[go: up one dir, main page]

RS65091B1 - Postupci za lečenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima - Google Patents

Postupci za lečenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima

Info

Publication number
RS65091B1
RS65091B1 RS20240080A RSP20240080A RS65091B1 RS 65091 B1 RS65091 B1 RS 65091B1 RS 20240080 A RS20240080 A RS 20240080A RS P20240080 A RSP20240080 A RS P20240080A RS 65091 B1 RS65091 B1 RS 65091B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
disorder
disorders
compound
psychotic
Prior art date
Application number
RS20240080A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Deaver
Mark Todtenkopf
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45723770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65091(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of RS65091B1 publication Critical patent/RS65091B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na lekove koji se koriste za kontrolu težine. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu novog modulatora opioidnih receptora za minimiziranje povećanja telesne težine povezanog sa antipsihotičnim lekovima.
STANJE PRONALASKA
[0002] Antipsihotici su među najvažnijim terapijskim sredstvima za lečenje različitih psihotičnih poremećaja. Postoje dve kategorije antipsihotika, tipični i atipični. Tipični antipsihotici npr., haloperidol i hlorpromazin, prvi put su razvijeni 1950-ih i korišćeni su za lečenje psihoza, posebno šizofrenije. Uobičajeni neželjeni efekti tipičnih antipsihotika uključuju: suva usta, drhtavicu, povećanje telesne težine, drhtanje mišića i ukočenost. Pored toga, tipični antipsihotici daju ekstrapiramidalne neželjene efekte. Ovi neželjeni efekti uključuju: motoričke smetnje, parkinsonove efekte, akateziju, distoniju, akineziju, tardivnu diskineziju i maligni neuroleptički sindrom. Neki od ovih neželjenih efekata su opisani kao gori od stvarnih simptoma šizofrenije. Smatra se da su atipični antipsihotici prva linija lečenja šizofrenije zbog poboljšanog profila ekstrapiramidnih neželjenih efekata u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Atipični antipsihotici su takođe povezani sa superiornom podnošljivošću, adherencijom i prevencijom recidiva i doveli su do poboljšanog lečenja pacijenata sa ozbiljnim mentalnim oboljenjima. Međutim, oni su takođe povezani sa značajnim povećanjem težine. Brojni izveštaji zasnovani na opsežnim kliničkim studijama navode da 40-80% pacijenata koji su pod hroničnim atipičnim antipsihoticima doživljavaju značajno povećanje telesne težine, što na kraju premašuje svoju idealnu telesnu težinu za 20% (Umbricht et al., J Clin. Psychiatry 55 (Suppl. B):157-160; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100:3-16, 1999). Utvrđeno je da je povećanje telesne težine najveće kod klozapina, olanzapina, risperidona i kvetiapina, a manje kod aripiprazola i ziprasidona. (Taylor et al., Acta Psychiatr Scand. 2001 Feb; 103(2): 158). Povećanje telesne težine povezano sa atipičnim antipsihoticima povećava rizik od gojaznosti kod pacijenata koji su podvrgnuti lečenju. Gojaznost je vodeći uzrok smrtnosti jer često dovodi do stanja kao što su dijabetes i kardiovaskularni poremećaji. Pored toga, atipični antipsihotici se sve češće propisuju deci i adolescentima sa psihijatrijskim poremećajima. Nedavna studija je objavila da mala deca koja uzimaju antipsihotike rizikuju dugoročne zdravstvene rizike povezane sa brzim povećanjem telesne težine, na primer, metaboličke promene koje mogu dovesti do dijabetesa, hipertenzije i drugih bolesti. (Varley et al., JAMA.2009;302(16):1811-1812).
[0003] WO2007067714 ima apstrakt, koji navodi "Uopšteno govoreći, pronalazak obezbeđuje postupke i kompozicije za lečenje posledica povećanja telesne težine ili neosetljivosti na bol, na primer, kod subjekta koji pati od psihijatrijskog poremećaja, kao što je šizofrenija. Kombinacije korišćene u pronalasku uključuju drugu generacije antipsihotika i antagonista opioidnih receptora".
[0004] ZHANG J ET AL EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 545, no. 2-3, (20060918), stranice 147 - 152 je pod naslovom „The µopioid receptor subtype is required for the anorectic effect of an opioid receptor antagonist".
[0005] IGOR ELMAN ET AL, NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, (20060315) pod naslovom „Food Intake and Reward Mechanisms in Patients with Schizophrenia: Implications for Metabolic Disturbances and Treatment with Second-Generation Antipsychotic Agents ".
[0006] BODNAR RICHARD J, OPIATE RECEPTORS AND ANTAGONISTS: FROM BENCH TO CLINIC, DEAN, REGINALD L.; BILSKY, EDWARD J.; NEGUS, S. STEVENS (EDS.), HUMANA PRESS, (20090101), stranice 387 - 406 je pod naslovom „CHAPTER 20: Preclinical Effects of Opioid Antagonists on Feeding and Appetite".
[0007] YUAN CHUN-SU ET AL, JOURNAL OF OPIOID MANAGEMENT: A MEDICAL JOURNAL OF PROPER AND ADEQUATE USE, WESTON MEDICAL PUBLISHING, LLC, US, (20091101), vol. 5, no. 6, stranice 373 - 378 je pod naslovom „Methylnaltrexone potentiates body weight and fat reduction with leptin".
[0008] WO2006052710 ima apstrakt, koji navodi da su „4-hidroksibenzomorfani koji sadrže karboksamid ili tiokarboksamid na poziciji 3 korisni kao analgetici, sredstva protiv dijareje, antikonvulzanti, antitusivi i lekovi protiv zavisnosti“.
[0009] TODTENKOPF M S; O'NEILL K S; KELLY S M; RICHIE K A; DEAN R L III; DAHM J; DEAVER D R, ABSTRACTS OF THE ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, US, (20100101), vol.40, stranica 630.3 je pod naslovom „The novel opioid receptor modulator RDC-0313 (ALKS 33) reduces olanzapine-induced weight gain in female rats".
[0010] Prekomerno povećanje telesne težine povezano sa upotrebom atipičnog antipsihotika je značajno pitanje s obzirom na njegov uticaj na opšte zdravlje i psihološke probleme. Neželjeno povećanje telesne težine je takođe jedan od najčešćih razloga za neusaglašenost pacijenta sa atipičnim rasporedom primene antipsihotika, što na kraju dovodi do neuspeha lečenja. Stoga, postoji stalna potreba da se identifikuju i razviju efikasniji tretmani lekovima za prevenciju ili smanjenje ovog neželjenog efekta atipičnog tretmana.
REZIME PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Stoga, prema ovom pronalasku, obezbeđena je kompozicija koja sadrži olanzapin i jedinjenje formule:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0012] Takođe je obezbeđena kompozicija za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane od šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, teškog šizoafektivnog poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, bipolarnih I poremećaja sa jednom maničnom epizodom, teških bipolarnih I poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, bipolarnih I poremećaja koji manifestuju najnoviju mešovitu epizodu, teških bipolarnih poremećaja I sa psihotičnim karakteristikama, kratkih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja NOS, paranoidnih poremećaja ličnosti, šizoidnih poremećaja ličnosti, šizofrenije, šizotipnih poremećaja ličnosti sa sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim manifestacijama, velikih psihotičnih poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, demencije, akutne manije, psihotične agitacije, unipolarnog poremećaja ili psihotičnih poremećaja kao posledice specifičnih opštih zdravstvenih stanja.
[0013] Takođe je obezbeđena kompozicija za upotrebu u postupku smanjenja ili prevencije bolesti ili poremećaja povezanih sa štetnim metaboličkim profilom olanzapina, izborno pri čemu
navedeni neželjeni metabolički efekti sadrže povećanje distribucije abdominalne masti, nivoa glukoze u serumu, nivoa triglicerida ili holesterola visoke gustine; i/ili
navedena bolest ili poremećaj je izabran od dijabetesa, kardiovaskularnih poremećaja, gojaznosti ili hipertenzije.
[0014] Prijavioci su iznenađujuće otkrili da je jedinjenje 1 efikasno u smanjenju farmakološki indukovanog povećanja telesne težine povezanog sa upotrebom atipičnih antipsihotika.
Jedinjenje I
[0015] Kao takvo, ovo otkriće obezbeđuje postupke za smanjenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima indukovanog atipičnim antipsihotičnim lekovima kod pacijenta. Postupak sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja 1 na pacijenta kome je to potrebno.
[0016] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na snižavanje nivoa ghrelina u cirkulaciji i/ili nivoa ghrelina u gastrointestinalnom traktu. Kao takvo, predmetno otkriće je dalje usmereno na postupke supresije unosa hrane koji sadrže primenu na pacijenta kome je potrebno lečenje, efikasne količine jedinjenja 1, pri čemu je povećani apetit indukovan primenom atipičnog antipsihotika.
[0017] U jednom primeru izvođenja, indukovano povećanje telesne težine je povezano sa primenom olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola, ziprasidona i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U jednom primeru izvođenja, pacijent koji je podvrgnut lečenju pati od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, akutne manije, velike depresije ili psihotične agitacije ili palijativnog zbrinjavanja ili mu je potrebna terminalna sedacija.
[0018] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje 1 se primenjuje oralno na pacijenta kome je potrebno lečenje u dnevnoj dozi od oko 3 do 30 mg/dan, poželjnije oko 3 do 15 mg/dan, još poželjnije 5 mg/dan. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje 1 se primenjuje pre primene atipičnog antipsihotika ili posle primene atipičnog antipsihotika, ili zajedno sa primenom atipičnog antipsihotika ili pre početka povećanja telesne težine izazvanog antipsihotikom ili na početku pacijentovog atipičnog antipsihotičkog tretmana. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje 1 se primenjuje svakodnevno. U nekim primerima izvođenja, pacijent koji prima dnevnu primenu jedinjenja 1 takođe prima dnevnu primenu atipičnog antipsihotika.
[0019] U sledećem primeru izvođenja, pacijent je tokom protekle nedelje, meseca ili godine lečenja atipičnim antipsihoticima dobio oko 5, 10, 15 ili 20% telesne težine.
[0020] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1 i antipsihotik, poželjno izabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola i ziprasidona.
KRATAK OPIS SLIKA
[0021]
Slika 1: Procena jedinjenja 1 na povećanje telesne težine u vezi sa olanzapinom kod ženki pacova. Prikazano je srednje kumulativno povećanje telesne težine ženki pacova samo na olanzapinu, naltreksonu olanzapinu i jedinjenju 1 olanzapinu u funkciji dana.
Slika 2: Prikazana je procena jedinjenja 1 i naltreksona na nivoima cirkulišućeg ghrelina (pg/mL) u funkciji vremena (sati).
Slika 3: Procena povećanja telesne težine indukovanog olanzapinom i telesne kompozicije kod ženki makaki majmuna tretiranih sa i bez jedinjenja 1.
Slika 4: Promena raspodele masti za ženke makaki majmuna kojima je primenjivan olanzapin sa i bez jedinjenja 1.
Slika 5: (a) Procena CT skeniranja povećanja telesne težine izazvanog olanzapinom na raspodelu abdominalne masti kod ženki makaki majmuna lečenih olanzapinom; (b) Procena CT skeniranja povećanja telesne težine izazvanog olanzapinom na raspodelu abdominalne masti kod ženki makaki majmuna tretiranih olanzapinom i jedinjenjem 1.
Slika 6: Procena hemijske analize krvnog seruma na ženkama makaki majmuna tretiranih sa i bez jedinjenja 1.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0022] Predmetni pronalazak se odnosi na Jedinjenje 1 koje ima strukturu:
[0023] Terapija antipsihotičnim lekovima je osnovno sredstvo u lečenju šizofrenije, bipolarnog poremećaja, demencije, akutne manije, velike depresije, psihotične agitacije i nekoliko nepsihotičnih mentalnih i neuroloških stanja. Prekomerno povećanje telesne težine prijavljeno je tokom 1950-ih kao neželjeni efekat tipičnog lečenja antipsihoticima, ali je utvrđeno da je magnituda povećanja telesne težine veća kod atipičnih antipsihotika koji su uvedeni posle 1990. Atipični antipsihotični lekovi kao što su aripiprazol, klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, ziprasidon, amusulprid, zotepin i seritindol izazivaju manje neuroloških neželjenih efekata od tipičnih sredstava, međutim, neželjeno povećanje telesne težine povezano sa atipičnim tretmanom ima negativan uticaj na druge komponente metaboličkog profila, kao što su nivoi glukoze u serumu, nivoi triglicerida i holesterola visoke gustine. Mehanizmi pomoću kojih atipični antipsihotici izazivaju povećanje telesne težine nisu jasni. Atipični antipsihotici mogu povećati stimulaciju apetita modifikovanjem funkcije sistema apetita tj. indekse sitosti ili ciljnim delovanjem na neurohemijsku fiziologiju i metaboličku funkciju tj. modulaciju poznatih hormonskih ciljnih mesta uključenih u regulaciju apetita, kao što su leptin i ghrelin.
[0024] Prijavioci su iznenađujuće otkrili da je jedinjenje 1 efikasno u smanjenju farmakološki indukovanog povećanja telesne težine povezanog sa upotrebom atipičnih antipsihotika. Kako se ovde koristi, termin "opioidni modulator" se odnosi na jedinjenja koja mogu delovati kao agonist, antagonist ili delimični agonist na opioidnim receptorima u celom telu. Jedinjenje 1 može delovati kao antagonist mu-opioidnih receptora i delimični agonist/antagonist na kapa i delta receptorima.
[0025] Kako se ovde koristi, termin "smanjenje" se odnosi na bilo koji pokazatelj uspeha u prevenciji ili smanjenju povećanja telesne težine kod pacijenta izazvanog atipičnim antipsihotičnim lekom. Prevencija ili smanjenje atipičnog povećanja telesne težine može se meriti na osnovu objektivnih parametara, kao što su rezultati fizičkog pregleda. Na primer, pacijenti koji su bili podvrgnuti atipičnom antipsihotičkom tretmanu bili su u stanju da održe zdrav raspon težine kada im je dato jedinjenje 1. Kako se ovde koristi, "opseg zdrave težine" se odnosi na indeks telesne mase (BMI) između 19 i 25, kako je definisano u prvom Federal guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity razvijenim od strane National Heart, Lung, and Blood Institute, zajedno sa National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: Evidence Report, 1998).
[0026] Povećanje telesne težine kao rezultat produženog atipičnog tretmana može se utvrditi na osnovu poređenja promena telesne težine pacijenta tokom lečenja. Dobijena težina se takođe može odraziti u povećanom procentu telesne masti. Da bi se smatralo da je dobio na težini kao rezultat atipične terapije, povećanje telesne težine se može meriti procentualnim povećanjem težine tokom atipične terapije, na primer povećanjem telesne težine za najmanje 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% ili 40%, tokom, na primer, desetonedeljnog perioda atipične terapije. Povećanje procenta telesne masti se takođe može koristiti za merenje povećanja telesne težine, na primer, povećanje procenta telesne masti za najmanje 2%, 5%, 10% ili 15% tokom, na primer, perioda od deset nedelja atipičnog tretmana. Povećanje telesne težine kao rezultat atipične terapije može se desiti čim pacijent započne atipični režim lečenja tj. u roku od nekoliko dana ili nedelja ili period može biti produžen tj. meseci ili u roku od godinu dana.
[0027] Kako se ovde koristi, termin "atipičan" se odnosi na noviju klasu antipsihotika koji imaju smanjene ekstrapiramidalne neželjene efekte u poređenju sa tradicionalnim antipsihotičkim lekovima kao što su hloropromazin, loksapin, haloperidol, flufenazin itd. Primeri takvih atipičnih antipsihotika uključuju, ali nisu ograničeni na, amisulprid, aripiprazol, asenapin, blonanserin, bifeprunoks, klotiapin, klozapin, iloperidon, lurasidon, mosapramin, melperon, olanzapin, paliperidon, perospiron, pimavanserin, kvepin, kvetiapin, remoksipirid, risperidon, sertindol, sulpirid, vabicaserin, ziprasidon i zotepin.
[0028] Jedinjenja 1 su posebno korisna za lečenje povećanja telesne težine povezanog sa atipičnim antipsihoticima, uključujući, ali bez ograničenja na, amisulprid, aripiprazol, asenapin, blonanserin, bifeprunoks, klotiapin, klozapin, iloperidon, lurasidon, mosapramin, melperon, olanzapin, paliperidon, perospiron, pimavanserin, kvepin, kvetiapin, remoksiprid, risperidon, sertindol, sulpirid, vabicaserin, ziprasidon i zotepin. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate i polimorfe gornjih lekova u kombinaciji sa Jedinjenjem 1 i njegovim solima, hidratima, solvatima i polimorfima.
[0029] Poželjni atipični antipsihotici ovog pronalaska uključuju: olanzapin, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin i njegov poželjni kristalni oblik II je poznato jedinjenje i opisano je u U.S. Patentima br.5,229,382 i 5,736, 541 kao korisni u lečenju šizofrenije, šizofreniformnog poremećaja, akutne manije, blagih anksioznih stanja i psihoze.
[0030] Klozapin, 8-hloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, opisan je u U.S. Patentu br.3,539,573. Klinička efikasnost u lečenju šizofrenije opisana je u (Hanes, et al, Psychopharmacol. Bul., 24, 62 (1988)).
[0031] Risperidon, 4-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]izoksazol-3-il)-1-piperidil]etil]-3-metil-2,6-diazabiciklo[4.4.0]deka-1,3-dien-5-on i njegova upotreba u lečenju psihotičnih bolesti su opisani u U.S. Patentu br.4,804,663.
[0032] Kvetiapin, 2-(2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoksi)etanol i njegova aktivnost u testovima, koji pokazuju korist u lečenju šizofrenije, opisani su u U.S. Patentu br.
4,879,288. Kvetiapin se obično primenjuje kao njegova (E)-2-butendioat (2:1) so.
[0033] Aripiprazol, 7-[4-[4-(2,3-dihlorofenil) piperazin-1-il] butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on i njegova upotreba u lečenju šizofrenije opisani su u U.S. Patentu br.5,006,528.
[0034] Ziprasidon, 5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, tipično se primenjuje kao hidrohlorid monohidrat. Jedinjenje je opisano u U.S. Patentima br., 4,831,031 i 5,312,925. Njegova aktivnost u testovima koji pokazuju korist u lečenju šizofrenije opisana je u U.S. Patentu br.4,831,031.
[0035] Pacijent, kako se ovde koristi, poželjno je sisar, a posebno su poželjni pacijenti ljudi, koji pate od mentalne bolesti koja se leči atipičnim antipsihotičnim lekom. Tipična bolesna stanja koja se leče antipsihotičkim lekovima uključuju, ali nisu ograničena na, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, teški šizoafektivni poremećaj sa psihotičnim karakteristikama, bipolarne I poremećaje sa jednom maničnom epizodom, teške bipolarne poremećaje I sa psihotičnim karakteristikama, bipolarne I poremećaje koje manifestuje najnovija mešovita epizoda, teške bipolarne poremećaje I sa psihotičnim karakteristikama, kratke psihotične poremećaje, psihotične poremećaje NOS, paranoidne poremećaje ličnosti, šizoidne poremećaje ličnosti, šizofreniju, šizotipne poremećaje ličnosti sa sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim manifestacijama, velike depresivne poremećaje sa psihotičnim karakteristikama, demenciju, akutnu maniju, psihotičnu agitaciju, unipolarni poremećaj i psihotične poremećaje kao posledicu specifičnih opštih zdravstvenih stanja.
[0036] Postupci ovog otkrića smanjuju povećanje telesne težine izazvano atipičnim antipsihoticima. Količina jedinjenja 1 adekvatna da se ovo postigne je definisana kao "terapeutski efikasna doza". Raspored doziranja i efikasne količine za ovu upotrebu, tj. "režim doziranja", zavisiće od niza faktora, uključujući tip atipičnog antipsihotičnog leka koji pacijent koristi, količinu atipično izazvanog povećanja telesne težine koja se već desila, fizičkog statusa pacijenta, starosti i slično. Prilikom izračunavanja režima doziranja za pacijenta, uzima se u obzir i način primene.
[0037] Pogodne dnevne oralne doze za jedinjenje 1 opisano ovde su reda veličine od oko 1.0 mg do oko 50 mg. Poželjno, svaka oralna doza sadrži od 1.0 do 50 mg, posebno 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 i 50 miligrama jedinjenja 1 se primenjuje za lečenje atipično indukovanog povećanja telesne težine. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje 1 se primenjuje u opsegu doza od oko 3.0 mg do oko 30 mg dnevno, poželjnije oko 3.0 mg do oko 15 mg dnevno, još poželjnije oko 5 mg dnevno. US prijava br.12/727,784, podneta 19.3.2010., opisuje terapeutski opseg doziranja morfinana supstituisanih karboksamidom. Režim doziranja se može prilagoditi kako bi se obezbedio optimalan terapijski odgovor. Specifični nivo doze za svakog određenog pacijenta će varirati u zavisnosti od niza faktora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene; brzinu izlučivanja; kombinaciju lekova; ozbiljnost određene bolesti koja se leči; i oblik primene. Tipično, in vitro rezultati doza-efekat pružaju korisne smernice o odgovarajućim dozama za primenu kod pacijenata. Od pomoći su i studije na životinjskim modelima. Razmatranja za određivanje odgovarajućih nivoa doze su dobro poznata u tehnici.
[0038] Jedinjenje 1 se može primenjivati u takvim oralnim oblicima kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa produženim ili vremenskim oslobađanjem), pilule, praškove, granule, eliksire, tinkture, suspenzije, sirupe i emulzije. Ovaj pronalazak uključuje upotrebu i oralnih farmaceutskih formulacija sa brzim oslobađanjem i sa vremenskim kontrolisanim oslobađanjem (videti, npr., U.S. Pat. br.: 6,495,166; 5,650,173; 5,654,008 koji opisuju formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem).
[0039] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1 i antipsihotik, poželjno izabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola i ziprasidona. U poželjnijem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1 i antipsihotik izabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola i ziprasidona.
[0040] Jedinjenje 1 se može primeniti u smeši sa farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima ili nosačima (koji se ovde zajednički nazivaju "materijali nosača") koji su prikladno izabrani u odnosu na predviđeni oblik primene, to jest, oralne tablete, kapsule, eliksire, sirupe i slično i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.
[0041] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, jedinjenje 1 se može kombinovati sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što su laktoza, skrob, saharoza, glukoza, modifikovani šećeri, modifikovani skrobovi, metil celuloza i njegovi derivati, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i drugi redukujući i neredukcioni šećeri, magnezijum stearat, sterična kiselina, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, kalcijum stearat i slično. Za oralnu primenu u tečnom obliku, komponente leka se mogu kombinovati sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Pored toga, kada se želi ili je neophodno, u smešu se takođe mogu ugraditi odgovarajuća vezujuća sredstva, lubrikante, sredstva za raspadanje, boje i arome. Stabilizujuća sredstva kao što su antioksidansi (BHA, BHT, propil galat, natrijum askorbat, limunska kiselina) takođe se mogu dodati da stabilizuju dozne oblike. Druge pogodne komponente uključuju želatin, zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili alginati, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Za diskusiju o oblicima doziranja, nosačima, aditivima, farmakodinamici itd., videti Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, 1996, 18:480-590.
Definicije
[0042] Termin "alifatična grupa" ili "alifatični" odnosi se na nearomatični deo koji može biti zasićen (npr. jednostruka veza) ili sadržati jednu ili više jedinica nezasićenosti, npr., dvostruke i/ili trostruke veze. Alifatična grupa može biti ravnolančana, račvasta ili ciklična, da sadrži ugljenik, vodonik ili, izborno, jedan ili više heteroatoma i može biti supstituisana ili nesupstituisana. Pored alifatičnih ugljovodoničnih grupa, alifatične grupe uključuju, na primer, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikoli, poliamini i poliimini, na primer. Takve alifatične grupe mogu biti dalje supstituisane. Podrazumeva se da alifatične grupe mogu uključivati alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil i supstituisane ili nesupstituisane cikloalkil grupe kao što su ovde opisane.
[0043] Termin "alkil" treba da obuhvati i razgranati i ravan lanac, supstituisane ili nesupstituisane zasićene alifatične ugljovodonične radikale/grupe koje imaju određeni broj ugljenika. Poželjne alkil grupe sadrže oko 1 do oko 24 atoma ugljenika („C1-C24") poželjno oko 7 do oko 24 atoma ugljenika ("C7-C24"), poželjno oko 8 do oko 24 atoma ugljenika ("C8-C24"), poželjno oko 9 do oko 24 atoma ugljenika ("C9-C24"). Druge poželjne alkil grupe sadrže od oko 1 do oko 8 atoma ugljenika ("C1-C8") kao što je oko 1 do oko 6 atoma ugljenika ("C1-C6"), ili kao što je oko 1 do oko 3 atoma ugljenika ("C1-C3"). Primeri C1-C6alkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, n-pentil, neopentil i n-heksil radikale.
[0044] Termin "alkenil" se odnosi na linearne ili razgranate radikale koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Takvi radikali poželjno sadrže od oko dva do oko dvadeset četiri atoma ugljenika ("C2-C24") poželjno oko 7 do oko 24 atoma ugljenika ("C7-C24"), poželjno oko 8 do oko 24 atoma ugljenika ("C8-C24"), i poželjno oko 9 do oko 24 atoma ugljenika ("C9-C24Drugi poželjni alkenil radikali su "niži alkenil" radikali koji imaju dva do oko deset atoma ugljenika ("C2-C10") kao što su etenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Poželjni niži alkenil radikali uključuju 2 do oko 6 atoma ugljenika ("C2-C6"). Termini "alkenil" i "niži alkenil" obuhvataju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacije.
[0045] Termin "alkoksi" se odnosi na linearne ili razgranate radikale koji sadrže oksi, od kojih svaki ima alkil delove od jednog do oko dvadeset četiri atoma ugljenika ili, poželjno, od jednog do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali koji imaju jedan do oko deset atoma ugljenika i poželjnije koji imaju jedan do oko osam atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i terc-butoksi.
[0046] Termini "heterociklil", "heterocikl" "heterociklični" ili "heterociklo" odnose se na zasićene, delimično nezasićene i nezasićene prstenaste radikale koji sadrže heteroatom, a koji se takođe odgovarajuće mogu nazvati "heterociklil", "heterocikloalkenil" i "heteroaril", pri čemu heteroatomi mogu biti izabrani od azota, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih heterociklil radikala uključuju zasićene 3 do 6-člane heteromonociklične grupe koje sadrže 1 do 4 atoma azota (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. morfolinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr. tiazolidinil, itd.). Primeri delimično nezasićenih heterociklil radikala uključuju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Heterociklil radikali mogu uključivati petovalentni azot, kao što su tetrazolijum i piridinijum radikali. Termin "heterocikl" takođe obuhvata radikale gde su heterociklil radikali spojeni sa aril ili cikloalkil radikalima. Primeri takvih kondenzovanih bicikličnih radikala uključuju benzofuran, benzotiofen i slično.
[0047] Termin "heteroaril" se odnosi na nezasićene aromatične heterociklil radikale. Primeri heteroaril radikala uključuju nezasićene 3 do 6 člane heteromonociklične grupe koje sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr., 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, itd.) tetrazolil (npr. 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, itd.), itd.; nezasićena kondenzovana heterociklil grupa koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr., tetrazolo[1,5-b]piridazinil, itd.), itd.; nezasićena 3 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži atom kiseonika, na primer, piranil, furil, itd.; nezasićena 3 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži atom sumpora, na primer, tienil, itd.; nezasićena 3- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr. 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd.) itd.; nezasićena kondenzovana heterociklil grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil, itd.); nezasićena 3 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazolil, tiadiazolil (npr. 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, itd.) itd.; nezasićena kondenzovana heterociklil grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr. benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd.) i slično.
[0048] Termin "aril", sam ili u kombinaciji, označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti vezani zajedno na viseći način ili mogu biti fuzionisani. Termin "aril" obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil.
[0049] Termin "hidroksialkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil supstituent, kako je ovde definisan, gde je jedan ili više vodonika zamenjeno sa -OH grupom.
[0050] Radi jednostavnosti, hemijski delovi koji su definisani i na koje se pozivaju mogu biti univalentni hemijski ostaci (npr., alkil, aril, itd.) ili multivalentni delovi pod odgovarajućim strukturnim okolnostima jasnim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, "alkil" deo se može odnositi na monovalentni radikal (npr. CH3-CH2-), ili u drugim slučajevima, bivalentni vezujući deo može biti "alkil", u kom slučaju će stručnjaci u ovoj oblasti razumeti da je alkil dvovalentni radikal (npr., -CH2-CH2-), što je ekvivalentno terminu "alkilen". Slično, u okolnostima u kojima su potrebni dvovalentni ostaci i navedeni su kao "alkoksi", "alkilamino", "ariloksi", "alkiltio", "aril", "heteroaril", "heterociklični", "alkil" "alkenil", "alkinil", "alifatični" ili "cikloalkil", stručnjaci iz ove oblasti će razumeti da se termini alkoksi", "alkilamino", "ariloksi", "alkiltio", "aril", "heteroaril", "heterociklični", "alkil", "alkenil", "alkinil", "alifatični" ili "cikloalkil" odnose na odgovarajući dvovalentni deo.
[0051] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničenim primerima.
PRIMER 1: Procena jedinjenja 1 o povećanju telesne težine u vezi sa olanzapinom kod ženki pacova
[0052] Da bi se utvrdilo da li jedinjenje 1 može smanjiti povećanje telesne težine povezano sa antipsihoticima, četiri grupe ženki pacova (n = 8/grupi) su korišćene za ovu studiju: 1) samo olanzapin; 2) olanzapin i naltrekson; 3) olanzapin i jedinjenje 1; i 4) upravljanje vozilom. Pacovi su raspoređeni u grupe za tretman korišćenjem nasumičnog blok dizajna na osnovu početne telesne težine. Grupi koja je primala olanzapin je davan PO dva puta dnevno (6 sati između doza) u dozi od 1 mg/kg (u 1% metilcelulozi, 10 uzastopnih dana). Naltrekson i jedinjenje 1 su primenjivani u dozama od 2 mg/kg (SC) istovremeno sa popodnevnom primenom olanzapina. Postojao je efekat lečenja (F(3,28)= 9.7, p < 0.001), Dan (F(3,9)= 359.8, p < 0.001) i tretman x dan interakcija (F(27, 252)= 10.2, p < 0.001) na telesnu težinu. Dok su svi pacovi dobijali na težini tokom studije, samo primena olanzapina je izazvala veće povećanje telesne težine i povećano povećanje je bilo očigledno do dana 5. Istovremena primena naltreksona sa olanzapinom nije uticala na povećanje telesne težine izazvano olanzapinom. Nasuprot tome, povećanje telesne težine kod pacova koji su primali jedinjenje 1 bilo je slično onom kod pacova koji kontrolišu nosač, pokazujući sposobnost Jedinjenja 1 da blokira povećanje telesne težine izazvano olanzapinom (Slika 1).
PRIMER 2: Procena jedinjenja 1 i naltreksona na nivou cirkulišućeg ghrelina
[0053] Nedavna istraživanja su objavila da crevni hormon ghrelin igra ulogu u regulaciji apetita ciljno delujući na mozak da stimuliše unos hrane i gojaznost (Chaudhri O, et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2006 Jul 29; 361(1471): 1187-209; Abizaid A, et al., J. of Clin. Invest.
116:3229-3239.) U literaturi je takođe poznato da olanzapin povećava nivoe ghrelina u cirkulaciji. Da bi se utvrdilo da li jedinjenje 1 i naltrekson imaju bilo kakav uticaj na cirkulišuće nivoe grelina, pacovima pri svesti, nesputanim (model niskog stresa) dato je jedinjenje 1 i nalrekston (10 mg/kg, PO). Uzorci krvi su sakupljeni i analizirani bioanalitičkim postupcima za cirkulišuće nivoe ghrelina na 0, 15, 30, 60 i 120 minuta najveće primene. Rezultati su pokazali da je naltrekson imao značajno veće nivoe ghrelina u cirkulaciji od jedinjenja 1 dva sata nakon primene (Slika 2).
PRIMER 3: Procena promena povezanih sa olanzapinom kod nehumanih primata
[0054] Svrha studije je bila da se proceni da li se promene u telesnoj težini mogu proceniti kod ženki makaki majmuna nakon oralnog (gavažnog) tretmana olanzapinom dva puta dnevno i ako su promene primećene, može li se intramuskularna istovremena primena jedinjenja 1 jednom dnevno ublažiti ili smanjiti bilo koju od ovih promena. Klinička zapažanja i povećanje telesne težine su procenjeni tokom perioda lečenja od 28 dana.
[0055] Tri grupe ženki u kasnoj adolescenciji makaki majmuna (n = 5/grupi; 4.04 ocenjeno kod ženki makaki majmuna nakon 120 minuta većina samo admolanzapin; i 3) olanzapin sa jedinjenjem 1. Počevši od dve nedelje pre studije, majmunima je davan slobodan pristup veoma ukusnoj, visokokaloričnoj ishrani. Dan pre početka tretmana, majmuni su izmereni i raspoređeni u grupe korišćenjem randomizovanog blok dizajna zasnovanog na telesnoj težini (BW); prosečna TM u 3 grupe bila je 3.1 ± 0.08 kg na dan randomizacije. Takođe, osnovni CT skenovi celog tela su napravljeni dan pre početka lečenja. Majmuni koji su primali olanzapin dozirani su dva puta dnevno (6 sati između doza) tokom 28 dana. Početna dnevna doza olanzapina bila je 1 mg/kg (PO, u 1% metilcelulozi) i povećavala se svaka 3 dana na dnevnu dozu od 6 mg/kg do 10. dana. Za grupu 3, jedinjenje 1 (0.4 mg/kg, IM) je primenjeno ujutru odmah nakon primene olanzapina. Težine su merene svaka 3 dana, a 28. dana su uzeti uzorci krvi za hemijsku analizu seruma. Drugo CT skeniranje je obavljeno 29. dana.
[0056] Rezultati su pokazali da su BW bile relativno konstantne dva meseca pre početka hranjenja sa slobodnim pristupom. Majmuni tretirani vehikulumom dobijali su u proseku 0.28 kg (9% BW dana 0) tokom 28-dnevne studije. Ovaj dobitak je pripisan ishrani sa slobodnim pristupom veoma ukusnom ishranom. Tokom istog perioda od 28 dana, majmuni tretirani olanzapinom dobijali su u proseku 0.46 kg (15% BW dana 0). Ovo značajno povećanje prosečnog povećanja telesne težine izazvala su 3 od 5 majmuna koji su dobili između 19.8 i 37.8% svoje početne telesne težine. Uočeno je povećanje masnog tkiva kod svih majmuna u poređenju sa osnovnim kontrolnim vrednostima. Međutim, majmuni u grupi sa olanzapinom dobili su relativno više masnog tkiva u poređenju sa grupom koja je primala vehikulum. Takođe, postojala je razlika u lokaciji depozicije masnog tkiva sa grupom koja je primala olanzapin koja je pokazala više nakupljanja abdominalne masti (Slika 5). Koncentracije triglicerida (TG) i LDL su bile veće kod životinja tretiranih olanzapinom (86.6 i 105.8 mg/dL, respektivno) u poređenju sa grupom sa nosačem (62 i 87.8 mg/dL, respektivno) (Slika 6). Kod majmuna lečenih olanzapinom i jedinjenjem 1, prosečno povećanje BW tokom 28 dana bilo je samo 0.08 kg (2.6% TM dana 0). Iako su ove životinje takođe dobile masno tkivo, obim i distribucija masti bili su slični onima koji su primećeni u grupi sa nosačem i niži od grupe koja je uzimala samo olanzapin. Konačno, istovremena primena jedinjenja 1 sprečila je povećanje koncentracija TG i LDL izazvano olanzapinom.
[0057] Na osnovu ovih podataka, tretman nehumanih primata olanzapinom tokom 28 dana je rezultirao kvalitativnim promenama u težini, nakupljanju masnog tkiva, TG i LDL sličnim onima prijavljenim kod pacijenata. Pored toga, promene indukovane sa OLZ su ublažene istovremenom primenom jedinjenja 1 (Slika 3 i 4).
[0058] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju značenje koje je uobičajeno poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0059] Iako je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan sa referencama na njegove poželjne primere izvođenja, stručnjaci iz ove oblasti će razumeti da se u njemu mogu izvršiti različite promene u obliku i detaljima bez odstupanja od obima pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja sadrži olanzapin i jedinjenje formule
  2. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule
  3. 3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je kompozicija u obliku tablete.
  4. 4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je kompozicija prilagođena za oralnu primenu.
  5. 5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži od oko 3 do oko 30 mg (izborno od oko 3 do oko 15 mg) jedinjenja formule
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  6. 6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što kompozicija sadrži 10 mg jedinjenja formule
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  7. 7. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane od šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, teškog šizoafektivnog poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, bipolarnih I poremećaja sa jednom maničnom epizodom, teških bipolarnih I poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, bipolarnih poremećaja I koji manifestuju mešovitu najnoviju epizodu, teških bipolarnih I poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, kratkih psihotičnih poremećaja, psihotičnih poremećaja NOS, paranoidnih poremećaja ličnosti, šizoidnih poremećaja ličnosti, šizofrenije, šizotipnih poremećaja ličnosti sa sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim manifestacijama, velikih depresivnih poremećaja sa psihotičnim karakteristikama, demencije, akutne manije, psihotične agitacije, unipolarnog poremećaja ili psihotičnih poremećaja kao posledice specifičnih opštih zdravstvenih stanja.
  8. 8. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je bolest izabrana od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, demencije, akutne manije, velike depresije i psihotične agitacije.
  9. 9. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je bolest izabrana od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, akutne manije, bipolarnih I poremećaja sa jednom maničnom epizodom, ili bipolarnih I poremećaja koji manifestuju mešovitu najnoviju epizodu.
  10. 10. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što bolest je šizofrenija.
  11. 11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 10, naznačena time što se kompozicija primenjuje oralno.
  12. 12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 11, naznačena time što se kompozicija primenjuje svakodnevno.
  13. 13. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za upotrebu u postupku smanjenja ili prevencije bolesti ili poremećaja povezanih sa štetnim metaboličkim profilom olanzapina, izborno pri čemu navedeni štetni metabolički efekti sadrže povećanje raspodele abdominalne masti, nivoa glukoze u serumu, nivoa triglicerida ili holesterola visoke gustine; i/ili navedena bolest ili poremećaj je izabran od dijabetesa, kardiovaskularnih poremećaja, gojaznosti ili hipertenzije.
  14. 14. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što se kompozicija primenjuje oralno.
  15. 15. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13 ili 14, naznačena time što se kompozicija primenjuje svakodnevno.
RS20240080A 2010-08-23 2011-08-23 Postupci za lečenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima RS65091B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612010P 2010-08-23 2010-08-23
EP18198977.3A EP3446565B1 (en) 2010-08-23 2011-08-23 Methods for treating antipsychotic-induced weight gain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65091B1 true RS65091B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=45723770

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190080A RS58312B1 (sr) 2010-08-23 2011-08-23 Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima
RS20240080A RS65091B1 (sr) 2010-08-23 2011-08-23 Postupci za lečenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190080A RS58312B1 (sr) 2010-08-23 2011-08-23 Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima

Country Status (20)

Country Link
US (11) US8778960B2 (sr)
EP (3) EP3446565B1 (sr)
JP (1) JP5684388B2 (sr)
AU (4) AU2011293502B2 (sr)
CA (1) CA2807965C (sr)
CY (1) CY1121128T1 (sr)
DK (2) DK2608670T3 (sr)
ES (2) ES2969625T3 (sr)
FI (1) FI3446565T3 (sr)
HR (2) HRP20240109T1 (sr)
HU (2) HUE065427T2 (sr)
LT (2) LT2608670T (sr)
NZ (1) NZ606730A (sr)
PL (2) PL3446565T3 (sr)
PT (2) PT3446565T (sr)
RS (2) RS58312B1 (sr)
SI (2) SI2608670T1 (sr)
SM (2) SMT201900051T1 (sr)
TR (1) TR201900097T4 (sr)
WO (1) WO2012027359A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2445502B2 (en) * 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
HRP20191029T1 (hr) 2009-12-04 2019-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Derivati morfinana radi liječenja predoziranja lijekom
HRP20240109T1 (hr) 2010-08-23 2024-03-29 Alkermes Pharma Ireland Limited Postupci za liječenje povećanja tjelesne težine induciranog antipsihoticima
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
JP2016519161A (ja) 2013-05-24 2016-06-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド モルファン及びモルフィナン類似物及び使用の方法
WO2020006367A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Tufts Medical Center, Inc. Methods and compositions for preventing and treating metabolic syndrome induced by antipsychotic treatment and related diseases and conditions
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet
WO2023105103A1 (es) 2022-06-17 2023-06-15 Mesoestetic Pharma Group, S.L Composición cosmética sinérgica despigmentante de la piel

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES252980A1 (es) 1958-10-30 1960-11-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procedimiento para la obtencion de nuevas sales cuaternarias, terapéuticamente valiosas, de la normorfina y de sus derivados
BE634402A (fr) 1962-07-02 1964-01-02 British Drug Houses Ltd Dérivés de l'hydrophénanthrène et leurs procédés de préparation
GB981046A (en) 1962-07-02 1965-01-20 British Drug Houses Ltd Hexahydro-4ah-8,9c-iminoethano phenanthro-[4,5-b,c,d]-furan derivatives
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CH581624A5 (sr) 1970-08-14 1976-11-15 Sumitomo Chemical Co
US3856795A (en) 1972-04-25 1974-12-24 American Home Prod Process for preparation of secondary amines from tertiary amines
DE2254298A1 (de) 1972-11-06 1974-05-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US4032529A (en) 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US3957793A (en) 1974-09-20 1976-05-18 Sterling Drug Inc. Hydroxyiminobenzazocines
US4127577A (en) 1975-11-24 1978-11-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine process
US4205171A (en) 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
US4161597A (en) 1976-12-20 1979-07-17 Research Corporation N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives
US4100228A (en) 1977-04-04 1978-07-11 The Dow Chemical Company Transparent impact styrene polymer structure
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4373139A (en) 1979-04-30 1983-02-08 Motorola, Inc. Detectors
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
FR2514644A1 (fr) 1981-10-19 1983-04-22 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action antagoniste peripherique des opiaces
DE3220831A1 (de) 1982-06-03 1983-12-08 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4649200A (en) 1986-05-08 1987-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Substituted pyrroles with opioid receptor activity
US4939264A (en) 1986-07-14 1990-07-03 Abbott Laboratories Immunoassay for opiate alkaloids and their metabolites; tracers, immunogens and antibodies
US4929622A (en) 1987-09-24 1990-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5258386A (en) 1991-06-05 1993-11-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army (+)-3-substituted-N alkylmorphinans, synthesis and use as anticonvulsant and neuroprotective agents
US5607941A (en) 1992-06-26 1997-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Useful for treating neurodegenerative diseases
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
JPH05231100A (ja) 1992-02-25 1993-09-07 Hazama Gumi Ltd トンネル用通気仕切り
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP0729353B2 (en) 1993-11-19 2012-09-12 Alkermes, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EG23659A (en) 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
AR005423A1 (es) 1996-01-10 1999-06-23 Smithkline Beecham Spa Derivados morfinoides condensados con heterociclos (ii), su uso como sustancia terapeutica y para preparar medicamentos, composiciones farmaceuticasque los contienen y procedimiento para preparar dichos derivados.
GB9616253D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Johnson Matthey Plc Preparation of narcotic analgesics
ES2121553B1 (es) 1996-12-23 1999-06-16 Univ Santiago Compostela Nuevos endoperoxidos morfinicos funcionalizados en posiciones c-6 y c-14 del anillo c y procedimiento para su obtencion.
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1210084A4 (en) 1999-08-13 2002-11-13 Southern Res Inst PYRIDOMORPHINANS, THIENOMORPHINANS AND THEIR USE
US6495166B1 (en) 1999-11-12 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction
AU784541B2 (en) 1999-11-29 2006-04-27 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
DE60109960T2 (de) 2000-10-31 2006-02-16 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituierte 2,6-methano-3-benzazocine und 3-substituierte morphinane als opioidrezeptorbindende agenzien
US7375082B2 (en) 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
WO2003079945A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Euro-Celtique S.A. Method of administering buprenorphine to treat depression
ES2249722T3 (es) 2002-05-30 2006-04-01 Eli Lilly And Company Antagonistas de receptor de opioides.
DE10229842A1 (de) 2002-07-03 2004-02-05 Helmut Prof. Dr. Schmidhammer Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung
WO2004007449A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Rensselaer Polytechnic Institute Process for conversion of phenols to carboxamides via the succinimide esters
WO2004045562A2 (en) 2002-11-18 2004-06-03 The Mclean Hospital Corporation Mixed kappa/mu opioids and uses thereof
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
MXPA05011557A (es) 2003-04-29 2006-03-09 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones para afectar perdida de peso.
CA2553309A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Mor Research Applications Ltd. Method of food intake management
KR101204751B1 (ko) 2004-05-14 2012-11-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 카복사미도 아편유사약물 화합물
US20060063792A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
MX2007005389A (es) * 2004-11-05 2007-12-07 Rensselaer Polytech Inst 4-hidroxibenzomorfanos.
CN101171010B (zh) 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
ES2480390T3 (es) 2005-07-21 2014-07-28 Rensselaer Polytechnic Institute 2,6-metano-3-benzazocinas 8-carboxamido sustituidas y morfanos 3-carboxamido sustituidos como ligandos de los receptores opioides
US20070099947A1 (en) 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
WO2007067714A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 The Mclean Hospital Corporation Treatment of sequelae of psychiatric disorders
WO2007089934A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Alkermes, Inc. Methods of treating alcoholism and alcohol related disorders using combination drug therapy and swellable polymers
RU2009112685A (ru) 2006-09-20 2010-10-27 Маллинкродт Инк. (Us) Получение замещенных морфинан-6-онов и их солей и промежуточных соединений
DK2073636T3 (da) 2006-10-17 2012-11-19 Penick Corp Fremgangsmåde til fremstilling af oxymorphon
MX2009005461A (es) 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc N-oxidos de analogos de 4,5-epoxi-morfinano.
US9040726B2 (en) 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
EP2134330B1 (en) 2007-03-19 2013-05-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
MX2009012281A (es) 2007-05-16 2009-12-01 Rensselaer Polytech Inst Opioides heterociclicos de anillo fusionado.
WO2009009083A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 The Mclean Hospital Corporation R(-)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof
JP5581211B2 (ja) 2007-08-09 2014-08-27 レンセラール ポリテクニック インスティチュート 第四級オピオイドカルボキサミド
AU2009214500B2 (en) 2008-02-14 2014-10-23 Alkermes, Inc. Selective opioid compounds
WO2009126931A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Xvasive, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
AU2009274147B2 (en) 2008-07-21 2014-09-04 Rensselaer Polytechnic Institute Large substituent, non-phenolic amine opioids
AU2009342654B2 (en) 2009-03-19 2013-09-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphinan derivatives with high oral bioavailability
US20120149724A1 (en) 2009-06-04 2012-06-14 The General Hospital Corporation Modulating endogenous beta-endorphin levels
EP2445502B2 (en) 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
HRP20191029T1 (hr) 2009-12-04 2019-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Derivati morfinana radi liječenja predoziranja lijekom
ES2582306T3 (es) 2010-03-22 2016-09-12 Rensselaer Polytechnic Institute Derivados de morfinano que contienen un grupo carboxamida como ligandos de receptores opioides
ES2708726T3 (es) 2010-07-08 2019-04-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Proceso para la síntesis de morfinanos sustituidos
PL2601196T3 (pl) 2010-08-04 2014-09-30 Mallinckrodt Llc N-demetylowanie 6-ketomorfinanów
HRP20240109T1 (hr) 2010-08-23 2024-03-29 Alkermes Pharma Ireland Limited Postupci za liječenje povećanja tjelesne težine induciranog antipsihoticima
ES2604931T3 (es) 2010-12-23 2017-03-10 Phoenix Pharmalabs, Inc. Nuevos morfinanos útiles como analgésicos
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
RS58322B1 (sr) 2011-12-15 2019-03-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Samidorfan (alks 33) u kombinaciji sa buprenorfinom za lečenje depresivnih poremećaja
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
JP2016519161A (ja) 2013-05-24 2016-06-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド モルファン及びモルフィナン類似物及び使用の方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20180271855A1 (en) 2018-09-27
EP3446565A1 (en) 2019-02-27
US20140349999A1 (en) 2014-11-27
US11185541B2 (en) 2021-11-30
SI2608670T1 (sl) 2019-04-30
US20170119757A1 (en) 2017-05-04
WO2012027359A1 (en) 2012-03-01
DK2608670T3 (en) 2019-02-11
US9517235B2 (en) 2016-12-13
AU2015201907B2 (en) 2016-12-22
US10716785B2 (en) 2020-07-21
HUE041981T2 (hu) 2019-06-28
TR201900097T4 (tr) 2019-02-21
LT2608670T (lt) 2019-01-25
US20210015812A1 (en) 2021-01-21
US20210046065A1 (en) 2021-02-18
ES2705726T3 (es) 2019-03-26
LT3446565T (lt) 2024-01-10
RS58312B1 (sr) 2019-03-29
AU2018202410A1 (en) 2018-04-26
US20240293394A1 (en) 2024-09-05
EP4306164A2 (en) 2024-01-17
HRP20190169T1 (hr) 2019-03-22
US11241425B2 (en) 2022-02-08
US9943514B2 (en) 2018-04-17
EP4306164A3 (en) 2024-03-20
FI3446565T3 (fi) 2024-01-30
US9126977B2 (en) 2015-09-08
US11351166B2 (en) 2022-06-07
US20160051538A1 (en) 2016-02-25
AU2011293502B2 (en) 2015-03-19
EP2608670A1 (en) 2013-07-03
US20210038594A1 (en) 2021-02-11
AU2011293502A1 (en) 2013-02-28
JP2013536239A (ja) 2013-09-19
US10300054B2 (en) 2019-05-28
US8778960B2 (en) 2014-07-15
NZ606730A (en) 2015-05-29
US12194035B2 (en) 2025-01-14
AU2017200396A1 (en) 2017-02-09
JP5684388B2 (ja) 2015-03-11
PT2608670T (pt) 2019-02-01
SMT202400030T1 (it) 2024-03-13
AU2017200396B2 (en) 2018-04-19
PL3446565T3 (pl) 2024-04-02
ES2969625T3 (es) 2024-05-21
AU2018202410B2 (en) 2019-02-28
CA2807965C (en) 2016-03-15
US20190307742A1 (en) 2019-10-10
EP2608670A4 (en) 2014-05-07
CY1121128T1 (el) 2019-12-11
PL2608670T3 (pl) 2019-05-31
DK3446565T3 (da) 2024-01-22
HRP20240109T1 (hr) 2024-03-29
SI3446565T1 (sl) 2024-03-29
CA2807965A1 (en) 2012-03-01
US20220280502A1 (en) 2022-09-08
EP2608670B1 (en) 2018-10-31
SMT201900051T1 (it) 2019-02-28
AU2015201907A1 (en) 2015-05-07
EP3446565B1 (en) 2023-11-01
US11793805B2 (en) 2023-10-24
PT3446565T (pt) 2024-01-29
US20120077800A1 (en) 2012-03-29
HUE065427T2 (hu) 2024-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12194035B2 (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
JP2010535220A (ja) 抗精神病用の併用療法剤を使用する統合失調症の治療のための方法および組成物
HK40103770A (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
HK1180543A (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
HK1180543B (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
HK40004834A (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain