RS66791B1

RS66791B1 - Čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži 2 {4 [n (5,6 difenilpirazin 2 il) n izopropilamino] butiloksi} n (metilsulfonil)acetamid

Info

Publication number: RS66791B1
Application number: RS20250427A
Authority: RS
Inventors: Shouji Furuta; Hironori Mukai
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2015-12-02
Filing date: 2016-12-01
Publication date: 2025-06-30
Also published as: EP4331607A3; BR112018009534A2; PH12018501161B1; US20180325895A1; PT4331607T; DK4331607T3; JPWO2017098998A1; WO2017098998A1; MX2018006343A; AU2016366073A1; PL4331607T3; HUE071411T2; SI4331607T1; KR20180081141A; IL310203A; UA124002C2; US10821108B2; CN108289890A; EP3384911A1; ES3030325T3

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na stabilizovani čvrsti preparat koji sadrži

2 - {4 - [N - (5,6-difenilpirazin - 2-yl) – N -izopropilamino] butilo xy} – N - (metilsulfonil) acetamid (u daljem tekstu „Jedinjenje (I)“).

Prethodno stanje tehnike

[0002] Poznato je da Jedinjenje (I) koje je predstavljeno sledećom strukturnom formulom ima odličnu agonističku aktivnost receptora za prostaglandin I2(takođe nazvano PGI2) i pokazuje različite medicinske efekte kao što su inhibitorni efekat agregacije trombocita, vazodilatacioni efekat, efekat širenja glatkih mišića bronhija, inhibicijski efekat taloženja lipida i efekat inhibitora leukocita (PTL 1).

Strukturna formula I

[0003] Generalno, kao razblaživači za čvrsti preparat, laktoza, kukuruzni skrob, kristalna celuloza i šećerni alkoholi kao što je D-manitol se koriste za razblaživanje aktivnog sastojka. U procesu proučavanja formulacije čvrstog preparata koji sadrži Jedinjenje (I), ustanovljeno je da je samo Jedinjenje (I) stabilno na temperaturu i vlažnost, međutim, u zavisnosti od vrste D-manitola, razlaganje Jedinjenja (I) u čvrstom preparatu se odvija i njegov sadržaj se smanjuje.

Istraživači Sudharshan Hariharan i Luning Zhuang, u članku "PREGLED KLINIČKE FARMAKOLOGIJE I BIOFARMACIJE", NDA 207947, 22. decembar 2014., strane 1-31 otkrivaju tablete koje su obložene filmom koji se trenutno oslobađa (to jest sa čvrstom primenom u obliku čvrstog preparata) koji se sastoji od (200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 i 1600 µg), pri čemu ekscipijenti uključuju D-manitol, kukuruzni skrob, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilcelulozu 35 i magnezijum stearat.

Baldoni Daniela i saradnici, u MEĐUNARODNOM ČASOPISU ZA KLINIČKU FARMAKOLOGIJU I TERAPIJU, vol. 53, br. 9, 1. septembar 2015, istražuju bioekvivalenciju različitih tableta seleksipaga u odnosu na jačinu doze u studiji povećanja titracije više doza.

U ISTRAŽIVANJIMA, koja su objavljena u KENNETH MASON PUBLICATIONS, HAMPSHIRE, UK, GB, vol. 618, br. 27, 1. oktobar 40 2015, strana 2, opisuju se čvrste formulacije koje sadrže amorfni seleksipag.

U dokumentu EP 2 447 254 A1 opisuju se metodu za proizvodnju kristala Forme-I, -II i III kristal selekipaga i farmaceutske kompozicije koja sadrži kristal kao aktivni sastojak. Određena svojstva kao što su kompresibilnost, gustina i tečljivost za prah i granularni kvaliteti određenih tipova manitola su opisani u dokumentu Rove et al,, Pharmaceutical Press Handbook of Pharmaceutical Ekcipients, 7th Edn., 1. januar 2012, str. 479-482.

Istraživači Sari Airaksinen i drugi u ČASOPISU FARMACEUTSKIH NAUKA, vol. 94, br.

10, 1. oktobar 2005, strane 2147-2165 razmatraju kakva je uloga vode u fizičkoj stabilnosti čvrstih komponenti prilikom formulacija za doziranje.

[Lista citirane literature]

[Patentna literatura]

[0004]

[PTL 1] WO 2002/088084

[PTL 2] WO 2009/157396

[PTL 3] WO 2009/107736

[PTL 4] WO 2009/154246

[PTL 5] WO 2009/157397

[PTL 6] WO 2009/157398

[PTL 7] WO 2009/154246

[PTL 8] WO 2009/157397

[Nepatentna literatura]

[0005]

[NPL 1] Hepatology, 2007, Vol.45, No.1, pp.159‑169.

[NPL 2] Folia Pharmacologica Japonica, Vol.117, No.2, pp.123‑130, 2001,

Abstract. [NPL 3] International Angiology, 29, Suppl.1 to No.2, pp.49‑54, 2010.

[NPL 4] Jpn. J. Clin. Immunol., 16(5), 409‑414, 1993.

[NPL 5] Jpn. J. Thromb. Hemost., 1:2, pp.94‑105, 1990, Abstract.

[NPL 6] J. Rheumatol., 2009, 36(10), 2244‑2249.

[NPL 7] Japan J. Pharmacol., 43, pp.81‑90,1987.

[NPL 8] New Engl. J. Med., 2015, 24, 2522‑2533.

[NPL 9] CHEST 2003, 123, 1583‑1588.

[NPL 10] Br. Heart J., 53, pp.173‑179, 1985.

[NPL 11] The Lancet, 1, 4880, pt 1, pp.569‑572,1981.

[NPL 12] Eur. J. Pharmacol., 449, pp.167‑176, 2002.

[NPL 13] The Journal of Clinical Investigation, 117, pp.464‑472, 2007.

[NPL 14] Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 296: L648-L656, 2009

[Sadržaj predmetnog pronalaska]

[Problemi koji se rešavaju pomoću predmetnog pronalaska]

[0006] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi stabilizovani čvrsti preparat koji sadrži Jedinjenje (I). Ovde, izraz "stabilizovan" znači da je smanjenje sadržaja Jedinjenja (I) koje se nalazi u čvrstom preparatupošto je njegovo raspadanj sprečeno.

[Sredstva pomoću kojih se rešava problem]

[0007] Kao rezultat intenzivnih studija za postizanje gore navedenog cilja, sadašnji pronalazači su otkrili da je stabilnost Jedinjenja (I) u čvrstom preparatu poboljšana zbog upotrebe D-manitola koji ima specifičnu površinu od 1,0 m2/g ili manje, kao razblaživača za Jedinjenje (I), i time su kompletiralirad na ovom predmetnom pronalasku.

[0008] Prema svemu što je ptrehodno iznešeno, ovaj prethodni pronalazak je izveden na sledeći način.

(1) Čvrsti preparat sadrži sledeće komponente:

2 - {4-[N-(5,6-difenilpiradin-2-il) – N - izopropilamino] butiloksi} – N -(metilsulfonil)acetamid; i

D-manitol koji ima specifičnu površinu od 1,0 m2/g ili manje, pri čemu je sadržaj D -manitola od 10 % od težine do 99 % od težine ukupne težine čvrstog preparata i pri čemu D-manitol čini 20 % od težine ili više ukupne težine razblaživača koji se sadrže u čvrstom preparatu.

(2) Čvrsti preparat prema tački (1), gde D-manitol ima specifičnu površinu od 0,7 m2/g ili manje.

(3) Čvrsti preparat prema tački (1) ili tački (2), pri čemu je količina D - manitola od 5 do 10000 težinskih delova u odnosu na 1 težinski deo 2 - {4-[N-(5,6-difenilpiradin-2-il) – N - izopropil} sulfonilamino] - buti acetamid.

(4) Čvrsti preparat prema bilo kojoj tački od. (1) do (3), dalje sadrži razblaživač koji nije D - manitol i vezivo.

(5) Čvrsti preparat prema tački (4), dalje koristi razblaživač, koji nije D – mannitol, koji je jedan ili dva tipa izabrana iz grupe koju čine kukuruzni skrob, saharoza i kristalna celuloza.

(6) Čvrsti preparat prema prema tački (4), je vezivo koje se zove hidroksipropil celuloza.

(7) Čvrsti preparat prema bilo kojoj tački od (1) do (3), dalje sadrži:

(a) jedan ili dva tipa koji su odabrani iz grupe koju čine kukuruzni skrob, saharoza i kristalna celuloza; i

(b) hidroksipropil celuloza.

(8) Čvrsti preparat prema tački (7), formiran je tako da je

(a) sadržaj 2 - {4-[N-(5,6-difenilpiradin-2-il) – N - izopropilamino] butiloksi} – N - (metilsulfonil) acetamida je od 0,1 % od težine do 2 % od težine ukupne težine čvrstog preparata,

(b) sadržaj D-manitola je od 20% od težine do 80 % od težine ukupne težine čvrstog preparata,

(c) sadržaj kukuruznog skroba je od 15% od težine do 40 % od težine ukupne težine čvrstog preparata, i

(d) sadržaj hidroksipropil celuloze je od 1 % od težine do 5 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

(9) Čvrsti preparat prema tački (8), formiran je tako da 2 - {4-[N-(5,6-difenilpiradin-2-il) – N - izopropilamino] butiloksi} – N - (metilsulfonil) acetamid Forme-I kristala pokazuje difrakciju vrhova kristala preme uglu difrakcije (2θ). 9,4°, 9,8°, 17,2° i 19,4° u spektru difrakcije rendgenskih zraka praha koji je dobijen upotrebom Cu-Ka sa zračenjem ((λ=1.54 Å) (I).

(10) Čvrsti preparat prema bilo kojoj tački od (1) do (9), je čvrsti preparat koji je u obliku tableta ili granula.

(11) Čvrsti preparat prema bilo kojoj tački od (1) do (10), je manitol koji ima specifičnu površinu koja je veća od 0,2 m<2>/g i manja od 0,7 m<2>/g.

(12) Čvrsti preparat prema bilo kojoj tački od (1) do (11), je čvrsti preparat koji je u obliku tablete.

(13) Čvrsti preparat u skladu sa bilo kojoj tački od (1) do (12), je namenjen za upotrebu u lečenju dijabetičke neuropatije, dijabetičke gangrene, poremećaja periferne cirkulacije, hronične arterijske okluzije, intermitentne klaudikacije, skleroderme, tromboze, plućne hipertenzije, infarkta miokarda, angine pektoris, pektorolonskog infarkta, nephrglobe patologija, hronična bubrežna insuficijencija, bronhijalna astma, intersticijska pneumonija (plućna fibroza), hronična opstruktivna bolest pluća, tubulointersticijski nefritis, inflamatorna bolest creva ili simptom povezan sa stenozom kičmenog kanala.

(14) Čvrsti preparat za upotrebu prema tački (13) predviđen je za upotrebu u lečenju plućne hipertenzije.

(15) Čvrsti preparat za upotrebu prema tački (13) predviđen je za upotrebu u lečenju poremećaja periferne cirkulacije; ili hronične arterijske okluzije; ili intermitentne klaudikacije; ili simptoma koji su povezani sa stenozom kičmenog kanala; ili plućne fibroze; ili skleroderma; ili hronične bubrežne insuficijencije; ili tubulointersticijskog nefritisa.

[Kratak opis crteža]

[0009]

Na Slici 1 je prikazan dijagram spektra difrakcije rendgenskih zraka praha kristala Forme-I Jedinjenja (I). Vertikalna osa predstavlja vršni intenzitet (cps), a horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ [°]).

Na Slici 2 je prikazan dijagram spektra difrakcije rendgenskih zraka praha kristala Forme-II Jedinjenja (I). Vertikalna osa predstavlja vršni intenzitet (cps), a horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ [°]).

Na Slici 3 je prikazan dijagram spektra difrakcije rendgenskih zraka praha kristala Forme-III Jedinjenja (I). Vertikalna osa predstavlja vršni intenzitet (cps), a horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ [°]).

[Opis predloženih izvođenja]

[Jedinjenje (I)]

[0010] Jedinjenje (I) se može proizvesti u skladu sa metodom koja je opisana u, na primer, PTL 1 ili PTL 2, a poznati su sledeći kristali tri oblika (PTL 2).

(1) Kristal Forme-I Jedinjenja (I), za koji je dijagram difrakcije rendgenskih zraka praha dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja (l=1,54 Å), i koji pokazuje pikove difrakcije na sledećim uglovima difrakcije (2θ): 9,4°, 9,8°, 17,2° i 19,4° u spektru difrakcije rendgenskih zraka praha Jedinjenja (I).

(2) Kristal Forme II jedinjenja (I), za koji je dijagram difrakcije rendgenskih zraka u prahu dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja (l=1,54 Å), i koji pokazuje difrakcijske pikove pri sledećim uglovima difrakcije (2θ): 9,0°, 12,9°, 20,7, i 22,6° spektra difrakcije praha Jedinjenja (I).

(3) Kristal Forme III jedinjenja (I), za koji je dijagram difrakcije rendgenskih zraka u prahu dobijen korišćenjem Cu-Ka zračenja (l=1,54 Å), i koji pokazuje difrakcijske pikove pri sledećim uglovima difrakcije (2θ):9,3°,9,7°,16,8°,20,63°, 20,6°, i 23,5°, difrakcioni dijagram praha u prahu Jedinjenja (I).

[0011] Jedinjenje (I) koje se može koristiti u čvrstom stanju u ovom predmetnom pronalasku, može biti bilo koji od gore navedenih kristala, i dalje, može biti mešavina ovih kristala ili može biti amorfno. Pre svega, prednost je u obliku Forme-I kristala

[0012] Difrakcijski dijagram praha rendgenskog spektra X – zraka gore pomenutih kristala koji su u tri oblika, prikazani su na SIici 1, SIici 2 i SIici 3 kao referenca.

[0013] Spektri difrakcije u prahu rendgenskih zraka ovih kristala su mereni korišćenjem opreme RINT-Ultima III (proizvođača Rigaku Corporation) (cilj: Cu, napon: 40 kV, struja: 40 mA, brzina skeniranja: 4°/min).

[0014] Količina Jedinjenja (I) koje se sadrži u čvrstom preparatu ovog predmetnog pronalaska kreće se u granicama koje su, poželjno od 0,1 % od težine do 12 % od težine, poželjnije od 0,1 % od težine do 2 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0015] Kao razblaživač za čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska, koristi se D-manitol koji ima specifični deo površine od 1,0 m<2>/g ili manje. Specifični deo površine je poželjnije 0,7 m<2>/g ili manje, dalje poželjnije da je veća od 0,2 m<2>/g i da je manja od 0,7 m<2>/g.

[0016] U ovom predmetnom pronalasku, specifični deo površine je vrednost merena BET metodom i može se meriti korišćenjem, na primer, uređaja za merenje specifičnog dela površine Macsorb HM model-1220 (Mountech Co., Ltd.).

[0017] Kao primer D - manitola koji će se koristiti u ovom predmetnom pronalasku, mogu se koristiti sledeći,na primer, Mannit C (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., prosečan prečnik čestica: 20 µm), Mannit P (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., prosečan prečnik čestica:50 µm), Mannit S (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., prosek prečnika Mitsubishi Co.1 Shoji Ltd. prosečan prečnik čestica:20 µm), Pearlitol 25C (Rokuette Pharma, prosečan prečnik čestica: 25 µm), Pearlitol 50C (Rokuette Pharma, prosečan prečnik čestica: 50 µm), Pearlitol 160C (Rokuette Pharma, prosečan prečnik čestica: 160 µm), Nonpareil 108 (100) (Freund Corporation, prosečan prečnik čestica: 100 µm) i Nonpareil 108 (200) (Freund Corporation, prosečan prečnik čestica: 200 µm) mogu se dati kao primer. Među njima, poželjni su Mannit P, Mannit S, Pearlitol 50C i Pearlitol 160C.

[0018] Kao razblaživač za čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska, koristi se D - manitol koji ima specifični deo površine od 1,0 m<2>/g ili manje. D - manitol čini 20 % od težine ili više, a poželjno je 50 % od težine ili više ukupne težine razblaživača koji se sadrže u čvrstom preparatu ovog predmetnog pronalaska. Razblaživači mogu biti mešavine dva ili više tipova. Kao primeri razblaživača koji se mogu koristiti osim D - manitola, mogu se koristiti kukuruzni skrob, kristalna celuloza, saharoza, eritritol, izomalt i slično, a poželjniji su kukuruzni skrob, saharoza i kristalna celuloza. Od svih pobrojani najpoželjniji je kukuruzni skrob.

[0019] Sadržaj kukuruznog skroba kreće se u granicama koje su, poželjno od 0,5 % do 45 %, poželjnije u granicama od 15 % do 40 % ukupne težine čvrstog preparata.

(Čvrsta priprema)

[0020] Čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska je čvrsti preparat koji sadrži Jedinjenje (I) i D - manitol, i karakteriše ga to što se količina D - manitola kreće u granicama od 5 do 10000 težinskih delova, poželjno od 10 do 9500 težinskih delova u odnosu na 1 težinski deo Jedinjenja (I).

[0021] Sadržaj D - manitola u čvrstom preparatu u ovom predmetnom pronalasku je od 10 % od težine do 99 % od težine, a poželjno je od 15 % od težine do 95% od težine, a najpoželjnije od 20 % od težine do 80 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0022] U ovom predmetnom pronalasku, osim ako nije drugačije naznačeno, „čvrsti preparat“ se odnosi na čvrsti preparat u datom obliku koji se daje oralno, i uključuje konvencionalnu tabletu, tabletu za oralnu dezintegraciju, tabletu za žvakanje, tabletu za sisanje, sublingvalnu tabletu, šumeću tabletu, tabletu za disperziju, rastvorljivu tabletu, prašak u obliku granula. Čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska uključuje jednoslojnu tabletu koja ima jednoslojnu strukturu i višeslojnu tabletu koja ima višeslojnu strukturu koja uključuje dva ili više slojeva. Oblik tako dobijenog čvrstog preparata nije posebno ograničen i može biti različitih oblika kao što su krug, elipsa, kaplet ili krofna. Da bi se kontrolisalo svojstvo rastvaranja Jedinjenja (I), čvrstom preparatu ovog predmetnog pronalaska može se dati osobina odloženog oslobađanja ili svojstva enteričkog otpuštanja poznatim postupkom. Dalje, čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska može biti obložen bilo kojim od različitih sredstava za oblaganje ili agensom za oblaganje šećera poznatim postupkom u cilju poboljšanja težinske stabilnosti, poboljšanja izgleda, obezbeđivanja diskriminabilnosti, kontrole oslobađanja, ili slično. Dalje, u čvrstom preparatu ovog predmetnog pronalaska, pigment se može mešati u svrhu poboljšanja težinske stabilnosti, obezbeđivanja diskriminacije ili slično, a takođe, agens za maskiranje ukusa i agens za aromu mogu se mešati u svrhu poboljšanja ukusa, ili slično.

[0023] U čvrstom preparatu ovog predmetnog pronalaska, osim gore navedenih komponenti, farmaceutski prihvatljivi nosači (ekscipijenti) se mogu mešati sve dok efekat ovog predmetnog pronalaska nije ugrožen. Ovi ekscipijenti se mogu mešati prema potrebi u odgovarajućim količinama kao, na primer, vezivo, dezintegrant, sredstvo za fluidizaciju, lubrikant, agens za oblaganje, agens za kontrolu otpuštanja, plastifikator, agens za bojenje, agens za maskiranje ukusa i agens za aromu. Ovi ekscipijenti se mogu koristiti sami ili dva ili više njihovih tipova mogu se koristiti u kombinaciji.

[0024] Kao vezivo, na primer, želatin, pululan, hidroksipropil celuloza, metil celuloza, polivinilpirolidon, makrogol, guma arapska, dekstran, polivinil alkohol, preželatinizovani skrob i hipromeloza mogu biti poželjni, a policeluloza i hidroksil-propil-alkohol mogu biti poželjniji primeri , a hidroksipropil celuloza je još poželjnija.

[0025] Količina veziva je poželjno od 0,1 % od težine do 10 % od težine, poželjnije od 1% od težine do 8 % od težine, još poželjnije od 1 % od težine % od težine do 5 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0026] Količina hidroksipropil celuloze je poželjno od 0,1 % od težine do 10 % od težine, poželjnije od 1 % od težine do 8 % od težine, još poželjnije od 1 % od težine do 5 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0027] Kao dezintegrant, na primer, koriste se karmeloza, karmeloza kalcijum, natrijum karmeloza, natrijum kroskarmeloza, natrijum skrob glikolat, krospovidon, katjon izmenjivačka smola, delimično preželatinizovan skrob i nisko supstituisani može se dati primer hidroksipropil celuloze, a poželjna je nisko supstituisana hidroksipropil celuloza.

[0028] Količina dezintegranta je poželjno od 0,1 % od težine do 10 % od težine, poželjnije od 1 % od težine do 8 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0029] Količina nisko supstituisane hidroksipropilceluloze je poželjno od 0,1 % od težine do 10 % od težine, poželjnije od 1 % od težine do 8 % od težine, još poželjnije od 3 % od težine do 7 % od težine ukupne težine čvrstog preparata

[0030] Kao sredstvo za fluidizaciju, na primer, mogu se koristiti laka anhidrovana silicijumova kiselina, hidratisani silicijum dioksid, sintetički aluminijum silikat i magnezijum aluminometasilikat.

[0031] Kao lubrikanti, na primer, mogu se navesti kao poželjne sledeća jedinjenja: stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, talk, voskovi, DL-leucin, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, makrogol i laka anhidrovana silicijumska kiselina i magnezijum-stearat.

[0032] Količina maziva je poželjno od 0,1 % od težine do 10 % od težine, poželjnije od 0,2 % od težine do 5 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0033] Količina magnezijum stearata je poželjno od 0,1 % od težine do 10 % od težine, poželjnije od 0,2 % od težine do 5 % od težine, još poželjnije od 0,5 % od težine do 3 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0034] Kao sredstva za oblaganje, mogu se dati sledeći primeri: etil celuloza, etil akrilatmetil metakrilat kopolimer, kopolimer metakrilne kiseline LD, hipromeloza acetat sukcinat i slično.

[0035] Kao sredstva za kontrolu otpuštanja, mogu se dati sledeći primeri: primer hidroksipropil celuloze, kopolimer etilena-vinil acetata i polietilen oksida.

[0036] Kao plastifikatori, mogu se dati sledeći primeri: trietil citrat, propilenglikol i makro gol mogu biti poželjni primeri, a poželjniji je propilen glikol.

[0037] Kao sredstva za bojenje, mogu se dati sledeći primeri: titanijum oksid, talk, gvožđe seskvioksid, žuti gvožđe seskvioksid, Food Iellov br. 4 i Food Iellov br. 4 Aluminium Lake mogu biti poželjni primeri, a poželjniji su titanijum oksid, gvožđe seskvioksid, žuti gvožđe seskvioksid.

[0038] Sadržaj sredstva za bojenje je poželjno manji od 0,1 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

[0039] Kao sredstva za maskiranje ukusa, na primer, mogu se navesti fruktoza, ksilitol, glukoza i DL-jabučna kiselina.

[0040] Kao arome, na primer, mogu se navesti L-mentol i pepermint.

(Metoda za proizvodnju čvrstog preparata)

[0041] Čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska može se proizvesti konvencionalnim postupkom koji je poznat u oblasti farmacije. Jedan primer metode proizvodnje za čvrsti preparat biće prikazan u nastavku; međutim, ovaj predmetni pronalazak nikako nije ograničen na ovaj proizvodni postupak

[0042] Čvrsti preparat ovog predmetnog pronalaska se proizvodi na sledeći način korišćenjem praha Jedinjenja (I) koje je aktivni sastojak.

(1) Prašak Jedinjenja (I) se pomeša sa ekscipijensom kao što je razblaživač, čime se formira prašak, ili ekscipijenti kao što su dezintegratori i veziva koji se dodaju dobijenom mešanom prahu, a rezultujuća smeša se granuliše bilo kojim od različitih poznatih metoda granulacije, čime se formiraju granule.

(2) Dobijeni mešani prah ili granule se pune u kapsulu i formiraju u kapsulu ili se kompresijski kalupuju (u tabletama) i formira se u obliku tablete, direktno ili nakon mešanja sa ekscipijentima kao što su lubrikant i sredstvo za fluidizaciju.

(3) Prema potrebi, površina dobijenog mešanog praha, granula, kapsule ili tablete se premazuje sredstvom za oblaganje ili šećerom, poznatim metodama oblaganja.

[0043] Jedinjenje (I) ima odličan agonistički efekat PGI2 receptora i korisno je kao preventivni agens ili terapeutski agens za bolesti povezane sa PGI2, na primer, prolazni ishemijski napad (TIA), dijabetička neuropatija (videti, na primer, NPL 1), dijabetička gangrena (videti, na primer, NPL 1), poremećaj periferne cirkulacije (na primer, hronična arterioskleroza, hronična arterijska okluzija (videti, na primer, NPL 2), intermitentna klaudikacija (videti, na primer, NPL 3), periferna embolija ili Rejnoova bolest (videti, na primer, NPL 4 ili NPL5 za primer), bolest vezivnog sistema lupusa (sistema lupusa vezivnog tkiva). (videti, na primer, PTL 3 ili NPL 6), mešana bolest vezivnog tkiva, vaskulički sindrom, reokluzija/restenoza posle perkutane transluminalkoronarne angioplastike (PTCA), arterioskleroza, tromboza (na primer, cerebralna tromboza akutne faze) (npr. hipertenzija, plućna hipertenzija kao što je plućna arterijska hipertenzija ili hronična tromboembolijska plućna hipertenzija (na primer, NPL 8 ili NPL 9), ishemijska bolest (na primer, cerebralni infarkt ili infarkt miokarda (videti, na primer, NPL 10)), angina pektoris (primer stabilna angina pektoris ili nestabilna angina pektoris) (videti, na primer, NPL 11), glomerulonefritis (videti, na primer, NPL 12), dijabetička nefropatija (videti, na primer, NPL 1), hronična bubrežna insuficijencija (videti, na primer, PTL 4), alergija, bronhijalna astma (videti, na primer, NPL 13), čir, rane od ležanja (pogledati, na primer, pojavu dekubitusa) restenoza nakon koronarne intervencije kao što je aterektomija ili implantacija stenta, trombocitopenija dijalizom, bolest u kojoj je uključena fibrogeneza u organu ili tkivu [na primer, bubrežno oboljenje (na primer, tubulointersticijski nefritis) (videti, na primer, PTL3), su spiratorna bolest (npr. (videti, na primer, PTL 3), hronična opstruktivna plućna bolest (videti, na primer, NPL 14) ili slično), bolest varenja (na primer, hepatociroza, virusni hepatitis, hronični pankreatitis ili scirozni karcinom želuca), kardiovaskularno oboljenje (na primer, miokardna fibroza ili fibroza, na primer, fibroza ili fibroza kostiju). reumatoidni artritis), kožne bolesti (na primer, postoperativni cicatrik, opekotine cicatrik, keloid ili hipertrofični cicatrik), akušerska bolest (na primer, fibroid materice), urinarna bolest (na primer, hipertrofija prostate), druge bolesti (na primer, Alchajmerova bolest, peritonitis i dijabetes tipa I), skleroza erektilna disfunkcija (na primer, dijabetička erektilna disfunkcija, psihogena erektilna disfunkcija, psihotična erektilna disfunkcija, erektilna disfunkcija usled hronične bubrežne insuficijencije, erektilna disfunkcija nakon operacije karlice za resekciju prostate, ili vaskularna disfunkcija prostate ili vaskularna disfunkcija povezana sa erektilnom funkcijom na primer, PTL 7), inflamatorna bolest creva (na primer, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, crevna tuberkuloza, ishemijski kolitis ili crevni čir povezan sa Behcetovom bolešću) (videti, na primer, PTL 5), gastritis, čir na želucu, ishemična rekluzija oka, ishemična rekluzija oka okluzija, ili ishemijska optička neuropatija), iznenadni gubitak sluha, avaskularna nekroza kostiju, oštećenje creva uzrokovano primenom nesteroidnih antiinflamatornih agenasa (NSAID) (na primer, diklofenak, meloksikam, oksaprozin, nabumeton, indometacin, ibuprofen, naprokseprofen, nakoprofen, posebno ograničenje sve dok se radi o oštećenju koja se javlja u, na primer, duodenumu, tankom crevu ili debelom crevu; međutim, na primer, oštećenje sluzokože kao što je erozija ili čir koji se javlja u dvanaestopalačnom crevu, tankom crevu ili debelom crevu) (videti, na primer, PTL 8), ili simptom (na primer, paraliza, tupost senzorne percepcije, bol, utrnulost ili smanjenje sposobnosti hoda) povezan sa stenozom kičmenog stuba, stenozom kičmenog kanala, na primer, stenoza kičmenog kanala stenoza torakalnog kičmenog kanala, stenoza lumbalnog kičmenog kanala, koegzistirajuća cervikalna i lumbalna spinalna stenoza ili sakralna spinalna stenoza) (videti, na primer, PTL 6).

1

[Primeri]

[0044] U daljem tekstu, ovaj predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan sa referencom na uporedne primere, primere; i Test Primere.

[0045] Kao Jedinjenje (I) korišćeno u ovom predmetnom pronalasku, korišćen je gore pomenuti Forma-I kristal.

[0046] Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći ekscipeinti su korišćeni u primerima i uporednim primerima. Kao kukuruzni skrob, korišćen je Nisshoku Cornstarch V (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.). Kao kristalna celuloza, korišćen je Ceolus PH-101 (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.). Kao hidroksipropil celuloza, korišćen je HPC-SSL (Nippon Soda Co., Ltd.). Kao nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, korišćen je LH-11 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Kao magnezijum stearat, korišćen je biljni magnezijum stearat (posebno proizveden) (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.). Kao saharoza, korišćen je T.T.G.H granulirani šećer (Toio Sugar Refining Co., Ltd.). Kao žuti gvožđe seskvioksid, korišćen je žuti gvožđe seskvioksid (KishiKaseiCo., Ltd.). Korišćen je astitanijumoksid, TipakueA-100 (IshiharaSangioKaisha, Ltd.). Aspropilen glikol, korišćen je propilen glikol (Asahi Glass Co., Ltd.).

(Primer 1) Tip D-manitola i stabilnost (1)

(1) Priprema tableta

[0047] Unapred određene količine Jedinjenja (I), svaki tip D-manitola, kukuruznog skroba i nisko supstituisane hidroksipropil celuloze stavljene su u mašinu za granulaciju/sušenje sa fluidizovanim slojem (MP-01, Powrex Corporation), i 5 % vodeni rastvor hidroksipropil celuloze, gde su, tokom mešanja, prskane granule. U dobijene granule je pomešana unapred određena količina magnezijum stearata i dobijena smeša je tabletirana na 800 kg pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Correct, Kikusui Seisakusho, Ltd.), pri čemu je pripremljena tableta (prečnik tablete je 7 mm, masa je 120 mg/tableta). Tipovi D-manitola koji se koriste u odgovarajućim primerima i uporednim primerima su prikazani u Tabeli 1. Zapreminska gustina (g/mL) koja je prikazana u Tabeli 1 označava odnos mase uzorka praha u stanju u kome prah nije ispušten (opušten) a zapremina praha uključujući faktor šupljine između čestica, a dobijen je 25 g pre prolaska uzorka sa pomenutom zapreminom kroz sito veličine mreže od 1000 µm, stavljanje uzorka u merni cilindar kroz levak, i merenje zapremine u tom trenutku, nakon čega sledi proračun. Dalje, gustina u slavini (g/mL) prikazana u Tabeli 1 je nasipna gustina koja je dobijena mehaničkim tapkanjem posude u kojoj se nalazi uzorak praha, a konkretno, dobijena je tapkanjem po posudi sve dok nije primećena promena zapremine, i merenjem zapremine u tom trenutku, nakon čega je usledio proračun.

[0048] Komponente svake tablete i njihov sadržaj prikazani su u Tabeli 2.

(2) Metoda i rezultati evaluacije

[0049] Dobijena tableta je stavljena u plastičnu bocu i čuvana 1 mesec u nezatvorenom stanju pod otvorenim uslovima na 40 °C/75 % RH ili pod otvorenim uslovima na 60 °C. Srodne supstance Jedinjenja (I) u tableti su merene pre i posle skladištenja korišćenjem tečne hromatografije visokih performansi i procenjeno je da je povećana količina srodnih supstanci od početka testa. Uzgred, kao "povećana količina srodnih supstanci (%)" u tabeli, prikazana je smanjena količina (površina pika) Jedinjenja (I) koje se sadrži u preparatu pre i posle skladištenja. Rezultati i specifični deo površine svakog tipa korišćenog D-manitola prikazani su u tabeli 3. Pokazalo se da je proizvedena količina srodnih supstanci manja od 3 % u svakoj od tableta iz primera 1-1 do 1-5. Specifični deo površine D-manitola koji se koristi u svakom od ovih primera bila je 1,0 m<2>/g ili manje, i može se potvrditi da je u slučaju kada je korišćen D-manitol koji ima takva fizička svojstva, stabilnost preparata poboljšana.

Tabela 1

(Primer 2) Stabilnost pri mešanju D - manitola i drugog razblaživača

(1) Priprema tablete

[0050] Unapred određene količine Jedinjenja (I), D-manitola (Mannit P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), kukuruznog skroba i kristalne celuloze su stavljene u mašinu za granulaciju/sušenje u fluidizovanom sloju (MP-01, Powrec Corporation), i 10 % vodenog rastvora granuloze, gde je mešan hidroksipropilni rastvor u vodi, dok se mešavina granuloze mešala, su proizvedeni. U dobijenim granulama pomešane su unapred određene količine nisko supstituisane hidroksipropil celuloze i magnezijum stearata, a dobijena smeša je tabletirana na 1000 kg pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Correct, Kikusui Seisakusho, Ltd.), pri čemu je pripremljena tableta sledećih dimenzija (prečnik tablete 8 mm, 190 mg/tableti). Sadržaj odgovarajućih komponenti je prikazan u Tabeli 4.

Tabela 2

Tabela 3

1 Tabela 4

(2) Metoda i rezultati evaluacije

[0051] Tableta pripremljena u (1) stavljena je u plastičnu bocu zajedno sa sredstvom za sušenje (Driern tablet PV 2010, Iamani Iakuhin Co., Ltd.) i boca je hermetički zapečaćena, a zatim čuvana 6 meseci pod uslovima temperature i vlage od 40 °C/75% RH (ubrzani test). Dalje, tableta je stavljena u plastičnu bocu i čuvana 1 mesec pri čemu je boca u nezatvorenom stanju pod uslovima temperature i vlage od 40 °C/75% relativne vlažnosti ili pod uslovima od 60 °C. Sadržaj Jedinjenja (I) u tableti je meren pre i posle skladištenja pomoću tečne hromatografije visokih performansi, a rezidualni odnos Jedinjenja (I) u odnosu na početak testiranja je procenjen.

[0052] Rezultati su prikazani u Tabeli 5. Ne samo u slučaju gde je samo D - manitol korišćen kao razblaživač (Primer 2-1), već i u slučaju gde je kukuruzni skrob (Primer 2-2) ili kristalna celuloza (Primer 2-3) pomešana zajedno sa D - manitolom, pokazao se visok rezidualni odnos.

Tabela 5

(Primer 3) Stabilnost granula

(1) Priprema granula

Primer 3 - 1

[0053] Unapred određene količine Jedinjenja (I), D - manitola (Mannit P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), kukuruznog skroba i saharoze (dobijene mlevenjem pomoću mlina za uzorke (AP-S, Hosokava Micron Corporation, prečnik sita: 3 mm)) stavljene su u fluidizovani sloj za granulaciju/sušenje mašine za sušenje/isušivanje (MP – 01, Power Corporation) i 10 % vodeni rastvor hidroksipropil celuloze je prskan na njega tokom mešanja, pri čemu se dobija granula.

Primer 3 - 2

[0054] Unapred određene količine Jedinjenja (I), D - manitola (Mannit P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) i kukuruznog skroba su stavljene u mašinu za granulaciju/sušenje sa fluidizovanim slojem (MP-01, Powrex Corporation), i 10% vodeni rastvor hidroksipropil celuloze u kojoj je rastvorena unapred određena količina žutog oksida sekvioksida je prskan na njega tokom mešanja, pri čemu se dobija granula..

[0055] Komponente svake granule i njihov sadržaj su kao što je prikazano, dato u Tabeli 6.

Tabela 6

(2) Metoda i rezultati evaluacije

[0056] Dobijena granula je stavljena u plastičnu bocu zajedno sa sredstvom za sušenje (Driern tablet PV 2010, Iamani Iakuhin Co., Ltd.) i hermetički zatvorena, a zatim čuvana 2 meseca pod uslovima od 40 °C/75 % RH (test ubrzanja) ili u otvorenom stanju 1 mesec. Sadržaj Jedinjenja (I) u granulama je meren pre i posle skladištenja korišćenjem tečne hromatografije visokih performansi i procenjen je preostali odnos (%) Jedinjenja (I) u odnosu na količinu na početku testa. Rezultati su prikazani u Tabeli 7. Kao rezultat, utvrđeno je da je visoka stabilnost obezbeđena i u slučaju kada je Jedinjenja (I) formirano u granulu.

Industrijska primenjivost

[0057] Prema ovom predmetnom pronalasku, može se obezbediti čvrsti preparat koji sadrži stabilizovano Jedinjenje (I), odnosno čvrsti preparat u kome je poboljšana stabilnost

1

skladištenja kao preparata i smanjenje sadržaja aktivnog sastojka usled razgradnje aktivnog sastojka i proizvodnja i povećanje razloženih proizvoda (srodnih supstanci) aktivnog sastojka.

Tabela 7

1

Claims

Zahtevi

1. Čvrsti preparat koji sadrži:

2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-izopropilamino]butiloksi}-N-(metilsulfonil) acetamid; i D - manitol koji ima specifičnu površinu od 1,0 m2/g ili manje, pri čemu je sadržaj D - manitola od 10 % od težine do 99 % od težine ukupne težine čvrstog preparata i gde D - manitol čini 20 % od težine ili više ukupne težine razblaživača koji se sadrže u čvrstom preparatu.

2. Čvrsti preparat prema zahtevu 1, karakteriše se time što D - manitol ima specifični deo površine od 0,7 m<2>/g ili manje.

3. Čvrsti preparat prema patentnom zahtevu 1 ili 2, karakteriše se time što, je količina D - manitola od 5 do 10000 težinskih delova u odnosu na 1 težinski deo

2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-izopropil}metilamino]-buti acetamid.

4. Čvrsti preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, karakteriše se time što sadrži razblaživač koji nije D - manitol i vezivo.

5. Čvrsti preparat prema patentnom zahtevu 4, karakteriše se time što je razblaživač koji nije D - manitol jedan ili dva tipa izabrana iz grupe koju čine kukuruzni skrob, saharoza i kristalna celuloza.

6. Čvrsti preparat prema patentnom zahtevu 4, karakteriše se time što je vezivo hidroksipropil celuloza.

7. Čvrsti preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, karakteriše se time što sadrži:

(a) jedan ili dva tipa odabrana iz grupe koju čine kukuruzni skrob, saharoza i kristalna celuloza; i

(b) hidroksipropil celuloza.

8. Čvrsti preparat prema patentnom zahtevu 7, karakteriše se time što

(a) sadržaj 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-izopropilamino]butiloksi}-N-(metilsulfonil)acetamida koji se kreće u granicama od 0,1 % od težine do 2 % od težine ukupne težine čvrstog preparata

(b) sadržaj D - manitola se kreće u granicama od 20 % od težine do 80 % od težine ukupne težine čvrstog preparata,

(c) sadržaj kukuruznog skroba se kreće u granicama od 15 % od težine do 40 % od težine ukupne težine čvrstog preparata, i

(d) sadržaj hidroksipropil celuloze se kreće u granicama od 1 % od težine do 5 % od težine ukupne težine čvrstog preparata.

9. Čvrsti preparat prema patentnom zahtevu 8, karakteriše se time što

2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-izopropilamino]butiloksi}-N-(metilsulfonil)acetamid predstavlja kristalni kristal Forme -I koji sledi kristalno ugao forme I sa sledećim vrednostima (2θ): 9,4°, 9,8°, 17,2° i 19,4° u spektru difrakcije rendgenskih zraka praha dobijenim korišćenjem Cu-Ka zračenja (λ=1.54 Å) (I).

10. Čvrsti preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, karakteriše se time što je čvrsti preparat u obliku tableta ili granula.

11. Čvrsti preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, karakteriše se time što manitol ima specifičnu površinu veću od 0,2 m<2>/g i manju od 0,7 m<2>/g.

12. Čvrsti preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, karakteriše se time što je čvrsti preparat u obliku tablete.

13. Čvrsti preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, karakteriše se time što se koristi za upotrebu u lečenju dijabetičke neuropatije, dijabetičke gangrene, poremećaja periferne cirkulacije, hronične arterijske okluzije, intermitentne klaudikacije, skleroderme, tromboze, plućne hipertenzije, infarkta miokarda, pektorolonskog infarkta miokarda, infarkta miokarda, infarkta miokarda. nefropatija, hronična bubrežna insuficijencija, bronhijalna astma, intersticijalna pneumonija (plućna fibroza), hronična opstruktivna bolest pluća, tubulointersticijski nefritis, inflamatorna bolest creva ili simptom povezan sa stenozom kičmenog kanala.

14. Čvrsti preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, karakteriše se time što se upotrebljava u lečenju plućne hipertenzije.

15. Čvrsti preparat za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, karakteriše se time što se upotrebljava u lečenju poremećaja periferne cirkulacije; ili hronična arterijska okluzija; ili intermitentna klaudikacija; ili simpta koji su povezani sa stenozom kičmenog kanala; ili plućnom fibrozom; ili skleroderma; ili hronična bubrežna insuficijencija; ili tubulointersticijski nefritis.

1