RS65561B1

RS65561B1 - Kompozicije koje sadrže kromoglicinsku kiselinu za lečenje dermatitisa

Info

Publication number: RS65561B1
Application number: RS20240607A
Authority: RS
Inventors: Peláez Ricardo Palacios; Díaz Javier Alcover; Gil David Rodríguez; De La Losa Fernando Pineda; Ferrer Concepción Tiana; Lorenzana Laura Fernández; García José Ángel Sánchez; De La Torre Marta Vicario
Original assignee: Nutra Essential Otc S L
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2024-06-28
Also published as: EP3482761B1; RU2019103272A3; EP3482761A1; EP3482761A4; RU2754006C2; SMT202400230T1; MA45609B1; ES2653787A1; ES2979376T3; PL3482761T3; HRP20240775T1; FI3482761T3; WO2018015593A1; RU2019103272A; US20190240193A1; MX386042B; PT3482761T; ES2653787B1; MA45609A; LT3482761T

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na dermatološku upotrebu novih kompozicija koje sadrže kromoglicinsku kiselinu ili njenu so ili solvat.

Stanje tehnike

[0002] Dermatitis je akutna ili hronična zapaljenska reakcija kože koja može biti obeležena različitim stepenima ozbiljnosti. Dermatitis je bolest koja uključuje učešće konstitucionalnih faktora, na primer veću imunološku osetljivost i genetske alteracije, kao i više faktora izlaganja koji indukuju ili pomažu u održavanju i pogoršavanju simptoma.

[0003] U opštim crtama, na početku dermatitisa može se primetiti edematozni eritem, koji je praćen eritematoznim lezijama sa papulama i seroznim papulama, što je praćeno formiranjem vezikula, pustula, erozija, krasta i deskvamacija. Kada je dermatitis akutan, ta stanja se tokom vremena mogu preokrenuti na prirodan način. Međutim, ceo taj proces je obično rekurentan. Kada dermatitis postane hroničan, mogu se dodatno uočiti zadebljanje kože, lihenifikacija i pigmentacije, koje su često povezane sa svrabom.

[0004] Dermatitis je obično podeljen na različite tipove koji uključuju, između ostalih, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, seboreični dermatitis, ekceme, psorijazu, i slično.

[0005] Trenutna uobičajena lečenja za dermatitis uključuju identifikovanje i sprečavanje faktora koji mogu indukovati ili pogoršati upalu, kao i dobru negu kože, gotovo uvek kombinovanu sa upotrebom lekova pogodnih za lečenje simptoma bolesti. Među navedenim lekovima, obično se upotrebljavaju steroidne formulacije. Međutim, uprkos njihovoj dokazanoj kliničkoj efikasnosti, formulacije na bazi steroida, kao što su lokalni kortikosteroidni preparati, na primer, izazivaju više neželjenih efekata, kao što su prekomerno stanjivanje kože, atrofija, takozvano „mesečevo lice“ izazvano taloženjem masti u licu, crvenilo kože, hirzutizam i strije, između ostalih. Nadalje, kada se pacijent izlaže dugotrajnoj upotrebi steroida, telo obično razvija otpornost na te lekove, i mogu se čak javiti slučajevi kada se simptomi dermatitisa vraćaju u agresivnijem obliku.

[0006] Danas su poznati i upotrebljavaju se različiti tipovi nesteroidnih terapija protiv dermatitisa. Posebno, u stanju tehnike predlaže se upotreba kromoglicinske kiseline ili njenih derivata.

[0007] Kromoglicinska kiselina je stabilizator mastocita i obično se prodaje u obliku svoje natrijumove soli (natrijum kromoglikata). Najuobičajenije upotrebe leka su za lečenje astme i konjuktivitisa.

[0008] Dokument WO 99/60997 A1 opisuje formulacije koje sadrže natrijum kromoglikat uključujući amfoterni surfaktant i alkoksilovani cetil alkohol kao suštinske sastojke za lečenje atopijskog dermatitisa.

[0009] Dokument EP 0084190 A2 opisuje kompoziciju koja sadrži kromoglicinsku kiselinu, ili njene soli, kao i hidrofilni makromolekularni materijal. Kompozicija je korisna u lečenju povreda kože i lezija koje proizvode sekrecije, kao što su one koje se obrazuju uz dermatitis.

[0010] Dokument EP 1040826 A1 prikazuje estre kromoglicinske kiseline koji su korisni u lečenju slučajeva dermatitisa u kojima se odvija alergijski proces.

[0011] EYAL, Z. et al (Int. J. Pharm. Compd., vol. 16, no. 5, 2012, 386-393) prikazuje lokalnu upotrebu natrijum kromoglikata za lečenje atopijskog dermatitisa i drugih kožnih alergija.

[0012] EBNER, F. et al. (Am. J. Clin. Dermatol., vol. 3, no. 6, 2002, 427-433) opisuje lokalnu upotrebu dekspantenola u kožnim poremećajima.

[0013] JONES, K et al. (J. Altern. Complement. Med., vol.9, no.6, 2003, 877-896) opisuje upotrebu Croton lechleri u lečenju dijareje, upale, ujeda insekata, virusnih infekcija i rana.

[0014] Uprkos postojanja različitih formulacija na bazi kromoglicinske kiseline koje se u stanju tehnike predlažu za lečenje dermatitisa, i dalje postoji potreba za razvijanjem novih alternativnih dermatoloških kompozicija koje obogaćuju raspoloživi arsenal lečenja.

Suština pronalaska

[0015] Autori predmetnog pronalaska su sada otkrili kombinaciju sastojaka koja sadrži kromoglicinsku kiselinu ili njenu so ili solvat koji su pogodni za lečenje dermatitisa. Otkriveno je, štaviše, da sastojci kombinacije neočekivano deluju na sinergijski način, čime pružaju posebno efikasno i/ili bezbedno lečenje od dermatitisa.

[0016] Stoga, u prvom aspektu, pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži:

a) kromoglicinsku kiselinu ili njenu so ili solvat;

b) smolu Croton lechleri; i

c) pantenol

pri čemu masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline ili njene soli ili solvata, i mase pantenola jeste 2,5:2,000 ili veća.

[0017] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju prvog pronalazačkog aspekta i farmaceutski prihvatljivog nosača.

[0018] Drugi aspekat predmetnog pronalaska odnosi se na kombinaciju prvog aspekta pronalaska ili kompozicije iz drugog aspekta pronalaska za upotrebu kao medikament, posebno za upotrebu u lečenju ili profilaksi atopijskog dermatitisa.

[0019] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je kozmetička (neterapijska) upotreba kombinacije prvog aspekta pronalaska ili kompozicije iz drugog aspekta pronalaska u lečenju kože za ublažavanje posledica koje nastaju iz atopijskog dermatitisa.

Sažet opis slika nacrta

[0020]

Slika 1 prikazuje promene u debljini uha tokom faze senzitizacije i tokom naredne faze lečenja iz testa opisanog u Primeru 2. Svaki unos odgovara grupi miševa i predstavlja srednju debljinu uha zabeleženu na osnovu debljine uha svih ušiju sakupljenih u navedenoj grupi.

Slika 2 prikazuje promene u debljini uha tokom faze senzitizacije i tokom naredne faze lečenja iz testa opisanog u Primeru 3. Svaki unos odgovara grupi miševa i predstavlja srednju debljinu uha zabeleženu na osnovu debljine svih ušiju sakupljenih u navedenoj grupi.

Slika 3 prikazuje promene u nivoima PAR2 u tkivu mišjeg uha nakon lečenja kompozicijama prema predmetnom pronalasku.

Slika 4 prikazuje promene u nivoima TRVP4 u tkivu mišjeg uha nakon lečenja kompozicijama prema predmetnom pronalasku.

Slika 5 prikazuje promene u nivoima TNF-alfa u tkivu mišjeg uha nakon lečenja kompozicijama prema predmetnom pronalasku.

Detaljan opis pronalaska

[0021] Cilj predmetnog pronalaska je kombinacija koja sadrži:

a) kromoglicinsku kiselinu ili njenu so ili solvat;

b) smolu Croton lechleri; i

c) pantenol

pri čemu masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline ili njene soli ili solvata, i mase pantenola, jeste 2,5:2,000 ili veća.

Kromoglicinska kiselina

[0022] Kombinacija prema predmetnom pronalasku sadrži kromoglicinsku kiselinu ili njenu so ili solvat. Kromoglicinska kiselina (IUPAC naziv: 5,5’-(2-hidroksipropan-1,3-diil)bis(oksi)bis(4-okso-4H-hromen-2-karboksilna kiselina) jeste stabilizator mastocita tipično poznat po svojoj korisnosti u lečenju astme i konjuktivitisa. Formula jedinjenja je sledeća:

[0023] Kromoglicinska kiselina se može dobiti iz komercijalnih izvora ili se može pripremiti postupcima hemijske sinteze koji su opisani u stanju tehnike ili njihovim varijacijama koje spadaju u uobičajeno opšte znanje stručnjaka u oblasti tehnike. Na primer, kromoglicinska kiselina se može pripremiti kao što je opisano u patentnoj prijavi EP 1040826 A1.

[0024] U kontekstu predmetnog pronalaska, so kromoglicinske kiseline je farmaceutski prihvatljiva so. Farmaceutski prihvatljiva so se razume tako da označava bilo koju so koja se fiziološki toleriše kada se upotrebljava na pogodan način za lečenje koje se primenjuje ili upotrebljava, posebno kod ljudskih bića i/ili sisara. Poželjno, farmaceutski prihvatljiva so je dermatološki prihvatljiva so, tj., to je so koja je pogodna za primenu na koži, koja ne pokazuje nikakve probleme koji se tiču toksičnosti, nekompatibilnosti, iritacije, alergijske reakcije, ili sličnog.

[0025] Poželjno, so je takva da u njoj kromoglicinska kiselina obrazuje anjon, poželjno i kada je pogodno, deprotonacijom najmanje jedne karboksilne i/ili hidroksilne grupe, i suprotni katjon je alkalni ili zemnoalkalni metal, ili amonijum katjon. Poželjno, suprotni katjon je alkalni metal. Poželjnije, suprotni katjon je natrijum ili kalijum. Još poželjnije, suprotni katjon je natrijum.

[0026] Poželjno, so je so kromoglicinske kiseline u kojoj su jedna ili obe karboksilne grupe i/ili sekundarne hidroksilne grupe u deprotonizovanom stanju, i suprotni katjon je alkalni ili zemnoalkalni metal, ili amonijum katjon. Poželjno, suprotni katjon je alkalni metal. Poželjnije, suprotni katjon je natrijum ili kalijum. Još poželjnije, suprotni katjon je natrijum.

[0027] Poželjnije, so je so kromoglicinske kiseline u kojoj su karboksilne grupe u deprotonizovanom stanju, i suprotni katjon je alkalni ili zemnoalkalni metal, ili amonijum katjon. Poželjno, suprotni katjon je alkalni metal. Poželjnije, suprotni katjon je natrijum ili kalijum. Još poželjnije, suprotni katjon je natrijum.

[0028] U posebno poželjnom izvođenju, kromoglicinska kiselina je natrijum kromoglikat, koji može biti mononatrijum ili dinatrijum kromoglikat, tj., so kromoglicinske kiseline u kojoj su, redom, jedna ili obe karboksilne grupe u deprotonizovanom stanju, i suprotni katjon (svake deprotonizovane karboksilne grupe) jeste natrijum. Poželjno, kromoglicinska kiselina je dinatrijum kromoglikat (DSCG – disodium cromoglycate).

[0029] Iznad pomenute soli mogu se dobiti iz komercijalnih izvora ili se mogu pripremiti u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u oblasti pronalaska. Na primer, soli u kojima suprotni katjon karboksilnih grupa jeste alkalni ili zemnoalkalni metal mogu se pripremiti reakcijom kromoglicinske kiseline sa hidroksidima ili alkoksidima alkalnih ili zemnoalkalnih metala u pogodnom rastvaraču.

[0030] U kontekstu predmetnog pronalaska, solvat kromoglicinske kiseline, još poželjnije dinatrijum kromoglikat, jeste bilo koji oblik u kome je navedeno jedinjenje povezano nekovalentnom vezom sa drugim molekulom (obično polarnim rastvaračem), posebno uključujući hidrate i alkoholate, kao što je metanolat, na primer. Poželjni solvat je hidrat.

Smola Croton lechleri

[0031] Croton lechleri je naučno ime za drvo koje se naziva „sangre de drago“ (zmajeva krv), koje pripada porodici Euphorbiaceae. Iz navedenog drveta se ekstrahuje smola, a najaktivnije komponente navedene smole su proantocijanidini i alkaloid taspin. Druge komponente smole uključuju lignane, polinezasićene masne kiseline, pigmente i flavonoide.

[0032] Svojstva i tradicionalne primene smole C. lechleri opisani su u preglednom radu autora K. Jones, Review of Sangre de Drago (Croton lechleri) - A South American Tree Sap in the Treatment of Diarrhea, Inflammation, Insect Bites, Viral Infections, and Wounds: Traditional Uses to Clinical Research, J. Altern. Complem. Med., 2003, 9(6), 877-896.

[0033] Smola C. lechleri se može pronaći na tržištu, na primer u obliku rastvora hidroglikola (voda i propilen glikol), pod nazivom Zmajeva krv, koji prodaje kompanija Cobiosa, i u njemu je sadržaj smole sadržan između 1 masenog % i 5 masenih %.

[0034] Stoga, u jednom izvođenju, smola C. lechleri sadržana u kombinaciji prema pronalasku jeste rastvor hidroglikola, poželjno na bazi vode i propilen glikola. Poželjno, rastvor hidroglikola sadrži smolu u sadržaju od između 1 masenog % i 5 masenih %.

Pantenol

[0035] Pantenol je jedinjenje koje pripada grupi vitamina B i konvertuje se u pantotensku kiselinu (vitamin B5) u koži, tako da se takođe naziva provitamin B5.

[0036] Navedeno jedinjenje je dobro poznato u kozmetičkoj industriji budući da se godinama upotrebljava kao sredstvo za hidriranje kože.

[0037] Pantenol je hemijsko jedinjenje koje ima hiralni atom ugljenika, tako da postoji u dva enantiomerska oblika, od kojih je samo D-pantenol (dekspantenol) biološki aktivan. Ipak, oba enantiomera pokazuju hidrantnu aktivnost, i u kozmetičkim kompozicijama se mogu upotrebljavati i D-pantenol i racemska smeša koja uključuje D-pantenol i L-pantenol.

[0038] U poželjnim izvođenjima, u kombinaciji prema pronalasku, pantenol se bira od D-pantenola i racemske smeše, a poželjno se upotrebljava D-pantenol.

Kombinacije

[0039] U jednom izvođenju, proporcija između smole Croton lechleri i pantenola sadržana je između 1:500 i 1:2, izraženo kao masa : masa, poželjno između 1:200 i 1:10, posebno između 1:100 i 1:20, u posebno poželjnom načinu između 1:50 i 1:30, i posebno između 1:50 i 1:40, posebnije između 1:45 i 1:44.

[0040] Kombinacija mase smole Croton lechleri i pantenola obrazuje masu B. U poželjnom izvođenju, masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), i mase B jeste 2,5:2,045 ili veća (veća se razume tako da označava da je masa kromoglicinske kiseline povećana ili da je masa B smanjena), 4,5:2,045 ili veća, ili 4,9:2,045 ili veća. Određenije, proporcija je između 2,5:2,045 i 10:2,045, između 4,5:2,045 i 10:2,045, ili između 4,9:2,045 i 10:2,045. Određenije, proporcija je između 2,5:2,045 i 5,5:2,045, između 4,5:2,045 i 5,5:2,045, ili između 4,9:2,045 i 5,5:2,045. Određenije, proporcija je između 2,5:2,045 i 5,1:2,045, između 4,5:2,045 i 5,1:2,045, ili između 4,9:2,045 i 5,1:2,045.

[0041] U predmetnom pronalasku, masena proporcija između kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), i mase pantenola jeste 2,5:2,000 ili veća (veća se razume tako da označava da je masa kromoglicinske kiseline povećana ili da je masa pantenola smanjena), 4,5:2,000 ili veća, ili 4,9:2,000 ili veća. Određenije, proporcija je između 2,5:2,000 i 10:2,000, između 4,5:2,000 i 10:2,000, ili između 4,9:2,000 i 10:2,000. Određenije, proporcija je između 2,5:2,000 i 5,5:2,000, između 4,5:2,000 i 5,5:2,000, ili između 4,9:2,000 i 5,5:2,000. Određenije, proporcija je između 2,5:2,000 i 5,1:2,000, između 4,5:2,000 i 5,1:2,000, ili između 4,9:2,000 i 5,1:2,000.

[0042] U poželjnim izvođenjima, masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), i mase smole Croton lechleri jeste 2,5:0,045 ili veća (veća se razume tako da označava da je masa kromoglicinske kiseline povećana ili da je masa smole Croton lechleri smanjena), 4,5:0,045 ili veća; ili od 4,9:0,045 ili veća. Određenije, proporcija je između 2,5:0,045 i 10:0,045, između 4,5:0,045 i 10:0,045, ili između 4,9:0,045 i 10:0,045. Određenije, proporcija je između 2,5:0,045 i 5,5:0,045, između 4,5:0,045 i 5,5:0,045, ili između 4,9:0,045 i 5,5:0,045. Određenije, proporcija je između 2,5:0,045 i 5,1:0,045, između 4,5:0,045 i 5,1:0,045, ili između 4,9:0,045 i 5,1:0,045.

[0043] U posebnom izvođenju, kombinacija prema pronalasku sastoji se suštinski od:

a) kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata);

b) smole Croton lechleri;

c) pantenola.

[0044] Prema tom izvođenju, kombinacija ne može sadržati dodatne sastojke koji su aktivni sastojci protiv dermatitisa.

[0045] U posebnom izvođenju, kombinacija prema pronalasku sastoji se od:

b) smole Croton lechleri;

c) pantenola.

[0046] Kombinacije prema predmetnom pronalasku mogu sadržati dodatne sastojke.

[0047] U posebnom izvođenju, kombinacija prema pronalasku sadrži gel aloe vera. Gel aloe vera se dobija iz sukulentne biljke Aloe barbadensis iz porodice Asphodelaceae. Listovi navedene biljke se sastoje od tri sloja: spoljašnjeg kožastog zaštitnog sloja, ispod njega vlaknastog sloja, i jezgra od gela u kome se čuvaju zalihe vode i koje se upotrebljava za pripremu dermatoloških i kozmetičkih proizvoda. Na tržištu se može pronaći gel aloe vera ekstrahovan iz biljke sa sadržajem čvrste materije od oko 0,5 masenih %, na koji se poziva kao na gel 1:1. Takođe se može pronaći u obliku koncentrovanog gela iz koga je ektrahovana izvesna količina vode. Na primer, koncentrat gela aloe vera 2:1 ima čvrste materije od oko 1 maseni %; koncentrat gela aloe vera 10:1 ima čvrste materije od oko 5 masenih %; koncentrat gela aloe vera 40:1 ima čvrste materije od oko 20 masenih %. Takođe se mogu pronaći proizvodi sušeni raspršivanjem 100:1 i 200:1, koji omogućavaju rekonstituisanje originalnog gela kada se smešaju zajedno jedan deo navedenog proizvoda i 99 delova vode ili 1 deo navedenog proizvoda i 199 delova vode, tim redom.

[0048] U kontekstu pronalaska, poželjno se upotrebljava koncentrat 10:1 gela aloe vera, tako da kombinacija 1 dela navedenog gela sa 9 delova vode proizvodi orignilani gel biljke.

[0049] U drugom posebnom izvođenju, kombinacija prema pronalasku sadrži ulje šipka.

[0050] Šipak je biljka koja pripada porodici Rosaceae koja uključuje tri vrste: Rosa moschata, Rosa canina, i Rosa rubiginosa. To je grm sa tankim, savitljivim granama sa mnogo trnova i može narasti do preko 2 metra u visinu. Danas se može naći širom mnogih oblasti na planeti, posebno u regionima sa umerenom klimom. Ulje se ekstrahuje iz semenki koje sadrže njegovi plodovi.

[0051] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju kao što je prethodno definisano, koja dodatno sadrži:

d) gel aloe vera i/ili ulje šipka.

[0052] U posebnom izvođenju, kombinacija prema pronalasku sastoji se suštinski od:

a) kromoglicinske kiseline (ili njegove soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata);

b) smole Croton lechleri;

c) pantenola; i

d) gela aloe vera i/ili ulja šipka.

[0053] Prema tom izvođenju, kombinacija ne može sadržati dodatne sastojke koji su aktivni sastojci protiv dermatitisa.

[0054] U posebnom izvođenju, kombinacija prema pronalasku sastoji se od:

b) smole Croton lechleri;

c) pantenola; i

d) gela aloe vera i/ili ulja šipka.

[0055] U poželjnom izvođenju, masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), i mase gela aloe vera (poželjno koncentrata 10:1) jeste 2,5:3,000 ili veća (veća se razume tako da označava da je masa kromoglicinske kiseline povećana ili da je masa gela aloe vera smanjena), od 4,5:3,000 ili veća, ili 4,9:3,000 ili veća. Određenije, proporcija je između 2,5:3,000 i 10:3,000, između 4,5:3,000 i 10:3,000, ili između 4,9:3,000 i 10:3,000. Određenije, proporcija je između 2,5:3,000 i 5,5:3,000, između 4,5:3,000 i 5,5:3,000, ili između 4,9:3,000 i 5,5:3,000. Određenije, proporcija je između 2,5:3,000 i 5,1:3,000, između 4,5:3,000 i 5,1:3,000, ili između 4,9:3,000 i 5,1:3,000.

[0056] U poželjnom izvođenju, masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), i mase ulja šipka jeste 2,5:0,500 ili veća (veća se razume tako da označava da je masa kromoglicinske kiseline povećana ili da je masa ulja šipka smanjena), od 4,5:0,500 ili veća, ili 4,9:0,500 ili veća. Određenije, proporcija je između 2,5:0,500 i 10:0,500, između 4,5:0,500 i 10:0,500, ili između 4,9:0,500 i 10:0,500. Određenije, proporcija je između 2,5:0,500 i 5,5:0,500, između 4,5:0,500 i 5,5:0,500, ili između 4,9:0,500 i 5,5:0,500. Određenije, proporcija je između 2,5:0,500 i 5,1:0,500, između 4,5:0,500 i 5,1:0,500, ili između 4,9:0,500 i 5,1:0,500.

Kompozicije

[0057] Drugi cilj pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljiv nosač se razume tako da označava nosač koji se fiziološki toleriše kada se upotrebljava na pogodan način za lečenje koje se primenjuje ili upotrebljava, posebno kod ljudskih bića i/ili sisara, tj., nosač koji ne pokazuje nikakve probleme koji se tiču toksičnosti, nekompatibilnosti, iritacije, alergijske reakcije, ili sličnog, niti bilo kakve nekompatibilnosti sa sastojcima kombinacije prema pronalasku. Poželjno, farmaceutska kompozicija je dermatološka kompozicija, i farmaceutski prihvatljiv nosač je dermatološki prihvatljiv nosač. Dermatološka kompozicija se razume tako da označava farmaceutsku kompoziciju pogodnu za lečenje i/ili sprečavanje stanja kože, i dermatološki prihvatljiv nosač se razume tako da označava nosač pogodan za primenu na koži, koji ne pokazuje nikakve probleme koji se tiču toksičnosti, nekompatibilnosti, iritacije, alergijske reakcije, ili sličnog na koži.

[0058] U poželjnom izvođenju, kompozicije prema pronalasku sadrže:

- između 4,7 masenih % i 27 masenih % kombinacije prema pronalasku; i

- između 95,3 masenih % i 73 masenih % farmaceutski prihvatljivog nosača;

pri čemu se procenti komponenata podešavaju tako da bilans bude 100%.

[0059] Poželjno, masa kombinacije prema pronalasku u odnosu na ukupnu masu kompozicije jeste između 5 i 20%, posebno između 7 i 15%, posebno između 10 i 11%, i još posebnije između 10,5 i 10,6%.

[0060] U jednom izvođenju, masa kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), jeste između 0,01%, 0,1%, 1%, i 30% u odnosu na ukupnu masu kompozicije. U drugom izvođenju, ona je između 0,01%, 0,1%, 1%, i 20%. U drugom izvođenju, ona je između 0,01%, 0,1%, 1%, i 10%.

[0061] U poželjnom izvođenju, masa kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), jeste 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5% ili veća u odnosu na ukupnu masu kompozicije. U drugom poželjnom izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 10% u odnosu na ukupnu masu kompozicije. U drugom posebnijem izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 8%. U drugom posebnijem izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 7%. U drugom posebnijem izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 6%. U drugom posebnijem izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 5,5%. U drugom posebnijem izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 5,1%. U drugom posebnijem izvođenju, masa je između 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, ili 4,5%, i 5%. U još posebnijem izvođenju, masa je između 4,5% i 5,5%. U čak posebnijem izvođenju, masa je između 4,9% and 5,1%.

[0062] Kao što je prethodno ukazano, masa smole Croton lechleri plus masa pantenola, poželjno D-pantenola, jeste masa B. U jednom izvođenju, masa B je 0,2–12% u odnosu na ukupnu masu kompozicije, poželjno 1–9%, poželjnije 1–3%, još poželjnije 1,5–2,5%, čak još poželjnije 2,0–2,1%. Za svaku od tih masa, maseni odnos između smole Croton lechleri i pantenola, poželjno D-pantenola, sadržan je između 1:500 i 1:2, izraženo kao masa : masa, poželjno između 1:200 i 1:10, posebno između 1:100 i 1:20, na posebno poželjan način između 1:50 i 1:30, i posebno između 1:50 i 1:40, posebnije između 1:45 i 1:44.

[0063] U drugom izvođenju, masa gela aloe vera, poželjno koncentrata 10:1 gela aloe vera, kreće se u opsegu između 2% i 4%, poželjno između 2,5% i 3,5%, posebno između 2,9% i 3,1% u odnosu na ukupnu masu kompozicije, ili je 3,0%.

[0064] U drugom izvođenju, masa ulja šipka kreće se u opsegu između 0,01% i 1%, poželjno između 0,1% i 1%, posebno između 0,3% i 0,8%, i posebno između 0,4% i 0,6%, posebnije između 0,45% i 5,5%, na naročito poseban način između 0,49% i 0,51% u odnosu na ukupnu masu kompozicije, ili je 0,50%.

[0065] Poželjno, sastojci kombinacije prema pronalasku rastvaraju se, emulguju, raspršuju ili suspenduju u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Navedeni nosač se bira od vode, nevodenog nosača mešljivog u vodi, na primer etanola, izopropanola, i nevodenog nosača nemešljivog u vodi, na primer parafinskog ulja. Poželjno, kompozicija prema pronalasku uključuje vodu kao farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0066] U drugim izvođenjima, kompozicije prema pronalasku dalje sadrže najmanje jedan dodatni dermatološki ili kozmetički aktivni sastojak.

[0067] U posebnom izvođenju, masa svih dodatnih dermatoloških ili kozmetičkih aktivnih sastojaka je između 5 i 40% u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0068] Posebnije, kompozicija prema pronalasku sadrži:

- između 4,7 masenih % i 27 masenih % kombinacije prema pronalasku;

- između 5 masenih % i 40 masenih % dodatnih dermatoloških i kozmetičkih aktivnih sastojaka (tj.,

celokupna masa dodatnih aktivnih dermatoloških i kozmetičkih sastojaka); i

- između 33 masenih % i 90,3 masenih % farmaceutski prihvatljivog nosača;

gde se procenti komponenata podešavaju tako da bilans bude 100%.

[0069] U određenijim izvođenjima, mase kombinacija prema pronalasku su kao što je prethodno definisano.

[0070] U određenijem izvođenju, masa dodatnih aktivnih dermatoloških i kozmetičkih sastojaka sadržana je između 10% i 35%, posebno između 15% i 30%, posebno između 20% i 25% u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0071] U jednom izvođenju, dodatni dermatološki aktivni sastojak je steroid, poželjnije kortikosteroid. U posebnijem izvođenju, kortikosteroid se bira od prednizolona, hidrokortizon butirata, deksametazon valerata, betametazon dipropionata, klobetazol propionata i klobetazon butirata.

[0072] U drugom izvođenju, navedeni dodatni dermatološki aktivni sastojak je antihistamin. U posebnijem izvođenju, antihistamin se bira od difenhidramin hidrohlorida, mekvitazina, prometazin hidrohlorida i hlorfeniramin maleata.

[0073] U drugom izvođenju, navedeni dodatni dermatološki aktivni sastojak je antialergijsko sredstvo. U posebnijem izvođenju, antialergijsko sredstvo se bira od tranilasta, ketotifen fumarata, oksatomida, azelastin hidrohlorida.

[0074] U drugom izvođenju, navedeni dodatni dermatološki aktivni sastojak je antibakterijsko sredstvo, poželjno antibakterijsko sredstvo korisno za lečenje akni. U posebnijem izvođenju, antibakterijsko sredstvo je klindamicin fosfat ili tetraciklin.

[0075] U jednom izvođenju, navedeni kozmetički sastojak se bira od najmanje: humektansa, emulgatora, emolijensa, silikona, helatnog sredstva, konzervansa i regulatora pH.

[0076] Humektansi su supstance koje vlaže i omekšavaju kožu. U kontekstu predmetnog pronalaska, humektansi se mogu birati od, između ostalih, glicerina, propilen glikola, glikolā, polietilen glikolā, i njihovih smeša.

[0077] U jednom izvođenju, sadržaj humektansa obuhvaćen je između 5 i 10 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0078] Emulgatori potpomažu formiranje intimnih smeša nemešljivih tečnosti usled promene međupovršinskog napona. U kontekstu predmetnog pronalaska, emulgatori se mogu birati od, između ostalih, polisorbatā, sorbitan estara, masnih alkohola, etoksilovanih masnih alkohola, masnih kiselina, i njihovih smeša, kao što je pčelinji vosak.

[0079] U jednom izvođenju, sadržaj emulgatora obuhvaćen je između 5 i 10 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0080] Emolijensi doprinose optimizovanju organoleptičkih i dermatoloških svojstava kompozicije. U kontekstu predmetnog pronalaska, emolijensi se mogu birati od, između ostalih, alkana i estara, kao što su gliceridi, propilen glikol estri, alkil estri, etri, glikoli, i njihove smeše.

[0081] Ukupna količina emolijenasa sadržana je između 8 i 12 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0082] U formulacijama prema predmetnom pronalasku, takođe se upotrebljavaju silikoni, i dok bi se navedeni silikoni mogli identifikovati kao tip emolijensa, u kontekstu predmetnog pronalaska oni se predstavljaju odvojeno od emolijenasa. U kontekstu predmetnog pronalaska, silikoni se mogu birati od, između ostalih, poli(dialkilsiloksanā), poli(diarilsiloksanā), i poli(alkilarilsiloksanā), kao što je dimetikon, heksametilciklotrisiloksan, fenildimetikon, ciklometikon, heksametilciklotrisiloksan, polidimetilsiloksan, ili poli(metilfenilsiloksan), na primer.

[0083] Ukupna količina silikonā sadržana je između 1 i 3 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0084] Helatna sredstva kompleksiraju i neutrališu metalne jone koji mogu uticati na stabilnost i/ili izgled kompozicije. Helatna sredstva mogu biti monodentatna i multidentatna. U kontekstu predmetnog pronalaska, helatna sredstva se mogu birati od, između ostalih, etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), nitrilosirćetne kiseline (NTA), hidroksietiltilendiamintrisirćetne kiseline (HEEDTA), dietilentriaminpentasirćetne kiseline (DTPA), dietanol glicina (DEG), etanoldiglicina (EDG), limunske kiseline, fosforne kiseline i vinske kiseline, ili njihovih soli, i njihovih smeša.

[0085] Ukupna količina helatnih sredstava sadržana je između 0,01 i 1 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0086] Konzervansi zaustavljaju ili svode na minimum kvaranje komponenata formulacije izazvano prisustvom različitih tipova mikroorganizama. U kontekstu predmetnog pronalaska, konzervansi se mogu birati od, između ostalih, fenoksietanola, tropolona, hlorfenezina, etilheksilglicerina, izotiazolidona, diazolidinil uree, imidazolidinil uree, i parabena, i njihovih smeša.

[0087] Ukupna količina konzervanasa sadržana je između 0,5 and 1,5 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0088] Regulatori pH uspostavljaju i/ili održavaju pH kompozicije na željenoj vrednosti. U kontekstu predmetnog pronalaska, regulatori pH se mogu birati od, između ostalih, limunske kiseline, sirćetne kiseline, fosforne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, ugljene kiseline, amonijuma/amonijaka, natrijum hidroksida, i njihovih smeša.

[0089] Ukupna količina regulatora pH sadržana je između 0,01 i 1 masenih % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0090] Kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže vodu i lipofilnu fazu, i one su generalno predstavljene u obliku emulzija ili disperzija, na primer, tipa ulje u vodi (O/W) ili voda u ulju (W/O), višestrukih emulzija (W/O/W), ili emulzija tipa PIT, kao što je opisano u španskom patentu ES 2169908 T3, ili kao mikroemulzije. Takođe mogu biti predstavljene u obliku suspenzija. Poželjno, one su u obliku emulzija. Još poželjnije, one su u obliku emulzija tipa ulje u vodi (O/W).

[0091] Kompozicije prema predmetnom pronalasku predstavljaju se u različitim doznim oblicima, poželjno dermatološkim doznim oblicima, još poželjnije dermatološkim oblicima za lokalnu primenu, još poželjnije dermatološkim oblicima za lokalnu primenu na koži. Na primer, kompozicije se predstavljaju u obliku kreme, melema, masti, balsama, losiona, mleka, gela, pene, želatina, itd.

[0092] Kada se kompozicije pripemaju tako da imaju malu viskoznost, one se takođe mogu primeniti prskanjem, tj., u tim slučajevima se kompozicije mogu predstaviti u obliku spreja, na primer kao sprej ili aerosol. U poželjnom izvođenju, kompozicije su emulzija u spreju.

[0093] Kompozicije se takođe mogu uključiti u sunđere, trake, flastere, obloge ili zavoje. U posebnom izvođenju, kompozicije se predstavljaju u obliku flastera, poželjno transdermalnog flastera.

[0094] Poželjno, kompozicije prema pronalasku su u obliku kreme, losiona, mleka ili emulzije u spreju. Još poželjnije, one su u obliku kreme, losiona ili mleka. Još poželjnije, one su u obliku kreme.

Postupak pripreme

[0095] Kompozicije prema pronalasku mogu se pripremati prateći konvencionalne postupke u kozmetičkoj/farmaceutskoj industriji za pripremu losiona, mlekā i emulzija u spreju. Priprema emulzija je opisana, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472].

[0096] Postupak za pripremu kompozicije prema pronalasku može biti, na primer, kao što sledi.

[0097] U reaktoru opremljenom opremom za mešanje, hidrofilne komponente kao što su voda, glicerin, ili pantenol odmere se i istope na temperaturi sadržanoj između 70° C i 85° C, poželjno između 75° C i 80° C. U drugoj posudi, lipofilne komponente i emulgatori se odmere i zagrevaju na temperaturi sadržanoj između 70° C i 85° C, poželjno između 75° C i 80° C. Tada se emulzija pripema od lipofilne mase i hidrofilnih komponenata uz odgovarajuće mešanje. Najzad, dobijena emulzija se hladi na temperaturu sadržanu između 35° C i 45° C, poželjno 40° C (+/-2° C).

[0098] U isto vreme dok se izvodi postupak emulzije, voda se zagreva u različitoj posudi na temperaturi između 35° C i 45° C, poželjno 40° C (+/-2° C), i onda se kromoglicinska kiselina ili njena so, još poželjnije dinatrijum kromoglikat, polako dodaje do postizanja njene potpune rastvorenosti, pri čemu se sve vreme održava temeperatura između 35° C i 45° C, poželjno 40° C (+/-2° C).

[0099] Zatim se rastvor kromoglicinske kiseline dodaje, uz mešanje i održavanje temperature između 35° C i 45° C, poželjno 40° C (+/-2° C), emulziji koja je pripremljena u isto vreme. Smeša se homogenizuje, i održava se temperatura između 35° C i 45° C, poželjno 40° C (+/-2° C).

[0100] Nakon toga, smola Croton lechleri se dodaje homogenizovanoj smeši. U slučajevima kada se upotrebljavaju gel aloe vera i/ili ulje šipka, sledeće se dodaje ohlađenoj smeši jedno po jedno i poželjno po sledećem redosledu: i) smola Croton lechleri; ii) gel aloe vera; iii) ulje šipka. U oba slučaja, takođe se dodaje bilo koja druga komponenata koja može biti osetljiva na visoke temeprature. Nakon toga, u svim slučajevima, dobijena smeša se homogenizuje tako da se dobije kompozicija prema pronalasku. Tokom te faze dodavanja i homogenizacije, održava se temperatura između 35° C i 45° C, poželjno 40° C (+/-2° C).

[0101] Najzad, proverava se da li su viskoznost i pH one koje su željene. Ako nisu, viskoznost se može modifikovati tehnikama koje su uobičajene u oblasti pronalaska. Sa druge strane, kada je neophodno, pH kompozicije se takođe može podešavati tehnikama koje su uobičajene u oblasti pronalaska, na primer dodavanjem limunske kiseline, hidrohlorne kiseline, ili natrijum hidroksida.

[0102] Nakon što je provera navedenih obavljena, i kada je podešeno ono što je neophodno, kompozicija je spremna za pakovanje.

Korisnost

[0103] Kombinacije prema pronalasku, ili kompozicije koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku, korisne su kao farmaceutska kompozicija, poželjno dermatološka kompozicija, za lečenje ili sprečavanje dermatitisa.

[0104] Dalje je uočeno da kombinacije prema pronalasku mogu da regulišu različite molekularne markere povezane sa dermatitisom. Specifično je uočeno da kombinacije prema pronalasku indukuju sintezu neuroprotektivnih dokosanoida, neuroprotektina D1 i njegovih izomera; smanjuju proizvodnju pruritusnih markera PAR2 (proteazom aktivirani receptor 2) i TRPV1 i 4 (transient receptor potential vanilloid 1 and 4 – vaniloidni receptor tipa 1 i 4 prolaznog receptorskog potencijala); i smanjuju proizvodnju zapaljenskih markera COX-2 (ciklooksigenaza-2) i TNF-alfa (tumorski faktor nekroze alfa). Posebno, ti biomolekularni efekti se mogu uočiti ili su posebno izraženi kada masena proporcija između mase kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), i mase B jeste poželjno 2,5:2,045 ili veća, poželjnije 4,5:2,045 ili veća; ili kada masa kromoglicinske kiseline (ili njene soli ili solvata), poželjno dinatrijum kromoglikata (ili njegovog solvata), jeste poželjno 2,5% ili veća u odnosu na ukupnu masu kompozicije, poželjno 4,5% ili veća.

[0105] Stoga, u poželjnom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji dermatitisa putem modulacije PAR2, određenije putem smanjenja ekspresije/nivoā PAR2. Korelacija između markera PAR2 i dermatitisa je široko dokumentovana u stanju tehnike, na primer u Zhu et al., Int Immunopharmacol, 2015, 28:507-512; u Zhu et al., Int Immunopharmacol 2009, 9:1332-1336; ili u Carvalho et al., Exp Dermatol, 2010, 19:117-122. U tom smislu, u jednom izvođenju, kombinacije prema predmetnom pronalasku korisne su u lečenju ili prevenciji svraba i/ili upale koji su povezani sa dermatitisom, i u posebnijem izvođenju, kombinacije prema predmetnom pronalasku korisne su u lečenju ili prevenciji svraba i/ili upale koji su povezani sa dermatitisom putem modulacije, određenije smanjenja, ekspresije/nivoā PAR2.

[0106] Isto tako, u drugom poželjnom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji dermatitisa putem modulacije TRPV4, određenije putem smanjenja ekspresije/nivoā TRPV4. Korelacija između markera TRPV4 i dermatitisa je široko dokumentovana u stanju tehnike, na primer u White et al., Physiol Rev, 2016, 96:911-973; ili u Poole et al., J Biol Chem, 2013, 22, 288:5790-5802. U tom smislu, u posebnijem izvođenju, kombinacije prema predmetnom pronalasku su korisne u lečenju ili prevenciji svraba i/ili upale koji su povezani sa dermatitisom putem modulacije, određenije smanjenja ekspresije/nivoā, TRPV4.

[0107] U posebnijem izvođenju, kombinacije prema predmetnom pronalasku su korisne u lečenju ili prevenciji svraba i/ili upale koji su povezani sa dermatitisom putem modulacije, određenije smanjenja ekspresije/nivoā, PAR2 i TRPV4.

[0108] Isto tako, u drugom poželjnom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji dermatitisa putem modulacije TNF-alfa, određenije putem smanjenja ekspresije/nivoā TNF-alfa. Korelacija između markera TNF-alfa i dermatitisa je široko dokumentovana u stanju tehnike, na primer u Dinarello, Chest, 2000, Aug 118(2):503-8; ili u Danso et al. J Invest Dermatol, 2014, Jul 134(7):1941-50. U tom smislu, u posebnijem izvođenju, kombinacije prema predmetnom pronalasku korisne su u lečenju ili prevenciji upale koja je povezana sa dermatitisom putem modulacije, određenije smanjenja ekspresije/nivoā, TNF-alfa.

[0109] U jednom izvođenju, svrab ili upala povezani sa dermatitisom su, tim redom, svrab ili upala kod subjekata koji pate od dermatitisa (lečenje), ili, tim redom, svrab ili upala od kojih bi subjekat patio na početku dermatitisa (prevencija).

[0110] Nadalje, kao što je prethodno pomenuto, otkriveno je da sastojci kombinacije neočekivano deluju na sinergijski način. Specifično, uočeno je da kromoglicinska kiselina (ili njena so ili solvat), poželjno dinatrijum kromoglikat (ili njegov solvat), deluju sinergijski sa ostalim sastojcima kombinacije, posebno sa smolom Croton lechleri i pantenolom. U tom pogledu, usled sinergijskog efekta, može biti potrebna niža doza kromoglicinske kiseline, ili smole Croton lechleri i pantenola (u poređenju sa zbirom količina koje se upotrebljavaju u monoterapiji) da bi se postigla ista ili čak i bolja efikasnost nego sa zbirom efikasnosti odgovarajućih monoterapija, i mogući toksični neželjeni efekti koji se mogu uočiti u monoterapiji mogu se smanjiti ili čak sprečiti. Kao alternativa, ako je doza kromoglicinske kiseline, i smole Croton lechleri i pantenola, ista kao kada su obezbeđeni u monoterapiji, može se očekivati povećanje efikasnosti kombinacije koje je veće od zbira efikasnosti monoterapija.

[0111] Stoga, u jednom izvođenju, kombinacije prema pronalasku ili kompozicije prema pronalasku jesu sinergijske kombinacije ili kompozicije.

[0112] Isto tako, pronalazak se odnosi na kromoglicinsku kiselinu (ili njenu so ili solvat), poželjno dinatrijum kromoglikat (ili njegov solvat), za upotrebu u lečenju dermatitisa, koje obuhvata davanje terapijski efikasne količine kromoglicinske kiseline, ili njene soli ili solvata, u kombinaciji, poželjno u sinergijskoj kombinaciji, sa terapijski efikasnom količinom smole Croton lechleri i pantenola. Isto tako, pronalazak se odnosi na kromoglicinsku kiselinu (ili njenu so ili solvat), poželjno dinatrijum kromoglikat (ili njegov solvat), za upotrebu u lečenju dermatitisa, koje obuhvata davanje terapijski efikasne količine kromoglicinske kiseline, ili njene soli ili solvata, u kombinaciji, poželjno u sinergijskoj kombinaciji, sa terapijski efikasnom količinom smole Croton lechleri i pantenola, i dodatno sa terapijski efikasnom količinom gela aloe vera i/ili ulja šipka.

[0113] U poželjnom izvođenju, kompozicije prema pronalasku se lokalno primenjuju, poželjno na koži. Lokalna primena može biti u pogođenim oblastima ili nepogođenim oblastima (profilaksa).

[0114] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin dermatitis generalno uključuje bilo koju zapaljensku reakciju kože.

[0115] U posebnijem izvođenju, dermatitis se odnosi na, ili je povezan sa njima, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, seboreični dermatitis, herpetiformni dermatitis (dermatitis herpetiformis), stasis dermatitis, neurodermatitis, traumatski dermatitis, perioralni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, dermatitis calorica (dermatitis congelationis ili ambustionis), rendgenski dermatitis, ekceme, psorijazu, dermatitis nastao od vaskulitisa, Behčetov (Behcet) sindrom, pemfigus, urtikariju, pigmentnu urtikariju (urticaria pigmentosa), gangrenoznu piodermu (pyoderma gangrenosum), čireve, opekotine, ubode/ujede insekata, herpetične infekcije, multiplu sklerozu (sistemsku sklerodermu), morfeu (ograničenu ili lokalizovanu sklerodermu), ili dermalnu nodularnu fibrozu.

[0116] U još posebnijem izvođenju, dermatitis se odnosi na atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, seboreični dermatitis, dermatitis herpetiformis, stasis dermatitis, neurodermatitis, traumatski dermatitis, ekceme, ili psorijazu.

[0117] U poželjnom izvođenju, dermatitis se odnosi na atopijski dermatitis ili kontaktni dermatitis. Još poželjnije, dermatitis je atopijski dermatitis.

[0118] U jednom izvođenju, dermatitis je hronični. U drugom izvođenju, dermatitis je akutni.

[0119] U kontekstu pronalaska, razume se da se lečenje dermatitisa razmatra i kod ljudi i kod životinja (veterinarska upotreba). U posebnom izvođenju, subjekat pogođen dermatitisom je životinja, na primer mačka, pas, ili konj. U poželjnom izvođenju, subjekat pogođen dermatitisom je ljudsko biće.

[0120] U kontekstu predmetnog pronalaska, količine kombinacija ili kompozicija prema pronalasku koje se upotrebljavaju za lečenje ili profilasku dermatitisa, ili za pripremu medinskog proizvoda predviđenog za lečenje ili profilaksu dermatitisa, razumeju se tako da označavaju terapijski efikasne količine. Terapijski efikasna količina se razume tako da označava onu količinu koja dovodi do poboljšanja ili prevencije koji se mogu detektovati u pacijentovoj fiziologiji, tj., u stanju kože pacijanta kome se daje ili će se davati kombinacija ili kompozicija prema pronalasku.

[0121] Količine kombinacija prema pronalasku, ili kompozicija koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku, koje treba davati variraće u zavisnosti od više faktora. Na primer, doza će varirati u zavisnosti od specifičnog dermatitisa koji treba lečiti, posebno će varirati u zavisnosti od ozbiljnosti ili razmere pogođene oblasti. Zdravstveni stručnjak ume da uzima u obzir različite uključene faktore kako bi odredio specifičnu dozu pogodnu za datog pacijenta.

[0122] U posebnom izvođenju, kompozicije koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku smeštaju se u posude, na primer pakete, koji isporučuju unapred određenu količinu kompozicije pomoću pumpe. Poželjno, posuda isporučuje između 1,0 i 0,1 mL, određenije između 0,7 i 0,2 mL, još određenije između 0,45 i 0,55 mL po pumpi. Poželjno, sadržana kompozicija je u obliku kreme.

[0123] Režim davanja kombinacija prema pronalasku, ili kompozicija koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku, isto će tako varirati u zavisnosti od pomenutih različith faktora. Zdravstveni stručnjak ume da odredi režim davanja pogodan za datog pacijenta.

[0124] U posebnom izvođenju, kombinacije prema pronalasku, ili kompozicije koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku, daju se tokom vremena koje je potrebno da dermatitis nestane ili da se ne može detektovati. U određenijem izvođenju, daju se tokom jednog ili dva meseca. U drugom određenijem izvođenju, daju se tokom jedne, dve, ili tri sedmice. U drugom određenijem izvođenju, daju se tokom 1–6 dana, poželjno tokom 6–4 dana, poželjnije tokom 5 dana.

[0125] U posebnom izvođenju, kombinacije prema pronalasku, ili kompozicije koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku, daju se jednom, dva puta, ili tri puta dnevno; jednom, dva puta, ili tri puta na svaka dva dana; ili jednom, dva puta, ili tri puta sedmično. Poželjno, daju se dva puta dnevno.

[0126] U još posebnijem izvođenju, daju se dva puta dnevno tokom bilo kog od prethodno navedenih perioda, poželjno tokom jednog ili dva meseca.

[0127] U drugom još posebnijem izvođenju, daju se tri puta dnevno tokom 1–6 dana, poželjno tokom pet dana.

[0128] Režim davanja ne mora da bude isti tokom celokupnog lečenja, uz razumevanje da mogu postojati različite učestalosti davanja, na primer početno učestalije davanje, a kasnije manje učestalo davanje.

[0129] Prema predmetnom pronalasku, sastojci kombinacije prema pronalasku

a) kromoglicinska kiselina (ili njena so ili solvat), poželjno dinatrijum kromoglikat (ili njegov solvat); b) smola Croton lechleri;

c) pantenol;

i, kada je pogodno,

d) gel aloe vera; i/ili ulje šipka,

mogu se obezbediti u istoj farmaceutskoj kompoziciji, kao što je opisano iznad, ili u odvojenim kompozicijama za davanje u isto vreme ili u različito vreme. Ako se pomenuti sastojci daju u različito vreme, treba ih davati dovoljno blizu zajedno u vremenu, na primer treba ih davati istog dana, ili u periodu od dva dana, kako bi se osiguralo zadržavanje terapijske efikasnosti, i posebno, sinergijske reakcije. Kada se sastojci daju u odvojenim kompozicijama, te kompozicije se pripremaju i istog su tipa kao što je opisano iznad.

[0130] Sa druge strane, kombinacije prema pronalasku, ili kompozicije koje sadrže kombinaciju prema predmetnom pronalasku, mogu se upotrebljavati kozmetički za lečenje dermatitisa ili za smanjivanje efekata nastalih iz dermatitisa, na primer, mogu se upotrebljavati kao regeneratori kože, sredstva za ovlaživanje, ili antioksidansi. U jednom izvođenju, kozmetička upotreba se izvodi pošto se upala smirila (pacijent više ne pati od upale) , ali njene posledice i dalje traju (na primer, rane). Kozmetička (neterapijska) upotreba obuhvata primenu na koži kozmetički efikasne količine kompozicije ili kombinacije prema pronalasku. U kontekstu pronalaska, razume se da se te kozmetičke upotrebe razmatraju i kod ljudi i kod životinja. U posebnom izvođenju, subjekat je životinja, na primer mačka, pas, ili konj. U poželjnom izvođenju, subjekat je ljudsko biće.

Primeri

Primer 1: Priprema kompozicije 5% dinatrijum kromoglikata (5% DSCG)

[0131] Naznačeni procenti odgovaraju procentu mase svakog sastojka u dobijenoj finalnoj kompoziciji.

[0132] U reaktor opremljen prethodno sterilisanom opremomom za mešanje, dodaju se voda (q.s.f.), dinatrijum EDTA (0,2%), propilen glikol (5%), glicerin (3%), i D-pantenol (2%), i sve se meša i zagreva na 75° C – 80° C. U drugu odvojenu kondicioniranu posudu, dodaju se stearet-2 (3,5%), stearil alkohol (3,5%), stearet-21 (3%), cetearil etilheksanoat (5,7%), parafinsko ulje (3%), pčelinji vosak (0,5%), dimetikon (0,8%), fenoksietanol (0,67%), stearoksi dimetikon (0,5%), kokogliceridi (0,5%), izopropil miristat (0,3%), stearinska kiselina (0,2%), i etilheksilglicerin (0,075%), i sve se meša i zagreva na 75° C – 80° C. Tada se priprema emulzija od lipofilne mase i hidrofilnih komponenata uz odgovarajuće mešanje. Najzad, dobijena emulzija se hladi do 40° C (+/-2° C) .

[0133] U isto vreme kada se izvodi postupak emulzije, u različitoj ali isto tako kondicioniranoj posudi, voda (10%) se zagreva na termperaturi od 40° C (+/-2° C), i dinatrijum kromoglikat (5%) se tada polako dodaje, sprečavajući obrazovanje grudvica, dok se ne postigne njegovo potpuno rastvaranje. Obrazuje se gel.

[0134] Vodeni rastvor dinatrijum kromoglikata se nakon toga dodaje, uz mešanje, emulziji koja je pripremljena u isto vreme. Smeša se homogenizuje. Tokom te faze dodavanja i homogenizovanja, održava se temperatura od 40° C (+/-2° C).

[0135] Nakon toga, smola Croton lechleri (0,045%), propandiol (1,48%), gel aloe vera (koncentrat 10:1) (3%), ulje šipka (0,5%), i imidazolidinil urea (0,25%) dodaju se homogenizovanoj smeši jedno po jedno i po naznačenom redosledu. Nakon toga, dobijena smeša se homogenizuje da bi se dobila kompozicija prema pronalasku. Tokom te faze dodavanja i homogenizovanja, takođe se održava temeperatura od 40° C (+/-2° C). Najzad, pH je podešena dodavanjem NaOH (0,5%).

Primer 2: Studija in vivo lečenja dermatitisa

[0136] Sledeće formulacije testirane su u mišjem modelu dermatitisa:

nastavak

[0137] Formulacija sa 5% DSCG je kompozicija pripremljena prema Primeru 1.

[0138] Formulacija sa 2% DSCG je kompozicija pripermljena prateći postupak pripreme iz Primera 1, ali u koju je dodata količina dinatrijum kromoglikata koja predstavlja samo 2 masena % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0139] Formulacija Bez DSCG je komparativna kompozicija pripremljena prateći postupak pripreme iz Primera 1, ali u kojoj je korak dodavanja natrijum kromoglikata izostavljen, tako da kompozicija ne sadrži natrijum kromoglikat.

[0140] Formulacija sa 2% DSCG (bez CL/P) je kompozicija pripremljena prateći postupak pripreme iz Primera 1, ali u kojoj je korak dodavanja smole Croton lechleri i pantenola izostavljen, i u koju je dodata količina natrijum kromoglikata koja predstavlja samo 2 masena % u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

Životinjski model dermatitisa

[0141] Praćen je sledeći protokol senzitizacije da bi se indukovao atopijski dermatitis kod miševa. Na spoljašnju površinu oba uha miševa soja BALB/c primenjivan je 2,4-dinitrofluorobenzen (DNFB) na svaka 2 dana. Nakon 19 dana, primena DNFB je prekinuta. Uočeno je da se tokom faze senzitizacije debljina uha povećala od početnih 0,20 mm do oko 0,48 mm (povećanje od 0,28 mm ili 100%) kod 18.

Lečenje

[0142] Kada je primena DNFB prekinuta, započeta je primena različitih formulacija (krema). Kao kontrolne grupe upotrebljavane su dve grupe miševa: prva grupa „C“ koja nije bila niti senzitizovana niti lečena bilo kojom formulacijom, i druga grupa „CD“, upotrebljena kao kontrolna grupa sa dermatitisom, koja je senzitizovana ali nije lečena formulacijom.

[0143] Testirane formulacije (5% DSCG, 2% DSCG, No DSCG, 2% DSCG (no CL/P)) primenjivane su na uši odgovarajuće grupe miševa tokom 7 dana, i uši su sakupljene.

[0144] Sve grupe miševa sastojale su se od 6 miševa (12 ušiju).

Rezultati

[0145] Kao što se moglo očekivati, nikakve značajne varijacije u debljini uha nisu uočene u grupi C (Slika 1). U grupi DC, nakon prekida primene DNFB, debljina uha je nastavila da se povećava tokom 5 dana, dostižući 0,68 mm, a nakon te debljine je počela da se smanjuje. U drugim slučajevima, u kojima je jedna od testiranih formulacija primenjivana nakon prekida primene DNFB, uočena su dva različita ponašanja. U grupi lečenoj formulacijama sa 2% DSCG, Bez DSCG, i sa 2% DSCG (bez CL/P), debljina uha je prestala da se povećava i ostala je relativno konstantna tokom 3 dana, sa smanjenjem u debljini uha koje je uočeno u sledeća 3 dana do postizanja debljine uha od oko 0,30 mm (smanjenje od 0,18 mm ili 64%) nakon 6 dana. U grupi lečenoj formulacijom sa 5% DSCG, uočen je iznenađujući sinergijski efekat koji je uključivao smanjenje debljine uha od vremena kada je formulacija primenjivana, i brže i izraženije smanjenje, sa debljinom od 0,27 mm (smanjenje od 0,21 mm ili 75%) koje je postignuto nakon 6 dana.

Primer 3: Studija II in vivo lečenja dermatitisa Životinjski model dermatitisa

[0146] Praćen je sledeći protokol senzitizacije da bi se indukovao atopijski dermatitis kod miševa. Na spoljašnju površinu oba uha miševa soja BALB/c primenjivan je 2,4-dinitrofluorobenzen (DNFB). Primena DNFB je prekinuta kada je debljina uha dostigla 0,55 mm.

Lečenje

[0147] Kada je primena DNFB prekinuta, započeta je primena formulacija (krema) sa 5% DSCG i 2% DSCG. Kao kontrolne grupe upotrebljavane su dve grupe miševa: prva grupa „C“ koja niti je senzitizovana niti lečena bilo kojom formulacijom, i druga grupa „CD“, upotrebljavana kao kontrolna grupa sa dermatitisom, koja je senzitizovana, ali nije lečena formulacijom.

[0148] Testirane formulacije (5% DSCG, 2% DSCG) davane su, redom, dvema grupama miševa tokom 9 dana, i uši su sakupljene.

[0149] Sve grupe miševa sastojale su se od 4 miša (8 ušiju).

Rezultati

[0150] Kao što se moglo očekivati, nikave značajne varijacije u debljini uha nisu uočene u grupi C (Slika 2). U grupi lečenoj formulacijama, nakon tri dana lečenja formulacijama debljina uha se ubrzano smanjila, dok je u DC grupi debljina uha ostala oko 0,57 mm. Nakon 8 dana lečenja, debljina uha u grupi sa 5% DSCG smanjila se do 0,25 mm; u grupi sa 2% DSCG smanjila se do 0,28 mm; u grupi DC smanjila se do 0,42 mm.

Primer 4: Studija III in vivo lečenja dermatitisa

[0151] Praćen je protokol sličan protokolu iz Primera 2, u kome je faza senzitizacije trajala 7 dana (prva sedmica) i kompozicije su primenjivane tokom druge sedmice. Ponovo, uočeni su slični rezultati, posebno u vezi sa sinergijskim delovanjem kompozicije sa 5% DSCG na dermatitis. Rezultati uočeni za različite testirane kompozicije prikazani su numerički ispod:

[0152] Teorijsko delovanje aditiva za formulaciju sa 5% DSCG bilo je smanjenje od 17 mm (7 mm koji se mogu pripisati smoli Croton lechleri i pantenolu, i 10 mm koji se mogu pripisati DSCG [2,5 x 4 mm]). Međutim, neočekivano je uočeno da je smanjenje veće, specifično 20 mm, čime se pokazuje da dolazi do sinergijskog efekta kada se upotrebljavaju kombinacije prema predmetnom pronalasku.

Primer 5: Studija in vivo prevencije dermatitisa

[0153] Test iz Primera 2 praćen je uz neke modifikacije. Specifično, formulacije su primenjivane istovremeno sa primenom 2,4-dinitrofluorobenzena (DNFB). Uočeno je da su formulacije sa 5% DSCG i 2% DSCG mogle da spreče zadebljavanje uha u poređenju sa kontrolnom grupom sa dermatitisom. Nadalje, ponovo je uočeno da delovanje formulacije sa 5% DSCG deluje sinergijski. Uočeno je da formulacija sa 5% DSCG ima visok kapacitet za sprečavanje pruritusa i upale.

Primer 6: Studija nivoa PAR2, TRPV4 i TNF-alfa

[0154] Tkivo ušiju dobijeno nakon testa iz Primera 4 samleveno je i homogenizovano (staklo na staklu) na 4° C pomoću RIPA pufera (Thermo-Fisher Scientific) koji je obrazovan smešom inhibitora proteaze i fosfataze (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Uzorci su podvrgnti ultrazvuku i centrifugirani tokom 10 minuta na 14.000 g. Koncentracija proteina je određena Bradford testom (Bio-Rad, Hercules, CA). Supernatant je upotrebljen za natrijum dodecilsulfat poliakrilamida gel elektroforezu (SDS-PAGE), i pelete su uskladištene na -20° C. Jednake količine prokuvanog proteina (20 mg po traci) razblažene su SDS puferom, nanete na prethodno izlivene BioRad Criterion gelove (4–12%) za SDS-PAGE (BioRad, Hercules, CA), i podvrgnute elektroforezi na 125 V tokom 1,5 sati na ledu. Proteini su proučavani u poliviniliden difluoridnim (PVDF) membranama upotrebljavajući BioRad Criterion TransBlot sistem. Blotovanje je sprovedeno u transblot turbo sistemu (BioRad) prateći uputstva proizvođača. Zadržavanje gela je procenjeno posredstvom bojenja Komasi (Coomassie) plavom (Pierce, Rockford, IL). Nespecifično vezivanje je blokirano tokom 1 sata na sobnoj temperaturi SuperBlock rastvorom za blokiranje (Thermo-Fisher Scientific). Membrane su inkubirane preko noći na 4° C sa PAR2-, TRPV4-, i TNF-α-specifičnim primarnim antitelima u TTBS. Vezano primarno antitelo detektovano je posredstvom HRP-konjugovanog sekundarnog antitela na 55, 98, i 17 kDa, tim redom. Proteinske trake su pregledane pomoću digitalnog Fujifilm LAS-3000 skenera prateći uputstva proizvođača i kvantifikovana su pomoću ImageQuant TL softvera (GE Healthcare). Mebrane su odvajane tokom 30 minuta, testirane ponovo sa GAPDH (38 kDa, monoklonski mišji IgG) kao kontrola nanošenja (EMD Millipore), i detektovane anti-mišjim IgG HRP (Santa Cruz).

[0155] Rezultati su prikazani na Slikama 3 (PAR2), 4 (TRPV4), i 5 (TNF-alfa). Jasno smanjenje nivoa ta tri markera uočeno je u uzorcima izvedenim iz ušiju koja su lečena kombinacijama prema pronalasku, a određenije pomoću kompozicije 5% DSCG za koju se, još jednom, pokazuje sinergijski efekat posredstvom smanjenja u nivoima PAR2 za više od trostruko (od 22% do 69%), dok se DGSC povećava samo 2,5-struko (od 2% do 5%).

Claims

Patentni zahtevi

1. Kombinacija koja sadrži:

a) kromoglicinsku kiselinu ili njenu so ili solvat;

b) smolu Croton lechleri; i

c) pantenol

2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kromoglicinska kiselina jeste dinatrijum kromoglikat ili njegov solvat.

3. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu masena proporcija između kromoglicinske kiseline ili njene soli ili solvata, i pantenola, jeste 4,5:2,000 ili veća.

4. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži d) gel aloe vera i/ili ulje šipka.

5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:

a) kombinaciju kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4; i

b) farmaceutski prihvatljiv nosač.

6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, pri čemu kombinacija sadrži između 2,5 masenih % i 10 masenih % kromoglicinske kiseline u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije.

7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, pri čemu kombinacija sadrži između 4,5 masenih % i 5,5 masenih % kromoglicinske kiseline u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 7, koja dodatno sadrži najmanje jedan aktivni sastojak koji se bira od kortikosteroidā, antihistaminā, antialergijskih sredstava, i antibakterijskih sredstava.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 8, pri čemu farmaceutska kompozicija jeste emulzija tipa ulje u vodi.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 9, pri čemu farmaceutska kompozicija jeste krema, losion, ili mleko.

11. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 10 za upotrebu kao medikament.

12. Kombinacija ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u lečenju ili profilaksi atopijskog dermatitisa.

13. Kombinacija ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u lečenju ili profilaksi svraba i/ili upale koji su povezani sa atopijskim dermatitisom.

14. Neterapijska upotreba kombinacije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 10 za lečenje kozmetičkih posledica koje nastaju iz atopijskog dermatitisa.