RS62971B1 - Formulacija metotreksata - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pravljenje tečne kompozicije metotreksata kako je definisano u patentnim zahtevima, i na kompozicije koje se mogu pripremiti ovim postupkom.

Stanje tehnike

[0002] Hansen et al., Int. J. Pharm., vol. 16, br. 2 (1983), strana 141-152, tiče se kinetike razgradnje metotreksata u vodenom rastvoru.

[0003] Vericat et al., Eur. J. Hosp. Phar., vol. 19, br. 2 (2012) strana 150, tiče se stabilnosti dve pedijatrijske formulacije metotreksata koje imaju pH od 5,0.

[0004] Loyd, Int. J. Pharm. Comp., vol. 3, br. 6 (1999) strana 474, tiče se dve formulacije metotreksata kao oralne tečnosti.

[0005] Metotreksat, ili 4-amino-N10-metilpteroilglutaminska kiselina, je antiproliferativno i imunosupresivno sredstvo. Metotreksat se koristi u lečenju teške, neposlušne psorijaze, uključujuć i psorijatični artritis koji ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije, reumatoidnog artritisa i u le čenju širokog spektra neoplastičnih stanja, kao što su trofoblastične neoplazme, akutna leukafiblastična proplaksiblasta meningealne leukemije, ne-Hodgkinovih limfoma, osteogenog sarkoma, raka dojke, karcinoma glave i vrata, horiokarcinoma i sličnih trofoblastnih bolesti, raka bešike i raznih drugih stanja.

[0006] Metotreksat je komercijalno dostupan u UK u obliku tableta od 2,5 mg i 10 mg. Neke populacije pacijenata, kao što su pedijatrijski ili stariji pacijenti, mogu imati pote škoć a pri gutanju čvrstih formulacija tableta. Metotreksat se takođe prodaje u UK kao rastvor za injekcije od 2,5 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml ili 100 mg/ml. Iako pedijatrijska populacija može tolerisati injekcije, mogu biti potrebne tehnike ometanja pažnje i lokalni anestetik za smanjenje bola kako bi se podstakla saradnja. Štaviše, mišić na masa kod dece je promenljiva, što može dovesti do povrede nerva ili drugih komplikacija pri primeni intramuskularne injekcije ako se ne izabere odgovarajuć e mesto uboda igle, veli čina igle i ugao injekcije.

[0007] Trenutno su formulacije dostupne za upotrebu kod dece ograničene. Manipulacija lekovima za odrasle kako bi se učinili pogodnim za davanje deci može dovesti do netačnog doziranja zbog poteškoć a u preciznom lomljenju tablete i pokušaju da se tablete ili komadić i tablete rastvore u napitcima. Dakle, postoji potreba za tretmanima koji su sigurniji i koji nude bolju pogodnost od trenutno dostupnih formulacija.

[0008] Hemijska struktura slobodne kiseline metotreksata je predstavljena Formulom I. Slobodna kiselina metotreksata sadrži grupu glutaminske kiseline koja ima funkciju dikarboksilne kiseline. Grupe karboksilne kiseline imaju pKa vrednosti od 2,15 i 3,84.

[0009] Metotreksat je skoro nerastvorljiv u vodi, alkoholu, hloroformu i etru, a utvrđeno je da je slobodno rastvorljiv u alkalnom rastvoru i slabo rastvorljiv u hlorovodoničkoj kiselini. Za farmaceutske rastvore, neophodno je da i terapeutsko sredstvo i ekscipijenti budu prisutni u rastvoru tokom celog roka trajanja proizvoda. Ovo je posebno izazovno kada postoji ograničena rastvorljivost terapeutskog agensa u vodi.

[0010] Dodatno, metotreksat ima određeni stepen hemijske nestabilnosti, posebno pri veoma niskom i veoma visokom pH.

[0011] Glavni izazov za naučnike koji se bave formulacijom je postizanje optimalnog pH konačnog sastava za hemijsku stabilnost uz istovremeno postizanje prihvatljive rastvorljivosti aktivnog farmaceutskog sastojka. Rastvorljivost u vodi je jedan od ključnih faktora koje treba uzeti u obzir prilikom procene oralne bioraspoloživosti oralnih doznih oblika. Najčešć i uzroci niske oralne bioraspoloživosti pripisuju se slaboj rastvorljivosti.

[0012] Dalje razmatranje za formulacije ovog pronalaska je izbor ekscipijenata koji se moraju smatrati prihvatljivim i bezbednim za upotrebu u pedijatrijskim formulacijama.

[0013] Razne studije su pokazale da rastvorljivost metotreksata zavisi od pH vrednosti. Izve štaji o formulacijama na bazi metotreksata datiraju iz 1980-ih kada su Vaidyanathan et al. je istra živao efekat poveć anja pH na rastvorljivost 50 % tež/tež formulacije metotreksata propilen glikol: voda. Rastvorljivost je bila značajno već a pri pH 5,29 nego pri pH 4, a pove ć anje pH nosača na 6,34 dodatno je pove ć alo rastvorljivost leka. Pokazalo se da puferi, koji se često koriste za sprečavanje promene pH vrednosti, katalizuju hidrolizu i fotolizu slobodne kiseline metotreksata, pri čemu se stope razgradnje poveć avaju kako se poveć ava jonska snaga puferskog sistema. Stoga je potrebno pažljivo razmatranje pH vrednosti i jačine pufera kada se formulišu rastvori slobodne kiseline metotreksata.

[0014] Poznate su različite tehnike za poveć anje rastvorljivosti slabo rastvorljivih lekova, uključuju ć i manipulaciju veličinom čestica, formiranje soli i upotrebu surfaktanata, polimera rastvorljivih u vodi i ciklodekstrina. US6309663 otkriva kompozicije koje sadrže kombinaciju surfaktanata; US6383471 otkriva kompozicije koje sadrže surfaktant i trigliceride, a US5925669 otkriva kompozicije koje sadrže gliceridno ulje sa visokim nivoom dokozaheksaenske kiseline. US5472954 otkriva komplekse lekova ciklodekstrinmetotreksat; US4474752 otkriva kompozicije sa produženim oslobađanjem koje se sastoje od termički gelirajuć ih polimera, a US5770585 otkriva vodene perfluorohemijske tečne disperzije za primenu metotreksata u pluć ima.

[0015] Uobičajena je praksa u razvoju lekova, i u preformulisanju poznatih lekova, da se koriste verzije leka u soli. To je zato što je poznato da soli lekova imaju preferencijalna svojstva. Poznate prednosti uključuju poboljšanu stabilnost, rastvorljivost i poboljšanu obradivost. Stoga, u razvoju stabilnih formulacija, soli su generalno poželjne. Kao i mnogi drugi lekovi, metotreksat se prodaje u obliku soli i dostupni su različiti oblici soli. Brojni proizvodi koji se prodaju na tržištu sadrže natrijumovu so metotreksata, čiji izbor se pripisuje već oj rastvorljivosti u poređenju sa slobodnom kiselinom. EP2614814A otkriva oralno-tečne formulacije koje sadrže farmaceutski prihvatljive soli metotreksata, posebno dinatrijumove soli. US2005101605 takođe otkriva tečne formulacije metotreksata. Opet, svi primeri koriste dinatrijumovu so.

[0016] pH i koncentracija pufera takođe utiču na stabilnost i rastvorljivost farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao što su konzervansi, koji su prisutni u konačnoj formulaciji. Stoga, konačni pH krajnjeg proizvoda, kao i ključ za stabilnost i rastvorljivost aktivnog sastojka, takođe mora biti pažljivo odabran kako ne bi negativno uticao na stabilnost i efikasnost konzervansa. Relativno mali broj konzervansa je odobren za upotrebu u pedijatrijskim lekovima. Etil i metil parabeni su pogodni, iako se pokazalo da se efikasnost ovih konzervansa smanjuje kako se pH poveć ava. Prijavljeno je da parabeni imaju efikasan pH opseg od 4 do 8 i pokazalo se da efikasnije deluju u kombinacijama.

[0017] Da bi se uspešno plasirale na tržište pedijatrijske tečne formulacije, važno je prikriti ukus leka u tečnoj formulaciji. Izveštava se da metotreksat ima gorak ukus što dodatno doprinosi izazovu formulisanja ovog terapeutskog agensa kao ukusnog oralnog rastvora. Postizanje prihvatljivog ukusa, mirisa i teksture često može biti izazov kada se formulišu tečne alternative za oralne čvrste dozne oblike. Tipično preferirani ukusi u pedijatrijskoj medicini su arome citrusa ili bobica. Poznato je da upotreba citratnog pufera poboljšava aromu oralnog doznog oblika. Takođe se pokazalo da soli natrijuma smanjuju gorčinu tečnih oblika lekova za malu decu (Mennella JA, Beauchamp GK, „Optimizing oral medicies for children“, Clin Ther. 2008; 30:2120-32).

Rezime pronalaska

[0018] Pronalazak je izložen u priloženim patentnim zahtevima. Pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu tečne farmaceutske kompozicije, koji obuhvata dodavanje pufera slobodnoj kiselini metotreksata da bi se pH podesio na 6,6 do 7 i dodavanje jednog ili vi še konzervansa, jedinjenja ukusa, zaslađivača i/ili korastvarača, pri čemu jačina pufera kompozicije je u rasponu od 0,05 M do 0,1 M.

[0019] Pronalazak takođe obezbeđuje tečnu farmaceutsku kompoziciju koja se može pripremiti ovim postupkom, tj. procesom koji obuhvata dodavanje pufera slobodnoj kiselini metotreksata da bi se pH podesio na 6,6 do 7 i dodavanje jednog ili više konzervansa, jedinjenja ukusa, zaslađivača i/ili korastvarača, pri čemu je puferska jačina kompozicije u opsegu od 0,05 M do 0,1 M.

[0020] Pronalazak takođe obezbeđuje ovu kompoziciju kao što je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu u terapiji, pri čemu se primena vrši oralnim putem.

[0021] Iznenađujuć e je otkriveno da tečne kompozicije kao što je definisano u patentnim zahtevima sadrže slobodnu kiselinu metotreksat, pufer i jedan ili više konzervansa, jedinjenja ukusa, zaslađivača i/ili ko-rastvarača, pri čemu je pH u opsegu od 6,6 do 7, i gde je jačina pufera kompozicije u opsegu od 0,05 M do 0,1 M, što prevazilazi probleme rastvorljivosti i stabilnosti koji su prethodno prijavljeni za te čne formulacije metotreksata. Ovaj nalaz je delimično zasnovan na studiji koja je ovde objavljena, koja pokazuje da je kompozicija slobodne kiseline metotreksata koja ima pH od 6,8 mnogo hemijski i fizi čki stabilnija od kompozicije koja ima pH od 6,2.

Opis poželjnih izvođenja

[0022] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava bilo koji molekularni entitet ili kompoziciju koja ne proizvodi neželjenu, alergijsku ili drugu neželjenu ili neželjenu reakciju kada se daje pojedincu. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva kompozicija" je sinonim za "farmaceutski sastav". Farmaceutska kompozicija pronalaska može se koristiti za primenu kod ljudi i u veterini. U poželjnoj realizaciji pronalaska, kompozicija pronalaska se daje ljudima, najpo željnije deci. Farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene mogu se davati pojedincu samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.

[0023] Termin "dete" ili "pedijatrijski pacijent" kako se ovde koristi odnosi se na pacijenta mla đeg od 18 godina. Poželjno je da je dete od 0 do 16 godina. Poželjnije, dete je od 0 do 12 godina.

[0024] Termin korastvarač kako se ovde koristi označava bilo koji rastvarač prisutan u tečnoj formulaciji koji poveć ava rastvorljivost supstance. Korastvarač može poboljšati rastvorljivost slobodne kiseline metotreksata.

[0025] U ovom pronalasku, pH kompozicije je u opsegu od 6,6 do 7.

[0026] U poželjnom izvođenju, pH je 6,6, 6,7, 6,8 ili 6,9. U poželjnijoj varijanti, pH je 6,7 ili 6,8. U daljem poželjnom izvođenju, pH je 6,8. U drugom poželjnijem izvođenju, pH je 7.

[0027] U posebno poželjnom izvođenju, pH je 6,8, a jačina pufera je 0,05 M.

[0028] Različiti puferi se mogu koristiti za pripremu farmaceutske kompozicije pronalaska, pod uslovom da je dobijeni preparat farmaceutski prihvatljiv. Takvi puferi uklju čuju, bez ograničenja, acetatne pufere, citratne pufere, fosfatne pufere, neutralno puferovane slane rastvore, fosfatno puferovane slane rastvore i boratne pufere. Podrazumeva se da se kiseline ili baze mogu koristiti za pode šavanje pH kompozicije po potrebi. U poželjnoj varijanti, pufer je natrijum citratni pufer. U po željnijoj varijanti, pufer natrijum citrata sadrži tri-natrijum citrat, limunsku kiselinu i prečišć enu vodu. U drugom poželjnom izvođenju, pufer je fosfatni pufer.

[0029] Poželjno, jačina pufera je 0,05 M. Iznenađujuć e je da se stabilne kompozicije formiraju sa tako malom jačinom pufera.

[0030] Aktivni sastojci i/ili ekscipijenti mogu biti rastvorljivi ili se mogu isporučiti kao suspenzija u željenom nosaču ili razblaživaču. U poželjnoj varijanti pronalaska, tečna farmaceutska kompozicija je rastvor.

[0031] U poželjnoj varijanti, koristi se jedan ili više konzervansa. Korišć eni konzervansi mogu biti etil parahidroksibenzoat ili metil parahidroksibenzoat ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili bilo koji odgovarajuć i konzervans poznat u tehnici. U još poželjnijoj realizaciji, koriste se etil parahidroksibenzoat i metil parahidroksi-benzoat. U još poželjnijem izvođenju, koriste se etil parahidroksibenzoat i natrijumova so metil parahidroksibenzoata.

[0032] Poželjno je da se koristi jedinjenje arome i/ili zaslađivač. Korišć ena aroma može biti bilo koja pogodna aroma poznata u tehnici. Poželjno, aroma je sa ukusom pomorandže ili bobica. Korišć eni zaslađivač može biti bilo koji pogodan zaslađivač poznat u tehnici. U poželjnom izvođenju, zaslađivač je sukraloza. U poželjnijoj varijanti, kompozicija pronalaska sadrži aromu pomorandže i sukralozu. Utvrđeno je da ovo poboljšava ukus. Veruje se da pufer ovog pronalaska deluje u sinergiji sa pomorandžom i sukralozom da bi se dobio poboljšani ukus.

[0033] U ovom pronalasku, jedan ili više korastvarača mogu biti prisutni u formulaciji.

[0034] U poželjnom izvođenju, koristi se glicerol. Ovo takođe ima pozitivan uticaj na ukus. Poželjno, kao glicerol se koristi Kollisolv ® G 99.

[0035] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska, polietilen glikol je prisutan u formulaciji. Jo š poželjnije, polietilen glikol je PEG 400. Smatra se da polietilen glikol poboljšava rastvorljivost slobodne kiseline metotreksata.

[0036] U posebno poželjnom izvođenju, glicerol i polietilen glikol su prisutni u formulaciji.

[0037] Poželjno, kompozicija pronalaska je kako je definisana u patentnim zahtevima i sadr ži (i poželjno se sastoji od) slobodne kiseline metotreksata, jednog ili više konzervansa, jednog ili više korastvarača, arome, zaslađivača i pufera. Poželjnije, kompozicija pronalaska je kao što je definisana u patentnim zahtevima i sadrži metotreksat slobodnu kiselinu, polietilen glikol, etil parahidroksibenzoat, metil parahidroksibenzoat natrijumovu so, glicerol, aromu pomorandže, sukralozu i natrijum citratni pufer.

[0039] U jednom aspektu, količina slobodne kiseline metotreksata u kompoziciji pronalaska kreć e se od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml. Poželjno, slobodna kiselina metotreksata je prisutna u koncentraciji od 1 mg/ml do 10 mg/ml. Više poželjno, slobodna kiselina metotreksata je prisutna u koncentraciji od 1 mg/ml do 5 mg/ml.

[0040] Pažljiv izbor ekscipijenata, uključujuć i arome, korastvarače, komponente pufera i konzervanse, obezbedio je usklađenost sa smernicama Evropske agencije za lekove o farmaceutskom razvoju lekova za pedijatrijsku upotrebu, pošto farmaceutski ekscipijenti koji su prihvatljivi za odrasle možda nisu prihvatljivi za decu i moraju se metabolisati ili eliminisati na isti na čin kod dece.

[0041] Prema pronalasku, obezbeđen je postupak za pripremu tečne farmaceutske kompozicije pronalaska koji obuhvata dodavanje pufera slobodnoj kiselini metotreksata da bi se pH podesio na 6,6 do 7 i dodavanje jednog ili više konzervansa, jedinjenja ukusa, zaslađivača i/ili korastvarača, pri čemu je puferska jačina kompozicije je u opsegu od 0,05 M do 0,1 M. U ovom procesu, stručnjak ć e znati koji su dodatni koraci potrebni da bi se pripremile poželjne kompozicije pronalaska, na primer dodavanje stabilizatora ili konzervansa. Stručnjak ć e poznavati rutinske postupke i uslove za pripremu takvih kompozicija.

[0042] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu opciono da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač koji olakšava preradu aktivnog sastojka u farmaceutski prihvatljive kompozicije. Kako se ovde koristi, izraz "farmakološki prihvatljiv nosač" označava bilo koji nosač koji u suštini nema dugotrajan ili trajni štetan efekat kada se primenjuje. Može se koristiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv nosač koji je poznat stručnjaku uključujuć i, bez ograničenja, vodene medije kao što su voda, rastvarači, korastvarači, razblaživači i slično. Mogu se dodati dodatni ekscipijenti, adjuvansi ili agensi za ukus itd. Pod uslovom da je farmakološki prihvatljiv nosač, ekscipijent, pomoć no sredstvo ili agens ukusa itd. kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u farmaceutski prihvatljivim kompozicijama.

[0043] Kompozicija pronalaska je poželjno pogodna za oralnu primenu. Može biti za upotrebu u terapiji, pri čemu se primena vrši oralnim putem. Kompozicija pronalaska može biti bilo koja vrsta oralne tečnosti, uključujuć i rastvore, sirupe, eliksire i suspenzije.

[0044] Kompozicija pronalaska može biti za upotrebu u lečenju spondiloartropatija, sistemskog dermatomiozitisa, teške, neposlušne psorijaze, uključujuć i psorijatični artritis koji ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije, reumatoidnog artritisa, seronegativnog artritisa odraslih artritis sistemski dermatomiozitis, Kronova bolest, multipla skleroza, poliartritični oblici teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, rezistentni juvenilni reumatoidni artritis, bolest transplantata protiv domać ina, lupus, morfea (poznata i kao lokalizovana autonomna skleroza i druge lokalizovane bolesti skleroderme) i u lečenju širokog spektra neoplastičnih stanja, kao što su mikoza fungoides, hemoblastoza, trofoblastne neoplazme, akutna limfoblastna leukemija, profilaksa meningealne leukemije, ne-Hodgkinovi limfomi, osteogeni karcinom glave i slični karcinomi, nerohokarcinom i slični karcinom glave trofoblastne bolesti, rak pluć a, rak mokra ć ne bešike, odrasli sarkom mekog tkiva, i razni drugi maligni tumori ili bilo koje drugo stanje u kome je pacijentu potrebna terapija metotreksatom.

[0045] Terapija prema pronalasku može se sprovoditi na opšte poznat način, u zavisnosti od različitih faktora, kao što su pol, starost ili stanje pacijenta, i postojanje ili ne postojanje jedne ili vi še prateć ih terapija.

[0046] Poželjno, pacijent je čovek. Međutim, formulacija ovog pronalaska se takođe može koristiti za veterinarsku upotrebu.

[0047] Formulaciju treba čuvati pod odgovarajuć im uslovima, poznatih stručnjaku, na primer u bocama odć ilibara, bočicama ili bocama tipa III.

[0048] Tečne oralne formulacije metotreksata i procesi za pripremu opisani u ovom pronalasku su prikazani u primerima ispod. Ovi primeri su dati samo kao ilustracija i ne treba ih tuma čiti kao ograničenje ovog pronalaska.

Primeri

Primer 1:

[0049] Četiri oralne tečne formulacije su pripremljene u skladu sa tabelom ispod:

[0050] Formulacije su imale sledeć u različitu jačinu pufera/pH:

Formulacija 1: 0,05 M natrijum citratni pufer, pH 6,8

Formulacija 2: 0,05 M natrijum citratni pufer, pH 6,2 (Uporedni primer samo za referencu i nije tražen) Formulacija 3: 0,1 M natrijum citratni pufer, pH 6,8

Formulacija 4: 0,1 M natrijum citratni pufer, pH 6,2 (uporedni primer samo za referencu i nije tražen)

Testiranje

[0051] Formulacije su čuvane u bocama od žutog stakla i zapečać ene zatvaračima bezbednim za decu pre skladištenja u ICH uslovima stabilnosti. Periodično je praćena hemijska i fizička stabilnost formulacija.

Rezultati

[0052] Sve formulacije prema ovom pronalasku, nakon skladištenja na 25 °C i 40 °C tokom tri meseca, nisu pokazale nikakvu promenu u izgledu ili pH. Takvi podaci pokazuju da je u procenjenim uslovima niska koncentracija pufera dovoljna za održavanje pH vrednosti formulacija.

[0053] Podaci o povezanim supstancama (testiranje nečistoć a) pokazali su pove ć anje ukupnog broja srodnih supstanci za sve uzorke uskladištene na 40 °C nezavisno od sastava formulacije. Međutim, formulacije koje su podešene na pH 6,2 pokazale su već i porast ukupnih srodnih supstanci od približno 5 % u poređenju sa formulacijama podešenim na pH 6,8 od približno 3,5 % do 4,5 %.

[0054] Posle tri meseca skladištenja, formulacija 1 je pokazala najniži nivo nečistoć a. Čini se da ovaj sistem obezbeđuje već u hemijsku stabilnost od 3 alternativna sistema.

[0055] Posle mesec dana skladištenja, formulacije 1 i 3 su bile bistre, dok su formulacije 2 i 4 (uporedne) pokazale precipitaciju. Ovo pokazuje da su rastvori sa pH 6,8 stabilniji od formulacija sa pH 6,2.

[0056] Formulacija 1 je pokazala manju degradaciju od drugih formulacija. Formulacije sa pH 6,8 su imale nižu degradaciju od formulacija sa pH 6,2.

[0057] U testu ukusa, nađeno je da je aroma pomorandže ukusnija od arome bobičastog voć a, što sugeriše da može postojati sinergija između arome pomorandže, sukraloze i pufera.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremu tečne farmaceutske kompozicije, koji obuhvata dodavanje pufera slobodnoj kiselini metotreksata da bi se pH podesio na 6.6 do 7 i dodavanje jednog ili vi še konzervanasa, aromatičnih jedinjenja, zaslađivača i/ili korastvarača, pri čemu je jačina pufera kompozicije u rasponu od 0.05 M do 0.1 M.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pH kompozicije podešen na 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 ili 7.

3. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je puferska jačina kompozicije 0.05 M.

4. Postupak prema bilo kojem od patentnih prethodnih zahteva, pri čemu je pufer natrijum citratni pufer ili fosfatni pufer.

5. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je tečna kompozicija rastvor ili suspenzija.

6. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija dalje sadrži jedan ili više konzervanasa, pri čemu jedan ili više konzervanasa sadrže etil parahidroksibenzoat i/ili metil parahidroksibenzoat.

7. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija dalje sadrži jedno ili više aromatičnih jedinjenja i/ili zaslađivača, pri čemu jedno ili više aromatičnih jedinjenja i/ili zaslađivača sadrže aromu pomorandže ili bobičastog voć a i/ili sukralozu.

8. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija dalje sadrži glicerol i/ili polietilen glikol.

9. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se natrijum citratni pufer ili fosfatni pufer dodaje u 0.4 - 20 mg/ml slobodne kiseline metotreksata, pri čemu kompozicija sadrži: PEG 400;

etil parahidroksibenzoat;

natrijumovu so metil parahidroksibenzoata;

glicerol;

aromu pomorandže; i

sukralozu.

10. Tečna farmaceutska kompozicija koja se može pripremiti postupkom prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva.

11. Tečna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, za oralnu primenu.

12. Kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili 11 za upotrebu u terapiji, pri čemu je primena oralnim putem.

13. Kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili 11 za upotrebu u postupku davanja metotreksata pacijentu kome je potrebna terapija, koji obuhvata oralno davanje pacijentu terapeutski efikasne koli čine tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva 10 ili 11.

14. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12 ili 13, pri čemu je terapija za psorijazu, psorijatični artritis, sistemski dermatomiozitis, seronegativni artritis, reumatoidni artritis odraslih, rezistentni juvenilni reumatoidni artritis, poliartritični artrititis i aktivne oblike aktivnog artritisa, protiv bolesti domać ina, gljivične mikoze, spondiloartropatije, spondiloartropatije, ankiloziraju ć eg spondilitisa, neoplazme, akutne limfoblastne leukemije, profilaksa meningealne leukemije, raka dojke, raka mokrać ne bešike, karcinoma glave, karcinoma mekog vrata, ne-H sarkoma, horiokarcinoma ili raka pluć a, hemoblastoze ili bilo kojeg drugog malignog tumora ili stanja za koja je indikovan metotreksat.

15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 12 do 14, pri čemu je pacijent dete.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5