[go: up one dir, main page]

RS62235B1 - Neuroaktivni steroidi - Google Patents

Neuroaktivni steroidi

Info

Publication number
RS62235B1
RS62235B1 RS20211011A RSP20211011A RS62235B1 RS 62235 B1 RS62235 B1 RS 62235B1 RS 20211011 A RS20211011 A RS 20211011A RS P20211011 A RSP20211011 A RS P20211011A RS 62235 B1 RS62235 B1 RS 62235B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
certain embodiments
hydrogen
Prior art date
Application number
RS20211011A
Other languages
English (en)
Inventor
Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Albert J Robichaud
Francesco G Salituro
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS62235B1 publication Critical patent/RS62235B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Srodne prijave
[0001] Predmetna prijava ima prioritet prema 35 U.S.C. § 119(e) SAD privremene patentne prijave U.S.S.N 61/779,735, koja je podneta 13.03.2013.
Osnova pronalaska
[0002] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu membranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane (promena potencijala od -70 mV do -50 mV). Ovaj efekat je posredovan preko postsinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal povećava verovatnoću stvaranja post-sinaptičkog akcionog potencijala, što predstavlja povećanje u neronskoj ekscitabilnosti.
[0003] NMDA receptori su visoko eksprimirani u CNS-u i uključeni su u ekscitatornu sinaptičku transmisiju. Aktivacija ovih receptora doprinosi sinaptičkoj plastičnosti u nekim okolnostima i ekscitatornosti u drugim. Ovi receptori su ligandom-kontrolisani jonski kanali koji propuštaju Ca2+ posle vezivanja neurotransmitera glutamata i glicina, i fundamentalni su za ekscitatornu transmisiju i normalnu funkciju CNS-a. NMDA receptori su heteromerni kompleksi koji se sastoje od NR1, NR2 i/ili NR3 subjedinica i poseduju posebna mesta prepoznavanja za egzogene i endogene ligande. Ova mesta prepoznavanja obuhvataju vezujuća mesta za glicin, i agoniste i modulatore glutamata. Pozitivni modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama kao kognitivni pojačivači i u lečenju psihijatrijskih poremećaja u kojima je glutamatergična transmisija redukovana ili defektna (videti, npr., Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Nasuprot tome, negativni modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama u lečenju psihijatrijskih poremećaja u kojima je glutamatergička transmisija patološki povećana (npr., depresija rezistentna na lečenje).
[0004] Pokazano je da neuroaktivni steroidi kao što je pregnenolon sulfat (PS) ispoljavaju direktne modulatorne efekte na nekoliko tipova neurotransmiterskih receptora, kao što su GABAA, glicin, AMPA, kainat i NMDA receptori. NMDA receptori su pozitivno modulirani pomoću PS; međutim, stepen modulacije varira značajno, npr., u zavisnosti od sastava subjedinice receptora.
[0005] Pored PS, nekoliko ostalih 3β-hidroksi steroida je pokazano da stimulišu NMDA receptore (videti, npr., Paul et al., J. Pharm. and Exp. Ther.1994, 271, 677-682). Nedavno, 3βhiroksi-ergost-5-en steroidni derivat, označen kao Org-1, je objavljen kao pozitivni modulator NMDA (NR1a/NR2A). Nađeno je da Org-1 selektivno modulira NMDA u odnosu na GABAA (videti, npr., Madau et al., Program No. 613.2/B87. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick et al., Program No. 613.1/B86. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Paul el al., J. Neurosci. 2013, 33, 17290-17300).
[0006] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji moduliraju ekscitabilnost mozga za prevenciju i lečenje stanja povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka ovom cilju.
Rezime pronalaska
[0007] Pronalazači predmetnog pronalaska, u toku tekućeg istraživanja Org-1 analoga za modulaciju NMDA, čiji deo je opisan u WO-A-2013/036835, otkrili su nekoliko specifičnih kombinacija elemenata koje obezbeđuju NMDA modulatore sa komparativno boljim osobinama. Na primer, kao što je prikazano u Tabeli 1, jedinjenja koja nose beta-vodonik na C5su manje poželjna u poređenju sa jedinjenjima koja nose alfa-vodonik C5ili dvogubu vezu preko C5-C6zbog gubitka potencijacije NMDA receptora. Uklanjanje metila na C21takođe rezultuje u značajnom gubitku NMDA potencijacije. Očekuje se da disupstitucija na C3poveća metaboličku stabilnost ovih jedinjenja i prema tome je poželjna karakteristika pronalaska. Pokazano je da fluorinacija na C17bočnom lancu poboljšava potenciju i ograničava maksimalnu potencijaciju NMDA receptora kada je testirana tako visoka koncentracija jedinjenja kao što je 1 µM. Pokazano je da sekundarni ili tercijarni terminalni alkohol na C17bočnom lancu poboljšava potenciju i ograničava maksimalnu potencijaciju NMDA receptora kada je testiran u tako visokoj koncentraciji jedinjenja kao što je 1 µM na taj način je poželjna karakteristika pronalaska, sa preferencom za veće grupe na terminacionom kraju koje sadrže 2-3 ugljenika, ili grupu koja sadrži supstitucija fluora. Takve osobine očekuje se da ograničavaju rizik od indukcije neurotoksičnosti vođene glutamatom u odnosu na jedinjenja koja postižu veću maksimalnu potencijaciju NMDA receptora. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju različite kombinacije ovih specificiranih karakteristika da bi se obezbedili bolji modulatori NMDA.
[0008] Na taj način, u jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja formule(I),
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gde:
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik;
R<2>je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, ili -OR<A2>, gde R<A2>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil;
R<3a>je vodonik ili -OR<A3>, gde R<A3>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, i R<3b>je vodonik;
ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu;
R<4>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili halogen;
X je -C(R<X>)2- ili -O-, gde R<X>je vodonik ili fluor, ili jedna R<X>grupa i R<5b>su spojeni tako da formiraju dvogubu vezu;
R<5a>je vodonik; R<5b>je vodonik ili fluor;
R<6a>je nevodonična grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od supstituisanog i nesupstituisanog alkila, supstituisanog i nesupstituisanog alkenila, supstituisanog i nesupstituisanog alkinila, supstituisanog i nesupstituisanog karbociklila, supstituisanog i nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog i nesupstituisanog arila i supstituisane i nesupstituisane heteroaril grupe, gde je nevodonična grupa izborno supstituisana sa fluorom; i
R<6b>je vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa izborno supstituisana sa fluorom; ----- predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, uz uslov da ako je prisutna jednoguba veza, tada je vodonik na C5 u alfa konfiguraciji;
uz uslov da:
(1) najmanje jedan od R<X>i R<5b>je fluor; ili
(2) najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom; ili
(3) R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika.
[0009] U sledećem aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscpijens.
[0010] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stanja povezanog sa CNS-om povezanog sa modulacijom NMDA koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja ili njene farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije. U određenim primerima izvođenja, stanje povezano sa CNS-om je poremećaj prilagođavanja, anksiozni poremećaj (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju i generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivni poremećaj (uključujući Alzheimer-ovu bolest i ostale oblike demencije), disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja (uključujući depresiju, bipolarni poremećaj i distimični poremećaj), šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaj spavanja (uključujući nesanicu), poremećaj povezan sa zloupotrebom supstance, poremećaj ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaji spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina), neuro-razvojni poremećaj (uključujući Rett-ov sindrom), bol (uključujući akutni i hronični bol), konvulzivni poremećaj (uključujući status epileptikus i monogene forme epilepsije kao što je Dravet-ova bolest i kompleks tuberozne skleroze (TSC)), šlog, traumatska povreda mozga, poremećaj kretanja (uključujući Huntington-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest) i tinitus. U određenim primerima izvođenja, ova jedinjenja mogu biti korišćena za indukciju sedacije ili anestezije.
[0011] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.
Definicije
Hemijske definicije
[0012] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodičnom tabelom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0013] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0014] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može da obuhvata jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupke za upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Takođe bi trebalo razumeti da kada je ovde opisana, bilo koja od grupa definisanih u daljem tekstu može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene tako da obuhvataju takve supstituisane grupe unutar njihovog obima kao što je navedeno u daljem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" bi trebalo da je definisan kao što je navedeno u daljem tekstu. Trebalo bi dalje razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati naizmeničnim kada su ovde korišćeni. Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku, prim. prev.) mogu biti korišćeni ovde za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0015] "Alifatik" označava alkil, alkenil, alkinil ili karbociklil grupu, kao što je ovde definisana.
[0016] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sekbutil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).
[0017] Kao što su ovde korišćeni, "alkilen," "alkenilen," i "alkinilen," označavaju dvovalentni radikal alkil, alkenil i alkinil grupe, respektivno. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu "alkilen," "alkenilen," i "alkinilen" grupu, razume se da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. "Alkilen," "alkenilen," i "alkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0018] "Alkilen" označava alkil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilen grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), propilen(-CH2CH2CH2-), butilen(-CH2CH2CH2CH2-), pentilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani metilen(-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično.
[0019] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogube veze) ("C2-20alkenil"). U određenim primerima izvođenja, alkenil ne sadrži nijednu trogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što jee u 2-butenilu) ili terminalna (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0020] "Alkenilen" označava alkenil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri nesupstituisanih dvovalentnih alkenilen grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenilen (-CH=CH-) i propenilen (npr., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Primeri supstituisanih alkenilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani etilen (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), supstituisani propilen (npr.,-C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) i slično.
[0021] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogubih veza), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze) ("C2-20alkinil"). U određenim primerima izvođenja, alkinil ne sadrži nijednu dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza mogu biti unutrašnje (kao što je u 2-butinilu) ili terminalne (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0022] "Alkinilen" označava linearnu alkinil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri dvovalentnih alkinilen grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani ili nesupstituisani etinilen, supstituisani ili nesupstituisani propinilen i slično.
[0023] Termin "heteroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa označava zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-
10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.
[0024] Termin "heteroalkenil," kao što je ovde korišćen, označava alkenil grupu, kao što je ovde definisan, koji dalje sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) gde su jedan ili više heteroatoma umetnutnih između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa označava grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4
1
heteroatoma ("heteroC2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jedu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu, i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkenil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkenil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkenil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je supstituisani heteroC2-10alkenil.
[0025] Termin "heteroalkinil," kao što je ovde korišćen, označava alkinil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) gde su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa označava grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9 alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 to 7 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 so 3 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu, i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkinil grupe je nazavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkinil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkinil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je supstituisani heteroC2-10alkinil.
[0026] Kao što su ovde korišćeni, "alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," i "heteroalkinilen," označavaju dvovalentni radikal alkil, alkenil, alkinil grupe, heteroalkil, heteroalkenil i heteroalkinil grupe respektivno. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu "alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," ili "heteroalkinilen," grupu, razume se da se taj opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. "Alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," i "heteroalkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0027] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-nafil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe poreklom od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Naročito aril grupe obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0028] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0029] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće
gde jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<51>SOR<59>NR<51>SO2R<59>, COOalkila, COOarila, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R<56>i R<57>mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.
[0030] Ostale reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu obuhvataju sledeće:
gde je svaki W izabran od C(R<66>)2, NR<66>, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR<66>, O i S; i
R<66>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 –člani heteroaril.
[0031] "Fuzionisani aril" označava aril koji ima dva svoja ugljenika u prstenu zajednička sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom.
[0032] "Aralkil" je podgrupa alkila i arila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom aril grupom.
[0033] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu
1
prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0034] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezebeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.
[0035] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.
[0036] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće:
gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR<65>, O i S; i R<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.
[0037] "Heteroaralkil" je podgrupa alkila i heteroarila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom heteroaril grupom.
[0038] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u
1
nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil gruipe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0039] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene
1
C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0040] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.
[0041] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora.
1
U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0042] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0043] Posebni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
1
gde je svaki W izabran od CR<67>, C(R<67>)2, NR<67>, O i S; i svaki Y je izabran od NR<67>, O i S; i R<67>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, 5-10 -člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od acila, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila (karbamoil ili amido), aminokarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, ariloksi, azido, karboksila, cijano, cikloalkila, halogena, hidroksi, keto, nitro, tiola, -S-alkila, -S-arila, -S(O)-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-alkila i -S(O)2-arila. Supstituišuće grupe obuhvataju karbonil ili tiokarbonil koje obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uree.
[0044] "Hetero" kada je korišćen za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju označava da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeni heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koje hidrokarbil grupe opisane u prethodnom tekstu kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr,. cikloheteroalkenil, i slično koje imaju od 1 do 5, i naročito od 1 do 3 heteroatoma.
[0045] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R<20>grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo
1
broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0046] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaki slučaj R<22>i R<23>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što su ovde definisani, ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR<24>C(O)-C1-C8alkil, -NR<24>C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<24>C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR<24>C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<24>C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R<24>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R<25>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; i R<26>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksilom; uz uslov da se najmanje jedan od R<25>i R<26>razlikuje od H.
[0047] "Aciloksi" označava radikal -OC(O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituiusan ili nesupstituisan alkenil, supstituiusan ili nesupstituisan alkinil, supstituiusan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituiusan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su ovde definisani. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki
2
supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0048] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0049] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksila, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil,-OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.
[0050] "Amino" označava radikal -NH2.
[0051] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R<38>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R<38>grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.
[0052] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR<39>-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<39>-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR<39>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<39>-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R<39>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.
[0053] "Azido" označava radikal -N3.
[0054] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.
[0055] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2gde je svaki R<62>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila, aralkila, 5-10 -članog heteroarila i heteroaralkila; ili C1-C8alkila supstituisanog sa halo ili hiroksi; ili C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila, aralkila, 5-10 -članog heteroarila ili heteroaralkila, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da se najmanje jedan R<62>razlikuje od H.
[0056] Primeri "supstituisanih karbamoil" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -C(O) NR<64>-C1-C8alkil, -C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)N<64>-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), C(O)NR<64>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)NR<64>-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, svaki R<64>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0057] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.
[0058] "Cijano" označava radikal -CN.
[0059] "Halo" ili "halogen" označava fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo(I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluoro ili hloro.
[0060] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0061] "Nitro" označava radikal -NO2.
[0062] "Cikloalkilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.
[0063] "Heterociklilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.
[0064] "Cikloalkenil" označava supstituisanu ili nesupstituisanu karbociklil grupu koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika i koja ima jedan ciklični prsten ili višestruke kondenzovane prstenove, uključujući fuzionisane i premošćene sisteme prstenova i koja ima najmanje jedan i naročito od 1 do 2 mesta olefinskog nezasićenja. Takve cikloalkenil grupe obuhvataju, na primer, pojedinačne strukture prstena kao što su cikloheksenil, ciklopentenil, ciklopropenil i slično.
[0065] "Fuzionisani cikloalkenil" označava cikloalkenil koji ima dva od svojih atoma ugljenika u prstenu zajednička sa drugim alifatičnim ili aromatičnim prstenom i koja ima svoje olefinsko nezasićenje locirano tako da pruži aromatičnost cikloalkenil prstenu.
[0066] "Etenil" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C=C)-.
[0067] "Etilen" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C-C)-.
[0068] "Etinil" označava -(C≡C)-.
[0069] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin
2
(npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.
[0070] "Tioketo" označava grupu =S.
[0071] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.
[0072] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)N<bb>SO2R<aa>, NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2, NR<bb>(=O)(OR<cc>)2, NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>ili =NOR<cc>;
svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<aa>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od vodonika, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>,-P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-
10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<bb>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaki slučaj R<cc>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila, ili dve R<cc>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H,-SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, -OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2,-C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2,-OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10 -člani heterociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril
2
nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;
svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil i 3-10 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa;
svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, 3-10 -članog heterociklila, C6-10arila i 5-10 -članog heteroarila, ili dve R<ff>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa; i
svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6, alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH),-SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil), -OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-
6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil),-C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil, 5-10 -člani heteroaril; ili dva geminalna R<gg>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;
gde je X<->protiv-jon.
[0073] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naleketrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4<-2>sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-
2
sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).
[0074] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2,-SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>,-P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, ili dve R<cc>grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0075] Ovi i ostali primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima i patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim primerima spiskova supstituenata.
Ostale definicije
[0076] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format,
2
fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0077] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i /ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.
[0078] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.
[0079] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").
[0080] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0081] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu
2
terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0082] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
Detaljan opis određenih primera izvođenja prema pronalasku
[0083] Pronalazači predmetnog pronalaska, u toku tekućeg ispitivanja Org-1 analoga za modulaciju NMDA, čiji deo je opisan u WO-A-2013/036835, otkrili su nekoliko specifičnih kombinacija elemenata koje obezbeđuju modulatore NMDA sa komparativno boljim osobinama. Na primer, kao što je prikazano u Tabeli 1, jedinjenja koja nose beta-vodonik na C5su manje poželjna u poređenju sa jedinjenjima koja nose alfa-vodonik C5ili dvogubu vezu peko C5-C6zbog gubitka potencijacije NMDA receptora. Uklanjanje metila na C21takođe rezultuje u značajnom gubitku NMDA potencijacije. Očekuje se da disupstitucija na C3povećava metaboličku stabilnost ovih jedinjenja i na taj način je poželjna karakteristika pronalaska. Pokazano je da fluorinacija C17bočnog lanca poboljšava potenciju i ograničava maksimalnu potencijaciju NMDA receptora kada je testirana tako visoka koncentracija jedinjenja kao 1 µM. Pokazano je da sekundarni ili tercijarni terminalni alkohol na C17bočnom lancu poboljšava potenciju i ograničava maksimalnu potencijaciju NMDA receptora kada je testiran u tako visokoj koncentraciji jedinjenja kao 1 µM, i na taj način je poželjna karakteristika pronalaska, sa preferencom za veće grupe na terminalnom kraju koje sadrže 2-3 ugljenika, ili grupu koja sadrži supstituciju fluora. Očekuje se da takve osobine ograničavaju rizik od indukovanja glutamatom vođene neurotoksičnosti u odnosu na jedinjenja koja postižu veću maksimalnu potencijaciju NMDA receptora. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku
2
obuhvataju različite kombinacije ovih naznačenih karakteristika da bi se obezbedili bolji modulatori NMDA.
Jedinjenja
[0084] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik;
R<2>je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, ili -OR<A2>,
gde R<A2>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil;
R<3a>je vodonik ili -OR<A3>, gde R<A3>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, i R<3b>je vodonik; ili
R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu;
R<4>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil ili halogen;
X je -C(R<X>)2- ili -O-, gde R<X>je vodonik ili fluor, ili jedna R<X>grupa i R<5b>su spojeni tako da formiraju dvogubu vezu;
R<5a>je vodonik; R<5b>je vodonik ili fluor;
R<6a>je nevodonična grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od supstituisane i nesupstituisane alkil, supstituisane i nesupstituisane alkenil, supstituisane i nesupstituisane alkinil, supstituisane i nesupstituisane karbociklil, supstituisane i nesupstituisane heterociklil, supstituisane i nesupstituisane aril i supstituisane i nesupstituisane heteroaril grupe, gde je nevodonična grupa izborno supstituisana sa fluorom; i
R<6b>je vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa izborno supstituisana sa fluorom;
predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, uz uslov da je prisutna jednoguba veza, tada je vodonik na C5 u alfa konfiguraciji;
i dodatno uz uslov da:
(1) najmanje jedan od R<X>, R<5a>i R<5b>je fluor; ili
(2) najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom; ili
(3) R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika.
[0085] Kao što su generalno ovde opisana, jedinjenja u kojima je vodonik na C5obezbeđen u beta konfiguraciji pokazuju gubitak NMDA potencijacije u poređenju sa jedinjenjima u kojima vodonik na C5je alfa, ili gde je dvoguba veza prisutna na C5-C6. Na taj način, jedinjenje formule (I) obuhvata samo jedinjenja formule (I-A) i (I-B):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa R<1>
[0086] Kao što je generalno ovde definisano, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik, tj., supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani karbociklil.
[0087] U određenim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Primeri R<1>C1-6alkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), n-heksil (C6), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više fluoro grupa (npr., -CF3, -CH2F, -CHF2difluoroetil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više hloro grupa (npr., -CH2Cl, -CHCl2), i C1-6alkil supstituisan sa alkoksi grupama (npr., -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, =CH2O-ciklopropil). U određenim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani alkil, npr., R<1>je haloalkil, alkoksialkil ili aminoalkil. U određenim primerima
1
izvođenja, R<1>je Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometil, hlorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil, metoksimetil, metoksietil ili etoksimetil.
[0088] U određenim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-3alkil, npr., R<1>je -CH3, -CH2CH3ili -CH2CH2CH3.
[0089] U određenim primerima izvođenja, R<1>je alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; npr., R<1>je -CH2F, -CHF2ili -CF3.
[0090] U određenim primerima izvođenja, R<1>je alkil supstituisan sa jednom ili više -OR<A1>grupa, gde R<A1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH2OR<A1>, npr., gde R<A1>je vodonik, -CH3, -CH2CH3ili -CH2CH2CH3.
[0091] U određenim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkenil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkenil ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkenil. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etenil (C2), propenil (C3) ili butenil (C4), nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, halo, haloalkila, alkoksialkila ili hidroksila. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etenil, propenil ili butenil, nesupstituisan ili supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksi. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etenil.
[0092] U određenim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkinil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkinil. Primeri supstituisanih ili nesupstituisanih R<1>alkinil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil, propinil ili butinil, nesupstituisan ili supstituisan sa alkil, halo, haloalkil (npr., CF3), alkoksialkil, cikloalkil (npr., ciklopropil ili ciklobutil) ili hidroksil. U određenim primerima izvođenja, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od trifluoroetinila, ciklopropiletinila, ciklobutiletinila i propinila, fluoropropinila i hloroetinila. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil (C2), propinil (C3) ili butinil (C4), nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog karbociklila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil (C2), propinil (C3) ili butinil (C4) supstituisan sa supstituisanim fenilom. U određenim primerima izvođenja, fenil supstituent je dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, alkila, trifluoroalkila, alkoksi, acila, amino ili amido. U određenim primerima izvođenja, R<1>je
2
atinil (C2), propinil (C3) ili butinil (C4) supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim pirolilom, imidazolilom, pirazolila, oksazoila, tiazolila, izoksazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oksadiazolila, tiadiazolila ili tetrazolila.
[0093] U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil, porpinil ili butinil, nesupstituisan ili supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil ili hidroksil. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim arilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil ili propinil, supstituisan sa fenilom nesupstituisanim ili supstituisanim sa halo, alkil, alkoksi, haloalkil, trihaloalkil ili acil. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim karbociklilom. U određenim primerima izvođenja, R<3a>etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom ili cikloheksilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>je etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim heteroarilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim piridinilom ili pirimidinilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim pirolilom, imidazolilom, pirazolilom, oksazoilom, tiazolilom, izoksazoilom, 1,2,3-triazolilom, 1,2,4-triazolilom, oksadiazolilom, tiadiazolilom, tetrazolilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim heterociklilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>etinil ili propinil, supstituisan sa supstituisanim ili nesupstituisanim pirolidinilom, piperidinilom, piperazinilom ili morfolinilom. U određenim primerima izvođenja, R<1>je propinil ili butinil, supstituisan sa hidroksilom ili alkoksi. U određenim primerima izvođenja, R<1>je propinil ili butinil, supstituisan sa metoksi ili etoksi. U određenim primerima izvođenja, R<1>je propinil ili butinil, supstituisan sa hloro. U određenim primerima izvođenja, R<1>je propinil ili butinil, supstituisan sa trifluorometilom.
[0094] U određenim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani C3-
4karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5karbociklil ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6karbociklil. U određenim primerima izvođenja, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil ili supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil.
Grupe R<2>, R<3a>, R<3b>i R<4>
[0095] Kao što je ovde generalno definisano, R<2>je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil ili -OR<A2>, gde R<A2>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<2>je halogen, npr., fluoro, hloro, bromo ili jodo. U određenim primerima izvođenja, R<2>je fluoro ili hloro. U određenim primerima izvođenja, R<2>je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. U određenim primerima izvođenja, R<2>je -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3ili ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, R<2>je -OR<A2>. U određenim primerima izvođenja, R<A2>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<A2>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. U određenim primerima izvođenja, R<A2>je vodonik, -CH3, -CH2CH3ili -CH2CH2CH3, tj., da bi se dobila grupa R<2>formule -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCH2CH2CH3. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u alfa konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u beta konfiguraciji.
[0096] Kao što je generalno ovde definisano, R<3a>je vodonik ili -OR<A3>, gde R<A3>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, i R<3b>je vodonik; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu.
[0097] U određenim primerima izvođenja, oba, R<3a>i R<3b>su oba vodonik.
[0098] U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu.
[0099] U određenim primerima izvođenja, R<3a>je -OR<A3>i R<3b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, gde R<3a>je -OR<A3>, R<3a>je u alfa ili beta konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, gde R<3a>je -OR<A3>, R<3a>je u alfa konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, gde R<3a>je -OR<A3>, R<3a>je u beta konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<A3>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<A3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. U određenim primerima izvođenja, R<A3>je vodonik, -CH3,-CH2CH3ili -CH2CH2CH3, tj., da bi se obezbedila grupa R<3a>formule -OH, -OCH3, -OCH2CH3ili -OCH2CH2CH3.
4
[0100] Kao što je generalno ovde definisan, R<4>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil ili halogen. U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<4>je halogen, npr., fluoro. U određenim primerima izvođenja, R<4>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. U određenim primerima izvođenja, R<4>je C1alkil, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik, -CH3ili -F. U određenim primerima izvođenja, gde ----- predstavlja jednogubu vezu, R<4>je nevodonični supstituent u alfa konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, gde ----- predstavlja jednogubu vezu, R<4>je nevodonični supstituent u beta konfiguraciji.
Grupa X, R<5a>, R<5b>, R<6a>i R<6b>
[0101] Kao što je generalno ovde definisan, X je -C(R<X>)2- ili -O-, gde R<X>je vodonik ili fluor, ili jedna R<X>grupa i R<5b>su spojene tako da formiraju dvogubu vezu; R<5b>je vodonik ili fluor; R<6a>je nevodonična grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od supstituisane i nesupstituisane alkil, supstituisane i nesupstituisane alkenil, supstituisane i nesupstituisane alkinil, supstituisane i nesupstituisane karbociklil, supstituisane i nesupstituisane heterociklil, supstituisane i nesupstituisane aril i supstituisane i nesupstituisane heteroaril grupe, pri čemu je nevodonična grupa izborno supstituisana sa fluorom; i R<6b>je vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa izborno supstituisana sa fluorom; uz uslov da: (1) najmanje jedan od R<X>i R<5b>je fluor; ili (2) najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom; ili (3) R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika.
[0102] U određenim primerima izvođenja, X je -O-. U određenim primerima izvođenja, X je -CH2-. U određenim primerima izvođenja, X je -CF2-.
[0103] U određenim primerima izvođenja, R<5b>je fluor. U određenim primerima izvođenja, R<5a>i R<3b>su oba vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<X>i R<5b>su spojeni tako da formiraju dvogubu vezu, npr., cis ili trans dvogubu vezu.
[0104] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa, kao što je ovde opisana, koja nije supstituisana fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani alkil (npr., -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2), supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil ili supstituisani ili nesupstituisani karbociklil (npr., izopropanol). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa, kao što je opisana ovde, koja je supstituisana sa fluorom.
[0105] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa, kao što je ovde opisana, i R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa, kao što je ovde opisana, i R<6b>je supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa izborno supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je alkil grupa koja nije supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je alkil grupa koja je supstituisana sa fluorom.
[0106] U određenim primerima izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil, izborno supstituisan sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je C1alkil izborno supstituisan sa fluorom, npr., -CH3ili -CF3.
[0107] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Primeri R<6a>C1-6alkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), supstituisani ili nesupstituisani izopropil (C3), supstituisani ili nesupstituisani n-butil (C4), supstituisani ili nesupstituisani terc-butil (C4), supstituisani ili nesupstituisani sek-butil (C4), supstituisani ili nesupstituisani izo-butil (C4), supstituisani ili nesupstituisani n-pentil (C5), supstituisani ili nesupstituisani 3-pentanil (C5), supstituisani ili nesupstituisani amil (C5), supstituisani ili nesupstituisani neopentil (C5), supstituisani ili nesupstituisani 3-metil-2-butanil (C5), supstituisani ili nesupstituisani tercijarni amil (C5), supstituisani ili nesupstituisani n-heksil (C6). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je alkil, kao što je opisan u prethodnom tekstu, supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., 1, 2, 3, 4 ili više fluora. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CF3, -CH2F -CHF2, difluoroetil ili 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je alkil, kao što je opisan u prethodnom tekstu, supstituisan sa jednom ili više -OR<A6>grupa, gde R<A6>je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>, -CH2CH2OR<A6>, ili -CH2CH2CH2OR<A6>, npr., -CH2OCH-, -CH2CH2OCH3, ili -CH2CH2CH2OCH3.
[0108] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani alkenil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkenil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkenil, izborno supstituisan sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani alil (C3).
[0109] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani alkinil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkinil, izborno supstituisan sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3).
[0110] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C3-6karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5karbociklil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6karbociklil, izborno supstituisan sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil.
[0111] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C3-6heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5heterociklil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6heterociklil, izborno supstituisan sa fluorom.
[0112] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani aril, npr., supstituisani ili nesupstituisani fenil, izborno supstituisan sa fluorom.
[0113] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, npr., izborno supstituisan 5- do 6-člani heteroaril, izborno supstituisan sa fluorom.
[0114] U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika, npr., između dva i devet, dva i osam, dva i sedam, dva i šest, dva i pet, dva i četiri, ili dva i tri atoma ugljenika, uključujući granične vrednosti. Na primer, u određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3karbociklil.
[0115] U određenim primerima izvođenja, gde najmanje jedan od R<X>i R<5b>je fluor; ili najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom; R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3karbociklil.
[0116] U određenim primerima izvođenja, R<6a>i R<6b>su ista grupa. U određenim primerima izvođenja, R<6a>i R<6b>su različite grupe, i ugljenik je za R<6a>vezan u (S) ili (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CF3i R<6b>je vodonik ili C1-4alkil. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom, i R<6b>je -CH3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisan sa jednom ili više -OR<A6>grupa, gde R<A6>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani C2-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkinil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3karbociklil, i R<6b>je -CH3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nesupstituisani C2-4alkil, nesupstituisani C2-3alkenil ili nesupstituisani C2-3alkinil, ili nesupstituisani C3karbociklil, i R<6b>je -CH3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom, i R<6b>je -CH3.
Različite kombinacije određenih primera izvođenja
[0117] Različite kombinacije određenih primera izvođenja su dalje ovde razmatrane.
[0118] Na primer, u određenim primerima izvođenja, gde X je -CH2- i R<5b>je vodonik, obezbeđeno je jedinjenje formule (I-a):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je metil (C1) izborno supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), ili supstituisani ili nesupstituisani izopropil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>,-CH2CH2OR<A6>, ili -CH2CH2CH2OR<A6>. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani alil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, ----- predstavlja jednogubu vezu i vodonik na C5je alfa. U određenim primerima izvođenja, ----- predstavlja dvogubu vezu. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3. U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciklopropil, fluoro ili hloro. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u alfa konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u beta konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su oba vodonk. U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju =O (okso). U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik.
[0119] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I-b), gde X je -CH2- i R<5a>i R<5b>su oba fluor:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim opisanim slučajevima, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika. U određenim opisanim slučajevima, najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je metil (C1), izborno supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), ili supstituisani ili nesupstituisani izopropil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>,-CH2CH2OR<A6>, ili -CH2CH2CH2OR<A6>. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani alil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, ----- predstavlja jednogubu vezu, i vodonik na C5je alfa. U određenim primerima izvođenja, ----- predstavlja dvogubu vezu. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3. U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciklopropil, fluoro ili hloro. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u alfa konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u beta konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su oba vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju =O (okso). U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik.
[0120] U određenim primerima izvođenja, gde X je -C(R<X>)2- i jedna R<X>grupa i R<5b>su spojene tako da formiraju trans dvogubu vezu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I-c):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je metil (C1) izborno supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), ili supstituisani ili nesupstituisani izopropil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>,-CH2CH2OR<A6>ili -CH2CH2CH2OR<A6>. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani alil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima
4
izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, - predstavlja jednogubu vezu, i vodonik na C5je alfa. U određenim primerima izvođenja, - predstavlja dvogubu vezu. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3. U određenim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciklopropil, fluoro ili hloro. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u alfa konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonični supstituent u beta konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su oba vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju =O (okso). U određenim primerima izvođenja, R<4>je vodonik.
[0121] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano od jedinjenja formule (II):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je metil (C1) izborno supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), ili supstituisani ili nesupstituisani izopropil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>,-CH2CH2OR<A6>, ili -CH2CH2CH2OR<A6>. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) or supstituisani ili nesupstituisani alil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, , ----- predstavlja jednogubu vezu, i vodonik na C5je alfa. U određenim primerima izvođenja, , ----- predstavlja dvogubu vezu. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3.
[0122] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano od jedinjenja formule (II-A):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je metil (C1) izborno supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), ili supstituisani ili nesupstituisani isopropil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>, -CH2CH2OR<A6>, ili -CH2CH2CH2OR<A6>. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani alil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3.
[0123] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano od jedinjenja formule (II-B):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (S) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan R<6a>je u (R) konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je metil (C1) izborno supstituisan sa jednim ili više fluora, npr., -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etil (C2), supstituisani ili nesupstituisani n-propil (C3), ili supstituisani ili nesupstituisani izopropil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je -CH2OR<A6>, -CH2CH2OR<A6>, ili -CH2CH2CH2OR<A6>. U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani vinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani alil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani etinil (C2) ili supstituisani ili nesupstituisani propargil (C3). U određenim primerima izvođenja, R<6a>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<6b>je -CH3ili -CF3. U određenim primerima izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3.
[0124] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
4
�
�
�
�
�
�
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0125] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) koja imaju strukture:
2
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutske kompozicije
[0126] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja formule (I).
[0127] Kada su korišćena kao farmaceutici, jedinjenja koja su ovde obezbeđena se tipično primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.
[0128] U jednom primeru izvođenja, u vezi sa farmaceutskom kompozicijom, nosač je parenteralni nosač, oralni ili topikalni nosač.
[0129] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao farmaceutik ili lek.
[0130] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je zaista primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, starost, telesnu težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0131] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjene pomoću različitih puteva uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. U zavisnosti od nameravan puta primene, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su poželjno formulisana kao injektabilne ili oralne kompozicije ili kao melemi, kao losioni ili kao flasteri svi za transdermalnu primenu.
[0132] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimnih praškova. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različite vezikule ili nosači i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.
[0133] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma
4
ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.
[0134] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.
[0135] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke), generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20% prema težini, poželjno od oko 0.1 do oko 20% prema težini, poželjno od oko 0.1 do oko 10% prema težini, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15% prema težini. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa with, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.
[0136] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.
[0137] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0138] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično navedeni su u delu 8 u Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.
[0139] Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0140] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja formule (I). U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukozinih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim ostacima, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., U.S.
5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U posebno primeru izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).
[0141] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja formule (I). Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat i slično.
[0142] Sledeći primeri formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje mogu biti pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom. Predmetni pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.
[0143] Primeri formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0144] Primeri formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša je punjena u 250 mg kapsule (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).
[0145] Primeri formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (125 mg) može biti mešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša može biti mešana, propuštena kroz mrežu br. 10 U.S. sita, i zatim mešana sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstvo za poboljšanje ukusa i boja su razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Dovoljno vode zatim može biti dodato da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.
[0146] Primeri formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti mešani kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tabletiranje.
[0147] Primeri formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti rastvoreno ili suspendovano u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.
[0148] Primeri formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 90-150 mg tablete (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0149] Primeri formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 30-90 mg tablete (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0150] Primeri formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 0.3-30 mg tablete (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0151] Primeri formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 150-240 mg tablete (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0152] Primeri formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 270-450 mg tablete (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0153] Nivoi doze injekcije su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do ko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Prethodno punjeni bolus od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više može takođe biti primenjen da bi se postigli adekvatni nivoi u stanju mirovanja. Maksimalna ukupna doza ne očekuje se da pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta od 40 do 80 kg.
[0154] Za prevenciju i/ili lečenje dugotrajnih stanja režim za lečenje obično traje mnogo meseci ili godina tako da je oralno doziranje poželjno radi udobnosti za pacijente i tolerancije. Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza daje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka daje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.
[0155] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbeđuju slične ili niže nivoe u krvi od onih koji se postižu upotrebom doza injekcije.
[0156] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su tu obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku od razvoja stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, u nivoima doze opisanim u prethodnom tekstu. Subjekti u riziku od razvoja određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili one koji su identifikovani pomoću genetičkog testiranja ili skrininga kao posebno podložni razvoju stanja.
Medicinske indikacije
[0157] Jedinjenja formule (I), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, su generalno dizajnirani tako da moduliraju funkciju NMDA, i prema tome da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili potencijaciju funkcije NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da deluju kao negativni alosterni modulator (NAM) od NMDA, i inhibiraju funkciju NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da deluju kao pozitivni alosterni modulatori (PAM) od NMDA, i stimulišu funkciju NMDA.
[0158] Primeri CNS stanja povezanih sa modulacijom NMDA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje prilagođavanja, anksiozne poremećaje (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju i generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivne poremećaje (uključujući Alzheimer-ovu bolest i ostale oblike demencije), disocijativne poremećaje, poremećaje ishrane, poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju, bipolarni poremećaj i distimični poremećaj), šizofreniju ili druge psihotične poremećaje (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaje spavanja (uključujući nesanicu), poremećaje povezan sa zloupotrebom supstance, poremećaje ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaje spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina), neuro-razvojne poremećaje (uključujući Rett-ov sindrom), bol (uključujući akutni i hronični bol), konvulzivne poremećaje (uključujući status epileptikus i monogene forme epilepsije kao što je Dravet-ova bolest i kompleks tuberozne skleroze (TSC)), šlog, traumatsku povredu mozga, poremećaje kretanja (uključujući Huntington-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest) i tinitus. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti korišćeni za indukciju sedacije ili anestezije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno u lečenju ili prevenciji poremećaja prilagođavanja, anksioznih poremećaja, kognitivnih poremećaja, disocijativnih poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, šizofrenije ili ostalih psihotičnih poremećaja, poremećaja spavanja, poremećaja povezanih sa supstancom, poremećaja ličnosti, poremećaja spektra autizma, neuro-razvojnih poremećaj, bola, konvulzivnih poremećaja, šloga, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja i tinitusa.
[0159] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta koji je podložan ili pogođen stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0160] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvodi pomoću bilo koje od tehnika očiglednih stručnjaku iz date oblasti tehnike uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
Primeri
[0161] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim. Od sledećih primera, primer 11 nije primer prema pronalasku i prisutan je samo za svrhe poređenja detalja proizvodnje ključnog intermedijera 0-9 Primera 12, koji sam po sebi nije jedinjenje prema predmetnom pronalasku.
Materijal i metode
[0162] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.
[0163] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
[0164] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postpaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih supstituisanih biarilamida koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
[0165] Opšti postupak za superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC): SFC prečišćavanje je izvedeno upotrebom Thar 200 preparativnog SFC instrumenta opremljenog sa ChiralPak AD10 µM, 200x50 mm ID. Jedinjenja su odvojena eluiranjem sa smešama ugljen dioksida i metanola ili etanola (npr., 20-35% metanol ili etanol i 0.1% amonijum hidroksid) na stopi protoka od 55-200 mL/min i praćena na talasnoj dužini od 220 nm.
[0166] Pojedinačni čisti izomeri su dobijeni posle SFC hromatografskog odvajanja, proizvodeći dva izomera sa diasteriomernim odnosom ≥ 95:5, kao što je određeno pomoću SFC hromatografije.
[0167] Konfiguracija steroidnog C-24 stereocentra od 1-13 i 1-14, i 2-20 i 2-21 izomera je određena pomoću Mosher postupka (Dale, J. A., Dull, D. L., and Mosher, H. S. (1969) J. Org. Chem. 34, 2543). C-24 konfiguracija kasnijih derivata koja koristi takve intermedijere, na primer 1-15 i 1-17, je shodno tome dodeljena.
[0168] Za sve ostale pojedinačne diastereomere, za koje C-24 stereocentar nije određen pomoću Mosher postupka, prvi eluirajući diastereomer iz SFC je privremeno dodeljen tako da je vezan u (R) konfiguraciji na C-24, dok je drugi eluirajući diastereomer iz SFC privremeno dodeljen tako da je vezan u (S) konfiguraciji na C-24. Dodele nisu nedvosmisleno potvrđene pomoću Mosher postupka ili drugih tehnika.
Primer 1.
[0169]
(a)
(b)
1
[0170] Priprema jedinjenja 1-2. U rastvor ketona 1-1 (50.0 g, 0.17 mol) i etilen glikola (62 mL) u toluenu (600 mL) dodata je p-toluensulfonska kiselina (1.4 g, 7.28 mmol). Reakciona smeša je refluksovana preko noći sa Dean-Stark uređajem za hvatanje. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (500 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (300 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (300 mL x 2). Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod 1-2 (64.0 g, 100%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.34-2.21(m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.63-1.33 (m, 10H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.14-1.03 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
[0171] Priprema jedinjenja 1-3. U rastvor jedinjenja 1-2 (32 g, 96 mmol) u suvom CH2Cl2(1200 mL) dodat je Dess-Martin reagens (81 g, 192 mmol) u porcijama na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. TLC (petrol etar: etil acetat= 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3/Na2S2O3= 1:3 (1 L). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (500 mL) i sušena preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod 1-3 (33.0 g, 100%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.77-4.00 (m, 4H), 3.19-
2
3.39 (m, 1H), 2.83 (dd, J=16.44, 2.13 Hz, 1H), 2.38-2.59 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 3H), 1.54-1.73 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 3H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.98-1.12 (m, 1H), 0.83-0.93 (m, 3H).
[0172] Priprema MAD. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (40 g, 180 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je rastvor AlMe3(45 mL, 90 mmol, 2 M u heksanu) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i korišćena kao rastvor MAD u toluenu u sledećem koraku bez bilo kakvog prečišćavanja.
[0173] Priprema jedinjenja 1-4. U rastvor MAD (90 mmol, sveže pripremljen) u toluenu (200 mL) ukapavanjem je dodat rastvor jedinjenja 1-3 (10 g, 30 mmol) u toluenu (80 mL) na -78°C tokom perioda od 1 časa pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 30 min, rastvor CH3MgBr (30 mL, 90 mmol, 1.0 M u toluenu) je dodavan ukapavanjem na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do -40°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 3 časa. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1) da bi se dobilo jedinjenje 1-4 (4 g, 38 %) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.75-4.04 (m, 4H), 2.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.88-2.12 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.35-1.51 (m, 4H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.99-1.03 (m, 3H), 0.92-0.98 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
[0174] Priprema jedinjenja 1-5. U rastvor jedinjenja 1-4 (6.0 g, 17.3 mmol) u THF (200 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (35 mL, 1 M) i aceton (35 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 20°C na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL), sušena preko Na2SO4i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1-5 (5.2 g, 99.2%).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.09-1.84 (m, 4 H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.26-1.08 (m, 4H), 1.05 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H).
[0175] Priprema jedinjenja 1-6. U rastvor Ph3PEtBr (12.25 g, 33.00 mmol) u suvom THF (15 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor t-BuOK (3.70 g, 33.00 mmol) u suvom THF (10 mL) pod N2na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Zatim je rastvor 1-5 (1.00 g, 3.31 mmol) u THF (10 mL) dodavan ukapavanjem i dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 4 časa. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 12:1) da bi se dobilo 1-6 (900 mg, 90.9%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.81-1.45 (m, 14H), 1.30-1.15 (m, 3 H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95-1.01 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
[0176] Priprema jedinjenja 1-7. U rastvor jedinjenja 1-6 (1.00 g, 3.20 mmol) i metil propiolata (0.67 g, 8.00 mmol) u suvom CH2Cl2(15 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor Et2AlCl (12.8 mL, 12.8 mmol, 1 M u toluenu) uz mešanje na 0°C. Zatim je reakcija zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 20 časova. TLC (petrol etar: etil acetat = 5:1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(30 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 10:1) da bi se dobilo 1-7 (1.00 g, 78.7%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.91 (m, 1 H) 5.82 (d, J=16 Hz, 1 H), 5.42-5.41 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3 H), 3.04-3.00 (m, 1 H), 2.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.88-1.50 (m, 12H), 1.40-1.20 (m, 3 H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
[0177] Priprema jedinjenja 1-8. U rastvor jedinjenja 1-7 (1.75 g, 4.4 mmol) u suvom THF (20 mL), ukapavanjem je dodavan DIBALH (1 M u THF, 22 mL, 22.0 mmol) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana do 30°C i zatim mešana u trajanju od 2 časa na 30°C. Reakcija je ugašena dodavanjem H2O (2 mL), razblažena sa EtOAc (200 mL) i sušen pod anhidrovanim Na2SO4, filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod 1-8 (1.6 g, 98%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0178] Priprema jedinjenja 1-9. Smeša 1-8 (1.6 g, 4.3 mmol) i MnO2(7.5 g, 86.0 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je mešana na 30°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa CH2Cl2(50 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod 1-9 (1.3 g, 82%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.84-6.78 (dd, J1=15.6 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 5.54-5.49 (dd, J1=15.6 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 2.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.00-1.52 (m, 13H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
4
[0179] Priprema jedinjenja 1-10. U suspenziju 1-9 (600 mg, 1.63 mmol) i CsF (120 mg, 0.82 mmol) u toluenu/THF (18 mL, 8/1) dodat je TMSCF3(2.4 mL, 16.3 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 20°C na sobnoj temperaturi pod azotom. TLC (petrol etar: etil acetat = 3/1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Dodat je rastvor TBAF (6.8 mL, 1 M u THF) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa MTBE (200 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL x 3) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 12/1) da bi se dobilo 1-10 (300 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.97-5.91 (dd, J1=15.6 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 5.54-5.49 (dd, J1=15.6 Hz, J2=6.8 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1 H), 2.97-2.94 (m, 1 H), 2.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.40-1.32 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.79 (s, 3H).
[0180] Priprema jedinjenja 1-11. Smeša 1-10 (40 mg, 0.09 mmol) i 5% Pd/C (10 mg) u EA (10 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 2 časa na 30°C pod 1 atm pritiska vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EA (10 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE/EA= 8/1) da bi se dobilo 1-11 (20 mg, 50%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 2.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 3H), 1.86-1.41 (m, 16H), 1.38-1.11 (m, 5H), 1.11 (s, 3H), 1.08-1.04 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H).
[0181] Priprema jedinjenja 1-13 i 1-14.1-13 (120 mg, 40 %) i 1-14 (120 mg, 40 %) su dobijeni pomoću SFC prečišćavanja od 1-10 (300 mg, 0.814 mmol). Konfiguracija 1-13 i 1-14 je potvrđena pomoću Mosher postupka.
[0182] Priprema jedinjenja 1-15. Smeša 1-13 (120 mg, 0.27 mmol) i 5% Pd/C (20 mg) u EtOAc (10 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 8/1) da bi se dobilo 1-15 (70 mg, 59%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.02-1.29 (m, 18H), 1.28-1.08 (m, 6H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
[0183] Priprema jedinjenja 1-17. Smeša 1-14 (120 mg, 0.27 mmol) i 5% Pd/C (20 mg) u EtOAc (10 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (10 mL x 3).
Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 8/1) da bi se dobilo 1-17 (71 mg, 59%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.03-1.28 (m, 19H), 1.25-1.03 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
Primer 2.
[0184]
(a)
(b)
[0185] Priprema 2-2. U rastvor MAD (28.87 mmol, sveže pripremljen) u toluenu (20 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor 2-1 (4 g, 9.62 mmol) u toluenu (20 mL) na -78°C u toku perioda od 1 časa pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 30 min, rastvor EtMgBr (29 mL, 28.87 mmol, 1.0 M u toluenu) ukapavanjem je dodavan na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do -40°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 3 časa. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1) da bi se dobio proizvod 2-2 (2.0 g, 47.6%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.94-1.61 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.53-1.26 (m, 10H), 1.19-1.01 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 4H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0186] Priprema 2-3. U suspenziju LiAlH4(852.6 mg, 22.43 mmol) u THF (20 ml) dodat je 2-2 (2.0 g, 4.48 mmol) na -78°C, zatim je rastvor mešan na -78°C u trajanju od 2 časa. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NaOH (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2).
Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobio proizvod 2-3 (600 mg, 35%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 5.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.51-2.22 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.65-1.629 (m, 1H), 1.50-1.21 (m, 10H), 1.19-1.06 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 4H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0187] Priprema 2-4. U smešu 2-3 (0.3 g, 0.78 mmol) i CsF (0.06 g, 0.39 mmol) u toluenu/THF (18 mL, 8/1) dodat je TMSCF3(1.2 mL, 7.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom. TLC (petrol etar: etil acetat = 3/1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Rastvor TBAF (7.8 mL, 7.8 mmol, 1 M u THF) je dodat i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa terc-Butil metil etrom (30 mL), isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL x 3) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobilo 2-4 (80 mg, 22 %) kao beli prah.<1>H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 2.36 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.86-1.61 (m, 6H), 1.54-1.06 (m, 17H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.91 (m, 5H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0188] Priprema 2-5 i 2-6. Smeša 2-4 (0.07 g, 0.15 mmol) i 10% Pd/C (20 mg) u EtOAc (10 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 36 časova na 50°C pod H2O (344738 Pa) (50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat =25/1) da bi se dobilo 2-5 (25 mg, 35.7 %) i 2-6 (20 mg, 28.6 %) kao beli prah.<1>H NMR (2-5): (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.82 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.86-1.58 (m, 6H), 1.56-1.17 (m, 16H), 1.13-0.96 (m, 6H), 0.93 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 4H).<1>H NMR (2-6): (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.76 (m, 1H), 1.95-1.52 (m, 10H), 1.43-0.98 (m, 22H), 0.89 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H), 0.59 (s, 3H).
[0189] Priprema 2-14. U rastvor MAD (91 mmol, sveže pripremljen) u toluenu (200 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor jedinjenja 2-13 (10 g, 30 mmol) u toluenu (80 mL) na -78°C u toku perioda od 1 časa pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 30 min, rastvor EtMgBr (91 mL, 91 mmol, 1.0 M THF) je ukapavanjem dodavan na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do -40°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 3 časa. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=15:1) da bi se dobilo jedinjenje 2-14 (4 g, 40%) kao beli prah.
[0190] Priprema 2-15. U rastvor 2-14 (4.0 g, 111 mmol) u THF (200 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (35 mL, 1 M) i aceton (35 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 20°C na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar: etil acetat=3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL), sušena preko Na2SO4i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2-15 (3 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.
[0191] Priprema 2-16. U rastvor PhPEtBr (15.8 g, 42.6 mmol) u suvom THF (50 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor t-BuOK (4.8 g, 42.6 mmol) u suvom THF (20 mL) pod N2na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Zatim je ukapavanjem dodavan rastvor 2-15 (2.7 g, 8.5 mmol) u THF (20 mL) i dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16 časova. TLC (petrol etar: etil acetat=3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 12:1) da bi se dobilo 2-16 (1.8 g, 64%) kao bela čvrsta supstanca.
[0192] Priprema 2-17. U rastvor jedinjenja 2-16 (1.8 g, 5.5 mmol) i metil propiolata (1.1 g, 13.7 mmol) u suvom CH2Cl2(20 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor Et2AlCl (22 mL, 22 mmol, 1 M u toluenu) uz mešanje na 0°C. Zatim je reakcija zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 20 časova. TLC (petrol etar: etil acetat = 5:1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(30 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 10:1) da bi se dobilo 2-17 (2.0 g, 88%) kao beli prah.<1>H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.92 (m, 1 H) 5.84 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3 H), 3.06-2.99 (m, 1 H), 2.38 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.14-1.67 (m, 10H), 1.54-1.25 (m, 7H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 -0.99 (m, 5H), 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).
[0193] Priprema 2-18. U rastvor jedinjenja 2-17 (2.2 g, 5.3 mmol) u suvom THF (20 mL), ukapavanjem je dodavan DIBAL-H (1 M u THF, 27 mL, 27.0 mmol) na -78°C pod azotom.
Reakciona smeša je zagrevana do 30°C i zatim mešana u trajanju od 2 časa na 30°C. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (3mL), razblažena sa EtOAc (200 mL) i sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 1.9 g sirovog proizvoda, koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Smeša sirovog proizvoda (1.9 g, 4.9 mmol) i MnO2(8.6 g, 98 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je mešana stirred na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa CH2Cl2(50 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1) da bi se dobilo 2-18 (1.5 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 9.55-9.53 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.15-3.14 (m, 1 H), 2.36 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.10-2.03 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 9H), 1.59-1.27 (m, 7H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10-1.22 (m, 6H), 0.87-0.83 (m, 4H), 0.80 (s, 3H).
[0194] Priprema 2-19. U suspenziju 2-18 (1.5 g, 3.92 mmol) i CsF (0.3 g, 1.96 mmol) u toluenu/ THF (22mL, 9/1) dodat je TMSCF3(5.8 mL, 39.2 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi pod azotom. TLC (petrol etar: etil acetat = 3/1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Dodat je rastvor TBAF (39.2 mL, 39.2 mmol, 1 M u THF) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa MTBE (200 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL x 3) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 25/1) da bi se dobilo 2-19 (0.65 g, 37%) kao bela čvrsta supstanca.
[0195] Priprema 2-20 & 2-21.2-20 (210 mg, 32%) i 2-21 (210 mg, 32%) su dobijeni pomoću SFC prečišćavanja od 2-19 (650 mg, 1.44 mmol). Konfiguracija 2-20 i 2-21 je potvrđena pomoću Mosher postupka.<1>H NMR (2-20): (400 MHz, CDCl3) δ 5.92 (dd, J1=15.6 Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 5.53(dd, J1=15.6 Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 5.30 (d, J=52 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1 H), 2.95-2.94 (m, 1 H), 2.37 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.09-1.98 (m, 4H), 1.87-1.18 (m, 18H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12-0.97 (m, 6H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).<1>H NMR (2-21): (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 (dd, J1=15.6 Hz, J2=7.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J1=15.6 Hz, J2=6.8 Hz, 1H), 5.39-5.36 (m, 1H), 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 1 H), 2.99-2.92 (m, 1 H), 2.37 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.87-1.25 (m, 18H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 6H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H).
[0196] Priprema 2-7. Smeša 2-20 (200 mg, 0.44 mmol) i 5% Pd/C (50 mg) u EtOAc (20 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 72 časa na 30°C pod H2(1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 25/1) da bi se dobio sirovi 2-7, koji je prečišćen pomoću pre-HPLC da bi se dobilo 2-7 (64 mg, 52%) kao beli prah.<1>H NMR (2-7) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.36 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.05-1.60 (m, 11H), 1.53 -1.06 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.89 (m, 5H), 0.85 (t, J1=14.8 Hz, J2=7.2 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H).
[0197] Priprema 2-8. Smeša 2-21 (200 mg, 0.44 mmol) i 5% Pd/C (50 mg) u EtOAc (20 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 72 časa na 30°C pod H2(1 atm). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 25/1) da bi se dobilo 2-8 (105 mg, 52%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.36 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 7H), 1.54 -1.08 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.90 (m, 5H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0198] Priprema 2-10 i 2-12. Smeša 2-8 (30 mg, 0.067 mmol) i 10%. Pd/C (10 mg) u EtOAc (10 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 20 časova na 50°C pod H2O (344738 Pa) (50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat =25/1) da bi se dobilo 2-10 (11 mg, 37%) i 2-12 (7 mg, 23%) kao beli prah.<1>H NMR (2-10): (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.82 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 6H), 1.56-1.20 (m, 14H), 1.14-0.96 (m, 7H), 0.93 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.88-0.84 (m, 4H), 0.83 (s, 3H) 0.67-0.61 (m, 4H).<1>H NMR (2-12): (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.80 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91 -1.66 (m, 6H), 1.52-1.01 (m, 23H), 0.97 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 6H), 0.66 (s, 3H).
Primer 3.
[0199]
1
[0200] Priprema 3-2. U suspenziju 3-1 (400 mg, 1.035 mmol) i CsF (76 mg) u toluenu/THF (20 mL, 8/1) dodat je TMSCF3(1.53 mL, 10.35 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 20°C na sobnoj temperaturi pod azotom. TLC (petrol etar: etil acetat = 3/1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Dodat je rastvor TBAF (6.8 mL, 1 M in THF) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa MTBE (200 mL), isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL x 3) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobilo 3-2 (220 mg, 46 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 5H), 1.65-1.39 (m, 11H), 1.34-1.32 (m, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 3H), 1.12-0.98 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 4H), 0.68 (s, 3H.)
[0201] Priprema 3-3 i 3-4. U rastvor jedinjenja 3-2 (220 mg, 0.569 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je Pd/C (20 mg), zatim je smeša mešana pod vodonikom (344738 Pa) (50 psi) na 50°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobio čisti proizvod 3-3 (100 mg, 38.5 %) i 3-4 (51 mg, 19.3 %) kao beli prah.<1>H NMR (3-3): (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 9H), 1.52-1.43 (m, 5H), 1.32-1.28 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 7H), 1.17-1.08 (m, 4H), 1.06-0.96 (m, 3H), 0.96-0.91 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.68-0.49 (m, 4H).<1>H NMR (3-4): (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 8H), 1.35-1.31 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.28-1.06 (m, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.95-0.92 (m, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0202] Priprema 3-5 i 3-6. Jedinjenje 3-2 (1.2 g, 2.63 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobio proizvod 3-5 (400 mg) i 3-6(400 mg) kao beli prah (ukupan prinos: 66.7%).<1>H NMR
2
(3-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.90-0.90 (m, 35H), 0.70 (s, 3H).<1>H NMR (3-6): (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.90-0.92 (m, 35H), 0.70 (s, 3H).
[0203] Priprema 3-7 U rastvor jedinjenja 3-6 (300 mg, 0.66 mmol) u EtOAc (8 mL) dodat je Pd/C (10%, 200 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2O (344738) (50 psi) na 50°C u trajanju od 24 časa. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobio 3-7 (142 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (3-7) (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 12H), 1.20-1.06 (m, 12H), 1.19-0.81 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).<1>H NMR: (3-7A) (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.55-1.25 (m, 13H), 1.21-1.00 (m, 15H), 0.96-0.86 (m, 8H), 0.65 (s, 3H)
[0204] Priprema 3-8 U rastvor jedinjenja 3-5 (300 mg, 0.66 mmol) u EtOAc (8 mL) dodat je Pd/C (10%, 200 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2O (344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 24 časa. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobilo 3-8 (141.6 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (3-8) (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 5H), 1.55-1.20 (m, 18H), 1.19-0.81 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).<1>H NMR: (3-8A) (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-1.70 (m, 6H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 13H), 1.25-1.05 (m, 15H), 1.00-0.86 (m, 7H), 0.65 (s, 3H)
Primer 4.
(a)
[0205]
[0208] Priprema jedinjenja 4-2. U rastvor 4-1 (38 g, 101.5 mmol) u THF (400 mL) na sobnoj temperaturi dodat je HATU (46.3 g, 121.8 mmol), DIPEA (45.9 g, 355.2 mmol). Smeša je
4
mešana u trajanju od 1 časa, i dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (19.8 g, 203 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc, isprana vodom, sušena preko Na2SO4, i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 3:1) da bi se dobio željeni proizvod 4-2 (24 g, 57%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.25 (d, J= 5.2Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.40-2.09 (m, 4H), 1.92-1.63 (m, 6H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.29-1.15 (m, 3H), 1.11-0.93 (m, 5H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
[0209] Priprema jedinjenja 4-3. U rastvor jedinjenja 4-2 (14 g, 33.52 mmol, 1.0 ekv.) u suvom CH2Cl2(600 mL) dodat je Dess-Martin (28 g, 67.04 mmol, 2.0 ekv.) u porcijama na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6.5 časova. TLC (PE: EA = 3: 1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3/Na2S2O3= 1:3 (800 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (500 mL) i sušena preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod 4-3 (14.0 g, 100%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0210] Priprema jedinjenja 4-4. U rastvor MAD (101 mmol, 3.0 ekv.) u toluenu, sveže pripremljen dodavanjem rastvora Me3Al (50.5 mL, 101.00 mmol, 2 M u heksanu) u mešani rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (44.4 g, 202 mmol) u toluenu (200 mL) što je praćeno mešanjem u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi, ukapavanjem je dodavan rastvor 4-3 (14.0 g, 33.7mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (10 mL) na -78°C pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 30 min, rastvor MeMgBr (33.7 mL, 101 mmol, 3.0 ekv., 3 M u etru) ukapavanjem je dodavan na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do 25°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC (PE: EA = 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 3:1) da bi se dobilo čisto ciljno jedinjenje (7.5 g, 52%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.05-1.70 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 9H), 1.20-0.90 (m, 15H), 0.68 (s, 3H).
[0211] Priprema jedinjenja 4-5. U rastvor jedinjenja 4-4 (7.5 g, 17.4 mmol, 1.0 ekv.) u THF (150 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor MeMgBr (29mL, 87 mmol, 5.0 ekv., 3 M u THF) na sobnoj temperaturi u toku perioda od 30 min pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC (PE:EA=1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 4:1) da bi se dobio proizvod 4-5 (5.2 g, 77%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.14 (s, 3H) 2.03-1.93 (m, 3H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.60-1.18 (m, 12H), 1.12 (s, 3H), 1.11-1.03 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0212] Priprema 4-6. U rastvor jedinjenja 4-5 (300 mg, 0.777 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (5 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor EtMgBr (4.5 mL, 4.5 mmol, 6.0 ekv., 1 M u THF) na sobnoj temperaturi u toku perioda od 10 min pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC (PE:EA=3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (20mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 8:1) da bi se dobio proizvod 4-6 (200 mg, 62%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.55 (m, 7H), 1.50-1.98 (m, 25H), 0.95 (s, 3H), 0.94-0.80 (m, 8H), 0.62 (s, 3H).
[0213] Priprema 4-7 i 4-8. U rastvor jedinjenja 4-6 (175 mg, 0.42 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je 10% Pd/C (40 mg) pod argonom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2O (344738 Pa) (50 Psi) na 50°C preko noći. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EA (20 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 8:1) da bi se dobilo 4-7 (84 mg, 48%) i 4-8 (25 mg, 14%) kao beli prah.<1>H NMR (4-7): (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.92 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.20 (m, 21H), 1.20-0.97 (m, 11H), 0.95-0.82 (m, 7H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 4H).
<1>H NMR (4-8): (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-1.78 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.53 -1.35 (m, 10H), 1.32 -1.12 (m, 16H), 1.11 - 0.99 (m, 5H), 0.97 (s, 3H), 0.95-0.83 (m, 6H), 0.67 (s, 3H).
[0214] Priprema 4-9 U rastvor jedinjenja 10-12B (80 mg, 0.193 mmol) u EtOAc (20 mL) dodat je 10% Pd/C (20 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2O (344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 12 časova. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (5 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 12:1 to 10:1) da bi se dobilo 4-9 (40 mg, 50 %) kao beli prah.<1>H NMR (4-9): (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.70-0.85 (m, 41H), 0.82 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
[0215] Priprema 4-10 U rastvor jedinjenja 10-12A (80 mg, 0.193 mmol) u EtOAc (20 mL) dodat je 10% Pd/C (20 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2O (344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 48 časova. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (5 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 12:1 do 10:1) da bi se dobilo 4-10 (40 mg, 50 %) kao beli prah.<1>H NMR (4-10): (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.70-0.85 (m, 41H), 0.82 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
[0216] Priprema 4-11 i 4-12. 4-11 (100 mg, 15.38 %) i 4-12 (90 mg, 13.85 %) su dobijeni pomoću SFC prečišćavanja od 4-6 (600 mg, 1.55 mmol).<1>H NMR (Izomer 1): (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (m, 1H), 2.43-2.40 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.96-1.68 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 5H), 1.51-1.24 (m, 13H), 1.19-1.09 (m, 8H), 1.02 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 3H), 0.93-0.87 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).<1>H NMR (Izomer 2): (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (m, 1H), 2.44-2.40 (d, J=14 Hz, 1H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.96-1.67 (m, 3H), 1.67-1.18 (m, 18H), 1.16-1.09 (m, 8H), 1.06 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 3H), 0.93-0.87 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
Primer 5.
[0217]
[0218] Priprema jedinjenja 5-2. U rastvor 5-1 (200 mg, 0.52 mmol) u toluenu (5 mL) na -78°C ukapavanjem je dodat n-PrMgBr (1.3 mL, 2 M u THF, 2.6 mmol). Smeša je zagrevana do sobne temperature postepeno i mešana u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 15:1) da bi se dobilo 5-2 (130 mg, 58 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.88-1.66 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 4H), 1.13-1.08 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 1H) 0.68 (s, 3H).
[0219] Priprema 5-3 i 5-4. U rastvor jedinjenja 5-2 (400 mg, 0.93 mmol) u EtOAc (20 mL) dodat je 10% Pd/C (100 mg). Zatim je smeša mešana pod vodonikom (344738 Pa) (50 psi) na 50°C preko noći. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat= 15:1) da bi se dobio čist proizvod 5-3 (150 mg, 37.3 %) i 5-4 (27 mg, 6.7 %) kao beli prah.<1>H NMR (5-3): (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-1.94 (m, 1 H), 1.93-1.77 (m, 1 H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 6H), 1.47-1.30 (m, 11H), 1.24 (s, 6H), 1.20 (s, 1H), 1.13 (s, 5H), 1.09-0.99 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 6H), 0.80 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).<1>H NMR (5-4): (300 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.94 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.65-1.51 (m, 5H), 1.47-1.46 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 9H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.16-1.10 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 4H), 0.98-0.94 (m, 4H), 0.92-0.89 (m, 6H), 0.86-0.83 (m, 1H), 0.64 (s, 3H).
[0220] Priprema 5-5 i 5-6 U rastvor jedinjenja 5-1 (1500 mg, 3.88 mmol) u suvom THF (30 mL) ukapavanjem je dodat rastvor n-PrMgBr (11.6 mL, 23.3 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 16 časova. TLC (PE/EtOAc = 2/1) je pokazala da je reakcija završena. Zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (5 mL) je lagano dodavan da bi se reakcija ugasila. Dobijeni rastvor je podeljen između EtOAc (30 mL x 3) i H2O (30 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 10/1 da bi se dobila smeša diastereomernog para (1.1 g) kao beli prah. Diastereomerni par je odvojen pomoću prep-SFC da bi se dobilo 5-6 (380 mg, 22.8%) kao bela čvrsta supstanca i 5-5 (385 mg, 23.1%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (5-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30(m, 1H), 2.44-2.41(d, 1H, J = 12.8 Hz), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 3H),1.58-1.25 (m, 16H), 1.14-1.08 (m, 11H), 1.06-0.99 (m, 4H), 0.94-0.91 (m, 6H), 0.68 (s, 3H).<1>H NMR (5-6): (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30(m, 1H,), 2.44-2.41(d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.57-1.25 (m, 16H), 1.18-1.08 (m, 10H), 1.02-0.99(m, 4H), 0.94-0.91(m, 6H), 0.68 (s, 3H).
[0221] Priprema 5-8 Smeša 5-6 (200 mg, 0.464 mmol) i Pd/C (100 mg, kat.) u EtOAc (30 mL) je hidrogenizovana pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C.
Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 20/1 da bi se dobilo 5-8 (111.3 mg, 55.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(5-8) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.97-1.94 (d, 1H, J=12.0 Hz), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 3H), 1.50-1.24 (m, 20H), 1.13-1.00 (m, 11H), 0.94-0.85 (m, 7H), 0.80 (s, 3H), 0.68-0.65 (m, 4H).<1>H NMR(5-8A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.98-1.95 (d, 1H, J=11.2 Hz), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 12H), 1.28-1.20(m, 8H), 1.16-1.01 (m, 11H), 0.96-0.80 (m, 10H), 0.65 (s, 3H).
[0222] Priprema 5-7 Smeša 5-5 (200 mg, 0.464 mmol) i Pd/C (100 mg, kat.) u EtOAc (30 mL) je hidrogenizovana pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 20/1 da bi se dobilo 5-7 (118.5 mg, 59.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(5-7) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.97-1.94 (d, 1H, J=12.8 Hz), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.51-1.24 (m, 20H), 1.13-1.00 (m, 11H), 0.94-0.85 (m, 7H), 0.80 (s, 3H), 0.68-0.65 (m, 4H).<1>H NMR(5-7A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.98-1.95 (d, 1H, J=11.2 Hz), 1.88-1.79 (m, 3H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 11H), 1.27-1.22 (m, 9H), 1.13-1.11 (m, 7H), 1.06-1.01 (m, 4H), 0.96-0.90 (m, 10H), 0.65 (s, 3H).
Primer 6.
[0223]
(a)
(b)
(c)
(d)
[0224] Priprema 6-2. U rastvor 6-1 (150 mg, 0.39 mmol) u THF (4 mL) dodat je alilmagnezijum bromid (2.34 mL, 2.34 mmol, 1M u etru) na -78°C. Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 12 časova. Smeša je ugašena sa rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2). Organska faza je sušena pomoću Na2SO4i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 10:1) da bi se dobio 6-2 (100 mg, 59%).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.89-5.82 (m, 1H), 5.31 (d, J=5.2Hz, 2H), 5.15-5.09 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.22-2.20 (d, J=7.6Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.95-1.57 (m, 3H), 1.54-1.24 (m, 12H), 1.19-1.11 (m, 5H), 1.09-1.05 (m, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 5H), 0.68 (s, 3H).
[0225] Priprema 6-3. U rastvor 9-BBN (3.2 mL, 1.6 mmol, 2M u THF) ukapavanjem je dodavan rastvor 6-2 (70 mg, 0.16 mmol) u THF (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana
1
na 60°C i mešana 12 časova. Smeša je hlađena do 0°C i dodat je vodeni rastvor NaOH (10%) (2 mL), a zatim H2O2(30%, 1mL). Smeša je mešana u trajanju od 2 časa na 0°C i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=2:1) da bi se dobilo jedinjenje 6-3 (30 mg, 42 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ: 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 6H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.47-1.36 (m, 5H), 1.32-1.25 (m, 7H), 1.17-1.13 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 6H), 10.5-0.98 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 5H), 0.68 (s, 3H).
[0226] Priprema 6-4 i 6-5. Smeša 6-1 (1.0 g, 2.59 mmol) i10% Pd/C (140 mg) uEtOAc (30 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 16 časova na 50°C pod H2(344738 Pa) (50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=15:1) da bi se dobilo 6-4 (500 mg, 49.5%) i 6-5 (200 mg, 19.8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0227] Priprema 6-6. U rastvor 6-4 (70 mg, 0.18 mmol) u suvom THF (2 mL) na -78°C ukapavanjem je dodat C3H5MgBr (1.1 mL, 1.08 mmol) pod N2. Smeša je zagrevana do sobne temperature postepeno i mešana u trajanju od 12 časova. Reakcija je ugašena sa vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15: 1) da bi se dobio čist proizvod 6-6 (40 mg, 51.9 %) kao beli prah.<1>H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.92-5.79 (m, 1H), 5.15 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 1.97-1.75 (m, 5H), 1.67-1.34 (m, 19H), 1.30-0.94 (m, 11H), 0.91 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.69-0.61 (m, 4H).
[0228] Priprema 6-7 i 6-8 Jedinjenje 6-2 (400 mg, 0.849 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobio 6-7 (96 mg) i 6-8 (162 mg) kao beli prah (ukupni prinos: 65%).<1>H NMR(6-7) (400 MHz, CDCl3), δ 5.90-5.81 (m, 1H), 5.31 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.04-0.90 (m, 36H), 0.68 (s, 3H).<1>H NMR(6-8) (400 MHz, CDCl3),δ 5.90-5.80 (m, 1H), 5.31 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.04-0.89 (m, 36H), 0.68 (s, 3H).
[0229] Priprema 6-6-Bz U rastvor 6-6 (100 mg, 0.23 mmol) u piridinu (3 mL) dodat je BzCl (64.4 mg, 0.46 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na 40°C u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je
2
isprana sa 1 M HCl (30 mL) i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=80:1) da bi se dobilo 6-8-Bz (60 mg, 48%) kao bela čvrsta supstanca.
[0230] Priprema 6-11-Bz Jedinjenje 6-6-Bz (60 mg, 0.11 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobilo 6-11-Bz (40 mg, 66%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.53-7.49 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.22-2.20 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.98-1.57 (m, 11H), 1.54-1.26 (m, 16H), 1.15 (s, 3H), 1.12-1.10 (m, 6H), 0.92-0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.60 (m, 4H)
[0231] Priprema 6-11 U rastvor jedinjenja 6-11-Bz (40 mg, 0.075 mmol) u smeši rastvarača THF (2 mL) i MeOH (1 mL) dodat je rastvor LiOH (90 mg, 3.75 mmol) u H2O (1 mL). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 dana. TLC pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1) da bi se dobilo 6-11 (23 mg, 71%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.86-5.84 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 2H), 2.21-2.19 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.84-1.25 (m, 19H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 7H), 0.91-0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.60 (m, 4H)
Primer 7.
(a)
[0232]
(b)
[0233] Priprema jedinjenja 7-2. U rastvor 7-1 (193 mg, 0.5 mmol, 1.0 ekv.) u suvom THF (3 mL), ukapavanjem je dodavan n-BuLi (1.6 mL, 4 mmol, 8.0 ekv.) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 0.5 časova, i zatim je temperatura ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od novih 18 časova. TLC (PE/EA= 5/1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 20:1) da bi se dobio proizvod 7-2 (85 mg, 38.6%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.94-1.62 (m, 42H), 1.52-1.22 (m, 17H), 1.22-1.20 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04-1.00 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).
[0234] Priprema jedinjenja 7-3. Smeša 7-2 (100 mg, 2.59 mmol) i 10% Pd/C (140 mg) u EtOAc (30 mL) je hidrogenizovana u trajanju od 16 časova na 50°C pod H2(344738 Pa) (50 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1) da bi se dobilo 7-3 (35 mg, 35%) i 7-3A (19 mg, 19 %) kao beli prah.<1>H NMR (7-3): (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-1.92 (m, 1 H), 1.90-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.38 (m, 14 H), 1.36-1.29 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, 8 H), 1.20-1.08 (m, 6 H), 1.07-0.96 (m, 4 H), 0.96-0.84 (m, 7 H), 0.82 (s, 3 H), 0.70-0.60 (m, 4 H).<1>H NMR (7-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.80 (m, 4 H), 1.67-1.48 (m, 6 H), 1.45-1.33 (m, 9 H), 1.32-1.23 (m, 10H), 1.22-1.18 (m, 4 H), 1.17-1.10 (m, 6 H), 1.10-0.97(m, 4 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93-0.87 (m, 6 H), 0.64 (s, 3 H).
4
[0235] Priprema 7-4 i 7-5 U rastvor jedinjenja 7-1 (1.5 g, 3.88 mmol) u suvom THF (15 mL) dodat je n-BuLi (12.5 mL, 31 mmol, 2.5 M u THF) ukapavanjem na -78°C. Dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 0.5 časa, i zatim je omogućeno da se temperatura podigne do sobne temperature i mešana je na ovoj temperaturi u trajanju od novih 18 časova. TLC (PE/EA = 5/1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: PE: EA = 20:1) da bi se dobilo 7-2 (800 mg, 46.4%) kao beli prah, koji je podeljen pomoću SFC da bi se dobilo 7-4 (207 mg) i 7-5 (360 mg) kao beli prah.<1>H NMR (7-4): (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.29 (m, 1 H), 2.44 (d, 1H, J=12.5 Hz), 2.04-1.69 (m, 6H), 1.57-1.25 (m, 18H), 1.20-0.89 (m, 23H), 0.70 (s, 3H).<1>H NMR (7-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (s, 1H), 2.44 (d, 1H, J=12.3 Hz), 2.08-1.68 (m, 6H), 2.55-1.25 (m, 17H), 2.22-0.85 (m, 24H), 0.70 (s, 3H).
[0236] Priprema 7-6 U rastvor 7-4 (0.17 g, 0.38 mmol) u 15 mL EtOH dodat je Pd/C (100 mg), zatim je reakciona smeša mešana pod vodonikom (344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 24 časa. Dobijeni rastvor je filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranom sa (PE: EA=20:1) da bi se dobilo 7-6 (40 mg, prinos: 23.42%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(7-6) (400 MHz, CDCl3), δ 1.97-1.94 (m, 1H,), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.56-1.23 (m, 21H), 1.23-0.86 (m, 19H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
[0237] Priprema 7-7 U rastvor 7-5 (0.23 g, 0.52 mmol) u 15 mL EtOH dodat je Pd/C (200 mg), zatim je reakciona smeša mešana pod vodonikom (344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 24 časa. Dobijeni rastvor je filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranom sa (PE: EA=20 :1) da bi se dobilo 7-7 (70 mg, prinos: 30.3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(7-7) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.99-1.92 (m, 1H,), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.46-1.20 (m, 21H), 1.18-0.87 (m, 20H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
Primer 8.
(a)
[0238]
(b)
[0239]
[0240] Priprema 8-2. U rastvor jedinjenja 8-1 (100 mg, 0.25 mmol) u toluenu (8 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor i-PrMgBr (1.5 mL, 1.5 mmol, 1 M u THF) na sobnoj temperaturi u toku perioda od 10 min pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (20mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 8:1) da bi se dobio proizvod 8-2 (66 mg, 59.46 %) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.04-1.55 (m, 3H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.58-1.13 (m, 15H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96-0.90 (m, 6H), 0.90-0.86 (m, 3H), 0.68 (s, 3H).
[0241] Priprema 8-3 i 8-4. U rastvor jedinjenja 8-2 (60 mg, 0.14 mmol) u EtOAc (15 mL) dodat je 10% Pd/C (20 mg) pod argonom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(344738 Pa) (50 Psi) na 50°C preko noći. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EA (20 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio 8-3 (27 mg, 45 %) i 8-4 (9 mg, 15 %) kao beli prah.<1>H NMR (8-3) : (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-1.94 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.74-1.42 (m, 12H), 1.48-1.20 (m, 12H), 1.18-1.09 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.88-0.86 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).<1>H NMR(8-4): (400 MHz, CDCl3) δ1.98-1.95 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.75-1.54 (m, 7H), 1.48-1.24 (m, 16H), 1.23 (s, 3H), 1.19-1.11 (m, 4H), 1.08 (s, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 6H), 0.88-0.86 (m, 3H), 0.63 (s, 3H).
[0242] Priprema 8-7 i 8-8. U rastvor jedinjenja 8-1 (1500 mg, 3.88 mmol) u suvom THF (30 mL) ukapavanjem je dodat rastvor i-PrMgCl (11.6 mL, 23.3 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 16 časova. TLC (PE/EtOAc = 2/1) je pokazala da je reakcija završena. Zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (5 mL) je dodavan lagano da bi se ugasila reakcija. Dobijeni rastvor je podeljen između EtOAc (30 mL x 3) i H2O (30 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 10/1 da bi se dobila smeša diastereomernog para (800 mg) kao beli prah. Diastereomerni par je odvojen pomoću prep-SFC da bi se dobilo 8-8 (317 mg, 19.0%) i 8-7 (250 mg, 15.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (8-8): (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 2.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.01-1.99 (m, 3H), 1.89-1.65 (m, 4H), 1.59-1.58 (m, 1H), 1.51-1.26 (m, 9H), 1.20-1.05 (m, 12H), 1.04-0.99 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 10H), 0.68 (s, 3H).<1>H NMR (8-7): (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.00-1.97 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 4H), 1.58-1.25 (m, 10H), 1.19-1.08 (m, 10H), 1.03-0.98 (m, 4H), 0.95-0.88 (m, 10H), 0.68 (s, 3H).
[0243] Priprema 8-6. Smeša 8-8 (200 mg, 0.464 mmol) i Pd/C (100 mg, kat.) u EtOAc (30 mL) je hidrogenizovana pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 20/1 da bi se dobilo 8-6 (85.9 mg, 42.8%) kao bela čvrsta supstanca i 8-6A (17.6 mg, 8.8%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(8-6) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.97-1.94 (d, 1H, J=12.8 Hz), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.36-1.19 (m, 13H), 1.16-0.96 (m, 12H), 0.92-0.87 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.68-0.65 (m, 4H).<1>H NMR(8-6A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.98-1.95 (d, 1H, J=10.8 Hz), 1.88-1.79 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 6H), 1.27-0.96 (m, 20H), 0.92-0.87 (m, 12H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
[0244] Priprema 8-5 Smeša 8-7 (150 mg, 0.348 mmol, 1.0 ekv.) i Pd/C (75 mg, kat.) u EtOAc (20 mL) je hidrogenizovana pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 20/1 da bi se dobilo 8-5 (89.0 mg, 44.3%) kao bela čvrsta supstanca i 8-5A (4.6 mg, 2.3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(8-5) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.97-1.94 (d, 1H, J=12.8 Hz), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.36-1.19 (m, 13H), 1.16-0.96 (m, 12H), 0.92-0.87 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.68-0.65 (m, 4H).<1>H NMR(8-5A) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 1.98-1.95 (d, 1H, J=10.8 Hz), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.46-1.00 (m, 28H), 0.96-0.87 (m, 12H), 0.64 (s, 3H).
Primer 9.
[0245]
[0246] Priprema 9-2. U rastvor jedinjenja 9-1 (100 mg, 0.25 mmol) u THF (2 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor ciklopropilmagnezijumbromida (2.5 mL, 2.5 mmol, 1 M u THF) na sobnoj temperaturi u toku perioda od 10 min pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (20mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod 9-2 (33 mg, 30 %) kao beli prah.<1>H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ: 5.31 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.42 (d, J=12.8Hz, 1H),2.08-1.93 (m, 3H), 1.901.65 (m, 3H), 1.62-1.27 (m, 13H), 1.22-1.08 (m, 11H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.85 (m, 6H), 0.68 (s, 3H),0.40-0.25 (m, 4H).
[0247] Priprema 9-3 i 9-4 Jedinjenje 9-2 (200 mg, 0.46 mmol) je odvojeno pomoću SFC da bi se dobilo 9-3 (90 mg) i 9-4 (100 mg) kao bela čvrsta supstanca, (ukupan prinos: 95%).<1>H NMR: (9-3) (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.50-1.25 (m, 9H), 1.20-1.05 (m, 11H), 1.02-0.93 (m, 11H), 0.68 (s, 3H), 0.35-0.28 (m, 4H).<1>H NMR: (9-4) (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.93-1.60 (m, 3H), 1.50-1.25 (m, 10H), 1.20-1.05 (m, 11H), 1.02-0.93 (m, 11H), 0.68 (s, 3H), 0.36-0.24 (m, 4H)
[0248] Priprema 9-7 U rastvor jedinjenja 9-3 (100 mg, 0.23 mmol) u EtOAc (8 mL) dodat je Pd/C (10%, 200 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2(344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 24 časa. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobilo 9-7 (27.8 mg, 27.8%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (9-7) (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.54-1.30 (m, 7 H), 1.28-0.85 (m, 25H), 0.80 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H), 0.36-0.33 (m, 4H).<1>H NMR: (9-7A) (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-1.83 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.45-1.11 (m, 22H), 1.05-0.85 (m, 17 H), 0.65 (s, 3H), 0.36-0.34 (m, 4H)
[0249] Priprema 9-8 U rastvor jedinjenja 9-4 (100 mg, 0.23 mmol) u EtOAc (8 mL) dodat je Pd/C (10%, 200 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2(344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 24 časa. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo 9-8 (18.3 mg, 18%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (9-8) (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.54-1.20 (m, 16 H), 1.19-0.82 (m, 16H), 0.80 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H), 0.36-0.28 (m, 4H)
Primer 10.
[0250]
(a)
(b)
(c)
(d)
(g)
1
2
[0251] Priprema 10-2. U rastvor jedinjenja 10-1 (100 mg, 0.25 mmol) u toluenu (8 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor etinilmagnezijum bromida (4 mL, 2.0 mmol, 0.5 M u THF) na sobnoj temperaturi u toku perioda od 10 min pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana na 50°C preko noći. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat= 10:1) da bi se dobio proizvod 10-2 (80 mg, 74.98 %) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.06-1.81 (m, 5H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 4H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.96-0.92 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
[0252] Priprema 10-3 i 10-4. Jedinjenje 10-2 (350 mg, 0.849 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobilo 10-3 (82 mg) i 10-4 (94 mg) kao beli prah (ukupan prinos: 50%).<1>H NMR(a10-3) (400 MHz, CDCl3), δ 5.29 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.05-0.95 (m, 38H), 0.68 (s, 3H).<1>H NMR(10-4) (400 MHz, CDCl3),δ5.29 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.05-0.95 (m, 38H), 0.68 (s, 3H).
[0253] Priprema 10-5. U rastvor jedinjenja 10-1 (3.0 g, 7.76 mmol) u smeši rastvarača EtOAc (20 mL) i EtOH (10 mL) dodat je Pd/C (33%, 1.0 g) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2(344738 Pa) (50 psi) na 50°C u trajanju od 6 dana. Suspenzija je filtrirana kroz čep od celita i čep je ispran sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobilo 10-5 (1.7 g, 56%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.48-2.44 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.25 (m, 20H), 1.23 (s, 3H), 1.22-1.00 (m, 8H), 0.90-0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.63-0.60 (m, 4H)
[0254] Priprema 10-6. U rastvor 10-5 (550 mg, 1.41 mmol) u suvom THF (10 mL) ukapavanjem je dodat etinilmagnezijum bromid (28.2 mL, 14.1 mmol) na 0°C pod N2. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (80 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=15:1) da bi se dobilo 10-6 (380 mg, 64%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 1H), 1.97-1.48 (m, 14H), 1.47 (s, 3H), 1.29-1.26 (m, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.23-0.94 (m, 7H), 0.93-0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 4H)
[0255] Priprema 10-6-Bz U rastvor 10-6 (250 mg, 0.60 mmol) u piridinu (3 mL) dodat je BzCl (168 mg, 1.2 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na 45°C u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana sa 1 M HCl (20 mL) i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=80:1) do 10-6-Bz (200 mg, 64%) kao bela čvrsta supstanca.
[0256] Priprema 10-8-Bz i 10-9-Bz Jedinjenje 10-6-Bz (200 mg, 0.39 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobilo 10-8- Bz (80 mg, 40%) i 10-9-Bz (70 mg, 35%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (10-8-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.98 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.05-1.68 (m, 8H), 1.65 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.11 (m, 16H), 0.94-0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0.87 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H).<1>H NMR: (10-9-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.98 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.05-1.67 (m, 8H), 1.65 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.45-1.20 (m, 11H), 1.19-0.95 (m, 9 H), 0.94-0.92 (d, J=6.8 Hz), 0.87 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H)
[0257] Priprema 10-8 U rastvor jedinjenja 10-8-Bz (80 mg, 0.15 mmol) u smeši rastvarača THF (3 mL) i MeOH (1.5 mL) dodat je rastvor LiOH (180 mg, 7.5 mmol) u H2O (1.5 mL). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 dana. TLC pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1) da bi se dobilo 10-8 (57 mg, 92%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 1H), 1.93-1.49 (m, 11H), 1.48 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 16H), 1.19-0.94 (m, 5H), 0.93-0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 4H)
[0258] Priprema 10-9 U rastvor jedinjenja 10-9-Bz (70 mg, 0.14 mmol) u smeši rastvarača THF (3 mL) i MeOH (1.5 mL) dodat je rastvor LiOH (168 mg, 7.0 mmol) u H2O (1.5 mL). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 dana. TLC pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1) da bi se dobilo 10-9 (53 mg, 91%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H
4
NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 1H), 1.93-1.49 (m, 11H), 1.48 (s, 3H), 1.29-0.94 (m, 21H), 0.93-0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3H), 0.65-0.62 (m, 4H)
[0259] Priprema 10-7 U rastvor 10-5 (550 mg, 1.41 mmol) u suvom THF (10 mL) ukapavanjem je dodavan vinilmagnezijum bromid (9.87 mL, 9.87 mmol) na 0°C pod N2. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=15:1) da bi se dobilo 10-7 (300 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.93-5.86 (m, 1H), 5.20-5.16 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.05-5.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.96-193 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.51-1.20 (m, 20H), 1.19-1.00 (m, 8H), 0.91-0.89 (d, J=6 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.60 (m, 4H)
[0260] Priprema 10-7-Bz. U rastvor 10-7 (220 mg, 0.53 mmol) u piridinu (3 mL) dodat je BzCl (150 mg, 1.06 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na 40°C u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana sa 1 M HCl (30 mL) i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=80:1) da bi se dobilo 10-7-Bz (150 mg, 54%) kao bela čvrsta supstanca.
[0261] Priprema 10-10-Bz i 10-11-Bz Jedinjenje 10-7-Bz (190 mg, 0.37 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobilo 10-10-Bz (75 mg, 39%) i 10-11-Bz (70 mg, 37%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (10-10-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.93-5.86 (dd, J1=11.2 Hz, J2=17.2,1H), 5.21-5.16 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.05-5.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.05-1.75 (m, 8H), 1.65-1.27 (m, 19 H), 1.26 (s, 3H), 1.25-0.93 (m, 10 H), 0.91-0.90 (d, 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.70-0.64 (m, 4H)<1>H NMR: (10-11-Bz) (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.93-5.86 (dd, J1=10.8 Hz, J2=17.6, 1H), 5.20-5.16 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.05-5.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.05-1.75 (m, 8H), 1.65-1.27 (m, 10 H), 1.26 (s, 3H), 1.25-0.93 (m, 10 H), 0.91-0.90 (d, 6.4 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.70-0.64 (m, 4H)
[0262] Priprema 10-10. U rastvor jedinjenja 10-10-Bz (75 mg, 0.14 mmol) u smeši rastvarača THF (3 mL) i MeOH (1.5 mL) dodat je rastvor LiOH (168 mg, 7.0 mmol) u H2O (1.5 mL). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 dana. TLC pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1) da bi se dobilo 10-10 (55 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 5H), 1.55-1.20 (m, 18H), 1.19-0.81 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H)
[0263] Priprema 10-11-Bz. U rastvor jedinjenja 10-11-Bz (70 mg, 0.13 mmol) u smeši rastvarača THF (3 mL) i MeOH (1.5 mL) dodat je rastvor LiOH (168 mg, 7.0 mmol) u H2O (1.5 mL). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 dana. TLC pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovana pomoću vakuuma. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1) da bi se dobilo 10-11 (49 mg, 91%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 5H), 1.55-1.20 (m, 18H), 1.19-0.81 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H)
[0264] Priprema 10-22 i 10-23. U rastvor 10-14 (550 mg, 1.27 mmol) u THF (10 mL) dodat je NaH (254 mg, 6.36 mmol) na 0°C, i mešan na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Zatim je CH3I (127 mg, 0.770 mmol) ukapavanjem dodavan u smešu. Reakcija je praćena pomoću TLC. Posle 1 časa, 127 mg CH3I je dodato u porcijama. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa, reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3), sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat = 15/1) da bi se dobilo 10-14 kao beli prah. Diastereomerni parovi (340 mg) su odvojeni pomoću prep-SFC da bi se dobilo 10-22 (130 mg, 22.9%) kao beli prah i 10-23 (135 mg, 23.8%) kao beli prah.<1>H NMR (10-22): (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (br, 1H), 2.44-2.40 (d, 1H, J=13.6 Hz), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.86-1.64 (m, 5H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.52-1.23 (m, 9H), 1.17-1.05 (m, 11H), 1.04-0.98 (m, 4H), 0.95-0.93 (d, 4H, J=6.8 Hz), 0.68 (s, 3H).<1>H NMR (10-23): (400 MHz, CDCl3) δ5.30 (s, 1H), 3.61 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.04 (br, 1H), 2.44-2.40 (d, 1H, J=12.8 Hz), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.86-1.64 (m, 5H), 1.57-1.25 (m, 12H), 1.16-0.93 (m, 17H), 0.68 (s, 3H).
[0265] Priprema 10-17. Smeša 10-22 (100 mg, 0.224 mmol) i Pd/C (50 mg, kat.) u EtOAc (10 mL) je hidrogenizovana pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (40 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 15/1 da bi se dobilo 10-17 (68.4 mg, 68.1%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(10-17) (400 MHz, CDCl3), δ 3.62-3.58 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (br, 1H), 1.97-1.93 (d, 1H, J=12.8 Hz), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 5H), 1.50-1.43 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 12H), 1.16-0.97 (m, 10H), 0.93-0.91 (d, 1H, J=6.0 Hz), 0.80(s, 3H), 0.68-0.64 (m, 3H).
[0266] Priprema 10-19. Smeša 10-23 (100 mg, 0.224 mmol) i Pd/C (50 mg, kat.) u EtOAc (10 mL) je hidrogenizovana pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (40 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 15/1 da bi se dobilo 10-19 (68.6 mg, 68.3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(10-19) (400 MHz, CDCl3), δ 3.60 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.07 (br, 1H), 1.97-1.94 (d, 1H, J=12.8 Hz), 1.81-1.57 (m, 6H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 12H), 1.16-0.97 (m, 10H), 0.92-0.91 (d, 1H, J=6.0 Hz), 0.80(s, 3H), 0.68-0.61 (m, 3H).
[0267] Priprema 10-7. U rastvor 10-6 (60 mg, 0.14 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je Lindlarov katalizator (24 mg). Zatim je smeša mešana pod vodonikom (1atm) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 10:1) da bi se dobio čist proizvod 10-7 (26 mg, 43.0 %) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.93-5.85 (m, 1H), 5.20-5.16 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.05-5.02 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.55-1.36 (m, 11H), 1.35-1.27 (m, 9H), 1.26-0.97 (m, 8H), 0.96-0.89 (m, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.68-0.62 (m, 4H).
[0268] Priprema jedinjenja 10-12. U rastvor 10-1 (50 mg, 0.13 mmol) u THF (2 mL), ukapavanjem je dodat rastvor vinil magnezijum bromida (1 mmol, 1 M u THF, 1 mL) na -50°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL x 2), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15/1) da bi se dobilo 10-12 (27 mg, 54%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.94-5.86 (m, 1H), 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.19 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.42 (d, J=12.8Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.56-1.37 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.18-1.13 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10-1.04 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.67 (s, 3H).
[0269] Priprema 10-12A i 10-12B. Jedinjenje 10-12 (350 mg, 0.84 mmol) je podeljeno pomoću SFC da bi se dobilo 10-12A (160 mg) i 10-12B (110 mg) kao bela čvrsta supstanca (ukupan prinos: 77%).<1>H NMR (10-12-A): (400 MHz, CDCl3) δ 5.94-5.86 (m, 1H), 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.19 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 36H), 0.67 (s, 3H).<1>H NMR (10-12-B): (400 MHz, CDCl3) δ 5.94-5.86 (m, 1H), 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.19 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 36H), 0.67 (s, 3H).
[0270] Priprema jedinjenja 10-13. U rastvor 10-12 (500 mg, 1.21 mmol) u THF (5 mL) postepeno je dodavan 9-BBN (24.2 mL, 12.1 mmol) na 0°C pod N2zaštitom. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 časova. Zatim je reakciona smeša hlađena do 0°C, i dodat je 10% vodeni rastvor NaOH (10 mL), 30% H2O2(5 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3), sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću pre-HPLC da bi se dobilo 10-13 (100 mg, 19.2%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (300 MHz, CD3OD) δ 5.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 2.14-1.84 (m, 4H), 1.82-1.26 (m, 16H), 1.24-1.10 (m, 7H), 1.08-1.00 (m, 7H), 1.00-0.93 (m, 4H), 0.73 (s, 3H).
[0271] Priprema jedinjenja 10-14. U rastvor 10-13 (50 mg, 0.11 mmol) u THF (5 mL) je dodat NaH (13.2 mg, 0.55 mmol) na 0°C, i mešan je na istoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Zatim je CH3I (78 mg, 0.55 mmol) ukapavanjem dodavan u smešu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3), sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat = 5: 1) da bi se dobilo 10-14 (13 mg, 25.2%) kao beli prah.<1>H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 5H), 1.52-1.19 (m, 14H), 1.10 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.91 (s, 3 H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H).
[0272] Priprema 10-20 i 10-21. Sirovi proizvod 10-13 je ispran sa EtOAc (30 mL) da bi se dobio diastereomerni par (900 mg, 53.9%) kao bela čvrsta supstanca. Smeša (400 mg) je odvojena pomoću SFC da bi se dobilo 10-20 (30 mg, 4.0%) kao bela čvrsta supstanca i 10-21 (68 mg, 9.2%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (10-20): (400 MHz, metanol-d4) δ 5.28 (s, 1H), 3.69 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.42-2.39 (d, 1H, J=11.6 Hz), 2.04-1.90 (m, 5H), 1.78-1.28 (m, 17H), 1.17-1.02 (m, 12H), 0.95-0.93 (d, 4H, J=6.8 Hz), 0.71 (s, 3H).<1>H NMR (10-21): (400 MHz, metanol-d4) δ 5.28 (s, 1H), 3.68 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.42-2.39 (d, 1H, J=11.6 Hz), 2.04-1.90 (m, 5H), 1.78-1.28 (m, 16H), 1.18-0.98 (m, 13H), 0.95-0.93 (d, 4H, J=7,0 Hz), 0.71 (s, 3H).
[0273] Priprema 10-16. Smeša 10-20 (20 mg, 0.046 mmol) i Pd/C (20 mg, kat.) u EtOAc (5 mL) je hidrogenizovan pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 5/1 da bi se dobilo 10-16 (7.6 mg, 39.3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(10-16) (400 MHz, metanol-d4), δ 3.70 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.01-1.98 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 5H), 1.53-1.39 (m, 5H), 1.35-0.99 (m, 22H), 0.96-0.94 (d, 4H, J=6.4 Hz), 0.84 (s, 3H), 0.70-0.66 (m, 4H).
[0274] Priprema 10-18. Smeša 10-21 (40 mg, 0.092 mmol, 1.0 ekv.) i Pd/C (20 mg, kat.) u EtOAc (5 mL) je hidrogenizovan pod 344738 Pa (50 psi) vodonika u trajanju od 48 časova na 50°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita. Čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela eluirane sa PE/EtOAc = 5/1 da bi se dobilo 10-18 (12.9 mg, 32.1%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR(10-18) (400 MHz, metanol-d4), δ 3.68 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.99-1.96 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 5H), 1.52-1.41 (m, 5H), 1.37-0.97 (m, 22H), 0.94-0.92 (d, 4H, J=6.4 Hz), 0.82 (s, 3H), 0.67-0.65 (m, 4H).
Primer 11.
[0275]
(a)
(b)
(c)
[0276] Priprema jedinjenja 11-2. U rastvor sirovog jedinjenja 11-1 (30 g, 77 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodat je imidazol (10.4 g, 154 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan
1
(13.8 g, 92 mmol). Smeša je zatim mešana na 15°C u trajanju od 16 časova. Smeša je isprana vodom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat =150:1 do 80:1) da bi se dobio sirovi proizvod 11-2 (38 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca.
[0277] Priprema jedinjenja 11-3. U rastvor diizopropilamina (34.3 g, 340 mmol) u THF (1 L) dodat je butil litijum (136 mL, 340 mmol, 2.5 M u heksanu) pod atmosferom azota na -78°C. Smeša je zatim mešana na -78°C u trajanju od 10 minuta i zatim 25°C u trajanju od 10 minuta i najzad -78°C u trajanju od 10 minuta. Rastvor sirovog jedinjenja 11-2 (34 g, 68 mmol) u THF (100 mL) je zatim dodat i mešan u trajanju od 1 časa na -78°C. U smešu je zatim dodat trietil fosfit (22.6 g, 136 mmol), Smeša je zatim mešana pod atmosferom kiseonika u trajanju od 3 časa na -78°C i zatim 16 časova na 25°C. U smešu je zatim dodat amonijum hlorid (vodeni rastvor). Organski sloj je ispran, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat =10:1 do 3:1) da bi se dobio sirovi proizvod 11-3 (10 g, 28%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0278] Priprema jedinjenja 11-4. U rastvor sirovog 11-3 (10 g, 19 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je Dess-Matin reagens (16 g, 38 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je zatim mešana na 30°C u trajanju od 3 časa. U smešu je zatim dodat mešani rastvor natrijum bikarbonata i natrijum tiosulfata u vodi. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 11-4 kao (5.9 g, 59%) bela čvrsta supstanca.
[0279] Priprema jedinjenja 11-5. U rastvor sirovog 11-4 (5.9 g, 11 mmol) u THF (60 mL) dodat je hlorovodonik (vodeni rastvor, 6mL, 6 mmol, 1M). Smeša je mešana na 15°C u trajanju od 16 časova. U smešu je zatim dodat natrijum bikarbonat (vodeni rastvor). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi 11-5 (3.2 g, prinos: 70 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0280] Priprema jedinjenja 11-6. U rastvor sirovog 11-5 (3.2 g, 7.9 mmol) u piridinu (50 mL), ukapavanjem je dodavan acetil hlorid (1.5 g, 19 mmol) na 0°C kao što je praćeno pomoću TLC sve dok reakcija nije završena. U smešu je zatim dodata voda, koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodata voda, ekstrahovan je dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat =100:1) da bi se dobio sirovi 11-6 (2.8 g, 79 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0281] Priprema jedinjenja 11-7. U rastvor sirovog 11-6 (2.8 g, 6.3 mmol) u dihlorometanu (10 mL) ukapavanjem je dodat dietilaminosumpor trifluorid (8 g, 50 mmol) na 0°C. Smeša je zatim mešana u trajanju od 16 časova na 30°C. Smeša je zatim dodata u natrijum bikarbonat
1 1
(vodeni rastvor). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar : etil acetat=100:1 do 33:1) da bi se dobio sirovi 11-7 (2 g, 68%) kao bela čvrsta supstanca.
[0282] Priprema jedinjenja 11-8. U rastvor sirovog 11-7 (2 g, 4.2 mmol) u THF (10 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (900 mg, 21 mmol) u vodi (10 mL) i zatim je dodat metanol (5 mL). Smeša je zatim mešana na 30°C u trajanju od 16 časova. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodata voda, on je filtriran. Čvrsta supstanca je isprana vodom, sušena pod vakuumom da bi se dobilo 11-8 (1.5 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, metanol-d4) δ 5.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.10-1.68(m, 7H), 1.68-1.44(m, 6H), 1.35-1.28(m, 2H), 1.28-1.12(m, 3H), 1.12-0.98(m, 8H), 0.74(s, 3H).
[0283] Priprema jedinjenja 11-9. U rastvor 11-8 (1 g, 2.4 mmol) u metanolu (15 mL) dodat je hlorovodonik (5 mL, 4 M u metanolu). Smeša je mešana na 30°C u trajanju od 15 minuta. Natrijum bikarbonat (vodeni rastvor) je dodavan do pH=7. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodata voda, ekstrahovan je sa etil acetatom, zatim je organski sloj odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar : etil acetat =10:1 to 5:1) da bi se dobilo 11-9 (970 mg, 93%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.60-3.48(m, 1H), 2.32-2.15(m, 2H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.95-1.70(m, 5H), 1.65-1.40(m, 8H), 1.30-0.90(m, 13H), 0.70(s, 3H).
[0284] Priprema jedinjenja 11-10. U rastvor 11-9 (0.97 g, 2.3 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je Dess-Matin reagens (2.3 g, 5.4 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je zatim mešana na 30°C u trajanju od 3 časa. U smešu je zatim dodat mešani rastvor natrijum bikarbonata i natrijum tiosulfata u vodi. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen preko anhirovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 11-10 (1 g, 100%) kao žuto ulje.
[0285] Priprema jedinjenja 11-11 i 11-12. U rastvor butilovanog hidroksitoluena (3.1g, 14.2 mmol) u toluenu (20mL) dodat je Me3Al (3.6mL, 7.2 mmol, 2 M u toluenu) na 15°C. Smeša je zatim mešana na 15°C u trajanju od 30 minuta. Rastvor 11-11 (0.9 g, 2.4 mmol) u toluenu (5 mL) je dodat na -78°C. Smeša je zatim mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat metilmagnezijum bromid (2.4 mL, 7.2 mmol, 3M u etru) na -78°C. Smeša je zatim mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. U smešu je zatim dodat amonijum hlorid (vodeni rastvor), filtrirana. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen
1 2
hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=20:1 do 10:1) da bi se dobilo 240 mg sirovog 11-11 (prinos: 28 %) i 210 mg sirovog 11-12 (prinos: 25 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.50-0.75 (m, 33H), 0.70 (s, 3H).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.27 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-0.75 (m, 32H), 0.70 (s, 3H).
[0286] Priprema jedinjenja 11-13. U rastvor 11-12 (70 mg, 0.16 mmol) u etanolu (2 mL) dodat jenatrijum borohidrid (100 mg, 2.6 mmol) na 15°C. Smeša je mešana na 15°C u trajanju od 30 minuta. U smešu je zatim dodat amonijum hlorid (vodeni rastvor), koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodata voda, ekstrahovan je sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar : etil acetat=10:1 do 8:1) da bi se dobilo 11-13 (40 mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, metanol-d4) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.18-1.22 (m, 20H), 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 1H), 1.11-1.08 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).
[0287] Priprema jedinjenja 11-15 i 11-16. Diastereomerna smeša 11-13 (30 mg, 0.071 mmol) je podeljena pomoću SFC da bi se dobilo 11-15 (12.2 mg) i 11-16 (14.7 mg) kao beli prah (ukupan prinos: 90%).<1>H NMR (11-15): (400 MHz, MeOD) δ 5.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-1.57 (m, 11H), 1.52-0.85 (m, 23H), 0.78 (s, 3H).<1>H NMR (11-16): (400 MHz, MeOD) δ 5.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-1.45 (m, 15H), 1.40-0.85 (m, 20H), 0.78 (s, 3H).
[0288] Priprema jedinjenja 11-19. U rastvor 11-12 (70 mg, 0.16 mmol) u THF (2 mL) dodat je metilmagnezijum bromid (1 mL, 3 mmol, 3M u etru) na -78°C. Smeša je mešana na 15°C u trajanju od 30 minuta. U smešu je zatim dodat amonijum hlorid (vodeni rastvor), koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodata voda, ekstrahovan je sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar : etil acetat=10:1 do 8:1) da bi se dobio 11-19 (39 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, metanol-d4) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.12-1.70 (m, 17H), 1.23 (s, 6H), 1.20-1.12 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03-0.91 (m, 2H), 0.76 (s, 3H).
Primer 12. Priprema intermedijera 0-9
[0289]
1
[0290] Priprema 0-2. U rastvor jedinjenja 0-1 (100 g, 255 mmol, 1.0 ekv.) u suvom MeOH (500 mL) dodata je koncentrovana H2SO4(14 mL). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći i zatim je hlađena do sobne temperature. Smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(0.5 L) i zatim isparavana da bi se uklonio MeOH. Preostala smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko Na2SO4i isparavan da bi se dobio proizvod (100 g sirovi, 96%) kao prljavo beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.02 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1 H), 1.91-1.55 (m, 10H), 1.52-1.02 (m, 14H), 0.95-0.88 (m, 6 H), 0.62 (s, 3 H).
[0291] Priprema 0-3. U rastvor jedinjenja 0-2 (250 g, 615 mmol, 1.0 ekv.) u suvom piridinu (0.8 L) dodat je rastvor TsCl (352 g, 1844 mmol, 3.0 ekv.) u suvom piridinu (200 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Komadići leda su postepeno dodavani u smešu, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodenim 10% rastvorom HCl (400 mL x 3) i vodom (400 mL x 2), i zatim isparavana do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod (500 g, sirovi) kao prljavo beli prah, koji je korišćen u sledećem koraku direktno.
[0292] Priprema 0-4. Smeša jedinjenja 0-3 (250 g sirovo), CH3COOK (24 g, 245 mmol, 0.77 ekv.), vode (150 mL) i DMF (900 mL) je zagrevana na refluksu u trajanju od 24 časa. Rastvor je hlađen do sobne temperature, sa komadićima leda koji su postepeno dodavani. Istaložena čvrsta supstanca je otfiltrirana i isprana vodom (100 mL x 2). Sirova čvrsta supstanca je prečišćena na koloni silika gela (PE/EtOAc = 8/1) da bi se dobilo jedinjenje 0-4 (40 g, prinos 34.3% iz dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.38 (m,
1 4
1H), 3.66 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 1H), 2.16-2.41 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.74-1.92 (m, 4H), 1.30-1.59 (m, 9H), 0.90-1.19 (m, 12H), 0.68 (s, 3H)
[0293] Priprema 0-5. U rastvor jedinjenja 0-4 (33 g, 85 mmol, 1.0 ekv.) u suvom CH2Cl2(700 mL) dodat je Dess-Martin reagens (72 g, 170 mmol, 2.0 ekv.) u porcijama na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. TLC (PE: EA = 3: 1) pokazala je da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3/Na2S2O3= 1:3 (250 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (200 mL x 2) i sušena preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobilo željeni proizvod (35 g, sirov), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0294] Priprema 0-6. U rastvor MAD (0.42 mol, 3.0 ekv.) u toluenu, sveže pripremljen dodavanjem rastvora Me3Al (210 mL, 0.42 mmol, 2 M u heksanu) u mešani rastvor 2,6-di-tercbutil-4-metilfenola (185 g, 0.84 mol) u toluenu (200 mL), zatim je usledilo mešanje u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi, ukapavanjem je dodavan rastvor jedinjenja 0-5 (54 g, 0.14 mol, 1.0 ekv.) u toluenu (200 mL) na -78°C pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 30 min, rastvor MeMgBr (140 mL, 0.42mol, 3.0 ekv., 3 M u etru) ukapavanjem je dodavan na -78°C. Reakciona smeša je zagrevana do -40°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 3 časa. TLC (PE: EA = 3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 2). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranom sa PE: EA = 10:1 da bi se dobilo čisto ciljno jedinjenje (30 g, 53%) kao beli prah.<1>H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.59-1.40 (m, 8H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.17-1.01 (m, 11H), 0.93-0.91 (m, 4H), 0.67 (s, 3H).
[0295] Priprema 0-7. U rastvor jedinjenja 0-6 (30.0 g, 74.51 mmol) u THF/H2O (800 mL, 1/1) dodat je LiOH.H2O (17.51 g, 417.28 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. TLC (PE/EA = 2/1) je pokazala da je jedinjenje 0-6 potpuno potrošeno. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, razblažena vodom (2 L) i zatim zakišeljena do pH = 4 sa 1 M vodenim rastvorom HCl. Talog je sakupljen filtracijom i sušen pod vakuumom da bi se dobio proizvod jedinjenje 0-7 (33 g, sirovo) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 5H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 8H), 1.17-1.09 (m, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.95-0.93 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).
1
[0296] Priprema 0-8. Smeša jedinjenja 0-7 (32.0 g, 82.35 mmol), N,O-dimetilhidroksilamina (16.07 g, 164.70 mmol), HATU (37.57 g, 98.82 mmol) i Et3N (46.0 mL, 329.40 mmol) u 500 mL anhidrovanog CH2Cl2je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. TLC je pokazala da je reakcija završena. Zatim je CH2Cl2dodat u smešu i dobijeni rastvor je ispran vodom, 1 N vodenim rastvorom HCl, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana, prečišćena pomoću silika gela (PE:EtOAc=10:1 do 3:1) da bi se dobilo ciljno jedinjenje 0-8 (17.0 g, prinos:47.8%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.04-1.68 (m, 7H), 1.60-1.43 (m, 7H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 6H), 1.03-0.91 (m, 8H), 0.68 (s, 3H).
[0297] Priprema ključnog intermedijera 0-9. U rastvor jedinjenja 0-8 (17.0 g, 39.38 mmol) u 300 mL anhidrovanog THF ukapavanjem je dodavan MeMgBr (65.6 mL, 196.92 mmol, 3 M u etru) pod N2na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. TLC je pokazala da je reakcija završena. Zatim je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl lagano dodavan u smešu na 0°C, zatim je smeša sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (2*200 mL), organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, prečišćeni na silika gelu (PE: EtOAc=20:1 do 6:1) da bi se dobilo ciljno jedinjenje 0-9 (11.0 g, prinos: 72%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.56-1.49 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 7H), 1.08-0.91 (m, 8H), 0.68 (s, 3H).
Postupci analize
[0298] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti procenjivana upotrebom različitih in vitro i in vivo analiza opisanih u literaturi; čiji primeri su opisani u daljem tekstu.
[0299] Sledeći primeri su ponuđeni za ilustraciju biološke aktivnosti jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka koji su ovde obezbeđeni i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njegov obim.
Stimulacija NMDA
1
[0300] Stimulacija NMDA je procenjivana upotrebom postupka nametnute voltaže na celoj ćeliji kod sisarskih ćelija koje su eksprimirale NMDA receptore, ili upotrebom nametnute voltaže sa dve elektrode (TEVC) oocita Xenopus Laevis koje eksprimiraju NMDA receptore.
Postupak nametnute voltaže na celoj ćeliji kod sisarskih ćelija
[0301] Tehnika postupka nametnute voltaže na celoj ćeliji je korišćena za ispitivanje efekata jedinjenja (0.1 mM i 1.0 mM) na NMDA receptoru (GRIN1 / GRIN2A subjedinice) eksprimiranom u HEK ćelijama. Pik NMDA / glicina i struje u stanju mirovanja su beleženi iz stabilno transficiranih ćelija koje eksprimiraju NMDA receptor i ispitivani su modulatorni efekti test artikala na ove struje. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[0302] Ćelije su stabilno transficirane sa humanim GRIN1 (varijanta NR1-3). Ove ćelije su prolazno transficirane (Lipofectamine™) sa cDNK GRIN2A i cDNK CD8 (pLeu) antigena. Oko 24-72 časa posle transfekcije 1 µl Dynabeads M-45 CD8 je dodato radi identifikacije uspešno transficiranih ćelija (Jurman et al., Biotechniques (1994) 17:876-881). Ćelije su pasažirane do konfluence od 50-80%. Ćelije su zasejane na poli-L-lizinom obložene pokrovne pločice pokrivene kompletnim medijumom za kulturu u posudi za kulturu od 35 mm. Konfluentni klasteri ćelija su električno kuplovani (Pritchett et al., Science (1988), 242:1306-8). Kako odgovori u udaljenim ćelijama nisu adekvatno odgovorili na nametnutu voltažu i zbog nepouzdanosti o stepenu kuplovanja (Verdoorn et al., Neuron (1990), 4:919-28), ćelije su kultivisane u gustini koja omogućava merenje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa susednim ćelijama). Ćelije su inkubirane na 37°C u humidifikovanoj atmosferi sa 5% CO2(rel. vlažnost oko 95%). Ćelije su kontinuirano održavane u i pasažirane u sterilnim flakonima za kulturu koji sadrže 1:1 smešu Dulbecco-ovog modifikovanog Eagle medijuma i hranljivu smešu F-12 (D-MEM/F-121x, tečna, sa L-Glutaminom) dopunjenu sa 9% fetusnim telećim serumom i 0.9% rastvorom penicilina/streptomicina. Kompletan medijum je dopunjen sa 3.0 µg/ml puromicina.
[0303] Struje cele ćelije su merene sa HEKA EPC-10 amplifikatorima upotrebom PatchMaster softvera. Posude za ćelijsku kulturu za beleženja su postavljene na držaču posuda mikroskopa i kontinuirano perfuzovane (1 ml/min) sa "kupatilom sa rastvorom" (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl21.8 mM, MgCl21 mM, HEPES 10 mM, D-glukoza 10 mM, pH (NaOH) 7.4). Svi rastvori koji su primenjeni na ćelije uključujući rastvor pipete su održavani na sobnoj temperaturi (19°C - 30°C). Posle formiranja „Gigaohm zatvarača“ između elektroda za nametnutu voltažu i transficiranih pojedinačnih HEK 293 ćelija (opseg otpora pipete: 2.5 MΩ - 6.0 MΩ; opseg
1
otpora zatvarača:>1 GΩ) ćelijska membrana preko vrha pipete je probušena da bi se obezbedio električni pristup unutrašnjosti ćelije (patch-konfiguracija cele ćelije). U ovoj tački kupatilo sa rastvorom je promenjeno u "NMDA kupatilo sa rastvorom " (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl22.8 mM, HEPES 10 mM, D-glukoza 10 mM, kremofor 0.02%, pH (NaOH) 7.4). Unutrašnje struje NMDA su merene posle primene 30 µM NMDA (i 5.0 µM glicina) na ćelije sa nametnutom voltažom (2 primene) u trajanju od 5 sekundi. Ćelijama je nametnuta voltaža na potencijalnu zadržavanja od -80 mV. Za analizu test artikala, NMDA receptori su stimulisani sa 30 µM NMDA i 5.0 µM glicina posle uzastopne prethodne inkubacije rastućih koncentracija test artikla. Trajanje prethodne inkubacije bilo je 30 s. Trajanje stimulacije bilo je 5s. Test artikli su rastvoreni u DMSO da bi se formirali stok rastvori od 0.1 mM i 1 mM. Test artikli su razblaženi do 0.1 µM i 1 µM u "NMDA kupatilu sa rastvorom". Obe koncentracije test artikala su testirane na svakoj ćeliji. Ista koncentracija je primenjene najmanje tri puta ili sve dok se ne postigne amplituda struje u stanju mirovanja. Svaki dan jedna ćelija je testirana sa 50 µM PREGS (pozitivna kontrola) upotrebom istog protokola primene za testiranje da li su ćelije uspešno transficirane sa NMDA receptorima.
1
1
11
Oocite
[0304] Tehnika nametnute voltaže sa dve elektrode (TEVC) je korišćena za ispitivanje efekata jedinjenja (10µM) na NMDA receptor (GRIN1/GRIN2A) eksprimiran u oocitama Xenopus. Pik glutamata/glicina i struje u stanju mirovanja su beleženi iz oocita koje su eksprimirale NMDA receptor i ispitivani su modulatorni efekti test artikala na ove struje. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
[0305] Jajnici su sakupljeni iz ženki Xenopus Laevis koje su duboko anestezirane hlađenjem na 4°C i potapanjem u trikain metansulfonat (MS-222 u koncentraciji od 150 mg/L) u natrijum bikarbonatu (300 mg/L). Pošto je anestezirana, životinja je dekapitovana i kičmena moždina je povređena praćenjem pravila o pravima životinja iz kantona Ženeve. Mali komad jajnika je izolovan za neposrednu pripremu dok je preostali deo postavljen na 4°C u sterilni Barth-ov rastvor koji sadrži u mM NaCl 88, KCl 1, NaHCO32.4, HEPES 10, MgSO4·7H2O 0.82, Ca(NO3)2·4H2O 0.33, CaCl2·6H2O 0.41, na pH 7.4 i dopunjen sa 20 µg/ml kanamicina, 100 jedinica/ml penicilina i 100 µg/ml streptomicina. Sva beleženja su izvedena na 18°C i ćelije su super-fuzionisane sa medijumom koji sadrži u mM: NaCl 82.5, KCl 2.5, HEPES 5, CaCl2·2H2O, 6H2O 1, pH 7.4.
[0306] U oocite su injektirane cDNK koje kodiraju humane GRIN1 i GRIN2A subjedinice, upotrebom vlasničkog automatskog uređaja za injektiranje (Hogg et al., J. Neurosci. Methods, (2008) 169: 65-75) i ekspresija receptora je procenjena upotrebom elektrofiziologije najmanje dva dana kasnije. Odnos cDNK injekcije za GRIN1 i GRIN2A bio je 1:1. Elekrofiziološka merenja su izvedena upotrebom automatskog postupka opremljenog standardnim TEVC i podaci su sakupljeni i analizirani upotrebom vlasničkog softvera za sakupljanje i analizu podataka koji funkcioniše pod Matlab (Mathworks Inc.). Membranski potencijal oocita je održavan na -80mV tokom eksperimenata. Da bi se istražili efekti vlasničkih jedinjenja, struje su evocirane primenom 3µM glutamata i 10µM glicina u trajanju od 10s. Oocite su zatim ispirane u trajanju od 90s pre izlaganja test artiklu u koncentraciji od 10µM u trajanju od 120s. Posle ovoga, 3µM glutamata i 10µM glicina je odmah ponovo primenjeno za 10s. Procenjivana je potencijacija i maksimalne vrednosti struje i struje u mirovanju. Za statističku analizu vrednosti su izračunavane sa Excel-om (Microsoft) ili Matlab-om (Mathworks Inc.). Da bi se dobila srednja merenja sa standardnim devijacijama, svi eksperimenti su izvedeni upotrebom najmanje tri ćelije.
[0307] Glutamat je pripremljen kao koncentrovani stok rastvor (10<-1>M) u vodi i zatim razblažen u medijumu za beleženje radi dobijanja željene test koncentracije. Glicin je pripremljen kao stok rastvor na 1 M u vodi. Jedinjenja su pripremljena kao stok rastvor (10<-2>M) u DMSO i zatim razblažena u medijumu za beleženje radi dobijanja željene test koncentracije. Rezidualni DMSO nije prelazio koncentraciju 1% koncentracije za koju je pokazano da nema efekte na funkciju oocita Xenopus.
11
11
11
11
11
11
12
12
[0308] Kao što je prikazano u Tabeli 1, jedinjenja koja nose beta-vodonik na C5su manje poželjna od jedinjenja koja nose alfa-vodonik C5ili dvogubu vezu preko C5-C6zbog gubitka potencijacije NMDA receptora. Ovo je ilustrovano uporednim jedinjenjem 5 naspram 4-6 i 4-7. Uklanjanje metila na C21takođe rezultuje u značajnom gubitku potencijacije NMDA, na primer uporedno jedinjenje 4 je izgubilo petostruku potencijaciju u poređenju sa uporednim jedinjenjem 3 kada je mereno na koncentraciji od 0.1 µM. Prema tome jedinjenja u ovoj selekciji nose metil grupu u C21i dvogubu vezu preko C5-C6ili alfa-vodonik u C5. Pored toga, jedinjenja u ovoj selekciji pokazala su poboljšanu potenciju i ograničenu maksimalnu potencijaciju NMDA receptora kada su testirane tako visoke koncentracije jedinjenja kao 1 µM (na primer uporednog jedinjenja 2 naspram 4-6 i 1-11). Očekuje se da takve osobine ograničavaju rizik od indukcije neurotoksičnosti vođene glutamatom u odnosu na jedinjenja koja postižu veću maksimalnu potencijaciju NMDA receptora.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik; R<2>je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, ili -OR<A2>, gde R<A2>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; R<3a>je vodonik ili -OR<A3>, gde R<A3>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, i R<3b>je vodonik; ili R<3a>i R<3b>su spojeni tako da formiraju okso (=O) grupu; R<4>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili halogen; X je -C(R<X>)2- ili -O-, gde R<X>je vodonik ili fluor, ili jedna R<X>grupa i R<5b>su spojeni tako da formiraju dvogubu vezu; R<5a>je vodonik; R<5b>je vodonik ili fluor; R<6a>je nevodonična grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od supstituisanog i nesupstituisanog alkila, supstituisanog i nesupstituisanog alkenila, supstituisanog i nesupstituisanog alkinila, supstituisanog i nesupstituisanog karbociklila, supstituisanog i nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog i nesupstituisanog arila i supstituisane i nesupstituisane heteroaril grupe, gde je nevodonična grupa izborno supstituisana sa fluorom; i R<6b>je vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana alkil grupa izborno supstituisana sa fluorom; ----- predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, uz uslov da ako je prisutna jednoguba veza, tada je vodonik na C5 u alfa konfiguraciji; i dodatno uz uslov da: (1) najmanje jedan od R<X>i R<5b>je fluor; ili (2) najmanje jedan od R<6a>i R<6b>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom; ili (3) R<6a>je nevodonična grupa koja sadrži između dva i deset atoma ugljenika.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je jedinjenje formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što, R<1>je nesupstituisani C1-3alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što R<1>je -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što R<5a>i R<5b>su oba vodonik.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što R<6a>je nevodonična grupa supstituisana sa fluorom.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što R<6b>je -CH3ili -CF3. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211011A 2013-03-13 2014-03-13 Neuroaktivni steroidi RS62235B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361779735P 2013-03-13 2013-03-13
EP18190034.1A EP3461834B1 (en) 2013-03-13 2014-03-13 Neuroactive steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62235B1 true RS62235B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=51625437

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181442A RS58166B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-13 Neuroaktivni steroidi i postupci za njihovu upotrebu
RS20211011A RS62235B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-13 Neuroaktivni steroidi
RS20250988A RS67266B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-13 Neuroaktivni steroidi i postupci za njihovu upotrebu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181442A RS58166B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-13 Neuroaktivni steroidi i postupci za njihovu upotrebu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250988A RS67266B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-13 Neuroaktivni steroidi i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (25)

Country Link
US (6) US20160031930A1 (sr)
EP (4) EP2968369B1 (sr)
JP (6) JP6255082B2 (sr)
CN (3) CN105246486B (sr)
AU (5) AU2014243773B2 (sr)
BR (1) BR112015022174B1 (sr)
CA (2) CA3114062A1 (sr)
CY (2) CY1120934T1 (sr)
DK (3) DK2968369T3 (sr)
ES (3) ES2886506T3 (sr)
FI (1) FI3932932T3 (sr)
HR (3) HRP20251221T1 (sr)
HU (2) HUE055668T2 (sr)
IL (3) IL280068B2 (sr)
LT (3) LT3461834T (sr)
MX (2) MX362544B (sr)
PL (3) PL2968369T3 (sr)
PT (3) PT3461834T (sr)
RS (3) RS58166B1 (sr)
RU (1) RU2684103C2 (sr)
SI (3) SI3932932T1 (sr)
SM (3) SMT202500336T1 (sr)
TR (1) TR201817995T4 (sr)
WO (1) WO2014160480A1 (sr)
ZA (1) ZA201506729B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2631233C (en) 2005-11-28 2011-11-08 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CN103329431B (zh) 2010-10-27 2016-09-14 梅鲁斯音频有限公司 使用多电平脉冲宽度调制的音频放大器
CN107936076B (zh) 2011-09-08 2021-10-15 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
MX362544B (es) * 2013-03-13 2019-01-24 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos y metodos para su uso.
EP4306114A1 (en) 2014-06-18 2024-01-17 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2016007762A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
RU2764702C2 (ru) 2014-10-07 2022-01-19 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные соединения и способы их применения
PL3319612T3 (pl) * 2015-07-06 2021-12-20 Sage Therapeutics, Inc. Oksysterole i sposoby ich stosowania
EP3828194B1 (en) * 2015-07-06 2025-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
HK1255500A1 (zh) * 2015-07-06 2019-08-16 Sage Therapeutics, Inc. 氧固醇及其使用方法
MX2018004376A (es) 2015-10-16 2018-08-01 Marinus Pharmaceuticals Inc Formulaciones inyectables de neuroesteroides que contienen nanoparticulas.
US20190330259A1 (en) 2016-04-01 2019-10-31 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) * 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
JP2019524816A (ja) 2016-08-11 2019-09-05 オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． てんかん性障害の処置のための方法および組成物
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN121085986A (zh) 2016-09-30 2025-12-09 萨奇治疗股份有限公司 C7取代的氧固醇及其作为nmda调节剂的方法
KR102521573B1 (ko) * 2016-10-18 2023-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
TW202444381A (zh) * 2016-10-18 2024-11-16 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
CN106632565A (zh) * 2016-11-07 2017-05-10 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种合成胆固醇的新方法
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
WO2020260558A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Phenex Pharmaceuticals Ag 3-modified iso-/isoallo-lithocholic acid derivatives or their homo-analogs for preventing and treating clostridioides difficile-associated diseases
EP4009982A4 (en) 2019-08-05 2023-08-09 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
EP4072559A4 (en) 2019-12-06 2023-06-21 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN THE TREATMENT OF TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX
EP4333856A1 (en) * 2021-05-04 2024-03-13 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of mild cognitive impairment associated with parkinson's disease
AU2022291395A1 (en) 2021-06-11 2024-01-04 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease
US20240368214A1 (en) * 2021-08-25 2024-11-07 Sage Therapeutics, Inc. Positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof
JP2024534558A (ja) * 2021-09-22 2024-09-20 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 重水素化ｎｍｄａ正調節化合物及びその使用方法
EP4430056A1 (en) * 2021-11-10 2024-09-18 Umecrine AB 3.beta.-hydroxy, 3.alpha.-ethyl steroids for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
JP2024544777A (ja) * 2021-12-13 2024-12-04 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病の治療のための神経活性ステロイド
CN114478672B (zh) * 2022-01-27 2024-06-14 浙江仙居君业药业有限公司 一种he3286的合成方法
CA3260288A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Sage Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF A NEUROACTIVE STEROID
JP2025523826A (ja) 2022-07-12 2025-07-25 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経活性ステロイドの結晶形態
TW202508603A (zh) 2023-05-02 2025-03-01 美商賽吉醫療公司 神經活性類固醇調配物及其使用方法
WO2025227053A1 (en) * 2024-04-25 2025-10-30 Sage Therapeutics, Inc. Nmda receptor positive allosteric modulatory compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US2673206A (en) 1950-06-07 1954-03-23 Schering Corp 25-ethinyl steroids
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
JPS5324071B2 (sr) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
CH628907A5 (en) 1975-10-10 1982-03-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
US4183852A (en) 1977-07-18 1980-01-15 Kaiser Emil T Process for preparing 25-hydroxycholesterol
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
US4174345A (en) 1978-08-01 1979-11-13 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
US4269777A (en) 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
ATE45347T1 (de) 1985-05-30 1989-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Vitamin d3-derivate.
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0701444B1 (en) 1993-05-24 2010-04-07 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
DE4338316A1 (de) 1993-11-10 1995-05-11 Jenapharm Gmbh Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PT752860E (pt) * 1994-02-14 2000-12-29 Euro Celtique Sa Androstanos e pregnanos para modulacao alosterica do receptor de gaba
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
CN1171114A (zh) 1994-11-23 1998-01-21 科斯赛斯公司 用于γ-氨基丁酸受体的变构调节的雄甾烷和孕甾烷组系
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
CA2223996A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-19 Cocensys, Inc. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
US5792635A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
ATE254628T1 (de) 1995-06-23 2003-12-15 Novo Nordisk As Meiose regulierende verbindungen.
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
WO1997003677A1 (en) 1995-07-24 1997-02-06 Trustees Of Boston University Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
WO1997042215A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
WO1998005337A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
WO1999058497A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
CN1326461A (zh) 1998-05-13 2001-12-12 诺沃挪第克公司 减数分裂调控化合物
KR20010043558A (ko) 1998-05-13 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절 화합물
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
DE19917930A1 (de) 1999-04-15 2000-10-19 Schering Ag Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CN1111167C (zh) 1999-10-22 2003-06-11 中国科学院上海有机化学研究所 3β－羟基－5－胆烯酸酯类衍生物、合成方法及其用途
CN1098273C (zh) 1999-11-12 2003-01-08 中国科学院上海有机化学研究所 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) * 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
DK1392713T3 (da) * 2001-05-03 2008-02-18 Univ Chicago Lever-X-receptoragonister
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
JP2005508368A (ja) 2001-11-08 2005-03-31 ザ ユニバーシティー オブ シカゴ 高コレステロール濃度に関連した疾患の治療方法
CA2468989A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Daniel M. Schwartz Treatment for age-related macular degeneration
KR101130212B1 (ko) 2002-03-27 2012-04-13 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법
NZ547344A (en) 2002-03-27 2007-11-30 Phytopharm Plc Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
AU2003288231A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070032464A1 (en) * 2004-10-08 2007-02-08 Shutsung Liao Methods of treating cancers
CA2585471A1 (en) 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
CA2643732C (en) 2006-02-27 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
WO2008057468A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
EP2097437B1 (en) 2006-11-21 2015-05-27 Umecrine Cognition AB The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders
JP5587184B2 (ja) 2007-06-20 2014-09-10 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 繊維症阻害剤としての置換ｎ−アリールピリジノン
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
WO2009059239A2 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research REDUCING Aβ42 LEVELS AND Aβ AGGREGATION
WO2009059961A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 N.V. Organon A method of hormone suppression in humans
JP2011505357A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア ヘッジホッグシグナル伝達、骨誘導、抗脂肪生成、及びｗｎｔシグナル伝達を活性するためのオキシステロール
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
AU2009206580A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
US8778410B2 (en) 2008-02-19 2014-07-15 Earnest Medicine Co., Ltd. Oral or enteral composition useful for recovery of physical functions
NZ589764A (en) 2008-05-09 2012-10-26 Univ Emory NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
CN101683348B (zh) * 2008-09-23 2012-07-04 中山大学 胆甾烷-3β,5α,6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
WO2010075282A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
WO2010088414A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Emory University Subunit selective nmda receptor potentiators for the treatment of neurological conditions
JP2013500986A (ja) 2009-07-29 2013-01-10 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ 肝臓ｘ受容体アゴニスト
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
AR080455A1 (es) * 2010-03-03 2012-04-11 Satori Pharmaceuticals Inc Derivados de esteroides de utilidad para tratar trastornos neurodegenerativos
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
US20150031655A1 (en) 2011-04-15 2015-01-29 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
CA2874998A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
EP2736919A4 (en) 2011-07-29 2015-01-14 Univ California NEW 17-BETA-HETEROARYL-SUBSTITUTED STEROIDS AS MODULATORS OF GABAA RECEPTORS
CN107936076B (zh) 2011-09-08 2021-10-15 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
SG2014010417A (en) 2011-10-07 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
CN113234114A (zh) 2011-10-14 2021-08-10 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
US20150119327A1 (en) 2012-04-25 2015-04-30 The Regents Of The University Of California Drug screening platform for rett syndrome
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
WO2014028942A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
PT2935307T (pt) 2012-12-18 2018-07-31 Univ Washington Esteroides 19-alcoxi-17-substituídos neuroativos, úteis em métodos de tratamento
EP3309166A3 (en) 2013-01-23 2018-08-22 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
KR20150110787A (ko) 2013-01-29 2015-10-02 노렉스, 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
MX362544B (es) 2013-03-13 2019-01-24 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos y metodos para su uso.
JP2016514967A (ja) 2013-03-13 2016-05-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド、組成物およびそれらの使用
SI2986624T1 (sl) 2013-04-17 2020-10-30 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor nevroaktivni steroidi za metode zdravljenja
KR102476641B1 (ko) 2014-02-08 2022-12-09 제넨테크, 인크. 알츠하이머병의 치료 방법
EP4306114A1 (en) 2014-06-18 2024-01-17 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2016007762A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
RU2764702C2 (ru) 2014-10-07 2022-01-19 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные соединения и способы их применения
EP3828194B1 (en) 2015-07-06 2025-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PL3319612T3 (pl) 2015-07-06 2021-12-20 Sage Therapeutics, Inc. Oksysterole i sposoby ich stosowania
HK1255500A1 (zh) 2015-07-06 2019-08-16 Sage Therapeutics, Inc. 氧固醇及其使用方法
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
US20190330259A1 (en) 2016-04-01 2019-10-31 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
CA3030420C (en) 2016-07-11 2025-11-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, C12 AND C16 SUBSTITUTED NEUROACTIVE STEROIDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
CN121085986A (zh) 2016-09-30 2025-12-09 萨奇治疗股份有限公司 C7取代的氧固醇及其作为nmda调节剂的方法
KR102521573B1 (ko) 2016-10-18 2023-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
TW202444381A (zh) 2016-10-18 2024-11-16 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
WO2018170336A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
AU2018288883B2 (en) 2017-06-23 2022-06-02 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives
SG11202004329TA (en) 2017-11-10 2020-06-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022279366A1 (en) 2023-01-19
EP3932932B1 (en) 2025-07-16
JP7317898B2 (ja) 2023-07-31
JP7715692B2 (ja) 2025-07-30
JP2022180606A (ja) 2022-12-06
ZA201506729B (en) 2017-09-27
SI3932932T1 (sl) 2025-10-30
TR201817995T4 (en) 2019-02-21
HRP20211300T1 (hr) 2021-11-12
EP2968369A1 (en) 2016-01-20
IL280068B2 (en) 2025-06-01
HUE055668T2 (hu) 2021-12-28
IL318314A (en) 2025-03-01
BR112015022174A2 (pt) 2017-07-18
PL3461834T3 (pl) 2021-12-27
DK3461834T3 (da) 2021-08-23
JP2025120299A (ja) 2025-08-15
IL241301B (en) 2021-01-31
AU2025203021A1 (en) 2025-05-22
IL241301A0 (en) 2015-11-30
CN105246486B (zh) 2020-11-03
HRP20181994T1 (hr) 2019-03-08
JP2018030890A (ja) 2018-03-01
WO2014160480A1 (en) 2014-10-02
AU2014243773B2 (en) 2018-12-13
LT3932932T (lt) 2025-09-10
PL3932932T3 (pl) 2025-11-24
EP3461834B1 (en) 2021-05-19
AU2014243773A1 (en) 2015-10-01
AU2022279366B2 (en) 2025-02-06
US20170305960A1 (en) 2017-10-26
MX388210B (es) 2025-03-19
HK1220375A1 (en) 2017-05-05
WO2014160480A8 (en) 2015-01-08
SMT202500336T1 (it) 2025-11-10
EP2968369A4 (en) 2016-09-14
RU2019109033A (ru) 2019-05-21
BR112015022174B1 (pt) 2022-07-05
ES2699445T3 (es) 2019-02-11
JP2019135261A (ja) 2019-08-15
US20180237470A1 (en) 2018-08-23
US11104701B2 (en) 2021-08-31
CY1120934T1 (el) 2019-12-11
EP3932932B8 (en) 2025-11-19
EP4643945A2 (en) 2025-11-05
AU2019201275A1 (en) 2019-03-14
JP6255082B2 (ja) 2017-12-27
SI2968369T1 (sl) 2019-01-31
PL2968369T3 (pl) 2019-03-29
RS67266B1 (sr) 2025-10-31
AU2019201275B2 (en) 2020-10-15
CA3114062A1 (en) 2014-10-02
US20160031930A1 (en) 2016-02-04
SMT201800657T1 (it) 2019-01-11
NZ751196A (en) 2020-10-30
CN112375115A (zh) 2021-02-19
US11905309B2 (en) 2024-02-20
RS58166B1 (sr) 2019-03-29
RU2684103C2 (ru) 2019-04-04
PT3932932T (pt) 2025-09-29
EP2968369B1 (en) 2018-08-29
JP2021152086A (ja) 2021-09-30
IL280068B1 (en) 2025-02-01
CA2905359A1 (en) 2014-10-02
EP4643945A8 (en) 2025-12-17
US20220064207A1 (en) 2022-03-03
RU2015143466A (ru) 2017-04-18
MX362544B (es) 2019-01-24
ES3042115T3 (en) 2025-11-18
IL280068A (en) 2021-03-01
DK2968369T3 (en) 2018-12-17
CN118702755A (zh) 2024-09-27
HRP20251221T1 (hr) 2025-12-05
US20240287125A1 (en) 2024-08-29
NZ712141A (en) 2020-10-30
SI3461834T1 (sl) 2021-11-30
BR112015022174A8 (pt) 2019-11-26
JP6530804B2 (ja) 2019-06-12
EP3932932A1 (en) 2022-01-05
CA2905359C (en) 2021-05-25
CY1124629T1 (el) 2022-07-22
EP3461834A1 (en) 2019-04-03
SMT202100475T1 (it) 2021-09-14
LT3461834T (lt) 2021-10-25
HUE072324T2 (hu) 2025-11-28
JP2016513663A (ja) 2016-05-16
AU2021200205A1 (en) 2021-03-18
AU2021200205B2 (en) 2022-09-01
MX2015012430A (es) 2016-02-03
US20190127414A1 (en) 2019-05-02
LT2968369T (lt) 2018-12-27
FI3932932T3 (fi) 2025-10-15
ES2886506T3 (es) 2021-12-20
PT2968369T (pt) 2018-12-05
US10227375B2 (en) 2019-03-12
CN105246486A (zh) 2016-01-13
DK3932932T3 (da) 2025-08-18
PT3461834T (pt) 2021-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7715692B2 (ja) 神経刺激性ステロイドおよびその使用方法
HK40066987A (en) Neuroactive steriods and methods of use thereof
HK40007016B (en) Neuroactive steroids
HK40007016A (en) Neuroactive steroids
RU2808166C2 (ru) Нейроактивные стероиды и способы их применения
HK1220375B (en) Neuroactive steroids and methods of use thereof