[go: up one dir, main page]

RS65270B1 - Derivati rapamicina - Google Patents

Derivati rapamicina

Info

Publication number
RS65270B1
RS65270B1 RS20240184A RSP20240184A RS65270B1 RS 65270 B1 RS65270 B1 RS 65270B1 RS 20240184 A RS20240184 A RS 20240184A RS P20240184 A RSP20240184 A RS P20240184A RS 65270 B1 RS65270 B1 RS 65270B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
formula
pharmaceutically acceptable
disease
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20240184A
Other languages
English (en)
Inventor
Simone Bonazzi
Michael Connolly
David Jonathan Glass
Manuel Mihalic
Andrew William Patterson
Silvio Roggo
Tea Shavlakadze
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS65270B1 publication Critical patent/RS65270B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje derivate 32-deokso-rapamicina, i odnosi se na postupke njihove upotrebe.
POZADINA
[0002] U ćelijama sisara, cilj rapamicin (mTOR) kinaze postoji u dva različita višeproteinska kompleksa, opisana kao mTORC1 kompleks i mTORC2 kompleks, pri čemu oba osećaju dostupnost hranjivih sastojaka i energije, i integrišu unose od faktora rasta i signaliziranja stresa. mTORC1 integriše signale od faktora rasta i hranjivih sastojaka i kontroliše rast i metabolizam ćelija. Laplante M. et al. Cell. (2012) 149(2):274-93. mTORC1 predstavlja ključni regulator proteinske translacije i autofagije. mTORC1 kompleks je osetljiv na alosterne mTOR inhibitore kao što je rapamicin i analozi rapamicina (takozvani 'rapalozi'). Način delovanja rapamicina i prethodno proizvedenih rapaloga uključuje obrazovanje intracelularnog kompleksa sa FK506 vezujućim proteinima, bilo sa FKBP12, FKBP51 ili FKBP52 (ova tri FKBP će u nastavku biti označeni kao "FKBP" ili "FKBP"), nakon čega sledi vezivanje kompleksa FKBP-rapaloga za FRB (vezivanje FK506-rapamicina) domen mTOR-a. März A.M. et al. Mol Cell Biol. (2013) 33(7):1357-1367. Veliki proteini koji vezuju FK506 oblikuju farmakologiju rapamicina. Takva interakcija kompleksa FKBP-rapaloga sa mTORC1 dovod do alosterne inhibicije kompleksa. Rapamicin i rapalozi, kao što je RAD001 (everolimus; Afinitor<®>), su stekli kliničku relevantnost inhibiranjem dejstva mTORC1, koji je povezan i sa benignim i sa malignim poremećajima proliferacije. Royce M.E. et al. Breast Cancer (Auckl). (2015) 9:73-79; Pleniceanu O. et al. Kidney Int Rep. (2018) 3(1):155-159.
[0003] Rapamicin je poznat kao makrolidni antibiotik koji proizvodi Streptomyces
hygoscopius, videti npr. McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44:688; Schreiber, S.L.; et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113:7433; US Pat. br.3,929,992. U nastavku je prikazan sporazum o numerisanju koji je korišćen za rapamicin i njegove derivate u ovom dokumentu:
[0004] Rapamicin je potentan imunosupresiv i za koji se takođe pokazalo da ima antitumorsku i antigljivičnu aktivnost. Takođe se pokazao kao koristan u sprečavanju ili lečenju sistemskog eritemskog lupusa, zapaljenja pluća, insulinski zavisnog dijabetes melitusa, kožnih poremećaja kao što je psorijaza, ćelijske proliferacije glatkih mišića i intimalnog zadebljavanja nakon vaskularne povrede, leukemije/limfoma T-ćelija kod odraslih, malignih karcinoma, zapaljenske bolesti srca, anemije i povećanog rasta neurita. Njegovo korišćenje kao farmaceutskog preparata, ipak, je ograničeno veoma malom i varijabilnom bioraspoloživošću. Štaviše, rapamicin predstavlja izazov u smislu formulacije, što otežava dobijanje stabilnih galenskih kompozicija.
[0005] Kako bi se ovi problemi prevazišli, brojni rapalozi su bili (polu)sintetisani. Prolekovi rastvorljivi u vodi se pripremaju derivatizovanjem rapamicina na C28 i 40 kako bi se obrazovao glicinat, propionat i pirolidino butiratni prolekovi (US Pat. br.4,650,803). Drugi analozi rapamicina uključuju monoacilne i diacilne analoge (US 4,316,885), acetalne analoge (US Pat. br.5,151,413) silil etre (US Pat. br.
5,120,842), hidroksi estre (US Pat. br.5,362,718) kao i arilne, aliklne, alkenilske, i alkinilske analoge (US Pat. br.5,665,772; 5,258,389; 6,384,046; WO97/35575). Modifikacije rapamicina uključuju demetilaciju, eliminaciju ili zamenu jedne ili više metoksi grupa; eliminacija, derivatizacija ili zamena jedne ili više hidroksi grupa; zamena 6-članog pipekolatnog prstena sa 5-članim prolilnim prstenom; alternativna supstitucija na cikloheksilnom prstenu sa supstituisanim ciklopentilnim prstenom. Ilustrativni primeri patentne literature u ovoj oblasti su US Pat. br.5,527,907, WO96/41865 i WO99/36553 koji opisuju širok opseg rapaloga sa ciljem da se izbegnu neželjena dejstva imunosupresiva rapamicina. US Pat. br.
5,985,890 otkriva primere 32 analoga deokso-rapamicina uključujući sam 32-deokso-rapamicin. Opisano je da su ova jedinjenja prijavljena da imaju poboljšani farmakološki profil u odnosu na rapamicin i veću stabilnost.
[0006] Rapalozi opisani u prethodnoj literaturi su otkriveni kao korisni za lečenje istih poremećaja kao rapamicin. US Pat. br.8,906,374 i US Pat. br.9,669,032 otkrivaju upotrebu kod kancera. US Pat. br. 9,358,236 otkriva upotrebu u neurodegenerativnim poremećajima.
[0007] U životinjskim modelima, rapalozi produžavaju životni vek i odlažu početak bolesti povezane sa godinama. Starenje, kao i drugi biološki procesi, se reguliše signalizirajućim putevima kao što je TOR put (nazvan "TOR" u ovom slučaju, kako bi uključivao kvasce i C elegans sisteme, gde se ekvivalent kod sisata [mTOR] jednostavno naziva "TOR"]) i, a kod sisara, mTORC1 put. Modulacija TOR i mTORC1 signaliziranja produžava životni vek i odlaže početak bolesti povezane sa godinama kod širokog opsega organizama, od mušica do sisara. Na primer, inhibicija TOR puta genetskom mutacijom je produžila životni vek kod kvasaca, C elegans, i drosofila, a inhibicija mTORC1 puta je produžila životni vek kod miševa (Kaeberlein et al., Science (2005) 310:1193-1196; Kapahi et al., Curr Biol (2004) 14:885-890; Selman et al., Science (2009) 326:140-144; Vellai et al., Nature (2003) 426:620). Pored toga, rapamicin mTORC1 inhibitora je produžio životni vek miševa čak i kada se primenjivao kasnije u životu (Harrison et al., Nature (2009) 460(7253):392-395). Ovi podaci povećavaju mogućnost da će lekovi koji ciljaju sisarski TOR (mTOR) put imati terapeutske efekte kod starenja i bolesti povezane sa godinama kod ljudi. Na
primer, WO2008/022256 opisuje postupke i topikalne formulacije koje obuhvataju mTOR inhibitor za lečenje ili sprečavanje bolesti povezane sa godinama. Izveštaj kliničkog ispitivanja u kojem je korišćen rapamicin kod starih muškaraca je opisao M. Leslie in Science, 2013, 342. J. Mannick et al. opisuju kod Sci Transl Med. (2014) 6(268): 268ra179 da mTOR inhibicija poboljšava imunološku funkciju kod starih osoba. Međutim, istraživači su bili oprezni prilikom korišćenja samo trenutno dostupni hTOR inhibitora u ispitivanjima starenja kod ljudi zbog njihovih neželjenih dejstava (uključujući imunosupresiju, citopenije, stomatitis, GI bol i intersticijalnu pneumoniju).
[0008] U ispitivanjima fokalne kortikalne displazije (FCD) i tuberoznog skleroznog kompleksa (TSC)na životinjama i ljudima , mTOR put je uključen u posredovanju ćelijskih i molekulskih promena koje dovode do obrazovanja kortikalnih deformiteta i ekspresije epilepsije (Wong et al., Experimental Neurology (2013) 244: 22-26). Fokalna kortikalna displazija (FCD) je deformitet u kortikalnom razvoju, koji predstavlja najčešći uzrok refraktorne epilepsije kod pedijatrijske populacije i drugu/treću najčešću etiologiju medicinski nepodnošljivih napada kod odraslih (Kabat J, et al., Pol J. Radiology (2012) 77(2) 35-43). Mutacije kod tuberoznog skleroznog kompleksa (TSC), uključujući tuberozni sklerozni kompleks-1 (TSC1) i tuberozni sklerozni kompleks-2 (TSC2), dejstvuju ushodno od mTOR puta, što dovodi do širokog opsega razvoja benignih tumora, mentalne retardacije, i visoke incidence epilepsije (Manning et al., Identification of the tuberous sclerosis complex-2 tumor suppressor gene product tuberin as a target of the phosphoinositide 3-kinase/akt pathway, Mol. Cell, (2002) 10: 151-162; Inoki et al., Dysregulation of the TSC-mTOR pathway in human Disease, Nat. Genet, (2005), 37:19-24; i Holmes and Stafstrom, Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future Challenges, Epilepsia, (2007) 48:617-630).
[0009] Neprirodna mTOR aktivacija se meša sa normalnim razvojem mozga i dovodi do epilepsije.
Lečenje rapamicinom, koji inhibira mTORC1 put, se pokazalo da atenuira strukturne abnormalnosti i smanjuje napade kod TSC i PTEN mišjih modela (Ehninger et al., Reversal of learning deficits in a Tsc2+/-mouse model of tuberous sclerosis; Nat. Med., (2008), 843-848; Meikle et al., Response of a neuronal model of tuberous sclerosis to mammalian target of rapamycin, mTOR inhibitors: effects on mTORC1 and Akt signaling lead to improved survival and function; J. Neuroscience., (2008) 28:5422-5432; Zeng et al., Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex; Ann. Neurol., (2008) 63:444-453; Ljungberg et al., Rapamycin suppresses seizures and neuronal hypertrophy in a mouse model of cortical dysplasia; (2009) pp.389-398; i Zhou et al., Pharmacological inhibition of mTORC1 suppresses anatomical, cellular, and behavioral abnormalities in neural-specific Pten knock-out mice, J. Neurosci., (2009), 29:1773-1783). Pored toga, farmakološka inhibicija m TOR puta, bilo pre ili neposredno nakon neuroloških napada, može da sprečava patološke promene u životinjskim mozgovima i razvoj spontanih rekurentnih napada u modelu stečene epilepsije (Zeng et al., The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy; J.
Neurosci., (2009) pp.6964-6972). Za rapamicin i rapaloge se samim tim smatra da imaju potencijalnu vrednost kod takvih indikacija.
[0010] Mitohondrijalna mijopatija (MM) je najčešća manifestacija mitohondrijalne bolesti koja se javila u odrasloj dobi i pokazuje višestruki odgovor na stres specifičan za tkivo: (1) transcripcioni odgovor, uključujući metaboličke citokine FGF21 i GDF15; (2) remodelovanje metabolizma jednog ugljenika; i (3) odgovor mitohondrijalno odvijenog proteina. U Cell Metabolism 26, 419-428, od 1. avgusta, 2017. godine, Khan et al. su opisali da su ovi procesi deo jednog integrisanog odgovora na mitohondrijalni stres (ISRmt), koji u skeletnim mišićima kontroliše mTORC1. Defekt replikacije mtDNK aktivira mTORC1, koji pokreće integrisani odgovor na mitohondrijalni stres putem ATF4 aktivacije, uključujući de novo sintezu nukleotida i serina, 1C-ciklus, i proizvodnju FGF21 i GDF15. Inhibicija mTORC1 rapamicinom je nishodno regulisala sve komponente ISRmt (integrisanim odgovor na mitohondrijalni stres) , poboljšala sve MM karakteristike, i preokrenula napredovanje čak i zakasnelog stadijuma MM, bez indukovanja mitohondrijalne biogeneze. Rapamicin i rapalozi se samim tim smatraju potencijalno vrednim kod takvih indikacija.
[0011] Ostaje potreba da se obezbede novi mTOR inhibitori koji predstavljaju dobre kandidate za lekove. Određenije, poželjna jedinjenja bi trebalo da imaju barem mTORC1 inhibitorni kapacitet, i da se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta, da budu dovoljno metabolički stabilna i da poseduju povoljna farmakokinetička svojstva. Dodatno, idealni kandidat za lek će takođe moći da postoji u fizičkom obliku koji je stabilan, nije higroskopan i prikladan za formulaciju.
KRATAK SADRŽAJ
[0012] Jedinjenja strukturne formule (I) predstavljaju mTORC1 inhibitore i samim tim su potencijalno korisni u lečenju širokog opsega poremećaja, naročito poremećaja koji su povezani sa godinama, ili bolesti i poremećaja za čije su lečenje rapalozi trenutno odobreni. Puna redukcija ketona na C32 i zamena C16 metoksi grupe cikličnim alifatičnim prstenastim sistemom koji sadrži N, kao što je ciklični amin, amid ili sultam, obezbeđuje jedinjenja prethodno navedenih željenih prednosti, koja ispoljavaju balans dobre potentnosti, stabilnost i bioraspoloživost.
[0013] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenja strukturne formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj
R1je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
i
R2je izabran iz grupe koju čine
*kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita
pri čemu
m je 0, 1, 2 ili 3; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
n je 1, 2 ili 3;
o je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
p je 1, 2, 3, 4 ili 5 (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
q je 1, 2, 3, 4 ili 5 pri čemu zbir p i q je 2, 3, 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
r je 2, 3 ili 4; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
s je 2, 3 ili 4 pri čemu zbir r i s je 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) X je O, S, NR6ili SO2; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R3je vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil ili fenilC0-6alkil; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R4je vodonik; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R5je vodonik, hidroksi ili cijano; ili R4i R5zajedno obrazuju =O; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) i
R6je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil, fenilC0-6alkil, C1-6alkil-CO-, C3-8cikloalkilC0-6alkil-CO-, C1-6alkil-SO2- ili C3-8cikloalkilC0-6alkil-SO2- (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita).
[0014] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja strukturne formule (I) ili
njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0015] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja strukturne formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa.
[0016] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja poremećaja ili bolesti posredovan mTOR putem kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja strukturne formule (I), ili farmaceutske kompozicije, ili njihove farmaceutske kombinacije. U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu ciljano tkivo ili organ povezani sa patologijom bolesti ili poremećaja ima nivoe FKBP12 dovoljne da se inhibira mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja strukturne formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije, ili njihove farmaceutske kombinacije.
[0017] U jednom načinu ostvarivanja (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ciljano tkivo ili organ povezani sa patologijom bolesti ili poremećaja koji se leči jedinjenjem strukturne formule (I) ima nivoe FKBP12 dovoljne da se inhibira mTORC1 određeni su empirijski, npr., pomoću FKBP12-specifičnog inhibitora u poređenju sa rapamicinom ili RAD001.
[0018] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta koji ima, ili je prethodno određen kao da ima, nivoe FKBP12 dovoljne da se inhibira mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja strukturne formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije, ili njegove farmaceutske kombinacije.
[0019] U jednom načinu ostvarivanja, subjekat ima, ili je prethodno bilo određeno da ima, nivoe FKBP12 u ciljanom tkivu, organu ili ćelijama dovoljne da se inhibira mTORC1.
[0020] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanog sa godinama kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja strukturne formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije, ili njihove kombinacije.
[0021] U jednom načinu ostvarivanja, bolest ili poremećaj izabran iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga - takođe označena kao demencija, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., krhkost), kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0022] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja strukturne formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije, ili njihove farmaceutske kombinacije, pri čemu je taj poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine:
- Akutno ili hronično odbacivanje presađenog organa ili tkiva ;
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i upalna stanja;
- Lečenje i sprečavanje astme;
- Otpornost na višestruke lekove (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa godinama;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, naročito kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
- Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres.
[0023] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja kancera kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja strukturne formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije, ili njihove farmaceutske kombinacije.
[0024] U jednom načinu ostvarivanja, postupak dalje obuhvata PD-1/PDL-1 inhibitor.
[0025] U jednom načinu ostvarivanja, kancer je izabran iz grupe koju čine kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni kancer, sarkom materice, endometrijalni kancer materice, endometrijalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želuca, fibro- sarkom, kancer pankreasa, kancer jetre, melanom, leukemija, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, kancer prostate, kancer pluća, glioblastom, kancer bešike, mezoteliom, kancer glave, rabdomiosarkom, sarkom, limfom, i kancer vrata.
[0026] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj predstavlja poremećaj jetre koji uključuje proces fibroze i/ili zapaljenje, npr., fibrozu jetre koja se javlja u krajnjem stadijumu oboljenja jetre; cirozu jetre; insuficijenciju jetre zbog toksičnosti; nealkoholni steatohepatitis ili NASH; i alkoholnu steatozu.
[0027] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj predstavlja poremećaj bubrega koji uključuje proces fibroze ili zapaljenje u bubregu, npr., fibrozu bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega, koja dovodi do hronične bolesti bubrega i dijabetesne nefropatije.
[0028] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je srčana disfunkcija, npr., infarkt miokarda ili srčana hipertrofija. U jednom načinu ostvarivanja, srčana disfunkcija je sistolna i/ili dijastolna disfunkcija. U jednom načinu ostvarivanja, srčana disfunkcija je hipertenzija. U jednom načinu ostvarivanja, ta srčana disfunkcija dovodi do pada ejekcione frakcije.
[0029] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora.
[0030] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je kancer, uključujući tumore koji se leče imunoterapijom, i one koji su prethodno lečeni rapamicinom, ili Everolimus-om ili drugim rapalogom. U jednom načinu ostvarivanja, kancer uključuje tumore gde se za mTOR put pokazalo da se aktivira, uključujući okolnosti u kojima postoji mutacija u Tsc1 genu, ili gde se mikrookruženje adekvatno leči rapalogom.
[0031] Ovde su definisani detalji jednog ili više načina ostvarivanja ovog otkrivanja. Druge karakteristike, predmeti i prednosti ovog otkrivanja će biti očigledni iz nacrta, detaljnog opisa, primera i patentnih zahteva.
KRATAK OPIS NACRTA
[0032]
Fig.1A je slika zajedničke kristalne strukture iz primera 1 saFKBP12. Apsolutna konfiguracija na C16 je (S).
Fig.1B prikazuje strukturu iz primera 1 sa uklonjenim FKBP12 proteinom.
Fig.2A je slika zajedničke kristalne strukture iz primera 2 sa FKBP12. Apsolutna konfiguracija na C16 je (R).
Fig.2B prikazuje strukturu iz primera 2 sa uklonjenim FKBP12 proteinom.
Fig.3 predstavlja linijski grafikon koji prikazuje farmakokinetički profil iz primera 2 kod pacova nakon pojedinačne p.o. doze 3 mg/kg. Y osa – koncentracija u krvi iz primera 2 (nM). X osa – vreme (sati) za uzimanje krvi nakon primene iz primera 2. Podaci predstavljaju srednju ± standardnu devijaciju od 3 pacova.
Fig.4A predstavlja stubasti grafikon koji prikazuje komparativne koncentracije RAD001 (otvoreni stupci) i primer 2 (masni stupci) kod pacova kojima se oralno daje pojedinačna doza bilo kog jedinjenja u dozi od 3, 10 i 30mg/kg. Koncentracije jedinjenja su merene 3 i 24 sata (h) nakon doziranja. Podaci predstavljaju srednju vrednost ± standardna devijacija od 5-6 pacova u svakoj grupi u svakoj grupi. Pacovi kod kojih je jedinjenje bilo ispod limita kvantifikacije su bili isključeni iz analize podataka: ovo se primenjuje na grupe tretirane sa RAD001. Zvezdica (*) označava značajnu razliku između tog RAD001 i grupa tretiranih primerom 2. ** P<0,01, *** P<0,001; ****P<0,0001, tispitivanja. BQL - ispod limita kvantifikacije. Y osa - koncentracije jedinjenja u krvi (nM). X osa -vreme (3 i 24 sata) nakon oralnog doziranja i oralno datih doza (3, 10 i 30mg/kg).
Fig.4B predstavlja stubasti grafikon koji prikazuje komparativne koncentracije RAD001 (otvoreni stupci) i primera 2 (masni stupci) kod pacova kojima je oralno davana pojedinačna doza bilo kog jedinjenja u dozi od 3, 10 i 30mg/kg. Koncentracije jedinjenja su merene 3 i 24 sata (h) nakon doziranja. Podaci predstavljaju srednju vrednost ± standardna devijacija .5-6 pacova je korišćeno u svakoj grupi. Pacovi kod kojih je jedinjenje bilo ispod limita kvantifikacije su bili isključeni iz analize podataka: ovo se primenjuje na grupe tretirane sa RAD001. Zvezdica (*) označava značajnu razliku između tog RAD001 i grupa tretiranih primerom 2. ** P<0,01; *** P<0,001; ****P<0,0001, tispitivanja. BQL - ispod limita kvantifikacije. Y osa - koncentracije jedinjenja u mozgu (nM). X osa -vreme (3 i 24 sata) nakon doziranja i oralno datih doza (3, 10 i 30mg/kg).
Fig.4C prikazuje koncentraciju u krvi iz primera 2 kod pacova nakon intravenskog (i.v.) i oralnog (p.o.) doziranja. Y osa - koncentracije u krvi iz primera 2 (nM). X osa - vreme (sati) za uzimanje krvi nakon primene primera 2. Podaci predstavljaju srednju vrednost ± standardna devijacija od tri pacova.
Fig.4D prikazuje koncentraciju RAD001 u krvi kod pacova nakon intravenskog (i.v.) i oralnog (p.o) doziranja. Y osa - koncentracije RAD001 u krvi (nM). X osa - vreme (sati) za uzimanje krvi nakon primene RAD001. Podaci predstavljaju srednju vrednost ± standardna devijacija od tri pacova.
Fig.5A-5D prikazuju da primer 2 inhibira mTORC1 put u jetri pacova. Pacovima je data pojedinačna doza iz primera 2 u dozi od 3 ili 10 ili 30mg/kg, i uzeti su uzorci jetre na 3 sata (h) i 24h nakon doziranja. Pacovi tretirani vehikulumom (Veh) su korišćeni kao kontrola. (5A) i (5C) prikazuju slike imunoblota fosforilisanih (p-) i ukupnih (t-) S6 proteina u jetrama pacova tretiranih vehikulumom ili sa 3 ili 10 ili 30mg/kg iz primera 2 i analizirani su na 3h (5A) i 24h (5C) nakon tretiranja. Histogrami na (5B) i (5D) prikazuju densitometričnu kvantifikaciju p-S6 do t-S6 na 3h (5B) i 24h (5D) nakon tretiranja. Na histogramima (5B i 5D), srednje proizvoljne vrednosti koje označavaju p-S6/t-S6 odnose su prikazane iznad svakog stupca. X ose predstavljaju oralno date doze (3, 10, 30mg/kg). Y-ose predstavljaju proizvoljne jedinice. Šest pacova je korišćeno u svakoj eksperimentalnoj grupi. Podaci predstavljaju srednju vrednost ± standardna devijacija. Podaci su analizirani jednosmernom ANOVA nakon čega su usledili Danetovi testovi višestrukog ispitivanja, gde su sve srednje vrednosti iz svih grupa poređene sa grupom koja je tretirana vehikulumom. ** P < 0,01, **** P < 0,001, ns – nije značajno.
Fig.6A-6C prikazuje inhibiciju S6K1(Thr389) kod (6A) ćelija divljeg tipa, FKBP12 nokdaun (6B) i FKBP12 nokaut (6C) 293T, nakon tretiranja sa RAD001 (tačkasta linija) i primerom 2 (masna linija). Ćelije su trostruko tretirane. Y osa predstavlja procenat inhibicije u odnosu na nivo S6K1 (Thr389) u ćelijama tretiranim sa media plus DMSO. X osa predstavlja koncentracije za RAD001 i primer 2.
DETALJAN OPIS
[0033] WO2017/044720 se odnosi na analoge rapamicine. U prvom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj
R1je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
R2je izabran iz grupe koju čine
*kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita
pri čemu
m je 0, 1, 2 ili 3; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
n je 1, 2 ili 3;
o je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
p je 1, 2, 3, 4 ili 5 (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
q je 1, 2, 3, 4 ili 5 pri čemu zbir p i q je 2, 3, 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
r je 2, 3 ili 4; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
s je 2, 3 ili 4 pri čemu zbir r i s je 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) X je O, S, NR6ili SO2; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R3je vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil ili fenilC0-6alkil; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R4je vodonik; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R5je vodonik, hidroksi ili cijano; ili R4i R5zajedno obrazuju =O; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) i
R6je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil, fenilC0-6alkil, C1-6alkil-CO-, C3-8cikloalkilC0-6alkil-CO-, C1-6alkil-SO2- ili C3-8cikloalkilC0-6alkil-SO2- (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita).
[0034] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj
R1je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
i
R2je izabran iz grupe koju čine
*Kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita
pri čemu
m je 0, 1, 2 ili 3; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
n je 1, 2 ili 3;
o je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)p je 1, 2, 3, 4 ili 5 (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
q je 1, 2, 3, 4 ili 5 pri čemu zbir p i q je 2, 3, 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
r je 2, 3 ili 4; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
s je 2, 3 ili 4 pri čemu zbir r i s je 4, 5 ili 6; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) X je O, S, NR6ili SO2; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R3je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil ili fenilC0-6alkil; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R4je vodonik; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita)
R5je vodonik, hidroksi ili cijano; ili R4i R5zajedno obrazuju =O; (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) i
R6je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil, fenilC0-6alkil, C1-6alkil-CO-, C3-8cikloalkilC0-6alkil-CO-, C1-6alkil-SO2- ili C3-8cikloalkilC0-6alkil-SO2- (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita).
Definicije
[0035] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "jedinjenja ovog otkrivanja" ili "jedinjenje ovog otkrivanja" se odnosi na jedinjenja formule (I), i primere jedinjenja, i njegove soli, kao i stereoizomere (uključujući diastereoizomere i enantiomere), rotamere, tautomere i izotopno obeležena jedinjenja (uključujući deuterijumske supstitucije), kao i inherentno obrazovane grupe.
[0036] Kako se ovde koristi,
predstavlja deo varijable vezane za osnovni molekul i uključuje i (R)- i (S)-stereohemiju. Na primer, kada R2predstavlja
predstavlja deo R2vezanog za C16 i uključuje i (R)- i (S)-stereohemiju.
[0037] Kako se ovde koristi, pojam "C1-6alkil" se odnosi na radikal pravog i razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži zasićena jedinjenja, sa jednim do šest atoma ugljenika, i koji je pričvršćen za ostatak molekula pojedinačnom vezom. Primeri C1-6alkila uključuju, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil i 1,1-dimetiletil (t-butil).
[0038] Kako se ovde koristi, pojam "hidroksiC1-6alkil" se odnosi na alkilnu grupu supstituisanu sa jednom ili više –OH grupa. Primeri hidroksiC1-6alkil grupa uključuju HO-CH2-, HO-CH2CH2-, i -CH2-CH(OH)-.
[0039] Kako se ovde koristi, pojam "C3-8cikloalkilC0-6alkil" se odnosi na stabilni monociklični zasićeni ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vododnika, sa tri do osam atoma ugljenika, i koji je pričvršćen za ostatak molekula pojedinačnom vezom ili C1-6alkilnim radikalom kao što je prethodno definisano. Primeri C3-8cikloalkilC0-6alkila uključuju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklopropil-metil, ciklobutil, ciklobutil-etil, ciklopentil, ciklopentil-propil, cikloheksil, ciklohepti i ciklooktil.
[0040] Kako se ovde koristi, pojam "fenilC0-6alkil" se odnosi na fenilni prsten pričvršćen za ostatak molekula pojedinačnom vezom ili C1-6alkilnim radikalom kao što je prethodno definisano. Primeri fenilC0-6alkila uključuju, ali bez ograničenja na, fenil i benzil.
[0041] Kako se ovde koristi, "hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH.
[0042] Ovde su otkriveni razni (numerisani) načini ostvarivanja ovog otkrivanja. Postaće jasno da karakteristike naznačene u svakom načinu ostvarivanja mogu da se kombinuju sa drugim naznačenim karakteristikama kako bi se obezbedili dodatni načini ostvarivanja ovog otkrivanja.
[0043] Način ostvarivanja 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je prethodno opisano, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita.
[0044] Način ostvarivanja 2. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R1je hidroksi.
[0045] Način ostvarivanja 3. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R2izabran od
*kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita , određenije
*kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita
pri čemu m, n, X i R3su kao što je prethodno definisano (m, X i R3su kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita).
[0046] Način ostvarivanja 4. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R2je
a n je 1, 2 ili 3. U jednom načinu ostvarivanja, R2je
[0047] Način ostvarivanja 5. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R2je
[0048] Način ostvarivanja 6 (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita). Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R2je
[0049] Način ostvarivanja 7 (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita). Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R2je
U jednom načinu ostvarivanja, R3je vodonik, C1-6alkil ili hidroksiC1-6alkil.
[0050] Način ostvarivanja 8. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 5 formule (I)-A, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R1je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
U jednom načinu ostvarivanja, R1je hidroksil. U jednom načinu ostvarivanja, R2je kao što je definisan u formuli (I). U jednom načinu ostvarivanja, C16 položaj ima (R) stereohemiju. U jednom načinu ostvarivanja, C16 položaj ima (S) stereohemiju.
[0051] Način ostvarivanja 9. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj pomenuto jedinjenje je C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (Jedinjenje 1):
[0052] Način ostvarivanja 10. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 9 izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutna kao pojedinačni dijastereoizomer na C16. U jednom načinu ostvarivanja, C16 položaj ima (R) stereohemiju. U jednom načinu ostvarivanja, C16 položaj ima (S) stereohemiju.
[0053] Način ostvarivanja 11. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 9 izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutna u obliku dijasteroizomerne mešavine na C16.
[0054] Način ostvarivanja 12. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 10 izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita formule (I)-B,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R1i R2su definisani za formulu (I). U jednom načinu ostvarivanja, R2predstavlja
[0055] Način ostvarivanja 13. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je pomenuto jedinjenje (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1):
[0056] Način ostvarivanja 14. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj pomenuto jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2):
[0057] Način ostvarivanja 15: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano od:
[0058] Definicije konkretnih funkcionalnih grupa i hemijski pojmovi su detaljnije opisani u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS izdanje, Handbook of Chemistry and Physics, 75<th>Ed., unutar korica, i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, kako je opisano u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0059] U zavisnosti od izbora polaznih materijala i postupaka, jedinjenja ovog otkrivanja mogu biti pristuna u obliku jednog od mogućih stereoizomera ili u obliku njihovih smeša za stereocentre koji nisu fiksirani formulom (I), formulom (I)-A i formulom (I)-B - na primer u obliku čistih optičkih izomera, ili u obliku stereoizomernih smeša, kao što su racemati i dijastereoizomerne smeše, u zavisnosti od broja asimetričnih atoma ugljenika. Ovo otkrivanje bi trebalo da uključuje sve takve moguće stereoizomere, uključujući racemske mešavine, dijastereomerne mešavine i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)-stereoizomeri mogu biti pripremljeni pomoću hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili rastvoreni konvencionalnim tehnikama. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti E ili Z konfiguracija. Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans- konfiguraciju. Takođe je predviđeno da i svi tautomerni oblici budu uključeni.
[0060] Pojam "tautomeri" se odnosi na jedinjenja koja predstavljaju naizmenične oblike strukture određenog jedinjenja, i koja variraju u promeni mesta atoma vodonika i elektrona. Samim tim, dve strukture mogu biti uravnotežene pomeranjem π elektrona i jednog atom (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri jer se brzo međusobno konvertuju tretiranjem bilo kiselinom ili bazom. Drugi primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana koji su na isti način obrazovani tretiranjem kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu bit relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od značaja.
[0061] Kako se ovde koristi, pojmovi "so" ili "soli" se odnose na adicione kisele ili bazne adicione soli jedinjenja ovog otkrivanja. "Soli" uključuju određenije "farmaceutski prihvatljive soli". Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja ovog otkrivanja i, koja obično nisu biološki ili na drugi način nepoželjna. U mnogim slučajevima, jedinjenja ovog otkrivanja su sposobna da obrazuju kisele i/ili bazne soli u skladu sa prisustvom amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, Berge et al., opisuje farmaceutski prihvatljive soli detaljno u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
[0062] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se obrazuju sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama.
[0063] Neorganske kiseline koje mogu da se izvedu iz soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i njima slične.
[0064] Organske kiseline iz kojih mogu da se izvedu soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mravlju kiselinu, tartarnu kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicijalnu kiselinu, i njima slične.
[0065] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti obrazovane sa neorganskim i organskim bazama.
[0066] Neorganske baze od kojih soli mogu da nastanu uključuju, na primer, amonijumove soli i metale iz kolona I do XII periodnog sistema elemenata. U određenim načinima ostvarivanja, te soli su dobijene iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, železa, srebra, cinka, i bakra; naročito pogodne soli uključuju soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0067] Organske baze iz kojih soli mogu da se dobiju uključuju, na primer, primarne, sekundarne, i tercijarne amine uključujući supstituisane amine koji se prirodno javljaju, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole, i njima slične. Određeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0068] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenja u acetatu, askorbatu, adipatu, aspartatu, benzoatu, bezilatu, bromidu/bromovodoniku, bikarbonatu/karbonatu, bisulfatu/sulfatu, kamforsulfonatu, kapratu, hloridu/hlorovodoniku, hlorteofilonatu, citratu, etandisulfonatu, fumaratu, gluceptatu, glukonatu, glukuronatu, glutamatu, glutaratu, glikolatu, hipuratu, jodovodonuku/jodidu, izetionatu, laktatu, laktobionatu, laurilsulfatu, malatu, maleatu, malonatu, mandelatu, mezilatu, metilsulfatu, mukatu, naftoatu, napsilatu, nikotinatu, nitratu, oktadekanoatu, oleatu, oksalatu, palmitatu, pamoatu, fosfatu/vodonik fosfatu/dihidrogen fosfatu, polgalakturonatu, propionatu, sebakatu, stearatu, sukcinatu, sulfosalicilatu, sulfatu, tartratu, tozilat trifenatatu, trifluoroacetatu ili obliku soli oksinafoata.
[0069] Bilo koja ovde data formula je takođe predviđena da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane ovde datim formulama izuzev što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima izabranu masu atoma ili maseni broj. Izotopi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja ovog otkrivanja uključuju, na primer, izotope vodonika .
[0070] Dalje, inkorporacija određenih izotopa, naročito deuterijuma (tj.,<2>H ili D) može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje potiču od metaboličke stabilnosti, na primer povećano in vivio vreme eliminacije ili zahteve za smanjeno doziranje ili poboljšanje terapeutskog indeksa ili podnošljivosti. Smatra se da deuterijum u ovom kontekstu predstavlja supstituent jedinjenja ovog otkrivanja. Koncentracija deuterijum, može biti definisana faktorom izotopnog obogaćenja. Pojam "faktor izotopnog obogaćenja" kako se ovde koristi označava odnos između zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti naznačenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog otkrivanja označen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor izotopnog obogaćenja za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% inkorporacije deuterijuma na svakom označenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili najmanje 6633,3 (99,5% inkorporacije deuterijuma). Trebalo bi da se ima u vidu da pojam "faktor izotopnog obogaćenja" može da se odnosi na bilo koji izotop na isti način kao što je opisano za deuterijum.
[0071] Drugi primeri izotopa koji mogu da se inkorporišu u jedinjenja ovog otkrivanja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, i hlora, kao što
je<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I, redom. Shodno tome bi trebalo da se ima u vidu da ovo otkrivanje uključuje jedinjenja koja inkorporišu jedan ili više od prethodno opisanih izotopa, uključujući na primer, radioaktivne izotope, kao što je<3>H i<14>C, ili one kod kojih su prisutni neradioaktivni izotopi, kao što su<2>H i<13>C. Takva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim ispitivanjima (sa<14>C), kinetičkim ispitivanjima reakcije (sa, na primer<2>H ili 3H), tehnikama za detekciju ili slikanje, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući ispitivanja leka ili distribucije tkiva supstrata, ili kod radioaktivnog lečenja pacijenata. Određenije,<18>F ili obeleženo jedinjenje može biti naročito poželjno za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopnoobeležena jedinjenja ovog otkrivanja generalno mogu biti pripremljena uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjacima iz oblasti ili postupcima koji su analogni onim opisanim u pratećim primerima i pripremama pomoću izotopno-obeleženih reagenasa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
[0072] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutska kompozicija" se odnosi na jedinjenje ovog otkrivanja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, u obliku pogodnom za oralnu ili parenteralnu primenu.
[0073] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na supstancu koja je korisna u pripremi ili upotrebi farmaceutske kompozicije i uključuje, na primer, pogodne razblaživače, rastvarače, podloge za dispergovanje, surfaktante, antioksidanse, konzervanse, izotonične agense, pufere, emulgatore, sredstva za odlaganje apsorpcije, soli, stabilizatore lekova, sredstva za vezivanje, ekscipijense, sredstva za raspadanje, lubrikante, ovlaživače, zaslađivače, arome, boje, i njihove kombinacije, kao što bi bile poznate stručnjacima iz ove oblasti (videti, na primer, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp.1049-1070).
[0074] Pojam "terapeutski efektivna količina" jedinjenja ovog otkrivanja se odnosi na količinu jedinjenja ovog otkrivanja koja će izazvati biološku ili medicinsku reakciju subjekta, na primer, redukciju ili inhibiciju enzimske ili proteinske aktivnosti, ili poboljšati simptome, ublažiti stanja, usporiti ili odložiti napredovanje bolesti, ili sprečiti bolest itd. U jednom načinu ostvarivanja, pojam "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja ovog otkrivanja koja, kada se daje subjektu, je efektivna da (1) najmanje delimično ublaži, spreči i/ili poboljša stanje, ili poremećaj ili bolesti (i) posredstvom mTOR puta, ili (ii) zajedno sa mTOR aktivnošću, ili (iii) okarakterisano aktivnošću (normalnog ili abnormalnog) mTOR-a; ili (2) smanji ili inhibira aktivnost mTOR-a; ili (3) smanji ili inhibira ekspresiju mTOR-a. U jednom načinu ostvarivanja, pojam "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja ovog otkrivanja koja, kada se primenjuje u ćeliji, ili tkivu, ili nećelijskom biološkom materijalu, ili podlozi, je efektivna da barem delimično smanji ili inhibira aktivnost mTOR-a; ili barem delimično smanji ili inhibira ekspresiju mTOR-a.
[0075] Kako se ovde koristi, pojam "subjekat" se odnosi na primate (npr., ljude, mužjake ili ženke), pse, mačke, zečeve, zamorce, svinje, pacove i miševe. U određenim načinima ostvarivanja, taj subjekat je primat. Opet u drugim načinima ostvarivanja, taj subjekat je čovek.
[0076] Pojmovi "primeni," "primenjivanje," ili "primena," kako se ovde koriste se odnosi na stavljanje implantata, apsorbovanje, gutanje, ubrizgavanje, udisanje ili na drugi način uvođenje jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0077] Kako se ovde koristi, pojam "inhibira", "inhibicija" ili "inhibiranje" se odnosi redukciju ili suzbijanje datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje aktivnosti sa osnovne linije biološkog dejstva ili procesa.
[0078] Kako se ovde koristi, pojam "leči", "koji se leči" ili "lečenje" bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi na ublažavanje, odlaganje početka, poboljšavanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti ili najmanje jednog od njenih kliničkih simptoma); ili ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra ili biomarkera povezanog sa bolešću ili poremećajem, uključujući one koji možda nisu uobičajeni za pacijenta. U nekim načinima ostvarivanja, "lečenje," "leči," i "koji se leči" podrazumeva da su znakovi ili simptomi bolesti, poremećaja ili stanja se razvili ili su primećeni. U drugim načinima ostvarivanja, lečenje može da se primenjuje bez znakova i simptoma bolesti ili stanja. Na primer, lečenje može da se primenjuje kod osetljivih pojedinca pre početka simptoma (npr., u smislu istorije simptoma i/ili u smislu genetskih ili drugih faktora). Lečenje takođe može da se nastavi i nakon rešavanja simptoma, na primer kako bi se odložilo ili sprečilo ponovno javljanje.
[0079] Kako se ovde koristi, pojam "sprečava", "koji sprečava" ili "sprečavanje" bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi na profilaktičko lečenje bolesti ili poremećaja; ili odlaganje početka bolesti ili poremećaja.
[0080] Kako se ovde koristi, "bolest ili poremećaj povezan sa godinama " se odnosi na bilo koju bolest ili poremećaj čija je incidenca u populaciji ili ozbiljnost kod pojedinca u korelaciji sa odmicanjem godina. Konkretnije, bolest ili poremećaj povezan sa godinama predstavlja bolest ili poremećaj čija incidenca je najmanje 1,5 puta veća među humanim pojedincima starijim od 65 godina u odnosu na humane pojedince starosti između 25-35. Primeri poremećaja povezanih sa godinama uključuju, ali bez ograničenja na: sarkopeniju, atrofiju kože, angiome trešnje, seboroične keratoze, atrofiju mozga -takođe označenu kao demencija, aterosklerozu, arteriosklerozu, emfizem pluća, osteoporozu, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivnu disfunkciju, katarakte, makularnu degeneraciju, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularnu bolest (moždane udare), hroničnu bolest bubrega, bolest bubrega povezanu sa dijabetesom, oštećenu funkciju jetre, fibrozu jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalnu hiperplaziju, metaboličku disfunkciju, renovaskularnu bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., krhkost), kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčanu disfunkciju kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčanu disfunkciju koja dovodi do pada ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0081] Kako se ovde koristi, subjektu je "potrebno" lečenje ako takav subjekat ima koristi biološke, medicinske ili u smislu kvaliteta života od takvog lečenja.
[0082] Svi ovde opisani postupci mogu da se izvedu prema bilo kom pogodnom redosledu osim ukoliko to ovde nije drugačije naznačeno ili na drugi način jasno u suprotnosti sa kontekstom. Upotreba bilo kog ili svih primera, ili jezika primera (npr. "kao što je") koji je ovde dat je predviđena da poboljša rasvetljavanje ovog otkrivanja i ne predstavlja ograničenje obima ovog otkrivanja za koje se inače traži zaštita.
[0083] Bilo koji asimetrični atom (npr., ugljenik ili njemu sličan) jedinjenja ovog otkrivanja može biti prisutan u racemskoj ili enantiomerno obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji. U određenim načinima ostvarivanja, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je to moguće, biti prisutni u cis-(Z)-ili trans-(E)- obliku.
[0084] Shodno tome, kako se ovde koristi jedinjenje ovog otkrivanja može da bude u obliku jednog od mogućih stereoizomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihovih mešavina, na primer, u obliku suštinski čistih geometrijskih (cis ili trans) stereoizomera, dijastereomera, optičkih izomera (antipodova), njihovih racemata i smeša.
[0085] Bilo koja mešavina nastala od stereoizomera može biti razdvojena na osnovu fizičkohemijskih razlika svojih sastojaka, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i /ili frakcionom kristalizacijom.
[0086] Bilo koji racemati koji nastaju od jedinjenja ovog otkrivanja ili intermedijera mogu da se razlože na svoje optičke antipode poznatim postupcima, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Određenije, bazna grupa može samim tim da se koristi za razlaganje jedinjenja ovog otkrivanja na njegove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemska jedinjenja ovog otkrivanja ili racemski intermedijeri takođe mogu da se razlože hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod velikim pritiskom (HPLC) pomoću hiralnog adsorbenta.
Postupci pravljenja jedinjenja formule (I)
[0087] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B. Jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B mogu biti napravljena u skladu sa postupkom u nastavku kao što je opisano u šemama 1, 2 i 3:
C32-deoksi rapamicin (Intermedijer 1)
[0088] Jedinjenje formule (I), u kojem je R2je definisan pod formulom (I), može da se dobije reagovanjem C32-deoksi rapamicina (Intermedijer 1) sa R2-H, pri čemu je R2je definisan pod formulom (I), u prisustvu pogodnog reagensa za reakciju supstituciju, npr. p-toluensulfonska kiselina, u prisustvu pogodnog rastvarača, npr. dihlorometana. Pogodni uslovi su u nastavku:
1) R2-H, p-toluensulfonska kiselina-H2O, dihlorometan, sobna temperatura
2) R2-H, trifluorosirćetna kiselina, -40°C, dihlorometan (videti EP1212331B1)
3) R2-H, 5M LiClO4, Et2O (0,1M), sobna temperatura (videti TL, 1995, 43, 7823)
4) R2-H, Cp2HfCl2-AgClO4(Suzukijev katalizator), 4A MS, dihlorometan, sobna temperatura (videti TL, 1995, 43, 7823)
5) R2-H, BF3-OEt2ili Zn(OTf)2, THF, 0°C (videti TL, 1994, 37, 6835)
6) R2-H, ZnCl2, dihlorometan, 0°C (videti JOC, 1994, 59, 6512).
[0089] C32-deoksi rapamicin koji se koristi kao polazni materijal može da se pripremi postupcima poznatim u tehnici, npr. kao što je opisano u US patentnoj prijavi br.005985890 ili WO2007085400.
[0090] Jedinjenje formule (I)-A, pri čemu je R1izabran od
i R2je kao što je definisan pod formulom (I), može da se dobije reagovanjem Intermedijera 1 sa R1-H ili R1-X nakon čega sledi reakcija sa R2-H. U jednom načinu ostvarivanja, Intermedijer 1 reaguje sa R1-H ili R1-X u uslovima alkilacije, fosfinacije ili esterifikacije kako bi se obezbedio Intermedijer 1-A. U jednom načinu ostvarivanja, Intermedijer 1-A reaguje sa R2-H u uslovima reakcije supstitucije, npr., kako je ovde obezbeđeno, da bi se dobilo jedinjenje formule (I)-A.
[0091] Jedinjenje formule (I)-C, pri čemu je R1
i R2je definisan pod formulom (I), može da se dobije reagovanjem Intermedijera 1 sa R1-H nakon čega sledi reakcija sa R2-H. U jednom načinu ostvarivanja, Intermedijer 1 se aktivira i reaguje u nukleofilnim uslovima kako bi se obezbedio Intermedijer 1-A. U jednom načinu ostvarivanja, Intermedijer 1-A reaguje sa R2-H u uslovima reakcije supstitucije, npr., kako je ovde obezbeđeno, da bi se dobilo jedinjenje formule (I)-C.
[0092] Reakcije mogu da se izvedu u skladu sa uobičajenim postupcima, na primer kao što je opisano u primerima.
[0093] Kompletan pregled reakcionih smeša i prečišćavanje jedinjenja dobijenih na taj način mogu da se izvedu u skladu sa poznatim postupcima.
[0094] Kisele adicione soli mogu da se proizvedu iz slobodne baze na slobodan način, i obrnuto.
[0095] Polazni materijali mogu biti poznati ili pripremljeni u skladu sa uobičajenim postupcima počevši od poznatih jedinjenja, na primer kao što su opisani u primerima.
[0096] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje ovog otkrivanja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U dodatnom načinom ostvarivanja, kompozicija obuhvata najmanje dva farmaceutski prihvatljiva nosača, kao što su ona ovde opisana. Farmaceutska kompozicija može da bude formulisana za određene načine primene kao što je oralna primena, parenteralna primena (npr. injekcijom, infuzijom, transdermalnom ili topikalnom primenom), i rektalnom primenom. Topikalna primena takođe može da se odnosi na inhalaciju ili intranazalnu primenu. Farmaceutske kompozicije ovog otkrivanja mogu da se naprave tako da budu u čvrstom stanju (uključujući, bez ograničenja, kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujući, bez ograničenja, rastvore, suspenzije ili emulzije). Tablete mogu biti ili obložene ili enetrički obložene prema postupcima poznatim u tehnici. Obično su te farmaceutske kompozicije tablete ili želatinsate kapsule koje obuhvataju aktivni sastojaka sa jednim ili više:
a) razblaživača, npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) lubrikanata, npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so magnezijuma ili kalcijuma i/ili polietileneglikol; za tablete takođe
c) sredstva za vezivanje, npr., magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; po želji
d) sredstava za raspadanje, npr., skrobovi, agar, algininska kiselina ili njegova natrijumova so, ili šumeće smeše; i
e) absorbenata, sredstava za bojenje, aroma i zaslađivača.
[0097] Jedinjenje ovog otkrivanja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, takođe može da bude u obliku stenta koji eluira iz leka, tj. stenta obloženog jedinjenjem ovog otkrivanja, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.
[0098] Jedinjenja ovog otkrivanja u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, ispoljavaju vredna farmakološka svojstva, npr. svojstva koja moduliraju mTOR put, npr. kao što je naznačeno in vitro i in vivo ispitivanjima kao što je obezbeđeno u sledećim odeljcima, su samim tim naznačena za terapiju ili za upotrebu kao hemikalije za pretragu npr. kao jedinjenja u svrsi alata.
[0099] Postupci za merenje potentnosti mTORC1 inhibitora su dobro poznati u tehnici. Generalno, potentnost određuju IC50 vrednosti, procenjuju se određivanjem inhibicije fosforilacije S6, koja je na mTORC1 signalizirajućem putu. IC50 vrednosti mTORC1 inhibitora se porede sa IC50 vrednošću rapamicina na isti način. mTORC1 inhibitor sa IC50 vrednošću koja je 100 puta veća od vrednosti IC50 rapamicina u istom ispitivanju je pogodna za upotrebu u ovom otkrivanju- što znači da je manje potentan rapalog i dalje poželjan, kako bi se lakše postigla barem delimična inhibicija mTORC1 aktivnosti određenije okoline, i kako bi se poboljšala mogućnost merenja molekula u krvotoku (budući da su veće koncentracije neophodne za manje potentan molekul) – koji bi bio od pomoći u finom podešavanju odnosa koncentracije u krvi/efikasnosti.
[0100] Pogodna ispitivanja za merenje potentnosti mTOR inhibitora su opisana na primer u US Pat. br.
5,665,772 kako je izmereno IC50 vrednošću u MLR (mešanoj limfocitnoj reakciji) ispitivanju i/ili u ispitivanju posredovane proliferacije u zavisnosti od IL-6 (interleukinu-6).
[0101] MLR ispitivanje se obično izvodi kao što sledi: ćelije iz slezine (0,5 x 106) od Balb/c miševa (ženke, 8-10 nedelja) su zajedno inkubirane tokom 5 dana sa 0,5 x 106 ozračene (2000 zračenja) ili ćelije iz slezine tretirane mitomicinom C od CBA miševa (ženke, 8-10 nedelja). Ove ozračene alogene ćelije indukuju proliferativnu reakciju kod Balb/c ćelija iz slezine, koja može da se meri obeležnom inkorporacijom prekursora u DNK. Budući da su ćelije stimulatora ozračene (ili tretirane mitomicinom C) ne reaguju na Balb/c ćelije sa proliferacijom već zadržavaju njihovu antigenost. Anti-proliferativni efekat jedinjenja ispitan na Balb/c ćelijama se meri u raznim razblaženjima, a izračunava se koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije ćelijske proliferacije (IC50). Inhibitorni kapacitet ispitivanog uzorka može da se poredi sa rapamicinom i izražen je kao relativni IC50 (tj. IC50 ispitivani uzorak/IC50 rapamicin).
[0102] Ispitivanje proliferacije posredovane IL-6 se obično izvodi na sledeći način: ispitivanje koristi ćelijsku liniju miša hibridoma zavisnu od interleukina-6 (IL-6) i izvodi se u mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića.5000 ćelija/bunarčić je kultivisano u podlozi koja ne sadrži serum (kao što je opisano u M. H. Schreier i R. Tees in Immunological Methods, I. Lefkovits and B. Pernis, eds., Academic Press 1981. Vol. II, pp.263-275), sa dodatkom 1 ng rekombinantnog IL-6/ml. Nakon inkubacije od 66 sati sa ili bez ispitivanog uzorka, ćelije su pulsirane sa 1 µCi (3-H)-timidin/bunarčić dodatnih 6 sati, prikupljene i prebrojane tečnom scintilacijom. Inkorporacija (3-H)-timidina u DNK je u korelaciji sa porastom broja ćelija a samim tim je i mera ćelijske proliferacije. Serija razblaženja ispitivanog uzorka omogućava izračunavanje koncentracije koja dovodi do 50% inhibicije ćelijske proliferacije (IC50). Kapacitet inhibicije ispitivanog uzorka može da se poredi sa rapamicinom i da se izražava kao relativna IC50 (tj. IC50 ispitivanog uzorka/IC50 rapamicin).
[0103] Potentnost mTOR inhibitora takođe može da se odredi pomoću MEF TSC1-/- ispitivanja baziranog na ćelijama. MEF TSC1-/- ćelije su mišji embrionski fibroblasti kojima nedostaje tuberozni sklerozni protein, TSC1, koji negativno reguliše mTORC1 signaliziranje. Stoga, nedostatak TSC1 indukuje konstitutivnu aktivaciju mTORC1, koja dovodi do fosforilacije (aktivacije) nishodnih proteina u mTORC1 signalizirajućim putevima. Ovo ispitivanje bazirano na ćelijama se koristi za merenje inhibicije (defosforilacije) mTORC1 signalizirajućih komponenti S6 i 4EBP1, rapalozima ili drugim mTOR inhibitorima.
[0104] Ispitivanje se obično izvodi na sledeći način: MEF TSC1-/- ćelije se postave na ploče sa Grienerovim providnim dnom obložene poli-D-lizinom sa 384 bunarčića i inkubiraju preko noći na 37°C, 5% CO2. Sledećeg dana, ćelije se operu 8 puta sa "Hard starve" rastvorom (1L DPBS 1g D - (+) glukoza 10ml 7,5% natrijum-bikarbonata 20ml 1M HEPES) i inkubiraju se dodatna 2 sata u istom rastvoru. Ćelije se zatim tretiraju jedinjenjima opadajućih koncentracija (8 tačaka pri 3,16 puta većem razblaženju) i inkubiraju se tokom 2 sata na 37°C, 5% CO2. Ćelije se fiksiraju sa 4% paraformaldehida tokom 30 min i operu 5 puta sa TBS-EDTA nakon čega sledi imunološko bojenje sa fluorescentno obeleženim antitelima za pS6 i p4EBP1. Jezgra se vizualizuju Hoechst bojenjem. Ćelije se snime odgovarajućim fluorescentnim kanalima i potentnost mTOR inhibitora se definiše putem pS6 IC50(nM).
Bolesti i poremećaji
[0105] Jedinjenja ovog otkrivanja mogu biti korisna u sprečavanju ili lečenju indikacije ili prodormalnog stanja izabranog iz grupe koju čine:
- Akutno ili hronično odbacivanje presađenog organa ili tkiva ;
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i upalna stanja;
- Lečenje i sprečavanje astme;
- Otpornost na višestruke lekova (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa godinama;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, naročito kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima;
- Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres;
- Stanja koja mogu da se leče a za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa godinama, kao što su okolnosti u kojima postoji porast starenja koje indukuje citokine (npr. IL6);
- Poremećaji koji uključuju proces fibroze i/ili zapaljenje, npr., poremećaji jetre i bubrega. Primeri uključuju, fibrozu jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; cirozu jetre; insuficijenciju jetre zbog toksičnosti; nealkoholni steatohepatitis ili NASH; i steatozu povezana sa alkoholom. Drugi primer je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega, što dovodi do hronične bolesti bubrega. Takođe, dijabetesna nefropatija može da indukuje fibrozu bubrega i zapaljenje. Često bolest bubrega dovodi do prestanka rada srca, kao retultat povećanja krvnog pritiska; ovo takođe može biti povezano sa srčanom fibrozom.
Rapalozi poseduju pretkliničku efikasnost kod modela lečenih od srčane insuficijencije, i efikasni su kod smanjenja fibroze jetre kod pacijenata koji su imali transplataciju jetre (Buss, S.J. et al. Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. (2009) 54(25): 2435-46; Buss, S.J. et al.
Augmentation of autophagy by mTOR-inhibition in myocardial infarction: When size matters.
Autophagy. (2010) 6(2):304-6; Villamil, F.G. et al. Fibrosis progression in maintenance liver transplant patients with hepatitis C recurrence: a randomized study of everolimus vs. calcineurin inhibitors. Liver Int. (2014) 34(10):1513-21).
[0106] Lečenje akutnog ili hroničnog odbacivanja presađenog organa ili tkiva , uključuje lečenje primalaca npr., transplantata srca, pluća, kombinovanih srce-pluća, jetre, bubrega, pankreasa, kože ili kornealnih transplantata. Jedinjenja ovog otkrivanja su takođe indikovana za sprečavanje bolesti kalemprotiv-domaćina, kao što je nakon transplantacije koštane srži.
[0107] Vaskulopatije transplantata uključuju aterosklerozu.
[0108] Autoimune bolesti i upalna stanja uključuju naročito upalna stanja sa etiologijom koja uključuje autoimunu komponentu kao što je artritis (na primer reumatoidni artritis, arthritis chronica progrediente i artritis deformans) i reumatske bolesti. Specifične autoimune bolesti za koja jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C mogu da se koriste uključuju, autoimune hematološke poremećaje (uključujući npr. hemolitičnu anemiju, aplastičnu anemiju, anemiju čistih crvenih krvnih zrnaca i idiopatsku trombocitopeniju), sistemski eritemski lupus, polihondritis, sklerodoma, Wegener-ovu granulamatozu, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, psorijazu, Steven-Johnsonov sindrom, idiopatsku spru, autoimunu zapaljensku bolest creva (uključujući npr. ulcerativni kolitis i Kronova bolest) endokrinu oftalmopatiju, Gravesovu bolest, sarkoidozu, multiplu sklerozu, primarnu bilijarnu cirozu, juvenilni dijabetes (diajbetes melitus type I), uveitis (anteriorni i posteriorni), suvi keratokonjunktivitis i vernalni keratokonjunctivitis, intersticijalnu plućnu fibrozu, psorijazni artritis, glomerulonefritis (sa ili bez nefrotskog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotski sindrom ili nefropatija minimalnih promena) i juvenilni dermatomiozitis.
[0109] Lečenje otpornosti na višestruke lekove (MDR) uključuje pojačavanje efikasnosti drugih hemoterapijskih agenasa u lečenju i kontroli višestruko otpornih stanja kao što je kancer otporan na višestruke lekove ili AIDS otporan na višestruke lekove. MDR je naročito problematična kod pacijenata sa kancerom i pacijenata sa AIDS koji neće reagovati na uobičajenu hemoterapiju jer je taj lek iz ćelija istisnuo Pgp.
[0110] Infekcija uključuje infekciju patogenima sa faktorima Mip ili poput Mip-a.
[0111] Bolesti povezane sa godinama uključuju: sarkopeniju, atrofiju kože, angiome trešnje, seboroične keratoze, atrofiju mozga - takođe označenu kao demencija, aterosklerozu, arteriosklerozu, emfizem pluća, osteoporozu, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivnu disfunkciju, katarakte, makularnu degeneraciju, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularnu bolest (moždani udari), hroničnu bolest bubrega, bolest bubrega povezanu sa dijabetesom, oštećenu funkciju jetre, fibrozu jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalnu hiperplaziju, metaboličku disfunkciju, renovaskularnu bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., krhkost), kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčanu disfunkciju kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčanu disfunkciju koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0112] Neurodegenerativne bolesti uključuju Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, spinocerebelarnu ataksiju tipa 3, Alchajmerovu bolest, motorno neuronsku bolest i perifernu neuropatiju.
[0113] Proliferativni poremećaji uključuju kancer. Takva stanja uključuju ona navedena u US Pat. br. 9,669,032, određenije kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni kancer, sarkom materice, endometrijalni kancer materice, endometrijalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želuca, fibro- sarkom, kancer pankreasa, kancer jetre, melanom, leukemija, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, kancer prostate, kancer pluća, glioblastom, kancer bešike, mezoteliom, kancer glave, rabdomiosarkom, sarkom, limfom, ili kancer vrata.
[0114] Napadi i poremećaji povezani sa napadima uključuju Vestov sindrom, fokalne kortikalne displazije (FCD), tuberozni sklerozni kompleks (TSC), dečja apsans epilepsija, benigne fokalne epilepsije iz detinjstva, juvenilna mioklona epilepsija (JME), epilepsija temporalnog režnja, epilepsija frontalnog režnja, refraktorna epilepsija, Lenoks-Gastaov sindrom, epilepsija potiljačnog dela, Protejev sindrom, polu-megalencefalni sindrom (HMEG), megalencefalni sindrom (MEG), megaloencefalarno-kapilarni deformitet (MCAP) i megalencefalni-polimikrogijalnophaly-polidaktili-hidrocefalni sindrom (MPPH).
[0115] Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres predstavljaju mitohondrijalne poremećaje kao što je opisano u Chinnery, P.F. (2015); EMBO Mol. Med.7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., (2016); EMBO Mol. Med.8, 311-327and Young, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev.38, 52-62.
[0116] Stanja koja mogu da se leče a za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa godinama uključuju starenje, npr., imunološko starenje. Ovo se dijagnostikuje (i) porastom cirkulišućih citokina, kao što je IL-6, ali takođe i (ii) starim ćelijama pronađenim u mišiću, bubregu, jetri, mozgu, neuronima, jetri, pankreasu, ili srcu; ili takođe (iii) padom u efikasnosti DNK-popravke, koji može biti prikazan porastom ponavljajućih elemenata u transkripciji, uključujući transposon-enkodirane gene. Za pozadinu, videti Baker, D. J. et al, Nature, 2016; 530(7589):184-9. doi: 10,1038/nature16932. Epub 2016 Feb 3.
Postupci lečenja i upotrebe
[0117] Ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja ovog otkrivanja za upotrebu u terapiji (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita). U dodatnom načinom ostvarivanja, ta terapija je izabrana od bolesti ili poremećaja ili komorbiditeta, koji može da se tretira modulacijom mTOR puta. U jednom načinu ostvarivanja, bolest je izabrana sa prethodno pomenute liste, u jednom načinu ostvarivanja bolesti povezane sa godinama, kao što je morbiditet povezan sa infekcijom respiratornog trakta kod starih.
[0118] Ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje ovog otkrivanja za upotrebu u terapiji (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita). U dodatnom načinom ostvarivanja, terapija je izabrana od bolesti koja može da se leči modulacijom mTOR puta. U jednom načinu ostvarivanja, bolest je izabrana sa prethodno pomenute liste, u jednom načinu ostvarivanja bolest povezana sa godinama, kao što je morbiditet povezan sa infekcijom respiratornog trakta kod starih.
[0119] Ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja ovog otkrivanja za proizvodnju leka (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita). U dodatnom načinom ostvarivanja, ovaj lek je za sprečavanje ili lečenje bolesti koja može da se leči moduliranjem mTOR puta. U jednom načinu ostvarivanja, ova bolest je izabrana sa prethodno pomenute liste, u jednom načinu ostvarivanja bolest povezana sa godinama, kao što je morbiditet povezan sa infekcijom respiratornog trakta kod starih.
[0120] U jednom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja poremećaja ili bolesti posredovan mTOR putem kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljive soli farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0121] U jednom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu ciljano tkivo ili organ povezan sa patologijom bolesti ili poremećaja ima nivoe FKBP12 dovoljne da se inhibira mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegove farmaceutski prihvatljive soli farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so.
[0122] U jednom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta sa, ili je prethodno određen kao da ima, nivoe FKBP12 dovoljne da se inhibira mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so.
[0123] U jednom načinu ostvarivanja, bolest ili poremećaj izabran iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0124] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je fibroza jetre.
[0125] U jednom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, u kojoj je poremećaj ili bolest izabran iz grupe koju čine:
- Akutno ili hronično odbacivanje presađenog organa ili tkiva ;
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i upalna stanja;
- Lečenje i sprečavanje astme;
- Otpornost na višestruke lekove (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa godinama;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, naročito kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
- Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres.
[0126] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je poremećaj koji uključuje proces fibroze i/ili zapaljenje.
[0127] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je izabran od poremećaja jetre i bubrega.
[0128] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj jetre je izabran od: fibroze jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroze jetre; insuficijencije jetre zbog toksičnosti; nealkoholnog steatohepatitisa ili NASH; i steatoze povezane sa alkoholom.
[0129] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je fibroza bubrega.
[0130] U jednom načinu ostvarivanja, fibroza bubrega se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega.
[0131] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je hronični poremećaj bubrega.
[0132] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je dijabetesna nefropatija.
[0133] U jednom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja poremećaja povezanog sa godinama ili bolesti kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegove farmaceutski prihvatljive soli farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj je poremećaj ili bolest izabrana iz grupe koju čine: sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0134] U jednom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje postupak lečenja kancera kod subjekta, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegove farmaceutski prihvatljive soli farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili
farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0135] U jednom načinu ostvarivanja, postupak dalje obuhvata PD-1/PDL-1 inhibitor.
[0136] U jednom načinu ostvarivanja, kancer je izabran iz grupe koju čine kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni kancer, sarkom materice, endometrijalni kancer materice, endometrijalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želuca, fibro-sarkom, kancer pankreasa, kancer jetre, melanom, leukemija, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, kancer prostate, kancer pluća, glioblastom, kancer bešike, mezoteliom, kancer glave, rabdomiosarkom, sarkom, limfom, i kancer vrata.
[0137] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek.
[0138] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti posredovan mTOR putem.
[0139] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti izabranih iz grupe koju čine:
- Akutno ili hronično odbacivanje presađenog organa ili tkiva ;
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i upalna stanja;
- Lečenje i sprečavanje astme;
- Otpornost na višestruke lekove (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa godinama;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, naročito kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima;
- Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres; i
- Stanja koja mogu da se leče a za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa godinama, kao što je okruženje gde postoji porast indukovanja citokina.
[0140] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti koji uključuje proces fibroze i/ili zapaljenje.
[0141] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je izabran od poremećaja jetre i bubrega.
[0142] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj jetre je izabran od: fibroze jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroze jetre; insuficijencije jetre zbog toksičnosti; nealkoholnog steatohepatitisa ili NASH-a; i steatoze povezane sa alkoholom.
[0143] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega.
[0144] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je hronični poremećaj bubrega.
[0145] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je dijabetesna nefropatija.
[0146] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti povezane sa godinama izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga - takođe označena kao demencija, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., krhkost), kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0147] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju kancera.
[0148] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljiv so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), formule (I)-A, formule (I)-B i formule (I)-C ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnog kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibro- sarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplog mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma, limfoma, ili kancera vrata.
[0149] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju bolesti povezane sa godinama, kao što je morbiditet povezan sa infekcijom respiratornog trakta kod starih. U jednom načinu ostvarivanja, ovo jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, ovo jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0150] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine:
- Akutno ili hronično odbacivanje presađenog organa ili tkiva ;
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i upalna stanja;
- Lečenje i sprečavanje astme;
- Otpornost na višestruke lekove (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa godinama;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, naročito kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima;
- Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres; i
- Stanja koja mogu da se leče a za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa godinama, kao što je okruženje gde postoji porast starenja koje indukuje citokine (npr. IL6).
[0151] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj ili bolest je poremećaj ili bolest povezana sa godinama ili bolest izabrana iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga - takođe označena kao demencija, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., krhkost), kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0152] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj ili bolest uključuje proces fibroze i/ili
zapaljenje, npr., poremećaji jetre i bubrega. U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj predstavlja poremećaj bubrega. U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj predstavlja poremećaj jetre. Primeri uključuju, fibrozu jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; cirozu jetre; insuficijenciju jetre zbog toksičnosti; nealkoholni steatohepatitis ili NASH; i steatozu povezana sa alkoholom. Drugi primer je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega, što dovodi do hronične bolesti bubrega. Takođe dijabetesna nefropatija može da izazove srčani zastoj, kao rezultat povećanja krvnog pritiska; ovo takođe može da bude povezano sa srčanom fibrozom. Rapalozi poseduju pretkliničku efikasnsot u lečenju modela sa srčanim zastojem, i efikasni su kod smanjenja fibroze jetre kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji jetre.
[0153] Terapeutski efektivna doza jedinjenja, farmaceutska kompozicija, ili njihova kombinacija, zavisi od subjekta, telesne mase, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili ozbiljnosti onoga što se leči. Specijalista, lekar ili veterinar iz oblasti lako može da odredi efektivnu količinu svakog aktivnog sastojka neophodnog da spreči, leči ili inhibira napredovanje poremećaja ili bolesti.
[0154] Prethodno navedena dozna svojstva mogu da se demonstriraju in vitro i in vivo ispitivanjima pomoću poželjno sisara, npr., miševa, pacova, pasa, magaraca ili izolovanih organa, tkiva i njihovih preparata. Ta jedinjenja ovog otkrivanja mogu da se primenjuju in vitro u obliku rastvora, npr., vodenih rastvora, i in vivo bilo enterično, parenteralno, poželjno intravenski, npr., u obliku suspenzije ili vodenog rastvora. Doza in vitro može biti u opsegu između oko 10<-3>molarnih i 10<-9>molarnih koncentracija.
Terapeutski efektivna količina in vivo može biti u opsegu koji zavisi od načina primene, između oko 0,1-500 mg/kg, ili između oko 0,1-500 mg po subjektu.
[0155] Jedinjenje ovog otkrivanja može da se primenjuje ili istovremeno sa, ili pre ili posle, jednog ili drugog terapijskog agensa. Jedinjenje ovog otkrivanja može da se daje odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao drugi agensi. Terapijski agens je, na primer, hemijsko jedinjenje, peptid, antitelo, fragment antitela ili nukleinska kiselina, koja je terapeutski aktivna ili pojačava terapeutsko dejstvo kada se daje pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjem ovog otkrivanja.
[0156] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje proizvod koji obuhvata jedinjenje ovog otkrivanja, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita, i najmanje jedan terapeutski agens u obliku kombinovanog preparata za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom načinu ostvarivanja, ta terapija predstavlja lečenje bolesti ili stanje putem delimične ili potpune inhibicije mTOR. Proizvodi koji su dati u obliku kombinovanog preparata uključuju kompoziciju koja obuhvata jedinjenje ovog otkrivanja i druge terapeutske agens(e) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili jedinjenje ovog otkrivanja i druge terapeutske agens(e) u odvojenom obliku, npr. u obliku kompleta.
[0157] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje ovog otkrivanja, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita, i druge terapeutske agens(e). Opciono, farmaceutska kompozicija može da obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je prethodno opisano.
[0158] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje komplet koji obuhvata dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje ovog otkrivanja, izuzimajući ona koja su zabeležena kao opisana ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita. U jednom načinu ostvarivanja, komplet obuhvata sredstva za odvojeno zadržavanje pomenutih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boca, ili podeljeni paket od folije. Primer takvog kompleta je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i njima sličnih.
[0159] Komplet ovog otkrivanja može da se koristi za primenu različitih doznih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za primenu odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za titriranje odvojenih kompozicija jedne u odnosu na drugu. Kako bi se pomoglo usaglašenosti, komplet ovog otkrivanja obično obuhvata uputstva za primenu.
[0160] U kombinovanim terapijama ovog otkrivanja, to jedinjenje ovog otkrivanja i drugi terapeutski agens može da se proizvede i/ili formuliše istim ili različitim proizvođačima. Štaviše, jedinjenje ovog otkrivanja i drugi terapeutski agens mogu da se spoje zajedno u kombinovanoj terapiji: (i) pre davanja kombinovanog proizvoda specijalistima (npr. u slučaju kompleta koji obuhvata jedinjenje ovog otkrivanja i drugi terapeutski agens); (ii) sami specijalisti mogu da ih spoje (ili se spajaju pod nadzorom specijaliste) neposredno pre primene; (iii) kod samih pacijenata, npr. tokom sekvencijalne primene jedinjenja ovog otkrivanja i drugi terapeutski agens.
[0161] Shodno tome, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) jedinjenja ovog otkrivanja za sprečavanje ili lečenje bolesti ili stanja delimičnom ili punom inhibicijom mTOR, pri čemu se taj lek priprema za primenu sa drugim terapeutskim agensom. Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) drugog terapeutskog agensa za sprečavanje ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog mTOR inhibicijom, pri čemu se taj lek primenjuje sa jedinjenjem ovog otkrivanja.
[0162] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita za upotrebu u postupku sprečavanja ili lečenja bolesti ili stanja posredovanog mTOR inhibicijom, pri čemu se jedinjenje ovog otkrivanja priprema za primenu sa drugim terapeutskim agensom. Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje drugi terapeutski agens za upotrebu u postupku sprečavanja ili lečenja bolesti ili stanja posredovanog mTOR inhibicijom, pri čemu se drugi terapeutski agens priprema za primenu sa jedinjenjem formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita. Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita, za upotrebu u postupku sprečavanja ili lečenja bolesti ili stanja posredovanog mTOR inhibicijom, pri čemu se to jedinjenje daje sa drugim terapeutskim agensom. Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje drugi terapeutski agens za upotrebu u postupku sprečavanja ili lečenja bolesti ili stanja posredovanog mTOR inhibicijom, pri čemu se taj drugi terapeutski agens daje sa jedinjenjem formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, izuzev onih navedenih kao opisanih ali za koje se konkretno ovde ne traži zaštita.
[0163] Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za sprečavanje ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog mTOR, pri čemu je taj pacijent
prethodno (npr. tokom 24 sata) bio lečen drugim terapeutskim agensom. Ovo otkrivanje takođe obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) drugog terapeutskog agensa za sprečavanje ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog mTOR, pri čemu je taj pacijent prethodno (npr. tokom 24 sata) lečen jedinjenjem formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.
[0164] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka.
[0165] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja ili bolesti posredovane mTOR putem.
[0166] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita) jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja ili bolesti izabranih iz grupe koju čine:
- Akutno ili hronično odbacivanje presađenog organa ili tkiva ;
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i upalna stanja;
- Lečenje i sprečavanje astme;
- Otpornost na višestruke lekove (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa godinama;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, naročito kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima;
- Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres; i
- Stanja koja mogu da se leče a za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa godinama, kao što su okolnosti u kojima postoji porast starenja koje indukuje citokine.
[0167] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja ili bolesti koja uključuje proces fibroze ili zapaljenje.
[0168] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je izabran od poremećaja jetre i bubrega.
[0169] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj jetre je izabran od: fibroze jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroze jetre; insuficijencije jetre zbog toksičnosti; nealkoholnog steatohepatitisa ili NASH-a; i steatoze povezane sa alkoholom.
[0170] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega.
[0171] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je hronični poremećaj bubrega.
[0172] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je dijabetesna nefropatija.
[0173] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje poremećaja ili bolesti povezane sa godinama izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga - takođe označena kao demencija, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0174] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje kancera.
[0175] U drugom aspektu (kao što je opisano ali se ovde konkretno ne traži zaštita), ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za proizvodnju leka za lečenje kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnogi kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibrosarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplog mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma, limfoma, ili kancera vrata.
[0176] Konkretne pojedinačne kombinacije koje mogu da obezbede određene koristi od lečenja uključuju kombinovano jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i katalizatorski mTOR inhibitor, određenije onaj koji je prethodno pomenut. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0177] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje proizvod koji obuhvata jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i katalizatorski mTOR inhibitor, određenije onaj koji je prethodno pomenut u obliku kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deoksorapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0178] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i katalizatorski mTOR inhibitor, određenije onaj koji je prethodno pomenut, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0179] U jednom načinu ostvarivanja, taj drugi terapeutski agens je izabran od agensa koji smanjuje CD4 limfocite, kao što je anti-CD4 antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, kao što je humanizovano antiCD4 antitelo, npr. zanolimumab. Takav terapeutski agens naročito može da se koristi za lečenje proliferativnog poremećaja, naročito kancera. Videti takođe US Pat. br.8,906,374 i US Pat. br.
9,427,463 za takvu kombinovanu terapiju.
[0180] Konkretne pojedinačne kombinacije koje mogu da obezbede određene koristi od lečenja uključuju kombinovano jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i agens kojem nedostaju CD4 limfociti, određenije onaj koji je prethodno pomenut. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0181] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje proizvod koji obuhvata jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i agens kojem nedostaju CD4 limfociti, određenije onaj koji je prethodno pomenut u obliku kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0182] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, agens kojem nedostaju CD4 limfociti, određenije onaj koji je prethodno pomenut, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deoksorapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0183] U jednom načinu ostvarivanja, taj drugi terapeutski agens je izabran od agensa koji modulira aktivnost imunoinhibitornih proteina, kao što je PD-1/PDL-1, kao što je anti-PD-1 antitelo ili PDL-1 antitelo. Anti-PD-1 antitela koja su korisna kao takav terapeutski agens su otkrivena u US Pat. br.
9,683,048. Takav terapeutski agens može da se koristi u lečenju kancera naročito, za imunoterapiju kancera.
[0184] Konkretne pojedinačne kombinacije koje mogu da obezbede određene koristi od lečenja uključuju kombinovano jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i agens koji modulira aktivnost imunoinhibitornih proteina, kao što je PD-1, naročito onog koji je prethodno pomenut. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deoksorapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0185] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje proizvod koji obuhvata jedinjenje
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i agens koji modulira aktivnost imunoinhibitornih proteina, kao što je PD-1, naročito onog koji je prethodno pomenut u obliku kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0186] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, agens koji modulira aktivnost imunoinhibitornih proteina, kao što je PD-1, naročito onog koji je prethodno pomenut, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje je (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin (primer 2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
PRIMERI
[0187] Ovo otkrivanje se odnosi na sledeće primere. Primeri 3, 4, i 5 predstavljaju referentne primere i takvi su kako je ovde opisano ali se za njih konkretno ne traži zaštita. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su dati kao ilustracija jedinjenja, farmaceutskih kompozicija, i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi trebalo da se tumače ni na koji način koju ograničava njihov obim.
[0188] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu dase pripreme od odmah dostupnih polaznih materijala pomoću modifikacija konkretnih protokola za sintezu definisanih u nastavku koji će biti dobro poznati stručnjacima iz oblasti. Od značaja je da se prihvati da tamo gde su dati uobičajeni ili poželjni uslovi postupka (tj., temperature reakcije, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), drugi uslovi postupka takođe mogu dase koriste ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takve uslove može da otkrije stručnjak iz oblasti rutinskim postupcima optimizacije.
[0189] Pored toga, kao što će biti očigledno stručnjacima iz oblasti, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne kako bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe budu podvrgnute neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i otklanjanje zaštite su dobro poznati u ovoj oblasti. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, su opisani u Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i ovde navedenim referencama.
[0190] Rapamicin i njegovi derivati, na primer, jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B postoje u obliku rastvarača i pH zavisna ravnoteža šestočlanih i sedmočlanih gemi-ketalnih oblika prikazanih u nastavku kao E i F (Šeme 4 i 5). Videti The Journal of Antibiotics (Tokyo) (1991) 44(6):688-90;
i Tetrahedron Letters (1992) 33(33):4139-4142. Rapamicin i njegovi derivati takođe postoje u obliku smeše cis- i trans-amida prikazane u nastavku kao E,H, J i K (Šeme 4 i 5). [Videti Mierke, D. F., Schmieder, P., Karuso, P. and Kessler, H. (1991), Conformational Analysis of the cis- and trans-Isomers of FK506 by NMR and Molecular Dynamics. Helvetica Chimica Acta, 74: 1027-1047.] Podaci NMR karakterizacije prikazani u primerima odgovaraju samo glavnom ravnotežnom obliku u prijavljenim uslovima deutero rastvarača.
pri čemu:
R1je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
i, i
R2je izabran iz grupe koju čine
pri čemu
m je 0, 1, 2 ili 3;
n je 1, 2 ili 3;
o je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
p je 1, 2, 3, 4 ili 5
q je 1, 2, 3, 4 ili 5 pri čemu zbir p i q je 2, 3, 4, 5 ili 6;
r je 2, 3 ili 4;
s je 2, 3 ili 4 pri čemu zbir r i s je 4, 5 ili 6;
X je O, S, NR6ili SO2;
R3je vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil ili fenilC0-6alkil;
R4je vodonik i R5je vodonik, hidroksi ili cijano ili R4i R5zajedno obrazuju =O; i
R6je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil, fenilC0-6alkil, C1-6alkil-CO-, C3-8cikloalkilC0-6alkil-CO-, C1-6alkil-SO2- ili C3-8cikloalkilC0-6alkil-SO2-.
[0191] U jednom načinu ostvarivanja, R1je hidroksi.
[0192] U jednom načinu ostvarivanja, R2je
i n je 1, 2 ili 3. U jednom načinu ostvarivanja, R2je
i
R2je izabran iz grupe koju čine
pri čemu
m je 0, 1, 2 ili 3;
n je 1, 2 ili 3;
o je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
p je 1, 2, 3, 4 ili 5
q je 1, 2, 3, 4 ili 5 pri čemu zbir p i q je 2, 3, 4, 5 ili 6; r je 2, 3 ili 4;
s je 2, 3 ili 4 pri čemu zbir r i s je 4, 5 ili 6;
X je O, S, NR6ili SO2;
R3je vodonik, C1-6alkil, hidroksiC1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil ili fenilC0-6alkil;
R4je vodonik i R5je vodonik, hidroksi ili cijano ili R4i R5zajedno obrazuju =O; i
R6je vodonik, C1-6alkil, C3-8cikloalkilC0-6alkil, fenilC0-6alkil, C1-6alkil-CO-, C3-8cikloalkilC0-6alkil-CO-, C1-6alkil-SO2- ili C3-8cikloalkilC0-6alkil-SO2-.
[0193] U jednom načinu ostvarivanja, R2je
a n je 1, 2 ili 3. U jednom načinu ostvarivanja, R2je
[0194] U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B postoji u obliku rastvarača i pH zavisne ravnoteže šestočlanih i sedmočlanih hemi-ketalnih oblika prikazanih u nastavku kao E-1 i F-1 (Šema 6). U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenja formule (I), formule (I)-A i formule (I)-B postoje u obliku smeše cis- i trans-amida E-1 i H-1.
Priprema jedinjenja
[0195] Jedinjenja ovog otkrivanja mogu biti pripremljena kao što je opisano u primerima koji slede.
Skraćenice:
[0196]
4-EP 4-etil piridin
AcOH sirćetna kiselina
ACN acetonitril
Aq vodeni
C Celzijusovih
D duplikat
Dd duplikat duplikata
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMSO dimetilsulfoksid
EDTA etilenediamintetrasirćetna kiselina
ESIMS masena spektrometrija jonizacije elektrosprejom EtOAc etil acetat
EtOH etanol
FA mravlja kiselina
G gram
H sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
HRMS masena spektromterija velike rezolucije
iPrOH 2-propanol ili izopropanol
L litar
LC tečna hromatografija
LCMS tečna hromatografija i masena spektrometrija MeOH metanol
MS masena spektrometrija
M molar
M višestruki
Min minuti
mL mililit(a)ri
µM mikromolarni
m/z odnos mase i naboja
N2azotni gas
nM nanomolarni
NMR nuklearna magnetna rezonanca
<1>HNMR: protonska nuklearno magnetna rezonantna spektroskopija PEI polietilenimin
PPU peopil-piridil-urea
pTsOH p-toluensulfonska kiselina
prep preparativni
rac racemska
rpm obrtaji po minutu
r.t. sobna temperatura
s singlet
sat. zasićeni
SFC superkritična fluidna hromatografija
T triplet
TCEP tris(2-karboksietil)fosfin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC hromatografija tankog sloja
vol. zapremina
Postupci koji se koriste u prečišćavanju primera
[0197] Prečišćavanje intermedijera i konačnih proizvoda je izvedeno ili normalnom ili reverzno faznom hromatografijom.
[0198] Normalna fazna hromatografija je izvedena pomoću prepakovanih SiO2kertridža (npr., RediSep<®>Rf kolone od Teledyne Isco, Inc.) koji eluiraju sa gradijentima odgovarajućih sistema rastvarača (npr., heksani i etil acetat; DCM i MeOH; ili osim ukoliko nije naznačeno drugačije).
[0199] SFC je izvedena postupcima opisanim u nastavku:
Postupak 1: Princeton PPU 5µm (100A) kolona (30x250mm); CO2/MeOH
Postupak 2: Princeton 4-EP 5µm (60A) kolona (30x250mm); CO2/MeOH
Postupak 3: Reprospher PEI 5µm (100A) kolona (30x250mm); CO2/MeOH
Gradijenti su izabrani na osnovu analitičkog razdvajanja.
[0200] Reverzna fazna preparativna HPLC je izvedena pomoću postupaka opisanih u nastavku:
Postupak 1:(Agilent) Phenomenex Luna C18; 5µm kolona (30x250mm); 0,1% mravlja kiselina i 5% vode u acetonitrilu; 0,1% mravlja kiselina i 5% acetonitrila u vodi. Gradijenti su izabrani na osnovu analitičkog razdvajanja.
Postupak 2: (EZprep) YMC Actus Triart C18; 5µm kolona (20x150mm); acetonitril/voda. Gradijenti su izabrani na osnovu analitičkog razdvajanja.
[0201] Hiralna preparativna HPLC je izvedena pomoću postupaka opisanih u nastavku:
Postupak 1: Chiralpak IC; 5µm kolona (20x250mm); n-heptan/DCM/EtOH
Postupak 2: Chiralpak ID; 5µm kolona (20x250mm); n-heptan/DCM/iPrOH
Gradijenti su izabrani na osnovu analitičkog razdvajanja.
LC/MS postupak:
[0202]
Kolona: Acquity UPLC BEH C18, 130 Angstrom, 1,7 uM, 2,1 mm X 50 mm
Temperatura: 50 °C
Ubrizgavanje: 1 uL
Rastvarač A: voda 5mM amonijum hidroksid
Rastvarač B: acetonitril 5mM amonijum hidroksid
Gradijent:
Vreme Brzina A% B% Kri
Inicijal 1,000 98,0 2,0 Ini
4,40 1,0 2,0 98,0 6
5,15 1,0 2,0 98,0 6
5,19 1,0 98,0 2,0 6
<1>H NMR Instrumenti:
[0203] Bruker UltraShield<™>Advance III HD 400MHz sa krijo-DCI sondom. Podaci su obrađeni sa MestReNova 11,0 softverom.
Priprema Intermedijera 1 do 7
Intermedijer 1: C32-deokso-rapamicin
[0205] Intermedijer 1 je pripremljen prema postupcima u literaturi uključujući one otkrivene u US patentnoj prijavi br.005985890 i WO2007/085400 A1.
Intermedijer 2: RAD001 (everolimus; Afinitor<®>)
Intermedijer 2 je pripremljen prema postupcima u literaturi uključujući one otkrivene u WO2012103959
Intermedijer 3:
[0207]
[0208] Intermedijer 3 je pripremljen u dve faze putem intermedijera A kao što je prikazano u nastavku:
Faza 1. Sinteza intermedijera A
[0209] 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etanol (0,471 g, 2,67 mmol) je rastvoren u bezvodnom toluenu (0,95 mL) u reakcionoj bočici. Bočica je poklopljena, i zatim je prečišćena azotom u vakuumu. N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,490 ml, 2,81 mmol) je ubrizgan špricem. Smeša je ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu. Trifilni anhidrid (Tf2O) (0,438 ml, 2,59 mmol) je dodavan u kapima na 0 °C tokom dva minuta. Reakciona smeša je umešavana na 0 °C tokom 30 minuta.
[0210] Bočica je uklonjena iz hladnog kupatila. DIPEA (0,490 ml, 2,81 mmol) je ubrizgan špricem. Bočica je otvorena i Intermedijer 1 (0,600 g, 0,667 mmol) u čvrstom stanju je brzo dodat u jednoj porciji. Bočica je brzo ponovo poklopljena i smeša je prečišćena u vakuumu azotom. Dodat je toluen (0,5 mL).
[0211] Reakcija je umešavana na 40 °C pod azotom tokom noći. Reakcija je razblažena zasićenim vodenim NaHCO3. Ugašena mešavina je ekstrahovana sa EtOAc pet puta. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani u vakuumu kroz celit i koncentrovani kako bi se dobio beli voštani sirovi proizvod u čvrstom stanju.
[0212] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-35% aceton-heptan, gradijentna elucija, 40g kolona silika gela, TLC u 35% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV) da bi se dobio željeni intermedijer A (0,245 g, 0,231 mmol, 34,7 % prinosa) u obliku stakla koje se neposredno koristi „u stanju kakvom jeste“ u narednoj fazi.
[0213] Intermedijer A: ESIMS [M+NH4] 1076,1, ESIMS [M-H] 1056,0.
Faza 2. Sinteza intermedijera 3
[0214] Intermedijer A (0,135 g, 0,128 mmol) je rastvoren u bezvodnom THF (1,2 mL) u staklenoj reakconoj bočici. Bočica je poklopljena i smeša je prečišćena u vakuumu dva puta azotom. Smeša je ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu. HF-piridin (0,12 mL, 1,332 mmol) je dodat u kapima špricem tokom perioda od 30 sekundi. Reakcija je umešavana na 0 °C tokom 60 minuta.
[0215] Reakciona smeša je dodata u kapima zasićenom rastvoru vodenog NaHCO3. Ugašena smeša je ekstrahovana pet puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani u vakuumu kroz celit i koncentrovani kako bi se dobio beli sirovi proizvod u čvrstom stanju.
[0216] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (gradijentna elucija 0-50% aceton-heptana, 40g kolona silika gela, TLC u 50% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV) da bi se dobio Intermedijer 3 (0,087 g, 0,092 mmol, 72,2 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Intermedijer 3: ESIMS [M+NH4] 962,0, ESIMS [M-H] 943,0
[0217]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6,46 - 6,25 (m, 2H), 6,19 - 6,09 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 5,26 - 5,15 (m, 1H), 4,88 -4,64 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 3H), 3,63 - 3,47 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,33 (m, 3H), 3,28 - 3,15 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 5H), 1,72 -1,56 (m, 8H), 1,56 - 1,40 (m, 3H), 1,39 - 1,21 (m, 7H), 1,21 - 1,09 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 8H), 0,98 - 0,83 (m, 9H), 0,73 (q, J = 12,0 Hz, 1H).
Intermedijer 4:
[0219] Intermedijer 1 (0,233 g, 0,259 mmol) je kombinovan sa 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridinom (0,425 g, 2,071 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (2,6 mL). Reakciona smeša je prečišćena u vakuumu jednom azotom. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu. Dimetilfosfinski hlorid u čvrstom obliku (0,146 g, 1,294 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je umešavana na 0 °C tokom 80 minuta.
[0220] Reakcija je razblažena zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc.
Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio bezbojan terisan sirovi proizvod (0,768 g).
[0221] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-80% aceton-heptan gradijentna elucija, 24g kolona silika gela, TLC u 80% EtOAc-heptana, vizualizovanje pod UV). Frakcije koje sadrže proizvod su pulovane i koncentrovane kako bi se dobio Intermedijer 4 (0,087 g, 0,089 mmol, 34,4 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
[0222] Intermedijer 4: ESIMS [M+NH4] 993,7,ESIMS [M-H] 974,7.
[0223] HRMS: Izračunato: 999,5812 (u obliku pripajanja natrijuma). Nađeno: 999,5807.
[0224]<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 6,47 - 6,26 (m, 2H), 6,22 - 6,08 (m, 1H), 6,02 - 5,83 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 3,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 3H), 3,32 (m, 3H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,13 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,42 -2,21 (m, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 4H), 1,71 - 1,57 (m, 9H), 1,57 - 1,43 (m, 12H), 1,39 (m, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 4H), 1,20 - 1,10 (m, 1H), 1,05 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 - 0,84 (m, 4H), 0,77 (q, J = 12,1 Hz, 1H).
Intermedijer 5:
[0225]
[0226] Intermedijer 1 (4,372 g, 4,86 mmol) je rastvoren u bezvodnom dihlorometanu (20 mL). Dodat je bezvodni toluen (20 mL). Reakciona smeša je uparena do suva na rotacionom uparivaču. Ovaj azeotropni postupak sušenja je ponovljen još dva puta.
[0227] Osušeni polazni materijal je kombinovan sa 2,6-lutidinom (1,388 ml, 11,91 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (58 mL). Sud je poklopljen i smeša je dva puta prečišćena azotom u vakuumu. Smeša je ohlađena do -30C u acetonitrilu/suvom kupatilu.
[0228] Trifilni anhidrid (1,209 ml, 7,16 mmol) je špricem dodavan u kapima tokom perioda od četiri minuta. Reakciona smeša je umešavana na -30 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je preneta u ledeno kupatilo na 0 °C i umešavana je tokom 20 minuta na 0 °C.
[0229] Reakciona smeša je postavljena na rotacioni uparivač i koncentrovana je bez grejanja. Dodat je izopropil acetat (22 mL). Tetrazol (1,170 g, 16,71 mmol) je dodat u jednoj porciji. Sud je brzo poklopljen i dva puta je prečišćen u vakuumu sa azotom. N,N-diizopropiletilamin (4,18 ml, 23,94 mmol) je ubrizgan špricem tokom perioda od jednog minuta. Reakciona smeša je umešavana tokom noći na sobnoj temperaturi.
[0230] Reakciona smeša je koncentrovana na rotacionom uparivaču. Koncentrat je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela normalne faze (0 do 40% aceton-heptan gradijentna elucija, 80g kolona silika gela, TLC 40% aceton-heptan, vizualizovanje pod UV).
[0231] Druge eluirajuće pik frakcije (kao što su određene UV apsorbancom na 279 nm) su pulovane i koncentrovane kako bi se dobio Intermedijer 5 (2,194 g, 2,304 mmol, 47,4 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
[0232] Intermedijer 5: ESIMS [M+NH4] 969,8, ESIMS [M-H] 950,8.
[0233]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,58 - 6,41 (m, 2H), 6,35 - 6,14 (m, 2H), 6,09 - 5,98 (m, 1H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,00 - 4,93 (m, 1H), 4,87 - 4,79 (m, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,88 - 2,75 (m, 1H), 2,29 - 2,09 (m, 3H), 2,07 - 1,86 (m, 3H), 1,88 - 1,60 (m, 9H), 1,59 - 1,44 (m, 7H), 1,43 - 1,01 (m, 11H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 5H), 0,95 - 0,77 (m, 7H), 0,72 (m, 4H).
Intermedijer 6:
[0235] 2-etoksietanol (0,538 ml, 5,55 mmol) je kombinovan u bezvodnom toluenu (2,0 mL) i bezvodnom dioksanu (0,22 mL). N,N-diizopropiletilamin (1,067 ml, 6,11 mmol) je ubrizgan špricem. Reakciona smeša je prečišćena dva puta sa azotom. Smeša je ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu.
[0236] Trifilni anhidrid (0,901 ml, 5,33 mmol) je špricem dodavan u kapima tokom perioda od dva minuta. Reakcija je umešavana na 0 °C tokom 15 minuta. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se uravnoteži do sobne temperature tokom 15 minuta.
[0237] N,N-diizopropiletilamin (1,067 ml, 6,11 mmol) je špricem dodavan u kapima tokom perioda od 30 sekundi. Intermedijer 1 (1,00 g, 1,111 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je brzo poklopljena i prečišćena u vakuumu sa azotom. Bezvodni toluen (2,0 mL) i bezvodni dioksan (0,22 mL) su dodati špricem. Reakciona smeša je umešavana na 55 °C tokom 24 sata.
[0238] Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom i ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio bezbojan terisan sirovi proizvod (4,25g).
[0239] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-50% aceton-heptan gradijentna elucija, 80g kolona silika gela, TLC u 40% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV). Frakcije koje sadrže proizvod su pulovane i koncentrovane kako bi se dobio Intermedijer 6 (0,443 g, 0,456 mmol, 41,0 % prinosa) u obliku bezbojnog stakla.
[0240] Intermedijer 6: ESIMS [M-H] 970,9.
HRMS: izračunato - 989,6678 (u obliku proizvoda pripajanja amonijuma); nađeno - 989,6655 izračunato - 994,6232 (u obliku pripajanja natrijuma); nađeno - 994,6215.
Intermedijer 7:
[0242] Intermedijer 7 je pripremljen u dve faze preko intermedijera B kao što je prikazano u nastavku:
Faza 1. Sinteza intermedijera B
[0243] 2,2,5-trimetil-1,3-dioksan-5-karboksilna kiselina (0,400 g, 2,296 mmol) i trietilamin (0,320 ml, 2,296 mmol) su kombinovani rastvoreni u bezvodnom THF (7,6 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C.2,4,6-Trihlorobenzoil hlorid (0,359 ml, 2,296 mmol) je ubrizgan špricem. Reakcija je umešavana na 0 °C tokom deset minuta. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata. Istaložila se bela čvrsta materija.
[0244] Reakciona smeša je filtrirana kroz filter u špricu. Filter je ispran sa THF (2 mL). Filtrati su kombinovani i koncentrovani na rotacionom uparivaču posle čega je ostao bezbojniter
[0245] Koncentratu je dodat toluen (7,6 mL). Intermedijer 1 (1,447 g, 1,607 mmol) je dodat u jednoj porciji nakon čega je usledio 4-dimetilaminopiridin (0,281 g, 2,296 mmol). Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom noći.
[0246] Mešavina je razblažena vodom i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio žuti terisani sirovi proizvod (2,15 g).
[0247] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-40% Aceton-heptan gradijentna elucija, 40g kolona silika gela, TLC u 40% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV). Frakcije koje sadrže proizvod su pulovane i koncentrovane kako bi se dobio Intermedijer B (0,438 g, 0,415 mmol, 18,1 % prinosa) u obliku bele pene.
[0248] Intermedijer B: ESIMS [M+NH4] 1074,0, ESIMS [M-H] 1055,1.
Faza 2. Sinteza intermedijera 7
[0249] Intermedijer B (0,431 g, 0,408 mmol) je rastvoren u THF (4 mL). HCl (1M, aq.) (2,0 ml, 2,00 mmol) je ubrizgan špricem. Reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi fili 36 sati.
[0250] Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio bledo žuti ter. Taj ter je rastvoren u dihlorometanu i razblažen je heptanom. Smeša je koncentrovana i osušena na visokom vakuumu kako bi se dobio Intermedijer 7 (0,407 g, 0,400 mmol, 98 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
[0251] Intermedijer 7: ESIMS [M+NH4] 1034,0, ESIMS [M-H] 1015,0.
HRMS izračunato - 1033,6576 (u obliku proizvoda pripajanja amonijuma); nađeno - 1033,6588 izračunato - 1038,6130 (u obliku pripajanja natrijuma); nađeno - 1038,6138.
Primer 1: (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin
Primer 2: (R)- C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin
[0252]
[0253] Umešavanom rastvoru Intermedijera 1 (2,0 g, 2,222 mmol) i izotiazolidin 1,1-dioksida (4,04 g, 33,3 mmol, 15 ekvivalenata) u bezvodnom dihlorometanu (5,6 mL) je dodata p-toluensulfonska kiselina•H2O (0,042 g, 0,222 mmol, 0,1 ekvivalent) u jednoj porciji. Reakcija je umešavana na ambijentalnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 34 minuta. Cela reakciona smeša je direktno hromatografisana preko silika gela (gradijentna elucija od 100% heptana do 40% aceton-heptana) kako bi se dobila smeša proizvoda oba dijastereomera u odnosu od oko 3:1 UV apsorbancoma na 279nm na LC/MS analizi.
[0254] Dijastereomerna smeša je razdvojena hromatografijom normalne faze na silika gelu (gradijentna elucija od 100% dihlorometana do 40% acetonitril-dihlorometana).
[0255] Prvi eluirajući dijastereomer (Rf ~0,23 TLC na silika gelu razvijena u 30% acetonitrildihlorometanu) obezbeđuje Primer 1 (S)-dijastereomer u obliku bele čvrste materije.
Primer 1: ESIMS [M+NH4] 1006,7, ESIMS [M-H] 987,8.
[0256]<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 6,43 (dd, J = 14,9, 10,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 14,9, 10,7 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 15,1, 10,2 Hz, 1H), 6,06 - 6,01 (m, 1H), 5,67 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,83 (td, J = 6,6, 4,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,1, 5,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,29 - 3,14 (m, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 2,93 (ddd, J = 10,4, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 2,44 (tt, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 2,37 - 2,23 (m, 4H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 2,03 (dt, J = 12,3, 3,8 Hz, 1H), 1,96 (pd, J = 6,4, 5,7, 3,5 Hz, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 3H), 1,80 - 1,76 (m, 2H), 1,75 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 1,72 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,65 - 1,53 (m, 4H), 1,48 - 1,17 (m, 9H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
[0257] Drugi eluirajući dijastereomer (Rf ~0,16 TLC na silika gelu razvijen u 30% acetonitrildihlorometanu) obezbeđuje Primer 2 (R)-dijastereomer u obliku bele čvrste materije
Primer 2: ESIMS [M+NH4] 1006,9, ESIMS [M-H] 988,1.
[0258]<1>H NMR (Hloroform-d) δ 6,48 (dd, J = 14,7, 10,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,62 (qd, J = 13,9, 12,7, 5,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,24 (ddd, J = 12,2, 7,5, 4,6 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,02 - 2,97 (m, 1H), 2,97 - 2,92 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 1H), 2,42 (ddt, J = 13,1, 9,5, 6,4 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,19 (m, 1H), 2,19 (s, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,88 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,72 - 1,68 (m, 1H), 1,48 (s, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,66 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 1H), 1,37 (s, 1H), 1,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,30 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,28 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,09 (s, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 1H), 0,92 - 0,90 (m, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,66 (q, J = 12,0 Hz, 1H)
[0259] Apsolutne konfiguracije C16 supstituenata u Primeru 1 i Primeru 2 su određene kristalografičkom kokristalizacijom X zraka sa FKBP12. [Videti Stuart L. Schrieber and Jon Clardy, et al., Atomic Structure of the Rapamicin Humano Immunophilin FKBP-12 Complex, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7433-7434.] Kristalne strukture su prikazane na Fig.1A i 1B i Fig.2A i 2B.
[0260] Čist FKBP12(1-108) protein je koncentrovan do 9mg/mL u 50 mM Tris pH 8,0, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM TCEP. Kompleks ko-kristalizacije je pripremljen mešanjem proteina sa 3mM jedinjenja (od 50mM zaliha pripremljenih u 90%dDMSO, 10% D2O). Kompleks je inkubiran tokom dva sata na 4°C zatim centrifugiran na 10000rpm tokom 2 minuta kako bi se uklonile bilo kakve potencijalne kuglice pre kristalizacije. Ko-kristali su dobijeni na 20 °C i difuzijom pare u stajaćem položaju pomoću mikrosemenog matričnog skrininga [Allan D'Arcy et al., An automated microvidetid matrix-screening method for protein crystallization, Acta Cryst., (2007) D63, 550-554.] Kapi su napravljene od 200 nL proteinskog rastvora, 160 nL rastvora iz bunarčića i 40nL posejanog semenog osnovnog rastvora. Kristali su se pojavili za par dana u A1 stanju komercijalno dostupnog skrina „amonijum sulfata“ od Qiagen. Skladišni rastvor se sastojao od 2,2M amonijum-sulfata. Kristali su crijo-zaštićeni u skladišnom rastvoru koji je dopunjen sa 20% etilen glikola i fleš zamrznuti u tečni azot. Podaci su prikupljeni na Swiss Light Source Facility (SLS, Villigen, Switzerland) na svetlosnom snopu X10SA.
[0261] Podaci su obrađeni sa XDS (Kabsch, W. (2010), XDS. Acta Cryst. D, 66: 125-132). Strukture su određene molekulskom zamenom (Collaborative Computational Project, Number 4 (1994). Acta Cryst. D50, 760-763) pomoću prethodnih struktura X-zraka FKBP12 kao što je model pretrage. Programi REFMAC (Murshudov GN, Skubák P, Lebedev AA, et al., REFMAC5 for the refinement of macromolecular crystal structures. Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography.2011 ;67(Pt 4):355-367) i COOT (Emsley P, Lohkamp B, Scott WG, Cowtan K. Features and development of Coot, Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography.2010;66(Pt 4):486-501) su korišćeni za doradu i model (ponovne)gradnje.
[0262] U primerima koji slede, apsolutna stereohemija C16 supstituenta nije određena ko-kristalizacijom X zracima i nije poznata. U nekim primerima, samo glavni proizvod dijastereomera iz reakcije je izolovan i okarakterisan. U drugim primerima, svaki dijastereomer je izolovan i okarakterisan bez apsolutnog seterohemijskog označavanja.
Primer 3: C16-(4-oksoazetidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin
[0263]
Primer 3
[0264] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
[0265] Rastvoru Intermedijera 1 (130mg, 0,144mmol, 1,0ekv.) i azetidin-2-ona (205mg, 2,89mmol, 20ekv.) u acetonitrilu (3mL) je dodat monohidrat para-toluensulfonske kiseline (82mg , 0,433mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15min a zatim je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil-acetatom. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom-HPLC hromatografijom (postupak 1) praćenom SFC prečišćavanjem (postupak 1) kako bi se dobio Primer 3 (2,5mg ,1,7% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 3: ESIMS [M-H] 938,0
[0266] Tačna masa: 938,59
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, J = 14,0, 11,0 Hz, 1H), 6,28 - 6,11 (m, 2H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,95 - 5,85 (m, 1H), 5,50 (dd, J = 14,2, 9,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,02 - 4,97 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,61 -3,53 (m, 1H), 3,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,37 - 3,25 (m, 3H), 3,22 - 3,12 (m, 4H), 3,10 -3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,92 - 2,65 (m, 4H), 2,27 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 5H), 1,69 - 1,37 (m, 15H), 1,37 - 1,05 (m, 8H), 1,03 - 0,93 (m, 4H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 - 0,83 (m, 5H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,59 (q, J = 11,8 Hz, 1H).
Primer 4: C16-(3-metilimidazolidin-2-on-1-il)-C32-deokso-rapamicin
[0267]
Primer 4
[0268] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Rastvoru Intermedijera 1 (100mg, 0,111mmol, 1,0ekv.) i 1-metilimidazolidin-2-ona (167mg, 1,66mmol, 15ekv.) u DCM (2mL) je dodat monohidrat para-toluensulfonske kiseline (63mg , 0,333mmol, 3ekv.). Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 24h. Mešavina je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom-HPLC hromatografijom (postupak 1) da bi se dobio Primer 4 (9,0 mg, 8% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 4: ESIMS [M-H] 966,5
[0269] Tačna masa: 967,61
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0,59 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 - 0,90 (m, 8H), 0,92 - 1,00 (m, 4H), 1,04 - 1,10 (m, 1H), 1,12 - 1,34 (m, 7H), 1,34 - 1,67 (m, 14H), 1,69 (s, 3H), 1,71 - 1,78 (m, 2H), 1,88 - 1,94 (m, 1H), 1,96 - 2,08 (m, 3H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,60 - 2,69 (m, 4H), 2,80 - 2,94 (m, 2H), 3,07 - 3,20 (m, 5H), 3,21 - 3,26 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,41 - 3,48 (m, 1H), 3,56 -3,66 (m, 3H), 3,99 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 1H), 4,53 - 4,63 (m, 3H), 4,95 - 5,00 (m, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,45 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 14,8, 10,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 14,6, 11,0 Hz, 1H).
Primer 5: C16-(2-hidroksietil)-2-oksoimidazolidin-1-il)-C32-deokso-rapamicin
[0270]
Primer 5
[0271] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Rastvoru Intermedijera 1 (100mg, 0,111mmol, 1,0ekv.) i 1-(2-hidroksietil)limidazolidin-2-ona (289mg, 1,66mmol, 15ekv.) u DCM (2mL) je dodat monohidrat 4-metilbenzensulfonske kiseline (119mg , 0,626mmol, 3ekv.). Reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom (postupak 1) nakon koje sledi hiralna preparativna HPLC (postupak 2) da bi se dobio Primer 5 (13,7mg, 12% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 5: ESIMS [M+H] 998,5
[0272] Tačna masa: 997,62
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, J = 14,3, 11,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 14,3, 10,6 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 14,5, 9,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 2H), 4,67 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 3H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 3H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 3,42 - 3,29 (m, 6H), 3,22 - 3,07 (m, 7H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 1,87 (m, 6H), 1,80 - 1,36 (m, 20H), 1,36 - 1,12 (m, 6H), 1,11 - 1,02 (m, 1H), 1,00 - 0,91 (m, 4H), 0,91 - 0,76 (m, 11H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,59 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
Primer 6: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin
(Dijastereomer 1)
Primer 7: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin
(Dijastereomer 2)
[0273]
Primer 6 i Primer 7
[0274] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Dijastereomer 1: Rastvoru Intermedijera 1 (150mg, 0,167mmol, 1,0ekv.) i 1,2-tiazetidin 1,1-dioksida (89mg, 0,833mmol, 5ekv.) u DCM (3mL) je dodat Cink(II)hlorid (1M rastvor u dietil etru, 0,5mL, 0,500mmol, 3ekv.) na 0°C. Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Mešavina je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil-acetatom. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod dijastereomerne smeše je razdvojen fleš hromatografijom (silika; MeCN/DCM 0:100 do 100:0).
[0275] Finalno prečišćavanje prvog eluirajućeg dijastereomera preparativnom HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 6 (18mg, 10,7% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 6: ESIMS [M+NH4] 992,6, [M+FA-H] 1019,6.
[0276] Tačna masa: 974,55
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6,39 (dd, J = 14,8, 9,8 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 14,8, 10,3 Hz, 1H), 6,18 -6,10 (m, 1H), 6,02 (d, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 15,1, 8,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,32 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,87 - 4,76 (m, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,99 (ddd, J = 12,0, 8,2, 6,2 Hz, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 - 3,37 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (ddd, J = 8,2, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 1H), 2,88 - 2,84 (m, 1H), 2,64 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,47 -2,38 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,77 (m, 7H), 1,76 - 1,67 (m, 5H), 1,65 (s, 3H), 1,60 - 1,50 (m, 6H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1,38 - 1,27 (m, 4H), 1,25 - 1,10 (m, 3H), 1,08 - 1,04 (m, 1H), 1,03 - 1,01 (m, 3H), 1,00 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 0,99 - 0,97 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 - 0,66 (m, 1H).
[0277] Finalno prečišćavanje drugog eluirajućeg dijastereomera pomoću SFC hromatografije (postupak 2) je obezbedilo Primer 7 (15,8mg, 9,2% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 7: ESIMS [M+NH4] 992,7, [M+FA-H] 1019,6
[0278] Tačna masa: 974,55
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6,46 (dd, J = 14,2, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,2, 10,6 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 14,5, 10,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 14,5, 9,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 4,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 3H), 4,02 (ddd, J = 11,8, 8,0, 3,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,89 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,65 - 2,62 (m, 1H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 2,21 - 2,12 (m, 3H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,95 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 3H), 1,70 - 1,51 (m, 10H), 1,50 - 1,17 (m, 10H), 1,11 - 1,06 (m, 1H), 1,06 - 1,02 (m, 6H), 1,01 - 0,96 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,64 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
Primer 8: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-C40-(2-hidroksietoksi)-rapamicin (dijastereomer 1)
Primer 9: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-C40-(2-hidroksietoksi)-rapamicin (dijastereomer 2)
[0279]
Primer 8 i Primer 9
[0280] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Rastvoru Intermedijera 3 (50mg, 0,053mmol, 1,0ekv.) i 1,2-tiazetidin 1,1-dioksida (56,7mg, 0,530mmol, 10ekv.) u DCM (1mL) je dodat cink(II) hlorid (1M rastvor u dietil etru, 0,265mL, 0,265mmol, 5ekv.). Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil-acetatom. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod dijastereomerne smeše je razdvojen fleš hromatografijom (silika; MeCN/DCM 0:100 do 100:0).
[0281] Finalno prečišćavanje prvog eluirajućeg dijastereomera pomoću preparativne HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 8 (3,1mg, 5,5% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 8: ESIMS [M+NH4] 1037,0, [M+FA-H] 1064,1
[0282] Tačna masa: 1018,58
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,53 - 6,44 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 6,29 - 6,14 (m, 2H), 6,07 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 14,6, 9,1 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,92 - 4,83 (m, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 3H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,69 -3,64 (m, 1H), 3,59 - 3,54 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,10 -3,02 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,87 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,81 - 1,62 (m, 6H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,53 - 1,47 (m, 5H), 1,47 - 1,35 (m, 5H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,23 - 1,09 (m, 4H), 1,06 - 1,01 (m, 1H), 1,01 - 0,95 (m, 6H), 0,90 - 0,87 (m, 1H), 0,87 - 0,83 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 - 0,70 (m, 4H), 0,68 - 0,60 (m, 1H).
[0283] Finalno prečišćavanje drugog eluirajućeg dijastereomera pomoću preparativne HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 9 (2,8mg, 4,9% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 9: ESIMS [M+NH4] 1037,2, [M+FA-H] 1064,3
[0284] Tačna masa: 1018,58
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,48 - 6,40 (m, 1H), 6,27 - 6,19 (m, 1H), 6,19 - 6,13 (m, 1H), 6,10 - 6,05 (m, 1H), 5,52 (dd, J = 14,2, 9,3 Hz, 1H), 5,13 - 5,00 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 4,10 - 4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,50 -3,43 (m, 4H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 3,15 - 3,10 (m, 4H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,76 -1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 3H), 1,56 - 1,49 (m, 7H), 1,48 - 1,36 (m, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 3H), 1,23 - 1,04 (m, 5H), 1,01 - 0,94 (m, 4H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 - 0,83 (m, 5H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,62 (q, J = 11,8 Hz, 1H).
Primer 10: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-C40-dimetilfosfinil-rapamicin (Dijastereomer 1)
Primer 11: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-C40-dimetilfosfinil-rapamicin (Dijastereomer 2)
Primer 10 i Primer 11
[0286] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Rastvoru Intermedijera 4 (100mg, 0,102mmol, 1,0ekv.) i 1,2-tiazetidin 1,1-dioksida (54,9mg, 0,512mmol, 5ekv.) u DCM (5mL) je dodat cink(II) hlorid (1M rastvor u dietil etru, 0,512mL, 0,512mmol, 5ekv.).
Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil-acetatom. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod dijastereomerne smeše je razdvojena SFC hromatografijom (postupak 3).
[0287] Finalno prečišćavanje prvog eluirajućeg dijastereomera pomoću preparativne HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 10 (20,7mg, 18,8% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 10: ESIMS [M+H] 1051,9, [M+FA-H] 1096,0
[0288] Tačna masa: 1050,56
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,49 - 6,39 (m, 2H), 6,30 - 6,14 (m, 2H), 6,11 - 6,01 (m, 1H), 5,60 - 5,50 (m, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 3H), 4,01 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 4H), 3,15 - 3,12 (m, 3H), 3,11 - 3,01 (m, 2H), 3,01 - 2,95 (m, 1H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 4H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,52 - 1,48 (m, 5H), 1,47 - 1,31 (m, 13H), 1,28 - 1,11 (m, 4H), 1,07 - 1,02 (m, 1H), 1,01 - 0,95 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 - 0,76 (m, 1H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 - 0,66 (m, 1H).
[0289] Finalno prečišćavanje drugog eluirajućeg dijastereomera pomoću preparativne HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 11 (13,4mg, 12,2% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 11: ESIMS [M+H] 1051,8, [M+FA-H] 1095,8
[0290] Tačna masa: 1050,56
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,51 - 6,39 (m, 1H), 6,28 - 6,13 (m, 2H), 6,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,04 5,88 (m, 1H), 5,57 - 5,46 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 4,09 - 4,02 (m, 2H), 3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,37 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (dt, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,11 (m, 4H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80 -1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 4H), 1,58 - 1,48 (m, 7H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 10H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 2H), 1,13 - 1,03 (m, 1H), 1,03 - 0,94 (m, 5H), 0,94 - 0,88 (m, 4H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,66 (q, J = 12,0 Hz, 1H).
Primer 12: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-C40-(S)-(1H-tetrazol-1-il)-rapamicin (Dijastereomer 1)
Primer 13: C16-(1,1-dioksido-1,2-tiazetidin-2-il)-C32-deokso-C40-(S)-(1H-tetrazol-1-il)-rapamicin (Dijastereomer 2)
[0291]
Primer 12 i Primer 13
[0292] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Rastvoru Intermedijera 5 (118mg, 0,124mmol, 1,0ekv.) i 1,2-tiazetidin 1,1-dioksida (66,4mg, 0,620mmol, 5ekv.) u DCM (6mL) je dodat cink(II) hlorid (1M rastvor u dietil etru, 0,620mL, 0,620mmol, 5ekv.).
Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana etil-acetatom. Organski ekstrakt je uparavan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod dijastereomerne smeše je razdvojen SFC hromatografijom (postupak 3).
[0293] Finalno prečišćavanje prvog eluirajućeg dijastereomera pomoću preparativne HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 12 (14,8mg, 11,3% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 12: ESIMS [M+NH4] 1050,0, [M+FA-H] 1072,1
[0294] Tačna masa: 1026,57
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,45 - 6,37 (m, 1H), 6,31 - 6,14 (m, 2H), 6,10 -6,04 (m, 1H), 5,60 - 5,49 (m, 1H), 5,23 - 5,12 (m, 1H), 5,07 - 5,01 (m, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,69 - 4,59 (m, 1H), 4,15 - 4,02 (m, 3H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,72 - 3,54 (m, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,85 (td, J = 10,6, 9,5, 4,7 Hz, 1H), 2,28 - 2,13 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 4H), 1,59 - 1,53 (m, 4H), 1,53 - 1,45 (m, 6H), 1,45 - 1,34 (m, 3H), 1,33 - 1,20 (m, 3H), 1,20 -1,07 (m, 3H), 1,05 - 1,01 (m, 1H), 1,00 - 0,94 (m, 6H), 0,88 - 0,82 (m, 6H), 0,80 - 0,75 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0295] Finalno prečišćavanje drugog eluirajućeg dijastereomera pomoću preparativne HPLC (postupak 2) je obezbedilo Primer 13 (12,3mg, 9,4% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 13: ESIMS [M+H] 1027,7, [M-H] 1025,6, [M+FA-H] 1071,6
[0296] Tačna masa: 1026,57
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6δ 9,30 (s, 1H), 6,52 - 6,38 (m, 1H), 6,28 - 6,14 (m, 2H), 6,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,58 - 5,42 (m, 1H), 5,21 - 5,14 (m, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 2H), 5,00 - 4,92 (m, 1H), 4,69 - 4,57 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 3H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,11 - 3,08 (m, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,79 -1,65 (m, 4H), 1,64 - 1,58 (m, 2H), 1,57 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 7H), 1,46 - 1,35 (m, 3H), 1,32 - 1,18 (m, 5H), 1,14 - 1,04 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 - 0,85 (m, 7H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Primer 14: C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-C40-dimetilfosfinil-rapamicin (Dijastereomer 1)
Primer 15: C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-C40-dimetilfosfinil-rapamicin (Dijastereomer 2)
[0297]
Primer 14 i Primer 15
[0298] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Intermedijer 4 (0,146 g, 0,150 mmol) i izotiazolidin 1,1-dioksid (0,181 g, 1,496 mmol) su rastvoreni u bezvodnom acetonitrilu (1,5 mL). Monohidrat para-toluensulfonske kiseline (2,84 mg, 0,015 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je umešavana na sobnoj temperaturi dva sata.
[0299] Dodat je vodeni zasićeni NaHCO3. Smeša je ekstrahovana nekoliko puta etil-acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio bezbojan terisan sirovi proizvod.
[0300] Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (2,5 mL) i prečišćen u jednoj injekciji preparativnom reverzno faznom hromatografijom (40-90% acetonitril-voda plus 0,1% TFA modifikator na 100g C18 ISCO koloni).
[0301] Frakcije prvog eluirajućeg pika su pulovane i redukovane do oko 1/3 zapremine na rotacionom uparivaču. Preostali rastvor je postao bazni zasićenim vodenim NaHCO4i ekstrahovan je nekoliko puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio Primer 14 (0,055 g, 0,044 mmol, 29,3 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 14: ESIMS [M+NH4] 1082,8, [M-H] 1063,7.
[0302] HRMS: izračunato za C55H89N2O14PSNa u obliku pripajanja natrijuma- 1087,5670. Nađeno -1087,5725.
[0303]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6,45 (dd, J = 14,4, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,5, 10,6 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 14,6, 10,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,7, 9,8 Hz, 1H), 5,23 - 5,17 (m, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 4,03 - 3,91 (m, 1H), 3,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,68 - 3,48 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 3,12 (m, 2H), 3,12 - 2,91 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,48 - 2,26 (m, 3H), 2,26 - 2,12 (m, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,85 - 1,72 (m, 4H), 1,72 - 1,54 (m, 12H), 1,54 - 1,43 (m, 6H), 1,43 - 1,33 (m, 3H), 1,33 - 1,21 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 2H), 1,03 (m, 7H), 1,00 - 0,78 (m, 9H), 0,72 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
[0304] Druge eluirajuće pik frakcije su pulovane i redukovane do oko 1/3 zapremine na rotacionom uparivaču. Preostali rastvor je postao bazni zasićenim vodenim NaHCO3. Smeša je ekstrahovana nekoliko puta etil-acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio Primer 15 (0,010 g, 7,51 µmol, 5,02 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 15: ESIMS [M+NH4] 1082,8, [M-H] 1063,8.
[0305]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6,36 (dd, J = 19,2, 10,3 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,04 - 5,84 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,21 (m,1H), 5,11 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 15,2, 5,1 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,59 (dq, J = 10,9, 6,8, 5,6 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,46 - 3,33 (m, 7H), 3,30 (m, 3H), 3,18 (m, 3H), 3,10 - 2,82 (m, 3H), 2,39 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,66 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 1,61 - 1,41 (m, 12H), 1,34 - 1,19 (m, 5H), 1,18 - 1,11 (m, 1H), 1,11 - 0,79 (m, 19H), 0,78 - 0,68 (m, 1H).
Primer 16: (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-C40-(2-hidroksietoksi)-rapamicin [0306]
Primer 16
[0307] Za apsolutnu stereohemiju na C16 je poznato da je (R) bazirana na pomoću Primer 2 kao polazni materijal.
[0308] Primer 16 je pripremljen u dvofaznom postupku od 2-((tertbutildimetilsilil)oksi)etanola i Primera 2.
Primer 16
Faza 1. Priprema intermedijera C
[0309] 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etanol (0,142 g, 0,803 mmol) je rastvoren u bezvodnom toluenu (0,4 mL). N,N-diizopropiletilamin (0,147 ml, 0,843 mmol) je ubrizgan špricem. Smeša je prečišćena u vakuumu azotom, zatim je ohlađena do 0C u ledenom kupatilu. Trifilni anhidrid (0,132 ml, 0,779 mmol) je ubrizgan špricem tokom perioda od 60 sekundi. Reakcija je umešavana na 0C tokom 30 minuta.
[0310] Dodaju se N,N-diizopropiletilamin (0,147 ml, 0,843 mmol), toluen (0,5 mL) i Primer 2 (0,198 g, 0,200 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je umešavana tokom noći na 40C a zatim tokom jednog sata na 55C.
[0311] Reakcija je razblažena zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahovana je četiri puta sa EtOAc.
Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani u vakuumu kroz celit, i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod u obliku bezbojnog ulja.
[0312] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-40% aceton-heptan, gradijentna elucija, 12g kolona silika gela, TLC u 30% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV) kako bi se dobio Intermedijer C (0,077 g, 0,067 mmol, 33,5 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Intermedijer C: ESIMS [M+NH4] 1164,7, [M-H] 1147,0.
Faza 2. Priprema iz primera 16
[0313] Intermedijer C (0,077 g, 0,067 mmol) je kombinovan sa piridinom (5,43 µl, 0,067 mmol) u bezvodnom THF (0,7 mL). Smeša je prečišćena u vakuumu dva puta sa azotom a zatim je ohlađena do 0C u ledenom kupatilu. HF-Piridin (0,086 ml, 0,671 mmol) je špricem dodavan u kapima tokom perioda od 15 sekundi. Reakcija je umešavana na 0C tokom 70 minuta.
[0314] Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani u vakuumu kroz celit i koncentrovani kako bi se dobio beli sirovi proizvod u čvrstom obliku.
[0315] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-40% aceton-heptan, gradijentna elucija, 12g kolona silika gela, TLC u 40% EtOAc-heptana, vizualizovanje pod UV) kako bi se dobio Primer 16 (0,049 g, 0,046 mmol, 69,0 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 16: ESIMS [M+NH4] 1050,9, [M-H] 1031,9.
[0316]<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 6,45 (dd, J = 14,6, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,7, 10,6 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,63 - 3,55 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,24 -3,15 (m, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,97 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H),2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,30 (M, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,09 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 3H), 1,70 - 1,62 (m, 4H), 1,52 (dd, J = 11,8, 7,7 Hz, 1 H), 1,50 - 1,41 (m, 2 H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,34 - 1,27 (m, 1H), 1,30 - 1,17 (m, 8H), 1,04 (dd, J = 9,5, 6,6 Hz, 7H), 1,02 - 0,85 (m, 10H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 (q, J = 12,0 Hz, 1H).
Primer 17: C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-C40-(S)-(1H-tetrazol-1-il)-rapamicin [0317]
Primer 17
[0318] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Intermedijer 5 (0,109 g, 0,114 mmol) je kombinovan sa izotiazolidin 1,1-dioksidom (0,139 g, 1,145 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (1,1 mL). Monohidrat para-toluensulfonske kiseline (0,0022 g, 0,011 mmol) je dodat. Reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom dva sata.
[0319] Reakcija je razblažena zasićenim vodenim NaHCO3. Smeša je ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO, dekantovani i koncentrovani kako bi se dobio žuti sirovi proizvod u čvrstom stanju.
[0320] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-40% aceton-heptan, gradijentna elucija, 24g kolona silika gela, TLC u 40% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV) kako bi se dobio Primer 17 (0,053 g, 0,046 mmol, 40,0 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 17: ESIMS [M+H] 1041,8, [M-H] 1039,8.
[0321] HRMS: izračunata za C54H84N6O12SNa - 1063,5765. Nađeno - 1063,5759.
[0322]<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8,86 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 14,7, 11,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,7, 10,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 15,0, 10,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,63 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,25 - 3,13 (m, 1H), 3,07 (td, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,96 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,35 - 2,21 (m, 3H), 2,18 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (m, 6H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,53 - 1,34 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,25 (m, 6H), 1,12 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 - 0,78 (m, 12H).
Primer 18: C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-C40-(2-etoksietoksi)-rapamicin
[0323]
Primer 18
[0324] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Intermedijer 6 (0,090 g, 0,093 mmol) je kombinovan sa izotiazolidin 1,1-dioksidom (0,112 g, 0,926 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (0,93 mL). Monohidrat para-toluensulfonske kiseline (1,761 mg, 9,26 µmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 100 minuta.
[0325] Cela reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-40% acetonheptan, gradijentna elucija, 24g kolona silika gela, TLC u 40% aceton-heptana, vizualizovanje pod UV) kako bi se dobila smeša primera 18 i rezidualnog neizreagovanog izotiazolidin 1,1-dioksida.
[0326] Mešani materijal je ponovo prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (0-50% acetonitril-dihlorometan, gradijentna elucija, 24g kolona, TLC u30% acetonitril-dihlorometana, vizualizovanje pod UV) kako bi se dobio Primer 18 (0,021 g, 0,019 mmol, 20,4 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 18: ESIMS [M+NH4] 1078,9, [M-H] 1059,9.
[0327] HRMS: izračunato za C57H92N2O14SNa proizvod pripajanja natrijuma - 1083,6167. Nađeno 1083,6151.<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 6,45 (dd, J = 14,5, 11,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 14,8, 10,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,8, 9,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 11,4 Hz, 1H), **3,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,05 - 2,99 (m, 1H), 2,97 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,78 (dq, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,83 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,66 (m, 7H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,41 - 1,15 (m, 12H), 1,04 (m, 7H), 0,91 (m, 8H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,70 (q, J= 12,0 Hz, 1H).
Primer 19: C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-C40-((3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropanoil)oksi)-rapamicin
[0328]
Primer 19
[0329] * Apsolutna sterohemija na C16 nije označena
Intermedijer 7 (0,088 g, 0,087 mmol) je kombinovan sa izotiazolidin 1,1-dioksidom (0,105 g, 0,866 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (0,87 mL). Monohidrat para-toluensulfonske kiseline (1,647 mg, 8,66 µmol) je dodat. Reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta.
[0330] Cela reakciona smeša je prečišćena normalnom faznom fleš hromatografijom na koloni (0-60% acetonitril-dihlorometan, gradijentna elucija, 12g kolona silika gela, TLC u 30% acetonitrildihlorometana) kako bi se dobio Primer 19 (0,020 g, 0,017 mmol, 19,9 % prinosa) u obliku bele čvrste materije.
Primer 19: ESIMS [M+NH4] 1123,0, [M-H] 1104,0.
[0331] HRMS: Izračunato za proizvod pripajanja amonijuma C58H92N2O16SNH4 - 1122,6511; nađeno 1122,652.
[0332]<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 6,45 (dd, J = 14,7, 10,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 14,7, 10,7 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 14,9, 10,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 14,9, 9,8 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,73 (ddd, J= 11,0, 9,2, 4,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,13 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 18,5, 11,4 Hz, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (td, J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 4H), 3,28 (m, 3H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 3,12 - 2,92 (m, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,75 (m, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,33 - 1,20 (m, 8H), 1,11 (s, 3H), 1,11 - 1,05 (m, 2H), 1,03 (dd, J= 18,2, 6,6 Hz, 6H), 0,99 - 0,82 (m, 10H), 0,79 (q, J = 12,0 Hz, 1H).
Primer 20: Biološka ispitivanja i podaci
[0333] Aktivnost jedinjenja prema ovom otkrivanju je procenjena sledećim in vitro i in vivo postupcima.
Farmakološka karakterizacija
Materijali i postupci
[0334] Ispitivanje bazirano na ćelijama za određivanje potentnosti rapaloga. Potentnost rapaloga je određena pomoću MEF TSC1-/- ispitivanja baziranih na ćelijama. MEF TSC1-/- ćelije su mišji embrioni fibroblasti kojim nedostaje protein tuberozne skleroze - TSC1, koji negativno reguliše mTORC1 signaliziranje i samim tim prikazuje konstitutivnu mTORC1 aktivaciju, što dovodi do fosforilacije (aktivacije) nishodnih molekula. Ovo ispitivanje bazirano na ćelijama se koristi kako bi se izmerila inhibicija (de-fosforilacija) S6 i 4EBP1 rapalozima ili drugim mTOR inhibitorima.
[0335] MEF TSC1-/- ćelije su postavljene na Grenier ploče čistog dna sa 384 bunarčića obložene Poly-D-lizinom i inkubirane tokom noći na 37°C, 5%CO2. Sledećeg dana, ćelije su oprane 8 puta "Hard starve" rastvorom (1L DPBS 1g D - (+) glukoza 10ml 7,5% natrijum-bikarbonata 20ml 1M HEPES) i inkubirane dodatna 2 sata u istom rastvoru. Ćelije su zatim tretirane jedinjenjima opadajućih koncentracija (8 tačaka pri 3,16-strukim razblaženjima) i inkubirane tokom 2 sata na 37°C, 5% CO2. Ćelije su fiksirane 4% paraformaldehidom tokom 30 minuta i oprane su 5 puta sa TBS-EDTA nakon čega je usledilo imunološko bojenje antitelima obeleženih oznakom fluorescentno za pS6 (Ser240/244) (Cell Signaling #9468) i p4EBP1 (Thr 37/46) (Cell Signaling #5123). Jezgra su vizualizovana sa Hoechst (ThermoFisher Scientific #H3570) bojenje. Ćelije su snimljene (InCell 600) pomoću odgovarajućih kanala fluorescencije i potentnost mTOR inhibitora je definisana putem pS6 IC50(nM).
[0336] Održavanje životinja, tretiranje jedinjenjem i uzimanje tkiva. Sve postupke koji uključuju životinje su odobrili Institutional Animal Care i Use Committee of the Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge, MA, SAD. Odrasli Sprague Dawley (SD) mužjaci pacova su nabavljani od Envigo (Indianapolis, USA) ili Charles River (USA). Onog trenutka kada su uvezeni, pacovi su držani u posebnim postrojenjima u kojima nema patogena sa kontrolisanom temperaturom i svetlošću (22°C, 12-h svetlo/12-h mračan ciklus: svetla upaljena u 0600h/svetla ugašena u 1800h) i sa ad libitum pristupom hrani i vodi. Pacovi su aklimatizovani najmanje 3 dana pre nego što su eksperimenti počeli.
[0337] Primer 2 i RAD001 su formulisani za oralna (per os, p.o.) doziranja. Slepe formulacije (bez primera 2 ili RAD001) su služile su kao kontrole vehikuluma. Pacovi su primali pojedinačnu dozu iz primera 2, RAD001 ili odgovarajući vehikulum p.o. U prethodno određenim vremenskim periodima nakon tretiranja, pacovi su anestezirani sa 3,5% izofluranom i eutanazirani. Uzeti su razni organi i zamrznuti u tečnom azotu. Uzeta je krv iz repne vene ili srčanom punkturom (terminalno) i zamrznuti radi dodatnih farmakokinetičkih analiza. Sva tkiva su čuvana na -80°C do analize.
[0338] Određivanje iz primera 2 i RAD001 koncentracije u krvi i tkivima. Koncentracije su određene pomoću HPLC/masene spektrometrije.
[0339] Ekstrakcija proteina i imunološko blotovanje. Za ekstrakciju proteina, brzinski smrznuta tkiva su lizovana u MSD puferu lize (MSD, Rockville, Maryland), sa dodatkom kompletnog inhibitora proteaze koji ne sadrži EDTA i tableta inhibitora fosfataze PhosSTOP (Roche, Manheim, Nemačka), i centrifugirani na 13,000g tokom 20 min na 4°C. Dobijeni supernatant je korišćen za imunološko blotovanje. Protein je kvantifikovan sa ispitivanjem BCA proteina (Thermo Scientific, MA). Uzorci su rastvoreni na 4-20% Criterion<™>TGX<™>Precast Midi proteinskim gelovima (Bio-Rad, CA) i preneseni na nitrocelulozne membrane (Bio-Rad, CA) pomoću Trans Turbo Blot sistema (Bio-Rad, CA). Imunološko blotovanje je izvedeno sa antitelima do p-S6 i t-S6 iz Cell Signaling Technologies (svi 1 :1000 u TBS-T sa 5% BSA). 'p' i 't' prefiksi označavaju 'fosforilisan' i 'ukupni' oblici, tim redom. HRP-konjugovana sekundarna antitela protiv zečijih (#7074) su bili od Cell Signaling Technologies, MA. Signal hemiluminescencije je generisan pomoću SuperSignal<™>West Femto Enhanced Chemiluminescent Substrate (#34095, Thermo Scientific, MA) ili Western Lightning<®>Plus-ECL Enhanced Chemiluminescence Substrate (NEL103001EA, Perkin Elmer, MA) i uhvaćen je pomoću ChemiDoc MP Imaging System (Bio-Rad). Dobijani digitalni snimci su konvertovani u TIFF format i kvantifikovani su pomoću snimljenog softvera.
[0340] Generisanje FKPB12 nokdaun ćelija. CRISPR/CAS9 vektor koji sadrži gRNK sekvencu koja cilja FKBP12 C-kraj (GCTTCTAAAACTGGAATGAC) je transfektovana u 293T ćelije. Izbor je napravljen sa puromicinom tokom 48 sati i ćelije su postavljene za obrazovanje kolonija. FKBP12 nokdaun klonovi su snimljeni imunoblotovanjem sa anti-FKBP12 antitelom (Thermo Scientific, Pierce#PA1-026A). Klonovi su značajno redukovali FKBP12 (približno 80% redukcije u odnosu na nivoe kod neporemećenih 293T ćelija) su izabrani.
[0341] Generisanje FKPB12 nokaut ćelije. CRISPR/Cas9 sistem je korišćen za isporuku ribonukleoproteinskih kompleksa koji sadrže vodnu RNK (gRNK) sekvencu koja cilja FKBP12 (GCCACTACTCACCGTCTCCT) u 293T ćelije pomoću kompleta Amaxa<®>4D-Nucleofector<™>X Kit (Lonza, V4XC-2032). Ćelijski klonovi su detaljno pregledani imunoblotovanjem sa anti-FKBP12 antitelom (Novus, NB300-508) i izabrani su pojedinačni klonovi koji pokazuju potpuni FKBP12 nokaut (nemerljivi FKBP12) su izabrani.
[0342] Tretiranje ćelija divljeg tipa (WT), FKBP12 nokdaun i FKBP12 nokaut 293T sa RAD001 i primerom 2. WT, FKBP12 nokdaun i FKBP12 nokaut 293T ćelije su postavljene u gustini od 30,000 ćelija po bunarčiću u pločama sa 96 bunarčića obloženih sa poli-D-Lizinom (Corning, #354461) u Dulbekovoj modigikovanoj Iglovoj podlozi (ThermoFisher, #11995-065) dopunjenoj sa 10% fetalnog goveđeg seruma (ThermoFisher, #16140-071). Ćelije su inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 48 sati dok nije postignuto ~80% konfluentnosti. Ćelije su tretirane sa RAD001 i primerom 2 pomoću doznog opsega od 12 tačaka od 1000nM do 0,0033nM tokom 2 sata na 37°C u duplikatima. Podloge kojima je dodat slepi dimetil sulfoksid (DMSO) su korišćene kao kontrola za oba jedinjenja. Fosforilisane količine S6K1 (Thr389) su detektovane sendvič kompletom ELISA (ćelijsko signaliziranje, #7063C) u skladu sa protokolom proizvođača.
[0343] SPR ispitivanje za određivanje afiniteta vezivanja za FK506-vezujuće proteine (FKBP).
[0344] N-terminalni avi-his6 obeleženi FKBP spojevi za FKBP12, FKBP51 i FKBP52 su eksprimirani u E. coli i prečišćeni pomoću standardne hromatografije. Svaki protein je naknadno imobilisan na streptavidinskom čipu u Biacore 8K SPR instrument (GE Healthcare). Pomoću kinetike pojedinačnog ciklusa, titracije jedinjenja su proticale pri 45 uL/min preko svake površine pomoću faza 2-minutne asocijacije i 30-minutne disocijacije u puferu koji sadrži 50 mM Tris pH 7,5/150 mM NaCl/0,01% Tween 20/1 mM DTT/2% DMSO. Podaci su uklopljeni pomoću kinetike pojedinačnog ciklusa niže molekulske mase (LMW). Prijavljene su konstante disocijacije ravnoteže (KD).
[0345] Diferencijalna farmakologija rapaloga može da se postigne u različitim tipovima ćelija ili tkiva u zavisnosti od 1) relativne zastupljenosti FKBP homologa u ovim ćelijama/tkivima i 2) specifičnosti vezivanja za ove različite FKBP homologe (Mol. Cell Biol. (2013) 33:1357-1367).
Rezultati
[0346] In vitro potentnost mTOR inhibitora je definisana pS6 IC50(nM) u MEF TSC1-/- ćelijama.
[0347] IC50 vrednosti su izračunate kao prosečne iz višestrukih ispitivanja.
[0348] Konstante disocijacije ravnoteže (KD) do FKBP12, FKBP51, i FKBP52.
[0349] Farmakokinetički profil iz primera 2 kod pacova. Pacovi starosti 4 meseca su tretirani pojedinačnom p.o. dozom iz primera 2 od 3mg/kg i krv je uzimana 0,25, 0,5, 1, 2, 4 i 7 h nakon doziranja. U ovom eksperimentu, Primer 2 je formulisan u 15% polietilen glikolu (PEG) 300, 7,5% Solutol HS15, 7,5% Cremophore EL u MilliQ vodi. Koncentracije iz primera 2 su merene pomoću HPLC-MS (Fig.3).
[0350] Komparativne koncentracije u krvi i mozgu iz primera 2 i RAD001 kod pacova.
[0351] Pacovi starosti 4 meseca su tretirani p.o. sa primerom 2 (formulisanim u 15% PEG300, 7,5% Solutol HS15, 7,5% Cremophore EL u MilliQ vodi) od 3, 10 i 30mg/kg. U drugom eksperimentu, pacovi starosti 8 nedelja su tretirani p.o. sa RAD001 (formulisani kao mikroemulzija na 2% (w/w) i razblaženi do finalne koncentracije u MilliQ vodi) od 3, 10 i 30mg/kg. Krv i tkiva iz mozga su uzimani na 3 sata (h) i 24h nakon lečenja kako bi se odredile koncentracije jedinjenja. Kada se primenjuju u istim dozama (3, 10 i 30 mg/kg), koncentracije u krvi i mozgu za primer 2 su bile veće u poređenju sa onim za RAD001 (Fig.4A i 4B).
[0352] Da bi se uporedila bioraspoloživost iz primera 2 u odnosu na RAD001 koda pacova, jedinjenja su formulisana kao formulacije za rastvor: primer 1 je formulisan u 15% PEG300, 7,5% Solutol HS15, 7,5% Cremophore EL u PBS i RAD001 je formulisan u 10% PEG300, 10% Solutol HS15, 10% Cremophore EL u PBS. Jedinjenja su davana pacovima uzrasta 7-9 nedelja (N=3 po grupi) p.o. na 3mg/kg i intravenski (i.v). na 1mg/kg (Fig.4C i 4D). Na primer 2 i RAD001 redom, bioraspoloživost je bila 18% i 19%, i.v. terminalni poluživot 9,9h i 9,5h, klirens 9 mL/min/kg i 32 mL/min/kg i Vdss (zapremina raspodele u stabilnom stanju) 4,4L/kg i 18,8L/kg.
[0353] Primer 2 inhibira mTORC1 put u jetri pacova. Mogućnost iz primera 2 da inhibira mTORC1 put in vivo je određen kod pacova uzrasta 4 meseca (Fig.5A-5D). Pojedinačna doza iz primera 2 na 3, 10 i 30 mg/kg je dovela da značajne de-fosforilacije (inaktivacije) S6 u jetrama pacova (u poređenju sa kontrolom vehikuluma), tri sata nakon doziranja (Fig.5A i 5B). S6 je ostao inaktiviran 24h nakon doziranja sa 10 (trend p=0,06) i 30 mg/kg (Fig.5C i 5D).
[0354] FKBP12 je potreban za inhibitorni efekat iz primer 2, ali ne RAD001. Fosforilisane količine S6K1 (Thr389) su merene u WT, FKBP12 nokdaun i FKBP12 nokaut 293T ćelijama, tretirane sa RAD001 ili primerom 2. S6K1 je nishodni cilj mTORC1 i fosforilacija njegovog Thr389 mesta osetljivog na rapalog se korišćen kao funkcionalno očitavanje mTORC1 aktivnosti. Lee, C. H., Inoki, K. i Guan, K. L. (2007). mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.47, 443-467. U WT 293T ćelijama, i RAD001 i primer 2 su bili efikasni na inhibiranju S6K1(Thr389) pomoću ~80% (Fig.6A). U FKBP12 nokdaun ćelijama, primer 2 nije uspeo da inhibira S6K1(Thr389) fosforilaciju do istog nivoa kao RAD001: maksimalna inhibicija S6K1(Thr389) putem RAD001 je bila -70%, dok je inhibicija postignuta primerom 2 bila ~40% (Fig.6B). U FKBP12 nokaut ćelijama, primer 2 nije uspeo da inhibira S6K1(Thr389) fosforilaciju, dok je >60% inhibicije i dalje postignuto putem RAD001 (Fig.6C). Ovi rezultati znače da su farmakološki efekti iz primera 2 ograničeni na FKBP12. Takva specifičnosti iz primera 2 za FKBP12 može da olakša ciljanje ćelija i tkiva kao relativno visoke nivoe FKBP12 ekspresije, pri čemu se izbegavaju (ili svode na minimum) neželjena dejstva u tkivima u kojima je FKBP12 slabo eksprimiran.
Ekvivalenti i obim
[0355] U patentnim zahtevima članovi kao što su "jedan," "neki," i "taj" mogu da označavaju jedan ili više od jednog osim ukoliko nije drugačije naznačeno ili očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opis koji "ili" između jednog ili više članova grupe se smatraju kao zadovoljeni ako jedan, ili više od jednog, ili siv članovi grupe su prisutni, koriste se, ili su na neki drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko nije drugačije naznačeno ili očigledno iz konteksta. Ovo otkrivanje uključuje načine ostvarivanja u kojima je tačno jedan član te grupe prisutan, koristi se, ili je na neki drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Ovo otkrivanje uključuje načine ostvarivanja u kojima jedan ili više od jednog, ili svi članovi grupe su prisutni, koriste se ili su na neki drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0356] Dodatno, ovo otkrivanje obuhvata sve varijacije, kombinacije, i permutacije u kojima se jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i opisnih pojmova iz jednog ili više navedenih patentnih zahteva uvodi u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji patentni zahtev koji je zavistan od drugog patentnog zahteva može biti modifikovan tako da uključuje jedno ili više ograničenja nađenih u bilo kom drugom patentnom zahtevu koji je zavistan od istog osnovnog patentnog zahteva. Gde su elementi prisutni u obliku lista, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i bilo koji element(i) mogu biti uklonjeni iz te grupe. Trebalo bi da se ima u vidu da, generalno, gde je ovo otkrivanje, ili aspekti ovog otkrivanja, označeno/označeni kao oni koji obuhvataju određene elemente i/ili karakteristike, određeni načini ostvarivanja ovog otkrivanja ili aspekti ovog otkrivanja se sastoje, ili se suštinski sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Takođe bi trebalo da se ima u vidu da ti pojmovi "koja obuhvata" i "koji sadrži" su predviđeni da budu otvoreni i dopuštaju uključivanje dodatnih elemenata i faza. Gde su dati opsezi, krajnje tačke su uključene. Pored toga, osim ukoliko nije naznačeno drugačije ili nije drugačije očigledno iz konteksta i razumevanja od strane stručnjaka iz oblasti, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu da obuhvataju bilo koju konkretnu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim načinima ostvarivanja ovog otkrivanja, do desetine jedinice najniže

Claims (15)

  1. granice tog opsega, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. [0357] Ova prijava se odnosi na razne izdate patente, objavljene prijave, novinske članke, i druge publikacije. Ukoliko postoji nesuglasica između bilo koje od ovih referenci i trenutne specifikacije, važiće se specifikacija. Pored toga, bilo koji određeni način ostvarivanja ovog otkrivanja koji potpada pod stanje tehnike izričito može biti isključen iz bilo kog ili više patentnih zahteva. Budući da takvi načini ostvarivanja imaju za cilj da budu poznati stručnjaku iz ove oblasti, mogu biti isključeni čak i ako to isključenje ovde nije jasno definisano. Bilo koji određeni način ostvarivanja ovog otkrivanja može biti isključen iz bilo kog patentnog zahteva, iz bilo kog razloga, bilo da je povezan ili nije sa stanjem tehnike. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj
    R1je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
    u kojoj n predstavlja 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj n predstavlja 1 ili 2.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R1je hidroksi.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R2je
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je pomenuto jedinjenje izabrano od:
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je pomenuto jedinjenje
    C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin ili
    (S)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je pomenuto jedinjenje
    (R)-C16-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)-C32-deokso-rapamicin.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  9. 9. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti izabrane iz grupe koju čine: - Akutno ili hronično odbacivanje transplantata organa ili tkiva ; - Vaskulopatije transplantata; - Proliferacija i migracija ćelija glatkih mišića koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze; - Autoimune bolesti i upalna stanja; - Astma; - Gljivične infekcije; - Zapaljenje; - Infekcija; - Bolesti povezane sa godinama; - Neurodegenerativne bolesti; - Proliferativni poremećaji, naročito kancer; - Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i - Mitohondrijalna mijopatija i mitohondrijalni stres.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti koja uključuje proces fibroze ili zapaljenje, poželjno pri čemu je taj poremećaj izabran od poremećaja jetre i bubrega, poželjnije pri čemu je taj poremećaj izabran iz grupe koju čine: fibroza jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroza jetre; insuficijencija jetre zbog toksičnosti; nealkoholni steatohepatitis ili NASH; i alkoholna steatoza.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, pri čemu je poremećaj bubrega fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega ili hroničnog poremećaja bubrega ili dijabetesne nefropatije.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti povezane sa godinama izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga - takođe označena kao demencija, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, erektivna disfunkcija, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukočenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada ejakcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog nadzora, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proizilaze iz dijabetesa, kao što je insuficijencija bubrega, slepilo i neuropatija.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju kancera, poželjno za upotrebu u lečenju kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnog kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibro- sarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplog mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma, limfoma, ili kancera vrata.
RS20240184A 2017-09-26 2018-09-25 Derivati rapamicina RS65270B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762563312P 2017-09-26 2017-09-26
PCT/IB2018/057422 WO2019064182A1 (en) 2017-09-26 2018-09-25 RAPAMYCIN DERIVATIVES
EP18786408.7A EP3687999B1 (en) 2017-09-26 2018-09-25 Rapamycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65270B1 true RS65270B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=63857991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240184A RS65270B1 (sr) 2017-09-26 2018-09-25 Derivati rapamicina

Country Status (23)

Country Link
US (4) US10800793B2 (sr)
EP (2) EP4365179A3 (sr)
JP (2) JP7387590B2 (sr)
KR (2) KR20250054121A (sr)
CN (2) CN117417351A (sr)
AR (1) AR112834A1 (sr)
AU (1) AU2018342784B2 (sr)
BR (1) BR112020005898A2 (sr)
CA (1) CA3078191A1 (sr)
DK (1) DK3687999T3 (sr)
ES (1) ES2973975T3 (sr)
FI (1) FI3687999T3 (sr)
HR (1) HRP20240199T8 (sr)
HU (1) HUE065692T2 (sr)
LT (1) LT3687999T (sr)
MX (2) MX2020007265A (sr)
PL (1) PL3687999T3 (sr)
PT (1) PT3687999T (sr)
RS (1) RS65270B1 (sr)
SI (1) SI3687999T1 (sr)
TW (1) TW201920189A (sr)
UY (1) UY37900A (sr)
WO (1) WO2019064182A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11066416B2 (en) 2016-02-04 2021-07-20 The Johns Hopkins University Rapafucin derivative compounds and methods of use thereof
MX2018009408A (es) 2016-02-04 2018-11-09 Univ Johns Hopkins Rapaglutinas, nuevos inhibidores de transportadores de glucosa (glut) y uso de los mismos.
CN108697701B (zh) 2016-02-04 2021-10-26 约翰霍普金斯大学 平衡型核苷转运蛋白1的抑制剂Rapadocin及其用途
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
BR112020022201A2 (pt) * 2018-05-01 2021-02-02 Revolution Medicines, Inc. análogos de rapamicina ligada a c40, c28, e c-32 como inibidores de mtor
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
IL279329B2 (en) 2018-06-15 2025-01-01 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and their uses
LT3898637T (lt) 2018-12-18 2025-03-10 Novartis Ag Rapamicino dariniai
KR102643707B1 (ko) 2019-01-22 2024-03-04 에오비안 파마슈티컬스, 인크. Mtorc 조절제 및 이의 용도
HRP20240633T1 (hr) * 2019-03-26 2024-08-02 Novartis Ag Izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton derivati rapamicina i njihova uporaba
KR102486721B1 (ko) * 2019-08-23 2023-01-10 이화여자대학교 산학협력단 신규 mTOR 억제제 화합물 및 이의 용도
KR102497821B1 (ko) * 2019-08-23 2023-02-08 이화여자대학교 산학협력단 신규 mTOR 억제제 화합물 및 이의 용도
TW202126323A (zh) * 2019-10-01 2021-07-16 約翰斯赫普金斯大學 雷帕弗辛（Ｒａｐａｆｕｃｉｎ）衍生化合物及其使用方法
JP2023506410A (ja) 2019-12-05 2023-02-16 アナクリア セラピューティクス， インコーポレイテッド ラパマイシン類似体及びその使用
DE102020203224A1 (de) 2020-03-12 2021-09-16 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Inhibition von FKBP1A zur Therapie des Triple-negativen Mammakarzinoms
WO2021180840A1 (de) 2020-03-12 2021-09-16 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Inhibition von fkbp1a zur therapie des triple-negativen mammakarzinoms
MX2022011964A (es) * 2020-03-27 2022-12-02 Aeovian Pharmaceuticals Inc Moduladores de mtorc1 y usos de los mismos.
WO2022020522A2 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. Mtorc1 modulators and uses thereof
TW202206093A (zh) * 2020-08-12 2022-02-16 中國醫藥大學 Ｓｅｍａ３ｄ拮抗劑用於預防或治療神經退化性疾病以及延長壽命之用途
CN119604293A (zh) 2022-05-25 2025-03-11 锐新医药公司 用mTOR抑制剂治疗癌症的方法
AU2024242998A1 (en) * 2023-04-07 2025-10-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Selective rapamycin analogs and uses thereof
WO2024243449A1 (en) * 2023-05-23 2024-11-28 Tornado Therapeutics, Inc. Rapamycin derivatives and uses thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5527907A (en) 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
DE69637641D1 (de) 1995-06-07 2008-09-25 Ariad Gene Therapeutics Inc Auf rapamycin basierende regulation biologischer vorgänge
WO1996041865A1 (en) 1995-06-07 1996-12-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Rapamcycin-based regulation of biological events
KR100400620B1 (ko) * 1995-06-09 2004-02-18 노파르티스 아게 라파마이신유도체
GB9606452D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2257803C (en) 1996-07-12 2008-12-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Non immunosuppressive antifungal rapalogs
EP1045915A2 (en) 1998-01-15 2000-10-25 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins
ES2219388T3 (es) 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
LT3351246T (lt) 2001-02-19 2019-07-10 Novartis Pharma Ag Rapamicino darinys, skirtas kieto naviko, susijusio su nereguliuojama angiogeneze, gydymui
KR100956195B1 (ko) 2002-02-01 2010-05-06 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인 함유 화합물 및 이의 용도
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0601406D0 (en) 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds
US20090023768A1 (en) * 2006-02-24 2009-01-22 Novartis Ag Rapamycin derivatives for treating neuroblastoma
WO2008022256A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
GB0911888D0 (en) * 2009-07-08 2009-08-19 Oxford Biodynamics Ltd Method of treating age related disorders
WO2011123524A2 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Auspex Pharmaceutical, Inc. Macrolide inhibitors of mtor
US8906374B2 (en) 2010-04-20 2014-12-09 Cedars-Sinai Medical Center Combination therapy with CD4 lymphocyte depletion and mTOR inhibitors
EP4230631A3 (en) 2011-02-04 2024-03-27 Synthon B.V. Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates
EP2675450B1 (en) 2011-02-16 2016-02-10 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
PH12017500997A1 (en) * 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
EP3109250A1 (en) 2015-06-23 2016-12-28 Synbias Pharma AG Method for the synthesis of rapamycin derivatives
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
SG11201909924VA (en) 2017-05-02 2019-11-28 Revolution Medicines Inc Rapamycin analogs as mtor inhibitors
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
LT3898637T (lt) 2018-12-18 2025-03-10 Novartis Ag Rapamicino dariniai
HRP20240633T1 (hr) 2019-03-26 2024-08-02 Novartis Ag Izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton derivati rapamicina i njihova uporaba

Also Published As

Publication number Publication date
JP7387590B2 (ja) 2023-11-28
JP7699626B2 (ja) 2025-06-27
US20190092788A1 (en) 2019-03-28
KR102794731B1 (ko) 2025-04-14
US10800793B2 (en) 2020-10-13
HRP20240199T1 (hr) 2024-04-26
TW201920189A (zh) 2019-06-01
JP2023106500A (ja) 2023-08-01
SI3687999T1 (sl) 2024-03-29
CN111094299A (zh) 2020-05-01
EP3687999A1 (en) 2020-08-05
PL3687999T3 (pl) 2024-05-06
EP4365179A2 (en) 2024-05-08
US20250223297A1 (en) 2025-07-10
CN111094299B (zh) 2023-10-31
UY37900A (es) 2019-04-30
KR20250054121A (ko) 2025-04-22
CA3078191A1 (en) 2019-04-04
HUE065692T2 (hu) 2024-06-28
AU2018342784A1 (en) 2020-02-06
AU2018342784B2 (en) 2021-01-28
RU2020112056A (ru) 2021-10-28
AR112834A1 (es) 2019-12-18
US12091424B2 (en) 2024-09-17
BR112020005898A2 (pt) 2020-11-17
US20200392159A1 (en) 2020-12-17
DK3687999T3 (da) 2024-02-12
HRP20240199T8 (hr) 2024-09-27
JP2020535134A (ja) 2020-12-03
PT3687999T (pt) 2024-02-12
WO2019064182A1 (en) 2019-04-04
RU2020112056A3 (sr) 2022-02-18
ES2973975T3 (es) 2024-06-25
EP3687999B1 (en) 2024-01-03
LT3687999T (lt) 2024-02-26
MX2023001876A (es) 2023-03-10
CN117417351A (zh) 2024-01-19
MX2020007265A (es) 2020-09-18
EP4365179A3 (en) 2024-07-10
FI3687999T3 (fi) 2024-02-14
US20220242878A1 (en) 2022-08-04
KR20200059219A (ko) 2020-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7699626B2 (ja) ラパマイシン誘導体
AU2019409366B2 (en) Rapamycin derivatives
EP3947392B1 (en) Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof
RU2807188C2 (ru) Производные рапамицина
HK40060059B (en) Rapamycin derivatives
HK40060059A (en) Rapamycin derivatives
HK40069425B (en) Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof
HK40069425A (en) Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof