[go: up one dir, main page]

RS66776B1 - Razblažive formulacije kanabinoida i procesi za njihovu pripremu - Google Patents

Razblažive formulacije kanabinoida i procesi za njihovu pripremu

Info

Publication number
RS66776B1
RS66776B1 RS20250424A RSP20250424A RS66776B1 RS 66776 B1 RS66776 B1 RS 66776B1 RS 20250424 A RS20250424 A RS 20250424A RS P20250424 A RSP20250424 A RS P20250424A RS 66776 B1 RS66776 B1 RS 66776B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oil
cannabinoid
acid
cbd
formulation
Prior art date
Application number
RS20250424A
Other languages
English (en)
Inventor
Nissim Garti
Levi Sharon Garti
Rotem Edri
Original Assignee
Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd filed Critical Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd
Publication of RS66776B1 publication Critical patent/RS66776B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje formulacije napunjene kanabinoidima, kao i procese za njihovu pripremu.
Stanje tehnike
[0002] Reference koje se smatraju relevantnim kao stanje tehnike za trenutni predmet pronalaska navedene su u nastavku:
[1] WO 2008/058366
[2] A. Spernath, A. Aserin, Advances in Colloid and Interface Science 2006, 128
[3] A. Spernath, A. Aserin, N. Garti, Journal of Colloid and Interface Science 2006, 299, 900-909
[4] A. Spernath, A. Aserin, N. Garti, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 2006, 83
[5] N. Garti, A. Spernath, A. Aserin, R. Lutz, Soft Matter 2005, 1
[6] A. Spernath, A. Aserin, L. Ziserman, D. Danino, N. Garti, Journal of Controlled Release 2007, 119
[7] WO 03/105607
[8] US 2008/279940
[9] CN 103110 582
[10] WO 03/105607 Vandamme Th F: "Microemulsions as ocular drug delivery systems: recent developments and future challenges", Progress in retinal and eye research, Oksford, GB, tom 21, br.1, 1 januar 2002 (2002-01-01), strane 15-34, XP002630484, ISSN: 1350-9462
[11] WO 2016/022936
[0003] Priznavanje navedenih referenci ovde ne treba tumačiti kao da su one na bilo koji način relevantne za patentibilnost trenutnog pronalaska koje je stavljeno na uvid javnosti.
STANJE TEHNIKE
[0004] Kanabinoidi se koriste već dugi niz godine za ublažavanje bolova i sindroma povezanih sa inflamacijom kao i za druge terapijske indikacije (uključujući glaukom, neuropatski bol, multiplu sklerozu, AIDS, fibromijalgiju, mučninu, i druge). Kanabinoidi su porodica mnogih aktivnih jedinjenja koja se nalaze u glavnom u cvasti biljaka kanabisa koja proizvodi smolu. Iako je u literaturi identifikovano do sada mnoštvo kanabinoidnih jedinjenja, praktično dva jedinjenja su u fokusu intersovanja za medicinsku upotrebu: tetrahidrokanabinol (THC) i kanabidiol (CBD).
[0005] Dok je THC psihoaktivno jedinjenje sa štetnim dugotrajnim efektima na korisnika, CBD nije identifikovan kao psihotropni agens i smatra se bezbednim za upotrebu putem različitih ruta administracija. Oba jedinjenja tipično se nalaze kao mešavina u različitim koncentracionim opsezima, u biljnom izvoru. Za formulisanje u farmaceutskim kompozicijama, kanabinoidi se često ekstrahuju iz biljnog izvora putem različitih metoda, ili se sintetički proizvode.
[0006] Jedna od metoda koja se obično koristi je ekstrakcija putem nosača ulja, u kojima je nosač ulja korišćen kao rastvarač za ekstrakciju kanabinoidnih vrsta iz biljnog izvora. Pošto su trihomi punjeni uljem u cvasti rastvorljivi u mastima, prirodna biljna ulja su efikasan način za ekstrakciju mešavine kanabinoidnih vrsta iz smole napunjene kanabinoidima.
[0007] Drugi metod koji se često koristi je ekstrakcija organskim rastvaračima, koji su odabrani među rastvaračima sposobnim da rastvore kanabinoide. Takva ekstrakcija zahteva prilaagođavanje rastvarača za efikasnu ekstrakciju. Međutim, teško je ukloniti tragove rastvarača iz krajnjeg proizvoda, smanjujući stepen čistoće i sigurnost dobijenog ekstrakta.
[0008] Sledeća metoda koja se koristi za dobijanje ekstrakcije različitih jedinjenja iz različitih biljnih izvora je super-kritična CO2ekstrakcija. U procesu CO2ekstrakcije, CO2u super-kritičnim uslovima (t.j. visoka temperatura i pritisak) koristi se kao rastvarač za kanabinoidne vrste. Iako veoma efikasna za ekstrakciju raznih jedinjenja iz biljnih izvorda, ova tehnika je često komplikovanija i skuplja u poređenju sa tečnom ekstrakcijom.
[0009] Iako postoje različite metode za ekstrakciju kanabinoida, one kao zajednički nedostatak imaju nisku selektivnost. Naime, do sada poznate metode ekstrakcije izdvajaju različite vrste kanabinoida iz biljnog izvora, što često dovodi do mešavine CBD-a i THC-a, ometajući naknadnu formulaciju i upotrebu CBD-a u farmaceutskim kompozicijama.
[0010] Bioraspoloživost oralnih, topikalnih ili oftalmoloških administriranih kanabinoida u komercijalno dostupnim proizvodima često je loša i nedovoljna, što dovodi do loših terapijskih efekata. Postoji potreba za poboljšanom rastvorljivošću ili solubilizacijom, poboljšanom biodostupnošću i apsorpcijom putem sistema za isporuku koji nije pušenje.
OPŠTI OPIS
[0011] Rastvaranje kanabinoida je obezbeđeno u ovom otkriću korišćenjem jedinstvene formulacije. Kao što je ovde dalje detaljno objašnjeno, formulacije ovog otkrića imaju sposobnost da budu visoko opterećene različitim kanabinoidima. Pored toga, ovo otkriće obezbeđuje procese za dobijanje takve formulacije napunjene kanabinoidima, kao i različite farmaceutske kompozicije i oblike za administriranje koji ih sadrže.
[0012] U jednom od svojih aspekata, predmetno otkriće obezbeđuje formulaciju napunjenu kanabinoidima koja sadrži najmanje jedno ulje u količini između oko 0.5 i 20 mas %, najmanje jedan hidrofilni surfaktant, najmanje jedan ko-surfaktant, i najmanje 0.1 mas% najmanje jednog kanabinoida, pri čemu je formulacija u obliku mikroemulzije bez vode sa veličinom kapljica između približno 5 nm i oko 100 nm, i navedeni barem jedan kanabinoid odabran je od kanabigerolna kiselina (CBGA), kanabigerolna kiselina monometiletar (CBGAM), kanabigerol (CBG), kanabigerol monometiletar (CBGM), kanabigerovarinska kiselina (CBGVA), kanabigerovarin (CBGV), kanabihromenska kiselina (CBCA), kanabihromen (CBC), kanabihromvarinska kiselina (CBCVA), kanabihromvarin (CBCV), kanabidiolna kiselina (CBDA), kanabidiol (CBD), kanabidiol monometiletar (CBDM), kanabidiol-C4(CBD-C4), kanabidivarinska kiselina (CBDVA), kanabidiorkol (CBD-C1), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina A (THCA-A), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina B (THCA-B), delta-9-tetrahidrokanabinol (THC), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina-C4(THCA-C4), delta-9-tetrahidrokanabinol-C4(THCA-C4), delta-9-tetrahidrokanabivarinska kiselina (THCVA), delta-9-tetrahidrokanabivarin (THCV), delta-9-tetrahidrokanabiorkolna kiselina (THCA-C1), delta-9-tetrahidrokanabiorkol (THC-C1), delta-7-cis-izo-tetrahidrokanabivarin, delta-8-tetrahidrokanabinolna kiselina A (Δ<8>-THCA), delta-8-tetrahidrokanabinol (Δ<8>-THC), kanabiciklolna kiselina (CBLA), kanabiciklol (CBL), kanabiciklovarin (CBLV), kanabielzionska kiselina A (CBEA-A), kanabielzionska kiselina B (CBEA-B), kanabielzoin (CBE), kanabinolna kiselina (CBNA), kanabinol (CBN), kanabinol metiletar (CBNM), kanabinol-C4(CBN-C4), kanabivarin (CBV), kanabinol-C2(CBN-C2), kanabiorkol (CBN-C1), kanabinodiol (CBND), kanabinodivarin (CBVD), kanabitriol (CBT), 10-etoksi-9-hidroksi-delta-6a-tetrahidrokanabinol, 8,9-dihidroksi-delta-6a-tetrahidrokanabinol, kanabitriolvarin (CBTV), etoksi-kanabitriolvarin (CBTVE), dehidrokanabifuran (DCBF), kanabifuran (CBF), kanabihromanon (CBCN), kanabicitran (CBT), 10-okso-delta-6a-tetrahidrokanabinol (OTHC), delta-9-cistetrahidrokanabinol (cis-THC), 3,4,5,6-tetrahtdro-7-hidroksi-α-α-2-trimetil-9-n-propil-2,6-metano-2H-1-benzoksocin-5-metanol (OH-izo-HHCV), kanabiripsol (CBR), trihidroksi-delta-9-tetrahidroksikanabinol (triOH-THC).
[0013] Formulacije ovog pronalaska su tipično u obliku mikroemulzija. Mikroemulzije (ME) su dobro poznata sredstva za intravensku isporuku lekova zbog njihovog spontanog formiranja, visokog kapaciteta solubilizacije i fizičke stabilnosti [1]. Specifičan tip mikroemulzija su spontano formirane mikroemulzije, koje karakteriše veličina kapljica nanorazmera, koje su nova i napredna kategorija sredstava za isporuku. Ove mikroemulzije su prethodno proučavane i dokazana je njihova sposobnost da rastvore nerastvorljive lekove i nutraceutike [2-7]. Formulacije su samosastavljeni mikroemulzioni sistemi nanokapljica, koji se sastoje od surfaktanata i ulja. Sistemi predmetnog otkrića, kao što će biti dalje objašnjeno ovde, obuhvataju najmanje jedno ulje, najmanje jedan hidrofilni surfaktant i najmanje jedan rastvarač, i mogu dalje da sadrže dodatne komponente kao što su ko-surfaktanti, korastvarači i fosfolipidi. U ovom otkriću, termin mikroemulzija(e) će se odnositi na takve formulacije, osim ako nije drugačije definisano. Termini "mikroemulzija" i "formulacija " će se koristiti naizmenično.
[0014] Formulacije predmetnog otkrića mogu biti u obliku koncentrata u suštini bez vode (koji sadrže do 10 mas% vode) koji se mogu potpuno i progresivno razblažiti vodenom fazom da bi se formirale mikroemulzije. Koncentrovani oblik ovog pronalaska, kao što će dalje biti objašnjeno, je u potpunosti razblažen vodom, suprotno konvencionalnim mikroemulzijama poznatim u tehnici.
Razblažene formulacije (razblažene mikroemulzije) su uniformne (mono-disperzne) strukture nano veličine, koje pokazuju nultu međufaznu napetost između uljne faze i vodene faze koje se ponašaju kao njutnovske tečnosti. Formulacije se samostalno sklapaju mešanjem surfaktanata i ulja da bi se formirale reverzne micele bez vode. Nakon razblaživanja sa vodom ili vodenim rastvorima, formiraju se micele nabubrele u vodi ili nanokapljice vode u ulju, koje mogu da se invertuju u bikontinualne mezofaze u prisustvu vodene faze, npr. vode. Nakon daljeg razblaživanja, podležu (kišobran tipu) inverziji u kapljice ulja u vodi.
[0015] Bez želje da se vezujemo za teoriju, ovi sistemi su sastavljeni od klastera rastvorenih u ulju ili kratkih domena surfaktanata, ali se razlikuju od klasičnih reverznih micela. Kada se pomešaju sa malim količinama vodenog medijuma formiraju se hidratisani i rastvoreni surfaktanti, koji se nakon daljeg razblaživanja vodenom fazom lako transformišu u nanokapljice ulje u vodi (O/V) koje zarobljavaju u svoje jezgro ekstrahovane molekule kanabinoida. Transformacija u O/V mikroemulzije je spontana, tj. bez potrebe za smicanjem, mehaničkim silama ili uslovima preteranog zagrevanja. Kanabinoidi su zarobljeni u jezgru reverznih micela i ostaju na granici između uljne faze i vodene faze nakon razblaživanja u bikontinualnom regionu; nakon toga se molekuli kanabinoida nalaze u jezgru kapljica kada se formira mikroemulzija O/V. Interakcije (fizičko kompleksiranje) između kanabinoida i surfaktanata (kao i ko-surfaktanta, kada se koriste) omogućavaju održavanje ekstrahovanog kanabinoida unutar uljnog jezgra tokom strukturnih transformacija reverznih micela u bikontinualni region i konačno u mikroemulziju O/V, čime se stabilizuje formulacija koja se dobija od kanabinoida i sprečava otpuštanje njegovog prethodnog unosa kanabinoidnog jezgra (tj. tokom skladištenja).
[0016] Formulacije ovog otkrića obezbeđuju termodinamički stabilne mikroemulzije, sa kapljicama nano veličine, koje se mogu bezbedno čuvati tokom dužeg vremenskog perioda, bez agregacije, koalescencije ili razdvajanja faza. Formulacije pronalaska su takođe karakterisane suštinski ujednačenom i stabilnom veličinom kapljica, tipično u nanometrijskoj skali i sa uskom distribucijom veličine. Stabilnost veličine kapljica je od značaja jer promene u veličini kapi mogu umanjiti oslobađanje kanabinoida kada se administriraju. Dalje, formulacije punjene kanabinoidima, kada nisu u razblaženom obliku, u suštini su lišene vode i kao takve ne podržavaju (ili minimiziraju) rast mikroba. Dalje, zbog njihove visoke stabilnosti i male veličine kapljica, formulacije se mogu sterilisati bez rizika od samokontaminacije na različite načine, kao što su toplotna sterilizacija, filtracija kroz filter od 0.22 um, UV i druge metode poznate u struci, bez oštećenja korisne strukture formulacija.
[0017] U ovom otkriću, formulacije su napravljene tako da rastvore kanabinoide iz različitih izvora, tako da je formulacija punjena kanabinoidima (mikroemulzija punjena kanabinoidima) u suštini bez vode, i može se lako razblažiti ili dalje formulisati „na zahtev“ i prema primeni ili ruti administracije sa bilo kojim tipom vodenog rastvora (pufer, voda za injekciju, fiziološki rastvor, izotonične smeše i drugo).
[0018] Stoga, u nekim tehničkim rešenjima, mikroemulzija je u suštini lišena vode. Izraz u suštini bez vode označava formulacije koje sadrže do 10 mas% vode. U drugim tehničkim rešenjima, formulacija je bez vode.
[0019] Kanabinoidi su grupa psihoaktivnih i nepsihoaktivnih jedinjenja koja deluju na kanabinoidne receptore u ćelijama da potiskuju oslobađanje neurotransmitera u mozgu. Pojam podrazumeva kanabinoide koji se dobijaju iz prirodnih izvora različitim procesima tretmana ili ekstrakcije, kao i sintetički dobijene kanabinoide. Kanabinoid je odabran od jednog ili više od sledećih kanabigerolna kiselina (CBGA), kanabigerolna kiselina monometiletar (CBGAM), kanabigerol (CBG), kanabigerol monometiletar (CBGM), kanabigerovarin kiselina (CBGVA), kanabigerovarin (CBGV), kanabihromen kiselina (CBCA), kanabihromen (CBC), kanabihromvarin kiselina (CBCVA), kanabihromvarin (CBCV), kanabidiolna kiselina (CBDA), kanabidiol (CDB), kanabidiol monometiletar (CBDM), kanabidiol-C4(CBD-C4), kanabidivarin kiselina (CBDVA), kanabidiorkol (CBD-C1), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina A (THCA-A), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina B (THCA-B), delta-9-tetrahidrokanabinol (THC), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina-C4(THCA-C4), delta-9-tetrahidrokanabinol-C4(THCA-C4), delta-9-tetrahidrokanabivarinska kiselina (THCVA), delta-9-tetrahidrokanabivarin (THCV), delta-9-tetrahidrokanabiorkolna kiselina (THCA-C1), delta-9-tetrahidrokanabiorkol (THC-C1), delta-7-cis-izo-tetrahidrokanabivarin, delta-8-tetrahidrokanabinolna kiselina A (Δ<8>-THCA), delta-8-tetrahidrokanabinol (Δ<8>-THC), kanabiciklolna kiselina (CBLA), kanabiciklol (CBL), kanabiciklovarin (CBLV), kanabielzionska kiselina A (CBEA-A), kanabielzionska kiselina B (CBEA-B), kanabielzoin (CBE), kanabinolna kiselina (CBNA), kanabinol (CBN), kanabinol metiletar (CBNM), kanabinol-C4(CBN-C4), kanabivarin (CBV), kanabinol-C2(CBN-C2), kanabiorkol (CBN-C1), kanabinodiol (CBND), kanabinodivarin (CBVD), kanabitriol (CBT), 10etoksi-9-hidroksi-delta-6a-tetrahidrokanabinol, 8,9-dihidroksi-delta-6a-tetrahidrokanabinol, kanabitriolvarin (CBTV), etoksi-kanabitriolvarin (CBTVE), dehidrokanabifuran (DCBF), kanabifuran (CBF), kanabihromanon (CBCN), kanabicitran (CBT), 10-okso-delta-6atetrahidrokanabinol (OTHC), delta-9-cis-tetrahidrokanabinol (cis-THC), 3,4,5,6-tetrahtdro-7-hidroksi-α-α-2-trimetil-9-n-propil-2,6-metano-2H-1-benzoksocin-5-metanol (OH-izo-HHCV), kanabiripsol (CBR), trihidroksi-delta-9-tetrahidroksikanabinol (triOH-THC).
[0020] U nekim tehničkim rešenjima, kanabinoid je CBD ili CBDA.
[0021] U drugim tehničkim rešenjima, kanabinoid je THC.
[0022] U nekim tehničkim rešenjima, formulacija napunjena kanabinoidima sadrži između oko 0.1 i 12 mas% kanabinoida. U drugim tehničkim rešenjima, formulacija napunjena kanabinoidima može da sadrži između oko 0.1 i 11 mas% kanabinoida, između oko 0.1 i 10 mas% kanabinoida, između 0.1 i 9 mas% kanabinoida, ili između oko 0.1 i 8 mas% kanabinoida. U nekim drugim tehničkim rešenjima, formulacija napunjena kanabinoidima može da sadrži između oko 0.5 i 12 mas% kanabinoida, između oko 1 i 12 mas% kanabinoida, između 1.5 i 12 mas% kanabinoida, ili između oko 2 i 12 mas% kanabinoida. U dodatnim tehničkim rešenjima, formulacija napunjena kanabinoidima može da sadrži između oko 0.5 i 11 mas% kanabinoida, između oko 1 i 10 mas% kanabinoida, između 1.5 i 9 mas% kanabinoida, ili između oko 2 i 8 mas% kanabinoida.
[0023] Kao što je gore navedeno, formulacije ovog otkrića sadrže najmanje jedno ulje, najmanje jedan hidrofilni surfaktant, najmanje jedan ko-surfaktant i najmanje 0.1 mas% najmanje jednog kanabinoida, opciono koji dalje sadrži najmanje jedan ko-rastvarač.
[0024] Formulacije ovog otkrića mogu biti dodatno prilagođene da rastvore druge komponente koje mogu biti prisutne u izvoru kanabinoida, kao što su terpeni, eterična ulja, itd.
[0025] U kontekstu ovog otkrića, termin ulje odnosi se na prirodno ili sintetičko ulje u kome je kanabinoid rastvoren. Ulja koja se koriste u mikroemulzijama ovog otkrića treba da budu odobrena za administriranje subjektu, uključujući mineralna ulja, parafinska ulja, biljna ulja, gliceride, estre masnih kiselina, tečne ugljovodonike i druge.
[0026] U skladu sa nekim tehničkim rešenjima, ulje može biti odabrano od triglicerida srednjeg lanca (MCT), maslinovog ulja, sojinog ulja, ulja repice, pamučnog ulja, palmoleina, suncokretovog ulja, kukuruznog ulja, ulja repice, ulja semenki grožđa, ulja konoplje, ulja nara, ulja avokada, ulja od peperminta, ulje paradajza, izopropil miristat, oleil laktat, kokos kaprilokarpat, heksil laurat, oleil amin, oleinska kiselina, oleil alkohol, linolna kiselina, linoleil alkohol, etil oleat, heksan, heptani, nonan, dekan, dodekan, D-limonen, ulje neema, ulje lavande, pepermint ulje, ulje anisa, ulje ruzmarina, ulje žalfije, ulje hibiskusa, ulje bobičastog voća (bilo koje vrste), mentol, kapsaicin, ulje semenki grožđa, ulje bundeve, ulje konoplje i slična eterična ulja ili trigliceridi ili estri masnih kiselina i njihove mešavine.
[0027] Ulje može biti prisutno u formulaciji, u skladu sa nekim tehničkim rešenjima, u količini između oko 0.5 i 20 mas%. Prema drugim tehničkim rešenjima, ulje je prisutno u formulaciji u količini između oko 1 i 10 mas%.
[0028] Formulacija sadrži najmanje jedan hidrofilni surfaktant. Termin hidrofilni surfaktant odnosi se na jonske ili nejonske surfaktante hidrofilne prirode, tj. surfaktant koji ima afinitet prema vodi. Primeri surfaktanata su polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monopalmitat, polioksietilen sorbitan monooleat i polioksietilen estri zasićenog i nezasićenog ricinusovog ulja, etoksilovani monglicerol estri, etoksilovani estri monglicerola, etoksilovane masne kiseline i etoksilovane masne kiseline kratkih i srednjih i dugih lanaca masnih kiselina i drugi.
[0029] U nekim tehničkim rešenjima, barem jedan hidrofilni surfaktant odabran je od polioksietilena, etoksilovanog (20EO) sorbitan mono laurata (T20), etoksilovanog (20EO) sorbitan monostearat/palmitata (T60), etoksilovanog (20EO) sorbitan mono oleat/linoleata (T80), etoksilovanog (20EO) sorbitan trioleata (T85), etoksilovanog ricinusovog ulja (20EO do 40EO); hidrogenizovanog etoksilovanog ricinusovog ulja (20 do 40EO), etoksilovanog (5-40 EO) monoglicerid stearat/plamitata, polioksil 35 ricinusovog ulja. U skladu sa drugim tehničkim rešenjima, hidrofilni surfaktant može biti odabran od Solutol HS15 (Polietilen glikol (15)-hidroksistearat), polioksil 35 ricinusovo ulje, polisorbat 40 (Tween 40), polisorbat 60 (Tween 60), Polisorbat 80 (Tween 80), Mirj S40, oleoil makrogolgliceridi, poligliceril-3 dioleat, etoksilovani hidroksistearat, poliglicerol estri kao što su dekaglicerol monolaurat, dekaglicerol monooleat, heksaglicerol monooleat i heksaglicerol monolaurat, saharoza monooleat, saharoza monolaurat i slično.
[0030] Formulacija može da sadrži, prema nekim tehničkim rešenjima, između oko 30 i 85 mas% navedenog hidrofilnog surfaktanta. Prema nekim drugim tehničkim rešenjima, formulacija može da sadrži između oko 35 i 80 mas% hidrofilnih surfaktanata.
[0031] Termin ko-surfaktant treba shvatiti tako da obuhvata bilo koji agens, različit od hidrofilnog surfaktanta, koji je sposoban (zajedno sa hidrofilnim surfaktantom) da smanji međufaznu napetost između uljane faze i vodene faze do skoro nula (ili nula) omogućavajući formiranje homogene smeše kada se formulacija pomeša sa vodenom tečnošću. U skladu sa nekim tehničkim rešenjima, ko-surfaktant se bira između poliola, diglicerida, polioksietilena i drugih.
[0032] Ko-surfaktant može biti najmanje jedan poliol, tj. alkohol koji sadrži najmanje 2 hidroksilne grupe, na primer etilen glikol, glicerol, polietilen glikol, polipropilen glikol, sorbitol, manitol, laktitol, ksilitol i druge.
[0033] U nekim tehničkim rešenjima, ko-surfaktant može biti odabran od glicerola, polipropilen glikola, polietilen glikola, etoksi hidrogenizovanog ricinusovog ulja, sorbitan estara zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina (Spans), fosfolipida, voskova (karnauba, pčelinji vosak, kandilila). U nekim tehničkim rešenjima, ko-surfaktant prisutan je u formulaciji u količini između oko 1 i 50 mas%. U drugim tehničkim rešenjima, ko-surfaktant može biti prisutan u formulaciji u količini između oko 5 i 45 mas%.
[0034] Ko-rastvarač može biti poliol, kao što je propilen glikol, glicerol, ksilitol ili kratkolančani alkoholi kao što su etanol, propanol, izo-propanol i drugi.
[0035] Ovde opisane formulacije su spontano formirane mikroemulzije, koje karakteriše energetski balans koji obezbeđuje suštinski nultu međufaznu napetost. Takav balans se postiže kombinacijom surfaktanata i ko-surfaktanata. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, odnos između hidrofilnih surfaktanata i ko-surfaktanata je između oko 1:1 i 6:1 (mas/mas). U drugim tehničkim rešenjima, odnos između hidrofilnih surfaktanata i ko-surfaktanata može biti između oko 1:1 i 4:1 (mas/mas).
[0036] Formulacija može dalje da sadrži dodatne komponente. U nekim tehničkim rešenjima, formulacija dalje sadrži najmanje jedan rastvarač. Termin rastvarač odnosi se na organsko jedinjenje, različito od ulja, koje se meša u ulju i zajedno sa tim formira homogenu uljanu fazu koja rastvara i stabilizuje kanabinoid. Rastvarač može, prema nekim tehničkim rešenjima, biti odabrani tečni ugljovodonici, alkoholi i drugi. Prema nekim tehničkim rešenjima, rastvarač se može izabrati između etanola, propanola, izopropil alkohola, sirćetne kiseline, propionske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline i njenih derivata, mlečne kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline i drugih.
[0037] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač može biti prisutan u formulaciji u količini između oko 0.1 i 25 mas%. U nekim drugim tehničkim rešenjima, formulacija može da sadrži između oko 0.1 i 15 mas% rastvarača.
[0038] Druga dodatna komponenta u formulaciji može biti, prema nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan fosfolipid. Fosfolipidi kao što su sojin lecitin, lecitin uljane repice, lecitin od kukuruza ili suncokreta, lecitin iz jaja, Epicorn 200, Phosal 50 PG, dioleil fosfatidilholin (DOPC), oleil palmitoil fosfatidilholin (POPC) i odgovarajući serini, etanolamini, glicerol i druge supstance se mogu koristiti. Prema takvim tehničkim rešenjima, formulacija može da sadrži između oko 1 i 10 mas% fosfolipida.
[0039] U dodatnim tehničkim rešenjima, ovde opisana formulacija može dodatno da sadrži najmanje jedan aditiv, izabran između antioksidanata (tokoferola), konzervansa, agenasa za bušenje membrane, pojačivača koji prodiru kroz membranu (kao što su transkutol, izosorbid, oleinska kiselina, propilen glikol, maltodekstrini, citodekstrini, itd.), vitamini rastvorljivi u ulju/vodi, BHA, BHT, TBHQ, propilat i njegovi derivati i drugi.
[0040] U nekim tehničkim rešenjima, formulacija sadrži (i) barem jedan kanabinoid, (ii) barem jedno ulje odabrano od triglicerida srednjeg lanca (MCT), glicerina, glicerola, ricinusovog ulja, R(+)-limonena, izopropil miristata, etil laurata, etil kaprata, maslinovog ulja, oleinske kiseline, i triacetina, (iii) barem jednog hidrofilnog surfaktanta odabranog od Polisorbata 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovog ulja (cremophor ricinusovo ulje), Mirj S40, HECO40 (etoksi 40 hidrogenizovanog ricinusovo ulje), Labrasol (oleoil makrogolgliceridi), glicerol, i saharoza mono/dilaurat (iv) barem jedan ko-surfaktant odabran od polipropilen glikola (PG), i plurol Oleique CC 497 (Poligliceril-3 dioleat), i opciono barem jedan fosfolipid i/ili barem jedan rastvarač odabran od oleinske kiseline, transkutola, sirćetne kiseline, etanola i izopropil alkohola.
[0041] U drugim tehničkim rešenjima, formulacija je odabrana od sledećih formulacija:
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), triglicerid srednjeg lanca (MCT), Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), triglicerid srednjeg lanca (MCT), glicerin, polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), triglicerid srednjeg lanca (MCT), oleinska kiselina, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), R-(+)-limonen, Polisorbat 80 (Tween 80), polipropilen glikol (PG), i etanol; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), R-(+)-limonen, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), i polipropilen glikol (PG); ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), troglicerid srednjeg lanca (MCT), Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), i polipropilen glikol (PG); ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), izopropil miristat, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), i polipropilen glikol (PG); ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), etil laurat, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), i polipropilen glikol (PG); ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, glicerol, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), i etanol; ili barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, glicerol, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, glicerol, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, transkutol, i barem jedan fosfolipid; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, glicerol, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, oleinska kiselina, i barem jedan fosfolipid; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, glicerol, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, transkutol, oleinska kiselina, i barem jedan fosfolipid; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), R(+)-limonen, Polisorbat 80 (Tween 80), polipropilen glikol (PG), i etanol; ili
barem jedan kanabinoid (npr. CDB), ricinusovo ulje, Polisorbat 80 (Tween 80), Mirj S40, polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), etanol, oleinska kiselina, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), etil kaprat, Polisorbat 80 (Tween 80), polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), etil kaprat, HECO 40, poligliceril-3 dioleat (CC497), polipropilen glikol (PG), sirćetna kiselina, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), maslinovo ulje, Labrasol (oleoil makrogolgliceridi), poligliceril-3 dioleat (CC497), i etanol; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), maslinovo ulje, Polisorbat 80 (Tween 80), polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, oleinska kiselina, Polisorbat 80 (Tween 80), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), glicerol, polipropilen glikol (PG), etanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), Limonen, Polisorbat 80 (Tween 80), polipropilen glikol (PG), i etanol; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), triacetin, Polisorbat 80 (Tween 80), polipropilen glikol (PG), i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), triacetin, Labrasol (oleoil makrogolgliceridi), polioksil 35 ricinusovo ulje (cremophor ricinusovo ulje), polipropilen glikol (PG), izopropanol, i barem jedan fosfolipid; ili
• barem jedan kanabinoid (npr. CDB), MCT, saharoza mono/dilaurat, polipropilen glikol (PG), izopropanol, i barem jedan fosfolipid.
[0042] Kao što će biti pokazano ovde, formulacija napunjena kanabinoidima stabilizuje kanabinoid u kiseloj sredini, a posebno u želudačnoj tečnosti. Kada je kanabinoid CBD, i formulacija može smanjiti stopu transformacije CBD-a u THC.
[0043] Kao što je gore objašnjeno, formulacije ovog otkrića su strukturirane veličine nanometara, suštinski uniformnih, klastera rastvorenih u ulju ili kratkih domena surfaktanata raspoređenih u kontinuiranoj fazi bez vode. U nekim tehničkim rešenjima, formulacija može imati veličinu kapljice ulja između oko 5 i oko 100 nanometara, poželjno između 10 do 30 nm.
[0044] Veličina kapljice se odnosi na aritmetičku sredinu izmerenih prečnika kapljica, pri čemu se prečnici kreću ±15% od srednje vrednosti.
[0045] U jednom od svojih aspekata, ovo otkriće obezbeđuje proces za pripremu formulacije napunjene kanabinoidima koja je ovde opisana, proces koji se sastoji od mešanja izvora kanabinoida sa formulacijom koja sadrži najmanje jedno ulje u količini između oko 0.5 mas% i 20 mas%, najmanje jedan hidrofilni surfaktant, i najmanje jedan ko-surfaktant, pri čemu je formulacija u obliku mikroemulzije bez vode, sa veličinom kapljica između približno 5 nm i približno 100 nm.
[0046] Mešanje može se izvesti bilo kojom pogodnom poznatom metodom koja ne uključuje čisto mešanje, na primer, ručno mešanje, magnetno mešanje, mešanje pomoću pedala i drugo. U nekim tehničkim rešenjima, mešanje se izvodi između oko 2-60 minuta. U drugim tehničkim rešenjima, mešanje se izvodi na temperaturi između oko 15-60 °C.
[0047] Izvor kanabinoida označava bilo koji izvor, prirodan, polusintetički ili sintetički koji sadrži željeni kanabinoid. U nekim tehničkim rešenjima, izvor kanabinoida se bira između suštinski čistog kanabinoida (na primer čistog CBD), kanabinoida u kristalnom obliku, prirodnog izvora kanabinoida (na primer dela biljke kanabisa) i ekstrakta kanabinoida (dobijenog bilo kojom poznatom metodom ekstrakcije).
[0048] Kada je izvor kanabinoidni ekstrakt, takav ekstrakt se može dobiti ekstrakcijom ulja, ekstrakcijom rastvaračem i/ili ekstraktom dobijenim pomoću CO2 ekstrakcije.
[0049] U slučajevima kada je izvor kanabinoida prirodni izvor kanabinoida, on može, prema nekim tehničkim rešenjima, biti biljka iz roda Cannabis (kanabis). Biljka se može izabrati između Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis, i bilo koja njihova mešavina. Biljka može biti bilo koji prirodno prisutan soj, bilo koja hortikulturna varijanta, gajeni ili inženjeringom dobijeni soj koji se svrstava u rod Cannabis-a.
[0050] Proces opisan u ovom otkriću može se sprovoditi korišćenjem bilo kog dela biljnog izvora koji može sadržati kanabinoid; tj. u nekim tehničkim rešenjima, biljni izvor se bira iz cvetova kanabisa, cvasti, pupoljaka, ploda, perikarpa, semena, listova, stabljika, drški, korena i bilo koje njihove mešavine.
[0051] Biljni izvor može biti obezbeđen u bilo kom željenom obliku, na primer, kao seckan, granuliran, u obliku praha, granula, peleta, tableta, listića, strugotina ili u obliku dela biljke (npr. čitavi listovi, semena, cela cvast itd.). Biljni izvor može biti svež, zamrznut, sušen zamrzavanjem, polu-sušen ili potpuno osušen.
[0052] Kada se biljka koristi kao izvor kanabinoida, kanabinoid se može ekstrahovati iz biljnog izvora korišćenjem formulacije opisane u ovom predmetnom pronalasku. Termin ekstrakcija, ili bilo koja njegova jezička varijacija, odnosi se na prenos željenog kanabinoida iz biljnog izvora u uljanu fazu formulacije koja omogućava rastvaranje. U takvim tehničkim rešenjima, maseni odnos (maseni udeo/maseni udeo) biljnog izvora i formulacije može biti između 1:5 i 1:100.
[0053] Ekstrakcija se obično sprovodi mešanjem ili temeljitim mešanjem formulacije i izvora kanabinoida, na primer pri brzinama od 50 do 6000 obrtaja u minutu (rpm).
[0054] U drugim tehničkim rešenjima, izvor kanabinoida nije prirodni izvor u svom izvornom obliku (tj. nije deo biljke); naime, izvor može biti suštinski čist kanabinoid (na primer, čisti CBD), kanabinoid u kristalnom obliku ili ekstrakt kanabinoida (dobijen bilo kojom poznatom metodom ekstrakcije).
[0055] Ponekad, kada se teži povećanju rastvorljivosti kanabinoida u formulaciji, formulacija se može homogenizovati nakon što se izvor kanabinoida i ostale komponente formulacije pomešaju.
Homogenizacija, ili bilo koja njena jezička varijacija, odnosi se na proces primene sila smicanja na smeše kako bi se omogućio intiman kontakt koji dozvoljava rastvaranje željenog kanabinoida iz izvora. Homogenizacija se može sprovoditi bilo kojim pogodnim sredstvom, uključujući, ali ne ograničavajući se na homogenizatore i mehaničko mešanje velikom brzinom. Važno je napomenuti da, s obzirom na to da formulacije korišćene u ovom postupku imaju strukturu nanometarske veličine, homogenizacija ima mali uticaj na veličinu i/ili strukturu micela.
[0056] U nekim tehničkim rešenjima, homogenizacija se može sprovoditi u periodu od približno 1 minuta do približno 60 minuta. U drugim tehničkim rešenjima, homogenizacija se sprovodi u periodu od približno 1 minuta do 45 minuta, između približno 1 minuta i 30 minuta, ili čak između približno 1 minuta i 20 minuta. U nekim drugim tehničkim rešenjima, homogenizacija se može sprovoditi između približno 5 minuta i približno 60 minuta, između približno 10 minuta i približno 60 minuta, između približno 15 minuta i približno 60 minuta, ili čak između približno 20 minuta i približno 60 minuta.
[0057] U nekim tehničkim rešenjima, homogenizacija se može sprovoditi na temperaturi između približno 5 i približno 70 °C. U drugim tehničkim rešenjima, homogenizacija se može sprovoditi na temperaturi između približno 15 i približno 70 °C, između približno 20 i približno 70 °C, između približno 25 i približno 70 °C, ili između približno 30 i približno 70 °C. U nekim drugim tehničkim rešenjima, homogenizacija se može sprovoditi na temperaturi između približno 10 i približno 65 °C, između približno 10 i približno 60 °C, između približno 10 i približno 55 °C, između približno 10 i približno 50 °C, između približno 10 i približno 45 °C, ili čak između približno 10 i približno 40 °C. U dodatnim tehničkim rešenjima, homogenizacija se može sprovoditi na temperaturi između približno 15 i približno 60 °C, između približno 20 i približno 50 °C, ili između približno 25 i približno 45 °C.
[0058] Dodatno punjenje kanabinoida iz izvora kanabinoida može se sprovoditi primenom dodatnih ciklusa rastvaranja, čime se maksimizira prinos dobijen iz određene količine izvora kanabinoida.
[0059] Formulacije opisane u ovom otkriću mogu se koristiti u svom izvornom obliku, odnosno kao koncentrovani oblik kanabinoida suštinski bez vode, ili se mogu razblažiti ili dalje formulisati u različite farmaceutske kompozicije. Dakle, prema drugom aspektu, ovo otkriće obezbeđuje kompoziciju koja je farmaceutska ili nutraceutska kompozicija koja sadrži formulaciju napunjenu kanabinoidima kao što je ovde opisano.
[0060] Koncentrat, kao i razblaženi oblik ovog otkrića, značajno povećava stabilnost formulacije tokom vremena, smanjuje rizik od kontaminacije, proširuje opseg njegove primene na različite koncentracije (različite doze) i razblažene oblike, dok istovremeno omogućava medicinskim stručnjacima da odluče kako, kada i koju formulaciju treba pripremiti pre upotrebe.
[0061] Termin koncentrat (ili bilo koja njegova lingvalna varijacija) označava suštinski bez vode, baziran na ulju strukturirani sistem ulje/surfaktanti, u kojem se repovi surfaktanta rastvaraju kanabinoidom a sistem surfaktant/ko-surfaktant olakšava potpuno razblaživanje vodenom fazom razblaživača (koje se mogu razblažiti) kako bi se formirala razblažena formulacija za primenu. Drugim rečima, koncentrati su dizajnirani za brzo i potpuno razblaživanje u odgovarajućem razblaživaču, obično vodi za injekcije ili fiziološkom rastvoru, formirajući razblaženu formulaciju, kao što će sada biti opisano. Nakon razblaživanja sa odgovarajućim razblaživačem, koncentrat pronalaska spontano formira mikroemulzije, koje u početku predstavljaju "slabo definisane solvatne domene (ili klastere) surfaktanata" mezofaze, koje pri manjem razblaživanju (oko 20-30 mas%) formiraju nanokapljice vode u ulju; a pri daljem razblaživanju transformišu se u bikontinuirane mezofaze i u nanokapljice ulja u vodi (O/W), gde razređivač čini kontinuiranu fazu, dok je uljna faza u obliku diskretnih kapljica nanometarske veličine (tj. razblažena formulacija). Kao što je gore navedeno, razblažena formulacija se formira iz koncentrata spontano, naime bez potrebe za primenom bilo kakvog procesa smicanja, kavitacije ili homogenizacije.
[0062] Pored obezbeđivanja fleksibilnosti u formulisanju i bolje kontrole doze administriranja kanabinoida, koncentrati proizvedeni ovde opisanim procesom su uglavnom oslobođeni, tj. lišeni, vode. Kada voda izostane iz formulacije (tj. do 10 mas% vode), koncentrati nemaju okruženje koje podržava rast mikroorganizama (npr. gljivice ili bakterije), što omogućava duže skladištenje bez (ili sa minimalnim) rizikom od kontaminacije. Bez želje da se vezujemo za teoriju, jedan od razloga zbog kojih se skoro nikakva bakterijska kontaminacija ne primećuje za takve koncentrate može biti odsustvo nevezane vode, čime se ograničava rast mikroba i značajno produžava rok trajanja formulacija punjenih kanabinoidima.
[0063] Odnos između koncentrata i razblaživača zavisi od željene konačne koncentracije kanabinoida u formulaciji. U skladu sa nekim tehničkim rešenjima, razblažena formulacija sadrži između oko 75 i oko 98 mas% razblaživača.
[0064] U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija se može formulisati za liofilizaciju, tj. dodavanjem najmanje jednog šećera u formulaciju, npr. dekstrin, laktoza, manitol, maltodekstrin, eritritol, sorbitol ili bilo koji drugi pogodan aditiv za liofilizaciju.
[0065] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija može da sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. "Farmaceutski/nutraceutski prihvatljivi nosači" ovde opisani, na primer, nosači, pomoćna sredstva, ekscipijensi ili razblaživači, dobro su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i lako dostupni. Poželjno je da farmaceutski prihvatljiv nosač bude onaj koji je hemijski inertan na aktivna jedinjenja i onaj koji nema štetne sporedne efekte ili toksičnost pod uslovima upotrebe.
[0066] Izbor nosača će delom biti određen aktivnim agensom (tj. kanabinoid), kao i posebnim metodom koji se koristi za administraciju kompozicije. Shodno tome, postoji veliki izbor pogodnih kompozicija farmaceutske kompozicije ovog pronalaska.
[0067] Vodeni razblaživač se može izabrati između vode, vode za injekcije, fiziološkog rastvora, rastvora dekstroze, mešavine vode/alkohola, vodenih rastvora (kao što su rastvori šećera i zaslađivača i mešavine vode i alkohola) ili pufera koji ima pH između 3 i 9 ili bilo kog drugog izotoničnog rastvora ili vode sa aromom.
[0068] Kanabinoid je stabilno sadržan (tj. rastvoren) unutar kapljica ulja, i kontrolisano se oslobađa u odgovarajuću metu administracije. Bez želje da budemo vezani za teoriju, sistem kanabinoid-ulje-surfaktant stvara snažne reverzibilne molekularne interakcije, omogućavajući na taj način rastvorljivost kanabinoida unutar kapljica ulja mikroemulzije.
[0069] Farmaceutska kompozicija može da sadrži razne dodatne komponente, u zavisnosti od rute administriranja i/ili željenih osobina formulacije, kao što su vodeni i nevodeni razblaživači, izotonični sterilni rastvori za injekcije, antioksidansi, puferi, bakteriostati, agenasa za suspendovanje, solubilizatori, agensi za zgušnjavanje, agens za zgušnjavanje, agens za geliranje, emolijenti, ovlaživači, stabilizatori, konzervansi, puferi, agensi za bojenje, mirisi, aromatični agensi, arome, agensi za maskiranje ukusa, apsorberi, filteri, elektroliti, proteini, helatni agensi i drugi.
[0070] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku odabranom od gela, losiona, ulja, sapuna, spreja, emulzije, kreme, masti, kapsula, mekih gel kapsula, žvakaće gume, flastera, bukalnog flastera i niza drugih prehrambenih proizvoda i dodataka, ili rastvora.
[0071] U drugim tehničkim rešenjima, formulacija može biti prilagođena za isporuku kanabinoida za različite načine administracije, uključujući topikalnu, bukalnu, oralnu, rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, transdermalnu, intranazalnu, inhalaciju, okularno ili parenteralno u cirkulatorni sistem subjekta.
[0072] Kompozicije pogodne za oralno administriranje može se sastojati od (a) tečnih rastvora, kao što je efikasna količina jedinjenja, ili kompozicije koja ih sadrži, rastvorenih u razblaživačima, kao što su voda, fiziološki rastvor ili sok (npr. sok od pomorandže); (b) kapsule, kesice, tablete, lozenge i pastile, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, kao čvrste supstance ili granule; (c) prahovi; (d) suspenzije u odgovarajućoj tečnosti; i (e) koncentrati ili razblažene mikroemulzije (f) sprej (g) inhalacija. Tečne formulacije mogu uključivati razblaživače, kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilenski alkoholi, bilo sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, agensa za suspendovanje ili emulgatora. Kapsule mogu biti uobičajenog tipa sa tvrdom ili mekom želatinskom ljuskom i mogu sadržati, na primer, surfaktante, lubrikante i inertna punila, kao što su laktoza, saharoza, kalcijumfosfat i kukuruzni skrob. Oblici tableta mogu sadržati jedan ili više od: laktozu, saharozu, manitol, kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginsku kiselinu, mikrokristalnu celulozu, akaciju, želatin, guar gumu, koloidni silicijum-dioksid, talk, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, cink-stearat, stearinsku kiselinu, kao i druge pomoćne supstance, bojila, razređivače, puferske agense, agense za dezintegraciju, ovlaživače, konzervanse, aromatične agense i farmakološki kompatibilne nosače. Oblici lozenga mogu sadržati aktivni sastojak u aromi, obično saharozu i akaciju ili tragakant, kao i pastile koje sadrže aktivnu formulaciju na inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelovi i slično, koje sadrže, pored ovih poznatih u struci, formulacije aktivnih sastojaka.
[0073] Formulacija napunjena kanabinoidima iz predmetnog pronalaska, može biti za upotrebu u lečenju stanja izabranog od poremećaja povezanih sa bolom (kao analgetik), inflamatornih poremećaja i stanja (kao antiinflamatorno), supresije ili stimulacije apetita (kao anoretik ili stimulans), simptoma povraćanja i mučnine (kao antiemetika), poremećaja creva i debelog creva, kao i poremećaja i stanja povezana sa anksioznošću (kao anksiolitik), i poremećaja i stanja povezanih sa psihozom (kao antipsihotici), poremećaja i stanja povezanih sa napadima i/ili konvulzijama (kao antiepileptički ili antispazmodični), poremećaji i stanja spavanja (kao protiv nesanice), poremećaji i stanja koja zahtevaju lečenje imunosupresijom, poremećaji i stanja povezana sa povišenim nivoima glukoze u krvi i poremećaji degradacije glukoze u krvi (kao neuroprotektant), inflamatorni poremećaji i stanja kože (kao što je psorijaza), poremećaji i stanja povezana sa blokadom arterija (kao antiishemični), poremećaji i stanja povezana sa bakterijskim infekcijama, poremećaji i stanja povezana sa gljivičnim infekcijama, proliferativni poremećaji i stanja, poremećaji i stanja povezana sa inhibicijom rasta kostiju, posttraumatski poremećaji, i drugi.
[0074] Još jedan primer (koji nije deo pronalaska za koji se traži zaštita) odnosi se na metod lečenja subjekta koji boluje od stanja izabranog iz grupe poremećaja povezanih sa bolom, zapaljenskih poremećaja i stanja, suzbijanja ili stimulacije apetita, simptoma povraćanja i mučnine, poremećaja creva i debelog creva, poremećaja i stanja povezanih sa anksioznošću, poremećaja i stanja povezanih sa psihozom, poremećaja i stanja povezanih sa napadima i/ili konvulzijama, poremećaja i stanja spavanja, poremećaja i stanja koja zahtevaju imunosupresivno lečenje, poremećaja i stanja povezanih sa povišenim nivoom glukoze u krvi, poremećaja i stanja povezanih sa degeneracijom nervnog sistema, zapaljenskih kožnih poremećaja i stanja, poremećaja i stanja povezanih sa začepljenjem arterija, poremećaja i stanja povezanih sa bakterijskim infekcijama, poremećaja i stanja povezanih sa gljivičnim infekcijama, proliferativnih poremećaja i stanja, kao i poremećaja i stanja povezanih sa inhibiranjem rasta kostiju, posttraumatskih poremećaja i drugih, pri čemu metod podrazumeva primenu efikasne količine formulacije na bazi kanabinoida ili farmaceutske kompozicije opisane u ovom otkriću.
[0075] Formulacije opisane u ovom tekstu mogu se koristiti samostalno za izazivanje najmanje jednog efekta, npr. terapeutskog efekta, ili mogu biti u kombinaciji sa najmanje jednim kanabinoidom koji je sposoban da izazove, pojača, zaustavi ili umanji najmanje jedan efekat, u cilju lečenja ili prevencije neželjenih stanja ili bolesti kod subjekta. Najmanje jedan agens (supstanca, molekul, element, jedinjenje, entitet ili njihova kombinacija) može biti izabran među terapeutskim agensima, tj. agensima koji su sposobni da izazovu ili modulišu terapeutski efekat kada se administriraju u terapijski efikasnoj količini, i neterapeutskim agensima, tj. onima koji sami po sebi ne izazivaju niti modulišu terapeutski efekat, ali koji mogu dati farmaceutskoj kompoziciji određena željena svojstva.
[0076] Farmaceutske kompozicije opisane u ovom otkriću mogu biti odabrane za lečenje, prevenciju ili ublažavanje bilo koje patologije ili stanja. Pojam lečenje, kao i sve njegove jezičke varijacije korišćene u ovom tekstu, odnosi se na primenu terapijski efikasne količine navedene kompozicije ili sistema, bilo u koncentrovanom obliku ili u razblaženoj formulaciji, koja je delotvorna za ublažavanje neželjenih simptoma povezanih sa bolešću, prevenciju ispoljavanja takvih simptoma pre nego što se pojave, usporavanje progresije bolesti, usporavanje pogoršanja simptoma, podsticanje početka perioda remisije, usporavanje nepovratnih oštećenja u hroničnoj fazi progresivne bolesti, odlaganje početka te progresivne faze, smanjenje težine simptoma ili izlečenje bolesti, poboljšanje stope preživljavanja ili brži oporavak, ili sprečavanje nastanka bolesti, kao i kombinaciju dva ili više navedenih efekata.
[0077] Kao što je poznato, efikasna količina u svrhe navedene u ovom tekstu može se odrediti na osnovu faktora koji su poznati u struci. Efikasna količina se obično utvrđuje putem odgovarajuće dizajniranih kliničkih ispitivanja (studije raspona doza), a stručnjak u ovoj oblasti zna kako pravilno da sprovede takva ispitivanja kako bi se odredila odgovarajuća doza. Uopšteno je poznato da efikasna količina zavisi od različitih faktora, uključujući profil raspodele unutar tela, različite farmakološke parametre poput poluvremena eliminacije iz organizma, neželjenih efekata (ako ih ima), kao i od faktora kao što su starost, pol i drugi.
[0078] Termin "subject" odnosi se na sisara, bilo ljudskog ili neljudskog porekla.
[0079] Izrazi „u rasponu/u rasponu između“ prvog navedenog broja i drugog navedenog broja, kao i „u rasponu/u rasponu od“ prvog navedenog broja „do“ drugog navedenog broja koriste se u ovom tekstu naizmenično i imaju značenje koje uključuje i prvi i drugi broj, kao i sve celobrojne i decimalne vrednosti između njih. Treba napomenuti da, kada se različiti oblici primene opisuju putem određenog raspona, taj raspon je dat radi praktičnosti i sažetosti i ne treba ga tumačiti kao nepromenljivo ograničenje obima pronalaska. U skladu s tim, opisivanje raspona treba smatrati da eksplicitno uključuje sve moguće podraspone, kao i pojedinačne numeričke vrednosti unutar tog raspona.
[0080] Kao što je ovde korišćeno, pojam „približno“ obuhvata odstupanje od ±10% od konkretno navedene vrednosti nekog parametra, kao što su temperatura, pritisak, koncentracija itd.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0081] Radi boljeg razumevanja pronalaska koji je ovde opisan i kako bi se prikazalo njegovo moguće sprovođenje u praksi, u nastavku će biti opisani primeri tehničkih rešenja, isključivo radi ilustracije i bez ograničenja, uz upućivanje na prateće crteže u kojima:
Sl. 1 prikazuje 5CS formulaciju napunjenu CBD- om u različitim razblaženjima.
Sl. 2 prikazuje električnu provodljivost prazne i 5CS formulacije napunjene CBD-om kao funkciju sadržaja vode (0.01M NaCl).
Sl. 3 prikazuje viskozitet prazne i 5CS formulacije napunjene CBD-om kao funkciju sadržaja vode.
Slike 4A-4B prikazuju koeficijente difuzije (Dx) različitih komponenti za neopterećenu formulaciju i formulaciju sa 1 mas% CBD-a, redom.
Slike 5A i 5B prikazuju dugoročnu stabilnost kristalnog CBD-a rastvorenog u koncentraciji od 5 mas% u AX-1 i 5CS formulacijama, redom.
Slike 6A-6C prikazuju rezultate LUMiFuge™ testa za AX-1 koncentrat sa CBD-om, AX-1 sa CBD-om razblažen 85mas% vodom, i komercijalni proizvod „Plus CBD“, redom.
Slika 7 prikazuje prag povlačenja šape kod miševa za 5mas% kristalnog CBD-a rastvorenog u 5CS formulaciji u poređenju sa kristalnim CBD-om iste koncentracije raspršenim u maslinovom ulju.
Slika 8 prikazuje debljinu upaljene šape kod miševa za 5mas% kristalnog CBD rastvorenog u 5CS formulaciji u poređenju sa kristalnim CBD-om iste koncentracije raspršenim u maslinovom ulju.
Sl. 9 prikazuje izmerenu debljinu uha kod pacova tretiranih DHT-om, 24 sata nakon tretmana.
Slike 10A–D prikazuju fotografije ušiju pacova u DHT testu: DHT-indukovani bez tretmana (slika 10A), netaknuti pacovi (slika 10B), 24 mg/kg telesne mase 5CS formulacije (slika 10C), 48 mg/kg telesne mase AX-1 formulacije (slika 10D).
Slike 11A-11C prikazuju farmakokinetički profil CBD-a u krvi pacova nakon oralne administracije putem 5CS i In9(6) sistema u poređenju sa CBD-om raspršenim u maslinovom ulju, pri različitim dozama od 10, 25 i 50 mg CBD-a/kg telesne mase, redom.
Slike 12A-12B prikazuju farmakokinetički profil CBD-a u krvi pacova nakon oralne administracije: AX-1 u poređenju sa AX-1(B) (slika 12A), i AX-1, 5CS, OR201SE i OR103 (slika 12B).
Slike 13A-13B prikazuju relativne promene u koncentraciji CBD-a u zavisnosti od vremena kada je inkorporiran u AX1 i MeOH, kao i sadržaj CBD-a u simuliranoj želučanoj tečnosti (SGF) u zavisnosti od vremena kada je rastvoren u MeOH, 5CS i AX1, redom.
Slika 13C prikazuje razgradnju kanabinoida u zavisnosti od vremena u simuliranoj želučanoj tečnosti (SGF).
Slike 14A-14B prikazuju razgradnju kanabinoida u zavisnosti od vremena u simuliranoj želučanoj tečnosti (SGF) za komercijalni proizvod RSHO™ (sl.14A) i CBD u maslinovom ulju (slika 14B).
Slike 15A-15B prikazuju uzorke 5 mas% 5CS napunjenog CBD-om nakon mešanja sa manitol rastvorom u liofilizovanom stanju (slika 15A) i rekonstituisanom stanju (sl.15B).
Sl. 16A prikazuje farmakokinetičke profile 5mas% 5CS napunjenog CBD-om u originalnom obliku mikroemulzije u poređenju sa liofilizovanim prahom.
Sl. 16B prikazuje farmakokinetičke profile 5mas% 5CS napunjenog CBD-om u originalnom obliku mikroemulzije u poređenju sa rekonstituisanim liofilizovanim prahom.
DETALJAN OPIS TEHNIČKIH REŠENJA
Formulacije i preparati
[0082] Primeri mikroemulzija opisani ovde dati su u Tabelama 1-1 do 1-5. Kao što je prethodno navedeno, formulacije su samoorganizujući sistemi koji nastaju spontano. Zbog toga je više različitih kompozicija formulacija pripremljeno jednostavnim mešanjem sastojaka na 25 do 70°C. Primer procesa pripreme formulacije uključuje mešanje ulja, surfaktanta i ko-surfaktanta (a po potrebi i rastvarača, ko-rastvarača i/ili fosfolipida) sve dok se ne dobije homogena, providna (transparentna) smeša. U slučaju da su surfaktanti ili ulje čvrsti na sobnoj temperaturi, može se primeniti zagrevanje tokom mešanja kako bi se omogućilo potpuno rastvaranje i formiranje prazne formulacije.
[0083] Formulacija se zatim polako dodaje izvoru kanabinoida, na primer biljnom materijalu ili čistom kanabinoidu, radi odgovarajućeg kvašenja, nakon čega se smeša meša i/ili homogenizuje. Druga varijanta procesa uključuje postepeno dodavanje izvora kanabinoida u praznu (nenapunjenu) formulaciju dok se ne dobije homogena suspenzija.
[0084] Solubilizacija je sprovedena uz zagrevanje i/ili u inertnoj atmosferi, čime se željeni kanabinoid, u ovom slučaju CBD, rastvara u formulaciji.
Tabela 1-1: Formulacije (svi iznosi dati su u mas%)
Tabela 1-2: Formulacije (svi iznosi dati su u mas%)
Tabela 1-3: Formulacije (svi iznosi su dati u mas%)
Tabela 1-4: Formulacije (svi iznosi su dati u mas%)
Tabela 1-5: Formulacije (svi iznosi su dati u mas%)
Karakterizacija formulacija sa CBD-om
[0085] Prazan i CBD-om napunjeni (1 mas%) 5CS sistemi karakterisani su korišćenjem nekoliko metoda u cilju razrešavanja strukturnih promena, kao i uticaja CBD-a na formulaciju. Korišćeni su električna provodljivost, reološka merenja, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, dinamičko rasipanje svetlosti i druge, kako bi se identifikovale fazne tranzicije i promene na molekularnom nivou unutar sistema.
Rastvorljivost
[0086] Kao što je prikazano Sl.1, sistem 5CS napunjen CBD-om razblažen je mešanjem sa do 9% vode. Sistem je ostao bistar i potpuno rastvorljiv, bez faznog razdvajanja.
Merenja električne provodljivosti
[0087] Strukturne tranzicije sistema usled razblaživanja ispitivane su putem merenja električne provodljivosti. Radi olakšanog merenja, 5CS sistemi su razblaženi sa 0.01M rastvorom NaCl. Merenja su vršena na sobnoj temperaturi (23 ±2°C, pomoću merača provodljivosti 730 (Metler Toledo, GmBH, Švajcarska) opremljenog elektrodom dimenzija 180×65mm/0.61kg (opseg provodljivosti 0.01µS/cm-1000mS/cm). Rezultati su prikazani na Sl.2.
[0088] Kao što se može videti na Sl.2, koja prikazuje električnu provodljivost praznih i CBD-om napunjenih sistema u zavisnosti od sadržaja vode, značajan efekat nije viđen kao rezultat solubilizacije CBD-om; ovi rezultati ukazuju na to da formulacija može biti jedinstveno dizajnirana da inkorporira kanabinoid, u ovom slučaju CBD, na interfejs ili u uljnu jezgru formulacije. Slika 2 takođe pokazuje da inkorporacija CBD-a nema uticaj na stabilnost, narušavanje ili fizičke promene sistema tokom celokupnog procesa razblaživanja (odnos).
[0089] Nadalje, Sl.2 potvrđuje da pri niskom sadržaju vode (oko 20mas% vode) sistem u obliku W/O (voda u ulju) nano-kapljica, koji se razblaživanjem transformiše u bikontinuiranu fazu (naglo povećanje provodljivosti), a zatim prelazi u O/W (ulje u vodi) kapljice (naglo smanjenje provodljivosti) kao efekat razblaživanja.
Merenja viskoznosti
[0090] Merenja viskoznosti u funkciji razblaženja vršena su na sobnoj temperaturi (25 ±0.1°C), koristeći Thermo Haake Rheo Scope 1, opremljen C60/°1 konusom i staklenom pločom (razmak između konusa i ploče tokom merenja iznosio je 0.022 mm). Tokom svakog merenja primenjivane su rastuće brzine smicanja (0–100 s⁻¹) u trajanju od 6 minuta.
[0091] Kao što se može videti na Sl. 3, kada se formiraju W/O nano-kapljice (otprilike do 20% vode), CBD se nalazi na spoljašnjem interfejsu blizu ulja i ne ometa isprepletanost lipofilnih repova surfaktanata; slično tome, kada se sistem inverzuje u O/W nano-kapljice, CBD ne utiče na isprepletanost surfaktanata jer se uglavnom nalazi u uljanom jezgru.
[0092] Međutim, značajne razlike u viskoznosti uočene su između 30 i 50% vode između sistema sa CBD-om i praznog sistema. Bez želje da se ograničimo teorijom, pretpostavlja se da molekuli CBD-a ometaju isprepletanost lipofilnih repova surfaktanata samo u bikontinualnom regionu, gde je sistem pretežno sastavljen od interfejsa, slabeći te interakcije i time dovodeći do nižih vrednosti viskoznosti u poređenju sa praznom (nenapunjenom) formulacijom.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0093] Temperatura topljenja/zamrzavanja vode menja se u zavisnosti od okruženja molekula vode. Stoga se promene ovih temperatura mogu koristiti za karakterizaciju interakcije molekula vode sa drugim komponentama u sistemu. Da bi se ispratile ove promene, sprovedena su kalorimetrijska merenja ispod nule. Uzorci mase 8–12 mg 5CS sistema sa različitim razblaženjima vodom, bez dodataka i sa dodatkom od 1% CBD-a po masi, hlađeni su sa 25°C na -100°C i zatim zagrevani nazad do 25°C brzinom od 5°C/min (korišćen je Mettler Toledo DSC 822). Između hlađenja i zagrevanja, uzorci su držani izotermno na -100°C tokom 20 minuta. Sva merenja su obavljena u odnosu na praznu perforiranu posudicu koja je korišćena kao referenca. Temperature topljenja i entalpije prelaza za različite uzorke prikazane su u Tabeli 3.
Tabela 3: temperature topljenja i entalpije topljenja vode u okviru 5CS sistema, praznog i sistema napunjenog sa CBD-om
[0094] Iznad 30 mas% vode nisu primećeni endotermni pikovi, što znači da je voda čvrsto vezana i pretežno se nalazi u jezgru kapljica. Iznad 30% vode, temperatura topljenja i entalpija rastu jer se voda oslobađa iz kapljica; pri visokim koncentracijama vode (tj. velikim razblaženjima) većina vode je slobodna. Ipak prema vrednostima ΔHmjasno je da čak ni pri 90mas% vode sva voda nije slobodna jer ΔHmslobodne vode je oko -280 J/g.
[0095] Termičko ponašanje sistema pokazuje da pri niskom sadržaju vode (0–40%) voda biva vezana za surfaktante i ledi se na -30 do (-20)°C. Pri većem sadržaju vode, voda postepeno postaje slobodnija i ledi se na višim temperaturama, blizu 0°C (iznad 60 mas% vode). Drugim rečima, iznad 60 mas% vode, kontinuirana faza je voda. Pri nižim sadržajima vode (30–50) voda formira kontinuirane domene zajedno sa uljanim kontinuiranim domenima, stvarajući tzv. bikontinuiranu mezofazu. Iznad 30 mas% razblaženja voda je čvrsto vezana za polietoksiliranu glavu surfaktanata. Glavne razlike između praznog i opterećenog sistema odražavaju slobodu kretanja vode (mobilnost) – kada je CBD zarobljen u jezgru, on se vezuje za glavu surfaktanta, i kao rezultat toga više molekula vode ostaje slobodno za kretanje.
Dinamičko raspršivanje svetlosti (DLS)
[0096] Veličina kapljice ulja u formulacijama razblaženim vodom određena je DLS merenjima, kao i analizom koeficijenta difuzije kapljica ulja u vodi. Rezultati DLS merenja prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4: Veličina kapljice i koeficijent difuzije kapljica za 5CS, prazni i sistemi sa 1mas% CBD-a
[0097] Tipično, solubilizacija molekula gosta unutar formulacije izaziva oticanje kapljica i povećanje njihovog prečnika. U 5CS sistemu, rezultati pokazuju da efekat solubilizacije nije značajan. Ovo može biti zbog relativno niske koncentracije CBD-a unutar mikroemulzije.
[0098] Koeficijenti difuzije sistema pri različitim razblaženjima koreliraju sa veličinom kapljica – što je veći prečnik, to je sporija difuzivnost kapljica.
Self-diffusion NMR (SD-NMR)
[0099] Kako bi se odredila struktura kapljica ulja (ili micela) formulacija, sprovedena je analiza samodifuzije pomoću NMR-a. SD-NMR omogućava lociranje svake komponente unutar NSSL-a putem merenja njegovog koeficijenta difuzije. Brza difuzija (>100×10⁻¹¹ m²s⁻¹) karakteristična je za male molekule, slobodne u rastvoru, dok koeficijenti difuzije koji su manji (<0.1×10⁻¹¹ m²s⁻¹) sugerišu nisku mobilnost makromolekula ili vezanih/agregiranih molekula.
[0100] NMR merenja su izvršena pomoću Bruker AVII 500 spektrometra opremljenog GREAT 1/10 gradijentima, 5mm BBO i 5mm BBI sondama, obe sa z-gradijentnom kalemom i maksimalnom snagom gradijenta od 0.509 i 0.544 T m⁻¹, respektivno. Difuzija je merena korišćenjem asimetričnog bipolarnog longitudinalnog eddy-current delay (bpLED) eksperimenta, ili asimetričnog bipolarno stimulisanog odjeka (poznatog kao one-shot) eksperimenta sa kompenzacijom konvekcije i faktorom asimetrije od 20%, rampujući najjači gradijent od 2% do 95% maksimalne snage u 32 koraka. Spektar je obrađen uz pomoć Bruker TOPSPIN softvera.
NMR spektrogrami su snimani na 25±0.2°C. Komponente su identifikovane prema njihovom hemijskom pomaku u 1H NMR.
[0101] Slike 4A-4B prikazuju koeficijente difuzije (Dx) različitih komponenti za prazne i 1 mas% formulacija napunjenih CBD-om, respektivno.
[0102] Kao što je prethodno napomenuto, formulacije ovog otkrića se sastoje od kapljica ulja koje solubilizuju CBD, a koje su okružene surfaktantima i ko-surfaktantima. Kada su u koncentrisanom obliku (tj. u odsustvu vode), sistem je raspoređen u strukturi reverznih micela, a kada se pomeša sa malim količinama vodenog medija, formiraju se hidrirani i solvatisani surfaktanti. Daljim razblaživanjem sa vodenom fazom formiraju se ulje-u-vodi (O/W) nanokapljice koje zarobljavaju CBD molekule u svom jezgru. Kada su koeficijenti difuzije CBD-a i surfaktanta sličnog reda veličine (kada se mere u mikroemulzionom sistemu), CBD će ostati zarobljen unutar uljanog jezgra tokom strukturnih transformacija sistema (tj. promena u strukturi usled razblaživanja); ovo je rezultat interakcija (fizičke kompleksacije) između CBD-a i surfaktanata i/ili ko-surfaktanata, čime se stabilizuje formulacija i sprečava neželjeno otpuštanje CBD-a iz uljanog jezgra. Otpuštanje CBD-a iz formulacije događaće se prilikom interakcije kapljica sa ciljanim biološkim membranama nakon administracije subjektu koji treba da se tretira.
[0103] Slike 3A and 3B pokazuju da mobilnost svih komponenti nije značajno pogođena solubilizacijom CBD-a u nanokapljicama. Iako hemijski pomak CBD-a nije mogao biti detektovan ovom NMR tehnikom, činjenica da nije zabeležena promena u svim ostalim komponentama ukazuje na to da je CBD potpuno solubilizovan tokom celog procesa razblaživanja. Mobilnost surfaktanta je vrlo niska, što ukazuje na to da CBD interaguje sa surfaktantom i da se nalazi u blizini surfaktanta na interfejsu.
Stabilnost formulacija sa CBD-om iz biljnog izvora
[0104] Formulacije 5CS i In9(6) (vidi Tabelu 5-1) napunjene su sa 5 mas% CBD i inkubirane na tri različite temperature (4, 25 i 40°C) pod različitim uslovima (bez zaštite, uz dodatak 600 ppm α-tokoferol acetata i pod azotnom atmosferom). Testirani su i koncentrat i razblažena mikroemulzija (80% vode).
Tabela 5-1: Formulacije za testove stabilnosti
[0105] Vizuelni izgled uzoraka je zabeležen nakon 30 dana inkubacije. Rezultati su detaljno prikazani u Tabelama 5 i 2.
Tabela 5-2: Stabilnost formulacija sa CBD-om
[0106] Kao što je jasno prikazano, formulacije napunjene CBD-om su stabilne u širokom spektru uslova, odnosno većina testiranih uzoraka je ostala prozirna, bez ikakvih naznaka odvajanja faza ili precipitacije.
Stabilnost čistog CBD-a solubilizovanog u AX-1 i 5CS formulacijama
[0107] Kristalni CBD je solubilizovan u koncentraciji od 5 mas% u AX-1 i 5CS formulacijama pod različitim uslovima: dodavanje 1000 ppm vitamina E acetata, pod pasivnom difuzijom azota ili bez posebnog tretmana. Svi uzorci su čuvani na tri različite temperature: 4°C, 25°C i 40°C, četiri uzorka svake formulacije/tretmana za ispitivanje na četiri vremenska punkta, uključujući 0 (početni), 15, 30 i 60 dana. Svi uzorci (2 mL) su čuvani u bočicama od 4 mL sa označenim koordinatama. Neki od uzoraka su pasivno pročišćavani azotom. Na unapred određeno vreme uzorkovanja, odgovarajući uzorci su testirani na izgled i analizirani HPLC-om kako bi se odredila koncentracija CBD-a i prisustvo/odsustvo produkata degradacije.
[0108] Nisu detektovane značajne promene u koncentraciji CBD-a u koncentratima AX1 i 5CS nakon 60 dana za sve temperature skladištenja, kao što se vidi na Slikama 5A i 5B, respektivno.
Testovi stabilnosti LumiFuge<™>
[0109] Za određivanje dugoročne stabilnosti formulacija sprovedeno je brzo merenje korišćenjem LUMiFuge™ analitičke centrifugacije. Analiza pomoću LUMiFuge omogućava predviđanje roka trajanja formulacije u njenoj originalnoj koncentraciji, čak i u slučajevima sporih procesa destabilizacije kao što su sedimentacija, flokulacija, koalescencija i frakcionisanje.
Tokom LUMiFuge merenja, paralelna svetlost osvetljava celu ćeliju uzorka u centrifugalnom polju; preneta svetlost se detektuje senzorima raspoređenim duž cele dužine ćelije uzorka. Lokalne promene čestica ili kapljica se detektuju na osnovu promena u transmisiji svetlosti tokom vremena. Rezultati se prikazuju u grafiku koji predstavlja procenat prenesene svetlosti (Transmission %) kao funkciju lokalne pozicije (mm), čime se dobija odgovarajući profil transmisije kroz vreme. Testirane su AX1 formulacije sa CBD-om u koncentrisanom obliku i sa 85% razblaženjem vodom, i upoređene sa komercijalnim proizvodom "Plus CBD oil" kompanije CS Science (formulacije su testirane u postojećem stanju, bez dodatnog tretmana).
[0110] Slike 6A-6C prikazuju promenu transmisije uzorka u funkciji vremena. Kao što se može videti, kod obe AX-1 formulacije (koncentrat i razblaženi oblik), uzorci su ostali stabilni tokom celokupnog vremena analize, bez promena u transmisiji (Slike 6A i 6B, redom). Nasuprot tome, proizvod „Plus CBD” je pokazao faznu separaciju već u ranoj fazi merenja (Sl.6C), sa značajnim taloženjem.
[0111] Dakle, dok CBD u uljanoj formulaciji nije bio stabilan i predviđa se da će se tokom vremena razdvajati i segregirati, formulacije opisane u ovom otkriću pokazale su stabilnost pri 3000 rpm, pa čak i nakon 17 sati centrifugiranja. Ovi uslovi simuliraju minimum 2 godine skladištenja.
In-vivo studije
Test povlačenja šape
[0112] Odgovor na bol i antiinflamatorna aktivnost kod miševa za formulacije sa CBD-om opisane u ovom otkriću ispitivani su oralnom administracijom 5CS formulacije sa 5 mas.% CBD-a, u poređenju sa CBD-om dispergovanim u maslinovom ulju.
[0113] Primenjivane su različite doze CBD-a u rasponu od 5, 10, 25 i 50 mg/kg po dozi. Povlačenje šape je procenjivano bodenjem šape miša različitim opterećenjima i beleženjem refleksnog odgovora povlačenja. Sl. 7 prikazuje prag povlačenja šape kod miševa za 5% CBD 5CS formulaciju u poređenju sa CBD-om u maslinovom ulju. Sl. 8 prikazuje debljinu upaljene šape kod miševa za 5% CBD 5CS formulaciju u poređenju sa ekstraktom CBD-a u maslinovom ulju.
[0114] Kao što se vidi na Sl.7, kod svih testiranih doza, miševi kojima je data formulacija sa CBD-om prema ovom otkriću pokazali su veću toleranciju na bol odmah nakon primene (nakon 2 i 24 sata), kao i najmanje uporedivu toleranciju u odnosu na uzorke sa CBD-om u ulju tokom perioda od 6 sati nakon administracije. Ovo ukazuje na poboljšano oslobađanje, permeaciju i efikasnost CBD-a u ovoj formulaciji nakon administracije.
[0115] Nadalje, kao što se vidi na Sl.8, miševi kojima je administrirana formulacija prema ovom otkriću pokazali su značajnije smanjenje debljine upaljene šape kod svih testiranih doza u poređenju sa istim dozama CBD-a u maslinovom ulju. Odnosno, formulacije prema ovom otkriću pokazuju poboljšanu antiinflamatornu aktivnost u poređenju sa standardnim CBD-om u ulju.
Hipersenzitivnost odloženog tipa (DTH)
[0116] Pokazano je da CBD smanjuje inflamatorni odgovor i bol izazvan upalom. Bez namere da se vezuje za određenu teoriju, smatra se da se redukcija inflamacije postiže različitim mehanizmima, uključujući vezivanje za CB1 receptore kao agonista i antagonista, adenozinske receptore i druge G-proteinske receptore (GPCRs), što rezultira smanjenjem nivoa inflamatornih citokina i hemokina, kao što su IL-2, IL-6, TNF-α, MCP-1, itd.
[0117] Terapijski efekat oralne administracije CBD-formulacija iz ovog otkrića kao antiinflamatornih agenasa ispitivan je korišćenjem modela inflamacije kod pacova – model hipersenzitivnosti odloženog tipa (DTH). U ovom testu mereno je smanjenje otoka ušiju nakon izazvane upale i tretmana.
[0118] Stomak mužjaka pacova (prosečne težine 250g) je obrijan i izazvan 10 puta sa po 500 μl 2% oksazolona (400 mg oksazolona rastvorenih u 16 ml acetona i 4 ml mineralnog ulja). Sledećeg dana (ovde se misli na dan 1), 500 μl CBD formulacije je oralno dato putem cevčice. Šestog dana, debljina uha pacova je izmerena pomoću kalipera.
[0119] Pacovi su zatim ponovno izazvani dozom od 50 μl 0,5% oksazolona, a druga oralna doza CBD formulacije (500 μl) je administrirana 2 sata nakon izazivanja. Debljina uha je ponovo merena nakon 12 i 24 sata, a uzorci krvi su uzeti za pripremu seruma.
[0120] Sastav uzoraka: dve doze kristalnog CBD-a u AX-1 formulaciji su primenjene u dozama od 24 mg/kg BW i 48 mg/kg BW (BW – telesna masa), u poređenju sa kontrolnim grupama naivni pacovi i pacovi sa izazvanom DTH reakcijom, koji nisu primili nikakav tretman.
[0121] Kao što je prikazano na Slikama 9 i 10A-D, primećeno je značajno smanjenje debljine uha i upalnog izgleda (crvenilo i edem) kao rezultat tretmana kristalnim CBD-om rastvorenim u AX-1 formulaciji, u poređenju sa pacovima sa DTH-indukcijom koji nisu bili tretirani.
Anti-inflamatorni efekat kristalnog CBD-a u AX-1 formulaciji je značajniji u odnosu na efekat postignut etanolnim ekstraktima, pri obe dozne šeme. Dok naivni pacovi nisu pokazali crvenilo ni otok, DTH-izazvani pacovi bez tretmana su pokazali izraženu upalnu i otoku reakciju. Pacovi tretirani AX-1 formulacijom pokazali su relativno značajno smanjenje otoka i crvenila.
Farmakokinetički profil - 1
[0122] Farmakokinetika profila CBD-a u krvi pacova nakon oralne primene 5CS formulacije ispitivana je u poređenju sa CBD-om dispergovanim u maslinovom ulju, pri različitim dozama: 10, 25 i 50 mg CBD/kg telesne mase. 60 mužjaka pacova (Sprague Dawley), težine 230–250 g, nasumično je raspoređeno u istraživačke grupe, kako je prikazano u Tabeli 6. Pacovima su formulacije oralno administrirane putem sonde.
Tabela 6: dizajn testa farmakokinetike
[0123] Kao što se može videti na Slikama 10A-10C, nivoi CBD-a u krvi nakon oralne administracije formulacija 5CS i In9(6) unutar pola sata su do 16 puta veći u odnosu na nivoe koji su dobijeni iz disperzije ulja. Ovi rezultati ukazuju na veoma brzu apsorpciju i visoke nivoe permeacije. Nakon 4 sata, apsorpcija CBD-a u ulju dostigne svoje maksimalne nivoe (Tmax). Takođe se može primetiti da se sa formulacijama ovog otkrića postiže snažna permeacija čak i pri niskom nivou CBD-a (10 mg/kg), dok je za postizanje istog nivoa u krvi pri disperziji CBD-a u ulju potrebna značajno veća doza.
Farmakokinetički profil – 2
[0124] Procena farmakokinetike (PK) za dodatne formulacije sprovedena je za formulacije detaljno opisane u Tabelama 7-1 i 7-2.
Tabela 7-1: Dodatne formulacije za procenu farmakokinetike (PK)
Tabela 7-2: Dodatne formulacije za procenu farmakokinetike (PK)
[0125] PK studija na pacovima je sprovedena kako bi se izmerili nivoi CBD-a u krvotoku nakon oralne primene 25 mg/kg BW (tjelesna težina), upoređujući formulacije: AX-1 originalnu i AX-1(B). PK profil CBD-a pokazao je sličnu kinetiku za obe formulacije, što se može videti na Sl.
12A. Stoga, može se zameniti D-limonen i EtOH komponentama koje su manje gorke, a koje su i dalje farmakološki dozvoljene za primenu, čime se poboljšava usklađenost pacijenata.
[0126] Slično, PK studija na pacovima je sprovedena kako bi se izmerili nivoi CBD-a u krvotoku nakon oralne primene 25 mg/kg BW, gde su upotrebljene formulacije OR210SE ili OR103(2) u poređenju sa 5CS i AX-1.
[0127] Kao što je prikazano na Sl. 12B, OR210SE pokazuje bolji farmakokinetički profil, sa znatno višim nivoima apsorbovanog CBD-a u krvotok nakon oralne primene u poređenju sa AX-1 i 5CS formulacijama (sve su primenjene u koncentrovanom obliku). Cmax nakon administracije OR210SE postignuta je 30 minuta nakon primene, sa relativno visokim nivoom koncentracije u krvi, u poređenju sa AX-1 formulacijom (~900 ng/mL naspram 550 ng/mL, redom).
Formulacija OR103(2) pokazuje odloženu apsorpciju CBD-a, sa Cmax u periodu između 2-4 sata nakon primene. Ova formulacija takođe pokazuje relativno visoke nivoe CBD-a koji dospevaju u krvotok. OR103(2) i OR210SE bi stoga mogli biti pogodni za formulacije sa odloženim oslobađanjem.
Stabilnost CBD u simuliranom želudačnom fluidu (SGF)
[0128] Pošto je poznato da oralna primena CBD-a može izazvati nuspojave koje bi mogle biti povezane sa degradacijom CBD-a u THC usled izlaganja želudačnom fluidu, stabilnost CBD-a je testirana u simuliranom okruženju želudačnog fluida kada je rastvoren u AX(1) i 5CS formulacijama.
[0129] Pripremljeni su stock rastvori od 3% CBD-a u MeOH, AX1 i 5CS. Kao medijum za simulaciju želudačnog fluida (SGF), pripremljena je otopina natrijum hlorida (0.2 w/v%) i hlorovodonične kiseline (0.1M) u destilovanoj vodi (DDW), a zatim inkubirana na 37°C.
[0130] Za MeOH rastvor, natrijum dodecil sulfat (1 w/v%) je dodat u SGF.500 ml SGF medija je sadržano u odgovarajućoj Erlenmajerovom sudu. Na 0 minuta, 1 ml svakog CBD stock rastvora je dodat u SGF. Smeša je temeljno mešana u vodenom kupatilu zagrejanom na 37°C, a odmah je uzeto 1 ml rastvora koji je zamenjeno jednakim volumenom prethodno zagrejanog SGF medija. Na sličan način, uzimani su uzorci iste zapremine na 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150 i 180 minuta. Svaki uzorak od 1 ml odmah je neutralisan na pH vrednost između 7 i 9 pomoću 980 μL 0.1M rastvora natrijum hidroksida i 3 ml MeOH, a pH vrednosti su testirane. Svi uzorci su čuvani na 4°C do HPLC analize.
[0131] Za MeOH rastvor i AX1 sistem, dodatni uzorci su uzimani svaka 30 minuta i direktno injektovani u HPLC bez daljih tretmana. Ovo je bilo urađeno kako bi se utvrdilo da neutralizacija ne utiče na posmatrani profil. Izmerena koncentracija CBD-a bila je podeljena sa početnom koncentracijom (C/C0) na svakom vremenskom punktu.
[0132] Slike 13A-13B prikazuju promene u sadržaju CBD-a u funkciji vremena, kako u neutralizovanim tako i u neneutralizovanim uzorcima. CBD suspendovan u MeOH kao sredstvu za suspendovanje pokazao je značajnu degradaciju tokom vremena. Degradacija je započela veoma brzo, već nakon 5 minuta. U roku od 30 minuta, 68% molekula se razgradilo, a nakon 2 sata ostalo je manje od 4% CBD-a. Degradacija CBD-a rezultirala je pojavom 7 pikova detektovanih HPLC-UV analizom. 4 nepoznata pika, označena kao "Unk", i tri pika identifikovana kao Δ<8>-THC, Δ<9>-THC i CBN. Međutim, kada je CBD bio inkorporiran u formulacije 5CS i AX1, nije primećena degradacija (C/C0je ostao 1). Nivoi CBD-a su bili stabilni i konstantni, bez pojave produkata razgradnje, čak i nakon 3 sata merenja. Uzorci mereni nakon neutralizacije ili odmah nakon uzorkovanja pokazali su slične rezultate, potvrđujući tačnost metode.
[0133] Prema prethodnim izveštajima, u kiselom okruženju CBD se pretežno razlaže na THC i još nekoliko dodatnih, manjih kanabinoida. HPLC analiza je pokazala ukupno 7 proizvoda degradacije, uključujući Δ<9>-THC, Δ<8>-THC i CBN, koji su detektovani u različitim vremenskim tačkama.
[0134] Trend opadajuće površine CBD pika prikazan je na sl.13C. Istovremeno, površine pikova povezanih proizvoda degradacije se povećavaju, iako izgleda da se neki od njih takođe razgrađuju (supstanca "unk 2") tokom vremena, dok drugi počinju da rastu u tom trenutku ('unk 5' i 'unk 3').
[0135] Iz rezultata se zaključuje da se administracijom CBD-a u metanolu očekuje veoma brza transformacija CBD-a u THC zbog kiselog okruženja, što može dovesti do neželjenih psihoaktivnih nuspojava. Nasuprot tome, CBD rastvoren u 5CS i In9(6) sistemima je dobro zaštićen od transformacije u THC čak i 180 minuta nakon izlaganja kiselom želučanom fluidu.
[0136] Za poređenje, profil CBD-a u SGF-u sa komercijalnim proizvodom ('RSHO'<™>– koji sadrži CBD rastvoren u biljnom ulju) i CBD rastvorenim u čistom maslinovom ulju je takođe ispitivan. Profil degradacije RSHO u SGF-u prikazan je na Sl. 14A, dok je na Sl. 14B prikazan profil degradacije CBD-a u maslinovom ulju u SGF-u.
[0137] Za razliku od AX-1 i 5CS formulacija, u kojima CBD ostaje stabilan tokom izlaganja SGF-u tokom 180 minuta, CBD u komercijalnom proizvodu ili u maslinovom ulju degradira relativno brzo već u roku od 30 minuta nakon izlaganja. Stoga formulacije opisane ovde obezbeđuju 'zaštitni omotač' za CBD, omogućavajući da se pri oralnoj administraciji direktno apsorbuje u krvotok u svom izvornom obliku, a ne kao njegovi produkti degradacije, poput THC-a ili drugih kanabinoida.
Kompoundovanje
Liofilizacija i resuspenzija
[0138] Formulacije sa CBD-om u 5CS i AX-1 pripremljene su za liofilizaciju kako je detaljno opisano u nastavku.
[0139] Uzorci koncentrata 2.5 mas% CBD u AX1 i 5 mas% CBD u 5CS formulacijama bili su razblaženi (10 puta) sa sledećim rastvorima:
Dekstrin (10-20 w/v%)
Laktoza (10-20 w/v%)
Manitol (10-20 w/v%)
Maltodekstrin (10-20 w/v%)
Eritritol (10-30 w/v%)
Sorbitol (20-70 w/v%)
[0140] Razblaženi uzorci su zamrznuti tečnim azotom i liofilizovani najmanje 24 časa. Nakon liofilizacije, dobijen je prah od čvrstih čestica (Sl.15A).
[0141] Zatim su čestice sa CBD-om ponovo dispergovane u vodi (10-90 %WT) kako bi se dobila rekonstituisana mikroemulzija (Sl. 15B). Formulacije su potpuno povratile svoj originalni transparentni homogeni izgled, bez ikakvog znakova fazne separacije ili precipitacije CBD-a.
[0142] Kako bi se utvrdilo da li su nano-čestice zadržale svoju strukturu i veličinu, rekonstituisani prah 5CS razblažen sa manitolom je meren za veličinu kapljica putem DLS instrumenta, kao što je prikazano u Tabeli 8.
Tabela 8: Veličina kapljice pre liofilizacije i nakon rekonstitucije
[0143] Slična veličina kapljica je primećena pre liofilizacije (originalna formulacija) i nakon rekonstitucije sa različitim odnosima vode.
[0144] Liofilizovani prah je ubačen u kapsule prilagođene veličinom za oralnu administraciju kod pacova (TROPAC kapsule). CBD u krvotoku je evaluiran nakon oralne administracije u poređenju sa tečnom koncentrisanom formulacijom sa istom dozom od 10 mg/kg telesne mase (BW). PK profil liofilizovanog praha i tečne koncentrisane formulacije bio je sličan, kako je prikazano na Sl.16A, pokazujući da liofilizacija 5CS u prah nije imala uticaja, što je i bilo predviđeno DLS rezultatima.
[0145] Štaviše, rezultati liofilizovanog praha i njegovih rekonstituisanih uzoraka pokazuju sličan kinetički profil i količinu CBD-a koja doseže krvotok (Sl. 16B). Ovaj rezultat ukazuje na to da hidratacija praha nema uticaja na performanse i/ili biodostupnost CBD-a.
[0146] Pošto liofilizacija i rekonstitucija nisu uticale na svojstva formulacije, moguće je primeniti formulaciju bilo u prahu ili u tečnom obliku, u zavisnosti od preferencija krajnjeg korisnika/pacijenta.
Ko-solubilizacija sa drugim aktivnim komponentama
[0147] Dokoheksanoična kiselina (DHA): DHA je omega-3 masna kiselina koja se prirodno nalazi u celom telu, a najzastupljenija je u moždanoj kori, mrežnjači i srcu. Stoga je DHA esencijalna za rast i funkcionalni razvoj mozga, pokazujući poboljšanja u sposobnostima učenja, kognitivnom ponašanju i smanjenju depresije. Smanjenje unosa DHA povezano je sa kognitivnim opadanjem tokom starenja i pojavom sporadične Alchajmerove bolesti.
[0148] Pored toga, poznato je da DHA pomaže u smanjenju triglicerida u krvi, smanjuje trombozu i sprečava srčane aritmije. Epidemiološke studije su pokazale jaku korelaciju između konzumacije ribe sa visokim koncentracijama DHA i smanjenja iznenadne smrti usled infarkta miokarda.
[0149] Suprotni efekti DHA-a takođe su proučavani u kontekstu inflamacije, posebno kod reumatoidnog artritisa (RA) i astme. DHA ima pozitivan uticaj na bolesti poput hipertenzije, artritisa, ateroskleroze, depresije, dijabetesa tipa 2, infarkta miokarda, tromboze i nekih vrsta kancera.
[0150] Uglavnom se može dobiti kroz našu ishranu, uključujući riblje ulje ili alge, ali ima veoma ograničenu bioraspoloživost, te stoga treba biti konzumiran u velikim količinama i sa intenzitetom kako bi se postigao dovoljni nivoi u telu.
[0151] Solubilizacija CBD-a i DHA nije lak zadatak. Korišćenjem 5CS i AX-1 formulacija postignuta je relativno visoka koncentracija i CBD-a i DHA u odnosu 1:1 (50mg/mL CBD i 50mg/mL DHA i više), što je rezultiralo transparentnom, stabilnom formulacijom sa nanoveličinama kapljica. Ovaj sistem, iako "nosilac" veoma velike količine ukupnih aktivnih molekula, i dalje je bio potpuno rastvorljiv. Sistem može solubilizovati bilo koji željeni odnos CBD:DHA. Ovaj dualni molekularni sistem može rezultirati multifunkcionalnim terapijskim učinkom. Štaviše, DHA dodat u kompoziciju, kao polinezasićena duga masna kiselina, može delovati kao pojačivač bioraspoloživosti, poboljšavajući isporuku CBD-a.
[0152] Kurkumin: Kurkumin je mali molekul koji je prototip "kurkuminoida" i ima slične efekte kao i drugi polifenoli. Poznat je kao veoma potentan antiinflamatorni i antikancerogeni molekul. Takođe je pokazano da pomaže u smanjenju kognitivnog opadanja povezano sa starenjem, smanjuje nivo lipida i plaka u arterijama i smanjuje rizik od dijabetesa. Međutim, ima veoma lošu oralnu bioraspoloživost. Kombinovanjem CBD-a i kurkumina može se postići pojačani efekat smanjenja inflamacije i dodatnih dualnih korisnih terapijskih efekata. I kurkumin i CBD uspešno su ko-solubilizovani u 5CS formuli u koncentraciji od 60 mg/mL CBD-a i 50 mg/mL kurkumina, i 50 mg/mL CBD-a i 15 mg/mL kurkumina u AX-1 formuli. Rezultirajuća formulacija sa oba aktivna molekula je transparentna sa narandžastim izgledom (boja kurkumina) i ne pokazuje faznu separaciju ili precipitaciju.
Arome
[0153] Formulacije sa 2.5% CBD-a testirane su za mogućnost dodavanja aromatičnih agenasa, kao što su menta, čaj sa limunom, tropsko voće, citrus, brusnica-nar. Razblažene formulacije bile su transparentne i stabilne nakon pripreme.
[0154] Nadalje, AX1 uzorci su pripremljeni sa prahom i sokom monaške voćke (Siraitia grosvenorii) i aromama (na bazi ulja i na bazi vode). I prah monaške voćke i sok monaške voćke bili su kompatibilni sa AX1 koncentratom. U slučaju aroma, dodavanje aroma na bazi ulja dovelo je do fazne separacije, dok su arome na bazi vode održale uzorke transparentnim i stabilnim.
[0155] Za 5CS, uzorci su pripremljeni sa prahom monaške voćke i sokom monaške voćke, kao i sa aromama (na bazi ulja i na bazi vode). Samo prah monaške voćke doveo je do stabilnih sistema, međutim, kako bi se prah potpuno rastvorio, dodat je ekstra PG (10% finalnog proizvoda). I aromati na bazi vode i ulja su bili kompatibilni.
[0156] Dakle, dodavanje aroma i drugih aditiva ne utiče negativno na formulu, omogućavajući maskiranje gorkog ukusa u oba oblika, razblaženom i koncentrisanom.
Inkapsuliranje u meke želatinske kapsule
[0157] Da bi se omogućio drugačiji oblik oralne administracije, formulacija 5CS je inkapsulirana u meke želatinske kapsule. Utvrđeno je da su meke kapsule ostale netaknute nakon dužeg skladištenja, bez curenja ili oštećenja omotača, što je rezultovalo odsustvom gubitka mase ili vlage u bočici.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Kanabinoidom napunjena formulacija, formulacija koja sadrži najmanje jedno ulje u količini između 0.5 i 20 mas% (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti), najmanje jedan hidrofilni surfaktant, najmanje jedan ko-surfaktant, i najmanje 0.1 mas% najmanje jednog kanabinoida,
pri čemu je formulacija u obliku mikroemulzije bez prisustva vode, sa veličinom kapljica između 5 nm i 100 nm (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti), i
pri čemu je navedeni najmanje jedan kanabinoid odabran od kanabigerolne kiseline (CBGA), kanabigerolna kiselina monometiletra (CBGAM), kanabigerola (CBG), kanabigerol monometiletra (CBGM), kanabigerovarinske kiseline (CBGVA), kanabigerovarina (CBGV), kanabihromenske kiseline (CBCA), kanabihromena (CBC), kanabihromvarinske kiseline (CBCVA), kanabihromvarina (CBCV), kanabidiolne kiseline (CBDA), kanabidiola (CBD), kanabidiol monometiletra (CBDM), kanabidiol-C4(CBD-C4), kanabidivarinske kiseline (CBDVA), kanabidiorkola (CBD-C1), delta-9-tetrahidrokanabinolne kiseline A (THCA-A), delta-9-tetrahidrokanabinolne kiseline B (THCA-B), delta-9-tetrahidrokanabinola (THC), delta-9-tetrahidrokanabinolna kiselina-C4(THCA-C4), delta-9-tetrahidrokanabinol-C4(THCA-C4), delta-9-tetrahidrokanabivarinske kiseline (THCVA), delta-9-tetrahidrokanabivarina (THCV), delta-9-tetrahidrokanabiorkolne kiseline (THCA-C1), delta-9-tetrahidrokanabiorkola (THC-C1), delta-7-cis-izo-tetrahidrokanabivarina, delta-8-tetrahidrokanabinolne kiseline A (Δ<8>-THCA), delta-8-tetrahidrokanabinola (Δ<8>-THC), kanabiciklolne kiseline (CBLA), kanabiciklola (CBL), kanabiciklovarina (CBLV), kanabielzoinske kiseline A (CBEA-A), kanabielzoinske kiseline B (CBEA-B), kanabielzoina (CBE), kanabinolne kiseline (CBNA), kanabinola (CBN), kanabinol metiletra (CBNM), kanabinol-C4(CBN-C4), kanabivarina (CBV), kanabinol-C2(CBN-C2), kanabiorkola (CBN-C1), kanabinodiola (CBND), kanabinodivarina (CBVD), kanabitriola (CBT), 10-etoksi-9-hidroksi-delta-6atetrahidrokanabinola, 8,9-dihidroksi-delta-6a-tetrahidrokanabinola, kanabitriolvarina (CBTV), etoksi-kanabitriolvarina (CBTVE), dehidrokanabifurana (DCBF), kanabifurana (CBF), kanabihromanona (CBCN), kanabicitrana (CBT), 10-okso-delta-6atetrahidrokanabinola (OTHC), delta-9-cis-tetrahidrokanabinola (cis-THC), 3,4,5,6-tetrahidro-7-hidroksi-α-α-2-trimetil-9-n-propil-2,6-metano-2H-1-benzoksocin-5-metanola (OH-izo-HHCV), kanabiripsola (CBR), trihidroksi-delta-9-tetrahidroksikanabinola (triOH-THC).
2. Kanabinoidom napunjena formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu kanabinoid je CBD, CBD-A, ili THC.
3. Kanabinoidom napunjena formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu:
(a) navedeno najmanje jedno ulje je odabrano od mineralnog ulja, parafinskih ulja, biljnih ulja, glicerida, estara masnih kiselina, tečnih ugljovodonika i njihovih smeša; i/ili (b) navedeni najmanje jedan hidrofilni surfaktant je odabran od polioksietilen sorbitan monolaurata, polioksietilen sorbitan monopalmilata, polioksietilen sorbitan monoleata i polioksietilen estara zasićenog i nezasićenog ricinusovog ulja, etoksilovanih monoglicerol estara, etoksilovanih masnih kiselina i etoksilovanih masnih kiselina masnih kiselina kratkog i srednjeg i dugog lanca; opciono pri čemu je navedeni hidrofilni surfaktant prisutan u formulaciji u količini između 30 i 85 mas% (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti); i/ili
(c) navedeni najmanje jedan ko-surfaktant je odabran od poliola, diglicerida i polioksietilena; opciono pri čemu je navedeni ko-surfaktant prisutan u formulaciji u količini između 1 i 50 mas% (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti).
4. Kanabinoidom napunjena formulacija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu najmanje jedno ulje je odabrano od triglicerida srednjeg lanca (MCT), maslinovog ulja, sojinog ulja, ulja kanole, ulja pamuka, palmoleina, suncokretovog ulja, kukuruznog ulja, ulja uljane repice, ulja grožđanih semenki, konopljinog ulja, ulja nara, ulja avokada, ulja nane, ulja paradajza, izopropil miristata, oleil laktata, koko kaprilokaprata, heksil laurata, oleil amina, oleinske kiseline, oleil alkohola, linolne kiseline, linoleil alkohola, etil oleata, heksana, heptana, nonana, dekana, dodekana, D-limonena, ulja nima, ulja lavande, ulja nane, ulja anisa, ulja ruzmarina, ulja žalfije, ulja hibiskusa, ulja bobičastog voća (bilo koje vrste), mentola, kapsaicina, ulja semenki grožđa, bundevinog ulja, konopljinog ulja i sličnih esencijalnih ulja, triglicerida ili estara masnih kiselina i njihovih smeša.
5. Kanabinoidom napunjena formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu odnos između hidrofilnih surfaktanata i ko-surfaktanata je između 1:1 i 6:1 (mas/mas).
6. Kanabinoidom napunjena formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, koja dalje sadrži:
(a) najmanje jedan rastvarač, opciono odabran od etanola, propanola, izopropil alkohola, sirćetne kiseline, propionske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline i njenih derivata, mlečne kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, i njihovih smeša, opciono najmanje jedan rastvarač je prisutan u formulaciji u količini između 0.1 i 25 mas% (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti);
(b) i/ili najmanje jedan fosfolipid, opciono pri čemu je navedeni najmanje jedan fosfolipid prisutan u formulaciji u količini između 1 i 10 mas% (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti).
7. Kanabinoidom napunjena formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, koja sadrži između 0.1 i 12 mas% navedenog kanabinoida (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti).
8. Proces za pripremanje kanabinoidom napunjene formulacije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu proces obuhvata mešanje izvora kanabinoida sa formulacijom koja sadrži najmanje jedno ulje u količini između 0.5 mas% i 20 mas% (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti), najmanje jedana hidrofilni surfaktant, i najmanje jedan ko-surfaktant, pri čemu je formulacija u obliku mikroemulzije bez prisustva vode, sa veličinom kapljica između 5 nm i 100 nm (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti).
9. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je mešanje izvedeno tokom između 2 i 30 minuta (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti) i/ili na temperaturi između 15 i 60 °C (sa odstupanjem od ±10% od nominalne vrednosti).
10. Proces prema patentnom zahtevu 8 ili 9, pri čemu je izvor kanabinoida odabran od čistog kanabinoida, kanabinoida u kristalnom obliku, prirodnog izvora kanabinoida, ekstrakta kanabinoida, i sintetičkog kanabinoida.
11. Proces prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je prirodni izvor kanabinoida biljka iz roda Cannabis.
12. Proces prema patentnom zahtevu 11, pri čemu proces dalje obuhvata homogenizovanje formulacije i izvora kanabinoida nakon mešanja.
13. Kompozicija koja sadrži kanabinoidom napunjenu formulaciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu je kompoziciju farmaceutska kompozicija ili nutraceutska kompozicija, pri čemu kompozicija opciono dalje sadrži faraceutski prihvatljiv nosač i/ili razblaživač.
14. Kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je kompozicija farmaceutska kompozicija u obliku odabranom od gela, losiona, ulja, sapuna, spreja, emulzije, kreme, masti, kapsula, mekih želatinastih kapsula, flastera, ili rastvora, opciono pri čemu je kompozicija prilagođena za isporuku navedenog kanabinoida topikalno, oralno, inhalacijom, nazalno, transdermalno, okularno ili parenteralno u cirkulatorni sistem subjekta.
15. Kanabinoidom napunjena formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za primenu u lečenju stanja odabranih od poremećaja povezanih sa bolom, zapaljenskih poremećaja i stanja, suzbijanja ili stimulacije apetita, simptoma povraćanja i mučnine, poremećaja creva i debelog creva, poremećaja i stanja povezanih sa anksioznošću, poremećaja i stanja povezanih sa psihozom, poremećaja i stanja povezanih sa napadima i/ili konvulzijama, poremećaja i stanja spavanja, poremećaja i stanja koji zahtevaju imunosupresivno lečenje, poremećaja i stanja povezanih sa povišenim nivoima glukoze u krvi, poremećaja i stanja povezanih sa degradacijom nervnog sistema, zapaljenskih poremećaja i stanja kože, poremećaja i stanja povezanih sa blokadom arterija, poremećaja i stanja povezanih sa bakterijskim infekcijama, poremećaja i stanja povezanih sa gljivičnim infekcijama, proliferativnih poremećaja i stanja, kao i poremećaja nakon traume i stanja povezanih sa usporenim rastom kostiju.
RS20250424A 2016-09-29 2017-09-28 Razblažive formulacije kanabinoida i procesi za njihovu pripremu RS66776B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL248149A IL248149B (en) 2016-09-29 2016-09-29 Formulations of dilutable cannabinoids and processes for their preparation
EP17790855.5A EP3518979B1 (en) 2016-09-29 2017-09-28 Dilutable formulations of cannabinoids and processes for their preparation
PCT/IL2017/051097 WO2018061007A1 (en) 2016-09-29 2017-09-28 Dilutable formulations of cannabinoids and processes for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66776B1 true RS66776B1 (sr) 2025-06-30

Family

ID=57907589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250424A RS66776B1 (sr) 2016-09-29 2017-09-28 Razblažive formulacije kanabinoida i procesi za njihovu pripremu

Country Status (20)

Country Link
US (3) US11819490B2 (sr)
EP (1) EP3518979B1 (sr)
JP (2) JP7716071B2 (sr)
KR (1) KR102448642B1 (sr)
CN (1) CN110035774B (sr)
AU (1) AU2017335722B2 (sr)
CA (1) CA3038473A1 (sr)
DK (1) DK3518979T3 (sr)
ES (1) ES3021218T3 (sr)
FI (1) FI3518979T3 (sr)
HR (1) HRP20250547T1 (sr)
HU (1) HUE072059T2 (sr)
IL (1) IL248149B (sr)
MX (1) MX2019003735A (sr)
NZ (1) NZ752814A (sr)
PL (1) PL3518979T3 (sr)
PT (1) PT3518979T (sr)
RS (1) RS66776B1 (sr)
SI (1) SI3518979T1 (sr)
WO (1) WO2018061007A1 (sr)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL248148B (en) 2016-09-29 2021-09-30 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd A method for extracting a compound from plant origin
IL248150B (en) 2016-09-29 2018-05-31 Garti Nissim Method for selective extraction of cannabinoids from a plant source
IL248149B (en) 2016-09-29 2020-03-31 Garti Nissim Formulations of dilutable cannabinoids and processes for their preparation
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
JP2020509081A (ja) * 2017-02-15 2020-03-26 モレキュラー インフュージョンズ、エルエルシー 製剤
DK3651805T3 (da) 2017-07-11 2023-12-11 Aquanova Ag Solubilisat med curcumin og mindst ét yderligere aktivt stof
EP3820529B1 (de) * 2018-07-11 2023-08-23 Aquanova AG Solubilisat mit curcumin und zumindest dem cannabinoid thc als weiterem wirkstoff
US20190151280A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Tilray, Inc. Cannabinoid Compositions
EP3745884A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Canopy Holdings, Llc Hemp powder
WO2019153073A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Scf Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, compositions, methods and uses thereof
CA3092914A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Solva, Llc Water-soluble phytocannabinoid formulations
MX2020010603A (es) * 2018-04-09 2021-02-02 Ellevet Sciences Extracto de cáñamo para tratamiento de dolor en animales.
EP3787614B1 (en) 2018-05-03 2024-07-31 SCF Pharma Inc. Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, compositions and use thereof for modulating a microbiota composition of a subject
PT3820527T (pt) 2018-07-11 2023-10-24 Aquanova Ag Solubilizado de xanthohumol
WO2020021543A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Bol Pharma Ltd. Cannabidiol and curcumin for treating inflammatory diseases
CN114173797A (zh) * 2018-08-20 2022-03-11 埃克索运营公司 具有增强的大麻素谱用户体验的注入大麻的产品
CA3110422A1 (en) * 2018-08-27 2020-03-05 Hardip Sahota Oral formulations of lavender and cannabinoids
US10828254B2 (en) 2018-09-28 2020-11-10 Intelgenx Corp. Oral film formulation for modulating absorption profile
US11040932B2 (en) 2018-10-10 2021-06-22 Treehouse Biotech, Inc. Synthesis of cannabigerol
US11602504B2 (en) * 2018-11-05 2023-03-14 Intelgenx Corp. Lipophilic active oral film formulation and method of making the same
US12303501B2 (en) 2018-11-05 2025-05-20 Intelgenx Corp. Lipophilic active oral film formulation and method of making the same
CA3118898A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Columbia Care Llc Sublingual and buccal dosage forms of cannabinoid extracts and method of use thereof
GB2579179A (en) * 2018-11-21 2020-06-17 Gw Res Ltd Cannabidiol-type cannabinoid compound
EP3886883A4 (en) * 2018-11-30 2022-09-07 Canopy Growth Corporation Water-soluble formulations of cannabinoids or cannabis-derived compounds, methods of making and use
MX2021006912A (es) 2018-12-11 2021-08-24 Disruption Labs Inc Composiciones para la administracion de agentes terapeuticos y metodos de uso y fabricacion de las mismas.
US11458092B2 (en) 2018-12-14 2022-10-04 NuVessl, Inc. Composition with enhanced passenger molecule loading
WO2020132181A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Tilray, Inc. Cannabinoid formulations and pharmaceutical compositions
BR102018076973A2 (pt) * 2018-12-21 2020-09-15 Entourage Participações S.A. Composição farmacêutica compreendendo extrato de cannabis, produto farmacêutico, processo de preparação da dita composição
US11026888B1 (en) 2019-01-04 2021-06-08 Nutrition Therapeutics, Inc. Functional beverage compositions and methods of using and making same
CA3038349C (en) 2019-01-31 2021-04-13 Nam Hai LAI Process for producing a nano-cbd liposome system
CA3040532C (en) * 2019-04-17 2021-12-21 Medcan Pharma A/S Lozenge for improved delivery of cannabinoids
US20220202712A1 (en) 2019-04-18 2022-06-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Self-emulsifying drug delivery systems for delivery of lipophilic compounds
KR20220080045A (ko) * 2019-04-24 2022-06-14 인메드 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경보호를 위한 칸나비노이드의 사용을 위한 조성물 및 방법
KR102205207B1 (ko) * 2019-04-26 2021-01-20 주식회사 그린러쉬 농업회사법인 대마씨앗 추출물을 함유하는 음료 조성물
US20200360292A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Aegis Therapeutics, Llc Oil-soluble drug containing compositions and methods of use thereof
CA3141564A1 (en) * 2019-06-03 2020-12-10 Benuvia Manufacturing, Llc Cannabidiol nanocrystal compositions
GB201910389D0 (en) 2019-07-19 2019-09-04 Gw Pharma Ltd Novel compounds, methods for their manufacture, and uses thereof
US12226390B2 (en) 2019-07-21 2025-02-18 Scf Pharma Inc. Cannabinoids compositions with polyunsaturated fatty acid monoglycerides, methods and uses thereof
US20220249430A1 (en) * 2019-07-22 2022-08-11 Canopy Growth Corporation Continuous crystallization of cannabinoids in a tubular flow reactor
EP4010024A4 (en) * 2019-08-08 2023-05-03 Neptune Wellness Solutions Inc. ORAL FORMULATIONS OF CANNABIS EXTRACTS AND THEIR PRODUCTION PROCESSES
CN114302732A (zh) * 2019-08-09 2022-04-08 西梯茜科学公司 包含大麻油提取物或粉末提取物作为制剂的原料的口腔内速崩制剂
CN114727956A (zh) * 2019-08-10 2022-07-08 轨迹Ip有限责任公司 提高非处方药(otc)和制药药品生物利用度的方法
EP4013397A1 (en) * 2019-08-13 2022-06-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Phytocannabinoids for preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, and type 2 diabetes
EP4017485A1 (en) * 2019-08-22 2022-06-29 EPM Group, Inc. Cannabinoid acid ester compositions and uses thereof
EP3782602A1 (en) * 2019-08-23 2021-02-24 NuVessl Inc. Composition with enhanced passenger molecule loading for use in a method for administration
AU2020342526A1 (en) * 2019-09-06 2022-03-24 Quicksilver Scientific, Inc. Microemulsion delivery systems for water-based beverages
KR20220058922A (ko) * 2019-09-06 2022-05-10 퀼실버 싸이언티픽, 인크. 대마 추출물 및 테르펜용 마이크로에멀젼 전달 시스템
EP4025533A4 (en) * 2019-09-06 2023-08-30 Quicksilver Scientific, Inc. MICROEMULSION DELIVERY SYSTEMS FOR ALCOHOL-SOLUBLE SPECIES INCLUDING NON-DERIVATIZED HORMONES
WO2021055777A1 (en) * 2019-09-20 2021-03-25 Mycotechnology, Inc. Methods for reduction of bitterness in cannabinoids using mycelial materials
US11542243B1 (en) 2019-09-26 2023-01-03 FusionFarms, LLC Method of converting delta9-THC to delta10-THC and the purification of the delta10-THC by crystallization
US20240101503A1 (en) * 2019-10-08 2024-03-28 Bessor Pharma, Llc Process for the Production of Cannabinoids and Cannabinoid Acids
CA3157812C (en) * 2019-10-25 2024-10-22 Cardiol Therapeutics Inc. CANNABIDIOL COMPOSITIONS INTENDED FOR USE IN THE TREATMENT OF HEART CONDITIONS
MX2022005318A (es) * 2019-11-04 2022-08-08 Landrace Bioscience Inc Formulacion y metodo de cannabinoides autoemulsionables.
CN110638756B (zh) * 2019-11-07 2021-10-08 辰风天然本草(北京)科技有限公司 一种含大麻二酚的组合物及其制备方法
GB201916849D0 (en) 2019-11-19 2020-01-01 Gw Res Ltd Cannabidiol-type cannabinoid compound
GB201916846D0 (en) 2019-11-19 2020-01-01 Gw Res Ltd Cannabidiol-type cannabinoid compound
GB201916974D0 (en) 2019-11-21 2020-01-08 Gw Res Ltd Cannabidol-type cannabinoid compound
CN112915121A (zh) * 2019-12-06 2021-06-08 汉义生物科技（北京）有限公司 一种大麻素纳米胶束制剂及其制备方法
CA3160750A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Anthony Richard Gerardi Oral product comprising a cannabinoid
WO2021119844A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Organigram Inc. Emulsifying formulations of cannabinoids and/or cannabinoid extracts
UY39010A (es) * 2020-01-10 2021-08-31 Monsanto Technology Llc Composiciones de herbicidas de auxina que incluyen agentes retardantes de la deriva y métodos de preparacion de las mismas
WO2021155390A1 (en) * 2020-01-14 2021-08-05 Shaman Naturals, Llc. Antimicrobial compositions
CN113117092A (zh) * 2020-01-14 2021-07-16 中国科学院上海药物研究所 一种非水缓释递药系统
EP3871510A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-01 Tapperwein Collection AG Medium chain triglyceride based oil phase in water microemulsions
CA3150874A1 (en) * 2020-03-09 2021-09-16 Anna PERSAUD Compositions comprising functional fragrances and cannabis-derived compounds
WO2021224693A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 This Works Products Limited Cannabinoid-comprising cosmetic compositions
WO2022011460A1 (en) * 2020-07-13 2022-01-20 Hexo Operations Inc. Transmucosal cannabis compositions with enhanced permeation properties
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2022091061A1 (en) * 2020-11-01 2022-05-05 Ai Pharmaceuticals Jamaica Limited Cannabis compositions and nanoemulsions
CN114515258B (zh) * 2020-11-20 2022-11-18 中国海洋大学 苯乙基间苯二酚纳米结构脂质载体、制备方法及在化妆品中的应用
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
AU2020481908A1 (en) * 2020-12-16 2023-06-29 TARK, Hye Ryun Method for preparing vegetable oil emulsion using cannabidiol oil
CN112716897A (zh) * 2021-02-07 2021-04-30 澳门德诚生物科技有限公司 一种含纳米级大麻二酚的高度酒精饮料及其制备方法
WO2022232574A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Tilray, Inc. Cannabidiol-dominant formulations, methods of manufacturing, and uses thereof
DK181329B1 (en) 2021-05-04 2023-08-16 Cs Medica As Nasal sleep spray composition, method for its provision, and receptacle and kit comprising said composition
US20240252519A1 (en) 2021-05-28 2024-08-01 Ananda Scientific, Inc. Methods for the treatment of post-traumatic stress disorder and traumatic brain injury with cannabinoids
US20230047027A1 (en) * 2021-07-13 2023-02-16 Demetrix, Inc. Compositions and methods using cannabinoid compounds for regulating gastric acid secretion to treat gastroesophageal reflux disease and related conditions
JP2024528844A (ja) * 2021-07-22 2024-08-01 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド カンナビスの成分、誘導体又は抽出物を含む組成物
AU2022315589A1 (en) * 2021-07-22 2024-01-18 Nicoventures Trading Limited Compositions comprising constituents, derivatives or extracts of cannabis
JP2023020034A (ja) * 2021-07-30 2023-02-09 株式会社東洋新薬 皮膚外用剤
WO2023072954A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Lipidor Ab Topical cannabinoid compositions
WO2023129153A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Pegasus Laboratories, Inc. Granular composition providing water dispersible cannabinoids and methods of making the same
US12440454B2 (en) 2022-02-01 2025-10-14 Portland Technology Holdings Llc Pharmaceutical compositions containing hemp extract for administration to felines and related methods
IL316639A (en) * 2022-05-05 2024-12-01 Ananda Scient Inc Methods for treating anxiety disorders
WO2024095090A1 (en) * 2022-11-01 2024-05-10 Aker Biomarine Antarctic As Phospholipid compositions for delivery of therapeutic compounds
KR20240150100A (ko) 2023-04-07 2024-10-15 주식회사 네오켄바이오 칸나비오르콜 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2025196738A1 (en) * 2024-03-22 2025-09-25 Nanoprime Labs Corp Peg- and lecithin-free self-assembling microemulsions carrying cannabinoids and methods for use thereof
WO2025229641A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Ananda Scientific, Inc. Methods for reducing nicotine and marijuana dependency by administration of cannabinoids

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1155698A4 (en) 1999-01-29 2003-01-15 Nitto Kasei Co Ltd ORGANOBORAL COMPOUNDS HAVING COCCIDIOSTAT ACTIVITY
CH695661A5 (de) 2001-03-06 2006-07-31 Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo Pharmazeutische Zusammensetzung.
IL165528A (en) 2002-06-12 2010-11-30 Yissum Res Dev Co Liquid concentrates of self-assembled nano-sized structures and their use as carriers for active components
US7182950B2 (en) 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
EP1581500A4 (en) 2002-12-18 2008-03-05 Anacor Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTICS CONTAINING BORINIC ACID COMPLEXES AND METHODS OF USE
ATE496901T1 (de) * 2003-05-20 2011-02-15 Univ Tennessee Res Foundation Cannabinoidderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP1684776A1 (en) 2003-07-25 2006-08-02 Washington State University Research Foundation Natural astaxanthin extract reduces dna oxidation
GB0504950D0 (en) 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
US20070104741A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Murty Pharmaceuticals, Inc. Delivery of tetrahydrocannabinol
US20160184258A1 (en) * 2005-11-07 2016-06-30 Murty Pharmaceuticals, Inc. Oral gastrointestinal dosage form delivery system of cannabinoids and/or standardized marijuana extracts
WO2008058366A1 (en) 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof
WO2008151136A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pressure Biosciences Inc. Pressure-enhanced extraction and partitioning of molecules
IT1394400B1 (it) 2009-02-25 2012-06-15 Neuroscienze Pharmaness S C Ar L Composizioni farmaceutiche
JP5149837B2 (ja) 2009-02-27 2013-02-20 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 カロテノイドの製造方法
CN102145084A (zh) 2011-04-19 2011-08-10 宁夏医科大学 枸杞籽油自微乳化纳米组合物及其生产方法
WO2013009928A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Organic Medical Research Cannabinoid formulations
CN103027863B (zh) 2011-09-30 2015-02-25 伽蓝（集团）股份有限公司 一种含有牡丹提取物的微乳液及其制备方法和应用
ES2739194T3 (es) 2012-01-19 2020-01-29 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Formulación y método para aumentar la biodisponibilidad oral de fármacos
JP2015515977A (ja) 2012-05-03 2015-06-04 エコ・ファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｅｃｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． Δ９−テトラヒドロカンナビノールを含む大麻草単離物及びこのような単離物を製造するための方法
US20140056828A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Indiran Pather Novel formulations and uses for curcuma extracts
CH706963B1 (de) 2012-08-30 2016-03-31 Ai Fame Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Cannabis enthaltenden Präparates.
CN103110582A (zh) * 2013-03-04 2013-05-22 上海医药工业研究院 大麻酚类化合物微乳剂及其制备方法
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
CN103690580B (zh) 2013-11-07 2016-01-20 山西中医学院 穿心莲的微乳提取方法及其提取物
US9340475B2 (en) 2014-07-02 2016-05-17 Cv Sciences, Inc. Process for generating hemp oil with a high cannabidiol (CBD) content
WO2016022936A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Murty Pharmaceuticals, Inc. An improved oral gastrointestinal dosage form delivery system of cannabinoids and/or standardized marijuana extracts
JP5936796B1 (ja) 2014-08-29 2016-06-22 富士化学工業株式会社 乳化組成物
US10016363B2 (en) * 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
CN107205960A (zh) 2014-10-21 2017-09-26 联合大麻公司 大麻提取物及其制备和使用方法
LT3265140T (lt) * 2015-03-02 2021-09-27 Medlab Clinical U.S., Inc. Transmukozinės ir transderminės pristatymo sistemos
WO2016147186A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 One World Cannabis Ltd Preparations of cannabis emulsions and methods thereof
CN105535979B (zh) * 2015-11-22 2019-06-25 李素华 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用
US10342747B2 (en) 2015-12-16 2019-07-09 PPP&C Inc. Apparatus and method for preparing cosmeceutical ingredients containing epi-dermal delivery mechanisms
WO2017127641A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Flurry Powders Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation
CN105535111B (zh) 2016-02-16 2019-06-28 山西汉麻生物科技有限公司 一种富含大麻二酚的火麻浸膏及其制备方法
CN105997985A (zh) 2016-06-14 2016-10-12 云南瑞酚生物科技有限公司 一种大麻提取物在制备治疗痛风药物中的应用
IL248149B (en) 2016-09-29 2020-03-31 Garti Nissim Formulations of dilutable cannabinoids and processes for their preparation
IL248150B (en) 2016-09-29 2018-05-31 Garti Nissim Method for selective extraction of cannabinoids from a plant source
IL248148B (en) 2016-09-29 2021-09-30 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd A method for extracting a compound from plant origin

Also Published As

Publication number Publication date
US11819490B2 (en) 2023-11-21
FI3518979T3 (fi) 2025-06-03
JP2019532940A (ja) 2019-11-14
DK3518979T3 (da) 2025-04-28
WO2018061007A1 (en) 2018-04-05
JP7716071B2 (ja) 2025-07-31
PL3518979T3 (pl) 2025-07-07
IL248149B (en) 2020-03-31
CN110035774B (zh) 2022-11-29
US20240091192A1 (en) 2024-03-21
JP2023109849A (ja) 2023-08-08
BR112019006106A2 (pt) 2019-06-18
SI3518979T1 (sl) 2025-06-30
MX2019003735A (es) 2019-10-09
US20190314326A1 (en) 2019-10-17
PT3518979T (pt) 2025-04-09
EP3518979A1 (en) 2019-08-07
US11819491B2 (en) 2023-11-21
NZ752814A (en) 2022-07-29
IL248149A0 (en) 2017-01-31
AU2017335722A1 (en) 2019-05-16
HRP20250547T1 (hr) 2025-06-20
HUE072059T2 (hu) 2025-10-28
US20220008381A1 (en) 2022-01-13
KR102448642B1 (ko) 2022-09-28
KR20190084035A (ko) 2019-07-15
CA3038473A1 (en) 2018-04-05
ES3021218T3 (en) 2025-05-26
AU2017335722B2 (en) 2022-10-06
EP3518979B1 (en) 2025-03-12
CN110035774A (zh) 2019-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11819491B2 (en) Dilutable formulations of cannabinoids and processes for their preparation
KR102569534B1 (ko) 식물 공급원으로부터 칸나비노이드의 선택적 추출 방법
US20230094827A1 (en) Nanoemulsion compositions comprising biologically active ingredients
US20220160731A1 (en) Compositions comprising biologically active agents and bile salts
Zheng et al. Nutraceutical potential of industrial hemp (Cannabis sativa L.) extracts: Physicochemical stability and bioaccessibility of cannabidiol (CBD) nanoemulsions
CN101511356A (zh) 含有木脂素类化合物的o/w/o型乳液及含有该乳液的组合物
EP4017538A1 (en) Cannabinoid compositions, methods of making same and uses thereof
JP5096138B2 (ja) リグナン類化合物含有水中油滴型エマルション及びそれを含有する組成物
CN103859395B (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
BR112019006106B1 (pt) Formulação farmacêutica ou nutracêutica carregada com canabinoide, e, composição farmacêutica