[go: up one dir, main page]

RS64042B1 - Kompozicije za lečenje hipertenzije - Google Patents

Kompozicije za lečenje hipertenzije

Info

Publication number
RS64042B1
RS64042B1 RS20230204A RSP20230204A RS64042B1 RS 64042 B1 RS64042 B1 RS 64042B1 RS 20230204 A RS20230204 A RS 20230204A RS P20230204 A RSP20230204 A RS P20230204A RS 64042 B1 RS64042 B1 RS 64042B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dose
hypertension
aspects
lowest therapeutic
angiotensin
Prior art date
Application number
RS20230204A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Rodgers
Stephen Macmahon
Original Assignee
The George Inst For Global Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The George Inst For Global Health filed Critical The George Inst For Global Health
Publication of RS64042B1 publication Critical patent/RS64042B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
OSNOV OTKRIĆA
[0001] Visok krvni pritisak, takođe poznat kao hipertenzija, je vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta koji se može sprečiti i dobro je poznato da su tretmani koji snižavaju krvni pritisak (BP) korisni. Međutim, uprkos mnoštvu dostupnih lekova za snižavanje krvnog pritiska, mnogi pacijenti i dalje imaju lošu kontrolu krvnog pritiska, o čemu svedoče brojne studije na velikim populacijama. Faktori koji doprinose lošoj kontroli krvnog pritiska uključuju loše pridržavanje terapije, složene smernice koje preporučuju višestruke korake ushodne titracije, i terapijsku inerciju.
Dalje, većina lečenih pacijenata prima samo monoterapiju, koja ima ograničenu efikasnost, čak i pri visokim dozama, gde su neželjeni efekti povećani, a podnošljivost smanjena.
Shodno tome, postoji potreba za novim terapijama za snižavanje visokog krvnog pritiska koje su efikasne i podnošljive.
IZLAGANJE SUŠTINE OTKRIĆA
[0002] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Ovde je u jednom aspektu obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži
(a) blokator receptora angiotenzina II; gde je navedeni blokator receptora angiotenzina II telmisartan;
(b) diuretik; gde je navedeni diuretik indapamid; i
(c) blokator kalcijumskih kanala, gde je navedeni blokator kalcijumskih kanala amlodipin besilat;
pri čemu je doza telmisartana od 8 mg do 12 mg, doza indapamida je od 0.5 mg do 0.75 mg, a doza amlodipin besilata ako je od 1 mg do 1.5 mg;
i gde farmaceutska kompozicija ne sadrži inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, beta blokator ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, agens za regulaciju lipida, agens koji modifikuje funkciju trombocita, agens za snižavanje homocisteina u serumu, ili njihovu kombinaciju, za upotrebu u lečenju hipertenzije.
[0003] U nekim primerima izvođenja, doza svakog (a), (b) i (c) je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). Prema pronalasku, diuretik je diuretik sličan tiazidu, a doza diuretika sličnog tiazidu je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik sličan tiazidu. Prema pronalasku, diuretik sličan tiazidu je indapamid, a doza indapamida je oko 0.625 mg. U nekim primerima izvođenja, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. Prema pronalasku, blokator kalcijumskih kanala je amlodipin besilat, a doza amlodipin besilata je oko 1.25 mg. U nekim primerima izvođenja, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. Prema pronalasku, blokator receptora angiotenzina II je telmisartan, a doza telmisartana je oko 10 mg. Prema pronalasku, blokator receptora angiotenzina II je telmisartan, diuretik je indapamid, a blokator kalcijumskih kanala je amlodipin besilat. Nadalje, prema pronalasku, doza telmisartana je od oko 8 mg do oko 12 mg, doza indapamida je od oko 0.5 mg do oko 0.75 mg, a doza amlodipin besilata je od oko 1 mg do oko 1.5 mg. U nekim primerima izvođenja, doza telmisartana je oko 10 mg, doza indapamida je oko 0.625 mg, a doza amlodipin besilata je oko 1.25 mg. Dalje, prema pronalasku, farmaceutska kompozicija ne sadrži inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, beta-blokator ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, agens za regulaciju lipida, agens koji modifikuje funkciju trombocita, agens za snižavanje homocisteina u serumu ili njihovu kombinaciju.
[0004] U nekim primerima izvođenja za farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene, (a), (b) i (c) su obezbeđeni u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, svaki od (a), (b) i (c) je obezbeđen u zasebnoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, dva od (a), (b) i (c) su obezbeđeni u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku pilule, tablete ili kapsule. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je pogodna za oralnu primenu.
[0005] Ovde je takođe obezbeđena kompozicija za koju se traži zaštita za upotrebu u postupku lečenja hipertenzije kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu bilo koje od ovde otkrivenih farmaceutskih kompozicija. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje sistolnim krvnim pritiskom (SBP) manjim od oko 140 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) od oko 10 mmHg ili više. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje dijastolnim krvnim pritiskom (DBP) manjim od oko 90 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) od oko 5 mmHg ili više. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje smanjenjem sistolnog krvnog pritiska (SBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju bilo kog od (a), (b) i (c) u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje smanjenjem dijastolnog krvnog pritiska (DBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju bilo kog od (a), (b) i (c) u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje većom dugotrajnom podnošljivošću i smanjenim rizikom od neželjenih efekata u poređenju sa lečenjem punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju bilo kog od (a), (b) i (c) u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje predstavlja inicijalno lečenje ili prvu liniju terapije hipertenzije. U nekim primerima izvođenja, subjekt ne prima nikakvu prethodnu terapiju hipertenzije pre lečenja.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0006] Nove karakteristike otkrića su posebno izložene u priloženim patentnim zahtevima. Bolje razumevanje karakteristika i prednosti ovog otkrića biće dobijeno pozivanjem na sledeći detaljan opis koji prikazuje ilustrativne primere izvođenja, u kojima su korišćeni principi otkrića, i prateće crteže na kojima:
Sl. 1 prikazuje srednji sistolni krvni pritisak (mmHg) tokom vremenskih perioda po tretmanu.
Sl. 2 prikazuje srednji dijastolni krvni pritisak (mmHg) tokom vremenskih perioda po tretmanu.
Sl. 3 prikazuje srednju brzinu otkucaja srca tokom vremenskih perioda po tretmanu.
DETALJAN OPIS OTKRIĆA
[0007] Ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije za lečenje hipertenzije koje sadrže blokator receptora angiotenzina II, diuretik i blokator kalcijumskih kanala. U nekim primerima izvođenja, doza svake komponente je ispod najniže doze odobrene za lečenje hipertenzije. Ovo otkriće identifikuje tehničke efekte kombinovane terapije niskim dozama koji su ovde izloženi, uključujući, ali ne ograničavajući se na, upotrebu niskih doza za izbegavanje ili ublažavanje neželjenih efekata uz istovremeno zadržavanje ili poboljšanje prednosti, prednosti sinergističke terapijske određenih kombinacija lekova, rano uvođenje kombinovane terapije radi poboljšanja terapijskih efekata, itd. Ovde su opisane u jednom aspektu kombinovane kompozicije niskih doza za lečenje hipertenzije, uključujući inicijalnu terapiju ili prvu liniju terapije hipertenzije.
Određena terminologija
[0008] Kao što se koristi ovde i u priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, upućivanje na "agens" uključuje mnoštvo takvih agenasa, a upućivanje na "kompoziciju" uključuje upućivanje na jednu ili više kompozicija (ili na veći broj kompozicija) i njihove ekvivalente koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i tako dalje. Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što je molekulska težina, ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i potkombinacije opsega i specifičnih primera izvođenja u njima treba da budu uključene. Termin "oko", kada se odnosi na broj ili numerički opseg, znači da je broj ili numerički opseg na koji se upućuje aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga u nekim primerima izvođenja broj ili numerički opseg varira između 1% i 10% od navedenog broja ili numeričkog opsega. Nije predviđeno da termin "koji sadrži" (i srodni termini kao što su "sadrže" ili "sadrži" ili "koji ima" ili "koji uključuje") isključuje mogućnost da u određenim drugim primerima izvođenja, na primer, primer izvođenja bilo kog ovde opisanog sastava materije, kompozicije, postupka, ili procesa, ili slično, može da se "sastoji od" ili "suštinski sastoji od" opisanih karakteristika.
Definicije
[0009] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju značenje navedeno u nastavku.
[0010] "Farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi uključuje i kisele i bazne adicione soli. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovde opisanih jedinjenja je oblik koji je za upotrebu odobrila Američka uprava za hranu i lekove. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli.
[0011] "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforasta kiselina i slično. Takođe su uključene soli koje se formiraju sa organskim kiselinama kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkandioične kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, itd. i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirugrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Primeri soli stoga obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartrate, metansulfonate, i slično. Takođe se razmatraju soli aminokiselina, kao što su arginati, glukonati i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Kisele adicione soli baznih jedinjenja se mogu dobiti dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se proizvela so prema postupcima i tehnikama sa kojima je stručnjak u ovoj oblasti upoznat.
[0012] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli koje potiču iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slično. Soli koje potiču iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Videti Berge et al., iznad.
[0013] Kako se ovde koristi, "hidrati" su jedinjenja koja sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine vode i, u nekim primerima izvođenja, nastaju tokom procesa kristalizacije sa vodom. Predviđeno je da hidrati uključuju hidrate bilo kog od ovde opisanih jedinjenja koje je odobrila Američka uprava za hranu i lekove.
[0014] Termin "prihvatljiv" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0015] Izrazi "primeniti", "davanje", "primena" i slično, kako se ovde koriste, odnose se na postupke koji mogu da se koriste da bi se omogućila isporuka jedinjenja ili kompozicija na željeno mesto biološkog delovanja. Ovi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intravaskularnu injekciju ili infuziju), topikalnu i rektalnu primenu. Stručnjaci u ovoj oblasti su upoznati sa tehnikama primene koje mogu da se koriste sa ovde opisanim jedinjenjima i postupcima. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju oralno.
[0016] Termin "subjekt" ili "pacijent" obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase sisara: ljude, primate koji nisu ljudi, kao što su šimpanze i druge vrste bezrepih majmuna i majmuna; životinje sa farmi, kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i slično. U jednom aspektu, sisar je čovek.
[0017] Kako se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje" ili "olakšavanje" ili "ublažavanje" u ovom dokumentu su sinonimi. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali ne ograničavajući se na terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod "terapijskom koristi" se podrazumeva otklanjanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže otklanjanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što pacijent i dalje može da bude pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, preparati se mogu davati pacijentu koji ima rizik od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavi jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti možda nije postavljena.
Trostruke kompozicije
[0018] Kompozicije prema pronalasku su definisane u priloženim patentnim zahtevima. Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže (a) blokator receptora angiotenzina II; (b) diuretik; i (c) blokator kalcijumskih kanala; pri čemu je doza svakog (a), (b) i (c) od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 66% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c).
[0019] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži kombinaciju aktivnih agenasa za snižavanje krvnog pritiska, pri čemu se aktivni agensi za snižavanje krvnog pritiska sastoje od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala.
[0020] U drugom aspektu, ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže (a) blokator receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan; (b) diuretik sličan tiazidima; i (c) blokator kalcijumskih kanala; pri čemu je doza svakog (a), (b) i (c) od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 95% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c).
[0021] Prema pronalasku, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene ne sadrže inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim primerima izvođenja, inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima uključuje, ali nije ograničen na, benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lizinopril, moeksipril, perindopril, kvinapril, ramipril, trandolapril ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat.
[0022] Takođe, ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje se suštinski sastoje od (a) blokatora receptora angiotenzina II; (b) diuretika; i (c) blokatora kalcijumskih kanala; pri čemu je doza svakog (a), (b) i (c) od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim primerima izvođenja, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim primerima izvođenja, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 50% od najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 66% najniže doze za lečenje hipertenzije (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c).
[0023] Takođe, ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje se suštinski sastoje od (a) blokatora receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan; (b) diuretika sličnog tiazidima; i (c) blokatora kalcijumskih kanala; pri čemu je doza svakog (a), (b) i (c) od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 95% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaku od (a), (b) i (c). U nekim aspektima otkrića, doza svakog (a), (b) i (c) je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za svaki od (a), (b) i (c).
[0024] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene postižu značajno smanjenje krvnog pritiska kod subjekta sa umereno povišenim krvnim pritiskom. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene postižu značajno smanjenje krvnog pritiska kod subjekta sa umereno povišenim krvnim pritiskom sa minimalnim, beznačajnim neželjenim efektima, ili bez neželjenih efekata.
Beta blokatori
[0025] U nekim primerima izvođenja, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije ne sadrže beta blokator ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim primerima izvođenja, beta-blokatori su jedinjenja koja inhibiraju receptorska mesta za endogene kateholamine epinefrin (adrenalin) i norepinefrin (noradrenalin) na adrenergičkim beta receptorima simpatičkog nervnog sistema. U nekim primerima izvođenja, beta-blokatori uključuju, ali nisu ograničeni na, beta-adrenergičke blokatore, beta antagoniste, beta-adrenergičke antagoniste, antagoniste beta-adrenoreceptora ili antagoniste beta-adrenergičkih receptora. U nekim primerima izvođenja, beta-blokatori inhibiraju aktivaciju svih tipova β-adrenergičkih receptora. U nekim primerima izvođenja, betablokatori inhibiraju i β-adrenergičke receptore i α-adrenergičke receptore. U nekim primerima izvođenja, beta-blokatori su selektivni za jedan od sledećih beta receptora: β1, β2 i β3 receptore.
[0026] U nekim primerima izvođenja, beta-blokator je neselektivni antagonist betaadrenoceptora. Primeri neselektivnih antagonista beta-adrenoceptora uključuju, ali nisu ograničeni na, pindolol, propranolol, oksprenolol, sotalol, timolol, karteolol, penbutolol i nadolol. U nekim primerima izvođenja, beta-blokator je jedinjenje sa kombinovanim dejstvom blokiranja β- i α-adrenoceptora. Pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, karvedilol, bucindolol i labetolol. U nekim primerima izvođenja, beta-blokator je β1-selektivni antagonist adrenoreceptora. Primeri β1selektivnog antagonista adrenoceptora uključuju, ali nisu ograničeni na, atenolol, bisoprolol, betaksolol, metoprolol, celiprolol, esmolol, nebivolol i acebutolol. U nekim primerima izvođenja, beta blokator je β2-selektivni antagonist adrenoreceptora, kao što je butaksamin.
[0027] U nekim primerima izvođenja, beta-blokator je acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, karteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, karvedilol, labetalol, timolol, esmolol, celiprolol, oksprenolol, levobunolol, praktolol, metipranolol, landiolol, bopindolol, pronetalol, butaksamin, bevantolol, tertatolol, arotinolol, levobetaksolol, befunolol, amosulalol, tilisolol ili farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat navedenog. U nekim primerima izvođenja, beta blokator je acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, karteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, karvedilol, labetalol ili farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat navedenog. U nekim primerima izvođenja, beta blokator je acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, celiprolol, oksprenolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, karvedilol, labetalol, timolol, ili farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat navedenog. U nekim primerima izvođenja, beta blokator je atenolol. U nekim primerima izvođenja, beta blokator je bisoprolol ili farmaceutski prihvatljiva so.
Agens za regulaciju lipida
[0028] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene suštinski ne sadrže agens za regulaciju lipida, agens koji modifikuje funkciju trombocita, agens za snižavanje homocisteina u serumu ili njihove kombinacije.
[0029] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene suštinski ne sadrže agens za regulaciju lipida. U nekim primerima izvođenja, agens za regulaciju lipida je inhibitor reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A (HMG CoA), koji se takođe naziva statin. U nekim primerima izvođenja, agens za regulaciju lipida je atorvastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin ili pravastatin. U nekim primerima izvođenja, agens za regulaciju lipida je atorvastatin ili simvastatin. U nekim primerima izvođenja, agens za regulaciju lipida je atorvastatin. U nekim primerima izvođenja, agens za regulaciju lipida je simvastatin.
Agens koji modifikuje funkciju trombocita
[0030] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene suštinski ne sadrže agens koji modifikuje funkciju trombocita. U nekim primerima izvođenja, agens koji modifikuje funkciju trombocita je aspirin, tiklopidin, dipiridamol, klopidogrel. U nekim primerima izvođenja, agens koji modifikuje funkciju trombocita je inhibitor receptora glikoproteina IIb/IIIa, kao što je abciksimab. U nekim primerima izvođenja, agens koji modifikuje funkciju trombocita je nesteroidni antiinflamatorni lek, kao što je ibuprofen. U nekim primerima izvođenja, agens koji modifikuje funkciju trombocita je aspirin, tiklopidin, dipiridamol, klopidogrel, abciksimab ili ibuprofen. U nekim primerima izvođenja, agens koji modifikuje funkciju trombocita je aspirin.
Agens za snižavanje homocisteina u serumu
[0031] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene suštinski ne sadrže agens za snižavanje homocisteina u serumu. U nekim primerima izvođenja, agens za snižavanje homocisteina u serumu je folna kiselina, vitamin B6 ili vitamin B12, ili njihova kombinacija. U nekim primerima izvođenja, agens za snižavanje homocisteina u serumu je folna kiselina.
Antagonist/blokator receptora angiotenzina II
[0032] Kako se ovde koristi, antagonisti ili blokatori receptora angiotenzina II (ARB) su jedinjenja koja moduliraju dejstvo angiotenzina II sprečavanjem vezivanja angiotenzina II za receptor. Prema pronalasku, blokator receptora angiotenzina II je telmisartan.
Diuretici
[0033] Kako se ovde koristi, diuretici se odnose na jedinjenja koja povećavaju brzinu protoka urina. Diuretici su klasifikovani prema hemijskoj strukturi (tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima), mestu delovanja (kao što je diuretik petlje) ili farmakološkom dejstvu (kao što su osmotski diuretici, inhibitori karboanhidraze i diuretici koji štede kalijum).
[0034] Prema pronalasku, farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene sadrže tiazid, pri čemu je navedeni diuretik sličan tiazidu, gde je navedeni diuretik sličan tiazidu indapamid.
Tiazidni diuretici
[0035] Kako se ovde koristi, tiazidni diuretici se odnose na jedinjenja koja sadrže benzotiadiazinsku molekularnu strukturu. U nekim primerima izvođenja, tiazidni diuretici inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima bubrega, što dovodi do povećanog izlučivanja natrijuma i vode u urinu. Primeri tiazidnih diuretika uključuju, ali nisu ograničeni na, altizid, bendroflumetiazid, hlorotiazid, ciklopentiazid, ciklotiazid, epitizid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, mebutizid, metiklotiazid, politiazid i trihlormetiazid.
Diuretici slični tiazidima
[0036] Kako se ovde koristi, diuretik sličan tiazidima je sulfonamidni diuretik koji ima slična fiziološka svojstva kao tiazidni diuretik, ali nema hemijska svojstva tiazida (tj. nema benzotiadiazinsko jezgro). Primeri diuretika sličnih tiazidima uključuju, ali nisu ograničeni na, kvinetazon, klopamid, hlortalidon, mefruzid, klofenamid, metolazon, metikran, ksipamid, indapamid, kloreksolon i fenkvizon.
[0037] Prema pronalasku, diuretik sličan tiazidima je indapamid.
Blokatori kalcijumskih kanala
[0038] Kako se ovde koristi, blokatori kalcijumskih kanala su jedinjenja koja podstiču vazodilatatornu aktivnost smanjenjem priliva kalcijuma u ćelije glatkih mišića krvnih sudova. Prema pronalasku, blokator kalcijumskih kanala je amolodipin besilat.
Najniža terapijska doza za hipertenziju
[0039] Kako se ovde koristi, najniža terapijska doza za hipertenziju (LHTD) se odnosi na dozu najniže jačine za pojedinačni agens za hipertenziju koju je odobrila Američka administracija za hranu i lekove i koja nije označena kao "ukinuta" u bazi podataka Orange Book (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/) sa datumom podnošenja ove prijave. Najniža terapijska doza za hipertenziju ne uključuje najnižu proizvedenu dozu za slučajeve u kojima najniža terapijska doza za hipertenziju nije ista kao najniža proizvedena doza. Dalje, najniža terapijska doza za hipertenziju ne uključuje dozu koju preporučuje lekar za slučajeve u kojima najniža terapijska doza za hipertenziju nije ista kao doza koju preporučuje lekar. Dalje, najniža doza blokatora receptora angiotenzina II, diuretika ili blokatora kalcijumskih kanala koja je ovde opisana odnosi se na dozu oblika blokatora receptora angiotenzina II, diuretika ili blokatora kalcijumskih kanala odobrenog za upotrebu od strane Američke uprave za hranu i lekove, koji uključuje slobodnu bazu, farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat navedenog.
[0040] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 40% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 40% do oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 45% do oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 50% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 50% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 50% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 60% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 70% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0041] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, ili oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, ili oko 71% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 66% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0042] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 40% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 40% do oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 45% do oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 50% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 50% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 50% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 60% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 70% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0043] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, ili oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, ili oko 71% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 66% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0044] U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza tiazidnog diuretika je od oko 40% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 40% do oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 45% do oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 50% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 50% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 50% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 60% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je od oko 70% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0045] U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, ili oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 60%, oko aspektima otkrića, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, ili oko 71% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza tiazidnog diuretika je oko 66% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0046] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 40% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 40% do oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 45% do oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 50% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 50% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 50% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 60% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 70% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0047] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, ili oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, ili oko 71% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 66% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0048] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 40% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 40% do oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 45% do oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 50% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 50% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 50% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 60% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 70% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0049] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, ili oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, ili oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, ili oko 71% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 66% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0050] Doze aktivnih agenasa su kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima. U nekim aspektima otkrića, najniža terapijska doza za hipertenziju (LHTD) i odgovarajuća predložena doza i predloženi raspon doza za sledeća jedinjenja su opisani u sledećoj tabeli:
Tabela 1.
[0051] Prema pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži: (a) telmisartan kao blokator receptora angiotenzina II; (b) indapamid kao diuretik sličan tiazidu; (c) amlodipin besilat kao blokator kalcijumskih kanala. U nekim primerima izvođenja, doza telmisartana je od oko 8 mg do oko 12 mg, doza indapamida je od oko 0.5 mg do oko 0.75 mg, a doza amlodipin besilata je od oko 1 mg do oko 1.5 mg. U nekim primerima izvođenja, doza telmisartana je oko 10 mg, doza indapamida je oko 0.625 mg, a doza amlodipin besilata je oko 1.25 mg.
[0052] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 80% do oko 140% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 80% do oko 130% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 80% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0053] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, je od oko 85% do oko 145% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 85% do oko 135% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 85% do oko 125% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 85% do oko 115% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 85% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0054] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, je od oko 90% do oko 140% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 90% do oko 130% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 90% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0055] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, je od oko 95% do oko 135% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 95% do oko 125% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 95% do oko 115% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 95% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0056] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 80%, oko 81%, oko 82%, oko 83%, oko 84%, oko 85%, oko 86%, oko 87%, oko 88%, oko 89%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, oko 105%, oko 106%, oko 107%, oko 108%, oko 109%, oko 110%, oko 111%, oko 112%, oko 113%, oko 114%, oko 115%, oko 116%, oko 117%, oko 118%, oko 119%, ili oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, oko 105%, oko 106%, oko 107%, oko 108%, oko 109%, ili oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, ili oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0057] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 80% do oko 140% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 80% do oko 130% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 80% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0058] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 85% do oko 145% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 85% do oko 135% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 85% do oko 125% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 85% do oko 115% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 85% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0059] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 90% do oko 140% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 90% do oko 130% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 90% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0060] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 95% do oko 135% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 95% do oko 125% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 95% do oko 115% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je od oko 95% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0061] U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 80%, oko 81%, oko 82%, oko 83%, oko 84%, oko 85%, oko 86%, oko 87%, oko 88%, oko 89%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, oko 105%, oko 106%, oko 107%, oko 108%, oko 109%, oko 110%, oko 111%, oko 112%, oko 113%, oko 114%, oko 115%, oko 116%, oko 117%, oko 118%, oko 119%, ili oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, oko 105%, oko 106%, oko 107%, oko 108%, oko 109%, ili oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika sličnog tiazidima je oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, ili oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora diuretika sličnog tiazidima je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0062] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 140% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 130% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0063] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 85% do oko 145% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 85% do oko 135% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 85% do oko 125% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 85% do oko 115% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 85% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0064] U nekim primerima izvođenja, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 90% do oko 140% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 90% do oko 130% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 90% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0065] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 95% do oko 135% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 95% do oko 125% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 95% do oko 115% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 95% do oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0066] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 80%, oko 81%, oko 82%, oko 83%, oko 84%, oko 85%, oko 86%, oko 87%, oko 88%, oko 89%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, oko 105%, oko 106%, oko 107%, oko 108%, oko 109%, oko 110%, oko 111%, oko 112%, oko 113%, oko 114%, oko 115%, oko 116%, oko 117%, oko 118%, oko 119%, ili oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, oko 105%, oko 106%, oko 107%, oko 108%, oko 109%, ili oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, oko 100%, oko 101%, oko 102%, oko 103%, oko 104%, ili oko 105% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0067] U nekim aspektima otkrića, najniža terapijska doza za hipertenziju (LHTD) i odgovarajuća predložena doza i predloženi raspon doza za sledeća jedinjenja su kao što je opisano u sledećoj tabeli:
Tabela 2.
[0068] U nekim aspektima otkrića, doza bilo kog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza bilo kog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim primerima izvođenja, doza bilo kog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa oko 200% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa oko 200% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa oko 200% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala.
[0069] U nekim aspektima otkrića, doza bilo koja dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim primerima izvođenja, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza bilo koja dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza bilo koja dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je supstituisana sa oko 200% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je supstituisana sa oko 200% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa od oko 150% do oko 250% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je supstituisana sa oko 200% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala.
[0070] U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, diuretika (npr., tiazidnog diuretika ili diuretika sličnog tiazidima) i blokatora kalcijumskih kanala je svaka nezavisno od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je svaka nezavisno od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim primerima izvođenja, doza diuretika je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je svaka nezavisno od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II, diuretik, ili blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora receptora angiotenzina II je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator receptora angiotenzina II. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza diuretika je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za diuretik. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala. U nekim aspektima otkrića, doza blokatora kalcijumskih kanala je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) za blokator kalcijumskih kanala.
[0071] Prema pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži: (a) telmisartan kao blokator receptora angiotenzina II; (b) indapamid kao diuretik sličan tiazidima; (c) amlodipin besilat kao blokator kalcijumskih kanala.
Formulacije
[0072] U nekim primerima izvođenja, blokator receptora angiotenzina II, diuretik i blokator kalcijumskih kanala obezbeđeni su u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, svaki od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala je obezbeđen u zasebnoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala su obezbeđena u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, receptor angiotenzina II i diuretik su obezbeđeni u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, blokator receptora angiotenzina II i blokator kalcijumskih kanala su obezbeđeni u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, diuretik i blokator kalcijumskih kanala su obezbeđeni u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, blokator receptora angiotenzina II, diuretik i blokator kalcijumskih kanala obezbeđeni su u jednoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku pilule, tablete ili kapsule. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku pilule. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku kapsule. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je pogodna za oralnu primenu.
[0073] Druge pogodne formulacije uključuju, ali nisu ograničene na, one pogodne za rektalnu, topikalnu, bukalnu, parenteralnu (npr. subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu ili intravensku) rektalnu, vaginalnu ili aerosolnu primenu, iako će najpogodniji oblik primene u svakom datom slučaju zavisiti od stepena i težine stanja koje se leči i od prirode konkretnog jedinjenja koje se koristi. Na primer, otkrivene kompozicije mogu da budu formulisane kao jedinična doza.
[0074] Ilustrativne farmaceutske kompozicije mogu da se koriste u obliku farmaceutskog preparata, na primer, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku, koji uključuje jedno ili više otkrivenih jedinjenja, kao aktivni sastojak, u mešavini sa organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipijensom pogodnim za spoljašnju, enteralnu ili parenteralnu primenu. Aktivni sastojak može da bude izmešan, na primer, sa uobičajenim netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije i bilo koji drugi oblik pogodan za upotrebu. Aktivno predmetno jedinjenje je uključeno u farmaceutsku kompoziciju u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
[0075] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak može da se pomeša sa farmaceutskim nosačem, npr., konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum ili gume, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr. vodom, da bi se formirala čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu otkrivenog jedinjenja ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, podrazumeva se da je aktivni sastojak ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0076] U čvrstim doznim oblicima za oralnu primenu (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), predmetna kompozicija se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo šta od sledećeg: (1) punioci ili ekstenderi, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) veziva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili bagrem; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) ubrzavači apsorpcije, kao što su kvaternarna jedinjenja amonijuma; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) lubrikanti, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; i (10) sredstva za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, kompozicije mogu takođe da sadrže puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama uz upotrebu ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0077] Tableta može da se napravi komprimovanjem ili livenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme korišćenjem veziva (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikanta, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegranta (na primer, natrijum skrob glikolat ili umrežena natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnog ili disperzionog sredstva. Livene tablete mogu da se naprave livenjem u odgovarajućoj mašini mešavine predmetne kompozicije navlažene inertnim tečnim razblaživačem. U nekim primerima izvođenja, kapsule se pripremaju inkapsuliranjem tableta u tvrde želatinske kapsule (npr. naknadno inkapsuliranje). Tablete, i drugi čvrsti oblici doziranja, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu opciono da se zarezuju ili pripremaju sa oblogama i omotačima, kao što su enteričke obloge i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.
[0078] U nekim primerima izvođenja, blokatori receptora angiotenzina II ovde opisanih farmaceutskih kompozicija mogu da se zamene inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Primeri pogodnih inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima uključuju, ali nisu ograničeni na benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moeksipril, perindopril, kvinapril, ramipril, trandolapril ili farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat navedenog. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 80% do oko 150% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 80% do oko 120% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 90% do oko 110% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je oko 100% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 40% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 40% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. Prema pronalasku, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 40% do oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 45% do oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 50% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzinkonvertujućeg enzima je od oko 50% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 50% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 60% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 60% do oko 70% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim aspektima otkrića, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je od oko 70% do oko 80% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, ili oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzinkonvertujućeg enzima je oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, ili oko 55% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima je oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, doza inhibitora angiotenzinkonvertujućeg enzima je oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju.
Postupci za lečenje
[0079] Ovde opisane farmaceutske kompozicije su korisne za lečenje hipertenzije kod subjekta kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje sistolnim krvnim pritiskom (SBP) nižim od oko 140 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje sistolnim krvnim pritiskom (SBP) nižim od oko 135 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) za oko 10 mmHg ili više. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) za oko 10 mmHg do oko 20 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) za oko 10 mmHg do oko 30 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) za oko 10 mmHg, oko 11 mmHg, oko 12 mmHg, oko 13 mmHg, oko 14 mmHg, oko 15 mmHg, oko 16 mmHg, oko 17 mmHg, oko 18 mmHg, oko 19 mmHg, ili oko 20 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) za oko 10 mmHg, oko 11 mmHg, oko 12 mmHg, oko 13 mmHg, oko 14 mmHg, oko 15 mmHg, oko 16 mmHg, oko 17 mmHg, oko 18 mmHg, oko 19 mmHg, oko 20 mmHg, oko 21 mmHg, oko 22 mmHg, oko 23 mmHg, oko 24 mmHg, oko 25 mmHg, oko 26 mmHg, oko 27 mmHg, oko 28 mmHg, oko 29 mmHg, ili oko 30 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje dijastolnim krvnim pritiskom (DBP) nižim od oko 90 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje dijastolnim krvnim pritiskom (DBP) nižim od oko 85 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) za oko 5 mmHg ili više. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) za oko 5 mmHg do oko 10 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) za oko 5 mmHg do oko 15 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) za oko 5 mmHg, oko 6 mmHg, oko 7 mmHg, oko 8 mmHg, oko 9 mmHg, ili oko 10 mmHg. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) za oko 5 mmHg, oko 6 mmHg, oko 7 mmHg, oko 8 mmHg, oko 9 mmHg, oko 10 mmHg, oko 11 mmHg, oko 12 mmHg, oko 13 mmHg, oko 14 mmHg, ili oko 15 mmHg.
[0080] U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju bilo kog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju blokatora receptora angiotenzina II u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju diuretika u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji.
[0081] U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju bilo kojeg od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju blokatora receptora angiotenzina II u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju diuretika u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) koje je veće od smanjenja dobijenog sa punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji.
[0082] U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje većom dugotrajnom podnošljivošću i smanjenim rizikom od neželjenih efekata u poređenju sa lečenjem punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju bilo kog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje većom dugotrajnom podnošljivošću i smanjenim rizikom od neželjenih efekata u poređenju sa lečenjem punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju blokatora receptora angiotenzina II u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje većom dugotrajnom podnošljivošću i smanjenim rizikom od neželjenih efekata u poređenju sa lečenjem punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju diuretika u farmaceutskoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje većom dugotrajnom podnošljivošću i smanjenim rizikom od neželjenih efekata u poređenju sa lečenjem punom najnižom terapijskom dozom za hipertenziju blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji.
[0083] U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (SBP) koje je veće ili jednako smanjenju dobijenom kombinacijom bilo koja dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu je doza svakog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, lečenje dovodi do smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (DBP) koje je veće ili jednako smanjenju dobijenom kombinacijom bilo koja dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu je doza svakog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju. U nekim primerima izvođenja, lečenje rezultuje većom dugotrajnom podnošljivošću i smanjenim rizikom od neželjenih efekata u poređenju sa lečenjem kombinacijom bilo koja dva od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu doza svakog od blokatora receptora angiotenzina II, diuretika i blokatora kalcijumskih kanala iznosi oko 50% najniže terapijske doze za hipertenziju.
[0084] U nekim primerima izvođenja, terapija je inicijalna terapija ili prva linija terapije hipertenzije. U nekim primerima izvođenja, subjekt ima veoma blago povišenje krvnog pritiska pre lečenja. U nekim primerima izvođenja, subjekt ne prima neku prethodnu terapiju za hipertenziju pre lečenja. U nekim primerima izvođenja, subjekt ima veoma blago povišenje krvnog pritiska pre lečenja i ne prima neku prethodnu terapiju za hipertenziju pre lečenja.
[0085] Predmetno otkriće identifikuje činjenicu da upotreba blokatora receptora angiotenzina II u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde otkrivene u nekim primerima izvođenja, obezbeđuje korisne terapijske efekte, koji uključuju, ali nisu ograničeni na značajno smanjenje krvnog pritiska, značajno smanjenje krvnog pritiska među subjektima sa blago povišenim krvnim pritiskom, veću dugotrajnu podnošljivost i smanjeni rizik od neželjenih efekata. Predmetno otkriće identifikuje činjenicu da isključivanje agensa za regulaciju lipida, agensa koji modifikuje funkciju trombocita, agensa za snižavanje homocisteina u serumu ili njihove kombinacije iz farmaceutskih kompozicija koje su ovde otkrivene u nekim primerima izvođenja, obezbeđuje korisne terapijske efekte, koji uključuju, ali nisu ograničeni na značajno smanjenje krvnog pritiska, značajno smanjenje krvnog pritiska među subjektima sa blago povišenim krvnim pritiskom, veću dugotrajnu podnošljivost i smanjeni rizik od neželjenih efekata.
[0086] Prema pronalasku, ovde opisana trostruka kombinacija koja sadrži blokator receptora angiotenzina II, diuretik i blokator kalcijumskih kanala sa svakom komponentom u količini od oko 40% do oko 60% najniže terapijske doze za hipertenziju obezbeđuje značajno veće smanjenje krvnog pritiska ( kao što su sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak ili oboje) od trostruke kombinacije koja sadrži blokator receptora angiotenzina II (kao što je losartan), diuretik (kao što je hidrohlorotiazid) i blokator kalcijumskih kanala (amlodipin besilat) sa svakom komponentom u količini od 100 % najniže terapijske doze za hipertenziju.
PRIMERI
Primer 1: Kardiovaskularno merenje kod spontano hipertenzivnih pacova koji primaju kombinacije antihipertenzivnih lekova
Rezime
[0087] Svrha ove studije bila je da se procene uporedni efekti na krvni pritisak tri različite kombinacije blokatora receptora angiotenzina II, blokatora kalcijumskih kanala i diuretika (tiazidnog diuretika ili diuretika sličnog tiazidu). Glavni ciljevi su bili da se proceni da li postoje razlike u efektima kombinacija koje koriste različite lekove iz iste klase, i razlike između kombinacija koje koriste iste lekove u različitim dozama, uključujući veoma niske doze (tj. doze ispod najnižih doza koje su odobrene i proizvedene, kao što su one od 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD).
[0088] Specifične kombinacije koje su proučavane su:
• Kombinacija 1: telmisartan, amlodipin besilat i indapamid, svi u količini od 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) ili jedne četvrtine uobičajene doze održavanja koju preporučuje FDA (odgovara 10 mg telmisartana, 1.25 mg amlodipin besilata i 0.625 mg indapamida);
• Kombinacija 2: telmisartan, amlodipin i indapamid, svi u količini od 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) ili polovine uobičajene doze održavanja koju preporučuje FDA (odgovara 20 mg telmisartana, 2.5 mg amlodipin besilata i 1.25 mg indapamida); i
• Kombinacija 3: losartan, amlodipin besilat i hidrohlorotiazid, svi u količini od 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) ili polovine uobičajene doze održavanja koju preporučuje FDA (odgovara 25 mg losartana, 2.5 mg amlodipin besilata i 12.5 mg hidrohlorotiazida).
[0089] Studija je sprovedena na spontano hipertenzivnim pacovima (SHR), najčešće korišćenom životinjskom modelu za proučavanje hipertenzije (videti: Pinto YM, Paul M, Ganten D. "Lessons from rat models of hypertension: from Goldblatt to genetic engineering". Cardiovascular Research. 39 (1): 77-88.). Doze lekova su izračunate korišćenjem standardnih alometrijskih metoda skaliranja i podataka iz objavljene literature o Cmaxi AUC za svaki od šest antihipertenzivnih agenasa. Svaka životinja je bila izložena jednoj dozi svake kombinacije lekova prema konceptu latinskih kvadrata.
Postupci
[0090] Kao vehikulum za sledeću studiju upotrebljeno je sledeće: 0.5% metilceluloze (tež./zapr.) i 0.25% polisorbata 80 (zapr./zapr.) u 25 mM fosfatnom puferu na pH 8+/- 0.2.
[0091] Sledeće životinje su korišćene u studiji: Spontano hipertenzivni pacovi (soj: SHR/NCrl). Pacovi su dobijeni od Charles River Laboratories, Inc., Kingston, Njujork. Starost na početku doziranja bila je oko 12 nedelja. Za aklimatizaciju je korišćeno 13 mužjaka pacova. Za istraživanje je korišćeno 8 mužjaka pacova. Životinje su identifikovane karticom za označavanje kaveza i tetovažom.
[0092] Implantacija za telemetriju: Životinjama su implantirani predajnici Data Science International (HD-S10) za prikupljanje podataka o krvnom pritisku i pulsu. Životinjama nisu davane formulacije doza do najmanje 10 dana nakon operacije.
[0093] Smeštaj: Životinje su pojedinačno smeštene u kavezima sa čvrstim dnom opremljenim bocama za vodu.
[0094] Dijeta: Teklad Global Diet - Rodent 2014 (Envigo RMS, Inc.) je obezbeđena po slobodnoj volji, osim ako nije drugačije naznačeno. U nekim slučajevima, životinje su hranjene u vidu obroka ove dijete, ako je to indikovano zdravstvenim stanjem.
[0095] Voda: Gradska voda Greenfielda je obezbeđena po slobodnoj volji.
[0096] Zagađivači: Nije bilo poznatih zagađivača prisutnih u dijeti, vodi ili podlozi u kavezu (ako je primenljivo) na nivoima koji bi ometali ovu studiju.
[0097] Okruženje: Kontrola životne sredine u prostoriji za životinje podešena je da održava sledeće uslove u prostoriji: temperaturni opseg od 20 do 26°C, relativna vlažnost od 30 do 70% i ciklus osvetljenja od 12 sati svetla/12 sati tame.
[0098] Aklimatizacija (faza pre doziranja): Faza aklimatizacije je trajala najviše 1 nedelju.
[0099] Obogaćivanje životne sredine i ishrane: Životinje su dobile različite uređaje za obogaćivanje sadržaja kaveza i obogaćivanje ishrane (koje ne zahtevaju analize).
[0100] Randomizacija: Životinje su proizvoljno odabrane na osnovu srednjih vrednosti arterijskog pritiska u fazi pre doziranja.
[0101] Sledeća tabela pokazuje oznake grupa pacova korišćenih u studiji:
Tabela 3.
[0102] Sledeća tabela prikazuje nivoe doza primenjenih u studiji:
Tabela 4.
[0103] Procedure doziranja: Za kombinacije 1, 2 i 3, svaka formulacija ispitivane kombinacije je pripremljena sveža svakog dana doziranja. Deo vehikuluma (približno 80%) je dodat u formulaciju ispitivane kombinacije i mešan dok preparati nisu postali homogeni. Ako nije dobijena homogena suspenzija ili rastvor, dodavan je 1N NaOH i/ili 1N HCl da bi se pH podesio na 9 0.2. Ostatak vehikuluma je dodat i promešan štapićem za mešanje. Formulacije ispitivanih kombinacija su neprekidno mešane na sobnoj temperaturi i zaštićene od svetlosti približno 30 minuta pre i tokom doziranja. Formulacije ispitivanih kombinacija su čuvane zaštićene od svetlosti, uz mešanje u frižideru podešenom da održava temperaturu od 2 do 8°C.
[0104] Procedure doziranja: Rukovanje formulacijama ispitivanih kombinacija pre doziranja podrazumevalo je njihovo ostavljanje da se uravnoteže do približno sobne temperature najmanje 30 minuta pre doziranja. Životinjama je dozirana zapremina od 10 mL/kg, a stvarna zapremina doze je zasnovana na poslednjoj telesnoj težini. Za davanje doze korišćena je oralna gavaža. Interval doze je bio jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana. Nakon primene doze, preostale formulacije ispitivanih kombinacija su odložene u skladu sa standardnim operativnim procedurama.
[0105] Telemetrijsko prikupljanje podataka: Životinje nisu uznemiravane, niti se njima manipulisalo, neposredno pre i tokom telemetrijskog prikupljanja podataka bez prethodnog odobrenja. Takvo uznemiravanje uključuje, ali nije ograničeno na promene kaveza, promene podloge u kavezu, brisanje, sanitaciju ili bilo šta što bi poremetilo prirodno mirno okruženje važno za telemetrijsko prikupljanje kardiovaskularnih podataka.
[0106] Posmatranje životinja: Svaki pacov je posmatran jednom dnevno ujutru. Svi abnormalni nalazi su zabeleženi. Kod pacova su posmatrani mortalitet, abnormalnosti i znakovi bola ili uznemirenosti. Takođe su zabeleženi svi abnormalni nalazi koji su uočeni tokom neplaniranih perioda posmatranja.
[0107] Telesna težina: Podaci o telesnoj težini su dobijeni najmanje jednom tokom faze pre doziranja i pre svakog zakazanog doziranja. Po potrebi su telesne težine dodatno zabeležene da bi se pratilo zdravlje životinja. Životinje su opremljene predajnikom: reprezentativni predajnik i provodnici su korišćeni za tariranje pre prikupljanja podataka o telesnoj težini za potrebe izračunavanja doze.
[0108] Telemetrijsko prikupljanje podataka: Neobrađeni signali arterijskog pritiska su digitalizovani pri brzini uzorkovanja od 500 Hz. Izvedeni parametri u fazi pre i tokom doziranja bili su isti. Za prikupljanje podataka pre doziranja, svi implantirani telemetrijski uređaji su provereni na konzistentnost signala i da bi se potvrdilo da je telemetrijski signal prihvatljiv za analizu. Provera signala se sastojala od najmanje jednog telemetrijskog zapisa snimljenog kod svakog pacova razmatranog za studiju. Telemetrijski podaci su snimani neprekidno oko 24 sata. Telemetrijski podaci su pregledani da bi se utvrdilo da li je pacov kvalifikovan za studiju. Podaci su čuvani u zapisima studije i korišćeni su za izračunavanje nominalnog 24-časovnog srednjeg prosečnog arterijskog pritiska da bi se podržao randomizovani izbor životinja. Za prikupljanje podataka u fazi doziranja, kontinuirani telemetrijski podaci su prikupljani tokom faze doziranja počevši od najmanje 90 minuta pre doziranja do približno 48 sati nakon doziranja.
[0109] Nominalno vreme doziranja: Vremenske tačke telemetrijskog prikupljanja podataka su zasnovane na jednom nominalnom vremenu doziranja za sve životinje. Nominalno vreme doziranja za svaki dan faze doziranja je bilo kraj doziranja za prvu polovinu životinja koje su tog dana primile dozu zabeleženo na svakom računaru za sve životinje na tom proračunu.
[0110] Procena telemetrijskih podataka: Telemetrijski parametri, uključujući broj otkucaja srca (otkucaji/minut), sistolni pritisak (mm-Hg), dijastolni pritisak (mmHg), srednji arterijski pritisak (mmHg) i arterijski pulsni pritisak (mmHg), su analizirani i prikazani. Telemetrijski podaci koje je Ponemah generisao tokom faza doziranja analizirani su u uzorcima od 1 minuta. Podaci su obrađeni u 15-minutne proseke i dati na pregled. Podatak o 15-minutnoj srednjoj vrednosti dodatno je usrednjen objedinjavanjem u sledeće periode analize:
• Period 1: 0.5 do 2 sata nakon doziranja;
• Period 2: 2 do 4 sata nakon doziranja;
• Period 3: 4-8 sati nakon doziranja;
• Period 4: 8-12 sati nakon doziranja;
• Period 5: 12-20 sati nakon doziranja;
• Period 6: 20- 32 sata nakon doziranja (drugi ciklus svetlosti); i
• Period 7: 32 do 44 sata nakon doziranja (drugi ciklus mraka).
Analiza
[0111] Krvni pritisak je meren u periodu od 44 sata korišćenjem implantiranog telemetrijskog uređaja. Primarni ishod je bio sistolni krvni pritisak.
[0112] Statističke analize su sprovedene korišćenjem svih dostupnih tačaka podataka, ponderisanih da odražavaju neujednačeno vreme merenja. Procene efekata lečenja su izračunate korišćenjem procenjenih razlika između lečenja korišćenjem mešovitog modela (SAS 9.4, SAS Institute, Cary, NC) sa strukturom direktne autoregresivne korelacije proizvoda da bi se uzela u obzir ponovljena merenja na istim jedinkama tokom vremena.
Rezultati
[0113] Studija je započeta na osam životinja; međutim, telemetrijski predajnik je otkazao kod jedne životinje. Kao rezultat toga, potpuni podaci su bili dostupni za sedam životinja.
[0114] Sledeća tabela pokazuje razlike u sistolnom krvnom pritisku (mmHg) između tretmana: Tabela 5.
[0115] Sl. 1 prikazuje srednji sistolni krvni pritisak (mmHg) u vremenskim periodima po tretmanu. Sl. 2 prikazuje srednji dijastolni krvni pritisak (mmHg) u vremenskim periodima po tretmanu. Sl.3 prikazuje srednju brzinu otkucaja srca u vremenskim periodima po tretmanu.
[0116] U ovom neograničavajućem primeru, rezultati su pokazali da je kombinacija 1 proizvela značajno veća smanjenja sistolnog krvnog pritiska od kombinacije 3, a kombinacija 2 je proizvela značajno veća smanjenja sistolnog krvnog pritiska nego kombinacija 3 ili 1. Ove razlike su trajale tokom celog perioda posmatranja od 44 sata. Rezultati su pokazali da su i kombinacija 1 i kombinacija 2 proizvele značajno veća smanjenja sistolnog krvnog pritiska od kombinacije 3. Ove razlike su postojale tokom čitavog perioda posmatranja od 44 sata. Postojale su slične razlike između tri kombinacije u smanjenju DPB, a nije bilo razlika između kombinacija kada je u pitanju srčani ritam.
[0117] U ovom neograničavajućem primeru, ovi rezultati pokazuju neočekivane razlike između kombinacije telmisartana, amlodipin besilata i indapamida i kombinacije losartana, amlodipin besilata i hidrohlorotiazida. Konkretno, u ekvivalentnim ili nižim dozama, kombinacija telmisartana, amlodipin besilata i indapamida je dovela do značajno većeg smanjenja krvnog pritiska od kombinacije losartana, amlodipin besilata i hidrohlorotiazida. Kako je doza amlodipin besilata bila ista u kombinaciji 2 i 3, rezultati pokazuju ranije nepoznate razlike u efikasnosti specifičnih blokatora receptora angiotenzina II i specifičnih diuretika (kao što su tiazidni diuretik u odnosu na diuretik sličan tiazidima) kada se daju paralelno sa amlodipin besilatom.
Primer 2: Terapija na bazi kompozicije trostruke kombinacije za lečenje hipertenzije
Postupci
[0118] Ova studija je randomizovano, placebo-kontrolisano, dvostruko slepo unakrsno ispitivanje. Studija je podeljena u tri faze. Tokom prve faze (4 nedelje) učesnici su randomizovani (1:1) da primaju terapiju kompozicijom trostruke kombinacije ili placebo. Nakon toga sledi dvonedeljni period bez leka (placebo), a zatim se učesnici prebacuju na suprotnu granu studije da bi primali drugi tretman tokom četiri nedelje. Učesnici se regrutuju iz zajednice, pretežno kroz opštu praksu u zajednici u zapadnom Sidneju, Australija.
Učesnici
[0119] Učesnici su kvalifikovani ako su ispunili sledeće kriterijume za uključivanje: 1) odrasli od 18 godina i više, 2) SBP>140 mmHg i/ili DBP> 90 mmHg u 2 očitavanja u ordinaciji različitih dana; plus početni ambulantni SBP > 135 i/ili DBP >85; 3) učesnik ne prima medicinsku terapiju za hipertenziju. Kriterijumi za isključenje su obuhvatali: ne postoji definitivna kontraindikacija za jedan ili više lekova-komponenti u kompoziciji trostruke kombinacije; odgovorni kliničar smatra da bi promena u trenutnoj terapiji dovela pacijenta u opasnost; teška ili ubrzana hipertenzija; trudnoća; nemogućnost davanja informisanog pristanka; i medicinske bolesti sa očekivanim životnim vekom kraćim od 3 meseca.
Intervencija
[0120] U ovim studijama, biće ispitana ili trostruka kombinacija sa svakom komponentom na 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) ili trostruka kombinacija sa svakom komponentom na 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD).
[0121] Ako studija ispituje trostruku kombinaciju sa svakom komponentom na 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD), onda je ispitivana kompozicija sledeća. Kompozicija trostruke kombinacije je jedna inkapsulirana pilula koja sadrži tri sledeće komponente u navedenim količinama: telmisartan 10 mg, amlodipin besilat 1.25 mg i indapamid 0.625 mg.
Placebo kapsula izgleda identično i sadrži placebo tablete slične težine onima u kompoziciji trostruke kombinacije.
[0122] Ako studija ispituje trostruku kombinaciju sa svakom komponentom na 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD), onda je ispitivana kompozicija sledeća. Kompozicija trostruke kombinacije je jedna inkapsulirana pilula koja sadrži tri sledeće komponente u navedenim količinama: telmisartan 20 mg, amlodipin besilat 2.5 mg i indapamid 1.25 mg. Placebo kapsula izgleda identično i sadrži placebo tablete slične težine onima u kompoziciji trostruke kombinacije.
[0123] Učesnicima se daje jedna pilula, kompozicija trostruke kombinacije ili placebo, tokom celog ispitivanja. Pacijentima se savetuje da uzimaju tablete u isto vreme svakog dana i podstiču se da ih uzimaju ujutru, ali doba dana (jutro ili veče) je po želji pacijenta.
[0124] Svi lekovi u ispitivanju su pripremljeni u TGA-cGMP (Therapeutic Goods Australia -sertifikat dobre proizvođačke prakse) licenciranom proizvodnom pogonu. Ako je prikladno, doze male jačine se dobijaju prepolovljavanjem doza na pola jačine pomoću uređaja za deljenje pilula, bez drobljenja, i mere se da bi se obezbedila tačnost prepolovljavanja doza. Doze male jačine se zatim inkapsuliraju pomoću želatinskih kapsula (DBCaps-Capsugel). Kapsule se čuvaju na hladnom i suvom mestu i prate pomoću uređaja za beleženje temperature dok se ne izdaju.
[0125] Dodeljivanje tretmana je zaslepljeno i za osoblje i za učesnike u studiji. Pored lekova u studiji, svim učesnicima se nudi edukacija o opcijama zdravijeg načina života prema preporukama smernica za lečenje hipertenzije.
Randomizacija
[0126] Sekvencu kompjuterski potpomognute randomizacije generiše statističar i dostavlja je kompaniji za pakovanje farmaceutskih proizvoda. Asistent u istraživanju, tim za regrutovanje, istraživači su zaslepljeni za ovu sekvencu. Za svakog pacijenta, tj. dodeljeni randomizacioni broj, pilule se pakuju u tri pakovanja bezbedna za decu koja odgovaraju trima fazama studije. Sva pakovanja imaju identičan izgled koji obezbeđuje zaslepljivanje pacijenata i istraživačkog osoblja. Nakon toga, paketi lekova se propisuju u organizovanom redosledu.
Ishodi i prikupljanje podataka
[0127] Primarni ishod je smanjenje srednjeg 24-časovnog sistolnog krvnog pritiska za 4 nedelje korišćenjem ambulantnog praćenja krvnog pritiska (ABP). Sekundarni ishodi uključuju:
a. Smanjenje srednjeg 24-časovnog dijastolnog krvnog pritiska i dnevnog i noćnog SBP i DBP za 4 nedelje
b. Smanjenje SBP i DBP, mereno u ordinaciji standardizovanom automatizovanom manžetnom za krvni pritisak
c. Proporciju sa kontrolisanim krvnim pritiskom za 4 nedelje, definisanu kao 24-čacovni BP <135/85 mmHg i BP u ordinaciji <140/90 mmHg
d. Neželjene događaje i unapred specifikovane neželjene događaje prema laboratorijskim parametrima: Porast transaminaza (ALT/AST) više od 3-struke gornje granice normale ili udvostručenje ako je poznato da su početni nivoi povišeni; pad procenjene brzine glomerularne filtracije za > 20% procenjeno na osnovu serumskog kreatinina; nivoi natrijuma, kalijuma i mokraćne kiseline
e. Procenu prihvatljivosti i podnošljivosti
[0128] Pacijenti će biti podvrgnuti 24-časovnom ambulantnom praćenju krvnog pritiska (ABP) 4 puta - početno (na leku van studije), na 4 nedelje (na leku iz 1. faze), na 6 nedelja (na placebu) i na 10 nedelja (na leku iz 3. faze). Da bi se neprijatnosti svele na minimum, pacijenti se upućuju na ABP u laboratoriju. ABP jedinice se kalibrišu u redovnim intervalima u laboratoriji prema specifikaciji proizvođača. Da bi se varijabilnost svela na minimum, očitavanja u okviru praćenja se ponavljaju iz istog sabirnog centra korišćenjem uređaja istog brenda. Učesnicima se vraćaju nominalni iznosi za pokriće putnih troškova i troškova parkiranja. Lekovi u studiji i istraživanja se obezbeđuju besplatno za učesnike. Krvni pritisak u ordinaciji se beleži tri puta pri svakoj poseti pomoću OMRON T9P (HEM-759-C1). Za analizu studije izračunava se srednja vrednost drugog i trećeg očitavanja. Pored toga, u 4. i 10. nedelji pacijenti će biti podvrgnuti testovima krvi kako bi se procenili biohemijski neželjeni efekti, dobiće upitnik za kliničke neželjene efekte, a komplijansa se procenjuje na osnovu samoprocenjivanja i brojanja pilula. Pacijenti će ostati zaslepljeni u pogledu raspodele terapije pri popunjavanju ovog upitnika.
[0129] Prihvatljivost i podnošljivost leka se takođe procenjuju na kraju studije. Svi neželjeni događaji se evidentiraju. Pored toga, posebno se postavljaju pitanja o kliničkim neželjenim događajima koji su možda povezani sa lekovima za snižavanje krvnog pritiska: vrtoglavici, zamagljenom vidu, sinkopi/kolapsu, bolu u grudima/ angini pektoris, otežanom disanju, kašlju, šištanju, edemu donjeg dela nogu, osipu na koži, svrabu.
[0130] Ispitivanje nadgleda pojednostavljeni komitet za bezbednost i upravljanje podacima od dva ključna člana sa ekspertizom u kliničkoj medicini, ispitivanjima i statistici. Jedan sastanak je održan kada je 10 pacijenata randomizovano u ispitivanje kako bi se razmotrila bezbednost, i savetovano je da se studija nastavi.
Statistička razmatranja
[0131] Planirano je da veličina uzorka od 50 pacijenata obezbedi 90% statističke snage pri p=0.05, kako bi se detektovala razlika u SBP između intervencije i kontrole od 12 mmHg, pod pretpostavkom da je SD različitih merenja kod istog pacijenata 12 mmHg, uzimajući u obzir mogućnost gubitka pri praćenju od 10%.
Statistički pristup
[0132] Analize se sprovode po modelu namera za lečenje (engl. intention to treat). Svi testovi su dvostrani i nominalni nivo α je 5%. Sve statističke analize su neprilagođene za prediktivne kovarijate. Za izveštaj o komplijansi pri uzimanju ispitivanog leka biće korišćeni podaci o uzetim pilulama (dozama) i propuštenim dozama tokom vremenskog perioda.
[0133] Linearni mešoviti model se koristi za procenu efekta lečenja na promenu krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost za svaki period lečenja, u skladu sa pristupom Kenwarda i Rogera (Kenward MG, Roger JH. The use of baseline covariates in crossover studies. Biostatistics 2010; 11(1): 1-17.) U cilju pravilnog prilagođavanja početnim nivoima, prikupljenim na početku svakog perioda lečenja (0. nedelja, 6. nedelja), ovaj postupak koristi sva merenja (početna i ona obavljena tokom praćenja, u oba perioda) kao ishode, ali uzima u obzir kovarijansu između različitih merenja kod istog pojedinaca (Liu GF, Lu K, Mogg R, Mallick M, Mehrotra DV. Should baseline be a covariate or dependent variable in analyses of change from baseline in clinical trials? Stat Med 2009, 28(20): 2509-30). Linearni kontrast između varijabli koje označavaju period (prvi/drugi), tip merenja (početno/konačno) i primljene terapije (placebo/kompozicija trostruke kombinacije) daje nepristrasnu procenu efekta kompozicije trostruke kombinacije na promenu krvnog pritiska u poređenju sa placebom. Svi dostupni podaci su uključeni u model, ne pripisuju se podaci koji nedostaju. Ako pacijentu nedostaju podaci za jedan period, koriste se podaci iz raspoloživog perioda. Sprovedena je analiza osetljivosti koja uključuje samo pacijente sa dostupnim podacima iz oba perioda da bi se videlo da li je efekat lečenja izmenjen. Postoji i podešavanje stepena slobode imenioca prema Kenwardu i Rogeru (2009) koje je optimalno za manje veličine uzorka (Kenward MG, Roger JH. An improved approximation to the precision of fixed effects from restricted maximum likelihood. Computational Statistics & Data Analysis 2009; 53(7): 2583-95).
[0134] Ispitivanje na efekat prenošenja dejstva (engl. carry over) će koristiti neupareni t-test glavnog ishoda sa redom kao efektom. Efekat perioda se ispituje korišćenjem uparenog t-testa upoređivanjem glavnog ishoda u periodu 1 sa glavnim ishodom u periodu 2 kod istog pacijenta. Analiza osetljivosti se takođe vrši korišćenjem normalnog uparenog t-testa da bi se uporedio primarni ishod između različitih perioda (različita terapija) kod istog pacijenta, zanemarujući početni nivo u svakom periodu.
[0135] Kontinuirani sekundarni ishodi sa početnim vrednostima (npr., dnevni/noćni ambulantni SBP/DBP) se analiziraju slično kao primarni ishod. Druge kontinuirane varijable bez početne vrednosti u svakom periodu analiziraju se uparenim t-testom. Broj i procenat svih neželjenih događaja se prijavljuje. Kao analiza osetljivosti, analize se ponavljaju na kompletnim slučajevima (tj. potpunim podacima za svaki period merenja).
[0136] Testovi za interakciju efekta lečenja sa godinama (<=60 naspram >60 godina), polom i BMI (<=30 naspram <30 kg/m<2>). Takođe se sprovode analize podgrupa za svaku varijablu. Sve analize su sprovedene korišćenjem softvera SAS 9.4 (Cary, NC, USA).
Primer 3: Uporedna studija trostruke kombinacije u odnosu na monoterapiju standardnom dozom za lečenje hipertenzije
Ciljevi
[0137] Primarni cilj ove studije je da se, u dvostruko zaslepljenom randomizovanom kontrolisanom ispitivanju, istraži da li će početno lečenje trostrukom kombinovanom terapijom sniziti krvni pritisak efikasnije, i sa manje neželjenih efekata, u poređenju sa početnom monoterapijom standardnom dozom prema trenutnim smernicama kod pacijenata sa hipertenzijom. Sekundarni cilj je da se proceni da li je ovaj pristup bezbedan i da li ima manje neželjenih efekata u poređenju sa standardnom negom.
Dizajn studije
[0138] Ovo će biti 12-nedeljno dvostruko zaslepljeno randomizovano kontrolisano ispitivanje (1:1) na 650 pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom stepena 1 i 2. Subjekti će biti nasumično raspoređeni preko centralne računarske usluge randomizacije, na početnu terapiju kompozicijom trostruke kombinacije ili na terapiju blokatorom receptora angiotenzina (ARB), sa opcijom dodavanja blokatora kalcijumskih kanala (CCB) po potrebi, prema aktuelnim Smernicama za hipertenziju Australije. Primarni ishod će biti smanjenje srednjeg sistolnog krvnog pritiska korišćenjem standardizovane automatizovane manžetne za krvni pritisak za 12 nedelja. Sekundarni ishodi će uključivati: proporciju sa kontrolisanim krvnim pritiskom na 6 nedelja, 12 nedelja, podatke dobijene ambulantnim merenjem krvnog pritiska (ABP) i podnošljivost/pojavu neželjenih događaja.
Kriterijumi kvalifikovanosti
[0139] Kriterijumi za uključivanje su sledeći:
- Odrasli (≥18 godina)
- Učesnik nije lečen ili trenutno nije na terapiji (nije uzimana u poslednje 4 nedelje), ili uzima jedan lek za snižavanje krvnog pritiska (inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima, blokator receptora angiotenzina, blokator kalcijumskih kanala, beta-blokator, antagonist aldosterona, alfablokator)
- SBP 140-179 mmHg i/ili DBP 90-109 mmHg dokumentovano u dva navrata u razmaku od više od nedelju dana
- Najmanje jedna od izmerenih vrednosti treba da bude dokumentovana od strane osoblja studije automatskim uređajem za merenje krvnog pritiska koji se koristi u studiji ILI da bude zabeležena kao dnevni prosečni SBP ≥135 mmHg i/ili DBP ≥ 85 mmHg pri 24-časovnom ambulantnom praćenju krvnog pritiska
- Najmanje jedna od ovih vrednosti bi trebalo da bude nedavno izmerena (u poslednjih 12 nedelja)
- Dnevni prosečni SBP ≥135 mmHg i/ili DBP ≥ 85 mmHg pri 24-časovnom ambulantnom praćenju krvnog pritiska - dokumentovano u roku od 12 nedelja od randomizacije
[0140] Kriterijumi za isključivanje su sledeći:
- Kontraindikacije za telmisartan, amlodipin ili indapamid
- Dokaz o sekundarnom uzroku hipertenzije npr. stenoza bubrežne arterije; značajno oštećenje bubrega (eGRF <50), povišen nivo kalijuma u serumu (iznad laboratorijske granice normale) - Žene koje su trudne, koje doje i/ili su u reproduktivnom periodu i ne koriste medicinski prihvatljiv oblik kontracepcije tokom studije (farmakološke metode ili metode sa barijerom) - Istovremena bolest, fizičko oštećenje ili mentalno stanje koje bi po mišljenju istraživačkog tima/lekara primarne zdravstvene zaštite moglo da ometa sprovođenje studije, uključujući procenu ishoda
- Učešće u istovremenom interventnom medicinskom ispitivanju ili kliničkom ispitivanju. Pacijenti u opservacijskim studijama, studijama prirodnog toka bolesti i/ili epidemiološkim studijama koje ne uključuju intervenciju su kvalifikovani.
- Lekar odgovoran za primarnu zaštitu učesnika ili drugi odgovorni lekar veruje da nije prikladno da učesnik promeni trenutnu monoterapiju
- Nemogućnost ili nespremnost da se obezbedi pismeni informisani pristanak
- Nemogućnost da se završe studijske procedure uključujući 24-časovno ambulantno merenje krvnog pritiska
- Definitivna indikacija za kombinovanu terapiju
Ispitivano lečenje
[0141] Za ove studije, biće testirana ili trostruka kombinacija sa svakom komponentom na 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD) ili trostruka kombinacija sa svakom komponentom na 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD).
[0142] Ako studija ispituje trostruku kombinaciju sa svakom komponentom na 50% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD), onda je ispitivana kompozicija sledeća. Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za uključivanje biće nasumično raspoređeni da primaju: 1) kombinovanu pilulu koja sadrži sledeće tri komponente –10 mg telmisartana, 1.25 mg amlodipin besilata i 0.625 mg indapamida; ili 2) 40 mg telmisartana.
[0143] Ako studija ispituje trostruku kombinaciju sa svakom komponentom na 100% najniže terapijske doze za hipertenziju (LHTD), onda je ispitivana kompozicija sledeća. Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za uključivanje biće nasumično raspoređeni da primaju: 1) kombinovanu pilulu koja sadrži sledeće tri komponente –20 mg telmisartana, 2.5 mg amlodipin besilata i 1.25 mg indapamida; ili 2) 40 mg telmisartana.
[0144] Od pacijenata koji su trenutno na monoterapiji biće zatraženo da prekinu lečenje dok uzimaju terapiju koja se ispituje. Nakon 6 nedelja, ako je krvni pritisak veći od 140/90 mmHg na bilo kojoj ruci, osoblje studije će dodati amlodipin besilat (5 mg).
Ishodi
[0145] Primarni ishod će biti razlika između grupa u srednjem sistolnom krvnom pritisku dobijenom automatizovanim merenjem u ordinaciji za 12 nedelja, prilagođeno početnim vrednostima.
[0146] Sekundarni ishodi uključuju sledeće:
- 24-časovna ambulantna merenja krvnog pritiska
a. Razlika između grupa u srednjem 24-časovnom SBP i DBP na 12 nedelja
b. Razlika između grupa u srednjoj promeni 24-časovnog SBP i DBP od 0 do 12 nedelja c. Razlika između grupa u srednjem dnevnom SBP i DBP na 12 nedelja Razlika između grupa u srednjem noćnom SBP i DBP na 12 nedelja
d. Razlika između grupa u dnevnom, noćnom i 24-časovnom BP opterećenju (procentualna površina ispod krive krvnog pritiska iznad normalnih vrednosti za dan, noć i 24 sata prema NHFA Vodiču za kontrolisanje hipertenzije 2008.)
e. Razlika između grupa u proporciji "nondipera" (engl. non-dippers) (noćni krvni pritisak nije više od 10% niži od prosečnog dnevnog krvnog pritiska prema NHFA Vodiču za kontrolisanje hipertenzije 2008) i koeficijentu varijabilnosti krvnog pritiska (O'Brien, E., G. Parati, i G. Stergiou, Hypertension, 2013.62(6): str.988-94).
- Ostala merenja krvnog pritiska u grupi trostruke kombinacije u odnosu na kontrolnu grupu:
a. Promena srednjeg dijastolnog krvnog pritiska od početne vrednosti do 12 nedelja, b. Kontrola hipertenzije (% sa SBP <140 mmHg i DBP <90 mmHg) nakon 6 i 12 nedelja, c. Procenat koji zahteva pojačano lečenje nakon 6 nedelja
d. Procenat sa kontrolom krvnog pritiska (kao što je gore definisano) i bez neželjenih događaja.
e. Razlika između grupa u varijabilnosti SBP i DBP
- Podnošljivost
a. Razlika između grupa u potencijalno povezanim sporednim efektima (vrtoglavica, zamagljen vid, sinkopa/kolaps/pad, bol u grudima/angina, kratak dah, kašalj, šištanje, edem skočnog zgloba, kožni osip, svrab, giht, hiperkalemija, hipokalemija, hiponatremija, ostalo)
b. Razlika između grupa u srednjim vrednostima kalijuma, mokraćne kiseline, glukoze u krvi, holesterola i frakcija, ALT, AST, UACR (odnos albumina i kreatinina u urinu) i nivoa kreatinina.
c. Razlika između grupa u odustajanju učesnika od lečenja
Statističke metode
[0147] Sve analize ishoda studije će se sprovoditi po modelu namera za lečenje. Primarna analiza promene sistolnog krvnog pritiska (SBP) nakon 12 nedelja biće obavljena korišćenjem analize kovarijanse (ANCOVA) uključujući terapijsku granu i početni SBP kao kovarijantu. Kontinuirani sekundarni ishodi biće analizirani na sličan način. Dodatne analize će uključivati i 6-nedeljna i 12-nedeljna merenja u longitudinalnom modelu, uključujući terapijsku granu, posetu i interakciju terapijskog efekta po poseti, kao i početno merenje. Korelacije različitih merenja kod istog pacijenta biće modelovane korišćenjem generalizovanih jednačina za procenu. Sličan pristup će se primeniti na binarne ishode (npr. kontrola hipertenzije) sa log-binomskom regresijom koja se koristi umesto linearne regresije. Takođe će biti unapred definisane analize podgrupa, uključujući početni krvni pritisak, pol, starost i istoriju lečenja hipertenzije. Detaljan plan analize će biti razvijen pre uklanjanja zaslepljivanja.
Primer 4: Farmaceutske kompozicije 1
[0148] Sledeće farmaceutske kompozicije su pripremljene sa navedenim komponentama i dozama kao što je prikazano u sledećoj tabeli.
Tabela 6.
Primer 5: Farmaceutske kompozicije 2
[0149] Sledeće farmaceutske kompozicije su pripremljene sa navedenim komponentama i dozama kao što je prikazano u sledećoj tabeli.
Tabela 7.
Primer 6: Farmaceutske kompozicije 3
[0150] Sledeće farmaceutske kompozicije su pripremljene sa navedenim komponentama i dozama kao što je prikazano u sledećoj tabeli.
Tabela 8.

Claims (7)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju hipertenzije koja sadrži:
(a) telmisartan;
(b) indapamid; i
(c) amlodipin besilat;
naznačena time, što je doza telmisartana oko 8 mg do 12 mg, doza indapamida je oko 0.5 mg do 0.75 mg, a doza amlodipin besilata je oko 1 mg do 1.5 mg i pri čemu farmaceutska kompozicija ne sadrži inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, beta-blokator ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, agens za regulaciju lipida, agens koji modifikuje funkciju trombocita, agens za snižavanje homocisteina u serumu, ili njihovu kombinaciju.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je doza indapamida oko 0.625 mg.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je doza amlodipin besilata oko 1.25 mg.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je doza telmisartana oko 10 mg.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je doza telmisartana oko 10 mg, doza indapamida je oko 0.625 mg, a doza amlodipin besilata je oko 1.25 mg.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija pogodna za oralnu primenu.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija u obliku pilule, tablete ili kapsule.
RS20230204A 2017-01-25 2018-01-23 Kompozicije za lečenje hipertenzije RS64042B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762450324P 2017-01-25 2017-01-25
PCT/IB2018/000083 WO2018138578A1 (en) 2017-01-25 2018-01-23 Compositions for the treatment of hypertension
EP18745362.6A EP3573620B1 (en) 2017-01-25 2018-01-23 Compositions for the treatment of hypertension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64042B1 true RS64042B1 (sr) 2023-04-28

Family

ID=62979058

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240644A RS65701B1 (sr) 2017-01-25 2018-01-23 Kompozicije za upotrebu u lečenju hipertenzije
RS20230204A RS64042B1 (sr) 2017-01-25 2018-01-23 Kompozicije za lečenje hipertenzije

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240644A RS65701B1 (sr) 2017-01-25 2018-01-23 Kompozicije za upotrebu u lečenju hipertenzije

Country Status (21)

Country Link
US (6) US10322117B2 (sr)
EP (6) EP4620524A3 (sr)
JP (3) JP2020506180A (sr)
KR (4) KR20250052479A (sr)
CN (4) CN119386015A (sr)
AU (2) AU2018213147B2 (sr)
CA (1) CA3051374A1 (sr)
DK (2) DK3573620T3 (sr)
ES (2) ES2940316T3 (sr)
FI (2) FI3573620T3 (sr)
HR (2) HRP20240701T1 (sr)
HU (2) HUE067617T2 (sr)
LT (2) LT3573620T (sr)
MX (2) MX2019008813A (sr)
PL (2) PL4101454T3 (sr)
PT (2) PT4101454T (sr)
RS (2) RS65701B1 (sr)
RU (1) RU2019126749A (sr)
SI (2) SI3573620T1 (sr)
TW (5) TW202421198A (sr)
WO (1) WO2018138578A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10369156B2 (en) 2016-11-15 2019-08-06 The George Institute for Global Health Compositions for the treatment of hypertension
RS65701B1 (sr) 2017-01-25 2024-07-31 The George Inst For Global Health Kompozicije za upotrebu u lečenju hipertenzije
WO2020041864A1 (en) * 2018-08-25 2020-03-05 Crd Pharmaceuticals Inc. Synchronize hypertensive therapy with circadian rhythm
CN111789843A (zh) 2019-04-08 2020-10-20 深圳奥萨医药有限公司 含氨氯地平、氯噻酮和阿米洛利的药物组合物
CN113616651B (zh) * 2020-05-08 2023-12-29 深圳奥萨制药有限公司 一种复方降压药物组合物及其应用
US11730706B1 (en) * 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
EP4574148A1 (en) 2023-12-20 2025-06-25 KRKA, d.d., Novo mesto Fixed combination of telmisartan, amlodipine and indapamide for the treatment of hypertension
WO2025226012A1 (ko) 2024-04-23 2025-10-30 신풍제약주식회사 칸데사르탄, 암로디핀 및 인다파미드를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199800126A (es) 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
EP1272220B2 (en) 2000-04-10 2016-07-27 Nicholas John Wald Formulation for the prevention of cardiovascular disease
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
US20050209288A1 (en) * 2004-01-12 2005-09-22 Grogan Donna R Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
US20070191438A1 (en) 2004-04-06 2007-08-16 Rohrer Susan P Methods for the treatment of hypertension
KR100582347B1 (ko) 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
US20070196510A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Gerber Michael J Method for treating resistant hypertension
EP2001469B1 (en) 2006-03-16 2012-05-23 Metabolic Solutions Development Company LLC Thiazolidinedione analogues
WO2007146900A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Gilead Colorado, Inc. Antihypertensive therapy method
EP2545920A1 (en) 2007-08-22 2013-01-16 Abbott GmbH & Co. KG Therapy for complications of diabetes
KR20090057538A (ko) * 2007-12-03 2009-06-08 박사룡 안지오텐신 투 안타고니스트, 칼슘 안타고니스트 및이뇨제를 함유하는 고혈압 치료제 조성물
CN101450211A (zh) * 2007-12-07 2009-06-10 上海艾力斯医药科技有限公司 复方降压制剂
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
NZ807894A (en) 2009-04-29 2025-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CN101966188A (zh) 2009-07-14 2011-02-09 邬林祥 一种治疗高血压含氨氯地平和坎地沙坦的复方制剂
CN101618215A (zh) 2009-08-16 2010-01-06 王丽燕 含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物
AU2011250485B2 (en) 2010-05-03 2016-07-07 Tsh Biopharm Corporation, Limited Pharmaceutical composition and method for treating hypertension
WO2011149438A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN101966190A (zh) * 2010-07-17 2011-02-09 邬林祥 一种治疗高血压含氨氯地平和依普罗沙坦的复方制剂
CN102225203A (zh) * 2011-06-29 2011-10-26 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种用于降低血压的药用组合物
CN102327272B (zh) 2011-07-14 2013-08-14 海南锦瑞制药股份有限公司 一种口服固体药用组合物及其制备方法
US10918612B2 (en) * 2013-01-22 2021-02-16 Markus Zwickl Combinations with 2-aminoethanesulfonic acid
US9839644B2 (en) * 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
CN106074418A (zh) 2016-06-23 2016-11-09 南京华宽信息咨询中心 一种治疗高血压的苯磺酸氨氯地平片及其制备方法
CN106310278A (zh) * 2016-08-01 2017-01-11 深圳奥萨制药有限公司 一种含叶酸的多联降压药物组合物
US10369156B2 (en) 2016-11-15 2019-08-06 The George Institute for Global Health Compositions for the treatment of hypertension
RS65701B1 (sr) 2017-01-25 2024-07-31 The George Inst For Global Health Kompozicije za upotrebu u lečenju hipertenzije
US20250205210A1 (en) 2017-01-25 2025-06-26 The George Institute for Global Health Compositions for the treatment of hypertension
JP7474738B2 (ja) 2018-07-26 2024-04-25 ザ ジョージ インスティテュート フォー グローバル ヘルス 高血圧症の処置のための組成物

Also Published As

Publication number Publication date
SI3573620T1 (sl) 2023-05-31
EP4620524A3 (en) 2025-12-10
EP4374915A3 (en) 2024-07-31
HRP20230267T1 (hr) 2023-06-09
EP3573620A1 (en) 2019-12-04
EP4609913A3 (en) 2025-11-12
DK4101454T3 (da) 2024-06-17
SI4101454T1 (sl) 2024-10-30
ES2981657T3 (es) 2024-10-09
JP2025010535A (ja) 2025-01-21
RU2019126749A (ru) 2021-02-26
US20230087834A1 (en) 2023-03-23
HUE067617T2 (hu) 2024-11-28
BR112019015368A2 (pt) 2020-03-10
JP2020506180A (ja) 2020-02-27
MX2019008813A (es) 2020-02-12
US10322117B2 (en) 2019-06-18
LT3573620T (lt) 2023-04-11
PL4101454T3 (pl) 2024-07-29
EP3573620B1 (en) 2022-12-14
AU2018213147B2 (en) 2023-08-31
US20180243278A1 (en) 2018-08-30
FI4101454T3 (fi) 2024-06-10
TW202421198A (zh) 2024-06-01
RU2019126749A3 (sr) 2021-08-30
CN110545819A (zh) 2019-12-06
EP4609913A2 (en) 2025-09-03
US12285415B2 (en) 2025-04-29
KR20250107955A (ko) 2025-07-14
EP4635566A2 (en) 2025-10-22
US12102623B2 (en) 2024-10-01
CN116327958A (zh) 2023-06-27
LT4101454T (lt) 2024-07-25
EP4374915A2 (en) 2024-05-29
KR20190127691A (ko) 2019-11-13
MX2023004366A (es) 2023-05-03
JP2023063282A (ja) 2023-05-09
US20250312325A1 (en) 2025-10-09
PT3573620T (pt) 2023-03-20
CN119386015A (zh) 2025-02-07
TW202319049A (zh) 2023-05-16
US20230381161A1 (en) 2023-11-30
FI3573620T3 (fi) 2023-03-25
RS65701B1 (sr) 2024-07-31
CA3051374A1 (en) 2018-08-02
EP4101454A1 (en) 2022-12-14
ES2940316T3 (es) 2023-05-05
EP4101454B1 (en) 2024-04-10
PL3573620T3 (pl) 2023-04-24
EP3573620A4 (en) 2020-11-25
TW202508572A (zh) 2025-03-01
US11478462B2 (en) 2022-10-25
TWI825279B (zh) 2023-12-11
HRP20240701T1 (hr) 2024-09-27
DK3573620T3 (da) 2023-03-20
KR20250052479A (ko) 2025-04-18
AU2018213147A1 (en) 2019-09-19
HUE061444T2 (hu) 2023-08-28
US20190343818A1 (en) 2019-11-14
TW201831204A (zh) 2018-09-01
CN120585831A (zh) 2025-09-05
PT4101454T (pt) 2024-06-17
AU2023274064A1 (en) 2023-12-14
TWI852279B (zh) 2024-08-11
US20200397770A1 (en) 2020-12-24
US12465599B2 (en) 2025-11-11
TW202023619A (zh) 2020-07-01
EP4620524A2 (en) 2025-09-24
KR20240096848A (ko) 2024-06-26
US10799487B2 (en) 2020-10-13
WO2018138578A1 (en) 2018-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64042B1 (sr) Kompozicije za lečenje hipertenzije
HK40106299A (en) Compositions for the treatment of hypertension
HK40017923B (en) Compositions for the treatment of hypertension
HK40017923A (en) Compositions for the treatment of hypertension
BR112019015368B1 (pt) Composição para o tratamento de hipertensão
BR112019009859A2 (pt) composições para o tratamento da hipertensão
BR112019009859B1 (pt) Composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão e uso da mesma