[go: up one dir, main page]

RS63203B1 - Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1 - Google Patents

Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1

Info

Publication number
RS63203B1
RS63203B1 RS20220455A RSP20220455A RS63203B1 RS 63203 B1 RS63203 B1 RS 63203B1 RS 20220455 A RS20220455 A RS 20220455A RS P20220455 A RSP20220455 A RS P20220455A RS 63203 B1 RS63203 B1 RS 63203B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
heterocyclyl
compound
aryl
heteroaryl
mixture
Prior art date
Application number
RS20220455A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony A Estrada
Jianwen A Feng
Brian Fox
Cheng Hu
Maksim Osipov
Zachary K Sweeney
Vicente Fidalgo Javier De
Arun Thottumkara
Original Assignee
Denali Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Denali Therapeutics Inc filed Critical Denali Therapeutics Inc
Publication of RS63203B1 publication Critical patent/RS63203B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovom prijavom se traži prioritet pod tačkom 35 U.S.C.119(e) provizorne prijave SAD br.62/432,412, podnete 9. decembra 2016. godine i provizorne prijave SAD br.
62/526,942, podnete 29. juna 2017. godine.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak načelno dovodi u vezu jedinjenja i formulacije koje su korisne za sprečavanje ili zaustavljanje ćelijske smrti i/ili zapaljenja, kao i upotrebu navedenih jedinjenja i formulacija u terapiji.
STANJE TEHNIKE
[0003] Programirana nekrotična smrt ćelije, takođe nazvana nekroptoza, je oblik ćelijske smrti u kojoj različiti stimulansi kao što su TNFα, određeni agonisti toličnih receptora (TLR) i ishemija mogu izazvati nekrozu ćelije. Nekroptoza je visokoinflamatorni oblik ćelijske smrti i smatra se da je važan faktor koji doprinosi patologiji kod višestrukih degenerativnih i inflamatornih oboljenja. U ova oboljenja spadaju neurodegenerativne bolesti, moždani udar, koronarna bolest srca i infarkt miokarda, degenerativne bolesti mrežnjače, inflamatorne bolesti creva, bolesti bubrega, bolesti jetre i druge.
[0004] Nekrozu karakteriše pucanje ćelijske membrane i organela, oticanje ćelija i oštećenje mitohondrija, praćeno lizom ćelije. Takođe, lize ćelija su obično praćene inflamatornim odgovorom. Neki od osnovnih biohemijskih događaja u ovom procesu su sada shvaćeni i pokazalo se da aktivnost receptor-interaktivne protein kinaze RIPK1 ima važnu ulogu u nekroptozi ćelija. Pored toga, poznato je da ova aktivnost podstiče oslobađanje inflamatornih medijatora kao što je TNF alfa iz ćelija, koji mogu da izazovu zapaljenje i takođe podstaknu dalju nekroptozu. Prema tome, identifikovanje i priprema molekula male molekularne mase koji sprečavaju nekrotičnu ćelijsku smrt i/ili zapaljenje inhibicijom ili drugim mehanizmima, mogu obezbediti korisna jedinjenja za terapijsku intervenciju kod bolesti koje karakteriše nekrotična ćelijska smrt i/ili zapaljenje.
[0005] Iako je postignut napredak, u struci ostaje potreba za poboljšanim jedinjenjima za prevenciju i lečenje bolesti koje uključuju ćelijsku smrt i/ili zapaljenje. Predmetni pronalazak pruža ovu i srodne koristi.
SAŽETAK PRONALASKA
[0006] Ovaj pronalazak pruža jedinjenja koja su korisna kao inhibitori receptor-interaktivne protein kinaze 1. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje formulacije, uključujući farmaceutske formulacije, komplete koji uključuju jedinjenja i postupke za pravljenje jedinjenja.
Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja ili njihove formulacije za upotrebu u terapiji, npr. za upotrebu u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili stanja koje je posredovano receptorinteraktivnom protein kinazom 1.
[0007] Pronalazak je onakav kao što je navedeno u priloženom skupu zahteva. U određenim aspektima, obezbeđeno je jedinjenje Formule Ib kako je ovde definisano, npr. bilo koja od Formula I-XX, ili njihova podformula, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša stereoizomera. U određenim aspektima, obezbeđeno je jedinjenje kao što je prikazano u Tabeli 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša stereoizomera. U određenim aspektima, obezbeđeno je jedinjenje kao što je prikazano u Tabeli 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša stereoizomera. Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili smešu stereoizomera, i ekscipijens.
[0008] Ovde su data jedinjenja i formulacije za upotrebu u medicini. U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije su namenjene za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih receptor-interaktivnom protein kinazom 1.
[0009] U određenim realizacijama, bolest ili poremećaj je: inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, psorijaza, odvajanje mrežnjače, retinitis pigmentosa, makularna degeneracija, pankreatitis, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, spondiloartritis, giht, sistemski oblik juvenilnog idiopatskog artritisa (SoJIA), sistemski eritemski lupus, Sjogrenov sindrom, sistemska skleroderma, antifosfolipidni sindrom, vaskulitis, osteoartritis, nealkoholni steatohepatitis, alkoholni steatohepatitis, autoimuni hepatitis, autoimune hepatobilijarne bolesti, primarni sklerozirajući holangitis, nefritis, celijakija, autoimuna idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP), odbacivanje transplanta, ishemijsko-reperfuzijsko oštećenje čvrstih organa, sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, Hantingtonova bolest, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, alergijske bolesti, astma, atopijski dermatitis, multipla skleroza, dijabetes tipa I, Vegenerova granulomatoza, plućna sarkoidoza, Behčetov sindrom, interleukin-1 konvertujući enzim udružen sa sindromom groznice, hronična opstruktivna bolest pluća, periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora, ili peridontitis. U određenim realizacijama, bolest ili poremećaj je: trauma, ishemija, moždani udar, Gošeova bolest, Krabeova bolest, sepsa, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Hantingtonova bolest, demencija povezana sa HIV-om, degenerativna bolest mrežnjače, glaukom, starosna degeneracija makule, reumatoidni artritis, psorijaza, psorijatični artritis ili inflamatorna bolest creva. U određenim realizacijama, bolest ili poremećaj je: Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Fridrajhova ataksija, Hantingtonova bolest, bolest Levijevih tela, Parkinsonova bolest, ili spinalna mišićna atrofija. U određenim realizacijama, bolest ili poremećaj je: povreda mozga, povreda kičmene moždine, demencija, moždani udar, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS/Lou Gehrigova bolest), Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, multipla skleroza, dijabetesna neuropatija, poliglutaminske (polyQ) bolesti, moždani udar, Fahrova bolest, Menkesova bolest, Vilsonova bolest, ishemija mozga, ili prionska bolest.
DETALJAN OPIS
[0010] Sledećim opisom se prikazuju primeri realizacija predmetne tehnologije. Međutim, treba imati na umu da takav opis nije zamišljen kao ograničenje obima predmetnog pronalaska, već je dat kao opis primera realizacija.
1. Definicije
[0011] Sledeće reči, fraze i simboli, kako se ovde koriste, generalno imaju značenja koja su navedena u nastavku, osim u meri u kojoj kontekst u kome se koriste ne ukazuje drugačije.
[0012] Crtica („-“) koja se ne nalazi između dva slova ili simbola koristi se da označi mesto vezivanja supstituenta. Na primer, -C(O)NH2je vezan preko atoma ugljenika. Crtica koja se nalazi na početku ili na kraju hemijske grupe je stvar pogodnosti; hemijske grupe mogu biti prikazane sa jednom ili više crtica ili bez crtica, a da ne izgube svoje uobičajeno značenje. Talasasta linija ili isprekidana linija povučena kroz liniju u Formuli označava određeno mesto vezivanja grupe. Osim ako to nije hemijski ili strukturno potrebno, nikakva usmerenost ili stereohemija nije naznačena niti implicirana redosledom kojim je hemijska grupa napisana ili imenovana.
označava da sledeća grupa ima od u do v atoma ugljenika. Na primer,
da alkilna grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika.
[0014] Pozivanje na reč „oko“ pored vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) realizacije koje su usmerene na tu vrednost ili parametar per se. U određenim realizacijama, termin „oko“ uključuje naznačenu količinu ± 10%. U određenim realizacijama, termin „oko“ uključuje naznačenu količinu ± 5%. U određenim realizacijama, termin
„oko“ uključuje naznačenu količinu ± 1%. Takođe, termin „oko X“ uključuje i opis „X“. Takođe, oblici prikazani u jednini podrazumevaju i množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, npr., pozivanje na „jedinjenje“ uključuje mnoštvo takvih jedinjenja, a pozivanje na „ispitivanje“ uključuje upućivanje na jedno ili više ispitivanja i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
[0015] „Alkil“ se odnosi na nerazgranati ili razgranati zasićen ugljovodonični lanac. Kao što se ovde koristi, alkil ima 1 do 20 atoma ugljenika (tj. C1-20alkil), 1 do 12 atoma ugljenika (tj. C1-12alkil), 1 do 8 atoma ugljenika (tj. C1-8alkil), 1 do 6 atoma ugljenika (tj. C1-6alkil) ili 1 do 4 atoma ugljenika (tj. C1-4alkil). Primeri alkilnih grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil. Kada se alkil ostatak koji ima specifičan broj ugljenika imenuje hemijskim imenom ili identifikuje molekulskom formulom, svi pozicioni izomeri koji imaju taj broj ugljenika mogu biti obuhvaćeni; tako, na primer, „butil“ uključuje n-butil (tj. -(CH2)3CH3), sek-butil (tj. -CH(CH3)CH2CH3), izobutil (tj. CH2CH(CH3)2) i terc-butil (tj. -C(CH3)3); a „propil“ uključuje n-propil (tj. -(CH2)2CH3) i izopropil (tj. -CH(CH3)2).
[0016] Mogu se koristiti određeni uobičajeni alternativni hemijski nazivi. Na primer, dvovalentna grupa kao što je dvovalentna „alkilna“ grupa, dvovalentna „arilna“ grupa, itd., takođe se mogu nazvati „alkilenska“ grupa ili „alkilenilska" grupa, odnosno
„arilenska“ grupa ili „arilenilska“ grupa. Takođe, osim ako nije izričito naznačeno drugačije, kada se kombinacije grupa odnose na jedan deo molekula, npr. arilalkil ili aralkil, poslednja pomenuta grupa sadrži atom kojim je taj deo vezan za ostatak molekula.
[0017] „Alkenil“ se odnosi na na alkilnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja ima 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-20alkenil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C2-8alkenil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-6alkenil) ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C2-4alkenil). Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, butadienil (uključujući 1,2-butadienil i 1,3-butadienil).
[0018] „Alkinil“ se odnosi na alkilnu grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja ima 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-20alkinil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C2-8alkinil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-6alkinil) ili od 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C2-4alkinil). Termin „alkinil“ takođe podrazumeva one grupe koje imaju jednu trostruku vezu i jednu dvostruku vezu.
[0019] „Alkoksi“ se odnosi na „alkil-O-“ grupu. Primeri alkoksi grupe obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi.
[0020] „Alkoksialkil“ se odnosi na „alkil-O-alkil“ grupu.
[0021] „Alkiltio“ se odnosi na „alkil-S-“ grupu.
[0022] „Acil“ se odnosi na -C(O)R grupu, pri čemu je R hidrogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri za acil uključuju formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksillmetil-karbonil i benzoil.
[0023] „Amido“ se odnosi i na „C-amido“ grupu koja se odnosi na -C(O)NR<y>R<z>grupu i na "N-amido" grupu koja se odnosi na -NR<y>C(O)R<z>grupu, pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0024] „Amino“ se odnosi na -NR<y>R<z>grupu, u kojoj su R<y>and R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0025] „Amidin“ se odnosi na -C(NR)(NR2) grupu, u kojoj je R nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0026] „Aril“ se odnosi na aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (npr. monociklični) ili više prstenova (npr. biciklični ili triciklični) uključujući fuzionisane sisteme. Kako se ovde koristi, aril ima 6 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-20aril), 6 do 18 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-18aril), 6 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-12aril) ili 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-10aril). Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, fluorenil i antril. Aril, međutim, ne obuhvata niti se na bilo koji način preklapa sa heteroaril grupom definisanom u nastavku. Ako je jedna ili više aril grupa fuzionisana za heteroaril, rezultujući sistem prstenova je heteroaril. Ako je jedna ili više aril grupa fuzionisana za heterociklil, rezultujući sistem prstenova je heterociklil.
[0027] „Arilalkil“ ili „Aralkil“ se odnosi na „aril-alkil-“ grupu.
[0028] „Karbamoil“ se odnosi i na „O-karbamoil“ grupu, koja se odnosi na -O-C(O)NR<y>R<z>grupu, i na „N-karbamoil“ grupu, koja se odnosi na -NR<y>C(O)OR<z>grupu, pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0029] „Karboksil estar“ ili „estar“ se odnosi i na -OC(O)R i na -C(O)OR, pri čemu je R alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0030] „Cikloalkil“ se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alkil grupu koja ima jedan prsten ili više prstenova uključujući fuzionisane, premošćene i spiro prstenaste sisteme. Termin „cikloalkil“ uključuje cikloalkenil grupe (tj. cikličku grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu). Kako se ovde koristi, cikloalkil ima 3 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-20cikloalkil), 3 do 15 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-15
[0031] cikloalkil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12cikloalkil), 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-10cikloalkil), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8cikloalkil) ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-6cikloalkil). Cikloalkil takođe uključuje „spiro cikloalkil“ kada postoje dve pozicije za supstituciju na istom atomu ugljenika. Monociklični radikali uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklični radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2. 1]heptanil i slično. Dalje, termin cikloalkil je namenjen da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji može biti fuzionisan za aril prsten, bez obzira na vezu sa ostatkom molekula.
[0032] „Cikloalkilalkil“ se odnosi na „cikloalkil-alkil-“ grupu.
[0033] „Gvanidin“ se odnosi na -NRC(NR)(NR2), pri čemu je R alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0034] „Imin“ se odnosi na -C(NR)R grupu, pri čemu je R alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0035] „Imid“ se odnosi na -C(O)NRC(O)R grupu, pri čemu je R alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0036] „Halogen“ ili „halo“ obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0037] „Haloalkil“ se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kako je gore definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjeno halogenom. Na primer, gde je ostatak supstituisan sa više od jednog halogena, može se navesti korišćenjem prefiksa koji odgovara broju vezanih halogenih delova.
Dihaloalkil i trihaloalkil se odnose na alkil supstituisan sa dve („di“) ili tri („tri“) halo grupe, koje mogu biti, ali nisu nužno, isti halogen. Primeri haloalkila uključuju trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično.
[0038] „Haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu kako je definisana iznad, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjeno halogenom.
[0039] „Hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu kako je definisana iznad, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjeno hidroksilnom grupom.
[0040] „Heteroalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika (i bilo koji udruženi atomi vodonika) svaki nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom, pod uslovom da je mesto vezivanja za ostatak molekula preko atoma ugljenika. Termin „heteroalkil" uključuje nerazgranati ili razgranati zasićeni lanac koji ima ugljenik i heteroatome. Na primer, 1, 2 ili 3 atoma ugljenika mogu biti nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Heteroatomske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- i slično, pri čemu je R vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri heteroalkil grupa uključuju -CH2OCH3, -CH2SCH3, i -CH2NRCH3, pri čemu je R vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Kako se ovde koristi, heteroalkil uključuje 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika; i 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom.
[0041] „Heteroaril“ se odnosi na aromatičnu grupu (npr.5-14-člani sistem prstenova) koja ima jedan prsten, više prstenova ili više fuzionisanih prstenova, sa jednim heteroatomom ili više heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Kako se ovde koristi, heteroaril uključuje od 1 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C1-20heteroaril), 1 do 13 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12heteroaril), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12heteroaril) ili 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8heteroaril); i 1 do 6 heteroatoma, 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Primeri heteroaril grupa uključuju azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, 1,4-dioksepinil, 1,4-dioksepinil, 1,4-dioksepinil, 1,4-dioksepinil, 1,4-dioksepinil, 1,4-dioksepinil, 1,4-benzoksilbenzoksil, benzoksoksil, benzoksandio benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, indolinolinolinil, izoindolinolinil, izoindolinolinil, izoksazolil, naftiridinil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 1-oksidopiridinil, 1-oksidopirimidinil, 1-oksidopirazinil, 1-oksidopiridazinil, 1-fenileno-1H-benilazinilazinilazinil, pirolinil, pirolinil, purolinil, pirolinil, purolinil pirolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, hinuklidinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, tiazolil, tiazoliophenilazolil, trianilazolil, teazoliazoil, trianilazolil, tetrahidrokinolinil. Primeri fuzionisanih-heteroaril prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, benzo[d]tiazolil, hinolinil, izohinolinil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzo[d]imidazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil i imidazo [1,5-a]piridinil, pri čemu heteroaril može biti vezan preko bilo kog prstena fuzionog sistema. Svaki aromatični prsten, koji ima jedan ili više spojenih prstenova, koji sadrži najmanje jedan heteroatom, smatra se heteroarilom bez obzira na vezu sa ostatkom molekula (tj. kroz bilo koji od fuzionisanih prstenova). Heteroaril ne obuhvata niti se preklapa sa arilom kako je gore definisano.
[0042] „Heteroarilalkil“ se odnosi na „heteroaril-alkil-“ grupu.
[0043] „Heterociklil“ se odnosi na zasićenu ili nezasićenu cikličnu alkil grupu, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Termin „heterociklil“ uključuje heterocikloalkenil grupe (tj. heterociklil grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu), premošćene heterociklil grupe, fuzionisane heterociklil grupe i spiro-heterociklil grupe. Heterociklil može biti jedan prsten ili više prstenova pri čemu višestruki prstenovi mogu biti fuzionisani, premošćeni ili spiro, i mogu da sadrže jedan ili više okso (C=O) ili N-oksid (N-O-) delova. Svaki nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom se smatra heterociklilom, bez obzira na vezu (tj. može biti vezan preko atoma ugljenika ili heteroatoma). Dalje, termin heterociklil je namenjen da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, koji može biti fuzionisan sa aril ili heteroaril prstenom, bez obzira na vezu sa ostatkom molekula. Kako se ovde koristi, heterociklil ima 2 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-20heterociklil), 2 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-12heterociklil), 2 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-10heterociklil), 2 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-8heterociklil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12heterociklil), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8heterociklil) ili 3 do
1
6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-6heterociklil); ima 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran iz grupe koju čine azot, sumpor ili kiseonik. Primeri heterociklil grupa uključuju dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, ekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Primeri spiro-heterociklil prstenova uključuju biciklične i triciklične sisteme prstenova, kao što su 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil i 6-oksa-1-azaspiro[3.3] heptanil. Primeri fuzionisanih heterociklil prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, indolinil i izoindolinil, pri čemu heterociklil prstenovi mogu biti vezani preko bilo kog prstena fuzionog sistema.
[0044] „Heterociklilalkil“ se odnosi na „heterociklil-alkil-“ grupu.
[0045] „Oksim“ se odnosi na -CR(=NOH) grupu, pri čemu je R vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0046] „Sulfonil“ se odnosi na -S(O)2R grupu, pri čemu je R vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri za sulfonil su metilsulfonil, etilsulfonil, fenilsulfonil i toluensulfonil.
[0047] „Sulfinil“ se odnosi na -S(O)R grupu, pri čemu je R vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri za sulfinil su metilsulfinil, etilsulfinil, fenilsulfinil i toluensulfinil.
[0048] „Sulfonamid“ se odnosi na -SO2NRR i -NRSO2R grupe, pri čemu je svaki R nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0049] „Alkilsulfonil“ se odnosi na -S(O)2R grupu, u kojoj je R alkil.
[0050] „Alkilsulfinil“ se odnosi na -S(O)R grupu, u kojoj je R alkil.
[0051] Termini „opciono“ ili „po potrebi“ znače da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Takođe, izraz "opciono supstituisan" se odnosi na bilo koji jedan atom vodonika ili više atoma vodonika (npr. jedan do pet ili jedan do tri) na naznačenom atomu ili grupi može, ali ne mora biti zamenjen ostatkom koji nije vodonik.
[0052] Termin „supstituisan“ koji se ovde koristi označava bilo koju od gore navedenih grupa (tj. alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril i/ili heteroalkil) u kojoj je najmanje jedan atom vodonika zamenjen vezom za atom koji nije vodonik, kao što su, ali bez ograničenja na, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkiltio, acil, amido, amino, amidino, aril, aralkil, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, cikloalkil, cikloalkilalkil, gvanadino, halo, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidrazin, hidrazon, imino, imido, hidroksi, oksoil sulfonil, sulfonil sulfonil, sulfonil, oksi sulfinska kiselina, sulfonska kiselina, sulfonamido, tiol, tiokso, N-oksid ili -Si(R<100>)3pri čemu je svaki R<100>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil.
[0053] Termin „supstituisan“ koji se ovde koristi označava bilo koju od gore navedenih grupa (tj. alkil, alkilen, alkoksi, haloalkoksi, aril, cikloalkil, haloalkil, heterociklil, heteroaril, hidroksialkil i/ili alkoksialkil) u kojoj je najmanje jedan atom vodonika zamenjen vezom za atom koji nije vodonik, kao što su, ali bez ograničenja na: alkil grupa, haloalkil grupa, atom halogena kao što su F, Cl, Br i I; alkenil, haloalkenil grupa, alkinil grupa, haloalkinil grupa, ciklična grupa kao što je aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterociklil grupa, atom kiseonika u grupama kao što su hidroksilne grupe, alkoksi grupe i estarske grupe; atom sumpora u grupama kao što su tiol grupe, tioalkil grupe, tiohaloalkil grupe, sulfonske grupe, sulfonil grupe i sulfoksidne grupe; atom azota u grupama kao što su amini, amidi, alkilamini, dialkilamini, arilamini, alkilarilamini, diarilamini, N-oksidi, imidi i enamini; atom silicijuma u grupama kao što su trialkilsilil grupe, dialkilarilsilil grupe, alkildiarilsilil grupe i triarilsilil grupe; i drugi heteroatomi u raznim drugim grupama. „Supstituisan“ takođe označava bilo koju od gornjih grupa u kojoj je jedan atom vodonika ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjen vezom višeg reda (npr. dvostrukom ili trostrukom vezom) za heteroatom kao što je kiseonik u okso, karbonil, formil, karboksil, karbonat i estarskog grupi; i azot u grupama kao što su imini, oksimi, hidrazoni i nitrili.
[0054] U određenim realizacijama, „supstituisan“ uključuje bilo koju od gore navedenih alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupa u kojima je jedan atom vodonika ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) nezavisno zamenjen deuterijum, halo, cijano, nitro, azido, okso, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -NR<g>R<h>, -NR<g>C(=O)R<h>, -NR<g>C(=O)NR<g>R<h>, - NR<g>C(=O)OR<h>, -NR<g>S(=O)1-2R<h>, -C(=O)R<g>, -C(=O)OR<g>, -OC(=O)OR<g>, -OC(=O)R<g>, -C(=O)NR<g>R<h>, - OC(=O)NR<g>R<h>, -OR<g>, -SR<g>, -S(=O)R<g>, -S(=O)2R<g>, -OS(=O)1-2R<g>, -S(=O)1-2OR<g>, -NR<g>S(=O)1-2NR<g>R<h>, =NSO2R<g>, =NOR<g>, -S(=O)1-2NR<g>R<h>, -SF5, -SCF3or -OCF3grupom. „Supstituisan“ se takođe odnosi na bilo koju od gore navedenih grupa u kojima je jedan atom vodonika ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjen -C(=O)R<g>, -C(=O)OR<g>, -C(=O)NR<g>R<h>, -CH2SO2R<g>, -CH2SO2NR<g>R<h>grupom. „Supstituisan“ dalje označava bilo koju od gore navedenih grupa u kojima je jedan atom vodonika ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjen -NR<g>S(O)1-2NR<g>R<h>, -CH2S(O)R<g>, -CH2S(O)NR<g>R<h>, -OC(=O)OR<g>, -SF5, -SCF3ili -OCF3grupom. „Supstituisan“ se dalje odnosi na bilo koju od gore navedenih grupa u kojima su jedan atom vodonika ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjen vezom za amino, cijano, hidroksil, imino, nitro, okso, tiokso, halo, alkil, alkoksi, alkilamino, tioalkil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, N-heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril i/ili heteroarilalkil grupu. U prethodno navedenom, R<g>i R<h>i R<i>su isti ili različiti, i nezavisno su vodonik, halo, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, tioalkil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril i/ili heteroarilalkil, ili su dva od R<g>i R<h>i R<i>uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterociklil prsten opciono supstituisan sa okso, halo ili alkil opciono supstituisan sa okso, halo, amino, hidroksil ili alkoksi. U jednoj realizaciji, svaki od pomenutih vodonika, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, tioalkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, haloalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila i/ili heteroarilalkila su nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više (npr. jedan do pet ili jedan do tri) okso, alkil, halo, amino, hidroksil ili alkoksil. Pored toga, svaki od prethodno navedenih supstituenata takođe može opciono biti supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan do pet ili jedan do tri) gore pomenitih supstituenata.
1
[0055] Polimeri ili slične neodređene strukture do kojih se dolazi definisanjem supstituenata sa drugim dodatnim supstituentima pridruženim ad infinitum (npr. supstituisani aril koji ima supstituisani alkil koji je sam supstituisan supstituisanom aril grupom, koja je dalje supstituisana supstituisanom heteroalkil grupom, itd.) nisu uključeni ovde. Osim ako nije drugačije naznačeno, maksimalan broj serijskih supstitucija u jedinjenjima opisanim ovde je tri. Na primer, serijske supstitucije supstituisanih aril grupa sa dve druge supstituisane aril grupe su ograničene na ((supstituisani aril)supstituisani aril) supstituisani aril. Slično tome, gore navedene definicije ne obuhvataju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluora ili heteroaril grupa koje imaju dva susedna atoma kiseonika u prstenu). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati verziranom stručnjaku. Kada se koristi za modifikovanje hemijske grupe, termin „supstituisan“ može da opisuje druge hemijske grupe definisane ovde. Osim ako nije drugačije naznačeno, tamo gde je grupa opisana kao opciono supstituisana, svi supstituenti grupe su sami po sebi nesupstituisani. Na primer, u određenim realizacijama, termin „supstituisani alkil“ se odnosi na alkil grupu koja ima jedan supstituent ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) uključujući hidroksi, halo, alkoksi, acil, okso, amino, cikloalkil, heterociklil , aril i heteroaril. U određenim realizacijama, jedan supstituent ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkilom, haloalkilom, hidroksi, alkoksi, cikloalkilom, heterociklilom, arilom ili heteroarilom, od kojih je svaki supstituisan. U određenim realizacijama, supstituenti mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilom, od kojih je svaki nesupstituisan.
[0056] Bilo koje jedinjenje ili Formula koji su ovde dati takođe treba da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama, samo što je jedan atom ili više njih (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjen atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u obelodanjena jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, odnosno<125>I. Različita izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<13>C i<14>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, studijama kinetike reakcija, tehnikama detekcije ili snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući ispitivanja distribucije leka ili supstrata u tkivu ili u lečenju pacijenata radioterapijom.
[0057] Ovaj pronalazak takođe obuhvata „deuterisane analoge“ ovde opisanih jedinjenja u kojima je od 1 do n vodonika vezanih za atom ugljenika zamenjeno deuterijumom, pri čemu je n broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja ispoljavaju povećanu rezistenciju na metabolizam i stoga su korisna za povećanje poluvremena bilo kog jedinjenja kada se primenjuju kod sisara, posebno ljudi. Videti, na primer, Foster, „Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism“, Trends Pharmacol. Sci.5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na način koji je dobro poznat u struci, na primer upotrebom polaznih materijala u kojima je jedan ili više vodonika (npr. jedan do pet ili jedan do tri) zamenjeno deuterijumom.
[0058] Deuterijumom obeležena ili supstituisana terapijska jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati poboljšana svojstva DMPK (metabolizam leka i farmakokinetika) koja se odnose na distribuciju, metabolizmom i izlučivanje (ADME). Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum može da pruži određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženo poluvreme in vivo, smanjeni zahtevi za dozom i/ili poboljšanje terapijskog indeksa. Jedinjenje obeleženo sa<18>F,<3>H,<11>C može biti korisno za PET ili SPECT ili druge studije zasnovane na snimanju. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama ili u primerima i pripremama opisanim u nastavku supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa ne-izotopski obeleženim reagensom. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u jedinjenju opisanom ovde.
[0059] Koncentracija takvog težeg izotopa, konkretno deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćivanja izotopa. U jedinjenjima iz ovog pronalaska, svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop treba da predstavlja bilo koji stabilan izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena konkretno kao „H“ ili „vodonik“, podrazumeva se da pozicija ima vodonik u svom prirodnom zastupljenom izotopskom sastavu. Shodno tome, u jedinjenjima ovog pronalaska bilo koji atom posebno označen kao deuterijum (D) treba da predstavlja deuterijum.
1
[0060] U mnogim slučajevima, jedinjenja iz ovog pronalasku su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima.
[0061] Obezbeđene su takođe farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomerni oblici i stereoizomeri ovde opisanih jedinjenja. „Farmaceutski prihvatljiv“ ili „fiziološki prihvatljiv“ odnose se na jedinjenja, soli, formulacije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni u pripremi farmaceutske formulacije koja je pogodna za veterinarsku ili humanu farmaceutsku upotrebu.
[0062] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ datog jedinjenja odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva datog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. „Farmaceutski prihvatljive soli“ ili „fiziološki prihvatljive soli“ uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa nekom organskom kiselinom. Pored toga, ako su jedinjenja koja su ovde opisana dobijena kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikacijom rastvora kisele soli. Suprotno tome, ako je proizvod slobodna baza, adiciona so, posebno farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremu kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se dobiti od neorganskih i organskih kiselina. Soli dobijene iz neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Soli dobijene iz organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, mandelovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Slično, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih baza. Soli dobijene od neorganskih baza uključuju, samo kao primer, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao što su alkil amini (tj. NH2(alkil)), dialkil amini (tj. HN(alkil)2), trialkil amini (tj. N(alkil)3), supstituisani alkil amini (tj.
NH2(supstituisani alkil)), di(supstituisani alkil) amini (tj. HN(supstituisani alkil)2),
1
tri(supstituisani alkil) amini (tj. N(supstituisani alkil)3), alkenil amini (tj. NH2(alkenil)), dialkenil amini (tj. HN(alkenil)2), trialkenil amini (tj. N(alkenil)3), supstituisani alkenil amini (tj. NH2(supstituisani alkenil)), di(supstituisani alkenil) amini (tj. HN(supstituisani alkenil)2), tri(supstituisani alkenil) amini (tj. N(supstituisani alkenil)3, mono- , di- ili tri-cikloalkil amini (tj. NH2(cikloalkil), HN(cikloalkil)2, N(cikloalkil)3), mono-, di- ili triarilamini (tj. NH2(aril), HN(aril)2, N(aril)3) ili mešani amini, itd. Konkretni primeri pogodnih amina uključuju, samo kao primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, tri(izo-propil) amin, tri(n-propil) amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin i slično.
[0063] Termin „hidrat“ se odnosi na kompleks formiran kombinacijom nekog ovde opisanog jedinjenja i vode.
[0064] „Solvat“ se odnosi na udruživanje ili kompleks koji se sastoji od jednog ili više molekula rastvarača i nekog jedinjenja iz ovog pronalaska. Primeri rastvarača koji formiraju solvate uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, izopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfoksid, etilacetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin.
[0065] Neka od jedinjenja postoje kao tautomeri. Tautomeri su u ravnoteži jedan sa drugim. Na primer, jedinjenja koja sadrže amid mogu postojati u ravnoteži sa tautomerima imidne kiseline. Bez obzira na to koji je tautomer prikazan i bez obzira na prirodu ravnoteže među tautomerima, prosečno stručno lice razume da ova jedinjenja sadrže tautomere i amida i imidne kiseline. Dakle, podrazumeva se da jedinjenja koja sadrže amid uključuju njihove tautomere imidne kiseline. Slično, podrazumeva se da jedinjenja koja sadrže imidnu kiselinu uključuju njihove amidne tautomere.
[0066] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju asimetrični centar i stoga mogu dovesti do enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili , kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Ovaj pronalazak treba da obuhvati sve takve moguće izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)- izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni primenom konvencionalnih tehnika, npr. hromatografije i frakcione kristalizacije. Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili razlaganje racemata
1
(ili racemata soli ili derivata) primenom, na primer, hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere. Isto tako, predviđeno je da budu uključeni i svi tautomerni oblici.
[0067] „Stereoizomer“ se odnosi na jedinjenje koje se sastoji od istih atoma vezanih istim vezama ali različitih trodimenzionalnih struktura, koje nisu zamenljive. Predmetni pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i uključuje „enantiomere“, koji se odnose na dva stereoizomera čiji se molekuli odnose kao predmet i lik u ogledalu i ujedno se ne mogu međusobno preklopiti.
[0068] „Dijastereoizomeri“ su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu jedan drugome slika u ogledalu.
[0069] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ ili „ekscipijens“ uključuje bilo koji rastvarač i sve rastvarače, disperziona sredstva, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih sredstava i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalno sredstvo ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapijskim formulacijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu uključiti u formulacije.
[0070] Termin „nekrotična ćelijska smrt“ odnosi se na bolesti povezane sa nekrozom ćelije ili uzrokovane nekrozom ćelije. Primeri nekrotičnih ćelijskih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, akutne bolesti kao što su trauma, ishemija, moždani udar, infarkt srca, septički šok izazvan smrtonosnim toksinom antraksom, sepsa, ćelijska smrt izazvana LPS-om i smrt T-ćelija izazvana HIV-om koja dovodi do imunodeficijencije. Termin „nekrotična ćelijska bolest“ takođe uključuje, ali nije ograničen na, hronične neurodegenerativne bolesti, kao što su Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, infektivne encelopatije, demencija kao što je demencija povezana sa HIV-om. Termin „nekrotična ćelijska bolest“ takođe uključuje, ali nije ograničen na, bolesti kao što su inflamatorna bolest creva i akutna i hronična bolest bubrega koje karakteriše upala i ćelijska smrt.
1
[0071] Hemijski nazivi koji se ovde koriste generisani su pomoću softverskih programa za nazive MarvinSketch Verzija 6.1.6 (ChemAxon) or the ChemDraw Ultra Verzija 13.0.
2. Jedinjenja
[0072] Data su jedinjenja Formule Ib:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomeri ili smeše stereoizomera za primenu u terapiji, pri čemu:
Y je N ili CH;
n je 1 ili 2;
m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
A je aril, heteroaril, C3-10cikloalkil ili heterociklil;
svaki R<1>ili R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, halo, C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-
12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril je opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<1>; ili su
R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali C3-10cikloalkil; pri čemu je C3-10cikloalkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<2>; R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1-12alkil, -OR<5>, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -
OC(=O)OR<4>, -OC(=O)R<4>, -C(=O)NR<4>R<5>, -OC(=O)NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)NR<5>R<6>, -
S(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2OR<4>, -OS(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2NR<4>, -NR<4>S(=O)1-2R<5>, -
NR<4>S(=O)1-2NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)R<5>or -NR<4>C(=O)OR<5>; pri čemu je svaki C1-
12alkil, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-
10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<3>;
R<4>, R<5>, i R<6>su, u svakom slučaju, nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-
12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-
1
12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<4>; ili su dva od R<4>, R<5>, i R<6>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterociklil; pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<5>; svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil,
C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -
C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, - OC(=O)NR<11>R<12>, -
NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1-2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>-NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>;
pri čemu je svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; i
R<11>, R<12>, i R<13>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-
12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<11>; ili
su dva od R<11>, R<12>, i R<13>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju heterociklil; pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<12>; i
svaki od Z<11>i Z<12>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, okso, amino ili C1-
12alkil; pri čemu je C1-12alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana od halo, hidroksil, amino ili okso.
[0073] U određenim realizacijama, najmanje jedan od R<1>i R<2>je C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-
12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-
12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<1>; ili
[0074] su R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju C3-10cikloalkil; pri čemu je C3-10cikloalkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<2>.
2
[0075] Takođe je dato jedinjenje Formule Ib:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša stereoizomera, pri čemu:
Y je N ili CH;
n je 1 ili 2;
m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
A je aril, heteroaril, C3-10cikloalkil ili heterociklil;
svaki R<1>ili R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, halo, C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-
12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<1>; ili su
R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali C3-10cikloalkil; pri čemu je C3-10cikloalkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<2>; R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1-12alkil, -OR<5>, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -
OC(=O)OR<4>, -OC(=O)R<4>, -C(=O)NR<4>R<5>, -OC(=O)NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)NR<5>R<6>, -
S(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2OR<4>, -OS(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2NR<4>, -NR<4>S(=O)1-2R<5>, -
NR<4>S(=O)1-2NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)R<5>ili -NR<4>C(=O)OR<5>; pri čemu je svaki C1-
12alkil, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-
10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<3>;
R<4>, R<5>, i R<6>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-
12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-
12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<4>; ili
su dva od R<4>, R<5>, i R<6>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani tako da formiraju heterociklil; pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<5>;
svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>i Z<6>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -OC(=O)NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1-2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>, -NR<11>S(=O)1-
2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>; pri čemu je svaki C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, hidroksi, cijano, amino, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril; i R<11>, R<12>, i R<13>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-
12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<11>; ili
su dva od R<11>, R<12>, i R<13>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani tako da formiraju heterociklil; pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<12>;
pri čemu je svaki Z<11>i Z<12>nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, okso, amino ili C1-12alkil; pri čemu je C1-12alkil is opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halo, hidroksil, amino ili okso, pod uslovom da
kada je n 1, Y je CH, a oba R<1>i R<2>su vodonik, onda A nije heterociklil supstituisan sa okso; i
kada je n 2, Y je CH i jedan od R<1>ili R<2>je jodo, ili su oba od R<1>ili R<2>vodonici, onda A nije 4-hlorofenil, 2,6-difluoropiridin-3-il, fenil ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluoro, a jedinjenje nije izabrano od (3R,8aR)-6-hloro-3-(4-fluorofenil)heksahidroindolizin-5 (1H)-on; (3R,6S,8aS)-6-metil-3-fenilheksahidroindolizin-5(1H)-on; heksahidro-6-metil-3-fenil-5(lH)-indolizinon; i 6-[(2-bromo-lH-indol-3-il)metil]heksahidro-3-(4-hidroksifenil)-5(1H)-indolizinon.
[0076] U određenim realizacijama, jedinjenje nije heksahidro-6-metil-3-fenil-5(1H)-indolizinon, 6-[(2-bromo-1H-indol-3-il)metil]heksahidro-3-(4-hidroksifenil)-5(1H)-indolizinon, ili njegov stereoizomer.
[0077] U određenim realizacijama, jedinjenje nije heksahidro-6-[hidroksi[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]metil]-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5(1H)-indolizinon, 3-(3,4-difluorofenil)heksahidro-6-[hidroksi[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]metil]-5(1H)-indolizinon, ili njegov stereoizomer.
[0078] U određenim realizacijama, jedinjenje nije
ili njegov stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
[0079] U određenim realizacijama, R<1>je -C(R<1a>)(R<1b>)(R<1c>), pri čemu je svaki R<1a>, R<1b>i R<1c>nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-
12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, - C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -OC(=O)NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, - S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1-2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>, -NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, - NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>; pri čemu je svaki C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-
12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<7>;
2
Z<7>je deuterijum, halo, hidroksi, cijano, amino, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C1-
12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; i
R<11>, R<12>i R<13>su kao što su ovde definisani.
[0080] Prema tome, u određenim realizacijama, data su jedinjenja Formule Ia:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša stereoizomera, pri čemu:
Y je N ili CH;
n je 1 ili 2;
m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
p je 0;
A je aril, heteroaril, C3-10cikloalkil ili heterociklil;
svaki R<1a>, R<1b>i R<1c>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1-12alkil, C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-
12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>- OC(=O)NR<11>R<12>, -
NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1-2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-
2R<12>,-NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>; pri čemu je svaki C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-
12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<7>;
R<2>je vodonik, deuterijum, halo, C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-
12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<1>; ili
su bilo koja dva R<1a>, R<1b>ili R<1c>i R<2>uzeta zajedno sa atomom za koji su vezani tako da formiraju C3-10cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je C3-10cikloalkil ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<2>;
R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1-12alkil, -OR<5>, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-
12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -OC(=O)OR<4>, -OC(=O)R<4>, -C(=O)NR<4>R<5>, -OC(=O)NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)NR<5>R<6>, -S(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2OR<4>, -OS(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2NR<4>, -NR<4>S(=O)1-2R<5>, -NR<4>S(=O)1-2NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)R<5>ili -NR<4>C(=O)OR<5>; pri čemu je svaki C1-
12alkil, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-
10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<3>;
R<4>, R<5>, i R<6>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-
12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-
12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<4>; ili su dva R<4>, R<5>, i R<6>uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani tako da formiraju heterociklil; pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<5>; svaki Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, - OC(=O)NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1-2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>-NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>;
pri čemu je svaki C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine deuterijum, halo, hidroksi, cijano, amino, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C1-12alkoksi, C1-
12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril;
Z<7>je deuterijum, halo, hidroksi, cijano, amino, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C1-
12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril;
R<11>, R<12>, i R<13>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-
12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<11>; ili
2
su dva od R<11>, R<12>, i R<13>uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani tako da formiraju heterociklil; pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<12>; i
svaki od Z<11>i Z<12>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, okso, amino ili C1-
12alkil; pri čemu je C1-12alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri halo, hidroksil, amino ili okso.
[0081] U određenim realizacijama, jedinjenje nije heksahidro-6-metil-3-fenil-5(1H)-indolizinon, 6-[(2-bromo-1H-indol-3-il)metil]heksahidro-3-(4-hidroksifenil)-5(1H)-indolizinon, ili njegov stereoizomer.
[0082] U određenim realizacijama, kada je n 1, Y je CH i jedan od R<1>i R<2>je jodo, oba R<1>i R<2>su vodonik, ili je jedan od R<1>i R<2>alkenil, onda A nije 3,4-difluorofenil, a kada je n 1, Y je CH, oba od R<1>i R<2>su vodonik, onda A nije heterociklil supstituisan sa okso.
[0083] U određenim realizacijama, kada je n 2, Y je CH i jedan od R<1>ili R<2>je jodo, ili su oba R<1>ili R<2>vodonik, onda A nije 4-hlorofenil, 2,6-difluoropiridin-3-il, fenil ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluoro, a jedinjenje nije (3R,8aR)-6-hloro-3-(4-fluorofenil)heksahidroindolizin -5(1H)-on; (3R,6S,8aS)-6-metil-3-fenilheksahidroindolizin-5(1H)-on; ili (3R,6R,8aS)-6-((2-bromo-lH-indol-3-il)metil)-3-(4-hidroksifenil)heksahidroindolizin-5(1H)-on.
[0084] U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ia':
pri čemu su A, Y, n, m, R<1a>, R<1b>, R<1c>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ia":
2
pri čemu su A, Y, n, m, R<1a>, R<1b>, R<1c>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ib':
pri čemu su A, Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ib":
pri čemu su A, Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani.
[0085] U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ic:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Id:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ie:
2
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0. U određenim
realizacijama, dato je jedinjenje formule If:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0. U određenim
realizacijama, dato je jedinjenje formule Ig:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ih:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ii:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ij:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Ik:
2
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Il:
pri čemu su Y, n, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0086] U određenim realizacijama, n je 1. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIa:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIb:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0087] U određenim realizacijama, n je 2. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIc:
2
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IId:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIe:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIf:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0088] U određenim realizacijama, n je 2. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIg:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIh:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0089] U određenim realizacijama, n je 2. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIi:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIj:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIk:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIl:
pri čemu su Y, m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0090] U određenim realizacijama, Y je N. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIa:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIb:
1
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIc:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIId:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIe:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIf:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIg:
2
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIh:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIi:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIj:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIk:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IIIl:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0091] U određenim realizacijama, Y je CH. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVa:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVb:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVc:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVd:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVe:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVf:
4
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVg:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVh:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVi:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVj:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVk:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IVl:
pri čemu su m, R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0092] U određenim realizacijama, m je 0. U određenim realizacijama, m je 1, 2 ili 3. U određenim realizacijama, m je 1. U određenim realizacijama, m je 2. U određenim realizacijama, m je 3.
[0093] U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Va, Vb ili Vc:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule VIa, VIb, VIc ili VId:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe ili VIIf:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule VIIIa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe ili VIIIf:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule IXa, IXb ili IXc:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule Xa, Xb, Xc ili Xd:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XIa, XIb, XIc, XId, XIe ili XIf:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XIIa, XIIb, XIIc, XIId, XIIe ili XIIf:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XIIIa, XIIIb ili XIIIc:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XIVa, XIVb, XIVc ili XIVd:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XVa, XVb, XVc, XVd ili XVe:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XVIa, XVIb, XVIc, XVId, XVIe ili XVIf:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XVIIa, XVIIb ili XVIIc:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XVIIIa, XVIIIb, XVIIIc ili XVIIId:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XIXa, XIXb, XIXc, XIXd ili XIXe:
4
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani. U određenim realizacijama, dato je jedinjenje formule XXa, XXb, XXc, XXd, XXe ili XXf:
pri čemu su R<1>, R<2>, i R<3>kao što su ovde definisani.
[0094] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, halo, C1-12alkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu je svaka C1-12alkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril grupa opciono supstituisana sa jednim, dva, tri ili četiri Z<1>.
[0095] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum ili C1-12alkil, pri čemu je C1-12alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri Z<1>. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, C1-12haloalkil ili C1-12alkil. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum ili C1-12alkil. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, najmanje jedan od R<1>i R<2>nije vodonik ili deuterijum. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno C1-12haloalkil ili C1-
12alkil. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno C1-12alkil. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, jedan od R<1>i R<2>je metil, a drugi od R<1>i R<2>je etil. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<1>i R<2>su metil.
[0096] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<1>je -C(R<1a>)(R<1b>)(R<1c>), pri čemu je svaki od R<1a>, R<1b>i R<1c>nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-
12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -OC(=O)NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1-2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>, -NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>; pri čemu je svaki C1-12alkil, C2-12alkenil, C2-
12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<7>;
Z<7>je deuterijum, halo, hidroksi, cijano, amino, nitro, azido, okso, C1-12alkil, C1-
12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; i
R<11>, R<12>i R<13>su kao što su ovde definisani.
[0097] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, m je 1 ili 3. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, m je 1 ili 2. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro ili C1-12alkil, pri čemu je C1-12alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri Z<3>. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, m je 1 ili 2, a R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro ili C1-12alkil.
[0098] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<3>je u svakom slučaju nezavisno halo, hidroksi ili cijano. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<3>je u svakom slučaju nezavisno halo ili cijano. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<3>je u svakom slučaju nezavisno fluoro ili cijano.
[0099] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum ili C1-12alkil, pri čemu je C1-12alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri Z<1>; a R<3>je u svakom slučaju nezavisno halo ili cijano.
[0100] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, svaki od R<1>i R<2>je nezavisno C1-12alkil; a R<3>je u svakom slučaju nezavisno halo ili cijano.
[0101] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, jedan od R<1>i R<2>je metil, a drugi od R<1>i R<2>je etil; a R<3>je u svakom slučaju nezavisno halo ili cijano. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, jedan od R<1>i R<2>je metil, a drugi od R<1>i R<2>je etil; a R<3>je u svakom slučaju nezavisno fluoro ili cijano.
[0102] U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<1>i R<2>su metil; a R<3>je u svakom slučaju nezavisno halo ili cijano. U određenim realizacijama, u bilo kojoj od ovde opisanih formula, R<1>i R<2>su metil; a R<3>je u svakom slučaju nezavisno fluoro ili cijano.
[0103] U određenim realizacijama, jedinjenje je izabrano iz Tabele 1. Unutar ovog pronalaska su takođe uključeni njegovi stereoizomeri i smeše stereoizomera.
4
[0104] U određenim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje izabrano iz Tabele 2.
Tabela 2
4
�
�
�
�
�
�
[0105] U određenim realizacijama, jedinjenje bilo koje ovde date Formule dato je u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Primeri soli za ovu svrhu su ovde opisani.
[0106] Takođe su obezbeđene enantiomerno obogaćene formulacije jedinjenja koja su ovde obelodanjena. U određenim realizacijama, enantiomerni odnos formulacije je veći od 50:50. U određenim realizacijama, enantiomerni odnos se izračunava samo u odnosu na jedan stereocentar (npr. opciono supstituisani fenilni deo) bez obzira na druge stereocentre koji mogu biti prisutni na molekulu. U određenim realizacijama, formulacija sadrži jedan enantiomer jedinjenja i suštinski je bez (tj. ima manje od ili oko 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, ili 0.01%) drugog enantiomera (ili dijastereomera).
3. Generalna sinteza
[0107] Ovde su takođe dati postupci za dobijanje jedinjenja bilo koje od Formula I-XX, ili njihovih podformula. U određenim realizacijama dat je postupak za dobijanje jedinjenja Formule Ib, koji obuhvata dovođenje u kontakt sa jedinjenjem Formule C-1:
sa odgovarajućim hidridnim reagensom, pod uslovima da se obezbedi jedinjenje Formule Ib (npr. jedinjenje bilo koje od Formula I-XX), pri čemu su A, Y, n, m R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano ovde i LG je odlazeća grupa.
[0108] Sledeća opšta reakciona šema I dalje ilustruje postupak pravljenja jedinjenja Formule Ib, pri čemu je identitet p u svakoj formuli 0. Drugi postupci za dobijanje jedinjenja Formule Ib i srodnih intermedijera dati su u Primerima i/ili su poznati u struci. Podrazumeva se da stručnjak iz ove oblasti može napraviti ova jedinjenja korišćenjen sličnih postupaka ili kombinovanjem drugih postupaka poznatih struci. Generalno, polazne komponente i reagensi se mogu dobiti iz izvora kao što su Sigma Aldrich, Lancaster Sinthesis, Inc., Maibridge, Matrik Scientific, TCI i Fluorochem USA, itd. ili mogu biti sintetizovani prema izvorima poznatim stručnjacima (videti, na primer, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5. izdanje (Wiley, decembar 2000.)) ili pripremljeni kao što je opisano u ovom pronalasku.
Šema I
[0109] Pozivajući se na Šemu I, jedinjenja Formule I, pri čemu su A, Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, p je 0 i LG je odlazeća grupa (npr. halo), mogu se dobiti dovođenjem u kontakt jedinjenja C (pri čemu su A, Y, m, n, R<1>, R<2>i R<3>kao što su ovde definisani, p je 0 i LG je odlazeća grupa) sa odgovarajućim hidridnim reagensom (npr. natrijum cijanoborhidrid, litijum trietilborohidrid, itd.). Jedinjenje C se može dobiti prvo reakcijom jedinjenja A sa oksalil hloridom, a zatim dodavanjem dobijenog rastvora jedinjenju B (pri čemu su A, Y, m i R<3>kao što su ovde definisani, a p je 0).
[0110] Odgovarajuća jedinjenja A ili B mogu se dobiti prema konkretnijim postupcima opisanim u Primerima koji slede ili postupcima koji su poznati u struci.
[0111] Kada žele da se dobiju enantiomerno čista ili obogaćena jedinjenja, mogu se koristiti hiralna hromatografija i/ili enantiomerno čisti ili obogaćeni početni materijali (npr. jedinjenje B) kao što je opisano u Primerima. Stručnjaci će takođe razumeti da će u procesu koji je ovde opisan, funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja možda morati da budu zaštićene odgovarajućim zaštitnim grupama. Takve funkcionalne grupe uključuju hidroksi, amino, merkapto i karboksilnu kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil ili diarilalkilsilil (na primer, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil i slično. Pogodne zaštitne grupe za amino, amidino i gvanidino uključuju tbutoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično. Pogodne zaštitne grupe za merkapto uključuju -C(O)-R" (pri čemu je R" alkil, aril ili arilalkil), p-metoksibenzil, tritil i slično. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu uključuju alkil, aril ili arilalkil estre.
Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu uključuju alkil, aril ili arilalkil estre. Zaštitne grupe se mogu dodati ili ukloniti u skladu sa standardnim tehnikama, koje su poznate stručnjaku, i kao što su ovde opisane. Upotreba zaštitnih grupa je detaljno opisana u Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Kao što bi stručnjak iz ove oblasti razumeo, zaštitna grupa može takođe biti polimerna smola kao što je Wang smola, Rink smola ili 2-hlorotritil-hlorid smola.
[0112] Dalje, sva jedinjenja Formule Ib ili bilo koje druge Formule ili jedinjenje kao što je ovde opisano (npr. bilo koja od Formula I-XX, ili njihove podformule) koja postoje u obliku slobodne baze ili kiseline mogu se konvertovati u njihove farmaceutski prihvatljive soli tretiranjem odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom ili kiselinom postupcima koji su poznati stručnjacima. Soli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se konvertovati u njihovu slobodni bazni ili kiseli oblik standardnim tehnikama.
4. Tretman pacijenata
[0113] "Tretman" ili "lečenje" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate. Povoljni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: a) inhibiranje bolesti ili stanja (npr. slabljenje jednog ili više simptoma koji su rezultat bolesti ili stanja i/ili smanjenje obima bolesti ili stanja); b) usporavanje ili zaustavljanje razvoja jednog ili više kliničkih simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem (npr. stabilizacija bolesti ili stanja, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja ili napredovanja bolesti ili stanja i/ili sprečavanje ili odlaganje širenja (npr., metastaze) bolesti ili stanja); i/ili c) ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije kliničkih simptoma (npr. poboljšanje bolesnog stanja, obezbeđivanje delimične ili potpune remisije bolesti ili stanja, pojačavanje dejstva drugog leka, odlaganje napredovanja bolesti, poboljšanje kvaliteta života i/ili produženje preživljavanja).
[0114] "Prevencija" ili "sprečavanje" označava bilo koji tretman bolesti ili stanja koji uzrokuje da se klinički simptomi bolesti ili stanja ne razvijaju. Jedinjenja se mogu, u određenim realizacijama, davati subjektu (uključujući čoveka) koji je u opasnosti ili ima porodičnu date istoriju bolesti ili stanja.
[0115] "Subjekat" se odnosi na životinju, kao što je sisar (uključujući čoveka), koja je bila ili će biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Postupci opisani ovde mogu biti korisni u terapiji ljudi i/ili veterinarskim primenama. U određenim realizacijama, taj subjekt je sisar. U određenim realizacijama, taj subjekt je čovek.
[0116] Izraz "terapijski delotvorna količina" ili "delotvorna količina" ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera ili mešavine stereoizomera označava količinu dovoljnu da utiče na lečenje kada se daje subjektu, da bi se obezbedila terapijska korist kao što je ublažavanje simptoma ili usporavanje progresije bolesti. Na primer, terapijski delotvorna količina može biti količina dovoljna da smanji simptom bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. Terapijski delotvorna količina može varirati u zavisnosti od subjekta i bolesti ili stanja koje se leči, težine i starosti subjekta, težine bolesti ili stanja i načina davanja, što može lako da odredi neko ko ima uobičajene veštine u ovoj oblasti.
[0117] Termin "trauma" kako se ovde koristi odnosi se na svako fizičko oštećenje tela izazvano nasiljem, nesrećom, prelomom itd. Termin "ishemija" se odnosi na kardiovaskularni poremećaj koji karakteriše nisko stanje kiseonika obično zbog opstrukcije arterijske krvi snabdevanje ili neadekvatan protok krvi koji dovodi do hipoksije u tkivu. Termin "moždani udar" odnosi se na kardiovaskularne poremećaje uzrokovane krvnim ugruškom ili krvarenjem u mozgu, najčešće uzrokovane prekidom protoka krvi u mozgu kao što je ugrušak koji blokira krvni sud, a u određenim realizacijama pronalaska, termin “moždani udar” se odnosi na ishemijski ili hemoragični moždani udar. Termin "infarkt miokarda" odnosi se na kardiovaskularni poremećaj koji karakteriše lokalizovana nekroza koja je rezultat opstrukcije snabdevanja krvlju.
[0118] Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u primeni na ćelijske populacije in vivo ili ex vivo. "In vivo" znači unutar živog pojedinca, kao unutar životinje ili čoveka. U ovom kontekstu, ovde opisana jedinjenja mogu biti za upotrebu u terapiji nekog pojedinca. "Ex vivo" znači izvan žive osobe. Primeri ex vivo populacija ćelija uključuju in vitro ćelijske kulture i biološke uzorke uključujući uzorke tečnosti ili tkiva dobijenih od pojedinaca. Takvi uzorci se mogu dobiti metodama dobro poznatim u struci. Primeri uzoraka biološke tečnosti uključuju krv, cerebrospinalnu tečnost, urin i pljuvačku. U ovom kontekstu, jedinjenja i formulacije opisane ovde mogu biti za upotrebu u različite svrhe, uključujući terapijske i eksperimentalne svrhe. Na primer, ovde opisana jedinjenja i formulacije mogu da se koriste ex vivo za određivanje optimalnog rasporeda primene i/ili doziranja jedinjenja prema ovom pronalasku za datu indikaciju, tip ćelije, individualne i druge parametre. Informacije dobijene takvom upotrebom mogu se koristiti u eksperimentalne svrhe ili u klinici za postavljanje protokola za in vivo tretman. Druge ex vivo upotrebe za koje ovde opisana jedinjenja i formulacije mogu biti pogodne opisane su u nastavku ili će postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti. Odabrana jedinjenja mogu se dalje okarakterisati da bi se ispitala bezbednost ili tolerancija doze kod ljudi ili ne-ljudskih subjekata. Takve osobine se mogu ispitati korišćenjem metoda koje su opštepoznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0119] Eksperimenti sa nokautnim životinjskim modelima i nekrostatinom 1, receptorinteraktivnim inhibitorom protein kinaze 1, pokazali su efikasnost receptor-interaktivne inhibicije protein kinaze 1 u zaštiti tkiva od inflamatornih bolesti creva (npr. ulcerozni kolitis i Kronova bolest), psorijaze, nekroze fotoreceptora izazvane odlubljivanjem mrežnjače, retinitis pigmentosa, cerulein-indukovanog akutnog pankreatitisa i sepse/sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) i ublažavanje ishemijske povrede mozga, ishemija retine/reperfuzionih povreda, Hantingtonove bolesti, ishemije bubrega, reperfuzione povrede, cisplatin-izazvane bolesti bubrega, traumatske povrede mozga, maligniteta krvi i čvrstih organa, bakterijskih i virusnih infekcija (npr. tuberkuloza i grip) i bolesti skladištenja lizozoma.
[0120] Receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 prema ovom pronalasku se, stoga, u nekim realizacijama, koriste za lečenje bolesti i stanja posredovanih receptor-interaktivnom protein kinazom 1, uključujući, ali ne ograničavajući se na inflamatorne bolesti ili poremećaje, nekrotičnih bolesti ćelija, neurodegenerativne bolesti, bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), očne bolesti, infekcije i malignitete. U određenim realizacijama, ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu inhibirati upalu, zaštititi tkivo ili ćeliju od oštećenja ili neželjene ćelijske smrti (npr. nekroze ili apoptoze), ublažiti simptome i poboljšati imuni odgovor kod pacijenta koji pati od bilo koje od propisanih bolesti ili stanja. Štaviše, ova jedinjenja mogu biti za upotrebu u lečenju imunološki posredovanih bolesti, kao što su, ali bez ograničenja, alergijske bolesti, autoimune bolesti i u prevenciji odbacivanja transplantata.
Nekrotične bolesti ćelija
[0121] Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti za lečenje bolesti/poremećaja izazvanih ili na drugi način udruženih sa ćelijskom nekrozom. Konkretno, ovaj pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje ili formulaciju za upotrebu u prevenciji ili lečenju poremećaja udruženog sa ćelijskom nekrozom kod sisara, obuhvatajući korak davanja pomenutom sisaru terapijski delotvorne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije.
Termin "nekrotična bolest ćelija" odnosi se na bolesti udružene sa ili izazvane ćelijskom nekrozom, kao što su, na primer, trauma, ishemija, moždani udar, srčani infarkt, infekcija, Gošeova bolest, Krabbeova bolest, sepsa, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Hantingtonova bolest, demencija udružena sa HIV-om, degenerativna bolest mrežnjače, glaukom, starosna degeneracija makule, reumatoidni artritis, psorijaza, psorijatični artritis ili inflamatorna bolest creva.
[0122] Nekrotične ćelijske bolesti mogu biti akutne bolesti kao što su trauma, ishemija, moždani udar, infarkt srca, septički šok izazvan antraks smrtonosnim toksinom, sepsa, ćelijska smrt izazvana LPS-om i smrt T-ćelija izazvana HIV-om koja dovodi do imunodeficijencije. U određenim realizacijama, taj poremećaj je ishemijska bolest organa uključujući, ali ne ograničavajući se na mozak, srce, bubrege i jetru.
1
[0123] Nekrotične ćelijske bolesti takođe uključuju hronične neurodegenerativne bolesti, kao što su Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Alchajmerova bolest, infektivna encefalopatija, demencija kao što je demencija udružena sa HIV-om.
[0124] U nekim različitim realizacijama, poremećaj je očni poremećaj kao što je degenerativna bolest mrežnjače, glaukom ili staračka degeneracija makule. U nekim različitim realizacijama, poremećaj je poremećaj centralnog nervnog sistema (CNS).
Inflamatorne bolesti i poremećaji
[0125] Ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se koristiti za lečenje inflamatornih bolesti i poremećaja. Inflamatorne bolesti i poremećaji obično pokazuju visok nivo zapaljenja u vezivnim tkivima ili degeneraciju ovih tkiva.
[0126] Neograničavajući primeri inflamatornih bolesti i poremećaja uključuju Alchajmerovu bolest, ankilozirajući spondilitis, artritis uključujući osteoartritis, reumatoidni artritis (RA), psorijazu, astmu, aterosklerozu, Kronovu bolest, kolitis, dermatitis, divertikulitis, fibromijalgiju, hepatitis, sindrom iritabilnog kolona (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), sistemski eritematozni lupus (SLE), nefritis, Parkinsonova bolest i ulcerozni kolitis.
U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su korisne za lečenje autoimunih poremećaja, kao što su reumatoidni artritis, psorijaza, psorijatični artritis, encefalitis, odbacivanje alografta, autoimune bolesti štitne žlezde (kao što su Grejvsova bolest i Hašimotov tiroiditis), autoimuni uveoretinitis, arteritis gigantskih ćelija, inflamatorne bolesti creva (uključujući Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, regionalni enteritis, granulomatozni enteritis, distalni ileitis, regionalni ileitis i terminalni ileitis), insulin-zavisni dijabetes melitus, multipla skleroza, perniciozna anemija, sarkoidoza, skleroderma i sistemski eritematozni lupus. U jednoj realizaciji, ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 koriste se za lečenje autoimunog encefalitisa.
[0127] U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije su za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA). U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije su za upotrebu u lečenju ulceroznog kolitisa. U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije su za upotrebu u lečenju psorijaze.
2
[0128] U određenim realizacijama, poremećaj je inflamatorna bolest creva kao što je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis (obe bolesti su poznate pod zajedničkim nazivom kao inflamatorna bolest creva). U određenim realizacijama, sisar je primat, pas ili mačka. U određenim realizacijama, sisar je čovek. Mada ne želimo da budemo vezani teorijom, veruje se da je inhibicija receptor-interaktivne protein kinaze 1 od strane jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska odgovorna, barem delimično, za njihovu antiinflamatornu aktivnost.
Shodno tome, realizacije ovog pronalaska takođe uključuju jedinjenje ili formulaciju kao što je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije receptor-interaktivne protein kinaze 1, bilo in vitro ili kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata dovođenje u kontakt receptor-interaktivne protein kinaze 1 sa jedinjenjem koje je ovde otkriveno. U nekim od ovih realizacija, inhibicija receptor-interaktivne protein kinaze 1 efikasno blokira (delimično ili potpuno) oslobađanje inflamatornih medijatora kao što su TNF i/ili IL6.
Očna stanja
[0129] Ovde opisani inhibitori receptor-interaktivne protein kinaze 1 mogu se takođe koristiti za lečenje očnih stanja, na primer za smanjenje ili sprečavanje gubitka vitalnosti fotoreceptorskih i/ili retinalnih pigmentnih epitelijalnih ćelija.
[0130] U jednom aspektu, ovim pronalaskom se obezbeđuje jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za upotrebu u postupku očuvanja vizuelne funkcije oka subjekta sa očnim stanjem, pri čemu je simptom očnog stanja gubitak vitalnosti fotoreceptorskih ćelija u mrežnjači oka sa takvim stanjem. Postupak obuhvata primenu efikasne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije u oko subjekta, čime se čuva vitalnost fotoreceptorskih ćelija smeštenih unutar mrežnjače oka. Posle primene, vizuelna funkcija (npr. oštrina vida) oka može biti očuvana ili poboljšana u odnosu na vizuelnu funkciju oka pre primene.
[0131] To stanje oka može biti stanje izabrano iz grupe koju čine starosna makularna degeneracija (AMD), retinosis pigmentosa (RP), makularni edem, dijabetička retinopatija, centralna areolarna horoidalna distrofija, BEST bolest, viteliformna bolest kod odraslih, makularna distrofija po šemi, miopična degeneracija, centralna serozna retinopatija, Stargardtova bolest, distrofija čepića i štapića, distrofija Severne Karoline, infektivni retinitis, inflamatorni retinitis, uveitis, toksični retinitis i toksičnost izazvana svetlošću. AMD može biti neovaskularni ili suvi oblik AMD-a. Odvajanje mrežnjače može biti regmatogeno, serozno ili trakciono odvajanje mrežnjače.
[0132] U drugom aspektu, ovim pronalaskom se obezbeđuje jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za upotrebu u postupku očuvanja vitalnosti retinalnih pigmentnih epitelnih ćelija (RPE) unutar retine subjekta sa očnim stanjem, pri čemu je simptom tog očnog stanja gubitak pigmentnih epitelnih ćelija retine oka sa ovim stanjem.
Postupak obuhvata primenu efikasne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije u oko subjekta, čime se čuva vitalnost retinalnih pigmentnih epitelnih ćelija. To stanje oka može biti izabrano iz grupe koju čine AMD, BEST bolest, miopična degeneracija, Stargardtova bolest, uveitis, foveomakularna distrofija odraslih, fundus falvimaculatus, sindrom višestruke evanescentne bele tačke, serpiginozna horoidopatija, akutna multifokalna zadnja plakoidna epiteliopatija (AMPPE) i drugi poremećaji uveitisa.
[0133] Stanje oka može biti stanje izabrano iz grupe koju čine starosna makularna degeneracija (AMD), retinosis pigmentosa (RP), makularni edem, dijabetička retinopatija, centralna areolarna horoidalna distrofija, BEST bolest, viteliformna bolest kod odraslih, makularna distrofija po šemi, miopična degeneracija, centralna serozna retinopatija, Stargardtova bolest, distrofija čepića i štapića, distrofija Severne Karoline, infektivni retinitis, inflamatorni retinitis, uveitis, toksični retinitis i toksičnost izazvana svetlošću. Prema tome, u određenim realizacijama, jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano je za upotrebu u postupku koji se sastoji od primene efikasne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije u oko, čime se čuva vitalnost fotoreceptorskih ćelija smeštenih unutar mrežnjače subjekta sa stanjem.
[0134] U drugom aspektu, ovim pronalaskom se dobija jedinjenje ili formulaciju kako je ovde opisano za primenu u postupku očuvanja vitalnosti fotoreceptorskih ćelija raspoređenih u mrežnjači oka sisara nakon odlubljivanja mrežnjače, pri čemu postupak obuhvata primenu pomenutog jedinjenja ili formulacije u oko u predeo gde je deo mrežnjače odlubljen, u količinama dovoljnim da se očuva vitalnost fotoreceptorskih ćelija smeštenih u predelu odlubljene mrežnjače.
[0135] U određenim realizacijama, odlubljenje mrežnjače može biti regmatogeno, trakciono ili serozno odlubljenje mrežnjače. U određenim realizacijama, odlubljenje mrežnjače može
4
nastati kao rezultat kidanja mrežnjače, retinoblastoma, melanoma ili drugih karcinoma, dijabetičke retinopatije, uveitisa, horoidalne neovaskularizacije, ishemije mrežnjače, patološke miopije ili traume.
[0136] U drugom aspektu, ovim pronalaskom se dobija jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za primenu u postupku očuvanja vizuelne funkcije oka ispitanika sa stanjem oka izabranog iz grupe koju čine AMD, RP, makularni edem, centralni areolarna horoidalna distrofija, odlubljenje mrežnjače, dijabetička retinopatija, Bestova bolest, viteliformna bolest odraslih, distrofija šare, kratkovidna degeneracija, centralna serozna retinopatija, Stargartova bolest, štapićasto-čepićasta distrofija, distrofija Severne Karoline, infektivni retinitis, inflamatorni retinitis, uveitis, toksični retinitis i toksičnost izazvana svetlošću, pri čemu je simptom ovog očnog stanja gubitak vitalnosti fotoreceptorskih ćelija u mrežnjači oka.
[0137] U drugom aspektu, ovim pronalaskom se dobija jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za upotrebu u postupku očuvanja vizuelne funkcije oka subjekta sa nekim stanjem oka, pri čemu je simptom tog očnog stanja gubitak vitalnosti fotoreceptorskih ćelija i /ili vitalnosti RPE u mrežnjači oka.
[0138] U određenim realizacijama dobija se jedinjenje ili formulacija kao što je ovde opisano za upotrebu u metodi postupku očuvanja vizuelne funkcije oka subjekta sa očnim stanjima, pri čemu je simptom tog očnog stanja gubitak vitalnosti ganglijskih ćelija mrežnjače oka sa tim stanjima. Postupak obuhvata primenu u oko ispitanika delotvorne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije, čime se čuva vitalnost ganglijskih ćelija smeštenih unutar mrežnjače oka. Posle primene tog jedinjenja ili te formulacije, vizuelna funkcija oka može biti očuvana ili poboljšana u odnosu na vizuelnu funkciju oka pre primene. Osim toga, nakon primene, očuvana ganglijska ćelija mrežnjače je sposobna da podrži regeneraciju aksona.
[0139] U svakoj od prethodnih metoda, to stanje oka, pri čemu je simptom tog stanja gubitak vitalnosti ganglijskih ćelija u mrežnjači oka, uključuje, ali nije ograničeno na glaukom, povredu optičkog nerva, optički neuritis, optičke neuropatije, dijabetička retinopatija, okluzija centralne retinalne arterije i okluzija centralne retinalne vene. Predviđeno je da se prethodni postupci mogu koristiti za lečenje optičkih neuropatija kao što je ishemijska optička neuropatija (npr. arterijska ili nearteritijska ishemijska neuropatija prednjeg segmenta i ishemijska optička neuropatija zadnjeg segmenta), kompresivna optička neuropatija, infiltrativna optička neuropatija, traumatska optička neuropatija, mitohondrijalna optička neuropatija (npr. Leberova optička neuropatija), nutritivna optička neuropatija, toksična optička neuropatija i nasledna optička neuropatija (npr. Leberova optička neuropatija, dominantna optička atrofija, Berov sindrom).
[0140] Takođe je obelodanjeno jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za primenu u postupku očuvanja vizuelne funkcije oka subjekta sa očnim stanjem izabranog iz grupe koju čine glaukom, povreda optičkog nerva, optička neuropatija, dijabetička retinopatija, okluzija centralne retinalne arterije i okluzija centralne retinalne vene. Postupak obuhvata primenu u oko subjekta delotvorne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije, čime se čuva vitalnost retinalnih ganglijskih ćelija smeštenih unutar mrežnjače oka i vizuelne funkcije oka.
[0141] U drugom aspektu, ovde je obelodanjeno jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za primenu u postupku očuvanja vitalnosti retinalnih ganglijskih ćelija smeštenih unutar mrežnjače oka sisara zahvaćenog, na primer, glaukomom, povredom optičkog nerva, optičkim neuritisom, optičkom neuropatijom, dijabetičkom retinopatijom, okluzijom centralne retinalne arterije i okluzijom centralne retinalne vene. Postupak obuhvata primenu pomenutog jedinjenja ili formulacije u oko u kome je zahvaćena retinalna oblast, u količinama dovoljnim da se očuva vitalnost retinalnih ganglijskih ćelija raspoređenih unutar te oblasti zahvaćene mrežnjače. Očuvana ganglijska ćelija mrežnjače je sposobna da podrži regeneraciju aksona.
[0142] Takođe je obelodanjeno jedinjenje ili formulacija kao što je ovde opisano za primenu u postupku za promovisanje regeneracije aksona u oku subjekta sa očnim stanjem, pri čemu je simptom tog očnog stanja gubitak vitalnosti retinalnih ganglijskih ćelija u mrežnjači oka sa tim stanjem. Postupak obuhvata primenu u oko subjekta delotvorne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije, čime se promoviše regeneracija aksona retinalnih ganglijskih ćelija unutar mrežnjače oka.
[0143] U svakom od prethodnih realizacija, podrazumeva se da se postupci i formulacije opisane ovde mogu koristiti za očuvanje vitalnosti i/ili promovisanje regeneracije aksona retinalnih ganglijskih ćelija tokom lečenja osnovnih stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na, glaukom, povredu optičkog nerva, optički neuritis, optičke neuropatije, dijabetičku retinopatiju, okluziju centralne retinalne arterije i okluzija centralne retinalne vene.
Neurodegenerativna i oboljenja CNSa
[0144] Ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se takođe koristiti za lečenje neurodegenerativnih bolesti. Neurodegenerativne bolesti mogu uticati na mnoge aktivnosti tela, kao što su ravnoteža, kretanje, govor, disanje i rad srca. Neurodegenerativne bolesti mogu biti genetske ili uzrokovane medicinskim stanjima kao što su alkoholizam, tumori, moždani udari, toksini, hemikalije i virusi.
[0145] Neograničavajući primeri neurodegenerativnih bolesti i bolesti CNS-a su Niman-Pikova bolest, tip C1 (NPC1), Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Fridrajhova ataksija, Hantingtonova bolest, bolest Levijevih tela, Parkinsonova bolest i spinalna mišićna atrofija.
[0146] U jednoj realizaciji, ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 su za upotrebu u lečenju NPC1 putem inhibicije nekroptoze koja izaziva gubitak neurona. U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti. U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju Parkinsonove bolesti. U određenim realizacijama, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju amiotrofične lateralne skleroze (ALS).
[0147] Uopštenije, ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se koristiti za očuvanje vitalnosti neurona i promovisanje rasta aksona i nervnih funkcija u centralnom nervnom sistemu (CNS). Shodno tome, ova jedinjenja se mogu koristiti za smanjenje ili čak poništavanje gubitka kognitivnih, motornih i senzornih funkcija udruženih sa bolešću ili poremećajem CNS-a, očuvanjem vitalnosti neurona i/ili promovisanjem regeneracije aksona i/ili nervnih funkcija.
[0148] Ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se koristiti u postupku promovisanja regeneracije aksona u neuronu CNSa, kao što su CNS senzorni neuron, motorni neuron, kortikalni neuron, neuron malog mozga, neuron hipokampusa i neuron srednjeg mozga. Ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se koristiti u postupku promovisanja nervne funkcije ili očuvanje vitalnosti nakon povrede neurona CNSa. U određenim realizacijama, ova jedinjenja su za upotrebu u promovisanju regeneracije aksona u neuronu CNSa koji je degenerisan usled bolesti ili poremećaja CNSa.
Receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se primeniti na bilo koji konvencionalni način, kao što je lokalno na neuron ili se mogu primeniti ex vivo pre ponovne implantacije.
[0149] Shodno tome, u jednom aspektu, ovim otkrićem se dobija jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja poremećaja CNS kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je simptom poremećaja CNS-a degeneracija aksona ili povreda unutar neurona CNS-a. Postupak obuhvata davanje subjektu delotvorne količine pomenutog jedinjenja ili formulacije čime se podstiče regeneracija aksona u neuronu zahvaćenom poremećajem CNS-a. Posle primene, nervne funkcije se mogu meriti, na primer, kao indikacija regeneracije aksona. Takođe se smatra da je, nakon primene ovog jedinjenja ili ove formulacije, funkcija neurona CNS-a očuvana ili poboljšana u odnosu na njegovu funkciju neurona.
[0150] Poremećaj CNS-a uključuje, ali nije ograničen na, povredu mozga, povredu kičmene moždine, demenciju, moždani udar, Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS/Lou Gehrig-ova bolest), Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, multiplu sklerozu, dijabetičku neuropatiju, poliglutaminske (poliQ) bolesti, moždani udar, Farovu bolest, Menkeovu bolest, Vilsonovu bolest, cerebralnu ishemiju i prionski poremećaj. U primernim realizacijama, poremećaj CNS-a je povreda mozga ili kičmene moždine.
[0151] Ovim se takođe dobija jedinjenje ili formulacija kako je ovde opisano za upotrebu u postupcima za podsticanje preživljavanja neurona i regeneracije aksona u CNS. Poremećaji CNS-a koje karakteriše poremećen ili neuspešan rast aksona ili degeneracija aksona mogu nastati usled povrede neurona CNS-a (npr. trauma, operacija, kompresija nerva, kontuzija nerva, transekcija nerva, neurotoksičnost ili druge fizičke povrede mozga ili kičmene moždine) ili neurodegenerativne bolesti CNS-a , pri čemu je simptom poremećaja degeneracija aksona (npr. Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS/Lou Gerigova bolest), Parkinsonova bolest, multipla skleroza, dijabetička neuropatija, poliglutaminske (poliQ) bolesti, moždani udar, Farova bolest, Vilsonova bolest, cerebralna ishemija, prionski poremećaj (npr. Krojcfeld-Jakobova bolest). U određenim rešenjima, poremećaj CNS-a je povreda mozga (npr. traumatska povreda mozga) ili povreda kičmene moždine (npr. hronična, akutna ili traumatska povreda kičmene moždine). U određenim realizacijama, poremećaj CNS-a utiče na osnovne vitalne životne funkcije subjekta kao što su disanje, otkucaji srca i krvni pritisak, npr. povreda ili aneurizma moždanog stabla.
[0152] U određenim realizacijama, poremećaj CNS-a utiče na kognitivne sposobnosti subjekta, na primer, povreda moždane kore ili neurodegenerativni poremećaj CNS-a kao što je Alchajmerova bolest, frontotemporalna demencija, demencija sa Levijevim telima, kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza i prionski poremećaji.
[0153] U određenim realizacijama, poremećaj CNS-a utiče na kretanje i/ili snagu subjekta, na primer povreda mozga ili kičmene moždine ili neurodegenerativni poremećaj CNS-a kao što je Parkinsonova bolest, frontotemporalna demencija, demencija sa Levijevim telima, kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza, Hantingtonova bolest, multipla sistemska atrofija, amiotrofična lateralna skleroza i nasledna spastična pareza.
[0154] U određenim realizacijama, poremećaj CNS-a utiče na koordinaciju subjekta, kao što je povreda malog mozga ili neurodegenerativni poremećaji CNS-a kao što su spinocerebelarne atrofije, Fridrihova ataksija i prionski poremećaji.
[0155] U svakom od prethodnih postupaka, poremećaj CNS-a uključuje, ali nije ograničen na, povredu mozga, povredu kičmene moždine, Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS/Lou Gerigova bolest), Parkinsonovu bolest, multiplu sklerozu, dijabetičku neuropatiju, poliglutaminske ( poliQ) bolesti, moždani udar, Farovu bolest, Menkeovu bolest, Vilsonovu bolest, cerebralnu ishemiju, prionski poremećaj (npr. Krojcfeld-Jakobovu bolest), demenciju (npr. frontotemporalnu demenciju, demenciju sa Levijevim telima), kortikobazalnu degeneraciju, progresivnu supranuklearnu paralizu, multiplu sistemsku atrofiju, naslednu spastičnu paraparezu i spinocerebelarne atrofije
Povrede ili oštećenja tkiva
[0156] Sposobnost jedinjenja koja su ovde opisana da inhibiraju upalu i ćelijsku smrt čini ih pogodnim za ublažavanje povreda ili oštećenja tkiva. Povrede ili oštećenja tkiva mogu biti posledica bilo koje od gore opisanih bolesti ili stanja. Na primer, ova jedinjenja se mogu koristiti za ublažavanje povrede ili oštećenja moždanog tkiva nakon ishemijske povrede mozga ili traumatske povrede mozga ili za ublažavanje povrede ili oštećenja srčanog tkiva nakon infarkta miokarda ili za ublažavanje povrede moždanog tkiva ili oštećenja udruženih sa Hantingtonovom bolešću, Alchajmerovom ili Parkinsonovom bolešću ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva jetre ugruženog sa nealkoholnim steatohepatitisom, alkoholnim steatohepatitisom, autoimunim hepatitisom, autoimunim hepatobilijarnim oboljenjima ili primarnim sklerozirajućim holangitisom ili za ublažavanje povrede ili oštećenja tkiva jetre udruženog sa predoziranjem acetaminofenom ili za ublažavanje povrede ili oštećenja bubrežnog tkiva nakon transplantacije bubrega ili primene nefrotoksičnih lekova ili supstanci.
[0157] Neograničavajući primeri povrede ili oštećenja mozga uključuju moždani udar (npr. hemoragijski i nehemoragijski), traumatsku povredu mozga (TBI), cerebralnu hemoragiju, subarahnoidno krvarenje, intrakranijalno krvarenje sekundarno zbog malformacije cerebralne arterije, cerebralni infarkt mozga, perinatalni infarkt mozga, netraumatsku povredu mozga, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, krvarenje u mozgu, infekcije mozga, tumor mozga, subkliničku povredu mozga, povredu kičmene moždine, anoksično-ishemijsku cerebralnu povredu, fokalnu cerebralnu ishemiju, globalnu cerebralnu ishemiju, kao i hipoksičnu hipoksiju.
[0158] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju povrede peritonealnog tkiva. Neograničavajući primeri povrede peritonealnog tkiva uključuju peritonealno slabljenje, peritonealnu sklerozu i peritonealni karcinom. Na primer, ovde opisani receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu se koristiti za lečenje peritonealnog oštećenja izazvanog tečnošću peritonealne dijalize (PDF) i neželjenim dejstvima povezanim sa PD.
Povrede i bolesti jetre
[0159] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju povreda i bolesti jetre. Neograničavajući primeri povrede ili oštećenja jetre uključuju ne samo degeneraciju ili nekrozu ćelija parenhima jetre koja je posledica povrede izazvane određenim faktorom, već i neželjene pojave izazvane biološkim reakcijama na povredu, kao što su mobilizacija, infiltracija, aktivacija Kupferovih ćelija, leukocita i slično, fibroza tkiva jetre i dr., koje reakcije se javljaju same ili u kombinaciji. U jednom aspektu, receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 koji su ovde opisani su za upotrebu u lečenju steatohepatitisa i hepatocelularnog karcinoma putem inhibicije apoptoze hepatocita i hepatokarcinogeneze u zavisnosti od aktivnosti receptor-interaktivne protein kinaze 1. U jednom rešenju, receptorinteraktivni inhibitori protein kinaze 1 koji su ovde opisani su za upotrebu u lečenju akutne holestaze i povrede jetre.
Povrede i bolesti bubrega
[0160] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju povreda i bolesti bubrega. Neograničavajući primeri bolesti bubrega uključuju hroničnu bolest bubrega (CKD) (npr. glomerularne bolesti, tubulointersticijske bolesti, opstrukciju, policističnu bolest bubrega), akutnu povredu bubrega (AKI), dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, fokalnu glomerulosklerozu, imunsku kompleksnu neuropatiju ili lupusni nefritis. Bolest bubrega može biti uzrokovana lekom izazvanom povredom bubrega ili odbacivanjem bubrežnog transplantata. Bolest bubrega može se okarakterisati kao nefrotski sindrom ili bubrežna insuficijencija. U jednom rešenju, receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 koji su ovde opisani su za upotrebu u lečenju bolesti bubrega (npr. AKI) inhibicijom puta ćelijske smrti kod bolesti bubrega. U jednom rešenju, receptor-interaktivni inhibitori protein kinaze 1 koji su ovde opisani su za upotrebu u lečenju pacijenata sa kamenom u bubregu i za sprečavanje citotoksičnosti izazvane kristalima i akutne povrede bubrega putem inhibicije nekroptoze posredovane receptor-interaktivne protein kinaze 3-MLKL.
Maligniteti
[0161] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju maligniteta/karcinoma kao što su karcinom, sarkom, melanom, limfom ili leukemija.
Neograničavajući primeri maligniteta koji se na odgovarajući način leče receptor interaktivnim inhibitorima protein kinaze 1 koji su ovde opisani uključuju kanrcinom pluća (npr. nemikrocelularni karcinom pluća, mikrocelularni karcinom pluća), hepatocelularni karcinom, melanom, rak pankreasa, urološki karcinom, rak mokraćne bešike, kolorektalni rak, rak debelog creva, rak dojke, rak prostate, rak bubrega, rak štitne žlezde, rak žučne kese, rak peritoneuma, rak jajnika, rak grlića materice, rak želuca, rak endometrijuma, rak jednjaka, rak glave i vrata, neuroendokrini karcinom, karcinom CNS-a, tumori na mozgu (npr. gliom, anaplastični oligodendrogliom, multiformni glioblastom za odrasle i anaplastični astrocitom kod odraslih), rak kostiju, sarkom mekog tkiva, retinoblastomi, neuroblastomi, peritonealni izlivi, maligni pleuralni izlivi, mezoteliomi, Vilmsovi tumori, trofoblastne neoplazme, hemangiopericitomi, Kapošijevi sarkomi, miksoidni karcinom, karcinom okruglih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, skvamozni karcinom jednjaka, karcinomi usne duplje, karcinom vulve, karcinom kore nadbubrežne žlezde, tumori koji proizvode ACTH, limfom i leukemija.
1
Zarazne bolesti
[0162] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju zaraznih bolesti koje su rezultat prisustva patogenih agenasa, uključujući patogene viruse, patogene bakterije, gljive, protozoe, višećelijske parazite i aberantne proteine poznate kao prioni. Neograničavajući primeri infektivnih bolesti koje se na odgovarajući način leče receptor interaktivnim inhibitorima protein kinaze 1 koji su ovde opisani uključuju virusne infektivne bolesti i bakterijske infektivne bolesti. Virusna zarazna bolest nije posebno ograničena i uključuje, na primer, zarazne bolesti sa izazvane respiratornim infektivnim virusima (npr. zarazne bolesti izazvane respiratornim infektivnim virusima kao što su virus gripa, rinovirus, korona virus, virus parainfluence, RS virus, adenovirus, reovirus i slično), herpes zoster izazvan virusom herpesa, dijareja izazvana rotavirusom, virusni hepatitis, SIDA i sl. Bakterijska infektivna bolest nije posebno ograničena i uključuje, na primer, infektivne bolesti izazvane sojevima Bacillus cereus, Vibrio parahaemoliticus, Enterohemorrhagic Escherichia coli, Staphylococcus aureus, MRSA, Salmonella, Botulinus, Candida i slično.
Bolesti kostiju
[0163] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju bolesti kostiju koje mogu biti rezultat poremećaja remodeliranja kosti, pri čemu se ravnoteža između formiranja kosti i resorpcije kosti narušava. Neograničavajući primeri poremećaja remodelovanja kostiju uključuju osteoporozu, Padžetovu bolest, osteoartritis, reumatoidni artritis, ahondroplaziju, osteohodritis, hiperparatireoidizam, osteogenesis imperfecta, kongenitalnu hipofosfataziju, fribromatozne lezije, fibroznu displaziju, multipli mijelom, abnormalnu zamenu kosti, oteolitičko oboljenje kostiju i parodontitis. Dodatni primeri bolesti kostiju koje se na odgovarajući način leče receptor interaktivnim inhibitorima protein kinaze 1 koji su ovde opisani uključuju prelome kostiju, traumu kosti ili stanje deficita kostiju nakon posttraumatske operacije kostiju, operacije ugradnje zglobne proteze, plastične hirurgije kostiju, stomatološke hirurgije, hemoterapije kostiju ili kostne radioterapije.
Dodatni primeri bolesti koje utiču na kosti ili kostne zglobove koji se na odgovarajući način leče receptor interaktivnim inhibitorima protein kinaze 1 koji su ovde opisani uključuju metastatski rak kostiju, reumatske bolesti kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis i druge inflamatorne artropatije. U jednom rešenju, ovde opisani receptor interaktivni inhibitori protein kinaze 1 su za upotrebu u lečenju postmenopauzalne osteoporoze putem inhibicije nekroptoze osteocita i trabekularnog pogoršanja.
2
Kardiovaskularne bolesti
[0164] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti koje mogu biti povezane sa kardiovaskularnim poremećajima kao što su vaskularni plakovi, okluzivni poremećaj i stenoza. Neograničavajuća kardiovaskularna oboljenja uključuju poremećaje koronarnih arterija i poremećaje perifernih arterija, uključujući, između ostalog, aterosklerozu, arterijsku okluziju, formiranje aneurizme, trombozu, formiranje posttraumatske aneurizme, restenozu i postoperativnu okluziju grafta. Veruje se da je ateroskleroza posledica neprilagođenog zapaljenja izazvanog prvenstveno makrofagima. Prema tome, jedinjenja i formulacije ovog otkrića mogu se koristiti za lečenje ateroskleroze putem inhibicije nekroptoze makrofaga.
Transplantacija
[0165] U jednom rešenju, jedinjenja i formulacije ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju transplantiranij pacijenata. Neograničavajući primeri transplantiranih pacijenata koji se na odgovarajući način leče receptor interaktivnim inhibitorima protein kinaze 1 koji su ovde opisani uključuju pacijente povrgnute transplantacijama čvrstih i mekih organa i tkiva, kao što su jetra, srce, bubrezi i heterologne i autologne transplantacije kostne srži. Tipično, imunosupresivna terapija se koristi da bi se izbeglo odbacivanje transplantata kod primalaca transplantacije čvrstih organa. Primaoci transplantacije kostne srži obično se podvrgnavaju intenzivnom zračenju i hemoterapiji pre transplantacije. Veruje se da receptor interaktivna protein kinaza 1 i NF-kB signalizacijom u umirućim ćelijama određuje unakrsni prajming CD8+ T ćelija. Prema tome, ovde opisani receptor interaktivni inhibitori protein kinaze 1 mogu da se koriste za lečenje transplantiranih pacijenata i izbegavanje odbacivanja grafta modulacijom unakrsnog prajminga CD8+ T ćelija.
Ostale bolesti i stanja
[0166] Dodatni primeri bolesti i poremećaja koji se na odgovarajući način leče receptor interaktivnim inhibitorima protein kinaze 1 koji su ovde opisani uključuju Gošeovu bolest, otkazivanje organa, pankreatitis, atopijski dermatitis, spondiloartritis, giht, sistemski juvenilni idiopatski artritis (SoJIA), sistemski eritematozni lupus (SLE), Sjogrenov sindrom, sistemsku sklerodermu, anti-fosfolipidni sindrom (APS), vaskulitis, primarni sklerozirajući holangitis (PSC), trovanje acetaminofenom, oštećenje/povreda bubrega (nefritis, transplantacija bubrega, operacija, primena nefrotoksičnih lekova, npr. cisplatina, akutna povreda bubrega (AKI)), celijakiju, autoimunu idiopatsku trombocitopeničnu purpuru (autoimuni ITP), cerebrovaskularni ispad (CVA, moždani udar), infarkt miokarda (MI), alergijske bolesti (uključujući astmu), dijabetes, Vegenerovu granulomatozu, plućnu sarkoidozu, Behčetovu bolest, temperatirni sindrom izazvan interleukin-1 konvertujućim sindromom (ICE/caspase-1), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze (TRAPS), peridontitis, sindrom nedostatka NEMO (sindrom nedostatka F-kappa-B esencijalnog modulatora gena (takođe poznat kao IKK gama ili IKKG), nedostatak HOIL-1 ((poznat i kao RBCKl) ) nedostatak hem-oksidisane IRP2 ubikvitin ligaze-1), sindrom nedostatka linearnog ubikvitinskog lančanog sklopa (LUBAC), maligne bolesti hematoloških i čvrstih organa, bakterijske infekcije i virusne infekcije (npr. tuberkuloza i influenca) i bolesti lizozomnog skladišta.
[0167] Neograničavajući primeri bolesti lizozomnog skladišta uključuju Gošeovu bolest, GM2 gangliozidozu, alfa-manozidozu, aspartilglukozaminuriju, bolest skladištenja holesteril estara, hronični nedostatak heksozaminidaze A, cistinozu, Danonovu bolest, Fabrijevu bolest, Farberovu bolest, fukozidozu, gakotosialidozu, GM1 gangliozidozu, mukolipidozu, infantilna bolest skladištenja slobodne sijalične kiseline, juvenilni nedostatak heksozaminidaze A, Krabbeovu bolest, nedostatak lipaze lizozomalne kiseline, metahromatsku leukodistrofiju, poremećaji mukopolisaharidoze, multipli nedostatak sulfataze, Niman-Pikovu bolest, neuronalne ceroidne lipofuscinoze, Pompeovu bolest, pikmpdizostozu, Sandhofovu bolest, Šindlerovu bolest, bolest skladištenja sijalične kiseline, Tai-Zahsovu i Volmanovu bolest.
[0168] U određenim realizacijama, dobijaju se jedinjenja i formulacije za upotrebu u medicini. U određenim realizacijama, ta jedinjenja i formulacije su za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih receptor interaktivnom protein kinazom 1.
5. Formulacije
[0169] Za potrebe primene, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se primenjivati kao sirova hemikalija ili se mogu formulisati kao farmaceutske formulacije. Farmaceutske formulacije ovog pronalaska sadrže bilo koje jedinjenje čija je formula I-XX, ili njegove podformule i farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipijens. Shodno tome, različita rešenja su usmerena na farmaceutske formulacije koje sadrže bilo koje ili nekoliko od prethodnih jedinjenja bilo koje formule I-XX, ili njihovih podformula ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera ili smeše stereoizomera i farmaceutski
4
prihvatljivog nosača, rastvarača ili ekscipijensa su takođe obezbeđeni u različitim realizacijama.
[0170] Farmaceutske formulacije ovog otkrića mogu biti specijalno formulisane za primenu u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one prilagođene za sledeće: oralnu primenu, na primer, drenčeve (vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije), tablete, npr. za bukalnu, sublingvalnu i sistemsku apsorpciju, bolusi, praškovi, granule, paste za nanošenje na jezik; parenteralnu primenu, na primer, subkutanom, intramuskularnom, intravenskom ili epiduralnom injekcijom kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija ili formulacija sa produženim oslobađanjem; lokalnu primenu, na primer, kao krema, mast ili flaster sa kontrolisanim oslobađanjem ili sprej za nanošenje na kožu; intravaginalno ili intrarektalno, na primer, kao pesar, krema ili pena; sublingvalno; okularno; transdermalno; ili nazalno, plućno i za primenu na druge površine sluzokože.
[0171] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi tako da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, formulacije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacija, alergijski odgovor ili drugi problem ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0172] Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde koristi, označava farmaceutski prihvatljiv materijal, formulaciju ili vehikulum, kao što je tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijens ili materijal za kapsuliranje rastvarača, uključen u nošenje ili transport predmetnog jedinjenja iz jednog organa ili dela tela na drugi organ ili deo tela. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; površinski kativne materije, kao što su polisorbat 80 (tj. Tween 80);
tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijense, kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja, kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole, kao što je propilen glikol; poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; estre, kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferske agense, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginsku kiselinu; vodu bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol; pH puferovane rastvore; poliestre, polikarbonate i/ili polianhidride; i druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. Primeri takvih formulacija uključuju, ali nisu ograničeni na DMSO, 10 mM DMSO, 8% hidroksipropil-betaciklodekstrin u PBS, propilen glikol, itd. Na primer, u nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti kao rastvor 4mM u 8% hidroksipropil beta-ciklodekstrinu u PBS za parenteralnu primenu. U drugim određenim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti kao suspenzija u 0,5% vodenom CMC-u koji sadrži 0,1% TVEEN 80.
[0173] Kao što je ovde navedeno, određene realizacije sadašnjih jedinjenja mogu da sadrže osnovnu funkcionalnu grupu, kao što je amino ili metilamino (NCH3) i stoga su sposobne da grade farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" u ovom pogledu se odnosi na relativno netoksične, adicione soli neorganskih i organskih kiselina jedinjenja ovog pronalaska.
Ove soli se mogu pripremiti in situ u vehikulumu za primenu ili procesu proizvodnje oblika doziranja ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja prema pronalasku u obliku slobodne baze sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom i izolovanjem tako formirane soli tokom naknadnog prečišćavanja. Reprezentativne soli uključuju hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartrat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktobionata i laurilsulfonat i slično.
[0174] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnih jedinjenja uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli jedinjenja, na primer, dobijene sa netoksičnim organskim ili neorganskim kiselinama. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, hlorobromidna, sumporna, sulfamidna, fosforna, azotna i slično; kao i soli dobijene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinatna, glikolna, sterinska, mlečna, malična, vinska, limunska, askorbinska, palmitinska, maleinska, hidromaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoična, salisilna, sulfanilska, 2-acetoksibenzoična, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izotionična i slične.
[0175] U drugim slučajevima, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da sadrže jednu ili više kiselih funkcionalnih grupa i, prema tome, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" u ovim slučajevima se odnosi na relativno netoksične adicione soli neorganskih i organskih baza u jedinjenju prema ovom pronalasku.
Ove soli se takođe mogu pripremiti in situ u nosaču za primenu ili procesu proizvodnje oblika doziranja ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom kiselinskom obliku sa odgovarajućom bazom, kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona, sa amonijakom ili sa farmaceutski prihvatljivim organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom.
Reprezentativne alkalne ili zemnoalkalne soli uključuju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i aluminijuma i slično. Reprezentativni organski amini korisni za formiranje baznih adicijskih soli uključuju etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slični.
[0176] Sredstva za vlaženje, emulgatori i maziva, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidansi takođe mogu biti prisutni u formulacijama.
[0177] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa uključuju antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; antioksidanse rastvorljive u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i agense za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.
[0178] Formulacije ovog pronalaska uključuju one pogodne za oralnu, nazalnu, lokalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu i/ili parenteralnu primenu. Ove formulacije mogu se pogodno predstaviti u jediničnom obliku doziranja i mogu se pripremiti bilo kojim postupcima dobro poznatim u farmaciji. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se dobio jedan dozirni oblik variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, konkretnog načina primene. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se dobio jedan oblik doziranja obično je ona količina jedinjenja koja proizvodi terapijsko dejstvo. Načelno, ova količina će se kretati od oko 1% do oko 99% aktivnog sastojka, poželjno od oko 5% do oko 70%, najpoželjnije od oko 10% do oko 30%.
[0179] U određenim realizacijama, formulacija ovog pronalaska sadrži ekscipijens izabran iz grupe koju čine ciklodekstrini, lipozomi, agensi za formiranje micela, npr. žučne kiseline i polimerni nosači, npr. poliestri i polianhidridi; kao i jedinjenje prema ovom pronalasku. U određenim realizacijama, gore pomenuta formulacija čini jedinjenje iz ovog pronalaska oralno biodostupnim.
[0180] Postupci za pripremu ovih formulacija ili mešavina uključuju korak udruživanja jedinjenja prema ovom pronalasku i nosača i, opciono, jednog ili više pomoćnih sastojaka. Načelno, formulacije se pripremaju ujednačenim i prožimajućim udruživanjem jedinjenja prema ovom pronalasku i tečnih nosača ili fino usitnjenih čvrstih nosača ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0181] Formulacije ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula, skrobnih kapsula, pilula, tableta, lozengi (koristeći aromatizovanu osnovu, obično saharozu i bagrem ili tragakant), praha, granula ili rastvora ili suspenzije u vodenoj ili bezvodnoj tečnosti ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili voda u ulju ili kao eliksir ili sirup ili kao pastile (koristeći inertnu bazu, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i bagrem) i/ili kao sredstva za ispiranje usta i slično, od kojih svaki sadrži unapred određenu količinu jedinjenja prema ovom pronalasku kao aktivnog sastojka. Jedinjenje prema ovom pronalasku se takođe može primeniti kao bolus, elektuar ili pasta.
[0182] U čvrstim oblicima doziranja pronalaska za oralnu primenu (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ ili bilo šta od sledećeg: punioci ili dodaci, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; veziva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili bagrem; humektanti, kao što je glicerol; sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; akceleratori apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja; sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol, glicerol monostearat i nejonski tenzidi; apsorbenti, kao što su kaolin i bentonitna glina; maziva, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; i sredstva za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutske formulacije mogu takođe da sadrže i puferske agense. Čvrste formulacije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine i slično.
[0183] Tableta se može napraviti komprimovanjem ili oblikovanjem, opciono upotrebom jednog ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti korišćenjem sredstva za vezivanje (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), maziva, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za raspadanje (na primer, natrijum skrob glikolata ili umrežene natrijum karboksimetilceluloze), površinski aktivne materije ili disperzionog sredstva. Oblikovane tablete se mogu napraviti u odgovarajućoj mašini u kojoj je smeša praškastog jedinjenja navlažena inertnim tečnim razblaživačem.
[0184] Tablete i drugi čvrsti oblici doziranja farmaceutskih formulacija prema ovom pronalasku, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu opciono imati podelu ili se proizvoditi sa oblogama i košuljicama, kao što su enteričke obloge i druge obloge dobro poznate u farmaceutskoj struci za dobijanje formulacija. One se takođe mogu formulisati tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima koristeći, na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim proporcijama da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja, druge polimerne matrice, lipozome i/ili mikrosfere. Mogu se formulisati za brzo oslobađanje, na primer, liofilizacijom. Mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih formulacija koje se mogu rastvoriti u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injekcije neposredno pre upotrebe. Ove formulacije mogu takođe opciono da sadrže sredstva za zamućenje i mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivni sastojak / aktivne sastojke samo ili prvenstveno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odloženi način. Primeri tih ugradnih materija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikro-kapsuliranom obliku, ako je prikladno, sa jednim ili više od gore opisanih ekscipijenasa.
[0185] Tečni oblici doziranja za oralnu primenu jedinjenja prema pronalasku obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni oblici doziranja mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše.
[0186] Pored inertnih razblaživača, oralne formulacije takođe mogu uključivati pomoćne supstance kao što su agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, arome, boje, mirisi i konzervansi.
[0187] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant i njihove smeše.
[0188] Formulacije farmaceutskih mešavina iz ovog pronalaska za rektalnu ili vaginalnu primenu mogu biti u obliku supozitorija, koje se mogu pripremiti mešanjem jednog ili više jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više odgovarajućih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koji mogu biti, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi, te će se, prema tome, istopiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i osloboditi aktivno jedinjenje.
[0189] Formulacije ovog pronalaska koje su pogodne za vaginalnu primenu takođe uključuju pesare, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže takve nosače za koje je poznato da su odgovarajući.
[0190] Oblici doziranja za lokalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju praškove, sprejove, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili potisnim gasovima koji mogu biti potrebni.
[0191] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržati, pored aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumsku kiselinu, talk i cink oksid ili njihove smeše.
[0192] Praškovi i sprejovi mogu da sadrže, pored jedinjenja iz ovog otkrića, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah ili smeše ovih supstanci. Sprejovi mogu dodatno da sadrže uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
[0193] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost u obezbeđivanju kontrolisane isporuke jedinjenja prema ovom pronalasku u telo. Rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu mogu se dobiti takvi oblici doziranja. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećanje protoka jedinjenja po koži. Brzina tog protoka može se kontrolisati ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.
[0194] Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi, rastvori i slično, takođe se smatraju da se nalaze u okviru ovog pronalaska.
[0195] Farmaceutske formulacije ovog pronalaska pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog otkrića u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija ili sterilnih prahova koji se mogu rekonstituisati u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koje mogu da sadrže šećere, alkohole, antioksidanse, pufere, bakteriostatske agense, rastvorne supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca, kao i sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje.
[0196] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, koji se mogu koristiti u farmaceutskim formulacijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove odgovarajuće smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje i organski estri za injekcije, kao što je etil oleat. Odgovarajuća tečljivost se može održati, na
1
primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom tenzida.
[0197] Ove formulacije mogu takođe da sadrže pomoćne supstance kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i disperzioni agensi. Sprečavanje delovanja mikroorganizama na predmetna jedinjenja može se obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenil sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno da se u formulacije uključe izotonični agensi, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Osim toga, produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može se obezbediti uključivanjem agenasa koji odlažu apsorpciju kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0198] U nekim slučajevima, da bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz supkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije nekog kristalnog ili amorfnog materijala koji ima slabu rastvorljivost u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja, što zauzvrat može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0199] Injekcioni depo oblici se prave formiranjem matrica mikrokapsula predmetnih jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka i polimera i prirode konkretnog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije za depo injekcije se takođe pripremaju obuhvatanjem leka u lipozome ili mikroemulzije, koje su kompatibilne sa telesnim tkivom.
6. Doziranje
[0200] Izrazi "parenteralna primena" i "primenjen parenteralno" kako se ovde koriste označavaju načine primene koji nisu enteralni i lokalni, već obično injekcijom i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, supkutanu, supkutikularnu, intraartikularnu, supkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.
2
[0201] Izrazi „sistemska primena“, „sistemski primenjen“, „periferna primena“ i „primenjen periferno“, kako se ovde koriste, označavaju primenu jedinjenja, leka ili drugog materijala, osim primene direktno u centralni nervni sistem, tako da ulazi u pacijentov sistem i, prema tome, podleže metabolizmu i drugim sličnim procesima, na primer, subkutana primena.
[0202] Ova jedinjenja se mogu davati ljudima i životinjama za terapiju bilo kojim pogodnim putem davanja, uključujući oralni, nazalni, kao, na primer, sprejom, rektalni, intravaginalni, parenteralni, intracistemalni i lokalni, kao praškovi, masti ili kapi, uključujući bukalni i sublingvalni.
[0203] Bez obzira na odabrani način primene, jedinjenja iz ovog pronalaska koja se mogu koristiti u pogodnom hidratizovanom obliku i/ili farmaceutske formulacije ovog pronalaska formulišu se u farmaceutski prihvatljive oblike doziranja pomoću konvencionalnih postupaka poznatih stručnjacima iz te oblasti.
[0204] Stvarne dozne koncentracije aktivnih sastojaka u farmaceutskim formulacijama ovog pronalaska mogu da variraju tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je delotvorna u postizanju željenog terapijskog odgovora određenog pacijenta, formulacije i načina primene, a da nisu toksične za pacijenta.
[0205] Odabrani dozni nivo zavisiće od niza faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja prema ovom pronalasku koji se koristi ili njegovog estra, soli ili amida, načina primene, vremena primene, brzine izlučivanja ili metabolisanja konkretnog primenjenog, trajanje lečenja, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala primenjenih u kombinaciji sa datim primenjenim jedinjenjem, starost, pola, težine, stanje, opšteg zdravstvenog stanja i prethodne medicinske istorije pacijenta koji se leči i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci. Može se primenjivati dnevna, nedeljna ili mesečna doza (ili u nekom drugom vremenskom intervalu).
[0206] Lekar ili veterinar koji ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može lako da odredi i propiše delotvornu količinu potrebne farmaceutske formulacije. Na primer, lekar ili veterinar bi mogli da započnu sa dozama jedinjenja prema pronalasku koja se koriste u farmaceutskoj formulaciji pri koncentracijama nižim od onih koje su potrebne za postizanje željenog terapijskog dejstva, a zatim da postepeno povećavaju dozu dok se ne postigne željeno dejstvo.
[0207] U načelu, odgovarajuća dnevna doza jedinjenja prema pronalasku biće ona količina jedinjenja koja je najniža delotvorna doza koja ima terapijsko dejstvo (npr., inhibira nekrozu). Takva delotvorna doza će u principu zavisiti od gore opisanih faktora. Obično, doze jedinjenja prema ovom pronalasku za pacijenta, kada se koriste za date indikacije, kreću se od oko 0,0001 do oko 100 mg po kg telesne mase dnevno. Poželjno, dnevna doza će se kretati od 0,001 do 50 mg jedinjenja po kg telesne mase i još poželjnije od 0,01 do 10 mg jedinjenja po kg telesne mase.
[0208] Ako se želi, delotvorna dnevna doza aktivnog jedinjenja se može primeniti podeljena na dve, tri, četiri, pet, šest ili više pojedinačnih doza koje se primenjuju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim dozirnim oblicima.
[0209] U određenim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja za inhibiciju ćelijske smrti, pri čemu su jedinjenja predstavljena strukturama (Ib). U određenim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori ćelijske smrti. U svakom slučaju, jedinjenja ovog pronalaska poželjno ispoljavaju svoje dejstvo na inhibiciju ćelijske smrti u koncentraciji nižoj od oko 50 mikromola, poželjnije u koncentraciji nižoj od oko 10 mikromola i najpoželjnije u koncentraciji nižoj od 1 mikromola.
[0210] Jedinjenja iz ovog otkrića mogu se ispitati na standardnim životinjskim modelima moždanog udara i standardnim protokolima kao što su opisali Hara, H., I sar. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997.94(5): 2007-12.
[0211] Kada se jedinjenja ovog pronalaska daju kao lekovi ljudima i životinjama, ona se mogu davati sama za sebe ili kao farmaceutska formulacija koja sadrži, na primer, 0,1% do 99,5% (poželjnije 0,5% do 90%). ) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0212] Jedinjenja iz sadašnje prijave ili njihove formulacije mogu se davati jednom, dvaput, tri ili četiri puta dnevno, koristeći bilo koji pogodan način opisan gore. Takođe, primena ovih jedinjenja ili lečenje njima može se nastaviti nekoliko dana; na primer, obično bi lečenje
4
trajalo najmanje 7 dana, 14 dana ili 28 dana u okviru jednog ciklusa lečenja. Ciklusi lečenja su dobro poznati i često se smenjuju sa periodima mirovanja od oko 1 do 28 dana, obično oko 7 dana ili oko 14 dana, između ciklusa. U određenim realizacijama, ciklusi lečenja mogu biti i kontinuirani.
[0213] Kada se daje oralno, ukupna dnevna doza za čoveka može biti između 1 mg i 1,000 mg, između oko 1,000-2,000 mg/dan, između oko 10-500 mg/dan, između oko 50-300 mg/dan , između oko 75-200 mg/dan ili između oko 100-150 mg/dan.
[0214] Dnevna doza se takođe može opisati kao ukupna količina ovde opisanog jedinjenja koja se primenjuje po dozi ili po danu. Dnevna doza jedinjenja može biti između oko 1 mg i 4,000 mg, između oko 2,000 do 4,000 mg/dan, između oko 1 do 2,000 mg/dan, između oko 1 do 1,000 mg/dan, između oko 10 do 500 mg/dan, između oko 20 do 500 mg/dan, između oko 50 do 300 mg/dan, između oko 75 do 200 mg/dan ili između oko 15 do 150 mg/dan.
[0215] U određenim realizacijama, postupak obuhvata davanje subjektu početne dnevne doze od oko 1 do 800 mg ovde opisanog jedinjenja i povećanje doze u koracima dok se ne postigne klinička efikasnost. Povećanje doze može ići u koracima od oko 5, 10, 25, 50 ili 100 mg. Doza se može povećavati dnevno, svaki drugi dan, dva puta nedeljno ili jednom nedeljno.
[0216] U određenim realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski preparat se daje oralno. U određenim realizacijama, jedinjenje ili farmaceutski preparat se primenjuje intravenozno. Alternativni načini primene uključuju sublingvalnu, intramuskularnu i transdermalnu primenu.
[0217] Preparati prema ovom pronalasku mogu se primenjivati oralno, parenteralno, lokalno ili rektalno. Oni se, naravno, daju u oblicima pogodnim za svaki način primene. Na primer, daju se u obliku tableta ili kapsula, injekcijom, inhalacijom, losionom za oči, mastima, supozitorijama, itd. primenjuju injekcijom, infuzijom ili inhalacijom; lokalno, korišćenjem losiona ili masti; i rektalno supozitorijama. U određenim realizacijama, primena je oralna.
7. Kombinacije
[0218] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se davati u kombinaciji sa drugim agensima, uključujući (ali bez ograničenja na) jedinjenja koja su inhibitori apoptoze; inhibitori PARP poli(ADP-riboza) polimeraze; Src inhibitori; lekovi za lečenje kardiovaskularnih poremećaja; antiinflamatorni lekovi, antitrombotici; fibrinolitički lekovi; sredstva protiv agregacije trombocita, agensi za smanjenje nivoa lipida, direktni inhibitori trombina; inhibitori receptora glikoproteina IIb/IIIa; blokatori kalcijumovih kanala; sredstva za blokiranje betaadrenergičkih receptora; inhibitori ciklooksigenaze (npr. Inhibitori COX-1 i COX-2); inhibitor angiotenzinskog sistema (npr. inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)); inhibitori renina; i/ili agensi koji se vezuju za molekule ćelijske adhezije i inhibiraju sposobnost belih krvnih zrnaca da se vežu za takve molekule (npr. polipeptidi, poliklonska i monoklonska antitela).
[0219] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti i u kombinacijama dva ili više jedinjenja koja inhibiraju ćelijsku nekrozu (npr. jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno i dodatni agens za inhibiciju nekroze). Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinacijama jednog ili više jedinjenja koja inhibiraju ćelijsku nekrozu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa ili jedinjenja (npr. druga terapijska jedinjenja za lečenje bolesti, stanja ili infekcije, kao što je inhibitor apoptoze) .
8. Kompleti
[0220] U okviru ovoga su obezbeđeni i kompleti koji sadrže neko jedinjenje iz ovog otkrića, kombinacije ili farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili smešu stereoizomera i odgovarajuće pakovanje. Komplet može još sadržati uputstva za upotrebu. Komplet može da sadrži neko jedinjenje prema pronalasku ili neku farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili smešu stereoizomera i obeležje i/ili uputstvo za upotrebu tih jedinjenja u lečenju indikacija, uključujući bolesti ili stanja, koja su ovde opisana.
[0221] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi koji uključuju ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili smešu stereoizomera u odgovarajućem kontejneru. Kontejner može biti bočica, tegla, ampula, prethodno napunjen špric i vrećica za intravensku primenu leka.
[0222] Komplet takođe može da sadrži uputstva za upotrebu jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Komplet se može podeliti na pregrade za sprečavanje pomeranja kontejnera. Kako se ovde koristi, komplet kao što je komplet podeljen na pregrade uključuje bilo koji komplet u kome su jedinjenja ili agensi sadržani u odvojenim kontejnerima. Ilustrativni primeri takvih kontejnera uključuju, ali nisu ograničeni na, male staklene posude, plastične kontejnere ili trake od plastike ili papira. Posebno poželjni tipovi kontejnera omogućavaju kvalifikovanom radniku da efikasno prenosi reagense iz jednog odeljka u drugi odeljak tako da se uzorci i reagensi ne izlažu unakrsnoj kontaminaciji i da se agensi ili rastvori svakog kontejnera mogu kvantitativno prebacivati iz jednog odeljka u drugi. Takvi kontejneri uključuju, ali nisu ograničeni na, kontejner koji će prihvatiti jedinjenje ili kombinaciju jedinjenja i/ili drugih agenasa iz ovog otkrića. Jedno ili više jedinjenja ili agenasa mogu biti u obliku praška (npr. liofilizovani prah) ili precipitata. Takva jedinjenja se mogu resuspendovati pre primene u rastvoru koji se može biti deo kompleta ili odvojeno dostupan. Komplet može da sadrži jedinjenja ili agense u drugim oblicima kao što su tečnosti, gelovi, čvrste materije, kao što je ovde opisano. U jednom kompletu se mogu nalaziti različita jedinjenja i/ili agensi u različitim oblicima.
PRIMERI
[0223] Primeri i preparati dati u nastavku dalje ilustruju i objašnjavaju jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska i metode za ispitivanje takvih jedinjenja. Podrazumeva se da područje primene ovog otkrića nije ni na koji način ograničeno područjem primene sledećih primera. U sledećim primerima i u celokupnoj specifikaciji i zahtevima, molekuli sa hiralnim centrom, osim postoje kao racemska smeša ako nije drugačije naznačeno. Pojedinačni enantiomeri se mogu dobiti postupcima poznatim stručnjacima i ovde opisanim. Jedinjenja su nazvana bilo kao ChemBioDraw Ultra 13.0 ili ChemAxon.
Opšti postupci
[0224] Svi rastvarači su bili komercijalno dostupni i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Reakcije su obično izazivane primenom anhidrantnih rastvarača u atmosferi internog azota.
Analitičke metode
[0225] Spektroskopija primenom<1>H nuklearne magnente rezonance (NMR) rađena je korišćenjem jednog od sledećih instrumenata: instrument Bruker Avance 400 opremljen sondom DUAL 400MHz S1, instrument Bruker Avance 400 opremljen sondom 6 S 1400 MHz 5mm<1>H-<13>C ID, Bruker Avance III 400 instrument sa nanobay sistemom i sondom Broadband BBFO 5 mm direkt, instrument Agilent Direct Drive 400 MHz sa ID AUTO-X PFG sondom, svi rade na 400 MHz, ili Agilent VNMRS500 Direct Drive instrument opremljen 5 mm Triple Resonance 1H{13C/15N} kriosondom koja radi na 500 MHz. Spektri su dobijeni u navedenom rastvaraču na sobnoj temperaturi osim ako nije drugačije navedeno. U svim slučajevima, NMR podaci su bili u skladu sa predloženim strukturama.
Karakteristični hemijski pomaci (δ) su dati u delovima na milion koristeći konvencionalne skraćenice za označavanje glavnih pikova: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; k, kvartet; dd, dublet dubleta; dt, dublet tripleta; br, širok.
[0226] Kada je korišćena tankoslojna hromatografija (TLC), ona se odnosila na TLC na silika gelu pomoću ploča od silika gela F254 (Merck), Rf je rastojanje koje jedinjenje pređe podeljeno sa rastojanjem koje je prešao rastvarač na TLC ploči. Kolonska hromatografija je izvedena korišćenjem automatske fleš hromatografije (Biotage SP1 ili Isolera) preko Biotage silika gel kertridža (KP-Sil ili KP-NH) ili, u slučaju reverzne fazne hromatografije, preko Biotage C18 kertridža (KP-C18).
[0227] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak A - Ukupna jonska struja (TIC) i DAD UV hromatografski tragovi, zajedno sa MS i UV spektrima povezanim sa pikovima, uzeti su na UPLC/MS Ackuiti™ sistemu opremljenom PDA detektorom i spojeni sa Waters jednostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom koji radi u naizmeničnom pozitivnom i negativnom režimu jonizacije elektrosprejom. [LC/MS-ES (+/-): analize obavljene korišćenjem Ackuiti UPLC™ CSH, C18 kolone (50 × 2,1 mm, veličina čestica 1,7 µm), temperatura kolone 40 °C, mobilna faza: A-voda 0,1% HCOOH/ B- CH3CN 0,1% HCOOH, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme rada = 2,0 min, gradijent: t=0 min 3%B, t= 1,5 min 99,9% B, t = 1,9 min 99,9% B, t = 2,0 min 3% B, vreme zaustavljanja 2,0 min. Pozitivan ES 100-1000, negativan ES 100-1000, UV detekcija DAD 210-350 nm.
[0228] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak B - Ukupna jonska struja (TIC) i DAD UV hromatografski tragovi, zajedno sa MS i UV spektrima povezanim sa pikovima, uzeti su na UPLC/MS Ackuiti™ sistemu opremljenom PDA detektorom i spojeni sa Waters jednostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom koji radi u naizmeničnom pozitivnom i negativnom režimu jonizacije elektrosprejom. [LC/MS-ES (+/-): analize obavljene korišćenjem Ackuiti UPLC™ CSH, C18 kolone (50 × 2,1 mm, veličina čestica 1,7 µm), temperatura kolone 40 °C, mobilna faza: A-0,1% v/v vodeni rastvor amonijaka pH 10/B B-CH3CN, protok: 1.0 ml/min, vreme rada = 2.0 min, gradijent: t=0 min 3%B, t= 1,5 min 99.9% B, t = 1,9 min 99,9% B, t= 2,0 min 3% B, vreme zaustavljanja 2,0 min. Pozitivan ES 100-1000, negativan ES 100-1000, UV detekcija DAD 210-350 nm.
[0229] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak C: Ukupna jonska struja (TIC) i DAD UV hromatografski tragovi, zajedno sa MS i UV spektrima povezanim sa pikovima, uzeti su na UPLC/MS Ackuiti™ sistemu opremljenom PDA detektorom i spojeni sa Waters jednostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom koji radi u naizmeničnom pozitivnom i negativnom režimu jonizacije elektrosprejom. Kolona je bila Cortecs UPLC C18, 1,6 µm, 2,1 × 50 mm. primenjen je linerani gradijent, počev od 95% A (A: 0,1% mravlja kiselina u vodi) I završetak na 95% B (B: 0,1% mravlja kiselina u MeCN) tokom 2,0 min uz ukupno vreme rada od 2,5 min. Temperatura kolone je bila 40 °C uz brzinu protoka od 0,8 ml/min.
[0230] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak D: LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Detektor Diode Array je skeniran na talasnoj dužini od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektrosprej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,5 do 1,0 s. Korišćena kolona je bila Shim-pack XR-ODS, 2,2 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% TFA u vodi) i završavajući na 100% B (B: 0,05% TFA u MeCN) tokom 2,2 min sa ukupnim vremenom rada od 2,6 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,0 ml/min.
[0231] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak E: LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Detektor Diode Array je skeniran na talasnoj dužini od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektrosprej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,5 do 1,0 s. Korišćena kolona je bila Shim-pack KSR-ODS, 2,2 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% TFA u vodi) i završavajući na 100% B (B: 0,05% TFA u MeCN) tokom 3,2 min sa ukupnim vremenom rada od 3,6 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,0 ml/min.
[0232] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak F: LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Dode Array detektor je skeniran na talasnoj dužini od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektrosprej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,5 do 1,0 s. Korišćena kolona je bila Ascentis Ekpress C18, 2,7 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% TFA u vodi) i završavajući na 100% B (B: 0,05% TFA u MeCN) tokom 1,8 min sa ukupnim vremenom rada od 2,0 min. Temperatura kolone je bila 45 °C sa brzinom protoka od 1,5 ml/min
[0233] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak G: LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Diode Array detektor je skeniran na talasnoj dužini od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektrosprej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,5 do 1,0 s. Korišćena kolona je bila Kinetek EVO, 2,6 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 90% A (A: 0,05% NH4HCO3 u vodi) i završavajući na 95% B (B: MeCN) tokom 1,7 min sa ukupnim vremenom rada od 2,0 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,3 ml/min.
[0234] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak H: LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Diode Array detektor je skeniran na talasnoj dužini od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektrosprej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,5 do 1,0 s. Korišćena kolona je bila Kinetek EVO, 2,6 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 90% A (A: 0,05% NH4HCO3 u vodi) i završavajući na 95% B (B: MeCN) tokom 2,7 minuta sa ukupnim vremenom rada od 3,0 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,3 ml/min.
[0235] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak I: Korišćena kolona je Poroshell HPH-C18, 2,7 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% NH4HCO3u vodi) i završavajući na 95% B (B: 0,05% NH4HCO3u MeCN) tokom 1,8 min sa ukupnim vremenom rada od 2 min. Temperatura kolone je bila 45 °C sa brzinom protoka od 1,5 ml/min.
[0236] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak J: LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Diode Array detektor je skeniran na talasnoj dužini od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen elektrosprej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je skeniran na između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0,5 do 1,0 s. Korišćena kolona je bila Ascentis Ekpress C18, 2,7 µm, 2,1 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 90% A (A: 0,10% mravlja kiseline u vodi) i završavajući na 95% B (B: 0,10% mravlja kiseline u MeCN) tokom 2,70 min sa ukupnim vremenom rada od 3,0 min. Temperatura kolone je bila 45 °C sa brzinom protoka od 1,0 ml/min.
[0237] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak K: Korišćena kolona je bila Agilent Poroshell HPH-C18, 2,7 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% NH4HCO3u vodi) i završavajući na 95% B (B: 0,05% NH4HCO3u MeCN) tokom 1,8 min sa ukupnim vremenom rada od 2,0 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,5 ml/min.
[0238] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak L: Korišćena kolona je bila Shim-pack KSR-ODS, 2,2 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% TFA u vodi) i završavajući na 100% B (B: 0,05% TFA u MeCN) tokom 4,2 min sa ukupnim vremenom rada od 5,3 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,0 ml/min.
[0239] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak M: Korišćena kolona je bila Ascentis Ekpress C18, 2,7 µm, 3,0 × 50 mm. Primenjen je linearni gradijent, počevši od 95% A (A: 0,05% TFA u vodi) i završavajući na 95% B (B: 0,05% TFA u MeCN) tokom 4,1 min sa ukupnim vremenom rada od 5,3 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1,5 ml/min.
1
[0240] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak N: Kolona korišćena za hromatografiju je Xtimate C182,1 × 30 mm, (čestice od 3 µm). Metode detekcije bile su diodni niz (DAD). MS režim je bio pozitivna elektrosprej jonizacija. MS opseg je bio 100-1000. Mobilna faza A: 0,037% trifluorosirćetne kiseline u vodi; mobilna faza B: 0,018% trifluorosirćetne kiseline u acetonitrilu HPLC kvaliteta. Gradijent je bio 5-100% B tokom 2.00 min.5% B tokom 0,00 min, 5-95% B (0,00-1,00 min) 95-100% B (1,00-1,80 min) 100-5% B (1,80 -1,81 min) sa zadržavanjem na 5% B tokom 0,19 min . Brzina protoka je bila 1,0 ml/min.
[0241] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak O: Kolona korišćena za hromatografiju je Xtimate C182,1 × 30 mm, (veličina čestica 3 µm). Metode detekcije bile su diodni niz (DAD). MS režim je bio pozitivna elektrosprej jonizacija. MS opseg je bio 100-1000. Mobilna faza A je bila 0,037% trifluorosirćetne kiseline u vodi, a mobilna faza B je bila 0,018% trifluorosirćetne kiseline u acetonitrilu HPLC kvaliteta. Gradijent je bio 5-100% B tokom 2,00 min. 5% B na 0,00 min, 5-95% B (0,00-0,90 min) 95-100% B (0,90-1,80 min) 100-5% B (1,80 -1,81 min) sa zadržavanjem na 5% B tokom 0,19 min . Brzina protoka je bila 1,0 ml/min.
[0242] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak P: Kolona korišćena za hromatografiju je Xbridge Shield RP182,1 × 50 mm, (5 µm čestice). Metode detekcije bile su diodni niz (DAD). MS režim je bio pozitivna elektrosprej jonizacija. MS opseg je bio 100-1000. Mobilna faza A je bila 10 mM amonijum bikarbonata u vodi, a mobilna faza B je bio acetonitril kvaliteta HPLC. Gradijent je bio 0-60% B tokom 2,20 min.0% B na 0,00 min, 0-60% B (0,00-0,70 min) sa zadržavanjem na 60% B tokom 0,40 min, 60-0% B (1,10 -1,11 min) sa zadržavanjem na 0% B tokom 1,09 min . Brzina protoka je bila 1,0 ml/min
[0243] Tečna hromatografija visokih performansi, Postupak Q: HPLC (gradijent je držao 0% B tokom 0,40 minuta, a zatim 0-30% B tokom 4,40 minuta sa zadržavanjem na 30% B tokom 0,8 minuta, 30-0% B tokom 0,02 minuta, a zatim držan na 0% tokom 0,68 min (0,01-5,21 min - brzina protoka 0,8 ml/min; 5,23-5,90 min - brzina protoka 1,2 ml/min). Mobilna faza A je bila 0,037% trifluorosirćetna kiselina u vodi, mobilna faza B je bila 0,018% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu. Kolona korišćena za hromatografiju je bila kolona Luna-C18(2) 2,0 × 50 mm (veličina čestica 5 µm). Metode detekcije su bile diodni niz (DAD).
2
[0244] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak R: Kolona korišćena za hromatografiju je Xbridge Shield RP182,1 × 50 mm, (čestice veličine 5 µm). Metode detekcije bile su diodni niz (DAD) i evaporativno rasejanje svetlosti (ELSD). MS režim je bio negativna elektrosprej jonizacija. MS opseg je bio 100-1000. Mobilna faza A je bila 10 mM amonijum bikarbonat u vodi, a mobilna faza B je bio acetonitril kvaliteta HPLC.
Gradijent je bio 0-60% B tokom 2,20 min. 0% B na 0,00 min, 0-60% B (0,00-0,70 min) sa zadržavanjem na 60% B tokom 0,40 min, 60-0% B (1,10 -1,11 min) sa zadržavanjem na 0% B tokom 1,09 min . Brzina protoka je bila 1,0 ml/min.
[0245] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak S: Kolona korišćena za hromatografiju je Xbridge Shield RP182,1 × 50 mm, (čestice veličine 5 µm). Metode detekcije bile su diodni niz (DAD). MS režim je bio negativna elektrosprej jonizacija. MS opseg je bio 100-1000. Mobilna faza A je bila 10 mM amonijum bikarbonata u vodi, a mobilna faza B je bio acetonitril kvaliteta HPLC. Gradijent je bio 0-60% B tokom 2,20 min.
0% B na 0,00 min, 0-60% B (0,00-0,70 min) sa zadržavanjem na 60% B tokom 0,40 min, 60-0% B (1,10 -1,11 min) sa zadržavanjem na 0% B tokom 1,09 min . Brzina protoka je bila 1,0 ml/min.
[0246] Tečna hromatografija-masena spektrometrija, postupak T: Gradijent je bio 10-80% B tokom 4,00 min sa zadržavanjem na 80% B tokom 0,9 min, 80-10% B tokom 0,02 min, a zatim održan na 10% B tokom 0,58 min (0,01-4,90 min - 0,8 ml/ min protok; 4,93-5,50 min - brzina protoka 1,2 ml/min). Mobilna faza A je bila 10 mM vodeni rastvor amonijum bikarbonata, mobilna faza B je bio acetonitril kvaliteta HPLC. Kolona korišćena za hromatografiju bila je 2,1 × 50 mm Xbridge Shield RPC18 kolona (5 µm čestice). Metode detekcije bile su diodni niz (DAD).
Priprema jedinjenja
[0247] Kada priprema početnih materijala nije opisana, to znači da su oni komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili lako dostupni od strane stručnjaka u ovoj oblasti primenom standardnih procedura. Kada je navedeno da su jedinjenja pripremljena analogno ranijim primerima ili intermedijerima, stručnjaku će biti jasno da vreme reakcije, broj ekvivalenata reagensa i temperatura mogu biti modifikovani za svaku specifičnu reakciju i da može biti neophodno ili poželjno da koriste različite tehnike obrade ili prečišćavanja. Tamo gde se reakcije sprovode korišćenjem mikrotalasnog zračenja, mikrotalasna pećnica koja se koristi je Biotage Initiator. Stvarna napojna snaga varira tokom reakcije kako bi se održala konstantna temperatura.
Intermedijer 1: 3-[(1E)-3-oksoprop-1-en-1-il]benzonitril
[0248] Četiri različite mikrotalasne bočice su pripremljene na sledeći način: paladijum(II) acetat (45 mg, 0,2 mmol) i XPHOS (190 mg, 0,4 mmol) su suspendovani u anhidrovanom DMF (5 ml) i suspenzija je pročišćena azotom na sobnoj temperaturi tokom 5 min, dok se ne dobije bistar rastvor. Zatim je dodat 3-bromobenzonitril (364 mg, 2 mmol), a zatim Et3N (2,23 ml, 16 mmol) i 3,3-dietoksiprop-1-en (0,38 ml, 2,50 mmol). Dobijena smeša je zagrevana mikrotalasnim zračenjem na 120 °C tokom 20 min. Posle hlađenja, dodat je IN rastvor HCl (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeše iz sve četiri bočice su spojene zajedno, razblažene sa EtOAc, a zatim filtrirane kroz celit. Organska faza je isprana nekoliko puta slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4l, filtrirana i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 90:10 do 70:30) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (518 mg, 41%) kao žuta čvrsta supstanca
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (td, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H). LC-MS (Postupak A): m/z = 158.0 [M+H]<+>, 0.78 min.
Intermedijer 2: metil 2-(hlorometil)-2-metilbutanoat
[0249] Pripremljeno prema uslovima koje su opisali Zhang-Jie Shi I sar. (Org. Lett., 2016, 18 (9), str.2040-2043). U mešani rastvor diizopropilamina (1,68 ml, 12 mmol) u THF (15 ml) u kapima je dodavan n-butillitijum (2,5 M rastvor u heksanu, 4,8 ml, 12 mmol) na -78 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, a zatim je ponovo ohlađena na -78 °C. Ukapavanjem je dodat rastvor metil 2-metilbutirata (1,32 ml, 10 mmol) u THF (5 ml) na -78 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 h. Ukapavanjem je dodat rastvor hlorjodometana (0,73 ml, 10 mmol) u THF (10 ml) na -78 °C. Dobijena smeša je zatim mešana preko noći omogućavajući da temperatura dostigne sobnu temperaturu. Smeša je ugašena vodom na 0 °C i ekstrahovana sa Et2O (3 × 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4l i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,15 g, sirovo) kao smeđe ulje. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.78-3.73 (m, 4H), 3.57 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Intermedijer 3: 2-(hlorometil)-2-metilbutanska kiselina
[0250] Pripremljeno prema uslovima koje su opisali Zhang-Jie Shi i sar. (Org. Lett., 2016, 18 (9), str.2040-2043). Koncentrovana HCl (15 ml) je pažljivo dodata na 0 °C u metil 2-(hlorometil)-2-metilbutanoat (1,15 g, sirov, 7,0 mmol smatra se da je 100% čist). Dobijena smeša je mešana na 80 °C. Reakcija je praćena primenom alikvotom<1>H NMR reakcije ugašene vodom i ekstrahovane sa CH2CI2. Posle 5 h primećena je mešavina početnog materijala, pretpostavljenog željenog jedinjenja i drugih neidentifikovanih jedinjenja. Smeša je mešana na 80 °C još 2 h, a zatim ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. U ovom trenutku NMR provera je pokazala skoro potpuni preokret u odnosu na početni materijal. Smeša je zatim zagrejana na 100 °C. Provera posle 5 h pokazala je skoro potpunu konverziju u jedinjenje iz naslova. U vrelu smešu je dodata voda i ovo je ekstrahovano dva puta sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su dva puta isprane vodom, osušene preko Na2SO4l, filtrirane i uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša od ~1,75:1 naslovnog jedinjenja i metil 2-(hlorometil)-2-metilbutanoata (630 mg) kao smeđe ulje . Ova smeša je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) samo signali iz naslovnog jedinjenja su prijavljeni δ
3.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.86-1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 149.0 [M-H]-, 0.81 min.
Intermedijer 4: 4-hloro-2,2-dimetilbutanoil hlorid
[0251] 3,3-dimetiloksolan-2-on (1,0 ml, 8,85 mmol) i tionil hlorid (2,58 ml, 35,4 mmol) su dodati u cink hlorid (0,12 g, 0,88 mmol) u mikrotalasnoj reakcionoj epruveti. Epruveta je zatvorena poklopcem i smeša je zagrevana na 65 °C preko noći u PLS reakcionoj stanici (OPREZ - primećeno je povećanje pritiska). Cev je pažljivo odzračena iglom. Epruveta je ponovo zatvorena novim poklopcem i zagrevana na 65 □C narednih 6 sati (OPREZ -primećeno je povećanje pritiska). Epruveta je pažljivo odzračena iglom. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi da bi se uklonio veći deo viška tionil hlorida, a zatim je tamni ostatak destilovan pod sniženim pritiskom u Kugelrohr aparatu. Glavna frakcija, koja je destilovana na ~150 °C na 80 mbar je sakupljena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova ~90% čistoće (1,12 g, 75%) kao skoro bezbojna tečnost. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.59-3.48 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
Intermedijer 5: 4-hloro-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)butan-1-on [0252] U rastvor 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazola (423 mg, 2,9 mmol) i DIPEA (1,50 ml, 8,7 mmol) u CH2Cl2 (14 ml) na 0 °C, dodat je rastvor 4 -hloro-2,2-dimetilbutanoil hlorid (540 mg, 3,19 mmol) u CH2Cl2(1 ml). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 100:0 do 80:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (425 mg, 53%) kao svetlo narandžasto ulje.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) ° 7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.98 (t, J=1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.34 (ddd, J=18.7, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=18.7, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS (Postupak A): m/z = 279.1 [M+H]+, 1.15 min.
Intermedijer 6: O1-terc-butil O3-metil 2-(hlorometil)-2-etil-propanedioat
[0253] 03-terc-butil O1-metil propandioat (7,93 g, 39,2 mmol) je polako dodat u suspenziju natrijum hidrida (2,04 g, 60%, 51,0 mmol) u DMF (100 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim je dodat hloro(jod)metan (9.0 g, 51.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim dodata u 300 ml ledene vode. Smeša je ekstrahovana sa 400 ml etil acetata, isprana vodom (200 ml × 2), slanim rastvorom (150 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (8.7 g, 87%). LCMS (Postupak C): m/z = 251.1, 253.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 7: 2-(hlorometil)-2-metoksikarbonil-butanska kiselina
[0254] TFA (50 ml) je dodat u rastvor 01-terc-butil 03-metil 2-(hlorometil)-2-etilpropandioata (8,7 g, 34,7 mmol) u DCM (50 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u EtOAc (100 ml) i rastvor je ispran vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organski slojevi su razdvojeni i sušeni preko MgS04 pre koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (prinos 6,4 g). LCMS (Postupak C): m/z = 195.1, 197.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 8: metil 2-hlorokarbonil-2-(hlorometil)butanoat
[0255] 2-(hlorometil)-2-metoksikarbonil-butanska kiselina (6,4 g, 32,9 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (50 ml). Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 2 h i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon ulje (6.3 g, 90%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.11-3.98 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 3H), 2.25 (qd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Intermedijer 9: O1-terc-butil O3-metil 2-[difluoro(trimetilsilil)metil]-2-etilpropanedioat
[0256] LiHMDS (49,4 ml, 1,0 M, 49,4 mmol) je dodat u rastvor O1-terc-butil 03-metil 2-etilpropandioata (10 g, 49,4 mmol) u anhidrovanom THF (100 ml) na -78 °C pod argonom. Smeša je mešana na -78 °C 30 min. pre nego što je dodat metil litijum (30,9 ml, 1,6 M, 49,4 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min pre nego što je dodat trimetil(trifluorometil)silan (35.2 g, 247 mmol). Reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (200 ml × 2). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20% etil acetata u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (12 g, 75%). LCMS (postupak C): m/z = 325.3, [M+H]<+>.
Intermedijer 10: O1-terc-butil O3-metil 2-(difluorometil)-2-etil-propanedioat [0257] Kalijum karbonat (12,8 g, 92,5 mmol) je dodat u rastvor O1-terc-butil 03-metil 2-[difluoro(trimetilsilil)metil]-2-etil-propandioata (10 g, 30,8 mmol) u metanolu (100 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (250 ml) i ispran vodom (100 ml × 2) i slanim rastvorom (100 ml) pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-20% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (7.1 g, 28.1 mmol, prinos 91%). LCMS (postupak C): m/z = 253.3 [M+H]<+>.
Intermedijer 11: terc-buti 2-(difluorometil)-2-(hidroksimetil)butanoat
[0258] Litijum tri-terc-butoksilaluminohidrid (64 ml, 1,7 M, 70,4 mmol) je dodat u rastvor O1-terc-butil 03-metil 2-(difluorometil)-2-etil-propandioata (7,1 g, 28,2 mmol) u THF (100 ml) na st. Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 5 h pod argonom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena dodavanjem 100 ml zas. ak. rastvor NH4Cl. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (200 ml × 2) i organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.9 g, 61.2%). LCMS (postupak C): m/z = 225.3 [M+H]<+>.
Intermedijer 12: terc-butil 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butanoat
[0259] Trifenilfosfin (5,47 g, 20,9 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-(difluorometil)-2-(hidroksimetil)butanoata (3,9 g, 17,4 mmol) u ugljen-tetrahloridu (60 ml). Reakciona smeša je mešana na 76 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku su dodati heksani (50 ml) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa 50 ml heksana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-25% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (3.1 g, 73%).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.12 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.87 (dtd, J= 21.8, 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.53-1.48 (m, 9H), 1.03-0.99 (m, 3H).
Intermedijer 13: 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butanska kiselina
[0260] TFA (30 ml) je dodat u rastvor terc-butil 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butanoata (5,5 g, 22,7 mmol) u DCM (30 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod.
<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.19 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H).
Intermedijer 14: 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butanoil hlorid
[0261] 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butanska kiselina (3,9 g, 20,9 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (50 ml). Smeša je mešana na 68 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo braon ulje.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.25 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 3H).
Intermedijer 15: 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0262] Natrijum cijanoborohidrid (0,5 g, 8,3 mmol) je dodat u rastvor 3-bromo-1-[3-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirazol-2-il]-2-metil-propan-1-ona (1,3 g, 4,2 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 ml). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h pre koncentrovanja do suva. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-80% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.10 (ddt, J= 7.6, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.06 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.84 (dddd, J= 12.6, 8.6, 6.5, 2.2 Hz, 1H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.31 (ddt, J = 12.6, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Intermedijer 16: 5-(ciklopropilmetil)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksan-4,6-dion
[0263] Bromometilciklopropan (5,7 g, 42,2 mmol) je dodat u smešu 2,2,5-trimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (5,2g, 32,9 mmol) i kalijum karbonata (13,6 g, 99 mmol) u DMF-u (50 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak je stavljen u EtOAc (200 ml) i ispran sa 2 × 100 ml vode i 1 × 150 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su odvojeni i sušeni preko MgS04 pre koncentrovanja do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H).
Intermedijer 17: 2-(ciklopropilmetil)-3-metoksi-2-metil-3-okso-propanska kiselina [0264] Natrijum metoksid (1,08 g, 30% u metanolu, 6,0 mmol) je dodat u rastvor 5-(ciklopropilmetil)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksan-4,6-diona u metanolu (30 ml ). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak je stavljen u EtOAc (100 ml) i ispran sa 2 × 100 ml vode i 1 × 150 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su odvojeni i sušeni preko MgS04pre koncentrovanja do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (340 mg, 91%). LCMS (postupak C): m/z = 187.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 18: 2-(ciklopropilmetil)-3-hidroksi-2-metil-propanska kiselina
[0265] U rastvor 2-(ciklopropilmetil)-3-metoksi-2-metil-3-okso-propanske kiseline (343 mg, 1,84 mmol) u THF (10 ml) i metanolu (1 ml) dodat je litijum borohidrid (160 mg, 7,4 mmol) u 5 porcija. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pre gašenja dodavanjem vode (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml k3). Organski slojevi su kombinovani i isprani zasićenim rastvorom soli (100 ml) i osušeni (MgS04) pre koncentrovanja do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (145 mg, 50%). LCMS (postupak C): m/z = 159.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 19: 2-(hlorometil)-3-ciklopropil-2-metil-propanoil hlorid
[0266] Rastvor 2-(ciklopropilmetil)-3-hidroksi-2-metil-propanoične kiseline (159 mg, 1 mmol) u tionil hloridu (3 ml) je zagrevan na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i direktno upotrebljena u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (postupak C): m/z = 177,1, 179,1 [M+H]+ (odgovara karboksilatu nastalom hidrolizom).
Intermedijer 20: 6-(ciklopropilmetil)-3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0267] U rastvor 3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (100 mg, 0,43 mmol) u THF ( 4,0 ml) i DMPU (55 uL) je dodat na -78 °C KHMDS (0,5 M/PhMe, 0,94 ml, 0,47 mmol) i dobijeni žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min. Dodat je bromometil ciklopropan (86 mg, 0,64 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena rastvorom NH4CI (15 ml) i EtOAc (15 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 15 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-80% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša dijastereomera.
Intermedijeri 21 i 22: 1-terc-butil 3-metil 2-(difluoro(trimetilsilil)metil)-2-metilmalonat i 1-terc-butil 3-metil 2-(difluorometil)-2-metilmalonat
[0268] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-metilmalonata (20 g, 106,26 mmol) u THF (200 ml) dodat je LiHMDS (1 M u THF, 106,26 ml) na -78 °C pod N2. Smeša je mešana na -78°C 30 min, zatim je dodat MeLi (1 M u THF, 106.26 ml). Smeša je mešana 10 min, a zatim je dodat TMSCF3 (75,55 g, 531,29 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h uz lagano zagrevanje do 20 °C. Smeša je polako ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (200 ml). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (2 × 100 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena anhidrovanim Na2SO4l,
1
filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova (40 g, sirova) kao bezbojna tečnost.
Intermedijeri 23 i 24: 1-terc-butil 3-metil 2-(1,1-difluoroetil)-2-metilmalonat i 1-tercbutil 3-metil 2-(difluorometil)-2-metilmalonat
[0269] KF (8,98 g, 154,63 mmol) je osušen u vakuumu i dodat u smešu 1-terc-butil 3-metil 2-(difluoro(trimetilsilil)metil)-2-metilmalonata, 1-terc-butil 3-metil 2-( difluorometil)-2-metilmalonat (16 g, 51,54 mmol) i CH3I (21,95 g, 154,63 mmol, 9,63 ml) u DMF (150 ml) na 20°C pod N2. Smeša je zagrevana na 80 °C i mešana 6 h. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MTBE (50 ml). Filtrat je sipan u vodu (500 ml) i ekstrahovan sa MTBE (3 × 150 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:MTBE = 1:0 do 6:1) da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova (11,2 g, 86 %) kao bezbojna tečnost.
Intermedijeri 25 i 26: terc-butil 3,3-difluoro-2-(hidroksimetil)-2-metilbutanoat i tercbutil 3,3-difluoro-2-(hidroksimetil)-2-metilpropanoat
[0270] U smešu 1-terc-butil 3-metil 2-(1,1-difluoroetil)-2-metilmalonata i 1-terc-butil 3-metil 2-(difluorometil)-2-metilmalonata (11,2 g, 44,4 mmol) u THF (110 ml) dodat je LiAlH(Ot-Bu)3 (1 M u THF, 111 ml) na 20 °C pod N2. Smeša je zatim zagrejana do 80 °C i mešana 16 h. Smeša je ohlađena na 20 °C i ugašena zasićenim rastvorom NH4CI (300 ml). Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOAc (3 × 70 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 6:1) da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova (8,2 g, 82%) kao bezbojno ulje.
Intermedijeri 27 i 28: terc-butil 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-butanoat i terc-butil 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-propanoat
[0271] U smešu terc-butil 3,3-difluoro-2-(hidroksimetil)-2-metilbutanoata i terc-butil 3,3-difluoro-2-(hidroksimetil)-2-metilpropanoata (7 g, 31,22 mmol) u CCl4 (70 ml) dodat je PPh3(16,37 g, 62,43 mmol) na 20°C pod N2. Smeša je zatim zagrejana do 80 °C i mešana 6 h. Smeša je ohlađena na 25 °C, dodata u heksan (100 ml) i mešana 5 min. Smeša je filtrirana i
1 1
koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova (7,2 g sirovog) kao bezbojno ulje. Ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku.
Intermedijeri 29 i 30: 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-butanska kiselina i 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-propanska kiselina
[0272] U smešu terc-butil 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-butanoata i terc-butil 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-propanoata (7,2 g, 29,67 mmol) u DCM (70 ml) dodat je TFA (30 ml) na 25 °C pod N2. Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je dodat u vodu (60 ml) i podešen na pH 9-10. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (20 ml). Organska faza je odvojena, a vodena faza je podešena na pH 2-3 dodavanjem HCl (2 N) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova (4 g, 72%) kao bezbojno ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
Intermedijeri 31 i 32: 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-butanoil hlorid i 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-propanoil hlorid
[0273] Smeša 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-butanske kiseline i 2-(hlorometil)-3,3-difluoro-2-metil-propanske kiseline (1 g, 5,36 mmol) u tionil hloridu (10 ml) zagrevana je na 70 °C i mešana 2 h. Smeša je ohlađena na 25 °C i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova (0,9 g, 81%) kao svetlo žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
Intermedijer 33: 1-terc-butil 3-metil 2-(2,2,2-trifluoroetil)propandioat
[0274] U rastvor 3-terc-butil 1-metil propan edioata (50 g, 287,04 mmol, 48,54 ml) u DMF (250 ml) dodat je NaH (14,92 g, 373,15 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min pre nego što je dodat 1,1,1-trifluoro-2-jodo-etan (78,34 g, 373,15 mmol, 36,61 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (750 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 200 ml).
Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (150 ml), osušena preko Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 10:1 do 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,2 g, 26%) kao žuto ulje.
1 2
Intermedijer 34: 1-terc-butil3-metil2-[difluoro(trimetilsilil)metil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)propandioat
[0275] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-(2,2,2-trifluoroetil)propandioata (10 g, 39,03 mmol) u THF (100 ml) dodat je LiHMDS (39,03 ml, 1M u THF-u). ) na -78 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min, a zatim je dodat MeLi (39.03 ml, 1M) u kapima na -78 °C pod N2. Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i TMSCF3 (27,75 g, 195,15 mmol) je dodat na -78 °C pod N2, a zatim je reakcioni rastvor mešan na 25 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u vodu (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,5 g, 64%) kao žuto ulje.
Intermedijer 35: 1-terc-butil 3-metil 2-(difluorometil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)propandioat [0276] U smešu 1-terc-butil 3-metil 2-[difluoro(trimetilsilil)metil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)propandioata (9,5 g, 25,11 mmol) u DMF (100 ml) dodat je KF (4,38 g, 75,32 mmol, 1,76 ml) na 25 °C. Smeša je zagrejana do 80 °C i mešana 2 h. Smeša je sipana u vodu (300 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 20:1 do 5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,3 g, 69%) kao žuto ulje.
Intermedijer 36: terc-butil 2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-2-(hidroksimetil)butanoat [0277] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-(difluorometil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)propandioata (4,1 g, 13,39 mmol) u THF (40 ml) dodat je LiAlH( Ot-Bu)3 (33,47 ml, 1M) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 5 h. Ostatak je sipan u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 ml) na 0 °C, mešan 5 min i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 100:1 do 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,44 g, 39%) kao žuto ulje.
1
Intermedijer 37: terc-butil 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-butanoat [0278] U rastvor terc-butil 2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-2-(hidroksimetil)butanoata (1,4 g, 5,03 mmol) u CCl4 (15 ml) dodat je PPh3 (1,58 g, 6,04 mmol) i rastvor je mešan na 80 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen sa MTBE (10 ml), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 74%) kao žuto ulje.
Intermedijer 38: 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-butanska kiselina [0279] U rastvor terc-butil 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-butanoata (1,1 g, 3,71 mmol) u DCM (12 ml) dodata je TFA (11 ml). ) na 0 °C i smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila TFA. Ostatak je podešen na pH = 7-8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO<3>i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4l, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,85 g, 95%) kao žuto ulje.
Intermedijer 39: 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-butanoil hlorid [0280] Rastvor 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)-4,4,4-trifluoro-butanske kiseline (0,65 g, 2,70 mmol) u SOCh (13 ml) je mešan na 68 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520 mg, 74%) kao žuto ulje.
Intermedijer 40: 1-terc-butil 3-metil 2-(ciklopropilmetil)malonat
[0281] U rastvor NaH (6,89 g, 172,22 mmol, 60% u mineralnom ulju) u DMF (150 ml) dodat je terc-butil metil malonat (30 g, 172,22 mmol, 29,13 ml) i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Polako je dodat bromometilciklopropan (27,9 g, 206,67 mmol, 19,79 ml) i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vodenog rastvora NH4Cl (300 ml) na 0 °C, ekstrahovan sa EtOAc (3 × 300 ml), ispran slanim rastvorom (3 × 300 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:MTBE = 100:1 do 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29,5 g, 75%) u obliku belog ulja.
Intermedijer 41: 1-terc-butil 3-metil2-(ciklopropilmetil)-2-[difluoro (trimetilsilil) metil] propadioat
1 4
[0282] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-(ciklopropilmetil)propandioata (20 g, 87,61 mmol) u THF (200 ml) dodat je LiHMDS (87,61 ml, 1 M) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C 1 h. MeLi (87,61 ml, 1 M) je dodat na -78 °C i mešan 10 min, a zatim je dodat TMSCF3 (62,29 g, 438,05 mmol, 64,75 ml). Reakciona smeša je polako zagrevana do 25 °C i mešana 18 h. Reakciona smeša je ugašena dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (200 ml) na 0 °C, a zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:MTBE = 100:1 do 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27,3 g, 89%) kao svetlo žuta tečnost.
Intermedijer 42: 1-terc-butil 3-metil 2-(ciklopropilmetil)-2-(difluorometil) propandioat [0283] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-(ciklopropilmetil)-2-[difluoro(trimetilsilil) metil]propandioata (27 g, 77,04 mmol) u DMF (270 ml) je dodat KF (13,43 g, 231,12 mmol, 5,41 ml) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C i mešana 2 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je ohlađena na 25 °C, a zatim ugašena dodavanjem vode (300 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 300 ml). Kombinovana organska faza je isprana vodom (150 ml) i slanim rastvorom (300 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 g, 98%) kao žuto ulje.
Intermedijer 43: 2-terc-butoksikarbonil-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-propanska kiselina
[0284] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-(ciklopropilmetil)-2-(difluorometil) propandioata (21 g, 75,46 mmol) u THF (200 ml) dodat je LiAlH(Ot-Bu)3(188,65 ml, 1 M) na 25 °C.
Reakciona smeša je mešana na 84 °C tokom 5 h pre gašenja dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4CI (200 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 200 ml), isprana slanim rastvorom (200 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 100:1 do 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,8 g, 44%) kao žuto ulje.
Intermedijer 44: terc-butil 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-propanoat [0285] U rastvor terc-butil 2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-2-(hidroksimetil)propanoata (8,8 g, 35,16 mmol) u CCl4 (100 ml) dodat je PPh3(11,07 g, 42,19 mmol) ) i rastvor je mešan na 80 °C tokom 12 h. Dodat je heksan (100 ml), smeša je filtrirana i kolač je ispran sa 100 ml
1
heksana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,7 g, 92%) kao žuto ulje.
Intermedijer 45: 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-propanska kiselina [0286] U rastvor terc-butil 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-propanoata (3 g, 11,16 mmol) u DCM (30 ml) dodata je TFA (30 ml, 405,19 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,3 g, 97%) kao žuto ulje.
Intermedijer 46: 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-propanoil hlorid [0287] Rastvor 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-propanoične kiseline (1,2 g, 5,64 mmol) u SOCl2(20 ml) je mešan na 70 °C tokom 2 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 92%) kao žuto ulje koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
Intermedijer 47: 1-terc-butil 3-metil 2-alilmalonat
[0288] Smeši NaH (12,63 g, 315,74 mmol, 60% u mineralnom ulju) u THF (500 ml) dodat je rastvor terc-butil metil malonata (50 g, 287,04 mmol) u THF (500 ml) kap po kap na 0 °C pod N2. Smeša je zagrejana na 25 °C i mešana 1 h. Zatim je dodat rastvor 3-bromoprop-1-ena (38,2 g, 315,74 mmol) u THF (500 ml) u jednoj porciji na 25 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana 16 h na 25 °C. Smeša je ugašena dodatkom zasićenog rastvora NH4Cl (200 ml), razblažen vodom (200 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 100 do 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g, 32%) kao bezbojno ulje.
Intermedijer 48: 1-terc-butil 3-metil 2-alil-2-(difluoro(trimetilsilil)metil)malonat [0289] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-alilmalonata (19 g, 88,68 mmol) u THF (200 ml) dodat je LiHMDS (1 M, 88,68 ml, 88,68 mmol) u kapima na -78 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana 0,5 h, a zatim je dodat MeLi (1 M, 88,68 ml, 88,68 mmol) ukapavanjem na -78 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana 15 min. pre nego što je TMSCF3(63,05 g, 443,39 mmol) dodat u kapima na -78 °C. Smeša je zagrejana do 25 °C i mešana 16 h pod N2. Smeša je ugašena dodatkom zasićenog rastvora NH4Cl (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 ml).
1
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 g, 78%) kao smeđe ulje.
Intermedijer 49: 1-terc-butil 3-metil 2-alil-2-(difluorometil)malonat
[0290] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-alil-2-(difluoro(trimetilsilil)metil)malonata (39 g, 69,55 mmol) u THF (400 ml) dodat je TBAF (1 M/THF, 139,10 ml, 139,10 mmol) u jednoj porciji na 25 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na 70 °C pod N2. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 50:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15,7 g, 85%) kao bezbojno ulje.
Intermedijer 50: terc-butil 2-(difluorometil)-2-(hidroksimetil)pent-4-enoat
[0291] U rastvor 1-terc-butil 3-metil 2-alil-2-(difluorometil)malonata (15,7 g, 59,41 mmol) u THF (200 ml) dodat je LiAlH(Ot-Bu)3(1 M , 297,05 ml, 297,05 mmol) u jednoj porciji na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C i mešana 16 h. Reakcija je ugašena dodatkom zasićenog rastvora NH4Cl (100 ml) i filtriran kroz jastučić od celita. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,3 g, 97%) u vidu svetlo žutog ulja.
Intermedijer 51: terc-butil 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)pent-4-enoat
[0292] U rastvor terc-butil 2-(difluorometil)-2-(hidroksimetil)pent-4-enoata (14,3 g, 60,53 mmol) u CCl4(200 ml) dodat je trifenilfosfin (39,69 g, 151,32 mmol) u jednoj porciji na 25 °C. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 50:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,1 g, 78%) u vidu žutog ulja.
Intermedijer 52: 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)pent-4-enska kiselina
[0293] Rastvoru terc-butil 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)pent-4-enoata (12,1 g, 47,51 mmol) u anhidrovanom DCM (200 ml) dodata je TFA (162,51 g, 1,43 mol) u jednom obroku na 25 °C. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonila TFA. pH je podešen na 8 dodavanjem zasićenog vodenog Na2CO3i ispran sa EtOAc (3 × 50 ml). Vodeni sloj je podešen na pH=3 dodavanjem HCl (2 N) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 50 ml).
1
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,4 g, 99%) kao svetlo ružičasto ulje.
Intermedijer 53: 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)pent-4-enoil hlorid
[0294] Rastvor 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)pent-4-enske kiseline (1 g, 5,04 mmol) u SOCl2 (10 ml) je mešan na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,06 g, 97%) kao svetlo žuto ulje.
Preparat 1: (E)-3-(5-fluoro-3-piridil)prop-2-enal
[0295]
[0296] Rastvor 5-fluoropiridin-3-karbaldehida (10 g, 79,94 mmol) i (trifenilfosforaniliden)acetaldehida (24,33 g, 79,94 mmol) u DCM (200 ml) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je tretirana silicijum dioksidom, uparena pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem sa gradijentom etil acetata (0 do 100%) u heksanu da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dddd, J= 8.9, 2.7, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H).
[0297] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
1
Preparat 2: 5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol
[0298]
[0299] Hidrazin hidrat (65%, 2 ml) je dodat u rastvor (2E)-3-fenilprop-2-enala (1,0 g, 7,6 mmol) u t-BuOH (12 ml). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h, a zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na reverzno-faznoj koloni (voda/MeCN, 100:0 do 50:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (396 mg, 36%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.23 (m, 5H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 17.1, 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.2, 8.7, 1.8 Hz, 1H). LC-MS (Postupak A): m/z = 147.1 [M+H]<+>, 0.57 min.
[0300] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
Preparat 3: 5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol
[0301]
[0302] U snažno mešanu smešu (2E)-3-(3-fluorofenil)prop-2-enala (20 g, 0,133 mol) u etru (500 ml) dodat je u kapima hidrazin hidrat (80%, 66 g, 1,33 mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodom (500 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 × 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 g sirovog) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J= 3.5 Hz, 1 H) 7.20-7.10 (m, 2 H) 7.03-7.10 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 4.62 (td, J = 10.7, 3.8 Hz, 1 H) 3.06
1
(ddd, J = 16.9, 10.7, 1.8 Hz, 1 H) 2.50-2.41 (m, 1 H). LC-MS (Postupak A): m/z = 165.0 [M+H]<+>, 0.68 min.
[0303] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
Preparat 4: di-terc-butil 3-(5-fluoro-3-piridil)-5-hidroksi-pirazolidin-1,2-dikarboksilat [0304]
[0305] U rastvor (E)-3-(5-fluoro-3-piridil)prop-2-enala (5,9 g, 39,04 mmol) u toluenu (50 ml) dodat je (S)-(-)- α, α-difenil-2-pirolidinmetanol trimetilsilil etar (2,92 g, 8,98 mmol), a zatim terc-butil N-(terc-butoksikarbonilamino)karbamat (13,6 g, 58,56 mmol). Toluen (23 ml) je upotrebljen za ispiranje reaktanata sa zida reakcione boce i dodat je reakcionoj smeši.
Reakcioni sud je zatvoren i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je stavljena direktno na silika gel i prečišćena fleš hromatografijom (0-100% etil acetat u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (9,6 g). LCMS (postupak B): m/z = 384,3 [M+H]+.
[0306] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
Preparat 5: 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluoro-piridin
[0307]
11
[0308] U rastvor di-terc-butil 3-(5-fluoro-3-piridil)-5-hidroksi-pirazolidin-1,2-dikarboksilata (2,0 g, 5,22 mmol) u DCM (20 ml) dodato je 2,2 ,2-trifluorosirćetna kiselina (20 ml).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran sa 5% NaHCO3(20 ml), vodom (20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Organski sloj je sakupljen i osušen preko MgSO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0,75 g, 4,5 mmol), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (postupak B): m/z = 166.1 [M+H]+.
[0309] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
Preparat 6: Priprema 3-[1-(3-hloro-2,2-dimetilpropanoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il]-5-fluorobenzonitrila
[0310]
[0311] DIPEA (0,39 ml, 2,25 mmol) i 3-hloro-2,2-dimetilpropanoil hlorid (0,16 ml, 1,17 mmol) dodati su na 0 °C u rastvor 3-(4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluorobenzonitrila (170 mg, 0,90 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(6 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim isprana zasićenim rastvorom NH4Cl, zasićenim rastvorom NaHCO3i vodom.
Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 93:7 do 40:60) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (187 mg, 67%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 18.9, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.8, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 308.2 [M+H]<+>, 1.07 min.
[0312] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
Preparat 7: 2-(hlorometil)-1-[5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-1-on
[0313]
[0314] 2-(hlorometil)-2-metilbutanska kiselina (366 mg, ~64 mol%, ~1,5 mmol) je rastvorena u CH2Cl2(3 ml) i oksalil hlorid (0,127 ml, 1,5 mmol) je dodat na 0 °C, a zatim jedna kap DMF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 h. Ova smeša je zatim dodata kap po kap na 0 °C u mešani rastvor 5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazola (164 mg, 1,0 mmol) i DIPEA (0,521 ml, 3 mmol) u CH2Cl2(4 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim razblažena sa CH2CI2i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, sa zas. rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 100:0 do 60:40) da bi se dobilo žuto ulje (72 mg) koje sadrži jedinjenje iz naslova kao smešu dijastereoizomera, kao i neidentifikovane nusproizvode. Ova smeša je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (postupak A): m/z = 297,2 [M+H]+, 1,18 min.
[0315] Sledeći intermedijeri su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih gore opisanom postupku.
PRIMER 1
Postupak A
(7S)-2,2-dimetil-7-fenil-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-on
[0316]
[0317] 3-hloro-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)propan-1-on (100 mg, 0,37 mmol) rastvoren je u MeOH (4 ml ). Dodat je NaCNBH3(35 mg, 0,568 mmol), a zatim dve kapi IN rastvora HCl i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim zagrejana na 60 °C i mešana na toj temperaturi 5 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je osušena preko Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na
11
koloni (cikloheksan/EtOAc, 50:50) da bi se dobio 2,2-dimetil-7-fenil-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-on (62 mg) kao smeša enantiomera u obliku bele čvrste supstance. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak IC (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni primenom nheksana/(EtOH/MeOH 1/1) 50/50% v/v kao mobilne faze i brzine protoka od 18 ml/min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi enantiomer za eluiranje.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.19 (m, 5H), 5.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (br. d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (br. s, 1H), 2.86 (dddd, J=12.5, 8.7, 6.6, 2.5 Hz, 1H), 2.75 (br. d, J=9.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s, 1H), 2.33 (tdd, J=6.8, 12.5, 10.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 231.3 [M+H]<+>, 0.69 min. e.e. >99% određeno na koloni Chiralpak IC (25 × 0.46 cm), 5 µm primenom n-heksana/(EtOH/MeOH 1/1) 50/50% v/v kao mobilne faze, brzine protoka od 1 ml/min i vremena zadržavanja od 7.9 min.
PRIMER 2
2,2-dietil-7-(4-fluorofenil)-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-on
[0318]
[0319] U rastvor etil 2-etil-2-[5-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karbonil]butanoata (100 mg, 0,3 mmol) u THF (2,5 ml) dodat je DIBAL na -78 °C (1M rastvor u toluenu, 0,3 ml, 0,3 mmol) i smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h, a zatim na sobnoj temperaturi 20 h.
Reakcija je ponovo ohlađena na -78 °C i dodat je DIBAL (1M rastvor u toluenu, 0,3 ml, 0,3 mmol), zatim je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 5 h. THF je uparen pod sniženim pritiskom, dodaju se metanol (3 ml) i NaBH3CN (18 mg, 0,3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je dodato još NaBH3CN (18 mg, 0,3 mmol) zajedno sa jednom kapi IN rastvora HCl i smeša je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 50:50), a zatim hromatografijom na koloni reverzne faze (voda/MeCN, 50:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemska smeša.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 277.2 [M+H]<+>, 0.88 min.
PRIMER 3
7-(3-fluorofenil)-2,2-dimetil-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-on
[0320]
[0321] Nazivno jedinjenje je pripremljeno prema postupku A i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 50:50) da bi se dobio racemat kao bezbojno ulje. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni primenom n-heksana/(EtOH 0,1% izopropilamina) 70/30% v/v kao mobilne faze i brzine protoka od 18 ml/min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi enantiomer za eluiranje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (td, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (br. d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.86 (dddd, J=12.6, 8.7, 6.7, 2.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 249.3 [M+H]<+>, 0.75 min. e.e. >99% kao što je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 µm koloni primenom n-heksana/(EtOH 0.1% isopropilamin) 70/30% v/v kao mobilne faze, pri protoku od 1 ml/min i vremenu retencije od 8,0 min.
PRIMER 4
3-[6,6-dimetil-7-okso-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-il]benzonitril
[0322]
[0323] Nazivno jedinjenje je pripremljeno prema postupku A i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan:EtOAc, 70:30 do 0:100) da bi se dobio racemat. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni primenom mobilne faze n-heksan/EtOH 60/40% v/v i brzine protoka od 17 ml/min da bi se
11
dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi elucioni enantiomer.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (td, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 5.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 256.3 [M+H]<+>, 0.69 min. e.e. >99% as determined on a Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 µm koloni primenom nheksana/(EtOH 0.1% isopropilamin) 60/40% v/v kao mobilne faze, pri protoku od 1 ml/min i vremenu retencije od 9,9 min.
PRIMER 5
3-[6,6-dimetil-7-okso-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-il]-5-fluorobenzonitril [0324]
[0325] Nazivno jedinjenje je pripremljeno prema postupku A i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan:EtOAc, 50:50 do 0:100) da bi se dobio racemat. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak IC(25 × 2.0 cm), 5 µm koloni primenom mobilne faze n-heksan//(EtOH 0.1% isopropilamin) 50/50%v/v i brzine protoka od 18 ml/min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi elucioni enantiomer.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.51 (br. d, J=9.8 Hz, 1H), 3.37 (br. t, J=7.4 Hz, 1H), 2.90 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.79 (br. d, J=9.5 Hz, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.26 (tdd, J=7.1, 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 274.3 [M+H]<+>, 0.74 min. e.e. >99% što je određeno na koloni Chiralpak IC(25 × 0,46 cm), 5 µm primenom n-heksana/(EtOH 0.1% isopropilamin) 50/50% v/v kao mobilne faze, pri protoku od 1 ml/min i vremenu retencije od 8,3 min.
PRIMERI 6 I 7
2-etil-7-(3-fluorofenil)-2-metil-heksahidropirazolo [1,2-a] pirazolidin-1-oni
[0326]
11
[0327] Pripremljen je prema postupku A i prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 83:17 do 0:100) da bi se dobila smeša četiri stereoizomera. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni korišćenjem mobilne faze n-heksan/EtOH 80/20% v/v i brzine protoka od 18 ml/min da se dobiju dva diastereomerna jedinjenja iz naslova kao pojedinačni enantiomeri.
[0328] 2-etil-7-(3-fluorofenil)-2-metil-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-on kao treći eluirani stereoizomer (Primer 6).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 (dt, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 (br. d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.33 (br. s, 1 H), 2.83 (dddd, J=12.7, 8.6, 6.6, 2.5 Hz, 1 H), 2.71 (br. d, J=9.8 Hz, 1 H), 2.49 (br. s, 1 H), 2.26 (ddt, J=12.6, 10.5, 7.0 Hz, 1 H), 1.81-1.66 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H), 1.01 (t,J=7.6Hz, 3 H). LC-MS (Postupak A): m/z = 263.8 [M+H]<+>, 0.83 min. e.e. >99% as određivano na koloni Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 µm primenom mobilne faze n-heksana/EtOH 80/20% v/v; brzina protoka: 1 ml/min, vreme retencije: 8,6 min.
[0329] 2-etil-7-(3-fluorofenil)-2-metil-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazolidin-1-on (Primer 7) kao četvrti eluirani stereoizomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 263.8 [M+H]<+>, 0.83 min. e.e. >99% određivano on a Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 µm na koloni primenom mobilne faze n-heksana/EtOH 80/20% v/v; brzina protoka: 1 ml/min, retenciono vreme: 9,3 min.
PRIMER 8
6,6-dimetil-3-fenil-heksahidro-1H-pirazolidino[1,2-a]piridazin-5-on
[0330]
11
[0331] Litijum trietilborohidrid (1M rastvor u THF, 2,92 ml, 2,92 mmol) dodat je u kapima na 0 °C u mešani rastvor 4-hloro-2,2-dimetil-1-(5-fenil-4,5-dihidro-1H -pirazol-1-il)butan-1-on (406 mg, 1,46 mmol) u THF (25 ml). Smeša je mešana i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Dodatni litijum trietilborohidrid (1M rastvor u THF, 0,8 ml, 0,8 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Isparljive supstance su uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje, koje je rastvoreno u EtOAc i isprano zasićenim rastvorom KHCO3i zasićenim rastvorom NH4Cl. Organska faza je osušena preko Na2SO4i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 50:50 do 0:100) da bi se dobio 6,6-dimetil-3-fenil-heksahidro-1H-pirazolidino[1,2-a]piridazin-5- on kao racemična smeša izolovana kao bela čvrsta supstanca. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni korišćenjem mobilne faze n-heksan/EtOH 65/35% v/v i brzine protoka od 17 ml/min da se dobije jedinjenje iz naslova kao drugi eluirajući enantiomer kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 5H), 5.20 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.60 (dddd, J=12.5, 9.1, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.87 (ddd, J=13.8, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 245.3 [M+H]<+>, 0.78 min. e.e. >99% određivano na koloni Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 µm primenom mobilne faze n-heksana/EtOH 65/35% v/v; brzina protoka: 1 ml/min, retenciono vreme: 7,1 min.
PRIMER 9
3-(3,4-difluorofenil)-6,6-dimetil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0332]
[0333] Pripremljen prema proceduri A i prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 50/50 do 0/100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400
11
MHz, CDCl3) δ 7.19-7.08 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.85
[0334] (dddd, J=12.6, 8.7, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 267.2 [M+H]<+>, 0.79 min.
PRIMERI 10 I 11
3-(3,4-difluorofenil)-6-etil-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0335]
[0336] Pripremljeno prema postupku A i prečišćeno hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 80:20 do 0:100) da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša četiri stereoizomera izolovana kao žuto ulje. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni korišćenjem mobilne faze n-heksana/2-propanola 60/40% v/v i brzine protoka od 18 ml/ min da bi se dobila dva diastereomerna jedinjenja iz naslova kao pojedinačni enantiomeri.
[0337] 3-(3,4-difluorofenil)-6-etil-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao treći eluirani stereoizomer (Primer 10).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.83 (dddd, J=12.7, 8.6, 6.7,2.1 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.5 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 281.2 [M+H]<+>, 0.88 min. e.e.>99% kao što je određivano na koloni Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm primenom mobilne faze n-heksan/EtOH 80/20% v/v; brzina protoka: 1 ml/min, retenciono vreme: 9,7 min.
[0338] 3-(3,4-difluorofenil)-6-etil-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao četvrti eluirani stereoizomer (Primer 11).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 2H),
11
7.07-7.01 (m, 1H), 4.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.28 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 281.2 [M+H]<+>, 0.88 min. e.e.>99% kao što je određeno na koloni Chiralpak AD-H (25 × 0.46 cm), 5 µm primenom mobilne faze of nheksan/EtOH 80/20% v/v; brzina protoka: 1 ml/min, retenciono vreme: 11,8 min.
PRIMER 12
3-(3-fluorofenil)-3',3'-dimetil-spiro[1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6,1'-ciklobutan]-5-on
[0339]
[0340] 1-[1-(hlorometil)-3,3-dimetilciklobutan karbonil]-5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol (65 mg, 0,20 mmol) rastvoren je u anhidrovanom THF (6 ml) i dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C. Super hidrid (1M rastvor u THF, 0,6 ml, 0,6 mmol) je dodat u kapima i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Dodat je još jedan ekvivalent rastvora super hidrida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodat je zasićeni rastvor NH4CI i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i uparene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan/EtOAc, 85:15 do 20:80) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemska smeša.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.78 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.25-1.17 (m, 6H). LC-MS (Postupak A): m/z = 289.2 [M+H]<+>, 1.01 min.
PRIMER 13
6-(1,1-difluoroetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0341]
12
[0342] 3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on (Postupak B) - U mešavinu 3-hloro-1-( 5-(3-fluorofenil)-4,5-dihidropirazol-1-il) propan-1-on (2 g, 7,85 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 ml) dodat je natrijum cijanborhidrid (1,2 g, 19,1 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 90 °C i mešana 5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, razblažena vodom (50 ml), pH vrednost je podešena na 9 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N, 50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (metan/dihlorometan, 1/10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g, 87%) kao žuto ulje. LCMS (Postupak E): m/z = 221,0 [M+H]+, 0,577 min.
[0343] 6-acetil-3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu ( 1 M, 17 ml, 17 mmol) dodat je u mešavinu 3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona ( 3,0 g, 13,6 mmol) u tetrahidrofuranu (70 ml) kap po kap na -60 °C. Dobijena smeša je mešana na -60 °C 1 sat, a zatim je u kapima dodat rastvor metil acetata (1,2 g, 16,4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Posle mešanja tokom 1 sata na -60 °C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 ml).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petrol etar, 1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirani racemski dijastereomer (1,40 g, 39%) izolovan kao žuto ulje. LCMS (Postupak M): m/z = 263,0 [M+H]+, 1,066 min.
[0344] 6-acetil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: uz mešanje mešavine 6-acetil-3-(3 -fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on (600 mg, 2,30 mmol) i kalijum karbonat (316 mg, 2,30 mmol) u N,N -dimetilformamidu (10 ml) dodat je jodometan (325 mg, 2,30 mmol) u kapima. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petrol etar, 3/2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 24%) kao bezbojno ulje. LC-MS (Postupak M): m/z = 277,1 [M+H]+, 1,387 min
[0345] 6-(1,1-difluoroetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: u mešavinu od 6 -acetil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on (14 mg, 0,05 mmol) u 1,2-dihloroetanu ( 1,0 ml) dodat je bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (23 mg, 0,10 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 0,5 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen primenom prep-HPLC uz sledeće uslove: kolona: XBridge Prep C18, 5 mm, 30 × 100 mm; mobilna faza A: voda (0,1% NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 20 ml/min; gradijent: 20% B do 50% B tokom 8,5 min; UV 254 & 220 nm Rt: 8,00 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirani racemični dijastereomer .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.02 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.79 (t, J = 20.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (Postupak E): m/z = 299.0 [M+H]<+>, 1.711 min.
PRIMER 14
6-alil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0346]
[0347] U rastvor 3-(3-fluorofenil)-6-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (431 mg, 2,2 mmol) u THF na -78 °C dodat je DMPU (2 ml), a zatim rastvor KHMDS (0,5 M/PhMe, 4,31 ml, 2,2 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 20 min pre nego što je dodat alil bromid (285 mg, 2,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C 1 h.
Reakciona smeša je razblažena rastvorom NH4CI (15 ml) i EtOAc (15 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 15 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena korišćenjem hromatografije na silika gelu (25-90% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi eluirani racemski dijastereomer.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (td,J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.41 (ddt, J= 14.0, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 275.59 [M+H]<+>.
PRIMER 15
3-(3-fluorofenil)-6-metil-6-propil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0348]
[0349] U rastvor 6-alil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (25 mg, 0,091 mmol) (prvi eluirani racemski diastereomer) u EtOH (2 ml) dodat je Pd(OH)2(2,5 mg, 20 tež%). Rastvor je mešan u atmosferi vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemska smeša.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.04 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.83 (dddd, J = 12.6, 8.7, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.27 (ddt, J = 12.6, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 277.50 [M+H]<+>.
PRIMER 16
3-(3-fluorofenil)-6-metil-6-propil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
12
[0351] U rastvor 6-alil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (3,3 mg, 0,012 mmol) (drugi eluiranI racemski diastereomer) u EtOH (1 ml) dodat je Pd(OH)2(1 mg, 20 tež%). Rastvor je mešan u atmosferi vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemska smeša.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (td,J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.30 (ddt, J = 12.6, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 3H).
PRIMER 17
6-(ciklopropilmetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0352]
[0353] 6-(ciklopropilmetil)-3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on (16,0 mg, 0,06 mmol) i DMPU (0,4 ml, 0,06 mmol) tretirani su rastvorom KHMDS (0,5 M/PhMe, 0,13 ml, 0,06 mmol) u THF na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min, dodat je MeI (60,0 uL, 0,09 mmol) i reakcija je zagrejana do 0 °C. Reakciona smeša je tretirana rastvorom NH4Cl (10 ml) i EtOAc (10 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (0-80% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod kao racemična smeša.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.95 (tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.86 (dddd, J= 12.7, 8.6, 6.5, 2.2 Hz, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.30 (ddt, J = 12.6, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 1H), 0.15-0.08 (m, 2H). LCMS (Postupak C): m/z = 289.1 [M+H]<+>.
PRIMER 18
3-(5-bromo-3-piridil)-6-(difluorometil)-6-etil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0354]
[0355] 1-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butan-1-on je sintetizovan prema Preparatu 6 i prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,33 g, 13,19%) kao svetlo žuto ulje.
[0356] 3-(5-bromo-3-piridil)-6-(difluorometil)-6-etil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on pripremljen je prema Postupku B. Sirova reakciona smeša je prečišćena upotrebom HPLC na reverznim fazama da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirani dijastereomer izolovan kao smeša enantiomera.
<1>H-NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.59 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.95 (t, J= 56.3 Hz, 1H), 5.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.85 (dddd, J = 12.6, 8.7, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.24 (ddt, J = 12.6, 11.2, 7.2 Hz, 1H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 360.1, 362.1 [M+H]<+>.
PRIMER 19
5-(6-(difluoromethyl)-6-ethyl-5-oxo-1,2,3,7-tetrahydropyrazolo[1,2-a]pyrazol-3-yl)pyridine-3-carbonitrile
Postupak C
[0357]
12
[0358] U balon koji sadrži 3-(5-bromo-3-piridil)-6-(difluorometil)-6-etil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on (38,0 mg , 0,11 mmol) (prvi eluirani dijastereomer kao smeša enantiomera), i Zn(CN)2(12,4 mg, 0,11 mmol) dodat je DMF (1,0 ml). Suspenzija je prskana argonom 15 min pre nego što je dodat Pd(PPh3)4 (24,4 mg, 0,02 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je tretiran rastvorom NH4CI (10 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena upotrebom HPLC na reverznim fazama da bi se dobio naslovni proizvod kao smeša enantiomera.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83-8.80 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 56.6, 56.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.3, 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.91 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 307.13 [M+H]<+>.
PRIMER 20
6-(difluorometil)-6-etil-3-(3-fluorofenil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0359]
[0360] Metil 6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-karboksilat pripremljen je prema postupku B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. LCMS (Postupak C): m/z = 307,3 [M+H]+.
12
[0361] 6-etil-3-(3-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: litijum hlorid (21,7 mg, 0,50) mmol) i natrijum borohidrid (37,8 mg, 1,0 mmol) su dodati u rastvor metil 6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a ]pirazol-6-karboksilata (153 mg, 0,50 mmol) u THF (5 ml) i etanolu (5 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. Reakcija je ugašena dodavanjem 10 ml vode, a zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml × 3). Organski slojevi su sakupljeni i sušeni preko MgSO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-100% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (49 mg, 0,18 mmol, 35,2%). LCMS (Postupak C): m/z = 279.3 [M+H]+.
[0362] 6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-karbaldehid: Des-Martinov perjodinan (68,6 mg, 0,16 mmol) je bio dodat u rastvor 6-etil-3-(3-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (30 mg, 0,11 mmol ) u DCM (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pre dodavanja rastvora natrijum tiosulfata (2,0 M, 2 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 ml × 2) i organski slojevi su sakupljeni i isprani vodom (10 ml) i slanim rastvorom (20 ml) pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (5 mg, 30%). LCMS (Postupak C): m/z = 277,3 [M+H]+.
[0363] 6-(difluorometil)-6-etil-3-(3-fluorofenil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: deoksifluor (0,07 ml, 0,41 mmol) je dodat u rastvor 6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-karbaldehida (56 mg, 0,20 mmol) u DCE (5 ml).
Reakciona smeša je zatvorena i mešana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena 5% vodenim rastvorom NaHCO3(25 ml) i EtOAc (50 ml). Organski sloj je sakupljen i ispran vodom (25 ml) i slanim rastvorom (25 ml), osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije (0-80% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemska smeša izolovana kao žuto ulje. Ova smeša je rastvorena hiralnom HPLC na Chiralpak IA (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 75/25 % v/v i brzinu protoka od 17 ml/min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi enantiomer za eluiranje.
<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J=56.7 Hz, 1H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.8, 2.0
12
Hz, 1H), 3.40 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.83 (td, J=7.5, 12.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.27 (tt, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.76 (qd, J=7.3, 14.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 299.5 [M+H]<+>, 597.4 [2M+H]<+>, 0.99 min. e.e.>99% kako je određeno na Chiralpak IA (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 75/25 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja: 10,3 min.
PRIMERI 21 I 22
3-(3,5- difluorofenil)-6-etil-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0364]
[0365] Pripremljeno prema proceduri A da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša četiri stereoizomera. Ova smeša je rastvorena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 85/15 % v/v, brzina protoka od 17 ml/min da se dobiju dva diastereomerna jedinjenja iz naslova kao pojedinačni enantiomeri.
[0366] 33-(3,5-difluorofenil)-6-etil-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao treći eluirani stereoizomer (Primer 21).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.81 (m, 2H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.84 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.4 Hz, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak B): m/z = 281.2 [M+H]<+>, 561.4 [2M+H]<+>, 0.92 min. e.e.>99% kako je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu nheksan/etanol 85/15 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja: 9,9 min.
[0367] 3-(3,5-difluorofenil)-6-etil-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao četvrti eluirani stereoizomer (Primer 22).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.80 (m, 2H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.27 (tdd, J=6.9, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak B): m/z = 281.2 [M+H]<+>, 561.4 [2M+H]<+>, 0.91 min. e.e.>99% kako je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći
12
mobilnu fazu n-heksan/etanol 85/15 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja: 11,3 min.
PRIMERI 23 I 24
3-fluoro-5-(6-etil-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril [0368]
[0369] Pripremljen prema postupku A da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša četiri stereoizomera. Ova smeša je prečišćena hiralnom HPLC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 55/45 % v/v i brzinu protoka od 17 ml/min da bi se dobila dva diastereomerna jedinjenja iz naslova kao pojedinačni enantiomeri.
[0370] 3-fluoro-5-(6-etil-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril kao treći eluirajući stereoizomer (Primer 23).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 5.06 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.23 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 288.2 [M+H]<+>, 0.86 min. e.e.>99% kako je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 55/45 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja: 8,5 min.
[0371] 3-fluoro-5-(6-etil-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril kao četvrti eluirani stereoizomer (Primer 24 ).1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,42 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 5,07-5,00 (m, 1H), 3,46-3,32 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 1H) ), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,26 (tdd, J=7,0, 12,7, 10,4 Hz, 1H), 1,66 (k, J=7,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z
[0372] = 288,2 [M+H]+, 0,86 min. ee>99% kako je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 55/45 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja : 9.9 min.
12
PRIMERI 25 I 26
6-etil-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0373]
[0374] Pripremljeno prema proceduri A da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša četiri stereoizomera. Ova smeša je prečišćena hiralnim SFC na Chiralpak AD-H (25 × 2,0 cm), 5 µm koloni korišćenjem mobilne faze od 12% metanola u CO2i brzine protoka od 45 ml/min da bi se dobila dva dijastereomerna jedinjenja iz naslova kao pojedinačni enantiomeri.
[0375] 6-etil-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao treći eluirani stereoizomer ( Primer 25).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.41 (m, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J=2.1, 9.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.90 (dddd, J=12.7, 8.8, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 264.2 [M+H]<+>, 0.63 min. e.e. >99% kako je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu nheksan/etanol 75/25 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja: 22,6 min.
[0376] 6-etil-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao četvrti eluirani stereoizomer (Primer 26).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (td, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 3.40 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.92 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.32 (tdd, J=7.0, 12.8, 10.3 Hz, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak A): m/z = 264.2 [M+H]<+>, 0.63 min. e.e.>99% kako je određeno na Chiralpak AD-H (25 × 0,46 cm), 5 µm koloni koristeći mobilnu fazu n-heksan/etanol 75/25 % v/v, brzina protoka: 1,0 ml/min, vreme zadržavanja:31,3 min.
PRIMER 27
6-(2,2-difluoroetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0377]
1
,
rt 2 h
[0378] 6-alil-3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: u mešavinu 3-(3-fluorofenil) -2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (9,3 g, 42,3 mmol) u tetrahidrofuranu, (150 ml) dodat je rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1 M, 42,3 ml, 42,3 mmol) kap po kap na -60 °C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na -60 °C, a zatim je u kapima dodat rastvor alil bromida (5,12 g, 42,3 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Posle mešanja tokom 1 sata na -60 °C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petroleum etar, 1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,3 g, 21%) kao žuto ulje. LCMS (Postupak D): m/z = 261,2 [M+H]+, 0,886 min.
[0379] 6-alil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: uz mešanje mešavine 6-alil-3-(3-fluorofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona (2,3 g, 8,85 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) na -60 °C dodat je u kapima rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1 M, 8,85 ml, 8,85 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 sat na -60 °C, a zatim je u kapima dodat rastvor jodometana (1,26 g, 8,85 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Posle mešanja tokom 1 sata na -60 °C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petroleum etar, 1/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,65 g, 68%) kao racemična smeša izolovana kao žuto ulje. LCMS (Postupak D): m/z = 275,2 [M+H]+, 0,955min.
[0380] 2-[3-(3-fluorofenil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il] acetaldehid: u mešavinu 6- alil-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-
1 1
a]pirazol-5-ona (1,70 g, 6,20 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) i vode (10 ml) dodati su osmijum tetraoksid (16 mg, 0,06 mmol) i natrijum perjodat (2,66 g, 12,4 mmol). Posle mešanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petroleum etar, 1/4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku izolata racemske smeše kao žuto ulje (800 mg, 47%). LCMS (Postupak D): m/z = 277,2 [M+H]+, 0,761min.
[0381] 6-(2,2-difluoroetil)-3-(3-fluorofenil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: Uz mešanje mešavine 2 -[3-(3-fluorofenil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il]acetaldehida (200 mg, 0,72 mmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (1,59 g, 7,20 mmol). Posle mešanja tokom 0,5 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen primenom Prep-HPLC uz sledeće uslove: kolona - XBridge Prep C18, 5 um, 19 × 150 mm; mobilna faza A - voda (0,1% NH4HCO3), mobilna faza B -ACN; brzina protoka - 20 ml/min; gradijent - 22% B do 55% B tokom 8 minuta; UV 254 & 220 nm; vreme zadržavanja - 7,78 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemična smeša.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.32 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.30-5.97 (m, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.33-1.99 (m, 3H), 1.43 (s, 3H). LC-MS (Postupak J): m/z = 299.0 [M+H]<+>, 1.238 min.
PRIMER 28
2-(3-(3-fluorofenil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il)acetonitril
[0382]
1 2
[0383] 2-[3-(3-fluorofenil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il]acetaldehid oksim: hidroksilamin hidrohlorid (45 mg, 0,65 mmol) je dodat u smešu 2-[3-(3-fluorofenil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il] acetaldehida (150 mg, 0,54 mmol) u acetonitrilu (8 ml). Dobijena smeša je mešana 1 sat na 70 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 mg sirovog) kao žuto ulje. LCMS (Postupak K): m/z = 292,15 [M+H]+, 0,842min.
[0384] 2-[3-(3-fluorofenil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il]acetonitril: anhidrid trifluorosirćetne kiseline (451 mg, 2,15 mmol) je dodat u smešu 2-(7-(3-fluorofenil)-2-metil-1-okso-heksahidropirazolo[1,2-a]pirazol-2-il) acetaldehid oksima (125 mg, 0,43 mmol) u dihlorometanu (6 ml). Posle mešanja tokom 4 sata na 40 °C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (20 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petrol etar, 2/1) da bi se dobio racemat kao žuto ulje. LCMS (Postupak F): m/z = 274,25 [M+H]+, 0,721 min. Racemat je odvojen pomoću Prephiralne HPLC pod sledećim uslovima: kolona: CHIRALPAK IG UL001, 20 × 250 mm, 5 µm; mobilna faza A: heksan, mobilna faza B: EtOH; brzina protoka: 20 ml/min; gradijent: 50% B do 50% B tokom 20 min; UV 254 & 220 nm; vreme zadržavanja: 17,149 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao drugi eluirani enantiomer.<1>H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.39 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 5.04 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 3.62 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 3H). LC-MS (Postupak I): m/z =274.1 [M+H]<+>, 1.129 min.
PRIMER 29
6-(hlorometil)-6-etil-3-(3-fluorofenil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0385]
1
[0386] [6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il]metil trifluorometansulfonat: anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (55,8 mg, 0,20 mmol ) i piridin (17,1 mg, 0,22 mmol) su dodati u rastvor 6-etil-3-(3-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazola -5-ona (50 mg, 0,18 mmol) u DCM (2 ml).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva, a ostatak je stavljen u EtOAc (25 ml), ispran sa 2x10 ml vode i 1x10 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su odvojeni i sušeni preko MgSO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 25% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemična smeša izolovana kao bezbojna čvrsta supstanca (15 mg, 21%). LCMS (Postupak C): m/z = 411,3 [M+H]<+>.
[0387] 6-(hlorometil)-6-etil-3-(3-fluorofenil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: LiCl (8,5 mg, 0,2 mmol) je dodat u rastvor [6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6-il]metil trifluorometansulfonata (44 mg, 0,11 mmol) u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i zatim koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak je stavljen u EtOAc (25 ml) i ispran sa 2 × 20 ml vode i 1 × 25 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su zatim razdvojeni i sušeni preko MgSO4pre koncentrovanja do suva. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemična smeša.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 3.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.11 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 297.1, 299.1 [M+H]<+>.
PRIMER 30
6-etil-6-(fluorometil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on [0388]
1 4
[0389] TBABF (36 mg, 0,13 mmol) je dodat u rastvor [6-etil-3-(3-fluorofenil)-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-6 -il]metil trifluorometansulfonata (44 mg, 0,11 mmol) u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i zatim koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak je stavljen u EtOAc (25 ml) i ispran sa 2 × 20 ml vode i 1 × 25 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su odvojeni i sušeni preko MgSO4pre koncentrovanja do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemska smeša.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.32 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 47.1, 9.2 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 281.1, [M+H]<+>.
PRIMERI 31 i 32
3-fluoro-5-(6-(difluorometil)-6-etil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril
[0390]
[0391] Pripremljeno prema postupku B i prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobila dva dijastereomerna jedinjenja iz naslova.
[0392] 3-fluoro-5-(6-(difluorometil)-6-etil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril kao prvi eluirani dijastereomer (Primer 31).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.43 (td, J = 1.3, 0.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 56.6, 56.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 11.1, 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 2.21 (ddt, J= 12.5, 11.2, 7.2 Hz, 1H), 1.92 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 13.9, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 324.3 [M+H]<+>. e.e.=90%.
1
[0393] 3-fluoro-5-(6-(difluorometil)-6-etil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril kao drugi eluirani ( Primer 32).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.08-5.80 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.28 (ddt, J = 12.7, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
LCMS (Postupak C): m/z = 324.3 [M+H]<+>. e.e.=90%.
PRIMERI 33 i 34
6-(difluorometil)-6-etil-3-(5-fluoro-3-piridil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0394]
[0395] Pripremljen prema postupku B i prečišćen fleš hromatografijom (0-70% etil acetat u heksanu) da bi se dobila dva diastereomerna jedinjenja iz naslova.
[0396] 6-(difluorometil)-6-etil-3-(5-fluoro-3-piridil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao drugi eluirani dijastereomer izolovan kao mešavina enantiomera (Primer33).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.43-8.42 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dddd, J = 9.1, 2.7, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 300.1 [M+H]<+>.
[0397] 6-(difluorometil)-6-etil-3-(5-fluoro-3-piridil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao prvi eluirani dijastereomer izolovan kao mešavina enantiomera (Primer 34).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.40 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 7.39 (dddd, J = 9.1, 2.6, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 11.1, 0.5 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32 (ddt, J = 12.7, 9.8, 6.8 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak C): m/z = 300.1 [M+H]<+>.
1
PRIMER 35
3-fluoro-5-(6-(ciklopropilmetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il)benzonitril
[0398]
[0399] Pripremljen prema proceduri B i prečišćen fleš hromatografijom (0-70% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prvi eluirani dijastereomer (racemska smeša jednog dijastereomera).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.20-0.10 (m, 2H). LCMS (Postupak C): m/z = 314.3 [M+H]<+>.
PRIMERI 36, 37, 38 i 39
5-[6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril i 5 -[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il] piridin-3-karbonitril
[0400]
[0401] 3-(5-bromo-3-piridil)-6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on i 3- (5-bromo-3-piridil)-6-(difluorometil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on: priprema postupku B da bi se dobila smeša 3-(5-
1
bromo-3-piridil)-6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-ona. LC-MS (Postupak O): m/z =360,1362,1 [M+H]+, 1,180 min i 3-(5-bromo-3-piridil)-6-(difluorometil)-6-metil-1,2, 3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on. LC-MS (Postupak O): m/z = 346.1, 348.1 [M+H]+, 1.133 min. kao svetlo žuto ulje. Sirovi ostatak je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku.
[0402] 5-[6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril i 5 -[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril: pripremljen prema proceduri C i prečišćen primenom Prep-HPLC uz sledeće uslove: kolona: Agela Durashell C18150 mm × 25 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HC03), mobilna faza B: ACN; 10%-35% B tokom 10,5 minuta da bi se dobila jedinjenja iz naslova koja su dalje prečišćena primenom Prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobili čisti proizvodi.
[0403] 5-[6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril kao drugi eluirani proizvod (89% ee). Ovo jedinjenje je dalje prečišćeno pomoću SFC uz sledeće uslove: instrument: Thar SFC80 preparativni SFC; kolona: Chiralpak AD-H 250 mm × 30 mm i.d.5µm; mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH (0,1% NH3H2O); gradijent: B%=30%; brzina protoka: 65 g/min; talasna dužina: 220 nm; temperatura kolone: 40 °C; protivpritisak sistema: 100 bara da bi se obezbedio prvi eluirani izomer kao jedini enantiomer (Primer 36).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 307.3 [M+H]<+>, 1.235 min.
[0404] 5-[6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril kao četvrti eluirani proizvod (89% ee). Ovo jedinjenje je dalje prečišćeno pomoću SFC uz sledeće uslove: instrument: Thar SFC80 preparativni SFC; kolona: Chiralpak AD-H 250 mm × 30 mm i.d.5µm; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: MeOH (0,1% NH3H2O); gradijent: B%=40%; brzina protoka: 70 g/min; talasna dužina: 220 nm; temperatura kolone: 40 °C; protivpritisak sistema: 100 bara da bi se dobio drugi eluirani izomer kao jedini enantiomer (primer 37).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.27
1
(tdd, J=12.6, 10.9, 7.2 Hz, 1H), 1.84 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 307.3 [M+H]<+>, 1.291 min.
[0405] 5-[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril kao prvi eluirani proizvod ( 88% ee) (Primer 38).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.91 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.87 (t, J=56 Hz, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.06 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.97 (dddd, J=12.8, 8.8, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 1.42 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 293.3 [M+H]<+>, 1.154 min.
[0406] 5-[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]piridin-3-karbonitril kao treći eluirani proizvod ( 85% ee) (Primer 39).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.92 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.84-2.98 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=12.7, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 293.3 [M+H]<+>, 1.208 min.
PRIMERI 40, 41, 42 i 43
3-[6-(1,1-dinuoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazoto[1,2-a]pirazot-3-it]-5-ftuoro-benzonitril i 3-[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]-5-fluoro-benzonitril
[0407]
[0408] Pripremljen prema postupku B i prečišćen pomoću Prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1) nakon čega sledi prečišćavanje primenom Prep-HPLC uz sledeće uslove: kolona: Agela Durashell C18 150 mm × 25 mm 5 µm; mobilna faza: [A: voda (0,1% TFA) - B: ACN]; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: B% 20%-50% tokom 10,5 min da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
[0409] 3-[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]-5-fluoro-benzonitril kao prvi eluirani proizvod (76% ee) (Primer 40).<1>H NMR (400 MHz,
1
CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 5.92 (t, J=56.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J=12.6, 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.23 (tdd, J=12.6, 11.1, 7.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z=310.3 [M+H]<+>, 1.420 min.
[0410] 3-[6-(difluorometil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]-5-fluoro-benzonitril kao drugi eluirani proizvod (78% ee) (Primer 41).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J=56 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.05 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H), 2.56 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 1.41 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 310.3 [M+H]<+>, 1.362 min.
[0411] 3-[6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]-5-fluoro-benzonitril kao treći eluirani proizvod. Ovo jedinjenje je dalje prečišćeno pomoću SFC (kolona: IC(250 mm × 30 mm, 10 µm); mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH; B%: 10%-10% tokom 10 minuta) da bi se dobilo drugi eluirani izomer (Rt = 5,5 min) kao jedini enantiomer (Primer 42).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 2.62 (td, J=10.7, 7.8 Hz, 1H), 2.24 (tdd, J=12.6, 11.0, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 324.3 [M+H]<+>, 1.499 min.
[0412] 3-[6-(1,1-difluoroetil)-6-metil-5-okso-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-3-il]-5-fluoro-benzonitril kao četvrti eluirani proizvod. Dalje prečišćavanje pomoću SFC (kolona: AD (250 mm × 30 mm, 5 µm); mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH; B%: 15%-15% tokom 10 min) dalo je drugi eluirani izomer (Rt = 8 min) kao jedini enantiomer (Primer 43).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 5.04 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 324.3 [M+H]<+>, 1.422 min.
PRIMER 44
5-(6-(difluorometIl)-6-etil-7-oksoheksahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1-il)nikotinonitril [0413]
14
[0414] 1-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butan-1-on: U rastvor 3-bromo-5-[4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il]piridina (1,43 g, 6,34 mmol) u THF (15 ml) dodati su DIPEA (1,64 g, 12,68 mmol) i rastvor 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butanoil hlorid (1,3 g, 6,34 mmol) u THF (10 ml) na 0 °C pod N2. Reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u vodu (60 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (20 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobio 1-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)- 2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butan-1-on (prvi eluirani racemski dijastereomer) i 1-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1 -il)-2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butan-1-on (drugi eluirani racemski dijastereomer). LCMS (Postupak N): m/z = 394,1, 396,0 [M+H]+, 1,308 min.
[0415] 7-(5-bromopiridin-3-il)-2-(difluorometil)-2-etiltetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1(5H)-on pripremljen je od 1-(5-(5-bromopiridin-3) -il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)-2-(hlorometil)-2-(difluorometil)butan-1-ona (prvi eluirani racemski dijastereomer) (330 mg, 836,20 µmol) korišćenjem postupka B i prečišćenog hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 5:1 do 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (Postupak O): m/z = 360,1, 362,1 [M+H]+, 1,145 min
[0416] 5-(6-(difluorometil)-6-etil-7-oksoheksahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1-il)nikotinonitril pripremljen je prema postupku C i prečišćen primenom prep-HPLC pod sledećim uslovima: kolona: Nano-mikro Kromasil C18100 mm × 30 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (0,1% TFA); mobilna faza B: ACN; B%: 20%-45% B tokom 10 minuta nakon čega sledi neutralizacija. Dalje prečišćavanje vršeno je pomoću SFC uz sledeće uslove: instrument: Thar SFC80 preparativni SFC; kolona: Chiralpak AS-H 250 mm × 30 mm i.d.5µm; mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH; gradijent: B%=20%; brzina protoka: 55 g/min; talasna dužina: 220 nm; temperatura kolone: 40 °C; protivpritisak sistema: 100 bara dalo je jedinjenje iz naslova kao jedini enantiomer (drugi eluirani enantiomer).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.81-6.13 (m, 1H), 5.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.22 (tt, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.74 (dq, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (Postupak N): m/z = 307.3 [M+H]<+>, 1.264 min.
PRIMERI 45, 46 i 47
6-(1,1-difluoroetil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on, i 6 -(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0417]
[0418] Pripremljen prema proceduri B i prečišćen na Prep-HPLC pod sledećim uslovima: kolona: Agela Durashell C18150 mm × 25 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3) mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; B%: 15%-35% tokom 10,5 minuta da bi se dobila četiri pika proizvoda, koji su dalje prečišćeni prep-TLC (SiO2, PE:EtOAC = 1:1) da bi se dobio čist proizvod.
[0419] 6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on je dobijen kao drugi eluirani proizvod (Primer 45).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.46 (m, 2H), 7.38 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.36 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=12.6, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (m, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 286.3 [M+H]<+>, 1.195 min.
[0420] 6-(1,1-difluoroetil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on je dobijen kao treći eluirani proizvod. Dalje prečišćavanje pomoću SFC (kolona: IC-H (250 mm × 30 mm id, 5 µm); mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH; B%: 20%-20% tokom 10 min) dalo je prvi eluirani izomer kao jedini enantiomer (Primer 46).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.37 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.09 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.440 (m, 1H). LC-MS (Postupak N): m/z = 300.3 [M+H]<+>, 1.182 min.
[0421] 6-(1,1-difluoroetil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on je dobijen kao četvrti eluirani proizvod i dalje je prečišćen pomoću SFC (kolona: Chiralpak AD-H 250 mm × 30 mm id 5 µm; mobilna faza A: CO2; mobilna faza B: MeOH; gradijent: B% = 20%-20% preko 10 mim) da se dobije prvi eluirani izomer kao jedini enantiomer (Primer 47).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.45 (m, 2H), 7.37 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.36 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.89 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.30 (tdd, J=12.7, 10.9, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (Postupak N): m/z = 300.3 [M+H]<+>, 1.247 min.
PRIMERI 48, 49, 50 i 51
6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on i 3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0422]
[0423] Pripremljeno prema postupku B i prečišćeno prep-HPLC korišćenjem sledećih uslova: kolona: Agela Durashell C18150 mm × 25 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3) mobilna faza B: ACN; B%: 25%-45% tokom 10,5 min da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
[0424] 6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao četvrti eluirani proizvod (82% ee) (Primer 48).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 5.81-6.19 (t, J= 56 Hz, 1H), 5.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H). LCMS (Postupak N): m/z = 354.3 [M+H]<+>, 1.371 min.
14
[0425] 6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao treći eluirani proizvod (Primer 49).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.36 (m, 2H), 7.36 (td, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.16-5.84 (t, J=56 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.44 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.20 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H). LCMS (Postupak N): m/z = 354.3 [M+H]<+>, 1.351 min.
[0426] 3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao drugi eluirani proizvod (79% ee) (Primer 50).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.35 (td, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.45 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J=12.7, 8.4, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 3H). LCMS (Postupak N): m/z = 318.3 [M+H]<+>, 1.318 min.
[0427] 3-(5-fluoro-3-piridil)-6-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on kao prvi eluirani proizvod (Primer 51).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.44 (m, 2H), 7.35 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.82-3.01 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.39-2.62 (m, 2H), 2.33 (tdd, J=12.9, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J=0.9 Hz, 3H). LCMS (Postupak N): m/z = 318.3 [M+H]<+>, 1.283 min.
PRIMERI 52 i 53
6-(ciklopropilmetil)-6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on
[0428]
[0429] Pripremljen prema preparatu 6 i prečišćen prep-TLC (SiO2, PE: EtOAc = 1:1) da bi se dobio 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-1-[3-(5- fluoro-3-piridil)-3,4-dihidropirazol-2-il]propan-1-on kao izomer koji se brže eluira (0,2 g, 15%) kao žuto ulje, LCMS (Postupak O): m/z = 360,2 [M+H]+, 1,299 min i 2-(hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-1-[3-(5-fluoro-3-piridil)-3,4-dihidropirazol -2-il]propan-1-on kao izomer koji se sporije eluira (0,27 g, 21%) kao žuto ulje, LC-MS (Postupak O): m/z = 360,2 [M+H]+, 1,272 min.
[0430] 6-(ciklopropilmetil)-6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on pripremljen je od 2- (hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-1-[3-(5-fluoro-3-piridil)-3,4-dihidropirazol-2-il]propan-1-ona (izomer koji se brže eluira ) prema postupku B i prečišćen pomoću prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (97% ee) (Primer 52).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.35 (m, 2H), 7.40 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.17-5.85 (t, J=56 Hz, 1H), 5.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.92 (dd, J=14.2, 5.4 Hz, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.63-0.45 (m, 2H), 0.23-0.10 (m, 2H). LC-MS (Postupak N): m/z = 326.3 [M+H]<+>, 1.407 min.
[0431] 6-(ciklopropilmetil)-6-(difluorometil)-3-(5-fluoro-3-piridil)-1,2,3,7-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-5-on pripremljen je od 2- (hlorometil)-2-(ciklopropilmetil)-3,3-difluoro-1-[3-(5-fluoro-3-piridil)-3,4-dihidropirazol-2-il]propan-1-ona (izomer koji se sporije eluira ) prema postupku B i prečišćen pomoću prep-TLC (SiO2, EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94% ee) (Primer 53).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.13-5.80 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 3.96 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J=12.8, 8.9, 6.7, 2.3
[0432] Hz, 1H), 2,64 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,83-1,58 (m, 2H), 0,88-0,75 (m, 1H), 0,65-0,48 (m, 2H), 0,28-0,12 (m, 2H). LC-MS (Postupak N): m/z = 326,3 [M+H]<+>, 1,353 min.
PRIMER 54
5-(6-(difluorometil)-7-okso-6-propilheksahidropirazolo[1,2-alpirazol-1-yl)nikotinonitril [0433]
14
[0434] 2-alil-7-(5-bromopiridin-3-il)-2-(difluorometil)tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1(5H)-on pripremljen je od 1-[3-(5-bromo- 3-piridil)-3,4-dihidropirazol-2-il]-2-(hlorometil)-2-(difluorometil)pent-4-en-1-ona (1 g, 2,46 mmol) primenom postupka B i prečišćen silicijum dioksidom gel hromatografijom na koloni (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,6 g, 66%) kao žuto ulje.
[0435] 5-(6-alil-6-(difluorometil)-7-oksoheksahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1-il)nikotinonitril pripremljen je od 2-alil-7-(5-bromopiridin-3-il)-2 -(difluorometil)tetrahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1(5H)-ona korišćenjem postupka C i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EtOAc = 1:1 do 0:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0436] 5-(6-(difluorometil)-7-okso-6-propilheksahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1-il)nikotinonitril: u rastvor 5-(6-alil-6-(difluorometil)-7- oksoheksahidropirazolo[1,2-a]pirazol-1-il)nikotinonitrila (400 mg, 402,11 umol) u EtOAc (5 ml) dodat je 10% Pd/C (43 mg) u jednom obroku na 25 °C. Smeša je mešana 2 h pod H2na 15 psi. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen primenom prep-HPLC uz sledeće uslove: kolona, Vaters Ksbridge 150 mm × 25 mm 5 um; mobilna faza A: voda (0,05% HCl); mobilna faza B: ACN; B%: 20%-40% tokom 12 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mešavina enantiomera.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 6.08-5.76 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H). HPLC (Postupak T): Retention Time: 2.049 min, m/z = 321.2 [M+H]<+>.
PRIMERI 55 i 56
(8R)-2-(difluorometil)-2-etil-5-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirolizin-3-on
14
[0438] (5R)-5-but-3-enil-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-on: LiHMDS (1M u metil terc-butil etru) (39,51 ml, 39,51 mmol) dodat je u rastvor (5R) )-5-but-3-enilpirolidin-2-ona (5 g, 35,92 mmol) u THF (100 ml) na -20 °C. Reakciona smeša je mešana na -20 °C 30 min pre nego što je dodat p-toluensulfonil hlorid (7,53 g, 39,51 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je stavljen u EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran sa 2 × 50 ml vode, a zatim sa 1 × 50 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su zatim odvojeni i osušeni (MgSO4) pre koncentrovanja do suva. Sirovi proizvod je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu. Željene frakcije su koncentrovane do suva in vacuo.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 2H), 5.83 (ddt, J=17.0, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=17.7, 11.2, 9.1 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=17.7, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H). LCMS (Postupak C): m/z = 294.4 [M+H]<+>, 1.98 min.
14
[0439] (5R)-5-but-3-enil-3-etil-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-on: LiHMDS (1M u metil tercbutil etru) (22,25 ml, 22,25 mmol) je dodat u rastvor (5R)-5-but-3-enil-1-(ptolilsulfonil)pirolidin-2-ona (6,1 g, 20,79 mmol) u THF (100 ml) i DMPU (2,53 ml, 20,79 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 90 min. pre nego što je dodat etil trifluorometansulfonat (3,5 ml, 27,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h pre zagrevanja do sobne temperature i mešanja tokom 2 h. Reakciona smeša je pažljivo sipana u 100 ml ledene vode. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml) i organski delovi su isprani sa 2 × 50 ml vode i 1 × 100 ml zasićenog rastvora soli. Organski slojevi su osušeni (MgSO4) pre koncentrisanja do suva. Sirovi proizvod je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 60% EtOAc u heksanu. Željene frakcije su koncentrovane do suva in vacuo. LC-MS (Postupak C): m/z = 322,4 [M+H]+, 1,92 min.
[0440] (5R)-5-but-3-enil-3-[difluoro(trimetilsilil)metil]-3-etil-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-on: u rastvor (5R)-5-but -3-enil-3-etil-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-ona (2,3 g, 7,16 mmol) u THF (100 ml) dodat je rastvor LiHMDS (1M u metil terc-butil etru) ( 7,3 ml, 7,3 mmol) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, a zatim ohlađena na -78 °C. Dodat je metil litijum (1,6 M u dietil etru) (4,47 ml, 7,16 mmol) i smeša je mešana na -78 °C 10 min pre nego što je dodat trimetil(trifluorometil)silan (5,29 ml, 35,78 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je pažljivo sipana u ledenu vodu (100 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (150 ml). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (2 × 100 ml), zatim zasićenim rastvorom soli (1 × 150 ml). Organski slojevi su zatim razdvojeni i sušeni preko MgSO4pre koncentrovanja do suva. Sirovi materijal je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 20% EtOAc u heptanima. Željene frakcije su koncentrovane do suva in vacuo. LC-MS (Postupak C): m/z = 444,4 [M+H]+, 2,32 min.
[0441] 3-[(2R)-4-[difluoro(trimetilsilil)metil]-4-etil-5-okso-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-il]propanal: ozon je propuštan kroz hlađeni (-78°) C) rastvor (5R)-5-but-3-enil-3-[difluoro(trimetilsilil)metil]-3-etil-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-ona (2,5 g, 5,64 mmol) u DCM (100 ml) dok se ne pojavi svetlo plava boja. Kiseonik je zatim propuštan kroz rastvor 10 minuta, a zatim argon tokom 30 minuta. Dodat je trifenilfosfin (2,22 g, 8,45 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena
14
fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g, 2,92 mmol, 52% prinos). LC-MS (Postupak C): m/z = 446,4 [M+H]+, 2,01 min.
[0442] (5R)-3-[difluoro(trimetilsilil)metil]-3-etil-5-[3-(3-fluorofenil)-3-hidroksi-propil]-1-(ptolilsulfonil)pirolidin-2-on: 3 -fluorofenilmagnezijum hlorid u rastvoru THF (0,57 ml, 0,57 mmol) dodat je u rastvor 3-[(2R)-4-[difluoro(trimetilsilil)metil]-4-etil-5-okso-1-(ptolilsulfonil) )pirolidin-2-il]propanala (240 mg, 0,54 mmol) u DCM (20 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pre gašenja dodavanjem 5 ml 1,0 N HCl. Reakciona smeša je stavljena u 50 ml etil acetata, isprana vodom i slanim rastvorom i zatim osušena preko MgSO4pre koncentrisanja u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg, prinos 37,7%) ). LC-MS (Postupak C): m/z = 542.4 [M+H]<+>, 1,95 min.
[0443] (5R)-3-[difluoro(trimetilsilil)metil]-3-etil-5-[3-(3-fluorofenil)-3-hidroksipropil]pirolidin-2-on: u rastvor (5R)-3-[ difluoro(trimetilsilil)metil]-3-etil-5-[3-(3-fluorofenil)-3-hidroksi-propil]-1-(p-tolilsulfonil)pirolidin-2-ona (40 mg, 0,07 mmol) u THF (5 ml) na 0 °C dodat je rastvor SmI2 (0,1 M, 3,69 ml, 0,37 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min, a zatim ugašena dodavanjem vode (10 ml). Smeša je stavljena u etil acetat (50 ml), zatim isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je sakupljen i osušen iznad MgSO4pre koncentrisanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22,5 mg, 78,6%). LC-MS (Postupak C): m/z = 388,4 [M+H]<+>, 1,92 min.
[0444] [3-[(2R)-4-[difluoro(trimetilsilil)metil]-4-etil-5-okso-pirolidin-2-il]-1-(3-fluorofenil)propil]metansulfonat: u rastvor (5R) )-3-[difluoro(trimetilsilil)metil]-3-etil-5-[3-(3-fluorofenil)-3-hidroksi-propil]pirolidin-2-ona (46 mg, 0,12 mmol) u DCM (5 ml ) na -10 °C dodat je trietilamin (0,02 ml, 0,18 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (0,01 ml, 0,14 mmol). Smeša je mešana na -10 °C 30 min, koncentrovana i direktno korišćena u sledećem korak. LC-MS (Postupak C): m/z = 466,4 [M+H]<+>, 2,15 min.
[0445] (8R)-2-(difluorometil)-2-etil-5-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirolizin-3-on: kalijum terc-butoksid (72,3 mg, 0,54 mmol ) je dodat u rastvor [3-[(2R)-4-[difluoro(trimetilsilil)metil]-4-etil-5-okso-pirolidin-2-il]-1-(3-fluorofenil)propil]metansulfonata (30 mg, 0,056 mmol) u etanolu (2 ml). Reakciona smeša je
14
mešana na 80 °C 1 h zagrevana u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (20 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (25 ml × 2). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (50 ml) pre koncentracije. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenja iz naslova.
[0446] Drugi i treći eluirani izomeri izolovani kao mešavina (Primer 55).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05-5.60 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H). LC-MS (Postupak C): m/z = 298.3 [M+H]<+>, 1.74 min.
[0447] Četvrti eluirani izomer izolovan kao jedini stereoizomer (Primer 56):<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.31 (dd, J=8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.90 (dt, J=9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.42 (dd, J=13.2, 8.9 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak C): m/z = 298.3 [M+H]<+>, 1.73 min.
PRIMERI 57 i 58
(8S)-2-(difluorometil)-2-etil-5-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirolizin-3-on [0448]
1
[0449] Naslovna jedinjenja su pripremljena korišćenjem (5S)-5-but-3-enilpirolidin-2-ona primenom postupaka opisanih za sintezu u Primerima 55 i 56 praćeno prečišćavanjem fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksanima.
[0450] Prvi eluirani izomer izolovan kao jedini stereoizomer (Primer 57).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (ddt, J=7.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.98 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.31 (dd, J=14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.89 (td, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (Postupak C): m/z = 298.3 [M+H]<+>, 1.81 min.
[0451] Drugi i treći eluirani izomeri izolovani kao mešavina (Primer 58).<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05-5.60 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m,
1 1
1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H). LC-MS (Postupak C): m/z = 298.3 [M+H]<+>, 1.77 min.
[0452] Ostala gore prikazana jedinjenja sa tabele 1 pripremljena su prema gornjim Primerima i/ili ovde opisanim opštim postupcima.
In vitro određivanje 1
Inhibicija receptor-interaktivne protein kinaze 1 jedinjenjima iz formula I
[0453] Određivanje fluorescentno-polarizacionog vezivanja (FP vezivanje) (Berger SB i sar. (2015) Cell Death Discovery, 1: 15009; Maki JL I sar. (2012) Anal Biochem., 427(2): 164-174) izvedeno je na polistirenskoj crnoj ploči male zapremine sa 384 otvora, na sobnoj temperaturi (RT) u konačnoj zapremini od 10,1 (µl/otvoru koristeći 10 nM GST – enzima fuzije humani receptor-interaktivne protein kinaze 1 (8-327) i 5 nM fluorescentno obeleženog liganda (14-(2-{[3-({2-{[4-(cijanometil)fenil]amino}-6-[(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-pirimidinil} amino)propil]amino}-2-oksoetil)-16,16,18,18-tetrametil-6,7,7a,8a,9,10,16,18-oktahidrobenzo [2",3"]indolizino[8",7":5',6']pirano [3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-ijum-2-sulfonat.
[0454] Ispitivana jedinjenja su serijski razblažena u DMSO u 100-strukim konačnim koncentracijama u određivanju (1% DMSO finalno). U svaki od 384 otvora na ploči odmereno je po 0,1 µl rastvora jedinjenja (ili DMSO kao kontrola), a zatim 5 µl GST – enzima fuzije humani receptor-interaktivne protein kinaze 1 (8-327) u duplo većim konačnim koncentracijama u puferu za ispitivanje (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM NaCl, 50 mM MgCl2, 0,02% CHAPS, 0,5 mM DTT i 0,01% Pluronic F127). Za negativnu kontrolu, umesto dodavanja enzima, korišćen je samo ispitivani pufer.
[0455] Posle dodavanja 5 µl fluorescentno obeleženog liganda pri duplo većoj konačnoj koncentraciji u puferu za ispitivanje, ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi 30 min. Na kraju, vezivanje je mereno kao FP vrednost koristeći Envision (PerkinElmer) čitač ploča primenom filtera za ekscitaciju na λ = 531 nm FP i emisiju na λ = 595 nm FP (S & P-pol).
[0456] Inhibicija ispitivanog jedinjenja je izražena kao procenat inhibicije unutrašnjih kontrola određivanja. Za krive koncentracijskog odgovora, normalizovani podaci su
1 2
uklopljeni, a IC50određena korišćenjem KSL-fita (IDBS) za Ekcel. Izračunati je prosek IC50radi određivanja srednja vrednost, za najmanje dva nezavisna eksperimenta.
[0457] Aktivnost receptor-interaktivne protein kinaze 1 u jedinjenjima iz primera određena je prema gornjim opštim postupcima. Rezultati su sumirani u tabeli 3.
Tabela 3
++ označava da je IC50 < 1 μM
+ označava da je 1 μM ≤ IC50 < 30 μM
označava da je IC50 ≥ 30 μM
[0458] Mada su ovde obelodanjena različite realizacije otkrića, mnoga prilagođavanja i izmene se mogu izvršiti u okviru priloženih zahteva.
[0459] Numerički opsezi uključuju brojeve koji definišu opseg. Reč "sadrži" se ovde koristi kao termin otvorenog tipa, suštinski ekvivalentan frazi "uključujući, ali ne ograničavajući se na", a reč "sadrži" ima odgovarajuće značenje. Kako se ovde koristi, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, pozivanje na "stvar"
1
uključuje više od jedne takve stvari. Citiranje referenci ovde ne predstavlja priznanje da su takve reference prethodno stanje tehnike u odnosu na ovo otkriće.
1 4

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule Ib:
    ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili mešavina tih stereoizomera za primenu u terapiji, pri čemu: Y je N ili CH; n je 1 ili 2; m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; A je aril, heteroaril, C3-10cikloalkil ili heterociklil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, halo, C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1- 12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<1>; ili R<1>i R<2>uzimaju se zajedno sa atomima za koje su vezani i obrazuju C3-10cikloalkil; pri čemu se C3-cikloalkil opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<2>; R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1- 12alkil, -OR<5>, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -OC(=O)OR<4>, -OC(=O)R<4>, -C(=O)NR<4>R<5>, -OC(=O)NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)NR<5>R<6>, -S(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2OR<4>, -OS(=O)1- 2R<4>, -S(=O)1-2NR<4>, -NR<4>S(=O)1-2R<5>, -NR<4>S(=O)1-2NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)R<5>ili -NR<4>C(=O)OR<5>; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1- 12haloalkoksi, C3-cikloalkil, heterociklil, ari i heteroaril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<3>; R<4>, R<5>, kao i R<6>u svakom slučaju su nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1- 12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1- 12alkenil, C1-12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituiše jednom, dva, tri, četiri ili pet Z<4>; ili dva od R<4>, R<5>, kao i R<6>uzimaju se zajedno sa atomima za koje su vezani i obrazuju heterociklil; pri čemu se taj heterociklil opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<5>; svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1- 12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3- 10cicloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -OC(=O)NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1- 2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>-NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili -NR<11>C(=O)OR<12>; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1- 12haloalkoksi, C3-10cicloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituiše sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabranim između deuterijuma, halo, hidroksi, cijano, amino, nitro, azido, okso, C1-12alkila, C1-12alkoksi, C1-12haloalkila, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenila, C2-12alkinila, C3-cicloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; a R<11>, R<12>, kao i R<13>u svakom slučaju su nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1- 12alkoksi, C3-10cicloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1- 12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C3-10cicloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<11>; ili se dva od R<11>, R<12>, i R<13>uzimaju zajedno sa atomima za koje su vezani i obrazuju heterociklil; pri čemu se heterociklil opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<12>; pri čemu je svaki od Z<11>i Z<12>nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, okso, amino ili C1- 12alkil; pri čemu se C1-12alkil opciono supstituiše sa jednim, dva ili tri halo, hidroksilom, amino ili okso.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je Y N.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je Y CH.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem zahtevu 1-3, pri čemu je n = 1. 1
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem zahtevu 1-3, pri čemu je n = 2.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem prethodnom zahtevu, pri čemu je svaki od R<1>i R<2>nezavisno vodonik, deuterijum, C1-12haloalkil ili C1-12alkil, pri čemu je poželjno svaki od R<1>i R<2>nezavisno C1-12haloalkil ili C1-12alkil.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem prethodnom zahtevu, pri čemu je (a) jedan od R<1>i R<2>metil, a drugi od R<1>i R<2>etil, ili (b) R<1>i R<2>su metil.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem prethodnom zahtevu, pri čemu je m = 1, 2 ili 3.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem prethodnom zahtevu, pri čemu je (a) R<3>u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro ili C1-12alkil, ili (b) R<3>u svakom slučaju nezavisno halo ili cijano, ili (c) R<3>u svakom slučaju nezavisno fluoro ili cijano.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 1-7, pri čemu je m = 0.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se to jedinjenje bira između:
    1
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    drugog eluiranog izomera
    1
    �
    �
    �
    �
    �
    11
    i farmaceutski prihvatljivih soli, stereoizomera i mešavine tih stereoizomera.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša stereoizomera za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera za upotrebu u lečenju nekrotične ćelijske bolesti ili inflamatornog oboljenja, opciono pri čemu je nekrotična ćelijska bolest trauma, ishemija, moždani udar, srčani infarkt, infekcija, Gošeova bolest, Krabbeova bolest, sepsa, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Hantingtonova bolest, demencija udružena sa HIV-om, degeneracija mrežnjače, glaukom, starosna degeneracija makule, reumatoidni artritis, psorijaza, psorijatični artritis ili inflamatorna bolest creva, i opciono je ta inflamatorna bolest inflamatorna bolest creva, Kronova bolest ili ulcerozni kolitis
  13. 13. Jedinjenje formule Ib:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili mešavina tih stereoizomera, pri čemu: Y je N ili CH; 1 2 n je 1 ili 2; m je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; A je aril, heteroaril, C3-10cikloalkil ili heterociklil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, halo, C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3-cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1- 12haloalkoksi, C3-10cicloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<1>; ili R<1>i R<2>uzimaju se zajedno sa atomima za koje su vezani i obrazuju C3-10cikloalkil; pri čemu se C3-10cikloalkil opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<2>; R<3>je u svakom slučaju nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, okso, C1- 12alkil, -OR<5>, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3- 10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -OC(=O)OR<4>, -OC(=O)R<4>, -C(=O)NR<4>R<5>, -OC(=O)NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)NR<5>R<6>, -S(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2OR<4>, -OS(=O)1-2R<4>, -S(=O)1-2NR<4>, -NR<4>S(=O)1-2R<5>, -NR<4>S(=O)1-2NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, -NR<4>C(=O)R<5>ili -NR<4>C(=O)OR<5>; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkoksi, C2-12alkenil, C2-12alkinil, C1-12haloalkil, C1- 12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<3>; R<4>, R<5>, i R<6>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1- 12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12haloalkil, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<4>; ili dva od R<4>, R<5>,i R<6>uzimaju se zajedno sa atomima za koje su vezani i obrazuju heterociklil; pri čemu se taj heterociklil opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<5>; svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>je nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, nitro, azido, C1- 12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1-12haloalkoksi, C3- 10cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -OC(=O)OR<11>, -OC(=O)R<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -OC(=O)NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)NR<12>R<13>, -S(=O)1-2R<11>, -S(=O)1- 2OR<11>, -S(=O)1-2NR<11>, -NR<11>S(=O)1-2R<12>-NR<11>S(=O)1-2NR<12>R<13>, -NR<11>R<12>, -NR<11>C(=O)R<12>ili _NR<11>C(=O)OR<12>; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C1-12haloalkil, C1- 12haloalkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono supstituiše sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno odabranim između deuterijuma, halo, hidroksi, cijano, amino, 1 nitro, azido, okso, C1-12alkila, C1-12alkoksi, C1-12haloalkila, C1-12haloalkoksi, C2-12alkenila, C2-12alkinila, C3-10cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; i R<11>, R<12>, i R<13>su u svakom slučaju nezavisno C1-12alkil, C1-12alkenil, C1-12alkinil, C1- 12alkoksi, C3-10cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili aril; pri čemu se svaki C1-12alkil, C1- 12alkenil, C1-12alkinil, C1-12alkoksi, C3-10cicloalkil, heterociklil, heteroaril i aril opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<11>; ili dva od R<11>, R<12>, i R<13>uzimaju se zajedno sa atomima za koje su vezani i obrazuju heterociklil; pri čemu se taj heterociklil opciono supstituiše jednim, dva, tri, četiri ili pet Z<12>; pri čemu je svaki od Z<11>i Z<12>nezavisno deuterijum, halo, hidroksi, cijano, okso, amino ili C1- 12alkil; pri čemu se C1-12alkil opciono supstituiše sa jednim, dva ili tri halo, hidroksil, amino ili okso, pod uslovom da kada je n = 1, Y = CH, a i R<1>i R<2>su vodonik, onda A nije heterociklil supstituisan sa okso; i kada je n = 2, Y = CH, a jedan od R<1>ili R<2>je jodo, ili su i R<1>i R<2>vodonik, onda A nije 4-hlorofenil, 2,6-difluoropiridin-3-il, fenil, ili fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 fluoro, a jedinjenje se ne bira između (3R,8aR)-6-hloro-3-(4-fluorofenil)heksahidroindolizin-5(1H)ona; (3R,6S,8aS)-6-metil-3-fenilheksahidroindolizin-5(1H)-ona; heksahidro-6-metil-3-fenil-5(1H)-indolizinona; i 6-[(2-bromo-1H-indol-3-il)metil]heksahidro-3-(4-hidroksifenil)-5(1H)-indolizinona.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili smeša tih stereoizomera prema zahtevu 13, pri čemu se Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>definišu u bilo kojem od zahteva 2-10, ili pri čemu je to jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer ili mešavina tih stereoizomera prema definiciji u zahtevu 11.
  15. 15. Farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili smešu tih stereoizomera prema zahtevu 13 ili zahtevu 14.
  16. 16. Postupak za pripremu jedinjenja Formule Ib iz zahteva 13, koji se sastoji od kontakta sa jedinjenjem Formule C-1: 1 4
    pomoću odgovarajućeg hidridnog reagensa, pod uslovima za dobijanje jedinjenja formula Ib, pri čemu je prsten A, Y, n, m, R<1>, R<2>i R<3>definisan u zahtevu 13, a LG je odlazeća grupa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220455A 2016-12-09 2017-12-08 Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1 RS63203B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662432412P 2016-12-09 2016-12-09
US201762526942P 2017-06-29 2017-06-29
PCT/US2017/065368 WO2018107060A1 (en) 2016-12-09 2017-12-08 Compounds, compositions and methods
EP17877524.3A EP3552017B1 (en) 2016-12-09 2017-12-08 Compounds useful as ripk1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63203B1 true RS63203B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=62492182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220455A RS63203B1 (sr) 2016-12-09 2017-12-08 Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11072618B2 (sr)
EP (1) EP3552017B1 (sr)
JP (2) JP7208137B2 (sr)
CN (1) CN110383066B (sr)
DK (1) DK3552017T3 (sr)
ES (1) ES2912295T3 (sr)
HR (1) HRP20220636T1 (sr)
HU (1) HUE058802T2 (sr)
LT (1) LT3552017T (sr)
PL (1) PL3552017T3 (sr)
PT (1) PT3552017T (sr)
RS (1) RS63203B1 (sr)
SI (1) SI3552017T1 (sr)
WO (1) WO2018107060A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20220636T1 (hr) * 2016-12-09 2022-07-22 Denali Therapeutics Inc. Spojevi korisni kao inhibitori ripk1
US11718612B2 (en) 2019-09-06 2023-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
WO2021047616A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 苏州亚盛药业有限公司 氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
WO2021108198A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
EP4423096A1 (en) * 2021-10-27 2024-09-04 Merck Sharp & Dohme LLC Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof
US20240425524A1 (en) * 2021-10-27 2024-12-26 Merck Sharp & Dohme Llc Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof
PE20250162A1 (es) 2022-05-19 2025-01-22 Merck Sharp And Dohme Llc Inhibidores de ripk1 y metodos de uso

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
EP0187037A3 (en) 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
EP0322779A3 (en) 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
NZ238576A (en) 1990-06-18 1994-12-22 Merck & Co Inc Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
CA2078758C (en) 1991-09-27 2003-12-09 Alan M. Warshawsky 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
JP3358069B2 (ja) 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
US5484917A (en) 1993-06-16 1996-01-16 Pfizer Inc. Substituted tetrahydrobenzazepinones
JP2655754B2 (ja) 1992-07-01 1997-09-24 フアイザー・インコーポレイテツド コレシストキニンレセプター拮抗剤としてのベンゾチアゼピン及びベンゾオキサゼピンの誘導体
US5420271A (en) 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
DK0656001T3 (da) 1992-08-24 2000-04-03 Merrell Pharma Inc Nye 2-substituerede indan-2-mercaptoacetylamid-tricycliske derivater til anvendelse som enkefalinasehæmmere
US5283241A (en) 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
EP0610487B1 (de) 1992-09-03 1999-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
EP0619751B1 (en) 1992-10-16 2003-05-07 Suprex Corporation Automated supercritical fluid extraction
GB2272439A (en) 1992-11-13 1994-05-18 Merck & Co Inc Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
US5284841A (en) 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
KR960702444A (ko) 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
ES2081747B1 (es) 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
DK0756602T3 (da) 1994-04-14 2000-01-31 Glaxo Wellcome Inc CCK- eller gastrin-modulerende 5-heterocyclo-1,5-benzodiazepiner
JPH09512806A (ja) 1994-05-07 1997-12-22 ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物（ｉｉ）
IL114955A (en) 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
GB9420748D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc 1,5 benzodiazepine derivatives
GB9420763D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc Acetamide derivatives
GB9420747D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc 1,5 benzodiazepine derivatives
JPH10509453A (ja) 1994-11-17 1998-09-14 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド 架橋可能なモノマーおよび組成物、および架橋されたポリマー
US5587375A (en) 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5691331A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5726171A (en) 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
ES2193241T3 (es) 1995-06-07 2003-11-01 Merck & Co Inc Nuevas n-2-oxo2.3.4.5-tetrajodrp-1h-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-amidas.
US5700797A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
SI0850235T1 (en) 1995-09-15 2000-04-30 Sanofi-Synthelabo Quinolein-2(1h)-one derivatives as serotonin antagonists
WO1997024339A1 (en) 1995-12-27 1997-07-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
JPH09295996A (ja) 1996-03-06 1997-11-18 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害化合物
CZ59398A3 (cs) 1996-06-29 1998-07-15 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy
DE19638020A1 (de) 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
JP4094066B2 (ja) 1996-12-06 2008-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
JPH10251295A (ja) 1997-03-07 1998-09-22 Ono Pharmaceut Co Ltd テトラゾール誘導体
CA2299610A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
FR2781483A1 (fr) 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19858253A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
JP2000256318A (ja) 1999-03-02 2000-09-19 Toa Eiyo Ltd 縮合複素環誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
FR2803594B1 (fr) 2000-01-11 2002-07-19 Centre Nat Rech Scient Oligomeres de mimes contraints non peptidiques de dipeptides ou de tripeptides, et leurs utilisations
WO2001074783A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic lactams as inhibitors of a βετα protein production
AU2001253108A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
AU2001255408A1 (en) 2000-04-14 2001-10-30 Corvas International, Inc. Tetrahydro-azepinone derivatives as thrombin inhibitors
DE60142470D1 (de) 2000-04-24 2010-08-12 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1386118A (zh) 2000-06-01 2002-12-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物
AUPQ969800A0 (en) 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
CA2453609C (en) * 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
WO2003031376A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Solid phase synthesis of substituted 1,5-benzodiazepine-2-one and 1,5-benzothiazepine-2-one
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US6945933B2 (en) 2002-06-26 2005-09-20 Sdgi Holdings, Inc. Instruments and methods for minimally invasive tissue retraction and surgery
MXPA05000081A (es) 2002-06-27 2005-04-11 Schering Ag Quinolinas sustituidas antagonistas del receptor ccr5.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004055008A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
JP4690313B2 (ja) 2003-03-14 2011-06-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルボキサミドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
CA2524269A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JP2005035933A (ja) 2003-07-15 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
WO2005077344A2 (en) 2003-08-29 2005-08-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
EP1692157B1 (en) 2003-10-10 2013-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005056577A2 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Regents Of The University Of California Peptide inhibitors of hiv
CA2566053A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Merck & Co., Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR100966749B1 (ko) * 2004-05-26 2010-06-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
US20070010428A1 (en) 2004-09-03 2007-01-11 Mcmurray John S Inhibitors of signal transduction and activator of transcription 3
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
CA2583536A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
JP2008516957A (ja) 2004-10-14 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
EP1819332B1 (en) 2004-12-02 2009-03-11 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
US7875627B2 (en) 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US20060217362A1 (en) 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
WO2006079077A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor
WO2006105222A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Scios Inc. Carboxamide inhibitors of tgfb
AP2007004160A0 (en) 2005-04-01 2007-10-31 Warner Lambert Co Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CN101193908B (zh) * 2005-06-08 2012-04-11 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2007035935A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. METHOD FOR 1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AND ANALOGS THEREOF
US7772415B2 (en) * 2005-11-23 2010-08-10 Milliken & Company Radiation absorbing compositions, methods and articles incorporating such compositions
US20070117839A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
EP1973902A2 (en) 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
GB0605689D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2007126871A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2007252644A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Heterocyclic type cinnamide derivative
AU2007258675A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazepinones as sodium channel blockers
US8318720B2 (en) 2006-07-20 2012-11-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors
EP2049532B1 (en) 2006-07-21 2010-06-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Cgrp receptor antagonists
AR062095A1 (es) * 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
JP5616063B2 (ja) 2006-10-04 2014-10-29 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｈｃｖ阻害剤として有用なカルボキシアミド４−［（４−ピリジル）アミノ］ピリミジン
EP2079728B1 (en) 2006-10-10 2013-09-25 Amgen Inc. N-aryl pyrazole compounds for use against diabetes
EP1939187A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
EP2518063B1 (en) 2006-12-21 2017-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
JP2010520237A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ナトリウムチャネル遮断薬としての置換ベンゾジアゼピノン、ベンゾオキサアゼピノン及びベンゾチアゼピノン
WO2008135525A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted azetidines, manufacturing and use thereof as medicaments
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
CN101772577A (zh) 2007-08-03 2010-07-07 塞诺菲-安万特股份有限公司 半胱天冬蛋白酶成像探针
WO2009085256A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv compounds
EP2085399A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
JP4708443B2 (ja) 2008-01-31 2011-06-22 トヨタ自動車株式会社 作動制御マップおよび白線認識装置
CA2711367A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazobenzazepine cgrp receptor antagonists
EP2262783A2 (en) 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
EP2288383A1 (en) 2008-05-14 2011-03-02 Amgen, Inc Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
US7884074B2 (en) 2008-05-15 2011-02-08 Ikaria Development Subsidiary Two, LLC Compounds and methods for prevention and/or treatment of inflammation using the same
CN102105475B (zh) 2008-07-28 2014-04-09 卫材R&D管理有限公司 螺氨基二氢噻嗪衍生物
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US8088890B2 (en) 2008-09-26 2012-01-03 Fibrex Medical Research & Development Gmbh Peptides and peptidomimetic compounds, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition
WO2010045095A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
US8318928B2 (en) 2008-12-15 2012-11-27 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators
JP2012512248A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニストとしてのイミダゾリノン誘導体
WO2010083725A1 (zh) 2009-01-20 2010-07-29 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
US8624063B2 (en) 2009-06-30 2014-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing
JP2013505252A (ja) 2009-09-16 2013-02-14 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 三環式タンパク質キナーゼ調節剤
WO2011059839A1 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2560629B1 (en) 2010-04-23 2020-06-03 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells
US20130165446A1 (en) 2010-05-11 2013-06-27 Takashi Fujita Benzo-or pyrido-imidazole derivative
US8969389B2 (en) 2010-05-24 2015-03-03 Vanderbilt University Substituted 6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
US9029501B2 (en) 2010-11-02 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for making macrocycles
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR087107A1 (es) 2011-07-27 2014-02-12 Lilly Co Eli Compuesto inhibidor de la señalizacion de la trayectoria notch
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
WO2013059791A2 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for promoting axon regeneration and nerve function
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
SG11201402409UA (en) 2011-12-02 2014-10-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
KR20140142340A (ko) 2012-04-03 2014-12-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 광염기 발생제를 포함하는 가교결합성 조성물
WO2013189241A1 (zh) 2012-06-20 2013-12-27 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶二胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI520962B (zh) 2012-06-29 2016-02-11 As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives
US9611224B2 (en) 2012-07-13 2017-04-04 Hoffmann-La Roche Inc. Antiproliferative benzo [B] azepin-2-ones
US9394263B2 (en) 2012-08-09 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hetero-azepinones
CN103664904A (zh) 2012-09-07 2014-03-26 李振 一种γ-分泌酶抑制剂及其用途
WO2014072930A2 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
TWI648274B (zh) 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
FR3003860B1 (fr) 2013-03-29 2015-11-27 Oreal Composes derives d'iridoides proteges ou non, composition les comprenant, utilisation comme colorant des fibres keratiniques et dispositifs
US20160051629A1 (en) 2013-04-15 2016-02-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Inhibition of rip kinases for treating lysosomal storage diseases
US20160368897A1 (en) 2013-06-28 2016-12-22 Emory University Pyrazoline Dihydroquinolones, Pharmaceutical Compositions, and Uses
WO2015027137A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 University Of Tennessee Research Foundation Improved synthesis of capuramycin and its analogues
US20160326157A1 (en) 2014-01-06 2016-11-10 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use
WO2015104677A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Piramal Enterprises Limited Heterocyclic compounds as ezh2 inhibitors
WO2015184257A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
US9616047B2 (en) 2014-06-30 2017-04-11 Regents Of University Of Minnesota Inhibitors of beta-catenin in treatment of colorectal cancer
JP2017526670A (ja) 2014-08-13 2017-09-14 マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ． ネクロトーシス（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）の阻害による腫瘍転移の阻止
EP3182974A1 (en) 2014-08-21 2017-06-28 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
WO2016055028A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3017825A1 (en) 2014-11-06 2016-05-11 Ludwig-Maximilians-Universität München An inhibitor of the RIPK1-dependent necrosis pathway and a pharmaceutical composition comprising the same
JP6683712B2 (ja) 2014-12-24 2020-04-22 ナショナル・インスティチュート・オブ・バイオロジカル・サイエンシズ，ベイジン ネクローシス阻害薬
CA2972366C (en) 2014-12-24 2020-04-21 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
PT3245198T (pt) 2015-01-13 2020-06-16 Novartis Ag Derivados de pirrolidina como antagonistas de angiotensina ii tipo 2
US10287280B2 (en) 2015-02-13 2019-05-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
TWI609687B (zh) 2015-04-14 2018-01-01 美國禮來大藥廠 平滑肌肉瘤之標靶性治療
SG10201913880XA (en) 2015-07-02 2020-03-30 Hoffmann La Roche Bicyclic lactams and methods of use thereof
WO2017022962A1 (ko) 2015-07-07 2017-02-09 가톨릭대학교 산학협력단 Ripk 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
JP6754772B2 (ja) 2015-10-23 2020-09-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HRP20220636T1 (hr) * 2016-12-09 2022-07-22 Denali Therapeutics Inc. Spojevi korisni kao inhibitori ripk1
KR102637541B1 (ko) * 2017-05-17 2024-02-15 데날리 테라퓨틱스 인크. 화합물, 조성물 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020502089A (ja) 2020-01-23
EP3552017A4 (en) 2020-06-24
DK3552017T3 (da) 2022-05-16
SI3552017T1 (sl) 2022-09-30
JP2022153568A (ja) 2022-10-12
WO2018107060A1 (en) 2018-06-14
PL3552017T3 (pl) 2022-08-08
EP3552017B1 (en) 2022-02-23
EP3552017A1 (en) 2019-10-16
LT3552017T (lt) 2022-05-10
HRP20220636T1 (hr) 2022-07-22
JP7208137B2 (ja) 2023-01-18
HUE058802T2 (hu) 2022-09-28
US20210332058A1 (en) 2021-10-28
US12180211B2 (en) 2024-12-31
CN110383066B (zh) 2023-03-31
US20190300537A1 (en) 2019-10-03
ES2912295T3 (es) 2022-05-25
CN110383066A (zh) 2019-10-25
US11072618B2 (en) 2021-07-27
PT3552017T (pt) 2022-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10709692B2 (en) Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
US12180211B2 (en) Compounds, compositions and methods
TWI786049B (zh) 化合物、組合物及方法
TWI781920B (zh) 化合物、組合物及方法
JP2020532506A (ja) 化合物、組成物、及び、方法
US11851433B2 (en) Compounds, compositions and methods
JP2022525749A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
CN105939997A (zh) 作为dlk抑制剂的吡唑衍生物及其用途
HK40016450B (en) Compounds useful as ripk1 inhibitors
OA19864A (en) Compounds, compositions, and methods.