[go: up one dir, main page]

RS64376B1 - Derivati benzhidroksaminske kiseline kao selektivni inhibitori hdac6 - Google Patents

Derivati benzhidroksaminske kiseline kao selektivni inhibitori hdac6

Info

Publication number
RS64376B1
RS64376B1 RS20230576A RSP20230576A RS64376B1 RS 64376 B1 RS64376 B1 RS 64376B1 RS 20230576 A RS20230576 A RS 20230576A RS P20230576 A RSP20230576 A RS P20230576A RS 64376 B1 RS64376 B1 RS 64376B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
unit
acid
triazol
sulfanyl
Prior art date
Application number
RS20230576A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Vergani
Gianluca Caprini
Gianluca Fossati
Maria Lattanzio
Mattia Marchini
Gianfranco Pavich
Marcello Pezzuto
Chiara Ripamonti
Giovanni Sandrone
CHRISTIAN STEINKüHLER
Andrea Stevenazzi
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of RS64376B1 publication Critical patent/RS64376B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na selektivne benzohidroksaminske inhibitore enzima histon deacetilaze 6 (HDAC6) i njihove farmaceutske kompozicije.
[0002] Stoga su ova jedinjenja korisna u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću HDAC6 kao što su odbacivanje transplantata, GVHD, miozitis, bolesti povezane sa abnormalnom funkcijom limfocita, multipli mijelom, ne-Hodgkin-ov limfom, periferna neuropatija, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, kancer i neurodegenerativne patologije.
Stanje tehnike pronalaska
[0003] Genetski materijal eukariotskih ćelija organizovan je u složenu i dinamičku strukturu koju čine DNK i proteini, hromatin. Glavne proteinske komponente hromatina su histoni, bazni proteini koji stupaju u interakciju sa DNK formirajući osnovnu strukturnu jedinicu hromatina, nukleozom, prvi nivo pakovanja hromozoma unutar jezgra. Interakcija između baznih histonskih ostataka i DNK kiselinskih ostataka je ključna u određivanju pakovanja nukleozoma i povezane dostupnosti DNK molekularnim kompleksima koji regulišu replikaciju i transkripciju. Na ovu interakciju uglavnom utiče stepen acetilacije histona. Deacetilacija histonskih N-terminalnih lizinskih ostataka omogućava protonovanje aminske grupe, koja nosi pozitivno naelektrisanje, stupa u interakciju sa negativnim naelektrisanjem sadržanim u DNK. Takva interakcija se dešava u kompaktnijem stanju hromatina, uključujući utišavanje ekspresije gena. Nasuprot tome, acetilacija istih ostataka sprečava formiranje jonske veze, što dovodi do manje kompaktnog oblika hromatina koji omogućava veću izloženost DNK i interakciju sa makromolekularnim kompleksima koji aktiviraju transkripciju gena.
[0004] Stepen acetilacije histona je regulisan ravnotežom aktivnosti dve klase enzima: histon acetil transferaze (histon acetil-transferaze HAT) i histon deacetilaze (histon deacetilaze HDAC). Promena ove delikatne ravnoteže može dovesti do gubitka ćelijske homeostaze, koja se obično nalazi kod različitih bolesti ljudi, uključujući kancer, neurološke poremećaje, inflamaciju i autoimune bolesti. Histonske deacetilaze su tako klasifikovane jer reverzibilno katalizuju deacetilaciju aminskih grupa ostataka lizina na N-terminusu histona. Kasnije je otkriveno da postoji veliki broj supstrata ovih enzima jer je njihova aktivnost takođe posledica nehistonskih proteina koji su supstrati HAT enzima koji sadrže N-acetil-lizin, kao što su faktori transkripcije, enzimi za popravku DNK i drugih proteina jedra i citoplazmatskih proteina.
[0005] Humana HDAC klasa se sastoji od 18 enzima, podeljenih u dve grupe: HDAC zavisne od cinka i HDAC zavisne od NAD, takođe poznate kao sirtuini (klasa III). HDAC zavisni od cinka su dalje raspoređeni u četiri klase: 1) Klasa I, uključujući HDAC1, 2, 3 i 8, sveprisutni izoenzimi koji se uglavnom nalaze u jezgru; 2) Klasa IIa, uključujući HDAC4, 5, 7 i 9, izoenzime smeštene i u jezgru i u citoplazmi; 3) Klasa IIb, uključujući HDAC6 i HDAC10, uglavnom smeštena u citoplazmi i 4) Klasa IV, uključujući samo HDAC11. Za razliku od HDAC klase I, klase IIa i IIb imaju tkivno specifičnu ekspresiju.
[0006] Regulisanjem ekspresije gena i delovanjem na histone i faktore transkripcije, jasno je da su ovi enzimi uključeni u veliki broj ćelijskih funkcija. Pored toga, delujući na brojne druge proteinske supstrate, ovi enzimi, kao i fosfataze, uključeni su u mnoge druge procese kao što su prenos signala i preuređenje citoskeleta.
[0007] Poslednjih decenija, HDAC su postali dobro proučena terapeutska ciljna mesta. Sintetisano je nekoliko inhibitora HDAC, od kojih su neki trenutno u naprednim kliničkim ispitivanjima i četiri od njih su odobrena za različite vrste karcinoma: Vorinostat i Romidepsin za kožni T-ćelijski limfom (CTLC), Belinostat za ćelijski periferni T-ćelijski limfom (PTLC) i Panobinostat za multipli mijelom. Ovi poslednje pomenuti inhibitori mogu da interaguju u različitoj meri sa različitim HDAC izoformama.
[0008] Uprkos njihovoj kliničkoj efikasnosti, upotreba pan-inhibitora, dakle neselektivnih za određenu izoformu, ograničena je njihovom toksičnošću i neželjenim efektima uočenim u oba pretklinička modela i, što je najvažnije, u kliničkim ispitivanjima. Stoga postoji potreba za razvojem inhibitora HDAC sa boljim farmakološkim profilom i terapijskim okvirom (odnos efikasnosti/toksičnosti).
[0009] Pažnja naučne zajednice je stoga usmerena na sintezu i proučavanje selektivnih inhibitora za pojedinačne HDAC izoforme, sa ciljem da se razviju molekuli sa boljim farmakološkim mogućnostima.
[0010] Stoga, upotreba inhibitora HDAC može biti važno terapeutsko ili dijagnostičko sredstvo za patologije uzrokovane ekspresijom gena kao što su inflamatorni poremećaji, dijabetes, komplikacije dijabetesa, homozigotna talasemija, fibroza, ciroza, akutna promijelocitna leukemija (APL), odbacivanje transplantiranih organa, autoimune patologije, protozoalne infekcije, kanceri, itd. Selektivni inhibitori za porodicu HDAC ili za specifičnu izoformu, posebno HDAC6, mogu biti posebno korisni za lečenje patologija povezanih sa proliferativnim poremećajima i akumulacijom proteina, poremećaja imunog sistema i neuroloških i neurodegenerativnih bolesti, kao npr. moždani udar, Hantingtonova bolest, ALS i Alchajmerova bolest.
[0011] Posebno za izoformu HDAC6, identifikovani su različiti supstrati, kao što su α-tubulin, Hsp90 (protein toplotnog šoka 90), kortaktin, β-katenin. Modulacija acetilacije ovih proteina pomoću HDAC6 je u korelaciji sa nekoliko važnih procesa, kao što je imuni odgovor (Wang et al., Nat. Rev. Drug Disc. (2009), 8(12), 969-981; J. Med. Chem. (2012), 55, 639-651; Mol. Cell. Biol. (2011), 31(10), 2066-2078), regulacija dinamike mikrotubula, uključujući migraciju ćelija i interakciju ćelija-ćelija (Aldana-Masangkay et al., J. Biomed. Biotechnol. (2011), 2011, 875824), i razgradnju degenerisanih proteina.
[0012] Pored toga, HDAC6 je uključen u proces katabolizma razloženih proteina kroz kompleks poznat kao agrezom: HDAC6 je u stanju da veže poliubikvitinovane proteine i dinein, čime aktivira neku vrstu isporuke denaturisanih proteina duž mikrotubula do agrezoma (Kawaguchi et al., Cell (2003) 115 (6), 727-738).
[0013] Promena ove HDAC6 citoprotektivne aktivnosti je u korelaciji sa različitim neurodegenerativnim patologijama kao što je Parkinsonova bolest (Outerio et al., Science (2007), 317 (5837), 516-519) i Hantingtonova bolest (Dompierre et al., J. Neurosci. (2007), 27(13), 3571-3583), pri čemu je akumulacija razloženih proteina uobičajena patološka karakteristika.
[0014] Dodatno HDAC6 je uključen u regulaciju mnogih onkoloških proteina, posebno kod hematoloških tumora, kao što su različite vrste leukemije (Fiskus et al., Blood (2008), 112(7), 2896-2905; Rodriguez-Gonzales, Blood (2008), 112(11), abstract 1923) i multipli mijelom (Hideshima et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2005), 102(24), 8567-8572). Regulacija acetilacije α-tubulina pomoću HDAC6 može biti implicirana u nastanku metastaza, pri čemu pokretljivost ćelija igra važnu ulogu (Sakamoto et al., J. Biomed. Biotechnol. (2011), 2011, 875824).
[0015] Međunarodna prijava patenta WO 2011/021209 otkriva 1,2,3-triazolna jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost u odnosu na HDAC.
[0016] Međunarodna prijava patenta WO 2012/178208 otkriva jedinjenja sa supstituisanim heterociklima kao što su benzimidazol, benzimidazolon i benzotriazol koji imaju selektivnu inhibitornu aktivnost u odnosu na HDAC6.
[0017] Međunarodna prijava patenta WO 2015/102426 otkriva nove derivate indola sa inhibitornom aktivnošću u odnosu na HDAC.
[0018] Međunarodna prijava patenta WO 2015/087151 otkriva nove derivate azaindola sa inhibitornom aktivnošću u odnosu na HDAC.
[0019] Međunarodna prijava patenta WO 2012/106343 otkriva inhibitore HDAC i kompozicije koje ih sadrže. Postupci lečenja bolesti i stanja u kojima inhibicija HDAC pruža korist, kao što su kancer, neurodegenerativni poremećaj, periferna neuropatija, neurološka bolest, traumatska povreda mozga, moždani udar, hipertenzija, malarija, autoimuna bolest, autizam, poremećaji iz spektra autizma, i inflamacija, takođe su otkriveni.
[0020] Rad "Valente et al., Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(14), 6259-6265" opisuje hidroksamate koji sadrže 1,3,4-oksadiazol (2) i 2-aminoanilide (3) kao inhibitore histon deacetilaze. Među njima, jedinjenja 2t, 2x i 3i su opisana kao najpotentnija i najselektivnija prema HDAC1.
[0021] Međunarodna prijava patenta WO 2015/192078 otkriva 1,3,4-oksadiazol jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost na HDAC.
Definicije
[0022] Osim ako nije drugačije definisano, svi termini iz oblasti tehnike, notacije i druga naučna terminologija korišćena ovde treba da imaju značenja koja obično podrazumevaju stručnjaci iz oblasti na koju se ovo otkriće odnosi. U nekim slučajevima, termini sa uobičajenim značenjima su ovde definisani radi jasnoće i/ili radi lakše reference; stoga, uključivanje ovakvih definicija ovde ne treba tumačiti kao suštinsku razliku u odnosu na ono što se generalno podrazumeva u tehnici.
[0023] Termin "halogen" se ovde odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) ili jod (I). Termin "C1-C4 alkil" se ovde odnosi na razgranati ili linearni ugljovodonik koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C4 alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil.
[0024] Termin "aril" se ovde odnosi na mono- i poli-karbociklične aromatične sisteme prstenova (i), pri čemu pojedinačni karbociklični prstenovi u polikarbocikličnim prstenastim sistemima mogu biti fuzionisani ili vezani jedan za drugi jednostrukom vezom. Pogodne aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, naftil i bifenil.
[0025] Termin "ariloksi" se ovde odnosi na O-aril grupu, gde je "aril" kao što je gore definisan. Termin "alkoksi" se ovde odnosi na O-alkil grupu, pri čemu "alkil" je kao što je gore definisano. Termin "cikloalkil" se ovde odnosi na zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten, poželjno sa 4 do 10 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0026] Termin "arilalkil" se ovde odnosi na aril radikal kao što je ovde definisan, vezan za alkil radikal kao što je ovde definisan. Primer arilalkila je benzil.
[0027] Termin "heterocikl" ovde se odnosi na 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani monociklični prsten koji je zasićen ili nezasićen i koji se sastoji od atoma ugljenika i jednog ili više heteroatoma izabranih između N, O i S, i gde su azot i sumpor heteroatomi mogu izborno biti oksidovani i heteroatom azota može biti izborno kvaternizovan. Heterociklični prsten može biti vezan za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, pod uslovom da vezivanje rezultira stvaranjem stabilne strukture. Termin takođe uključuje bilo koji biciklični sistem u kome je bilo koji od gore navedenih heterocikličnih prstenova fuzionisan za aril ili drugi heterocikl. Kada je heterociklični prsten aromatični heterociklični prsten, on se može definisati kao "heteroaromatični prsten".
[0028] Termin "nezasićeni prsten" se ovde odnosi na delimično ili potpuno nezasićeni prsten. Na primer, nezasićeni C6 monociklični prsten se odnosi na cikloheksen, cikloheksadien i benzen.
[0029] Termin "supstituisan" se ovde odnosi na mono- ili poli-supstituciju sa definisanim (ili nedefinisanim) supstituentom pod uslovom da je ova pojedinačna ili višestruka supstitucija hemijski dozvoljena.
[0030] Termin "fiziološki prihvatljiv ekscipijens" ovde se odnosi na supstancu lišenu bilo kakvog sopstvenog farmakološkog dejstva i koja ne proizvodi neželjene reakcije kada se daje sisaru, poželjno čoveku. Fiziološki prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u tehnici i otkriveni su, na primer u Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009.
[0031] Termin "farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi derivati" ovde se odnosi na one soli ili derivate koji poseduju biološku efikasnost i svojstva slanog ili derivatizovanog jedinjenja i koji ne izazivaju neželjene reakcije kada se daju sisaru, poželjno čoveku. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti neorganske ili organske soli; primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na: karbonat, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, citrat, maleat, fumarat, trifluoroacetat, 2-naftalensulfonat i para-toluensulfonat. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu se naći u Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008.
[0032] Farmaceutski prihvatljivi derivati uključuju estre, etre i N-okside.
[0033] Uslovi "sadrži", "ima", "uključujući" i "sadrži" treba shvatiti kao otvorene termine (što znači „uključujući, ali ne ograničavajući se na“) i treba ih smatrati podrškom i za termine kao što su "suštinski se sastoji od", "u suštini se sastoji od", "sastoji se od" ili "koji se sastoji od".
[0034] Uslovi "u suštini se sastoji od", "u suštini se sastoji od" treba razumeti kao poluzatvorene termine, što znači da nijedan drugi sastojak koji utiče na nove karakteristike pronalaska nije uključen (dakle, izborni ekscipijensi mogu biti uključeni).
[0035] Uslovi "sastoji se od", "koji se sastoji od" treba shvatiti kao zatvorene termine.
[0036] Termin "izomeri" se odnosi na stereoizomere (ili prostorne izomere), tj. dijastereoizomere i enantiomere.
[0037] Termin "prolekovi" odnosi se na farmakološki neaktivne derivate, koji se mogu podvrgnuti in vivo metaboličkoj transformaciji da bi se dobilo aktivno jedinjenje uključeno u opštu formulu ovog pronalaska. Mnogi različiti prolekovi su poznati u tehnici (Prodrug approach: an effective solution to overcome side-effects, Patil S.J., Shirote P.J., International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, 2011,1-13; Carbamate Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors, Jung, Manfred et al., ChemMedChem, 2011, 1193-1198).
[0038] Termin "patologija" uključuje jednu ili više od sledećih autoimunih bolesti ili poremećaja: dijabetes melitus, artritis (uključujući reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijatični artritis), multiplu sklerozu, tešku mijasteniju, sistemski eritematozni lupus i autoimuni, ekcematozni dermatitis), psorijazu, Sjogrenov sindrom, uključujući suvi keratokonjunktivitis sekundarni u odnosu na Sjogrenov sindrom, alopecija areata, alergijske reakcije usled ujeda zglavkara, hroničnu bolest, čir na želucu, iritis, konjunktivitis, keratokonjunktivitis, ulcerozni kolitis, astmu, alergijsku astmu, kožni eritemski lupus, sklerodermu, vaginitis, proktitis, reakciju na lek, lepru, eritemski lupus, autoimuni uveitis, alergijski encefalomijelitis, akutnu nekrotizirajuću hemoragičnu encefalopatiju, progresivni bilateralni idiopatski gubitak sluha, aplastičnu anemiju, anemiju, idiopatsku trombocitopeniju, polikondrit, Wegner-ovu granulomatozu, hronični aktivni hepatitis, Stevens-Jonhson-ov sindrom, idiopatski spru, lihen planus, Graves-ovu oftalmopatiju, sarkoidozu, primarnu bilijarnu cirozu, posteriorni uveitis, intersticijalnu plućnu fibrozu.
[0039] Termin "patologija" odnosi se na jednu ili više od sledećih neuroloških ili neurodegenerativnih bolesti: Wilson-ova bolest, spinocerebelarna ataksija, prionske bolesti, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), amiloidoza, Alchajmerova bolest, Aleksandrova bolest, alkoholna bolest jetre, bolest alkoholne fibroze, cistična fibroza, Pikova bolest, spinalna mišićna atrofija i demencija sa Levijevim telima.
[0040] Termin "patologija" dalje uključuje jednu ili više od sledećih bolesti: reumatoidni spondilitis, postishemična reperfuziona povreda, inflamacija creva, hronična inflamatorna bolest pluća, ekcem, astma, sindrom akutnog respiratornog distresa, infektivni artritis, hronični progresivni artritis, deformišući artritis, gihtni artritis, Reiterov sindrom, akutni sinovitis, akutni spondilitis, glomerulonefritis, hemolitička anemija, aplastična anemija, neutropenija, bolest transplanta protiv domaćina (GVHD), odbacivanje transplantata, hronični tiroiditis, Grejvova bolest, binarna primarna ciroza, kontaktni dermatitis, opekotine od sunca, hronična bubrežna insuficijencija, Guillain-Barre-ov sindrom, uveitis, otitis media, parodontalna bolest, plućna intesticijalna fibroza, bronhitis, sinusitis, pneumokonioza, sindrom plućne insuficijencije, plućni emfizem, plućna fibroza, silikoza ili hronične upale pluća.
[0041] Termin "patologija" dalje obuhvata jednu ili više od sledećih bolesti: kancer, rast tumora, kancer debelog creva, dojke, kostiju, mozga i drugi kancer (npr. osteosarkom, neuroblastom, adenokarcinom debelog creva), hronična mijeloidna leukemija (CML), akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), karcinom srca (sarkom, miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom), kancer pluća (npr. bronhogeni karcinom, alveolarni karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom), gastrointestinalni kancer (npr. kancer jednjaka, želudca, pankreasa, tankog creva, debelog creva), kancer urogenitalnog trakta (npr. bubrega, bešike i uretre, prostate, kancer testisa), kancer jetre (npr. hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom), kancer kostiju (npr. osteogeni sarkom, fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitomi, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom, multipli mijelom, maligni tumor džinovskih ćelija, hordom, hondrosteom, benigni hordom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom), tumori nervnog sistema (npr. lobanje, meningitis, mozga, kičmene moždine), ginekološki tumori (npr. materice, grlića materice, jajnika, vulve i vagine), hematološki kancer (npr. tumori krvi, Hočkinova bolest, ne-Hočkinova bolest), kancer kože (npr. maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, maligni tumor skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom, displastični nevus, lipom, angiom, dermatofibrom, heloid, psorijaza) i tumori nadbubrežne žlezde (npr. neuroblastom).
Opis slika
[0042]
Slika 1: Inhibicija ekspresije PD-L1 u iDC (GMCSF-IL-4 stimulisani monociti). Humani monociti su tretirani inhibitorima HDAC6 i stimulisani sa GMCSF-IL-4 tokom 5 dana. Posle inkubacije, ćelije su sakupljene i obeležene antitelom protiv PD-L1. Ćelije su zatim isprane i podaci o fluorescenciji su dobijeni korišćenjem protočnog citometra (BD FACSVerse). Vrednosti na grafikonima predstavljaju srednju vrednost 3 eksperimenta sprovedena na 3 različita donora (n=3). Ekspresija PD-L1 je predstavljena geometrijskom sredinom fluorescencije. * = P<0.05 određeno Studentovim t testom.
Slika 2: Jedinjenja 8 i 10 smanjuju rast tumora in vivo i imaju uporedivu efikasnost antitela na PD-1. Strelica označava dan početka lečenja.
Slika 3: Inhibitori HDAC6 smanjuju rast tumora CT-26 in vivo i njihova aktivnost se može poboljšati kombinovanim tretmanom sa anti PD-1 antitelom. Statistika je procenjena 30. dana Studentovim t testom. *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001. Za više detalja pogledajte tekst.
Slika 4: In vivo tretman selektivnim inhibitorima HDAC6 indukovao je specifičan odgovor T ćelija. Splenociti životinja tretiranih jedinjenjima 8 i 10 i kombinacijom sa anti PD-1 Ab stimulisani su tumorskim peptidima izvedenim iz CT-26 i proizvodnja IFN-γ i TNF-α od strane CD4 T ćelija je kvantitativno određena pomoću ELISPOT.
Slika 5: In vivo tretman selektivnim inhibitorima HDAC6 indukovao je specifičan odgovor T ćelija. Splenociti životinja tretiranih jedinjenjem 8 i 10 i kombinacijom sa anti PD-1 Ab stimulisani su tumorskim peptidima izvedenim iz CT-26 i proizvodnja IFN-γ i TNF-α od strane CD8 T ćelija je kvantitativno određena pomoću ELISPOT.
Opis pronalaska
[0043] Pronalazači su eksperimentalno otkrili da benzo-hidroksaminska jedinjenja, koja se karakterišu pentaheterocikličnim centralnim jezgrom, pokazuju visoku i selektivnu inhibitornu aktivnost protiv HDAC6 enzima.
[0044] Ova jedinjenja su takođe pokazala nisku citotoksičnost, što je omogućilo njihovu hroničnu upotrebu. Prema prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formula (I) i (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomere kao što je definisano u priloženim zahtevima.
[0045] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja formule (I) i (II):
gde
A = N, O, S u formuli (I), dok je A = N u formuli (II);
B = C, N;
C = N, O u formuli (I), dok je C = N u formuli (II);
X = CH2, S, NH, O, CD2;
n = 0, 1;
kada je n = 1, atom ugljenika može biti supstituisan sa R<12>i R<13>nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, D, -Me, -fenil, -F i -OH ili zajedno R<12>i R<13>mogu da formiraju zasićeni ciklični ostatak, poželjno ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan ili cikloheksan;
kada je n = 1, R<6>može biti odsutan;
R<4>= R<5>= H, F;
R<1>je odsutan ili je izabran iz grupe koja sadrži -H,-NH2, C1-C4 alkil, fenil, fenil supstituisan sa jednim ili više halogena, arilalkil, cikloalkil, metilfuran, ciklobutilmetil, tetrahidrofuran-2-il-metil, 3-(dietilamino)propil, 2-metoksietil, vinil, 2-(metilsulfanil)etil, 1-ciklopropiletil, piridin-2-il, (piridin-3-il)metil, 2-(piridin-2-il)etil, 2-(tiofen-2-il)etil, 3,4-dimetoksifenil, 4-metoksifenil, metilfenil, 2-hloro-5-(morfolin-4-sulfonil)fenil, 4-[(difluorometil)sulfanil]fenil, 4-(morfolin-4-sulfonil)fenil, 5-(dimetilsulfamoil)-2-metilfenil, 3-(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 2-(morfolin-4-il)etil, 3-(morfolin-4-il)propil, 1-naftil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, benzhidril, 5-indanil, tiofen i metiltiofen;
R<2>je odsutan ili je izabran od H, alkil, cikloalkil, cikloalkil-metil, heteroaril, fenil, fenil supstituisan sa jednim ili više halogena, fenil supstituisan sa jednom ili više alkoksi grupa, fenil supstituisan sa jednom ili više nitro grupa, benzil, alkil-supstituisani benzil, (2,2-difluorociklopentil)metil, 2-bromo-3-fluorofenil, (2,2-dimetilciklopropil)metil, 4-hidroksifenil, 2-(benziloksi)etil, 2-bromo-4-metoksifenil, 2-metil-hinolin, 3-metilpiridin-4-il, 4-metansulfonil-2-metilfenil, 2-hloro-4,6-dinitrofenil, 1,3-benzodioksol-5-ilmetil, ili 2-benziloksifenil;
1
R<3>je odsutan ili je izabran od H, alkoksiaril, fenil, fenil supstituisan sa CF3, benzil, piridil, alkil, cikloalkil, cikloalkil-metil, heteroaril, fenil supstituisan sa jednim ili više halogena, fenil supstituisan sa jednom ili više alkoksi grupa, fenil supstituisan sa jednom ili više nitro grupa, benzil, alkil-supstituisani benzil, (2,2-difluorociklopentil)metil, 2-bromo-3-fluorofenil, (2,2-dimetilciklopropil)metil, 4-hidroksifenil, 2-(benziloksi)etil, 2-bromo-4-metoksifenil, metil-2-hinolin, 3-metilpiridin-4-il, 4-metansulfonil-2-metilfenil, 2-hloro-4,6-dinitrofenil, 1,3-benzodioksol-5-ilmetil, ili 2-benziloksifenil;
R<6>je supstituisani ili ne-supstituisani mono ili policiklični ostatak, izborno delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži ugljeikove atome i izborno jedan ili više heteroatoma izabranih od N, S ili O;
ili R<6>može biti izabran od:
uz uslov da u jedinjenjima formule (I), kada je pentaheterociklično jezgro jednako 1,3,4-oksadiazol, R<6>nije naftil.
[0046] Dodatna klasa poželjnih jedinjenja otkrivenih ovde sadrži jedinjenja formule (I) i (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomere i farmakološki prihvatljive estre, pri čemu je pentaheterociklično jezgro izabrano iz grupe koja se sastoji od tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol. Jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I) i (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomeri, gde:
A = N, O, S u formuli (I), dok je A = N u formuli (II);
B = C, N;
C = N, O u formuli (I), dok je C = N u formuli (II);
X = CH2, S;
n = 0, 1;
kada je n = 1, atom ugljenika može biti supstituisan sa R<12>i R<13>koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -Me, -fenil, -F i -OH ili zajedno R<12>i R<13>mogu da formiraju zasićeni ciklični ostatak, poželjno ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan ili cikloheksan;
kada je n = 1, R<6>može biti odsutan;
R<4>= R<5>= H, F;
R<1>je odsutan ili je izabran iz grupe koja sadrži -H, -NH2, -CH3, -CH2CH3, fenil, p-fluorofenil, m-hlorofenil, p-hlorofenil, benzil, metilfuran, ciklopropil, isobutil, metilfenil, trifluorofenil, tiofen i 2-(morfolin-4-il)etil;
R<2>je odsutan ili je izabran od H, fenil, ili p-dihlorofenil;
R<3>je odsutan ili je izabran od H, o-metoksifenil, p-trifluorometilfenil, benzil, ili piridil;
R<6>je izabran iz grupe koja sadrži:
gde:
1
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, D, -Cl, -F, -Br, - CF3, -Me, -Et, -OMe, -OBenzil, -SF5, -OCH2F, -CH2NH2, -NH2, -CH2NMe2, -NMe2, - N(CH2CH2OCH3)2, -COOH, -COOMe, -OH, -NHNH2, -NO2, -OEt, -OCHF2, -OiPr, -CHF2, -NEt2,
ili R<7>i R<8>zajedno mogu da formiraju heteropentaciklični ostatak (-OCH2O-);
R<9>= R<10>= -H, -Me, -Et;
R<11>je izabran iz grupe koja sadrži -H, -Cl, -CH3, -NO2i -Br.
[0047] Sledeća jedinjenja formula (I) i (II) su naročito poželjna:
- (S)-N-(1-(3-(4-(hidroksikarbamoil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(tiazol-4-il)etil)-3,4-dimetoksibenzamid (jedinj. 1);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(naphthalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 2);
- 4-((5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 3);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(2-fenilpropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 4);
- 4-((5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)-3,5-difluoro-N-hidroksibenzamid (jedinj. 5);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamid (jedinj. 6);
- difluoro-N-hidroksi-4-((5-(pirimidin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamid (jedinj. 7);
- N-hidroksi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 8);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(4-metil-2-morfolinotiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.9);
- N-hidroksi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 10);
- 4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 12);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 13);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.
14);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 15);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.16);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.
17);
- 3,5-difluoro-4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 19);
- N-hidroksi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 20);
- 3-(3,4-dimetoksifenil)-N-[(1S)-1-[3-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-tiazol-4-il-etil]propanamid (jedinj. 21);
- 4-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.
23);
- 4-[(4,5-difenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.24); - 4-[[4-(2-furilmetil)-5-(1H-indol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.25);
- 4-[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 26);
- 4-[[5-benzil-4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.27);
- 4-[[4-amino-5-[4-(difluorometoksi)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 28);
- 4-[[5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 29);
1
- 4-[[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 30);
- 4-[[5-(4-hlorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 31);
- 4-[[5-(5-hloro-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.32); - 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.33); - 4-[[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.34); - 4-[[5-(4-metoksifenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.35); - 4-[(5-benziltetrazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 36);
- 4-[(5-benziltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 37);
- 4-[[5-(2,4-dihlorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 38); - 4-[[5-(3-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.39); - 4-[[5-(5-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.41); - 4-[[5-(benzotiofen-3-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.42); - 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.43);
- 4-[[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 44);
- 4-[[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.45);
- 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.46); - 4-[[5-[(1S)-1-amino-2-tiazol-4-il-etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.48); - 4-[[5-(3,4-dimetoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 49);
- 4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 50);
- 4-[[2-benzil-5-(4-hlorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 51);
- 4-[[2-(2-piridil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 52);
- 4-[[2-(2-metoksifenil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.53);
- 4-[[5-(6,6-dimetil-3-metilsulfanil-4-okso-5,7-dihidro-2-benzotiofen-1-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 54);
- 4-[[5-(benzotiofen-2-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.55);
1
- 4-[[5-(3,4-dimetoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 57);
- 4-[[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 58);
- 4-[[5-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 59);
- 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.60); - 4-[[4-amino-5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 61);
- 4-[[1-(2,4-dihlorofenil)-5-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.62);
- 4-[[5-(3-pirolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]amino]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.63);
- 4-[[5-(3-morfolinosulfonilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.64);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.
65);
- 4-[[5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.66);
- 4-[[4-metil-5-[2-(p-tolil)-4-hinolil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.67);
- 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.68);
- 4-[[5-(4-pirolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.69);
- 4-[[5-(3-benziloksi-4-metoksi-fenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 70);
- 4-[[5-(3-benziloksi-4-metoksi-fenil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 71);
- 4-[(5-ciklopropil-1-fenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 72);
- 4-[[5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.73);
- 4-[[5-(4-metil-2-morfolino-tiazol-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 75);
1
- 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.77);
- 4-[[5-(3-metoksifenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 78);
- 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 79);
- 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 80);
- terc-butil 4-[5-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]sulfanil-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-karboksilat (jedinj.82);
- 4-[[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 83);
- 4-[[5-(1,3-benzodioksol-5-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.84);
- 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.85);
- 4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 86);
- 4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 87);
- 4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 88);
- 4-[[5-(2-piridil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 89);
- 4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 90);
- 4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 91);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.92); - 3,5-difluoro-4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 93);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 94);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.
95);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.
96);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.97);
1
- 4-[(5-benzhidril-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.98);
- 4-[[5-(3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 99);
- 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 100);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(1-fenilciklobutil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 101);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(3-fluorofenil)ciklopentil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 102);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoksifenil)cikloheksil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 103);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoksifenil)ciklopropil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (comp 104);
- 4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.106);
- 4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.107);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 108);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 109);
- 4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.110);
- 4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.111);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 112);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 113);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metil-4-oksido-piperazin-4-ium-1-il)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 114);
- 3,5-difluoro-4-[[4-(4-fluorofenil)-5-(1-piperidilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 115);
1
- 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-pirolidin-1-il-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 116);
- 4-[(4-benzil-5-morfolino-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.117);
- 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 118);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(1-izohinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 121);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(2-hinolil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.122);
- 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.123); - 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.124); - 3,5-difluoro-4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 125);
- 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 126);
- 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 127);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.128);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.129);
- 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.130);
- 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.131);
- 4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.132);
- 4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.133);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.134);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.135);
2
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-fenil-5-(2-tienil)pirazol-3-il]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 136);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(6-fluoro-2-metil-3-hinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 137);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(2-morfolinoetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 138);
- 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-pirazin-2-il-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 139);
- 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 140);
- 4-[[4-benzil-5-(pirolidin-1-il-metil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 141);
- 4-[[4-benzil-5-(2-furil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.142);
- 4-[[4-benzil-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.143);
- 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 144);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluorofenil)-4-(2-furilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 145);
- 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 146);
- 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 147);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(3-izohinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 148);
- 3,5-difluoro-4-[(5-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 149);
- 4-[[5-(1-benzil-4-fenil-4-piperidil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 150);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 151);
- 4-[[5-[3-(4-benzilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 152);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.153);
- metil 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoat (jedinj.
154);
- metil 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoat (jedinj.
155);
- metil 6-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-karboksilat (jedinj.156); - metil 6-[1-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-karboksilat (jedinj.157); - 4-[[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj.158); - 4-[[1-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj.159); - 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj. 160);
- 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj. 161);
- 6-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-karboksilna kiselina (jedinj.
162);
- 3-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]benzojeva kiselina (jedinj.163);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(8-hinolilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 164);
- 4-[[5-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 165);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 166);
- 4-[[5-[3-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 167);
- 4-[[5-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 168);
- 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.169); - 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.170); - 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 171);
- 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 172);
- 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.
173);
- 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.
174);
- 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.175);
- 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.176);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(2-piridil)ciklopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 177);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(3-piridil)ciklopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 178);
- 3,5-difluoro-4-[(4-metil-5-pyridazin-3-il-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 179);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 180);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(1-piperidilmetil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 181);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(morfolinometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 182);
- 4-((3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 183);
- 4-[[5-[3-[[benzil(metil)amino]metil]fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 184);
- 4-[[3-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-4-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 185);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-metil-1-(3-piridil)etil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 186);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 187);
- 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 188); - 4-[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.189); - 4-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.190);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio)benzamid (jedinj. 191);
2
- 3,5-difluoro-4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 192);
- 4-[[5-(2-morfolino-4-piridil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 193);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)benzamid (jedinj. 194);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 195);
- 4-[[5-(5-bromo-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 196);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(5-morfolino-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 197);
- 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)benzamid (jedinj. 198);
- 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.199);
- 4-[[5-[5-[bis(2-metoksietil)amino]-3-piridil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 200);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-piridil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 201);
- 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(pirolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 202);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-3-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 203);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 204);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 205);
- 4-[[5-[5-[(dimetilamino)metil]-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 206);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(pirolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 207);
- 4-[[5-[5-etil-4-(pirolidin-1-ilmetil)-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 208);
- 4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 209);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[6-(2-pirolidin-1-iletil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 210);
- 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 211);
- 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(1-piperidilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 212);
- 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-metil-3-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 213);
- 4-[(5-feniltetrazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 214);
- 4-[(5-feniltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 215);
- 4-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.216); - N-hidroksi-4-((4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)benzamid (jedinj. 217).
[0048] Sledeća jedinjenja formula (I) i (II) su naročito poželjna:
2
2
2
2
2
[0049] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara (asimetričnih atoma ugljenika), stoga mogu postojati u enantiomernim i/ili dijastereoizomernim oblicima.
[0050] Svi mogući optički izomeri, sami ili u smeši jedan sa drugim, spadaju u obim ovog pronalaska.
[0051] Jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim lekovima kao što su inhibitori proteazoma, imunohemijski inhibitori, steroidi, inhibitori bromodomena i drugi epigenetski lekovi, tradicionalna hemoterapeutska sredstva, inhibitori kinaze, kao što su, na primer, ali bez ograničenja, JAK familija, inhibitori kontrolnih tačaka CTLA4, PD1 ili PDL1, kao što su nivolumab, pemprolizumab, pidilizumab ili BMS-936559 (anti-PD1), atezolizumab ili avelumab (anti-PDL1), ipilimumab ili tremelimumab (anti-CTLA4).
[0052] Jedinjenja pronalaska sama ili u kombinaciji su poželjno korisna za lečenje bolesti posredovanih preko HDAC6.
[0053] Jedinjenja pronalaska sama ili u kombinaciji su poželjno korisna za lečenje odbacivanja transplantata, GVHD, miozitisa, bolesti povezanih sa abnormalnim funkcijama limfocita, multiplog mijeloma, ne-Hočkinovog limfoma, periferne neuropatije, autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti, kancera i neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti (npr. uveitisa).
[0054] Stoga, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
[0055] Takve kompozicije mogu biti tečne, pogodne za enteralnu ili parenteralnu primenu, ili čvrste, na primer, u obliku kapsula, tableta, pilula, prahova ili granula za oralnu primenu, ili u oblicima pogodnim za primenu na koži kao što su kreme ili masti, ili za isporuku inhalacijom.
[0056] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem poznatih postupaka.
Opšti sintetički put
[0057] Jedinjenja opisana u ovom pronalasku mogu se dobiti korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
[0058] Svi početni materijali, reagensi, kiseline, baze, rastvarači i katalizatori koji se koriste u sintezi opisanih jedinjenja su komercijalno dostupni.
[0059] Progresija reakcije je praćena pomoću HPLC, UPLC ili HPLC-MS analize.
[0060] Jezgra triazol-tiola su dobijena reakcijom 1,2,4-triazol-tiola, izborno supstituisanih sa metil-4-jodo-benzoatom ili metil-3,4,5-trifluoro-benzoatom, u prisustvu kalijum karbonata u DMF uz zagrevanje preko noći. Reakcija sa metil 4-jodo-benzoatom je katalizovana bakar jodidom i L-prolinom (Šema 1) i zagrejana je na 120°C (Liang-Feng et al., Tetrahedron (2011), 67, 2878-2881). S druge strane, reakcija sa metil 3,4,5-trifluoro-benzoatom se odvija čak i pod blagim uslovima (55°C) i bez katalize (Šema 2) (Dudutiene et al., Bioorg. Med. Chem. (2013), 21(7), 2093-2106; WO03/062225).
[0061] Isti uslovi su korišćeni za sintezu jedinjenja jezgara 1,3,4-tiadiazol-2-tiola i 1,3,4-oksadiazol-2-tiola.
[0062] Konverzija estarskih derivata u odgovarajuće hidroksaminske kiseline je postignuta tretiranjem sa velikim viškom vodenog rastvora hidroksilamina u baznoj sredini (NaOH), u metanolu. Hidroksaminska kiselina se takođe može sintetisati hidrolizom metil estra sa NaOH i naknadnom kondenzacijom sa hidroksilaminom, nakon aktivacije sa HATU ili drugim reagensima za kuplovanje.
Šema 1 - Sinteza benzohidroksaminskih derivata sa jezgrom triazola, tiadiazola i oksadiazola
Šema 2 - Sinteza 3,5-difluorobenzohidroksaminskih derivata sa jezgrom triazola, tiadiazola i
1
oksadiazola
[0063] Mnogi od početnih 1,2,4-triazol-tiola su komercijalno dostupni. U nekim slučajevima oni su sintetisani prema dva puta prikazana u Šemi 3. Otvoreni intermedijer je pripremljen od karboksilne kiseline aktivacijom sa T3P i kondenzacijom sa N-supstituisanim hidrazin karbotioamidom u prisustvu DIPEA u DMF (US2007/0232808). Isti intermedijer je dobijen počevši od hidrazida, koji je tretiran sa N-supstituisani izotiocijanatom u refluksnom etanolu (Lei et al., ChemMedChem (2016), 11, 822-826; Nadjet et al., Molecules (2015), 20, 16048-16067). Ciklizacija otvorenog intermedijera je postignuta dodavanjem vodenog NaOH u reakcionu smešu.
Šema 3 - Sinteza 1,2,4-triazol-tiola
1,3,4-tiadiazol-2-tioli koji nisu komercijalno dostupni su sintetisani tretiranjem odgovarajućeg hidrazida sa KOH i CS2na niskoj temperaturi (0-5°C) 1 sat i sa H2SO4u drugom koraku, kao što je opisano u Šemi 4.
Šema 4 - Sinteza 1,3,4-tiadiazol-tiola
[0064] Jedinjenja sa triazolnim jezgrom su pripremljena kako je opisano u Šemi 5a počevši od 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetne kiseline reakcijom sa karboksiimidamidom u prisustvu HATU i DIPEA u DMF. Nakon potpune konverzije početnih proizvoda u intermedijer, u reakcionu smešu su dodati supstituisani hidrazin i višak sirćetne kiseline. Formiranje ciklusa triazola postignuto je zagrevanjem smeše preko noći (Castanedo et al., J. Org. Chem. (2011), 76(4), 1177-1179). Jedinjenja sa 1,3,4-tiadiazolom i 1,3,4-oksadiazolom su takođe dobijena ciklizacijom otvorenog intermedijera, pripremljenog kondenzacijom 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetne kiseline ili 2-(2, 6-difluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetne kiseline sa odgovarajućim hidrazidom uobičajenom HATU, DIPEA aktivacijom. Hidrazidi su bili ili komercijalno dostupni ili su se lako mogli pripremiti od odgovarajuće karboksilne
2
kiseline (Šema 5c). Lawesson-ov reagens je korišćen kao sredstvo za ciklizaciju za derivate 1,3,4-tiadiazola, dok je isti intermedijer ciklizovan nakon tretmana sa viškom Burgess-ovog reagensa u refluksujućem toluenu ili THF da bi se dobili 1,3,4-oksadiazoli (Šema 5b). Kako 2-(2,6-difluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetna kiselina nije komercijalno dostupna, sintetisana je reakcijom metil 3,4,5-trifluorobenzoata i di-ter-butil malonata u prisustvu natrijum hidrida u anhidrovanom DMF. Dobijeni di-terc-butil 2-(2,6-difluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)malonat je zatim dekarboksiliran tretiranjem sa TFA pod refluksom (Šema 5c).
[0065] Zbog niže reaktivnosti 2-(2,6-difluoro-4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetne kiseline, bilo je neophodno da se aktivira sa tionil hloridom da bi se postigla kondenzacija (Šema 5c). Pretvaranje estarskih derivata u odgovarajuće hidroksaminske kiseline je postignuto hidroksilaminolizom, kao što je već opisano u gornjim slučajevima.
Šema 5 - Sinteza benzohidroksaminskih derivata sa jezgrom triazola, tiadiazola i oksadizola Derivati 1,3,4-oksadiazola korišćeni su kao početni materijal za sintezu jedinjenja sa jezgrom triazola. Konverzija je postignuta zagrevanjem oksadiazola u THF u prisustvu MeNH2, kako je opisano u Šemi 6.
Šema 6 - Sinteza derivata 1,2,3-triazola
[0066] Jedinjenja koja nose 3,4,5-trisupstituisani 1,2,4-triazol kao skelu su pripremljena počevši od metil p-aminometilbenzoat hidrohlorida i odgovarajućeg acilhlorida u prisustvu trimetilamina. Ovako dobijeni amid je refluksovan u tionil hloridu da bi se formirao intermedijer imidoil hlorid, koji je dao željeni proizvod nakon reakcije sa odgovarajućim hidrazidom i naknadnom ciklizacijom u refluksu toluena (Šema 7). (WO2011106650 (A2) -2011-09-01; Begum et al Med. Chem. Commun. 2015, 6, 80-89; Aster et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2799-2804.)
Šema 7 - Sinteza benzohidroksaminskih derivata sa jezgrom 3,4,5-trisupstituisanog 1,2,4-triazola
[0067] Jedinjenja koja sadrže tetrazolni deo su dobijena reakcijom od N-H-tetrazola sa metil 4-(hlorometil)benzojevom kiselinom ili metil 4-(hlorometil)-3,5-difluoro benzoatom u prisustvu kalijum karbonata u acetonitrilu, uz zagrevanje (Šema 8) (WO2012/106995).
4
Šema 8 - Sinteza benzo-hidroksaminskih i 3,5-difluorobenzo-hidroksaminskih derivata sa jezgrom tetrazola
[0068] Regioselektivnost zavisi od tetrazolnog supstrata, obično je 2,5-disupstituisani proizvod 2-10 puta favorizovaniji u odnosu na 1,5-disupstituisani proizvod. Regioizomeri, razdvojeni hromatografijom na silicijum dioksidu, tretirani su odvojeno sa viškom hidroksilamina i vodenog rastvora natrijum hidroksida da bi se dobili odgovarajući hidroksamski proizvodi.
[0069] Neki od početnih N-H-tetrazoli su komercijalno dostupni dok su drugi sintetisani tretiranjem odgovarajućeg nitrila sa natrijum azidom i amonijum hloridom u DMF uz zagrevanje (Šema 9).
Šema 9 - Sinteza NH-tetrazola
[0070] Jedinjenja koja sadrže 2-amino-1,3,4-oksadiazolni ostatak su dobijena kombinovanjem acil hidrazida sa metil 4-izocijanatobenzoatom u THF na sobnoj temperaturi (rt) i refluksovanjem intermedijera koji je upravo formiran u prisustvu viška Burgess reagensa (Šema 10) (Dolman et al., J. Org. Chem. (2006), 71(25), 9548).
Šema 10- Sinteza benzo-hidroksaminskih derivata sa jezgrom 2-amino-1,3,4-oksadiazola [0071] Konverzija estarskih jedinjenja u hidroksaminsku kiselinu je postignuta, kao što je opisano u gornjim slučajevima, hidroksilaminolizom.
[0072] Jezgra 1,2,4-oksadiazola su sintetizovana iz 4-(cijanometil)benzojeve kiseline, ili iz odgovarajućeg metil estra, tretmanom sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu viška kalijum hidroksida ili natrijum bikarbonata u refluksnom etanolu (Šema 11). Tako dobijena (Z)-4-(2-amino-2-(hidroksiimino)etil)benzojeva kiselina je zatim reagovala sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom koja je prethodno aktivirana sa HATU i DIPEA ili drugim aktivatorima da bi se dobio otvoreni intermedijer, koji se podvrgava ciklizaciji pomoću zagrevanja na 100°C i u prisustvu molekularnih sita ili sredstava za ciklizaciju, kao što je karbonildiimidazol.
Šema 11 - Sinteza benzohidroksaminskih derivata sa jezgrom 1,2,4-oksadiazola
[0073] Konverzija karboksilne kiseline u hidroksaminsku kiselinu može se postići bilo kojim postupkom poznatim u tehnici. Generalno se dobija aktivacijom sa HATU, DCC ili acil hloridom i reakcijom aktiviranog jedinjenja sa vodenim rastvorom hidroksilamina. U nekim slučajevima bilo je potrebno kondenzovati karboksilnu kiselinu sa O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom da bi se dobio zaštićen oblik hidroksaminske kiseline koji se može osloboditi tretmanom sa TFA (Šema 12).
Šema 12 – Konverzija karboksilne kiseline u hidroksaminsku kiselinu preko njihovog zaštićenog oblika
[0074] Za sintezu jedinjenja sa jezgrom 1,3,4-oksadiazola (Šema 13) odgovarajući hidrazid je pripremljen reakcijom odgovarajuće kiseline, aktivirane acil hloridom, sa Boc-hidrazinom i naknadnim uklanjanjem zaštite TFA tretmanom. Hidrazid je zatim kondenzovan sa 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetnom kiselinom, prethodno aktiviranom sa HATU i DIPEA. Ciklizacija otvorenog međuproizvoda je postignuta tretmanom sa viškom Burgess-ovog reagensa u toluenu ili THF pod refluksom.
Šema 13 - Sinteza hidroksaminskih derivata sa jezgrom 1,3,4-oksadiazola
[0075] Kao što je prethodno pokazano, moguće je dobiti konačni derivat hidroksamskog derivata hidroksilaminolizom metil estra reagujući sa hidroksilaminom, u prisustvu velikog viška natrijum hidroksida.
[0076] Sledeći primeri imaju za cilj da dalje ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju.
PRIMER 1 - Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-(hidroksikarbamoil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(tiazol-4il)etil-3,4-dimetoksibenzamida (jedinj. 1)
Korak A
[0077]
[0078] U rastvor 4-(cijanometil)benzojeve kiseline (3.04 g, 1 ekv.) u EtOH (250 ml), dodati su KOH (3.17 g, 3 ekv.) i hidroksilamin hidrohlorid (2.62 g, 2 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana 20 sati. Rastvor je zatim ohlađen, razblažen vodom (300 ml) i zakišeljen do pH 6 sa konc. HCl. Istaložena bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom na 50°C preko noći. Dobijeno je 2.6 g proizvoda, koji je upotrebljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0079]
[0080] (S)-2-(N-Fmoc-amino)-3-(tiazol-4-il)propanoična kiselina (2g, 1 ekv.) je aktivirana tretmanom sa HATU (2.5 g, 1.3 ekv.) i DIPEA (1.4 ml) u DMA na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodatna količina DIPEA (1.4 mL) i (Z)-4-(2-amino-2-(hidroksiimino)etil)benzojeve kiseline (985 mg, 1 ekv.) je zatim dodata u reakcionu smešu. Posle potpunog rastvaranja početnih proizvoda, dodata su molekularna sita da bi se uklonila voda koja formira i pomogla ciklizacija otvorenog intermedijera. Posle dva sata, molekularna sita su uklonjena filtracijom i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u metanol. Bela čvrsta supstanca koja se odvaja je uklonjena filtracijom. Rastvarač je delimično isparavan. Uočeno je dodatno taloženje bele čvrste supstance, koja je filtrirana. Rastvor je isparavan do sušenja, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze (C18) u H2O/ACN/TFA gradijentu.
Korak C
[0081]
[0082] Kiselina dobijena u koraku B (82 mg, 1 ekv.) je aktivirana tretmanom sa HATU (73 mg, 1.3 ek) i DIPEA (41 µl, 3 ekv.) u DMF na sobnoj temperaturi. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (17 mg, 1 ekv.) je zatim dodat u reakcionu smešu. Posle 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparavan u vakuumskoj centrifugi. Ostatak je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak D
[0083]
[0084] Proizvod dobijen u koraku C je razblažen u 1 ml THF i tretiran sa DEA (70 µl, 4.5 ekv.). Posle 4h mešanja na 40°C, rastvarač i višak DEA su uklonjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je dodat sa 1 ml DMF i 3,4-dimetoksibenzojeve kiseline (27 mg, 1 ekv.), prethodno aktiviranih sa HATU (74 mg, 1.3 ekv.) i DIPEA (41 µl,3 ekv.) u DMF (1 ml), je dodat u rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Na kraju je dodato 0.4 ml TFA da bi se uklonila zaštita sa hidroksaminske funkcionalne grupe. Posle 4 sata, rastvarač i višak TFA su uklonjeni isparavanjem, a ostatak je prečišćen semipreparativnim LC-MS (m/z 509.84 [MH+]).
[0085] Sledeće jedinjenje je sintetisano po istom postupku:
PRIMER 2- Sinteza (S)-4-((5-(1-amino-2-(tiazol-4-il)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)-N-hidroksibenzamida 2,2,2-trifluoroacetata (jedinj. 48)
[0086]
(9H-fluoren-9-il)metil((1S)-1-(3-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)karbamoil)benzil)-1,2,4-oksadiazol -5-il)-2-(tiazol-4-il)etil)karbamat (dobijen u koraku C sinteze jedinjenja 1) (222 mg, 1 ekv.) tretiran je sa DEA (159 µl, 4.5 ekv.) u DMF (1 ml) preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je u reakcionu smešu dodato 0.520 ml TFA (20 ekv.). Rastvarač je uklonjen isparavanjem, a ostatak je prečišćen u semipreparativnoj LC-MS (m/z 346.04 [MH+]).
Primer 3 - Sinteza 4-[[5-(3,4-dimetoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksamske kiseline (jedinj. 49)
Korak A
[0087]
4
[0088] Smeša 4-(cijanometil)benzojeve kiseline (3 g, 1 ekv.), hidroksilamin hidrohlorida (2.6 g, 2 ekv.) i kalijum hidroksida (3.2 g, 3 ekv.) u etanolu (250 ml) je zagrevana preko noći pod refluksom. Posle hlađenja do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodato 300 ml vode i 15 ml 1N HCl (pH ≈ 5). Željeni proizvod, dobijen kao talog, filtriran je na sinterovanom septumu i osušen pod vakuumom preko noći. Dobijeno je 320 mg čistog proizvoda.
Korak B
[0089]
[0090] (Z)-4-(2-amino-2-(hidroksiimino)etil)benzojeva kiselina (319 mg, 1.1 ekv.) dobijena u koraku A je rastvorena u toluenu (6 ml) i dodat je piridin (3 ml). U reakcionu smešu je dodat 3,4-dimetoksibenzoil hlorid (300 mg, 1 ekv.), prethodno pripremljen reakcijom 3,4-dimetoksibenzojeve kiseline sa viškom tionil hlorida. Reakciona smeša je refluksovana 4 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen semipreparativnom LC-MS.
Korak C
[0091]
[0092] 4-((5-(3,4-dimetoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)benzoeva kiselina (71 mg, 1 ekv.) dobijena u koraku B je aktivirana tretiranjem sa HATU (103 mg, 1.3 ekv.) i DIPEA (47 µl, 1.3 ekv.) u DMF (1 mL) 30 minuta na sobnoj temperaturi. Hidroksilamin hidrohlorid (14 mg, 1 ekv.) i dodatni DIPEA (47 µl, 1.3 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen semipreparativnom LC-MS. Sakupljeno je 33 mg čistog proizvoda (m/z 356.08 [MH+]).
Primer 4. Sinteza 4-((5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamida (jedinj. 58)
Korak A
[0093]
[0094] Rastvor Boc-hidrazina (150 mg, 1 ekv.) u ACN (2 ml) i 95 mg NaHCO3(1 ekv.) su dodati u rastvor 2,4-difluorobenzoil hlorida (200 mg, 1 ekv.) u ACN (3 ml). Posle tri sata na sobnoj temperaturi, rastvarač je isparavan u struji vazduha. Ostatak je tretiran sa TFA tokom tri sata. Kiselina je uklonjena u struji vazduha, a ostatak je dodat EtOAc i ispran sa 2.5% rastvorom NaHCO3. Kombinovane organske faze su osušene na Na2SO4, filtrirane i isparavane do sušenja. Dobijeno je 159 mg proizvoda, koji je upotrebljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0095]
[0096] HATU (439 mg, 1.3 ekv.) i DIPEA (0.4 mL, 2.6 ekv.) su dodati u rastvor 2-(4-(metoksikarbonil)fenil) sirćetne kiseline (224 mg, 1.3 ekv.) u 5 ml THF). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h do potpunog rastvaranja reagensa. Zatim je u smešu dodat rastvor 2,4-difluorobenzohidrazida (153 mg, 1 ekv.) u THF (2 ml). Posle 4 sata na sobnoj temperaturi, primećena je potpuna konverzija početnih reagensa u željeni proizvod. Rastvarač je uklonjen isparavanjem u struji vazduha. Ostatak je preuzet u H2O i formirani talog je filtriran na sinterovanom septumu. Proizvod (149 mg) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C
[0097]
[0098] 175 mg Burgess reagensa (1.72 ekv.) je dodat u suspenziju jedinjenja dobijenog u koraku B (149 mg, 1 ekv.) u 5 ml suvog toluena zagrejanog pod refluksom. Posle jednog sata primećena je potpuna konverzija početnog jedinjenja u ciklični proizvod. Rastvarač je uklonjen isparavanjem pod vakuumom. Ostatak je preuzet sa DCM i ispran sa 1N HCl i H2O. Organska faza je sušena na Na2SO4, filtrirana i isparavana do sušenja. Sakupljeno je 132.3 mg proizvoda, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Korak D
[0099]
[0100] 0.707 ml vodenog rastvora hidroksilamina (60 ekv.) je dodato u rastvor jedinjenja dobijenog u koraku C (132 mg, 1 ekv.) u 4 ml MeOH/THF. 1.998 ml 1N NaOH (5 ekv.) je polako dodato ukapavanjem. Približno posle jednog sata, sistem je neutralizovan dodavanjem 1N HCl (2 ml). Rastvarač je uparen pod vakuumom i ostatak je razblažen sa 2.5% rastvora NaHCO3, filtriran i ispravan sa H2O. Čvrsta supstanca je suspendovana u Et2O i filtrirana. Dobijeno je 53 mg čistog proizvoda (m/z 332,01 [MH+]).
[0101] Sledeća jedinjenja su sintetisana po istom postupku:
4
Primer 5. Sinteza 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]benzenkarbohidroksamske kiseline (jedinj. 60)
Korak A
[0102]
[0103] 68 mg benzohidrazida (1 ekv.) i metil 4-izocijanobenzoata (88.5 mg, 1 ekv.) su pomešani u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata. Formiranje intermedijera je verifikovano pomoću HPLC i LC-MS. Rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je potopljen sa toluenom. Smeša je refluksovana i Burgges-ov reagens (298 mg, 2.5 ekv.) je dodat u malim porcijama do potpune konverzije intermedijera u ciklični proizvod. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, izvršeno je pranje vodom. Organska faza je osušena, filtrirana i isparavana do sušenja. Proizvod je prečišćen kristalizacijom iz DCM. Dobijeno je 172 mg čistog proizvoda (Dolman et al., J. Org. Chem. (2006), 71(25), 9548).
Korak B
[0104]
[0105] Estar dobijen u koraku A (172 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 4 ml metanola i reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 1.365 ml, 40 ekv.), polako je ukapavanjem dodat 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (6 ml, 10 ekv.). Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena pomoću HPLC nakon 1 sata. Metanolni deo je uklonjen
4
isparavanjem pod sniženim pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 6 ml 1M vodenog rastvora HCl i 6 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do sušenja. Dobijeno je 26 mg čistog proizvoda (m/z 297,09 [MH+]).
[0106] Sledeće jedinjenje je sintetisano po istom postupku:
Primer 6. Sinteza 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(pvridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (jedinj. 14)
Korak A
[0107]
[0108] 2-Piridilkarboksilna kiselina (123 mg, 1 ekv.) i 4-metil-3-tiosemikarbazid (116 mg, 1.1 ekv.) su suspendovani u 2 ml DMF i smeša je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu. T3P (50% rastvor DMF, 893 µL, 1,5 ekv.) i diizopropiletilamin (310 µL, 1,78 ekv.) su polako dodavani u reakcionu smešu uz mešanje. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je reagovala na sobnoj temperaturi 16 sati. Potpuna konverzija početnog materijala je potvrđena HPLC. U reakcionu smešu je dodato 2 ml etil acetata, 2 ml vode i 2 ml 4M vodenog rastvora NaOH. Faze su razdvojene, a organski sloj je ponovo ekstrahovan sa 4M vodenim rastvorom NaOH. Kombinovane vodene faze su mešane 16 sati na 70°C. Konverzija otvorenog intermedijera u željeni proizvod je potvrđena pomoću LC-MS. pH reakcione smeše je podešen na 5 dodavanjem u kapima konc. hlorovodonične kiseline uz mešanje. Talog je sakupljen filtracijom.
4
[0109] Dobijeno je 157 mg proizvoda, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0110]
[0111] 4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (157 mg, 1 ekv.), metil 3,4,5-trifluorobenzoat (156 mg, ekv.) i kalijum karbonat (261 mg, 2.3 ekv.) su suspendovani u 2 ml DMF u atmosferi argona. Dobijena smeša je zagrejana na 40°C i mešana preko noći.
[0112] Reakciona smeša je razblažena sa 10 ml etil acetata i 10 ml vode. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
[0113] Sirova reakcija je prečišćena fleš hromatografijom (Grace Reveleris X2, heksan:etil acetat). Dobijeno je 149 mg čistog proizvoda (Dudutiene et al., Bioorg. Med. Chem. (2013), 21(7), 2093-2106; Međunarodna prijava patenta WO03/062225).
Korak C
[0114]
[0115] Estar dobijen u koraku B (149 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 5 ml metanola i reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 0.97 ml, 40 ekv.), ukapavanjem je dodat 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4.1 ml, 10 ekv.). Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena HPLC nakon 1 sata. Deo metanola je uklonjen isparavanjem pod sniženim
4
pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 4.1 ml 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 6 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do sušenja. Dobijeno je 113 mg čistog proizvoda (m/z 363.94 [MH+]).
[0116] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
4
4
1
2
4
[0117] Sledeće jedinjenje je sintetisano ovim postupkom, počevši od 2-merkapto-1,3,4-oksadiazola umesto 2-merkapto-1,3,4-triazola:
Primer 7. Sinteza 4-[[5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksamske kiseline (jedinj. 66)
Korak A
[0119] U rastvor bakar jodida (10 mg, 0.05 ekv.), L-prolina (11 mg, 0.1 ekv.) i kalijum karbonata (152 mg, 1.1 ekv.) u 1 mL DMF u atmosferi argona, metil 4-jodobenzoat (288 mg, 1.1 ekv.) i N,N-dietil-3-(5-merkapto-4-metil-4H-1,3,4-triazol-3-il)benzensulfonamid (326 mg, 1 ekv.) dodaju se uzastopno. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C i mešana preko noći. Potrošnja heteroaromatičnog tiola je primećena pomoću HPLC.
[0120] Reakciona smeša je razblažena sa 10 ml etil acetata i 10 ml vode. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane fiziolškim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
[0121] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (Grace Reveleris X2, heksan:etil acetat). Dobijeno je 236 mg proizvoda.
Korak B
[0122]
[0123] Estar dobijen u koraku A (236 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 15 ml metanola i reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 1.2 ml, 40 ekv.), 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4.1 ml, 10 ekv.) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena HPLC nakon 1 sata. Deo metanola je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 4.1 ml 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 6 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do sušenja. Dobijeno je 207 mg čistog proizvoda (m/z 432,00 [MH+]).
[0124] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
[0125] Sledeće jedinjenje je sintetisano ovim postupkom, počevši od 2-merkapto-1,3,4-oksadiazola umesto 2-merkapto-1,3,4-triazola:
Primer 8. Sinteza 4-[[1-(2,4-dihlorofenil)-5-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksamske kiseline (jedinj. 62)
Korak A
[0126]
[0127] Rastvoru kalijum tiocijanata (194 mg, 1 ekv.) u suvom acetonitrilu (6 ml) je polako dodat acetil hlorid (143 µL, 1 ekv.). Smeša je refluksovana jedan sat, a zatim je formirani kalijum hlorid uklonjen filtracijom. (2,4-dihlorofenil)hidrazin (427 mg, 1 ekv.) je dodat u rastvor i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom. Posle 1.5 h, LC-MS analiza je pokazala potpunu potrošnju hidrazina. Reakciona smeša je obilno razblažena hladnom vodom (50 mL) i istaložena čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom. Proizvod je prečišćen kristalizacijom iz n-Heks/EtOAc 75:25. Dobijeno je 60 mg proizvoda.
Korak B
[0128]
[0129] U rastvor bakar jodida (2 mg, 0.05 ekv.), L-prolina (3 mg, 0.1 ekv.) i kalijum karbonata (35 mg, 1,1 ekv.) u 2 ml DMF u atmosferi argona, dodati su metil 4-jodobenzoat (66.5 mg 1.1 ekv.) i 1-(2,4-dihlorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (60 mg, ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C i mešana preko noći. Potrošnja heteroaromatičnog tiola je primećena pomoću HPLC.
[0130] Reakciona smeša je razblažena sa 6 ml etil acetata i 6 ml vode. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C
[0131]
[0132] Estar dobijen u koraku B (40 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 6 ml metanola i reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 236 µl, 40 ekv.), 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml, 10 ekv.) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena HPLC nakon 1 sata. Deo metanola je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1 ml 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 1 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil
1
acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do sušenja. Dobijeno je 30 mg čistog proizvoda (m/z 396.89 [MH+]).
Primer 9. Sinteza 4-[[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksamske kiseline (jedinj. 44)
Korak A
[0133]
[0134] Bočica sa poklopcem na navoj je napunjena sa 2-(4-(metoksikarbonil)fenil) sirćetnom kiselinom (97 mg, 0.5 mmol), 1-amino-2-(3,4-dimetoksifenil)etan-1-imino hidrohloridom 200 mg, 1.73 ekv.) i HATU (209 mg, 1.1 ekv.). 2 ml DMF i DIPEA (248 µL, 3 ekv.) dodato je uzastopno u atmosferi argona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i proverena pomoću HPLC za potrošnju karboksilne kiseline i formiranje intermedijera acilamidina. Potpuna konverzija u intermedijer je primećena u roku od 2-3 sata.
[0135] (4-(trifluorometil)fenil)hidrazin hidrohlorid (187 mg, 1.76 ekv.) i sirćetna kiselina (286 µL, 10 ekv.) su zatim dodati u reakcionu smešu. Bočica je zatvorena i smeša je zagrejana na 80°C i mešana preko noći.
[0136] Potrošnja acilamidinskog intermedijera je zabeležena pomoću HPLC.
[0137] Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu pre nego što je razblažena etil acetatom i uzastopno isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do sušenja.
[0138] Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (heksan: etil acetat) (Castanedo et al., J. Org. Chem. (2011), 76(4), 1177-1179).
2
Korak B
[0139]
[0140] Estar dobijen u koraku A (82 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 5 ml metanola i dobijena reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 189 µL, 20 ekv.), 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.6 ml, 10 ekv.) je dodat u kapima. Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena HPLC nakon 1 sata. Deo metanola je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1.6 ml 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 3 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suešnja. Dobijeno je 27 mg čistog proizvoda (m/z 513,18 [MH+]).
[0141] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
Primer 10. Sinteza 4-((S-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamida (jedinj. 12)
Korak A
[0142]
[0143] Furan-2-karbonitril (500 mg, 1 ekv.) je rastvoren u 10 ml DMF. Natrijum-azid (770 mg, 2.2 ekv.) i amonijum hlorid (631 mg, 2.2 ekv.) su dodati reakcionoj smeši na sobnoj temperaturi uz magnetno mešanje. Suspenzija je zagrevana na 120°C i mešana preko noći. Potpuna konverzija početnog materijala je primećena pomoću LC-MS.
[0144] Smeša je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu, razblažena sa 10 ml vode i zakišeljena sa 1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Formirani talog je sakupljen filtracijom i dva puta ispran vodom pre sušenja pod vakuumom. Dobijeno je 720 mg proizvoda (Međunarodna prijava patenta WO2006/003096).
Korak B
[0145]
4
[0146] Reakcioni sud je napunjen kalijum karbonatom (742 mg, 1 ekv.) i 5 ml acetonitrila. Tetrazol dobijen u koraku A (364 mg, 1 ekv.) je dodat kao čvrsta supstanca uz magnetno mešanje na sobnoj temperaturi, dok je metil 4-hlorometilbenzoat (1.1 ekv.) dodat kao rastvor u 5 ml acetonitrila. Smeša je zagrejana na 100°C i mešana preko noći. Potpuna konverzija početnog materijala u dva regioizomerna proizvoda je proverena pomoću LC-MS. Nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dva regioizomera su izolovana hromatografijom na koloni na silika gelu (toluen : etil acetat). Dobijeno je 384 mg 2,5-disupstituisanog izomera i 234 mg 1,5-disupstituisanog izomera (Međunarodna prijava patenta WO2012/106995).
Korak C
[0147]
[0148] Estar dobijen u koraku B (100 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 10 ml metanola i dobijena reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 700 µL, 30 ekv.), ukapavanjem je dodat 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3.52 ml, 10 ekv.). Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena HPLC nakon 1 sata. Deo metanola je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 3.52 ml 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 6 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suva. Dobijeno je 93.5 mg čistog proizvoda (m/z 286.02 [MH+]).
[0149] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
1
2
Primer 11. Sinteza 4-((5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)-3,5 -difluoro-N-hidroksibenzamida (jedinj. 5)
Korak A
[0150]
[0151] Reakcioni sud je napunjen kalijum karbonatom (85 mg, 1 ekv.) i 2 ml acetonitrila. Tetrazol (105 mg, 1 ekv.) je dodat kao čvrsta supstanca uz magnetno mešanje na sobnoj temperaturi, dok je metil 3,5-difluoro-4-hlorometilbenzoat (122.3 mg, 1.1 ekv.) dodat kao rastvor u 2 ml acetonitrila. Smeša je zagrejana na 100°C i mešana preko noći. Potpuna konverzija početnog materijala u dva regioizomerna proizvoda je proverena pomoću LC-MS. Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dva regioizomera su izolovana hromatografijom na koloni na silika gelu (toluen : etil acetat). Dobijeno je 23 mg 2,5-disupstituisanog izomera i 52 mg 1,5-disupstituisanog izomera (Međunarodna prijava patenta WO2012/106995).
Korak B
[0152]
[0153] Estar dobijen u koraku A (52 mg, 1 ekv.) je suspendovan u 2 ml metanola i dobijena reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 0°C i magnetno mešana. Posle dodavanja hidroksilamina (50%, vodeni rastvor, 311 µl, 40 ekv.), 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.3 ml, 10 ekv.) je dodat ukapavanjem. Ledeno kupatilo je uklonjeno, dozvoljavajući rastvoru da dostigne sobnu temperaturu. Konverzija početnog proizvoda u hidroksaminsku kiselinu je potvrđena HPLC nakon 1 sata. Deo metanola je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom, a reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1.3 ml 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 2 ml etil acetata. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3x). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x), fiziološkim rastvorom (2x), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do sušenja. Sakupljeno je 32 mg čistog proizvoda (m/z 395.91 [MH+]).
[0154] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
4
Primer 12 - Sinteza 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio)benzamida (jedinj. 191)
Korak A
[0155]
[0156] KOH (1.48 g, 26.47 mmol, 1.1 ekviv.) rastvoren je u 45 mL anhidrovanog etanola. Dodat je hidrazid (3.30 g, 24.06 mmol, 1 ekv.) i reakciona smeša je ohlađena na 0-5°C. CS2(1.66 mL, 27.67 mmol, 1.15 ekviv.) je dodato u kapima i reakciona smeša je mešana na 0-5°C tokom 1 h. Dobijeni talog je sakupljen, ispran hladnim acetonom i osušen dajući 5.50 g žute čvrste supstance. Dobijeni intermedijer je dodat u malim porcijama u 25 mL sumporne kiseline ohlađene na 0-5°C. Posle 1h na 0-5°C reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom i osušen.
Korak B
[0157]
[0158] Smeša 5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-tiola dobijena u koraku A (0.8 g, 4.1 mmol, 1 ekv.), 4-jodobenzoeve kiseline (1.22 g, 4.92 mmol, 1.2 ekviv.), L-prolina (0.047 g, 0.4 mmol, 0.1 ekv.) i K2CO3(2.26 g, 16.4 mmol, 4 ekviv.) u 20 mL anhidrovanog DMF je degazirana i dodat je CuI (0.039 g, 0.2 mmol, 0.05 ekviv.). Reakcioni sud je zapečaćen i reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 48 h. Potpuna konverzija početnog tiola je praćena pomoću LC-MS. Reakciona smeša je sipana u 150 mL vode i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je zakišeljen sa HCl. Formirani talog je filtriran i ispran uzastopno vodom, acetonitrilom i dietil etrom.
Korak C
[0159]
[0160] HATU (0.181 mg, 0.476 mmol, 1.5 ekviv.) je dodat u rastvor karboksilne kiseline dobijene u koraku B (0.1 g, 0.317 mmol, 1 ekviv) i DIPEA (0.333 mL, 1.902 mmol, 6 ekviv.) u 6 ekv. anhidrovani DMF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i praćena pomoću LC-MS za potpunu konverziju kiseline u HATU-intermedijer: posle 1 h konverzija je završena. Dodat je NH2OH-HCl (0.066 g, 0.951 mmol, 3 ekviv.) i reakciona smeša je mešana još 2 h. Reakcija je praćena pomoću LC-MS. Reakciona smeša je razblažena vodom do 50 mL ukupne zapremine i ekstrahovana sa EtOAc (225 mL). Posle isparavanja dobijeno je 101 mg veoma viskoznog narandžastog ulja. Trituracija sa acetonitrilom (~15 min ultrazvučna obrada) dovela je do formiranja taloga koji je sakupljen filtracijom, ispran acetonitrilom i dietil etrom i osušen. Dobijeno je 40 mg čistog proizvoda (m/z 366.99 [MH+]). LCMS: 94,5%. NMR: OK.
[0161] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
Primer 13 - Sinteza 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)benzamida (jedinj. 198)
Korak A
[0162]
[0163] terc-butil malonat (11.4 g, 52.73 mmol, 2 ekviv.) je dodat u kapima u suspenziju NaH (1.5 ekviv.) u 70 mL anhidrovanog DMF. Posle 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je metil 3,4,5-trifluorobenzoat (5 g, 26.3 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi (primećeno je formiranje belog taloga), razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni. Dobijeno je 11.0 g nerazdvojive smeše proizvoda i terc-butil malonata u odnosu 1:3 (prema NMR). Ova smeša je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0164]
[0165] Smeša dobijena u koraku A (8.6 g, 22 mmol, 1 ekviv.) i TFA (17 mL, 10 ekviv.) rastvoreni su u 10 mL anhidrovanog DCE i refluksovani o/n. Posle hlađenja, rastvarač je isparavan, a ostatak je tretiran heksanom i formirani talog je sakupljen. NMR analiza taloga i filtrata je pokazala da je dobijena smeša proizvoda i malonske kiseline (u približno istom odnosu 2:1 u korist proizvoda). Prinosi su kombinovani i korišćeni u sledećem koraku.
Korak C
[0166]
[0167] Smeša dobijena u koraku B (0.5 g, 2.17 mmol, 1 ekv.) je rastvorena u 5 mL SOCl2, refluksovana 1 h i koncentrovana. Dobijeni sirovi hloroanhidrid je pomešan sa benzoilhidrazinom (0.643 g, 4.72 mmol, 2 ekviv.) u 10 mL anhidrovanog DMF, a zatim je dodat DIPEA (1.99 mL, 11.45 mmol, 5 ekviv.). Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana. Ostatak je tretiran sa DCM i filtriran.
Korak D
[0168]
1
[0169] Smeša jedinjenja dobijenog u koraku C (0.277 g, 0.88 mmol, 1 ekv.) i Lawess-onovog reagensa (0.35 g, 0.86 mmol, 0.98 ekviv.) u 5 mL toluena je mešana u zatvorenom sudu na 120°C tokom 15 min. Potpuna konverzija početnog materijala je praćena pomoću UPLC. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni prvo korišćenjem EtOAc u heksanu (gradijent 20% do 100%), zatim 5% MeOH u DCM.
Korak E
[0170]
[0171] KOH (0.021 g, 0.37 mmol, 2 ekviv.) je dodat u rastvor cikličnog jedinjenja dobijenog u koraku D (0.06 g, 0.18 mmol, 1 ekv.) u 14 mL smeše THF/voda = 4/1. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zakišeljena sa 1M HCl. Dobijeni talog je sakupljen i osušen u vakuumu. Ova čvrsta supstanca je zatim rastvorena u THF zajedno sa DIPEA (0.333 mL, 1.902 mmol, 6 ekviv.). HATU (0.181 mg, 0.476 mmol, 1.5 ekviv.) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i puna konverzija kiseline u HATU-intermedijer je praćena pomoću LC-MS. Dodat je NH2OH-HCl (0.066 g, 0.951 mmol, 3 ekviv.) i reakciona smeša je mešana još 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom do 50 mL ukupne zapremine i ekstrahovana sa EtOAc (225 mL). Posle isparavanja dobijeno je 101 mg veoma viskoznog ulja. Trituracija sa acetonitrilom (~15 min ultrazvučna obrada) je dovela do formiranja taloga koji je sakupljen filtracijom, ispran acetonitrilom i etrom i osušen. Dobijeno je 33 mg čistog proizvoda (m/z 348.09 [MH+]).
[0172] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
2
Primer 14 - Sinteza 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)benzamida (jedinj. 194)
Korak A
[0173]
[0174] terc-butil cijanoacetat (11.4 g, 52.73 mmol, 2 ekviv.) je dodat u kapima u suspenziju NaH (1.5 ekviv.) u 70 mL anhidrovanog DMF. Posle 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je metil 3,4,5-trifluorobenzoat (5 g, 26.3 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, zatim razblažen u 20 mL anhidrovanog DCE i tretiran sa TFA (8.6 mL, 10 ekviv.) pod refluksom o/n. Rastvarač je isparavan, ostatak je rastvoren u DCM, ispran zasićenim rastvorom NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni.
Korak B
[0175]
[0176] Smeša derivata nitrila dobijenog u koraku A (2g, 11 mmol, 1 ekv.), NH2OH hidrohlorid (1.5 g, 22 mmol, 2 ekv.) i NaHCO3(1.81, 22 mmol, 2 ekviv.) u 40 mL metanola je refluksovano preko noći. Posle filtracije i koncentrovanja, dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10% EtOAc u DCM).
Korak C
[0177]
[0178] Benzoil hlorid (0.243 g, 1.73 mmol, 1.2 ekviv.) je dodat u rastvor metil (Z)-4-(2-amino-2-(hidroksiimino)etil)-3,5-difluorobenzoata dobijenog u koraku B (0.3 g, 1.44 mmol, 1 ekv.) i DIPEA (0.75 mL, 4.32 mmol, 3 ekviv.) u 2 mL anhidrovanog DMF. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (čisti DCM) dalo je 41 mg proizvoda.
Korak D
[0179]
[0180] KOH (0.014 g, 0.24 mmol, 2 ekviv.) je dodat u rastvor metil estra dobijenog u koraku
4
C (0.04 g, 0.12 mmol, 1 ekviv.) u 14 mL smeše THF/voda = 4/1. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zakiseljena sa 1M HCl. Dobijeni talog je sakupljen i osušen u vakuumu. Dobijena karboksilna kiselina je rastvorena u 2 mL anhidrovanog THF. Dodati su DIPEA (0.72 mmol, 6 ekviv.) i HATU (0.18 mmol, 1.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i praćena pomoću LC-MS za potpunu konverziju kiseline u HATU-intermedijeru. Dodat je NH2OH hidrohlorid (0.025 g, 0.36 mmol, 3 ekviv.) i reakciona smeša je mešana još 2 h, zatim razblažena vodom do 50 mL ukupne zapremine i ekstrahovana sa EtOAc (225 mL). Posle isparavanja dobijeno je 101 mg veoma viskoznog ulja. Trituracija sa acetonitrilom (~15 min ultrazvučna obrada) je dovela do formiranja taloga koji je sakupljen filtracijom, ispran acetonitrilom i etrom i osušen. Dobijeno je 20 mg čistog proizvoda (m/z 332.13 [MH+]).
[0181] Ovim postupkom su sintetisana sledeća jedinjenja:
Primer 15 - Sinteza N-hidroksi-4-((4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)benzamida (jedinj. 217)
Korak A
[0182]
[0183] Sirćetna kiselina (0.3 mL) je dodata ukapavanjem u rastvor sirovog metil 4-((5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)benzoata (0.38 g, 1.29 mmol, 1 ekv.) u 2M rastvor MeNH2u THF (15 mL). Reakcioni sud je zatvoren i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 150°C preko noći. Posle hlađenja, rastvarač je isparavan; ostatak je tretiran vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena i isparavana dajući 258 mg narandžastog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0184]
[0185] Metil estar dobijen u koraku A (0.041 g, 0.139 mmol, 1 ekviv.) je suspendovan u 8 mL metanola i dobijeni rastvor je hlađen u ledenom kupatilu. 50% rastvor NH2Dodat je OH u vodi (0.34 mL, 40 ekviv.), a zatim sporo dodavanje 1M rastvora NaOH (1.4 mL, 10 ekviv.). Reakciona smeša je mešana da se dostigne sobna temperatura (oko 1 h) i zakišeljena sa 1M HCl. Beli talog je sakupljen filtracijom. Prep. HPLC prečišćavanje je dalo 24 mg čistog proizvoda (m/z 309.12 [MH+]).
Primer 16 - Sinteza 4-((3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil) -N-hidroksibenzamida (jedinj. 183)
Korak A
[0186]
[0187] Metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorid (402 mg, 2 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u dihlorometanu (8 ml) u prisustvu trimetilamina (616 uL, 4.4 mmol, 2.2 ekv.). Zatim je dodat 2-tiofenkarbonil hlorid (236 uL, 2.2 mmol, 1.1 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[0188] Po završetku, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan dajući sirovi proizvod koji je korišćen za sledeći korak bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0189]
[0190] Metil 4-((tiofen-2-karboksamido)metil)benzoat (1 mmol, 1 ekv.) je suspendovan u tionil hloridu (4 ml, 5.5 ekv.) pod argonom, i mešan na temperaturi refluksa preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio višak SOCl2. Tako dobijeni sirovi imidoil hlorid je suspendovan u suvom toluenu i dodat je hidrazid indol-3-sirćetne kiseline (189 mg, 1 mmol, 1 ekv.) kao čvrsta supstanca. Dobijena smeša je zagrejana do 120°C i mešana tokom vikenda. Smeša je koncentrovana rotacionim isparavanjem. Proizvod je istaložen iz EtOAc/MeOH 1% i sakupljen filtracijom. Dobijeno je 113 mg proizvoda.
Korak C
[0191]
[0192] Metil estar dobijen u koraku B (0.041 g, 0.139 mmol, 1 ekviv.) je suspendovan u 8 mL metanola i dobijeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Dodat je 50% rastvor NH2OH u vodi (0.34 mL, 40 ekviv.), a zatim je sporo dodat 1M rastvor NaOH (1.4 mL, 10 ekviv.). Reakciona smeša je mešana da se dostigne sobna temperatura (oko 1 h) i zakišeljena sa 1M HCl. Beli talog je sakupljen filtracijom. Prep. HPLC prečišćavanje je dalo čist proizvod (m/z 430.3 [MH+]).
[0193] Sledeće jedinjenje je sintetisano korišćenjem ovog postupka
Primer 17 - Enzimski skrining
[0194] Enzimska aktivnost na rekombinantnim humanim HDAC6 i HDAC3 je procenjena (Tabela 2) za svako sintetisano jedinjenje. Jedinjenja koja su pokazala dobru HDAC6 selektivnost, definisana kao log IC50odnos između HDAC6 i druge izoforme manji od -2, takođe je pregledan na svim ostalim izoformama kako bi se dobio pun profil (Tabela 3).
[0195] Za svako testirano jedinjenje, pripremljeni su rastvori u pet različitih koncentracija (obično u opsegu 3-30000 nM) 5X koncentrovani u reakcionom puferu (25 mM Tris-HCl, pH 8, 130 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 10% glicerol) plus DMSO normalizovan na količinu prisutnu u koncentrovanijem rastvoru inhibitora, obično 0.75% ekvivalenta do konačnih 0.15% u ploči.10 µL trostrukog rastvora za svaku koncentraciju testiranog jedinjenja stavljeno je na ploču sa 96 bunarčića i 15 µL 3.33X koncentrovanog rastvora enzima u reakcionom puferu (25 mM Tris-HCl, pH 8, 130 mM NaCl 0.05% Tween-2010% glicerol, 1 mg/ml BSA ili 2 mg/ml za HDAC4, HDAC5 i HDAC9 - napomena: za HDAC7, 50mM TRIS-HCl, pH 8, 137mM NaCl, 2.7mM KCl i 1mM MgCl2su korišćeni) dodati su u svaki bunarčić. Posle perioda inkubacije na 30°C (vremena inkubacije variraju za različite izoforme i prikazana su u tabeli 1) dodato je 25 µL rastvora koji sadrži supstrat. Kao supstrat, FLUOR DE LYS<®>supstrat deacetilaze (Enzo Life Sciences, kat. br. BML-KI104, FdLG), FLUOR DE LYS<®>-Zeleni supstrat (Enzo Life Sciences, kat. br. BML-KI572 FdL_G) i trifluoroacetil-L-lizin (Tfal)- 2X koncentrovani rastvor u 25 mM Tris-HCl, pH 8, 130 mM NaCl 0.05% Tween-2010 glicerol). Nakon perioda reakcije na 30°C (reakciona vremena variraju za različite izoforme i prikazana su u tabeli 1), 50 µL rastvora za razvoj koji se sastoji od koncentrata FLUOR DE LYSO razvijača I (Enzo Life Sciences, kat. br. BML-KI105), razblaženog 200 puta u HAB plus 2 µM TSA je dodato i, nakon 25 minuta na sobnoj temperaturi u mraku, korišćenjem Victor 1420 Multilabel Counter Perkin Elmer Wallac instrumenta, izvršeno je očitavanje fluorescencije.
Tabela 1 - Operativni detalji za enzimski test svake pojedinačne izoforme
[0196] Podaci o enzimskoj inhibiciji HDAC6 i HDAC3 sintetisanih jedinjenja prikazani su u tabeli 2. Kompletni profili inhibicije na svim izoformama za odabrana jedinjenja prikazani su u tabeli 3. Molekuli su pokazali dobru aktivnost HDAC6 i izraženu selektivnost prema drugim izoformama.
Tabela 2 - Test aktivnosti inhibicije enzima na HDAC6 (IC50 nM) i selektivnost u odnosu na HDAC3 (log odnosa između IC50s na dva enzima)
1
2
4
[0197] Poželjna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju HDAC6 IC50vrednosti ispod 20 nM i indeks selektivnosti u odnosu na HDAC3 ispod -1.6.
Tabela 3 - Kompletan profil inhibicije na svim HDAC za neka poželjna jedinjenja prema pronalasku (IC50 nM)
Primer 18 - Citotoksičnost
[0198] Citotoksična aktivnost je procenjena na B 697 promijelocitnoj ćelijskoj liniji za sva sintetisana jedinjenja i na mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) za jedinjenja koja pokazuju dobar profil potencije/selektivnosti.
[0199] Ćelije su zasejane u ploču (2×10<4>ćelija po bunarčiću za 697, 5×10<5>ćelije po bunarčiću za PBMC). Test jedinjenja (koncentracije od 1.5 nM do 10000 nM za PBMC i od 1 nM do 10000 nM za 697) su dodata posle 24 sata i inkubirana 72 sata. Citotoksična aktivnost molekula je procenjena korišćenjem CellTiter 96<®>testa ćelijske proliferacije vodenog rastvora (Promega), koji meri funkciju mitohondrija, prateći uputstva proizvođača.
[0200] IC50vrednosti su prikazane u tabeli 4. Većina molekula pokazuje nisku toksičnost.
Tabela 4 - Ćelijska citotoksičnost na 697 ćelijskoj liniji i PBMC (IC50 nM)
1
11
[0201] Poželjna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju IC50vrednost za 697 ćelijsku liniju preko 1000 nM i za PBMC preko 5000 nM.
Primer 19 - Stabilnost na metabolizam faze I u frakciji jetre S9 pacova i ljudi
[0202] Test jedinjenja su inkubirana u frakciji S9 jetre pacova i ljudi na 37°C do 90 minuta da bi se procenila njihova stabilnost na metabolizam faze I pomoću hepatičkih enzima.
[0203] Svako test jedinjenje je inkubirano pri koncentraciji µM (50 µM kada su uzorci analizirani UV/HPLC, 1 ili 2 µM kada su uzorci analizirani pomoću LC-MS/MS) sa S9 frakcijom (sadržaj proteina 2 mg/mL) u 100 mM fosfatnom puferu (pH 7.4), 3.3 mM MgCl2i 1.3 mM NADPH tokom 0, 10, 30, 60 i 90 minuta na 37°C u termostatiranom oscilirajućem kupatilu. Reakcija je zaustavljena stavljanjem uzoraka u ledeno kupatilo i dodatkom zakišeljenog acetonitrila. Posle centrifugiranja (10 minuta na 14000 rpm) alikvot supernatanta je razblažen vodom, filtriran sa 0.45 µm regenerisanim celuloznim špric filterima i ubrizgan u HPLC-UV ili u LC-MS/MS. Izračunati su procenti količine preostale u različitim vremenima inkubacije u odnosu na početnu količinu. Izračunat je i unutrašnji klirens.
Primer 20 - Stabilnost u plazmi pacova i ljudi
[0204] Da bi se procenila stabilnost na cirkulišuće enzime, test jedinjenja su inkubirana u humanoj i pacovskoj plazmi na 37°C u termostatiranom oscilirajućem kupatilu. Svako test jedinjenje je inkubirano na µM (50 µM kada su uzorci analizirani UV/HPLC, 1 ili 2 µM kada su uzorci analizirani LC-MS/MS) koncentraciji tokom 0, 15, 30 minuta i 1, 2 i 4 sata. Reakcija je zaustavljena stavljanjem epruveta na ledeno kupatilo i dodatkom zakišeljenog acetonitrila. Posle centrifugiranja u trajanju od 10 minuta na 14000 rpm, alikvot supernatanta je razblažen vodom, filtriran sa 0.45 µm špric filterima i ubrizgan u HPLC-UV ili u LC-MS/MS. Izračunati su procenti količine preostale u različitim vremenima inkubacije u odnosu na početnu količinu. Takođe je izračunato vreme poluraspada u plazmi.
[0205] In vitro podaci o metaboličkoj stabilnosti su sumirani u tabelama 5 i 5'. Većina molekula
1 2
je pokazala dobru stabilnost.
Tabela 5 - In vitro test enzimske stabilnosti poželjnih jedinjenja (rezidualni procenat u S9 posle 90 min i u plazmi posle 4 sata).
1
14
[0206] Poželjna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju preostali procenat u pacovskoj frakciji S9 preko 25%, u ljudskoj frakciji S9 preko 85%, u plazmi pacova preko 75% i u ljudskoj plazmi preko 90%.
Tabela 5' - In vitro Test stabilnosti enzima (rezidualni procenat u S9 posle 90 min i u plazmi posle 4 h)
1
1
[0207] Poželjna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju preostali procenat u pacovskoj frakciji S9 preko 25% i u plazmi pacova preko 75%.
Primer 21 - In vitro acetilacija α-tubulina i H3 histona u 697 ćelijskoj liniji
[0208] In vitro određivanje acetilacije α-tubulina i H3 histona je procenjeno na ćelijskoj liniji B 697 promijelocita.
[0209] Test molekuli su razblaženi iz 20 mM osnovnog rastvora u DMSO sa RPMI 10% FCS 0,01% DMSO medijumom u koncentraciji od 20X u poređenju sa konačnom koncentracijom, dodati ćelijama (15 × 10<6>ćelije u ukupnoj zapremini od 30 ml u RPMI medijumu 10% FCS 0,01% DMSO) da bi se dobile konačne koncentracije od 1000, 333, 111 i 37 nM i inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 16 sati.
[0210] Na kraju perioda inkubacije, 5×10<6>ćelija je uzeto iz svakog uzorka, centrifugirano 5 minuta na 1100 rpm i isprano u 0.9% NaCl na 4°C. Dobijena peleta je lizirana tretiranjem na 4°C tokom 30 minuta sa 150 µl Complete Lysis-M (Roche, cat-04719956051) koji sadrži inhibitore proteaze i fosfatazu (Complete Easy Pack tablete koktela inhibitora proteinase kat: 046931160 Phoostope easypack kokteli inhibitora fosfataze, kat.: 01906837001- Roche), zatim centrifugirani 10 minuta na 14.000 o/min (20817x g).0.150 µg supernatanta (ukupni ekstrakt proteina) je razblaženo u 100 µl 1x PBS i imobilizovano u Maxisorp F96 NUN-IMMUNO ploči (Nunc kat. br. 5442404) na sobnoj temperaturi preko noći. Ploče su dva puta isprane puferom
1
za ispiranje (PBS1X 0.005% tween 20) i zasićene 1 sat na sobnoj temperaturi sa 300 µL 1x PBS koji sadrži 10FCS. Nakon ispiranja puferom (1x PBS koji sadrži 0.005% tween), ploče su inkubirane dva sata na sobnoj temperaturi u prisustvu anti-acetilovanog-α-tubulinskog antitela (Monoklonski anti-acetilovani-tubulin klon 6-11B-1, ascitesna tečnost miša, kat#T6793 Sigma, 100 µl razblaženih 1:1000 u 1x PBS koji sadrži 10% FCS) ili sa ukupnim anti-α-tubulinskim antitelom (Monoklonski anti aplfa-tubulin proizveden u mišu; kat.#T6074 Sigma). Posle ispiranja, 100 µl po bunarčiću kompleta TMB supstrata je dodato 10 minuta na sobnoj temperaturi u mraku. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 50 µl 2N H2SO4. Ploče su očitane na spektrofotometru Multiskan Spectrum na talasnoj dužini od 450 nm.
[0211] Stepen acetilacije je izračunat deljenjem apsorbancije dobijene za acetilovani α-tubulin sa apsorpcijom ukupnog α-tubulina.
[0212] Preostale ćelije (10×10<6>) tretirani su kiselom ekstrakcijom histona (Kazuhiro et al., PNAS (2002), 99 (13) 8921-8926). Ćelije su centrifugirane 5 minuta na 1100 rpm na 4°C i jednom isprane u 0.9% NaCl. Dobijeni talog je liziran lizinskim puferom (10 mM Tris ▪ HCl, pH 6.5/50 mM natrijum bisulfit, 1% Triton X-100/10 mM MgCl2/8,6% saharoze koja sadrži smešu inhibitora proteaze (Roche)) tokom 20 minuta na 4°C. Dobijeni jedarni talog je više puta ispran u puferu do bistrenja supernatanta (centrifugiran na 7500 xg, 5 minuta nakon svakog pranja) i na kraju ispran u puferu za jezgro (10 mM Tris ▪ HCl/13 mm EDTA, pH 7, 4) i resuspendovan u 250µl 0.2 M HCl/H2SO4. Histonski proteini su ekstrahovani u kiseloj sredini inkubacijom preko noći na 4°C uz lagano mućkanje. Posle centrifugiranja na 14000 rpm na 4°C tokom 10 minuta, 1250 µl hladnog acetona je dodato u supernatant i inkubirano preko noći na -20°C, što je rezultiralo taloženjem histonskih proteina. Pelet dobijen nakon centrifugiranja u trajanju od 10 minuta na 14000 rpm i 4°C je ispran hladnim acetonom, uparen do sušenja i resuspendovan u 50 µl destilovane vode. Određivanje sadržaja proteina i ukupnih i histonskih ekstrakata je sprovedeno kolorimetrijskim testom korišćenjem kompleta za ispitivanje proteina BCA (Pierce kat: 23227).
[0213] Acetilacija H3 histona i ukupna količina H3 su kvantifikovani komercijalnim ELISA testovima PathScan acetilirani histon H3 sendvič Elisa komplet, kat#7232C i PathScan total histon H3 sendvič Elisa komplet, kat#7253C Cell Signaling) prema postupku koji je objavio dobavljač i detekcijom apsorpcije na 450 nm talasne dužine koristeći Multiskan Spectrum. ELISA testovi su izvedeni analizom 0.250 µg i 0.500 µg ekstrakta histona svakog uzorka. Stepen acetilacije je izračunat deljenjem apsorbancije H3 histona sa ukupnom apsorbancom histona.
[0214] Rezultati testa acetilacije tubulina i H3 histona, izraženi kao višestruko povećanje
1
odnosa acetiliranog α-tubulina/ukupnog α-tubulina i H3Ac/H3Tot, respektivno, svakog uzorka u odnosu na kontrolni uzorak (netretirani) sumirani su u tabelama 6 i 6'. Molekuli su pokazali dobru acetilaciju tubulina i lošu acetilaciju H3 histona. Givinostat, pan-HDAC inhibitor, korišćen je kao referentno jedinjenje. Kao što se očekivalo, referentno jedinjenje je pokazalo dobru acetilaciju i tubulina i H3 histona. Primer 43 iz WO 2012/106343, inhibitor HDAC, korišćen je kao komparativno jedinjenje da bi se pokazali neočekivani efekti jedinjenja pronalaska u odnosu na jedinjenje iz prethodnog stanja tehnike koje ima sledeću formulu:
Primer 43
[0215]
Tabela 6 - Acetilacija tubulina u ćelijskoj liniji 697 (višestruko povećanje odnosa acetiliranog tubulina i ukupnog tubulina prema kontroli).
1
[0216] U odnosu na Primer 43, molekuli pronalaska su pokazali veću acetilaciju tubulina.
Tabela 6'; - Acetilacija H3 histona u 697 ćelijskoj liniji (višestruko povećanje odnosa između acetilovanog H3 i ukupnog H3 prema kontroli).
[0217] Sa izuzetkom Givinostata, svi molekuli su pokazali lošu acetilaciju H3 histona.
Primer 22 - Farmakokinetika
[0218] Nivoi u plazmi i glavni farmakokinetički parametri test jedinjenja su procenjeni nakon jednokratne intravenske i oralne primene na miša.
[0219] Primenjene doze su bile 1.3 – 2.6 mg/kg intravenskim putem i 2.6 – 5.2 mg/kg oralnom gavažom. Formulacije su pripremljene u smeši DMSO/PEG400/H2O. Krv je uzeta u sledećim
11
vremenima uzorkovanja: 5, 10, 15, 30 minuta, 1, 2, 4 i 6 sati nakon primene. Uzorci plazme (100 µL) su deproteinizovani dodavanjem 1% mravlje kiseline u ACN, zatim mešani vorteksom i centrifugirani. Za svaki uzorak, alikvot supernatanta je sakupljen i razblažen vodom, filtriran sa 0.45 µm regenerisanim celuloznim filterom i analiziran pomoću LC-MS/MS. Nivoi testiranih jedinjenja u plazmi su izračunati na kalibracionoj krivoj pripremljenoj u opsegu 0.5-200 ng/mL.
[0220] Farmakokinetički parametri su izračunati na krivoj srednje koncentracije u plazmi korišćenjem softvera KineticaTM v.5.1, ne-kompartmentalnom metodom.
[0221] Glavni parametri su sažeti u tabeli 7. Tri testirana molekula su pokazala dobru oralnu bioraspoloživost.
Tabela 7 - Farmakokinetički parametri kod miša za tri poželjna jedinjenja
Primer 23 - Procena maksimalne tolerisane doze (MTD)
[0222] Nakon hronične intraperitonealne primene kod miševa C57BL/6, MTD jedinjenja je procenjen kliničkim (telesna težina i ponašanje) i procenom parametara krvi (bela krvna zrnca i trombociti). Jedinjenja su primenjivana nakon rastvaranja u H2O/PEG400 smeši u odnosu 1:1 tež./tež. koja sadrži 5% DMSO (za jedinjenje 17 korišćeno je 20% DMSO).
[0223] Sve životinje su izmerene dan pre tretmana (dan 0) i određena je prosečna telesna težina.
[0224] Životinje (8 životinja po grupi) su tretirane jednom dnevno počevši od 1. dana tokom 5 uzastopnih dana u nedelji sa:
a) jedinjenjima u dozama od 10, 30, 50 mg/kg ip,
b) Givinostatom od 100 mg/kg (interna kontrola) i
c) rastvorima vehikuluma koji se koriste za solubilizaciju supstanci.
[0225] Zapremina primenjenih rastvora bila je 10 mL/Kg. Tretman je ponovljen tokom 2 nedelje, za ukupno 10 tretmana/grupi.
[0226] Svakodnevno je prijavljivan svaki klinički znak (izgled kože, pokretljivost i reaktivnost životinja, disanje, itd.) koji ukazuje na moguću toksičnost jedinjenja. Težina životinje je procenjena 2, 4, 9 i 11 dana.
[0227] Dana 1, 3, 5, 8, 10 i 12, uzorak krvi (oko 50 µL) je uzet iz repa životinje da bi se procenio efekat supstanci na parametre krvi. Povlačenja su obavljena na 4 životinje po grupi u naizmeničnim danima.
[0228] Uzorci su sakupljeni u epruvetama koje sadrže EDTA, odgovarajuće razblažene u fiziološkom rastvoru i analizirane pomoću brojača ćelija.
[0229] Na kraju studije (12. dan) životinje su žrtvovane 60 minuta nakon poslednjeg tretmana. Urađena je gruba autopsija da bi se otkrile bilo kakve abnormalnosti unutrašnjih organa. Tabela 8 sumira podatke dobijene u eksperimentima određivanja MTD za neka od jedinjenja prema pronalasku. Givinostat je HDAC pan inhibitor i korišćen je kao referenca. Testirani molekuli se dobro tolerišu.
Tabela 8 - Vrednosti parametara 12. dana praćene u MTD eksperimentu na mišu za četiri poželjna jedinjenja prema pronalasku
Primer 24 - T Proliferacija CD4 limfocita posredovana testom supresije regulatornih T ćelija miša
[0230] Da bi se procenila sposobnost molekula pod ovim patentom da povećaju supresioni aktinost regulatorne T ćelije (Treg, CD4<+>CD25<+>) korišćen je test supresije proliferacije T-ćelija (odgovarajućih T ćelija, Teff). Treg ćelije u različitim koncentracijama su kultivisane sa Teff ćelijama (CD4<+>CD25-) u prisustvu proliferativnih stimulusa. T ćelijama su potrebna dva stimulusa za proliferaciju: prvi koji se daje prepoznavanjem antigena povezanog sa MHC od strane T ćelijskog receptora (TCR) i drugi koji potiče od kostimulativnih molekula kao što je CD28. U odsustvu specifičnog antigena, TCR aktivacija može da se desi sa antitelom koje prepoznaje jednu od sastavnih podjedinica, CD3ε. U ovom testu, anti-CD3ε monoklonsko antitelo i splenociti osiromašeni CD4 T ćelijama korišćeni su kao stimulansi aktivatora. Stoga je procenjena sposobnost smanjenja proliferacije Teff ćelija pomoću Tregs u prisustvu ili odsustvu inhibitora HDAC6.
[0231] Treg i Teff ćelije su razdvojene korišćenjem Treg izolacionog kompleta zasnovanog na tehnici odvajanja magnetnih kuglica (Miltenyi Biotec) kroz početnu negativnu selekciju i konačni proces pozitivne selekcije.
[0232] Suspenzija jedne ćelije je dobijena iz slezine C57BL/6 miševa korišćenjem 70 µm cediljke.
[0233] Ćelijska suspenzija je tretirana ACK puferom da bi se lizirala crvena krvna zrnca i zatim centrifugirana 5 minuta na 300 x g. Posle centrifugiranja, ćelije su resuspendovane u PBS (fiziološki rastvor fosfatnog pufera, Gibco) i izbrojane. Nakon toga, splenociti su resuspendovani u puferu koji se sastoji od PBS, 0.5% BSA i 2 mM EDTA.
[0234] Da bi se nastavilo sa prvim korakom odvajanja Treg, CD4 negativne ćelije su indirektno magnetno obeležene koktelom biotinom konjugovanih antitela protiv CD8a, CD11b, CD45R,
11
CD49b, Ter-119 i Anti-Biotin MicroBeads CD4+ ćelije su tako dobijene negativnom selekcijom kao protok magnetne MACS kolone.
[0235] Ćelije vezane za mikrozrnca su eluirane i konzervisane za njihovu upotrebu kao ćelije koje predstavljaju antigen (APC) u testu proliferacije.
[0236] U drugom koraku prečišćavanja Treg, prethodno obogaćene CD4+ ćelije su obeležene anti-CD25 antitelom konjugovanim sa R-fikoeritrinom (PE) koje se prvenstveno vezuje za Treg ćelije i magnetne kuglice spregnute sa anti PE antitelom. Suspenzija ćelija je zatim stavljena na kolonu. Teff ćelije prolaze kroz kolonu bez vezivanja (negativna selekcija), dok Treg ćelije vezane za perle adheriraju kroz magnetne perle (pozitivna selekcija). Treg ćelije su zatim eluirane iz kolone protokom pufera pomoću klipa. Prečišćavanje Treg i Teff ćelija je sažeto u sledećoj šemi:
[0237] Dobijene ćelije su korišćene za test supresije Treg na sledeći način:
• CD4- ćelije iz prve pozitivne selekcije kao APC
• Treg CD4+ CD25+ kao supresorske ćelije
• Teff CD4+ CD25- kao odgovor/proliferirajuće ćelije
[0238] CD4<->ćelije su tretirane mitomicinom C (50 µg/ml, Sigma) tokom 30 minuta na 37°C da bi se sprečila njihova proliferacija. Zatim su resuspendovane u koncentraciji od 4.0 × 10<5>/ 50 µl u kompletnom medijumu (RPMI, FBS10%, penicilin/streptomicin 1X, 50 µM beta merkaptoetanol). Teffs su obeleženi karboksi fluorescein sukcinimidil estrom (CFSE) u koncentraciji od 2 µM u PBS na 37°C, a posle 10 minuta inkubacije, reakcija je blokirana sa 10% FBS PBS rastvorom. CFSE obeležavanje omogućava kovalentnu modifikaciju Teff ćelija da bi se analizirala njihova proliferacija fluorescentnim razblaženjem. Označeni Teffs su zatim centrifugirani i resuspendovani u konačnoj koncentraciji od 5.0 × 10<4>/ 50 µl u kompletnom medijumu. Konačno, Tregs dobijeni prečišćavanjem su razblaženi do konačne koncentracije od 5.0 × 10<4>/ 50 µl u kompletnom medijumu.
[0239] Zatim ko-kultura Teffa (5.0×10<4>), T CD4<->(4.0×10<5>) i u njih su dodane Treg ćelije u različitim odnosima (1:1, 1:2, 1:4, 1:8 odnos Teff prema Treg ćelijama). Testirana jedinjenja u različitim koncentracijama ili DMSO vehikulum su dodata u ćelijsku suspenziju. Na kraju, dodato je anti-CD3ε monoklonsko antitelo (Miltenyi Biotec) u koncentraciji od 1 µg/ml. Ćelije su postavljene u ploče sa 96 bunarčića sa ravnim dnom i svaki uslov je postavljen u tehničkom duplikatu. Da bi se utvrdilo kako različite supstance direktno utiču na proliferaciju ćelija, efekat jedinjenja na obeležene Teff i CD4 ćelije<->procenjena je kokultura u prisustvu stimulusa koji obezbeđuje anti-CD3ε monoklonsko antitelo, u odsustvu Treg ćelija. Negativna kontrola ćelijske proliferacije je određena samo na obeleženim Teffs koji, u odsustvu T CD4<->i anti-CD3ε monoklonsko antitelo ne bi trebalo da se razmnožava.
[0240] Posle 72 h inkubacije, kokultivisane ćelije su obeležene PE/Cy5-obeleženim anti-CD4 antitelom (1:200 razblaženje, Biolegend) tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi (RT). Posle obeležavanja, ćelije su isprane i resuspendovane u 200 µl PBS.
[0241] Procenat proliferisanog Teff je detektovan protočnom citometrijom posmatranjem razblaženja signala iz CFSE unutar populacije T CD4+ ćelija. CFSE obeležavanje nasleđuju ćelije kćeri nakon mitoze izazvane aktivacijom ćelije. Analiza CSFE fluorescentnog signala omogućava da se dobije procenat proliferirajućih ćelija koje su predstavljene populacijama sa nižom fluorescencijom u odnosu na neproliferirajuću populaciju.
[0242] U ovom testu, direktna antiproliferativna aktivnost ispitivanih supstanci mora biti isključena. Dakle, utvrđen je prag prema kojem, ako se primeti smanjenje proliferacije > 10% u Teff ćelijama bez Treg, inhibicija proliferacije se ne može u potpunosti pripisati samo indukciji supresorske aktivnosti Treg.
[0243] Da bi se uporedio efekat jedinjenja na supresivnu sposobnost Treg, izračunata je
11
standardizovana stopa proliferacije primenom min-maks standardizacije na stope proliferacije za svaki uzorak u poređenju sa kontrolom. Dobijene vrednosti su konvertovane u standardizovani procenat supresije:
Standardizovana supresija = 100 – (% standardizovane proliferacije)
[0244] Zatim je izračunata površina ispod krive (AUC) dijagrama standardnih vrednosti procenta supresije. Relativna supresija data formulom: (AUC leka/AUC kontrole) je vrednost koja omogućava poređenje aktivnosti jedinjenja. Gore navedeni postupci su obavljeni obradom podataka pomoću softvera GraphPad Prism 7.
[0245] Više detalja o celom postupku možete pronaći u Akimova et al., Methods Mol Biol (2016), 1371: 43-78.
[0246] Rezultati testa supresije Treg ćelija prikazani su u tabelama 9 i 10. Jedinjenje sa RS većim od 1.5 indukuje dobru supresiju u Treg ćelijama. RS vrednosti iznad 2.5 ukazuju na visoku aktivnost u ovom testu. Mnogi od testiranih molekula pokazuju visoku aktivnost.
Tabela 9 - Relativna supresija T-reg za neka od poželjnih jedinjenja pronalaska
11
Tabela 10 - Relativna supresija T-reg za druga jedinjenja prema pronalasku
Primer 25 - Reakcija mešanih limfocita (MLR) sa humanim PBMC
[0247] Da bi se ispitala sposobnost inhibitora HDAC6 da inhibiraju aktivaciju alogenih T CD4+ ćelija, izveden je test mešane limfocitne reakcije (MLR ili mešana kultura limfocita, CLM). Ovo je reakcija koja uključuje blast transformaciju in vitro kultivisanih limfocita u prisustvu alogenih limfocita. Postoji takozvana "dvosmerna" reakcija u kojoj dve populacije limfocita stimulišu jedna drugu na proliferaciju, i takozvana "jednosmerna" reakcija, gde je proliferacija jedne od dve populacije inhibirana mitomicinom C ili zračenjem, ove ćelije obezbeđuju stimulans proliferacije (stimulator) takozvanim ćelijama "odgovarača".
[0248] Mononuklearne ćelije ljudske periferne krvi (PBMC) korišćene u MLR dobijene su odvajanjem Ficoll gradijentom iz Buffy Coat zdravih donora.
[0249] Koristili smo dvosmerni MLR. Ćelije od dva donora su postavljene u razmeri 1:1 (alogena stimulacija) do krajnje koncentracije od 2×10<5>po bunarčiću u pločama sa 96 bunarčića sa dnom oblika slova U u medijumu RPMI 1640 sa 10% FBS i antibioticima. Kao kontrolu, pojedinačno smo stavili ćelije svakog donora (singenički stimulus). Eksperiment za svaki
11
inhibitor je postavljen u dekuplikatu za alogene stimuluse i u kvintiplikatu za singenične stimuluse. Ćelije su kultivisane 6 dana u inkubatoru na 37°C.
[0250] Posle 6 dana, efekat testiranih jedinjenja je procenjen merenjem proizvodnje proinflamatornih citokina za koje je poznato da su karakteristike ovog testa. U tu svrhu, supernatant kulture je sakupljen i korišćen za ispitivanje IFN-γ, TNF-α i IL-6 inflamatornih citokina.
[0251] Rezultati MLR testova su sumirani u tabelama 11 i 12. JAK inhibitor ruksolitinib je korišćen kao aktivno referentno jedinjenje u testu.
Tabela 11 - MLR test za neka poželjna jedinjenja prema pronalasku
[0252] Vrednosti u tabeli pokazuju procente inhibicije. Negativne vrednosti ukazuju na indukciju.
Tabela 12 - MLR test za druga jedinjenja prema pronalasku
11
Primer 26 - Inhibicija ekspresije PD-L1 u in vitro izvedene dendritske ćelije
[0253] Sadašnja literatura opisuje da selektivni inhibitori HDAC6 imaju veliki potencijal kao imunomodulatori koji se mogu koristiti u imunoterapiji kancera (Tavares MT et al. ACS Med Chem Lett.2017; 8(10):1031-1036).
[0254] Poznato je da solidni tumori imaju jaku mijeloidnu komponentu koja doprinosi razvoju, progresiji i diseminaciji tumora.
[0255] Dendritske ćelije (DC) su profesionalne ćelije koje predstavljaju antigen (APC) koje igraju ključnu ulogu u regulaciji adaptivnog imunološkog odgovora. Oni mogu efikasno predstaviti neotumorske antigene u kontekstu MHC klase I i II da stimulišu odgovore T ćelija protiv tumora. Međutim, u mikrookruženju tumora, ćelije kancera mogu prigušiti aktivaciju T ćelija preko DC na različite načine. Primer ove aktivnosti je indukcija ekspresije inhibitora imunološke kontrolne tačke PD-L1 na površini DC. PD-L1 može da interaguje sa PD-1 eksprimiranim na T ćelijama i potiskuje njihovu aktivaciju. Stoga, smanjenje ekspresije PD-L1 na DC može predstavljati sredstvo za suzbijanje ovog procesa.
[0256] Pretpostavili smo da bi selektivna inhibicija HDAC6 mogla smanjiti ekspresiju PD-L1 na DC, čime bi se povećala njihova stimulativna aktivnost T ćelija.
[0257] Da bi se dobili in vitro izvedeni DC, humani monociti prečišćeni od PBMC, tretirani su 5 dana sa GMCSF (50 ng/ml) i IL-4 (10 ng/ml) u prisustvu dva selektivna inhibitora HDAC6 opisana u ovom pronalasku (jedinjenja 10 i 19) i primer inhibitora HDAC 43 od WO 2012/106343. Kontrolne ćelije su tretirane vehikulumom inhibitora. Ovaj postupak indukuje formiranje nezrelih dendritskih ćelija (iDC) koje eksprimiraju PD-L1 (Brown JA et al. J Immunol. 2003;170:1257-66). Posle 5 dana, iDC su analizirani na ekspresiju inhibitornog markera PD-L1.
[0258] Kao što je prikazano na Slici 1 jedinjenja 10 i 19 ovog pronalaska, smanjila su ekspresiju PD-L1 na statistički značajan način. Nasuprot tome, primer 43 iz WO 2012/106343 nije bio u stanju da smanji ekspresiju PD-L1, što ukazuje na drugačiju biološku aktivnost ovog molekula u poređenju sa onim što je primećeno za jedinjenja 10 i 19.
11
Primer 27 - In vivo modeli mišjih tumora
[0259] Četiri različita imuno-onkološka mišja modela kancera korišćena su za procenu in vivo efikasnosti jedinjenja 8 i 10 ovog pronalaska. U ovom eksperimentu, uporedili smo efikasnost antitela na PD-1 sa onom koju pokazuju inhibitori HDAC6. Anti PD-1 ciljno deluje na osu kontrolne tačke imunog sistema PD-1/PD-L1 i uspostavljena je imunoterapija u sve većem broju maligniteta (Pardoll D.M., Nature Revievs Cancer, 2012, 12: 252-264).
[0260] Tumori su indukovani kod imunokompetentnih miševa korišćenjem sledećih ćelijskih linija:
• EMT6 (kancer dojke kod miševa)
• CT26 (kancer debelog creva miševa
• 4T1 (trostruko negativan kancer dojke kod miša)
[0261] Prema literaturi, osetljivost ovih mišjih tumora na tretman protiv PD-1 je sažeta u sledećoj tabeli:
• Terapijski tretman je počeo kada su tumorski čvorovi dostigli prečnik od približno 3 mm.
• Jedinjenja 8 i 10 su davana oralnom gavažom jednom dnevno tokom 5 dana u nedelji u dozi od 50 mg/kg.
• Anti PD-1 antitelo je davano tri puta nedeljno ip injekcijom od 10 mg/kg.
[0262] Rezultati eksperimenata su prikazani na Slici 2. Jedinjenja 8, 10 i anti PD1 antitelo su imali uporedivu efikasnost u smanjenju rasta tumora. Rezultati su takođe u saglasnosti sa očekivanom efikasnošću antitela na PD-1. Selektivni inhibitori HDAC6 prema ovom pronalasku imaju smanjenu direktnu antitumorsko aktivnost, što je ilustrovano nedostatkom citotoksične aktivnosti in vitro. Stoga, in vivo rezultati u ovim imunoonkološkim modelima sugerišu da tretman selektivnim inhibitorima HDAC6 dovodi do moguće aktivacije antitumorskog imunog odgovora.
[0263] Da bi se pokazalo da je in vivo antitumorska aktivnost jedinjenja 8 i 10 posredovana je
12
aktivacijom imunog sistema, sproveli smo dalje eksperimente koristeći CT-26 mišji model.
[0264] Odraslim BALB/c miševima je ubrizgano s.c. sa 1×10<6>CT26 tumorske ćelije (razblažene na 100 ul sa fiziološkim rastvorom puferovanim fosfatom). Nedelju dana kasnije, miševima su svakodnevno davana jedinjenja 8 i 10 p.o. na 50 mg/Kg i/ili ubrizgano anti-PD1 antitelo od 10 mg/Kg. U vreme žrtvovanja, slezine su uzete da se analizira ex vivo, imunološki odgovor tumora. Ćelije slezine su stimulisane mešavinom CT-26 tumor specifičnih peptida prepoznatih u kontekstu i MHC I i MHC II. Stoga, korišćenjem ove ex vivo stimulacije, može se detektovati specifičan odgovor tumora posredovan CD4 i CD8 T ćelijama.
[0265] Rezultati prikazani na Slici 3 potvrđuju prethodne podatke o efikasnosti naših molekula kao pojedinačnih sredstava u smanjenju rasta tumora. Ovo smanjenje je ponovo bilo uporedivo sa onim dobijenim sa anti PD-1 antitelom. Pored toga, kombinovani tretman antitela na PD-1 i inhibitora HDAC6 dovodi do daljeg poboljšanja, posebno sa jedinjenjem 10.
[0266] Da bi se demonstrirala specifična aktivacija imunog sistema protiv tumora, slezine životinja su izolovane i splenociti su kultivisani u prisustvu specifičnih CT-26 peptida koje prepoznaju i CD4 i CD8 T ćelije (Kreiter S. et al. Nature, 2015, 520:692-696).
[0267] Rezultati su prikazani na Slici 4 i 5 gde je procenat CD4 i CD8 T ćelija koje proizvode IFN-γ i TNF-α naznačen za svaku tretiranu grupu.
[0268] Ukratko, rezultati prikazani na Slikama 3-5, naznačiti da:
• Selektivni inhibitori HDAC68 i 10 mogu značajno smanjiti progresiju tumora CT-26. • Efikasnost ova dva jedinjenja je uporediva sa efikasnošću anti PD-1 antitela.
• Kombinacija jedinjenja 10 sa anti PD-1 antitelom dalje poboljšava inhibiciju rasta tumora.
• Ex vivo stimulacija sa CT-26 specifičnim peptidima ukazuje da je tretman sa inhibitorima HDAC6, sam i u kombinaciji sa anti PD-1 antitelom, izazvao specifičan imuni odgovor posredovan antitumorskim T ćelijama.
• Rezultati ex vivo testa pokazuju da je veći imuni odgovor neo antigena postignut sa jedinjenjima 8 i 10 u poređenju sa anti PD-1 antitelom.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) i (II), i njegove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomeri:
    gde A = N, O, S u formuli (I), dok je A = N u formuli (II); B = C, N; C = N, O u formuli (I), dok je C = N u formuli (II); X = CH2, S; n = 0, 1; kada je n = 1, atom ugljenika može biti supstituisan sa R<12>i R<13>koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -Me, -fenil, -F i -OH ili zajedno R<12>i R<13>mogu da formiraju zasićeni ciklični ostatak; kada je n = 1, R<6>nije odsutan; R<4>= R<5>= H, F; R<1>je odsutan ili je izabran iz grupe koja sadrži -H, -NH2, -CH3, -CH2CH3, fenil, p-fluorofenil, m-hlorofenil, p-hlorofenil, benzil, metilfuran, ciklopropil, izobutil, metilfenil, trifluorofenil, tiofen i 2-(morfolin-4-il) etil; R<2>je odsutan ili je izabran od H, fenil, ili p-dihlorofenil; R<3>je odsutan ili je izabran od sledećih: H, o-metoksifenil, p-trifluorometilfenil, benzil, ili piridil; R<6>je izabran iz grupe koja sadrži:
    gde: R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, D, -Cl, -F, -Br, -CF3, -Me, -Et, -OMe, -OMe, -OBenzil, -SF5, -OCH2F, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NH2, -NMe2, -N (CH2CH2OCH3)2, -COOH, -COOMe, -OH, -NHNH2, -NO2, -OEt, -OCHF2, -OiPr, -CHF2, - NEt2,
    ili R<7>i R<8>zajedno mogu da formiraju heteropentaciklični ostatak (-OCH2O-); R<9>= R<10>= -H, -Me, -Et; R<11>je izabran iz grupe koja sadrži -H, -Cl, -CH3, -NO2i -Br; uz uslov da u jedinjenjima formule (I), kada je pentaheterociklično jezgro jednako 1,3,4-oksadiazol, R<6>nije naftil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da zasićena ciklična grupa je ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan ili cikloheksan.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, izabrano od sledećih: - (S)-N-(1-(3-(4-(hidroksikarbamoil)benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-(tiazol-4-il)etil)-3,4-dimetoksibenzamid (jedinj. 1); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(naphthalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 2); - 4-((5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 3); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(2-fenilpropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.4); - 4-((5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)-3,5-difluoro-N-hidroksibenzamid (jedinj. 5); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamid (jedinj. 6); - difluoro-N-hidroksi-4-((5-(pirimidin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamid (jedinj. 7); - N-hidroksi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 8); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(4-metil-2-morfolinotiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.9); - N-hidroksi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 10); 12 - 4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 12); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 13); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 14); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 15); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj.16); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamid (jedinj. 17); - 3,5-difluoro-4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 19); - N-hidroksi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamid (jedinj. 20); - 3-(3,4-dimetoksifenil)-N-[(1S)-1-[3-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-tiazol-4-il-etil]propanamid (jedinj. 21); - 4-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 23); - 4-[(4,5-difenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 24); - 4-[[4-(2-furilmetil)-5-(1H-indol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.25); - 4-[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 26); - 4-[[5-benzil-4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 27); - 4-[[4-amino-5-[4-(difluorometoksi)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 28); - 4-[[5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 29); - 4-[[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 30); - 4-[[5-(4-hlorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.31); - 4-[[5-(5-hloro-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.32); - 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.33); - 4-[[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.34); - 4-[[5-(4-metoksifenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 35); - 4-[(5-benziltetrazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.36); 12 - 4-[(5-benziltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.37); - 4-[[5-(2,4-dihlorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.38); - 4-[[5-(3-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.39); - 4-[[5-(5-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.41); - 4-[[5-(benzotiofen-3-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.42); - 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 43); - 4-[[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 44); - 4-[[5-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.45); - 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.46); - 4-[[5-[(1S)-1-amino-2-tiazol-4-il-etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.48); - 4-[[5-(3,4-dimetoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 49); - 4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.50); - 4-[[2-benzil-5-(4-hlorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 51); - 4-[[2-(2-piridil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 52); - 4-[[2-(2-metoksifenil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.53); - 4-[[5-(6,6-dimetil-3-metilsulfanil-4-okso-5,7-dihidro-2-benzotiofen-1-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 54); - 4-[[5-(benzotiofen-2-il)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.55); - 4-[[5-(3,4-dimetoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 57); - 4-[[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 58); - 4-[[5-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 59); - 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 60); 12 - 4-[[4-amino-5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 61); - 4-[[5-(3-pirolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]amino]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.63); - 4-[[5-(3-morfolinosulfonilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.64); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 65); - 4-[[5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 66); - 4-[[4-metil-5-[2-(p-tolil)-4-hinolil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.67); - 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 68); - 4-[[5-(4-pirolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.69); - 4-[[5-(3-benziloksi-4-metoksi-fenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 70); - 4-[[5-(3-benziloksi-4-metoksi-fenil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 71); - 4-[(5-ciklopropil-1-fenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 72); - 4-[[5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.73); - 4-[[5-(4-metil-2-morfolino-tiazol-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 75); - 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.77); - 4-[[5-(3-metoksifenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.78); - 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 79); - 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 80); 12 - terc-butil 4-[5-[4-(hidroksikarbamoil)fenil]sulfanil-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-karboksilat (jedinj.82); - 4-[[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 83); - 4-[[5-(1,3-benzodioksol-5-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.84); - 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.85); - 4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.86); - 4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.87); - 4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.88); - 4-[[5-(2-piridil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.89); - 4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.90); - 4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.91); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)tetrazol-1 -il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 92); - 3,5-difluoro-4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 93); - 3,5-difluoro-4-[[5-(1-izohinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 94); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 95); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-hinolil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 96); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.97); - 4-[(5-benzhidril-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.98); - 4-[[5-(3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 99); - 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 100); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(1-fenilciklobutil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 101); 12 - 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(3-fluorofenil)ciklopentil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 102); - 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoksifenil)cikloheksil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 103); - 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoksifenil)ciklopropil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 104); - 4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.106); - 4-[[5- [3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.107); - 3,5-difluoro-4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 108); - 3,5-difluoro-4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 109); - 4-[[5- [4-(pentafluoro- lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol- 2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 110); - 4-[[5- [4-(pentafluoro- lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol- 1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 111); - 3,5-difluoro- 4-[[5- [4-(pentafluoro- lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol- 2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 112); - 3,5-difluoro- 4-[[5- [4-(pentafluoro- lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol- 1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 113); - 3,5-difluoro- 4-[[4- metil-5- [3-(4- metil-4- oksido-piperazin- 4-ijum- 1-il)fenil]-1,2,4-triazol-3- il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.114); - 3,5-difluoro- 4-[[4-(4-fluorofenil)-5-(1- piperidilmetil)-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 115); - 3,5-difluoro- 4-[[4- (2-furilmetil)- 5-pirolidin- 1-il- 1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 116); - 4-[(4-benzil-5-morfolino-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 117); - 4-[[5- (2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioksin-5-il)-4-metil-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro- benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.118); - 3,5-difluoro- 4-[[5-(1-izohinolil)-4-metil-1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 121); 1 - 3,5-difluoro- 4-[[4-metil-5-(2-hinolil)-1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.122); - 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.123); - 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.124); - 3,5-difluoro-4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 125); - 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 126); - 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 127); - 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 128); - 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1 -il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 129); - 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 130); - 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 131); - 4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.132); - 4-[[5- (2-piridilmetil)tetrazol- 1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.133); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.134); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina;2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (jedinj.135); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-fenil-5-(2-tienil)pirazol-3-il]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 136); - 3,5-difluoro- 4-[[5- (6-fluoro- 2-metil- 3-hinolil)- 4-metil- 1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 137); - 3,5-difluoro- 4-[[5- (4-fluorofenil)- 4-(2- morfolinoetil)-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 138); - 3,5-difluoro- 4-[[4-(2-furilmetil)- 5-pirazin- 2-il- 1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 139); 1 1 - 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)- 5-(2-piridil)-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 140); - 4-[[4- benzil-5- (pirolidin-1- ilmetil)-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil]-3,5- difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 141); - 4-[[4-benzil-5-(2-furil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.142); - 4-[[4- benzil-5- (2-tienil)- 1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]- 3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 143); - 3,5-difluoro- 4-[[4-(2-furilmetil)-5-(2- tienil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 144); - 3,5-difluoro- 4-[[5- (2-fluorofenil)- 4-(2- furilmetil)-1,2,4- triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 145); - 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 146); - 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 147); - 3,5-difluoro-4-[[5-(3-izohinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 148); - 3,5-difluoro- 4-[(5- imidazo[1,2-a]piridin- 3-il- 4-metil- 1,2,4-triazol- 3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 149); - 4-[[5-(1-benzil- 4-fenil- 4-piperidil)-4-metil- 1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]- 3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 150); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 151); - 4-[[5-[3-(4-benzilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 152); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.153); - metil 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoat (jedinj. 154); - metil 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoat (jedinj. 155); - metil 6-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-karboksilat (jedinj. 156); - metil 6-[1-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-karboksilat (jedinj. 157); 1 2 - 4-[[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj.158); - 4-[[1-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj.159); - 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj. 160); - 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzojeva kiselina (jedinj. 161); - 6-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-karboksilna kiselina (jedinj. 162); - 3-[2-[[4-(hidroksikarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]benzojeva kiselina (jedinj.163); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(8-hinolilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 164); - 4-[[5-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 165); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 166); - 4-[[5-[3-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 167); - 4-[[5-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 168); - 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 169); - 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 170); - 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 171); - 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 172); - 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 173); - 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 174); - 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.175); - 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.176); 1 - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(2-piridil)ciklopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 177); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(3-piridil)ciklopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 178); - 3,5-difluoro-4-[(4-metil-5-pyridazin-3-il-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 179); - 3,5-difluoro-4-[[5-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 180); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(1-piperidilmetil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 181); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(morfolinometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 182); - 4-((3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-N-hidroksibenzamid (jedinj. 183); - 4-[[5-[3-[[benzil(metil)amino]metil]fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 184); - 4-[[3-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-4-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 185); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-metil-1-(3-piridil)etil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 186); - 3,5-difluoro-4-[[5-[4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 187); - 4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 188); - 4-[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 189); - 4-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.190); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio)benzamid (jedinj. 191); - 3,5-difluoro-4-[(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 192); - 4-[[5-(2-morfolino-4-piridil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.193); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil)benzamid (jedinj. 194); - 3,5-difluoro-4-[[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 195); 1 4 - 4-[[5-(5-bromo-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 196); - 3,5-difluoro-4-[[5-(5-morfolino-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 197); - 3,5-difluoro-N-hidroksi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)benzamid (jedinj. 198); - 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.199); - 4-[[5-[5-[bis(2-metoksietil)amino]-3-piridil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 200); - 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-piridil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 201); - 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(pirolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 202); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-3-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 203); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 204); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 205); - 4-[[5-[5-[(dimetilamino)metil]-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 206); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(pirolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 207); - 4-[[5-[5-etil-4-(pirolidin-1-ilmetil)-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 208); - 4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 209); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[6-(2-pirolidin-1-iletil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 210); - 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 211); - 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(1-piperidilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 212); 1 - 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-metil-3-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobenzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj. 213); - 4-[(5-feniltetrazol-2-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.214); - 4-[(5-feniltetrazol-1-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.215); - 4-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]benzenkarbohidroksaminska kiselina (jedinj.216); - N-hidroksi-4-((4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)benzamid (jedinj.217).
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, izabrano od:
    1
    1
    1
    1
    14
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, u kombinaciji sa lekom izabranim iz grupe koja sadrži inhibitore proteazoma, inhibitore imunih kontrolnih tačaka, steroide, inhibitore bromodomena, epigenetske lekove, tradicionalnu hemoterapiju i inhibitore kinaze.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time da je lek izabran iz porodice JAK i inhibitora kontrolnih tačaka CTLA4, PD1 ili PDL1.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, za upotrebu kao lek.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, u lečenju jedne ili više bolesti posredovanih preko HDAC6, izabranih iz grupe koja sadrži odbacivanje transplantiranog organa, miozitis, bolesti povezane sa abnormalnim funkcijama limfocita, multipli mijelom, ne-Hočkinov limfom, perifernu neuropatiju, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, kancer i neurodegenerativne bolesti, očne bolesti i GVHD.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja formule (I) ili (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i stereoizomera prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pogodna za primenu enteralnim putem, parenteralnim putem, oralnim putem, topikalnim putem ili inhalacionim putem.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9 ili 10, u obliku tečnosti ili čvrste supstance.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, u obliku kapsula, tableta, obloženih tableta, prahova, granula, krema ili masti.
RS20230576A 2017-04-14 2018-04-12 Derivati benzhidroksaminske kiseline kao selektivni inhibitori hdac6 RS64376B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102017000041723A IT201700041723A1 (it) 2017-04-14 2017-04-14 Nuovi inibitori selettivi di HDAC6
EP18716299.5A EP3562810B1 (en) 2017-04-14 2018-04-12 Benzhydroxamic acid derivatives as selective hdac6 inhibitors
PCT/EP2018/059468 WO2018189340A1 (en) 2017-04-14 2018-04-12 Selective hdac6 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64376B1 true RS64376B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=59700099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230576A RS64376B1 (sr) 2017-04-14 2018-04-12 Derivati benzhidroksaminske kiseline kao selektivni inhibitori hdac6

Country Status (30)

Country Link
US (1) US11351178B2 (sr)
EP (1) EP3562810B1 (sr)
JP (2) JP7241025B2 (sr)
KR (1) KR102525375B1 (sr)
CN (1) CN110546140B (sr)
AR (1) AR111466A1 (sr)
AU (1) AU2018252172B9 (sr)
CA (1) CA3056381A1 (sr)
CL (1) CL2019002869A1 (sr)
CO (1) CO2019011993A2 (sr)
CY (1) CY1126110T1 (sr)
DK (1) DK3562810T3 (sr)
ES (1) ES2951476T3 (sr)
FI (1) FI3562810T3 (sr)
HR (1) HRP20230789T8 (sr)
HU (1) HUE063079T2 (sr)
IL (1) IL268955B (sr)
IT (1) IT201700041723A1 (sr)
LT (1) LT3562810T (sr)
MX (1) MX2019011876A (sr)
NZ (1) NZ756603A (sr)
PE (1) PE20200446A1 (sr)
PL (1) PL3562810T3 (sr)
PT (1) PT3562810T (sr)
RS (1) RS64376B1 (sr)
RU (1) RU2764718C2 (sr)
SI (1) SI3562810T1 (sr)
SM (1) SMT202300228T1 (sr)
TW (1) TWI813564B (sr)
WO (1) WO2018189340A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN109942564A (zh) * 2019-04-16 2019-06-28 四川大学华西医院 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
BR112021026334A2 (pt) 2019-06-27 2022-05-10 Medstar Health Macrófagos ativados por hdac6, composições, e usos dos mesmos
TWI807201B (zh) * 2019-07-23 2023-07-01 臺北醫學大學 組蛋白去乙醯化酶６抑制劑及治療神經病變性疼痛的方法
CR20220325A (es) * 2019-12-20 2022-08-19 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazoles y sus usos
AU2021322052A1 (en) * 2020-08-07 2023-03-09 Italfarmaco S.P.A. 2-(4-((5-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1H-tetrazol-1-yl)methyl)phenyl)-5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole derivatives and similar compounds as selective inhibitors of histone deacetylase 6 (HDAC6) for use in treating e.g. peripheral neuropathy
CN112250638B (zh) * 2020-11-13 2022-05-03 郑州大学 一种1,3-二芳基-1,2,4-三氮唑类化合物及其制备方法和应用
IT202100009926A1 (it) 2021-04-20 2022-10-20 Italfarmaco Spa Una combinazione comprendente un inibitore di hdac6 specifico e almeno un inibitore del checkpoint ctla4
TW202340480A (zh) 2021-11-23 2023-10-16 義大利商義大利藥品股份有限公司 檢測rna生物標記之方法
WO2023219456A1 (ko) * 2022-05-12 2023-11-16 숙명여자대학교 산학협력단 퀴놀린 계열 히스톤디아세틸화 효소 저해활성물질, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
EP4595976A1 (en) * 2022-09-27 2025-08-06 Samsung Life Public Welfare Foundation Composition for treating cancer containing histone deacetylase inhibitor, and anticancer adjuvant for cancer immunotherapy
CN115611823B (zh) * 2022-10-27 2024-09-27 新天地医药技术研究院(郑州)有限公司 一种1,2,4-三氮唑-苯基异羟肟酸类化合物、制备方法和应用
CN115737549A (zh) * 2022-11-24 2023-03-07 北京鑫开元医药科技有限公司 一种具有hdac抑制活性的注射液及其制备方法和用途
IL321862A (en) * 2023-01-06 2025-08-01 Sparrow Pharmaceuticals Inc Methods and compounds for treating disorders caused by HSD-1

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
US20080275066A1 (en) 2004-07-02 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Condensed Thiophene Derivatives and Their Use as Cyclic Glp-1 Agonists
GB0607899D0 (en) 2006-04-03 2006-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing heterocyclic derivatives
WO2009002534A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
EP2445340B1 (en) 2009-06-22 2016-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2451790A4 (en) * 2009-07-07 2012-12-26 Anthem Biosciences Private Ltd INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
JP5518397B2 (ja) 2009-08-12 2014-06-11 富士フイルム株式会社 水性インク組成物、複合粒子の製造方法、インクセット、及び、画像形成方法
WO2011106650A2 (en) 2010-02-27 2011-09-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease
NZ710405A (en) * 2010-11-16 2017-04-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012106343A2 (en) * 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2012178208A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
HRP20181965T1 (hr) 2013-12-12 2019-02-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novi derivati azaindola kao selektivni inhibitori histonske deacetilaze (hdac) i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2015175813A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
US10029997B2 (en) * 2014-06-12 2018-07-24 Cedars-Sinai Medical Center Compositions and methods for treating cancers

Also Published As

Publication number Publication date
AR111466A1 (es) 2019-07-17
PE20200446A1 (es) 2020-02-28
SMT202300228T1 (it) 2023-09-06
AU2018252172A1 (en) 2019-10-17
JP2022191395A (ja) 2022-12-27
IT201700041723A1 (it) 2018-10-14
HUE063079T2 (hu) 2023-12-28
PL3562810T3 (pl) 2023-09-18
EP3562810B1 (en) 2023-05-03
CL2019002869A1 (es) 2020-04-24
AU2018252172B2 (en) 2021-11-04
LT3562810T (lt) 2023-08-10
TWI813564B (zh) 2023-09-01
CO2019011993A2 (es) 2020-01-17
IL268955A (en) 2019-10-31
NZ756603A (en) 2021-12-24
ES2951476T3 (es) 2023-10-23
RU2019132212A3 (sr) 2021-05-14
HRP20230789T8 (hr) 2024-01-05
FI3562810T3 (fi) 2023-07-27
CA3056381A1 (en) 2018-10-18
JP2020516671A (ja) 2020-06-11
US11351178B2 (en) 2022-06-07
KR102525375B1 (ko) 2023-04-27
SI3562810T1 (sl) 2023-09-29
CY1126110T1 (el) 2023-11-15
RU2764718C2 (ru) 2022-01-19
WO2018189340A1 (en) 2018-10-18
US20210128577A1 (en) 2021-05-06
CN110546140A (zh) 2019-12-06
HRP20230789T1 (hr) 2023-10-27
MX2019011876A (es) 2020-01-09
JP7241025B2 (ja) 2023-03-16
RU2019132212A (ru) 2021-05-14
PT3562810T (pt) 2023-07-31
AU2018252172B9 (en) 2021-12-02
BR112019021078A2 (pt) 2020-05-12
CN110546140B (zh) 2023-05-16
KR20190141180A (ko) 2019-12-23
EP3562810A1 (en) 2019-11-06
DK3562810T3 (da) 2023-07-24
IL268955B (en) 2022-01-01
TW201902476A (zh) 2019-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102525375B1 (ko) 선택적 hdac6 저해제
US10562917B2 (en) Chimeric compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
KR20130143138A (ko) 관절염 치료에 유용한 신규 이미다졸 유도체
JP6571756B2 (ja) 神経変性疾患に適応可能なインドリジン誘導体
KR20110031318A (ko) Ｉａ 심부전 및 암 치료에 유용한 단백질 키나제 ｄ 억제제로서의 2,4&#39;-비피리디닐 화합물
KR20170095964A (ko) Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
CA3189738A1 (en) Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors
US20210380533A1 (en) 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
CA3257952A1 (en) 1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES USED AS SELECTIVE HISTONE DEACETYLASE 6 INHIBITORS
HK40012833B (en) Benzhydroxamic acid derivatives as selective hdac6 inhibitors
HK40012833A (en) Benzhydroxamic acid derivatives as selective hdac6 inhibitors
BR112019021078B1 (pt) Composto da fórmula (i) e (ii) e sais isômeros e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composto para uso e composição farmacêutica
JP6258508B2 (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
JP2025527314A (ja) 選択的ｈｄａｃ６阻害剤としてのジフルオロアセチルヒドラジドおよびトリフルオロアセチルヒドラジド
JP2022521895A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物