RS63455B1

RS63455B1 - Postupak za pripremu jedinjenja diariltiohidantoina

Info

Publication number: RS63455B1
Application number: RS20220542A
Authority: RS
Inventors: Haim Cyril Ben; Andras Horvath; Johan Erwin Edmond Weerts
Original assignee: Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2022-08-31
Also published as: IL252843B1; PL3233803T3; PT3372584T; EP3372584B1; US20160176845A1; HUE052475T2; MA41200A; AU2015364537A1; TWI689494B; SI3372584T1; JP6903785B2; EP3233803A2; CY1125243T1; UA123201C2; PT3233803T; ZA201704877B; TW202031639A; TW201945342A; JP2018501237A; EP3372586A1

Description

Opis pronalaska

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na pripremu jedinjenja (X) i intermedijera u njegovoj sintezi. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na procese za dobijanje jedinjenja (X), predstavljenih u US Patentu br. 8,445,507, objavljenom 21. maja 2013. godine.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Jedinjenje (X) predmetnog pronalaska se trenutno istražuje za lečenje raka prostate. Predmetni pronalazak opisuje proces i međuproizvode za dobijanje takvog jedinjenja.

[0003] WO 2013/029338 se odnosi na modulatore gama receptora siročeta (RORy) koji su povezani sa retinoidom i njihovu upotrebu u lečenju bolesti posredovanih RORy.

[0004] WO 2007/126765 se odnosi na jedinjenje hidantoina koje se smatra korisnim za prevenciju ili lečenje hiperproliferativnih bolesti ili poremećaja.

[0005] CA 2908326 se odnosi na jedinjenje imidazol diketona, metod pripreme i njegovu upotrebu. Za jedinjenje se smatra da ima dobre farmakokinetičke i/ili farmakodinamičke performanse.

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] Predmetni pronalazak je usmeren na proces prema priloženim zahtevima. Takođe je otkriveno dobijanje jedinjenja (X)

koji obuhvata, sadrži i/ili se u suštini sastoji od

(i) reagovanje jedinjenja formule (XI-c), gde je P pogodna amino zaštitna grupa, sa jedinjenjem (IV) pod uslovima formiranja amidne veze; u prisustvu reagensa za spajanje amida; i u prisustvu katalizatora; u organskom rastvaraču; na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 50°C; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XII-c); ili,

5-izocijanato-3-(trifluorometil)pikolinonitril (2a-1)

(ii) reagovanje jedinjenja (IV) sa fozgenom ili analogom fozgena; u prisustvu organske baze; u aprotičnom rastvaraču; zatim tretiranje dobijenog izocijanatnog intermedijera (IVa), opciono bez izolacije, sa jedinjenjem formule (XI-c); u prisustvu ne-nukleofilne baze; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 80 °C; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (XII-c).

[0007] Jedinjenje dobijeno prema predstavljenom pronalasku je korisno u sledećim procesima:

reagovanje jedinjenja formule (XII-c) pod pogodnim uslovima deprotekcije amino; u organskom rastvaraču; na temperaturi većoj od temperature okoline; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje (XIII);

reagovanje jedinjenja (XIII) sa jedinjenjem formule (2c-1) pri čemu je X hloro, bromo ili jodo i W je C1-8alkoksi ili metilamino; u prisustvu izvora Cu(0) ili soli bakra; u prisustvu neorganske baze; u organskom rastvaraču; opciono u prisustvu liganda; opciono u prisustvu odgovarajućeg redukcionog sredstva; na temperaturi koja je približna sobnoj temperaturi do oko 140 °C; da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (2c-2) pri čemu je W C1-8alkoksi ili metilamino;

konvertovanje jedinjenja (2c-2) u jedinjenje (X), koje se dalje detaljno opisuje u tekstu ispod.

[0008] U jednom izvođenju, jedinjenje (XVII), gde W je metilamino, se konvertuje do jedinjenja (X), kao što je

prikazano na šemi (2e), pomoću

reagovanja jedinjenja (XVII) sa izvorom tiokarbonila; u prisustvu aktivirajućeg sredstva; u organskom rastvaraču; opciono u prisustvu organske baze; na temperaturnom opsegu od oko -20 °C do oko 100 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

[0009] U drugom izvođenju, jedinjenje formule (2c-2B), gde W je C1-8alkoksi, se konvertuje u jedinjenje formule (2e), kao što je prikazano na šemi (2f), pomoću

reagovanja jedinjenja (2c-2B) sa izvorom tiokarbonila; u prisustvu aktivirajućeg sredstva; u organskom rastvaraču; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 100 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (2e); zatim

tretiranjem jedinjenja formule (2e) sa metilaminom; u organskom rastvaraču; na približno sobnoj temperaturi; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0010] Termin "alkil” bilo da se koristi zasebno ili kao deo grupe za supstituciju, i odnosi se na prave I razgranate lance ugljenika koji imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma. Prema tome, naznačeni brojevi ugljenikovih atoma (npr., C1-8) se nezavisno odnose na broj ugljenikovih atoma u alkilnom ostatku ili alkilnoj porciji većeg supstituenta koji sadrži alkil. U grupama supstituenata sa brojnim alkil grupama kao što su, (C1-6alkil)2amino-, C1-6alkil grupe dialkilamina mogu da budu iste ili različite.

[0011] Termin "alkoksi” se odnosi na -O-alkil grupu, pri čemu je "alkil” kao što je definisano gore u tekstu.

[0012] Termin "cikloalkil” se odnosi na zasićeni ili delom zasićeni, monociklični ugljovodonikov prsten od 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri takvih prstenova uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil.

[0013] Termin "aril” se odnosi na nezasićeni, aromatični monociklični ili biciklični prsten od 6 do 10 članova ugljenika. Primeri arlinih prstenova uključuju fenil i naftalenil.

[0014] Termin "halogen”, "halid”, ili "halo” se odnosi na atome fluora, hlora, broma i joda.

[0015] Termin "karboksi” se odnosi na grupu C(=O)OH.

[0016] Termin "formil” se odnosi na grupu -C(=O)H.

[0017] Termin "okso” ili “oksido” se odnosi na grupu (=O).

[0018] Termin "tiono” se odnosi na grupu (=S).

[0019] Termin "sobna temperatura” ili "ambijentalna temperatura”, kao što se ovde koristi se odnosi na temperaturu u opsegu od oko 18 °C do oko 22 °C.

[0020] Kad god je termin "alkil” ili "aril” ili se pojavljuje bilo koji od njihovih prefiksnih korenova u imenu supstituenta (npr., arilalkil, alkilamino) ime treba tumačiti tako da uključuje ona ograničenja koja su gore navedena za "alkil” i "aril". Naznačeni brojevi ugljenikovih atoma (npr., C1-C6) se nezavisno odnose na broj ugljenikovih atoma u alkilnom ostatku, arilnom ostatku, ili alkilnoj porciji većeg supstituenta u kome se alkil pojavljuje kao njegov prefiksni koren. Za alkil i alkoksi supstituente, naznačen broj ugljenikovih atoma uključuje sve od nezavisnih članova koji su uključeni u datom specifikovanom opsegu. Na primer C1-6alkil može da uključi metil, etil, propil, butil, pentil i heksil zasebno kao i njihove pod-kombinacije (npr., C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, itd.).

[0021] Uopšteno, pod standardnim pravilima nomenklature koja se ovde kroz prikaz koriste, terminalna porcija naznačenog bočnog lanca je opisana prvo, praćena susednom funkcionalnom grupom prema tački vezivanja. Prema tome, na primer, C1- C6“alkilkarbonil" supstiuent se odnosi na grupu formule:

[0022] Skraćenice koje se koriste u predmetnoj specifikaciji, posebno šeme i primeri, su prema sledećem: Skraćenice

[0023]

ACN acetonitril

Aq vodeni

Boc terc-butoksikarbonil

CDI 1,1’-karbonildiimidazol

DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan

DBN 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-en

DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en

DCM dihlorometan

DIEA ili DIPEA diizopropiletilamin

DMA dimetilacetamid

DMAPA dimetilaminopropilamin ili N1,N1-dimetilpropan-1,3-diamin

DMAP 4-(dimetilamino)piridin

DMF dimetilformamid

DMSO dimetil sulfoksid

DMTMM 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid

Skraćenice

[0024]

Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocin

EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

EEDQ 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin

h sat(i)

HCl hlorovodonična kiselina

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

iPrOAc izopropilacetat

LiHMDS litijum heksametildisilazid

Me metil

MeCN acetonitril

MEK metil etil keton

MeOH metil alkohol

Mg miligram

MTBD 9-metil-2,3,4,6,7,8-heksahidropirimido[1,2-α]pirimidin

NMP N-metil-2-pirolidon

PdCl2(dppf)CH2Cl21,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks) P(o-tol)3tri(o-tolil)fosfin

Rt sobna temperatura

T3P propilfosfonski anhidrid

TBD 1,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-en

TCDI 1,1’-tiokarbonil-di-imidazol

THF tetrahidrofuran

TMEDA N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin

TMG tetrametilgvanidin

2-MeTHF 2-metil tetrahidrofuran

Generalne Šeme

[0025] Sveukupna šema pronalaska je ilustrovana na Šemi A, u tekstu ispod.

Šema A

[0026] U Šemi A, jedinjenje formule (XI-c) sadrži grupu P, konvencionalnu amino zaštitnu grupu kao što je karbamat (-NHCO2R) pri čemu R je C1-8alkil, fenil, aril(C1-8)alkil, ili slično. Jedinjenje formule (XI-c) može da reaguje sa jedinjenjem (IV) pod uslovima za obrazovanje amidne veze u prisustvu reagensa za spajanje amida koji je izabran iz 1,1-karbonildiimidazola, T3P, EDCI, DMTMM, EEDQ, ili slično; u prisustvu katalizatora koji može da bude (1) amidin kao što je DBU ili DBN, (2) tercijerni amin kao što je DABCO, trietilamin, ili DIPEA, (3) gvanidin kao što je TBD, TMG, ili MTBD, ili (4) baza kao što je NaH, KOtBu, i LiHMDS, ili slično; u aprotičnom rastvaraču kao što je, MeTHF, THF, iPrOAc, ili DCM; ili protičnom rastvaraču kao što je IPA ili slično; na temperaturi u opsegu od oko 0 °C do oko 50 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XII-c). Stručnjak iz oblasti tehnike prepoznaje da neki reagensi i baze mogu da ne budu kompatibilne sa ovde prikazanim rastvaračem, ali kompatibilnost reagensa i baze može brzo da se odredi upotrebom već postojećeg znanja ili znanja koje je dostupno u naučnoj literaturi.

[0027] U jednom izvođenju, sredstvo za spajanje amida je 1,1-karbonildiimidazol i katalizator je DBU.

[0028] Alternativno, jedinjenje (IV) može prvo da se tretira ili sa fozgenom ili analogom fozgena koji je odabran iz trifozgen (bis(tnhlorometil) karbonata), difozgen (trihlorometil hloroformijata), ili slično; u prisustvu baze tercijernog amina koja je odabrana iz trietilamina, etil diizopropilamina, ili DABCO; u aprotičnom rastvaraču koji je izabran iz DCM, toluena, THF, ili MeTHF; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 50 °C; da se dobije 5-izocijanato3-(trifluorometil)pikolinonitril (IVa) kao intermedijer. Reakcija intermedijera (IVa) sa jedinjenjem (XI-c); u prisustvu nenukleofilne baze koja je (1) amidin kao što je DBU ili DBN, (2) tercijerni amin kao što je DABCO ili trietilamin, ili (3) gvanidin kao što je TBD, TMG, ili MTBD; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 80 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (XII-c).

[0029] Koraci i izvođenja navedeni u nastavku koji opisuju konverziju formule (XII-c) i naknadne reakcije se ne traže u priloženim patentnim zahtevima.

[0030] Zaštitina amino grupa jedinjenja formule (XII-c) može da bude uklonjena konvecionalnim postupcima kao što su pod kiselim uslovima u organskom rastvaraču kao što je izopropanol, toluen, MeTHF, THF, iPrOAc, DCM, IPA, voda, ili slično; na temperaturi koja je veća od sobne temperature; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (XIII).

[0031] Jedinjenje (XIII) može da reaguje sa jedinjenjem formule (2c-1) pri čemu X je hloro, bromo, ili jodo i W je C1-8alkoksi ili metilamino; u prisustvu ili (1) izvora Cu(0) kao što je bakar u prahu ili bakarni sunđer, ili (2) bakarne soli koja je odabrana iz bakar hlorida, bakar jodida, bakar bromida, bakar acetata, ili bakar bromida; u prisustvu neorganske baze kao što je kalijum acetat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, CsF, natrijum pivalat, ili slično; u organskom rastvaraču kao što je DMF, DMA, DMSO, acetonitril, propionitril, butironitril, ili alkoholni rastvarač kao što je amil alkohol; sa ili bez dodavanja Cu (I) soli izabrane iz bakar hlorida, bakar jodida, bakar bromida, ili bakar acetata; i opciono u prisustvu liganda kao što je 2-acetilcikloheksanon, TMEDA, ili fenantrolin; i opciono u prisustvu redukujećeg sredstva kao što je natrijum askorbat ili natrijum bisulfit; na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 140 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje formule (2c-2) pri čemu W je C1-8alkoksi ili metilamino.

[0032] U jednom izvođenju, bakarna so je bakar bromid, a ligand je TMEDA.

[0033] U drugom izvođenju, izvor Cu(0) je bakarni prah.

[0034] U drugom izvođenju, izvor Cu(0) je sunđer bakra.

[0035] U daljem izvođenju, organski rastvarač je DMA.

[0036] U daljem izvođenju,, organski rastvarač je DMSO.

[0037] U drugom izvođenju, reakcija jedinjenja (XIII) sa jedinjenjem formule (2c-1) obuhvata, sadrži, i/ili se u suštini sastoji od, soli bakra kao što je bromid bakra sa ligandom TMEDA; u prisustvu neorganske baze kalijum acetata; u organskom rastvaraču kao što je DMA; na temperaturnom opsegu od oko 80 °C do oko 140 °C.

[0038] U drugom izvođenju, reakcija jedinjenja (XIII) sa jedinjenjem formule (2c-1) obuhvata, sadrži, i/ili se u suštini sastoji od izvora Cu(0), kao što je bakarni prah ili sunđer bakra; u prisustvu neorganske baze kao što je kalijum acetat ili natrijum pivalat; u DMSO; na temperaturi u opsegu od oko 0 °C do oko 80 °C.

[0039] U daljem izvođenju, reakcija jedinjenja (XIII) sa jedinjenjem formule (2c-1) obuhvata, sadrži, i/ili se u suštini sastoji od izvora Cu (0), kao što je bakarni prah ili sunđer bakra; u prisustvu neorganske baze kao što je kalijum acetat; sa dodavanjem bakar (I) soli koja je izabrana iz bakar hlorida, bakar jodida, bakar bromida, ili bakar acetata; u organskom rastvaraču kao što je DMSO; na temperaturi u opsegu od oko 0 °C do oko 80 °C.

[0040] Predmetni pronalazak dalje uključuje postupke za konverziju jedinjenja formule (2c-2) u jedinjenje (X), koji su opisani u detaljima koji slede.

[0041] Jedinjenje (XVII), pri čemu W je metilamino, može da reaguje sa izvorom tiokarbonila koji je izabran od O,O’di(pindin-2-il)karbonotioata, 1,1’-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-ona), di(1H-imidazol-1-il)metantiona, tiofozgena, aril tionohloroformijata (pri čemu aril je fenil, naftil, ili tolil), ili tiokarbonil bis(benzotriazol); u prisustvu sredstva za aktiviranje odabranog od DMAP, NaH, ili NaOH; u organskom rastvaraču koji je odabran od DMA, DMF, toluena, DMSO, ACN, THF, DCM, EtOAc, acetona, MEK, ili dioksana; opciono u prisustvu organske baze izabrane od trietilamina ili DIPEA; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 100 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

[0042] U jednom izvođenju, izvor tiokarbonila je 1,1’-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-on).

[0043] U drugom izvođenju, aktivirajuće sredstvo je DMAP.

[0044] U drugom izvođenju, organski rastvarač je DMA.

[0045] U daljem izvođenju, izvor tiokarbonila je fenil tionohloroformijat; akivirajuće sredstvo je DMAP; organska baza je izabrana iz trietilamina ili DIPEA; organski rastvarač je DMA; i na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 80 °C.

[0046] U drugom izvođenju, fenil tionohloroformijat može da reaguje sa DMAP da se dobije kvaternarna so koja može da se izoluje, jedinjenja (S1), prikazanog u tekstu ispod.

[0047] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na postupak koji obuhvata, sadrži, ili se u suštini sastoji iz reagovanja jedinjenja (XVII) sa jedinjenjem S1; u prisustvu organske baze izabrane od trietilamina ili DIPEA; u organskom rastvaraču DMA; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 80 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

[0048] Jedinjenje formule (2c-2B), pri čemu W je C1-8alkoksi, može da reaguje sa izvorom tiokarbonila izabranog od O,O’-di(piridin-2-il)karbonotioata, 1,1’-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-ona), di(1H-imidazol-1-il)metantiona, tiofozgena, aril tionohloroformijata (pri čemu aril je fenil, naftil, ili tolil), ili tiokarbonil bis(benzotriazol); u priustvu aktivirajućeg sredstva izabranog od DMAP, NaH, ili NaOH; u organskom rastvaraču koji je izabran od dimetilacetamida, DMF, toluena, DMSO, THF, ili dioksana; opciono u prisustvu organske baze koja je izabrana iz trietilamina ili DIPEA; na temperaturi u opsegu od oko -20 °C do oko 100 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

[0049] U jednom izvođenju, W jedinjenje formule (2c-2B) je metoksi, naznačeno kao jedinjenje (XV).

[0050] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak koji uključuje reagovanje jedinjenja (2c-2B) sa jedinjenjem S1; u prisustvu organske baze koja je izabrana od trietilamina ili DIPEA; u organskom rastvaraču DMA; na temperaturi u opsegu od -20 °C do oko 80 °C; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

[0051] Jedinjenje formule (2e) može da se tretira sa metilaminom; u organskom rastvaraču koji je izabran od THF, DMF, DMA, etanola, ili njihove smeše u vodi; na približno ambijentalnoj temperaturi; da se dobije odgovarajuće jedinjenje (X).

[0052] U jednom izvođenju, organski rastvarač je etanol.

[0053] U drugom izvođenju, uslovi reakcije izabrani od F1 do F11, koji su prikazani u Tabeli 1, mogu da se koriste za konverziju Cpd (2c-2) do ili jedinjenja (X) ili jedinjenja formule (2e), pri čemu W je redom, metilamino ili C1-8alkoksi.

Tabela 1.

[0054] U drugom izvođenju, kada je izvor tiokarbonila fenil tionohloroformijat, odmah posle ciklizacije, može da se doda DMAPA.

Specifični primeri

[0055] Sledeći primeri su predstavljeni da budu od pomoći za razumevanje pronalaska, i nisu namenjeni i ne treba ih smatrati da ograničavaju na bilo koji način pronalazak koji je predstavljen u zahtevima koji nakon toga slede.

[0056] U primerima koji slede, neki proizvodi sinteze su navedeni tako da su izolovani kao ostatak. Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da u tehnici "ostatak" ne ograničava fizičko stanje u kome je proizvod izolovan i može da uključi, na primer, čvrsti oblik, ulje, penu, gumu, sirup, i slično.

Primer 1

[0057]

Korak A. Priprema jedinjenja II.

[0058]

[0059] Sud je napunjen sa 19 g jedinjenja (I), 5 g trietilamin hidrobromida, 49 g ksilena i 67 g DMF. Rastvor 26 g fosfor oksibromida u 16 g ksilena je doziran u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C 3 h. Smeša je nakon toga ohlađena do 70 °C. U ovu smešu je dodato 75 g rastvora NaOH (10M). Posle faznog razdvajanja na sobnoj temperaturi, organski sloj je ispran sa 84 g NaOH rastvorenog u vodi (10M) zatim sa 84 g NaCl rastvora u vodi (25 %). Organska faza je preneta u sledeći korak bez daljeg prečiščavanja. Izolovanje kristalizacijom iz heptana se izvodi za svrhe karakterizacije jedinjenja (II).<1>H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.36, 8.75.

Korak B. Priprema jedinjenja III.

[0060]

[0061] U prethodni rastvor jedinjenja (II) u ksilenima je dodato 8.7 g natrijum cijanida i 6.8 g bakar (I) jodida i 45 g of butironitrila. Smeša se zagrava do 120 °C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je ohlađena, dva puta isprana sa rastvorom natrijum karbonata u vodi (10 mas%). Organska faza je preneta u sledeći korak. Izolovanje se izvodi za svrhe karakterizacije jedinjenja (III).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 149.3, 145.4, 133.9, 131.9, 130.1, 119.5, 114.0.

[0062] Korak C. Priprema jedinjenja IV.

Priprema modifikovane smese katalizatora.

[0063] U staklenu čašu zapremine 20 mL je dodato 0.156 g (0.129 mL, 50 % mas/mas) H3PO2u smešu 1.00 g 5 % Pt/C katalizatora F101 R/W (od Evonik AG, sadrži ∼ 60 % vode) i 4.0 mL dejonizovane vode. Posle 15 minuta dok se izvodi mešanje sa magnetnim štapićem za mešanje, dodaje se 58 mg NH4VO3i smeša se opet meša u trajanju od 15 minuta.

Hidrogenovanje.

[0064] Autoklav zapremine 100 mL je napunjen sa rastvorom 10.0 g jedinjenja (III) (46.1 mmol) u 26.7 mL ksilena i 13.3 mL butironitrila. U ovaj rastvor, dodata je modifikovana smeša katalizatora pomoću 2 mL dejonizovane vode. Autoklav je zatvoren, zatim inertizovan pritiskom azota 3 puta do 10 bara i pritiskom vodonika 3 puta do 10 bara. Pritisak reaktora je podešen do 5.0 bara vodonika, mešanje je počelo (mešalica turbine sa šupljom osnovom, 1200 oum) i smeša je zagrejana do 70 °C tokom 50 min. Odmah nakon dostizanja 70 °C, prestalo je uzimanje vodonika. Nakon mešanja dodatnih 40 min, zagrevanje je prekinuto i autoklavu je omogućeno hlađanje. Smeša je proceđena kroz filer od stakla i plastike i isprana u procijama upotrebom 40 mL ksilena na 20-23 °C. Jedinjenje (IV) je kristalisalo iz rastvora destilacijom sa butironitril rastvaračem.<1>H NMR. (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.04 (s, NH).

Korak D. Priprema jedinjenja (XII).

[0066] Postupak A. U smešu 18 g (96.2 mmol) jedinjenja (IV), 24.8 g (109.7 mmol) jedinjenja (XI) u 54 mL tetrahidrofurana (THF) je dodato 18.5 mL (106 mmol) N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) i 17 g (104 mmol) karbonildiimidazola (CDI) u porcijama na 20 °C. Smeša je zagrejana do 60 °C i dodato je 15.4 g (101 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU). Posle 2 h, smeša je razblažena sa 108 mL tetrahidrofurana (THF) i isprana je sa rastvorom limunske kiseline u vodi (50 g u 72 mL vode). Nakon toga, voda je razdvojena od organskog sloja putem azeotropne destilacije. Jedinjenje (XII) u THF je kao takvo korišćeno u sledećem koraku. Mali uzorak je izolovan za svrhu karakterizacije.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H);<13>C NMR (CDCl3, JMOD) δ 172.7, 143.6, 138.2, 131.0, 123.5, 123.3, 114.4, 82.2, 59.9, 30.7, 28.3, 15.1.

[0067] Postupak B. U smešu 40 g (214 mmol) jedinjenja IV, 37.8 g (233 mmol) karbonildiimidazola (CDI, 109.7 mmol) u 120 mL tetrahidrofurana (THF) se dodaje rastvor 55 g (244 mmol) jedinjenja (XI) u 240 mL tetrahidrofurana (THF). Smeša je zagrejana do 60 °C i dodato je 33.7 mL (224 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7ena (DBU). Nakon 4 h, smeša je isprana sa rastvorom limunske kiseline u vodi (112 g u 160 mL vode). Nakon faznog razdvajanja na 50 °C, voda je razdvojena od organskog sloja putem azeotropne destilacije. Jedinjenje (XII) u THF se kao takvo koristi u sledećem koraku.

Korak E. Priprema jedinjenja (XII) pomoću 5-izocijanato-3-(trifluorometil) pikolmomtrila, (IVa)

[0068]

[0069] Reaktor je napunjen sa 0.2 g (1.1 mmol) jedinjenja (IV), 6 mL suvog DCM, i ohlađen je do 0 °C. Dodaje se trifozgen (0.22 g, 0.67 eq), nakon čega se u kapima dodaje trietilamin (0.55 g, 5 eq). Smeša se meša na 0 °C, i posle 2 h, jedinjenje (IV) je kompletno konvertovano u jedinjenje (IVa) prema HPLC analizi. Jedinjenje (XI) (0.28 g, 1.2 eq) se dodaje i smeša je dalje zagrejana na 0 °C. HPLC analiza posle 1 h pokazuje u smeši 42% konverziju u jedinjenje (XII).

Korak F. Priprema jedinjenja (XIII). (ne čini deo pronalaska)

[0071] 6 M rastvor hlorovodonične kiseline u izopropanolu (2 eq.) je dodat u rastvor jedinjenja (XII) u THF. Mešani rastvor reakcije se zagreva do 70 °C u trajanju 5 h. Nakon završetka reakcije, smeša je dalje zagrejana do refluksa i prekinuta je sa 2-propanolom. Reakciji je omogućeno hlađenje do 30 °C i dodaje se rastvor amonijum hidroksida (3 eq.). Smeša se meša 1 h i nakon toga je ohlađena do 5 °C. Talog je sakupljen ceđenjem. Ostatak na filter papiru je ispran sa vodom i jednom sa hladnim izopropanolom. Ostatak na filter papiru je osušen pod parcijalnim vakuumom na 50 °C da se dobije jedinjenje (XIII) u 80 % prinosu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.2 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 2H);<13>C NMR(CDCl3, JMOD) δ 175.8, 143.4, 137.5, 122.9, 114.4, 59.3, 34.9, 14.3.

Korak G. Priprema jedinjenja (XV). (ne čini deo pronalaska)

[0072]

[0073] Postupak A. Rastvor 2 g jedinjenja (XIII) u 10 mL DMA se dodaje tokom 6 h u reaktor koji je napunjen sa 1.2 eq jedinjenja (XIV)-Cl (X=Cl), 2.5 eq kalijum acetata, 1.0 eq bakar (I) hlorida i 5 mL DMA. Reakciona smeša se meša i zagreva do 130 °C. Nakon dodatnih 17 h mešanja, HPLC analiza pokazuje 40% jedinjenja (XV) u reakcionoj smeši.

[0074] Postupak B. Reaktor je napunjen sa 1 g jedinjenja (XIII), 1.18 g jedinjenja (XIV)-I (X= I), 0.7 g natrijum acetata, 0.22 g sunđera bakra (1 eq) i 7 mL DMSO. Smeša je mešana na 25 °C 7 h. HPLC analiza je pokazala 93% konverziju u jedinjenje (XV). Nakon dodavanja EtOH, zatim vode i koncentrovanog amonijum hidroksisda, jedinjenje (XV) je izolovano ceđenjem u 90% prinosu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.74 (m, 1H), 9.28 (m,1H), 8.75 (m, 1H), 7.67 (t, J= 2 x 8.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.18 (d, J=13.8Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) 2.76 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.98 (m, 2H);<13>C NMR (CDCl3, JMOD) δ 174.6, 164.4, 163.8, 161.1, 151.7, 151.6, 144.7, 139.0, 133.1, 128.8, 128.1, 123.8, 114.7, 109.10, 105.6, 60.6, 51.4, 30.1, 14.40.

Korak H. Priprema jedinjenja (IX). (ne čini deo pronalaska)

[0075]

[0076] Postupak A. Reaktor je napunjen sa 1 g jedinjenja (XV), 1.1 g 1,1’-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-ona), 0.56 g DMAP i 6.2 mL DMA. Smeša je mešana i zagrejana do 60 °C 20 h. U tom vremenu, dodato je 6 mL EtOH, zatim 6 mL vode. Reakcija je nakon toga ohlađena do 0 °C. Jedinjenje (IX) je izolovano ceđenjem u 70 % prinosu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, J=1.9Hz, 1H), 8.77 (s, J=2.1Hz, 1H), 8.18 (t, J= 2x8.2Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.61 (m, 1H);<13>C NMR (DMSO, JMOD) δ 179.6, 174.2, 163.3, 153.4 (ArH), 140.9, 135.5 (ArH), 132.9 (ArH), 128.9, 126.5 (ArH), 118.9 (ArH), 114.2, 67.7, 52.6 (CH3), 31.2, 13.4.

[0077] Postupak B. Reaktor je napunjen sa 0.5 g jedinjenja (XV), 0.35 g (2.5 eq) DMAP i 5 mL DMA. Smeša je mešana i ohlađena do -20 °C. U ovu smešu, dodaje se fenil tionohloroformijat (0.5 g, 2.5 eq), zatim se dodaje 0.46 g (4 eq) trietilamina. Smeši je omogućeno zagrevanje do sobne temperature i meša se u trajanju 3 h. HPLC analiza pokazuje 97 % konverziju do jedinjenja (IX).

Korak I. Priprema jedinjenja (X) preko jedinjenja (IX). (ne čini deo pronalaska)

[0078]

[0079] Reaktor je napunjen sa 0.85 g jedinjenja (IX). Dodaje se rastvor metilamina u etanolu (8.5 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je nakon toga sipana u 5.1 mL sirćetne ksieline i 19 mL vode. Jedinjenje (X) je izolovano ceđenjem u 55% prinosu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.83 (t, J= 8x2Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 2.8 (d, J=4.5Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).

Primer 2 (ne čini deo pronalaska)

Korak A. Priprema jedinjenja (XVII)

[0081]

[0082] Postupak A. Reaktor zapremine 1 L je napunjen sa 7.8 g (38 mmol) jedinjenja (XVI)-Br (X=Br), 69.7 g (2.5 eq., 79 mmol) kalijum acetata, 12 g (0.3eq., 9.5 mmol) bakar (I) bromida i 12.8 mL (0.3 eq., 9.5 mmol) N,N,N’,N’tetrametiletilendiamina i 27 mL DMA. Smeša je mešana i zagrejana do 120 °C. Rastvor 9.0 g jedinjenja (XIII) u 12.7 mL DMA je doziran tokom 2 h na vreloj smeši. Nakon 2 h dodatnog mešanja, smeša je ohlađena do 60 °C. Dodavanje 27 mL vode zatim dodavanje 18 mL acetonitila je završeno. Posle sejanja i starenja 1 h, 18 mL vode je polako dozirano tokom 2 h. Smeša je ohlađena i nakon toga je jedinjenje (XVII) izolovano ceđenjem u 84% prinosu.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.30 (d, J =8.3Hz, 1H), 6.10 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.70 (m), 2.17 (m), 1.95 (m);<13>C NMR(DMSO, JMOD) δ 175.0, 163.7, 162.3, 159.1, 149.6, 149.4, 144.6 (ArH), 139.0, 131.5 (ArH), 129.4, 129.0, 123.6 (ArH), 122.4, 120.0, 114.7, 111.4, 111.2, 109.2 (ArH), 99.5 (ArH), 60.6, 30.1, 26.2, 14.3.

[0083] Postupak B. Reaktor je napunjen sa 500 mg jedinjenja (XIII), 1.1 ekvivalenata jedinjenja (XVI)-Br (X=Br), 1 ekvivalentnom bakra u prahu, 2.0 ekvivalenata kalijum acetata i 2.5 mL DMSO. Smeša je mešana i zagrejana do 60 °C tokom 18 h, nakon čega je HPLC pokazao da je dobijeno 80% jedinjenja XVII.

Korak B. Priprema jedinjenja (X) iz jedinjenja (XVII).

[0084] Postupak A. Reaktor je napunjen sa 48 g jedinjenja (XVII), 52.8 g 1,1’-tiokarbonilbis(piridin2(1H)-ona), 13.5 g 4-dimetilaminopiridina i 144 mL DMA. Smeša je mešana i zagrejana do 90 °C 2 h. Reakcija je zatim ohlađena do 60 °C. Dodaje se zapremina 37 mL HCl (6 M u izopropanolu), zatim se dodaje 144 mL izopropanola i 216 mL mode. Jedinjenje (X) je izolovano ceđenjem u 80 % prinosu.

[0085] Postupak B.

[0086] Porcija DMAP (b12, 2.0 g) je rastvorena u 20 mL DCM i ohlađena je do -30 °C. U smešu je dodat fenil tionohloroformijat (b11, 4.3 g, 1.5 eq) i smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je proceđena i čvrsti ostatak je sakupljen i osušen na sobnoj temperaturi pod redukovanim pritiskom da se dobije 4.3 g kvaternarne soli (S1) kao kristalni proizvod žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): 3.39 (6H, s), 7.04 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.44 (1H, t), 7.58 (2H, t), 9.04 (2H, d).

[0087] Jedinjenje (XVII) (0.5 g, 1.1 mmol) i trietilamin (0.93 g, 8.8 mmol) su rastvoreni u 5 mL DMA na 21 °C. So S1 (0.81 g, 2.75 mmol) se dodaje i rastvor se meša na sobnoj temperaturi. Analiza rastvora pomoću HPLC nakon 1 h pokazuje 38% konverziju do jedinjenja (X).

[0088] Postupak C. DMAP (4.41 g, 2.2 eq, 36.1 mmol) je rastvoren u 107 mL etil acetata i zagrejan je do 60 °C. Dodaje se jedinjenje (XVII) (7.15 g, 16.4 mmol) nakon čega sledi destilacija 35 mL etil acetata da se ukloni voda. Na 50 °C, dodaje se 6.24 g (2.2 eq., 36.1 mmol) fenil tionohloroformijata i smeša se meša 1 h pre dodavanja 9.16 mL (65.7 mmol) trietilamina. Reakcija se održava na 50 °C tokom 6 h, nakon čega je ohlađena na 5 °C. Dodaje je 13.7 mL (5 eq., 82.1 mmol) 6 M hlorovodonične kiseline u 2-propanolu. Smeša je nakon toga isprana sa 35.8 mL vode, zatim je isprana slanim rastvorom. Dobijeni organski sloj je uparavan i zamenjen je sa toluenom i n-butanolom. Nakon zasejavanja, smeša je ohlađena i jedinjenje (X) je sakupljeno ceđenjem, isprano je i osušeno. Prinos: 72 %.

[0089] Postupak D. DMAP (15.4 g, 2.2 eq) je rastvoren u 250 mL etil acetata. Dodaje se jedinjenje (XVII) (25 g) nakon čega sledi zagrevanje do 50 °C. Dodaje se fenil tionohloroformijat (2.2 eq.) i smeša se meša 1 h pre dodavanja 32 mL (4.0 eq) trietilamina. Temperatura reakcije je održavana na 50 °C tokom 6 h, i zatim je ohlađena do 20 °C. Dodaje se N,N-dimetilpropan-1,3-diamin (DMAPA) (2 eq.) i smeša je mešana tokom 5 h. Dodaje se 6 M hlorovodonične kiseline u 2-propanolu (125 mL) i meša se 2 h na 30 °C. Organski sloj se nakon toga ispira sa 125 mL vode. Dobijeni organski sloj je koncentrovan i zamenjen sa n-butanolom. Nakon zasejavanja, smeša je ohlađena i jedinjenje (X) je sakupljeno ceđenjem, isprano je, i zatim je osušeno. Prinos: 79 %.

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja (XII-c) iz jedinjenja (IV)

prema Šemi:

proces koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (XI-c):

, pri čemu je P pogodna amino zaštitna grupa, sa bilo kojim: (a) jedinjenjem (IV) pod uslovima formiranja amidne veze, u prisustvu reagensa za spajanje amida i u prisustvu katalizatora, u organskom rastvaraču, na temperaturi u opsegu od 0 °C do 50 °C; ili (b) jedinjenjem izocijanata (IVa) u prisustvu ne-nukleofilne baze na temperaturi u opsegu od -20°C do 80°C

pri čemu je izocijanatno jedinjenje formule (IVa) izvedeno iz reakcije jedinjenja (IV) sa fozgenom ili analogom fozgena u prisustvu organske baze u aprotičnom rastvaraču; i proces koji rezultira formiranjem odgovarajućeg jedinjenja (XII-c).
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pogodna amino zaštitna grupa karbamat (-NHCO2R) pri čemu R je C1-8alkil, fenil ili aril(C1-8)alkil.
3. Postupak prema patentnim zahtevima 1 ili 2, pri čemu uslovi formiranja amidne veze obuhvataju reakciju jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (XI-c) u prisustvu reagensa za kuplovanje amida izabranog između 1,1-karbonildiimidazola, T3P , EDCI, DMTMM ili EEDK u prisustvu katalizatora.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je katalizator (1) amidin kao što je DBU ili DBN, (2) tercijarni amin kao što je DABCO, trietilamin ili DIPEA, (3) gvanidin kao što je TBD, TMG ili MTBD , ili (4) baza kao što su NaH, KOtBu i LiHMDS.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje (IV) pripremljeno reakcijom jedinjenja (III)

sa suspenzijom katalizatora u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača izabranih iz grupe koju čine ksileni i butironitril u prisustvu gasovitog vodonika na temperaturi od oko 70°C kako bi se dobilo jedinjenje (IV); pri čemu se suspenzija katalizatora priprema dodavanjem H3PO2u suspenziju od 5% Pt/C katalizatora F101 R/W i dejonizovane vode uz mešanje, a zatim dodavanjem NH4VO3u suspenziju uz mešanje; pri čemu je jedinjenje (III)

dobijeno reakcijom rastvora jedinjenja (II)

u ksilenima sa natrijum cijanidom u prisustvu bakar (I) jodida u butironitrilu na temperaturi od oko 120 °C da bi se dobilo jedinjenje (III).
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je jedinjenje (II)

pripremljeno mešanjem jedinjenja (I):

u prisustvu trietilamin hidrobromida; u prisustvu DMF u ksilenima kao rastvarača; dodavanjem rastvora fosfornog oksibromida u ksilenima jedinjenju (I); zagrevanjem na oko 100 °C oko 3h; zatim, hlađenjem reakcione smeše na oko 70 °C pre dodavanja NaOH da bi se dobilo jedinjenje (II). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5