RS65722B1

RS65722B1 - Oftalmološka kompozicija za lečenje bolesti suvog oka

Info

Publication number: RS65722B1
Application number: RS20240730A
Authority: RS
Inventors: Anna Rita Bigioni
Original assignee: Visufarma S P A
Priority date: 2020-01-23
Filing date: 2020-01-23
Publication date: 2024-08-30
Also published as: ES2982698T3; WO2021148845A1; EP4093372A1; EP4093372B1; ZA202208109B

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oftalmološku kompoziciju koja sadrži omega-3 masne kiseline, vitamin D3, vitamin A ili njihove estre i lipozome, i na postupke za njihovu pripremu. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu ove kompozicije za prevenciju i lečenje bolesti suvog oka (DED), posebno kod pacijenata koji se podvrgavaju operacijama, kao što je katarakte, ili slično.

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

[0002] Bolest suvog oka (skraćeno, DED) je izuzetno često kliničko stanje koje pogađa od 14 do 33% populacije. "Suvo oko" je opšti termin za označavanje abnormalnosti u prekornealnom suznom filmu; mehanizmi nastanka mogu da budu smanjenje proizvodnje suza, povećanje isparavanja suznog filma ili (češće) kombinacija prethodna dva. Termin DED se koristi za sve uzroke suvoće oka, uključujući i imunološke oblike (suvi keratokonjunktivitis, KCS); suvo oko povezano sa starošću; suvo oko kao posledica lezija rožnjače, infekcije, poremežaja ili nedostataka u ishrani (uključujući vitamine); neželjene efekte lekova koji se koriste sistemskim rutama (na primer diuretici ili benzodiazepin) ili očnom topikalnom rutom (na primer kapi za oči za lečenje glaukoma ili hronična upotreba kapi za oči sa konzervansima); netoleranciju na kontaktna sočiva; očni stres i uništavanje žlezda i tkiva; izloženost smogu, dimu, preterano suvom vazduhu, česticama suspendovanim u vazduhu, prisutnim u životnoj sredini. Štaviše, poznato je da se bolest suvog oka indukuje ili pogoršava hirurškim zahvatima na oku (Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, et al. TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul Surf. 2017;15(3):511-538. doi:10.1016/j.jtos.2017.05.004). Ovaj aspekt je posebno važan kod operacija katarakte, s obzirom na učestalost ove patologije. Operacija katarakte uzrokuje DED kod oko 10% populacije (Kasetsuwan N,et al. PLoS One 2013;8(11):e 78657); DED se indukuje nezavisno od toga koja se tehnika koristi (na primer, fakoemulzifikacija tradicionalnom rutom ili povezana sa femtolaserom, SICS i ECCE). Štaviše, prisustvo DED pre operacije katarakte predstavlja posebno relevantan klinički problem jer može da bude u povezan sa refraktivnom greškom (pogrešno izračunavanje vrednosti za sočivo koje se implantira u oko tokom operacije) (Chuang J, Shih KC, Chan TC, Wan KH, Jhanji V, Tong L. Preoperative optimization of ocular surface disease before cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2017;43(12):15961607.doi:10.1016/j.jcrs.2017.10.033),), do pogoršanja težine samog DED nakon operacije i do pojave hroničnog bola nakon operacije (Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, et al. TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul Surf. 2017;15(3):511-538. doi:10.1016/j.jtos.2017.05.004). Zatim, ključno je da se DED prepozna i leči pre izvođenja operacije oka, sa ciljem da se operaciji pristupi kod pacijenta sa zdravom površinom oka. Priprema površine je od suštinskog značaja kod pacijenata sa očnim oboljenjem utvrđene površine, a korisna je i kod pacijenata sa minimalnim znacima ili simptomima oboljenja površine oka. Studija DED bolesti može da se izvodi putem nekoliko pregleda, kako bi se ispitali i klinički znaci i simptomi. Među njima, najčešće se koriste vreme prekida suznog filma (TBUT ili BUT), koje, nakon bojenja natrijum fluoresceinom, meri vreme koje protekne od treptaja do prekida suznog filma; Širmerov test, kojim se procenjuje količina suze koju proizvede površina oka za 5 minuta; bojenje površine oka fluoresceinom, koje izražava prisustvo epitelopatije rožnjače ili konjuktive kao posledica DED; i na kraju, mogu da se koriste upitnici za merenje simptoma DED; među njima, indeks bolesti površine oka (OSDI) je jedan od najrasprostranjenijih. Lečenje bolesti suvog oka uglavnom je ograničeno na primenu veštačkih suza (fiziološki rastvor, karbomeri, lipidi) ili antiinflamatornih agenasa (steroidi, ciklosporin, ređe nesteroidni antiinflamatorni lekovi). Patent EP 2 408 426 B1 opisuje oftalmološku kompoziciju koja kao aktivne sastojke sadrži polinezasićene masne kiseline tipa omega-3 i omega-6, formulisane u stabilnoj kompoziciji u hidrogelu, za topikalnu upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti suvog oka. WO 2014/035450 A1 otkriva oftalmološke kompozicije koje uključuju omega-3 masne kiseline, za ublažavanje simptoma povezanih sa suvim okom i mogu dodatno da uključuju vitamin A. US 2006/009522 A1 otkriva oftalmološke kompozicije koje sadrže najmanje jednu omega-6 masnu kiselinu i najmanje jednu omega-3 masnu kiselinu za upotrebu u lečenju suvog oka koje mogu da se primenjuju isporukom na mesto delovanja, korišćenjem lipozoma.

[0003] U stanju tehnike se i dalje veoma oseća potreba da se obezbedi oftalmološka kompozicija za topikalnu upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti suvog oka.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0004] Kliničke studije koje su sproveli pronalazači predmetnog pronalaska su pokazale da topikalna primena oftalmološke kompozicije koja kao aktivne principe sadrži omega-3 masne kiseline, vitamin D3, vitamin A ili njihove estre i lipozome kao nosače, može da spreči i efikasno leči bolest suvog oka. Ove studije su sprovedene na različitim klasama pacijenata, posebno na pacijentima koji su bili podvrgnuti operaciji katarakte. Kliničke studije su prikazane detaljnije u eksperimentalnom delu predmetnog opisa.

[0005] Prvi cilj predmetnog pronalaska je oftalmološka kompozicija koja sadrži omega-3 masne kiseline, vitamin A ili njegove estre, vitamin D3 i lipozome.

[0006] Dodatni cilj predmetnog pronalaska je ovakva kompozicija, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti suvog oka, naročito povezane sa operacijom katarakte.

[0007] Dodatni cilj je postupak za pripremu ove kompozicije koji obuhvata mešanje aktivnih principa opciono sa jednim ili više ekscipijenasa.

[0008] Prednosti, karakteristike i načini korišćenja predmetnog pronalaska će postati očigledni iz sledećeg detaljnog opisa nekih primera izvođenja, koji su prikazani kao primer, a ne u cilju ograničavanja.

KRATAK OPIS SLIKA

[0009]

Slika 1. Trend za TBUT (sekunde) pri posetama tokom studije, po grupama tretmana u studiji.

Grafikon prikazuje srednje vrednosti TBUT pri svakoj poseti (poeni) i standardnu devijaciju (uspravne linije). Prijavljene su dve studijske grupe: Grupa A, pacijenti koji su podvrgnuti tretmanu oftalmološkom kompozicijom u skladu sa poželjnim primerom izvođenja predmetnog pronalaska, tri puta dnevno, počevši od kraja posete -1 i tokom celog trajanja studije; Grupa B, kontrolni pacijenti koji nisu primili nikakvu zamenu za suze. Pacijenti su randomizirani u jednu od dve grupe na početku studije. Studija je uključivala 4 posete: osnovnu (poseta -1), dan operacije katarakte (poseta 0), 1 nedelju (poseta 1), 1 mesec (poseta 2).

Sa slike 1 može da se vidi da su dve grupe imaleuporedive TBUT pri poseti -1, a da su zatim, za ostatak studije statistički značajne i klinički relevantne razlike dobijene u korist Grupe A. Ovde opisana kompozicija je omogućila da se ublaži opasan efekat operacije katarakte na DED tokom cele studije; zapravo TBUT u grupi A se smanjio u proseku, od početka i kraja studije, samo za 0.6 sec, dok je u grupi B ovarazlika iznosila 1.6 sec (P=0.0002 na kraju studije).

Tretman sa ovde opisanom kompozicijom omogućio je pacijentima da stignu na operaciju sa TBUT koji je uporediv sa TBUT na početku studije (8.4 ±1.8 sec prema 8.5±1.8); obrnuto, u kontrolnoj grupi zabeleženo je smanjenje TBUT sa 7.8 ± 0.7 na 7.2 ± 0.9 sec. Tretman ovde opisanom kompozicijom je tada omogućio izvođenje operacija na zdravijim površinama oka, a zatim i otpornijim na potencijalne rizike izazvane operacijom.

Na kraju, TBUT vrednosti niže od 7 sec su jednoznačno priznate kao reprezentativne za DED; srednje vrednosti pri različitim posetama u grupi A su uvek bile više od ove granične vrednosti, dok su u grupi B poslednje dve posete obično padale ispod ove vrednosti, potvrđujući korisnt od predmetnog pronalaska za zaštitu pacijenata od rizika da im se javi DED posle operacije katarakte.

Slika 2. Trend skora za OSDI upitnik pri posetama tokom studije, po grupama tretmana u studiji.

Analogno slici 1, ova slika prikazuje OSDI skor u 4 posete za dve studijske grupe. Prilikom posete -1, dve grupe su imale slične vrednosti OSDI. Tretman sa ovde opisanom kompozicijom omogućio je pacijentima da dođu na operaciju sa značajno manjim simptomima očne nelagodnosti, u poređenju sa kontrolnom grupom (skoro prepolovljeni brojčani podaci: 6 ± 5 prema 11 ± 7, P=0.01). Razlika između dve grupe se dodatno povećala prilikom sledeće dve posete, sa statistički značajnim razlikama.

Slika 3. Distribucija pacijenata procenjenih stepenom bojenja fluoresceinom, po grupi studije, pri posetama posle operacije, poseti 1 i poseti 2.

Cilj ove slike je poređenje dve grupe pri posetama posle operacije, u pogledu bojenja površine oka fluoresceinom, koji, ako je pozitivan, pokazuje promenu epitelne barijere. Odsustvo bojenja je bilo češće u grupi A (tretman kompozicijom na koju se predmetni pronalazak odnosi) pri svakoj poseti: 78 i 65% u poređenju sa 59 i 54% za grupu B. Štaviše, procenat umerenog bojenja (nivo 2) bio je 4% u grupi A, u poređenju sa 18%-23% u grupi B. Ova cifra sumira dokaze da je upotreba tretmana prema patentu najviše povezana sa zdravom površinom oka nakon operacije u odnosu na kontrolu. Treba napomenuti da je prisustvo epitelopatije rožnjače posle operacije katarakte jedan od faktora rizika za endoftalmitis, preteću infektivnu komplikaciju do koje dolazi usled prodiranja i proliferacije klica patogena unutar oka.

Na slikama 4-11 kompozicija prema poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, detaljno opisana u primeru 1, označena je kao Visuevo<®>.

Slika 4. Šema druge studije, izvedene na pacijentima sa DED, sa kombinovanim crtežom i poređenje između preparata VisuEvo i Cationorm (jedan od referentnih lekova za simptomatsko lečenje DED). Slika pokazuje da su pacijenti, nakon osnovne posete, randomizovani 1:1 u dva kraka tretmana sa suprotnim redosledom. Studija se sastojala od 6 poseta.

Slika 5. Trend za TBUT tokom studije. Ova slika procenjuje ceo period tretmana za svaki lek (nezavisno od ukrštenog redosleda). Slika pokazuje da oba proizvoda poboljšavaju glavni parametar koji se proučava, pri čemu oba imaju adekvatnu kliničku efikasnost, bez statistički ili klinički značajnih razlika između dva proizvoda. Ova slika opravdava neinferiornost preparata VisuEvo u odnosu na Cationorm.

Slika 6. Slika predstavlja distribuciju bojenja fluoresceinom po fazama tokom nekoliko poseta u studiji: još jednom, dva proizvoda ostvaruju uporedive performanse.

Slika 7. Slika predstavlja distribuciju bojenja lisaminom po fazama tokom nekoliko poseta u studiji. Dva proizvoda ostvaruju uporedive performanse.

Slika 8. Ova slika pokazuje da je, povrh uporedivih podataka pri osnovnim i srednjim posetama, pri finalnim posetama VisuEvo bio povezan sa značajno manjim brojem potpunih treptaja u minuti u odnosu na kompetitivni preparat.

Slika 9. Broj nepotpunih treptaja u minuti, kao ukupni, je odraz težine DED. Na ovoj slici, najvažniji podatak je progresivno smanjenje broja nepotpunih treptaja tokom studije sa oba proizvoda; smanjenje sa VisuEvo je manje izraženo od redukcije koja se dobija za Cationorm.

Slika 10. Broj ukupnih (potpunih nepotpunih) treptaja u minuti odražava potrebu da površina oka redistribuira suzni film na svojoj površini. U idealnom slučaju, broj ukupnih treptaja se smanjuje ako je površina oka zdravija (kod ispitanika bez suvog oka, broj treptaja u minuti je manji od 10). Na ovom grafikonu je demonstrirano da je, povrh uporedivih podataka pri osnovnim i srednjim posetama, pri finalnim posetama VisuEvo bio povezan sa značajno manjim brojem treptaja u minuti u odnosu na kompetitivni preparat, demonstrirajući kliničku superiornost.

Slika 11. Distribucija testa grananja suze tokom studije u dve grupe. Pri srednjim posetama podaci su uporedivi, dok je pri finalnoj poseti procenat ispitanika sa stepenom 1-2 (u literaturi se smatra normalnim) 57 kod proizvoda Visuevo naspram 50% kod kompetitivnog preparata. Čini se da VisuEvo dakle ima veću kliničku efikasnost u ovoj podgrupi pacijenata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na oftalmološku kompoziciju koja sadrži omega-3 masne kiseline, vitamin D3, vitamin A ili njegove estre, i lipozome.

[0011] Poželjno, kompozicija uključuje omega-3 masne kiseline poreklom iz biljaka ili algi, na primer, takve omega-3 masne kiseline su eikozapentaenska kiselina (EPA), dokozapentaenska kiselina (DPA) i/ili dokozaheksaenska kiselina (DHA). U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, koriste se omega-3 ulja dobijena iz morske mikroalge Schizochytrium sp.

[0012] Vitamin D3, koji se označava i kao holekalciferol, je vitamin grupe D sa sledećom strukturom:

[0013] Kompozicija prema predmetnom pronalasku uključuje vitamin A, njegove estre ili njegove smeše. Pod vitaminom A podrazumevaju se i retinol i njegovi analozi koji su označeni kao retinoidi, vitamin A se javlja u tri različita oblika: kao alkohol (retinol), aldehid (retinaldehid) i kiselina (retinoična kiselina). U poželjnom primeru izvođenja, u kompoziciji se koristi vitamin A palmitat, poznat i kao palmitat retinil.

[0014] Kompozicija prema predmetnom pronalasku dalje uključuje lipozome. U predmetnom opisu se pod pojmom lipozomi podrazumevaju fosfolipidne vezikule čije su veličine u nanometrima, poželjno, ovi lipozomi se sastoje od dvostrukog sloja fosfolipida. U skladu sa jednim primerom izvođenja, jedan ili više aktivnih sastojaka kompozicije prema predmetnom opisu su inkorporirani unutar lipozoma kako bi mogli da se transportuju na pogodan način. U skladu sa jednim primerom izvođenja, veličine lipozoma su poželjno sadržane između 75 i 0300 nm. U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, ovi lipozomi se sastoje od dvostrukog sloja fosfolipida, na primer, od hidrogenizovanih fosfolipida. Primeri odgovarajućih lipozoma dostupnih na tržištu su fosfolipidi Lipoid S80.

[0015] U predmetnom opisu se pod terminom oftalmološka kompozicija podrazumeva kompozicija pogodna za topikalnu primenu na površini oka. Stručnjak u oblasti može da izabere koji ekscipijenti i/ili razblaživači su oftalmološki kompatibilni. Ove kompozicije očigledno mogu dalje da uključuju jedan ili više nosača, razblaživača i/ili ekscipijenasa pogodnih za pripremu oftalmoloških kompozicija, na primer PEG400. Svi nosači, razblaživači ili ekscipijensi koje oko toleriše, pogodni su za pripremu oftalmoloških kompozicija.

[0016] Topikalna formulacija opciono uključuje konzervans, kao što je na primer benzalkonijum hlorid ili N-hidroksimetilglicinat ili PHMB ili drugi. pH formulacije se može podesiti dodavanjem mogućih kiselina, baza ili puferskih sistema za podešavanje pH, fiziološki i oftalmološki prihvatljivih, poželjno u opsegu od oko 6.0 do 8.0; Primeri kiselina uključuju sirćetnu, bornu, limunsku, mlečnu, fosfornu, hlorovodoničnu kiselinu i slično, a primeri baza uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično. Puferski sistemi uključuju citrat, fosfat, borat, karbonat i mešavine gore navedenih kiselina, baza i puferskih sistema. Navedene kompozicije za topikalnu upotrebu mogu da budu u bilo kom obliku koji stručnjak smatra pogodnim za nanošenje direktno na površinu oka, kao što su na primer rastvor, mast, suspenzija, kapi za oči, gel, krema, pena, sprej, pomada. Na primer, kapi za oči mogu da sadrže soli kao što su monobazni natrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, natrijum hlorid ili njihovu kombinaciju, kako bi se dobio fiziološki pH i osmolalnost (pH 6.0-8.0 i 200-400 mOsm/Kg). Poželjno, to može da budefiziološki rastvor sa 0.9% NaCl.

[0017] Oftalmološka kompozicija predmetnog pronalaska može da se koristi u prevenciji i lečenju svih različitih oblika bolesti suvog oka (ukratko DED), na primer suvog keratokonjunktivitisa (KCS), suvog oka povezanog sa godinama, lezija rožnjače, infekcija, poremećaja ili nedostataka u ishrani (uključujući vitamine), farmakološke nuspojave lekova, netoleranciju na kontaktna sočiva, okularni stres i uništavanje žlezda i tkiva, izloženost smogu, dimu, prekomerno suvom vazduhu, česticama suspendovanim u vazduhu, autoimune bolesti itd.

[0018] Naročito, oftalmološka kompozicija prema predmetnom pronalasku može da se koristi u prevenciji i lečenju bolesti suvog oka povezane sa operacijom katarakte, nezavisno od toga koja se specifične hirurška procedura koristi. Prema jednom primeru izvođenja, kompozicija će se primenjivati u skladu sa režimom doziranja koji uključuje primenu jednom ili nekoliko puta dnevno, poželjno tri, tokom najmanje četiri nedelje, dve nedelje pre operacije katarakte i dve nedelje posle operacije.

[0019] Kao što je detaljnije opisano u eksperimentalnom delu, oftalmološka kompozicija predmetnog pronalaska je pokazala da je efikasna čak i u lečenju specifičnih klasa pacijenata sa DED, posebno pacijenata sa visokim nivoom evaporacije, žena u menopauzi, nezavisno od upotreba hormonske integracije, pacijenata sa aktivnom opstruktivnom disfunkcijom Mejbomove žlezde i pacijenata sa glaukomom.

[0020] Oftalmološka kompozicija prema predmetnom pronalasku može da uključuje prethodno opisane supstance u sledećim poželjnim opsezima, izraženo kao procenat po težini tež./tež:

Omega 3 masne kiseline sadržane između 0.01 i 2%, poželjno između 0.1 i 0.5%; i/ili Vitamin A palmitat sadržan između 0.01 i 2%, poželjno između 0.02 i 0.5%; i/ili Vitamin D3 se sadržan između 0.01 i 2%, poželjno između 0.02 i 0.5%; i/ili Lipozomi sadržani između 0.5 i 4%, poželjno između 0.5 i 2%.

[0021] Predmetni opis dalje obezbeđuje postupak za lečenje DED koji obuhvata primenu efikasnih količina kompozicije, kao što je ovde opisano, pacijentima kojima je to potrebno. Tačna doza i učestalost primene kompozicija zavisiće od konkretne težine stanja koje se leči, od starosti, težine i opšteg fizičkog stanja konkretnog pacijenta, kao što je dobro poznato stručnjacima u oblasti.

[0022] Pronalazak je detaljno opisan u nastavku teksta u primerima koji slede, samo kao primer, bez ograničavanja dodeljenog obima zaštite.

PRIMERI

PRIMER 1.

[0023] Formulacija kapi za oči koja se koristi u kliničkim eksperimentima je prikazana u nastavku ovog teksta, pri čemu su količine pojedinačnih komponenti prikazane u gramima na svakih 100 grama rastvora:

PRIMER 2 PRIPREMA KOMPOZICIJE IZ PRIMERA 1

Sakupljanje i određivanje težine sirovina

[0024] Odgovarajuće sirovine se sakupljaju iz skladišta sirovina i mere se na vagi. Određivanje težine i serija svake sirovine je prikazana u proizvodnim podacima o seriji.

Priprema uljanog rastvora

[0025] Uljani rastvor se priprema tako što se vitamin A palmitat i vitamin D rastvore u omega 3 ulju.

Priprema boratnog pufera

[0026] U čeličnom rezervoaru, koji je postavljen na okvir, dodaje se deo prečišćene vode i redom se dodaju sledeće sirovine: borna kiselina, natrijum tetraborat dihidrat, EDTA i natrijum hlorid. Preostala prečišćena voda se dodaje dok se ne dobije željena težina.

Priprema lipozomalne formule

[0027] Fosfolipidi i uljani rastvor se dodaju u odgovarajuću količinu boratnog pufera i emulguju kako bi se dobila lipozomska formulacija, a veličina čestica u njoj se smanjuje procesom ekstruzije pod visokim pritiskom (1400 bara).

1

Filtracija i sterilizacija

[0028] Sterilizacija filtriranjem se odvija pomoću sterilne prilagođene kese za jednokratnu upotrebu (Allegro System) opremljene sterilnim filterom od 0.2 µm. Sistem Allegro je opremljen patentiranim aparatom za spajanje/odvajanje (Kleenpak) koji garantuje očuvanje sterilnosti kese i njenog sadržaja nakon procedure odvajanja filtera.

[0029] Kesa je smeštena u metalni kontejner označen kao TOTE, koji sprečava moguća oštećenja kese tokom transporta.

[0030] Lipozomalna formula se unosi u sterilnu kesu kroz prolaz na filteru za sterilizaciju. Preostali pufer se takođe steriliše filtriranjem i dodaje u kesu dok se ne dobije potrebna težina.

Prikupljanje i analiza materijala u balku

[0031] Dan nakon filtracije jedan od dva satelita se puni i uzima se uzorak za fizičke i mikrobiološke analize.

[0032] Materijal u balku se šalje, u karantinu i dobija sertifikat o hemijskim/fizičkim analizama, u radionicu koja obavlja aktivnosti raspoređivanja.

Proces podele u aseptičnim uslovima i pakovanje

[0033] Materijal u balku koja se deli, isporučuje se u paletnom rezervoaru (Tote) od nerđajućeg čelika, marke PALL.

[0034] Tote uključuje višeslojnu kesu sistema "Allegro" (PALL) sa proizvodom koji se deli i opremljena je sa:

br. 1 malom satelitskom kesa za prikupljanje uzorka za analize;

br. 1 sterilnum spojem.

[0035] Kompanija Omisan, kada primi materijal u balku, obezbeđuje:

• proveru prisustva sertifikata o analizama ili zamensku dozvolu od strane naručioca (uzimajući u obzir mikrobiološki sertifikat);

• punjenje male satelitske kese (uzorak materijala u balku);

• sakupljanje male satelitske kese;

• sprovođenje hemijskih i mikrobioloških analiza (test sterilnosti) na materijalu u balku.

[0036] Sertifikati analize za materijal u balku prilažu se uz podatke o seriji.

[0037] Ako je rezultat analize negativan, materijal u balku se uništava.

[0038] Podela proizvoda u aseptičnim uslovima može da se izvrši čak i pre rezultata analize materijala u balku. U ovom slučaju, ako analize materijala u balku daju negativan rezultat, cela serija se uništava. U svakom slučaju, materijal u balku je potrebno razliti u roku od 15 dana od dana prijema.

[0039] Završna faza obezbeđuje pakovanje rastvora podeljenog u Novelia flakone bez konzervansa.

3. KLINIČKI PODACI: EVALUACIJA EFEKATA NA BOLEST SUVOG OKA (DED) KOD PACIJENATA KOJI IMAJU OPERACIJU KATARAKTE.

3.1 MATERIJALI I METODE

[0040] Dizajn studije je uključivao četiri posete: 2 nedelje pre planirane operacije katarakte (skrining poseta), na dan operacije katarakte (osnovna poseta) i zatim u nedelji 1 i 2 nakon operacije (posete posle operacije 1 i 2, redom) . Pacijenti su uključeni u studiju tokom skrining posete i randomizirani u odnosu1:1 u jednu od dve grupe od po 23 pacijenta: grupa A (eksperimentalna grupa), lečena oftalmološkim preparatom predmetnog pronalaska (prema primeru izvođenja iz primera 1) primenjenim tri puta dnevno (TID) počevši od 2 nedelje pre operacije do 2 nedelje nakon operacije, ukupno 4 nedelje; grupa B (kontrolna grupa). Obe grupe su primile, 3 dana pre operacije, standardni tretman ofloksacinom i, ubrzo nakon operacije, standardni postoperativni tretman (topikalni deksametazon tokom 10 dana u kombinaciji sa ofloksacinom tokom 7 dana). Pacijentima je bilo dozvoljeno da nastave sa bilo kojim sistemskim ili lokalnim tretmanom za eventualne istovremeno prisutne bolesti.

[0041] Topikalni oftalmološki medikamenti, uključujući kapi za oči za lubrikaciju, nisu primenjivani najmanje 4 dana pre skrining posete, za sve pacijente. Glavni kriterijumi uključivanja obuhvatali su odrasle osobe oba pola sa dijagnozom katarakte koja zahteva operaciju, sa zdravom površinom oka ili blagim DED (uključujući subklinički DED) sa vremenom prekida suznog filma (TBUT) > 7 i Širmerovim testom > 15 mm/5 minuta. Subjekti su isključeni iz studije ako su imali neuropatski DED, potvrđeni glaukom ili suspektni glaukom, Sjegrenov sindrom i/ili druge autoimune bolesti, bolesti rožnjače, poremećaje površine oka i/ili druge funkcionalne i anatomske abnormalnosti očnih kapaka.

[0042] Primarni cilj studije bio je poređenje promene TBUT tokom vremena u dve tretirane grupe. Sledeći sekundarni ciljevi su takođe istraženi: performanse oftalmološke kompozicije prema predmetnom pronalasku pri smanjenju promena u bojenju površine oka; promene Širmer I testa i osmolimetrije; simptomi očne nelagodnosti, mereni pomoću validiranog upitnika (OSDI).

3.2 REZULTATI I DISKUSIJA

[0043] U studiju je uključeno 46 pacijenata, a 45 je završilo studiju, 23 u grupu A i 22 u grupi B. Jedna pacijentkinja je povukla pristanak pre operacije katarakte i isključena je iz analize. Dve grupe su bile dobro uparene za pol, etničku pripadnost, starost, visinu, težinu, vremene koje je proteklo od dijagnoze katarakte, i nije primećena statistički značajna razlika. Demografski rezultati su opisani u tabeli 1. Rezultati studije su sumirani u tabeli 2. Tokom skrining posete, vrednosti TBUT su bile slične u grupi A i grupi B (8.5 ± 1.8 i 7.8 ± 0.7 sekundi, redom, p = 0.11). Pri osnovnoj poseti pre operacije katarakte (poseta 0), srednja vrednost TBUT u grupi A bila je uporediva sa vrednošću prilikom skrining posete, dok je u grupi B zabeleženo smanjenje od 0.6 sekundi. Razlika između dve grupe je bila statistički značajna. (p = 0.01) (slika 1). Nedelju dana nakon operacije (poseta 1) primećeno je smanjenje TBUT u grupi A (7.4 ± 1.5 sec) u poređenju sa prethodnim posetama, dok je u grupi B smanjeno na 6.0 ± 1.3 sec (p = 0.002). Prilikom posete 1, vrednosti TBUT su bile lošije nego pri skrining poseti kod 57% pacijenata u grupi A i kod 91% u grupi B. Dve nedelje nakon operacije (poseta 2), TBUT je pokazao trend vraćanja ka početnoj srednjoj vrednosti koja je uočena pri skrining poseti u grupi A, dok je u grupi B dodatno opao (p = 0.0002). Razlika između ove dve grupe se dodatno povećala u poređenju sa posetom 1 (slika 1). Upoređujući TBUT na početku i na kraju studije, uočeno je pogoršanje kod 57% pacijenata u grupi A i kod 82% u grupi B (tabela 3).

[0044] Kada su pacijenti stratifikovani u četiri klase prema težini TBUT (npr. <5 sec, 5-7 sec, 8-9 sec, ≥10 sec), uočena je slična distribucija u obe grupe u fazi skrininga i progresivna prednost grupe A u odnosu na grupu B potvrđena je u narednim posetama (tabela 4). Srednje vrednosti skorova za OSDI upitnik za obe studijske grupe bili su slični prilikom skrining posete. Na dan operacije uočeno je smanjenje u obe grupe; ovo smanjenje je bilo značajno veće u grupi A, u poređenju sa grupom B (p = 0.01). Tokom dve posete nakon operacije, u grupi A je uočen mali porast skora za indeks bolesti površine oka (OSDI), dok je u grupi B zabeležen veći porast skora (slika 2). Razlike u srednjim vrednostima skorova za OSDI za grupe bile su statistički značajne prilikom obe posete 1 i 2 (p = 0.01 i p = 0.027, redom).

1

[0045] Osmolimetrija je bila slična u obe grupe pri skriningu i nije uočena statistički značajna razlika između dve grupe (tabela 2). Štaviše, srednje vrednosti Širmerovog testa bile su slične u grupama tokom celog trajanja studije (tabela 2).

[0046] Rezultati ove kliničke studije pokazuju da primenom predmetnog pronalaska postoperativni znaci i simptomi u vezi za DED mogu značajno da se smanje, na skoro normalne vrednosti, kod starijih subjekata koji se podvrgavaju operaciji katarakte. Klinička vrednost je još očiglednija ako se poredi sa grupom pacijenata koji primaju standardnu postoperativnu negu i čije smanjenje zdravlja površine oka prati prirodnu prognozu za pojedince kod kojih je nastupanje postoperativnog DED potcenjeno.

Tabela 1. Demografski rezultati (ITT populacija)

Tabela 2. Primarne i sekundarne varijable efikasnosti pri svakoj poseti tokom studije (ITT populacija)

1

� Tabela 4. Broj i procenat pacijenata kod kojih se stanje u TBUT vrednostima poboljšalo, stabilizovalo ili pogoršalo pri posetama tokom studije, u poređenju sa skrining posetom (poseta -1), po grupi tretmana (ITT populacija)

Stabilno = razlika između dve TBUT vrednosti = 0

Pogoršano = razlika između dve TBUT vrednosti <0

4. KLINIČKI PODACI: EVALUACIJA EFEKATA KOD RAZLIČITIH KLASA PACIJENATA SA DED

4.1 Kratak opis studije

[0047] Dodatna klinička studija je sprovedena kako bi se ispitala efikasnost oftalmološke kompozicije prema predmetnom pronalasku, posebno u skladu sa primerom izvođenja iz primera 1 (označena u studiji kao MAF1217). Evaluacija je sprovedena i u apsolutnom i u uporednom smislu uz upotrebu preparata Cationorm<®>kao kontrole. Cationorm<®>su komercijalno dostupne kapi za oči koje sadrže: mineralna ulja, glicerol, tiloksapol, poloksamer 188, tris-hidrohlorid, trometamin, cetalkonijum hlorid, vodu za preparacije za injekcije. Studija je obavljena na četiri tipa pacijenata pogođenih sindromom suvog oka (grupe A-D), posebno pacijentima sa visokim nivoom evaporacije, ženama u menopauzi,

1

nezavisno od primene hormonske integracije, pacijentima sa aktivnom opstruktivnom disfunkcijom Mejbomove žlezde i pacijentima sa glaukomom. Mereno je nekoliko kliničkih parametara; primarni parametar je bila promena TBUT, dok su sekundarni parametri bili: bojenje površine oka, Širmerov test, broj treptaja u minuti, test grananja suze, osmolimetrija, sakupljanje suznog filma i analiza ekspresije citokina i lipida, OSDI, sigurnost proizvoda i nivo zadovoljstva. Rezultati studije su pokazali da se tretman sa MAF1217 može uporediti sa tretmanom preparatom Cationorm u pogledu efikasnosti i bezbednosti za lečenje različitih tipova suvog oka. Štaviše, broj potpunih treptaja se povećava, broj nepotpunih treptaja i rezultati dobijeni testom grananja suze se poboljšavaju u odnosu na Cationorm kontrolu. Ovi podaci sugerišu da kompozicija prema predmetnom pronalasku ima još bolje zaštitno i obnavljajuće delovanje na lipidni i mukozni sloja suznog filma u odnosu na kontrolu koja je korišćena.

4.2. Materijali i metode

[0048] Opisana studija je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, unakrsnog tipa koja nije inferiorna od lipidne zamene za suze, proizvoda Cationorm, koji predstavlja jedan od referentnih proizvoda na evropskom nivou.

[0049] Studija je sprovedena na 72 pacijenta sa različitim tipovima suvog oka (hiper evaporativni oblici, na hormonskoj osnovi, promene u sekreciji suza od strane Mejbomovih žlezda, pacijenti sa glaukomom, sa oštećenjem koje je izazvao konzervans). Pacijenti su koristili proizvod, na koji se ova patentna prijava odnosi, tokom 6 nedelja i Cationorm tokom narednih 6 nedelja po randomizovanom redosledu, tri puta dnevno.

[0050] Mereni su sledeći klinički parametri: BUT, bojenje površine oka, Širmerov test, broj treptaja u minuti, test grananja suze, osmolimetrija, sakupljanje suznog filma i analiza ekspresije citokina i lipida, OSDI. Izmereni su bezbednost proizvoda i zadovoljavajući nivo.

[0051] Studija je uključila 5 poseta: osnovnu i 2 posete za svaki period ’(nedelja 2 i nedelja 6).

4.3 Rezultati i diskusija

[0052] Razlike za primarni parametar, TBUT, nisu bile značajne u dve grupe: kod osnovne posete 3.2±1.5 sec; kod posete za nedelju 2 svakog perioda, 4.5±1.9 i 4.5±1.8 sec u grupama proizvoda prema patentu i preparata Cationorm (p=0.63); kod poslednje posete redom 5.4±2.4

1

i 6.0±3.1 sec (p=0.10). Kao posledica toga, proizvod ispitan u studiji nije bio inferioran u odnosu na preparat Cationorm.

[0053] Za sekundarne parametre nije verifikovana značajna razlika između dva proizvoda, osim smanjenja broja treptaja, višeg za MAF-1217, i broja pacijenata sa normalnim testom grananja suze, na kraju perioda studije, višeg za MAF-1217 u odnosu na Cationorm. Dva proizvoda su dala iste rezultate u smislu smanjenja simptoma (OSDI upitnik). Bezbednosni profil oba proizvoda je bio odličan. Čak je i osećaj zamućenog vida nakon primene bio uporediv u dve grupe.

[0054] U zaključku, ova studija neinferiornosti je potvrdila da je klinička efikasnost proizvoda na koji se odnosi ova patentna prijava, uporediva sa kliničkom referencom među lipidnim zamenama za suze, to jest preparatom Cationorm.

[0055] Dva parametra koja su povoljna za proizvod na koja se ova patentna prijava odnosi, (smanjenje ukupnog broja treptaja u minuti i test grananja suze) izgleda sugerišu da je MAF-1217 u stanju da povrati normalno zdravo stanje površine oka bolje od preparata Cationorm.

Tabela 5. Demografske karakteristike i različite podgrupe DED u grupama za redosled A i redosled B.

1

Tabela 6. Rezultati (vrednosti medijane i opsezi) primarnih i sekundarnih ciljeva.

2

Tabela 7. Tip, broj, težina i odnos sa respektivnim oftalmološkim tretmanom, za neželjene događaje (AE) uočene tokom studije.

* Neki pacijenti su imali zamagljen vid samo sa jednim tretmanom, a neki sa oba.

Claims

Patentni zahtevi

1. Oftalmološka kompozicija koja sadrži omega-3 masne kiseline, vitamin A ili njegove estre, vitamin D3 i lipozome.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži vitamin A palmitat.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što su navedene omega 3 masne kiseline u količini sadržanoj između 0.01 i 2% tež./tež.

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je navedeni vitamin A palmitat u količini sadržanoj između 0.01 i 2% tež./tež.

5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je navedeni vitamin D3 u količini sadržanoj između 0.01 i 2% tež./tež.

6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što su navedeni lipozomi u količini sadržanoj između 0.5 i 4% tež./tež.

7. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 naznačena time što navedeni lipozomi sadrže, ili se sastoje, od dvostrukog sloja fosfolipida i vodenog jezgra.

8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, u obliku izabranom od rastvora, masti, suspenzije, kapi za oči, gela, kreme, pene, spreja, pomade.

9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što navedeni lipozomi imaju veličinu sadržanu između 75 i 300 nm.

10. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što, navedene omega 3 masne kiseline su ulja ekstrahovana iz morske mikroalge Schizochytrium sp.

11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time što, navedene omega 3 masne kiseline su eikozapentaenska kiselina (EPA), dokozapentaenska kiselina (DPA) i/ili dokozaheksaenska kiselina (DHA).

12. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti suvog oka.

13. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti suvog oka u vezi sa operacijom katarakte.

2

14. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti suvog oka kod pacijenta sa glaukomom.