RS63725B1 - Nova farmaceutska kompozicija za davanje leka - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje su korisne kod medicinskih stanja uključujući alergijske reakcije. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje takvih kompozicija i njihovo formulisanje u dozne oblike.

Stanje tehnike i pozadina pronalaska

[0002] Navođenje ili diskusiju očigledno ranije objavljenog dokumenta u ovom opisu ne treba nužno uzeti kao potvrdu da je dokument deo stanja tehnike ili opšteg znanja.

[0003] Među različitim putevima davanja leka, peroralno davanje preko gastrointestinalnog trakta je najuobičajenije. Ono se uglavnom smatra kao najpogodnije od strane pacijenata kao i osoba koje ga primenjuju.

[0004] Međutim, peroralno davanje leka je poznato da ima određene nedostatke, uključujuči činjenicu da aktivni sastojci neophodno podležu metabolizmu prvog prolaza i takođe enzimskoj degradaciji u okviru (i van) gastrointestinalnog trakta. Ovo može uticati na efikasnost izvesnih lekova i, u nekim slučajevima, može ga čak svezajedno diskvalifikovati kao način primene.

[0005] Peroralno davanje u gastrointestinalni trakt ima dodatne nedostatke da zahteva apsorpciju aktivnih sastojaka preko creva kao dela digestivnog postupka, koja zahteva vreme. U lečenju izvesnih stanja, kao što su akutni poremećaji, brži početak farmakološkog efekta je često veoma poželjan.

[0006] U takvim slučajevima, principi davanja u kojima su lekovi trenutno apsorbovanu u sistemski krvotok je verovatno da vode brzom početku dejstva. Mada ovo može biti urađeno preko parenteralnog davanja (kao što su subkutanozna ili intravenska injekcija), takva sredstva za davanje su nepogodna, i ponekad su veoma teška i/ili nemoguća za izvođenje od strane pacijenta, zahtevaju intervencije koje su vremenski zahtevne od strane lekara da bi se osiguralno prihvatanje i izbegli efekti koji su ili neželjeni ili štetni.

[0007] Transmukozno davanje aktivnih sastojaka je održiva alternativa parenteralnom davanju. Stvara mogućnost davanja molekula leka diretno u sistemsku cirkulaciju preko mukoznih membrana (npr. rektalno, sublingualno, bukalno, pulmonarno i intranazalno), i može dovesti do prednosti, kao što su povećano prihvatanje od strane pacijenta, poboljšana biodostupnost leka, i brži početak dejstva i smanjenje neželjenih dejstava.

[0008] Međutim, transmukozno davanje lekova ima svoje, sasvim jasne probleme. Nasuprot gastrointestinalnom traktu, koji je veliki organ koji sadrži relativno veliku količinu bioloških fluida, mesta kao što su oralne i nazalne šupljine su relativno mala i sadrže mnogo niže količine telesnih tečnosti, kao što su pljuvačka i/ili mukoza. Ovo neizbežno obezbeđuje značajna ograničenja količine aktivnog sastojka koji može biti davan u pojedinačnoj dozi.

[0009] Pored toga, mada je dinamički sistem, goastrointestinalni trakt je, u glavnom delu, nešto kao ’zatvoreni’ sistem. I obrnuto, brzi mehanizmi klirensa koji se dešavaju i oralnim i nazalnim šupljinama znače da vreme koje je često potrebno za apsorpciju preko mukozne površine, za več ograničenu količinu leka, je takođe ograničeno.

[0010] Brojni principi formulisanja su predloženi za rešavanje ovog problema, uključujući, na primer, principe bioadhezivnih formulacija, kao što su bukalni flasteri za oralno-mukozno davanje leka (videti, na primer, Shojaei, J. Pharm. Pharmaceutical Sci., 15, 19 (1998) and Gandhi, Advanced Drug Delivery Reviews, 43, 67 (1994)), kao i in situ kompozicije za geliranje za intranazalno davanje leka (videti, na primer, Bertan et al, Eur. J. Pharm. Sci., 27, 62 (2006)).

[0011] Transmukozni sitemi za davanje koji su u čvrstom stanju mogu pokazivati značajne prednosti u dozvoljavanju veće količine leka u formulaciji. Međutim, mada su čvrste kompozicije za davanje leka mnogo uobičajenije kada se daju preko rektalne, bukalne, sublingvalne i plućne mukoze, ostaje slučaj da je velika većina intranazalnih sistema za davanje lekova prisutna u obliku tečnih sprejeva, uglavnom vodenih rastvora, pri čemu rastvorljivost leka igra još jedan ograničavajuči faktor u količini leka koji je dostupan za apsorpciju.

[0012] Takvi tečni sprejevi za intranazalno davanje su gotovo sveprisutni jer formulisane čvrstih farmaceutskih formulacija u obliku nazalnog praha nije lako. Nasuprot prahova koji se često koriste za inhalaciju aktivnih sastojka u pluća, postoji svega nekoliko komercijalno dostunih intranazalnih formulacija u prahu.

[0013] Kada se formulišu kao suvi prahovi, kompozicije za davanje preko pluća uglavnom imaju oblik smeša ’agregata’ koje obuhvataju mikronizovane čestice API na većim česticama nosača. Namera je da se ovi agregati disociraju/raspadnu posle inhalacije ili pokretanja uređaja, nanoseći samo fine čestice aktivnih sastojaka u pluća.

[0014] Međutim, razumljivo je da takvi sistemi za davanje ne rade efikasno u slučajevima intranazalnog davanja. Ovo je usled toga što prisustvo takvih finih čestica vodi do značajnog rizika izloženosti pluća, koja nisu nameravno mesto davanja. Ukoliko se čestice leka povećaju da bi se izbegao ovaj problem, verovatno bi dovele do teškoća u obezbeđivanju odgovarajućih interakcija u heterogenoj ’interaktivnoj’ smeši, koja zavisi od suštinskih razlika u velični dve komponente da bi se osigurala interakcija, što bi dovelo do potencijalnih pitanja pri proizvodnji, kao što je odvajanje prilikom punjenja. Pokušaji da se ovo kompenzuje odgovarajućim povećanjem veličine čestice nosača ne bi nužno rešilo problem, ali bi nužno povećalo masu neaktivnih ekscipijenasa u već krajnje ograničenoj ukupnoj masi doznog oblika, što bi potencijalno dovelo do smanjenja doze aktivnog sastojka.

[0015] Poteškoćama formulisanja suvih prahova za intranazalno davanje se bavila US Patentna prijava US 2005/001411 A1. U ovom dokumentu, navedeno je da je potrebno da prahovi za nazalno davanje budu dovoljno fini tako da oni mogu biti efikasno nošeni strujom gasa i efikasno naneti u nos, a ipak dovoljno grubi da se olakša uvođenje praha u odgovarajući uređaj za prah, koji je uvek potreban za intranazalno davanje. US 2005/001411 A1 očigledno rešava ovaj problem pravljenjem labavo obrazovanih sekundarnih čestica (agregata) primarnih čestica koje sadrže aktivne sastojke. Agregati imaju dimenzije koje su nekoliko stotina mikrona, i omogućavaju efikasnije punjenje u odgovarajući uređaj za intranazalno davanje (aplikator, dozator ili insuflator). Posle pokretanja takvog uređaja, i davanja kompozicije, agregati se očigledno brzo raspadnu u primarne čestice aktivnih sastojka. Ove primarne čestice su veličine koja je samo nekoliko mikrona, što je navedeno da olakšava njihovo razdvajanje i prema tome intranazalnu apsorpciju aktivnog sastojka.

[0016] Kako je gore navedeno, transmukozno (npr. intranazalno) davanje lekova namenjenih za sistemsku apsorpciju izbegava metabolizam prvog pronalaza koji je neizbežno komponenta za peroralno davanje. Metabolizam leka javlja se kroz hemijske reakcije sa enzimima koji su u stanju da izmene hemijsku strukturu aktivnog sastojka.

[0017] Zbog toga što su većina lekova organski molekuli koji sadrže funkcionalne grupe koje su u stanju da podlegnu takvim hemijskim reakcijama, oni su često podložni nekim oblicima hemijskog raspadanja kada dođu u kontakt sa supstancama koje su u stanju da međusobno reaguju sa tim funkcionalnim grupama van tela.

[0018] Takva hemijska transformacija je tipično klasifikovana kao hemijska ’degradacija’ u farmaceutskoj oblasti, jer često vodi ka gubitku efikasnosti ili u ekstremnim situacijama, toksičnim sporednim proizvodima, ili jednom ili drugom ili oboje što može voditi da lek bude neefikasan i/ili štetan za pacijente.

[0019] Koliko brzo se takva degradacija može javiti zavisi koliko je nestabilo jedinjenje leka na prvom mestu, način na koji je formulisano i uslovi njegovog čuvanja. Često visoke temperature i vlažnosti mogu voditi do ubrzanog raspadanja.

[0020] Takav gubitak hemijskog integriteta je merljiv, i zbog toga svi farmaceutski proizvodi imaju rok trajanja štampan na njihovoj etiketi i/ili utisnut na njihovo pakovanje. Zbog toga takođe izvesni prepisani lekovi sadrže određene štampane informacije umetnute u pakovanje u vezi sa odgovarajućim uslovima čuvanja.

[0021] Kako je ukratko dato kod Kou and Zhou u poglavlju 16 udžbenika Amorphous Solid Dispersions, Shah et al (Eds.), Springer (2014), ukoliko je lek formulisan u amorfnom, nasuprot kristalnom, fizičkom stanju, tipično se nalazi u višem energetskom stanju, i prema tome će verovano biti više hemijski i fizički nestabilniji, predstavljajući izazove za farmaceutske formulatore.

[0022] Hemijska stablinost je prema tome često poboljšavana korišćenjem leka u kristalnom stanju, često pomoću obrazovanja soli. Primarni cilj obrazovanja soli je uglavnom povećavanje hidrofilnosti aktivnih sastojaka u cilju tretiranja slabe rastvorljivosti u vodi i pitanja brzine rastvaranja. Međutim, pri dobijanju soli, drugi fizičkohemijski i biološki zahtevi, kao što je hemijska stabilnost, mogu često biti simultano tretirani. Na primer, bazni lekovi (npr. lekovi koji sadrže bar jednu amino grupu) su često prikazani u obliku kisele adicione soli, koja je tipično hemijski stabilnija od odgovarajućih ’slobodnih’ aminskih baza.

[0023] Međutim, dok potencijalno obezeđuju aktivni sastojak u obliku u kome može biti lakše čuvan bez hemijske degradacije, i efikasniji u smislu njegove brzine i/ili stepena rastvaranja posle davanja, kristalne soli generalno imaju manje brzine rastvaranja i manje su efikasno apsorbovane kroz mukozne membrane, nego ukoliko su aktivni sastojci prisutni u amorfnom i/ili nejonizovanom obliku, tim redom.

[0024] Ukratko, aktivni farmaceutski sastojci formulisani kao amorfne čvrste disperzije generalno imaju prednosti veće biodostupnosti, ali tipično imaju nedostatke u obliku smanjene fizičke i hemijske stabilnosti, dok lekovi formulisani u kristalnom i/ili obliku soli, dok su generalno stabilniji teže da budu manje biodostupni.

[0025] Poslednji problem može biti naročito nedostatak u slučaju transmukoznog, kao što je intranazalno ili sublingvalno davanje leka, gde kako je gore navedeno, je organičeno vreme zadržavanja leka u relevantnoj šupljni, u okviru koje apsorpcija u sistemski krvotok treba sa se javi. Ovo, kuplovano sa slabom propustljivošču duž mukoznih membrana pri fiziološkim pH može voditi do neprihvatljivo niske i/ili spore transmukozne apsorpcije da bi se obezbedio adekvatan terapeutskie efekat.

[0026] Mnogi detaljni principi formulisanja su osmišljeni tokom godina kako bi se pozabavilo balansiranjem između rastvorljivosti i permeabilnosti u transmukoznim sistemima za davanje lekova. Takvi principi formulsianja uključuju dodavanje supstanci koje modifikuju pH koje pretvaraju oblik jonizovane soli aktivnog sastojka u permeabilnije nejonizovano stanje.

[0027] Međutim, u odnosu na sve gore pomenute potencijalne prednosti koje postoje, postoji potreba za poboljšanim čvrstim (npr. na bazi praha) transmukoznim i naročito intranazalnim sistemima za davanje leka.

[0028] Posebno, postoji značajna nezadovoljena klinička potreba u oblasti transmukoznog davanja, za kompozicijom za davanje leka u prahu koja:

(i) je i fiziki i hemijski stabilna; i

(ii) obezbeđuje aktivnu supstancu:

• u dovoljnoj dozi; i

• u obliku u kom je dovoljno permeabilna

da bi se obezbedilo potrebno terapeutsko dejstvo (kao što je brzi početak) pri (relativno govoreći) niskim dozama koje su moguće, i kratkim vremenima zadržavanja koja su dostupna, u transmukoznom kontekstu, kao što je u okviru nazalne šupljine.

[0029] Pored gore navedenog, u specifičnijoj oblasti intranazalnog davanja lekova, preostaje značajna neispunjena klinička potreba za takvom kompozicijom za davanje koja sadrži čestice odgovarajuće veličine da bi se omogućilo efikasno:

• punjenje uređaja za davanje; i

• nanošenje u okviru relevantne (npr. nazalne) šupljine.

[0030] Intranazalne formulacije suvog praha su poznate iz inter alia međunarodnih patentnih prijava WO 2010/142696 i WO 2019/038756, US patent br. 10,653,690 B1 i US patentne prijave US 2018/0092839A.

[0031] Russo et al (J. Pharm. Sci., 95, 2253 (2006)) opisuju sušenje raspršivanjem u obliku spreja opijatnog analgetičkog jedinjenja, morfina, sa brojnim ekscipijensima. Formulacije sušene raspršivanjem su takođe opisane u Vengerovich et al., Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 163, 737 (2017), gde je pokušano da se mikroinkapsulira aktivni sastojak (nalokson) u različite supstance, uključujući 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, sa ciljem razvijanja preparata sa produženim oslobađanjem na osnovu polimernih nosača za hitnu pomoć.

[0032] Pored toga, evropska patentna prijava EP 1093818 A1 diskutuje sušenje raspršivanjem u obliku speja pomoću katjonskih polimera da bi se pospešila permeabilnost aktivnih sastojaka sa visokim molekulskom masom, kao što su proteini, antitela i slično, i US patentna prijava US 2015/0005356 A1 opisuje različite formulacije koje sadrže epinefrin za intranazalno davanje.

[0033] Sada smo ustanovili da je moguće formulisati izvesna aktivna sredstva u oblik kompozicija amorfnih suvih prahova putem postupka na primer sušenjem raspršivanjem u obliku spreja aktivnih supstanci zajedno sa specifičnom kombinacijom materijala nosača, kako je ovde opisano. Takve kompozicije mogu obezbediti iznenađujuću i suštinsku poboljšanju stabilnosti tih aktivnih sastojaka pre davanja. Takve kompozicije mogu pored toga obezbediti poboljšanu biodostupnosti i/ili brzinu apsorbovanja onih aktivnih sastojaka posle davanja.

Opis pronalaska

[0034] Prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutski prihvatljiva kompozicija pogodna za intranazalno davanje u obliku amorfnog, monopartikularnog praha koji sadrži smešu:

(a) farmakološki delotvorne dozne količine epinefrina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (b) farmaceutski prihvatljivog materijala nosača, a materijal nosača sadrži kombinaciju disaharida i polimernog materijala koji sadrži dekstrin i/ili hidroksipropilmetil celulozu; i (c) estra saharoze,

gde čestice praha obuhvataju amorfni kompozit epinefrina ili njegove soli i materijala nosača,

gde farmaceutski prihvatljive kompozicije se u daljem tekstu zajedno pominju kao kompozicije prema pronalasku’.

[0035] Kompozicije prema pronalasku su u obliku amorfnog, mono-partikularnog praha. Pod ’monopartikularnim’, mislimo da je mnoštvo čestica koje obrazuju kompozicije u prahu obuhvataju homogenu ili heterogenu smešu, u kojoj su farmaceutski aktivni sastojci inkapsulirani u amorfnom stanju u okviru gore definisanih materijala nosača, opciono u prisustvu drugih sastojaka. Čestice kompozicija u prahu prema pronalasku su prema tome prikazane kao amorfni kompoziti aktivne supstance, gore pomenutih materijala nosača, estra saharoze i opciono drugih sastojaka.

[0036] Pošto su amorfne po prirodi, kompozicije prema pronalasku mogu biti potpuno amorfne i/ili pretežno amorfne (na primer više od oko 50% masenih, kao što je više od oko 75% masenih, uključujući više od oko 80% masenih, kao što je više od oko 90% masenih, ili 95% masenih, uključujući više od oko 99% po amorfnoj masi).

[0037] Kako je nadalje opisano, uprkos što su u amorfnom fizičkom stanju, kompozicije prema pronalasku pokazuju značajnu i neočekivanu fizičku i hemijsku stabilnost, i prema tome mogu biti obezbeđene u obliku farmaceutskih proizvoda koji imaju odličan rok trajanja kada se skladište pod normalnim uslovima skladištenja.

[0038] Kompozicije prema pronalasku su dobijene u obliku čvrstih prahova odgovarajućom tehnikom. Generalno, odgovarajuće tehnike spadaju u postupke ’na bazi rastvarača’, koji uključuju sušenje raspršivanjem u obliku spreja, tehnike fluidizovanog sloja, zajedničko taloženje, tehnike superkritičnih fluida, granulaciju raspršivanjem u obliku spreja, kriogene tehnike (uključujući sušenje smrzavanjem), tehnike elektropredenja rotacionog mlaza, ili postupke ’zasnovane na fuziji’, koji obuhvataju granulaciju u rastopu, ekstruziju u rastopu, mešanje sa visokim smicanjem (npr. KinetiSol<®>), mlevenje i topljenje materijala tehnikama na nosaču (e.g. Meltdose<®>). Poželjni postupci uključuju sušenje smrzavanjem, poželjnije kompozicije prema pronalasku su napravljene sušenjem raspršivanjem u obliku spreja.

[0039] Takvi prahovi mogu biti pogodni za davanje bilo kojim farmaceutski prihvatljivim putem davanja direktno pacijentu, ili mogu biti prikazani kao prelazna kompozicija koja može naknadno biti formulisana u farmaceutski prihvatljiv dozni oblik koji je za davanje jednom ili više pacijenata.

[0040] U ovom pogledu, farmaceutske formulacije i/ili farmaceutski prihvatljivi dozni oblici koji se daju pacijentu mogu sadržati jednu ili više kompozicija prema pronalasku.

[0041] Pogodni farmaceutski dozni oblici mogu prema tome sadržati tečne formulacije, kao što su rastvori, koji mogu biti dobijeni rastvaranjem kompozicije prema pronalasku u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču (kao što je voda), za davnje takvim pacijentima na primer injekcijom ili infuzijom.

[0042] Alternativni farmaceutski dozni oblici mogu sadržati tečne ili polučvrste formulacije, kao što su tečne suspenzije i/ili kompozicije u obliku gela koje mogu sadržati (na pr. čestice) kompoziciju prema pronalasku koja je suspendovana ili rastvorena u odgovarajućem tečnom ili polutečnom nosaču koja može biti u odgovarajućem doznom obliku ili data pomoću, na primer, injekcije ili infuzije, ili može biti obrazovana posle injekcije (npr. supkutanoze ili intramuskularne) da bi se obrazovao implant ili depo formulacija.

[0043] Kompozicije prema pronalasku mogu biti alternativno prisutne kao deo u suštini čvrstog farmaceutskog doznog oblika. Izraz ’čvrst’ će biti jasan svim stručnjacima iz ove oblasti da obuhvati bilo koji oblik materije koja zadržava oblik i gustinu kada nije zatvorena, i/ili u kojima molekuli su generalno komprimovani toliko čvrsto koliko to omogućavaju repulzivne sile među njima. U suštini čvrsta formulacija je prema tome ona koja je bar oko 80%, kao što je bar 90%, uključujući nar oko 95% (ili bar oko 99%) u takvom obliku.

[0044] U ovom pogledu, kompozicije prema pronalasku mogu biti obezbeđene u multipartikularnom obliku (npr. kao prahovi, granule, pelete i/ili zrnca), koje se sastoje od mnoštva čestica koje se mogu pojedinačno i/ili mogu zajedno sastojati od sušitnski, i/ili obuhvatati jednu ili više kompozicija pronalaska.

[0045] Kompozicije prema pronalasku mogu prema tome biti prikaze nakon njihove pripreme (npr. sušenjem raspršivanjem) u obliku jednostavnih smeša praha, mikrosfera praha, obloženih mikrosfera praha, liofilizovanih lipozomalnih disperzija, ili njihove kombinacije.

[0046] Ukoliko farmaceutski-prihvatljiv dozni oblik prema pronalasku ’se sastoji suštinski od’ čestica jedne ili više kompozicija prema pronalasku, ovo se smatra da znači da taj dozni oblik sadrži samo jednu ili više kompozicija prema pronalasku, zajedno sa drugim karakterisikama koje materijalno ne utiču na osnovne i nove krakteristike doznog oblika. Alternativno, u situacijama u kojima dozni oblici prema pronalasku ’se sastoje suštinski od jedne’ ili više kompozicija prema pronalasku. Ovo se može razumeti da znači da se taj dozni oblik sastoji od bar oko 90%, kao što je bar oko 95%, uključujući bar oko 97% (npr. oko 99%) u odnosu na ukupnu masu te jedne ili više kompozicija pronalaska.

[0047] Farmaceutski dozni oblici mogu alternativno sadržati jednu ili više kompozicija prema pronalasku, koje mogu biti obezbeđene u obliku pojedinačnog doznog oblika, kao što je pesar, supozitorija ili drugi oblik za umetanje, pilula, kapsula, kolač, flaster (npr. bukalni flaster), film (npr. intraoralni film) ili tableta (npr. sublingualna tableta).

[0048] Kapsule mogu biti pripremljene punjenjem kompozicije prema pronalasku kao praha sušenog raspršivanjem u obliku spreja u farmaceutski prihvatljivu kapsulu napravljenu od odgovarajućeg materijala napravljenog za ili sublingvalnu ili, poželjno peroralno davanje, ili mešanjem kompozicije sa ekscipijensima pre punjenja u takvu kapsulu, što može uključivati korak granulacije kako je dalje opisano, pre punjenja u kapsulu za takvo davanje.

[0049] Kompozicije prema pronalasku mogu u tom pogledu biti granulisane u pelete ili pilule, ali one takođe mogu biti formulisane (to jest, obe) u oblik suvog, slobodnog tečljivog praha. Pod ’suv’ mi smatramo u suštini bez vode i drugih tečnih rastvarača, koji obuhvataju one koji su manje od oko 10%, kao što je manje od oko 5%, poželjnije oko 3%, kao što je manje od oko 2%, npr. manje od oko 1% formulacije tečnost, kao što je voda.

[0050] Odgovarajuće tehnike za pripremanje doznih oblika koji koji sadrže suve prahove ili granulate uključuju jednostavno suvo mešanje, granulaciju (uključujući suvu granulaciju, vlažnu granulaciju, granulaciju rastopa, termoplastičnu peletizaciju, granulaciju raspršivanjem u obliku spreja), ekstruziju/sferonizaciju ili sušenje smrzavanjem.

[0051] Tehnike suve granulacije su takođe dobro poznate od strane osoba iz struke i obuhvataju bilo koju tehniku u kojoj primarne praškaste čestice obrazuju agregate pod visokim pritiskom, uključujući nabijanje i zbijanje valjkom, na primer kako je dole opisano.

[0052] Tehnike vlažne granulacije su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti i uključuju bilo koju tehniku koja obuhvata obrazovanje mase smeše svih praškastih čestica pomoću granulacione tečnosti, pri čemu tečnost čine isparljivi, inertni rastvarač kao što je voda, etanol ili izopropanol, ili sam ili u kombinaciji, i opciono u prisustvu veziva ili vezivnog sredstva. Tehnika može uključivati guranje vlažne mase kroz sito da bi se dobile vlažne granule koje su zatim osušene, poželjno da bi se izgubilo na sušenje manje od oko 3% mase.

[0053] Stručnjaku iz ove oblasti biće poznato da vlažna granulacija obuhvata bilo koje tehnike u kojima su dobijene granule pomoću dodavanja rastopljenog veziva, ili čvrstog veziva koje se topi u toku postupka (pri čemu materijali veziva mogu činiti farmaceutki prihvatljive materijale nosača kompozicije prema pronalasku). Posle granulacije, vezivo očvršćava na sobnoj temperaturi. Termoplastična peletizacija je poznato da je slična granulaciji u rastopu, ali u kojoj su korišćene plastične osobine veziva. U oba postupka, dobijeni aglomerati (granule) čine strukturu matrice.

[0054] Ekstruzija/sferonizacija će biti dobro poznata stručnjaku iz ove oblasti da uključuje bilo koji postupak koji obuhvata suvo mešanje sastojaka, vlažno gomilanje zajedno sa vezivom, ekstruziju, sferonizaciju ekstrudata u sferoide jednoobrazne veličine i sušenje.

[0055] Granulacija raspršivanjem u obliku spreja će biti dobro poznata stručnjaku iz ove oblasti da obuhvata tehnike koje uključuju sušenje tečnosti (rastvora, suspenzija, rastopa) dok se simultano grade granule u fluidizovanom sloju. Izraz prema tome uključuje postupke u kojima su obezbeđene strana semena (klice) na kojima se grade granule, kao i one u kojima suštinska semena (klice) nastala u fluidnom sloju usled abrazije i/ili lomljenja, pored bilo koje tehnike granulacije oblaganja raspršivanjem u obliku spreja. Tečnosti raspršene u obliku spreja oblažu klice i pomažu u daljoj aglomeraciji čestica. Zatim se suše da bi se obrazovale granule u obliku matrice.

[0056] Izraz ’sušenje smrzavanjem’ obuhvata liofilizaciju ili kriodesikaciju, i bilo koji desolvatacioni postupak na niskoj temperaturi (npr. dehidrataciju), u kome je proizvod zamrznut, pritisak je snižen, i zamrznuti rastvarač (npr. voda) je uklonjena sublimacijom.

[0057] Kompozicije prema pronalasku mogu alternativno biti obezbeđene u obliku tablete za peroralnu, bukalnu i/ili sublingvalnu upotrebu. Takve tablete mogu biti obrazovane na primer direktnom kompresijom/sabijanjem, opciono posle mešanja sa jednim ili više ekscipiejnata, kao što su razblaživač, sredstvo za raspadanje, glidant i/ili lubrikans, i mogu se postići korišćenjem tehnika kao što su opisane one u, na primer, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 3rd Edition, Augsburger et al (eds.), CRC Press (2008) i u njemu citirani dokumenti. Pogodna oprema za komprimovanje obuhvata standardne tehnike za tabletiranje, kao što su Kilian SP300 ili the Korsch EK0, XP1, XL 100, i XL 200.

[0058] Pogodna sredstva za dezintegraciju (definisana u, na primer, Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. (2009)) koja mogu biti korišćena u tabletama uključuju celulozne derivate kao što su hidroksipropil celuloza (HPC), nisko supstituisana HPC, metil celuloza, etil hidroksietil celuloza, karboksimetil celuloza kalijum, karboksimetil celuloza natrijum, mikrokristalna celuloza, modifikovana celulozna guma; derivati skroba kao što je umereno umreženi skrob, modifikovani skrob, hidroksilpropilni skrob i preželatinizirani skrob; i ostala sredstva za dezintegraciju kao što su kalcijum alginat, natrijum alginat, alginska kiselina, hitosan, koloidni silicijum dioksid, dokuzat natrijum, guar guma, magnezijum aluminijum silikat, polakrilin kalijum i polivinilpirolidon. Kombinacija dva ili više dezintegranata može biti korišćena.

[0059] Poželjna sredstva za dezintegraciju uključuju tako nazvane ’superdezintegrante’ (kao što je definisano, na primer, Mohanachandran et al, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)), kao što su umreženi polivinilpirolidon, natrijum skrob glikolat i natrijum kroskarameloza. Kombinacije dva ili više superdezintegranata mogu biti korišćene.

[0060] Kada su korišćeni dezintegranti i/ili superdezintegranti tablete (npr. ukupno) u količini između 0.5 i 15% masenih na osnovu ukupne mase kompozicije. Poželjni opseg je od 1 do 8%, kao što je od oko 2 do oko 7% (npr. oko 5%, kao što je oko 4%) masenih.

[0061] Ukoliko je prisutno, vezivo je poželjno koriščeno u količini između 0.5 i 20% masenih na osnovu ukupne mase formulacije tablete. Poželjan opseg je od 1 do 15%, kao što je od oko 2.0 do oko 12% (npr. oko 10%) masenih. Pogodna veziva uključuju celuloznu gumu i mikrokristalnu celulozu.

[0062] Bilo u obliku praha ili drugačije, dozni oblici sadrže kompozicije prema pronalasku i mogu drugačije biti pripremljene standardnim tehnikama i pomoću standarne opreme poznate stručnjaku iz ove oblasti. U ovom smislu, kompozicije prema pronalasku mogu biti kombinovane sa konvencionalnim farmaceutskim aditivima i/ili ekscipijentima korišćenim u ovoj obalsti za odgovarajuče preparate i uključene u različite vrste farmaceutskih preparata pomoću standardnih tehnika u cilju dobijanja doznih oblika prema pronalasku (videti, na primer, Lachman et al, ’The Theory and Practice of Industrial Pharmacy’, Lea & Febiger, 3rd edition (1986); ’Remington: The Science and Practice of Pharmacy’, Troy (ed.), University of the Sciences in Philadelphia, 21st edition (2006); and/or ’Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines’, Aulton and Taylor (eds.), Elsevier, 4th edition, 2013).

[0063] Poželjno je da kompozicije prema pronalasku su pogodne za, i/ili su formulisane za, transmukozno davanje aktivnog sastojka u sistemski krvotok.

[0064] Izraz ’transmukozni’ stručnjak iz ove oblasti će znati da znači da, kako god da je data pacijentu, kompozicija je data preko odgovarajuće mukozne površine u takvom obliku da aktivni sastojak može biti apsorbovan duž mukozne površine posle njegovog rastvaranja. Relevantne mukozne površine koje uključuju oralnu, nazalnu, okularnu, vaginalnu, cervikalnu, pulmonarnu i/ili anorektalnu mukozu, određenije oralnu mukozu (uključujući bukalnu i sublingvalnu mukozu) i nazalnu mukozu.

[0065] Prema tome, dozni oblici koji sadrže kompoziciju prema pronalasku mogu biti direktno davani preko mukozne površine (uključujući rektalnu, vaginalnu, bukalnu, sublingvalnu ili intranazalnu) pacijenta za transmukozno davanje aktivnih sastojaka.

[0066] Ako su davane preko sublingvalne mukoze, kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku npr. sublingvalnih tableta kako je gore opisano, koje mogu sadržati dezintegrante ili sredstva za dezintegraciju (koja mogu biti definisana kao bilo koji materijal koji je u stanju da ubrza do merljivog stepena dezintegraciju/disperziju takve kompozicije prema pronalasku), što se može postići, na primer, materijalima koji su bili u stanju da bubre i/ili se šire kada dođu u kontakt sa vodenim medijumom, kako je dalje opisano.

[0067] Alternativno kompozicije prema pronalasku mogu biti davane sublingvalno u obliku praha kao što je ovde opisano, koji se mogu isprazniti u usta i ispod jezika iz odgovarajućeg recipijenta, kao što je kapsula ili kesica.

[0068] Ukoliko su kompozicije prema pronalasku pogodne za, i/ili formulisane za sublingvalno ili, značajnije intranazalno davanje, zatim su one poželjno date u obliku kompozicije praha u kojoj dozna količina aktivnog sastojka nije veća od oko 100 mg. Takve sublingvalne i/ili intranazalne kompozicije u prahu mogu sadžati kompoziciju prema pronalasku pomešanu sa drugim ekscipijentima, ili mogu sadržati u suštini kompoziciju prema pronalasku kako je gore definisano.

[0069] Kompozicije prema pronalasku koje su pogodne za, i/ili su formulsane za intranazalno davanje su poželjno obezbeđene pomoću doznih sredatava koja su pogodna za nazalno davanje. Takva dozna sredstva mogu sadržati jednu kompoziciju u obliku praha sušenog raspršivanjem u obliku spreja prema pronalasku, ili mogu sadržati dve ili više takvih kompozicija. U poslednjem slučaju, sredstva za doziranje sadržaće dve ili više dozne količine pomenute kompozicije prema pronalasku, pri čemu će svaka dozna količina sadržati farmakološki efikasnu dozu farmakološki-aktivnog jedinjenja (na koje se ovde takođe poziva kao na’lekove’, farmaceutski aktivne sastojke i/ili ’aktivne sastojke’.

[0070] Dve ili više kompozicija prema pronalasku mogu biti davane intranazalno, ili ponovljenim aktiviranjem uređaja koji ili sadrži, ili je u komunikaciji sa sredstvima za doziranje. Kompozicije prema pronalasku mogu prema tome biti prisutne u oviru odgovarajućeg uređaja (npr. nazalnog aplikatora ili dozatora (insuflatora), na primer kao što je dole opisano), i/ili mogu biti prisutne u okviru kontejnera ili rezervoara koji je deo, je dodatak na, i/ili je pogodan da bude smešten na, takav aplikator. Takvi kontejner ili rezervoar mogu sadržati jednu ili više kompozicija prema pronalasku, pri čemu svaka sadrži farmaceutski-efikasnu doznu količinu pomenutih aktivnih sastojaka.

[0071] Na ovaj način, odgovarajuća sredstva za doziranje i/ili nazalni aplikatori mogu biti aktivirani samo jedom da se dostavi jedna kompozicija prema pronalasku koja sadrži odgovarajuću dozu aktivnog sastojka posle aktiviranja (tj. doznu jedinicu za jednokratnu upotrebu), može biti aktivirana više od jednom da dostavi dve ili više kompozicija prema pronalasku, od kojih svaka sadrži odgovarajuću dozu aktivnog sastojka, posle svakog takvog aktiviranja (tj. dozna jedinica za višekratnu upotrebu), i/ili može biti ponovo napunjena sa zamenskim izvorom kompozicije prema pronalasku (npr. kontejnerom ili rezervoarom), koji sadrži jednu ili više takvih kompozicija, da bi se obezbedila jedna i/ili višestruke doze i/ili dozni režimi. Kompozicije prema pronalasku mogu prema tome biti davane u obliku većeg broja čestica, pri čemu se čestice mogu pojedinačno i/ili kolektivno sastojati od i/ili sadržati kompozicije prema pronalasku.

[0072] Kompozicije prema pronalasku su prema tome pripremljene (inicijalno) u obliku čvrstih, suvih, tečljivih, višečestičnih prahova. Pod ’suv ’ uključujemo u suštini bez vode i drugih tečnih rastvarača, koji uključuje da je manje od oko 10%, kao što je manje od oko 5%, poželjnije oko 3%, kao što je manje od oko 2%, npr. manje od oko 1% formulacije je tečnost, kao što je voda.

[0073] Kako je gore navedeno, kompozicije prema pronalasku su obezbeđene u obliku amorfnih, mono-partikularnih prahova. One nisu sastavljene od fizičkih asocijacija dva ili više diskretnih, odvojenih setova čestica različitih sastojka u obliku smeše, kao što su naručene, ili interaktivne, smeše manjih čestica aktivnih sastojaka u vezi sa većim, ali odvojenim i hemisjki različitim česticama supstanca nosača. Te pomenute, kompozicije prema pronalasku mogu biti obezbeđene kao male čestice koje mogu naknadno prionuti na odvojene, velike čestice nosača u interaktivnoj smešu i takva pojava može biti korisna ukoliko je dozni oblik namenjen za inhalaciju na primer u pluća, (videti npr. J. Drug Delivery, Art. ID 5635010, 1-19 (2018)).

[0074] Kao što je ovde prethodno pomenuto, postupak dobijanja farmaceutskih proizvoda koji pokazuju odličan rok trajanja, u smislu i fizičke i hemijske stabilnosti, kada se čuva pod normalnim uslovima čuvanja, kako je ovde definisano.

[0075] Kompozicije prema pronalasku su poželjno pripremljene postupkom sušenja raspršivanjem u obliku spreja. Stručnjak iz ove oblasti će znati da postupak ’sušenja raspršivanjem u obliku spreja’ obuhvata bilo koji postupak dobijanja oblika suvog praha iz tečnosti, uključujući rastvor ili suspenziju (uključujući kašu) koja obuhvata brzo sušenje pomoću vrelog gasa da pretvori struju tečnosti u ispareni rastvarač i čestice čvrste supstance, gde čestice čvrste supstance sadrže rastvornu supstancu koja je prethodno bila rastvorena u rastvoru, i/ili čestice su prethodno suspendovane u uparenoj tečnosti.

[0076] Odgovarajuća operma za sušenje raspršivanjem obuhvata neki oblik sredstava za atomizaciju, kao što je mlaznica, koja disperguje tečnost u sprej sa relativno jednoobraznom veličnom kapljica. Takva sredstva mogu uključivati bilo koje sredstvo koje je u stanju da proizvede suv, slobodno tečljivi prah, i može uključivati vrtložne mlaznice visokog pritiska, rotacione diskove i/ili atomizere u obliku točka, mlaznice za jednu tečnost pod visokim pritiskom, mlaznice za dve tečnosti i/ili ultrazvučne mlaznice.

[0077] Sušenje raspršivanjem u obliku spreja može biti sušač sa jednim ili višestrukim efektom, i može sadržati integrisani i/ili spoljašnji vibrirajuči fluidizovani sloj, separator čestica i/ili sredstva za sakupljanje koja mogu biti bubanj ili ciklon.

[0078] Prema daljim aspektima pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje kompozicije prema pronalasku, pri čemu pomenuti postupak obuhvata korake:

i) mešanja zajedno jednog ili više sastojaka i farmaceutski-prihvatljivih materijala nosača, u odgovarajućem isparljivom rastvaraču,

ii) sušenje rasprešivanjem u obliku spreja smeše iz koraka i).

[0079] Poželjni isparljivi rastvarači uključuju vodu, ili organske rastvarače, kao što su niži alkil alkoholi (npr. etanol), ugljovodonici (npr. C5-10alkani), haloalkani, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, aceton, itd., ili njihove smeše.

[0080] Mi smatramo da je poželjno mešanje zajedno aktivnog sastojka, farmaceutski-prihvatljivih materijala nosača, estra saharoze i drugih opcionih sastojaka kako je ovde opisano, sa rastvaračima dovodi do rastvora koji može biti sušen raspršivanjem u obliku spreja.

[0081] Materijali farmaceutski-prihvatljivih nosača koji su korišćeni u kompozicijama prema pronalasku su materijali koji, u odgovarajućoj kombinaciji, su pogodni (i/ili dozvoljeni) za farmaceutsku upotrebu i/ili za transmukozno (npr. sublingualno ili naročito intranazalno) davanje, i u stanju su da se održi njihov fizički i/ili hemijski integritet, i/ili ne utiče na fizički i/ili hemijski integritet bilo kog aktivnog sastojka i/ili bilo kojih drugih sastojaka koji su ili mogu biti prisutni u kompoziciji (kao što je alkil saharid), u čvrstom stanju, pod normalnim uslovima skladištenja.

[0082] Dobro je poznato da značajne poteškoće mogu se javiti u pokušaju dobijanja i hemijski i fizički stabilnih čvrstih kompozicija, kao što su prahovi. Ukoliko fizički oblik kompozicije se menja pod normanim uslovima skladištenja (npr. od slobodno tečljivog praha do aglomerirane mase koja se teško ispušta), verovatno vodi do nereproduktibilne doze aktivnog sastojka. Ovo je naročito tako kada se raspoređuje kompozicija iz, ili pomoću nazalnog aplikatora ovde opisanog, gde takva aglomeracija može dovesti do potpune nemogućnosti da se dozira aktivni sastojak.

[0083] Slično, za višestruke dozne jedinice koje sadrže dve ili više doza kompozicije, takva stabilnost je kritična da osigura reproduktibilnost doze aktivnog sastojka u toku vremena. Bilo koji od ovih problema može imati štetan uticaj na subjekta i/ili dovodi u značajan rizik dobrobit subjekta.

[0084] Za izvesne kompozicije prema pronalasku, izlaganje atmosferskoj vodi može dovesti do kompozicija u obliku praha koje su u manje stabilnom čvrstom stanju. Na primer, izlaganjem izvesnim (npr. višoj) relativnoj vlažnosti može uticati na fizički oblik kompozicije, na primer tendenciju da postanu tečne, i/ili snižavanjem temperatura prelaska u staklo kompozicija, i/ili pojedinačnih komponenti kompozicije, kao što su materijali nosača ili na drugi način.

[0085] Prema tome, kompozicije prema pronalasku, i farmaceutske formulacije i sredstva za doziranje (kao što su nazalni aplikatori) koji ih sadrže, su poželjno spakovani unutar kontejnera koji suštinski sprečavaju ulazak atmosferske vode u ovde definisanim uslovima čuvanja. Takvi kontejneri mogu uključivati materijale za pakovanje, kao pakovanja blistera i kapsula i aluminijumska toplotno zatvorena pakovanja i/ili termooblikovanu plastiku.

[0086] Izraz ’zadržavanje fizičkog i hemijskog integriteta’ suštinski označava hemijsku stabilnost i stabilnost čvrstog stanja.

[0087] Pod ’hemijska stabilnost’, mi uključujemo da bilo koja kompozicija prema pronalasku može biti čuvana u izolovanom čvrstom obliku, kada je formulisana u farmaceutsku formulaciju ili dozni oblik, i/ili kada je napunjena u farmaceutska sredstva za doziranje, kao što su nazalni aplikator ili njegov rezervoar (sa ili bez odgovarajućeg farmaceutskog pakovanja), pod normalnim uslovima skladištenja, sa neznatnim stepenom hemijske degradacije ili raspadanja ili kompozicije per se ili aktivnog sastojka koji je njom obuhvaćen.

[0088] Pod ’stabilnost u čvrstom stanju’, mi uključujemo da bilo koja kompozicija prema pronalasku može biti čuvana u izolovanom čvrstom obliku, kada je formulisana u farmaceutsku formulaciju ili dozni oblik, i/ili kada je napunjena u farmaceutska sredstva za doziranje, kao što je nazalni aplikator ili njegov rezervoar (sa ili bez odgovarajućeg farmaceutskog pakovanja), pod normalnim uslovima čuvanja, sa neznatnim stepenom transformacije čvrstog stanja (npr. kristalizacija, rekristalizacija, gubitak kristalnosti, fazni prijelaz čvrstog stanja (npr. između staklastog ili gumenog stanja, ili aglomerisanog oblika)), hidratacija, dehidratacija, solvatizacija ili desolvatizacija ili kompozicije per se ili ovde uključenog aktivnog sastojka.

[0089] Primeri ’primeri normalnih uslova čuvanja’ za kompozicije prema pronalasku, bio u obliku farmaceutske formulacije ili doznog oblika, i/ili kada su napunjene u farmaceutska sredstva za doziranje napunjena u aplikatore, uređaje, rezervoare za lekove (kao što su kanisteri ili kontejneri) ili drugačije, obuhvataju temperature između oko -50°C i oko 80°C (poželjno između oko -25°C i oko 75°C, kao što je oko 50°C), i/ili pritiske između oko 0.1 i oko 2 bara (poželjno atmosferski pritisak), i/ili izlaganje na oko 460 luksa UV/vidljivog svetla, i/ili relativne vlažnosti između oko 5 i oko 95% (poželjno oko 10 do oko 40%), za produžene periode (tj. veći od ili jednaki do oko dvanaest, kao što je oko šest meseci.

[0090] Pod takvim uslovima, kompozicije prema pronalasku (i/ili aktivni sastojci koji se u njoj nalaze) mogu se naći da su manje od oko 15%, poželjnije manje od oko 10%, a naročito manji od oko 5%, hemijski degradirane/raspadnute, i/ili transformisanog čvrstog stanja, kada je pogodno. Stručnjak iz ove oblasti će znati da gore pomenute gornje i donje granice za temperaturi i pritisak predstavljaju ekstreme normalim uslovima čuvanja i da izvesne kombinacije ovih ekstrema neće se osetiti tokom normalnog skladištenja (npr. temperature od 50°C i pritiska od 0.1 bar).

[0091] Takva hemijska i, naročito, fizička stabilnost je važna u kompoziciji u čvrstom stanju, kao što je prah da bi se osigurala da je odgovarajuća doza davana pacijentu. Ovo je naročito tako kada se kompozcija daje intranazalno.

[0092] Naročito poželjni farmaceutsko prihvatljivi materijali koji mogu biti korišćeni za dobijanje kompozicija prema pronalasku, i koji poseduju ovde pomenute kompozicije obuhvataju, kao disaharidnu komponentu, maltitol, trehalozu, sukralozu, saharozu, izomalt, maltozu i, posebno laktozu (uključujući β-D-laktozu i α-D-laktozu, naročito α-D-laktozu monohidrat)

[0093] Komponenta polimernog materijala sadrži hidroksipropilmetil celulozu (hipromelozu, HPMC) ili dekstrin, kao što je dekstrin, ciklodekstrini i linearni ili razgranti dekstrini, kao što je maltodekstrini.

[0094] Poželjniji polimerni materijali uključuju hidroksipropilmetil celulozu (kao što je hipromeloza 2906, poželjno hipromeloza 2910 (tj. ’E’-tipova), i poželjnije USP/NF hipromeloza 2208 (tj. ’K’-tipova)), i slično, ili, posebno, dekstrini, uključujući cikodekstrine (npr. α-, β-i γ-cikodekstrine i njihove derivate, kao što su, 2-hidroksipropil-γ-cikodekstrin, natrijumova so sulfobutiletar β-ciklodekstrina, nasumično metilovani β-ciklodekstrin, razgranati β-ciklodekstrin i slično i, naročito, 2-hidroksipropil-βciklodekstrin); i linearni i razgranati dekstrini, kao što su maltodekstrini, koji su klasifikovani po DE (dekstroznom ekvivalentu), koje može biti između 3 i 20 (što je viša DE vrednost, kraća je prosečna dužina glukoznih lanaca), naročito maltodekstrina sa DE između 6 i 15, kao što je 8 i 12.

[0095] U bilo kom slučaju, pogodni polimeri za upotrebu u kompozicijama prema pronalasku treba da imaju molekulsku masu koja je dovoljno visoka da, kada se koriste u bilo kojoj količini u kombinaciji sa disaharidima, su u stanju da obrazuju pogodni materijal nosača za aktivni sastojak.

[0096] Za bilo koji dati polimer, dužina polimernog lanca (i prema tome molekulska masa) je direktno proporcionalna njenoj viskoznosti. Drugim rečima, viskoznost rastvora polimera je proporcionalna molekulskoj masi ili dužini lanca specifičnog polimera.

[0097] U ovom pogledu, može biti poželjno da polimer ima relativnu vrednost viskoznosti na 20°C ne veću od oko 1000 (poželjnije ne veću od oko 120, kao što je ne veću od oko 60, i određenije ne veću od oko 10) mPa<∗>s, kako je mereno, za bilo koji dat i u suštini:

(a) vodorastvorni polimer, kao 2 mas% rastvora polimera u vodi standardim USP postupcima za viskoznost, tj. <911> postupak I, i/ili <912> postupak I; i

(b) vodonerastvorni polimer, kao 5 mas.% rastvor polimera u pogodom organskom rastvaraču, kao što je aceton, metanol, etanol, izopropil alkohol, etil acetat, acetonitril, dihlorometan, toluen i njihove smeše, gde sistem rastvarača može biti suv ili parcijalno vodeni, USP postupkom d <911> postupak I.

[0098] Stručnjak iz ove oblasti će znati koji je test pogodniji za testirani polimer.

[0099] Smeše bilo kojih od gore navedenih lista disaharida i/ili polimernih materijala mogu biti korišćene.

[0100] Količine materijala nosača koje mogu biti korišćene u kompozicijama prema pronalasku su tipično u opsegu od oko 5% do oko 99.9%, uključujuči do oko 99% (npr. do oko 95% ili oko 90%), kao što je oko 10% (npr. oko 25%, uključujući oko 35%) do oko 85%, uključujući oko 50% do oko 75%, masenih, zasnovanih na ukupnoj masi kompozicije (bilo jedna doza pomenute kompozicije je uključena u sredstva za doziranje ili drugo).

[0101] Poželjno je da kombinacija materijala nosača je u stanju da dovede do kompozicije prema pronalasku koja ima temperaturu prelaska u staklo (Tg) koja:

(a) omogućava njeno dobijanje kao tvrde i/ili krte, ’staklaste’, amorfne, u sprašenom fizičkom obliku, koji može biti lako formulisan u farmaceutskoj formulaciji ili doznom obliku, i/ili napunjen u pogodna sredstva za doziranja, kao što je nazalni aplikator, ili rezvervoar leka i/ili kontejner u okviru, ili pored, takvog aplikatora, kako je ovde opisano; i

(b) je dovoljno visoka da, posle takve farmaceutske formulacije, dozni oblik ili sredstva za dozirane, kao što je aplikator ili rezervoar, je upakovan kako je ovde opisano, i gde je podvrgnut na visoku spoljašnju temperaturu (npr. do izmešu oko 50<o>C i oko 80<o>C), on ostaje u staklastom stanju, pre nego je transformisan u viskoznije ili gumeno stanje, i/ili kristalno stanje.

[0102] Takve ekstremne spoljne temperature se često doživljavaju unutar vozila u vrelim i/ili sunčanim klimama, gde će vozila parkirana u produženim vremenskim periodima na punom suncu, gde posledično dobijena toplota može biti ogromna. Ukoliko Tg kompozicije prema pronalasku je nizak, kompozicija može se transformisati posle izlaganja tako visokim temperaturama u tako viskoznom/gumastom stanju, to će dovesti do neefikasnog doziranja kompozicije prema pronalasku, na primer neefikasnom pražnjenju kompozicije iz sredstava za doziranja, aplikatora ili rezervoara (i takođe doze(a) aktivnog sastojka) jednom kada se sredstva za doziranje ili aplikator aktiviraju. Pored toga, suviše nizak Tg može uticati na raspadanje i/ili rastvaranje kompozicija prema pronalasku u obliku tableta za sublingvalnu ili peroralnu upotrebu.

[0103] U ovom pogledu, mi više volimo da najniža merljiva Tg kompozicije prema pronalasku je bar oko 40<o>C, kao što je bar oko 50<o>C, kao što je bar oko 55<o>C, uključujući bar oko 60<o>C, kad je mereno pri relativnoj vlažnosti od do oko 35%, kao što je do oko 30%, uključujući do oko 25% (npr. do oko 20%, kao što je manje od oko 15%, npr. manje od oko 10%). Pod ’najniža merljiva Tg’, mi podrazumevamo da kompozicija prema pronalasku može sadržati čestice koje su heterogene po njihovoj prirodi.

Posebno, čestice mogu sadržati diskrene regione materijala nosača, ili njihovih kompozitinih smeša, i tako mogu posedovati pojedinačne i odvojene Tg vrednosti. Biće jasno stručnjaku iz ovde oblasti da vrednost najniže merljive Tg ima jak uticaj na fizičku stabilnost kompozicije.

[0104] Ustanovili smo da kompozicije prema pronalasku sadrže kombinaciju disaharida i HPMC kako je ovde definisano i/ili naročito, dekstrin je u stanju da doprinese do odgovarajućeg nivoa fizičke i hemijske stabilnosti kompozicija i aktivnih sastojaka kada se poredi sa drugim materijalima nosačima, kada se koriste sami ili u izolaciji.

[0105] Naročito poželjni materijali nosača prema tome uključuju trehalozu ili poželjnije laktozu, kao što je α-D-laktoza monohidrat, i dekstrin, i naročito ciklodekstrin, kao što je 2-hidroksipropil-βciklodekstrin, ili maltodekstrin, kao što je maltodekstrin 12DE. Mi smo ustanovi da takva kombinacija materijala nosača može biti sušena raspršivanjem u obliku speja zajedno sa aktivnim sastojkom i tako estrom saharoze u odgovarajučim odnosima da bi se dobila kompozicija prema pronalasku koja poseduje obe željenu fizičku i hemijsku stabilnost pod normalnim uslovima čuvanja, kako je ovde definisano.

[0106] Ustanovili smo da relatvne količine disaharida i polimernih sastojaka u materijalu nosača (i naročito kada je polimer dekstrin) mogu biti napravljena da osiguraju zahtevani nivo fizičke i/ili hemijske stabilnosti aktivnih sastojaka, dok u isto vreme, se ne snižava Tg kompozicije prema pronalasku na takav način da utiče na njegovu fizičku stabilnost.

[0107] Ustanovili smo da odnos između oko 50:1 do oko 1:50 disaharid: polimer (npr. dekstrin) u odnosu na masu, zasnovan na ukupnoj masi kompozicije, može raditi u zavisnosti od korišćenog aktivnog sastojka. Poželjni odnosi su u opsegu od oko 10:1 do oko 1:40 (uključujući do oko 1:30 ili do oko 1:20), na primer između oko 2:1 i oko 1:10, poželjnije oko 1:1 do oko 1:8 disaharid: polimer (npr. dekstrin) masenih, zasnovanih na ukupnoj masi kompozicije.

[0108] Koji god da su njihovi odnosi u krajnjoj smeši, kompozicije prema pronalasku uključuju materijale nosača sušene raspršivanjem u obliku spreja koji sadrže kombinaciju disaharida i polimernog materijala (npr. dekstrina). Prema tome, materijal nosača može biti pripremljen sušenjem raspršivanjem u obliku spreja materijala nosača zajedno sa drugim esencijalnim sastojcima da bi se obrazovala kompozicija prema pronalasku ili, poželjnije, je napravljen in situ sušenjem zajedno raspršivanjem u obliku spreja svih esencijalnih komponenti kompozcije prema pronalasku.

[0109] Aktivni farmaceutski sastojak koji je korišćen u kompozicijama prema pronalasku je epinefrin (adrenalin).

[0110] Gore pomenuti aktivni sastojak može biti obezbeđen u obliku (npr. farmaceutski prihvatljive) soli, uključujući bilo koje takve soli koje su poznate u stanju tehnike i opisane za lekove koji su u pitanju u medicinskoj literaturi, kao što je Martindale -The Complete Drug Reference, 38th Edition, Pharmaceutical Press, London (2014) i dokumente na koje se u njoj poziva.

[0111] Drugačije, farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli i bazne adicione soli, soli koje mogu biti obrazovane konvencionalnim sredstvima, na primer reakcijom slobodne kiseline ili slobodne baze iz jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kome je so nerastvorna, praćeno uklanjanjem pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijum, pomoću standardnih tehnika (npr. in vacuo, sušenjem zamrzavanjem ili ceđenjem). Soli mogu takođe biti pripremljene pomoću tehnika poznatih osobama iz struke, kao što su izmena suprotog jona aktivnog sastojaka u obliku soli sa drugim suprotnim jonom na primer pomoću pogodne jonoizmenjivačke smole.

[0112] Posebne kisele adicione soli koje mogu biti pomenute uključuju karboksilante soli, kao što su sukcinat, tartarat, formijat, acetat, benzoat, oksalat, fumarat, maleat i slično, sulfonatne soli, kao što je metansulfonat, etansulfonat, toluensulfonat i slično, halogenidne soli, kao što su hidrohloridi, hidrobromidi i slično, sulfatne i fosfatne soli, kao što su sulfat ili fosfat i slično .

[0113] Posebne bazne adicione soli koje mogu biti pomenute uključuju soli obrazovane sa alkalnim metalima (kao što su Li, Na i K soli), zemnoalkalnim metalima (kao što su soli Mg i Ca ), ili drugim metalima (kao što su soli Al i Zn ) aminskim bazama (kao što su amonijum, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin).

[0114] Određenije, bazne adicione soli koje mogu biti pomenute uključuju Mg, Ca i, određenije, K i Na soli.

[0115] Kada su kompozicije prema pronalasku napravljene postupkom na bazi rastvarača, kako je gore opisano, uključujući pomoću postupka sušenja raspršivanjem u obliku spreja, ovo će dovesti do prisustva aktivnog sastojka u obliku u kom nije više u obliku kristalne soli jer je slobodno u njoj dispergovan, i inkapsuliran u, materijalima nosačima u amorfnom obliku. Međutim, bez obzira što nije u obliku kristalne soli, što bi bilo normalno u slučaju tipične smeše u čvrstom stanju i/ili sprašene kompozicije, kompozicije prema pronalasku mogu obezbediti malo do bez gubitka hemijske stabilnost aktivnog sastojka pod normalnim ovde pomenutim uslovima čuvanja .

[0116] Količina aktivnog sastojaka koja može biti korišćena u jednoj dozi kompozicije prema pronalasku mora biti dovoljna da ispolji farmakološki efekat. Za transmukozno- (npr. sublingualno-, bukalno-i, naročito, intranazalno-) davane kompozicije, ta količina ne treba da pređe oko 100 mg u pojedinačnoj dozi. Stvarne doze relevantnih aktivnih sastojaka gore pomenutih obuhvataju one koji su poznate u stanju tehnike i opisane za lekove u pitanju u medicinskoj literaturi, kao što je Martindale -The Complete Drug Reference, 38th Edition, Pharmaceutical Press, London (2014) i dokumentina koji se oni pozivaju. Međutim, kompozicije prema pronalasku može se naći da pokazuju dobru biodostupnost i/ili brzu apsorpciju, što dovodi do bržeg početka dejstva i/ili viših koncentracija u plazmi, u poređenju sa kompozicijama u prethodnom stanju tehnike koje sadrže isti sastojak .

[0117] Kompozicije prema pronalasku može se naći u ovom smislu da pokazuju iznenađujuće dobru biodostupnost i brzinu apsorpcije u poređenju sa odgovarajućim kompozicijama koje ne uključuju,na primer, estre saharoze i/ili uključuju različite ekscipijense koji su poznati da deluju kao površinski aktivna sredstva .

[0118] U ovom smislu, farmakološke odgovarajuće količine aktivnih sastojaka u kompozicijama prema pronalasku mogu biti manje od onih na koje se poziva u literaturi (vide supra). Takve količine mogu ipak biti određene od strane osobe iz struke i mogu varirati sa tipom i ozbiljnošću stanja koje se leči, i koje bi bile najpogodnije za pojedinačnog pacijenta. Ovo je takođe verovatno da varira sa prirodnom formulacije, kao i sa tipom i ozbiljnošću stanja koje se leči, kao i godinama, masom, polom, bubrežnom funkcijom, funkcijom jetre i odgovorom određenih pacijenata koji se leče .

[0119] U zavisnosti od krajnjeg doznog oblika koji se koristi, ukupna količina aktivnog sastojka koja može biti korišćena u kompoziciji prema pronalasku može biti u opsegu od oko 0.0002%, na primer oko 0.001%, kao što je oko 0.01%, uključujući oko 0.1%, (npr. oko 1%, oko 2% ili oko 5%), kao što je oko 10% (npr. oko 20%) do oko 95%, kao što je oko 75%, na primer oko 50%, npr. oko 40%, masenih na osnovu ukupne mase kompozicije. Ovo je nezavisno od broja odvojenih doza kompozicije (koje će biti iste) koje su na početku prisutne u doznim sredstvima pronalaska .

[0120] Za transmukozno, uključujući bukalno, sublingualno ili, poželjno, intranazalno, davanje, odgovarajuće doze aktivnog sastojka (sračunatog kao slobodna baza) po jediničnoj dozi su u opsegu od oko 1 mg do oko 100 mg (npr. oko 80 mg), kao što je između oko 1 mg i oko 60 mg (npr. oko 3 mg, kao što je oko 10 mg do oko 50 mg).

[0121] Kada su davane transmukozno, uključujući bukalno, sublingualno ili poželjno intranazalno, specifične doze epinefrina koje mogu biti korišćene u kompozicijama prema pronalasku (u svakom slučaju sračunate kao jedinjenje slobodne baze ) uključuju oko 0.1 mg do oko 5 mg (npr. oko 1 mg).

[0122] Za druge oblike davanja (npr. davanje injekcijom ili peroralno), odgovarajuće doze aktivnog sastojka (sračunatog kao slobodna baza) po jedničnoj dozi su u opsegu od oko 1 mg do oko 500 mg (npr. oko 400 mg), kao što je između oko 1 mg i oko 300 mg (npr. oko 3 mg, kao što je oko 10 mg do oko 200 mg).

[0123] Kada su davane pomoću puteva koji su drugačiji od transmukoznog, specifične doze epinefrina koje mogu biti korišćene u kompozicijama prema pronalasku (u svakom slučaju izračunate kao slobodna/baza ) jedinjenja) uključuju oko 0.1 mg do oko 5 mg (npr. oko 1 mg).

[0124] Prema daljem aspektu pronalaska obezbeđena je:

• kompozicija prema pronalasku za upotrebu u lečenju stanja koja su dalje navedena (na primer transmukoznim, kao što je intranazalno, davanje pomenute kompozicije).

[0125] U kompozicijama prema pronalasku korisnim za lečenje, na primer, alergijskih reakcija, uključujući ekstremne alergijske reakcije, kao što su anafilaktički šok, na primer, ubode/ujede insekata, hranu, lekove i/ili druge supstance. Prema tome obezbeđena je kompozicija prema pronalasku koja sadrži epinefrin za upotrebu u lečenju alergijske reakcije kao što je lečenje anafilkatičkog šoka.

[0126] Kompozicije prema pronalasku uključuju jedan ili više saharoznih estara.

[0127] Kompozicije prema pronalasku, mogu takođe uključiti, ili mogu takođe biti davane zajedno sa jednim ili više alkil saharida koji nije saharozni estar. Ostali alkil saharidi koji mogu biti korišćeni uključuju alkil glikozide, koji mogu biti definisani kao šećeri spojeni vezom za alkil grupu, kao što je C7-18alkil glikozid. Alkil glikozidi koji mogu uključivati alkil maltozide (kao što su dodecil maltozid), alkil glukozide, alkil saharozide, alkil tiomaltozide, alkil tioglukozide, alkil tiosaharozide i alkil maltotriozide. Međutim, poželjnije da je drugi alkil saharid šećerni estar koji estar sasharoze.

[0128] Drugi šećerni ekstri koji mogu biti korišćeni u kompozicijama prema pronalasku uključuju trisaharidne estre, kao što su estri rafinoze, monosaharidni estri, kao što su glukozni eksti, estri galaktoze i estri fruktoze, i/ili poželjno disaharidni estri, kao što su estri maltoze, estri laktoze, estri trehaloze.

[0129] Estri saharoze koji su korišćeni u kompozicijama prema pronalasku imaju vrednost hidrofilnoliofilne ravnoteže između 6 i 20. Izraz ’hidrofilno-liofilna ravnoteža’ (eng. hydrophilic-lipophilic balance - HLB) je izraz u stanju tehnike koji dobro razume osoba iz struke (videti, na primer, ’The HLB System: A Time-Saving Guide to Emulsifier Selection’, published by ICI Americas Inc, 1976 (revidiran 1980), u kom dokumetnu, poglavlje 7 (strane 20-21) obezbeđuju postupak kako se određuju HLB vrednosti). Što su veći lanci masnih kiselina u saharoznim estrima i veći je stepen esterifikacije, niža je HLB vrednost. Poželjne HLB vrednosti su između 10 i 20, poželjnije između 12 i 20.

[0130] Saharozni estri prema tome uključuju estre C8-22zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina, poželjno estre zasićenim masnih kiselina i poželjno estre C10-18masnih kiselina i najpoželjnije estre C12masnih kiselina. Naročito poželjne masne kiseline iz kojih mogu biti obrazovani saharozni estri uključuju erukinska kiselina, behenska kiselina, oleinska kiselina, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, miristinska kiselina i laurinska kiselina. Naročito poželjna takva masna kiselina je laurinska kiselina. Komercijalno dostupni saharozni estri uključuju one čvrste pod trgovinskim nazivom Surfhope<®>and Ryoto<®>(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Japan).

[0131] Saharozni estri mogu biti diestri ili monoestri masnih kiselina, poželjno monoestri, kao što je saharozni monolaurat. Stručnjak iz ove oblasti će znati da izraz ’monolaurat’ se odnosi na mono-estar laurinske kiseline, i da izrazi ’estar laurinske kiseline’ i ’laurat’ imaju isto značenje i mogu prema tome biti korišćeni zamenjivo. Komercijalno dostupni proizvodi monolaurata saharoze se takođe ponekad nazivaju kao ’laurat saharoze’. Komercijalno dostupni proizvodi monolaurat saharoze (ili saharozni laurat), kao što su Surfhope<®>D-1216 (Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Japan), koji mogu da sadrže male količine diestara i/ili viših estara saharoze, i manje količine drugih saharoznih estara i slobodne saharoze, su pogodni za upotrebu u pronalasku. Stručnjak iz ove oblasti će znati da bilo koje pozivanje na određeni estar saharoze uključuje komercijalno dostupne proizvode koje sadrže estar saharoze kao glavnu komponentu.

[0132] Poželjni estri saharoze sadrže samo jedan estar saharoze, što znači da pojedinačni estar saharoze (npr. komercijalno dostupan proizvod estra saharoze) sadrži pojedinačni estar saharoze kao glavnu komponentu (komercijalno dostupni proizvodi mogu sadržati nečistoće, na primer monoestarski proizvod može sadržati male količine diestara i/ili viših estra, takvi proizvodi mogu se smatrati da ’sadrže samo jedan saharozni estar’ u kontekstu prikazanog pronalaska). Kako je ovde korišćeno, izraz ’glavna komponenta’ se razume da se odnosi na glavnu komponentu (npr. veću od oko 50%, kao što je oko 70% masenih/masi ili zapremine/zapremini) u smeši saharoznih estara, kao što su uobičajeni komercijalno dostupni proizvodi površinski aktivnih sredstava, koji su tipično prodavani sa izvesnim opsegom estarskih kompozicija.

[0133] Naročito poželjan estar saharoze je saharozni monolaurat.

[0134] Bilo da je uključen u kompoziciju prema pronalasku, ili u krajnji dozni oblik koji uključuje jednu ili više kompozicija prema pronalasku, količine saharoznog estra koje mogu biti korišćenje mogu biti u opsegu od oko 0.1% do oko 10%, kao što je oko 0.5% do oko 5%, poželjno oko 0.75% do oko 3% (npr. do oko 2%, kao što je oko 1%), masenih, zasnovano na ukupnoj masi kompozicije.

[0135] Dalje, opciono, dodatni ekscipijenti mogu biti korišćenu u okviru, ili davani zajedno sa, kompozicijama prema pronalasku, uključujući jedan ili više (drugih) površinski aktivnih sredstava. Površinski aktivna sredstva koja mogu biti pomenuta uključuju polioksietilenske estre (npr. Myrj<™>), uključujući polioksil 8 stearat (Myrj<™>S8), polioksil 32 stearat (Gelucire<®>48/16), polioksil 40 stearat (Myrj<™>S40), polioksil 100 stearat (Myrj<™>S100), i polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor<®>HS 15), polioksietilen alkil etstri (npr. Brij<™>), uključujući polioksil cetostearil etar (npr. Brij<™>CS12, CS20 i CS25), polioksil lauril etar (npr. Brij<™>L9 i L23), i polioksil stearil etar (npr. Brij<™>S10 i S20), i polioksilgliceridi (npr. Gelucire<®>), uključujući lauroil polioksilgliceridi (Gelucire<®>44/14) i stearoil polioksilgliceridi (Gelucire<®>50/13), sorbitan estri (npr. Span<™>), uključujući sorbitan monopalmitat (Span<™>40) i sorbitan monostearat (Span<™>60), polisorbate (Tweens<™>), uključujući polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbat 60 (polioksietilen (20) sorbitan monostearat) i polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), i natrijum lauril sulfat; i monoacil gliceroli (monogliceridi), kao što su 2-oleoilglicerol, 2-arahidonoilglicerol, monolaurin, glicerol monomiristat, glicerol monopalmitat, gliceril hidroksistearat i, poželjno, glicerol monostearat, glicerol monooleat (e.g. Cithrol<®>) i glicerol monokaprilat (e.g. Capmul<®>).

[0136] Drugi opcioni dodatni sastojci (ekscipijensi) koji mogu biti uključeni, ili biti davani zajedno sa, kompozicijama prema pronalasku, uključuju izotonična i/ili osmotska sredstva (npr. natrijum hlorid), sterole (ili steroidne alkohole), kao što je holesterol i fitosteroli (npr. kampesterol, sitosterol, i stigmasterol); antioksidansi (npr. natrijum metabisulfit ili, dodatno, α-tokoferol, askorbinska kiselina, kalijum askorbat, natrijum askorbat, askorbil palmitat, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol, dodecil galat, oktil galat, propil galat, etil oleat, monotioglicerol, vitamin E polietilen glikol sukcinat, ili timol); sredstva za helatiranje (kompleksiranje) (npr. etilen diamin tetra sirćetna kiselina (EDTA), limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina, maltol i galaktoza, uključujući oblike soli bilo kog od ovih sredstava); sredstva za održavanje (npr. benzalkonijum hlorid ili, dodatno, benzil alkohol, borna kiselina, parabeni, propionska kiselina, fenol, krezol, ili ksilitol); sredstva za modifikovanje viskoznosti ili sredstva za geliranje (kao što su derivati celuloze, uključujući hidroksipropilcelulozu, metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, itd., skrobove i modifikovane skrobove, koloidni silicijum dioksid, aluminijum metasilikat, polikarbofile (npr. Noveon<®>), karbomere (e.g. Carbopol<®>) i polivinilpirolidon); mukoadhezivne polimere, kao što su karboksimetil celuloza, modifikovana celulozna guma i natrijum karboksimetil celuloza (NaCMC); derivati skroba, kao što su umereno umreženi skorb, modifikovani skrob i natrijum skrob glikolat; umreženi polivinil pirolidon, akrilni polimer, kao što je karbomer i njegovi derivati (Polycarbophyl, Carbopol<®>, etc.); polietilen oksid (PEO); hitosan (poli-(D-glukozamin)); prirodni polimeri, kao što su želatin, natrijum alginat, pektin; skleroglukan; ksantan gume; guar guma; poli ko-(metilvinil etar/anhidrid maleinske kiseline); i kroskarmeloza (npr. natrijum kroskarameloza); sredstva za puferovanje pH (npr. limunska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, ili glicin, ili njihove odgovarajuće soli, kao što je natrijum citrat); sredstva za bojenje; pospešivači prodiranja (npr. izopropil miristat, izopropil palmitat, pirolidon, ili trikaprilin); drugi lipidi (neutralni i polarni); aromatične karboksilne kiseline, kao što je benzojeva kiselina opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih između metil, hidroksil, amino, i/ili nitro, na primer, toluinska kiselina ili salicilna kiselina; i, ukoliko je pogodno, sredstva za korekciju ukusa (npr. limun, prah peperminta ili, poželjno, mentol), zaslađivači (npr. neohesperidin, acesulfam K ili, poželjno sukraloza) i sredstva za bojenje.

[0137] Ukupne količine takvih ’dodatnih’ ekscijenasa (uključujući površinski aktivna sredstva koja nisu estar saharoze koji mogu biti prisutni u kompozicijama prema pronalasku) koja mogu biti uključena u kompozicije prema pronalasku per se (bez obzira na dozni oblik u koji su uključeni) mogu takođe biti do oko 15% (npr. oko 10%), kao što je do oko 5%, masenih, na osnovu ukupne mase kompozicije.

[0138] Ukupne količine takvih ’dodatnih’ ekscipijenasa koje mogu biti uključene u krajni dozni oblik uključujući jednu ili više kompozicija prema pronalasku mogu biti do 99.99%, kao što je do oko 99.9%, uključujući do oko 99%, na primer do oko 90%, na primer ukoliko jedan ili više dodatnih ekscipijenata su punioci ili nosači u tableti, filmu ili slično.

[0139] Stručnjak iz ove oblasti će znati da, ukoliko je uključen bilo kakav dodatni opcioni sastojak u kompoziciji prema pronalasku, priroda tih sastojaka i/ili količine tih sastojaka koje su uključene, ne treba da imaju štetan uticaj na Tg kompozicije zbog gore opisaninih razloga. U ovom pogledu, takvi opcioni sastojci mogu biti ugrađeni u postupak sušenja raspršivanjem (tj. pomešani zajedno sa aktivnim sastojkom i materijalima nosača u odgovarajućem isparljivom rastvaraču i zatim sušeni raspršivanjem), ili mogu biti uključeni odvojeno u mnoštvo čestica sušeno raspršivanjem.

[0140] Kompozicije prema pronalsku mogu biti korišćene kao lek (humani i veterinarski), i prema tome u lečenju pacijenata kome je potrebno lečenje stanja kako je ovde opisano.

[0141] Pod ’lečenje’ takvih stanja, mi uključujemo profilaksu ili dijagnozu takvih stanja, pored terapeutskih, simptomatskih i palijativnih lečenja.

[0142] Kompozicije prema pronalasku mogu biti davane bilo kojim pogodnim sredstvom za doziranje koje je poznato stručnjaku iz ove oblasti. Kompozicije prema pronalasku mogu biti davane transmukozno i posebno intranazalno, pomoću pogodnog nazalnog aplikatora ili dozatora, sredstava, sredstava koja su u stanju da daju pogodnu dozu aktivnog sastojka u obliku jedne ili više kompozicija prema pronalasku u nazalnu šupljinu.

[0143] Pogodna nazalna srestva za doziranje i/ili aplikator treba da bude u stanju da smesti i čuva, jednu ili više doza same kompozicije prema pronalasku, ili da bude u stanju da se prikači za rezervoar/kontejner koji smešta i čuva jednu ili više doza kompozicije prema pronalasku, i da se to postigne bez posledice značajnog gubitka fizičkog i hemijskog integriteta kompozicije, uključujući i ulazak vode. Na ovaj način, kompozicija će se moći koristiti odmah pošto uređaj za primenu aktivira od strane krajnjeg korisnika (bez obzira da li je to korišćenje jedne ili više doza), pri čemu će aplikator dostaviti kompoziciju (npr. prah) sa odgovarajućom dozom aktivnog sastojka kako je ovde definisano na nazalnu mukozu subjekta.

[0144] Odgovarajuća sredstva za primenu su opisana u prethodnom stanju tehnike. Kada su korišćena sa kompozicijama prema pronalasku, takve kompozicije mogu biti napunjene u rezervoar koji je za njega povezan, ili obrazuje deo, takvog sredstva za primenu, u kome se nalazi do aktiviranja sredstva za primenu ili dozatora. Odavde nadalje izrazi ’aplikator’, ’dozator’, ’uređaj’ ’sredstva za primenu’, ’sredstva za davanje’, ’uređaj za primenu’, ’uređaj za doziranje’ i ’nsuflator’ mogu biti korišćeni zamenjivo i znače isto.

[0145] Takva sredstva za primenu mogu prema tome takođe uključivati mehanizam za izbacivanje formulacije praha iz rezervora kroz izlazna sredstva, pri čemu izlazna sredstva obuhvataju bilo šta veličine za postavljanje unutar humane nozdrve, kao što je odgovarajuće obrazovani rasprskivač.

[0146] Prema tome, aplikator treba da bude u stanju da obezbedi reproduktibilnu i dovoljnu količinu formulacije u prahu u jednom koraku davanja (i na način u kome uređaj ne zahteva ’prethodnu pripremu’), koja će obezbediti terapeutsku dozu aktivnog sastojka.

[0147] Nazalni aplikatori /inhalatcioni uređaji koji mogu biti korišćeni za davanje kompozicija prema pronalasku u obliku prahova mogu uključivati primene višestrukih doza, kao što su inhalacioni uređaji sa odmerenom dozom (eng. metered dose inhalation devices - MDIs), inhalacioni uređaji sa suvim prahom (eng. dry powder inhalation devices - DPIs; uključujući niske, srednje i visoko otporne DPIs) i soft mist inhalacione uređaje (SMIs) koji mogu biti prilagođeni na osnovu tehnologije koja je poznata u oblasti davanja aktivnih sastojaka u pluća.

[0148] Kod MDIs, kompozicije prema pronalasku treba da budu u stanju da obrazuju stabilnu suspenziju kada se suspenduju u rastvaračima koji su ovde uglavnom korišćeni, kao što su propelatni, pri čemu propelanti imaju dovoljan pritisak pare da obrazuju aerosole posle aktivacije uređaja za davanje (npr. ugljovodonici, florougljenik, florougljenik koji sadrži vodonik ili njihove smeše).

[0149] Međutim, ukoliko je nazalni aplikator za davanje jedne doze iz koga se kompozicija dozira posle aktivacije, pogodna sredstva za primernu ili uređaji za davanje pojedinačnih doza aktivnih sastojka uključuju one opisane u US 6,398,074, US 6,938,798 ili US 9,724,713. Slike 1 i 2 prikazanih prijava su zasnovane na Sl.1 i Sl.2, tim redom, US 6,398,074, i slike 3 do 7 su zasnovane na Sl.19 do Sl.23, tim redom, US 9,724,713. Obe su ilustracije aplikatora koji mogu biti korišćene za davanje kompozicije prema pronalasku intranazalno.

[0150] Na slici 1, uređaj čini gornje telo /glava 1 za doziranje sa ugrađenim izlaznim kanalom 40 (tj. deo ’izlazna sredstva’ kakoje ranije opisano) i sredstva 60 za hvatanje koja dozvoljavaju korisniku da aktivira uređaj. Unutar gornjeg tela /glave 1 za doziranje montiran je element, označen u njegovom sklopu pozivnim brojem 2, koji čini rezervoar 10 i vazdušna komora 22 za nalet vazduha 20. Moguće je za ovaj element 2 da bude proizveden iz jednog dela sa telom 1. Donje telo 3 je takođe obezbeđeno u cilju da omogući klizanje u odnosu na gornji deo tela 1 i relativno na element 2, korisnik vrši silu pritiska na niže telo da bi aktivirao uređaj.

[0151] Rezervor 10 sadrži jednu dozu kompozicije prema prikazanom pronalasku. Rezervoar 10 ima ulaz 11 za vazduh i izlaz 15 za proizvod. Uređaj 12 za zadržavanje proizvoda, sadrži rešetku koja je propusna za vazduh, postavljena je na ulazu 11 za vazduh da zadrži proizvod u rezervoaru 10 sve dok se kompozicija ne dozira. Izlaz 15 proizvoda je blokiran, poželjno na zaptivajući način, pomoću loptice 16 za zatvaranje, koja se uklanja iz svog blokirajućeg položaja protokom vazduha kada se aplikator aktivira i proizvod se dozira.

[0152] Kada korisnik aktivira uređaj, vrši se pritisak na klip 25 na takav način da klip 21 sabija vazduh 20 koji se nalazi u komori 22. S obzirom da je rešetka 12 propustljiva za vazduh, kompresija vazduha u komori 22 kreira nalet vazduha koja se prenosi u rezervoar 10 i posledično dolazi do loptice 16 za zatvaranje koja blokira izlaz 15 proizvoda.

[0153] Dimenzije loptice 16 za zatvaranje i njegno fiksiranje na izlazu 15 za proizvod rezervoara su takve da je loptica 16 uklonjena iz blokirajućeg položaja, kada je minimalni prethodno određeni pritisak stvoren kroz rezervoar 10 pomoću naleta vazduha 20.

[0154] Predkompresija stvorena lopticom 16 za zatvaranje osigurava da kada se ukloni iz blokirajućeg položaja, akumulirana energija u ruci korisnika je takva da se klip 21 integralan sa klipom 25 pokreće unutar komore 22 tako stvarajući nalet vazduha 20, odnosno strujanje vazduha pogodno za fino raspršivanje doze u obliku speja kompozcije pronalaska.

[0155] Kada se dostigne minimalni pritisak, loptica se brzo kreće ka izlaznom kanalu 40 uređaja i struja vazduha 20 nastala naletom izbacije u suštini svu dozu kompozicije prema pronalasku koja se nalazi u rezervoaru 10.

[0156] Poželjno, izlazni kanal 40 ima prečnik veči od prečnika loptice 16 za zatvaranje u cilju omogućavanja da doza proizvoda bude izbačena kroz izlazni kanal 40 protičući oko loptice 16. Kako je prikazano na slici 2, koja predstavlja isti uređaj posle aktiviranja, kanal 40 sadrži sredstvo 41 za zaustavljanje ili fiksiranje loptice 16 u cilju sprečavanja njenog izbacivanja iz uređaja kada se izbacuje proizvod.

[0157] Drugo izvođenje koje može biti korišćeno za davanje kompozicija prema pronalasku intranazalno je obezbeđeno u US 9,724,713 u koloni 7, red 50 do kolone 8, red 61 i slike 19 do 23, koje su reprodukovane na slikama 3 do 7 ove prijave.

[0158] U ovom izvođenju, rezervoar 10 je osiguran u gornjem telu/glavi 1 za doziranje koja obuhvata izlazni kanal 40 dozatora (tj. deo ’izlaznog sredstva’ kako je prethodno opisano), koji ima sredstvo za hvatanje ili oslonac 60 za prste, koji dozvoljavanju korisniku da aktivira uređaj. Radijalno rame 37 (videti sliku 5) gornjeg tela/glave 1 za doziranje poželjno definiše sklopljeni položaj rezervora 10 u pomenutom gornjem telu/glavi 1 za doziranje.

[0159] Mehanički sistem za otvaranje uključuje set osovina 61, 62, pri čemu drugi deo 62 osovine je gurnut pomenutim prvim delom 61 osovine kada se uređaj aktivira. Na kraju njihovog pokreta aktiviranja, tj. odnosno u položaju za doziranje, set osovina 61, 62 sadejstvuje sa elementom 16 za zatvaranje, koji je sferan, posebno lopticom kao u prvom ovde diskutovanom izvođenju, tako da je mehanički izbaci iz njenog zatvorenog položaja.

[0160] U ovom izvođenju, klip 21 je odvojen od prvog dela 61 osovine, i klizi relativno u odnosu na obe vazdušnu komoru 22 i cilindričnu površinu 614 koja je pričvršćena za prvi deo 61 osovine. Slika 7 je dijagramski pogled u perspektivi izbacivača vazduha uređaja sa slika 3 do 6, u položaju mirovanja.

[0161] Vazdušna komora 22 može prema tome biti cilindrična, i u njenom položaju mirovanja je stavljena u komunikaciju sa okolnim vazduhom kod oželebljenja ili željebova 615 koji su obrazovani u pomenutoj cilindričnoj površini 614 i koji sadejstvuju sa klipom 21, naročito u položaju mirovanja. Klip 21 prema tome obuhvata unutrašnju ivicu 215 koja klizi na hermetički način preko cilindričnog zida 614 u toku aktiviranja, i koji sadejstvuje sa pomenutim žljebom 615 u njegovoj poziciji mirovanja. Klip 21 takođe uključuje aksijalnu ekstenziju 216 koja sadejstvuje sa gornjom ivicom 251 elementa 25 za guranje (nazvanog ’klip’ u prvom izvođenju) koji pokreće pomenuti klip 21 u vazdušnoj komori 22 u toku aktiviranja.

[0162] Član 42 za zadržavanje je produžen nadole aksijalnim produžetkom 43 koji dolazi u kontakt sa gornjim aksijalnim krajem 610 prvog dela 61 osovine u toku aktiviranja.

[0163] Pored toga, u ovom izvođenju, ne postoji spoljašnje telo, nego samo poklopac 27 koji je montiran na donjoj aksijalnoj ivici komore 22.

[0164] Opruga 80 je obezbeđena između radijalne prirubnice 225 vazdušne komore 22 i dela koji obrazuje prvi deo 61 osovine i cilindrične površine 614, tako da se vrati izbacivač vazduha automatski u njegov položaj mirovanja posle aktiviranja.

[0165] Princip rada je kao što sledi. U položaju mirovanja na slici 3, rezervoar 10 je zatvoren na zaptivajući način sa članom 42 za zadržavanje i sa zatvarajućim elementom /lopticom 16. Izbacivač vazduha je atmosferski otvoren zajedničkim delovanjem između unutrašnje ivice 215 klipa 21 i žljeba 615 cilindrične površine 614.

[0166] Kada se želi aktivirati uređaj, korisnik pritiska element 25 za pritiskanje . Tokom ovog inicijalnog udara, unutrašnja ivica 215 klipa napušta žljeb 615 tako da počinje da sadejstvuje na hermetički način sa cilindričnom površinom 614, tako zatvarajući vazdušnu komoru 22. U istom momentu, gornja ivica 251 elementa 25 za pritiskanje dolazi u kontakt sa aksijalnom ekstenzijom 216 klipa 21, i gornji aksijalni kraj 610 ovog dela 61 osovine dolazi u kontakt sa aksijalnom ekstenzijom 43 člana 42 za zadržavanje.

[0167] Međutim, gornji aksijalni kraj 621 drugog dela 62 osovine još uvek nije u kontaktu sa zaobljenom površinom 55 elementa za zatvaranje/loptice 16, kako se može videti na slici 4.

[0168] Kontinuirano aktiviranje prema tome simultano pokreće klip 21 u vazdušnu komoru, na taj način sabijajući vazduh koji se u njoj nalazi, i pomera član 42 za zadržavanje iz njegovog položaja zatvaranja rezervoara 10. Kada drugi deo 62 osovine dođe u kontakt sa zaobljenom površinom elementa za zatvaranje/loptice 16, pomenuti element za zatvaranje/loptica se izbacije mehanički iz njegovog zatvorenog položaja, tako da omogući da kompozicija bude izbačena pod dejstvom vazduha komprimovanog pomoću izbacivača vazduha.

[0169] Položaj doziranja je prikazan na slici 5. Kao što se može videti na slici 5, član 42 za zadržavanje se može odvojiti od prvog dela 61 osovine dok se kompozicija izbacije pod dejstvom komprimovanog vazduha od strane izbacivača vazduha. U ovom položaju, pomenuti element za zarvaranje /loptica je izbačena iz rezervoara 10 tako da omogući da fluid ili prah bude doziran pod dejstvom komprimovanog vazduha. Element za zatvaranje/loptica 16 tako postane zaglavljena u utoru 3 gornjeg tela/glave 1 za doziranje, pri čemu utori sprečavaju od bilo kakvog rizika da pomenuti element za zatvaranje /loptica 16 bude izbačena iz pomenutog gornjeg tela glave 1 za doziranje.

[0170] Kada korisnik opusti uređaj, kao što je prikazano na slici 6, opruga 80 koja je bila sabijena u toku aktiviranja vraća prvi deo 61 osovine u njen položaj mirovanja. Ovo stvara usisavanje koje usisava elemet 16 za zatvaranje i član 42 za zadržavanje nazad prema, ili blizu njihovih položaja zatvaranja. Time se blokira put za novo usisavanje kako bi se izbeglo prljanje izbacivača vazduha dok se automatski vraća u položaj mirovanja, sa praznim rezervoarom još uvek montiranim na izbacivaču vazduha. Međutim, klip 21 ostaje u njegovom položaju za doziranje kao rezultat trenja sa vazdušnom komorom 22 i usisavanja stvorenog u rezervoaru 30, tako da cilindrična površina 614 klizi ka unutrašnjoj ivici 215 klipa dok pomenuta unutrašnja ivica sadejstvuje još jednom sa žljebom 615. U ovom trenutku, vazdušna komora 22 je još jednom u komunikaciji sa okolnim vazduhom, i usisavanje se više ne stvara vraćanjem u njegov položaj mirovanja. Klip 21 na taj način je takođe uvučen u svoj položaj mirovanja. Ovo omogućava da se zatvori rezervoar posle upotrebe.

[0171] Opciono, jedinica obrazovana od gornjeg tela /glave 1 za doziranje i praznog rezervoara 10 može biti uklonjena od izbacivača vazduha i zamenjen sa novom jedinicom koja uključuje pun rezervoar.

[0172] Odgovarajući uređaj za primenu koji može biti korišćen uključuje one dostupne iz Aptar Pharma, France (UDS Monopowder). Drugi primeri uređaja za primenu koji mogu biti korišćeni zajedno sa kompozicijama prema pronalasku (naročito onim u obliku praha) uključuju one opisane u US patentnoj prijavi US 2011/0045088A, US patenti br. US 7,722,566 (videti npr. Slike. 1 i 7) i US 5,702,362 i međunarodnu patentnu prijavu br. WO 2014/004400.

[0173] Prema drugim aspektima pronalaska, obezbeđen je postupak za proizvodnju uređaja za primenu sadrži kompoziciju prema pronalasku, gde pomenuti postupak obuhvata korak punjenja pomenute kompozicije u rezervoar u okviru ili pored pomenutog uređaja za primenu.

[0174] Prema još jednom aspektu prema pronalaku, obezbeđen je aplikator i/ili uređaj za doziranje koji sadrži jednu ili više kompozicija prema pronalasku u obliku praha, pri čemu aplikator ili uređaj mogu biti aktivirani jednom ili više puta da daju jednu ili više kompozicija prema pronalasku, pri čemu svaka sadrži odgovarajuću dozu aktivnog sastojaka, posle takog takvog aktiviranja, pri čemu aplikator /uređaj za doziranje sadrži:

izlaz kroz koji se bar jedna kompozicija dozira;

sredstva za spoljašnje stvaranje sile (npr. vazdušne struje) posle aktiviranja uređaja od strane korisnika;

bar jedan (opciono zamenjiv) rezervoar koji sadrži pomenuti jednu ili više kompozicija prema pronalasku, pri čemu je rezervoar, ili u stanju da bude smešten, u direktnu ili indirektnu komunikaciju sa izlazom dozatora;

pokretna, opciono reverzibilna, sredstva za zaptivanje i/ili rezervoar za zadržavanje jedne ili više kompozicija u okviru rezervoara do doziranja kompozicije;

mehanički sistem za otvaranje koji sadejstvuje sa sredstvima za zaptivanje tako da pojedinačna kompozicija prema pronalasku je izbačena mehanički pomoću sile kada je uređaj aktiviran; i opciono, mehanizam za ponovno zaptivanje uređaja i/ili rezervoara da zadrži druge kompozicije u okviru rezervoara do drugih kompozicija koje se doziraju.

[0175] Prema drugim aspektima pronalaska obezbeđen je aplikator i/ili uređaj za doziranje koji sadrži jediničnu dozu kompozicije prema pronalasku, pogodnu za davanje te kompozicije, pri čemu aplikator/uređaj za doziranje sadrži:

izlaz dozatora;

izbacivač vazduha za stvaranje protoka vazduha dok se uređaj aktivira, pomenuti izbacivač vazduha ujljučuje klip koji klizi u vazdušnoj komori između pložaja mirovanja i položaja za doziranje;

pomenuti klip kliz na hermetički način u okviru pomenute vazdušne komere;

bar jedan rezervoar koji sadrži dozu kompozicije prema pronalasku, pomenuti rezervoar uključuje ulaz za vazduh koji je povezan sa pomenutim izbacivačem vazduha;

izlaz za kompoziciju koji je povezan sa pomenutim izlazom dozatora;

pomenuti ulaz za vazduh obuhvata pokretna sredstva za zaptivanje (npr. član za zadržavanje) za zadržavanje kompozicije u rezervoaru dok se kompozicija dozira;

izlaz pomenute kompozicije je zatvoren elementom za zatvaranje u koji je ugrađen u izlaz kompozicije iz rezervoara;

pomenuti uređaj dalje obuhvata mehanički sistem za otvaranje koji sadejstvuje sa elementom za zatvaranje tako da ga mehanički izbacije iz njegovog zatvorenog položaja dok je uređaj aktiviran; i

pomeuti klip izbacivača vazduha, kada je u njegovom položaju mirovanja, sadejstvuje na nehermetički način sa pomenutom vazdušnom komorom.

[0176] U poslednjem aspektu pronalaska, poželjno je da:

(i) vazdušna komora u okviru koje pomenuti klip klizi na hermetični način je suštinski cilindrična;

(ii) element za zatvaranje je umetnut u izlaz rezervoara;

(iii) pomenuta vazdušna komora je u komunikaciji sa atmosferom u položaju mirovanja; i/ili (iv) pomenuti klip obuhvata unutrašnju ivicu koja je pogodna da sadejstvuje sa cilindričnom površinom, pomenuta cilindrična površina obuhvata žljebove koji sadejstvu na nehermetični način sa pomenutom unutrašnjom ivicom klipa u njegovom položaju mirovanja.

[0177] Takav nazalni aplikator ili uređaj za doziranje je u stanju da obezbedi odgovarajući ponovljiv obrazac raspršivanja praha i/ili geometrije u obliku pera koji omogućava efikasno dostavljanje pomenutog praha u nazalnu šupljinu (npr. nozdrvu).

[0178] U kompoziciji prema pronalasku, srednja veličina čestica može biti prikazana kao maseno-, brojčano-, ili zapreminski-, zasnovani srednji prečnici. Kako je ovde korišćeno, izraz ’srednji prečnik zasnovan na masi’ će razumeti stručnjak iz ove oblasi da obuhvata prosečnu veličinu čestice koja je karakterisna i definisana masenim rasporednom veličina čestica, tj. rasporedom u kome postojeća frakcija (relativna količina) u klasi svake veličine je definisana kao masena frakcija, dobijena npr, prosejavanjem (npr. vlažnim prosejavanjem). Izraz ’srednji prečnik zasnovan na zapremini’ je sličan u njegovom značenju srednjem prečniku zasnovanom na masi, ali stručnjak iz ove oblasti će znati da prosečna veličina prečnika je karakterisana i definisana rasporedom veličine čestiva prema zapremini, tj. raspored u kome postojeća frakcija (relativna količina) u klasi svake celiine je definisana kao zapremina frakcije, mereno npr., laserskom difrakcijom. Kako je ovde korišćeno, izraz ’srednji prečnik zasnovan na broju’ stručnjak iz ove oblasti će znati da obuhvata prosečnu veličinu čestice koja je karakterisana i definisana brojem rasporeda veličine čestica, tj. rasporedom u kome postojeća frakcija (relativna količina) u klasi svake veličine je karakterisana i definisana kao brojčana frakcija, mereno npr. mikroskopijom. Drugi instrumenti koji su dobro poznati u oblasti mogu biti korišćeni za merenje veličine čestica, kao što su oprema koju prodaju npr. Malvern Instruments, Ltd (Worcestershire, UK), Sympatec GmbH (Clausthal-Zellerfeld, Germany) i Shimadzu (Kyoto, Japan).

[0179] Mada veličina čestica nije (ili bolje rečeno ne može biti) kritična kada kompozicije prema pronalasku su formulisane za davanje npr. peroralno, lokalno preko oralne, očne i druge sluzokože, ili injekcijom ili infuzijom, kompozicije u prahu prema pronalasku će tipično imati srednji prečnik zasnovan na zapremini (eng. volume-based mean diameter (VMD)) u opsegu od oko 0.2 μm, kao što je oko 0.5 μm (npr. oko 1 μm) do oko 1,000 μm (npr. do oko 500 μm, kao što je oko 400 nm ili oko 500 nm), i odgovarajuči opseg veličine čestica može biti izabran na osnovu doznog oblika u koji je nameravano da se uključe takve kompozicije.

[0180] Međutim, osoba iz stuke će znati da, da se omogući efikasno intranazalno davanje, prahovi će tipično imati srednji prečnik zasnovan na zapremini (VMD) u opsegu od oko 5 μm up do oko 300 μm (npr. do oko 200 μm). U zavisnosti od uređaja za primenu koji je korišćen, VMD mogu biti u opsegu od oko 10 μm do oko 100 μm, kao što je 20 μm do oko 60 μm.

[0181] Poželjni rasporedi veličine čestica za intranazlno davanje leka mogu takođe uključivati one u kojima D10 je iznad oko 3 μm i ispod oko 75 μm (npr. do oko 50 μm), kao što je više od oko 10 μm, i D90 je između od oko 80 μm i oko 1,000 μm (npr. oko 500 μm), kao što je manje od oko 100 mm. Osoba iz struke će znati da parametar ’D10’ (ili ’Dv(10)’) označava veličinu (ili prečnik) u rasporedu veličine čestica ispod koje 10% ukupne zapremine materijala se nalazi u uzorku. Slično, ’D90’ (ili ’Dv(90)’) označava veličinu ispod koje se nalazi 90% materijala.

[0182] Pod prahovima koji imaju raspored veličine čestica i VMDs u okviru gornjih opsega, mi obuhvatamo nasipni VMD i/ili emitovani VMD, koji je raspored veličine čestica kada se inicijalno puni u uređaj i/ili kada se iz njega izbacije, respektivno.

[0183] Veličine čestica mogu biti merene standarnog opremom, kao što je suvom (ili vlažnom) tehnikom merenja veličine čestica, uključjući suve disperzione tehnologije dostupne od proizvođača kao što je Sympatec and Malvern.

[0184] Poželjni oblici čestica uključuju sferne ili suštinski sferne, pod kojim mislimo da čestice poseduju odnos širine i visine manji od oko 20, poželjnije manji od oko 10, kao što je manji od oko 4, i naročito manji od oko 2, i/ili može posedovati varijacije u prečniku (merene od centra gravitacije do površine čestice) u bar oko 90% čestica koji nije više od oko 50% srednje vrednosti, kao što nije veče od oko 30% vrednosti, na primer ne više od oko 20% vrednosti.

[0185] Ipak, čestice mogu biti bilo kog oblika, uključujući nepravilne oblike (npr. oblik ’grožđice’-), oblik igle, oblik diska ili kockasti oblik, čestica. Za nesferne čestice, veličina može biti indikovana kao veličina koja odgovara sfernim česticama npr. ista masa, zapremina ili površina.

[0186] Ugao raspršivanja emitovanog (doziranog) praha kompozicije prema pronalasku iz nazalnog aplikatora i/ili uređaja za doziranje treba poželjno da bude manji od oko 90°.

[0187] Kad god je ovde korišćena reč ’oko’ u kontekstu količina, na primer apsolutna količina, kao što su doze, mase, zapremine,veličine, prečnici, odnosi proporcija, uglovi, itd., ili relativne količine (npr. procenti) pojedinačnih sastojaka u kompoziciji ili komponente kompozicije (uključujući koncentracije i odnose), vremenske okvire i parametre kao što su temperature, pritisak, relativna vlažnost itd.,

[0188] zna se da takve promenjive su približne i kao takve mogu varirati za ±10%, na primer ±5% i poželjno ±2% (npr. ±1%) od ovde stvarnih navedenih brojeva. Ovo je slučaj čak i kada takvi brojevi su prikazani kao procenti u prvom slučaju (na primer ’oko 10%’ može označavati ±10% oko broja 10, što je bilo šta između 9% i 11%).

[0189] Kompozicije prema pronalasku imaju prednosti da su u stanju da budu čuvane u opsegu širokih temperatura. Prema tome, kompozicije prema pronalasku mogu biti podvrgnute niskim temperaturama (npr. ispod nule) bez uticaja na količinu aktivnog sastojka koja je davana subjektu. Pored toga, kompozicije prema pronalasku mogu imati prednosti da su one više fizički i hemijski stabilne na višim temperaturama od kompozicija relevantog stanja tehnike.

[0190] Kompozicije prema pronalasku dalje mogu takođe imati prednosti da obezbeđuju višu biodostupnost aktivnih sastojaka u poređenju sa kompozicijama prethodnog stanja tehnike. Kompozicije prema pronalasku mogu obezbeđivati ovu višu biodostupnost zajedno sa bržom apsopcijom, koja će verovatno voditi do brzog početka dejstva nego takve kompozicije stanja tehnike i/ili komercijalno dostupne kompozicije, i prema tome ispunjava značajne medicinske potrebe.

[0191] Kompozicije, farmaceutske formulacije, upotrebe i postupci ovde opisani mogu takođe imati prednosti da, u lečenju stanja za koja je poznat relevanti aktivni sastojak, mogu biti pogodniji za one koji prvi reaguju, lekara i/ili pacijenta, biti efikasniji , biti manje toksičani , imati širi opseg aktivnosti , biti jači, imati manje sporednog dejstva , imati manju varjabilnost između pacijenata, ili oni mogu imati druge korisne farmaceutske osobine u odnosu na slične formulacije ili postupke (lečenja) poznate u stanju tehnike, bilo za upotrebu u lečenju ovih stanja transmukoznim, kao što je intranazalo davanje ili na neki drugi način.

[0192] Pronalazak je prikazan kroz niz sledećih primera uz pozivanje na slike na kojima je na slikama 1 do 7 prikazan nacrt aktuatorskog uređaja koji može biti korišćen da dozira kompozicije prema pronalasku, i slika 8 pokazuje krive koncentracija u plazmi naspram vremena iz farmakokinetičkih ispitivanja izvedenih na psima, u kojima su intranazalno davane kompozicije prema pronalasku poređene sa krivama koncentracije u plazmi naspram vremena istog aktivnog sastojaka davanog pomoću različitih načina davanja.

Primer 1

Formulacija epinefrina (adrenalina) sušena raspršivanjem

[0193] Adrenalin bitartrat (0.729 g; Fisher Scientific, Sweden), zajedno sa monohidratom α-D-laktozom (0.500 g; DFE Pharma, Germany), maltodekstrinom (Glucidex IT 12 DE; 1.247 g; Roquette, France), i saharoznim monolauratom D-1216 (0.025 g; Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Japan), su dozirani (u ukupno2.50 g) u stakleni balon i rastvoreni u MQ-vodi (47.50 g) mešanjem na sobnoj temperaturi.

[0194] Dobijena smeša je napajana u sušač sa raspršivanjem (ProCepT, Belgium) snabdeven sa ultrazvučnom brizgalicom 25 kHz. Brzina napajanja sušača sa raspršivanjem je podešena na 3.0 g/minuti, ulazna temperatura je bila podešena na 180°C, protok gasa je podešen na 300 L/min, i ciklonski gas je podešen na 1.5 bar.

[0195] Dobijeni prah sušen raspršivanjemu obliku spreja je sakupljen kao fin, suv, i slobodno tečljiv, sa nominalnom dozom od 4 mg slobodne baze adrenalina u 25 mg praha.

[0196] Prah je analiziran na raspored veličina čestica (PSD) pomoću laserske difrakcije suvog praha. Uzorak je doziran sa Aero S suvom jedinicom za doziranje (sa komprimovanim vazduhom na 0.5 bar) pre određivanja veličine sa Mastersizer 3000 laserskim difrakcionim senzorom (oba Malvern Panalytical, UK), kako je dato dole u tabeli 1.

Tablela 1

[0197] PSD formulacije adrenalina je bio unutar rasporeda pogodnog za nazalno davanje.

[0198] Test i čistoća formulacije adrenalina sušene raspršivanjem u obliku spreja je određen HPLC/UV analizom. Test je bio 99.7%, i procenat ukupnih srodnih supstanci (%RS) (tj. proizvoda nečistoća i degradacije) je bio manji od 0.29%.

Primer 2

Hemijska stabilnost prahova sušenjih raspršivanjem u obliku spreja

[0199] Količine između 105 i 115 mg prahova sušenih raspršivanjem iz gornjeg primera 1 su podeljene u staklene fiole od 1.5 mL zatvorene sa poklopcima sa zavrtanjem. Za svaki prah, dve fiole su smeštene unutar klimatizovanog ormana na 40°C i 75% relativne vlažnosti (40/75). Jedna fiola je smeštena u orman kao takav i jedna fiola je dalje spakovana u toplotno zatvorenu aluminijumsku vreću.

[0200] Hemijska stabilnost lekovite supstance posle 6 mesecu sa ukupnim količinama nečistoća i degradacionih proizvoda je izražena kao %RS, je ukratko prikazan za različite kompozicije i pakovanja dole u tabeli 2.

Tabela 2

[0201] Primećene promene u %RS za osetljiv aktivni sastojak pokazuju da je hemijska stabilnost lekovite supstance iznenađujuće dobra kada je formulisana u kompozicije prema pronalasku.

Primer 3

Farmakokinetičko ispitivanje kod pasa posle nazalnog i intramuskularnog davanja adrenalina

[0202] Svrha ispitivanja je bila da se dobiju i procene osnovni farmakokinetički profili posle nazalnog davanja kompozicije prema primeru 1, i posle intramuskularnog davanja adrenalina u vodenom rastvoru .

[0203] Ispitivanje je izvođeno na šest pasa rase Beagle, tri mužjaka i tri ženke, starosti oko 15-18 meseci. Psi su dozirani u unakrsnim doznim režimom da se kompenziju potencijalni efekti sekvence. Doziranje je uvek izvedeno ujutru i psi su bili izgladnjivani u toku noći (minimum 8 sati). Voda je snabdevana ad libitum, i hrana je davana 4 sata posle davanja.

[0204] Svakom psu je davana kompozicija prema primeru 1 nazalno u dozi od 4 mg/životinji (IN 4 mg), i adrenalin u vodenom rastvoru (1 mg/mL) u dozi od 0.3 mg/životinji (IM 0.3 mg). Kompozicija iz primera 1 je davana intranazalno specifičnim intranazalnim uređajem iz Aptar Pharma, France (UDS Monopowder).

[0205] Vodeni rastvor adrenalina je davan intramuskularno u muskulatru leve zadnje noge (musculus quadriceps femoris). Period ispiranja između svakog davanja je bio 48 sati.

[0206] In vivo deo ispitivanja je učinjen u saglasnosti sa the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals korišćen za eksperimentalne i druge naučne svrhe (ETS No.123).

[0207] Uzorci krvi su sakupljeni pod konvencionalnim aseptičkim uslovima punkturom iz vene v. cephalica antebrachic ili v. saphena iz svih pasa u specifičnoj vremenskoj tački. Zapremina od 1 mL je skupljena u plastičnim epruvetama Vacuette<®>koje sadrže K3EDTA. Uzorci krvi su držani na ledu pre centrifugiranja na 3500 oum u toku 10 min na 4°C.

[0208] Plazma je ekstrahovana i premeštena u prethodno obeležene krio-fiole koje sadrže Na metasulfit kao antioksidans i čuvana je na -80°C pre transporta za bioanalize. Vremenske tačke zakazanog uzorkovanja su bile: -5 (pre-doze), 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 i 90 minuta posle davanja .

[0209] Smrznuti uzorci plazme su transportovani u Recipharm OT, Uppsala, Sweden, za bioanalize. Koncentracije adrenalina u plazmi su određene pomoću HPLC-MS-MS analiza u stanju da mere koncentracije adrenalina u plazni pasa u okviru opsega od 0.05 do 100 ng/mL pomoću adrenalina-D6 kao denaturisanog unutrašnjih standarda . Analiti su ekstrahovani iz uzoraka plazme pomoću taloženja proteina sa TCA. Posle centrifugiranja supernatant je korišćen za analize .

[0210] Svi uzorci su analizirani prvo odvajanjenjem analita pomoću Acquity HSS T3 kolone (2.1mm<∗>100mm, 1.7 μm) i naknadnim njihovim detektovanjem pomoću pozitivne jonizacije elektrospreja i višestrukih reakcija praćenja (MRM). Kvantifikacija je izvedena u opsegu 0.05 do 100 ng/mL.

[0211] Farmakokinetički parametri su izračunati sa bez pregrada pomoću Phoenix WinNonlin (v8.0), i prikazani su dole u tabeli 3 i slici 8, u kojoj AUClastje površina ispod krive koncentracije u plazmi naspram vremena, do poslednje tačke uzorkovanja ; Cmaxje najviša merljiva koncentracija posle davanja i tmaxje vreme do najviše merljive koncentracije. Sve vrednosti prikazane u tabeli 3 su srednje vrednosti N=6.

Tabela 3

Primer 4

Različite formulacije epinefrina (adrenalina) dobijene sušenjem raspršivanjem u vazduhu

[0212] Osam vodenih rastvora (svaki 50 g; primeri D do L, respektivno) koji sadrže kompozicije suve materije svaka sa 0.364 g adrenalin bitartarata, i sa odgovarajućim količinama ekscipijenta laktoze monohidrata, maltodekstrina (Glucidex IT 12 DE), HPMC (Methocel K3), saharoznog monolaurata (D-1216), natrijum metabisulfita, (Merck Chemical & Lifescience AB, Sweden) i/ili dinatrijum EDTA (Titriplex<®>III; Merck Chemical & Lifescience AB, Sweden), kao što je prikazano u gramima dole u tabeli 4, su sušeni rapršivanjem u obliku spreja opštim postupkom opisanim gore u primeru 1, da proizvedu fin, suvi i slobodni tečljiv prah sa normalnom dozom od 1.0 mg slobodne baze adrenalina u 25 mg praha.

Tabela 4

[0213] PSD dobijenih prahova je određen kako je opisano u primeru 1 i prikazan je dole u tabeli 5 i, ponovo, kao i unutar raspodele pogodne za nazalno davanje (NA označava ’nije analiziran’).

Tabela 5

[0214] Početni test i čistoća (izražen kao %RS), kako je određeno HPLC/UV analizom, je predstavljeno dole u tabeli 6.

Tabela 6

[0215] Eksperiment hemijske stabilnost je izveden suštinski kako je opisano gore u primeru 2 pakovanjem fiola koje sadrže različite formulacije adrenalina u aluminijumskim vrećicama toplotno zatvorenim zajedno sa sredstvom za sušenje, i čuvanim u klimatskom ormanu na 40/75.

[0216] Hemijska stabilnost posle 1 meseca, sa ukupnom količinom nečistoća i proizvoda degradacije izražena je kao %RS, je sažeta za različite kompozicije dole u tabeli 7.

Tabela 7

[0217] Primećene promene u %RS za lako degradirani adrenalin pokazuju da je hemijska stabilnost lekovitih supstanci iznanađujuće dobra kada je formulisana u kompozicijama prema pronalasku.

Primer 5

Različite formulacije epinefrina (adrenalina) dobijene sušenjem raspršivanjem u obliku spreja pod azotom

[0218] Pet vodenih rastvora (svaki 50 g; Primeri M do Q tim redom) sadrže kompozicije suve materije svaka sa 0.218 g adrenalin bitartarata, i sa odgovarajućim količinama ekscipijenasa laktoze monohidrata, maltodekstrina (Glucidex IT 12 DE), HPMC (Methocel K3), saharoznog monolaurata (D-1216) i/ili natrijum metabisulfita, kako je dole prikazano u gramima u tabeli 8, su sušeni raspršivanjem u oblku spreja opštim postupkom opisanim u gore primeru 1, osim što je azot korišćen kao gas za sušenje umesto vazduha, da bi se dobio fini, suvi i slobono tečljivi prahovi nominalne doze od 1.0 mg slobodne baze adrenalina u 25 mg praha.

Tabela 8

[0219] Inicijalni test i čistoća (izraženi kao %RS), kako je odrđeno HPLC/UV analizom, su prikazani dole u tabeli 9.

Tabela 9

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija pogodna za intranazalno davanje, a kompozicija je u obliku amorfnog praha koji sadrži:

(a) farmakološki-efikasnu doznu količinu epinefrina, ili njegovu farmaceutski-prihvatljivu so; (b) farmaceutski prihvatljiv materijal nosača, materijal nosača sadrži kombinaciju disaharida i polimernog materijala koji sadrži dekstrin i/ili hidroksipropilmetil celulozu ; i

(c) estar saharoze,

pri čemu čestice praha sadrže amorfni kompozit epinefrina ili njegove soli i materijala nosača.

2. Kompozicija kako je zahtevano u zahtevu 1, pri čemu je disaharid izabran iz grupe koju čine maltitol, trehaloza, sukraloza, saharoza, izomalt, maltoza i laktoza.

3. Kompozicija kao je zahtevano prema zahtevu 2, u kojoj disaharid sadrži laktozu i/ili trehalozu.

4. Kompozicija kako je zahtevano prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu dekstrin sadrži ciklodekstrin ili maltodekstrin.

5. Kompozicija kako je zahtevano prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde maseni odnos disaharid: polimer, zasnovan na ukupnoj masi kompozicije, je u opsegu od oko 10:1 do oko 1:20.

6. Kompozicija kao je zahtevano u zahtevu 5, gde je maseni odnos disaharid:polimer, zasnovan na ukupnoj masi kompozicije, u opsegu od oko 1:1 do oko 1:8.

7. Kompozicija kako je zahtevano prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je najmanja merljiva temperatura prelaska u staklo kompozicije bar oko 40<o>C kada je mereno pri relativnoj vlažnosti do oko 35%.

8. Kompozicija kako je zahtevano prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde saharozni estar čini saharozni monolaurat.

9. Kompozicija kako je zahtevano u bilo kom prethodnom zahtevu, u kojoj farmakološki efikasna dozna količina epinefrina je između oko 0.1 mg i oko 5 mg (izračunato kao slobodna baza jedinjenja).

10. Kompozicija kako je zahtevano u bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj raspored veličina čestica praha obuhvata:

(a) D10 koji je iznad oko 3 μm; i/ili

(b) srednji prečnik zasnovan na zapremini u okviru opsega od oko 10 μm i oko 100 μm.

11. Nazalni uređaj za primenu pogodan i/ili prilagođen za dostavljanje kompozicije definisane prema bilo kom od prethodnih zahteva u nos, koji sadrži, ili je povezan i/ili vezan za, rezervoar, u okviru kog rezervoara se nalazi pomenuta kompozicija.

12. Postupak za proizvodnju uređaja za primenu kako je zahtevano u zahtevu 11, koji obuhvata proizvodnju kompozicije definisane prema bilo kom od zahteva 1 do 10:

(i) mešanjem zajedno epinefrina ili njegove soli i farmaceutski prihvatljivih materijala nosača, u odgovarajućem isparljivom sredstvu, i

(ii) sušenje raspršivanjem u obliku spreja smeše iz koraka i),

praćeno punjenjem tako obrazovane kompozicije u rezervoar u okviru, koji je povezan i/ili vezan za, pomenuti uređaj za nanošenje.

13. Kompozicija kako je definisana prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili aplikator kako je definisano u zahtev 11, za upotrebu u lečenju alergijske reakcije.

14. Kompozicija za upotrebu kako je zahtevano u zahtevu 13, u kome je alergijska reakcija ekstremna alergijska reakcija ili obuhvata anafilaktički šok.

15. Kompozicija za upotrebu kako je zahtevano prema zahtevu 13 ili zahtevu 14, pri čemu je reakcija na ubod insekta, na ujed insekta, hranu, lek, ili drugu supstancu.