[go: up one dir, main page]

RS65894B1 - Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora - Google Patents

Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora

Info

Publication number
RS65894B1
RS65894B1 RS20240960A RSP20240960A RS65894B1 RS 65894 B1 RS65894 B1 RS 65894B1 RS 20240960 A RS20240960 A RS 20240960A RS P20240960 A RSP20240960 A RS P20240960A RS 65894 B1 RS65894 B1 RS 65894B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
carboxylate
octane
azaspiro
Prior art date
Application number
RS20240960A
Other languages
English (en)
Inventor
Giles Albert Brown
Julie Elaine Cansfield
Miles Stuart Congreve
Michael Alistair O'brien
Mark Pickworth
Mark David Rackham
Benjamin Gerald Tehan
Barry John Teobald
Original Assignee
Nxera Pharma Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52465550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65894(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1402013.5A external-priority patent/GB201402013D0/en
Priority claimed from GBGB1416622.7A external-priority patent/GB201416622D0/en
Application filed by Nxera Pharma Uk Ltd filed Critical Nxera Pharma Uk Ltd
Publication of RS65894B1 publication Critical patent/RS65894B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su agonisti muskarinskog M1 receptora i/ili M4 receptora i koja su korisna u tretmanu bolesti posredovanih muskarinskim M1/M4 receptorom. Takođe su pruženi farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenja i terapeutske upotrebe jedinjenja.
Stanje tehnike
[0002] Muskarinski acetilholinski receptori (mAChR) su članovi superfamilije receptora vezanih za G protein koji posreduju u delovanju neurotransmitera acetilholina u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Klonirano je pet mAChR podtipova, M1do M5. M1mAChR se pretežno eksprimiraju post-sinaptički u korteksu, hipokampusu, strijatumu i talamusu; M2mAChR se pretežno nalaze u moždanom stablu i talamusu, ali i u korteksu, hipokampusu i strijatumu, gde se nalaze na holinergičkim sinaptičkim izrazalima (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Međutim, M2 mAChR se takođe eksprimiraju periferno na srčanom tkivu (gde posreduju u vagalnoj inervaciji srca) i u glatkim mišićima i egzokrinim žlezdama. M3mAChR se eksprimiraju na relativno niskom nivou u CNS, ali su široko eksprimirani u glatkim mišićima i tkivima žlezda kao što su znojne i pljuvačne žlezde (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
[0003] Muskarinski receptori u centralnom nervnom sistemu, posebno M1mAChR, igraju ključnu ulogu u posredovanju višeg kognitivnog procesa. Bolesti povezane sa kognitivnim oštećenjima, kao što je Alchajmerova bolest, praćene su gubitkom holinergičkih neurona u bazalnom prednjem mozgu (Whitehouse et al., 1982 Science). Kod šizofrenije, koja takođe ima kognitivno oštećenje kao važnu komponentu kliničke slike, smanjena je gustina mAChR u pre-frontalnom korteksu, hipokampusu i kaudatom putamenu šizofrenih pacijenata (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Šta više, na životinjskim modelima, blokada ili oštećenje centralnih holinergičkih puteva dovodi do dubokih kognitivnih deficita i pokazalo se da neselektivni mAChR antagonisti izazivaju psihotomimetičke efekte kod psihijatrijskih pacijenata. Terapija holinergičke zamene se u velikoj meri zasniva na upotrebi inhibitora acetilholinesteraze kako bi se sprečilo raspadanje endogenog acetilholina. Ova jedinjenja su pokazala efikasnost u poređenju sa kliničkim simptomatskim kognitivnim opadanjem, ali dovode do neželjenih događaja koji ograničavaju dozu kao rezultat stimulacije perifernih M2i M3mAChR, uključujući poremećenu gastrointestinalnu pokretljivost, bradikardiju, mučninu i povraćanje (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
[0004] Dalji napori na obelodanjenju usmereni su na identifikaciju direktnih M1mAChR agonista sa ciljem da izazovu selektivna poboljšanja kognitivnih funkcija sa povoljnim profilom neželjenih efekata. Takvi napori su rezultovali identifikacijom niza agonista, čiji su primer jedinjenja kao što su ksanomelin, AF267B, sabkomelin, milamelin i cevimelin. Pokazalo se da su mnoga od ovih jedinjenja veoma efikasna u pretkliničkim modelima kognicije kod glodara i/ili primata koji nisu ljudi. Milamelin je pokazao efikasnost u odnosu na skopolaminom izazvane deficite radne i prostorne memorije kod glodara; sabkomelin je pokazao efikasnost u zadatku prepoznavanja vizuelnih objekata kod marmozeta, a ksanomelin je preokrenuo mAChR antagonistima izazvane deficite kognitivnih performansi u paradigmi pasivnog izbegavanja.
[0005] Alchajmerova bolest (AD) je najčešći neurodegenerativni poremećaj (26,6 miliona ljudi širom sveta 2006. godine) koji pogađa starije osobe, što dovodi do dubokog gubitka pamćenja i kognitivne disfunkcije. Etiologija bolesti je složena, ali je karakterišu dve bitne moždane patologije: agregati amiloidnih plakova, koji se uglavnom sastoje od amiloid-β peptida (Aβ), i neurofibrilarni čvorovi, formirani od hiperfosforilisanih tau proteina. Smatra se da je akumulacija Aβ centralna karakteristika u napredovanju AD i, kao takva, mnoge pretpostavljene terapije za tretman AD trenutno ciljaju inhibiciju proizvodnje Aβ. Aβ je izveden proteolitičkim cepanjem membranski vezanog amiloidnog prekursor proteina (APP). APP se obrađuje kroz dva puta, nenamiloidni i amiloidni. Cepanje APP pomoću γ-sekretaze je zajedničko za oba puta, ali u prvom APP se cepa α-sekretazom kako bi se dobio rastvorljivi APPα. Međutim, na amiloidnom putu, APP se cepa β-sekretazom kako bi se dobio rastvorljivi APPβ i takođe Aβ. In vitro studije su pokazale da mAChR agonisti mogu da promovišu procesuiranje APP ka rastvorljivom, neamiloidogenom putu. In vivo studije su pokazale da je mAChR agonist, AF267B, izmenio patologiju sličnu bolesti kod 3xTgAD transgenih miševa, što je model različitih komponenti Alchajmerove bolesti (Caccamo et al., 2006 Neuron). Pokazalo se da mAChR agonist cevimelin pruža malo, ali značajno smanjenje nivoa Aβ cerebrospinalne tečnosti kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, pokazujući na taj način potencijalnu efikasnost modifikacije bolesti (Nitsch et al., 2000 Neurol).
[0006] Pretkliničke studije su sugerisale da mAChR agonisti pokazuju atipičan profil sličan antipsihoticima u nizu pretkliničkih paradigmi. mAChR agonist, ksanomelin, preokreće brojna ponašanja posredovana dopaminom, uključujući kretanje izazvano amfetaminom kod pacova, penjanje izazvano apomorfinom kod miševa, okretanje podstaknuto agonistom dopamina kod pacova sa jednostranim 6-OH-DA lezijama i amfetaminom indukovane motoričke reakcije kod majmuna (bez EPS odgovornosti). Takođe se pokazalo da inhibira A10, ali ne i A9, aktiviranje i uslovljeno izbegavanje ćelija dopamina i indukuje eksprimiranje c-fos u prefrontalnom korteksu i nucleus accumbens, ali ne i u strijatumu kod pacova. Svi ovi podaci ukazuju na atipičan profil sličan antipsihoticima (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Muskarinski receptori su takođe uključeni u neurobiologiju zavisnosti. Pojačavajući efekti kokaina i drugih supstanci koje izazivaju zavisnost posredovani su mezolimbičkim dopaminskim sistemom gde su bihejvioralne i neurohemijske studije pokazale da podtipovi holinergičkih muskarinskih receptora igraju važnu ulogu u regulaciji dopaminergičke neurotransmisije. Na primer, M(4) (-/-) miševi su pokazali značajno poboljšano ponašanje vođeno nagradom kao rezultat izloženosti kokainu (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug;216(3):367-78). Šta više, dokazano je da ksanomelin blokira efekte kokaina na ovim modelima.
[0007] Muskarinski receptori su takođe uključeni u kontrolu pokreta i potencijalno predstavljaju nove tretmane za poremećaje kretanja kao što su Parkinsonova bolest, ADHD, Hantingtonova bolest, Turetov sindrom i drugi sindromi povezani sa dopaminergičkom disfunkcijom kao osnovnim patogenetskim faktorom koji pokreće bolest.
[0008] Ksanomelin, sabkomelin, milamelin i cevimelin su napredovali u različite faze kliničkog razvoja za tretman Alchajmerove bolesti i/ili šizofrenije. Kliničke studije faze II sa ksanomelinom su pokazale njegovu efikasnost u odnosu na različite domene kognitivnih simptoma, uključujući poremećaje ponašanja i halucinacije povezane sa Alchajmerovom bolešću (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Ovo jedinjenje je takođe procenjeno u maloj studiji Faze II šizofreničara i dalo je značajno smanjenje pozitivnih i negativnih simptoma u poređenju sa placebo kontrolom (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Međutim, u svim kliničkim studijama ksanomelin i drugi srodni mAChR agonisti su pokazali neprihvatljivu sigurnosnu granicu u pogledu holinergičkih neželjenih događaja, uključujući mučninu, gastrointestinalni bol, dijahoreju, dijaforezu (prekomerno znojenje), hipersalivaciju (prekomerno lučenje pljuvačke), sinkopu i bradikardiju.
[0009] Muskarinski receptori su uključeni u centralni i periferni bol. Bol se može podeliti u tri različita tipa: akutni, inflamatorni i neuropatski. Akutni bol ima važnu zaštitnu funkciju u čuvanju organizma od stimulusa koji mogu izazvati oštećenje tkiva; međutim, potreban je tretman postoperativnog bola. Inflamatorni bol se može javiti iz više razloga, uključujući oštećenje tkiva, autoimuni odgovor i invaziju patogena, i pokreće se delovanjem inflamatornih medijatora kao što su neuropeptidi i prostaglandini koji rezultuju upalom i bolom neurona. Neuropatski bol je povezan sa abnormalnim bolnim senzacijama na nebolne stimuluse. Neuropatski bol je povezan sa brojnim različitim bolestima/traumama kao što su povreda kičmene moždine, multipla skleroza, dijabetes (dijabetička neuropatija), virusna infekcija (kao što su HIV ili herpes). Takođe je čest kod raka, kao rezultat bolesti ili kao neželjeni efekat hemoterapije. Pokazalo se da je aktivacija muskarinskih receptora analgetička u brojnim bolovima kroz aktivaciju receptora u kičmenoj moždini i višim centrima za bol u mozgu. Pokazalo se da povećanje endogenog nivoa acetilholina preko inhibitora acetilholinesteraze, direktna aktivacija muskarinskih receptora sa agonistima ili alosterični modulatori imaju analgetičku aktivnost. Nasuprot tome, blokada muskarinskih receptora antagonistima ili upotreba knockout miševa povećava osetljivost na bol. Dokazi o ulozi M1 receptora kod bola obrađeni su kod D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.
[0010] Nedavno je identifikovan mali broj jedinjenja koja pokazuju poboljšanu selektivnost za M1mAChR podtip preko periferno eksprimiranih mAChR podtipova (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett;
Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Uprkos povećanim nivoima selektivnosti u odnosu na M3mAChR podtip, neka od ovih jedinjenja zadržavaju značajnu agonističku aktivnost i na ovom podtipu i na M2mAChR podtipu. Ovde opisujemo seriju jedinjenja koja neočekivano pokazuju visok nivo selektivnosti za M1i/ili M4mAChR preko M2i M3podtipova receptora.
Opis slika
[0011] Opis slika može se naći u eksperimentalnim odeljcima B i C.
Slika 1 pokazuje da je otkriveno da Izomer 2 Referentnih primera 1-33 preokreće amneziju izazvanu skopolaminom na dozno zavisni način, sa približnim ED50od ca.10 mg/kg (po). Efekat od 30 mg/kg bio je sličan onom koji je proizveo donepezil inhibitor holinesteraze (0,1 mg/kg, ip) koji je služio kao pozitivna kontrola.
Slika 2 pokazuje efekat novih test jedinjenja na hiperaktivnost indukovanu d-amfetaminom kod pacova. Ponašanje slično antipsihoticima je procenjeno kod pacova inhibicijom hiperaktivnosti (ili hiperlokomocije) izazvane d-amfetaminom. Prikazani su podaci za Izomer 2 Primera 1-21 i Izomer 2 Referentnih primera 1-32, Izomer 2 Referentnih primera 1-33, Izomer 2 Referentnih primera 2-7 i Izomer 2 Referentnih primera 2-17.
Sažetak pronalaska
[0012] Tehničko obelodanjenje navedeno u nastavku može u nekim aspektima prevazići obim patentnih zahteva. Elementi obelodanjenja koji ne spadaju u obim patentnih zahteva pruženi su informativno.
[0013] Prvi aspekt pronalaska je jedinjenje koje je etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]oktan-6-karboksilat ili njegova so.
[0014] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema prvom aspektu.
[0015] Treći aspekt pronalaska je kisela adiciona so jedinjenja prema prvom aspektu.
[0016] U jednom otelotvorenju, kiselina je limunska kiselina, fumarna kiselina ili hlorovodonična kiselina.
[0017] Četvrti aspekt pronalaska je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili so kako je definisano u bilo kom od prvog do trećeg aspekta, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0018] Peti aspekt pronalaska su jedinjenje ili so prema bilo kom od prvog do trećeg aspekta za upotrebu u tretmanu Alchajmerove bolesti.
[0019] Šesti aspekt pronalaska su jedinjenje ili so prema bilo kom od prvog do trećeg aspekta za upotrebu u tretmanu šizofrenije.
[0020] Sedmi aspekt pronalaska su jedinjenje ili so prema bilo kom od prvog do trećeg aspekta za upotrebu u tretmanu bipolarnog poremećaja.
[0021] Osmi aspekt pronalaska su jedinjenje ili so prema bilo kom od prvog do trećeg aspekta za upotrebu u tretmanu demencije.
[0022] Deveti aspekt pronalaska su jedinjenje ili so prema bilo kom od prvog do trećeg aspekta za upotrebu u tretmanu demencije sa Levijevim telima.
Kratak opis pronalaska
[0023] Predmetni pronalazak pruža jedinjenja koja imaju aktivnost kao agonisti muskarinskih M1 i/ili M4 receptora. Tačnije, pronalazak pruža jedinjenja koja pokazuju selektivnost za M1 receptor i/ili M4 receptor u odnosu na podtipove M2 i M3 receptora.
[0024] Reference na postupke tretmana terapijom ili operacijom ili in vivo postupke dijagnoze u predmetnom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove za upotrebu u tim postupcima.
[0025] Radi podrške opštim postupcima sinteze, ovde su opisana jedinjenja formule (1):
ili njihova so, gde
Q predstavlja peto- ili šestočlani monociklični heterociklični prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 člana heteroatoma prstena izabrana od N, O i S;
R<1>je izabran od narednog: vodonik; fluor; hlor; brom; cijano; okso; hidroksi; OR<5>; NR<5>R<6>; COR<s>; COOR<6>; OCOR<5>; NR<7>COR<5>; CONR<5>R<6>; NR<7>CONR<5>R<6>; NR<7>COOR<5>; OCONR<5>R<6>; SR<5>; SOR<5>i SO2R<5>; C1-6nearomatička ugljovodonična grupa koja je opciono supstituisana sa jednim do šest atoma fluora i gde jedan ili dva, ali ne svi, atomi vodonika ugljovodonične grupe mogu opciono biti zamenjeni heteroatomom izabranim od O, N i S i njegovim oksidiovanim oblicima; i opciono supstituisani 5- ili 6-očlani prsten koji sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana od O, N i S i njegove oksidiovane oblike;
R<2>je izabran od narednog: vodonik; fluor; hlor; brom; cijano; hidroksi; metoksi; OR<5>; NR<5>R<6>; COR<5>; COOR<5>; OCOR<5>; NR<7>COR<5>; CONR<5>R<6>; NR<7>CONR<5>R<6>; NR<7>COOR<5>; OCONR<5>R<6>; SR<5>; SOR<5>i SO2R<5>; C1-6nearomatička ugljovodonična grupa; ili R<1>i R<2>mogu se spojiti kako bi formirali 6-očlani fuzionisani aromatički prsten; R<3>je izabran od narednog: vodonik; fluor; cijano; hidroksi; amino; i C1-9nearomatička ugljovodonična grupa koja je opciono supstituisana sa jednim do šest atoma fluora i gde jedan, dva ili tri, ali ne svi, atomi vodonika ugljovodonične grupe mogu opciono biti zamenjeni heteroatomom izabranim od O, N i S i njegovim oksidiovanim oblicima;
R<4>predstavlja vodonik ili C1-6nearomatičku ugljovodoničnu grupu koja je opciono supstituisana sa jednim do šest atoma fluora i gde jedan ili dva, ali ne svi, atomi vodonika ugljovodonične grupe mogu opciono biti zamenjeni heteroatomom izabranim od O, N i S i njegovim oksidiovanim oblicima;
R<5>, R<6>i R<7>su isti ili drugačiji i svaki je nezavisno izabran od narednog: vodonik, nearomatička C1-4ugljovodonična grupa opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; ili grupom koja ima formulu CH2N(R<a>)COOR<b>;
R<a>je izabran od narednog: vodonik i nearomatička C1-4ugljovodonična grupa;
R<b>predstavlja nearomatičku C1-4ugljovodoničnu grupu koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od narednog: fluor; hlor; brom; cijano; hidroksi; metoksi; amino; ili cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa;
i isprekidana linija označava opcionu drugu ugljenik-ugljenik vezu, pod uslovom da kada je prisutna druga ugljenik-ugljenik veza, onda je R<3>odsutan.
[0026] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je u obliku soli.
[0027] U jednom otelotvorenju, so je kisela adiciona so.
[0028] U jednom otelotvorenju, so je farmaceutski prihvatljiva so.
Definicije
[0029] U predmetnoj prijavi primenjuju se naredne definicije, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0030] Izraz „tretman“, u vezi sa upotrebom jedinjenja formule (1), koristi se da opiše bilo koji oblik intervencije gde se jedinjenje primenjuje pacijentu koji boluje, ili je pod rizikom da boluje od, ili je potencijalno pod rizikom od obolevanja od dotične bolesti ili poremećaja. Prema tome, izraz „tretman“ obuhvata i preventivan (profilaktički) tretman i tretman gde se ispoljavaju merljivi ili primetni simptomi bolesti ili poremećaja.
[0031] Izraz „efikasna terapeutska količina“ kako se ovde koristi (na primer u vezi sa postupcima tretmana bolesti ili stanja) odnosi se na količinu jedinjenja koja je efikasna da proizvede željeni terapeutski efekat. Na primer, ako je stanje bol, onda je efektivna terapijska količina ona dovoljna da pruži željeni nivo ublažavanja bola. Željeni nivo ublažavanja bola može biti, na primer, potpuno uklanjanje bola ili smanjenje jačine bola.
[0032] Izraz „nearomatička ugljovodonična grupa“ kao kod nearomatička ugljovodonična grupa“ ili „aciklična C1-5nearomatička ugljovodonična grupa“ odnosi se na grupu koja se sastoji od atoma ugljenika i vodonika, a ne sadrži aromatičke prstenove. Ugljovodonična grupa može biti potpuno zasićena ili može sadržati jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza ili ugljenik-ugljenik trostrukih veza, ili mešavinu dvostrukih i trostrukih veza. Ugljovodonična grupa može biti ravnog lanca ili razgranata grupa ili se može sastojati od ili sadržavati cikličnu grupu. Stoga izraz nearomatički ugljovodonik obuhvata alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenil alkil, i tako dalje.
[0033] Izrazi „alkil“, „alkenil“, „alkinil“, „cikloalkil“ aril, heteroaril i „cikloalkenil“ se koriste u svom konvencionalnom smislu (npr. kako je definisano u IUPAC Gold Book) osim ako nije drugačije naznačeno.
[0034] Izraz „zasićena ugljovodonična grupa“ kao kod „C1-4zasićena ugljovodonična grupa“ odnosi se na ugljovodoničnu grupu koja ne sadrži ugljenik-ugljenik dvostruke veze ili trostruke veze. Zasićena ugljovodonična grupa stoga može biti alkil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilalkil grupa, alkilcikloalkil grupa ili alkilcikloalkilalkil grupa. Primeri C1-4zasićene ugljovodonične grupe uključuju C1-4alkil grupe, ciklopropil, ciklobutil i ciklopropilmetil.
[0035] Izraz „cikloalkil“ kako se ovde koristi, kada označen broj atoma ugljenika dozvoljava, uključuje i monociklične cikloalkil grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, i biciklične i triciklične grupe. Biciklične cikloalkil grupe uključuju premoštene sisteme prstena kao što su bicikloheptan, biciklooktan i adamantan.
[0036] U definicijama R<1>, R<2>, R<3>i R<4>iznad, gde je navedeno, jedan ili dva, ali ne svi, atomi ugljenika nearomatičke ugljovodonične grupe mogu opciono biti zamenjeni heteroatomom izabranim od O, N i S i (u slučaju R<1>i R<4>) njihovim oksidovanim oblicima. Razumeće se da kada je atom ugljenika zamenjen heteroatomom, niže valencije heteroatoma u poređenju sa ugljenikom znače da će manje atoma biti vezano za heteroatome nego što bi bilo vezano za atom ugljenika koji je zamenjen. Tako, na primer, zamena atoma ugljenika (valencija iznosi četiri) u CH2grupi kiseonikom (valencija iznosi dva) znači da će rezultujući molekul sadržati dva atoma vodonika manje, a zamena atoma ugljenika (valencija iznosi četiri) u CH2grupi azotom (valencija iznosi tri) znači da će rezultujući molekul sadržati jedan atom vodonika manje.
[0037] Primeri zamene heteroatoma za atome ugljenika uključuju zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2-lancu sa kiseonikom ili sumporom kako bi se dobio etar -CH2-O-CH2- ili tioetar -CH2-S-CH2-, zamenu atoma ugljenika u grupi CH2-C=C-H sa azotom kako bi se dobila nitril (cijano) grupa CH2-C=N, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH2- sa C=O kako bi se dobio keton -CH2-C(O)-CH2-, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH2- sa S=O ili SO2kako bi se dobili sulfoksid -CH2-S(O)-CH2- ili sulfon -CH2-S(O)2-CH2-, zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2-lancu sa C(O)NH kako bi se dobio amid -CH2-CH2-C(O)-NH-, zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2- lancu sa azotom kako bi se dobio amin -CH2-NH-CH2-, i zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2- lancu sa C(O)O kako bi se dobio estar (ili karboksilna kiselina) -CH2-CH2-C(O)-O-. U svakoj takvoj zameni mora ostati najmanje jedan atom ugljenika ugljovodonične grupe.
Soli
[0038] Mnoga jedinjenja formule (1) mogu postojati u obliku soli, na primer kisele adicione soli ili, u određenim slučajevima, soli organskih i neorganskih baza kao što su karboksilatne, sulfonatne i fosfatne soli.
[0039] Soli su obično kisele adicione soli.
[0040] Soli se mogu sintetisati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim postupcima kao što su postupci opisani u Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 strane, avgust 2002. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u njihovoj smeši; uopšteno, koriste se nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril.
[0041] Kisele adicione soli mogu se formirati sa širokim spektrom kiselina, kako neorganskih tako i organskih. Primeri kiselih adicionih soli uključuju mono- ili di-soli formirane kiselinom izabranom iz grupe koju čine sirćetna, 2,2-dihlorosirćetna, adipinska, alginska, askorbinska (npr. L-askorbinska), L-asparaginska, benzensulfonska, benzoeva, 4-acetamidobenzoeva, butanoinska, (+) kamforna, kamforsulfonska, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfonska, kaprinska, kapronska, kaprilna, cimetna, limunska, ciklaminska, dodecilsumporna, etan-1,2-disulfonska, etansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, mravlja, fumarna, galaktarna, gentizinska, glukoheptonska, D-glukonska, glukuronska (npr. D-glukuronska), glutaminska (npr. L-glutaminska), α-oksoglutarna, glikolna, hipurinska, hidrohalindna kiselina (npr. bromovodonična, hlorovodonična, jodovodonična), izetionska, mlečna (npr. (+)-L-mlečna, (±)-DL-mlečna), laktobionska, maleinska, jabučna, (-)-L-jabučna, malonska, (±)-DL-mandelinska, metansulfonska, naftalen-2-sulfonska, naftalen-1,5-disulfonska, 1-hidroksi-2-naftoinska, nikotinska, azotna, oleinska, orotična, oksalna, palmitinska, pamoinska, fosforna, propionska, piruvinska, L-piroglutaminska, salicilna, 4-amino-salicilna, sebacinska, stearinska, sukcinska, sumporna, taninska, (+)-L-vinska, tiocijanska, p-toluensulfonska, undecilenska i valerinska kiselina, kao i acilovane aminokiseline i katjonske izmenjivačke suspenzije.
[0042] Tamo gde jedinjenja formule (1) sadrže aminsku funkciju, ona mogu da formiraju kvaternarne amonijum soli, na primer reakcijom sa agensom za alkilovanje prema postupcima dobro poznatim stručnjaku.
[0043] Jedinjenja pronalaska mogu postojati kao mono- ili di-soli u zavisnosti od pKa kiseline od koje je so formirana.
[0044] Oblici soli jedinjenja pronalaska su tipično farmaceutski prihvatljive soli, i primeri farmaceutski prihvatljivih soli su razmatrani kod Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol.66, pp.1-19. Međutim, soli koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu se takođe pripremiti kao intermedijarni oblici koji se zatim mogu konvertovati u farmaceutski prihvatljive soli. Takvi oblici soli koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu biti korisni, na primer, u prečišćavanju ili razdvajanju jedinjenja koja su ovde opisana.
Stereoizomeri
[0045] Stereoizomeri su izomerni molekuli koji imaju istu molekularnu formulu i sekvencu vezanih atoma, ali se razlikuju samo po trodimenzionalnoj orijentaciji svojih atoma u prostoru. Stereoizomeri mogu biti, na primer, geometrijski izomeri ili optički izomeri.
Geometrijski izomeri
[0046] Kod geometrijskih izomera, izomerizam je posledica različitih orijentacija atoma ili grupe oko dvostruke veze, kao cis i trans (Z i E) izomerizam oko ugljenik-ugljenik dvostruke veze, ili cis i trans izomerizam oko amidne veze, ili sin i anti izomerizam oko ugljenik azot dvostruke veze (npr. u oksimu), ili rotacioni izomerizam oko veze gde postoji ograničena rotacija, ili cis i trans izomerizam oko prstena kao što je cikloalkanski prsten.
Optički izomeri
[0047] Kada jedinjenja formule sadrže jedan ili više hiralnih centara i mogu postojati u obliku dva ili više optičkih izomera, reference na jedinjenja uključuju sve njihove optičke izomerne oblike (npr. enantiomeri, epimeri i dijastereoizomeri), bilo kao pojedinačne optičke izomere, ili smeše (npr. racemičke smeše) ili dva ili više optičkih izomera, osim ako kontekst ne zahteva drugačije.
[0048] Optički izomeri se mogu okarakterisati i identifikovati svojom optičkom aktivnošću (tj. kao i -izomeri, ili d i I izomeri) ili se mogu okarakterisati u smislu svoje apsolutne stereohemije koristeći „R i S“ nomenklaturu koja je razvijena kod Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, stranice 109-114, i takođe pogledati Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Optički izomeri se mogu razdvojiti brojnim tehnikama uključujući hiralnu hromatografiju (hromatografiju na hiralnoj podlozi) i takve tehnike su dobro poznate stručnjacima. Kao alternativa hiralnoj hromatografiji, optički izomeri se mogu razdvojiti formiranjem dijastereoizomernih soli sa hiralnim kiselinama kao što su (+)-vinska kiselina, (-)-piroglutaminska kiselina, (-)-di-toluoil-L-vinska kiselina, (+)-mandelinska kiselina, (-)-jabučna kiselina i (-)-kamforsulfonska kiselina, odvajanjem dijastereoizomera preferencijalnom kristalizacijom, i zatim disocijacijom soli kako bi se dobio pojedinačni enantiomer slobodne baze.
[0049] Tamo gde jedinjenja pronalaska postoje kao dva ili više optičkih izomernih oblika, jedan enantiomer u paru enantiomera može da pokaže prednosti u odnosu na drugi enantiomer, na primer, u smislu biološke aktivnosti. Stoga, u određenim okolnostima, može biti poželjno da se kao terapeutski agens koristi samo jedan od para enantiomera, ili samo jedan od većeg broja dijastereoizomera.
[0050] Shodno tome, u drugom otelotvorenju pronalazak pruža sastave koji sadrže ovde opisano jedinjenje koje ima jedan ili više hiralnih centara, gde je najmanje 55% (npr. najmanje 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ili 95%) jedinjenja prisutno kao pojedinačni optički izomer (npr. enantiomer ili dijastereoizomer).
[0051] U jednom opštem otelotvorenju, 99% ili više (npr. suštinski cela) ukupne količine jedinjenja (ili jedinjenja za upotrebu) je prisutno kao pojedinačni optički izomer.
[0052] Na primer, u jednom otelotvorenju jedinjenje je prisutno kao jedan enantiomer.
[0053] U drugom otelotvorenju, jedinjenje je prisutno kao jedan dijastereoizomer.
[0054] Pronalazak takođe pruža smeše optičkih izomera, koje mogu biti racemičke ili neracemičke. Stoga, pronalazak pruža:
Ovde opisano jedinjenje koje je u obliku racemičke smeše optičkih izomera.
[0055] Ovde opisano jedinjenje koje je u obliku neracemičke smeše optičkih izomera.
Izotopi
[0056] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati jednu ili više izotopskih supstitucija, i pozivanje na određeni element obuhvata u okviru svog obima sve izotope elementa. Na primer, pozivanje na vodonik uključuje u svom obimu<1>H,<2>H (D), i<3>H (T). Slično tome, pozivanja na ugljenik i kiseonik obuhvataju u svom obimu<12>C,<13>C i<14>C i<16>O i<18>O.
[0057] Na analogan način, upućivanje na određenu funkcionalnu grupu takođe uključuje u okviru svog obima izotopske varijacije, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Na primer, pozivanje na alkil grupu kao što je etil grupa takođe pokriva varijacije u kojima su jedan ili više atoma vodonika u grupi u obliku izotopa deuterijuma ili tricijuma, npr. kao u etil grupi u kojoj je svih pet atoma vodonika u izotopskom obliku deuterijuma (perdeuteroetil grupa).
[0058] Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni. U jednom otelotvorenju, jedinjenje ne sadrži radioaktivne izotope. Takva jedinjenja su poželjna za terapeutsku upotrebu. U drugom otelotvorenju, međutim, jedinjenje može da sadrži jedan ili više radioizotopa. Jedinjenja koja sadrže takve radioizotope mogu biti korisna u dijagnostičkom kontekstu.
Solvati
[0059] Jedinjenja formule (1) kako su ovde opisana mogu da formiraju solvate. Poželjni solvati su solvati formirani ugrađivanjem u strukturu čvrstog stanja (npr. kristalnu strukturu) ovde opisanih jedinjenja molekula netoksičnog farmaceutski prihvatljivog rastvarača (koji se u daljem tekstu naziva rastvarač za rastvaranje). Primeri takvih rastvarača uključuju vodu, alkohole (kao što su etanol, izopropanol i butanol) i dimetilsulfoksid. Solvati se mogu pripremiti rekristalizacijom ovde opisanih jedinjenja sa rastvaračem ili smešom rastvarača koja sadrži rastvarač za rastvaranje. Da li je u bilo kom datom slučaju formiran solvat ili ne, može se utvrditi podvrgavanjem kristala jedinjenja analizi korišćenjem dobro poznatih i standardnih tehnika kao što su termogravimetrijska analiza (TGE), diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) i rendgenska kristalografija. Solvati mogu biti stehiometrijski ili nestehiometrijski solvati. Posebno poželjni solvati su hidrati, i primeri hidrata uključuju hemihidrate, monohidrate i dihidrate.
[0060] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde je u obliku solvata.
[0061] U jednom otelotvorenju, solvat je hidrat.
[0062] Za detaljniju raspravu o solvatima i postupcima koje se koriste za njihovu proizvodnju i karakterizaciju, pogledati Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3. Alternativno, umesto da postoji kao hidrat, jedinjenje pronalaska može biti bezvodno. Prema tome, ovde je takođe opisano jedinjenje kao što je ovde opisano u bezvodnom obliku (npr. bezvodni kristalni oblik).
Kristalni i amorfni oblici
[0063] Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u kristalnom ili nekristalnom (npr. amorfnom) stanju. Da li jedinjenje postoji ili ne u kristalnom stanju, može se lako odrediti standardnim tehnikama kao što je praškasta rendgenska difrakcija (XRPD). Kristali i njihove kristalne strukture mogu se okarakterisati korišćenjem brojnih tehnika uključujući kristalografiju rendgenskih zraka pojedinačnog kristala, praškastu rendgensku difrakciju (XRPD), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) i infracrvenu spektroskopiju, npr. infracrvenu spektroskopiju Furijeove transformacije (FTIR). Ponašanje kristala u uslovima različite vlažnosti može se analizirati gravimetrijskim studijama sorpcije pare, kao i pomoću XRPD. Određivanje kristalne strukture jedinjenja može se izvršiti rendgenskom kristalografijom koja se može izvesti u skladu sa konvencionalnim postupcima kao što su oni opisani ovde i kao što je opisano u Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/ Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Ova tehnika uključuje analizu i interpretaciju difrakcije rendgenskih zraka monokristala. U amorfnoj čvrstoj materiji, trodimenzionalna struktura koja uobičajeno postoji, ne postoji u kristalnom obliku, i položaji molekula u jedan prema drugom u amorfnom obliku su u suštini nasumični, pogledati npr.
Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
[0064] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je u kristalnom obliku.
[0065] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je:
(a) od 50% do 100% kristalno, i preciznije najmanje je 50% kristalno, ili je najmanje 60% kristalno, ili je najmanje 70% kristalno, ili je najmanje 80% kristalno, ili je najmanje 90% kristalno, ili je najmanje 95% kristalno, ili je najmanje 98% kristalno, ili je najmanje 99% kristalno, ili je najmanje 99,5% kristalno, ili je najmanje 99,9% kristalno, na primer 100% kristalno.
[0066] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je u amorfnom obliku.
Prolekovi
[0067] Jedinjenja formule (1) kako su ovde opisana mogu biti predstavljena u obliku proleka. Pod „prolekovima“ se podrazumeva na primer svako jedinjenje koje se konvertuje in vivo u biološki aktivno jedinjenje formule (1) kako je ovde opisano.
[0068] Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja (npr. fiziološki prihvatljiv metabolički labilan estar). Tokom metabolizma, estarska grupa (-C(=O)OR) se razdvaja kako bi se dobio aktivni lek. Takvi estri se mogu formirati esterifikacijom, na primer, bilo koje hidroksilne grupe prisutne u matičnom jedinjenju sa, gde je prikladno, prethodnom zaštitom bilo koje druge reaktivne grupe prisutne u matičnom jedinjenju, nakon čega sledi uklanjanje zaštite ako je potrebno.
[0069] Takođe, neki prolekovi se aktiviraju enzimski kako bi se dobilo aktivno jedinjenje, ili jedinjenje koje, posle dalje hemijske reakcije, kao prinos daje aktivno jedinjenje (na primer, kao sa ADEPT, GDEPT, LIDEPT, itd.). Na primer, prolek može biti derivat šećera ili drugi konjugat glikozida, ili može biti derivat estra amino kiseline.
[0070] Ovde opisano jedinjenje može da sadrži funkcionalnu grupu koja se može konvertovati pod fiziološkim uslovima kako bi formirala hidroksil grupu ili amino grupu.
Kompleksi i klatrati
[0071] Jedinjenja formule (1) mogu biti u obliku kompleksa (npr. inkluzivni kompleksi ili klatrati sa jedinjenjima kao što su ciklodekstrini, ili kompleksi sa metalima).
[0072] Shodno tome, ovde je takođe opisano jedinjenje koje je ovde opisano u obliku kompleksa ili klatrata.
Biološka aktivnost i terapeutske upotrebe
[0073] Ovde opisana jedinjenja mogu imati aktivnost kao agonisti muskarinskog M1 receptora. Muskarinska aktivnost jedinjenja se može odrediti korišćenjem Phospho-ERK1/2 testa opisanog u Primeru A u nastavku.
[0074] Značajna prednost ovde opisanih jedinjenja je ta što su ona visoko selektivna za M1 receptor u odnosu na podtipove M2 i M3 receptora. Na primer, dok jedinjenja koja su ovde opisana tipično imaju pEC50vrednosti od najmanje 6 (poželjno najmanje 6,5) i Emaxvrednosti veće od 80 (poželjno veće od 95) u odnosu na M1 receptor u funkcionalnom testu opisanom u Primeru A, takođe mogu imati pEC50vrednosti niže od 5 i Emaxvrednosti niže od 20% kada se testiraju u odnosu na M2 i M3 podtipove u funkcionalnom testu Primera A.
[0075] Neka jedinjenja koja su ovde opisana su takođe visoko selektivna za M4 receptor u odnosu na M1 receptor. Primeri takvih jedinjenja uključuju jedinjenje iz Primera 1-6(#), 1-9(#), 1-21 i 2-17(#). Heš znak (#) označava referentni primer.
[0076] Druga jedinjenja koja su ovde opisana imaju aktivnost i na M1 i M4 receptorima. Primeri takvih jedinjenja obuhvataju jedinjenja iz Referentnih primera 1-1 do 1-4 i 1-8 do 1-10 i 2-116.
[0077] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je za upotrebu u medicini.
[0078] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je za upotrebu kao agonist muskarinskog M1 i/ili M4 receptora.
[0079] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde je agonist muskarinskog M1 receptora koji ima pEC50u rasponu od 6,0 do 8,1 i Emaxod najmanje 90 u poređenju sa M1 receptorom u testu Primera A ovde ili testu koji je suštinski sličan njemu.
[0080] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde je agonist muskarinskog M1 receptora koji ima pEC50u rasponu od 6,5 do 7,5.
[0081] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde ima Emaxod najmanje 95 u poređenju sa M1 receptorom.
[0082] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde je agonist muskarinskog M4 receptora koji ima pEC50u rasponu od 6,0 do 9,0 i Emaxod najmanje 90 u poređenju sa M4 receptorom u testu iz Primera A ovde ili testu koji je suštinski sličan njemu.
[0083] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde je agonist muskarinskog M4 receptora koji ima pEC50u rasponu od 6,5 do 9,0.
[0084] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde ima Emaxod najmanje 95 u poređenju sa M4 receptorom.
[0085] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je selektivno za M1 i/ili M4 receptor u poređenju sa muskarinskim M2 i M3 receptorima.
[0086] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je selektivno za M1 receptor u poređenju sa muskarinskim M2 i M3 receptorima.
[0087] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je selektivno za M4 receptor u poređenju sa muskarinskim M2 i M3 receptorima.
[0088] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je selektivno za M1 receptor u poređenju sa muskarinskim M2, M3 i M4 receptorima.
[0089] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je selektivno za M4 receptor u poređenju sa muskarinskim M1, M2 i M3 receptorima.
[0090] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je selektivno za M1 i M4 receptor u poređenju sa muskarinskim M2 i M3 receptorima.
[0091] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde ima pEC50niži od 5 i Emaxniži od 50 u poređenju sa podtipovima muskarinskih M2 i M3 receptora.
[0092] U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde ima pEC50niži od 4,5 i/ili Emaxniži od 30 u poređenju sa podtipovima muskarinskih M2 i M3 receptora.
[0093] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja posredovanih muskarinskim M1 receptorom.
[0094] Na osnovu svoje aktivnosti agonista muskarinskog M1 i/ili M4 receptora, ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u tretmanu Alchajmerove bolesti, šizofrenije i drugih psihotičkih poremećaja, kognitivnih poremećaja i drugih bolesti posredovanih muskarinskim M1 i/ili M4 receptorom, i takođe se mogu koristiti u tretmanu različitih vrsta bolova.
[0095] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je za upotrebu u tretmanu kognitivnog poremećaja ili psihotičkog poremećaja.
[0096] U jednom otelotvorenju, kognitivni poremećaj ili psihotički poremećaj obuhvataju, proizilaze iz ili su povezani sa stanjem odabranim od narednog: kognitivno oštećenje, blago kognitivno oštećenje, frontotemporalna demencija, vaskularna demencija, demencija sa Levijevim telima, pred-senilna demencija, senilna demencija, Fridrihova ataksija, Daunov sindrom, Hantingtonova horeja, hiperkinezija, manija, Turetov sindrom, Alchajmerova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, oštećenje kognitivnih funkcija uključujući pažnju, orijentaciju, poremećaje učenja, pamćenje (tj. oštećenje pamćenja) i jezičku funkciju; kognitivno oštećenje kao rezultat moždanog udara, Hantingtonove bolesti, Pikove bolesti, demencije povezane sa sidom ili drugih stanja demencije kao što su multiinfarktna demencija, alkoholna demencija, demencija povezana sa hipotiroidizmom i demencija povezana sa drugim degenerativnim poremećajima kao što su cerebelarna atrofija i amitopatska lateralna skleroza; druga akutna ili subakutna stanja koja mogu izazvati kognitivni pad kao što su delirijum ili depresija (stanja pseudodemencije), trauma, trauma glave, kognitivni pad u starosti, moždani udar, neurodegeneracija, stanja izazvana lekovima, neurotoksični agensi, starosno kognitivno oštećenje, kognitivno oštećenje povezano sa autizmom, Daunov sindrom, kognitivni deficit povezan sa psihozom i kognitivni poremećaji povezani sa post-elektrokonvulzivnim tretmanom; kognitivni poremećaji zbog zloupotrebe droga ili odvikavanja od droge uključujući nikotin, kanabis, amfetamin, kokain, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD) i diskinetički poremećaji kao što su Parkinsonova bolest, neurolepticima izazvan parkinsonizam i tardivna diskinezija, šizofrenija, šizofrene bolesti, psihotička depresija, manija, akutna manija, paranoidni, halucinogeni i deluzioni poremećaji, poremećaji ličnosti, opsesivno-kompulzivni poremećaji, šizotipni poremećaji, deluzioni poremećaji, psihoze usled maligniteta, metabolički poremećaji, endokrine bolesti ili narkolepsija, psihoze usled zloupotrebe droga ili odvikavanja od droga, bipolarni poremećaji, epilepsija i šizo-afektivni poremećaj.
[0097] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je za upotrebu u tretmanu Alchajmerove bolesti.
[0098] U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje je za upotrebu u tretmanu šizofrenije.
[0099] Ovde je takođe opisan postupak tretmana kognitivnog poremećaja kod pacijenta (npr. sisarskog pacijenta kao što je čovek, na primer čovek koji ima potrebu za takvim tretmanom), gde postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne doze ovde opisanog jedinjenja.
[0100] U jednom otelotvorenju, kognitivni poremećaj obuhvata, proizilazi iz ili je povezan sa stanjem kao što je definisano u Ostvarenju 2.19.
[0101] U jednom otelotvorenju, kognitivni poremećaj nastaje ili je povezan sa Alchajmerovom bolešću.
[0102] U jednom otelotvorenju, kognitivni poremećaj je šizofrenija.
[0103] Ovde je takođe opisano jedinjenje koje je ovde opisano za tretman ili smanjenje težine akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolje, neuralgije trigeminusa, herpetične neuralgije, opšte neuralgije, visceralnog bola, bola od osteoartritisa, posttherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili vratu, jakog ili upornog bola, nociceptivnog bola, probojnog bola, bola nakon operacije ili bola usled raka.
[0104] Ovde je takođe opisan postupak tretmana ili smanjenja težine akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolje, trigeminalne neuralgije, herpetične neuralgije, opšte neuralgije, visceralnog bola, osteoartritisa, postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili vratu, jakog ili upornog bola, nociceptivnog bola, probojnog bola, bola nakon operacije ili bola usled raka, gde postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne doze ovde opisanog jedinjenja.
[0105] Ovde je takođe opisano jedinjenje koje je ovde opisano za tretman perifernih poremećaja kao što je smanjenje intraokularnog pritiska kod glaukoma i tretman suvih očiju i suvih usta uključujući Sjogrenov sindrom.
[0106] Ovde je takođe opisan postupak tretmana perifernih poremećaja kao što je smanjenje intraokularnog pritiska kod glaukoma i tretman suvih očiju i suvih usta uključujući Sjogrenov sindrom, gde postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne doze ovde opisanog jedinjenja.
[0107] Ovde je takođe opisana upotreba ovde opisanog jedinjenja za tretman zavisnosti.
[0108] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja opisanog ovde za tretman poremećaja kretanja kao što su Parkinsonova bolest, ADHD, Hantingtonova bolest, Turetov sindrom i drugi sindromi povezani sa dopaminergičkom disfunkcijom kao osnovnim patogenetskim faktorom koji pokreće bolest.
Postupci za dobijanje jedinjenja formule (1)
[0109] Jedinjenja formule (1) mogu se dobiti u skladu sa sintetičkim postupcima dobro poznatim stručnjaku, i kao što je ovde opisano.
[0110] Ovde je takođe opisan proces za dobijanje jedinjenja opisanog ovde, koji proces obuhvata:
(A) reakciju jedinjenja formule (10)
sa jedinjenjem formule (11):
pod uslovima reduktivne aminacije; gde su R1, R2, R3, R4 i Q kako je definisano iznad; ili (B) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule Cl-C(=O)-CH2-R4, u prisustvu baze; ili
(C) reakciju jedinjenja formule (10)
sa jedinjenjem formule (13):
pod uslovima nukleofilne supstitucije; gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i Q kako je definisano iznad; i opciono: (D) konvertovanje jednog jedinjenja formule (1) u drugo jedinjenje formule (1).
[0111] U varijanti procesa (A), heterocikl piperidina (10) reaguje sa supstituisanim ketonom (11) pod uslovima reduktivne aminacije. Reakcija reduktivne aminacije se tipično izvodi na sobnoj temperaturi korišćenjem agensa za redukciju borohidrida, kao što je natrijum triacetoksi-borhidrid u rastvaraču kao što su dihlorometan ili dihloretan koji sadrže sirćetnu kiselinu.
[0112] U varijanti procesa (C), heterocikl piperidina (10) reaguje sa sulfonskim estrom (13, R = metil, trifluorometil ili 4-metilfenil) u reakciji nukleofilne supstitucije koja se obično izvodi uz blago zagrevanje (npr. do temperature od oko 40°C do oko 70°C) bilo čisto, bez rastvarača, ili u odgovarajućem rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetilacetamid.
[0113] Int
[0114] U reakcionoj Šemi 1, heterocikl piperidina (10) reaguje sa Boc-zaštićenim spiroketonom (14) pod uslovima reduktivne aminacije. Reakcija reduktivne aminacije se obično izvodi blagim zagrevanjem (npr. do temperature od oko 40 °C do oko 70 °C) u prisustvu natrijum cijanoborhidrida u kombinaciji sa cink hloridom ili natrijum triacetoksiborohidrida u kombinaciji sa titanijum izopropoksidom u rastvaraču kao što su dihlorometan ili dihloretan koji sadrži sirćetnu kiselinu kako bi se dobilo intermedijerno jedinjenje piperidina (15) sa kog se zatim uklanja zaštita uklanjanjem Boc grupe tretmanom kiselinom (npr. trifluorosirćetna kiselina u dihlorometanu) kako bi se dobilo jedinjenje (12).
[0115] Jedinjenja formule (12) se takođe mogu pripremiti redosledom reakcija prikazanim u Šemi 2 u nastavku.
[0116] U šemi 2, Boc-zaštićeni spiroketon (14) se redukuje u alkohol (16) korišćenjem natrijum borohidrida u metanolu. Alkohol (16) se zatim aktivira kao sulfonski estar (17, R = metil, trifluorometil ili 4-metilfenil) korišćenjem odgovarajućeg sulfonil hlorida u dihlorometanu u prisustvu tercijarnog amina kao što su trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin. Sulfonski estar (17) reaguje sa piperidinskim heterociklom (10) u reakciji nukleofilne supstitucije koja se obično izvodi blagim zagrevanjem (npr. do temperature od oko 40 °C do oko 70 °C) bilo čisto, bez rastvaraču, ili u pogodnom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetilacetamid kako bi se dobilo jedinjenje (15) sa kog se zatim uklanja zaštita uklanjanjem Boc grupe tretmanom kiselinom (npr. trifluorosirćetna kiselina u dihlorometanu) kako bi se dobilo jedinjenje (12).
[0117] Jednom formirano, jedno jedinjenje formule (1), ili njegov zaštićeni derivat, mogu se konvertovati u drugo jedinjenje formule (1) postupcima koji su dobro poznati stručnjaku. Primeri sintetičkih postupaka za pretvaranje jedne funkcionalne grupe u drugu funkcionalnu grupu navedeni su u standardnim tekstovima kao npr Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (pogledati reference iznad) ili Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, urednica Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2). Primeri ovih transformacija uključuju formiranje amidne veze, formiranje uree, formiranje karbamata, reakcije alkilacije, reakcije N-arilacije i reakcije spajanja C-C veze.
[0118] U mnogim gore opisanim reakcijama, može biti neophodno zaštititi jednu ili više grupa kako bi se sprečilo odvijanje reakcije na nepoželjnoj lokaciji na molekulu. Primeri zaštitnih grupa i postupci zaštite i uklanjanja zaštite funkcionalnih grupa mogu se naći u Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
[0119] Jedinjenja dobijena prethodnim postupcima mogu se izolovati i prečistiti bilo kojim od niza postupaka koji su dobro poznati stručnjacima, i primeri takvih postupak uključuju rekristalizaciju i hromatografske tehnike kao što su kolonska hromatografija (npr. fleš hromatografija) i HPLC.
Farmaceutske formulacije
[0120] Iako je moguće da se aktivno jedinjenje primenjuje samostalno, poželjno je da se predstavi kao farmaceutski sastav (npr. formulacija).
[0121] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
[0122] U jednom otelotvorenju, sastav je sastav u tableti.
[0123] U drugom otelotvorenju, sastav je sastav u kapsuli.
[0124] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani između, na primer, nosača (npr. čvrsti, tečni ili polučvrsti nosači), adjuvanasa, razblaživača (npr. čvrstih razblaživača kao što su punioci ili sredstva za punjenje; i tečnih razblaživača kao što su rastvarači i ko-rastvarači), agensi za granulaciju, veznici, agensi za pospešivanje protoka, agensi za oblaganje, agensi za kontrolu oslobađanja (npr. polimeri ili voskovi koji usporavaju ili odlažu oslobađanje), agensi za vezivanje, dezintegranti, puferski agensi, lubrikanti, konzervansi, antigljivični i antibakterijski agensi, antioksidansi, puferski agensi, agensi za podešavanje toničnosti, zgušnjivači, agensi za ukus, zaslađivači, pigmenti, plastifikatori, agensi za maskiranje ukusa, stabilizatori ili bilo koji drugi ekscipijensi koji se konvencionalno koriste u farmaceutskim sastavima.
[0125] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ kako se ovde koristi označava jedinjenja, materijale, sastave i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u dodiru sa tkivima pacijenta (npr. prekomerna toksičnost, iritacija, alergijski odgovor ili drugi problem ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika. Svaki ekscipijens takođe mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije.
[0126] Farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenja formule (1) mogu se formulisati u skladu sa poznatim tehnikama, pogledati npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
[0127] Farmaceutski sastavi mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za oralnu, parenteralnu, topikalnu, intranazalnu, intrabronhijalnu, sublingvalnu, oftalmičku, otičku, rektalnu, intravaginalnu ili transdermalnu primenu.
[0128] Farmaceutski dozni oblici pogodni za oralnu primenu uključuju tablete (obložene ili neobložene), kapsule (tvrda ili meka ljuska), pilule, pastile, sirupe, rastvore, praškove, granule, eliksire i suspenzije, sublingvalne tablete, oblatne ili flastere kao što su bukalne zakrpe.
[0129] Sastavi u tabletama mogu da sadrže jediničnu dozu aktivnog jedinjenja zajedno sa inertnim razblaživačem ili nosačem kao što su šećer ili šećerni alkohol, npr.; laktoza, saharoza, sorbitol ili manitol; i/ili razblaživač koji nije izveden od šećera kao što su natrijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat ili celuloza ili njihov derivat kao što je mikrokristalna celuloza (MCC), metil celuloza, etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza i skrobovi kao što je kukuruzni skrob Tablete takođe mogu da sadrže takve standardne sastojke kao što su vezivni i granulacioni agensi kao što je polivinilpirolidon, dezintegranti (npr. umreženi polimeri koji mogu bubriti, kao što je umrežena karboksimetilceluloza), lubrikanti (npr. stearati), konzervansi (npr. parabeni), antioksidansi (npr. BHT), agensi za puferisanje (npr. fosfatni ili citratni puferi) i šumeći agensikao što su mešavine citrata i bikarbonata. Takvi ekscipijensi su dobro poznati i ne treba ih ovde detaljno razmatrati.
[0130] Tablete mogu biti dizajnirane da oslobađaju lek ili nakon kontakta sa stomačnim tečnostima (tablete sa trenutnim oslobađanjem) ili da se oslobađaju na kontrolisan način (tablete sa kontrolisanim oslobađanjem) tokom dužeg vremenskog perioda ili sa određenim regionom GI trakta.
[0131] Farmaceutski sastavi tipično sadrže od približno 1% (tež./tež.) do približno 95%, poželjno % (tež./tež.) aktivnog sastojka i od 99% (tež./tež.) do 5% (tež./tež.) farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa (na primer kako je definisano iznad) ili kombinaciju takvih ekscipijenasa. Poželjno, sastavi sadrže od približno 20% (tež./tež.) do približno 90% (tež./tež.) aktivnog sastojka i od 80% (tež./tež.) do 10% farmaceutskog ekscipijensa ili kombinacije ekscipijenasa. Farmaceutski sastavi sadrže od približno 1% do približno 95%, poželjno od približno 20% do približno 90%, aktivnog sastojka. Farmaceutski sastavi prema pronalasku mogu biti, na primer, u jediničnom doznom obliku, kao što je u obliku ampula, bočica, supozitorijuma, prethodno napunjenih špriceva, dražeja, praha, tableta ili kapsula.
[0132] Tablete i kapsule mogu sadržati, na primer, 0-20% dezintegranasa, 0-5% lubrikanata, 0-5% agenasa za pospešivanje protoka i/ili 0-99% (tež./tež.) punila/ili agenasa za ukrupnjavanje (u zavisnosti od doze leka). Takođe mogu sadržati 0-10% (tež./tež.) polimernih veznika, 0-5% (tež./tež.) antioksidanasa, 0-5% (tež./tež.) pigmenata. Tablete sa sporim oslobađanjem bi pored toga obično sadržale 0-99% (tež./tež.) polimera koji kontrolišu oslobađanje (npr. odlažu) (u zavisnosti od doze). Filmski omotači tablete ili kapsule obično sadrže 0-10% (tež./tež.) polimera, 0-3% (tež./tež.) pigmenata i/ili 0-2% (tež./tež.) plastifikatora.
[0133] Parenteralne formulacije obično sadrže 0-20% (tež./tež.) pufera, 0-50% (tež./tež.) ko-rastvarača i/ili 0-99% (tež./tež.) vode za injekcije (VFI) (u zavisnosti od doze i da li je sušena zamrzavanjem). Formulacije za intramuskularne depoe mogu takođe da sadrže 0-99% (tež./tež.) ulja.
[0134] Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene pacijentu u „pakovanjima za pacijente“ koja sadrže ceo tok tretmana u jednom pakovanju, obično u blister pakovanju.
[0135] Ovde opisana jedinjenja će generalno biti predstavljena u jediničnom doznom obliku i, kao takva, tipično će sadržati dovoljno jedinjenja da pruže željeni nivo biološke aktivnosti. Na primer, formulacija može da sadrži od 1 nanograma do 2 grama aktivnog sastojka, npr. od 1 nanograma do 2 miligrama aktivnog sastojka. Unutar ovih raspona, određeni podrasponi jedinjenja su od 0,1 miligrama do 2 grama aktivnog sastojka (češće od 10 miligrama do 1 grama, npr.50 miligrama do 500 miligrama), ili od 1 mikrograma do 20 miligrama (na primer 1 mikrogram do 10 miligrama, npr.0,1 miligram do 2 miligrama aktivnog sastojka).
[0136] Za oralne sastave, jedinični dozni oblik može da sadrži od 1 miligrama do 2 grama, tipičnije 10 miligrama do 1 grama, na primer 50 miligrama do 1 grama, npr.100 miligrama do 1 grama aktivnog jedinjenja.
[0137] Aktivno jedinjenje će biti primenjeno pacijentu koji ima potrebu za tim (na primer, pacijent je čovek ili životinja) u količini dovoljnoj da se postigne željeni terapeutski efekat (efikasna količina). Precizne količine primenjenog jedinjenja može odrediti lekar u skladu sa standardnim procedurama.
PRIMERI
[0138] Pronalazak će sada biti ilustrovan, ali ne i ograničen, pozivanjem na specifična otelotvorenja opisana u narednim primerima.
[0139] Pripremljena su jedinjenja Primera i Referentnih primera prikazana u Tabeli 1 u nastavku. Njihova NMR i LCMS svojstva i postupci koji se koriste za njihovu pripremu prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 1
Opšti postupci
[0140] Tamo gde nisu uključeni putevi pripreme, relevantni intermedijer je komercijalno dostupan.
Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Sobna temperatura (rt) se odnosi približno na 20-27°C.<1>H NMR spektri su snimljeni na 400 MHz na Bruker ili Jeol instrumentu. Vrednosti hemijskog pomeranja izražene su u delovima miliona (ppm), odnosno (δ:)-vrednosti. Naredne skraćenice se koriste za višestrukost NMR signala: s=singlet, br=široko, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, kvint=kvintet, td=triplet dubleta, tt= triplet tripleta, qd =kvartet dubleta, ddd=dublet dubleta dubleta, ddt=dublet dubleta tripleta, m=multiplet. Konstante uparivanja su navedene kao J vrednosti, merene u Hz. Rezultati NMR i masene spektroskopije su korigovani kako bi se uzeli u obzir pozadinski vrhovi.
[0141] Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni koja se izvodi korišćenjem silika gela od 60-120 mesh i koja se izvodi pod pritiskom azota (fleš hromatografija). TLC za praćenje reakcija se odnosi na TLC izvođenje korišćenjem navedene mobilne faze i silika gela F254 (Merck) kao stacionarne faze. Reakcije posredovane mikrotalasima su izvedene u mikrotalasnim reaktorima Biotage Initiator ili CEM Discover.
[0142] LCMS eksperimenti su obično sprovedeni korišćenjem uslova elektrospreja koji su označeni za svako jedinjenje pod narednim uslovima:
LCMS postupci A i B
[0143] Instrumenti: Waters Alliance 2795, Waters 2996 PDA detektor, Micromass ZQ; Kolona: Waters X-Bridge C-18, 2,5 mikrona, 2,1 × 20 mm ili Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mikrona, 2,0 × 30 mm;
Gradijent [vreme (minuti)/rastvarač D u C (%)]: Postupak A: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 ili Postupak B: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Rastvarači: rastvarač C = 2,5 L H2O 2,5 mL rastvora amonijaka; rastvarač D = 2,5 L MeCN 135 mL H2O 2,5 mL rastvora amonijaka); Zapremina injekcije 3 µL; UV detekcija 230 do 400 nM; temperatura kolone 45 °C; Brzina protoka 1,5 mL/min.
LCMS postupak C
[0144] Instrumenti: Agilent 1260 Infinity LC sa detektorom diodnog niza, Agilent 6120B Single Quadrupole MS sa API-ES izvorom; Source: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mikrona, 2,0 × 30 mm; Gradijent [vreme (minuti)/rastvarač B u A (%)]: Postupak: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Rastvarači: rastvarač A = 2,5 L H2O 2,5 mL (28% NH3u H2O); rastvarač B = 2,5 L MeCN 129 mL H2O 2,7 mL (28% NH3u H2O); Zapremina injekcije 0,5 µL; UV detekcija 190 do 400 nM; temperatura kolone 40 °C; Brzina protoka 1,5 mL/min.
LCMS postupci D i E
[0145] Instrumenti: HP 1100 sa G1315A DAD, Micromass ZQ; Kolona: Waters X-Bridge C-18, 2,5 mikrona, 2,1 × 20 mm ili Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mikrona, 2,0 × 30 mm; Gradijent [vreme (minuti)/rastvarač D u C (%)]: Postupak D: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 ili Postupak E: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Rastvarači: rastvarač C = 2,5 L H2O 2,5 mL 28% amonijaka u H2O rastvor; rastvarač D = 2,5 L MeCN 135 mL H2O 2,5 mL 28% amonijaka u H2O rastvoru); Zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 230 do 400 nM; Detekcija mase 130 do 800 AMU (+ve i -ve elektrosprej); temperatura kolone 45 °C; Brzina protoka 1,5 mL/min.
LCMS postupak F:
[0146] Instrumenti: Waters Acquity H klasa, foto diodni niz, SQ detektor; Kolona: BEH C18, 1,7 mikrona, 2,1 × 50 mm; Gradijent [vreme (minuti)/rastvarač B u A (%)]: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/1004,00/5; Rastvarači: rastvarač A = 5mM amonijum acetat i 0,1% mravlja kiselina u H2O; rastvarač B = 0,1% mravlje kiseline u MeCN; Zapremina injekcije 2 µL; UV detekcija 200 do 400 nM; Detekcija mase 100 do 1200 AMU (+ve elektrosprej); kolona na temperaturi okoline; Brzina protoka 0,5 mL/min.
LCMS postupak G:
[0147] Instrumenti: Waters 2695, Photo Diode Array, ZQ-2000 Detector; Kolona: X-Bridge C18, 5 mikrona, 150 × 4,6 mm; Gradijent [vreme (minuti)/rastvarač B u A (%)]: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/1012,00/10; Rastvarači: rastvarač A = 0,1% amonijaka u H2O; rastvarač B = 0,1% amonijaka u MeCN; Zapremina injekcije 10 µL; UV detekcija 200 do 400 nM; Detekcija mase 60 do 1000 AMU (+ve elektrosprej); kolona na temperaturi okoline; Brzina protoka 1,0 mL/min.
[0148] LCMS podaci u eksperimentalnom delu dati su u formatu: masa jona, vreme zadržavanja, UV aktivnost.
Skraćenice
[0149]
AcOH = sirćetna kiselina
CDI = 1,1'-karbonildiimidazol
d = dan(i)
DAST = dietilaminosumpor trifluorid
DCE = dihloretan
DCM = dihlorometan
DIPEA = diizopropiletilamin
DIAD = diizopropil azodikarboksilat
DMF = dimetilformamid
DMP = Des-Martin perjodinan
DMSO = dimetilsulfoksid
ES = elektrosprej jonizacija
EtOAc = etil acetat
h = sat(i)
HATU = 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
HPLC = tečna hromatografija visokih performansi
LC = tečna hromatografija
LiAlH4/ LAH = Litijum aluminijum hidrid
MeCN = acetonitril
MeOH = metanol
min = minut(i)
MS = masena spektrometrija
Et3N = trietilamin
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
rt = sobna temperatura
zas. = zasićen
ras. = rastvor
STAB = natrijum triacetoksiborohidrid
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
[0150] Prefiksi n-, s-, i-, t- i terc- imaju svoja uobičajena značenja: normalno, sekundarno, iso, i tercijarno.
Sinteza intermedijera:
Procedura za pripremu Intermedijera 2, etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0151]
[0152] 6-Boc-2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan (3,37 g, 15 mmol) dodat je iz delova vodonik hloridu (4 M dioksan rastvor, 50 mL, 210 mmol). Oprez: efervescencija. Nakon 24 sata, reakcija je koncentrisana u vakuumu i preostala čvrsta materija je rastvorena u smeši Et3N (4,18 ml, 30 mmol) i DCM (66 mL). Po završetku rastvaranja, rastvor je odmah ohlađen do 0 °C, zatim je etil hloroformat (1,57 mL, 16,5 mmol) dodat kapanjem. Nakon 18 sati, smeša je sipana u dihlorometan (100 mL) i NaHCOs (vodeni) (100 mL) i ekstrahovana (2 × 100 mL). Organski slojevi su prikupljeni, oprani sa rasolom (20 mL), osušeni preko MgSO4, zatim je ostatak nakon isparavanja prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 100 g, 40-63 µm, 60 Å, 50 mL po minutu, gradijent 0% do 4% MeOH u DCM]) kako bi se dobio Intermedijer 2, etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat kao bezbojno ulje (2,47 g, 83%). Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2.
Procedura za pripremu Intermedijera 46, terc-butil 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat i Intermedijer 33, 4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
[0153]
[0154] terc-Butil 4-formilpiperidin-1-karboksilat (2,0 g, 9,4 mmol) je rastvoren u MeOH (10mL) i praćen dodavanjem 7M metanolskog amonijaka ohlađenog na 0°C tokom 30 minuta praćeno dodavanjem i delova 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (5,07 g, 18,5 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 2 sata, rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je podeljen između H2O (80 mL) i EtOAc (50 mL), vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (Aktivirana bazna glinica na 0,5% MeOH u DCM) kako bi se dobio Intermedijer 46, terc-butil 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (1,80 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[0155] Podaci za jedinjenje iz podnaslova dati su u Tabeli 2.
[0156] terc-Butil 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (1 g, 3,13 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (5 mL) i praćen dodavanjem kapanjem HCl u 1,4-dioksanu (20 mL, 3M rastvor). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 16 sati, rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prečišćen trituracijom sa dietil etrom (3 × 5 mL) kako bi se dobio Intermedijer 33, 4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin hidrohlorid (650 mg, 95%) kao bela čvrsta supstanca. Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2.
Procedura za pripremu Intermedijera 126, terc-butil (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata
[0157]
[0158] (R)-1-terc-Butil 2-metil 4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat (1,00 g,4,111 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) na -78 °C i DAST je dodat (1,629 mL, 12,332 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa DCM (100 mL) i oprana sa zasićenim NaHCO3(vodeni)(2 × 100 mL), kombinovani vodeni slojevi oprani su sa DCM (100 mL), kombinovani organski slojevi oprani su sa rasolom (25 mL) i pušteni kroz Biotage fazni separator. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu kako bi se dobilo narandđasto ulje (0,957 g, 90%).
[0159] (R)-1-terc-Butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilatu (500 mg, 1,885 mmol) u THF (5 mL) dodat je litijum borohidrid kao 2,0M rastvor u THF (1,90 mL, 3,80 mmol) na 0°C i reakcija je je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i reakciona smeša je razređena sa DCM (50 mL) i oprana sa zasićenim NaHCO3(vodeni)(2 × 50 mL), kombinovani vodeni slojevi su oprani sa DCM (50 mL), kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (50 mL) i pušteni kroz Biotage fazni separator. Isparljiva materija je uklonjena pod vakuumom dajući Intermedijer 126, terc-butil (2R)-4,4-difluoro-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat (452 mg, 92%).
Procedure opšte sinteze za Intermedijere:
Put 6
Tipična procedura za pripremu pirolidina putem reduktivne aminacije i Boc-deprotekcije kako je pokazano primerom kroz pripremu Intermedijera 127, koji je smeša dijastereomera etil 2-{4-[(2S)-pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0160]
[0161] (S)-terc-Butil 2-(piperidin-4-il)pirolidin-1-karboksilat (1,24 g, 6,29 mmol) i etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (1,60 g, 6,29 mmol) su rastvoreni u DMF (15 mL) na sobnoj temperaturi i sirćetna kiselina (0,54 mL, 9,44 mmol) je dodata. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. STAB (2,67 g, 12,6 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana preko noći pod azotom na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 340g, 40-63 µm, 60 Å, 80 mL po minutu, gradijent 0% do 10% 7N NH3u MeOH u DCM]) kako bi se dobila nerazdvojiva smeša izomera etil 2-{4-[(2S)-1-(tercbutoksikarbonil)pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (2,46 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0162] LCMS (postupak D): m/z 436 (M+H)<+>(ES<+>), na 2,36 min, UV neaktivan.
[0163] Smeša dijastereomera etil 2-{4-[(2S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (0,6 g, 1,4 mmol) je rastvorena u 1,4-dioksanu (10 mL) i tretirana kapanjem sa HCl u 1,4-dioksanu (4M, 15 mL, 60 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati, rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen trituracijom sa dietil etrom (3 × 10 mL) kako bi se dobila smeša dijastereomera etil 2-{4-[(2S)-pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata, Intermedijer 127 kao čvrsta supstanca (0,45 g, 97%). Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2.
Put 10
Opšta procedura za pripremu pirolidinona ili oksadiazolona koji sadrže piperidine putem uparivanja katalizovanog bakrom do piridina praćeno hidrogenizacijom kako je pokazano primerom kroz pripremu Intermedijera 184, 5-metil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat soli
[0165] Smeša 5-metilpirolidin-2-ona (0,050 g, 0,50 mmol), 4-jodopiridina (0,103 g, 0,50 mmol), (trans)-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0,016 mL, 0,10 mmol), Cul (0,019 g, 0,10 mmol) i K2CO3(0,209 g, 1,5 mmol) u dioksanu (2 mL) je zapečaćena u azotom ispranoj staklenoj cevi i zagrejana sa stirprstenom na 150 °C preko noći. Ohlađena reakciona smeša je koncentrisana na fleš silicijum dioksidu (5 mL). Rezultujući prašak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 25 g, 40-63 µm, 60 Å], 30 mL po minutu, 0 do 5% rastvarača A u DCM, gde rastvarač A jeste 10% (7 M NH3/MeOH) u MeOH) kako bi se dobio 5-metil-1-(piridin-4-il)pirolidin-2-on (0,088 g, 99%) kao ulje.
LCMS (postupak C): m/z 177 (M+H)<+>(ES<+>), na 0,69 min, UV aktivan
[0166] 5-metil-1-(piridin-4-il)pirolidin-2-on (0,080 g, 0,45 mmol) je rastvoren u AcOH (8 mL) i hidrogenizovan tokom 10% Pt/C katalizatora pod pritiskom od 80 bara i 100 °C pri stopi protoka od 1 mL/min koristeći H-Cube. Rastvor je zatim koncentrovan i ostatak je azeotropovan sa toluenom (x2) kako bi se dobio sirov Intermedijer 184, 5-metil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat so (0,166 g, > 100%) kao ulje. Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2.
Put 11
Tipična procedura za pripremu piperidina putem uparivanja katalizovanog bakrom do piridina praćeno hidrogenizacijom kako je pokazano primerom kroz pripremu Intermedijera 199, (5R)-5-metil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat soli i Intermedijera 200, (5R)-5-etil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat soli
[0167]
Intermedijer 199, (5R)-5-metil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat so:
[0168] Rastvoru (5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (2,0 g, 17 mmol) i 4-metilbenzensulfonil hlorida (5,3 g, 28 mmol) u DCM (24 mL) dodat je trietilamin (12 mL, 86 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i opran sa 1 M vodenog HCl (x3) i rasolom (x1), zatim je pušten kroz fazni separator i koncentrovan kako bi se dobila braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je re-kristalizovana od DCM/izoheksana kako bi se dobila bež čvrsta supstanca koja je uklonjena filtriranjem, oprana sa DCM/izoheksan smešom i osušeni na vazduhu kako bi se dobio [(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metil 4-metilbenzensulfonat (3,13 g, 67%).
[0169] LCMS (postupak C): m/z 270 (M+H)<+>(ES<+>), na 0,97 min, UV aktivan Smeša [(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metil 4-metilbenzensulfonata (0,50 g, 1,9 mmol) i litijum bromida (0,484 g, 5,6 mmol) u acetonu (5 mL) je zagrejana na refluksu pod N2preko noći, zatim joj je omogućeno da se osuši. Rastvarač je uklonjen koncentrovanjem, ostatak je distribuiran između DCM i H2O i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x3), zatim su organske faze puštene kroz fazni separator i koncentrovane kako bi se dobio (5S)-5-(bromometil)pirolidin-2-on (0,284 g, 86%) kao guma.
[0170] LCMS (postupak C): m/z 178/180 (M+H)<+>(ES<+>), na 0,37 min, slabo UV aktivan Rastvor (5S)-5-(bromometil)pirolidin-2-ona (0,284 g, 1,6 mmol) u trietilaminu (0,267 mL, 1,9 mmol) i etanolu (32 mL) je hidrogenizovan tokom 10% Pd/C katalizatora pod pritiskom od 50 bara i na sobnoj temperaturi pri stopi protoka od 1 mL/min koristeći H-Cube. Rastvor je koncentrisan kako bi se dobio sirov (5R)-5-metilpirolidin-2-on (0,445 g, >100%) kao lepljiva čvrsta supstanca.
LCMS (postupak C): m/z 100 (M+H)<+>(ES<+>), na 0,34 min, slabo UV aktivan
[0171] Sirov (5R)-5-metilpirolidin-2-on (0,445 g, pretpostavljeno 1,5 mmol) je reagovan prema Putu 10 (uparivanje sa Intermedijerom 183) kako bi se dobio sirov Intermedijer 199, (5R)-5-metil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat so (0,125 g, 46%) kao ulje. Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2.
Intermedijer 200, (5R)-5-etil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat so:
[0172] Metillitijum (1,5 M u etru, 7,4 mL, 11 mmol) dodat je brzo sa stirprstenom suspenziji bakar jodida (1,06 g, 5,6 mmol) u THF (6 mL), koja je unapred ohlađena u ledenoj vodi pod N2. Bledo braon rastvor je mešan u ledenoj vodi tokom 45 minuta, zatim ohlađen do - 20 °C. Rastvor [(2S)-5-oksopirolidin-2-il]metil 4-metilbenzensulfonata (0,50 g, 1,9 mmol) u THF (6 mL) dodat je iz delova tokom 2 minuta i rezultujući rastvor je mešan na - 20 °C tokom 45 minuta, zatim u ledenoj vodi preko noći, omogućavajući kadi za hlađenje da polako istekne. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl (15 mL) i mešana tokom nekoliko sati. Dvofazna smeša je ekstrahovana sa etrom (x3), organske faze su oprane sa rasolom, puštene kroz fazni separator i koncentrovane kako bi se dobio sirov (5R)-5-etilpirolidin-2-on (0,124 g, 59%) kao ulje. LCMS (postupak C): m/z 114 (M+H)<+>(ES<+>), na 0,50 min, slabo UV aktivan
[0173] Sirov (5R)-5-etilpirolidin-2-on (0,124 g, 1,10 mmol) je reagovan prema Putu 10 (uparivanje sa Intermedijerom 183) kako bi se dobio sirov Intermedijer 200, (5R)-5-etil-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on acetat so (0,156 g, 72%) kao guma. Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2.
Put 13
Tipična procedura za pripremu piperidina putem reduktivnih aminacija, kako je pokazano primerom kroz pripremu Intermedijera 159, terc-butil 4-[(2R)-2-(metoksikarbonil)pirolidin-1-il]piperidin-1-karboksilata
[0174]
[0175] D-Prolin metil estar hidrohlorid (0,200 g, 1,208 mmol) i 1-Boc-4-piperidinon (0,24 g, 1,208 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi i diizopropiletilamin (0,209 mL, 1,208 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. STAB (0,512 g, 2,416 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana preko noći pod azotom na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je podeljen između H2O (15 mL) i EtOAc (25 mL), vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 25 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobio terc-butil 4-[(2R)-2-(metoksikarbonil)pirolidin-1-il]piperidin-1-karboksilat, Intermedijer 159, kao bela čvrsta supstanca (393 mg, >99%). Podaci za jedinjenje iz naslova ares u Table 2
Put 14
Tipična procedura za pripremu piperidina putem reduktivnih aminacija, kako je pokazano primerom kroz pripremu Intermedijera 271, terc-butil 3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-karboksilata
[0176]
[0177] 3,3-difluoropiperidin. HCl (0,30 g, 1,90 mmol) i 1-Boc-4-piperidinon (0,379 g, 1,90 mmol) su rastvoreni u DMF (8 mL) na sobnoj temperaturi i diizopropiletilamin (0,246 g, 1,90 mmol) je dodat.
Reakciona smeša je mešana na 50°C pod azotom tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, glacijalna sirćetna kiselina (0,114 g, 1,90 mmol) i STAB (1,01 g, 4,76 mmol) su zatim dodati i reakciona smeša je mešana preko noći na 50°C pod azotom. Voda (2 mL) je dodata ohlađenoj reakcionoj smeši i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je razređena sa zasićenim NaHCOs (vodeni) (10 mL) i ekstrahovan sa DCM (2 × 10 mL) kombinovani organski slojevi su pušteni kroz Biotage kertridž faznog separatora kako bise osušili i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 25g 40-63µm , 60Å, 25mL po minutu, gradijent 0% do 10% MeOH / DCM]) kako bi se dobio terc-butil 3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-karboksilat, Intermedijer 271, (0,347 g, 60%) kao ćilibarno ulje. Podaci za jedinjenje iz naslova dati su u Tabeli 2
Procedure opšte sinteze za primere:
Put a
Tipična procedura za pripremu piperidina putem natrijum triacetoksiborohidrid reduktivne aminacije kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 1-1, etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0178]
[0179] 4-(1H-lmidazol-2-il)piperidin dihidrohlorid (1,43 g, 7,1 mmol) i etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (1,60 g, 7,1 mmol) su rastvoreni u DCM (60 mL) na sobnoj temperaturi i titanijum izopropoksid (2,31 mL, 7,81 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do -5 °C, zatim su STAB (3,01 g, 14,2 mmol) i sirćetna kiselina (350 µL, 4,26 mmol) dodati i reakciona smeša je mešana preko noći pod azotom dok se zagrevala do sobne temperature.
Reakciona smeša je ugašena dodavanjem NaHCO3(zasićen vodeni) (10 mL) i razređena je sa DCM zatim filtrirana kroz celitnu podlogu. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani DCM slojevi su oprani sa rasolom, zatim osušeni preko MgSO4. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 50 g, 40-63 µm, 60 Å, 50 mL po minutu, gradijent 1% do 10% MeOH u DCM sa 0,5% NEts]) kako bi se dobila nerazdvojiva smeša dijastereomera etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (2,645g, 98,3%) kao bela čvrsta supstanca. Preparativna HPLC je korišćena da razdvoji dijastereomere, koristeći Phenomenex Gemini-N C18 kolonu, 150 × 21 mm, eluiranjem sa 28 do 38% MeCN/H2O na 18 mL/min i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 218 nm kako bi se dobio izomer 1 etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (0,338 g, 14%) kao bezbojna čvrsta supstanca i izomer 2 etil 2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (0,369 g, 16%) kao bezbojna čvrsta supstanca. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3.
Put b
Tipična procedura za pripremu piperidina putem natrijum cijanoborohidrida i cink hlorid reduktivne aminacije kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 1-3, etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0180]
[0181] 4-(4-(Trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin (100 mg, 0,46 mmol), etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (89 mg, 0,46 mmol), ZnCl2 (2 mg, 0,01 mmol) i trietilamin (0,3 mL, 2,28 mmol) su rastvoreni u MeOH (5 mL) i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, i NaBH3CN (114 mg, 1,83 mmol) je dodat iz delova. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 7 sati i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je podeljen između H2O (50 mL) i EtOAc (35 mL), vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 35 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću Prep HPLC [ reverzna faza (X-BRIDGE, C-18, 250×19 mm, 5um, 18 mL po minutu, gradijent 28,0% (tokom 40,0 minuta), 100% (tokom 3,0 minuta) zatim 28,0% (tokom 5,0 min), 0,1% NH3u MeCN/voda] kako bi se dobio etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat Primer 1-3 izomer 1, (15 mg, 8,24%) kao žuta čvrsta supstanca i etil 2-(4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat Primer 1-3 izomer 2, (12 mg, 6,6%) kao žuta čvrsta supstanca. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3
Put d
Tipična procedura za pripremu piperidina putem natrijum triacetoksiborohidrid reduktivne aminacije, Boc-deprotekcije i etilkarbamat formiranja kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 1-7, etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0182]
[0183] 4-(1-metilimidazol-2-il)piperidin hidrohlorid (0,244 g, 1,21 mmol) i 6-Boc-2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan (0,273 g, 1,21 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi i titanijum izopropoksid (0,4 mL, 2,42 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do -5 °C, zatim su STAB (0,513 g, 2,42 mmol) i sirćetna kiselina (27 µL, 480 µmol) dodati i reakciona smeša je mešana preko noći pod azotom dok se zagrevala do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem NaHCO3(zasićen vodeni) (10 mL) i razređena je sa DCM i zatim filtrirana kroz celitnu podlogu. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani DCM slojevi su oprani sa rasolom, zatim osušeni preko MgSO4. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 25g, 40-63 µm, 60 Å, 50 mL po minutu, gradijent 1% do 10% MeOH u DCM]) kako bi se dobila nerazdvojiva smeša izomera tercbutil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (0,330 g, 72%) kao žuta guma.
LCMS (postupak A): m/z 374 (M+H)<+>(ES<+>), na 1,68 min, UV neaktivan.
[0184] terc-butil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,326 g, 0,87 mmol) je rastvoren u 4 M vodonik hlorida u dioksanu (1,2 mL, 5,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Isparljiva materija je zatim uklonjena u vakuumu i ostatak je rastvoren u DCM (17 mL) i trietilaminu (0,49 mL, 3,49 mmol). Etil hloroformat (125 µL, 1,31 mmol) je dodat kapanjem i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zatim sipana u NaHCOs (vodeni) (75 mL) i DCM (75 mL), ekstrahovana (2 × 75 mL), i kombinovani DCM ekstrahti su oprani sa rasolom (20 mL) zatim osušeni preko MgSO4. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 25 g, 40-63 µm, 60 Å, 50 mL po minutu, gradijent 1% do 10% MeOH u DCM]) kako bi se dobio etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat kao braon ulje kao smeša dijastereomera (0,25 g, 83%). Preparativna HPLC je korišćena da razdvoji dijastereomere, koristeći Phenomenex Gemini-N C18 kolonu, 150 × 21 mm, eluiranjem sa 38 do 48% MeCN/H2O na 18 mL/min i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 218 nm kako bi se dobio etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 1-7 izomer 1, (0,044 g, 15%) kao bezbojno ulje i etil 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 1-7 izomer 2, (0,031 g, 10%) kao bezbojno ulje. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3
Put e
Tipična procedura za hidrogenizaciju jedinjenja koja sadrže 3,6-dihidropiridin-1(2H)-il kako bi se dobila jedinjenja koja sadrže piperidinil kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 1-9, metil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata,
[0185]
[0186] Metil 2-(4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (102 mg, 0,29 mmol) [sintetisan putem d i intermedijerima 3 i 34] je rastvoren u MeOH (10 mL) i 10% Pd/C (25 mg) je dodat. Reakciona smeša je isprana sa H2gasom i zatim mešana na 25°C tokom 20 sati pod balonom H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz celite i oprana sa MeOH, rastvarači od filtrata su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (X Bridge, C-18, 150×30 mm, 5um, 40 mL po minutu, gradijent 30% (tokom 12,00 minuta), 100% (tokom 14,00 minuta), zatim 30% (tokom 14,01 minuta), 0,1% amonijak u acetonitrilu/ voda] kako bi se dobio metil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 1-9 izomer 1, (5,6 mg, 5,8%) kao bezbojna guma i metil 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 1-9 izomer 2, (11,6 mg, 11,7%) kao bezbojna guma. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3.
Put m
Tipična procedura za pripremu piperidina putem amid/karbamat/urea formiranja kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 2-17, etil 2-{4-[(2S)-1-(metilkarbamoil)pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0187]
[0188] Smeša dijastereomera etil 2-{4-[(2S)-pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat.HCl (2,10 g, 5,65 mmol) je rastvorena u DCM (20 mL) i trietilaminu (1,54 mL, 11,1 mmol). Metilaminoformil hlorid (620 mg, 6,63 mmol) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zatim sipana u 1M NaOH (vodeni) (50 mL), ekstrahovana sa DCM (2 × 50 mL), i kombinovani DCM ekstrahti oprani sa rasolom (50 mL) zatim pušteni kroz Biotage fazni separator i koncentrovan u vakuumu, kako bi se dobio etil 2-{4-[(2S)-1-(metilkarbamoil)pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca i kao smeša dijastereomera (1,79 g, 82%).
Preparativna HPLC je korišćena da razdvoji dijastereomere, koristeći Phenomenex Gemini-NX C18 kolonu, 100 × 30 mm, eluiranjem sa 25 do 35% MeCN/0,2% amonijaka u H2O (zap./zap.) na 18 mL/min i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 210 nm kako bi se dobio Referentni primer 2-17 izomer 1, etil 2-{4-[(2S)-1-(metilkarbamoil)pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,78 g, 36%) kao bezbojno ulje i Referentni primer 2-17 izomer 2, etil 2-{4-[(2S)-1-(metilkarbamoil)pirolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,67 g, 31%) kao bezbojno ulje. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3
Put aj
Tipična procedura za pripremu piperidina putem deprotekcije i reduktivnih aminacija, kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 2-84, etil 2-{4-[(2R)-2-(metoksikarbonil)pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0189]
[0190] terc-Butil 4-[(2R)-2-(metoksikarbonil)pirolidin-1-il]piperidin-1-karboksilat (0,396 g, 1,26 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL), praćeno dodavanjem kapanjem HCl u dioksanu (3 mL, 4,0 M rastvor). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je prenešen u naredni korak bez daljeg prečišćavanja.
[0191] Metil 1-piperidin-4-il-D-prolinat.HCl (0,358 g, 1,26 mmol) i etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,266 g, 1,26 mmol) su rastvoreni u DMF (4 mL) na sobnoj temperaturi i DIPEA (0,435 mL, 2,510 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. STAB (0,533 g, 2,518 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana preko noći pod azotom na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i Preparativna HPLC je korišćena da razdvoji dijastereomere, koristeći Phenomenex Gemini-NX C18 kolonu, 100 × 30 mm, eluiranjem sa 25 do 45% MeCN/0,2% amonijaka u H2O (zap./zap.) na 18 mL/min i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 210 nm kako bi se dobio Referentni primer 2-84 izomer 1 etil 2-{4-[(2R)-2-(metoksikarbonil)pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (18,4 mg, 4%) kao bezbojno ulje i Referentni primer 2-84 izomer 2, etil 2-{4-[(2R)-2-(metoksikarbonil)pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (13,9 mg, 3%) kao bezbojno ulje. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3
Put ar
Tipična procedura za pripremu piperidina putem estarske redukcije, kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 2-136, etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0192]
[0193] Smeša dijastereomera etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(metoksikarbonil) pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata (0,140 g, 0,341 mmol) je rastvorena u bezvodnom THF (10 mL) i ohlađena do 0°C pod azotom.2,0M litijum borohidrid rastvor u THF (1,02 mL, 1,023 mmol) dodat je kapanjem reakcionoj smeši i zatim je reakcionoj smeši omogućeno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO (vodeni) (15 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 15mL), organski slojevi su kombinovani i osušeni (MgSO4). Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 10g 40-63µm, 60Å, 12 mL po minutu, gradijent 0% do 10% MeOH / DCM]). Ostatak je dalje prečišćen pomoću preparativne HPLC reverzne faze (Phenomenex Gemini-NX 5 µm C18110A Axia kolona, 100 × 30 mm, eluiranje sa 20 do 50% MeCN/rastvarača B tokom 14,4 min na 30 mL/min [gde rastvarač B jeste 0,2% (28% NH3/H2O) u H2O] i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 210 nm) kako bi se dobio etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 2-136 izomer 1, (2,99 mg, 0,23%) kao bela čvrsta supstanca i etil 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 2-136 izomer 2, (3,10 mg, 0,24%) kao bela čvrsta supstanca. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3.
Put as
Tipična procedura za pripremu piperidina putem natrijum triacetoksiborohidrid reduktivne aminacije u DMF kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 3-4, etil 2-[4-(3-hidroksipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0194]
[0195] 2-(Piperidin-4-il)piridin-3-ol dihidrohlorid (0,20 g, 0,8 mmol) i etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,157 g, 0,8 mmol) su pomešani u DMF (8 mL) na sobnoj temperaturi. DIPEA (0,28 mL, 1,6 mmol) i AcOH (0,07 mL, 1,2 mmol) su dodat, praćen sa STAB (0,34 g, 1,6 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ugašena dodavanjem male količine MeOH, i koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili svi rastvarači. Ostatak je rastvoren u smeši MeOH i DCM i koncentrovan na fleš silicijum dioksidu (~10 mL) u vakuumu. Rezultujući prašak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 25 g, 40-63 µm, 60 Å, 30 mL po minutu, gradijent 0% do 15% rastvarača A u DCM preko zapremina 15 kolona, gde rastvarač A jeste 10% (7 M NH3/MeOH) u MeOH ]) kako bi se dobila sirova smeša dijastereomera (0,258 g). Ova smeša je rastvorena u MeOH, dodata je mala količina 28% NH3/H2O (~0,1 mL), i rastvor je prečišćen pomoću reverzne faze preparativne HPLC koristeći Phenomenex Gemini-NX 5 µm C18110A Axia kolonu, 100 × 30 mm, eluiranjem sa 15 do 25% MeCN/rastvarača B tokom 14,4 min na 30 mL/min [gde rastvarač B jeste 0,2% (28% NH3/H2O) u H2O] i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 230 nm kako bi se dobio etil 2-[4-(3-hidroksipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 3-4 izomer 1, (0,034 g, 12%) i etil 2-[4-(3-hidroksipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 3-4 izomer 2, (0,052 g, 18%). Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3.
Put at
Tipična procedura za pripremu piperidina putem natrijum triacetoksiborohidrid reduktivne aminacije kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 3-10, etil 2-[4-cijano-(piridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0196]
[0197] 4-(piridin-2-il)piperidin-4-karbonitrile hidrohlorid (0,187 g, 1,0 mmol) i etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,197 g, 1,0 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL) pod N2na sobnoj temperaturi i NEt3(0,15 mL, 1,1 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, sirćetna kiselina (0,13 mL, 2,2 mmol) je dodata i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. STAB (0,636 g, 3,0 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem NaHCO3(zasićen vodeni) (30 mL), ekstrahovana sa DCM (4 × 25 mL) i kombinovani DCM slojevi su pušteni kroz Biotage fazni separator. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 25 g, 40-63 µm, 60 Å, 40 mL po minutu, gradijent 0% do 10% MeOH u DCM) kako bi se dobila nerazdvojiva smeša dijastereomera etil 2-[4-cijano-(piridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata. Preparativna HPLC je korišćena da razdvoji dijastereomere, koristeći Phenomenex Gemini-N C18 kolonu, 150 × 21 mm, eluiranjem sa 25 do 65% MeOH/H2O na 18 mL/min i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 210 nm kako bi se dobio etil 2-[4-cijano-(piridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 3-10 izomer 1, (0,012 g, 3%) kao bezbojna čvrsta supstanca i etil 2-[4-cijano-(piridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 3-10 izomer 2, (0,014 g, 4%) kao bezbojna čvrsta supstanca. Podaci za oba izomera dati su u Tabeli 3.
Put aw
Tipična procedura za pripremu piperidina putem deprotekcije i natrijum triacetoksiborohidrid reduktivne aminacije, kako je pokazano primerom kroz pripremu Referentnog primera 4-13, etil 2-(3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata
[0198]
[0199] terc-Butil 3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-karboksilat (0,347 g, 1,14 mmol) je rastvoren u 4,0M HCl u dioksanu (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Sirova reakciona smeša i etil 2-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat (0,212 g, 1,14 mmol) su rastvoreni u DMF (6 mL) na sobnoj temperaturi i DIPEA (0,295 g, 2,28 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 50°C pod azotom tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, glacijalna sirćetna kiselina (0,068 g, 1,14 mmol) i STAB (0,604 g, 2,85 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana preko noći na 50°C pod azotom. Voda (2 mL) je dodata ohlađenoj reakcionoj smeši i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je podeljen između DCM (15 mL) i zasićenih NaHCO (vodeni) (15 mL), vodeni sloj je oprani sa DCM (2 × 15 mL). Organski slojevi su kombinovani i osušeni provlačenjem kroz Biotage kertridž faznog separatora. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (normalna faza, [Biotage SNAP kertridž KP-sil 10g 40-63µm, 60Å, 12mL po minutu, gradijent 1% do 10% MeOH / DCM]). Ostatak je dalje prečišćen pomoću reverzne faze preparativne HPLC (Phenomenex Gemini-NX 5 µm C18110A Axia kolona, 100 × 30 mm, eluiranje sa 30 do 60% MeCN/rastvarača B tokom 14,4 min na 30 mL/min [gde rastvarač B jeste 0,2% (28% NH3/H2O) u H2O] i prikupljanjem fragmenata praćenjem na 210 nm) kako bi se dobio etil 2-(3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 4-13 izomer 1, (0,011 g, 2,6%) kao bezbojno ulje i etil 2-(3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaspiro[3,4]oktan-6-karboksilat, Referentni primer 4-13 izomer 2, (0,005 g, 1,3%) kao bezbojno ulje. Podaci za izomer 2 dati su u Tabeli 3.
Tabela 2
BIOLOŠKA AKTIVNOST PRIMER A
Fosfo-ERK1/2 testovi
[0200] Funkcionalni testovi su izvedeni korišćenjem Alphascreen Surefire fosfo-ERK1/2 testa (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). ERK1/2 fosforilacija je nizvodna posledica aktivacije receptora vezanih za Gq/11 i Gi/o protein, što ga čini veoma pogodnim za procenu M1, M3 (Gq/11 uparen) i M2, M4 receptora (Gi/o uparen), umesto da koriste različite formate testa za različite podtipove receptora. CHO ćelije koje stabilno eksprimiraju ljudski muskarinski M1, M2, M3ili M4receptor su postavljeni (25K/komorica) na ploče za kulturu tkiva sa 96 komorica u MEM-alfa 10% dijalizovanog FBS. Jednom zalepljene, ćelijama je uskraćen serum preko noći. Stimulacija agonista je izvedena dodavanjem 5 µL agonista ćelijama tokom 5 minuta (37 °C). Medijum je uklonjen i dodato je 50 µL pufera za lizu. Posle 15 minuta, uzorak od 4 µL je prebačen na ploču sa 384 komorice i dodato je 7 µL smeše za detekciju. Ploče su inkubirane 2 sata uz lagano mešanje u mraku, i zatim očitane na PHERAstar čitaču ploča.
[0201] pEC50i Emaxvrednosti su izračunate iz rezultujućih podataka za svaki podtip receptora.
[0202] Rezultati su navedeni u Tabeli 4 u nastavku ispod.
[0203] Za svaki primer postoje dva dijastereomera koji su odvojeni, osim ako nije drugačije navedeno, i dodeljeni na osnovu njihovog vremena zadržavanja na LCMS analitičkom tragu. U većini primera, izomer 1 nije aktivan. Analitički podaci za aktivne izomere prikazani su u Tabeli 3. Podaci za nekoliko slabo aktivnih jedinjenja uključeni su u Tabelu 4 kako bi se istakla preferencija apsolutne stereohemije.
PRIMER B
Pasivno izbegavanje
[0204] Studije su sprovedene kako je prethodno opisano od Folei et al., (2004) Neuropsichopharmacologi. U zadatku pasivnog izbegavanja primenu skopolamina (1 mg/kg, i.p.) 6 sati nakon treninga učinilo je životinje amnezičnim u odnosu na paradigmu. Ispitan je raspon doza od 3, 10 i 30 mg/kg (po) slobodne baze, primenjenih 90 minuta pre perioda treninga putem oralne sonde.
[0205] Referentni primer 1-33 Utvrđeno je da izomer 2 preokreće amneziju paradigme izazvanu skopolaminom na dozno zavisni način, sa približnom ED50 od ca.10 mg/kg (po). Efekat od 30 mg/kg bio je sličan onom koji je proizveo inhibitor holinesteraze donepezil (0,1 mg/kg, ip) koji je služio kao pozitivna kontrola (Slika 1).
PRIMER C
Efekat novog test jedinjenja i ksanomelina na hiperaktivnost izazvanu d-amfetaminom kod pacova [0206] Cilj studije je da se ispita efekat novog test jedinjenja na hiperaktivnost indukovanu d-amfetaminom kod pacova. Šizofrenija je složena multifaktorska bolest koja se ne može u potpunosti predstaviti jednom eksperimentalnom procedurom. Ponašanje slično antipsihoticima je procenjeno kod pacova inhibicijom hiperaktivnosti (ili hiperlokomocije) izazvane d-amfetaminom. Ova procedura je osetljiva na klinički relevantne antagoniste dopaminskog receptora i stoga se smatra pogodnom za poređenje muskarinskih agonista koji utiču na dopaminergičku signalizaciju. Doza ksanomelina za koju je ranije uočeno da značajno smanjuje hiperaktivnost izazvanu d-amfetaminom korišćena je kao pozitivna kontrola. Statistička analiza je obično uključivala trosmernu analizu kovarijanse ili robusnu regresiju sa tretmanom i danom kao faktorima i aktivnošću tokom 30 minuta pre tretmana kao kovarijantnim, praćeno odgovarajućim testovima višestrukog poređenja. P vrednost <0,05 smatrana je statistički značajnom i u skladu sa tim je označena na svim narednim slikama.
[0207] Podaci za Primer 1-21 Izomer 2 i Referentne primere 1-32 Izomer 2, 1-33 Izomer 2, 2-7 Izomer 2 i 2-17 Izomer 2 prikazani su na Slici 2.
PRIMER D FARMACEUTSKE FORMULACIJE
(i) Formulacija tableta
[0208] Sastav tablete koja sadrži jedinjenje opisano ovde se priprema mešanjem 50 mg jedinjenja sa 197 mg laktoze (BP) kao razblaživača i 3 mg magnezijum stearata kao lubrikantom i kompresovanjem kako bi se formirala tableta na poznati način.
(ii) Formulacija kapsula
[0209] Formulacija kapsule se priprema mešanjem 100 mg ovde opisanog jedinjenja sa 100 mg laktoze i opciono 1% težine magnezijum stearata i punjenjem dobijene smeše u standardne neprozirne tvrde želatinske kapsule.

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje koje je etil 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaspiro[3.4]oktan-6-karboksilat, ili njegova so.
2. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1.
3. Kisela adiciona so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1.
4. Kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 3, gde je kiselina limunska kiselina, fumarna kiselina ili hlorovodonična kiselina.
5. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje ili so kako je definisano bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 4 ,i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
6. Jedinjenje ili so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, za upotrebu u tretmanu Alchajmerove bolesti.
7. Jedinjenje ili so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, za upotrebu u tretmanu šizofrenije.
8. Jedinjenje ili so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, za upotrebu u tretmanu bipolarnog poremećaja.
9. Jedinjenje ili so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, za upotrebu u tretmanu demencije.
10. Jedinjenje ili so prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, za upotrebu u tretmanu demencije sa Levijevim telima.
RS20240960A 2014-02-06 2015-02-06 Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora RS65894B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1402013.5A GB201402013D0 (en) 2014-02-06 2014-02-06 Pharmaceutical compounds
GBGB1416622.7A GB201416622D0 (en) 2014-09-19 2014-09-19 Pharmaceutical compounds
EP18179258.1A EP3406609B1 (en) 2014-02-06 2015-02-06 Bicyclic aza compounds as muscarinic receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65894B1 true RS65894B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=52465550

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240960A RS65894B1 (sr) 2014-02-06 2015-02-06 Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora
RS20181127A RS57843B1 (sr) 2014-02-06 2015-02-06 Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora m1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181127A RS57843B1 (sr) 2014-02-06 2015-02-06 Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora m1

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9670183B2 (sr)
EP (3) EP4413985A3 (sr)
JP (7) JP6479029B2 (sr)
KR (1) KR102352388B1 (sr)
CN (2) CN106458986B (sr)
AU (3) AU2015213900B2 (sr)
BR (1) BR112016017979B1 (sr)
CA (1) CA2938169C (sr)
CL (1) CL2016001983A1 (sr)
CY (1) CY1120834T1 (sr)
DK (2) DK3102568T3 (sr)
ES (2) ES2986327T3 (sr)
FI (1) FI3406609T3 (sr)
HR (2) HRP20181499T1 (sr)
HU (1) HUE068301T2 (sr)
IL (1) IL247117B (sr)
LT (2) LT3102568T (sr)
MX (2) MX371529B (sr)
NZ (1) NZ723103A (sr)
PH (1) PH12016501570B1 (sr)
PL (2) PL3406609T3 (sr)
PT (2) PT3102568T (sr)
RS (2) RS65894B1 (sr)
RU (1) RU2685230C2 (sr)
SA (1) SA516371614B1 (sr)
SG (1) SG11201606269WA (sr)
SI (2) SI3406609T1 (sr)
SM (1) SMT202400446T1 (sr)
UA (1) UA122121C2 (sr)
WO (1) WO2015118342A1 (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2619829T3 (es) 2011-11-18 2017-06-27 Heptares Therapeutics Limited Agonistas del receptor muscarínico M1
MX373964B (es) 2013-03-15 2020-07-13 Verseon Corp Compuestos aromaticos multisustituidos como inhibidores de serina proteasa.
EP4413985A3 (en) 2014-02-06 2024-10-23 Nxera Pharma UK Limited Pharmaceutical compounds
GB201404922D0 (en) * 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
SI3261639T1 (sl) * 2015-02-27 2023-01-31 Verseon International Corporation Substituirane pirazolne spojine kot zaviralci serinskih proteaz
GB201504675D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513740D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonist
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) * 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
US10329289B2 (en) 2015-12-23 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-B]pyridin-5-one allosteric modulators of the M4 muscarinic acetylcholine receptor
HUE054857T2 (hu) * 2016-07-01 2021-10-28 Pfizer 5,7-dihidro-pirrolo-piridinszármazékok neurológiai és neurodegeneratív betegségek kezelésére
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2018112842A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
GB201709652D0 (en) * 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP7134173B2 (ja) 2017-06-21 2022-09-09 第一三共株式会社 Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ阻害剤
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
EP3661939B1 (en) * 2017-08-01 2021-07-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Intermediate compounds and methods
TW201922758A (zh) 2017-10-24 2019-06-16 美商歐樂根公司 烯胺及烯胺的非鏡像選擇性還原
US11325896B2 (en) 2017-12-20 2022-05-10 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2019183636A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivaves
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201810245D0 (en) * 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CR20220153A (es) * 2019-10-09 2022-05-03 Novartis Ag Derivados de 2–azaespiro [3.4] octano como agonistas de m4
UY38906A (es) * 2019-10-09 2021-05-31 Novartis Ag Compuestos 2- derivados de azaspiro[3,4]octano como agonistas de m4 y composiciones de los mismos
ES2983860T3 (es) 2019-12-06 2024-10-25 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor muscarínico 4 y métodos de uso
JP7707176B2 (ja) * 2020-02-05 2025-07-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド ムスカリン性受容体４アンタゴニストおよび使用方法
US11912705B2 (en) * 2020-08-20 2024-02-27 The Corporation Of Mercer University Cathinone derivatives, pharmaceutical formulations, and methods
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
TW202416955A (zh) 2022-08-04 2024-05-01 英商海普泰爾思治療公司 毒蕈鹼受體激動劑
IL319164A (en) * 2022-09-16 2025-04-01 Cerevel Therapeutics Llc M4 actuators/modulators and their uses
KR20250133755A (ko) * 2023-01-12 2025-09-08 세레벨 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 M4 활성제/조절제로서의 스피로 유도체 및 이의 용도
EP4655297A1 (en) 2023-01-24 2025-12-03 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds
CN116496195A (zh) * 2023-05-10 2023-07-28 南京优氟医药科技有限公司 一种（r）-4,4-二氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法
WO2025030095A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods of synthesis

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852029A (en) 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
WO1999032489A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
CA2444595A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone derivatives
KR20070034524A (ko) * 2004-05-28 2007-03-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체 조정자
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
KR20080087841A (ko) 2005-12-22 2008-10-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체의 조절제
CA2642649A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2007100664A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009529008A (ja) * 2006-03-03 2009-08-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物
GB0706188D0 (en) * 2007-03-29 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US8119661B2 (en) * 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
JP2012506883A (ja) 2008-10-29 2012-03-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたスピロアミン
FR2945531A1 (fr) 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201211028A (en) * 2010-08-10 2012-03-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Fused ring pyrrolidine derivatives
ES2619829T3 (es) * 2011-11-18 2017-06-27 Heptares Therapeutics Limited Agonistas del receptor muscarínico M1
EP2897948B1 (en) * 2012-09-18 2016-08-31 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
ES2717680T3 (es) 2013-04-30 2019-06-24 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Potenciador de inhibidores del homólogo de Zeste 2
EP4413985A3 (en) * 2014-02-06 2024-10-23 Nxera Pharma UK Limited Pharmaceutical compounds
ES2705401T3 (es) 2014-02-06 2019-03-25 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B
JP6581100B2 (ja) 2014-02-06 2019-09-25 リボサイエンス・エルエルシー インフルエンザｒｎａ複製の阻害剤としての４’−ジフルオロメチル置換ヌクレオシド誘導体
CA2961745A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel soluble guanylate cyclase activators and their use
ES2953347T3 (es) 2014-09-19 2023-11-10 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridin-2(1H)-ona quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante
PE20170697A1 (es) 2014-09-19 2017-06-24 Bayer Pharma AG Indazoles sustituidos con benzilo como inhibidores de bub1

Also Published As

Publication number Publication date
PL3102568T3 (pl) 2019-01-31
AU2019201579B2 (en) 2020-08-27
CN109851610B (zh) 2021-09-21
PT3406609T (pt) 2024-09-17
RS57843B1 (sr) 2018-12-31
US9670183B2 (en) 2017-06-06
MX2020001236A (es) 2022-06-30
KR102352388B1 (ko) 2022-01-17
LT3102568T (lt) 2018-11-12
US20180179184A1 (en) 2018-06-28
EP3102568A1 (en) 2016-12-14
EP4413985A2 (en) 2024-08-14
PH12016501570A1 (en) 2016-10-03
RU2016133684A3 (sr) 2018-08-31
CA2938169C (en) 2022-03-15
AU2015213900B2 (en) 2018-12-13
US9926297B2 (en) 2018-03-27
US20190337925A1 (en) 2019-11-07
DK3406609T3 (da) 2024-08-26
IL247117B (en) 2021-03-25
HRP20241145T1 (hr) 2024-11-22
ES2688548T3 (es) 2018-11-05
WO2015118342A8 (en) 2016-06-30
FI3406609T3 (fi) 2024-09-10
JP2025085736A (ja) 2025-06-05
US20170015650A1 (en) 2017-01-19
KR20160129014A (ko) 2016-11-08
EP3406609A1 (en) 2018-11-28
CN109851610A (zh) 2019-06-07
EP3406609B1 (en) 2024-06-26
US20200325118A1 (en) 2020-10-15
MX393637B (es) 2025-03-11
CA2938169A1 (en) 2015-08-13
CN106458986A (zh) 2017-02-22
MX371529B (es) 2020-01-31
RU2685230C2 (ru) 2019-04-17
JP2023073504A (ja) 2023-05-25
SA516371614B1 (ar) 2019-10-30
AU2019201579A1 (en) 2019-03-28
JP2021006571A (ja) 2021-01-21
US10689368B2 (en) 2020-06-23
CL2016001983A1 (es) 2017-06-23
US10196380B2 (en) 2019-02-05
CY1120834T1 (el) 2019-12-11
SI3406609T1 (sl) 2024-10-30
NZ723103A (en) 2022-09-30
US20170240530A1 (en) 2017-08-24
SG11201606269WA (en) 2016-09-29
JP2019077725A (ja) 2019-05-23
PL3406609T3 (pl) 2024-11-25
IL247117A0 (en) 2016-09-29
HUE068301T2 (hu) 2024-12-28
PT3102568T (pt) 2018-10-24
US10385039B2 (en) 2019-08-20
JP7652832B2 (ja) 2025-03-27
MX2016010322A (es) 2017-04-27
BR112016017979B1 (pt) 2022-08-02
JP6774513B2 (ja) 2020-10-28
PH12016501570B1 (en) 2016-10-03
BR112016017979A2 (sr) 2017-08-08
JP2023087045A (ja) 2023-06-22
JP6479029B2 (ja) 2019-03-06
CN106458986B (zh) 2019-01-04
ES2986327T3 (es) 2024-11-11
JP7652833B2 (ja) 2025-03-27
UA122121C2 (uk) 2020-09-25
AU2020277225A1 (en) 2020-12-24
AU2015213900A1 (en) 2016-08-11
WO2015118342A1 (en) 2015-08-13
LT3406609T (lt) 2024-09-25
EP4413985A3 (en) 2024-10-23
JP2017505323A (ja) 2017-02-16
SMT202400446T1 (it) 2024-11-15
RU2016133684A (ru) 2018-03-14
HK1231473A1 (en) 2017-12-22
HRP20181499T1 (hr) 2018-11-30
EP3102568B1 (en) 2018-06-27
SI3102568T1 (sl) 2018-11-30
DK3102568T3 (en) 2018-10-08
US10961225B2 (en) 2021-03-30
JP7652829B2 (ja) 2025-03-27
JP2023087046A (ja) 2023-06-22
US20190112294A1 (en) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65894B1 (sr) Biciklična aza jedinjenja kao agonisti muskarinskog receptora
US12024499B2 (en) Muscarinic agonists
EP3331528B1 (en) Muscarinic agonists
KR102664558B1 (ko) 무스카린성 작용제
CN108290055B (zh) 作为肌肉m1和/或m4受体的激动剂的肟化合物
CN112585135B (zh) 作为毒蕈碱m1和/或m4受体的激动剂的噁二唑
HK1250139B (en) Muscarinic agonists
HK1250138B (en) Muscarinic agonists
HK1248218B (en) Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor
HK1250160B (en) Muscarinic agonists
HK1231382A1 (en) Muscarinic receptor agonists
HK1231382B (en) Muscarinic receptor agonists