RS63866B1

RS63866B1 - Intranazalne formulacije epinefrina i postupci za lečenje bolesti

Info

Publication number: RS63866B1
Application number: RS20230003A
Authority: RS
Inventors: Richard Lowenthal; Edward T Maggio; Robert G Bell; Pratik Shah
Original assignee: Aegis Therapeutics Llc; Ars Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2023-01-31
Also published as: MX2023002506A; AU2021254650A1; EP4483958A3; CA3088989C; KR20240019858A; ES2935684T3; ES2791775A2; GB2583051B; KR20220035512A; HUS2500010I1; SI3678649T1; GB2600026B; LTPA2025507I1; DE112019000683T5; MX2020008132A; CN110505873A; FR25C1007I1; AU2021254650B2; IL276485B1; GB2587934B

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na određene intranazalne (IN) formulacije epinefrina i upotrebu takvih formulacija u lečenju određenih stanja ili bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Anafilaksa je hitna medicinska pomoć koja može zahtevati mere reanimacije kao što su upravljanje disajnim putevima, dodatni kiseonik, velike količine intravenskih tečnosti i pažljivo praćenje. Primena epinefrina je tretman po izboru. Postoji potreba za bez iglenim i neinvazivnim postupcima doziranja epinefrina. Ovde su dati postupci, formulacije i uređaji za lečenje anafilakse i drugih stanja.

[0003] Srisawat i dr., Asian Pac J Allergy Immunol, 2016, Vol.34, str.38-43, opisuje preliminarno ispitivanje intranazalnog davanja epinefrina kao potencijalnog puta za lečenje anafilakse.

[0004] US 5369095 A (Kee i dr.; 29. novembar 1994) opisuje upotrebu supstituisanih glikozida za poboljšanje prodiranja lekova kroz epitelna tkiva pokrivena sluzi, uključujući pojačane penetracije lokalno primenjenih oftalmoloških lekova kroz epitel rožnjače.

[0005] WO 2015/095389 A1 (Aegis Therapeutics; 25. jun 2015) opisuje određene sastave i postupke za povećanje biodostupnosti terapeutskih sredstava, kao što su opioidna jedinjenja, kod ispitanika, pri čemu sastavi uključuju najmanje jedan alkil glikozid i najmanje jedno terapeutsko sredstvo, kao što su opioidna jedinjenja.

[0006] US 2017/0216199 A1 (Potta i dr.; 03. avgust 2017) opisuje određene formulacije spreja epinefrina koji se navodno koriste za intranazalnu primenu i u lečenju anafilakse.

[0007] WO 2011/139838 A2 (Zelos Therapeutics; 10.novembar 2011) opisuje određene farmaceutske sastave koji sadrže peptidni analog vezan za PTH i najmanje jedan pojačivač transmukozne apsorpcije, koji su navodno pogodni za intranazalnu primenu i korisni u lečenju poremećaja koštanog deficita.

[0008] US 2015/0005356 A1 (Fleming; 01. januar2015) opisuje određene kombinovane farmaceutske sastave epinefrina i reverzibilnog inhibitora katehol-O-metil transferaze (COMT) i/ili vazodilatatora, koji su navodno pogodni za isporuku u nazalnu sluzokožu, i navodno korisni u lečenju anafilakse.

[0009] Nakponeton i dr., J. Allergy Clin Immunol, 2010, Vol.125, br.2, Abstract 859, opisuje ispitivanje farmakokinetike apsorpcije epinefrina putem intranazalnog davanja.

[0010] US 2015/0374832 A1 (Surakitbanharn; 31. decembar 2015) opisuje određene sastave formulacije epinefrina u vodenom rastvoru koje navodno povećavaju hemijsku stabilnost epinefrina i posledično produžavaju rok trajanja proizvoda.

REZIME PRONALASKA

[0011] Pronalazak je izložen u priloženim patentnim zahtevima. Sve reference u ovom tekstu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0012] Prvi aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija nazalnog spreja koja sadrži između 0,40 mg i 2,4 mg epinefrina, ili njegove soli, u jednoj dozi farmaceutske formulacije nazalnog spreja;

pri čemu farmaceutska formulacija nazalnog spreja dalje sadrži pojačivač apsorpcije, pri čemu je pojačivač apsorpcije alkilglikozid;

pri čemu je farmaceutska formulacija nazalnog spreja vodeni rastvor;

pri čemu farmaceutska formulacija nazalnog spreja ima pH između 3,0 i 5,0; i

pri čemu je epinefrin, ili njegova so, jedino farmaceutski aktivno jedinjenje u farmaceutskoj formulaciji.

[0013] U jednom otelotvorenju, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži: između 0,5 mg i 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli;

između 0,5 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli;

između 0,5 mg i 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli;

1,0 mg epinefrina, ili njegove soli; ili

između 1,3 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0014] U jednom otelotvorenju, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

0,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0015] U jednom otelotvorenju, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

1,0 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0016] U jednom otelotvorenju, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

2,0 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0017] U jednom otelotvorenju, alkilglikozid je izabran iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza mono-tetradekanoat.

[0018] U jednom otelotvorenju, alkilglikozid je dodecil maltozid.

[0019] U jednom otelotvorenju, formulacija sadrži, po dozi, između 25 i 250 µL vodenog rastvora.

[0020] U jednom otelotvorenju, formulacija sadrži, po dozi, 25 µL, 50 µL, 75 µL, 100 µL, 125 µL, 150 µL, 175 µL, 200 µL ili 250 µL vodenog rastvora.

[0021] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži:

jedan ili više sredstava odabranih između sredstava za izotoničnost; stabilizatora; konzervanasa; sredstava za maskiranje ukusa; modifikatora viskoziteta; antioksidanse; pufera i sredstava za podešavanje pH.

[0022] U jednom otelotvorenju:

farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstvo za stabilizaciju, pri čemu je sredstvo za stabilizaciju etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) ili njena so;

formulacija sadrži konzervans, pri čemu je konzervans benzalkonijum hlorid; i

farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstvo za izotoničnost, pri čemu je sredstvo izotoničnosti dekstroza, glicerin, manitol, kalijum hlorid ili natrijum hlorid.

[0023] U jednom otelotvorenju, sredstvo izotoničnosti je natrijum hlorid.

[0024] Drugi aspekt pronalaska je formulacija prvog aspekta za upotrebu u postupku lečenja reakcije preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija).

[0025] U jednom otelotvorenju, reakcija preosetljivosti tipa 1 je izabrana između alergijske astme, alergijskog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, anafilakse, angioedema, urtikarije, eozinofilije, alergije na lekove i alergije na hranu, opciono pri čemu je alergija na lek alergija na antibiotik.

[0026] U jednom otelotvorenju, reakcija preosetljivosti tipa 1 je anafilaksa.

[0027] U jednom otelotvorenju, reakcija preosetljivosti tipa 1 je urtikarija.

[0028] Treći aspekt pronalaska je epinefrin, ili njegova so, za upotrebu u postupku lečenja anafilakse koji obuhvata intranazalnu primenu farmaceutske formulacije epinefrina u spreju za nos, ili njegove soli, u količini manjoj od 2,0 mg;

pri čemu je farmaceutska formulacija nazalnog spreja vodeni rastvor;

[0029] U jednom otelotvorenju, nazalna farmaceutska formulacija sadrži:

između 0,5 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli; ili

između 0,5 mg i 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli; ili 1,0 mg epinefrina, ili njegove soli; ili između 1,3 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0030] U jednom otelotvorenju, alkilglikozid je izabran iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza mono-tetradekanoat.

[0031] U jednom otelotvorenju, alkilglikozid je dodecil maltozid.

[0032] U jednom otelotvorenju, formulacija sadrži, po dozi, između 25 i 250 µL vodenog rastvora.

[0033] U jednom otelotvorenju, formulacija sadrži, po dozi, 25 µL, 50 µL, 75 µL, 100 µL, 125 µL, 150 µL, 175 µL, 200 µL ili 250 µL vodenog rastvora.

[0034] U jednom otelotvorenju, intranazalna formulacija sadrži:

izotonično sredstvo;

stabilizator;

opcioni antioksidans;

opciono pufersko sredstvo;

konzervans; i

opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti.

[0035] U jednom otelotvorenju, intranazalna formulacija ima pH između 3,0 i 5,0.

OPIS

[0036] Ovde su obelodanjeni postupci, farmaceutske formulacije epinefrina i postupci njihove upotrebe u lečenju stanja kao što su reakcije preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija), astma i srčani zastoj.

[0037] Anafilaksa je ozbiljna reakcija preosetljivosti tipa 1 koja može da ugrozi život (sistemska alergijska reakcija) koja pogađa mnoge sisteme tela, sa brzim početkom obično u proseku između oko 5 do 30 minuta nakon intravenskog izlaganja antigenu i oko 2 sata nakon oralnog izlaganja. Anafilaksa je rezultat oslobađanja inflamatornih medijatora i citokina iz mastocita i bazofila, obično zbog imunološke reakcije, ali ponekad i zbog ne imunoloških mehanizama. Najčešći pogođeni delovi tela uključuju: koža (80-90%), respiratorni (70%), gastrointestinalni (30-45%), srce i vaskulatura (10-45%) i centralni nervni sistem (10-15%) sa obično dve ili više uključenih u jednu epizodu.

[0038] Anafilaksa je hitna medicinska pomoć koja može zahtevati mere reanimacije kao što su upravljanje disajnim putevima, dodatni kiseonik, velike količine intravenskih tečnosti i pažljivo praćenje. Primena epinefrina je tretman izbora sa antihistaminicima i steroidima (na primer, deksametazonom) koji se često koriste kao pomoćni lekovi. Zbog zabrinutosti za dvofaznu anafilaksu, period posmatranja u bolnici od 2 do 24 sata često je potreban za ljude nakon što se vrate u normalu.

[0039] Epinefrin (adrenalin, (R)-4-(1-Hidroksi-2-(metilamino)etil)benzen-1,2-diol) je primarni tretman za anafilaksiju bez apsolutnih kontraindikacija za njegovu upotrebu. Trenutno se epinefrin primenjuje kao rastvor koji se daje injekcijom, poželjno u sredinu anterolateralne butine čim se posumnja na anafilaksiju. Injekcija se može ponoviti svakih 5 do 15 minuta ako nema dovoljnog odgovora. Druga doza je potrebna u 16-35% epizoda, ali je retko potrebno više od dve doze. Intramuskularni put je poželjniji u odnosu na subkutanu primenu jer ova druga može odložiti apsorpciju epinefrina. Međutim, iako su prijavljeni samo manji neželjeni efekti epinefrina (drhtanje, anksioznost, glavobolja i lupanje srca), postojali su brojni izveštaji o veoma varijabilnoj izloženosti proizvodima za injekcije u zavisnosti od lokacije injekcije (intramuskularno ili subkutano) i drugih faktora kao što je indeks telesne mase (BMI).

[0040] Postoji značajna potreba u medicinskoj zajednici da se razviju proizvodi koji će pomoći u poboljšanju kliničkog lečenja anafilakse u vanbolničkom okruženju. Iako je epinefrin efikasan kada se daje intramuskularnom injekcijom, postoje objavljeni dokazi da je farmakokinetika veoma varijabilna u zavisnosti od mesta injekcije, bilo intramuskularno ili subkutano. Takođe je bilo značajnih problema sa kvalitetom proizvoda sa odobrenim auto-injektorima koji koriste složene tehnologije, što je rezultiralo mnogim opozivima ovih proizvoda od strane FDA u Sjedinjenim Državama. Epinefrin auto-injektori, kao što je EpiPen®, takođe su glomazni za nošenje i zahtevaju obuku i vreme za pravilnu primenu u situaciji koja je potencijalno opasna po život.

[0041] Potreba za alternativnim, beziglanim i neinvazivnim postupcima za doziranje epinefrina je dobro dokumentovana, jer mnogi pacijenti imaju strah od injekcije i, kao rezultat, nerado koriste auto-injektor bilo koje vrste. Dalje, auto-injektori su veliki i opterećujući, tako da mnogi pacijenti kojima je to potrebno nemaju injektor epinefrina u svom prisustvu sve vreme. Takođe postoji dobro dokumentovano oklevanje da se samo-administrira doza na javnim prostorima.

[0042] Dakle, postoji potreba za poboljšanim ili alternativnim postupcima doziranja epinefrina u hitnim situacijama, kao i za poboljšanim ili alternativnim formulacijama i uređajima. Poželjna poboljšanja uključuju: pojedinačno i u kombinacijama, pogodnost (intranazalno u odnosu na intramuskularno), brža primena, pouzdanije, konzistentnije doziranje, bez igle, diskretnije za doziranje u javnosti, i da ga može primeniti neobučen pojedinac ili neprofesionalac.

[0043] Shodno tome, ovde su opisani postupci, formulacije i uređaji za lečenje anafilakse i drugih stanja koji se sastoje od primene intranazalne formulacije epinefrina korišćenjem male kompaktne jedinice za prskanje.

[0044] Ovde je opisana farmaceutska formulacija nazalnog spreja koja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,4 mg epinefrina, ili njegove soli, u jednoj dozi farmaceutske formulacije nazalnog spreja. U jednom otelotvorenju, ovde je opisana farmaceutska formulacija nazalnog spreja koja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,4 mg epinefrina, ili njegove soli, u jednoj dozi farmaceutske formulacije nazalnog spreja. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,40 mg i oko 1,8 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži oko 1,0 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 1,3 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, intranazalno davanje pojedinačne doze farmaceutske formulacije nazalnog spreja ispitaniku obezbeđuje koncentraciju epinefrina u plazmi koja je efikasna za lečenje akutne reakcije preosetljivosti. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja je vodeni rastvor, vodena suspenzija, vodena emulzija, nevodeni rastvor, ne vodena suspenzija, ne vodena emulzija ili suvi prah.

[0045] Formulacija nazalnog spreja, kako je ovde opisana, koja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,4 mg po dozi epinefrina, ili njegove soli, može da se izbacuje iz uređaja. Formulacija nazalnog spreja, kao što je ovde opisana, koja sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi može da se izbacuje iz uređaja; na primer, između oko 0,5 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi se može izbaciti iz uređaja; između oko 0,5 mg i oko 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi se može izbaciti iz uređaja; oko 1,0 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi se može izdati iz uređaja; ili između oko 1,3 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi se može izbaciti iz uređaja; U nekim otelotvorenjima, jedna doza formulacije nazalnog spreja kada se primenjuje intranazalno obezbeđuje koncentracije epinefrina u plazmi koje su efikasne za lečenje akutne reakcije preosetljivosti. U nekim otelotvorenjima, epinefrin ili njegova so su prisutni u farmaceutskoj formulaciji u količini koja je efikasna za lečenje akutne reakcije preosetljivosti. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja je vodeni rastvor, vodena suspenzija, vodena emulzija, nevodeni rastvor, ne vodena suspenzija ili ne vodena emulzija.

[0046] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 1 mg/mL i oko 40 mg/mL epinefrina, ili njegove soli, po dozi. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 5 mg/mL i oko 40 mg/mL epinefrina, ili njegove soli, po dozi. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 1 mg/mL i oko 20 mg/mL epinefrina, ili njegove soli, po dozi. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 3 mg/mL i oko 20 mg/mL epinefrina, ili njegove soli, po dozi. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 3 mg/mL i oko 15 mg/mL epinefrina, ili njegove soli, po dozi. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži oko 3 mg/mL, oko 4 mg/mL, oko 5 mg/mL, oko 6 mg/mL, oko 7 mg/mL, oko 8 mg/mL, oko 9 mg/mL oko 10 mg/mL, oko 11 mg/mL, oko 12 mg/mL, oko 13 mg/mL, oko 14 mg/mL, oko 15 mg/mL, oko 16 mg/mL, oko 17 mg/mL, oko 18 mg/mL, oko 19 mg/mL, ili oko 20 mg/mL epinefrina, ili njegove soli, po dozi. U nekim otelotvorenjima, doza formulacije nazalnog spreja obuhvata oko 100 µL formulacije epinefrina nazalnog spreja opisanog ovde.

[0047] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 1 mg/mL do oko 40 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 1 mg/mL do oko 20 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 1 mg/mL do oko 18 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 1 mg/mL, oko 2 mg/mL, oko 3 mg/mL, oko 4 mg/mL, oko 5 mg/mL, oko 6 mg/mL, oko 7 mg /mL, oko 8 mg/mL, oko 9 mg/mL, oko 10 mg/mL, oko 11 mg/mL, oko 12 mg/mL, oko 13 mg/mL, oko 14 mg/mL, oko 15 mg/mL oko 16 mg/mL, oko 17 mg/mL, oko 18 mg/mL, oko 19 mg/mL, ili oko 20 mg/mL epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 3 mg/mL, oko 5 mg/mL, oko 6 mg/mL, oko 6,5 mg/mL, oko 7 mg/mL, oko 7,5 mg/mL, oko 8 mg/mL, oko 8,5 mg/mL, oko 9 mg/mL, oko 9,5 mg/mL, oko 10 mg/mL, oko 10,5 mg/mL, oko 11 mg/mL, oko 11,5 mg/mL, oko 12 mg/ mL, oko 12,5 mg/mL, oko 13 mg/mL, oko 13,5 mg/mL, oko 14 mg/mL, oko 14,5 mg/mL, ili oko 15 mg/mL epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 10 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 6 mg/mL do oko 8 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija nazalnog spreja sadrži oko 13 mg/mL do oko 15 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, doza formulacije nazalnog spreja obuhvata oko 100 µL formulacije epinefrina nazalnog spreja opisanog ovde.

[0048] U nekim otelotvorenjima, doza od oko 100 µL formulacije nazalnog spreja koja je ovde opisana sadrži 1 mg/mL do oko 40 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, doza od oko 100 µL formulacije nazalnog spreja koja je ovde opisana sadrži 1 mg/mL do oko 20 mg/mL epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, doza od oko 100 µL formulacije nazalnog spreja koja je ovde opisana sadrži 3 mg/mL, 3,5 mg/mL, 4 mg/mL, 4,5 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 6,5 mg /mL, 7 mg/mL, 7,5 mg/mL, 8 mg/mL, 8,5 mg/mL, 9 mg/mL, 9,5 mg/mL, 10 mg/mL, 10,5 mg/mL, 11 mg/mL, 11,5 mg /mL, 12 mg/mL, 12,5 mg/mL, 13 mg/mL, 13,5 mg/mL, 14 mg/mL, 14,5 mg/mL ili 15 mg/mL epinefrina ili njegove soli.

[0049] Formulacija nazalnog spreja sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije, od kojih je najmanje jedan alkilglikozid.

[0050] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja obezbeđuje farmakokinetiku sličnu intramuskularnoj (IM) injekciji kada se IM-injekcija dozira u lateralnu butinu ili subkutanu (SC) apsorpciju ili između.

[0051] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja obezbeđuje intramuskularnu (IM) apsorpciju sličnu injekciji.

[0052] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja obezbeđuje subkutanu (SC) apsorpciju, a farmakokinetički profil ima Cmaxod najmanje100 pg/mL i AUC0-240min150 h<∗>pg/mL.

[0053] U nekim otelotvorenjima, intranazalno davanje pojedinačne doze farmaceutske formulacije nazalnog spreja ispitaniku obezbeđuje intramuskularnu (IM) apsorpciju sličnu injekciji.

[0054] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja kada se daje ispitaniku daje jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; ili apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja kada se daje ispitaniku daje jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; i apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0055] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja kada se daje ispitaniku daje jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; ili apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja kada se daje ispitaniku daje jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; i apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0056] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja kada se daje ispitaniku daje jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; ili apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja kada se daje ispitaniku daje jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; i apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0057] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 i oko 1,1 molarnog ekvivalenata kiseline na svaki mol epinefrina. U nekim otelotvorenjima, kiselina je adipinska kiselina, amonijum hlorid, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina ili vinska kiselina. U nekim otelotvorenjima, kiselina je hlorovodonična kiselina. U nekim otelotvorenjima, nikakva baza se ne dodaje formulaciji nazalnog spreja tokom njegove pripreme. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja ima pH između oko 2,0 i oko 6,0. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja ima pH od oko 4,0.

[0058] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 5 mg/mL i oko 40 mg/mL po dozi epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,9 mg i oko 2,40 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,9 mg i oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,75 mg i oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,45 mg i oko 1,15 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 1,0 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi koja se izbacuje iz uređaja. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi koja se izbacuje iz uređaja. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi koja se izbacuje iz uređaja. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži oko 1,0 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi koja se izbacuje iz uređaja. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 1,3 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli, po dozi koja se izbacuje iz uređaja.

[0059] Farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži jedan ili više agenasa za poboljšanje apsorpcije, od kojih je najmanje jedan alkilglikozid; i opciono jedan ili više sredstava izabranih od sredstava za izotoničnost; stabilizatora; konzervanasa; sredstava za maskiranje ukusa; modifikatora viskoziteta; antioksidanse; pufera i sredstava za podešavanje pH; pri čemu je pH farmaceutske formulacije nazalnog spreja između oko 3,0 i oko 5,0.

[0060] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja ima pH od oko 4,0. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstva za podešavanje pH. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za podešavanje pH je kiselina, baza, pufer ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, kiselina je adipinska kiselina, amonijum hlorid, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina ili vinska kiselina; baza je natrijum hidroksid, natrijum citrat, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat; a pufer je fosfatni pufer, acetatni pufer ili citratni pufer. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 i oko 1,1 molarnog ekvivalenata kiseline na svaki mol epinefrina. U nekim otelotvorenjima, kiselina je hlorovodonična kiselina.

[0061] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) odabranih između dodecil maltozida, benzalkonijum hlorida, oleinske kiseline ili njene soli, polisorbata 20, polisorbata 80 i natrijum lauril sulfata.

[0062] U nekim otelotvorenjima, formulacija sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) odabranih između alkohola, aprotinina, benzalkonijum hlorida, benzil alkohola, kaprinske kiseline, ceramida, cetilpiridinijum hlorida, hitozana, ciklodekstrina, deoksiholne kiseline, dimetil sulfoksida, gliceril monooleata, glikofurola, glikoziliranog fotozina, gliciretinske kiseline, 2-hidroksipropilβ-ciklodekstrin, laureth-9, laurinska kiselina, lauroil karnitin, lauroil karnitin, lizofosfatidilholin, poloksamer 407 ili F68, poli-l-arginin, polioksietilen-9-lauril etar, izopropil miristat , izopropil palmitat, lanolin, svetlo mineralno ulje, linolna kiselina, mentol, miristinska kiselina, miristil alkohol, oleinska kiselina ili njihova so, oleil alkohol, palmitinska kiselina, polisorbat 20, polisorbat 80, propilen glikol, polioksietilen alkil etri, polioksilgliceridi, pirolidon, kilaia saponin, salicilna kiselina, natrijumova so, β-sitosterol β-D glukozid, taurodeoksiholna kiselina, taurodihidrofuzidna kiselina, timol, trikaprilin, triolein i alkilsaharidi.

[0063] U nekim otelotvorenjima, formulacija sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) odabranih između dodecil maltozida, benzalkonijum hlorida, oleinske kiseline ili njene soli, polisorbata 20, polisorbata 80 i natrijum lauril sulfata.

[0064] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više pojačivača apsorpcije su: oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida. ili kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli.

[0065] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) uključuju: oko 0,005% (w/v) do oko 0,08% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili oko 0,01% (w/v) do oko 0,06% (w/v) benzalkonijum hlorida. ili oko 0,01% (w/v) do oko 0,04% (w/v) benzalkonijum hlorida. pri čemu je benzalkonijum hlorid prisutan u formulaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid).

[0066] U nekim otelotvorenjima, formulacija sadrži konzervans. U nekim otelotvorenjima, konzervans je benzalkonijum hlorid.

[0067] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstvo izotoničnosti. U nekim otelotvorenjima, sredstvo izotoničnosti je dekstroza, glicerin, manitol, kalijum hlorid ili natrijum hlorid. U nekim otelotvorenjima, sredstvo izotoničnosti je natrijum hlorid.

[0068] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dodatno sadrži sredstvo za stabilizaciju. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za stabilizaciju je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) ili njena so. U nekim otelotvorenjima, EDTA je dinatrijum EDTA. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži od oko 0,001% (w/v) do oko 1% (w/v) dinatrijum EDTA.

[0069] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dodatno sadrži konzervans. U nekim otelotvorenjima, konzervans je benzalkonijum hlorid.

[0070] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) odabranih između alkilglikozida, benzalkonijum hlorida, oleinske kiseline ili njene soli, polisorbata 20, polisorbata 80, natrijum sulfata, laurodilsulfata srednje i dugo lančane masne kiseline, ili njihove soli, zasićene i nezasićene masne kiseline, ili njihove soli, alkohola, glicerina, propilen glikola, PEG 300/400 i benzil alkohola.

[0071] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dodatno sadrži antioksidans. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dalje sadrži antioksidans izabran između alfa tokoferola, arahidonske kiseline, askorbinske kiseline, askorbil palmitata, benzetonijum hlorida, benzetonijum bromida, benzalkonijum hlorida, butilovanog hidroksianizola (BHT), kaprinske kiseline, kapronske kiseline, ugljendioksida, cetilpiridijum hlorida, helatnih sredstava, derivata hitozana, monohidrata limunske kiseline, dodecil dimetil aminopropionata, enantične kiseline, eritorbinske kiseline, etil oleata, fumarne kiseline, glicerol limunosterne kiseline, glicerilne kiseline, lizina, jabučne kiseline, mentola, metionina, monotioglicerola, miristinske kiseline, oleinske kiseline, palmitinske kiseline, pelargonske kiseline, ulja nane, fosforne kiseline, polisorbata, kalijum metabisulfita, propionske kiseline, propil galata, natrijum askorbata, natrijum bisulfita, natrijum kaprata, natrijum dezoksiholata, natrijum deoksiglikolata, natrijum formaldehid sulfoksilata, natrijum glikoholata, natrijum hidroksibenzoat amino kaprilata, natrijum lauril sulfata, natrijum metabisulfita, natrijum sulfita, natrijum tauroholata, natrijum tiosulfata, stearične kiseline, sumpor dioksida i njihove kombinacije.

[0072] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dalje sadrži sinergiste sa antioksidansima odabranim od monohidrata limunske kiseline, vinske kiseline, timola, tokoferola (alfa tokoferol), tokoferazola, vitamina E i vitamina E polietilen glikol sukcinata i njihove kombinacije.

[0073] Pored alkilglikozida, formulacija nazalnog spreja može dalje da sadrži pojačivače propusnosti odabrane između alkohola, arahidonske kiseline, benzetonijum hlorida, benzetonijum bromida, benzalkonijum hlorida, kaprinske kiseline, kapronske kiseline, karvona, cetilpiridijum hlorida, ciciklosanoksihlorida-1-heksil-β-D-maltopiranozid, n-decil-β-D-maltopiranozid, dimetil sulfoksid, dodecil dimetil aminopropionat, 1-O-n-dodecil-β-D-maltopiranozid, dodecil polietilen glikol eter, edetat dinatrijum dihidrat, enantična kiselina, gliceril monooleat, gliceril monostearat, glikofurol, izopropil miristat, limonen, linolna kiselina, lizin, mentol, miristinska kiselina, miristil alkohol, oleinska kiselina, oleil alkohol, palmitinska kiselina, ulje peperminta, polioksietilen alkil etri, polioksilgliceridi, polisorbati, pirolidon, natrijum kaprat, natrijum dezoksiholat, natrijum deoksiglikolat, natrijum glikoholat, natrijum hidroksibenzoil amino kaprilat, natrijum lauril sulfat, natrijum tauroholat, stearinska kiselina, timol, trikaprilin, triolein, undecilinska kiselina i njihova kombinacija.

[0074] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži: oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida. kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli.

[0075] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži: oko 0,005% (w/v) do oko 0,08% (w/v) benzalkonijum hlorida; oko 0,01% (w/v) do oko 0,06% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili oko 0,01% (w/v) do oko 0,04% (w/v) benzalkonijum hlorida. pri čemu je benzalkonijum hlorid prisutan u formulaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid).

[0076] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dodatno sadrži: oko 0,001% do 1% bilo kog od ovde opisanih antioksidanata ili kombinacija bilo kog od ovde opisanih antioksidanata.

[0077] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dalje sadrži pufersko sredstvo. Puferski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, adipinsku kiselinu, bornu kiselinu, kalcijum karbonat, kalcijum hidroksid, kalcijum laktat, kalcijum fosfat, tribazičnu, monohidrat limunske kiseline, dvobazni natrijum fosfat, dietanolamin, glicin, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, monobazni natrijum fosfat, monoetanolamin, mononatrijum glutamat, fosforna kiselina, kalijum citrat, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum citrat dihidrat, natrijum hidroksid, natrijum trietanolamin.

[0078] Formulacija kao što je ovde opisana može da se primeni intranazalno u postupku lečenja reakcije preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija). U nekim otelotvorenjima, reakcija preosetljivosti tipa 1 se bira između alergijske astme, alergijskog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, anafilakse, angioedema, urtikarije, eozinofilije, alergije na lekove i alergije na hranu. Alergija na lek može biti alergija na antibiotike.

[0079] Formulacija nazalnog spreja, kako je ovde opisana, koja sadrži epinefrin ili njegovu so, može kada se daje ispitaniku dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; ili apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu. Formulacija nazalnog spreja, kako je ovde opisana, koja sadrži epinefrin ili njegovu so, može kada se daje ispitaniku dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; i apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0080] Formulacija nazalnog spreja, kako je ovde opisana, koja sadrži epinefrin ili njegovu so, može kada se daje ispitaniku dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; ili apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu. Formulacija nazalnog spreja, kako je ovde opisana, koja sadrži epinefrin ili njegovu so, može kada se daje ispitaniku dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; i apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0081] Formulacija nazalnog spreja, kako je ovde opisana, koja sadrži epinefrin ili njegovu so, može kada se daje ispitaniku dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika: i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg; srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg; srednji tmaxmanji od 45 minuta; ili apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0082] Formulacija nazalnog spreja je farmaceutska formulacija.

[0083] U nekim otelotvorenjima, epinefrin ili njegova so su prisutni u formulaciji nazalnog spreja u količini koja je efikasna za lečenje akutne reakcije preosetljivosti.

[0084] U nekim otelotvorenjima, intranazalno davanje pojedinačne doze farmaceutske formulacije nazalnog spreja ispitaniku obezbeđuje koncentraciju epinefrina u plazmi koja je efikasna za lečenje akutne reakcije preosetljivosti. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži oko 1,0 mg epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 1,3 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0085] Formulacija nazalnog spreja je vodeni rastvor.

[0086] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja ima farmakokinetiku sličnu intramuskularnoj (IM) injekciji kada se IM-injekcija dozira u lateralnu butinu ili subkutanu (SC) apsorpciju ili između.

[0087] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja ima subkutanu (SC) apsorpciju, a farmakokinetički profil SC ima Cmax od najmanje 100 pg/mL i AUC0-240min od 150 h∗pg/mL.<∗>

[0088] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja ima intramuskularnu (IM) apsorpciju sličnu injekciji.

[0089] Formulacija nazalnog spreja sadrži pojačivač apsorpcije (tačnije, alkilglikozid).

[0090] Farmaceutska formulacija nazalnog spreja dalje sadrži jedan ili više agenasa za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid); i opciono jedan ili više sredstava izabranih od sredstava za izotoničnost; stabilizatora; konzervanasa; sredstava za maskiranje ukusa; modifikatora viskoziteta; antioksidanse; pufera i sredstava za podešavanje pH; pri čemu je pH farmaceutske formulacije nazalnog spreja između oko 3,0 i oko 5,0. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja ima pH od oko 4,0.

[0091] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstva za podešavanje pH. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za podešavanje pH je kiselina, baza, pufer ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, kiselina je adipinska kiselina, amonijum hlorid, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina ili vinska kiselina; baza je natrijum hidroksid, natrijum citrat, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat; a pufer je fosfatni pufer, acetatni pufer ili citratni pufer.

[0092] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 i oko 1,1 molarnog ekvivalenata kiseline na svaki mol epinefrina. U nekim otelotvorenjima, kiselina je adipinska kiselina, amonijum hlorid, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina ili vinska kiselina. U nekim otelotvorenjima, kiselina je hlorovodonična kiselina. U nekim otelotvorenjima, nikakva baza se ne dodaje formulaciji tokom njegove pripreme. Formulacija nazalnog spreja ima pH između oko 3,0 i oko 5,0. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja ima pH od oko 4,0.

[0093] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 5 mg/mL i oko 40 mg/mL po dozi epinefrina, ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko

1

0,40 mg i oko 2,40 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,9 mg i oko 2,40 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,9 mg i oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,75 mg i oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,45 mg i oko 1,15 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 1,0 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli.

[0094] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) odabranih između alkohola, aprotinina, benzalkonijum hlorida, benzil alkohola, kaprinske kiseline, ceramida, cetilpiridinijum hlorida, hitozana, ciklodekstrina, deoksiholne kiseline, dimetil sulfoksida, gliceril monooleata, glikofurola, glikofurola, glikoziliranog fotozina, gliciretinske kiseline, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, laureth-9, laurinska kiselina, lauroil karnitin, lauroil karnitin, lizofosfatidilholin, poloksamer 407 ili F68, poli-l-arginin, polioksietilen-9-lauril etar, izopropil miristat, izopropil palmitat, lanolin, svetlo mineralno ulje, linolna kiselina, mentol, miristinska kiselina, miristil alkohol, oleinska kiselina, oleil alkohol, palmitinska kiselina, polisorbat 20, polisorbat 80, propilen glikol, polioksietilen alkil etri, polioksilgliceridi, pirolidon, kilaia saponin, salicilna kiselina, natrijumova so, β-sitosterol β-D-glukozid, taurodeoksiholna kiselina, taurodihidrofuzidna kiselina, timol, trikaprilin, triolein i alkilsaharidi.

[0095] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) odabranih između dodecil maltozida, benzalkonijum hlorida, oleinske kiseline ili njene soli, polisorbata 20, polisorbata 80 i natrijum lauril sulfata.

[0096] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži: oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida; kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži: oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida; kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli. U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži: oko 0,005% (w/v) do oko 0,08% (w/v) benzalkonijum hlorida; oko 0,01% (w/v) do oko 0,06% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili oko 0,01% (w/v) do oko 0,04% (w/v) benzalkonijum hlorida. pri čemu je benzalkonijum hlorid prisutan u formulaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid).

[0097] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dodatno sadrži sredstvo za stabilizaciju. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za stabilizaciju je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) ili njena so. U nekim otelotvorenjima, EDTA je dinatrijum EDTA. U nekim otelotvorenjima, EDTA je prisutna u količini koja je od oko 0,001% do oko 1%.

[0098] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja dodatno sadrži konzervans. U nekim otelotvorenjima, konzervans je benzalkonijum hlorid.

[0099] Formulacija kao što je ovde opisana može da se primeni intranazalno u postupku lečenja reakcije preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija). U nekim otelotvorenjima, reakcija preosetljivosti tipa 1 se bira između alergijske astme, alergijskog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, anafilakse, angioedema, urtikarije, eozinofilije, alergije na lekove i alergije na hranu. Alergija na lek može biti alergija na antibiotike.

[0100] Intranazalna formulacija epinefrina u količini manjoj od oko 2,0 mg može se primeniti intranazalno u postupku lečenja anafilakse. Nazalna farmaceutska formulacija može da sadrži između oko 0,5 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli. Nazalna farmaceutska formulacija može da sadrži između oko 0,5 mg i oko 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli. Nazalna farmaceutska formulacija može da sadrži oko 1,0 mg epinefrina ili njegove soli. Nazalna farmaceutska formulacija može da sadrži između oko 1,3 mg i oko 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

[0101] Kada se koristi u postupcima lečenja, intranazalna formulacija sadrži: jedan ili više sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid); opciono izotonično sredstvo; opciono stabilizator; opciono konzervans; opcioni antioksidans; i opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti. Jedan ili više sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) mogu se izabrati između: dodecil maltozid; benzalkonijum hlorida; oleinske kiselina, ili njene soli; natrijum laural sulfata; kombinacije dodecil maltozida i benzalkonijum hlorida; kombinacije dodecil maltozida i oleinske kiseline, ili njihove soli; i kombinacije benzalkonijum hlorida i oleinske kiseline, ili njihove soli. Jedan ili više sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) mogu se izabrati između: oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida. kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili kombinaciju od oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli. Formulacija može sadržati: oko 0,005% (w/v) do oko 0,08% (w/v) benzalkonijum hlorida; oko 0,01% (w/v) do oko 0,06% (w/v) benzalkonijum hlorida; ili oko 0,01% (w/v) do oko 0,04% (w/v) benzalkonijum hlorida. pri čemu je benzalkonijum hlorid prisutan u formulaciji sa jednim ili više agenasa za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid). Sredstvo za izotoničnost može biti natrijum hlorid. Stabilizator može biti EDTA. Sredstvo za stabilizaciju može biti EDTA u količini od oko 0,001% (e/v) do oko 1% (e/v). Konzervans može biti benzalkonijum hlorid. Konzervans može biti benzalkonijum hlorid u količini od oko 0,001% (w/v) do oko 1% (w/v).

[0102] Povezani proizvodni artikli uključuju: materijal za pakovanje, formulaciju nazalnog spreja opisanu ovde u okviru materijala za pakovanje i etiketu koja može ukazivati da se formulacija nazalnog spreja može koristiti za lečenje bilo kog od ovde opisanih stanja (npr. anafilaksa).

KRATAK OPIS SLIKA

[0103]

Slika 1 prikazuje površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme u vreme 0-120 minuta (AUC0-120 min) apsorpcije epinefrina u različitim dozama i putevima primene kao što je obelodanjeno u Srisawat i dr., "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment," Asian Pac J Allergy Immunol, 2016 Mar;34(1):38-43, diskutovano u nastavku.

Slika 2 prikazuje koncentraciju epinefrina u plazmi u odnosu na vremenske grafike nakon davanja IN fiziološkog rastvora, IN epinefrina od 5 mg i IM epinefrina od 0,3 mg, kao što je obelodanjeno u Srisawat i dr.

Slika 3 prikazuje srednje koncentracije epinefrina u plazmi iznad osnovne linije (pg/mL) u odnosu na vreme (min) krive iz prve kliničke studije opisane u Primeru 2A upoređujući 0,3 mg epinefrina IM i IN; kriva sa kvadratom predstavlja IM, a kriva sa kružićima IN.

Slika 4 prikazuje srednje koncentracije epinefrina u plazmi iznad početne vrednosti (pg/mL) u odnosu na vreme (min) krive iz druge kliničke studije opisane u Primeru 2B upoređujući 0,5, 1,0 i 2,0 mg epinefrina IN. Kriva sa kružićima predstavlja 0,5 mg; kriva sa trouglovima, 1,0 mg, i kriva sa kvadratima, 2,0 mg.

Slika 5 prikazuje prvih 30 minuta srednjih koncentracija epinefrina u plazmi iznad početne vrednosti (pg/mL) u odnosu na vreme (min) krive iz druge kliničke studije opisane u Primeru 2B upoređujući 0,5, 1,0 i 2,0 mg IN epinefrina. Kriva sa kružićima predstavlja 0,5 mg; kriva sa trouglovima, 1,0 mg, i kriva sa kvadratima, 2,0 mg.

Slika 6 ponavlja podatke sa Slike 4 i prekriva ih sa krivom srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za IM epinefrin iz prve kliničke studije opisane u Primeru 2A.

Slika 7 ponavlja podatke sa Slike 5 i prekriva ih sa prvih 30 minuta krive srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za IM epinefrin iz prve kliničke studije opisane u Primeru 2A.

Slika 8 prikazuje srednje koncentracije epinefrina u plazmi iznad početne vrednosti (pg/mL) u odnosu na vreme (min) krive iz uporednog dela bioraspoloživosti druge kliničke studije opisane u Primeru 2B, upoređujući 1,0 mg epinefrina IN (kriva sa krugovima) sa 0,3 mg epinefrina IM (auto injektor epinefrina, kriva sa trouglovima).

Slika 9 prikazuje prvih 30 minuta srednjih koncentracija epinefrina u plazmi iznad početne vrednosti (pg/mL) u odnosu na vreme (min) krive iz uporednog dela bioraspoloživosti druge kliničke studije opisane u Primeru 2B, upoređujući 1,0 mg epinefrina IN (kriva sa kružićima) do 0,3 mg epinefrina IM (EpiPen®, kriva sa trouglovima).

DETALJNI OPIS

[0104] Ovde su obelodanjeni postupci i formulacije korisne za lečenje anafilakse i drugih stanja, koje obuhvataju primenu intranazalne formulacije epinefrina. Takođe su opisani uređaji prilagođeni za nazalnu isporuku farmaceutske formulacije pacijentu, uključujući jednokratnu, dvo- i višedoznu isporuku koja sadrži terapeutski efikasnu količinu epinefrina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0105] Intranazalni epinefrin ima dugu istoriju upotrebe u malim dozama kao dekongestiv i kao vazokonstriktor, često formulisan u kombinaciji sa anestetikom, u hirurgiji sinusa i nosa. Istorijski gledano, epinefrin je bilo teško formulisati kao intranazalno rešenje za sistemsku isporuku. Videti npr., Srisawat C i dr., "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment," Asian Pac J Allergy Immunol, 2016 Mar;34(1):38-43. Srisawat je pokazao da je značajna sistemska apsorpcija epinefrina putem IN puta uočena samo pri dozi od 5 mg (videti Sliku 1) i da se farmakokinetički parametri IN epinefrina čak i pri 5 mg takođe nisu značajno razlikovali od onih u grupi IM epinefrina (videti Tabelu 1, ispod).

Tabela 1. Intramuskularna i intranazalna primena epinefrina (od Srisawat (2016).

[0106] Slika 1 je reprodukovana od Srisawat C i dr. i pokazuje da Srisawat i dr. nije primetio nivo epinefrina u krvi na nivou intranazalne doze od 2,5 mg i niže.

[0107] Štaviše, Slika 2 pokazuje da čak i pri dozi od 5 mg, Srisawat nije bio u stanju da napravi intranazalnu formulaciju koja bi mogla da postigne višu koncentraciju u plazmi od intramuskularnog epinefrina koji se isporučuje auto injektorom u bilo kom trenutku pre oko 60 minuta, tako da se apsorbuje tokom kritične rane vremenske tačke su odložene kada je potrebna brza apsorpcija da bi se zaustavila sistemska alergijska reakcija (anafilaksa). Ovo je potencijalno štetno u ozbiljnim stanjima kao što je anafilaksa gde je hitno lečenje, a samim tim i farmakokinetika slična injekciji, poželjna. PK profil IM injekcije u butinu smatra se optimalnim postupkom doziranja u literaturi s obzirom na to da veća vaskularnost mišića nogu omogućava bržu apsorpciju i distribuciju epinefrina obezbeđujući brzo povećanje nivoa u plazmi kako bi se reakcija anafilakse zaustavila mnogo ranije nego drugi načini davanja. Slika 2 takođe pokazuje da se Srisawatova formulacija od 5 mg, za razliku od intramuskularnog epinefrina koji se isporučuje auto-injektorom, skoro u potpunosti očistila iz plazme za oko dva sata. Konačno, poznato je da je epinefrin povezan sa srčanim nuspojavama zavisnim od doze, uključujući infarkt miokarda, u dozama od 0,3 do 0,5 mg intramuskularno; shodno tome, doze veće od 5 mg bi verovatno bile rizične u opštoj populaciji ako bi postojali nazalni uslovi koji mogu dozvoliti prekomernu apsorpciju. Dakle, preparati sa nižim dozama koji bi izbegli takve rizike su poželjniji kao sigurniji nazalni preparati.

[0108] Ovde su obelodanjene intranazalne formulacije epinefrina i uređaji nazalnog spreja koji sadrže formulacije, koje rešavaju probleme prethodnih pokušaja. Različiti aspekti mogu doprineti uspehu formulacija, uređaja i postupaka upotrebe koji su ovde obelodanjeni.

[0109] Na primer, u određenim otelotvorenjima, formulisanje epinefrina u vodenom rastvoru sa odgovarajućim dodatkom molarnih ekvivalenata kiseline svakom molu navedenog epinefrina pomaže da se rastvori i stabilizuje epinefrin. Ovo omogućava formulaciji da izbegne upotrebu puferskih sredstava koja se obično koriste u vodenim farmaceutskim sastavima za injekcije, uključujući fosfatne, acetatne i citratne pufere, koji se ponekad izbegavaju u nazalnim formulacijama koje su ovde obelodanjene. Druge soli epinefrina, kao što su epinefrin acetat, epinefrin hidrohlorid, epinefrin tartarat, epinefrin bitartrat, epinefrin hidrogen tartarat i epinefrin borat se takođe mogu koristiti za formulisanje vodenih rastvora epinefrina.

[0110] Formulacije, uređaji i postupi upotrebe koji su ovde obelodanjeni nude prednosti u odnosu na epinefrin formulisan na druge načine. Epinefrin se smatra lekom sa uskim terapijskim indeksom. Kao

1

simpatomimetički kateholamin, epinefrin ima uski terapeutski indeks i ozbiljne neželjene reakcije uključujući kardiovaskularne i cerebrovaskularne reakcije mogu biti povezane sa njegovom upotrebom. Ipak, upotreba epinefrina za ovu indikaciju spasava živote i koristi od njegove upotrebe su veće od potencijalnih bezbednosnih rizika. Intranazalna isporuka i formulacija su pogodni za bezbednu, bezbolnu isporuku lekova kao što je epinefrin zbog dosledne ujednačenosti sadržaja, količine isporuke i apsorpcije, čime se minimiziraju ozbiljne neželjene reakcije uključujući kardiovaskularne i cerebrovaskularne reakcije koje mogu biti povezane sa njegovom upotrebom putem mehanizama ubrizgavanja. Injekcije imaju malu varijabilnost i dosledno isporučuju označenu dozu.

[0111] Ovde je opisan farmaceutski sastav koji sadrži: a) epinefrin; i b) alkilglikozid; pri čemu je farmaceutski sastav vodena tečnost formulisana za intranazalnu isporuku.

[0112] U nekim otelotvorenjima, alkilglikozid ima alkil lanac koji uključuje između 8 do 20 ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkilglikozid je izabran iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza monotetradekanoat. U nekim otelotvorenjima, alkilglikozid je dodecil-beta-D-maltozid. U nekim otelotvorenjima, koncentracija alkilglikozida je između oko 0,001% i 10,0% (w/v). U nekim otelotvorenjima, koncentracija alkilglikozida je između oko 0,05% i 0,5% (w/v).

[0113] U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je surfaktant, žučna so, fosfolipid, alkohol, enamin, dugolančani amfipatski molekul, mali hidrofobni molekul, natrijum ili derivat salicilne kiseline, estar glicerola, sirćetnu kiselinu, ciklodekstrin, srednje-lančane ili dugolančane masne kiseline, helatno sredstvo, aminokiselinu ili njihovu so, enzim ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je izabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum citrat, propilen glikol, glicerin, askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit, dinatrijum etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), benzalkonijum hlorid, benzalkonijum hlorid, i hlorid njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je izabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum citrat, propilen glikol, glicerin, askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit, dinatrijum etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), benzalkonijum hlorid, natrijum hidroksid, i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je benzalkonijum hlorid, EDTA ili njihova kombinacija.

[0114] U nekim otelotvorenjima, sastav obezbeđuje Cmax za epinefrin kod ispitanika koji je oko 2 puta ili veći u poređenju sa davanjem bez alkilglikozida.

[0115] U nekim otelotvorenjima, sastav obezbeđuje Tmax za epinefrin kod ispitanika koji je oko 2 puta ili manji u poređenju sa davanjem bez alkilglikozida.

[0116] U nekim otelotvorenjima, sastav obezbeđuje Tmax za epinefrin od oko 0,3 sata ili manje kod ispitanika.

[0117] U nekim otelotvorenjima, sastav ima pH od oko 2,0 do 6,0. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pH od oko 2,0 do 5,0.

[0118] Farmaceutski sastav koji sadrži epinefrin i alkilglikozid može se davati ispitaniku u postupku povećanja bioraspoloživosti epinefrina kod ispitanika, čime se povećava bioraspoloživost epinefrina kod ispitanika; pri čemu je farmaceutski sastav formulisan za primenu u cirkulatorni sistem subjekta putem intranazalnog, inhalacionog ili plućnog puta primene. Farmaceutski sastav koji sadrži epinefrin i alkilglikozid može se davati ispitaniku u postupku povećanja bioraspoloživosti epinefrina kod ispitanika, čime se povećava bioraspoloživost epinefrina kod ispitanika; pri čemu je farmaceutski sastav vodeni rastvor formulisan za intranazalnu isporuku.

[0119] U nekim otelotvorenjima, povećanje bioraspoloživosti epinefrina omogućava da se manje doze epinefrina isporuče intranazalno i da budu efikasne u lečenju anafilakse. U nekim otelotvorenjima, izlaganje većim dozama epinefrina može dovesti do predoziranja epinefrinom. Postoji povećan interes i potreba za razvojem alternativnih neinvazivnih oblika doziranja epinefrina koji obezbeđuju koncentracije epinefrina u plazmi ekvivalentne onima dobijenim auto-injektorima epinefrina, dostupnim u nizu doza, imaju dug vek trajanja i nisu zabrinuti zbog korišćenja igle, mogućnost greške pri davanju, nenamernog ubrizgavanja i povrede. Ovde opisani nazalni oblici doziranja epinefrina nude potencijal da budu laki za upotrebu, neinvazivne alternative za hitno lečenje anafilaksije prve pomoći u okruženju zajednice.

[0120] U nekim otelotvorenjima, alkilglikozid ima alkil lanac koji uključuje između 8 do 20 ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkilglikozid je izabran iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza monotetradekanoat. U nekim otelotvorenjima, alkilglikozid je dodecil-beta-D-maltozid. U nekim otelotvorenjima, koncentracija alkilglikozida je između oko 0,001% i 10,0% (w/v). U nekim otelotvorenjima, koncentracija alkilglikozida je između oko 0,05% i 0,5% (w/v).

[0121] U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je surfaktant, žučna so, fosfolipid, alkohol, enamin, srednji i/ili dugolančani amfipatski molekul, mali hidrofobni molekuli, natrijum ili derivat salicilne kiseline, estar glicerola. acetosirćetnu kiselinu, ciklodekstrin, srednje-lančane ili dugolančane masne kiseline, helatno sredstvo, aminokiselinu ili njihovu so, enzim ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je izabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum citrat, propilen glikol, glicerin, askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit, dinatrijum etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), benzalkonijum hlorid, natrijum hidroksid, i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu je benzalkonijum hlorid, EDTA ili njihova kombinacija.

[0122] U nekim otelotvorenjima, sastav obezbeđuje Cmax za epinefrin kod ispitanika koji je oko 2 puta ili veći u poređenju sa davanjem bez alkilglikozida.

[0123] U nekim otelotvorenjima, sastav obezbeđuje Tmax za epinefrin kod ispitanika koji je oko 2 puta ili manji u poređenju sa davanjem bez alkilglikozida.

[0124] U nekim otelotvorenjima, sastav obezbeđuje Tmax za epinefrin od oko 0,3 sata ili manje kod ispitanika.

[0125] U nekim otelotvorenjima, sastav ima pH od oko 2,0 do 6,0. U nekim otelotvorenjima, sastav ima pH od oko 2,0 do 5,0.

[0126] Sastav opisane ovde su sastavi vodenog rastvora pogodni za intranazalnu primenu.

[0127] Sastav koji se sastoji iz: a) epinefrina; (b) količine koja povećava apsorpciju odgovarajućeg netoksičnog, nejonskog alkilglikozida koji ima hidrofobnu alkil grupu spojenu vezom za hidrofilni saharid; i (c) sredstvo koje poboljšava isporuku mukoze može se primeniti, putem nazalnog puta, u postupku povećanja apsorpcije epinefrina u cirkulatorni sistem ispitanika.

[0128] Termin, "sredstvo za poboljšanje isporuke putem sluzokože" uključuje sredstva koja poboljšavaju oslobađanje ili rastvorljivost (npr., iz sredstva za isporuku formulacije), brzinu difuzije, kapacitet penetracije i vreme, apsorpciju, vreme zadržavanja, stabilnost, efektivno poluvreme, vršni ili trajni nivoi koncentracije, klirens i druge željene karakteristike isporuke mukoze (npr., mereno na mestu isporuke, ili na izabranom ciljnom mestu aktivnosti kao što je krvotok ili centralni nervni sistem) jedinjenja (npr., biološki aktivnog jedinjenja). Do poboljšanja isporuke sluzokože može doći bilo kojim od različitih mehanizama, uključujući, na primer, povećanjem difuzije, transporta, postojanosti ili stabilnosti jedinjenja, povećanjem fluidnosti membrane, modulacijom dostupnosti ili delovanja kalcijuma i drugih jona koji regulišu intracelularnu ili paracelularno prožimanje, solubilizacija komponenti mukozne membrane (npr., lipida), promena nivoa ne proteina i proteina sulfhidrila u tkivima sluzokože, povećanje protoka vode preko površine sluzokože, modulacija fiziologije epitelnog spoja, smanjenje viskoziteta sluzi koja prekriva epitel sluzokože, smanjenje brzine mukocilijarnog klirensa i drugi mehanizmi.

[0129] Primeri sredstava za poboljšanje isporuke preko sluzokože uključuju sledeća sredstva i bilo koje njihove kombinacije:

(a) sredstvo koje inhibira agregaciju;

(b) sredstvo za modifikaciju naboja;

(c) sredstvo za kontrolu pH;

(d) degradativno sredstvo za inhibiciju enzima;

(e) mukolitik ili sredstvo za čišćenje sluzi;

(f) ciliostatsko sredstvo;

(g) sredstvo za poboljšanje penetracije kroz membranu izabrano između:

1

(i) surfakanta;

(ii) žučne soli;

(ii) fosfolipidnog aditiva, mešanog micela, lipozoma ili nosača;

(iii) alkohola;

(iv) enamina;

(v) jedinjenja donora NO;

(vi) dugolančanog amfipatskog molekula;

(vii) malog hidrofobnog pojačivača penetracije;

(viii) natrijuma ili derivata salicilne kiseline;

(ix) glicerol estara sirćetne kiseline;

(x) derivata ciklodekstrina ili beta-ciklodekstrina;

(xi) masne kiseline srednjeg lanca;

(xii) helatirajućeg sredstva;

(xiii) aminokiseline ili njene soli;

(xiv) N-acetilaminske kiseline ili njene soli;

(xv) enzima koji degradira odabranu komponentu membrane;

(ix) inhibitor sinteze masnih kiselina;

(x) inhibitor sinteze holesterola; i

(xi) bilo koju kombinaciju sredstava za poboljšanje penetracije kroz membranu navedenih u (i)-(x);

(h) modulatorno sredstvo fiziologije epitelnog spoja;

(i) vazodilatator;

(j) selektivno sredstvo za poboljšanje transporta; i

(k) stabilizirajuće sredstvo za isporuku, nosač, mukoadheziv, nosač ili vrste koje formiraju kompleks sa kojima je jedinjenje efikasno kombinovano, povezano, sadržano, inkapsulirano ili vezano, što rezultira stabilizacijom jedinjenja za poboljšanu isporuku preko nazalne sluzokože, pri čemu je formulacija jedinjenja jedinjenje sa sredstvima za povećanje intranazalne isporuke obezbeđuje povećanu bioraspoloživost jedinjenja u krvnoj plazmi ispitanika.

[0130] Dodatna sredstva za poboljšanje isporuke preko sluzokože uključuju, na primer, limunsku kiselinu, natrijum citrat, propilen glikol, glicerin, askorbinsku kiselinu (npr., L-askorbinsku kiselinu), natrijum metabisulfit, etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), dinatrijum, benzalkonijum hidrohlorid i natrijumhlorid njihove mešavine. Na primer, EDTA ili njene soli (npr., natrijum ili kalijum) se koriste u količinama u rasponu od oko 0,01% do 2% po masi sastava koja sadrži alkilsaharidni konzervans.

Različite karakteristike formulacije nazalnog spreja uključuju:

[0131] Formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,40 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli. Formulacija nazalnog spreja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli.

[0132] Formulacija je farmaceutska formulacija.

[0133] Epinefrin ili njegova so mogu biti prisutni u farmaceutskoj formulaciji u količini koja je efikasna za lečenje akutne reakcije preosetljivosti.

[0134] Formulacija je vodena.

[0135] Formulacija sadrži alkilglikozid kao pojačivač apsorpcije. Formulacija može da sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije, od kojih je najmanje jedan alkilglikozid.

1

[0136] Formulacija može imati intramuskularnu (IM) apsorpciju sličnu injekciji ili subkutanu (SK) apsorpciju, ili između.

[0137] Formulacija može imati intramuskularnu (IM) apsorpciju sličnu injekciji.

[0138] Formulacija može imati subkutanu (SC) apsorpciju.

[0139] Farmakokinetički profil SC može imati Cmaxod najmanje 100 pg/mL i AUC0-240minod 150 h<∗>pg/mL.

[0140] Formulacija, kada se daje ispitaniku, može dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika:

• i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg;

• srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,3 mg;

• srednji tmaxmanji od 45 minuta; i

• apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0141] Formulacija, kada se daje ispitaniku, može dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika:

• i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg;

• srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,15 mg;

• srednji tmaxmanji od 45 minuta; i

• apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0142] Formulacija, kada se daje ispitaniku, može dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika:

• i srednji AUC0-20mini AUCo-t su najmanje 80% AUC0-20mini AUC0-tkoje daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg;

• srednji Cmaxkoji je najmanje 80% Cmaxi ne više od 150% Cmaxkoji daje intramuskularna injekcija od 0,5 mg;

• srednji tmaxmanji od 45 minuta; i

• apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0143] Formulacija, kada se daje ispitaniku, može dati tmaxmanji od 40 minuta, tmaxmanji od 35 minuta, tmaxizmeđu 30 i 45 minuta, tmaxizmeđu 30 i 40 minuta, ili tmaxizmeđu 30 i 35 minuta. Formulacija, kada se daje ispitaniku, može dati tmaxmanji od 40 minuta, tmaxmanji od 35 minuta, tmaxizmeđu 15 i 45 minuta, tmaxizmeđu 20 i 45 minuta, tmaxizmeđu 25 minuta i 45 minuta, tmaxizmeđu 30 i 45 minuta, tmaxizmeđu 30 i 40 minuta, tmaxizmeđu 30 i 35 minuta, tmaxizmeđu 15 i 20 minuta, tmaxizmeđu 15 i 25 minuta, ili tmaxizmeđu 15 i 30 minuta.

[0144] Formulacija može da sadrži manje od jednog molarnog ekvivalenta kiseline na svaki mol epinefrina.

[0145] Formulacija može da sadrži između oko 0,5 i oko 1,1 molarnog ekvivalenta kiseline na svaki mol epinefrina.

[0146] Kiselina može biti hlorovodonična kiselina. Kiselina može biti sirćetna kiselina, adipinska kiselina, amonijum hlorid, borna kiselina, limunska kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina ili vinska kiselina.

[0147] Formulacija ima pH između oko 3,0 i oko 5,0.

[0148] Formulacija može imati pH između oko 3,5 i oko 5,0.

[0149] Formulacija može imati pH između oko 4,0 i oko 4,5.

[0150] Formulacija može imati pH oko 4,5.

1

[0151] Formulacija može imati pH oko 4,0.

[0152] Formulacija može da sadrži između oko 5 mg/mL i oko 40 mg/mL epinefrina, ili njegove soli.

Formulacija može da sadrži između oko 3 mg/mL i oko 40 mg/mL epinefrina, ili njegove soli.

[0153] Formulacija može da sadrži između oko 0,9 mg i oko 2,4 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0154] Formulacija može da sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0155] Formulacija može da sadrži između oko 0,75 mg i oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0156] Formulacija može da sadrži između oko 0,9 mg i oko 1,15 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0157] Formulacija može da sadrži oko 1,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0158] Formulacija može da sadrži između oko 0,45 mg i oko 1,15 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0159] Formulacija može da sadrži između oko 1,0 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0160] Formulacija može dodatno da sadrži sredstvo za stabilizaciju.

[0161] Sredstvo za stabilizaciju može biti etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) ili njena so.

[0162] EDTA može biti dinatrijum EDTA.

[0163] EDTA može biti prisutna u količini koja iznosi od 5% do 15% količine epinefrina, oba merena u mmol. EDTA može biti prisutna u količini koja je od 0,001% (w/v) do 1% (w/v).

[0164] Mmol EDTA može biti oko 10% mmol epinefrina.

[0165] Formulacija može dodatno da sadrži konzervans.

[0166] Konzervans može biti benzalkonijum hlorid.

[0167] Formulacija može dodatno da sadrži pojačivač apsorpcije.

[0168] Pojačivač apsorpcije može biti alkilsaharid.

[0169] Pojačivač apsorpcije može biti dodecil maltozid.

[0170] Formulacija može da sadrži oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida.

[0171] Formulacija može da sadrži oko 0,1% (w/v) do oko 0,5% (w/v) dodecil maltozida.

[0172] Formulacija može da sadrži oko 0,25% (w/v) dodecil maltozida. Formulacija može da sadrži oko 0,25% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida. Formulacija može da sadrži oko 0,25% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,001 ( w/v) do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli. Formulacija može da sadrži oko 0,25% (w/v) dodecil maltozida, oko 0,001 do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida i oko 0,001 do oko 1% (w/v) oleinske kiseline, ili njene soli.

[0173] Formulacija može sadržati između oko 0,75 mg i oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli, a kada se daje ispitaniku kao nazalni sprej može dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika:

• srednji tmaxmanji od 45 minuta; i

• apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0174] Formulacija može sadržati između oko 0,5 mg i oko 1,15 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja

1

epinefrina ili njegove soli, a kada se daje ispitaniku kao nazalni sprej može dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika:

• Srednji tmaxmanji od 45 minuta

• apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0175] Formulacija može sadržati između oko 1,0 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina ili njegove soli, a kada se daje ispitaniku kao nazalni sprej može dati jednu ili više od sledećih farmakokinetičkih karakteristika:

• srednji tmaxmanji od 45 minuta; i

• apsorpcija poput IM-injekcije pod optimalnim uslovima doziranja u butinu.

[0176] Formulacija može da sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0177] Formulacija može da sadrži oko 0,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0178] Formulacija može da sadrži oko 0,75 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0179] Formulacija može da sadrži oko 1,0 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0180] Formulacija može da sadrži oko 1,5 mg po dozi koja se izbacuje iz uređaja epinefrina, ili njegove soli.

[0181] Formulacija može da sadrži manje od jednog molarnog ekvivalenta kiseline na svaki mol epinefrina.

[0182] Formulacija može da sadrži između oko 0,5 i oko 1,1 molarnog ekvivalenta kiseline na svaki mol epinefrina.

[0183] Kiselina može biti jaka kiselina. Jake kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu i sumpornu kiselinu.

[0184] Kiselina može biti hlorovodonična kiselina.

[0185] Može biti da se formulaciji ne dodaje baza tokom njene pripreme.

[0186] Formulacija sadrži alkilglikozid kao pojačivač apsorpcije. Formulacija može da sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije, od kojih je najmanje jedan alkilglikozid.

[0187] Pojačivač apsorpcije može biti dodecil maltozid. Pojačivač apsorpcije je dodecil maltozid, ili kombinacija dodecil maltozida i benzilalkonijum hlorida. Formulacija se može koristiti u postupku lečenja stanja posredovanog adrenergičnim receptorima, pri čemu postupak obuhvata intranazalnu primenu formulacije.

[0188] Stanje je reakcija preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija).

[0189] Reakcija preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija) može se izabrati između alergijske astme, alergijskog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, anafilakse, angioedema, urtikarije, eozinofilije, alergije na lekove i alergije na hranu.

[0190] Alergija na lek može biti alergija na antibiotike.

[0191] Alkilglikozid može imati alkil lanac koji uključuje između 8 do 20 ugljenika.

[0192] Alkilglikozid se može izabrati iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza mono-

1

tetradekanoat.

[0193] Alkilglikozid može biti dodecil-beta-D-maltozid.

[0194] Koncentracija alkilglikozida može biti između oko 0,001% i 10,0% (w/v).

[0195] Koncentracija alkilglikozida može biti između oko 0,05% i 0,5% (w/v).

[0196] Sastav može dalje da sadrži sredstvo za poboljšanje penetracije u membranu, modifikator pH, sredstva za puferovanje, sredstvo za izotonizam, antioksidans, helator, konzervans ili njihovu kombinaciju.

[0197] Sastav može da obezbedi Cmax za epinefrin kod ispitanika koji je oko 2 puta ili veći u poređenju sa primenom bez alkilglikozida.

[0198] Sastav može da obezbedi Tmax za epinefrin kod ispitanika koji je oko 2 puta ili manji u poređenju sa primenom bez alkilglikozida.

[0199] Sastav može da obezbedi Tmax za epinefrin od oko 0,3 sata ili manje kod ispitanika.

Definicije

[0200] Kako se ovde koristi, sledeći termini imaju naznačena značenja.

[0201] Kada se obelodane rasponi vrednosti i koristi se oznaka "od n1... do n2" ili "između n1... i n2", gde su n1i n2brojevi, tada, osim ako nije drugačije naznačeno, ova oznaka je namenjena uključuju same brojeve i opseg brojeva između njih. Ovaj opseg može biti integralan ili kontinuiran između i uključujući krajnje vrednosti. Na primer, opseg "od 2 do 6 ugljenika" treba da uključi dva, tri, četiri, pet i šest ugljenika, pošto ugljenici dolaze u celim jedinicama. Uporedite, kao primer, opseg "od 1 do 3 µM (mikromolarni)", koji treba da uključi 1 µM, 3 µM, i sve između, sa bilo kojim brojem značajnih cifara (npr.1,255 µM, 2,1 µM, 2,9999 µM, itd.).

[0202] Termin "oko", kako se ovde koristi, ima za cilj da kvalifikuje numeričke vrednosti koje modifikuje, označavajući takvu vrednost kao promenljivu unutar opsega. Kada se ne navodi nikakav opseg, kao što je granica greške ili standardna devijacija od srednje vrednosti date u grafiku ili tabeli podataka, termin „oko“ treba shvatiti kao veći od opsega koji bi obuhvatao navedena vrednost i opseg koji bi bio uključen zaokruživanjem nagore ili naniže na tu cifru, uzimajući u obzir značajne cifre, i opseg koji bi obuhvatao navedenu vrednost plus ili minus 20%.

[0203] "Masa po zapremini" ili "w/v" se odnosi na masu u gramima rastvorene supstance podeljenu zapreminom u mililitrima celog rastvora. Obično se masa po zapremini izražava u procentima.

[0204] Termin "pojačivač apsorpcije", kako se ovde koristi, odnosi se na funkcionalni ekscipijens uključen u formulacije za poboljšanje apsorpcije aktivnog sredstva kao što je farmakološki aktivan lek. Ovaj termin se obično odnosi na sredstvo čija je funkcija da poveća apsorpciju povećanjem permeacije nazalne sluzokože, a ne povećanjem rastvorljivosti. Kao takva, takva sredstva se ponekad nazivaju pojačivačima permeacije ili pojačivačima penetracije. Konkretno, ovde opisani pojačivači apsorpcije mogu poboljšati paraćelijski transport (tj., prolaz kroz međućelijske prostore i čvrste spojeve), transćelijski transport (tj., pasivnu difuziju ili aktivni transport kroz ćelijske membrane) ili transcitozu (tj., ćelijsko vezikularno preuzimanje). Ozsoy i dr., Molecules 14:3754-79, 2009.

[0205] Primeri pojačivača apsorpcije uključuju alkohol, aprotinin, benzalkonijum hlorid, benzil alkohol, kaprinsku kiselinu, ceramide, cetilpiridinijum hlorid, hitozan, ciklodekstrine, deoksiholnu kiselinu, dekanoil, dimetil sulfoksid, gliceril monooleat, glikofurol, glicikozilijevu kiselinu, 2-hidroksipropil-b-ciklodekstrin, lauret-9, laurinska kiselina, lauroil karnitin, natrijum lauril sulfat, lizofosfatidilholin, mentol, poloksamer 407 ili F68, poli-L-arginin, polioksilaurietilenpropilat-9- lanolin, svetlo mineralno ulje, linolna kiselina, mentol, miristinska kiselina, miristil alkohol, oleinska kiselina ili njena so, oleil alkohol, palmitinska kiselina, polisorbat 80, propilen glikol, polioksietilen alkil etri, polioksilgliceridi, pirolidon, kilaia saponin, salicilna kiselina, natrijumova so, β-sitosterol β-D-glukozid, saharoza kokoat, taurodeoksiholna kiselina, taurodihidrofuzidna kiselina i njihove kombinacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na dodecil maltozid, dodecil-b-D-maltozid, tetradecil maltozid, tetradecil-b-D-maltozid i saharozu dodekanoat. Alkilsaharidi (npr., nejonski alkilsaharidni surfaktanti kao što su alkilglikozidi i saharozni estri masnih kiselina koji se sastoje od alifatičnog ugljovodoničnog lanca spojenog sa šećernom vezom glikozidnom ili estarskom vezom, respektivno), ciklodekstrini sastavljeni od šest monociklodekstrina sa centralnom šupljinom, koja formira inkluzivne komplekse sa hidrofobnim molekulima i oni su prvenstveno korišćeni za povećanje rastvorljivosti

2

i rastvaranja leka i za poboljšanje apsorpcije leka male molekulske mase), hitozani (linearni katjonski polisaharidi proizvedeni deacetilacijom hitina) i žučne soli i njihovi derivati (kao što su natrijum glikoholat, natrijum tauroholat i natrijum taurodihidrofuzidat) imaju tendenciju da budu među pojačivačima apsorpcije koji se najbolje tolerišu. Videti, npr., Aungst BJ, AAPS Journal 14(1):10-8, 2011; i Maggio, ET, Excipients and Food Chem.5(2):100-12, 2014. Zbog svojih hemijskih svojstava, određeni pojačivači apsorpcije mogu funkcionisati kao konzervansi i/ili katjonski surfaktanti u određenim okolnostima, u zavisnosti od koncentracije u formulaciji i drugih faktora.

[0206] Ovde su opisani sastavi koji sadrže epinefrin i najmanje jedan pojačivač apsorpcije i/ili konzervans i/ili surfaktant pri čemu najmanje jedan pojačivač apsorpcije i/ili konzervans i/ili surfaktant sadrži najmanje jedan alkilglikozid i/ili najmanje jedan saharid alkil estar.

[0207] Kako se ovde koristi, termin "alkilsaharid" (koji se ovde takođe naziva "alkilglikozid") odnosi se na tip pojačivača apsorpcije. Kako se ovde koristi, alkilsaharid se odnosi na bilo koji šećer povezan vezom sa bilo kojim hidrofobnim alkilom, kao što je poznato u struci. Alkilsaharidi uključuju, ali nisu ograničeni na: alkilsaharide, kao što su oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, heksadecil-, heptadecil- i oktadecil-α- ili β-D-maltozid, -glukozid ili - saharozid; alkil tiomaltozidi, kao što su heptil, oktil, dodecil-, tridecil- i tetradecil-β-D-tiomaltozid; alkil tioglukozidi, kao što su heptil- ili oktil 1-tio α- ili β-D-glukopiranozid; alkil tiosukroze; alkil maltotriozide; amide dugolančane alifatične ugljene kiseline saharoze β-amino-alkil etra; derivate palatinoze i izomaltamina vezani amidnom vezom za alkil lanac; derivate izomaltamina vezani ureom za alkil lanac; amide dugolančane alifatične ureide ugljene kiseline saharoze β-amino-alkil etra; i amide dugolančane alifatične ugljene kiseline saharoze β-amino-alkil etra. Hidrofobni alkil može biti izabran bilo koje željene veličine, u zavisnosti od željene hidrofobnosti i hidrofilnosti saharidnog dela. Na primer, jedan poželjan opseg alkil lanaca je od oko 9 do oko 24 atoma ugljenika. Još poželjniji opseg je od oko 9 do oko 16 ili oko 14 atoma ugljenika. Slično tome, neki poželjni saharidi uključuju maltozu, saharozu i glukozu povezane glikozidnom vezom sa alkilnim lancem od 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 ili 24 atoma ugljenika, npr., nonil-, -, dodecil- i tetradecil sukrozid, glukozid i maltozid, itd. Alkilni lanac alkilsaharida je često vezan za saharid preko glikozidne veze, i shodno tome, alkilsaharidi se često naizmenično nazivaju alkilglikozidi.

[0208] Svaki "pogodan" alkilglikozid označava onaj koji ispunjava karakteristike koje su ovde razmatrane, tj. da je alkilglikozid netoksičan i nejonski, i da povećava apsorpciju jedinjenja (npr. epinefrina) kada se primenjuje sa jedinjenjem nazalnim putem.

[0209] Kako se ovde koristi, "saharid" uključuje monosaharide, oligosaharide ili polisaharide u obliku ravnog lanca ili prstena, ili njihovu kombinaciju da bi se formirao saharidni lanac. Oligosaharidi su saharidi koji imaju dva ili više monosaharidnih ostataka. Saharid se može izabrati, na primer, od bilo koje trenutno komercijalno dostupne vrste saharida ili se može sintetizovati. Neki primeri mnogih mogućih saharida za upotrebu uključuju glukozu, maltozu, maltotriozu, maltotetraozu, saharozu i trehalozu. Poželjni saharidi uključuju maltozu, saharozu i glukozu.

[0210] U nekim otelotvorenjima, razmatrani alkilsaharidi imaju hidrofobnu alkil grupu vezanu za hidrofilni saharid. Veza između hidrofobne alkil grupe i hidrofilnog saharida može uključivati, između ostalih mogućnosti, glikozidni, tioglikozidni (Horton), amid (Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W.

Lichtenthaler ed., VCH Publishers, New York, 1991), ureid (Austrian Pat.386,414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); videti Gruber, H. and Greber, G., "Reactive Sucrose Derivatives" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, str.95-116) ili ester vezu (Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974)). Dalje, poželjni glikozidi mogu uključivati maltozu, saharozu i glukozu povezane glikozidnom vezom za alkil lanac od oko 9-16 atoma ugljenika, npr. nonil-, decil-, dodecil- i tetradecil sukrozid, glukozid i maltozid. Ovi sastavi su amfipatske i netoksične, jer se razgrađuju do alkohola i oligosaharida.

[0211] Iznad navedeni primeri su ilustrativni za vrste glikozida koje se razmatraju, ali lista nije konačna. Derivati gornjih jedinjenja koji odgovaraju ovde opisanim kriterijumima takođe se razmatraju kada se bira alkilsaharid.

[0212] U nekim otelotvorenjima, razmatrana sredstva za poboljšanje penetracije kroz membranu služe kao antibakterijska sredstva. Sredstvo je "antibakterijsko" sredstvo ili supstanca ako sredstvo ili njegov ekvivalent uništavaju bakterije, ili potiskuju rast ili reprodukciju bakterija.

[0213] Termin "aktivni sastojak" ili "farmaceutski aktivno jedinjenje" je definisan u kontekstu "formulacije" i ima za cilj da označava komponentu farmaceutske formulacije koja obezbeđuje primarni farmakološki efekat, za razliku od "neaktivnog sastojka" koji bi generalno se smatra da ne pruža nikakvu farmaceutsku korist.

[0214] Termin "aktivacija", kako se ovde koristi, odnosi se na rad uređaja tako da se farmaceutska formulacija isporučuje iz njega.

[0215] Termin "antimikrobni konzervans", kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sa antimikrobnim svojstvima koji se dodaje farmaceutskoj formulaciji da bi se održala mikrobiološka stabilnost. Antimikrobni konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva, antioksidante i konzervanse.

[0216] Termin "AUC", kako se ovde koristi, odnosi se na površinu ispod krive koncentracija leka u plazmivreme. Termin "AUCo-t", kako se ovde koristi, odnosi se na površinu ispod krive koncentracije leka u plazmi-vreme od t = 0 do poslednje izmerene ili merljive koncentracije. Termin "AUC0-∞", ili ekvivalentno, "AUC0-inf", kako se ovde koristi, odnosi se na oblast ispod krive koncentracije leka u plazmi-vreme ekstrapolirano na beskonačnost (∞).

[0217] Kako se ovde koristi, termin "benzalkonijum hlorid" ("BZK") se odnosi na član klase kvaternarnih amonijum jedinjenja koja imaju sledeću strukturu:

u kome je n ceo broj. Benzalkonijum hlorid je mešavina alkilbenzil dimetilamonijum hlorida, gde se koristi mešavina više od jednog n. U određenim otelotvorenjima, n je 8, 10, 12, 14, 16 ili 18. U drugim otelotvorenjima, n je 10, 12 ili 14. U nekim otelotvorenjima, mešavina n je 10, 12 i/ili 14 preovlađuje. U nekim otelotvorenjima, mešavina n je 10, 12, 14 i/ili 16 preovlađuje. U nekim otelotvorenjima, benzalkonijum hlorid funkcioniše kao konzervans (čak i u malim količinama), antiseptik, dezinfekciono sredstvo, sredstvo za rastvaranje i vlaženje i/ili katjonski surfaktant. U nekim slučajevima, benzalkonijum hlorid se odnosi na vrstu pojačivača apsorpcije.

[0218] Termin "bioraspoloživost (F)" kako se ovde koristi, odnosi se na deo doze leka koji se apsorbuje sa mesta davanja i dospeva, u nepromenjenom obliku, u sistemsku cirkulaciju. Termin "apsolutna bioraspoloživost" se koristi kada je frakcija apsorbovanog leka povezana sa njegovom IV biodostupnošću. Može se izračunati korišćenjem sledeće formule:

[0219] Termin "relativna bioraspoloživost (Frel)" se koristi za poređenje dva različita ekstravaskularna puta primene leka i može se izračunati korišćenjem sledeće formule:

[0220] Termin "klirens (CL)", kako se ovde koristi, odnosi se na brzinu kojom se lek eliminiše podeljen sa njegovom koncentracijom u plazmi, dajući zapreminu plazme iz koje se lek potpuno uklanja u jedinici vremena. CL je jednak konstanti brzine eliminacije (l) pomnoženoj sa zapreminom distribucije (Vd), pri čemu je „Vd“ zapremina tečnosti koja bi bila potrebna da sadrži količinu leka prisutnog u telu u istoj koncentraciji kao u plazma. Termin "prividni klirens (CL/F)", kako se ovde koristi, odnosi se na klirens koji ne uzima u obzir bioraspoloživost leka. To je odnos doze u odnosu na AUC.

[0221] Termin "Cmax", kako se ovde koristi, odnosi se na maksimalnu uočenu koncentraciju u plazmi.

[0222] Termin "koeficijent varijacije (CV)", kako se ovde koristi, odnosi se na odnos standardne devijacije uzorka i srednje vrednosti uzorka. Često se izražava u procentima.

[0223] Termin "interval poverenja", kako se ovde koristi, odnosi se na opseg vrednosti koji će uključivati pravu prosečnu vrednost parametra u određenom procentu vremena.

[0224] Termin "uređaj", kako se ovde koristi, odnosi se na aparat sposoban da isporuči lek pacijentu kome je to potrebno.

[0225] Termin "vreme isporuke", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu vremena koja protekne između odluke zdravstvenog radnika ili neobučene osobe da je pojedincu potrebna nazalna isporuka epinefrina i završetka isporuke.

[0226] Termin „bolest“, kako se ovde koristi, trebalo bi da bude generalno sinonim i koristi se naizmenično sa izrazima „poremećaj“, „sindrom“ i „stanje“ (kao u medicinskom stanju), jer svi odražavaju abnormalno stanje ljudskog ili životinjskog tela ili nekog njegovog dela koje narušava normalno funkcionisanje, obično se manifestuje različitim znacima i simptomima i dovodi do smanjenog trajanja ili kvaliteta života čoveka ili životinje.

[0227] Kako se ovde koristi, "doza koja se izbacuje iz uređaja" se obično meri u postavci nazalnog spreja razlikom u masi uređaja pre i posle aktiviranja da bi se oslobodila doza formulacije koja se u njemu nalazi. Zapremina tečne formulacije i masa u miligramima aktivnog dela sadržanog u njemu mogu se odrediti standardnim proračunima.

[0228] Termin "konstanta brzine eliminacije (λ)", kako se ovde koristi, odnosi se na frakcionu brzinu uklanjanja leka iz tela. Ova stopa je konstantna u kinetici prvog reda i nezavisna je od koncentracije leka u telu. λ je nagib linije koncentracija-vreme u plazmi (na logaritamskoj skali i). Termin "λz", kako se ovde koristi, odnosi se na konstantu brzine eliminacije u terminalnoj fazi, pri čemu je "terminalna faza" krive koncentracije leka u plazmi-vreme prava linija kada je ucrtana na polulogaritamskom grafiku. Terminalna faza se često naziva "faza eliminacije" jer je primarni mehanizam za smanjenje koncentracije leka tokom terminalne faze eliminacija leka iz tela. Karakteristična karakteristika terminalne faze eliminacije je da relativni udeo leka u plazmi i perifernim zapreminama distribucije ostaje konstantan. Tokom ove "terminalne faze" lek se vraća iz brze i spore zapremine distribucije u plazmu, i trajno se uklanja iz plazme metabolizmom ili izlučivanjem putem bubrega.

[0229] Termin "jednak", kako se ovde koristi, znači u suštini isto što (tj., zanemarljivo različito od) u količini, količini, vrednosti, stepenu ili veličini. Termin "jednak" može, u određenim realizacijama, uključiti "bioekvivalentan", ali termini nisu istovremeni.

[0230] Termin "bioekvivalent", kako se ovde koristi, opisuje odnos između referentnog i navodnog ekvivalenta ili alternativnog leka, a prema 21 C.F.R. § 320,1, znači da ne postoji značajna razlika u brzini i meri u kojoj aktivni sastojak ili aktivni deo u farmaceutskim ekvivalentima ili farmaceutskim alternativama postaje dostupan na mestu dejstva leka kada se primenjuje u istoj molarnoj dozi pod sličnim uslovima u odgovarajućem dizajniranom ispitivanju. Brzina i obim apsorpcije se mogu odrediti na osnovu Cmaxi AUC, ili na osnovu njih. U određenim otelotvorenjima, statistički kriterijumi se mogu koristiti, na primer, između 80% i 125% referentne vrednosti, ili 90% CI.

[0231] Termin "molarni ekvivalent", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu epinefrina koja je ekvimolarna određenoj količini kiseline.

[0232] Termin "ekscipijens", kako se ovde koristi, odnosi se na prirodnu ili sintetičku supstancu formulisanu zajedno sa aktivnim sastojkom leka. Ekscipijens je uključen u formulaciju iz različitih razloga, kao što su, ali ne ograničavajući se na, dugotrajna stabilizacija, nagomilavanje čvrstih formulacija, ili da bi se dalo terapeutsko poboljšanje aktivnog sastojka u konačnom obliku doziranja, kao što je olakšavanje leka apsorpcija, smanjenje viskoziteta ili povećanje rastvorljivosti.

[0233] Termin "punjeni", kako se ovde koristi, odnosi se na vezu između uređaja i farmaceutske formulacije, na primer, kada je ovde opisana farmaceutska formulacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu epinefrina prisutna u rezervoaru koji čini deo uređaja opisanog ovde.

[0234] Termin "formulacija", sa ili bez modifikatora "farmaceutski", kako se ovde koristi, odnosi se na sastav koji sadrži najmanje jedan fiziološki aktivni sastojak (npr., lek); uključujući, ali ne ograničavajući se na, soli, solvate i hidrate epinefrina i srodnih jedinjenja koja su ovde opisana, pri čemu je formulacija pogodna za upotrebu za određeni, efikasan ishod kod sisara (na primer, bez ograničenja, kod čoveka).

[0235] Termin "farmaceutska formulacija", kako se ovde koristi, sam ili u kombinaciji, odnosi se na formulaciju koja je pogodna za upotrebu za lečenje (ili u određenim otelotvorenjima, prevenciju) bolesti kod ispitanika.

2

[0236] Termin "hidrat", kako se ovde koristi, odnosi se na ovde opisan epinefrin ili njegovu so koja dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode vezane nekovalentnim intermolekularnim silama.

[0237] Termin „potrebno je lečenje“ i termin „potrebno mu je“ kada se govori o lečenju koriste se naizmenično i odnose se na procenu koju je doneo negovatelj (npr., lekar, medicinska sestra, medicinska sestra, da će pacijent imati koristi od lečenja.

[0238] Kako se ovde koristi, "intramuskularna (IM) injekcija" epinefrina se tipično primenjuje preko IM epinefrina koji se isporučuje auto-injektorom u butinu, npr. u vestus lateralis mišić (koji se ovde pominje kao "optimalni uslovi doziranja u butinu") . Kao takvo, kada se porede farmakokinetički parametri dobijeni IM injekcijom epinefrina sa onima dobijenim primenom IN epinefrina, treba pretpostaviti da je poređenje kao da je IM injekcija bila u butinu, što je optimalna metoda doziranja za epinefrin. U jednom otelotvorenju, IM injekcija epinefrina se postiže pomoću EpiPen® auto-injektora (0,3 mg/0,3 mL injekcije epinefrina, USP, prethodno napunjen auto-injektor; Mylan Specialty L.P.).

[0239] Kako se ovde koristi, "subkutana (SK) injekcija" epinefrina se tipično primenjuje injekcijom u potkožni sloj deltoidnog regiona u nadlaktici. Simons i dr. Apsorpcija epinefrina kod odraslih:

Intramuskularna u odnosu na subkutanu injekciju. J Allergy. Clin. Immunol.2001;108:871-3.

[0240] Kako se ovde koristi, dva otelotvorenja se "međusobno isključuju" kada je jedno definisano kao nešto što je drugačije od drugog. Na primer, otelotvorenje u kome je specificirana koncentracija epinefrina 5 mg/mL se međusobno isključuje sa otelotvorenjem u kome je navedena količina epinefrina 10 mg/mL. Međutim, otelotvorenje u kojem je specificirana količina epinefrina 5 mg/mL se međusobno ne isključuje sa otelotvorenjem u kojem manje od oko 10% farmaceutske formulacije napušta nosnu šupljinu putem drenaže u nazofarinks ili spolja.

[0241] Termin "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na komponentu formulacije, koja se često pominje kao nosač ili ekscipijens, koja je kompatibilna sa drugim sastojcima formulacije i nije previše štetna za primaoca.

[0242] Termin "pred-pripremljen", kako se ovde koristi, odnosi se na uređaj, kao što je nazalni sprej koji može da isporuči formulaciju pacijentu kome je to potrebno uz prvo aktiviranje pumpe za sprej, tj. pumpa pre doziranja, na primer aktiviranjem pumpe jednom ili više puta dok se ne pojavi sprej.

[0243] Termin "ležeći", kako se ovde koristi, odnosi se na pacijenta koji leži licem nadole.

[0244] Kako se ovde koristi, termin "zaštitno pakovanje" odnosi se na omotač.

[0245] Termin "solvat", kako se ovde koristi, odnosi se na ovde opisan epinefrin ili njegovu so koja dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode vezane nekovalentnim intermolekularnim silama. Poželjni rastvarači su isparljivi, netoksični i/ili prihvatljivi za primenu kod ljudi u količinama u tragovima.

[0246] Termin "stabilan za skladištenje", kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju u kojoj najmanje oko 90% do 115% aktivnog sastojka ostaje u okviru prihvatljivih regulatornih specifikacija nakon skladištenja formulacije na određenoj temperaturi i vlažnosti tokom određenog vremena, na primer, najmanje 12 meseci na 25 °C i 60% relativnoj vlažnosti i oko šest meseci na oko 40 °C i oko 75% relativnoj vlažnosti.

[0247] Termin "ispitanik", kako se ovde koristi, treba da bude sinonim za "pacijent" i odnosi se na bilo kog sisara (poželjno čoveka) obolelog od stanja koje će verovatno imati koristi od lečenja terapeutski efikasnom količinom epinefrina, npr., ispitanik koji ima reakciju preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija) kao što je anafilaksa.

[0248] Termin "koji leži", kako se ovde koristi, odnosi se na pacijenta koji leži licem na gore.

[0249] Termin "nozdrva", kako se ovde koristi, je sinonim za "naris".

[0250] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "terapeutski efikasna doza", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu ili dozu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu ili pojedincu koji se traži od istraživač, zdravstveni radnik ili pojedinac. Terapeutski efikasna količina može, ali ne mora nužno, da eliminiše jedan, više ili sve simptome bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči. Terapeutski efikasna količina takođe može sprečiti napredovanje bolesti ili pojavu daljih simptoma.

[0251] Termin "t1/2" ili "polu-raspad", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu vremena potrebnog da se polovina leka ili drugog analita od interesa (na primer, agonista adrenergičnog receptora) eliminiše iz tela ili vreme potrebno da se koncentracija leka smanji za polovinu.

[0252] Termin "sredstvo za toničnost", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje koje modifikuje osmolalnost formulacije, na primer, da bi je učinila izotoničnom. Sredstva za toničnost uključuju dekstrozu, laktozu, natrijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, sorbitol, saharozu, manitol, trehalozu, rafinozu, polietilen glikol, hidroksietil skrob, glicin i slično. U nekim otelotvorenjima, formulacije koje se ovde razmatraju uključuju jedan ili više sredstava za toničnost odabranih od dekstroze, glicerina, manitola, kalijum hlorida i natrijum hlorida. U nekim otelotvorenjima, formulacije koje se ovde razmatraju uključuju natrijum hlorid kao sredstvo za toničnost.

[0253] Termin "tomografija", kako se ovde koristi, odnosi se na proces snimanja po presecima. Slike se mogu posmatrati pojedinačno, kao niz dvodimenzionalnih preseka ili zajedno, kao kompjuterski generisana trodimenzionalna reprezentacija.

[0254] Termin "Tmax", kako se ovde koristi, odnosi se na vreme, od primene, za lek ili drugi analit do dostizanja maksimalne koncentracije leka u plazmi (Cmax).

Epinefrin

[0255] Termin "epinefrin" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje (R)-4-(1-hidroksi-2-(metilamino)etil)benzen-1,2-diol, takođe poznato kao adrenalin, prikazano u nastavku i koje ima sledeću strukturu, elementarni sastav, molekularna masa i CAS registarski broj:

CAS registarski broj: 51-43-4 Termin uključuje bilo koji metabolit, so, estar, hidrat, anhidrid, solvat, izomer, izotop, enantiomer, oblik slobodne kiseline, oblik slobodne baze, kristalni oblik, kokristalni oblik, komplekse, amorfni oblik, pro-lek (uključujući estarski pro-lek), racemat, polimorf, helat, izomer, tautomer, ili njihov optički aktivan oblik, ili mešavinu bilo koje dve ili više od iznad navedenog.

[0256] Ovde su takođe opisani lekovi koji su prilagođeni za nazalnu isporuku epinefrina, uključujući formulacije i uređaje. Epinefrin deluje tako što se vezuje za različite adrenergične receptore. Epinefrin je neselektivni agonist svih adrenergičkih receptora, uključujući glavne podtipove α1, α2, β1, β2, i β3. Njegovo delovanje varira u zavisnosti od tipa tkiva i ekspresije adrenergičkih receptora u tkivu. Na primer, visoki nivoi epinefrina izazivaju opuštanje glatkih mišića u disajnim putevima, ali izazivaju kontrakciju glatkih mišića koji oblažu većinu arteriola.

[0257] Ovde su takođe opisane formulacije, uređaji prilagođeni za nazalnu isporuku formulacije pacijentu, kompleti koji sadrže prethodno navedeno, i postupci za korišćenje istih u lečenju, od kojih svaki sadrži terapeutski efikasnu količinu epinefrina.

[0258] Epinefrin može biti prisutan u formulacijama koje se ovde primenjuju u koncentracijama između 1 mg/mL i 40 mg/mL, na primer, u koncentracijama od oko 5 mg/mL, oko 10 mg/mL ili oko 20 mg/mL.

[0259] Epinefrin može biti prisutan u formulacijama koje se ovde primenjuju u dozama između 0,1 mg i 4 mg, na primer, u dozama od oko 0,5 mg, oko 1,0 mg ili oko 2,0 mg. Ove doze se mogu skalirati na osnovu molekulske mase kontrajona ako se za pripremu formulacije koristi so.

[0260] Epinefrin može opciono postojati kao farmaceutski prihvatljiva so uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, dihlorosirćetnu, mravlja, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hipuričnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, mansulfonsku, azotnu, oksalnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, vinsku, oksalnu, p-toluensulfonsku i slično, kao što su one farmaceutski prihvatljive soli koje su naveli Berge i dr., Journal of Pharmaceutical

2

Sciences, 66:1-19 (1977). Adicione soli kiselina mogu se dobiti kao direktni proizvodi sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodna baza može da se rastvori u pogodnom rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu i so izolovanu isparavanjem rastvarača ili na drugi način odvajanjem soli i rastvarača. Zbog uočene nerastvorljivosti epinefrinske baze, gotovi oblici doze epinefrina koji se koriste u zdravstvu (rastvori, aerosoli, itd.) su obično soli, npr. hidrohloridne, bitartratne ili boratne soli. U određenim otelotvorenjima, formulacije koje se ovde razmatraju uključuju oblik soli epinefrina koji je epinefrin acetat, epinefrin hidrohlorid, epinefrin tartarat, epinefrin bitartrat, epinefrin hidrogen tartarat ili epinefrin borat.

[0261] Shodno tome, ovde su opisane farmaceutske formulacije za intranazalnu primenu koje sadrže epinefrin. U određenim otelotvorenjima, formulacija je vodeni rastvor. U određenim otelotvorenjima, formulacija sadrži, po dozi, između oko 25 i oko 250 µL vodenog rastvora. U određenim otelotvorenjima, formulacija sadrži, po dozi, između oko 50 i oko 250 µL vodenog rastvora. U određenim otelotvorenjima, formulacija sadrži, po dozi, između oko 50 i oko 200 µL vodenog rastvora. U određenim otelotvorenjima, formulacija sadrži, po dozi, ne više od oko 140 µL. U određenim otelotvorenjima, formulacija sadrži, po dozi, ne više od oko 100 µL. U određenim otelotvorenjima, formulacija sadrži, po dozi, oko 100 µL.

Formulacija može da sadrži, po dozi, oko 25 µL, oko 50 µL, oko 75 µL, oko 100 µL, oko 125 µL, oko 150 µL, oko 175 µL, oko 200 µL, ili oko 250 µL vodenog rastvora.

[0262] Farmaceutske formulacije za intranazalno davanje koje sadrže epinefrin koji su ovde opisani zaobilaze potencijalnu metaboličku konverziju u gastrointestinalnom traktu i metabolizmu prvog prolaza kroz jetru i dospevaju u sistemsku cirkulaciju u farmakološki aktivnom obliku. Epinefrin se ekstenzivno metaboliše nakon oralne primene katehol-O-metiltransferazom u gastrointestinalnom traktu i monoamin oksidazom u gastrointestinalnom traktu i jetri. Izbegavanje prolaska prvog prolaza osigurava da će više epinefrina koji se primenjuje biće dostupno za lečenje anafilakse. Izbegavanjem klirensa iz jetre prvog prolaska povećava se bioraspoloživost epinefrina.

Formulacije

[0263] Ovde su opisane farmaceutske formulacije koje sadrže epinefrin. Takođe su opisani postupci za proizvodnju formulacije koje se sastoje od mešanja epinefrina i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Farmaceutske formulacije se mogu primeniti direktno na nosnu šupljinu korišćenjem uređaja opisanih ovde. U slučaju spreja, to se može postići na primer pomoću pumpe za raspršivanje za doziranje, npr. jednostruki, dvodozni ili višenamenski sprej uređaj, sa ili bez pogonskog goriva.

[0264] Tečni preparati obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodu ili rastvore vode-etanola ili vode-propilen glikola. Tipično, formulacija je vodeni tečni rastvor. Dodatni sastojci u tečnim preparatima mogu uključivati konzervanse, stabilizatore, agense toničnosti, pojačivače apsorpcije, sredstva za podešavanje pH, antioksidante, pufere, zaslađivače / arome / sredstva za maskiranje i opciono druge sastojke. Sastojci u tečnim preparatima mogu imati različite funkcije. Funkcija(e) određenog sastojka zavisiće od brojnih faktora uključujući, ali ne ograničavajući se na, prisustvo ili odsustvo drugih sastojaka, koncentraciju(e) i druge faktore.

[0265] Konzervansi uključuju: benzalkonijum hlorid, metilparaben, natrijum benzoat, benzojeva kiselina, fenil etil alkohol i slično, i njihove smeše. Zbog svojih hemijskih svojstava, određeni konzervansi mogu da funkcionišu kao surfaktanti i/ili pojačivači apsorpcije u određenim okolnostima, u zavisnosti od koncentracije u formulaciji i drugih faktora.

[0266] Drugi konzervansi uključuju: alkohol, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzojeva kiselina, benzil alkohol, borna kiselina, bronopol, butilirani hidroksianizol (BHA), butilen glikol, butilparaben, kalcijum acetat, kalcijum hlorid, kalcijum laktat, ugljen dioksid, ceksildin hlorid, hlorid bento, hlorobutanol, hlorokrezol, hloroksilenol, monohidrat limunske kiseline, krezol, dimetil etar, etilparaben, glicerin, heksetidin, imidurea, magnezijum trisilikat, izopropil alkohol, mlečna kiselina, metilparaben, monotioglicerol, parabeni (metil, etil i propil), pentetinsku kiselinu, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenil-živa acetat, fenil-živa borat, fenil-živa nitrat, kalijum benzoat, kalijum metabisulfit, kalijum sorbat, propionska kiselina, propil galat, propilen glikol, propilparaben, propilparaben natrijum, natrijum acetat, natrijum benzoat, natrijum borat, natrijum laktat, natrijum metabisulfit, natrijum propionat, natrijum sulfit, sorbinska kiselina, sulfobutileter, ciklodekslitoksid, sulfobutileter, ciklodekslitoksid, ciklodekstrinolat.

[0267] U nekim otelotvorenjima, konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva i antioksidante.

[0268] Antibakterijska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, hlorokrezol, diazolidinil ureu, dimetil

2

sulfoksid, glacijalnu sirćetnu kiselinu, imidureu, jod/edetinsku kiselinu, fenil-živa acetat, fenil-živa borat, fenil-živa hidroksid, kalijum sorbat, natrijum-hidroksid hidroksid, natrijum-hidroksid hidroksid i dezinfekciona sredstva.

[0269] Antifungalna sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, benzojevu kiselinu, butilen glikol, butilparaben, hlorokrezol, kokosovo ulje, dimetil sulfoksid, etilparaben, glacijalnu sirćetnu kiselinu, imidureu, metilparabene, fenilmerkuri acetat, fenilmerkuri borat, kalijum sorbat, propil paraben, natrijum propionat, natrijum tiosulfat, timol i vanilin.

[0270] Surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na: polisorbat 80 NF, polioksietilen 20 sorbitan monolaurat, polioksietilen (4) sorbitan monolaurat, polioksietilen 20 sorbitan monopalmitat, polioksietilen 20 sorbitan monostearat, polioksietilen (4) sorbitan monolaurat, polioksietilen 20 sorbitan tristearat, polioksietilen (5) sorbitan monooleat, polioksietilen 20 sorbitan trioleat, polioksietilen 20 sorbitan monoizostearat, sorbitan monooleat, sorbitan trioleat, sorbitan tristearat i slično i njihove smeše. Zbog svojih hemijskih svojstava, određeni surfaktanti mogu da funkcionišu kao konzervansi i/ili pojačivači apsorpcije u određenim okolnostima, u zavisnosti od koncentracije u formulaciji i drugih faktora.

[0271] Surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na: katjonske, anjonske, nejonske i cviterjonske surfaktante.

[0272] Surfaktanti takođe uključuju: anjonske surfaktante (npr. karboksilatni sulfonati, naftni sulfonati, alkilbenzenesulfonati, naftalensulfonati, olefin sulfonati, alkil sulfati, sulfati, sulfatirana prirodna ulja i masti, sulfatirani estri, sulfatirani alkanolamidi, alkilfenoli, etoksilirani i sulfatirani), nejonski surfakanti (npr. na primer. etoksilovani alifatični alkohol, polioksietilen surfaktanti, karboksilni estri, polietilen glikol estri, anhidrosorbitol estar i njegovi etoksilovani derivati, glikol estri masnih kiselina, karboksilni amidi, kondenzati monoalkanolamina, kondenzati polioksietilen masnih kiselina), katjonski surfaktanti (npr. kvaternarne amonijumove soli, amini sa amidnim vezama, polioksietilen alkil i aliciklični amini, 4.n,n,n',n' supstituisani etilendiamini, 2-alkil 1-hidroksietil 2-imidazolini), amfoterni surfaktanti (amfoterni surfaktanti sadrže i kiseli i bazni hidrofilni deo na svojoj površini, npr., n-koko 3-aminopropionska kiselina/natrijumova so, n-loj 3-iminodipropionat, dinatrijumova so, n-karboksimetil n dimetil n-9 oktadecenil amonijum hidrogen n-kokoamidetil n hidroksietilglicin, natrijumova so, itd.).

[0273] Antioksidansi uključuju, ali nisu ograničeni na tokoferola, arahidonske kiseline, askorbinske kiseline, askorbil palmitata, benzetonijum hlorida, benzetonijum bromida, benzalkonijum hlorida, butilovanog hidroksianizola (BHT), kaprinske kiseline, kapronske kiseline, ugljen-dioksida, cetilpiridijum hlorida, helatnih sredstava, derivata hitozana, monohidrata limunske kiseline, dodecil dimetil aminopropionata, enantične kiseline, eritorbinske kiseline, etil oleata, fumarne kiseline, glicerol limunosterne kiseline, glicerol limunosterne kiseline, glicerilne kiseline, lizina, jabučne kiseline, mentola, metionina, monotioglicerola, miristinske kiseline, oleinske kiseline ili njihove soli, palmitinske kiseline, pelargonske kiseline, ulja nane, fosforne kiseline, polisorbata, kalijum metabisulfita, propionske kiseline, propil galata, natrijum askorbata, natrijum bisulfita, natrijum kaprata, natrijum dezoksiholata, natrijum deoksiglikolata, natrijum formaldehid sulfoksilata, natrijum glikoholata, natrijum hidroksibenzoat amino kaprilata, natrijum lauril sulfata, natrijum metabisulfita, natrijum sulfita, natrijum tauroholata, natrijum tiosulfata, stearične kiseline, sumpor dioksida i njihove kombinacije.

[0274] Puferi uključuju, ali nisu ograničeni na, fosfatne pufere, acetatne pufere i citratne pufere.

[0275] U nekim otelotvorenjima, formulacija nazalnog spreja sadrži pufersko sredstvo. Puferski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, adipinsku kiselinu, bornu kiselinu, kalcijum karbonat, kalcijum hidroksid, kalcijum laktat, kalcijum fosfat, tribazičnu, monohidrat limunske kiseline, dvobazni natrijum fosfat, dietanolamin, glicin, maleinsku kiselinu, monobazni natrijum fosfat, monoetanolamin, mononatrijum glutamat, fosforna kiselina, kalijum citrat, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum citrat dihidrat, natrijum hidroksid, natrijum trietanolamin.

[0276] Sredstva za izotoničnost uključuju natrijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, sorbitol, saharozu, dekstrozu, laktozu, manitol, trehalozu, rafinozu, polietilen glikol, hidroksietil skrob, glicerin, glicin i slično, i njihove smeše. U određenim otelotvorenjima, sredstvo izotoničnosti se bira između dekstroze, glicerina, manitola, kalijum hlorida i natrijum hlorida. U određenim otelotvorenjima, sredstvo izotoničnosti je natrijum hlorid. U određenim otelotvorenjima, formulacije koje su ovde obelodanjene sadrže natrijum hlorid u količini dovoljnoj da prouzrokuje da konačni sastav ima nazalno prihvatljivu osmolalnost, poželjno 240-350 mOsm/kg. U određenim otelotvorenjima, formulacije sadrže 0,3-1,9% natrijum hlorida.

[0277] Zaslađivači / arome / sredstva za maskiranje zadataka uključuju, ali nisu ograničeni na, saharozu,

2

dekstrozu, laktozu, sukralozu, acesulfam-K, aspartam, saharin, natrijum saharin, limunsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, eukaliptol, manitol, ksilitol, mentol, glicirizinska kiselina, ulja cimeta, ulje zimzelena, ulja peperminta, ulje deteline, ulje lovora, ulje anisa, eukaliptus, vanila, ulje citrusa kao što je ulje limuna, ulje pomorandže, ulje grožđa i grejpfruta, voćne esencije uključujući jabuku, breskvu, kruška, jagoda, malina, trešnja, šljiva, ananas, kajsija itd. i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, formulacije sadrže od oko 0,0001 procenat do oko 1 procenat zaslađivača / arome / sredstva za maskiranje, i mogu biti prisutni u manjim ili većim količinama kao faktor jednog ili više potencijala uticaja na ukus, rastvorljivost arome, efekte arome na rastvorljivost ili druga fizičko-hemijska ili farmakokinetička svojstva drugih komponenti formulacije, ili druge faktore.

[0278] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dodatno sadrži sredstvo izotoničnosti.

Intranazalna formulacija može sadržati između oko 0,2% (w/v) i oko 1,2% (w/v) sredstva za izotoničnost, kao što je oko 0,2% (w/v), oko 0,3% (w/v), oko 0,4% (w/v), oko 0,5% (w/v), oko 0,6% (w/v), oko 0,7% (w/v), oko 0,8% (w/v), oko 0,9% (w/v), oko 1,0% (w/v), oko 1,1% (w/v), ili oko 1,2% (w/v). Intranazalna formulacija može da sadrži više od oko 0,1% (w/v) sredstva za izotoničnost. Intranazalna formulacija može da sadrži manje od oko 1,2% (w/v) sredstva za izotoničnost. U drugim otelotvorenjima, intranazalna formulacija može da sadrži između oko 0,2% (w/v) i oko 1,9% (w/v) sredstva izotoničnosti, kao što je oko 0,2% (w/v), oko 0,3% (w/v), oko 0,4% (w/v), oko 0,5% (w/v), oko 0,6% (w/v), oko 0,7% (w/v), oko 0,8% (w/v), oko 0,9% (w/v), oko 1,0% (w/v), oko 1,1% (w/v), oko 1,2% (w/v), oko 1,3% (w/v), oko 1,4% (w/v), oko 1,5% (w/v), oko 1,6% (w/v), oko 1,7% (w/v), oko 1,8% (w/v), ili oko 1,9% (w/v). Intranazalna formulacija može da sadrži manje od oko 1,9% (w/v) sredstva za izotoničnost.

[0279] Formulacija dodatno sadrži pojačivač apsorpcije, koji uključuje najmanje jedan alkilglikozid. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži između oko 0,005% (w/v) do oko 2,5% (w/v) pojačivača apsorpcije. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži između oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) pojačivača apsorpcije. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži između oko 0,1% (w/v) do oko 0,5% (w/v) pojačivača apsorpcije. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži oko 0,25% (w/v) pojačivača apsorpcije. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži oko 0,18% (w/v) pojačivača apsorpcije.

[0280] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije (koji uključuje najmanje jedan alkilglikozid) se bira između benzalkonijum hlorida, ciklodekstrina, hitozana, deoksiholne kiseline, alkilsaharida (npr., nejonskog alkilsaharida surfaktanta kao što je alkilglikozid i saharoza estra alifatičnog ugljovodoničnog lanca spojenog sa šećernom vezom glikozidnom ili estarskom vezom), derivate fuzidinske kiseline, glikoholne kiseline, laureta-9, fosfatidilholina, žučne kiseline, taurodihidrofuzidinske kiseline, mikrosfera i žučnih soli, lipozoma.

[0281] U određenim otelotvorenjima, i pored alkilglikozida, farmaceutska formulacija sadrži benzalkonijum hlorid u količini između oko 0,001% (w/v) i oko 1% (w/v). U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži benzalkonijum hlorid u količini između oko 0,001% (w/v) i oko 0,5% (w/v). U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži benzalkonijum hlorid u količini između oko 0,001% (w/v) i oko 0,2 % (w/v). U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži 0,001% (w/v), 0,003% (w/v), 0,005% (w/v), 0,007% (w/v), 0,009% (w/v), 0,01% (w/v), 0,02% (w/v), 0,03% (w/v), 0,04% (w/v), 0,05% (w/v), 0,06% (w/v), 0,07% (w/v), 0,08% (w/v), 0,09% (w/v), 0,1% (w/v), 0,11% (w/v), 0.12% (w/v), 0,13% (w/v), 0,14% (w/v), 0,15% (w/v), 0,16% (w/v), 0,17% (w/v), 0,18% (w/v), 0,19% (w/v), 0,2% (w/v), 0,31% (w/v), 0.22% (w/v), 0,23% (w/v), 0,24% (w/v), 0,25% (w/v), 0.26% (w/v), 0,27% (w/v), 0,28% (w/v), 0,29% (w/v), 0,3% (w/v), 0,31% (w/v), 0,32% (w/v), 0,33% (w/v), 0,34% (w/v), 0,35% (w/v), 0,36% (w/v), 0,37% (w/v), 0,38% (w/v), 0,39% (w/v), 0,4% (w/v), 0,41% (w/v), 0,42% (w/v), 0,43% (w/v), 0,44% (w/v), 0,45% (w/v), 0,46% (w/v), 0,47% (w/v), 0,48% (w/v), 0,49% (w/v), 0,5% (w/v), 0,51% (w/v), 0,52% (w/v), 0,53% (w/v), 0,54% (w/v), 0,55% (w/v), 0,56% (w/v), 0,57% (w/v), 0,58% (w/v), 0,59% (w/v), 0,6% (w/v), 0,61% (w/v), 0,62% (w/v), 0,63% (w/v), 0,64% (w/v), 0,65% (w/v), 0,66% (w/v), 0,67% (w/v), 0,68% (w/v), 0,69% (w/v), 0,7% (w/v), 0,71% (w/v), 0,72% (w/v), 0,73% (w/v), 0,74% (w/v), 0,75% (w/v), 0,76% (w/v), 0,77% (w/v), 0,78% (w/v), 0,79% (w/v), 0,8% (w/v), 0,81% (w/v), 0,82% (w/v), 0,83% (w/v), 0,84% (w/v), 0,85% (w/v), 0,86% (w/v), 0,87% (w/v), 0,88% (w/v), 0,89% (w/v), 0,9% (w/v), 0,91% (w/v), 0,92% (w/v), 0,93% (w/v), 0,94% (w/v), 0,95% (w/v), 0,96% (w/v), 0,97% (w/v), 0,98% (w/v), 0,99% (w/v), or 1% (w/v) benzalkonijum hlorid.

[0282] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije se bira između dodecil maltozida i tetradecil maltozida (TDM).

2

[0283] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije je dodecil maltozid (alkilglikozid 1-O-n-dodecilβ-D-maltopiranozid, koji se naizmenično naziva lauril-β-D-maltopiranozid, dodecil maltopiranozid i DDM; C24H46Q11, koji se često naziva trgovačkim imenom Intravail<®>). Alkilsaharidi, uključujući alkilglikozide, koriste se u komercijalnoj hrani i proizvodima za ličnu negu i označeni su kao opšte priznate kao bezbedne (GRAS) supstance za primenu u hrani. Oni su ne iritirajući pojačivači transmukozne apsorpcije koji su bez mirisa, ukusa, netoksični, ne mutageni i ne senzibiliziraju u Draize testu do koncentracije do 25%.

Alkilsaharidi povećavaju apsorpciju povećanjem paraćelijske permeabilnosti, na šta ukazuje smanjenje transepitelijalne električne otpornosti; oni takođe mogu povećati transcitozu. Efekat je kratkotrajan. Ostali alkilsaharidi uključuju tetradecil maltozid (TDM) i saharozu dodekanoat.

[0284] U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži između oko 0,05% (w/v) i oko 2,5% (w/v) Intravail<®>. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži između oko 0,1% (w/v) i oko 0,5% (w/v) Intravail<®>. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži između oko 0,15% (w/v) i oko 0,35% (w/v) Intravail<®>. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži između oko 0,15% (w/v) i oko 0,2% (w/v) Intravail<®>. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,18% (w/v) Intravail<®>. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,2% (w/v) do oko 0,3% (w/v) Intravail<®>. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,25% (w/v) Intravail<®>.

[0285] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije je Intravail® (dodecil maltozid).

[0286] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije u intranazalnoj formulaciji je kombinacija dodecil maltozida i benzalkonijum hlorida. Kombinacija dodecil maltozida i benzalkonijum hlorida kao pojačivača apsorpcije u ovde opisanim intranazalnim formulacijama obezbeđuje farmakokinetiku koja se blisko podudara sa farmakokinetikom dobijenom intramuskularnom injekcijom epinefrina.

[0287] U određenim otelotvorenjima, svaka doza koja se izbacuje iz uređaja farmaceutske formulacije sadrži između oko 0,4 mg i oko 2,40 mg po dozi epinefrina, ili njegove soli, i između 0,1 i 0,50 mg Intravail<®>(dodecil maltozida).

[0288] U određenim otelotvorenjima, svaka doza koja se izbacuje iz uređaja formulacije sadrži između oko 0,5 mg i oko 2,0 mg po dozi epinefrina, ili njegove soli, i između 0,1 i 0,50 mg Intravail<®>(dodecil maltozida).

[0289] U određenim otelotvorenjima, svaka doza koja se izbacuje iz uređaja formulacije sadrži između oko 0,75 mg i oko 1,5 mg po dozi epinefrina, ili njegove soli, i između 0,1 i 0,50 mg Intravail<®>(dodecil maltozida).

[0290] U određenim otelotvorenjima, svaka doza koja se izbacuje iz uređaja formulacije sadrži između oko 0,9 mg i oko 1,15 mg po dozi epinefrina, ili njegove soli, i 0,25 mg Intravail<®>(dodecil maltozida).

[0291] U određenim otelotvorenjima, svaka doza koja se izbacuje iz uređaja formulacije sadrži oko 1,0 mg po dozi epinefrina, ili njegove soli, i oko 0,25 mg Intravail<®>(dodecil maltozida).

[0292] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dodatno sadrži sredstvo za helatiranje ili antioksidans (sredstvo za stabilizaciju) radi poboljšanja stabilnosti. U određenim otelotvorenjima, helatirajuće/stabilizujuće sredstvo je EDTA.

[0293] Primeri dodatnih stabilizujućih sredstava uključuju: bagrem, agar, albumin, alginska kiselina, aluminijum stearat, amonijum alginat, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, bentonit, butilirani hidroksitoluen (BHT), kalcijum alginat, kalcijum stearat, karboksimetilceluloza kalcijum, karboskimetilceluloza natrijum, ceratonia, koloidni silicijum dioksid, ciklodekstrini, dietanolamin, edetati, etilceluloza, etilen glikol palmitostearat, glicerin monostearat, guar guma, hektorit, hidroksipropil betadeks, hidroksipropil celuloza, hipromeloza, inulin, invertni šećer, laurinska kiselina, lecitin, magnezijumaluminijum silikat, mineralno ulje i lanolinski alkoholi, monoetanolamin, pektin, pentetinska kiselina, fosfolipidi, polakrilin kalijum, poloksamer, polivinil alkohol, kalijum alginat, kalijum hlorid, povidon, propil galat, propilen glikol, propilen glikol alginat, rafinoza, natrijum acetat, natrijum alginat, natrijum borat, natrijum stearil fumarat, sorbitol, stearil alkohol, sulfobutiletar b-ciklodekstrin, tagatoza, trehaloza, trietilamin, beli vosak, ksantan guma, ksilitol, žuti vosak i cink acetat.

[0294] Primeri dodatnih helatnih sredstava uključuju: monohidrat limunske kiseline, dinatrijum edetat, kalcijum dinatrijum edetat, edetska kiselina, fumarna kiselina, jabučnu kiselinu, maltol, pentetinsku kiselinu, natrijum edetat i trinatrijum edetat.

2

[0295] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži benzalkonijum hlorid. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija sadrži oko 0,005% (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida.

[0296] Kao surfaktant, benzalkonijum hlorid može uticati na površinski napon kapljica iz isporučenog nazalnog spreja, stvarajući sferične ili uglavnom sferične čestice koje imaju usku distribuciju veličine kapljica (DSD), kao i na viskozitet tečne formulacije.

[0297] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije je alkilmaltozid (npr., tetradecil maltozid (TDM), dodecil maltozid (DDM), itd.). Alkilsaharidi, uključujući alkilglikozide, koriste se u komercijalnoj hrani i proizvodima za ličnu negu i označeni su kao opšte priznate kao bezbedne (GRAS) supstance za primenu u hrani. Oni su ne iritirajući pojačivači transmukozne apsorpcije koji su bez mirisa, ukusa, netoksični, ne mutageni i ne senzibiliziraju u Draize testu do koncentracije do 25%. Bez vezivanja ni za jednu teoriju, veruje se da alkilsaharidi povećavaju apsorpciju povećanjem paraćelijske permeabilnosti, na šta ukazuje smanjenje transepitelijalne električne otpornosti; oni takođe mogu povećati transcitozu. Efekat može biti kratkotrajan. Kao pojačivač apsorpcije, alkilmaltozidi (npr., tetradecil maltozid (TDM), dodecil maltozid (DDM), itd.) mogu uticati na površinski napon kapljica iz isporučenog nazalnog spreja, stvarajući sferične ili uglavnom sferne čestice koje imaju usku distribuciju veličine kapljica (DSD), kao i viskozitet tečne formulacije.

[0298] U određenim otelotvorenjima, pojačivač apsorpcije je alkilsaharid 1-O-n-dodecil-β-D-maltopiranozid (naizmenično nazvan lauril-β-D-maltopiranozid, dodecil maltopiranozid, dodecil maltozid i DDM;

C24H46Q11; često nazivana trgovačkim imenom Intravail<®>). U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,01% (w/v) do oko 2,5% (w/v) DDM. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,1% (w/v) do oko 0,5% (w/v) DDM. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,15% (w/v) do oko 0,35% (w/v) DDM. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,15% (w/v) do oko 0,2% (w/v) DDM. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,18% (w/v) DDM. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,2% (w/v) do oko 0,3% (w/v) DDM. U određenim otelotvorenjima, intranazalna formulacija sadrži oko 0,25% (w/v) DDM.

[0299] U hemiji šećera, anomer je ili od para cikličnih stereoizomera (označenih kao α ili β) šećera ili glikozida, koji se razlikuju samo po konfiguraciji kod hemiacetalnog (ili hemiketalnog) ugljenika, koji se takođe naziva anomerni ugljenik ili redukcioni ugljenik. Ako je struktura analogna onoj sa hidroksilnom grupom na anomernom ugljeniku u aksijalnom položaju glukoze, onda je šećer alfa anomer. Međutim, ako je taj hidroksil ekvatorijalni, šećer je beta anomer. Na primer, α-D-glukopiranoza i β-D-glukopiranoza, dva ciklična oblika glukoze, su anomeri. Slično, alkilglikozidi se javljaju kao anomeri. Na primer, dodecil β-D-maltozid i dodecil α-D-maltozid su dva ciklična oblika dodecil maltozida. Dva različita anomera su dve različite hemijske strukture i stoga imaju različite fizičke i hemijske osobine. Alkilglikozid predmetnog pronalaska može biti β anomer. Alkilglikozid može biti β anomer alkilmaltozida, kao što je tetradecil-β-D-maltozid (TDM).

[0300] U nekim otelotvorenjima, korišćeni alkilglikozid je suštinski čist alkilglikozid. Kako se ovde koristi, "suštinski čist" alkilglikozid se odnosi na jedan anomerni oblik alkilglikozida (bilo α ili β anomerni oblik) sa manje od oko 2% drugog anomernog oblika, poželjno manje od oko 1,5% drugog anomernog oblika, a poželjnije manje od oko 1% drugog anomernog oblika. U suštini čist alkilgikozid može da sadrži više od 98% bilo α ili β anomera. U suštini čist alkilgikozid može da sadrži više od 99% bilo α ili β anomera. U suštini čist alkilgikozid može da sadrži više od 99,5% bilo α ili β anomera. U suštini čist alkilgikozid može da sadrži više od 99,9% bilo α ili β anomera.

[0301] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; alkilglikozid; i jedan ili više sastojaka izabranih od pojačivača apsorpcije, sredstava za helatiranje, antioksidanata, stabilizatora, surfaktanata, sredstava za izotoničnost i sredstava za podešavanje pH.

[0302] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; alkilglikozid; i jedan ili više sastojaka odabranih od hitozana, alkilciklodekstrina, benzalkonijum hlorida, natrijum hlorida i EDTA.

[0303] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; alkilglikozid izabran između dodecil maltozida (DDM) i tetradecil maltozida (TDM); i jedan ili više sastojaka odabranih od benzalkonijum hlorida, natrijum hlorida, hlorovodonične kiseline i EDTA. U nekim drugim otelotvorenjima, ovde opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; dodecil maltozid (DDM); i jedan ili više sastojaka odabranih od benzalkonijum hlorida, natrijum hlorida i EDTA.

[0304] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; dodecil maltozid (DDM); i jedan ili više sastojaka odabranih od benzalkonijum hlorida, natrijum hlorida, sredstava za podešavanje pH i EDTA.

[0305] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; dodecil maltozid (DDM); benzalkonijum hlorida; i jedan ili više sastojaka odabranih od natrijum hlorida, sredstava za podešavanje pH i EDTA.

[0306] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; dodecil maltozid (DDM) ili kombinacija dodecil maltozida (DDM) i benzalkonijum hlorida; i jedan ili više dodatnih sastojaka izabranih od natrijum hlorida, sredstava za podešavanje pH i EDTA.

[0307] Sredstva za podešavanje pH obuhvataju ovde opisane kiseline (npr. hlorovodonična kiselina, limunska kiselina), pufere (npr. fosfatni, acetatni i citratni puferi) i baze (npr. natrijum hidroksid, natrijum citrat, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat).

[0308] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: oko 0,5% (w/v) do oko 2,5% (w/v) epinefrina; voda; oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida (DDM); i jedan ili više sastojaka odabranih između: oko 0,005% (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; oko 0,2% (w/v) do oko 1,2% (w/v) natrijum hlorida, opciono hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksida u dovoljnoj količini da se pH podesi do konačnog pH od oko 4,0 do oko 5,0; i oko 0,05% (w/v) do oko 2,0% (w/v) EDTA.

[0309] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: i) oko 0,5% (w/v) do oko 2,5% (w/v) epinefrina; ii) vodu; iii) oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozide (DDM) ili kombinaciju od oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida (DDM) i oko 0,005% (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; i iv) jedan ili više sastojaka izabranih od a) oko 0,2% (w/v) do oko 1,2% (w/v) natrijum hlorida; b) opciono hlorovodoničnu kiselinu ili natrijum hidroksid u količini dovoljnoj da se pH podesi do konačnog pH od oko 4,0 do oko 5,0; i c) oko 0,05% (w/v) do oko 2,0% (w/v) EDTA.

[0310] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: i) oko 0,9% (w/v) do oko 2,0% (w/v) epinefrina; ii) vodu; iii) oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozide (DDM), ili kombinaciju od oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida (DDM) i oko 0,005% (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; i iv) jedan ili više sastojaka izabranih od a) oko 0,2% (w/v) do oko 1,2% (w/v) natrijum hlorida; b) opciono hlorovodoničnu kiselinu ili natrijum hidroksid hlorovodoničnu kislinu u količini dovoljnoj da se pH podesi do konačnog pH od oko 4,0 do oko 5,0; i c) oko 0,05% (w/v) do oko 2,0% (w/v) EDTA.

[0311] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: oko 0,5% (w/v) do oko 2,5% (w/v) epinefrina; voda; oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida (DDM); oko 0,005% (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; oko 0,2% (w/v) do oko 1,2% (w/v) natrijum hlorida, hlorovodonične kiseline u dovoljnoj količini da se pH podesi do konačnog pH od oko 4,0 do oko 5,0; i oko 0,05% (w/v) do oko 2,0% (w/v) EDTA.

[0312] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; jedan ili više sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid); izotonično sredstvo; stabilizator; konzervans; i opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti kako bi se podesilo pH na pH 3 do 5. U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; jedan ili više sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) (npr. dodecil maltozid; ili kombinacije dodecil maltozida i benzalkonijum hlorida); sredstvo za izotoničnost (npr. natrijum hlorid); sredstvo za stabilizaciju (npr. EDTA ili dinatrijum EDTA); konzervans (npr. benzalkonijum hlorid); i opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti kako bi se podesilo pH na pH 3 do 5. U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; jedan ili više sredstava za poboljšanje apsorpcije (od kojih je najmanje jedan alkilglikozid) (npr. dodecil maltozid; ili kombinacije dodecil maltozida i benzalkonijum hlorida); sredstvo za izotoničnost (npr. natrijum hlorid);

1

sredstvo za stabilizaciju (npr. EDTA ili dinatrijum EDTA); konzervans (npr. benzalkonijum hlorid); antioksidans; pufersko sredstvo; i opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti kako bi se podesilo pH na pH 3 do 5.

[0313] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: epinefrin; voda; dodecil maltozid ili kombinacija dodecil maltozida i benzalkonijum hlorida; natrijum hlorid; EDTA ili dinatrijum EDTA; i opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti kako bi se podesilo pH na pH 3 do 6.

[0314] U određenim otelotvorenjima, ovde je opisana vodena formulacija pogodna za intranazalnu primenu koja sadrži: oko 0,5% (w/v) do oko 2,5% (w/v) epinefrina; voda; oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozide ili kombinaciju od oko 0,05% (w/v) do oko 2,5% (w/v) dodecil maltozida i oko 0,005% (w/v) do oko 1% (w/v) benzalkonijum hlorida; oko 0,2% (w/v) do oko 1,2% (w/v) natrijum hlorida; oko 0,05% (w/v) do oko 2,0% (w/v) EDTA ili dinatrijum EDTA; i opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti kako bi se podesilo pH na pH 3 do 6.

[0315] U nekim otelotvorenjima, uzorak od 100 µL vodene formulacije pogodne za intranazalnu primenu sadrži oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1,0 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg ili oko 2,4 mg epinefrina.

Uređaji i kompleti za isporuku lekova u nos

[0316] Mogu se koristiti uređaji za nazalno davanje leka koji sadrže formulaciju koja je ovde opisana. U određenim otelotvorenjima, uređaj je prethodno pripremljen. U određenim otelotvorenjima, uređaj se može pripremiti pre upotrebe. U određenim otelotvorenjima, uređaj se može aktivirati jednom rukom.

[0317] Nazalna isporuka se smatra atraktivnim, bezbednim i lakim za davanje putem za sistemsku isporuku lekova bez igle, posebno kada se želi brza apsorpcija i efekat. Pored toga, nazalna isporuka može pomoći u rešavanju problema vezanih za lošu biodostupnost, sporu apsorpciju, razgradnju leka i neželjene događaje (AE) u gastrointestinalnom traktu i izbegava metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

[0318] Tečne nazalne formulacije su uglavnom vodeni rastvori, ali se mogu isporučiti i suspenzije, emulzije, lipozomi i mikrosfere. Druge tečne formulacije mogu da sadrže lipozome, mikrosfere, mešane vodenoorganske formulacije, nevodene formulacije, suvi prah i retencione formulacije (gelove). U tradicionalnim sistemima pumpi za raspršivanje, antimikrobni konzervansi su obično potrebni za održavanje mikrobiološke stabilnosti u tečnim formulacijama. Pumpe sa doziranim sprejom dominiraju tržištem za nazalne lekove od kada su uvedene. Pumpe obično isporučuju 100 µL (25-250 µL) po spreju i nude visoku ponovljivost emitovane doze i geometrije perjanice u in vitro testovima.

[0319] Primeri standardnih pumpi za sprej sa doziranjem uključuju one koje nudi Aptar Pharma, Inc., kao što su uređaji nazalnog spreja sa „platformom klasične tehnologije“ sa više doza, i BD Medical-Pharmaceutical Systems, kao što je Accuspray™ sistem. Takvi uređaji se sastoje od rezervoara koji sadrži više doza formulacije nazalnog spreja (npr., 50, 100, 150, 200, 60 ili 120 doza), zatvarač (npr., šraf, namotavanje ili zatvarač) i aktuator koji isporučuje bilo gde od 45 do 1000 µL (npr.50, 100, 140, 150 ili 200 µL) tečnosti po aktiviranju da bi obuhvatio jednu dozu. Pokretač može biti konfigurisan za brojanje doza, isporuku formulacija gela, isporuku u obrnutoj konfiguraciji, itd.

[0320] U tradicionalnim sistemima pumpi za raspršivanje za višestruku upotrebu, antimikrobni konzervansi su obično potrebni za održavanje mikrobiološke stabilnosti u tečnim formulacijama. Međutim, dostupni su i sistemi bez konzervansa, npr. Aptarov napredni sistem bez konzervansa (APF), koji ima ventilaciju, sadrži filtersku membranu za protok vazduha koja sprečava kontaminaciju, ima put tečnosti bez metala za oksidacione formulacije i može se koristiti u bilo kojoj orijentaciji. Dodatni uređaji za nazalni sprej iz Aptara i drugih su optimizovani sa vrhovima za doziranje koji sprečavaju začepljenje (korisno za formulacije visokog viskoziteta i visoke isparljivosti), aktuatorima kojima nije potrebno ponovno punjenje nakon dužeg perioda ne upotrebe, itd. Dodatni uređaji za nazalni sprej su pogonski pogon. Ipak, dodatni uređaji za nazalni sprej uključuju inhalatore suvog praha.

[0321] Veličina čestica i geometrija perja mogu da variraju u određenim granicama i zavise od osobina pumpe, formulacije, otvora aktuatora i primenjene sile. Raspodela veličine kapi nazalnog spreja je kritičan parametar, jer značajno utiče na in vivo taloženje leka u nosnoj šupljini. Na veličinu kapljice utiču parametri aktiviranja uređaja i formulacija. Preovlađujuća srednja veličina kapljica treba da bude između oko 30 i oko

2

100 µm. Ako su kapljice prevelike (> oko 120 µm), taloženje se odvija uglavnom u prednjim delovima nosa, a ako su kapljice premale (< oko 10 µm), moguće je da se udahnu i stignu do pluća i oralnog šupljina, koju treba izbegavati iz bezbednosnih razloga. U svojstvu surfaktanta, benzalkonijum hlorid i alkilmaltozidi (npr., tetradecil maltozid (TDM), dodecil maltozid (DDM), itd.) mogu uticati na površinski napon kapljica iz isporučenog nazalnog spreja, stvarajući sferične ili uglavnom sferne čestice koje imaju usku distribuciju veličine kapljica (DSD), kao i viskozitet tečne formulacije.

[0322] Geometrija oblaka, veličina kapljice i DSD isporučenog oblaka nakon prskanja mogu se meriti pod određenim eksperimentalnim i instrumentalnim uslovima odgovarajućim i validiranim i/ili kalibrisanim analitičkim procedurama poznatim u tehnici. To uključuje fotografiju, lasersku difrakciju i sisteme impaktiranja (kaskadna impaktacija, NGI). Geometrija perja, veličina kapljice i DSD mogu uticati na farmakokinetičke ishode kao što su Cmax, Tmaxi proporcionalnost doze.

[0323] Distribucija veličine kapljica se može kontrolisati u smislu opsega za D10, D50, D90, raspona [(D90-D10)/D50] i procenta kapljica manjeg od 10 mm. U određenim otelotvorenjima, formulacija će imati uski DSD. U određenim otelotvorenjima, formulacija će imati D(v,50) od 30-70 µm i D(v, 90) < 100 µm.

[0324] U određenim otelotvorenjima, procenat kapljica manji od 10 µm biće manji od 10%. U određenim otelotvorenjima, procenat kapljica manji od 10 µm biće manji od 5%. U određenim otelotvorenjima, procenat kapljica manji od 10 µm biće manji od 2%. U određenim otelotvorenjima, procenat kapljica manji od 10 µm biće manji od 1%.

[0325] U određenim otelotvorenjima, formulacija kada se dozira aktiviranjem iz uređaja će proizvesti ujednačenu kružnu perjanicu sa odnosom ovalnosti blizu 1. Odnos ovalnosti se izračunava kao količnik maksimalnog prečnika (Dmax) i minimalnog prečnika (Dmin) uzorka prskanja koji se uzima ortogonalno u odnosu na smer strujanja raspršivanja (npr., od "vrha"). U određenim otelotvorenjima, odnos ovalnosti je manji od ± 2,0. U određenim otelotvorenjima, odnos ovalnosti je manji od ± 1,5. U određenim otelotvorenjima, odnos ovalnosti je manji od ± 1,3. U određenim otelotvorenjima, odnos ovalnosti je manji od ± 1,2. U određenim otelotvorenjima, odnos ovalnosti je manji od ± 1,1.

[0326] Opisani su detalji i mehanički principi generisanja čestica za različite tipove nazalnih aerosol uređaja. Videti, Vidgren and Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev.29:157-77, 1998. Tradicionalne pumpe za raspršivanje zamenjuju ispuštenu tečnost vazduhom, pa su stoga potrebni konzervansi da bi se sprečila kontaminacija. Međutim, vođeni ispitivanjima koja sugerišu moguće negativne efekte konzervansa, proizvođači pumpi su razvili različite sisteme spreja koji izbegavaju potrebu za konzervansima. Ovi sistemi koriste sklopivu vreću, pokretni klip ili komprimovani gas za kompenzaciju emitovane zapremine tečnosti (na internetu na aptar.com i na internetu na rekam.com). Rešenja sa sklopivom kesom i pokretnim klipom koji kompenzuju ispuštenu zapreminu tečnosti nude dodatnu prednost u tome što se mogu emitovati naopako, bez rizika od usisavanja vazduha u cev za uranjanje i kompromitovanja naknadnog prskanja. Ovo može biti korisno za neke proizvode gde su pacijenti vezani za krevet i gde se preporučuje primena glavom nadole. Drugi postupak koji se koristi za izbegavanje konzervansa je da se vazduh koji zamenjuje emitovanu tečnost filtrira kroz aseptični filter za vazduh. Pored toga, neki sistemi imaju kuglični ventil na vrhu kako bi se sprečila kontaminacija tečnosti unutar vrha aplikatora. U skorije vreme, pumpe su dizajnirane sa bočnim aktiviranjem. Pumpa je dizajnirana sa kraćim vrhom kako bi se izbegao kontakt sa osetljivim površinama sluzokože. Dostupni su novi dizajni za smanjenje potrebe za punjenjem i ponovnim punjenjem, kao i pumpe koje sadrže karakteristike tačke pritiska za poboljšanje reproduktivnosti doze i brojača doza i mehanizama za zaključavanje za poboljšanu kontrolu doze i bezbednost (na internetu na rekam.com i na internetu na aptar.com).

[0327] Tradicionalne, jednostavne jednostruke, dvodozne i višenamenske pumpe za raspršivanje sa doziranim dozama zahtevaju punjenje i određeni stepen prepunjavanja da bi se održala usklađenost doze za označeni broj doza. Oni su veoma pogodni za lekove koji se daju svakodnevno tokom dužeg trajanja, ali zbog procedure prajminga i ograničene kontrole doziranja, osim ako nije izabran specijalni uređaj, manje su prikladni za lekove sa uskim terapijskim vremenskim periodom u kojem se koristite uređaj, posebno ako se ne koristi često. Za skupe lekove i lekove namenjene za jednokratnu ili sporadičnu upotrebu i gde je važna stroga kontrola doze i formulacije, poželjni su uređaji sa jednom dozom (UDS) ili dvodoznim sprejom (BDS) (na internetu na aptar.com). Jednostavnu varijantu uređaja za prskanje sa jednom dozom (MAD™) nudi LMA (LMA, Salt Lake City, UT, SAD; na internetu na lmana.com). Nosnik sa vrhom za prskanje je postavljen na standardni špric. Tečni lek koji treba da se isporuči se prvo uvlači u špric, a zatim se vrh za prskanje postavlja na špric. Ovaj uređaj je korišćen u akademskim ispitivanjima za isporuku, na primer, lokalnog steroida kod pacijenata sa hroničnim rinosinusitisom i u ispitivanju vakcine. Prethodno napunjen uređaj zasnovan na istom principu za jednu ili dve doze (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, SAD; na internetu na bdpharma.com) se koristi za isporuku vakcine protiv gripa FluMist™ (na internetu na flumist.com), odobrene i za odrasle i za decu na tržištu SAD. Sličan uređaj za dve doze prodala je švajcarska kompanija za isporuku još jedne vakcine protiv gripa pre deceniju.

[0328] Dostupni su i uređaji sa jednom ili dve doze unapred pripremljeni i sastoje se od rezervoara, klipa i vrtložne komore (pogledajte, na primer, uređaje UDS UnitDose™ i BDS BiDose™ kompanije Aptar, ranije Pfeiffer). Sprej se formira kada se tečnost izbaci kroz vrtložnu komoru. Ovi uređaji se drže između drugog i trećeg prsta palcem na aktuatoru. Mehanizam tačke pritiska ugrađen u neke uređaje obezbeđuje ponovljivost sile aktiviranja i karakteristika emitujućeg pera. Trenutno se prodaju lekovi za nazalne migrene kao što su Imitrex® (na internetu na gsk.com) i Zomig® (na internetu na az.com; Pfeiffer/Aptar uređaj za jednu dozu), vakcinu protiv gripa Flu-Mist koja se prodaje na tržištu (na internetu na flumist.com; Becton Dickinson uređaj za sprej sa jednom dozom), i intranazalna formulacija naloksona za spasavanje od predoziranja opioidima, Narcan Nasal® (na internetu na narcan.com; Adapt Pharma) se isporučuju sa ovim tipom uređaja.

[0329] U određenim otelotvorenjima, interval pouzdanosti od 90% za dozu isporučenu po aktiviranju je ± oko 2%. U određenim otelotvorenjima, interval pouzdanosti od 95% za dozu isporučenu po aktiviranju je ± oko 2,5%.

[0330] Istorijski gledano, intranazalna primena lekova u velikim količinama, kao što su špricevi prilagođeni uređajima za raspršivanje sluzokože (MAD), nailazila je na poteškoće zbog tendencije nekih formulacija da kapaju nazad iz nozdrva ili niz nazofarinks. Shodno tome, u određenim otelotvorenjima, nakon nazalne isporuke pomenute farmaceutske formulacije navedenom pacijentu, manje od oko 20% pomenute farmaceutske formulacije napušta nosnu šupljinu putem drenaže u nazofarinks ili spolja. U određenim otelotvorenjima, nakon nazalne isporuke pomenute farmaceutske formulacije navedenom pacijentu, manje od oko 10% pomenute farmaceutske formulacije napušta nosnu šupljinu putem drenaže u nazofarinks ili spolja. U određenim otelotvorenjima, nakon nazalne isporuke pomenute farmaceutske formulacije navedenom pacijentu, manje od oko 5% pomenute farmaceutske formulacije napušta nosnu šupljinu putem drenaže u nazofarinks ili spolja.

[0331] Trenutni dizajni sistema za zatvaranje ambalaže za lekove u spreju za inhalaciju uključuju prezentacije sa unapred doziranim i uređajem pomoću mehaničke ili strujne pomoći i/ili energije iz inspiracije pacijenta za proizvodnju pera spreja. Unapred merene prezentacije sadrže prethodno izmerene doze ili frakciju doze u nekoj vrsti jedinica (npr., pojedinačni ili višestruki plikovi ili druge šupljine) koje se naknadno ubacuju u uređaj tokom proizvodnje ili od strane pacijenta pre upotrebe. Tipične jedinice sa merenjem uređaja imaju rezervoar koji sadrži formulaciju dovoljnu za višestruke doze koje se isporučuju kao odmereni sprejevi od strane samog uređaja kada ih aktivira pacijent.

[0332] Sa aseptičnim tehnikama, upotreba konzervansa možda neće biti potrebna u prethodno pripremljenim uređajima, ali je potrebno prepunjavanje koje rezultira frakcijom otpada sličnom mernim dozama sprejeva sa više doza. Za emitovanje 100 µL, zapremina od 125 µL se puni u uređaj (Pfeiffer/Aptar uređaj za jednokratnu dozu) koji se koristi za intranazalne lekove protiv migrene Imitrex™ (sumatriptan) i Zomig™ (zolmitriptan) i otprilike polovina toga za bi-dizajn doze. Sterilni lekovi se mogu proizvoditi aseptičnom obradom ili terminalnom sterilizacijom. Terminalna sterilizacija obično uključuje punjenje i zatvaranje ambalaže proizvoda u visokokvalitetnim uslovima okoline. Proizvodi se pune i zatvaraju u ovoj vrsti okruženja kako bi se minimizirao sadržaj mikroba i čestica u proizvodu u procesu i kako bi se osiguralo da je kasniji proces sterilizacije uspešan. U većini slučajeva, proizvod, ambalaža i zatvarač imaju nisko bioopterećenje, ali nisu sterilni. Proizvod u svojoj konačnoj ambalaži se zatim podvrgava procesu sterilizacije kao što je toplota, zračenje ili hemikalija (gas). U aseptičnom procesu, lek, ambalaža i zatvarač se prvo podvrgavaju postupcima sterilizacije odvojeno, prema potrebi, a zatim se spajaju. Pošto ne postoji proces sterilizacije proizvoda u njegovoj konačnoj ambalaži, ključno je da se ambalaže napune i zapečate u efikasnom kvalitetnom okruženju. Aseptična obrada uključuje više varijabli od terminalne sterilizacije. Pre aseptičnog sklapanja u finalni proizvod, pojedinačni delovi finalnog proizvoda generalno mogu biti podvrgnuti različitim procesima sterilizacije. Na primer, staklene ambalaže su podvrgnute suvoj toploti; gumeni zatvarači su podvrgnuti vlažnoj toploti; a tečni oblici doziranja se podvrgavaju filtraciji. Svaki od ovih proizvodnih procesa zahteva validaciju i kontrolu.

[0333] Uređaji navedeni ovde mogu koristiti bilo koju od farmaceutskih formulacija i korisni su u postupcima koji su ovde obelodanjeni.

4

[0334] Uređaji mogu biti prilagođeni za nazalnu isporuku farmaceutske formulacije pacijentu i sadrže rezervoar sa terapeutski efikasnom količinom epinefrina.

[0335] U određenim otelotvorenjima, epinefrin je jedino farmaceutski aktivno jedinjenje u farmaceutskoj formulaciji.

[0336] U određenim otelotvorenjima, zapremina farmaceutske formulacije u rezervoaru nije veća od oko 140 µL.

[0337] U određenim otelotvorenjima, zapremina farmaceutske formulacije u rezervoaru je iznad oko 125 µL i manja od 140 µL.

[0338] U određenim otelotvorenjima, oko 100 µL farmaceutske formulacije u rezervoaru se isporučuje pacijentu u jednom aktiviranju.

[0339] U određenim otelotvorenjima, oko 100 µL farmaceutske formulacije u rezervoaru se isporučuje pacijentu u jednom aktiviranju i sadrži manje od oko 2,5 mg epinefrina. U nekim otelotvorenjima, oko 100 µL farmaceutske formulacije u rezervoaru se isporučuje pacijentu u jednom aktiviranju i sadrži oko 0,5 mg do oko 2,5 mg epinefrina. U nekim otelotvorenjima, oko 100 µL farmaceutske formulacije u rezervoaru se isporučuje pacijentu u jednom aktiviranju i sadrži oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1,0 mg, oko 1,1 mg. mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, ili oko 2,5 mg epinefrina.

[0340] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dalje sadrži jedan ili više ekscipijenasa izabranih između vode, EDTA i natrijum hlorida. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dalje sadrži benzalkonijum hlorid.

[0341] U nekim otelotvorenjima, oko 100 µL vodene farmaceutske formulacije u rezervoaru se isporučuje pacijentu u jednom aktiviranju i sadrži epinefrin, dodecilmaltozid ili kombinaciju dodecilmaltozida i benzalkonijum hlorida, EDTA i NaCl.

[0342] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je suštinski bez antimikrobnih konzervansa.

[0343] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija dalje sadrži jedinjenje koje deluje kao konzervans, pojačivač apsorpcije i/ili katjonski surfaktant; izotonično sredstvo; stabilizator; i količinu kiseline ili baze dovoljnu da postigne pH od oko 3,5 do oko 5,0. Upotreba pojačivača apsorpcije, kao što su alkilsaharidi, ciklodekstrini i hitozani, može povećati brzinu kojom se epinefrin apsorbuje. Generalno, pojačivači apsorpcije obezbeđuju poboljšane farmakokinetičke rezultate kao što su povećana Cmax, smanjena Tmaxi proporcionalnost doze u poređenju sa intramuskularnim formulacijama i intranazalnim formulacijama koje ne sadrže pojačivač apsorpcije. Bez vezivanja ni za jednu teoriju, takvi pojačivači apsorpcije obično deluju tako što utiču na dva primarna mehanizma za nazalnu apsorpciju: paracelularni transport putem otvaranja tesnih spojeva između ćelija i transcelularni transport ili transcitoza kroz ćelije preko nosača vezikula.

[0344] Neki ekscipijensi koji poboljšavaju apsorpciju mogu promeniti paracelularne i/ili transcelularne puteve, drugi mogu produžiti vreme boravka u nosnoj šupljini ili sprečiti metaboličke promene. Bez pojačivača apsorpcije, granica molekularne težine za nazalnu apsorpciju je oko 1 kDa, dok primena lekova u kombinaciji sa pojačivačima apsorpcije može omogućiti apsorpciju molekula od 1-30 kDa. Međutim, intranazalna primena većine pojačivača apsorpcije može izazvati oštećenje nazalne sluzokože. Maggio, J. Excipients and Food Chem.5(2):100-12, 2014. Primeri pojačivača apsorpcije uključuju aprotinin, benzalkonijum hlorid, benzil alkohol, kaprinsku kiselinu, ceramide, cetilpiridinijum hlorid, hitozan, ciklodekstrine, deoksiholnu kiselinu, dekanoil karnitin, EDTA, glikoholnu kiselinu, glikodeoksiholnu kiselinu, glikoziohidrolnu kiselinu, glikoziohidrin klorid 2-β-ciklodekstrin, lauret-9, laurinska kiselina, lauroil karnitin, lauril sulfat, lizofosfatidilholin, mentol, poloksamer 407, poloksamer F68, poli-L-arginin, polioksietilen-9-lauril etar, polisorbat 80, propilen glikol, quillaia saponin, salicilna kiselina, β-sitosterol-β-D-glukozid, taurodeoksiholna kiselina, taurodihidrofuzidna kiselina i alkilsaharidi, kao što su dodecil maltozid, tetradecil maltozid i saharoza dodekanoat.

[0345] Epinefrin može opciono postojati kao farmaceutski prihvatljive soli uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, dihlorosirćetnu, mravlja, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hipuričnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, mansulfonsku, azotna, oksalna, pamoična, pantotenska, fosforna, sukcinska, sumporna, vinska, oksalna, p-toluensulfonska i slično. Adicione soli kiselina mogu se dobiti kao direktni proizvodi sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodna baza može da se rastvori u pogodnom rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu i so izolovanu isparavanjem rastvarača ili na drugi način odvajanjem soli i rastvarača. So može da formira solvate sa standardnim rastvaračima male molekulske mase korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku.

[0346] Uređaj se može napuniti farmaceutskom formulacijom korišćenjem sterilnog punjenja.

[0347] U određenim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je hemijski stabilna za skladištenje oko dvanaest meseci na oko 25°C i oko 60% relativnoj vlažnosti i oko šest meseci na oko 40°C i oko 75% relativnoj vlažnosti.

[0348] Intranazalni epinefrin se isporučuje u obliku vodenog rastvora. U nekim otelotvorenjima, vodene formulacije se prskaju u nozdrvu. U nekim otelotvorenjima, vodene formulacije se raspršuju pomoću tečnih nebulizatora koji koriste ili hidrauličnu ili ultrazvučnu atomizaciju. Sistemi bazirani na pogonu mogu koristiti pogodne inhalatore sa dozom pod pritiskom (pMDIs).

[0349] Pogonska sredstva koja se obično koriste uključuju hlorofluorougljenike, hidrohlorofluorougljenike, hidrofluorougljenike, ugljovodonike i komprimovane gasove.

[0350] U nekim otelotvorenjima, intranazalni epinefrin se isporučuje kao nazalni aerosol proizveden inhalatorima sa doziranim dozama pod pritiskom (pMDI). U nekim otelotvorenjima, pMDI je pMDI na bazi hidrofluoroalkana (HFA) za nazalnu upotrebu. Kao i pumpe za sprej, nazalni pMDI proizvode lokalizovanu taloženje na prednjem epitelu predvorja nosa koji nije prekriven cilijama i u prednjim delovima uskog nazalnog ventila, ali zbog brzog isparavanja spreja koji se isporučuje sa pMDI, primetno „kapanje“ može biti manji problem.

[0351] U nekim otelotvorenjima, epinefrin se isporučuje sa nebulizatorom. Nebulizatori koriste komprimovane gasove (vazduh, kiseonik i azot) ili ultrazvučnu ili mehaničku snagu da razbiju medicinske rastvore i suspenzije u male aerosolne kapljice koje se mogu direktno udahnuti u nos. Manje čestice i spora brzina raspršenog aerosola povećavaju penetraciju do ciljanih mesta u srednjem i gornjem meatusu i paranazalnim sinusima.

[0352] U nekim otelotvorenjima, epinefrin se isporučuje sa pulsirajućim aerosolom koji se stvara preko perforirane vibrirajuće membrane. U nekim otelotvorenjima, nebulizator sa pulsirajućom membranom je VibrENT (PARI Pharma GmbH). U nekim otelotvorenjima, epinefrin se isporučuje sa pulsirajućim aerosolom u kombinaciji sa tehnikama disanja

[0353] U nekim otelotvorenjima, epinefrin se isporučuje sa Bi-Directional™ tehnologijom isporuke (npr. Bi-Directional™ Exhalation Delivery Systems (EDS); OptiNose).

[0354] U nekim otelotvorenjima, epinefrin se isporučuje sa atomizerom. U nekim otelotvorenjima, raspršivač je ručni raspršivač sa baterijskim pogonom namenjen za nazalnu isporuku lekova. U nekim otelotvorenjima, raspršivač atomizuje tečnosti tako što stvara vrtložni tok na kapljicama dok izlaze iz uređaja. Takvi uređaji uključuju ViaNase™ atomizer (Kurve Technologi Inc., Lynnwood, WA, SAD). U nekim otelotvorenjima, atomizer je nazalni raspršivač koji pokreće gas azota pod visokim pritiskom.

Uređaji sa jednom dozom

[0355] U određenim otelotvorenjima, uređaj je uređaj sa jednom dozom, pri čemu je farmaceutska formulacija prisutna u jednom rezervoaru, i gde se terapeutski efikasna količina epinefrina isporučuje u suštini jednim aktiviranjem uređaja.

[0356] Ovde je takođe opisan uređaj za jednokratnu upotrebu, unapred pripremljen, prilagođen za nazalnu isporuku farmaceutske formulacije pacijentu jednim aktiviranjem uređaja u jednu nozdrvu pacijenta, koji ima jedan rezervoar koji sadrži oko 100 µL farmaceutske formulacije kao što je obelodanjeno ovde.

[0357] U određenim otelotvorenjima, uređaj se aktivira jednom rukom.

[0358] U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 30 sekundi. U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 25 sekundi. U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 20 sekundi. U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 15 sekundi.

[0359] U određenim otelotvorenjima, interval pouzdanosti od 90% za dozu isporučenu po aktiviranju je ± oko 2%. U određenim otelotvorenjima, interval pouzdanosti od 95% za dozu isporučenu po aktiviranju je ± oko 2,5%.

[0360] U određenim otelotvorenjima, nakon nazalne isporuke formulacije pacijentu, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10% ili manje od oko 5% formulacije napušta nazalnu šupljinu putem drenaže u nazofarinksa ili , Kao što je opisano iznad spolja, kao što je opisano iznad.

[0361] U određenim otelotvorenjima, pomenuta formulacija je hemijski stabilna za skladištenje oko dvanaest meseci na oko 25°C i oko 60% relativnoj vlažnosti i oko šest meseci na oko 40°C i oko 75% relativnoj vlažnosti.

Uređaji sa dve doze

[0362] U određenim otelotvorenjima, pomenuti uređaj je uređaj za dve doze, pri čemu je prva zapremina navedene formulacije prisutna u prvom rezervoaru, a druga zapremina navedene formulacije je prisutna u drugom rezervoaru, i gde se navedena terapeutski efikasna količina isporučuje u suštini putem prvo aktiviranje navedenog uređaja u prvu nozdrvu pomenutog pacijenta i drugo aktiviranje navedenog uređaja u drugu nozdrvu pomenutog pacijenta.

[0363] U određenim otelotvorenjima, pomenuta prva zapremina i pomenuta druga zapremina zajedno su jednake ne više od oko 380 µL.

[0364] U određenim otelotvorenjima, oko 100 µL pomenute prve zapremine navedene formulacije se isporučuje pomenutim prvim aktiviranjem.

[0365] U određenim otelotvorenjima, oko 100 µL pomenute druge zapremine navedene formulacije se isporučuje pomenutim drugim aktiviranjem.

[0366] U određenim otelotvorenjima, pomenuti uređaj za dve doze se može aktivirati jednom rukom.

[0367] U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 30 sekundi. U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 25 sekundi. U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 20 sekundi. U određenim otelotvorenjima, vreme isporuke je manje od oko 15 sekundi.

[0368] U određenim otelotvorenjima, interval pouzdanosti od 90% za dozu isporučenu po aktiviranju je ± oko 2%. U određenim otelotvorenjima, interval pouzdanosti od 95% za dozu isporučenu po aktiviranju je ± oko 2,5%.

[0369] U određenim otelotvorenjima, nakon nazalne isporuke formulacije pacijentu, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10% ili manje od oko 5% formulacije napušta nazalnu šupljinu putem drenaže u nazofarinksa ili spolja.

[0370] Takođe su opisana otelotvorenja u kojima se bilo koje gornje otelotvorenje može kombinovati sa bilo kojom jednom ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da se kombinacija međusobno ne isključuje.

Indikacije

[0371] Formulacije i uređaji koji su ovde opisani mogu se koristiti u lečenju stanja posredovanih adrenergičnim receptorima, i/ili jednog ili više njihovih simptoma, i u postupcima lečenja takvih stanja koji obuhvataju davanje formulacija i korišćenje uređaja koji su ovde obelodanjeni.

[0372] Lečenje može biti (1) lečenje akutne preosetljivosti, kao što je reakcija preosetljivosti tipa 1 (na primer, kao što je anafilaktoidna reakcija (sistemska alergijska reakcija) na hranu, lekove, životinjske serume, ujede i ubode insekata i druge alergene, vidi dole), (2) lečenje akutnih napada astme radi ublažavanja bronhospazma koji se ne kontroliše inhalacijom ili subkutanom primenom drugih rastvora leka, (3) lečenje i profilaksa srčanog zastoja i/ili napada prolaznog atrioventrikularnog (A-V) srčanog bloka sa sinkopalnim napadima (Stoks-Adamsov sindrom), (4) za povećanje srednjeg arterijskog krvnog pritiska kod odraslih pacijenata sa hipotenzijom povezanom sa septičkim šokom, (5) za indukciju i održavanje midrijaze tokom intraokularne hirurgije.

[0373] Reakcija preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija) može se izabrati između alergijske astme, alergijskog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa (peludna groznica), anafilakse, angioedema, urtikarije (koprivnjače), eozinofilije, alergije na antibiotike (npr., cefalosporina) i cephalosporina alergija na hranu (npr. na kikiriki ili školjke).

[0374] U određenim otelotvorenjima, reakcija preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija) je anafilaksa.

[0375] Simptomi anafilakse uključuju koprivnjaču, generalizovan svrab, začepljenost nosa, piskanje, otežano disanje, kašalj, cijanozu, vrtoglavicu, vrtoglavicu, konfuziju, nejasan govor, ubrzan puls, palpitacije, mučninu i povraćanje, bol u stomaku ili grčeve, crvenilo kože ili upala, nazalna upala i interkostalne retrakcije.

[0376] Simptom reakcije preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija) može se izabrati između generalizovanih koprivnjača (urtikarija), svraba (pruritusa), crvenila, otoka (angioedema) zahvaćenih tkiva, osećaja peckanja kože (često kod pacijenata sa angioedemom), oticanje jezika ili grla, respiratorni simptomi kao što su otežano disanje, piskanje ili stridorozno otežano disanje, spazam koronarnih arterija, infarkt miokarda, aritmija ili srčani zastoj (oni sa osnovnom koronarnom bolešću imaju veći rizik od srčani efekti), tahikardija, bradikardija i Bezold-Jarishov refleks.

[0377] Reakcija preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija) može biti uzrokovana ubodom insekata (npr., Himenoptera, koji uključuju pčele, ose, stršljene, žute jakne i vatreni mravi), ujedom insekata (npr., triatom, komarci), imunoterapijom alergenom, hranu, lekove, supstance za dijagnostičko testiranje (npr., radiokontrastne medije) i druge alergene, kao i idiopatsku anafilaksiju ili anafilaksiju izazvanu vežbanjem [0378] Srčani zastoj može biti srčani zastoj van bolnice.

[0379] Takođe su opisana otelotvorenja u kojima se bilo koje gornje otelotvorenje može kombinovati sa bilo kojom jednom ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da se kombinacija međusobno ne isključuje.

PRIMERI

[0380] Sledeći primeri su dati samo u ilustrativne svrhe.

Primer 1. Formulacije epinefrina za kliničku upotrebu

[0381] Opisana je reprezentativna procedura za pripremu formulacija za kliničku upotrebu. Rastvor ekscipijensa za formulaciju (FES) se može napraviti unapred (do 7 dana) i čuvati na sobnoj temperaturi. Osnovni rastvor epinefrina (ESS) treba da bude svež u roku od 72 sata od doziranja, zaštićen od svetlosti i prekomerne oksidacije i čuvan na 2-8 °C do 2 sata pre upotrebe. Mešavina jednakih zapremina sterilno filtriranog FES i ESS će rezultirati rastvorom epinefrina, dodecilmaltozida (DDM), EDTA, benzalkonijum hlorida (BZK) u fiziološkom rastvoru za upotrebu u kliničkim protokolima u nastavku.

[0382] Serija od 200 mL rastvora ekscipijensa za formulaciju (FES) se priprema merenjem 0,80 g (0,75-0,85 g) EDTA u volumetrijsku posudu od 200 mL i rastvaranjem u ~150 mL sterilnog fiziološkog rastvora; mase 1,00 g (0,95-1,05 g) Intravail® DDM, kvantitativno preneti u rastvor EDTA i mešati dok se ne rastvori (rastvor treba da bude bistar i bezbojan); ako je potrebno, uz blago zagrevanje (40-60°C) rastvor za pomoć, zatim hlađenje na sobnu temperaturu kada se rastvori; dodavanje željene količine rastvora BZK (ili dodavanje BZK kao čvrste supstance) i dodavanje mešavini Intravail® / EDTA; dodavanje odgovarajuće količine 1 N HCl da bi se postigao pH od 4 (npr. približno 20 mL), i razblaživanje QS do zapremine sa sterilnim fiziološkim rastvorom, i mešanje dok smeša nije homogena. pH rastvora FES se može meriti i beležiti.

[0383] Osnovni rastvor epinefrina (ESS) 10 mg/mL treba da bude sveže pripremljen, zaštićen od svetlosti (npr. folijom, korišćenjem braon obojenih svetla, itd.) i upotrebi u roku od 72 sata od doziranja. Da biste formulisali seriju od 100 mL konačnog proizvoda od 10 mg/mL: obezbediti da volumetrijska boca od 100 mL bude umotana u foliju pre dodavanja FES rastvora; dodati 50 mL FES rastvora u svaku od dve boce od 100 mL umotane u foliju (50 mL po boci); izmeriti i dodati 1,0 g (0,95-1,05 g) epinefrina (E4250 Sigma Aldrich) u svaku od dve boce od 100 mL; mešajte svaki do uniforme; izmerite pH svake flašice i zabeležite.

[0384] Konačne formulacije za doziranje (FDF) se pripremaju punjenjem odgovarajućih raspršivača koji mogu da isporuče 100 µL po spreju odgovarajućim količinama ESS (npr. oko 5,0 mL ESS za Aptar uređaje za raspršivanje sa više doza ili oko 125 µL ESS za uređaje za raspršivanje sa jednom dozom).

[0385] Reprezentativne formulacije epinefrina za kliničku upotrebu su predstavljene u Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4.

Tabela 2. Reprezentativne formulacije epinefrina za kliničku upotrebu.

Tabela 3. Reprezentativne formulacije epinefrina za kliničku upotrebu.

Tabela 4. Reprezentativne formulacije epinefrina za kliničku upotrebu.

Primer 2: Klinički protokoli

[0386] Sledeći klinički protokoli su sprovedeni ili mogu biti sprovedeni kod zdravih dobrovoljaca da bi se procenila bezbednost, optimalno doziranje i farmakokinetika intranazalnog epinefrina.

Primer 2A: Prvo kliničko ispitivanje.

[0387] Cilj. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je da se proceni komparativna bioraspoloživost epinefrina nakon intranazalne i intramuskularne primene kao intramuskularne epinefrinske primene auto-injektorom kod zdravih dobrovoljaca pod uslovima posta. Sekundarni cilj je bio da se proceni bezbednost i podnošljivost intranazalnog (IN) epinefrina kod zdravih dobrovoljaca.

[0388] Dizajn ispitivanja. Faza 1, otvorena, nasumična, jednodozna, dvotretman, unakrsno ispitivana je sprovedena koja se sastojala od perioda skrininga, osnovnog perioda i perioda otvorenog tretmana. U periodu skrininga, ispitanici su bili podvrgnuti skriningu u roku od 21 dana pre ulaska u otvorenu fazu lečenja ispitivanja. U početnom periodu, u roku od 24 sata od doziranja, izvršene su početne procene; u nekim slučajevima, skrining i početne posete se mogu kombinovati ako se sve procene urade u roku od 24 sata od doziranja.

[0389] U periodu otvorenog tretmana, dvanaest (12) kvalifikovanih ispitanika je nasumično postavljeno nakon gladovanja preko noći da primaju pojedinačne doze od 0,3 mg intranazalnog epinefrina i intramuskularne epinefrina date auto-injektorom. Uzorci krvi su sakupljani 360 minuta nakon doziranja. Tretmani su razdvojeni periodom ispiranja od najmanje 24 sata. Procene bezbednosti su vršene svakog dana ispitivanja, a ispitivani su pušteni nakon procene otpuštanja prvog dana. Ispitivani su praćeni 6 sati nakon primene poslednje doze ispitivanog leka.

[0390] Analizirani su uzorci plazme svih ispitanika koji su završili dva perioda ispitivanja. Uzorci krvi za merenje koncentracije epinefrina, norepinefrina i dihidroksifenilglikola (DHPG) (metabolit) u plazmi su prikupljeni pre (0, pre doze) i na 2, 4, 6, 8, 10, 12,5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 i 360 minuta nakon doziranja. Stvarno vreme uzimanja krvi može da varira na sledeći način: 1) ± 1 minuta za uzorke od 2 do 20 minuta, 2) ± 2 minuta za uzorke od 25 do 90 minuta i 3) ± 5 minuta za uzorke od 120 do 360 minuta. Zabeleženo je stvarno vreme uzorkovanja.

[0391] Ispitivanje lekova i davanje. Svaka doza od 100 µL intranazalne formulacije epinefrina sadržavala je, pored 0,3 mg epinefrina, 0,25% (w/v) dodecilmaltozida (0,25 mg), 0,04% (w/v) benzalkonijum hlorida (BZK) (0,04 mg), etil-etilendiaminske kiseline (EDTA) u 10 mM pH 4,0 acetatnom puferu. Intramuskularni epinefrin isporučen auto-injektorom isporučuje 0,3 mg epinefrina intramuskularnom injekcijom.

[0392] Ispitanici su postili pre davanja ili IN ili IM epinefrina. Svaki sprej od 100 µL je primenjen u levu nozdrvu preko komercijalno dostupnog uređaja nazalnog spreja sa više doza koje prodaje Aptar Pharma. Primenjivanje uređaja (aktivacija 5 puta) obavljeno je u haubi ili kutiji za punjenje u roku od 30 minuta pre

4

doziranja ispitanika.

[0393] Učesnici. Ispitivanje je uključivalo zdrave muške odrasle volontere (do 12) starosti između 18 i 55 godina, uključujući, koji su dali pismeni, informisani pristanak. Ostali kriterijumi uključivanja su: telesna masa veća od 50 kg; indeks mase između 18 i 28 kg/(visina u m)<2>(BMI), uključujući; nema medicinske istorije hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti; krvni pritisak i broj otkucaja srca unutar normalnog opsega na skriningu i na početku; nema klinički značajnih abnormalnih nalaza u istoriji bolesti, pri fizičkom pregledu, elektrokardiogramu (QTcF<450 msec) ili kliničkih laboratorijskih rezultata tokom skrininga; i saglasnost da ostane zatvoren u kući do kraja studija i spreman da se pridržava svih potrebnih procedura studiranja.

[0394] Kriterijumi za isključenje su uključivali: istorija klinički značajnih gastrointestinalnih, bubrežnih, jetrenih, neuroloških, hematoloških, endokrinih, onkoloških, respiratornih, imunoloških, psihijatrijskih ili kardiovaskularnih bolesti, teških sezonskih ili ne sezonskih alergija, nazalnih polipa, bez pirsinga u nosu ili bilo koje abnormalnosti nosnog prolaza koja bi mogla ometaju primenu nazalnog spreja, ili bilo koje drugo stanje koje bi, po mišljenju glavnog istraživača, moglo ugroziti bezbednost ispitanika ili uticati na validnost rezultata ispitivanja; pušenje u roku od 6 meseci pre skrininga; značajna traumatska povreda, velika operacija ili otvorena biopsija u roku od 30 dana pre skrininga ispitivanja; istorija alergijskih ili neželjenih reakcija na epinefrin ili bilo koji sličan ili sličan proizvod; abnormalna ishrana (kao što je ona koja ozbiljno ograničava određene osnovne grupe hrane [npr., ketogena dijeta], ograničava kalorije [npr., post] i/ili zahteva upotrebu dnevnih suplemenata kao zamene za hranu koja se obično jede tokom obroka), tokom četiri (4) nedelje koje prethode ispitivanju; donacija krvi ili plazme u roku od 30 dana od prve doze ispitivanog leka; učešće u kliničkom ispitivanju u roku od 30 dana pre prve doze ispitivanog leka (ne interventno ispitivanje prihvatljivo); neadekvatan ili težak venski pristup koji bi mogao da ugrozi kvalitet ili vreme PK uzoraka; pozitivan test krvi na HIV, površinski antigen hepatitisa B (HbSAg) ili hepatitis C, ili pozitivan test urina na alkohol (test pljuvačke se može koristiti na početku), droge koje se zloupotrebljavaju ili kotinin.

[0395] Pored toga, tokom ispitivanja, ispitanicima nije bilo dozvoljeno: da uzimaju OTC proizvode, uključujući vitamine i suplemente, tokom sedam (7) dana pre ispitivanja; da koristi bilo koji lek koji se izdaje na recept u roku od 14 dana pre prve doze ispitivanog leka ili tokom ispitivanja osim ako to ne odobri glavni istraživač i medicinski kontrolor; da koriste oralne i/ili nazalne dekongestive u roku od 14 dana pre prve doze ispitivanog leka ili tokom ispitivanja; da puši ili koristi duvanske proizvode šest (6) meseci pre prve doze ispitivanog leka i tokom trajanja ispitivanja; ili da se upuštaju u naporne vežbe tokom perioda izolacije tokom ispitivanja.

[0396] Bezbednost. Neželjeni događaji su prikupljeni i pregledani da bi se procenila bezbednost i podnošljivost intranazalnog (IN) epinefrina. Ostale mere bezbednosti uključivale su merenje vitalnih znakova. Objektivne procene iritacije nosa su procenjene nakon svakog davanja ispitivanog leka korišćenjem rezultata od 6 poena (0 → 5). Bodovanje je uradio obučeni posmatrač na osnovu procene nazalne sluzokože pre doziranja (osnovna linija) i na 30 (± 5 min) minuta, i 1 (± 10 min), 2 (± 15 min), 4 (± 5 min) 30 min) i 6 (± 30 min) sati nakon doze. Iritacija je procenjena procenom stepena zapaljenja sluzokože i krvarenja.

Ispitanici su morali da prijave svaki incident krvarenja ili upale između stvarnih vremenskih tačaka evaluacije.

[0397] Neograničena vizuelna analogna skala (VAS) koja se sastoji od horizontalne prave linije od 10 cm (100 mm) korišćena je za procenu akutnog bola nakon svake primene intranazalnog (IN) epinefrinskog leka. Krajevi skale su definisani kao ekstremne granice osećaja bola: 0 = bez bola, 10 = ekstremni bol. Ispitanici su zamoljeni da označe tačku na skali koja najbolje opisuje njihov intenzitet bola i nelagodnosti neposredno pre doziranja (osnovna linija) i na 15 (± 2 min) i 30 (± 5 min) minuta, i 1 (± 10 min) ) sat nakon doze.

Lokacija oznake u svakoj vremenskoj tački je izmerena i zabeležena kao prijavljen rezultat.

[0398] Farmakokinetičke analize. Farmakokinetički parametri za epinefrin, norepinefrin i DHPG biće izračunati korišćenjem ne-kompartmentalne analize. maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), vreme do Cmax(tmax), površina ispod krive do konačnog vremena sa koncentracijom jednakom ili većom od donje granice kvantitacije [AUC(o-t)] i do beskonačnosti [AUC(inf)] , konstanta brzine eliminacije (λz) i poluraspad (t1⁄2), i, samo za epinefrin, klirens (CL/F) i zapremina distribucije (Vz/F) nekorigovani za bioraspoloživost (F).

[0399] Ne-GCP farmakokinetička analiza je izvedena korišćenjem WinNonlin verzije 7,0. Donja granica bioanalitičke kvantifikacije bila je 20 pg/mL. Koncentracija u plazmi označena kao BLQ dobila je vrednost od 20 pg/mL. Farmakokinetički parametri Cmax, AUC(o-t) i AUC(inf)za epinefrin, norepinefrin i DHPG upoređeni su među tretmanima korišćenjem modela analize varijanse (ANOVA) sa tretmanom, periodom, sekvencom i ispitanikom unutar sekvence kao klasifikacionim varijablama korišćenjem prirodni logaritmi podataka. Polazno korigovani Cmaxje izračunat iz nekorigovane Cmax- koncentracije pre doze. Polazno korigovani AUCo-t je izračunat iz nekorigovanog AUCo-t - koncentracija pre doze x tlast. Intervali poverenja (90%) su konstruisani za geometrijske srednje odnose, intranazalni prema intramuskularnom epinefrinu tri parametra korišćenjem log transformisanih podataka i postupka dva jednostrana t-testa. Tačke procene i granice poverenja će biti eksponencijalne na prvobitnu skalu. Uporedivost između intranazalnog (IN) epinefrina i intramuskularnog epinefrina je procenjena na osnovu geometrijskih srednjih odnosa i 90% intervala poverenja za tri parametra.

[0400] Rezultati. Srednja koncentracija epinefrina u plazmi nakon davanja IN ostala je značajno ispod koncentracije epinefrina iz intramuskularnog epinefrina dostavljenog auto injektorom tokom čitavog ispitivanja, kao što je prikazano na Slici 3. Intranazalna primena epinefrina korišćenjem gornje intranazalne formulacije epinefrina je rezultirala značajno nižom izloženošću (Cmaxi AUCo-t) matičnog jedinjenja epinefrina u poređenju sa intramuskularnim epinefrinom koji se daje auto-injektorom, kao što je prikazano u Tabeli 5. Nisu prijavljeni nikakvi povezani neželjeni događaji. pH je bio između 3 i 4.

Tabela 5. Intramuskularna i intranazalna primena Epinefrina.

Primer 2B: Drugo kliničko ispitivanje.

[0401] Cilj. Primarni ciljevi ovog ispitivanja bili su da se utvrdi optimalna doza formulacije intranazalnog epinefrina (IN-Epi) koja će se koristiti u ispitivanju, i u tom ispitivanju za procenu komparativne bioraspoloživosti epinefrina nakon intranazalne primene i intramuskularne primene putem injekcija (EpiPen®) injekcija kod zdravih dobrovoljaca pod uslovima gladovanja. Sekundarni cilj je bio da se proceni bezbednost i podnošljivost formulacije intranazalnog epinefrina kod zdravih dobrovoljaca.

[0402] Dizajn ispitivanja. Faza 1, eskalacija doze praćena otvorenim, nasumičnim, jednodoznim, dva tretmana, dvoperiodnim, ukrštenim ispitivanjima na 12 ispitanika, sprovedena je na sledeći način.

[0403] Sprovedena je eskalacija doze kod tri ispitanika da bi se odredila optimalna doza epinefrina. U periodu skrininga, ispitanici su bili podvrgnuti skriningu u roku od 28 dana pre ulaska u ispitivanje. Tri (3) ispitanika su naknadno uključena i primili su IN-Epi doze od 0,5 mg, 1,0 mg i 2,0 mg epinefrina primenom IN (formulisane na pH 5,5 do 6,0) posle gladovanja preko noći. Uzorci krvi su sakupljani 360 minuta nakon doziranja. Tretmani su razdvojeni periodom ispiranja od najmanje 24 sata.

[0404] Nakon toga, komparativna bioraspoloživost intranazalne formulacije za intramuskularnu injekciju procenjena je kod dvanaest ispitanika u otvorenoj, nasumičnoj, jednoj dozi, dva tretmana, dvoperiodnoj, unakrsnoj studiji koja se sastojala iz perioda skrininga, početnog perioda i otvoreni period lečenja. U periodu skrininga, ispitanici su bili podvrgnuti skriningu u roku od 28 dana pre ulaska u ispitivanje. U periodu otvorenog tretmana, dvanaest (12) kvalifikovanih ispitanika je nasumično dato na 1,0 mg IN-Epi ili dozu od 0,3 mg injekcije epinefrina IM davanjem (EpiPen®) nakon gladovanja preko noći da bi primili pojedinačne doze. Uzorci krvi su sakupljani 360 minuta nakon doziranja. Tretmani su razdvojeni periodom ispiranja od najmanje 24 sata.

[0405] Procene bezbednosti su vršene svakog dana ispitivanja i ispitanici su mogli biti pušteni nakon procene otpuštanja. Ispitivani su praćeni 6 sati nakon primene poslednje doze ispitivanog leka.

[0406] Ispitivanja je izvedena delimično kao što je iznad obelodanjeno. Za sve delove ispitivanja sprovedene su sledeće procedure na sledeći način.

[0407] Ispitivanje lekova i davanje. Svaka 100 µL IN doza formulacije epinefrina sadržavala je, pored 0,5 mg, 1,0 mg ili 2,0 mg (5 mg/mL, 10 mg/mL ili 20 mg/mL) IN-Epi, 0,25% (w/v) dodecilmaltozid (0,25 mg), 0,04% (w/v) benzalkonijum hlorid (BZK) (0,04 mg) i Etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) u 0,9% (w/v) fiziološkom rastvoru, na pH 4,5 (3,5 do 5,0). Komercijalno dostupan EpiPen® daje 0,3 mg epinefrina intramuskularnom injekcijom.

[0408] Ispitanici su postili pre davanja ili IN ili IM epinefrina. Svaki sprej od 100 µL je primenjen u levu nozdrvu preko komercijalno dostupnog uređaja nazalnog spreja sa više doza koje prodaje Aptar Pharma. Primenjivanje uređaja (aktivacija 5 puta) obavljeno je u haubi ili kutiji za punjenje u roku od 30 minuta pre doziranja ispitanika.

[0409] Učesnici. Ukupno petnaest (15) muškaraca je bilo uključeno u ispitivanje. Analizirani su uzorci plazme svih ispitanika koji su završili ispitivanje. Uzorci krvi za merenje koncentracije epinefrina u plazmi su prikupljeni pre (0, pre doze) i na 2, 4, 6, 8, 10, 12,5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 i 360 minuta nakon doziranja. Stvarno vreme uzimanja krvi može da varira na sledeći način: 1) ± 1 minuta za uzorke od 2 do 20 minuta, 2) ± 2 minuta za uzorke od 25 do 90 minuta i 3) ± 5 minuta za uzorke od 120 do 360 minuta.

[0410] Kriterijumi za uključivanje. Učesnici: bili su muškarci, između 18 i 30 godina, uključujući; dao pismeni informisani pristanak; imala telesnu masu veću od 50 kg i indeks mase između 18 i 28 kg/m<2>, uključujući; nije imao porodičnu/medicinsku istoriju hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti u poslednjih 10 godina; imaju krvni pritisak u normalnom opsegu (tj. < 140/90 mmHg) na skriningu; nisu imali klinički značajne abnormalne nalaze u istoriji bolesti, na fizičkom pregledu, elektrokardiogramu (QTcF<450 msec) ili kliničkim laboratorijskim rezultatima tokom skrininga; i pristao da ostane zatvoren u kući tokom odgovarajućeg vremena ispitivanja i spreman da se pridržava svih potrebnih procedura ispitivanja.

[0411] Kriterijumi za isključivanje. Kriterijumi za isključenje su uključivali istoriju klinički značajnih gastrointestinalnih, bubrežnih, jetrenih, neuroloških, hematoloških, endokrinih, onkoloških, plućnih, imunoloških, psihijatrijskih ili kardiovaskularnih bolesti, teških sezonskih ili ne sezonskih alergija, nazalnih polipa ili bilo koje abnormalnosti nosnog prolaza koja bi mogla da utiče na davanje nazalnog spreja, ili bilo koje drugo stanje koje bi, po mišljenju glavnog istraživača, moglo ugroziti bezbednost ispitanika ili uticati na validnost rezultata ispitivanja; pušenje u roku od 6 meseci pre skrininga; značajna traumatska povreda, velika operacija ili otvorena biopsija u roku od 30 dana pre skrininga ispitivanja; istorija alergijskih ili neželjenih reakcija na epinefrin ili bilo koji sličan ili sličan proizvod; abnormalna ishrana (kao što je ona koja ozbiljno ograničava određene osnovne grupe hrane [npr., ketogena dijeta], ograničava kalorije [npr., post] i/ili zahteva upotrebu dnevnih suplemenata kao zamene za hranu koja se obično jede tokom obroka), tokom četiri (4) nedelje koje prethode ispitivanju; doniranje krvi ili plazme u roku od 30 dana od prve doze ispitivanog leka; učešće u kliničkom ispitivanju u roku od 30 dana pre prve doze ispitivanog leka; neadekvatan ili težak venski pristup može da ugrozi kvalitet ili vreme PK uzoraka; pozitivan test krvi na HIV, površinski antigen hepatitisa B (HbSAg) ili hepatitis C, ili pozitivan pregled urina na alkohol, droge ili kotin.

[0412] Pored toga, tokom ispitivanja, ispitanicima nije bilo dozvoljeno: da uzimaju OTC proizvode, uključujući vitamine i suplemente, tokom sedam (7) dana pre ispitivanja; da koristi bilo koji lek koji se izdaje na recept u roku od 14 dana pre prve doze ispitivanog leka ili tokom ispitivanja osim ako to ne odobri glavni istraživač i medicinski kontrolor; da koriste oralne i/ili nazalne dekongestive u roku od 14 dana pre prve doze ispitivanog leka ili tokom ispitivanja; da puši ili koristi duvanske proizvode šest (6) meseci pre prve doze ispitivanog leka i tokom trajanja ispitivanja; ili da se upuštaju u naporne vežbe tokom perioda izolacije tokom ispitivanja.

[0413] Bezbednost. Neželjeni događaji su prikupljeni i pregledani su ili će biti pregledani da bi se procenila bezbednost i podnošljivost IN-Epi. Ostale mere bezbednosti će uključivati merenja vitalnih znakova.

[0414] Objektivne procene iritacije nosa su procenjene nakon svakog davanja ispitivanog leka korišćenjem rezultata od 6 poena (0 → 5). Bodovanje je uradio medicinski obučeni posmatrač na osnovu procene nazalne sluzokože pre doziranja (osnovna linija) i na 30 (± 5 min) minuta, i 1 (± 10 min), 2 (± 15 min), 4 (± 5 min) 30 min) i 6 (± 30 min) sati nakon doze. Iritacija je procenjena procenom stepena zapaljenja sluzokože i krvarenja. Ispitanici su takođe morali da prijave svaki incident krvarenja ili upale između stvarnih

4

vremenskih tačaka evaluacije.

[0415] Neograničena vizuelna analogna skala (VAS) koja se sastoji od horizontalne prave linije od 10 cm (100 mm) korišćena je za procenu akutnog bola nakon svake primene IN-Epi leka. Krajevi skale su definisani kao ekstremne granice osećaja bola: 0 = bez bola, 10 = ekstremni bol. Ispitanici su zamoljeni da označe tačku na skali koja najbolje opisuje njihov intenzitet bola i nelagodnosti neposredno pre doziranja (osnovna linija) i na 15 (± 2 min) i 30 (± 5 min) minuta, i 1 (± 10 min) ) sat nakon doze. Lokacija oznake u svakoj vremenskoj tački je izmerena i zabeležena kao prijavljen rezultat.

[0416] Farmakokinetičke analize. Farmakokinetički parametri za epinefrin su izračunati korišćenjem nekompartmentalne analize: maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), vreme do Cmax(tmax), površina ispod krive do konačnog vremena sa koncentracijom jednakom ili većom od donje granice kvantitacije [AUC(o-t)] i do beskonačnosti [AUC(inf)] , konstanta brzine eliminacije (λz) i polu-raspad (t1⁄2), i, samo za epinefrin, klirens (CL/F) i zapremina distribucije (Vz/F) nekorigovani za bioraspoloživost (F).

[0417] Farmakokinetički parametri Cmax, AUC(0-t)i AUC(inf)za epinefrin su upoređeni među tretmanima korišćenjem modela analize varijanse (ANOVA) sa tretmanom, periodom, sekvencom i ispitanikom unutar sekvence kao klasifikacionim varijablama koristeći prirodne logaritme podataka. Intervali poverenja (90%) su konstruisani za srednje geometrijske odnose, IN-Epi-to-EpiPen®, tri parametra korišćenjem log transformisanih podataka i postupka dva jednostrana t-testa. Tačkaste procene i granice poverenja su eksponencijalno povećane na prvobitnu skalu. Uporedivost između IN i IM epinefrina je procenjena na osnovu geometrijskih srednjih odnosa i 90% intervala poverenja za tri parametra.

[0418] Rezultati. Rezultati za deo ispitivanja o eskalaciji doze dati su dole u Tabeli 6 i na Slikama 4, 5, 6 i 7. Intranazalne formulacije epinefrina formulisane kao što je gore otkriveno u dozama od 0,5, 1,0 i 2,0 mg u fiziološkom rastvoru pri pH 4,0 (3,5-5,0 prihvatljivo) davane su trima ispitanika. Tabela 6 u nastavku daje srednje farmakokinetičke parametre za tri doze.

Tabela 6. Srednji farmakokinetički parametri za tri doze intranazalnog epinefrina.

[0419] Kao što se može videti, Tmaxje bio niži, a Cmaxi AUC veći, za sve doze intranazalnog epinefrina nego u prethodnom ispitivanju. Ovi trendovi su bili izraženiji sa povećanjem doze. Konkretno, formulacije od 1,0 i 2,0 mg su pokazale Tmaxkoji je bio niži od intramuskularnog epinefrina koji se daje auto-injektorom kao što je korišćeno u prethodnom ispitivanju i Cmaxkoji je bio viši. AUC za sve intranazalne formulacije je bila veća nego za intramuskularni epinefrin koji se daje auto-injektorom za sve doze.

[0420] Slike 4 i 5 prikazuju krive srednjeg vremena u odnosu na koncentraciju za intranazalne formulacije epinefrina od 0,5, 1,0 i 2,0 mg. Slike 6 i 7 dupliraju podatke na Slikama 4 i 5, ali ih preklapaju sa podacima o auto-injektoru epinefrina iz Ispitivanja 2A da bi ilustrovale farmakokinetičke razlike između, na primer, intranazalnih doza epinefrina od 1,0 i 2,0 mg i intramuskularne auto-injektore epinefrina. Ove brojke takođe pružaju relevantan kontrast sa Slikom 3, gde je intranazalni epinefrin formulisan u acetatnom puferu na pH 3-4.

[0421] Rezultati iz dela ispitivanja o eskalaciji doze pokazuju, za razliku od prethodnih ispitivanja, da se epinefrin može formulisati da bi se postigla značajna biodostupnost. U određenim dozama, farmakokinetika intranazalnog epinefrina tako formulisana izgleda superiornija od intramuskularnog epinefrina koji se isporučuje auto-injektorom, postižući brzu brzinu apsorpcije sličnu IM injekciji u prvih 20 minuta.

[0422] Rezultati za deo ispitivanja koji poredi biodostupnost IN sa IM injekcijom dati su u nastavku u Tabelama 7-9c i na Slikama 8 i 9. Intranazalni epinefrin formulisan kao što je iznad obelodanjeno u dozi od 1,0 mg u fiziološkom rastvoru pri približno pH 4,0 dat je dvanaestoro ispitanika; još dvanaest je primenjeno intramuskularno epinefrinom dostavljenim auto-injektorom (0,3 mg) u butinu. Tabela 7 u nastavku prikazuje srednje PK parametre za IN i IM epinefrin formulisane kao što je iznad obelodanjeno.

Tabela 7. Srednji PK parametri za IN i IM epinefrin.

[0423] Slike 8 i 9 takođe pokazuju da je kriva vremena u plazmi u odnosu na koncentraciju za 1,0 mg IN epinefrina veoma slična onoj za 0,3 mg. IM epinefrin (EpiPen®) primenjen u butinu.

[0424] Tabela 8 u nastavku prikazuje podatke o Cmaxi delimične AUC koji upoređuju IM i IN rute. Dat je odnos intranazalnih vrednosti kao procenat referentnih vrednosti AUC. Podaci ispod pokazuju da 1,0 mg intranazalnog epinefrina može biti formulisano tako da bude veoma slično ili bolje od intramuskularne injekcije epinefrina od 0,3 mg.

Tabela 8. Poređenje ključnih farmakokinetičkih parametara između intranazalne i intramuskularne primene --- Odnos definisan kao intranazalno/intramuskularno sa 90% intervalom pouzdanosti.

[0425] Tabele 9a - 9c ispod pokazuju poređenje 9a) medijana tmax, 9b) distribucije tmaxvrednosti i 9c) procenta ispitanika sa tmaxkoji zadovoljavaju navedeni uslov između intranazalnog i intramuskularnog epinefrina.

Tabela 9a. Distribucija tmax vrednosti koje nastaju nakon intranazalnog i intramuskularnog davanja.

Tabela 9b. tmax vrednosti navedene u rastućem redosledu nakon intranazalnog i intramuskularnog davanja.

4

Tabela 9c: Procenat ispitanika sa tmax zadovoljavajućim navedenim stanjem nakon intranazalnog i intramuskularnog davanja.

[0426] Činilo se da je IN-Epi bezbedan i dobro se toleriše, a pokazali su da su PK parametri ekvivalentni i u nekim aspektima (npr. Cmax) bolji od auto-injektora epinefrina.

[0427] Pored toga, tokom ispitivanja, nisu primećene značajne PK razlike između 1,0 mg IN epinefrina i 0,3 mg. IM epinefrin.

Druga otelotvorenja

[0428] Takođe su opisana otelotvorenja u kojima se bilo koje gornje otelotvorenje može kombinovati sa bilo kojom jednom ili više ovih otelotvorenja, pod uslovom da se kombinacija međusobno ne isključuje. Ovde su takođe opisane upotrebe u lečenju indikacija ili jednog ili više njihovih simptoma kao što je ovde obelodanjeno, i upotreba u proizvodnji lekova za lečenje indikacija ili jednog ili više njihovih simptoma kao što je ovde obelodanjeno, ekvivalentno po obimu bilo kojoj varijanti opisanoj iznad, ili bilo koju njihovu kombinaciju koja se međusobno ne isključuje. Postupci i upotrebe mogu da koriste bilo koji od uređaja koji su ovde obelodanjeni, ili bilo koju njihovu kombinaciju koja se međusobno ne isključuje, ili bilo koju od farmaceutskih formulacija koje su ovde obelodanjene, ili bilo koju njihovu kombinaciju koja se međusobno ne isključuje.

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska formulacija nazalnog spreja koja , u jednoj dozi farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži između oko 0,40 mg i oko 2,4 mg epinefrina ili njegove soli;

pri čemu je farmaceutska formulacija nazalnog spreja vodeni rastvor;

pri čemu farmaceutska formulacija nazalnog spreja ima pH između 3,0 i 5,0; i

2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, gde pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

između 0,5 mg i 2,0 mg epinefrina, ili njegove soli;

između 0,5 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli;

između 0,5 mg i 0,7 mg epinefrina, ili njegove soli; 1,0 mg epinefrina, ili njegove soli; ili između 1,3 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

3. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, gde pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

0,5 mg epinefrina, ili njegove soli.

4. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, gde pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

1,0 mg epinefrina, ili njegove soli.

5. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, gde pojedinačna doza farmaceutske formulacije nazalnog spreja sadrži:

2,0 mg epinefrina, ili njegove soli.

6. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde je alkilglikozid izabran iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza mono-tetradekanoat.

7. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde je alkilglikozid dodecil maltozid.

8. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde formulacija sadrži,

po dozi, između 25 i 250 µL vodenog rastvora.

9. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde formulacija sadrži,

po dozi, 25 µL, 50 µL, 75 µL, 100 µL, 125 µL, 150 µL, 175 µL, 200 µL ili 250 µL vodenog rastvora.

10. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde formulacija sadrži,

jedan ili više sredstava odabranih između sredstava za izotoničnost; stabilizatora; konzervanasa; sredstava za maskiranje ukusa; modifikatora viskoziteta; antioksidanasa; pufera i sredstava za podešavanje pH.

11. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10:

gde farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstvo za stabilizaciju, pri čemu je sredstvo za stabilizaciju etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) ili njena so;

gde formulacija sadrži konzervans, pri čemu je konzervans benzalkonijum hlorid; i gde farmaceutska formulacija nazalnog spreja sadrži sredstvo za izotoničnost, pri čemu je sredstvo izotoničnosti dekstroza, glicerin, manitol, kalijum hlorid ili natrijum hlorid.

12. Formulacija prema patentnom zahtevu 11, gde je sredstvo za izotoničnost natrijum hlorid.

13. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, za upotrebu u postupku lečenja reakcije preosetljivosti tipa 1 (sistemska alergijska reakcija).

14. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu se reakcija preosetljivosti tipa 1 bira

4

između alergijske astme, alergijskog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, anafilakse, angioedema, urtikarije, eozinofilije, alergije na lekove i alergije na hranu, opciono pri čemu je alergija na lek alergija na antibiotike.

15. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je reakcija preosetljivosti tipa 1 anafilaksa.

16. Formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je reakcija preosetljivosti tipa 1 urtikarija.

17. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu u postupku lečenja anafilakse koji obuhvata intranazalno davanje farmaceutske formulacije epinefrina ili njegove soli u nazalnom spreju, u količini manjoj od 2,0 mg;

pri čemu je farmaceutska formulacija nazalnog spreja vodeni rastvor;

18. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, gde nazalna farmaceutska formulacija sadrži:

između 0,5 mg i 1,5 mg epinefrina, ili njegove soli; ili

19. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 17 ili 18, gde je alkilglikozid izabran iz grupe koju čine undecil maltozid, dodecil maltozid, tridecil maltozid, tetradecil maltozid, saharoza mono-dodekanoat, saharoza mono-tridekanoat i saharoza mono-tetradekanoat.

20. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 17 ili 18, gde je alkilglikozid dodecil maltozid.

21. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-20, gde formulacija sadrži, po dozi, između 25 i 250 µL vodenog rastvora.

22. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-20, gde formulacija sadrži, po dozi, 25 µL, 50 µL, 75 µL, 100 µL, 125 µL, 150 µL, 175 µL, 175 µL ili 250 µL vodenog rastvora.

23. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-22, gde intranazalna formulacija sadrži:

izotonično sredstvo;

stabilizator;

opcioni antioksidans;

opciono pufersko sredstvo;

konzervans; i

opciona sredstva za podešavanje pH vrednosti.

24. Epinefrin, ili njegova so, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-23, pri čemu intranazalna formulacija ima pH između 3,0 i 5,0.

4