RS62801B1 - Aminotriazolopiridini kao inhibitori kinaze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na nova jedinjenja koja inhibiraju protein kinaze koje interaguju sa receptorima i na postupke za njihovu proizvodnju. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na aminotriazolopiridine koji su inhibitori protein kinaze 1 koja intereaguje sa receptorom (RIPK1 - receptor interacting protein kinase 1).

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Apoptoza i nekroza predstavljaju dva različita mehanizma ćelijske smrti. Apoptoza je visoko regulisan proces koji uključuje familiju kaspaza cisteinskih proteaza, a karakteriše je ćelijsko skupljanje, kondenzacija hromatina, i degradacija DNK. Nasuprot tome, nekroza je povezana sa oticanjem ćelija i organela i rupturom plazma membrane sa posledičnim oslobađanjem intracelularnog sadržaja i sekundarnom inflamacijom (Kroemer i sarad., (2009) Cell Death Differ 16:3-11). Nekroza se smatra pasivnim, neregulisanim oblikom ćelijske smrti; međutim, nedavni dokazi ukazuje na to da se neka nekroza može indukovati regulisanim putevima transdukcije signala kao što su oni posredovani protein kinazama koje intereaguju sa receptorom (RIPK), posebno u uslovima gde su kaspaze inhibirane ili se ne mogu efikasno aktivirati (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37-43; Festjens i sarad. (2006) Biochim. Biophis. Acta 1757:1371-1387). Poznato je da stimulacija Fas i TNFR familije domen receptora (DR) smrti posreduje u apoptozi u većini tipova ćelija kroz aktivaciju ekstrinzičnog puta kaspaze. Pored toga, u određenim ćelijama sa nedostatkom kaspaze-8 ili tretiranim inhibitorom pan-kapaze Z-VAD, stimulacija domen receptora (DR) smrti uzrokuje programiranu nekrotičnu ćelijsku smrt zavisnu od protein kinaze 1 koja intereaguje sa receptorom (RIPK1) umesto apoptoze (Holler i sarad. (2000) Nat. Immunol. 1:489-495; Degterev i sarad. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321 ). Ovaj novi mehanizam ćelijske smrti naziva se "programirana nekroza" ili "nekroptoza" (Degterev i sarad., (2005) Nat Chem Biol 1:112-119).

[0003] Nekroptoza može biti pokrenuta brojnim mehanizmima uključujući aktivaciju TNF receptora, angažovanje receptora sličnog Tolu, genotoksični stres i virusnu infekciju. Nizvodno od različitih stimulansa, signalni put koji dovodi do nekroptoze zavisi od aktivnosti RIPK1 i RIPK3 kinaze. (He i sarad., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho i sarad., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang i sarad., (2009) Science 325:332-336).

[0004] Disregulacija signalnog puta nekroptoze povezana je sa inflamatornim bolestima kao što su nekroza makrofaga u razvoju ateroskleroze, virusom izazvana inflamacija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora i povreda jetre izazvana etanolom, neurodegeneracija kao što je odvajanje mrežnjače, ishemija, amiotrofična lateralna skleroza (ALS - amyotrophic lateral sclerosis), i Gaucher-ova bolest (Trichonas i sarad., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin i sarad., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho i sarad., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez i sarad., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury i sarad., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele i sarad., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele i sarad., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang i sarad., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki i sarad., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito i sarad., (2016) Science 353, 603-608; Vitner i sarad., (2014) Nature Med.20, 204-208).

[0005] WO2010/007100 stavlja na uvid javnosti određene 7-supstituisane amino triazole kao PI3K inhibitore.

[0006] WO2016/027253 stavlja na uvid javnosti heterociklične amide kao inhibitore RIP1 kinaze. Harris i sarad., (2013) Med. Chem. Lett. 4,1238-1243 stavlja na uvid javnosti određene inhibitore malih molekula RIP1 kinaze.

[0007] Snažan, selektivan, mali molekulski inhibitor aktivnosti RIPK1 bi blokirao proinflamatornu signalizaciju zavisnu od RIPK1 i time obezbedio terapijsku korist kod inflamatornih bolesti koje karakteriše povećana i/ili disregulisana aktivnost RIPK1 kinaze.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove aminotriazolopiridine uključujući stereoizomere, tautomere, izotope, farmaceutski prihvatljive soli, soli, ili solvate istih, koji su korisni kao inhibitori RIPK1.

[0009] Takođe opisani su procesi i intermedijeri za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, izotope, farmaceutski prihvatljive soli, soli, ili solvate istih.

[0011] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u lečenju i/ili profilaksi stanja povezanih sa aberantnom aktivnošću RIPK1.

[0012] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primeniti u terapiji.

[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu stanja povezanog sa aberantnom aktivnošću RIPK1.

[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u postupku lečenja bolesti posredovanih barem delimično sa RIPK1 uključujući inflamatorne bolesti, ishemiju, neurodegeneraciju, i Gaucherovu bolest, pri čemu postupak obuhvata administraciju pacijentu kome je potrebno takvo lečenje jedinjena predmetnog pronalaska kao što je ovde opisano.

[0015] Jedinjenja pronalaska može se primeniti samostalno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim ili dva druga agensa.

[0016] Ove i druge karakteristike pronalaska će biti izložene u proširenom obliku kako se objava nastavi.

DETALJAN OPIS TEHNIČKIH REŠENJA PRONALASKA

[0017] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenja formule (I) -(IX) ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih,

pri čemu

R<1>je H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil,ili halo;

R<2>je H, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-

4deuteroalkoksi, halo, ili NH2;

R je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili N(R<a>)2:

R<a>je H, C1-4alkil, C1-4deuteroalkil, ili C3-6cikloalkil;

L je ―NH, -NR<b>,

R<b>je H, C1-4alkil, C1-4deuteroalkil, C3-6cikloalkil, (fosfonooksi)alkil, ((fosfonooksi)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)cikloalkilkarboniloksi)alkil, ((((fofonooksi)alkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil ((((fofonooksi)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil;

((((amino)alkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil,

((((amino)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil, ili

((((fosfonooksi)(alkoksi)benzoil)alkil)oksikarbonil;

R<c>je C1-3alkil, ili C1-3haloalkil;

A je odsutno, -S-, C1-6alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-

6haloalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6alkil-O-, C1-6deuteroalkil-O-, C1-6haloalkil-O-, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-, C1-3-alkilkarbonil, -pirolil-C1-3-alkil-, -C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, or -C1-3-alkil-pirolidinil-;

R<3>je C6-10aril, CH(aril)2, 5- ili 6-člani heteroaril, ili 5 do 10 člani heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu je bilo koja od aril, heteroaril, ili heterocikl grupe supstituisana sa 0-3 R<4>;

R<4>je halo, C1-6alkil, C1-6(C1-6alkoksi)alkil, C1-6(C6-10aril)alkil, C1-6alkoksi, C1-6(C3-7 cikloalkil)alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-6(C3-7cikloalkil)deuteroalkoksi, C1-

6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-7cikloalkoksi, C3-7cikloalkil, C6-10aril, C6-10ariloksi, 5- ili 6-člani heteroaril, -S-C1-6alkil, -S-C1-6haloalkil, -S-C6-10aril, -SO2-C1-6alkil, -SO2-C6-10aril, -SO2-heterociklus, -O-heterociklus, -(CO)-heterciklus, -(CH2)n-heterciklus, ili O-C(O)-N(R<a>)2, pri čemu je svaki heterociklus nezavisno 3-10 člani prsten koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu je svaki heterociklus, aril, ili heteroaril supstituisan sa 0-2 R<5>;

R<5>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-4alkil, halo, =O, C1-4hidroksialkil;

n je 1-3; i

m je 0 ili 1.

[0018] Drugi aspekt pronalaska je jedinjenje formule (I) - (III)

gde

R<1>je H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil, ili halo;

R<2>je H, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-

4deuteroalkoksi, halo, ili NH2;

R je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili N(R<a>)2:

R<a>je H, C1-4alkil, C1-4deuteroalkil, ili C3-6cikloalkil;

L je ―NH,-NR<a>,

R<c>je C1-3alkil, ili C1-3haloalkil;

A je C1-6alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6haloalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6alkil-O-, C1-6deuteroalkil-O-, C1-6haloalkil-O-, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-, -pirolil-C1-3-alkil-, -C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili -C1-3-alkil-pirolidinil-;

R<3>je C6-10aril, CH(aril)2, ili 5 do 10 člani heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril ili heteroaril grupa supstituisane sa 0-3 R<4>;

R<4>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi,C1-6haloalkil, C1-

6haloalkoksi, C3-7 cikloalkoksi, C3-7 cikloalkil, C6-10aril, C6-10ariloksi, -S-C1-6alkil, -S-C1-

6haloalkil, -S-C6-10aril, -SO2-C1-6alkil, -SO2-C6-10aril, -SO2-heterociklus,-O-heterociklus, ili -(CH2)n-heterciklus, O-C(O)-N(R<a>)2, pri čemu je svaki heterociklus nezavisno 3-10 člani prsten koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu je svaki heterociklus ili aril supstituisan sa 0-2 R<5>;

R<5>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-4alkil, halo, =O, ili C1-4hidroksialkil; i m je 0 ili 1.

[0019] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu L je ―NH,-NR<a>ili alternativno -NR<a>R<b>: pri čemu R<a>i R<b>se mogu uzeti zajedno da formiraju 3-10 člani prsten po izboru supstituisan sa 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu je svaki heterociklus ili aril supstituisan sa 0-2 R<5>.

[0020] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu R<3>je C6-10aril, CH(fenil)2, ili heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril ili heteroaril grupa supstituisane sa 0-3 R<4>, i pri čemu je heterociklus odabran od piridila, piridinila, ili pirolila.

[0021] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4haloalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkil-O-, C1-4deuteroalkil-O-, C1-4haloalkil-O-, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-,-pirolil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili C1-3-alkil-pirolidinil-.

[0022] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<3>je fenil, CH(fenil)2, ili 5 do 10 člani heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril ili heteroaril grupa supstituisane sa 0-3 R<4>, i pri čemu je heterociklus odabran od piridila, piridinila, ili pirolila.

[0023] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil, C1-4alkil-O-, C1-4deuteroalkil-O-, C3-

6cikloalkil-C1-3-alkil-, -pirolil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili C1-3-alkilpirolidinil-.

[0024] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<2>je H, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-

4deuteroalkoksi, halo, ili NH2;

R je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ciklopropil, ili NRa2;

R<a>je H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil.

[0025] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), (II), ili (III), ili (I)-(IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<4>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-

6haloalkoksi, C3-7cikloalkoksi, ili C3-7cikloalkil.

[0026] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu

[0027] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (II), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu

[0028] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (III), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu

[0029] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) - (IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu je jedinjenje odabrano od primera.

[0030] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) - (IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<3>je fenil, ili piridinil svaki supstituisan sa 0-3 R<4>.

[0031] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) - (IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<3>je piazinil, piridazinil, ili pirimidil svaki supstituisan sa 0-3 R<4>.

[0032] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) - (IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<3>je 5-člani prstenast heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu je svaki heterociklus supstituisan sa 0-3 R<4>.

[0033] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) - (IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<4>je halo, C1-

6alkil, C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi,C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-

7cikloalkoksi, ili C3-7cikloalkil.

[0034] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje formule (I) - (IX), ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, pri čemu R<4>je C6-10aril, C6-10ariloksi, -S-C1-6alkil, -S-C1-6haloalkil, -S-C6-10aril, -SO2-C1-6alkil, -SO2-C6-10aril, -SO2-heterociklus, -O-heterociklus, -(CH2)n-heterciklus, ili O-C(O)-N(R<a>)2, pri čemu je svaki heterociklus 5-6 člani prsten koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu je svaki heterociklus ili aril supstituisan sa 0-2 R<5>.

[0035] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije korisne u lečenju bolesti povezanih sa modulacijom kinaze, uključujući modulaciju protein kinaza koje intereaguje sa receptorom, kao što je RIPK1, koje sadrže jedinjenja formule (I) - (IX), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače.

[0036] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u postupcima za lečenje bolesti povezanih sa modulacijom kinaze, uključujući modulaciju protein kinaza koje intereaguje sa receptorom, kao što je RIPK1, koji obuhvataju administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja prema formuli (I) - (IX).

[0037] Takođe opisani su procesi i intermedijeri za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata istih.

[0038] Jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u postupku za lečenje proliferativnih bolesti, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti, koji obuhvata administriranje domaćinu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata istih.

[0039] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje bolesti, koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenje formule (I) - (IX) pri čemu je bolest inflamatorna bolest creva, Kronova bolest ili ulcerozni kolitis, porijaza, sistemski eritematozni lupus (SLE - systemic lupus erythematosus), reumatoidni artritis, multipla skleroza (MS - multiple sclerosis), ili odbacivanje transplanta.

[0040] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje stanja koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) - (IX), pri čemu je stanje odabrano od sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), multiple skleroze (MS), odbacivanja transplanta, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, metastatskog melanoma, Kapošijevog sarkoma, multiplog mijeloma, solidnih tumora, okularne neovaskulizacije, i infantilnih hemangioma, B ćelijskog limfoma, sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), psorijatičnog artritisa, višestrukih vaskulitisa, idiopatske trombocitopenične purpure (ITP - idiopathic thrombocytopenic purpura), mijastenije gravis, alergijskog rinitisa, multiple skleroze (MS), odbacivanja transplanta, dijabetes tipa I, membranskog nefritisa, autoimune hemolitičke anemije, autoimunog tiroiditisa, hladne i tople aglutininske bolesti, Evanovog sindroma, hemolitičko-uremijskog sindroma/trombotičke trombocitopeničke purpure (HUS/TTP - hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura), sarkoidoze, Sjogrenovog sindroma, periferne neuropatije, pemfigus vulgaris i astme

[0041] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje stanja koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) - (IX), pri čemu je stanje odabrano od nekroze makrofaga u razvoju ateroskleroze, virusom izazvane upale, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora i povrede jetre izazvane etanolom, neurodegeneracije kao što je odvajanje mrežnjače, degeneracije mrežnjače, vlažne i suve makularne degeneracije povezane sa starenjem (AMD - age-related macular degeneration), ishemije, amiotrofične lateralne skleroze (ALS - amyotrophic lateral sclerosis), NASH i Gaucherove bolesti.

[0042] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje stanja koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) - (IX), pri čemu je stanje odabrano od inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, porijaze, reumatoidnog artritisa (RA), i srčane insuficijencije.

[0043] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje stanja koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) - (IX), pri čemu je stanje odabrano od inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, i porijaze.

[0044] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje reumatoidnog artritisa, koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja formule ((I) - (IX).

[0045] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe primeniti u postupku za lečenje bolesti, koji obuhvata administriranje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) - (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima.

[0046] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, izotope, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate istih, za primenu u terapiji.

[0047] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (I) - (IX), su odabrana od ovde prikazanih primera ili kombinacija prikazanih primera ili drugih tehničkih rešenja.

[0048] U drugom tehničkom rešenju, IC50vrednost jedinjenja formule (I), (II), ili (III) u RIPK1 esejima opisanim u nastavku je > 200 nM.

[0049] U drugom tehničkom rešenju, IC50vrednost jedinjenja formule (I), (II), ili (III) u RIPK1 esejima opisanim u nastavku je < 200 nM.

[0050] U drugom tehničkom rešenju, IC50vrednost jedinjenja formule (I), (II), ili (III) u RIPK1 esejima opisanim u nastavku je < 20 nM.

[0051] Jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomeri, tautomeri, izotopi, soli, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvati, mogu se koristiti za proizvodnju leka za lečenje kancera, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti ili inflamatornih bolesti.

[0052] Predmetni pronalazak može biti stavljen na uvid javnosti u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od njegovih suštinskih atributa. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata i/ili tehničkih rešenja pronalaska koje su ovde navedene. Podrazumeva se da se bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu uzeti u sprezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisali dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da je svaki pojedinačni element tehničkog rešenja njegovo sopstveno nezavisno tehničko rešenje. Štaviše, bilo koji element tehničkog rešenja je namenjen da se kombinuje sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

[0053] Sledeće definicije pojmova su korišćene u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima. Početna definicija predviđena za grupu ili pojam ovde se primenjuje na tu grupu ili pojam u celoj specifikaciji i zahtevima, pojedinačno ili kao deo druge grupe, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0054] Kada se bilo koja promenljiva (npr., R<3>) pojavljuje više od jednog puta u bilo kom sastojku ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako se pokaže da je grupa supstituisana sa 0-2 R<3>, tada navedena grupa može po izboru biti supstituisana sa najviše dve R<3>grupe i R<3>se pri svakom pojavljivanju može odabrati nezavisno od definicije R<3>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.

[0055] Kada se pokaže da veza za supstituent prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma preko kojeg je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.

[0056] U slučajevima kada postoje atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni se mogu konvertovati u N-okside tretmanom sa oksidacionim sredstvom (npr., MCPBA i/ili vodonik peroksidima) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Dakle, smatra se da svi prikazani i atomi azota za koje se traži zaštita pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0057] U skladu sa konvencijom koja se koristi u oblasti tehnike,

se ovde koristi u strukturnim formulama da opiše vezu koja je tačka povezivanja segmenta ili supstituenta za jezgro ili osnovnu strukturu.

[0058] Crtica "-" koja nije između dva slova ili simbola se koristi da označi tačku povezivanja za supstituent. Na primer, -CONH<2>je povezan preko atoma ugljenika.

[0059] Pojam "po izboru supstituisan" u odnosu na određeni segment jedinjenja formule (I), (II) ili (III) (npr., po izboru supstituisana heteroaril grupa) odnosi se na segment koji ima 0, 1, 2 ili više supstituenata. Na primer, "po izboru supstituisani alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je definisano u nastavku. Kao što će stručnjaci u oblasti razumeti, u vezi sa bilo kojom grupom koja sadrži jedan ili više supstituenata, takve grupe nisu namenjene da uvode bilo kakve supstitucije ili supstitucijske obrasce koji su sterički nepraktični, sintetički neizvodljivi i/ili inherentno nestabilni.

[0060] Kao što je korišćeno ovde, pojam "alkil" ili "alkilen" namenjeno je da uključuje i razgranate i ravnočlane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika. Na primer, "C1-10alkil" (ili alkilen), namenjeno je da uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane tako da jedan ili više njenih ugljovodonika se zamenjuje drugom hemijskom grupom. Alkil grupe uzete kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), i slično.

[0061] Kada je pojam "alkil" korišćen zajedno sa drugom grupom, kao u "arilalkil", ova veza definiše sa više specifičnosti najmanje jedan od supstituenata koje će supstituisani alkil sadržati. Na primer, "arilalkil" se odnosi na supstituisanu alkil grupu kako je gore definisano gde je najmanje jedan od supstituenata aril, kao što je benzil. Dakle, pojam aril(C0-4)alkil uključuje supstituisani niži alkil koji ima najmanje jedan aril supstituent i takođe uključuje aril direktno vezan za drugu grupu, tj., aril(Co)alkil. Pojam "heteroarilalkil" se odnosi na supstituisanu alkil grupu kako je definisano gore gde je najmanje jedan od supstituenata heteroaril.

[0062] "Alkenil" ili "alkenilen" je namenjeno da uključuje ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza koje se mogu naći u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkenil" (ili alkenilen), je namenjen da uključuje C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nije ograničeno na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, 4-metil-3-pentenil, i slično.

[0063] "Alkinil" ili "alkinilen" je namenjeno da uključuje ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije i koji imaju jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza koje se mogu naći u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2-6alkinil" (ili alkinilen), je namenjeno da uključuje C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično.

[0064] Kada se upućuje na supstituisanu alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen ili alkinilen grupu, ove grupe su supstituisane sa jednim do tri supstituenta kao što je gore definisano za supstituisane alkil grupe.

[0065] Pojam "alkoksi" se odnosi na atom kiseonika supstituisan sa alkilom ili supstituisanim alkilom, kako je ovde definisano. Na primer, izraz "alkoksi" uključuje grupu -O-C1-6alkil kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, 2-pentiloksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi , 2-heksoksi, 3-heksoksi, 3-metilpentoksi, i slično. "Niži alkoksi" se odnosi na alkoksi grupe koje imaju jedan do četiri ugljenika.

[0066] Trebalo bi razumeti da će selekcije za sve grupe, uključujući na primer, alkoksi, tioalkil i aminoalkil, napraviti stručnjak u oblasti da bi se obezbedila stabilna jedinjenja.

[0067] Pojam "supstituisan", kako se ovde koristi, znači da je bilo koji jedan ili više vodonika na naznačenom atomu ili grupi zamenjeno izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da nije prekoračena normalna valenca naznačenog atoma. Kada je supstituent okso, ili keto, (tj., =O), tada se 2 vodonika na atomu zamenjuju. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim segmentima. Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituenti su imenovani u strukturi jezgra. Na primer, treba razumeti da kada je (cikloalkil)alkil naveden kao mogući supstituent, tačka povezivanja ovog supstituenta za strukturu jezgra je u alkil delu. Dvostruke veze u prstenu, kako se ovde koriste, su dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma u prstenu (npr., C=C, C=N, ili N=N).

[0068] Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima ili korisnim sintetičkim intermedijerima. Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura je namenjeno da nagovesti jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i naknadno formulisanje u efikasan terapijski agens. Poželjno je da sada navedena jedinjenja ne sadrže aN-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.

[0069] Pojam "karbociklil" ili"karbociklični" odnosi se na zasićeni ili nezasićeni, ili delimično nezasićeni, monociklični ili biciklični prsten u kome su svi atomi svih prstenova ugljenik. Dakle, pojam uključuje cikloalkil i aril prstenove. Monociklični karbociklusi imaju 3 do 6 atoma u prstenu, još tipičnije 5 ili 6 atoma u prstenu. Biciklični karbociklusi imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr., raspoređeni kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu raspoređeni kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktenil, ciklooktenil, ciklooktenil. biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je gore prikazano, premošteni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Karbociklusi, mogu da uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i fenil. Kada se koristi pojam "karbociklil", on treba da uključi "aril". Premošteni prsten nastaje kada jedan ili više atoma ugljenika poveže dva nesusedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u biciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0070] Pojam "aril" se odnosi na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 atoma ugljenika u segmentu prstena, kao što su fenil, i naftil grupe, od kojih svaka može biti supstituisana. Poželjna aril grupa je po izboru supstituisani fenil.

[0071] Pojam "cikloalkil" se odnosi na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili policiklične sisteme prstena. Namenjeno je da C3-7cikloalkil uključuje C3, C4, C5, C6, i C7cikloalkil grupe. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično, koji po izboru mogu biti supstituisani na bilo kom raspoloživom atomu prstena(ova).

[0072] Pojmovi "heterocikloalkil", "heterociklo", "heterociklični", ili "heterociklil" mogu se koristiti naizmenično i odnose se na supstituisane i nesupstituisane nearomatične 3- do 7-člane monociklične grupe, 7- do 11-člane biciklične grupe, i 10- do 15-člane triciklične grupe, u kojima najmanje jedan od prstenova ima najmanje jedan heteroatom (O, S ili N), pri čemu pomenuti heteroatom sadrži prsten koji poželjno ima 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana između O, S i N. Svaki prsten takve grupe koja sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma azota pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje, i dalje pod uslovom da prsten sadrži najmanje jedan atom ugljenika. Atomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani a atomi azota mogu po izboru biti kvaternizovani. Fuzionisani prstenovi koji upotpunjuju biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni. Heterociklo grupa može biti vezana za bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika. Termin "heterocikl" uključuje "heteroaril" grupe. Kako valenca dozvoljava, ako je navedeni dalji prsten cikloalkil ili heterociklo on je dodatno po izboru supstituisan sa =O (okso).

[0073] Monociklične heterociklil grupe uzete kao primer uključuju azetidinil, pirolidinil, oksetanil, imidazolinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 1-piridonil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil i slično. Biciklične heterociklo grupe uzete kao primer uključuju hinuklidinil.

[0074] Pojam "heteroaril" se odnosi na supstituisane i nesupstituisane aromatične 5- ili 6-člane monociklične grupe, 9- ili 10-člane biciklične grupe, i 11- do 14-člane triciklične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom (O, S or N) u najmanje jednom od prstenova, pri čemu navedeni prsten koji sadrži heteroatom poželjno ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, i N. Svaki prsten heteroaril grupe koji sadrži heteroatom može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma azota pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manji i da svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljenika. Fuzionisani prstenovi koji upotpunjuju biciklične i triciklične grupe mogu da sadrže samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni. Atomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani a atomi azota mogu po izboru biti kvaternizovani. Heteroaril grupe koje su biciklične ili triciklične moraju da uključuju najmanje jedan potpun aromatični prsten ali drugi fuzionisani prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili nearomatični. Heteroaril grupa može biti vezana na bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika bilo kog prstena. Kako valenca dozvoljava, ako je navedeni dalji prsten cikloalkil ili heterociklo on je dodatno po izboru supstituisan sa =O (okso).

[0075] Monociklične heteroaril grupe uzete kao primer uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično.

[0076] Biciklične heteroaril grupe uzete kao primer uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, koumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridil, dihidroizoindolil, tetrahidrohinolinil, i slično.

[0077] Triciklične heteroaril uzete kao primer uključuju karbazolil, benzindolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.

[0078] Osim ako nije drugačije naznačeno, kada se upućuje na posebno nazvani aril (npr., fenil), cikloalkil (npr., cikloheksil), heterociklo (npr., pirolidinil, piperidinil i morfolinil) ili heteroaril (npr., tetrazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil i furil) upućivanje treba da uključi prstenove koji imaju 0 do 3, poželjno 0-2, supstituenta odabrana od onih koji su gore navedeni za aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril grupe, prema potrebi.

[0079] Pojam "halo" ili "halogen" odnosi se na hloro, brom, fluor i jodo.

[0080] Pojam "haloalkil" označava supstituisani alkil koji ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkil" uključuje mono, bi i trifluorometil.

[0081] Pojam "haloalkoksi" označava alkoksi grupu koja ima ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkoksi" uključuje OCF3.

[0082] Pojam "heteroatomi" treba da uključi kiseonik, sumpor i azot.

[0083] Kada je pojam "nezasićen" korišćen ovde da ukaže na prsten ili grupu, prsten ili grupa može biti potpuno nezasićena ili delimično nezasićena.

[0084] Stručnjak u oblasti će razumeti da, kada se ovde koristi oznaka "CO2", ovo ima za cilj da se ukaže na grupu

[0085] U celoj specifikaciji, njihove grupe i supstituente mogu biti odabrane od stane stručnjaka u oblasti da se obezbede stabilni segmenti i jedinjenja i jedinjenja korisna kao farmaceutski prihvatljiva jedinjenja i/ili intermedijerna jedinjenja korisna u dobijanju farmaceutski prihvatljivih jedinjenja.

[0086] Jedinjenja formule (I)-(IX) mogu da postoje u slobodnom obliku (bez jonizacije) ili mogu formirati soli koje su takođe u okviru obima zaštite ovog pronalaska. Osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da pozivanje na inventivna jedinjenje uključuje upućivanje na slobodni oblik i njegove soli. Pojam "so(li)" označava kisele i/ili bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama i bazama. Pored toga, pojam "so(li) može da uključi cviterjone (unutrašnje soli), npr., jedinjenje formule (I)-(IX) sadrži i bazni segment, kao što je amin ili piridinski ili imidazolni prsten, i kiseli segment, kao što je karboksilna kiselina. Poželjne su farmaceutski prihvatljive (tj., netoksične, fiziološki prihvatljive) soli, kao što su, na primer, prihvatljive soli metala i amina u kojima katjon ne doprinosi značajno toksičnosti ili biološkoj aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koje se mogu koristiti tokom pripreme, i stoga, razmatrane su u okviru obima zaštite pronalaska. Soli jedinjenja formule (I)-(IX) mogu se formirati, na primer, reakcijom jedinjenja formule (I)-(IX) sa količina kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome se ta so taloži ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.

[0087] Primeri kiselinskih adicionih soli uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, kamforsulfonate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirani sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirani sa bromovodonikom), hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate (formirani sa maleinskom kiselinom), metansulfonate (formirane sa metansulfonskom kiselinom), 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (kao što su oni formirani sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su oni ovde pomenuti), tartrate, tiocijanate, toluensulfonate kao što su tozilate, undekanoate, i slično.

[0088] Primeri baznih soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma, litijuma i kalijuma; soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma; soli barijuma, cinka i aluminijuma; soli sa organskim bazama (na primer, organski amini) kao što su trialkilamini kao što su trietilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-βfenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dehidroabietilamin, N-etilheksilamin, dicikloetilpiperidin ili slični farmaceutski prihvatljivi amini i soli sa amino kiselinama kao što je arginin, lizin i slično. Osnovne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane agensima kao što su niži alkil halogenidi (npr., metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr,. dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), halogenidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi. U jednom tehničkom rešenju, soli uključuju monohidrohloridne, hidrogensulfatne, metansulfonatne, fosfatne ili nitratne soli.

[0089] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da uputi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u obimu zdrave medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnost, iritacija, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.

[0090] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju uobičajene netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, i azotna; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i isetionska, i slično.

[0091] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd., Mack Publishing Company, Iston, PA, 1990.

[0092] Svi stereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska su razmatrani, bilo u smeši ili u čistom ili suštinski čistom obliku. Stereoizomeri mogu da uključe jedinjenja koja su optički izomeri zbog posedovanja jednog ili više hiralnih atoma, kao i jedinjenja koja su optički izomeri usled ograničene rotacije oko jedne ili više veza (atropizomeri). Definicija jedinjenja prema pronalasku obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove smeše. Veoma posebno obuhvata racemske oblike i izolovane optičke izomere koji imaju specificiranu aktivnost. Racemski oblici mogu da se razdvoje fizičkim metodama, kao što je, na primer, frakciona kristalizacija, odvajanje ili kristalizacija dijastereomernih derivata ili odvajanje hiralnom kolonskom hromatografijom. Pojedinačni optički izomeri se mogu dobiti iz racemata konvencionalnim metodama, kao što je, na primer, formiranje soli sa optički aktivnom kiselinom nakon čega sledi kristalizacija.

[0093] Predviđeno je da predmetni pronalazak uključuje sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u oblasti ili procesima analognim onima koji su ovde opisani, korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače upotrebljava.

[0094] Takođe su razmotreni solvati inventivnih jedinjenja. Pojam "prolek" označava jedinjenje koje, nakon administriranja subjektu, prolazi kroz hemijsku konverziju metaboličkim ili hemijskim procesima da bi se dobilo jedinjenje formule (I), i/ili njegova so i/ili solvat. Svako jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da bi se dobilo bioaktivni agens (tj., jedinjenje za formulu (I)) je prolek. Na primer, amidni NH segmenti mogu biti supstituisani sa (fosfonooksi)alkilenom, ((fosfonooksi)alkilkarboniloksi)alkilenom, ((amino)alkilkarboniloksi)alkilenom, ((amino)cikloalkilkarboniloksi)alkilenom, ((((fofonooksi)alkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil

((((fofonooksi)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil;

((((amino)alkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil,

((((amino)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil, i supstituisani ((((fosfonooksi)benzoil)alkil)oksikarbonil supstituentima. Dodatno, jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu da formiraju estre koji se mogu fiziološki hidrolizovati koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da bi se dobila jedinjenja formule (I) sama per se. Takvi prolekovi se poželjno administriraju oralno, pošto se hidroliza u mnogim slučajevima dešava uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralno administriranje se može koristiti tamo gde je estar per se aktivan, ili u onim slučajevima kada se hidroliza dešava u krvi. Primeri fiziološki hidrolizujućih estara jedinjenja formule (I) uključuju C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil, npr. acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil, C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil, npr. metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil i druge dobro poznate estre koji se mogu fiziološki hidrolizovati, koji se koriste, na primer, u oblasti penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama poznatim u oblasti tehnike.

[0095] Različiti oblici prolekova su dobro poznati u oblasti tehnike. Za primere takvih derivata prolekova, videti:

a) Design of Prodrugs, urednik H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom.

112, str.309-396, urednik K. Widder, i sarad. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, urednik Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs," od H. Bundgaard, str.113-191 (1991); i

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, tom.8, str.1-38 (1992).

[0096] Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu da postoje u svom tautomernom obliku, u kome su atomi vodonika transponovani u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su posledično preuređene. Trebalo bi razumeti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu da postoje, uključeni u pronalazak.

[0097] Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici predmetnog pronalaska su uključeni u predmetni pronalazak. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Ova jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. U oblasti tehnike je dobro poznato kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je razdvajanje racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih materijala. Svi hiralni, (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture su namenjeni, osim ako specifična stereohemija ili oblik izomera nije posebno naznačen. Svi geometrijski izomeri, tautomeri, atropizomeri, hidrati, solvati, polimorfi, i izotopski obeleženi oblici jedinjenja koja se ovde pominju, i njihove smeše, smatraju se da su u okviru obima zaštite predmetnog pronalaska. Metode solvatacije su opšte poznate u oblasti tehnike.

KORISNOST

[0098] Jedinjenja pronalaska moduliraju aktivnost kinaze, uključujući modulaciju RIPK1. Shodno tome, jedinjenja formule (I) - (IX) su korisna u lečenju stanja povezanih sa modulacijom aktivnosti kinaze, a posebno selektivnom inhibicijom aktivnosti RIPK1. U drugom tehničkom rešenju, jedinjenja formule (I) - (IX) imaju povoljnu selektivnost za aktivnost RIPK1 poželjno od najmanje 20 puta do preko 1,000 puta više selektivnosti.

[0099] Kako se ovde koristi, pojmovi "lečiti" ili "lečenje" obuhvataju lečenje bolesnog stanja kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuju: (a) sprečavanje ili odlaganje pojave bolesnog stanja kod sisara, posebno, kada je takav sisar predisponiran za bolesno stanje ali mu još nije dijagnostikovano da ga ima; (b) inhibiranje bolesnog stanja, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (c) postizanje potpunog ili delimičnog smanjenja simptoma ili bolesnog stanja, i/ili ublažavanje, poboljšanje, smanjenje, ili izlečenje bolesti ili poremećaja i/ili njegovih simptoma.

[0100] S obzirom na njihovu aktivnost kao selektivnih inhibitora RIPK1, jedinjenja Formule (I) -(IX) su korisna u lečenju stanja povezanih sa RIPK1 uključujući, ali ne ograničavajući se na, inflamatorne bolesti kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, inflamatorna bolest creva, astma, bolest transplanta protiv domaćina, hronična opstruktivna bolest pluća; autoimune bolesti kao što su Gravesova bolest, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, psorijaza; destruktivne poremećaje kostiju kao što su bolest resorpcije kostiju, osteoartritis, osteoporoza, poremećaj kostiju povezan sa multiplim mijelomom; proliferativne poremećaje kao što je akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija; angiogene poremećaje kao što su angiogeni poremećaji uključujući solidne tumore, okularnu neovaskulizaciju, i infantilne hemangiome; zarazne bolesti kao što su sepsa, septički šok i šigeloza; neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS, cerebralne ishemije ili neurodegenerativne bolesti uzrokovane traumatskim povredama, onkološke i virusne bolesti kao što su metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, i HIV infekcija i CMV retinitis, AIDS, redom.

[0101] Tačnije, specifična stanja ili bolesti koje se mogu lečiti inventivnim jedinjenjima uključuju, bez ograničenja, pankreatitis (akutni ili hronični), astmu, alergije, respiratorni distres sindrom kod odraslih, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, skleroderm, hronični tiroiditis, Gravesovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopijski dermatitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, ALS, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, bolest kalem protiv domaćina, inflamatornu reakciju izazvanu endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, degeneraciju mišića, kaheksiju, psorijatični artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubeolu artritis, akutni sinovitis, bolest β-ćelija pankreasa; bolesti koje karakteriše masivna infiltracija neutrofila; reumatoidni spondilitis, gihtni artritis i druga artritisna stanja, cerebralnu malariju, hroničnu plućnu inflamatornu bolest, silikozu, plućnu sarkoizozu, bolest resorpcije kostiju, odbacivanje alografta, groznicu i mijalgiju usled infekcije, kaheksiju koja je posledica infekcije, formiranje meloida, formiranje ožiljnog tkiva, ulcerozni kolitis, pireza, influencu, osteoporoza, osteoartritis, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok, i šigelozu; Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativne bolesti uzrokovane traumatskom povredom; angiogene poremećaje uključujući solidne tumore, okularnu neovaskulizaciju, i infantilne hemangiome; virusne bolesti uključujući akutnu infekciju hepatitisom (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju iCMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet, i herpes; moždani udar, ishemiju miokarda, ishemiju kod srčanog udara, hipoziju organa, vaskularnu hiperplaziju, povredu reperfuzije srca i bubrega, trombozu, hipertrofiju srca, trombinom izazvanu agregaciju trombocita, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, stanja povezana sa prostaglandin endoperoksidaza sindazom-2, i pemphigus vulgaris. Poželjne postupci lečenja su one u kojima se stanje bira od inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, odbacivanja alografta, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa, i pemfigusa vulgaris. Alternativno poželjni postupci lečenja su oni kod kojih se stanje bira od ishemijske reperfuzijske povrede, uključujući reperfuzionu povredu cerebralne ishemije koja proističe iz moždanog udara i reperfuzionu povredu srčane ishemije koja proistuče iz infarkta miokarda.

[0102] Kada se ovde koriste pojmovi "stanje povezano sa RIPK1" ili "bolest ili poremećaj povezan sa RIPK1", svaki od njih ima za cilj da obuhvati sva stanja koja su gore identifikovana kao da se dugo ponavljaju, kao i svako drugo stanje na koje utiče aktivnost RIPK1 kinaze.

[0103] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje Formule (I) - (IX) ili so istog, za primenu u postupcima za lečenje takvih stanja, koji obuhvataju administraciju subjektu koji ima potrebu za istim terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I) - (IX) ili soli istog. "Terapijski efikasna količina" je namenjeno da uključi količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira sama ili u kombinaciji da inhibira RIPK1.

[0104] Postupci lečenja stanja povezanih sa RIPK1 kinazom mogu da obuhvataju administriranje jedinjenja Formule (I) - (IX) samog ili u kombinaciji jedno sa drugim i/ili sa drugim pogodnim terapijskim agensima korisnim u lečenju takvih stanja. Shodno tome, "terapijski efikasna količina" takođe treba da uključi količinu kombinacije jedinjenja za koju se tvrdi da je efikasna da inhibira RIPK1 i/ili leči bolesti povezane sa RIPK1.

[0105] Primeri takvih drugih terapijskih agenasa uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, citokin-supresivne antiinflamatorne lekove (CSAID - cytokine-suppressive anti-inflammatory drugs), interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azot oksid, i druge imunosupresive; inhibitore nuklearne translokacije, kao što je deoksispergualin (DSG); nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID - non-steroidal antiinflammatory drugs) kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide kao što su prednizon ili deksametazon; antiinflamatorna antitela kao što su vedolizumab i ustekinumab, antiinflamatorne inhibitore kinaze kao što su TYK2 inhibitori, antivirusne agense kao što je abakavir; antiproliferativne agense kao što su metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); citotoksične lekove kao što su azatiprin i ciklofosfamid; TNF- α inhibitore kao što su tenidap, anti-TNF antitela ili rastvorljivi TNF receptor, i rapamicin (sirolimus ili Rapamune) ili njihovi derivati.

[0106] Gorenavedeni drugi terapijski agensi, kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu se koristiti, na primer, u onim količinama navedenim u Physicians' Desk Reference (PDR) ili kako drugačije odredi prosečan stručnjak u oblasti tehnike. U postupcima predmetnog pronalaska, takav(vi) drugi terapijski agens(i) se može(gu) primeniti pre, istovremeno sa, ili posle administriranja inventivnih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije sposobne za lečenje stanja povezanih sa RIPK1 kinazom, uključujući IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ i TNF-α-posredovana stanja, kao što je gore opisano.

[0107] Inventivne ompozicije mogu da sadrže druge terapijske agense kao što je gore opisano i mogu se formulisati, na primer, upotrebom konvencionalnih čvrstih ili tečnih transportera ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva tipa koji odgovara načinu željene administracije (npr., ekscipijensi, veziva, konzervansi, stabilizatori, arome, itd.) u skladu sa tehnikama kao što su one dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.

[0108] Shodno tome, predmetni pronalazak dalje uključuje kompozicije koje sadrže jedan ili više jedinjenja formule (I) - (IX) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0109] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijume opšte prihvaćene u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno, sisarima. Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su u okviru delokruga prosečnih stručnjaka u oblasti. Ovo uključuje bez ograničenja tip i prirodu aktivnog sredstva koje se formuliše; subjekt kome treba da se administrira kompozicija koja sadrži agens; predviđeni način administriranja kompozicije; i, terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i razne čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključivati brojne različite sastojake i aditive pored aktivnog agensa, takvi dodatni sastojci su uključeni u formulaciju iz raznih razloga, npr., stabilizacija aktivnog agensa, veziva, itd., dobro poznatih prosečnim stručnjacima u oblasti. Opisi odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora koji su uključeni u njihov izbor, mogu se naći u raznovrsnim lako dostupnim izvorima kao što su, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izd., 1985.

[0110] Jedinjenja formule (I) - (IX) se mogu administrirati na bilo koji način pogodan za stanje koje se leči, što može zavisiti od potrebe za tretmanom specifičnim za mesto ili količine leka koji treba da se daje. Lokalna administracija je generalno poželjna za bolesti povezane sa kožom, i sistematski tretman poželjan za kancerogena ili predkancerogena stanja, iako se razmatraju i drugi načini isporuke. Na primer, jedinjenja se mogu davati oralno, kao što je u obliku tableta, kapsula, granula, praha ili tečnih formulacija uključujući sirupe; lokalno, kao što je u obliku rastvora, suspenzija, gela ili masti; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što su subkutane, intravenske, intramuskularne ili intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije (npr., kao sterilni injekcioni vod. ili nevod. rastvori ili suspenzije); nazalno, kao što je sprej za inhalaciju; lokalno, kao što je u obliku kreme ili masti; rektalno kao što je u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Mogu se administrirati formulacije jedinične doze koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive transportere ili razblaživače. Jedinjenja se mogu administrirati u obliku pogodnom za trenutno ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići odgovarajućim farmaceutskim kompozicijama ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, sa uređajima kao što su subkutani implantati ili osmotske pumpe.

[0111] Primeri kompozicija za lokalno administriranje uključuju lokalni nosač kao što je PLASTIBASE<®>(mineralno ulje gelirano polietilenom).

[0112] Primeri kompozicija za oralno administriranje uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za davanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao pojačivač viskoziteta, i zaslađivače ili arome kao što su oni poznati u oblasti; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, veziva, ekstendere, dezintegrante, razblaživače i maziva kao što su oni poznati u oblasti. Inventivna jedinjenja se takođe mogu davati oralno sublingvalnim i/ili bukalnim administriranjem, npr., sa oblikovanim, komprimovanim, ili tabletama sušenim zamrzavanjem. Primeri kompozicija mogu uključivati brzo rastvorljive razblaživače kao što su manitol, laktoza, saharoza, i/ili ciklodekstrini. Takođe uključeni u takve formulacije mogu biti ekscipijensi velike molekulske mase kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijens koji pomaže prilepljivanju sluzokože kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil celuloza (SCMC), i/ili kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr., GANTREZ®); i agense za kontrolu oslobađanja kao što je poliakrilni kopolimer (npr., CARBOPOL 934®). Maziva, klizna sredstva, arome, agensi za bojenje i stabilizatori takođe se mogu dodati radi lakše proizvodnje i primene.

[0113] Primeri kompozicija za nazalni aerosol ili administriranje inhalacijom uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge odgovarajuće konzervanse, promotere apsorpcije za poboljšanje apsorpcije i/ili biodostupnosti, i/ili druge agense za rastvaranje ili dispergovanje kao što su oni poznati u oblasti.

[0114] Primeri kompozicija za parenteralno administriranje uključuju rastvore ili suspenzije za injekcije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida ili druge pogodne agense za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.

[0115] Primeri kompozicija za rektalno administriranje uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne neiritirajuće ekscipijense, kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na uobičajenim temperaturama, ali se pretvaraju u tečnost i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi oslobodili lek.

[0116] Terapijski efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska može prosečan stručnjak u oblasti, i uključuje količine doze uzete kao primer za sisara od oko 0.05 do 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg telesne težine aktivnog jedinjenja dnevno, koje se može administrirati u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza, kao od 1 do 4 puta dnevno. Podrazumeva se nivo specifične doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog subjekta može da varira i zavisiće od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličke stabilnosti i dužine delovanja tog jedinjenja, vrste, starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane subjekta, načina i vremena administriranja, brzine izlučivanja, kombinacije lekova, i ozbiljnost određenog stanja. Poželjni subjekti za lečenje uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, i slično. Prema tome, kada se ovde koristi pojam "pacijent", ovaj pojam treba da uključi sve subjekte, najpoželjnije vrste sisara, na koje utiče posredovanje nivoa RIPK1 enzima.

Esej fosforilacije MLKL visokog sadržaja

[0117] Ćelije humanog kolorektalnog adenokarcinoma HT29-L23 su održavane u RPMI 1640 medijumu koji sadrži 10% toplotno inaktiviranog FBS, 1% penicilin-streptomicina i 10 mM HEPES. Ćelije su zasejane pri 2,000 ćelija/bunariću u mikroploče sa 384 bunarića tretirane sa kulturom tkiva (Greiner # 781090-3B) i inkubirane na 37 °C (5% CO2/95% O2) dva dana. Na dan analize, ćelije su tretirane sa test jedinjenjima u konačnim koncentracijama od 6.25 do 0.106 µM tokom 30 min na 37 °C (5% CO2/95% O2). Nekroptopza je izazvana mešavinom humanog TNFα (35 ng/mL) (Peprotech #300-01A), SMAC mimetika (iz US 2015/0322111 A1) (700 nM) i Z-VAD (140 nM) (BD pharmingen #51-6936). Nakon šest sati inkubacije na 37 °C (5% CO2/95% O2), ćelije su fiksirane sa 4% formaldehida (ACROS 11969-0010) tokom 15 min na sobnoj temperaturi a zatim permeabilizovane sa fosfatnim puferovanim slanim rastvorom (PBS) koji sadrži 0.2 % Triton-X-100 tokom 10 min. MLKL fosforilacija je detektovana korišćenjem anti-MLKL (fosfo S358) antitela (Abcam #ab187091) (1:1000 razblaženje u puferu za blokiranje [PBS dopunjen sa 0.1% BSA]) uz inkubaciju preko noći na 4 °C. Nakon ispiranja tri puta u PBS, dodati su kozji anti-zečji Alexa-488 (razblaženje 1:1000) (Life Technologies, A11008) i Hoechst 33342 (Life Technologies, H3570) (1:2000 razblaženje) u puferu za blokiranje tokom 1h na sobnoj temperaturi. Nakon još tri ciklusa ispiranja u PBS, mikroploče su zapečaćene, a ćelijske slike su dobijene u Cellomics ArrayScan VTI snimaču visokog sadržaja opremljenom sa X1 kamerom. Fluorescentne slike su snimljene korišćenjem 10x objektiva i 386-23 BGRFRN_BGRFRN i 485-20 BGRFRN_BGRFRN setova filtera, za jezgra i MLKL fosforilaciju, redom. Setovi slika su analizirani korišćenjem bioaplikativnog softvera sa kompartmentalnom analizom (Cellomics). Nivo MLKL fosforilacije je kvantifikovan kao MEAN_CircRingAvgIntenRatio. Maksimalni inhibitorni odgovor je definisan aktivnošću izazvanom sa Nec1s (CAS #: 852391-15-2, 6.25 µM). IC50 vrednost je definisana kao koncentracija jedinjenja koja proizvodi 50% maksimalne inhibicije. Podaci su prilagođeni korišćenjem logističke jednačine sa 4 parametra za izračunavanje IC50 i Ymax vrednosti.

RIPK1 HTRF vezujući esej

[0118] Pripremljen je rastvor koji sadrži 0.2 nM Anti GST-Tb (Cisbio, 61GSTTLB), 90.6 nM probe i 1 nM HisGST-TVMV-hRIPK1(1-324) u FRET puferu (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij-35, 4mM DTT, 0.05 mg/mL BSA). Koristeći Formulatrix Tempest, rastvor antitelo/enzim/proba za detekciju (2 µL) je raspoređen u bunariće ploče sa 1536 bunarića (crna polistirenska ploča sa 1536 bunarića sa niskim vezivanjem (Corning, 3724)) koja sadrži 10 nL jedinjenja od interesa u odgovarajućoj koncentraciji u DMSO. Ploča je inkubirana na st tokom 1 h. FRET je meren korišćenjem EnVision čitača ploča (ekscitacija: 340 nM, emisija: 520 nM/495 nM). Ukupni signal (0% inhibicije) je izračunat iz bunarića koji sadrže samo 10 nL DMSO. Prazan signal (100% inhibicija) je izračunat iz bunarića koji sadrže 10 nL od 15 nM staurosporina i interne kontrole.

Kloniranje i ekspresija bakulovirusa RIPK1 konstrukta

[0119] Kodirajući region humanog RIPK1(1-324) okružen Ndel mestom na 5' kraju i stop kodonom TGA i Xhol mestom na 3' kraju je bio optimizovan kodonom a gen je sintetizovan u GenScript USA Inc. (Piskatavaj, NJ) i subkloniran u modifikovani pFastBacl vektor (Invitrogen, Carlsbad, CA) sa N-terminalnom His-GST-TVMV oznakom, da bi se generisao His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB. Vernost sintetičkog fragmenta je potvrđena sekvenciranjem.

[0120] Bakulovirus je generisan za konstrukt korišćenjem Bac-to-Bac bakulovirusnog ekspresionog sistema (Invitrogen) prema protokolu proizvođača. Ukratko, rekombinantni bakmid je izolovan iz transformisanih DH10Bac kompetentnih ćelija E.coli (Invitrogen) i korišćen za transfekciju Spodoptera frugiperda (Sf9) ćelija insekata (Invitrogen). Bakulovirus je sakupljen 72 sata nakon transfekcije i pripremljena je zaliha virusa inficiranjem svežih Sf9 ćelija u odnosu 1/1000 (v/v) tokom 66 sati.

[0121] Za proizvodnju proteina velikih razmera, Sf9 ćelije (Expression System, Dejvis, CA) uzgajane u ESF921 medijumu insekata (Expression System) na 2 x 106 ćelija/ml su inficirane sa zalihom virusa u odnosu 1/100 (v/v) tokom 66 sati. Proizvodnja je obavljena ili na skali od 10 L u ćelijskoj vrećici od 22 L (GE Healthcare Bioscience, Pitsburg, PA) ili na skali od 20 L u ćelijskoj vreći od 50 L koristeći WAVE-bioreaktorski sistem 20/50 (GE Healthcare Bioscience). Inficirane ćelije su sakupljene centrifugiranjem na 2000 ob/min tokom 20 minuta na 4 °C u SORVALL® RC12BP centrifugi. Ćelijske pelete su čuvane na -70 °C pre nego što je protein prečišćen.

Prečišćavanje His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)

[0122] Ćelijska pasta koja sadrži RIPK1 je resuspendovana u 50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM imidazola, 5% glicerola, 5 mM MgSO4, 1 mM TCEP, 25 U/ml benzonaza, i tabletama Complete proteaza inhibitora (1/50 ml, Roche Diagnostics, Indijanapolis, IN). Ćelije su lizirane azotnom kavitacijom korišćenjem posude pod pritiskom bez mešanja @ 525 PSI (Parr Instrument Company, Molin, IL). Suspenzija je bistrena centrifugiranjem na 136.000 x g tokom 40 min, na 4 °C. Lizat je dekantovan iz peleta i propušten kroz NiNTA Superflow kertridž od 5 ml (Qiagen, Valencija, Kalifornija) korišćenjem AKTA Pure (GE Healthcare). Kolona je eluirana linearnim gradijentom sa 10 CV u 50 mM Tris 7.5, 150 mM NaCl, 500 mM imidazola, 5% glicerola, 1 mM TCEP. Frakcije pika su objedinjene i stavljene direktno na 5 ml GSTrap 4B kolonu (GE Healthcare). Kolona je isprana sa 50 mM Tris 7.0, 150 mM NaCl, 5% glicerola, 1 mM DTT i eluirana u linearnom gradijentu sa 10 CV u 50 mM Tris 8.0, 150 mM NaCl, 20 mM redukovanog glutationa, 5% glicerola, 1 mM DTT. Frakcije identifikovane pomoću SDS-PAGE kao da sadrže RIPK1 su objedinjene i koncentrisane korišćenjem MWCO spin koncentratora sa 30 kDa (Amicon Ultra-15, Millipore, Bilerika, MA) i stavljene na HiLoad 26/600 Superdex 200 kolonu (GE Healthcare) ekvilibrisanu u 25 mM Tris 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM TCEP, 5% glicerola. RIPK1 protein je eluiran kao dimer sa SEC kolone.

[0123] Prinos je bio ~8 mg/L sa čistoćom >95% određeno sa SDS-PAGE gel analizom sa Komazi bojom. LCMS analiza proteina je pokazala da je protein izgubio N-terminalni metionin, da je imao jedno fosforilovano mesto, i da je delimično acetilovan. Protein je podeljen na alikvote i čuvan na -80 °C.

[0124] Koristeći ove eseje, IC50vrednosti sledećih jedinjenja su određene. Videti tabelu A.

Tabela A:

M

Sindrom sistemskog inflamatornog odgovora indukovan sa TNF (SIRS)

[0125] Efikasnost inhibitora RIPK1 je procenjena in vivo koristeći TNF-zavisni model sistemskog "šoka", takođe poznat kao sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) (Duprez i sarad. 2011, Immunity 35(6):908-918). Intravenska injekcija mišjeg TNF-a izaziva sistemski inflamatorni odgovor koji se karakteriše smanjenjem telesne temperature i povećanjem cirkulišućih citokina (IL-6, KC) u serumu. Dodavanje zVAD-fmk snažno senzibiliše miševe na šok izazvan TNF-om kroz inhibiciju kaspaza (Cauvels i sarad, 2003). Kombinacija prethodnog tretmana sa zVAD-fmk pre injekcije mTNF čini osnovu RIPK1-zavisnog, TNF-indukovanog, inflamatornog odgovora u ovom modelu.

[0126] Ženke C57/B16 miševa (stare od 9 do 11 nedelja) dobijene su od Jackson Labs (Bar Harbor, ME). Miševi su bili smešteni u BMS-ovom objektu za životinje sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Miševi su ostavljeni da se aklimatiziraju najmanje 2 nedelje i obično su težili najmanje 21 gram pre nego što su korišćeni u bilo kojoj studiji. Veličina grupe je bila 6 miševa po tretmanu. Svi eksperimenti su sprovedeni uz odobrenje BMS-ovog Institucionalnog komiteta za negu i upotrebu životinja (IACUC - Institutional Animal Care and Use Committee)

[0127] Programska jedinjenja su dozirana oralnom gavažom 2 h pre IV izazivanja sa 20 µg mišjeg TNF-a (#CRT192C, Cell Sciences, Kanton MA,). zVAD-fmk (16.7 mg/kg) je dat IV, 15 minuta pre injekcije mTNF. Inhibitor RIPK1 kinaze, nekrostatin-1s (Nec-1s) je korišćen kao pozitivna kontrola i doziran je u dozi od 6 mg/kg, IV, 30 minuta pre izazivanja pomoću mTNF. mTNF je razblažen u PBS-u bez endotoksina i 20 µg/mišu je ubrizgano u zapremini od 0.1 ml u retro-orbitalni sinus. Sve IV injekcije su urađene preko retro-orbitalnog sinusa i mesta injektiranja su se smenjivala (leva i desna strana).

[0128] Tri (3) sata nakon injekcije mTNF, miševi su procenjeni na hipotermiju i smrtnost. Rektalna telesna temperatura je zabeležena električnim termometrom (Acorn Series Model JKT sa Ret-3 sondom, Oakton Instruments Vernon Hills IL 60061).

[0129] Uzorci krvi za određivanje FK su sakupljeni u heparinizovane epruvete za mikrotajer (deo # 365965, Becton Dickinson, Franklin Lakes NJ) i dobro promešani. Osušene mrlje krvi (DBS) su pripremljene pipetiranjem 10 µl pune krvi, u duplikatu, na kartice za bioanalizu (# GR2261004, Perkin Elmer, Greenville, SC). Uzorak seruma je dobijen sakupljanjem krvi u epruvetu za razdvajanje (# 450472, Greiner Bio-One, Austrija) i centrifugiran (10 min na 10,000 OPM) da bi se serum izdvojio. Svi uzorci krvi su uzeti iz retroorbitalnog sinusa u anesteziji izofluranom.

[0130] Serumski citokini su procenjeni ELISA testom. IL-6 je meren korišćenjem OPTeia kompleta (Becton Dickinson, Franklin Lakes NJ) dok je KC meren korišćenjem R&D Duoset kompleta (R&D Sistems Inc. Mineapolis, MN)

[0131] Koristeći ove testove, određeni su procenat zaštite telesne temperature i procenat smanjenja IL6 citokina sledećih jedinjenja. Videti tabelu B. % zaštite je u odnosu na dozu od 6 mg/kg za Nec-1s (5-((7-Cl-1H-indol-3-il)metil)-3-metilimidazolidin-2,4-dion)).

Tabela B:

POSTUPCI PRIPREME

[0132] Jedinjenja Formule (I) i intermedijeri koji se koriste u pripremi jedinjenja Formule (I) mogu se dobiti korišćenjem procedura prikazanih u sledećim primerima i srodnim procedurama. Postupci i uslovi korišćeni u ovim primerima, i stvarna jedinjenja pripremljena u ovim primerima, nisu namenjena da budu ograničavajući, već da pokažu kako se jedinjenja Formule (I) mogu pripremiti. Početni materijali i reagensi korišćeni u ovim primerima, kada nisu pripremljeni ovde opisanom procedurom, generalno su ili komercijalno dostupni, ili su navedeni u hemijskoj literaturi, ili se mogu pripremiti korišćenjem procedura opisanih u hemijskoj literaturi.

[0133] Skraćenice koje se ovde koriste su definisane na sledeći način: "1 x" za jednom, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, "°C" za stepene Celzijusa, "eq" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za mililitar ili mililitre, "µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalan, "M" za molaran, " mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "st" za sobnu temperaturu, "ON" za tokom noći, "RT" za vreme zadržavanja, "atm" za atmosferu, "psi" za funte po kvadratnom inču, "konc." za koncentrat, "zas" ili "zasićen" za zasićen, "CVs" za zapremine kolone, "MW" za molekulsku masu, "mp" za tačku topljenja, "ee" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mass Spec" za masena spektrometrija, "ESI" za elektrosprej jonizacionu masenu spektroskopiju, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" za masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" za masenu spektrometriju tečne hromatografije, "HPLC" za tečnu hromatografiju sa visokim pritiskom, "RP HPLC" za reverzno faznu HPLC, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance, "nOe" za nuklearnu spektroskopiju Overhauserovog efekta, "1H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "MHz" za megaherce, i "α", "β", "R", "S", "E" i "Z" su stereohemijske oznake poznate stručnjaku.

Me metil

Et etil

Pr propil

i-Pr izopropil

Bu butil

i-Bu izobutil

t-Bu terc-butil

Ph fenil

Bn benzil

Boc terc-butiloksikarbonil

AcOH ili HOAc sirćetna kiselina

Boc (terc-butoksi)karbonil

BOP benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat CBz karbobenziloksi

CH2Cl2dihlorometan

CH3CN ili CAN acetonitril

CDCl3deutero-hloroform

CHCl3hloroform

Cs2CO3cezijum karbonat

DCE 1,2 dihloroetan

DCM dihlorometan

DIEA/DIPEA/Hünig-ova baza diizopropiletilamin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid

EDCI N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid

Et3N ili TEA trietilamin

EtOAc etil acetat

Et2O dietil etar

EtOH etanol

HCl hlorovodonična kiselina

HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniju m heksafluorofosfat Hex heksan

HOBt ili HOBT 1-hidrksibenzotriazol

H2SO4sumporna kiselina

K2CO3kalijum karbonat

KOAc kalijum acetat

K3PO4kalijum fosfat

LAH litijum aluminijum hidrid

LG odlazeća grupa

LiOH litijum hidroksid

MeOH metanol

Mel jodometan

MgSO4magnezijum sulfat

NaCl natrijum hlorid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

Na2CO3natrijum karbonat

NaOH natrijum hidroksid

Na2SO3natrijum sulfit

Na2SO4natrijum sulfat

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

NH4OH amonijum hidroksid

Otf triflat ili trifluorometansulfonat

Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

Pd/C paladijum na ugljeniku

Pd(dppf)Cl2[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladiju m(II) PG zaštitna grupa

POCl3fosfor oksihlorid

i-PrOH ili IPA izopropanol

st sobna temperatura

SiO2silicijum oksid

TBAI tetra-n-butilamonijum jodid

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

[0134] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetisati pomoću više postupaka dostupnih stručnjacima u oblasti organske hemije (Maffrand, J. P. i sarad., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)). Opšte sintetičke sheme za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska su opisane u nastavku. Ove sheme su ilustrativne i nisu namenjene da ograniče moguće tehnike koje stručnjak u oblasti može da koristi za pripremu jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti. Numerisanja R grupa unutar sheme su u ilustrativne svrhe i nisu namenjena da ograniče patentne zahteve. Stručnjacima će biti očigledni različiti postupci za pripremu jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Dodatno, različiti koraci u sintezi se mogu izvesti u alternativnom nizu da bi se dobilo željeno jedinjenje ili jedinjenja.

[0135] Primeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska dobijenih postupcima opisanim u opštim shemama su dati u odeljku intermedijera i primera koji su navedeni u daljem tekstu. Jedinjenja koja su uzeta kao primer se tipično pripremaju kao racemske smeše. Priprema homohiralnih primera može se izvesti tehnikama koje su poznate stručnjaku. Na primer, homohiralna jedinjenja se mogu pripremiti razdvajanjem racemskih proizvoda pomoću preparativne HPLC hiralne faze. Alternativno, jedinjenja uzeta kao primeri mogu biti pripremljena postupcima za koje je poznato da daju enantiomerno obogaćene proizvode. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, inkorporaciju hiralnih pomoćnih funkcionalnosti u racemske intermedijere koji služe za kontrolu dijastereoselektivnosti transformacija, obezbeđujući enantio-obogaćene proizvode nakon cepanja hiralnog pomoćnog dela.

[0136] Shema 1 ilustruje pristup sintezi jedinjenja prikazanog sa 4. Funkcionalizacija polaznog materijala 1 može se postići kroz reakciju Suzuki kuplovanja (Miyaura, N. i Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995) da bi se obezbedila jedinjenja tipa koji je predstavljen sa 2. Hidroliza estra u 2 daje karboksilnu kiselinu ili karboksilatnu so koja se može funkcionalizovati amidacijom (Tetrahedron, 61:10827-10852, 2005) da bi se dobila jedinjenja kao što su 4. Odgovarajuća funkcionalizacija intermedijera koji se koriste u ovom pronalasku za pripremu jedinjenja sličnih 4 može se postići kroz Suzuki reakciju ili jednostavne reakcije poznate stručnjacima u oblasti.

[0137] Shema 2 ilustruje alternativni postupak za pristup intermedijeru 2. U ovom slučaju, bromopiridin kao što je 5 može da se podvrgne in situ konverziji u boronat. Dodavanje 1 i vodene baze dozvoljava da se pojavi drugo kuplovanje. Značajno, ovaj postupak za pristup 2 se može takođe odvijati unatrag. Specifično, 1 može da se podvrgne in situ konverziji u boronat i zatim da se podvrgne kuplovanju sa bromidom 5 da se proizvedu intermedijeri predstavljeni sa 2.

[0138] Shema 3 opisuje alternativnu pripremu jedinjenja naznačenog sa 4. Karboksilna kiselina 6 može da se podvrgne hemiji amidacije pod raznim uslovima poznatim stručnjacima u oblasti da se dobiju intermedijeri poput 7. Intermedijeri poput 7 mogu da se podvrgnu in situ konverziji u boronat, što je praćeno kuplovanjem sa 1 da se proizvedu jedinjenja slična sa 4. Alternativno, jedinjenje 1 može da se podvrgne in situ konverziji u boronat, što je praćeno kuplovanjem sa 7 da se proizvedu jedinjenja poput 4.

[0139] Shema 4 opisuje drugu alternativnu pripremu za jedinjenja slična sa 4. Boronatni estri poput 8 mogu biti behidrolizovani u njihove kisele parnjake. Karboksilne kiseline mogu da se podvrgnu amidaciji pod raznim uslovima poznatim stručnjacima u oblasti da bi se dobila jedinjenja poput 10. Suzuki kuplovanje sa 1 proizvodi jedinjenja slična sa 4.

Shema 4

[0140] Prečišćavanje intermedijera i finalnih proizvoda je izvedeno putem bilo normalno bilo reverzno fazne hromatografije. Hromatografija normalnih faza koja koristi Isco Rf ili Isco Companion je sprovedena primenom prethodno pakovanih SiO2 kertridža eluiranjem bilo gradijentima heksana i etil acetata bilo dihlorometana i metanola sem ukoliko nije drugačije naznačeno. Reverzno fazna preparativna HPLC ili LCMS je izvedena primenom C18 kolona eluiranjem sa gradijentima rastvarača A (90% voda, 10% metanol, 0.1% TFA) i rastvarača B (10% voda, 90% metanol, 0.1% TFA, UV 220 nm), ili gradijentima rastvarača A (95% voda, 5% acetonitril, 0.1% TFA) i rastvarača B (5% voda, 95% acetonitril, 0.1% TFA, UV 220 nm), ili sa gradijentima rastvarača A (98% voda, 2% acetonitril, 0.05% TFA) i rastvarača B (98% acetonitril, 2% voda, 0.05% TFA, UV 254 nm), ili sa gradijentima rastvarača A (95% voda, 5% acetonitril sa 10 mM amonijum acetatom) i rastvarača B (95% acetonitril, 5% voda sa 10 mM amonijum acetatom).

[0141] U većini primera, dve injekcije za analitičku LCMS su primenjene da se odredi konačna čistoća.

[0142] Postupak A: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, čestice od 1.7 µM; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

[0143] Postupak B: kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, čestice od 1.7 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 min, zatim 0.75 min zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220nm.

[0144] U malom broju slučajeva injekcije za analitičku HPLC su korišćene da se odredi konačna čistoća.

[0145] Postupak A: kolona: Sunfire C18, 3.0 × 150 mm, čestice od 3.5 µM; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 0-100% B tokom 10 minuta; Protok: 1 mL/min; Detekcija: UV na 220 i 254 nm [0146] Postupak B: kolona: Xbridge Phenil, 3.0 × 150 mm, čestice od 3.5 µM; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 0-100% B tokom 10 minuta; Protok: 1 mL/min; Detekcija: UV na 220 i 254 nm [0147] Postupak C: Kolona: XBridge C18, 3.0 × 150 mm, čestice od 3.5 µM; Mobilna faza A: 5:95 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonatom; Mobilna faza B: 95:5 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonatom; Gradijent: 0-100% B tokom 15 minuta; Protok: 1 mL/min; Detekcija: UV na 220 i 254 nm.

[0148] Postupak D: Kolona: XBridge Phenil, 3.0 × 150 mm, čestice od 3.5 µM; Mobilna faza A: 5:95 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonatom; Mobilna faza B: 95:5 metanol:voda sa 10 mM amonijum bikarbonatom; Gradijent: 0-100% B tokom 15 minuta; Protok: 1 mL/min; Detekcija: UV na 220 i 254 nm.

[0149] Većina testova masenog spektra su bili: LCMS (ESI) m/z: [M+H]<+>BEH C18, 2.11 × 50mm, 1.7 µm; Mobilna faza A: 2:98 voda: acetonitril sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 98:2 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 0-100% B tokom 2 minuta; Protok: 0.8 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

[0150] Protonske NMR su obavljene supresijom vode sem ako nije drugačije naznačeno.

Primer 1:

5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloro-N-([2-(ciklopropilmetoksi)-4-fl uorofenil]metil)piridin-3-karboksamid

[0152] 1A: 7-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-(di-t-butoksi karbonil)amin: 4-Dimetilaminopiridin (0.406 g, 3.32 mmol) i di-t-butil-dikarbonat (4.82 mL, 20.77 mmol) u DCM-u (30 mL) su dodati u rastvor 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (1.77 g, 8.31 mmol) u DCM-u (30 mL) na 0 °C. Dobijenoj smeši je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon jednog sata, drugih 600 mg di-t-butil-dikarbonata je dodato zajedno sa 10 mL DCM. Nakon mešanja na st tokom noći, reakciona smeša je koncentrovana u ulje i podvrgnuta fleš hromatografiji koja primenjuje silika kolonu od 40g eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-(di-t-butoksi karbonil)amin (2.97 g, 7.19 mmol, 86 % prinos) kao kristalna prljavo bela čvrsta supstanca.

[0153]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J=7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).

[0154] 1B: Etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat: smeša 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-(di-t-butoksikarbonil)amina (1.335 g, 3.23 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.230 g, 4.85 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (0.264 g, 0.323 mmol) i kalijum acetata (0.951 g, 9.69 mmol) u dioksanu (15 mL) je zagrevana do 100 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na st, etil 5-bromo-2-hloronikotinat (945 mg, 3.57 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (133 mg, 0.162 mmol) su dodati i smeša je degasirana propuštanjem azota u mehurićima kroz smešu tokom 5 minuta. Kalijum karbonat (898 mg, 6.50 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (75 ml) i vode (75 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50 ml), osušen (Na2SO4) i i koncentrovan do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji na kertridžu od 80 g silika gela, eluiranjem sa gradijentom 0-100%EtOAc/Hex. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat (775 mg, 1.496 mmol, 46.1 % prinos) kao žuto mrka čvrsta supstanca.

[0155] 1C: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinska kiselina, natrijum so: Smeša 1B (125 mg, 0.241 mmol) i NaOH, IN (0.724 mL, 0.724 mmol) u THF-u (1.5 mL) je mešana na st tokom 5 h. U ovo vreme MeOH (1 mL) je dodat i reakcionoj smeši je dopušten nastavak mešanja. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je razblažen vodom. pH je podešen na < 2 sa IN HCl i dobijena suspenzija je filtrirana. Sušenje filter pogače je dalo

[0156] 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinsku kiselinu (54 mg, 0.139 mmol, 57.4 % prinos) kao žuto mrku čvrstu supstancu.

[0157]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (br. s., 1H), 10.26 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 9H).

[0158] 1D: terc-Butil (7-(6-hloro-5-((2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorobenzil)karbamoil)piridin-3-il)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat: Smeša 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinske kiseline (12 mg, 0.031 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil)metanamina (106A, 6.01 mg, 0.031 mmol), BOP (14.98 mg, 0.034 mmol) i Et3N (0.013 mL, 0.092 mmol) u THF-u (0.25 mL) je uzburkivana na st tokom noći. THF je uklonjen i ostatak je primenjen kakav jeste u narednom koraku.

[0159] 1: Rastvoru terc-butil (7-(6-hloro-5-((2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorobenzil)karbamoil)piridin-3-il)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamata (17.4 mg, 0.031 mmol) u TFA (70.9 µl, 0.921 mmol) je dozvoljeno da odstoji na st tokom 18 h. Isparljive materije su uklonjene, ostatak rastvoren u DMSO i podvrgnut prečišćavanju.

[0160] Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 20-60% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Materijal je dalje prečišćen pomoću preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 27-52% B tokom 25 min, zatim 2-minutno zadržavanje na 52% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja da se dobije proizvod (1.2 mg, 2.1 µmol, 6.7 %).

[0161]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br. s., 1H), 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.14 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H).

[0162] MS ESI m/z 467.3 (M+H)

Primer 2:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fe nil](<2>H)metil}piridin-3-karboksamid

[0163]

[0164] 2A: 2-(Trifluorometoksi)dideuterobenzilamin: U smešu 2-(trifluorometoksi)benzonitrila (0.342 mL, 1.999 mmol) i natrijum borodeuterida (192 mg, 4.60 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C je dodavan tokom 45 min, jod (507 mg, 1.999 mmol) kao rastvor u THF-u (4 ml). Reakciona smeša je refluksovana tokom 2 h. U ovo vreme, ona je ohlađena na 0 °C i 6 N HCl (2 ml) je polako dodata. Ova smeša je refluksovana tokom 30 min. Nakon hlađenja na st, smeša je particionisana između EtOAc (40 ml) i IN NaOH (40 ml). Organski sloj je opran vodom (20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Nakon sušenja (Na2SO4) i filtracije, organski sloj je koncentrovan da se dobije 2-(trifluorometoksi)dideuterobenzilamin (385 mg, 1.993 mmol, 100 % prinos) kao svetlo žuto ulje. Materijal nije bio čist i korišćen je sirov u koraku kuplovanja.

[0165] 2: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (40 mg, 0.140 mmol), (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina-d2 (108 mg, 0.561 mmol), BOP (68.2 mg, 0.154 mmol) i trietilamina (0.059 mL, 0.421 mmol) u THF-u (0.25 mL) je uzburkivana na st tokom noći. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (5 ml) i 10% LiCl rastvora (5 ml).

Organski sloj je opran 10% LiCl rastvorom (2 × 5 ml) i slanim rastvorom (5 ml). Nakon sušenja preko bezvodnog natrijum sulfata i filtracije, organski sloj je koncentrovan da se dobije ostatak koji je podvrgnut hromatografiji na ISCO silika gel kertridžu od 4 g, eluiranjem sa gradijentom 0-5% MeOH/DCM. Čiste frakcije su koncentrovane do ostatka koji nije bio čist prema NMR. Materijal je triturisan EtOAc-om, filtriran i osušen da se dobije

[0166] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(2-(trifluorometoksi)benzil )nikotinamid-d2 (19 mg, 0.041 mmol, 29.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0167]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).

[0168] MS ESI m/z (M+H)

Primer 3:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-({2-[(3-oksociklo butil)metoksi]fenil}metil)piridin-3-karboksamid

[0169]

[0170] 3A: 2-(5,8-Dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)benzonitril: 5,8-Dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetanol (339 mg, 2.351 mmol) je dodat u rastvor 2-hidroksibenzonitrila (200 mg, 1.679 mmol) i trifenilfosfina (617 mg, 2.351 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C. DIAD (0.457 mL, 2.351 mmol) je dodat u kapima. Žuti rastvor je mešan pri ST 2 d. Reakciona smeša je koncentrovana u ulje i prečišćena fleš hromatografijom primenom ISCO kolone od 40 g eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Eluiranje druge kolone sa 0-5% MeOH u DCM-u je izvršeno. Dobijen je 2-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)benzonitril (222 mg, 0.887 mmol, 52.8 %) kao bezbojno ulje.

[0171]<1>R (400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H). MS ESI m/z 246.1 (M+H)

[0172] 3B: (2-(5,8-Dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)fenil)metanamin: Rastvor 2-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)benzonitrila (195 mg, 0.795 mmol) u dietil etru (10 mL) je ohlađen na 0 °C. LiAlH4(113 mg, 2.98 mmol) je dodat u porcijama i dobijena smeša je mešana tokom noći, polako zagrevajući do st. Reakciona smeša je razblažena etrom (30 mL) i ohlađena do 0 °C. Dodata je voda (0.14 mL), praćeno dodavanjem 15 % NaOH (0.14 mL) i vode (0.42 mL). Smeša je mešana 15 min da bi se osiguralo potpuno kvenčovanje i koncentrovana da se dobije (2-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)fenil)metanamin (186 mg, 0.746 mmol, 94 % prinos), bezbojno ulje koje je korišćeno kakvo jeste u naknadnoj hemijskoj reakciji.

[0173] 3C: Metil 5-bromo-2-metoksi-6-metilnikotinat: U smešu koja se brzo meša 5-bromo-2-hidroksi-6-metilnikotinske kiseline (0.54 g, 2.327 mmol) i jodometana (0.873 mL, 13.96 mmol) u hloroformu (50 mL) dodat je srebro karbonat (3.21 g, 11.64 mmol). Dobijena smeša je mešana u mraku (omot od aluminijumske folije) tokom 6 d. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite. Filtrat je koncentrovan u ulje. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 24g i prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-75% EtOAc u heksanima. Dobijen je metil 5-bromo-2-metoksi-6-metilnikotinat (242 mg, 0.921 mmol, 39.6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0174]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

[0175] MS ESI m/z 261.9 (M+H)

[0176] 3D: U zatvorenoj epruveti od 40mL, smeša 1A (375 mg, 0.907 mmol), bis(pinakolato)diborona (288 mg, 1.134 mmol), kalijum acetata (267 mg, 2.72 mmol), i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (33.2 mg, 0.045 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) je mešana na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena na st nakon 45 min. Metil 5-bromo-2-metoksi-6-metilnikotinat (230 mg, 0.884 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (28.8 mg, 0.044 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degasirana prskanjem azota tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (1.326 mL, 2.65 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 25 min. Reakciona smeša je koncentrovana na Celite-u. i prečišćena kolonskom hromatografijom na Isco sistemu (40g, 0-100% EtOAc/Hex. Dobijen je željeni proizvod (430 mg, 0.795 mmol, 90 % prinos) kao kristalna bež čvrsta supstanca. Nastavljeno je do uklanjanja zaštite. MS ESI m/z 514.2 (M+H)

[0177] 3E: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinat: Smeša 3D (430 mg, 0.837 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st tokom 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana u čvrstu supstancu koja je pretvorena u kašu u zasićenom vodenom natrijum bikarbonatu. Kaša je ekstrahovana EtOAc-om (3 × 100 mL). Kombinovane organske materije su oprane slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijen je metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinat (254 mg, 0.770 mmol, 92 % prinos) kao bež čvrsta supstanca koja je korišćena kakva jeste u narednoj hemijskoj reakciji.

[0178] 3F: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinska kiselina: U smešu metil

[0179] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinata (254 mg, 0.811 mmol) u tetrahidrofuranu (7.5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (40.8 mg, 0.973 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom noći na st i koncentrovana u čvrstu materiju. Dobijena je

[0180] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinska kiselina (245 mg, 0.778 mmol, 96 % prinos) kao žuto mrka čvrsta supstanca koja je primenjena kakva jeste u narednoj hemijskoj reakciji. MS ESI m/z 299.9 (M+H)

[0181] 3G: N-(2-(5,8-Dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)benzil)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinamid: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (48 mg, 0.160 mmol), BOP (106 mg, 0.241 mmol),

[0182] (2-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)fenil)metanamina (40.0 mg, 0.160 mmol) i Hünig-ove baze (0.140 mL, 0.802 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom noći. Reakciona smeša je razblažena do 75mL sa EtOAc-om, zatim oprana sa 10% vod LiCl (1 ×) i slanim rastvorom (1 ×). Organske supstance su osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 4g i prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je N-(2-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)benzil)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (71 mg, 0.131 mmol, 82 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0183]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.48 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 5H), 3.79 (br dd, J=12.5, 4.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (br dd, J=12.1, 6.9 Hz, 2H).

[0184] MS ESI m/z 531.4 (M+H)

[0185] 3: N-(2-(5,8-Dioksaspiro[3.4]oktan-2-ilmetoksi)benzil)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (61 mg, 0.115 mmol) je rastvoren u metanolu (1.0 mL) i 2M HCl (0.575 mL, 1.150 mmol) i mešan na st tokom noći. Reakciona smeša je neutralisana sa 2N NaOH (6 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (3 x). Kombinovane organske materije su oprane slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane in vacuo da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-((3-oksociklobut il)metoksi)benzil)nikotinamid (56 mg, 0.109 mmol, 95 % prinos). Deo sirovog materijala (10 mg) je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 3-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-((3-oksociklobut il)metoksi)benzil)nikotinamid (5.9 mg, 0.012 mmol, 56.6 % prinos).

[0186]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.19 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.87 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H).

[0187] MS ESI m/z 487.1 (M+H)

Primer 4:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-({2-[(3,3-difluorociklobutil)metoksi] fenil}metil)-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0189] U rastvor 3, 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-((3-oksociklobut il)metoksi)benzil)nikotinamida (40 mg, 0.082 mmol), u DCM-u (1.0 mL) na 0 °C je polako dodat DAST (0.027 mL, 0.206 mmol). Reakciona smeša je mešana energično kako se polako zagrevala do st tokom noći. Ohlađena ponovo na 0 °C i dodat dodatni DAST (100 µL). Reakciona smeša je ohlađena na -5 °C u led/aceton kupatilu. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (40 mL) je dodavan u kapima korišćenjem levka za dodavanje tokom 30 min. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x). Kombinovane organske materije su osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 30-70% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((3,3-difluorociklobutil)metoksi)be nzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (4.5 mg, 8.67 µmol, 10.55 % prinos).

[0190]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.46 (s, 3H).

[0191] MS ESI m/z 509 (M+H)

Primer 5:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-{[2-(oksan-4-iloksi)fenil]m etil }piridin-3-karboksamid

[0193] 5A: (2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i tetrahidro-2H-piran-4-ola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0194] 5: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metanamina (7.70 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom noći. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 10-50% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je

[0195] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metil-N-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il )oksi)benzil)nikotinamid (6.5 mg, 0.014 mmol, 37.8 % prinos).

[0196]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.87 (m, 1H), 8.63 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 2H), 4.66 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=8.5 Hz, 2H).

[0197] MS ESI m/z 459.3 (M+H)

Primer 6:

[0198] 5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(oksolan-3-il oksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0199] 6A: (2-((Tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i 3-hidroksitetrahidrofurana (racemski) pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0200] 6: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (27 mg, 0.090 mmol), BOP (59.9 mg, 0.135 mmol), (2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)metanamina (17.43 mg, 0.090 mmol) i Hünig-ove baze (0.079 mL, 0.451 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom noći. Reakciona smeša je razblažena do 75mL sa EtOAc-om. Organski sloj je opran 10% LiCl rastvorom i slanim rastvorom. Organske materije su osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 4g, prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc/Hex, zatim 0-10% MeOH u DCM-u da se dobije racemat (32 mg) koji je dalje prečišćen da se razdvoje izomeri. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 25-50% B tokom 20 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Hiralno razdvajanje je dalo

[0201] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-((tetrahidrofura n-3-il)oksi)benzil)nikotinamid (6.2 mg, 0.013 mmol, 14.34 % prinos, izomer koji prvi eluira) i 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-((tetrahidrofura n-3-il)oksi)benzil)nikotinamid (6.0 mg, 0.013 mmol, 13.88 % prinos, izomer koji drugi eluira).

[0202]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br s, 1H), 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 6.03 (br s, 2H), 4.45 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (br dd, J=10.1, 4.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H).

[0203] MS ESI m/z 475.3 (M+H)

Primer 7:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(cikloheksilmetoksi)fenil]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0204]

[0205] 7A: (2-(Cikloheksilmetoksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i cikloheksilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i isparavanja.

[0206] 7: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(cikloheksilmetoksi)fenil)metanamina (7.33 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom noći. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 40-90% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(cikloheksilmetoksi)benzil)-2-met oksi-6-metilnikotinamid (7.7 mg, 0.015 mmol, 44.2 % prinos).

[0207]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.48 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 1.81 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 5H). MS ESI m/z 501.2 (M+H)

Primer 8:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il] metil }-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0208]

[0209] 8A: (2-(Ciklopentilmetoksi)piridin-3-il)metanamin je pripremljen od 2-hidroksinikotinonitrila i ciklpentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 37A. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i koncentracije.

[0210] 8: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il)metanamina (6.89 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom noći. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 44-74% B tokom 20 min, zatim 2-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il)m etil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (8.7 mg, 0.018 mmol, 52.9 % prinos).

[0211]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.45 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.34 (dt, J=14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 2H).

[0212] MS ESI m/z 488 (M+H)

Primer 9:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluoro fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0213]

[0214] 9A: (2-(Ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamin je pripremljen od 3,5-difluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopropilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0215] 9: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (7.12 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom noći. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 28-68% B tokom 25 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobe nzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (7.6 mg, 0.015 mmol, 45.1 % prinos).

[0216]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.59 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

[0217] MS ESI m/z 495.3 (M+H)

Primer 10:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-({2-[(4-metilcikloheksil) metoksi]fenil}metil)piridin-3-karboksamid

[0218]

[0219] 10A: (2-((4-Metilcikloheksil)metoksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i (4-metilcikloheksil)metanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0220] 10: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-((4-metilcikloheksil)metoksi)fenil)metanamina (8.18 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 30-100% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(2-((4-metilcikloheksil)me toksi)benzil)nikotinamid (9.7 mg, 0.019 mmol, 54.2 % prinos).

[0221]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 2H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.84 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.68 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 3H), 0.85 (br d, J=6.7 Hz, 1H).

[0222] MS ESI m/z 501.4 (M+H)

Primer 11:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-({2-[(4,4-difluorocikloheksil)metoksi] fenilmetil)-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0223]

[0224] 11A: (2-((4,4-Difluorocikloheksil)metoksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i 4,4-difluorocikloheksilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0225] 11: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-((4,4-difluorocikloheksil)metoksi)fenil)metanamina (8.53 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 30-70% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((4,4-difluorocikloheksil)metoksi)be nzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (13.0 mg, 0.024 mmol, 71.1 % prinos).

[0226]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 3H), 2.06 (br d, J=15.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 5H), 1.40 (br d, J=11.9 Hz, 2H).

[0227] MS ESI m/z 536.9 (M+H)

Primer 12:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il] metil }-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0228]

[0229] 12A: (3-(Ciklopentilmetoksi)piridin-2-il)metanamin je pripremljen od 3-hidroksipikolinonitrila i ciklpentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 37A. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i koncentracije.

[0230] 12: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol),

[0231] (3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il)metanamina (7.66 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom vikenda. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 15-55% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il)m etil)-2-metilnikotinamid (5.2 mg, 0.011 mmol, 29.7 % prinos).

[0232]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.80 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.61 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.8, 7.2 Hz, 1H), 1.80 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.38 (br dd, J=12.2, 6.7 Hz, 2H).

[0233] MS ESI m/z 458.2 (M+H)

Primer 13:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluoro fenil]metil}-2-etoksipiridin-3-karboksamid

[0234]

[0235] 13A: (2-(Ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofenil)metanamin je pripremljen od 2,4-difluoro-6-hidroksibenzonitrila i ciklopentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0236] 13B: Etil 5-bromo-2-etoksinikotinat: U smešu koja se meša metil 5-bromo-2-hloronikotinata (350 mg, 1.397 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C je dodat natrijum etoksid, 21% (1.565 mL, 4.19 mmol). Dobijenom rastvoru je omogućeno mešanje 1 h, pre podele između EtOAc i zasićenog vodenog amonijum hlorida. Organske materije su oprane vodom i slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 24g radi prečišćavanja fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je etil 5-bromo-2-etoksinikotinat (102 mg, 0.372 mmol, 26.6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (dt, J=8.2, 7.1 Hz, 7H).

[0237] MS ESI m/z 276.0 (M+H)

[0238] 13C: U zatvorenu epruvetu od 20mL, smeša 1A (80 mg, 0.194 mmol), bis(pinakolato)diborona (61.4 mg, 0.242 mmol), kalijum acetata (57.0 mg, 0.581 mmol), i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (7.08 mg, 9.68 µmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je mešana na 100 °C 1 h. Nakon hlađenja na st, etil 5-bromo-2-etoksinikotinat (51 mg, 0.186 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (5.77 mg, 8.86 µmol) je dodat. Sirova smeša je degasirana prskanjem azotom tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (0.266 mL, 0.532 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min.

[0239] Reakciona smeša je ohlađena na st, razblažena do 50 mL sa EtOAc i preneta u levak za odvajanje. Organske materije su oprane slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 12g i prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije proizvod (90 mg, 0.162 mmol, 91 % prinos) kao bež čvrsta supstanca.

[0240] MS ESI m/z 279.1 (M+H)

13D:

[0241] 5-(2-((terc-Butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etoksinikotinska kiselina: U rastvor 13C (90 mg, 0.171 mmol) u THF-u (3 mL), koji se meša, je dodat 1 N natrijum hidroksid (0.853 mL, 0.853 mmol) i nekoliko kapi metanola. Reakciona smeša je mešana na st tokom noći. Višak rastvarača je uklonjen in vacuo. Sirovi ostatak je zakišeljen na pH ~3 sa 1 N HCl (5 mL) i prebačen u levak za odvajanje. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x). Kombinovane organske materije su oprane slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane in vacuo da se dobije 5-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etoksinikotinska kiselina (61 mg, 0.145 mmol, 85 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0242] MS ESI m/z 400.2 (M+H)

[0243] 13: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol),

[0244] (2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofenil)metanamina (8.06 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 3 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 40-80% B tokom 20 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je [0245] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorobe nzil)-2-etoksinikotinamid (6.1 mg, 0.011 mmol, 34.2 % prinos).

[0246]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.77 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.62 -1.46 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 5H).

[0247] MS ESI m/z 523.2 (M+H)

Primer 14:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluoro fenil]metil} -2-etoksipiridin-3 -karb oksami d

[0248]

[0249] 14A: (2-(Ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamin je pripremljen od 3,5-difluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0250] 14: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol),

[0251] (2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (8.06 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 3 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 45-90% B tokom 20 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je [0252] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorobe nzil)-2-etoksinikotinamid (7.8 mg, 0.014 mmol, 43.3 % prinos).

[0253]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 4H), 3.91 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.79 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 5H).

[0254] MS ESI m/z 523.2 (M+H)

Primer 15:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-6-fluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0255]

[0256] 15A: (2-(Ciklopentilmetoksi)-6-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 6-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0257] 15: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol),

[0258] (2-(ciklopentilmetoksi)-6-fluorofenil)metanamina (8.29 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom vikenda. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 20-60% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je [0259] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentilmetoksi)-6-fluorobenzil )-2-metilnikotinamid (3.2 mg, 6.61 µmol, 17.79 % prinos).

[0260]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.62 (d, J=11.9 Hz, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.51 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.92 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.36 (br dd, J=12.2, 6.7 Hz, 2H).

[0261] MS ESI m/z 475.1 (M+H)

Primer 16:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(1-ciklopentiletoksi)fenil]met il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamid

[0262]

[0263] 16A: (2-(1-Ciklopentiletoksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i racemskog 1-ciklopentiletanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0264] 16B: (2Z,3E)-Etil 2-(1-aminoetiliden)-5-oksoheks-3-enoat: U rastvor (Z)-etil 3-aminobut-2-enoata (400 mg, 3.10 mmol) u etanolu (40 mL) je dodat 4-(trimetilsilil)but-3-in-2-on (0.778 mL, 4.65 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 50 °C tokom 18 h. Sirova reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovan u ulje u kupatilu sa hladnom vodom. Sirovo ulje je naneto na ISCO kolonu od 40g i eluirano sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je (2Z,3E)-etil 2-(1-aminoetiliden)-5-oksoheks-3-enoat (143 mg, 0.711 mmol, 22.94 % prinos) kao kristalna čvrsta supstanca.

[0265]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.75 - 9.00 (m, 1H), 8.89 - 7.91 (m, 1H), 7.47 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[0266] 16C: Etil 5-bromo-2,6-dimetilnikotinat: NBS (155 mg, 0.870 mmol) je dodat u rastvor (2Z,3E)-etil 2-(1-aminoetiliden)-5-oksoheks-3-enoata (143 mg, 0.725 mmol) u etanolu (10 mL) na 0 °C. Nakon mešanja 25 min, sirova reakciona smeša je koncentrovana do ulja. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 12g i eluiran sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je etil 5-bromo-2,6-dimetilnikotinat (170 mg, 0.626 mmol, 86 % prinos), kristalna bela čvrsta supstanca.

[0267]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).

[0268] MS ESI m/z 259.9 (M+H)

[0269] 16D: U zatvorenoj epruveti od 40 mL, smeša 1A (0.25 g, 0.605 mmol), bis(pinakolato)diborona (0.192 g, 0.756 mmol), kalijum acetata (0.178 g, 1.815 mmol), i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (0.022 g, 0.030 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešana na 100 °C 1 h. Nakon hlađenja na st, etil 5-bromo-2,6-dimetilnikotinat (165 mg, 0.639 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (19.84 mg, 0.030 mmol) je dodat i smeša je degasirana prskanjem azotom tokom 5 min. 2M K3PO4(vod)

[0270] (0.913 mL, 1.826 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 25 min. Reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovan na Celite-u. Ostatak je nanet na ISCO kolonu od 40g i prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je proizvod (255 mg, 0.474 mmol, 78 % prinos) kao kristalna bež čvrsta supstanca.

[0271] MS ESI m/z 512.2 (M+H)

[0272] 16E: Etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinat: smeša 60D (205 mg, 0.401 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca je prevedena u kašu u vodi i tretirana bazom (eng. free-based) korišćenjem SCX smole, ispiranjem sa 7 N amonijakom u metanolu. Dobijen je etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinat (105 mg, 0.331 mmol, 82 % prinos) kao bela čvrsta supstanca koja je primenjena kakva jeste u narednoj hemijskoj reakciji.

[0273] 16F: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinska kiselina, litijum so: U smešu etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinata (105 mg, 0.337 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (16.98 mg, 0.405 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom noći na st i koncentrovana in vacuo do čvrste supstance. Dobijena je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinska kiselina, litijum so (99 mg, 0.322 mmol, 95 % prinos), bež čvrsta supstanca.

[0274] MS ESI m/z 284.1 (M+H)

[0275] 16: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinska kiselina, litijum soli (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.42 mg, 0.053 mmol), (2-(1-ciklopentiletoksi)fenil)metanamina (7.74 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.177 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(1-ciklopentiletoksi)benzil)-2,6-di metilnikotinamid (5.0 mg, 10.01 µmol, 28.4 % prinos).

[0276]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.88 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.42 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.34 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.56 (br s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.21 (br d, J=6.1 Hz, 3H).

[0277] MS ESI m/z 485 (M+H)

Primer 17:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il]met il}-6-metilpiridin-3-karb oksami d

[0278]

[0279] 17A: 3-(Ciklopentiloksi)pikolinonitril: Ciklopentanol (0.453 mL, 5.00 mmol) je dodat u rastvor 3-hidroksipikolinonitrila (300 mg, 2.498 mmol) i trifenilfosfina (1146 mg, 4.37 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C. DIAD (0.850 mL, 4.37 mmol) je dodat u kapima i žuti rastvor je mešan na st 3 d. Reakciona smeša je koncentrovana u ulje i prečišćena fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-100% EtOAc/Hex. Dobijen je 3-(ciklopentiloksi)pikolinonitril (342 mg, 1.726 mmol, 69.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0280]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 6H).

[0281] 17B: (3-(Ciklopentiloksi)piridin-2-il)metanamin, HCl: U rastvor 3-(ciklopentiloksi)pikolinonitrila (340 mg, 1.806 mmol) u THF-u (15 mL) na 65 °C je dodat boranmetil sufidni kompleks, 2M u THF-u (2.71 mL, 5.42 mmol) u kapima tokom 10 min i dobijena smeša je refluksovana tokom 2 h. Nakon hlađenja na st, HCl, 6N (1.174 mL, 7.04 mmol) je dodata u kapima da bi se smanjilo brzo stvaranje gasa. Smeša je dovedena natrag da refluksuje tokom 30 min. Nakon hlađenja na st, reakciona smeša je koncentrovana i ko-evaporisana iz THF/MeOH (3 x) da se dobije bela čvrsta supstanca koja je triturisana sa THF. Filtracija i sušenje su dali

[0282] (3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il)metanamin, HCl (399 mg, 1.483 mmol, 82 % prinos) kao belu čvrstu supstancu koja je primenjena kakva jeste u narednoj hemijskoj reakciji.

[0283] 17C: Smeša 1A (250 mg, 0.605 mmol), bis(pinakolato)diborona (192 mg, 0.756 mmol), kalijum acetata (178 mg, 1.815 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (24.70 mg, 0.030 mmol) u dioksanu (6 mL) je zagrevana na 100 °C tokom 60 min. Nakon hlađenja na st, etil 5-bromo-6-metilnikotinat (150 mg, 0.615 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (20.03 mg, 0.031 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degasirana prskanjem azotom tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (0.922 mL, 1.844 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Nakon hlađenja na st, isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na Isco sistemu (40 g, 0-100% EtOAc/Hex da se dobije 17C (300 mg, 0.573 mmol, 93 % prinos) kao kristalna bež čvrsta supstanca. MS ESI m/z 498.0 (M+H)

[0284] 17D: Etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metilnikotinat: Smeša 87C (300 mg, 0.603 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance, zatim prevedena u kašu u vodi. Na smešu kaše je delovano bazom (eng. freebased) korišćenjem SCX smole, ispiranjem sa 10% amonijum hidroksidom u metanolu. Dobijen je etil

[0285] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metilnikotinat (111 mg, 0.373 mmol, 61.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0286] MS ESI m/z 298.1 (M+H)

[0287] 17E: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metilnikotinska kiselina, litijum so: U smešu etil

[0288] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metilnikotinata (111 mg, 0.373 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (18.80 mg, 0.448 mmol) u vodi (1.5 mL). Nakon mešanja tokom noći na st, reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance. Dobijena je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metilnikotinska kiselina, litijumova so (105 mg, 0.370 mmol, 99 % prinos) kao žuto mrka čvrsta supstanca koja je korišćena u narednoj hemijskoj reakciji. MS ESI m/z 298.1 (M+H)

[0289] 17: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metilnikotinska kiselina, litijumove soli (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il)metanamina (7.14 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom vikenda. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 10-50% B tokom 20 min, zatim 4-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je

[0290] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il)metil )-6-metilnikotinamid (7.6 mg, 0.017 mmol, 45.2 % prinos).

[0291]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.87 (m, 2H), 8.63 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.96 -1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H).

[0292] MS ESI m/z 444.2 (M+H)

Primer 18:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4-fluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0293]

[0294] 18A: (2-(Ciklopentilmetoksi)-4-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0295] 18: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-(ciklopentilmetoksi)-4-fluorofenil)metanamina (8.29 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je

[0296] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentilmetoksi)-4-fluorobenzil )-2-metilnikotinamid (8.5 mg, 0.017 mmol, 46.3 % prinos).

[0297]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.87 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 2H)[2 protona iz metilen grupe izgubljena u supresiji vode].

[0298] MS ESI m/z 475.2 (M+H)

Primer 19:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-ciklopropil-N-{[3-(trifluorometoksi) fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0299]

19A: Etil

[0300] 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-ciklopropilnikoti nat: U rastvor 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-(di-t-butoksi karbonil)amina (200 mg, 0.386 mmol), tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborata (13.44 mg, 0.046 mmol), paladijum(II) acetata (8.67 mg, 0.039 mmol) i cink bromida (26.1 mg, 0.116 mmol) u THF-u (1 mL) na st je dodat ciklopropilmagnezijum bromid, 0.5 M THF (1.236 mL, 0.618 mmol) u kapima tokom 5 min. Reakcionoj smeši je dopušteno mešanje na st tokom 2 h. Dodatni ciklopropilmagnezijum bromid, 0.5 M THF (1.236 mL, 0.618 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 2 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (30 ml) i vode (30 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (25 ml), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije ostatak koji je podvrgnut hromatografiji na ISCO silika gel kertridžu od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-100%EtOAc/Hex. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije etil 5-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-ciklopropilnikoti nat (57 mg, 0.135 mmol, 34.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0301] MS ESI m/z 424.0 (M+H).

[0302] 19B: 5-(2-((terc-Butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-ciklopropilnikot inska kiselina: Smeša etil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-ciklopropilnikoti nata (57 mg, 0.135 mmol) i NaOH, IN (0.404 mL, 0.404 mmol) u metanolu (0.4 mL) i THF-u (0.4 mL) je mešana na st tokom 5 h. Metanol i THF su uklonjeni na rotacionom evaporatoru i ostatak je razblažen vodom (5 ml). pH je podešen na ~1 sa 1 N HCl i dobijena suspenzija je filtrirana i osušena da se dobije 5-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-ciklopropilnikotinska kiselina (47 mg, 0.119 mmol, 88 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0303] MS ESI m/z 396.2 (M+H).

[0304] 19C: terc-Butil (7-(6-ciklopropil-5-((3-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-2-il)karbamat: Smeša 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-ciklopropilnikoti nske kiseline (12 mg, 0.030 mmol), (3-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (8.70 mg, 0.046 mmol), BOP (14.76 mg, 0.033 mmol) i Et3N (0.013 mL, 0.091 mmol) u THF-u (0.25 mL) je mešana na st tokom 18 h. Isparljive supstance su uklonjene in vacuo i ostatak je uzet direktno u korak uklanjanja zaštite.

[0305] MS ESI m/z 569.2 (M+H).

[0306] 19: terc-Butil (7-(6-ciklopropil-5-((3-(trifluorometoksi)benzil)karbamoil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-2-il)karbamat (17 mg, 0.030 mmol) je rastvoren u TFA (69.1 µl, 0.897 mmol) i rastvoru je omogućeno da stoji na st tokom 5 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 15-100% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja.

[0307]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (dd, J=12.2, 7.7 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.57 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 1.04 (br. s., 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).

[0308] MS ESI m/z 469.1 (M+H)

Primer 20:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0309]

[0310] 20A: (2-(Ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 5-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopentilmetanola pomoću istog postupka kao intermedijer 49B. Amin je korišćen kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0311] 20: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol),

[0312] (2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil)metanamina (8.29 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirov materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetatom; Gradijent: 25-65% B tokom 20 min, zatim 4-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Dobijen je [0313] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorobenzil )-2-metilnikotinamid (8.3 mg, 0.017 mmol, 44.7 % prinos).

[0314]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.37 (dd, J=12.1, 6.6 Hz, 2H).

[0315] MS ESI m/z 475 (M+H)

Primer 21:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[4-(ciklopentiloksi)piridin-3-il]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0316]

[0317] 21A: 3-Bromo-4-(ciklopentiloksi)piridin: DIAD (0.712 mL, 3.66 mmol) je dodat u kapima rastvoru 3-bromopiridin-4-ola (425 mg, 2.443 mmol), ciklopentanola (0.443 mL, 4.89 mmol) i trifenilfosfina (961 mg, 3.66 mmol) na 0 °C. Ovaj rastvor je mešan na st 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja i prečišćena pomoću fleš hromatografije eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima. Druga kolona koja je eluirana sa 0-5%MeOH u DCM-u je bila potrebna da se dobije čist proizvod. Dobijen je 3-bromo-4-(ciklopentiloksi)piridin (475 mg, 1.962 mmol, 80 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0318] 21B: 4-(Ciklopentiloksi)nikotinonitril: smeša 3-bromo-4-(ciklopentiloksi)piridina (380 mg, 1.570 mmol), kalijum ferocijanida (127 mg, 0.345 mmol), natrijum karbonata (166 mg, 1.570 mmol), i paladijum acetata (17.62 mg, 0.078 mmol) je degasirana propuštanjem azota kroz istu u trajanju od 5 min. Nakon što je degasiranje završeno, smeša je mešana i zagrevana na 120 °C 45 h. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja koje je prečišćeno pomoću fleš hromatografije eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima. Druga kolona koja je eluirana sa 0-5% MeOH u DCM-u je potrebna da se dobije čist proizvod. Dobijen je 4-(ciklopentiloksi)nikotinonitril (110 mg, 0.573 mmol, 36.5 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0319] 21C: (4-(Ciklopentiloksi)piridin-3-il)metanamin: u rastvor 4-(ciklopentiloksi)nikotinonitrila (92 mg, 0.489 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (1.200 mL) i ohlađenom na 0 °C je dodat rastvor kobalt(II) hlorid heksahidrata (34.9 mg, 0.147 mmol) u vodi (1 mL). Natrijum borohidrid (114.7 mg, 3.032 mmol) je polako dodat u porcijama. Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana na Celitu i prečišćena pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-10% [1% amonijum hidroksid u metanolu] u DCM-u. Dobijen je (4-(ciklopentiloksi)piridin-3-il)metanamin (55 mg, 0.272 mmol, 55.6 % prinos) kao bezbojno ulje. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i isparavanja.

[0320] 21: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (4-(ciklopentiloksi)piridin-3-il)metanamina (7.41 mg, 0.039 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u-u (1.0 mL) je mešana na st tokom vikenda. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne LC/Ms uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradjent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((4-(ciklopentiloksi)piridin-3-il)metil )-2-metoksinikotinamid (7.4 mg, 0.016 mmol, 45.0 % prinos).

[0321]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.68 (m, 2H), 8.57 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.94 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.59 (br. s., 2H).

[0322] MS ESI m/z 460.1 (M+H)

Primer 22:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3,5-difluoro-2-(propan-2-iloksi)fen il]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0324] 22A: (3,5-Difluoro-2-(izopropiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 3,5-difluoro-2-hidroksibenzonitrila i izopropanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0325] 22: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (3,5-difluoro-2-izopropoksifenil)metanamina (7.05 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u-u (1.0 mL) mešana je na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-izopropoksibenzil)-2-me toksinikotinamid (6.5 mg, 0.014 mmol, 38.8 % prinos).

[0326]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.59 -4.51 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H).

[0327] MS ESI m/z 468.8 (M+H)

Primer 23:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-({2-fluoro-6-[(3-metilciklopentil)oks i]fenil}metil)-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0329] 23A: (2-Fluoro-6-((3-metilciklopentil)oksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-fluoro-6-hidroksibenzonitrila i racemskog 3-metilciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0330] 23: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-fluoro-6-((3-metilciklopentil)oksi)fenil)metanamina (7.83 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 35-85% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-6-((3-metilciklopentil)oksi) benzil)-2-metoksinikotinamid (8.3 mg, 0.017 mmol, 47.3 % prinos).

[0331]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.02 - 1.68 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 3H).

[0332] MS ESI m/z 491.2 (M+H)

Primer 24:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0334] 24A: (2-(Ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopropilmetanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0335] 24: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol),

[0336] (2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil)metanamina (7.25 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.186 mmol) u DMF-u-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je

[0337] 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorobenzi 1)-2-metilnikotinamid (7.6 mg, 0.016 mmol, 43.5 % prinos).

[0338]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 0.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.35 (d, J=4.1 Hz, 2H).

[0339] MS ESI m/z 446.8 (M+H)

Primer 25:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-6-fluorofen il]metil}-6-metoksipiridin-3-karboksamid

[0341] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(ciklobutilmetoksi)-6-fluorofenil)metanamina (7.34 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklobutilmetoksi)-6-fluorobenzil) -6-metoksinikotinamid (5.5 mg, 10.97 µmol, 31.3 % prinos).

[0342]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (q, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.52 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 5H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H).

[0343] MS ESI m/z 477 (M+H)

Primer 26:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofe nil]metil}-6-metoksipiridin-3-karboksamid

[0345] 26A: (2-(Ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 2-fluoro-6-hidroksibenzonitrila i ciklopropilmetanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B.

[0346]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.32 -1.19 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H).

[0347] 26B: Smeša 1A (378 mg, 0.915 mmol), bis(pinakolato)diborona (290 mg, 1.143 mmol), kalijum acetata (269 mg, 2.74 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (37.3 mg, 0.046 mmol) u dioksanu (4 mL) je zagrevana na 100 °C tokom 60 min. Nakon hlađenja do st, metil 5-bromo-6-metoksinikotinat (154 mg, 0.625 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (19.39 mg, 0.030 mmol) su dodati i smeša je degasirana prskanjem azota tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (0.892 mL, 1.785 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je ohlađena do st i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 40 g i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je proizvod (301 mg, 0.572 mmol, 96 % prinos) kao kristalna čvrsta supstanca bež boje.

[0348] MS ESI m/z 499.9 (M+H)

[0349] 26C: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinat: smeša 26B (300 mg, 0.601 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st tokom 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i razmućena u vodi. Kaša je tretirana bazom (eng. free-based) korišćenjem SCX smole, oprana sa 10% amonijum hidroksida u metanolu. Dobijen metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinat (175 mg, 0.526 mmol, 88 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0350] MS ESI m/z 300.1 (M+H)

[0351] 26D: Litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinat: u smešu metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinata (175 mg, 0.585 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (29.4 mg, 0.702 mmol) u vodi (1.5 mL). Nakon mešanja na st 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinat (166 mg, 0.513 mmol, 88 % prinos), prljavo bela čvrsta supstanca.

[0352] MS ESI m/z 285.8 (M+H)

[0353] 26: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinske kiseline, soli litijuma (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil)metanamina (6.84 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorobenzil)-6-metoksinikotinamid (4.5 mg, 9.54 µmol, 27.2 % prinos).

[0354]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.52 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.29 (d, J=4.7 Hz, 2H).

[0355] MS ESI m/z 463 (M+H)

Primer 27:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil] metil }-6-metoksipiridin-3-karboksamid

[0357] 27A: (2-(Ciklopentiloksi)-5-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 2-fluoro-5-hidroksibenzonitrila i ciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0358] 27: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil)metanamina (7.34 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-65% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-5-fluorobenzil)-6-metoksinikotinamid (6.5 mg, 0.013 mmol, 38.1 % prinos).

[0359]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.83 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.86 (br. s., 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H).

[0360] MS ESI m/z 476.9 (M+H)

Primer 28:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-6-metoksipiridin-3-karboksamid

[0362] Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-metoksinikotinata (11 mg, 0.038 mmol), BOP (25.06 mg, 0.057 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanamina (8.70 mg, 0.049 mmol) i Hünig-ove baze (0.033 mL, 0.189 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-6-metoksinikotinamid (5.8 mg, 0.013 mmol, 33.2 % prinos).

[0363]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.50 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.32 (d, J=4.6 Hz, 2H).

[0364] MS ESI m/z 444.9 (M+H)

Primer 29:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[2-fluoro-6-(propan-2-iloksi)fenil] metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0366] 29A: (2-Fluoro-6-(izopropiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-fluoro-6-hidroksibenzonitrila i izopropanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0367] 29: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-fluoro-6-izopropoksifenil)metanamina (6.42 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-6-izopropoksibenzil)-2-metoksinikotinamid (4.4 mg, 9.57 µmol, 27.3 % prinos).

[0368]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.71 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 6H).

[0369] MS ESI m/z 451.2 (M+H)

Primer 30:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-({2-[(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-iloksi]fenil}metil)-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0371] 30A: (2-((1R,2S,4S)-Biciklo[2.2.1]heptan-2-iloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i endo-norborneola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0372] 30: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-((1R,2S,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-iloksi)fenil)metanamina (7.62 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze(0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 40-100% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((1R,2S,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-iloksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (9.5 mg, 0.019 mmol, 54.8 % prinos).

[0373]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.39 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 1H), 1.81 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 3H).

[0374] MS ESI m/z 485 (M+H)

Primer 31:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[5-fluoro-2-(propan-2-iloksi)fenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0376] 31A: (5-Fluoro-2-(izopropiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 5-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i izopropanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0377] 31: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (5-fluoro-2-izopropoksifenil)metanamina (6.42 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 1 h. Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H) Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-izopropoksibenzil)-2-metoksinikotinamid (7.6 mg, 0.017 mmol, 47.2 % prinos).

[0378]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.73 (m, 2H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.61 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H).

[0379] MS ESI m/z 451 (M+H)

Primer 32:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-({2-[(3-metilciklopentil) oksi]fenilmetil)piridin-3-karboksamid

[0381] 32A: (2-((3-Metilciklopentil)oksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i racemskog 3-metilciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0382] 32: Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinata (10 mg, 0.034 mmol), BOP (22.78 mg, 0.052 mmol), (2-((3-metilciklopentil)oksi)fenil)metanamina (8.46 mg, 0.041 mmol) i Hünig-ove baze (0.030 mL, 0.172 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(2-((3-metilciklopentil)oksi)benzil)nikotinamid (7.8 mg, 0.016 mmol, 47.1 % prinos).

[0383]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 2H), 8.47 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.98 -4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 3H). MS ESI m/z 473.2 (M+H)

Primer 33:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il ]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0385] 33A: (3-(Ciklopropilmetoksi)piridin-2-il)metanamin je pripremljen od 3-hidroksipikolinonitrila i ciklpropilmetanola pomoću iste metode kao intermedijer 37A. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i koncentracije.

[0386] 33: Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinata (10 mg, 0.033 mmol), BOP (21.74 mg, 0.049 mmol), (3-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il)metanamina (5.84 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.164 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 90 min. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((3-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il) metil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (7.7 mg, 0.016 mmol, 50.1 % prinos).

[0387]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.62 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 0.60 (d, J=7.7 Hz, 2H), 0.37 (d, J=4.5 Hz, 2H).

[0388] MS ESI m/z 460.2 (M+H)

Primer 34:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)piridin-3-il]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0390] 34A: Ciklopentanol (0.453 mL, 5.00 mmol) je dodat rastvoru 2-hidroksinikotinonitrila (300 mg, 2.498 mmol) i trifenilfosfina (1146 mg, 4.37 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C. DIAD (0.850 mL, 4.37 mmol) je dodat u kapima i žuti rastvor je mešan na st 3 d. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja i prečišćena pomoću fleš hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 2-(ciklopentiloksi)nikotinonitril (347 mg, 1.751 mmol, 70.1 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0391] 34B: (2-(Ciklopentiloksi)piridin-3-il)metanamin: u rastvor 2-(ciklopentiloksi)nikotinonitrila (347 mg, 1.844 mmol) u etanolu (10 mL) pod azotom je dodat 10% paladijum na ugljeniku (392mg, 0.369mmol). Smeša je degasirana temeljno vakuumom pre nego što bude zalivena vodonikom iz balona. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana do bezbojnog ulja, (2-(ciklopentiloksi)piridin-3-il)metanamina (267 mg, 1.389 mmol, 75 % prinos). Ovaj materijal je korišćen kakav jeste.

[0392] 34: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(ciklopentiloksi)piridin-3-il)metanamina (6.42 mg, 0.033 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.167 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-(ciklopentiloksi)piridin-3-il)metil )-2-metoksi-6-metilnikotinamid (8.4 mg, 0.017 mmol, 52.0 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.10 -7.99 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.45 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.74 (d, J=4.6 Hz, 4H), 1.60 (br. s., 2H).

[0393] MS ESI m/z 474.2 (M+H)

Primer 35:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil] metil }piridin-3-karboksamid

[0394]

[0395] 35A: (2-(Izopropiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i izopropanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B.

[0396]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).

[0397] 35: Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinata (10 mg, 0.036 mmol), BOP (24.11 mg, 0.055 mmol), (2-izopropoksifenil)metanamina (6.00 mg, 0.036 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.182 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-izopropoksibenzil)-2-metilnikotinamid (8.2 mg, 0.019 mmol, 53.1 % prinos).

[0398]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.63 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 6H).

[0399] MS ESI m/z 416.9 (M+H)

Primer 36:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil} piridin-3-karboksamid

[0400]

[0401] 36A: 1-(3-(Trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl: rastvor 1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etanona (1 g, 4.90 mmol), amonijum aetata (2.266 g, 29.4 mmol) i natrijum cijanoborohidrida (0.770 g, 12.25 mmol) u etanolu (10 mL) je zagrejan do 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana da se uklone čvrste supstance i koncentrovana. Ostatak je razblažen sa EtOAc (80 mL) i opran vodom (10 mL × 2) i slanim rastvorom (10 mL). Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je rastvoren u etru (10 mL) i HCl, 2.0 M u Et2O (2.449 mL, 4.90 mmol) je dodata. Nakon mešanja tokom 30 min, bela čvrsta supstanca je sakupljena kao 1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl ( 0.413 g, 1.709 mmol, 34.9% prinos).

[0402]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dt, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.54 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0403] 36: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (30 mg, 0.105 mmol), 1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etanamina, HCl (30.5 mg, 0.126 mmol), BOP (51.2 mg, 0.116 mmol) i trietilamina (0.044 mL, 0.316 mmol) u DMF-u (0.8 mL) je agitirana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije proizvod (6.6 mg, 14 µmol, 41.1 %). Racemat je razdvojen korišćenjem hiralne SFC da se dobije enantiomer koji prvi eluira, 36-1, i izomer koji drugi eluira, 36-2.

[0404] Racemski:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.06 (br. s., 2H), 5.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0405] 36-1, Enantiomer 1:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 5.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H).

[0406] 36-2, Enantiomer 2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 5.18 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H).

[0407] MS ESI m/z 473 (M+H)

[0408] Primer 37:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklobutilmetoksi)piridin-2-il] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0409]

[0410] 37A: 3-(Ciklobutilmetoksi)pikolinonitril: Ciklobutilmetanol (636 mg, 7.39 mmol) dodat je rastvoru 3-hidroksipikolinonitrila (355 mg, 2.96 mmol) i trifenilfosfina (1357 mg, 5.17 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C. DIAD (1.006 mL, 5.17 mmol) dodat je u kapima i žuti rastvor je mešan na st 3 d. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja i prečišćena pomoću fleš hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Druga kolona koja eluira sa 0-5% MeOH u DCM-u je potrebna. Dobijen je 3-(ciklobutilmetoksi)pikolinonitril (210 mg, 1.116 mmol, 37.7 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0411]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.73 -7.68 (m, 1H), 4.19 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 4H).

[0412] 37B: (3-(Ciklobutilmetoksi)piridin-2-il)metanamin: u rastvor 3-(ciklobutilmetoksi)pikolinonitrila (210 mg, 1.116 mmol) u etanolu (10 mL) pod azotom je dodat 10% paladijum na ugljeniku (416mg, 0.390mmol). Smeša je temeljno degasirana pomoću vakuuma pre nego što je prelivena vodonikom iz balona. Nakon mešanja 5 h na st, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana do bezbojnog ulja, (3-(ciklobutilmetoksi)piridin-2-il)metanamina (204 mg, 1.061 mmol, 95 % prinos) koji je korišćen kakav jeste.

[0413] 37: Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinata (10 mg, 0.034 mmol), BOP (22.78 mg, 0.052 mmol), (3-(ciklobutilmetoksi)piridin-2-il)metanamina (7.92 mg, 0.041 mmol) i Hünig-ove baze (0.030 mL, 0.172 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 90 min. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-100% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((3-(ciklobutilmetoksi)piridin-2-il)metil)-2-metoksinikotinamid (2.1 mg, 4.43 µmol, 12.91 % prinos).

[0414]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 2H), 8.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.65 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 4H).

[0415] MS ESI m/z 460 (M+H)

Primer 38:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil} piridin-3 -karboksamid

[0416]

[0417] 38A: 1-(2-(Trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl: rastvor 1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etanona (300 mg, 1.470 mmol), amonijum acetata (1133 mg, 14.70 mmol) i natrijum cijanoborohidrida (111 mg, 1.763 mmol) u etanolu (3 mL) je zagrevan na 80 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana da se uklone čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan. EtOAc (5 mL) je dodat i kaša je ponovo filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Dodat je etar (5 mL), što je praćeno dodavanjem HCl, 2M u etru (0.735 mL, 1.470 mmol). Nakon mešanja 20 min, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije 1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl ( 75.4 mg, 0.30 mmol, 20.4% prinos).

[0418]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.49 -7.44 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H merge with water), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H).

[0419] MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0420] 38: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (30 mg, 0.105 mmol), 1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (86 mg, 0.421 mmol), BOP (51.2 mg, 0.116 mmol) i trietilamina (0.044 mL, 0.316 mmol) u THF-u (1 mL) je agitirana na st preko vikenda. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije željeni proizvod (18.6 mg, 0.039 mmol, 37.1 % prinos). Enatiomeri su razdvojeni upotrebom hiralnih SFC uslova da se dobije izomer koji prvi eluira, 38-1 (6.8 mg, 0.014 mmol, 13.6 %) i enantiomer koji drugi eluira, 38-2 (6.4 mg, 0.013 mmol 12.8 %).

[0421] Racemski:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.8, 3.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 2H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0422] 38-1, Enantiomer 1:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 2H), 5.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0423] 38-2, Enantiomer 2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 2H), 5.56 - 5.27 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0424] MS ESI m/z 472.8 (M+H)

Primer 39:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0425]

[0426] 39A: (2-(Ciklopentilmetoksioksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i ciklopentilmetanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0427] 39: Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinata (12 mg, 0.044 mmol), BOP (28.9 mg, 0.065 mmol), (2-(ciklopentilmetoksi)fenil)metanamina (10.74 mg, 0.052 mmol) i Hünig-ove baze (0.038 mL, 0.218 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-65% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentilmetoksi)benzil)-2-metilnikotinamid (9.6 mg, 0.021 mmol, 47.3 % prinos).

[0428]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.66 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (dd, J=16.1, 7.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).

[0429] MS ESI m/z 457 (M+H)

Primer 40:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil] metil }piridin-3-karboksamid

[0430]

[0431] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil)metanamina (10.25 mg, 0.049 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.196 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-6-fluorobenzil)nikotinamid (9.0 mg, 0.020 mmol, 50.4 % prinos).

[0432]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 8.93 (m, 2H), 8.78 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.12 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (br. s., 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (br. s., 2H).

[0433] MS ESI m/z 447.1 (M+H)

Primer 41:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil] metil}piridin-3-karboksamid

[0434]

[0435] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil)metanamina (10.25 mg, 0.049 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.196 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 15-100% B tokom 20 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-5-fluorobenzil)nikotinamid (6.8 mg, 0.015 mmol, 38.1 % prinos).

[0436]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.02 (m, 3H), 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 6H). MS ESI m/z 447.1 (M+H)

Primer 42:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil }piridin-3-karboksamid

[0437]

[0438] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanamina (8.68 mg, 0.049 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.196 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)benzil)nikotinamid (1.2mg, 2.84 µmol, 7.24 % prinos).

[0439]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br. s., 2H), 9.09 (s, 1H), 8.73 - 8.62 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.55 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 0.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.33 (d, J=4.5 Hz, 2H).

[0440] MS ESI m/z 415.4 (M+H)

Primer 43:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0441]

[0442] 43A: (2-(Ciklopentiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i ciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B.

[0443]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.43 - 3.16 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 5H).

[0444] 43B: Smeša metil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (319 mg, 1.212 mmol), 1A (501 mg, 1.212 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorida (39.5 mg, 0.061 mmol) u dioksanu (7.5 mL) je degasirana propuštanjem azota u mehurićima kroz istu tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (1.819 mL, 3.64 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Nakon hlađenja do st i uklanjanja ispraljivih supstanci u vakuumu, u ISCO kolonu od 40 g je napunjen sirovi ostatak i prečišćen je pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 43B (331 mg, 0.691 mmol, 57.0 %) kao kristalna, bež čvrsta supstanca.

[0445] MS ESI m/z 470.0 (M+H)

[0446] 43C: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinat: smeša 145B (331 mg, 0.705 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca je pretvorena u kašu u vodi i tretirana bazom (eng. free-based) upotrebom SCX smole, isprana sa 10% amonijum hidroksidom u metanolu. Dobijen je metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinat (94 mg, 0.346 mmol, 49.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0447] MS ESI m/z 269.8 (M+H)

[0448] 43D: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinska kiselina, so litijuma: u smešu metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinata (94 mg, 0.349 mmol) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (17.58 mg, 0.419 mmol) u vodi (1.5 mL). Nakon mešanja 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinska kiselina, so litijuma (91 mg, 0.339 mmol, 97 % prinos) kao čvrsta supstanca tamnožute boje koja je korišćena kakva jeste u hemijskoj reakciji koja sledi.

[0449] 43: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline, soli litijuma (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(ciklopentiloksi)fenil)metanamina (9.37 mg, 0.049 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.196 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)benzil)nikotinamid (7.7 mg, 0.018 mmol, 44.9 % prinos).

[0450]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br. s., 1H), 9.13 - 9.01 (m, 2H), 8.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H).

[0451] MS ESI m/z 428.9 (M+H)

Primer 44:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(cikloheksiloksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0452]

[0453] 44A: (2-(Cikloheksiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 2-hidroksibenzonitrila i cikloheksanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi kakav jeste nakon filtracije i evaporacije.

[0454] 44: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (30 mg, 0.105 mmol), BOP (69.8 mg, 0.158 mmol), (2-(cikloheksiloksi)fenil)metanamina (64.8 mg, 0.316 mmol) i Hünig-ove baze (0.092 mL, 0.526 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-80% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(cikloheksiloksi)benzil)-2-metoksini kotinamid (9.5 mg, 0.020 mmol, 18.73 % prinos).

[0455]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 1.87 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.63 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 3H).

[0456] MS ESI m/z 473.2 (M+H)

Primer 45:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-2 -metoksipiridin-3-karboksamid

[0457]

[0458] 45A: (3-(Ciklopentiloksi)fenil)metanamin je pripremljen od 3-hidroksibenzonitrila i ciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0459] 45: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (3-(ciklopentiloksi)fenil)metanamina (7.38 mg, 0.039 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.193 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 40-80% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(ciklopentiloksi)benzil)-2-metoksin ikotinamid (10.6 mg, 0.023 mmol, 58.8 % prinos).

[0460]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.89 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.67 (br. s., 4H), 1.55 (br. s., 2H).

[0461] MS ESI m/z 459.2 (M+H)

Primer 46:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[3-(ciklobutilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0462]

[0463] 46A: (3-(Ciklobutilmetoksi)fenil)metanamin je pripremljen od 3-hidroksibenzonitrila i ciklobutilmetanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0464] 46: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (3-(ciklobutilmetoksi)fenil)metanamina (9.22 mg, 0.048 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.193 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 25-75% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(ciklobutilmetoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (8.3 mg, 0.018 mmol, 46.0 % prinos).

[0465]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.77 (br s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.39 (br. s., 1H), 2.70 (dt, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.06 (d, J=4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 4H).

[0466] MS ESI m/z 459.3 (M+H)

Primer 47:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0467]

[0468] 47A: (3-(Ciklopropilmetoksi)fenil)metanamin je pripremljen od 3-hidroksibenzonitrila i ciklopropilmetanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0469] 47: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (12 mg, 0.042 mmol), BOP (27.9 mg, 0.063 mmol), (3-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanamina (9.32 mg, 0.053 mmol) i Hünig-ove baze (0.037 mL, 0.210 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-60% B tokom 18 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(ciklopropilmetoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (11.0 mg, 0.024 mmol, 57.7 % prinos).

[0470]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.36 - 0.24 (m, 2H). MS ESI m/z 445 (M+H) Primer 48:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluor ofenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0471]

[0472] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil)metanamina (7.74 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.185 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-100% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Materijal je dalje prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 20-45% B tokom 25 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 45% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Materijal je dalje prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-6-fluorobenzil)nikotinamid (7.7 mg, 0.016 mmol, 43.3 % prinos).

[0473]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.51 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.75 (br. s., 2H), 1.63 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.49 (br. s., 2H).

[0474] MS ESI m/z 462.1 (M+H)

Primer 49:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0475]

[0476] 49A: 2-(Ciklobutilmetoksi)benzonitril: DIAD (0.737 mL, 3.79 mmol) je dodat u kapima rastvoru 2-hidroksibenzonitrila (301 mg, 2.53 mmol) i trifenilfosfina (994 mg, 3.79 mmol) u THF-u (12 mL). Na kraju, ciklobutilmetanol (218 mg, 2.53 mmol) je dodat i žuti rastvor je mešan na st tokom 3 d. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do ulja i prečišćena pomoću fleš hromatografije upotrebom silika kolone od 40g eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 2-(ciklobutilmetoksi)benzonitril (214 mg, 1.143 mmol, 45.2 % prinos) kao bezbojno ulje. (400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H).

[0477] 49B: (2-(Ciklobutilmetoksi)fenil)metanamin: rastvor 2-(ciklobutilmetoksi)benzonitrila (212 mg, 1.132 mmol) u dietil etru (10 mL) je ohlađen do 0 °C. Litijum alumninum hidrid (161 mg, 4.25 mmol) je dodat u porcijama, i dobijena smeša je mešana preko noći, polako se zagrevajući do st. Reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom (30 mL), i ponovo je ohlađena do 0 °C. Dodata je voda (161 µL) a zatim 15 % NaOH (161 µL) i ponovo voda (483µL). Smeša je mešana 15 min na st da se osigura potpuno kvenčovanje. Dodat je magnezijum sulfat da apsorbuje višak vode. Dobijena smeša je mešana 15 min, filtrirana i koncentrovana da se dobije (2-(ciklobutilmetoksi)fenil)metanamin (189 mg, 0.939 mmol, 83 % prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 3.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.18 -2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H).

[0478] 49C: U zatvorenoj epruveti od 40 mL, smeša 1A (500 mg, 1.210 mmol), bis(pinakolato)diborona (384 mg, 1.512 mmol, kalijum acetata (356 mg, 3.63 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (44.3 mg, 0.060 mmol) u dioksanu (7.5 mL) je mešana na 100 °C 1 h. Nakon hlađenja do st, dodati su metil 2-amino-5-bromonikotinat (290 mg, 1.255 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocenpaladijum dihlorid (39.0 mg, 0.060 mmol). Sirova smeša je degasirana prskanjem azota tokom 5 minuta. 2M K3PO4(vod) (1.793 mL, 3.59 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je razblažena u 50 mL EtOAc i prebačena u levak za odvajanje. Organske supstance isprane su slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 12 g i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 49C (582 mg, 1.141 mmol, 95 % prinos) kao čvrsta supstanca tamnožute boje.

[0479] MS ESI m/z 485.3 (M+H)

[0480] 49D: Metil 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinat, HCl: u smešu 49C (582 mg, 1.201 mmol) u DCE (5 mL) dodata je 4N HCl u dioksanu (9.01 mL, 36.0 mmol). Nakon mešanja preko noći na st, reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije metil 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinat, HCl (350 mg, 1.037 mmol, 86 %).

[0481] MS ESI m/z 285.0 (M+H)

[0482] 49E: 2-Amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinska kiselina: u smešu metil 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinat, HCl (350 mg, 1.091 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (101 mg, 2.401 mmol) u vodi (1.5 mL). Dodato je nekoliko kapi metanola, i smeša je mešana preko noći na st. 1 N NaOH (1.7 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinska kiselina (290 mg, 0.966 mmol, 89 % prinos) koja je korišćena kakva jeste u hemijskoj reakciji u nastavku.

[0483] MS ESI m/z 271.0 (M+H)

[0484] 49: Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(ciklobutilmetoksi)fenil)metanamina (8.85 mg, 0.046 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.185 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Materijal je dalje prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 12-52% B tokom 25 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklobutilmetoksi)benzil) nikotinamid, TFA (17.8 mg, 0.031 mmol, 85 % prinos).

[0485]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.68 - 8.60 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.05 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.88 (br. s., 4H) [2 protona izgubljena su pri supresiji vode]. MS ESI m/z 444 (M+H) Primer 50:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-3-fluorofenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0486]

[0487] 50A: (2-(Ciklopentiloksi)-3-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 3-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0488] 50: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-3-fluorofenil)metanamina (8.07 mg, 0.039 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.193 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 40-100% B tokom 15 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-3-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamid (9.2 mg, 0.019 mmol, 49.1 % prinos).

[0489]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.09 -7.00 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 6H), 1.62 (br. s., 2H).

[0490] MS ESI m/z 477.1 (M+H)

Primer 51:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0491]

[0492] 51A: (2-(Ciklopentiloksi)-4-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila i ciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0493] 51: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-4-fluorofenil)metanamina (8.07 mg, 0.039 mmol) i Hünig-ove baze (0.034 mL, 0.193 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 40-80% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-4-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamid (11.4 mg, 0.023 mmol, 60.8 % prinos).

[0494]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (dd, J=11.3, 6.4 Hz, 2H), 8.45 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 2H), 4.91 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.82 -1.67 (m, 4H), 1.60 (br. s., 2H).

[0495] MS ESI m/z 477.2 (M+H)

Primer 52:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil] metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0496]

[0497] 52A: (2-(Ciklopentiloksi)-6-fluorofenil)metanamin je pripremljen od 2-fluoro-6-hidroksibenzonitrila i ciklopentanola pomoću iste metode kao intermedijer 49B. Amin se koristi sirov nakon filtracije i evaporacije.

[0498] 52: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil)metanamina (7.34 mg, 0.035 mmol) i Hünig-ove baze (0.031 mL, 0.175 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)-6-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamid (12.4 mg, 0.026 mmol, 72.7 % prinos).

[0499]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.91 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H).

[0500] MS ESI m/z 477 (M+H)

Primer 53:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0501]

[0502] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil)metanamina (9.03 mg, 0.046 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.185 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-100% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorobenzil)nikotinamid (12.6 mg, 0.027 mmol, 73.1 % prinos).

[0503]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.47 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.16 (br. s., 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.23 (d, J=4.7 Hz, 2H).

[0504] MS ESI m/z 448.2 (M+H)

Primer 54:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil] metil}piridin-3-karboksamid

[0505]

[0506] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(ciklopentiloksi)fenil)metanamina (7.08 mg, 0.037 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.185 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopentiloksi)benzil)nikotinamid (10.6 mg, 0.023 mmol, 63.3 % prinos).

[0507]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (br. s., 2H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.86 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H).

[0508] MS ESI m/z 444.2 (M+H)

Primer 55:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil] metil}piridin-3-karboksamid

[0509]

[0510] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (15 mg, 0.056 mmol), BOP (36.8 mg, 0.083 mmol), (2-izopropoksifenil)metanamina (11.46 mg, 0.069 mmol) i Hünig-ove baze (0.048 mL, 0.278 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-izopropoksibenzil)nikotinamid (19.1 mg, 0.045 mmol, 81 % prinos).

[0511]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (br. s., 2H), 7.26 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 4.62 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H).

[0512] MS ESI m/z 418 (M+H)

Primer 56:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fe nil]metil}piridin-3-karboksamid

[0513]

[0514] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (15 mg, 0.056 mmol), BOP (36.8 mg, 0.083 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanamina (12.30 mg, 0.069 mmol) i Hünig-ove baze (0.048 mL, 0.278 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 5-45% B tokom 25 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)benzil)nikotinamid (18.4 mg, 0.042 mmol, 76 % prinos).

[0515]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 2H), 7.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 4.48 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.37 - 0.28 (m, 2H).

[0516] MS ESI m/z 430.3 (M+H)

Primer 57:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfan il}fenil)metil]-2-(metilamino)piridin-3-karboksamid

[0517]

[0518] 57A: Metil 5-(2-bis-Boc-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat: u zatvorenoj epruveti od 40 mL, smeša bis-Bok-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (1.023 g, 2.475 mmol), bis(pinakolato)diborona (0.786 g, 3.09 mmol), kalijum acetata (0.729 g, 7.43 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (0.091 g, 0.124 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) mešana je na 100 °C 1 h. Ohlađenoj, sirovoj smeši dodat je metil 5-bromo-2-hloronikotinat (678 mg, 2.71 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (100 mg, 0.123 mmol). Smeša je degasirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. Kalijum karbonat (680 mg, 4.92 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 45 min. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razblažena do zapremine od 100 mL sa etil acetatom. Organske supstance su oprane vodom i slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije eluiranjem sa 0-60% EtOAc u heksanima. Dobijen je metil 5-(2-bis-Boc-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat (605mg, 1.177 mmol, 48% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0519] MS ESI m/z 504.1 (M+H)

[0520] 57B: Metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinat: u rastvor metil 5-(2-bis-Boc-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinata (77 mg, 0.153 mmol) u THF-u (2 mL) dodat je 1 M metilamina u THF-u (0.191 mL, 0.382 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40 °C preko noći. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca koja je bila prečišćena fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM-u. Dobijen je metil 5-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinat (55 mg, 0.131 mmol, 86 % prinos).

[0521] MS ESI m/z 399.0 (M+H)

[0522] 57C: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinska kiselina, so litijuma: mešana smeša metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinata (55 mg, 0.138 mmol) i 4N HCl u dioksanu (0.863 mL, 3.45 mmol) u DCE (1 mL) je mešana preko noći na st. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu da se dobije čvrsta supstanca. Smeši ovih čvrstih supstanci u tetrahidrofuranu (2 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (12.69 mg, 0.302 mmol) u vodi (1.5 mL). Nekoliko kapi metanola je dodato i smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinska kiselina, so litijuma (40 mg, 0.130 mmol, 95 % prinos). Materijal je korišćen kakav jeste u hemijskoj reakciji u nastavku.

[0523] MS ESI m/z 285.0 (M+H)

[0524] 57: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinske kiseline (12 mg, 0.042 mmol), BOP (28.0 mg, 0.063 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (12.43 mg, 0.051 mmol) i Hünig-ove baze (0.037 mL, 0.211 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 7 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 27 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)-2-(metilamino)nikotinamid (13.1 mg, 0.024 mmol, 57.6 % prinos).

[0525]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.22 (s, 2H).

[0526] MS ESI m/z 512.1 (M+H)

Primer 58:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[3-(trifluorometoksi)fe nil]metil}piridin-3-karboksamid

[0527]

[0528] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline, soli litijuma (30 mg, 0.103 mmol), (3-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (21.59 mg, 0.113 mmol), BOP (49.9 mg, 0.113 mmol) i trietilamina (0.043 mL, 0.308 mmol) u DMF-u (0.6 mL) je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (25 ml) i 10% LiCl rastvora (25 ml). Organski sloj je opran 10% LiCl rastvorom (2 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Posle sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtracije, organski sloj je koncentrovan do ostatka koji je hromatografisan na ISCO silika gel kertridžu od 4 g, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(3-(trifluorometoksi)benzil )nikotinamid (29 mg, 0.062 mmol, 60.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0529] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.58 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H). MS ESI m/z 459.3 (M+H)

Primer 59:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfan il}fenil)metil]piridin-3-karboksamid

[0530]

[0531] Smeša 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (12 mg, 0.034 mmol), BOP (22.40 mg, 0.051 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (9.94 mg, 0.041 mmol) i Hünig-ove baze (0.029 mL, 0.169 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance. Sirovi ostatak je rastvoren u dihlorometanu (1 mL) i TFA (0.5 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana 30 min. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 12-52% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)nikotinamid (7.8 mg, 0.016 mmol, 46.9 % prinos).

[0532]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (t, J=5.5 Hz, 1H), 9.18 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.06 -7.00 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 3H) [4 protona je izgubljeno u supresiji vode].

[0533] MS ESI m/z 483.1 (M+H)

Primer 60:

2-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-6-fluoro-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fen il]sulfanil}fenil)metil]hinolin-4-karboksamid

[0534]

[0535] 60A: Metil 2-((bis-Boc-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilat: u zatvorenoj epruveti od 40 mL, smeša bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (320 mg, 0.774 mmol), bis(pinakolato)diborona (246 mg, 0.968 mmol), kalijum acetata (228 mg, 2.323 mmol), i [1,1'- bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (28.3 mg, 0.039 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) mešana je na 100 °C 1 h. Ohlađenoj reakcionoj smeši dodat je metil 2-hloro-6-fluorohinolin-4-karboksilat (220 mg, 0.918 mmol) i 1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (24.93 mg, 0.038 mmol). Smeša je degasirana propuštanjem azota u mehurićima kroz istu tokom 5 min.2M vodenog K3PO4(1.148 mL, 2.295 mmol) je dodato i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa 75 mL sa etil acetatom. Organske supstance su oprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima. Dobijen je metil 2-((bis-Boc-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilat (231 mg, 0.425 mmol, 55.6 % prinos) kao čvrsta supstanca tamnožute boje. MS ESI m/z 538.0 (M+H)

[0536] 60B: 2-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilna kiselina: rastvor metil 2-((bis-Boc-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilata (231 mg, 0.430 mmol) u 4 N HCl u dioksanu (1.306 mL, 43.0 mmol) je mešan na st preko noći. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca. U rastvor ovog materijala u tetrahidrofuranu (3.5 mL) je dodat 1 N NaOH (2.372 mL, 2.372 mmol). Dodato je nekoliko kapi metanola, i dobijeni rastvor je mešan preko noći na st. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je zakišeljen sa 1 N HCl (8.5 mL). Čvrsti proizvod je izolovan pomoću filtracije i osušen da se dobije 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilna kiselina (119 mg, 0.368 mmol, 78 % prinos) kao braon čvrsta supstanca.

[0537] MS ESI m/z 338.0 (M+H)

[0538] 60: Smeša 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilne kiseline (20 mg, 0.062 mmol), BOP (41.0 mg, 0.093 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (18.21 mg, 0.074 mmol) i Hünig-ove baze (0.054 mL, 0.309 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 20-100% B tokom 20 min, zatim 2-minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Materijal je dalje prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: waters xbridge c-18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 43-66% B tokom 25 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 66% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluoro-N-(2-((2-(hidroksimetil)fenil) tio)benzil)hinolin-4-karboksamid (4.4 mg, 7.19 µmol, 11.63 % prinos).

[0539]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.1, 3.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.39 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J=5.4 Hz, 2H).

[0540] MS ESI m/z 551.2 (M+H)

Primer 61:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etil-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)feni l]sulfanil}fenil)metil]piridin-3-karboksamid

[0541]

[0542] 61A: Metil 5-(2-((bis-Boc)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-vinilnikotinat: Rastvor 57A (175 mg, 0.347 mmol), dicikloheksil(2',6'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (15.68 mg, 0.038 mmol), paladijum(II) acetata (3.90 mg, 0.017 mmol) i 6-metil-2-vinil-1,3,6,2-dioksazaborokan-4,8-diona (159 mg, 0.868 mmol) u dioksanu (3 mL) je pročišćen sa azotom tokom 1 min. K3PO4, 2M (0.955 mL, 1.910 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 5 h. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (35 mL). Organske supstance su oprane sa zasićenim vodenim amonijum hloridom i slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima. Dobijen je metil 5-(2-((bis-Boc)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-vinilnikotinat (101 mg), kao smeša mono-i bis-Boc zaštićenih vrsta.

[0543] MS ESI m/z 496.1 (M+H) and 396.1 (M+H)

[0544] 61B: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinat: mešana smeša metil 5-(2-((bis-Boc)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-vinilnikotinata (101mg,0.219 mmol, ~ 50% mono-Boc) i 10% Pd na ugljeniku (55.4 mg, 0.052 mmol) u etanolu (3 mL) je degasirana vakuumom pre nego što se potopi vodoničnim gasom . Smeša je mešana na st tokom 90 min. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da se dobije željeni proizvod. Intermedijer je rastvoren u dihlorometanu (1 mL) i 4 N HCl u dioksanu (1.085 mL, 4.34 mmol) je dodato. Nakon mešanja na st preko noći, smeša je koncentrovana do čvrste supstance, metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinat (65mg, 0.219 mmol) i prenet je do sledeće hemijske reakcije kakav jeste.

[0545] MS ESI m/z 298.1 (M+H)

[0546] 61C: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinska kiselina: u smešu metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinata (65 mg, 0.219 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (20.18 mg, 0.481 mmol) u vodi (1.5 mL). Nekoliko kapi metanola je dodato i smeša je mešana 2 h na st. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrstog proizvoda, 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinska kiselina, so litijuma, (63 mg, 0.202 mmol, 92 % prinos).

[0547] MS ESI m/z 284.0 (M+H)

[0548] 61: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinske kiseline (22 mg, 0.078 mmol), BOP (51.5 mg, 0.116 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (22.86 mg, 0.093 mmol) i Hünig-ove baze (0.068 mL, 0.388 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 4 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etil-N-(2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)nikotinamid (9.9 mg, 0.019 mmol, 24.47 % prinos).

[0549]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.25 (dt, J=19.0, 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=19.7, 7.7 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.73 - 4.46 (m, 4H), 2.93 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).

[0550] MS ESI m/z 511.1 (M+H)

Primer 62:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fen il]sulfanil}fenil)metil]piridin-3-karboksamid

[0551]

[0552] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (17 mg, 0.063 mmol), BOP (41.7 mg, 0.094 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (18.52 mg, 0.075 mmol) i Hünig-ove baze (0.055 mL, 0.315 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2-(hidroksimetil)fenil) tio)benzil)nikotinamid (13.7 mg, 0.026 mmol, 42.0 % prinos).

[0553]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 8H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.37 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.4 Hz, 2H).

[0554] MS ESI m/z 498 (M+H)

Primer 63:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfan il}fenil)metil]-2-propoksipiridin-3-karboksamid

[0555]

[0556] 63A: Propil 5-bromo-2-propoksinikotinat: u rastvor metil 5-bromo-2-hloronikotinata (0.56 g, 2.236 mmol) u THF-u (8 mL) na 0 °C je polako dodato 20% natrijum n-propoksida u npropanolu (2.331 mL, 4.92 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Etanol (10 mL) je dodat i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Reakciona smeša je ulivena u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 75 mL). Kombinovane organske supstance su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 24 g i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-25% EtOAc u heksanima. Dobijen je propil 5-bromo-2-propoksinikotinat (173 mg, 0.567 mmol, 25.4 % prinos).

[0557] MS ESI m/z 304.0 (M+H)

[0558] 63B: Propil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinat: u zatvorenoj epruveti od 40 mL, smeša bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (220 mg, 0.532 mmol), bis(pinakolato)diborona (169 mg, 0.665 mmol), kalijum acetata (157 mg, 1.597 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (19.48 mg, 0.027 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je mešana na 100 °C 1 h. Nakon hlađenja do st, propil 5-bromo-2-propoksinikotinat (173 mg, 0.573 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (16.96 mg, 0.026 mmol) su dodati i smeša je degasirana propuštanjem azota u mehurićima kroz istu tokom 5 min. 2 M K3PO4 (vod) (0.781 mL, 1.561 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je koncentrovana na Celite. Korišćenjem ISCO kolone od 40 g, sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Koncentracija frakcija koje sadrže proizvod dala je propil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinat (232 mg, 0.409 mmol, 79 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.

[0559] MS ESI m/z 556.3 (M+H)

[0560] 63C: Propil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinat, HCl: rastvor propil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinata (230 mg, 0.414 mmol) u 4 N HCl u dioksanu (1258 µl, 41.4 mmol) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca, propil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinat, HCl (171 mg, 0.415 mmol, 100 % prinos).

[0561] MS ESI m/z 356.3 (M+H)

[0562] 63D: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinska kiselina, so litijuma: u rastvor propil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinata, HCl (171 mg, 0.436 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (40.3 mg, 0.960 mmol) u vodi (1 mL). Nekoliko kapi metanola je dodato, i dobijeni rastvor je mešan preko noći na st. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinska kiselina, so litijuma (135 mg, 0.409 mmol, 94 % prinos).

[0563] MS ESI m/z 314.1 (M+H)

[0564] 63: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinske kiseline, soli litijuma (19 mg, 0.061 mmol), BOP (40.2 mg, 0.091 mmol), (2-((2-(aminometil)fenil)tio)fenil)metanola (17.85 mg, 0.073 mmol) i Hünig-ove baze (0.053 mL, 0.303 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2-(hidroksimetil)fenil)tio)benzil)-2-propoksinikotinamid (12.3 mg, 0.023 mmol, 37.1 % prinos).

[0565]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.36 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5.5 Hz, 4H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.79 (sxt, J=7.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS ESI m/z 541.2 (M+H)

Primer 64:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-(dimetilamino)-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0566]

[0567] 64A: Etil 5-bromo-2-fluoronikotinat: smeši 5-bromo-2-fluoronikotinske kiseline (600 mg, 2.73 mmol) u DMF-u (15 mL) dodat je kalijum karbonat (754 mg, 5.45 mmol) i jodoetan (0.264 mL, 3.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je razblažena do zapremine od 125 mL sa EtOAc. Organske supstance su isprane vodom, 10% LiCl rastvorom, zasićenim vodenim amonijum hloridom i slanim rastvorom. Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 24 g i prečišćen je pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-25% EtOAc u heksanima. Dobijen je etil 5-bromo-2-fluoronikotinat (511 mg, 2.019 mmol, 74.0 % prinos) kao kristalna bela čvrsta supstanca.

[0568]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 3H).

[0569] MS ESI m/z 249.9 (M+H)

[0570] 64B: Etil 5-bromo-2-(dimetilamino)nikotinat: u rastvor etil 5-bromo-2-fluoronikotinata (105 mg, 0.423 mmol) u THF-u (2 mL) dodat je dimetilamin (0.529 mL, 1.058 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i osušena pod vakuumom. Izolovan je etil 5-bromo-2-(dimetilamino)nikotinat (115 mg, 0.413 mmol, 97 %).

[0571] MS ESI m/z 275.0 (M+H)

[0572] 64C: Etil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinat: smeša bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (200 mg, 0.484 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (141 mg, 0.557 mmol), kalijum acetata (142 mg, 1.452 mmol), i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (19.76 mg, 0.024 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešana na 1 h na 100 °C. Nakon hlađenja do st, dodati su etil 5-bromo-2-(dimetilamino)nikotinat (115 mg, 0.421 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (13.59 mg, 0.021 mmol). Smeša je degasirana propuštanjem azota u mehurićima kroz istu 5 min.2M K3PO4(vod) (0.625 mL, 1.251 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 50 mL sa EtOAc. Organske supstance su isprane slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 12 g i prečišćen je pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod (209 mg, 0.377 mmol, 90 % prinos) kao bež čvrsta supstanca.

[0573] MS ESI m/z 527.1 (M+H)

[0574] 64D: Etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinat, HCl: u rastvor etil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinata (209 mg, 0.397 mmol) u DCE (0.4 mL) dodato je 4 N HCl u dioksanu (1.488 mL, 5.95 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca, etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinat, HCl (144 mg, 0.377 mmol, 95 % prinos). MS ESI m/z 327.1 (M+H)

[0575] 64E: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinska kiselina: u rastvor etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinata, HCl (144 mg, 0.397 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (36.6 mg, 0.873 mmol) u vodi (1 mL). Nekoliko kapi metanola je dodato, i reakciona smeša je mešana 3 d na st. Dodatni litijum hidroksid monohidrat (20 mg) kao rastvor u vodi (0.75 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno preko noći. Pokušana je ekstrakcija jedinjenja, međutim ostalo je u vodenom sloju. Vodeni sloj je koncentrovan do praha. Željeni proizvod je triturisan od soli sa izopropanolom. Organske supstance su koncentrovane do čvrste supstance da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinska kiselina (91 mg, 0.290 mmol, 73.0 % prinos).

[0576] MS ESI m/z 299.1 (M+H)

[0577] 64: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)nikotinske kiseline (19 mg, 0.064 mmol) BOP (42.3 mg, 0.096 mmol), 3-fenilbutan-1-amin, HCl (14.19 mg, 0.076 mmol) i Hünig-ove baze (0.056 mL, 0.318 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana 6 h na st. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)-N-(3-fenilbutil)nikotinamid (6.9 mg, 0.016 mmol, 24.97 % prinos).

[0578]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.30 (m, 5H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 6H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H).

[0579] MS ESI m/z 430 (M+H)

Primer 65:

2-Amino-5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0580]

[0581] Smeša 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinske kiseline (17 mg, 0.063 mmol) BOP (41.7 mg, 0.094 mmol), 3-fenilbutan-1-amin, HCl (14.02 mg, 0.075 mmol) i Hünig-ove baze (0.055 mL, 0.315 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana 6 h na st. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-amino-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fenilbutil)nikotinamid (12.5 mg, 0.031 mmol, 49.0 % prinos).

[0582]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.52 (m, 3H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 3.38 - 3.03 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H) 4 protona nedostaje zbog supresije vode.

[0583] MS ESI m/z 402.2 (M+H)

Primer 66:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etil-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0584]

[0585] Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinata (12 mg, 0.041 mmol), BOP (27.5 mg, 0.062 mmol), 3-fenilbutan-1-amin, HCl (9.25 mg, 0.050 mmol) i Hünigove baze (0.036 mL, 0.207 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana 6h na st. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-65% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etil-N-(3-fenilbutil)nikotinamid (6.4 mg, 0.015 mmol, 36.1 % prinos).

[0586] MS ESI m/z 414.9 (M+H)

Primer 67:

2-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-6-fluoro-N-(3-fenilbutil)hinolin-4-karboksamid

[0587]

[0588] Smeša 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilne kiseline (18 mg, 0.056 mmol), BOP (36.9 mg, 0.084 mmol), 3-fenilbutan-1-amin, HCl (12.41 mg, 0.067 mmol) i Hünig-ove baze (0.049 mL, 0.278 mmol) u DMF-u (1.0 mL) mešana je preko noći na st. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluoro-N-(3-fenilbutil)hinolin-4-karboksamid (12.6 mg, 0.027 mmol, 48.3 % prinos).

[0589]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.91 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).3 protona nisu uočena zbog supresije vode.

[0590] MS ESI m/z 455.1 (M+H)

Primer 68:

2-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoroh inolin-4-karboksamid

[0591]

[0592] Smeša 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-fluorohinolin-4-karboksilne kiseline (18 mg, 0.056 mmol), BOP (36.9 mg, 0.084 mmol), 1-benzil-1H-pirazol-4-amin, HCl (14.01 mg, 0.067 mmol) i Hünig-ove baze (0.039 mL, 0.223 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešana preko noći na st. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-fluorohinolin-4-karboksamid (13.0 mg, 0.027 mmol, 47.8 % prinos).

[0593]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 5.37 (s, 2H).

[0594] MS ESI m/z 478.9 (M+H)

Primer 69:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(3-fenilbutil)-2-propoksipiridin-3-k arboksamid

[0596] Smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-propoksinikotinata (16 mg, 0.050 mmol), BOP (33.2 mg, 0.075 mmol), 3-fenilbutan-1-amin, HCl (11.17 mg, 0.060 mmol) i Hünig-ove baze (0.044 mL, 0.251 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana preko noći na st. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 40-80% B tokom 20 min, zatim 3 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fenilbutil)-2-propoksinikotinamid (10.3 mg, 0.023 mmol, 45.3 % prinos).

[0597]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 6.04 (s, 2H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).

[0598] MS ESI m/z 445.3 (M+H)

Primer 70:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-(metilamino)-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0599]

[0600] 70A: Etil 5-bromo-2-(metilamino)nikotinat: u rastvor 64A (130 mg, 0.524 mmol) u THF-u (5 mL) dodat je 1 M metilamina u THF-u (0.655 mL, 1.310 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na st 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i particionisana između EtOAc (50 mL) i zasićenog vodenog amonijum hlorida (15 mL). Organske supstance su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da se dobije etil 5-bromo-2-(metilamino)nikotinat (125 mg, 0.458 mmol, 87 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS ESI m/z 260.9 (M+H)

[0601] 70B: Etil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino )nikotinat: u zatvorenu epruvetu od 20 mL, smeša bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (195 mg, 0.472 mmol), bis(pinakolato)diborona (150 mg, 0.590 mmol), kalijum acetata (139 mg, 1.416 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma (II) (17.26 mg, 0.024 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je mešana na 100 °C 1 h. Ohlađenoj reakcionoj smeši je dodat etil 5-bromo-2-(metilamino)nikotinat (125 mg, 0.482 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (14.97 mg, 0.023 mmol). Sirova smeša je degasirana prskanjem smeše tokom 5 min. 2 M K3PO4(vod) (0.689 mL, 1.378 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 15 min. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razblažena do zapremine od 50 mL sa EtOAc. Organske supstance su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je nanet na kolonu ISCO od 12 g i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije željeni proizvod (189 mg, 0.361 mmol, 79 % prinos) kao bež čvrsta supstanca. MS ESI m/z 513.4 (M+H)

[0602] 70C: 5-(2-((terc-Butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinska kiselina: u rastvor Etil 5-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino )nikotinata (189 mg, 0.369 mmol) u THF-u (3 mL) je dodat 1 N natrijum hidroksid (1.844 mL, 1.844 mmol) i nekoliko kapi metanola. Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirovi ostatak je zakišeljen do pH ~3 sa 1 N HCl (~5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x). Kombinovane organske supstance su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da se dobije 5-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinska kiselina (107 mg, 0.273 mmol, 74.0 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0603] MS ESI m/z 385.2 (M+H)

[0604] 70: Smeša 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)nikotinske kiseline (20 mg, 0.052 mmol), BOP (34.5 mg, 0.078 mmol) ,3-fenilbutan-1-amina, HCl (14.49 mg, 0.078 mmol) i Hünig-ove baze (0.045 mL, 0.260 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je razblažena do 50 mL sa EtOAc, zatim isprana sa 10% LiCl rastvorom i slanim rastvorom (2 x). Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je rastvoren u TFA (0.200 mL, 2.60 mmol), mešan 15 min i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metilamino)-N-(3-fenilbutil)nikotinamid (15 mg, 0.035 mmol, 67.3 % prinos).

[0605]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.21 -7.13 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.12 (td, J=13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0606] MS ESI m/z 416.2 (M+H)

Primer 71:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3R)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipr opil]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0608] 71A: 3-Amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol: u rastvor 3-(4-fluorofenil)-3-oksopropannitrila (1.73 g, 10.60 mmol) u THF-u (35.3 ml) dodat je BH3-dimetil sulfid (2 M u THF, 10.60 ml, 21.21 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH i zagrejana da refluksuje tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena je pomoću kolonske hromatografije na Isco sistemu (24 g, 0-10% [20 % (2 N NH3/MeOH)/DCM]/DCM) da se dobije 3-amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol (0.75 g, 4.43 mmol, 41.8 % prinos) kao viskozno žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 -7.35 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 4.75 (dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H). MS ESI m/z 170.1 (M+H)

[0609] 71: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metoksinikotinamid: u rastvor 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (100 mg, 0.351 mmol), 3-amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ola (104 mg, 0.613 mmol) i DIPEA (0.184 mL, 1.052 mmol) u DMF-u (1.5 mL) dodat je BOP (233 mg, 0.526 mmol) i reakciona smeša je mešana na st 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gel koloni sa CH2Cl2/MeOH (10/1) da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2 -metoksinikotinamid kao racemat. Ovo je dalje prečišćeno i enantiomeri su razdvojeni korišćenjem preparativne SFC u dva koraka sa sledećim uslovima: Waters Thar 350 Kolona: Princeton CN (3x25cm, 5mikrona); Temp kolone: 40 °C; Pritisak: 100 bar; Mobilna faza: A=CO2; B= MeOH w/0.1% NH4OH; Izokratski: A/B=70:30; Brzina protoka: 180mL/min; UV na 220 nm. Kolona: Princeton CN (5×25cm, 5 mikrona); Temp kolone: 30 °C; Pritisak: 100bar; Mobilna faza: A=CO2, B= MeOH w/0.1% NH4OH; Izokratski: A/B=55/45; Brzina protoka: 270mL/min; UV na 220 nm.

[0610] Frakcije sa pika 1 koncentrovane su da se dobije 71-1, enantiomer 1 (18.4 mg, 0.041 mmol, 12 % prinos). Frakcije sa pika 2 su koncentrovane da se dobije 71-2, enantiomer 2 (17.4 mg, 0.041 mmol, 11.4 % prinos).

[0611] 71-1, Enantiomer 1:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).

[0612] MS ESI m/z 437.0 (M+H).

[0613] 71-2, Enantiomer 2:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=7.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H).

[0614] MS ESI m/z 437.0 (M+H).

Primer 72:

2-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(3-fenilbutil)piridin-4-karboksamid

[0615]

[0616] 72A: Metil 2-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)izonikotinat: u zatvorenoj epruveti od 40 mL, smeša bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (375 mg, 0.907 mmol), bis(pinakolato)diborona (288 mg, 1.134 mmol), kalijum acetata (267 mg, 2.72 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (33.2 mg, 0.045 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešana na 100 °C 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do st i koncentrovana do čvrste supstance. Sirovoj čvrstoj supstanci je dodat metil 2-hloroizonikotinat (175 mg, 1.020 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (27.7 mg, 0.042 mmol) i dioksan (8 mL). Smeša je degasirana prskanjem sa nitrogenom tokom 5 min. 2 M K3PO4(vod) (1.275 mL, 2.55 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 25 min. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je koncentrovana na Celitu. Upotrebom ISCO kolone od 24 g, sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen metil 2-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)izonikotinat (367 mg, 0.743 mmol, 87 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. Materijal je prenet u narednu hemijsku reakciju kakav jeste.

[0617] 72B: 2-(2-((terc-Butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)izonikotinska kiselina: u rastvor metil 2-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)izonikotinata (367 mg, 0.782 mmol) u THF-u (8 mL) dodat je 1 N natrijum hidroksid (3.91 mL, 3.91 mmol) i nekoliko kapi metanola. Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je zakišeljen do pH ~3 sa 1 N HCl (~5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x). Kombinovane organske supstance su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da se dobije 2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)izonikotinska kiselina (192 mg, 0.513 mmol, 65.7 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0618] MS ESI m/z 356.1 (M+H)

[0619] 72C: terc-Butil (7-(4-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat: smeša 2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)izonikotinske kiseline (20 mg, 0.056 mmol) i BOP (37.3 mg, 0.084 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana 10 min na st. 3-Fenilbutan-1-amin, HCl (12.54 mg, 0.068 mmol) i Hünig-ova baza (0.049 mL, 0.281 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana 45 min na st. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine 50 mL sa EtOAc. Organske supstance su isprane sa 10% rastvorom litijum hlorida (1 x) i slanim rastvorom (2 x). Nakon sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata, organske supstance su filtrirane i koncentrovane da se dobije terc-butil (7-(4-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat (26 mg, 0.051 mmol, 90 %).

[0620] MS ESI m/z 487.1 (M+H)

[0621] 72: u rastvor terc-butil (7-(4-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamata (27 mg, 0.055 mmol) u DCM-u (1 mL) dodat je 4N HCl u dioksanu (0.169 mL, 5.55 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na st tokom vikenda. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-100% B tokom 20 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fenilbutil)izonikotinamid (4.6 mg, 0.012 mmol, 21.24 % prinos).

[0622]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0623] MS ESI m/z 387 (M+H)

Primer 73:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0624]

[0625] U rastvor terc-butil (7-(5-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamata (40 mg, 0.082 mmol) u DCM-u (1 mL) dodat je 4N HCl u dioksanu (0.250 mL, 8.22 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na st tokom vikenda. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 10-50% B tokom 20 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fenilbutil)nikotinamid (16.9 mg, 0.043 mmol, 52.7 % prinos).

[0626]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0627] MS ESI m/z 387 (M+H)

Primer 74:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0628]

[0629] 74A: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat: smeša 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (0.939 g, 4.41 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)nikotinata (1.55 g, 5.29 mmol), trikalijum fosfata (2 M u vodi) (6.61 mL, 13.22 mmol), i dioksanu (25 mL) je degasirana sa vakuumom i azotom (3x).

1,1'-Bis(difenillfosfino)ferocen paladijum dihlorid - CH2Cl2adukt (0.360 g, 0.441 mmol) je dodat, i reakciona smeša je degasirana (2x). Reakciona smeša je potopljena u uljanu kupku na 70 °C i mešana preko noći. Beli talog je zgusnut na dnu i na stranama posude. Heterogena reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i dobro isprana sa etil acetatom, vodom, i etil acetatom. Jedinjenje je osušeno da se dobije metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2- metoksinikotinat (0.630 g, 2.105 mmol, 47.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je prebačen u posudu za odvajanje, i organski sloj je sakupljen i ispran slanim rastvorom. Vodeni slojevi su sekvencijalno ekstrahovani etil acetatom (2 x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom i sonikovan. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakum filtracijom i ousšena dobro da se dobije metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat (0.280 g, 0.936 mmol, 21.23 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0630] MS ESI m/z 300.1 (M+H) 74B: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinska kiselina, so litijuma: smeša metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinata (0.728 g, 2.432 mmol) i litijum hidroksid monohidrata (0.102 g, 2.432 mmol) u smeši metanola (10 mL), tetrahidrofurana (10.00 mL), i vode (5.00 mL) je mešana na st sve dok reakcija nije postala homogena (~4-5 h). Reakcija je koncentrovana, osušena pod sniženim pritiskom tokom vikenda da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinska kiselina, so litijuma (0.711 g, 2.433 mmol, 100 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0631] MS ESI m/z 286.1 (M+H)

[0632] 74: u rastvor 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline, soli litijuma (35 mg, 0.123 mmol), (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (24.69 mg, 0.123 mmol) i Hünig-ove baze (0.107 mL, 0.613 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je BOP (65.1 mg, 0.147 mmol) i reakciona smeša je mešana na st 16 h. Reakciona smeša je prečišćena na Combiflash RF200 sa sledećim uslovima: Kolona: 43g C18 RediSep Reverzno fazna kolona, Rastvarač A: 0.1% TFA u vodi/MeOH (90/10) Rastvarač B: 0.1% TFA u vodi/MeOH (10/90) Brzina protoka: 40 mL/min. Start%B: 10% Finalan%B: 100% Talasna dužina 1: 254 Talasna dužina 1: 214. Izolovani proizvod je stavljen u etil acetat (100 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL), vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da se dobije 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid (41 mg).

[0633]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 -7.35 (m, 3H), 7.25 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H).

[0634] MS ESI m/z 459.3 (M+H)

[0635] Primer 75:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[3-(5-hloropiridin-2-il)-3-hidroksipr opil]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0636]

[0637] 75A: 3-Amino-1-(5-hloropiridin-2-il)propan-1-ol, 2 HCl je pripremljen od 3-(5-hloropiridin-2-il)-3-oksopropannitrila pomoću iste metode kao intermedijer 71A. 75: u rastvor 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (15 mg, 0.037 mmol), 3-amino-1-(5-hloropiridin-2-il)propan-1-ol, 2 HCl (7.17 mg, 0.028 mmol) i Hünig-ove baze (0.032 mL, 0.184 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je BOP (19.54 mg, 0.044 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-50% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije željeni proizvod (3.8 mg, 8.4 µmol, 22.6 %).

[0638]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 3H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.85 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (br dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H).

[0639] MS ESI m/z 454.1 (M+H)

Primer 76:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-pirazol-4-il }-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0641] 76A: 1-(1-Bromoetil)-4-fluorobenzen: rastvor 1-(4-fluorofenil)etanola (0.455 mL, 3.57 mmol) i fosfor tribromida (0.673 mL, 7.13 mmol) u CHCl3(10 mL) je zagrevan na 70 °C tokom 3 d. Reakciona smeša je kvenčovana u ledenoj vodi i razblažena u etil acetatu. Organski sloj je odvojen i ispran vodom što je praćeno slanim rastvorom, osušeno preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovano u vakuumu da se dobije sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel kolon sa heksanima/CH2Cl (2/1) da se dobije 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenzen (154 mg, 0.758mol, 21.3 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.23 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J=6.8 Hz, 3H).

[0642] 76B: 1-(1-(4-Fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazol: u rastvor 4-nitro-1H-pirazola (25 mg, 0.221 mmol) i kalijum karbonata (36.7 mg, 0.265 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenzen (44.9 mg, 0.221 mmol) na 23 °C i mešan tokom 2 h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću kolonske hromatografije na Isco sistemu (12 g, 0-50% EtOAc/heksan) da se dobije 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazol kao racemat. (42 mg, 0.179mol, 81 %).

[0643]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J=7.1 Hz, 3H).

[0644] MS ESI m/z 236.1 (M+H).

[0645] Racemski materijal je podvrgnut hiralnom prečišćavanju upotrebom sledećih uslova preparativne SFC: preparativna kolona: AD-H (3×25cm, 5µm, #122090); BPR pritisak: 100 bara; Temperatura: 35 °C; Brzina protoka: 150 mL/min; Mobilna faza: CO2/MeOH w 0.1% NH4OH (90/10); Talasna dužina detektora: 220 nm; Program odvajanja: nagomilano ubrizgavanje (eng. stack injection); ubrizgavanje: 0.5 mL sa vremenom ciklusa: 1.5 minuta; pripremanje uzorka: 42mg / 5mL MeOH, 8.4mg/mL; propusnost: 168mg/h. Frakcije iz pika 1 su koncentrovane da se dobije enantiomer 1 (76B-1, 11.7 mg, 0.050 mmol, 27.9 % prinos). MS ESI m/z 236.1 (M+H). Frakcije iz pika 2 su koncentrovane da se dobije enantiomer 2 (76B-2, 14.9 mg, 0.063 mmol, 35.5 % prinos).

[0646] 76C: rastvor suspenzije 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-nitro-1H-pirazola (enantiomer 1, 11.7 mg, 0.050 mmol), Pd/C (0.318 mg, 2.98 µmol) u MeOH-u (2 mL) pod 1 atm vodonika je mešan na 23 °C tokom 16 h. Filtracija reakcione smeše i koncentracija u vakuumu daju (1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amin (enantiomer 1) (7.8 mg, 0.038 mmol, 76%). MS ESI m/z 206.1 (M+H). (1-(1-(4-Fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amin (enantiomer 2) je reagovao pod sličnim uslovima da se dobije (1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amin (enantiomer 2) (10.8 mg, 0.053 mmol, 83 %).

[0647] MS ESI m/z 206.2 (M+H).

[0648] 76: Da bi se odvojili rastvori 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (22 mg, 0.077 mmol), jednog enantiomera 1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-pirazol-4-amina (10.29 mg, 0.050 mmol) i Hünig-ove baze (0.040 mL, 0.231 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je BOP (40.9 mg, 0.093 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 2 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije proizvod, 76-1 (10 mg, 0.021 mmol, 36.6 %) i proizvod, 76-2 (13.4 mg, 0.028 mmol, 36.8%).

[0649] 76-1 Enantiomer 1:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (br dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.63 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H). MS ESI m/z 473.1 (M+H)

[0650] 76-2 Enantiomer 2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.6 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.79 (br d, J=6.9 Hz, 3H).

[0651] MS ESI m/z 473.3 (M+H)

Primer 77:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroksipropil]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0652]

[0653] 77A: 3-Amino-1-(5-hloropiridin-2-il)propan-1-ol, 2 HCl je pripremljen od 3-(3,4-difluorofenil)-3-oksopropannitrila pomoću iste metode kao intermedijer 71A. 77: u rastvor 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (20 mg, 0.070 mmol), 3-amino-1-(3,4-difluorofenil)propan-1-ola (8.53 mg, 0.046 mmol) i Hünig-ove baze (0.037 mL, 0.210 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je BOP (46.5 mg, 0.105 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 1 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-60% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije proizvod (11.2 mg, 24.6 µmol, 35.2 %).

[0654]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.53 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.70 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 0.20 - 0.12 (m, 1H).

[0655] MS ESI m/z 455.2 (M+H)

Primer 78:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0656]

[0657] U rastvor 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (20 mg, 0.070 mmol), 3-amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ola (7.71 mg, 0.046 mmol) i Hünig-ove baze (0.037 mL, 0.210 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je BOP (46.5 mg, 0.105 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 4 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 10-70% B over 18 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije proizvod (11.1 mg, 25.4 µmol, 36.3 %).

[0658]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (br dd, J=7.5, 6.1 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.53 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.38 (br q, J=6.1 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=12.9, 6.5 Hz, 2H).

[0659] MS ESI m/z 437.3 (M+H)

Primer 79:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[4-fluoro-2-(oksolan-3-iloksi)fenil] metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0660]

[0661] 79A: 4-Fluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril: u rastvor tetrahidrofuran-3-ola (0.33 mL, 4.03 mmol) u THF-u (7 mL) dodat je NaH (60 mas%, 138 mg, 3.45 mmol). Nakon mešanja 15 min, dodat je 2,4-difluorobenzonitril (0.4 g, 2.88 mmol). Nakon mešanja na st 1 h, reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje koji sadrži zasićeni vodeni natrijum bikarbonat i dihlorometan. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x). Kombinovane organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na Biotage sistemu (10 -30% EtOAc/heksan). Proizvod (400 mg, 1.930 mmol, 67 %) je izolovan kao bela čvrsta supstanca.

[0662]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.62 (m, 1 H), 6.70-6.82 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 1 H), 4.91-5.01 (m, 1 H), 3.90-4.17 (m, 4 H), 2.12 - 2.35 (m, 2 H).

[0663] 79B: (4-Fluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)metanamin, so HCl: u rastvor 4-fluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitrila (400 mg, 1.930 mmol) u EtOH (50 mL) u Parr-ovom šejkeru dodato je 10% Pd/C (sa 2 vrha špatule). Reakciona smeša je mešana pod vodonikom od 50 psi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen u EtOAC i ponovo filtriran kroz Celite. Sirovi ostatak je stavljen u etar i tretiran sa HCl (2 M u etru, 4 mL). Proizvod (395 mg, 83 %) je izolovan kao bela čvrsta supstanca.

[0664]<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (dd, J=8.31, 6.80 Hz, 1 H), 6.61 (td, J=8.31, 2.52 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=10.70, 2.39 Hz, 1 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 3.86 - 4.04 (m, 4 H), 3.77 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H).

[0665] 79: u bočicu koja je napunjena sa 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinskom kiselinom, Na<+>(25 mg, 0.081 mmol) u DMF-u (406 µl) dodat je (4-fluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)metanamin, HCl (20.09 mg, 0.081 mmol), Hünig-ova baza (42.5 µl, 0.243 mmol) i BOP (35.9 mg, 0.081 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Prinos proizvoda bio je 5.5 mg.

[0666]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 6.76 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 4.42 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H). MS ESI m/z 479.1 (M+H)

Primer 80:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[4-fluoro-2-(oksan-4-iloksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0667]

[0668] 80A: 4-Fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzonitril: u rastvor tetrahidro-4H-piran-4-ola (0.37 mL, 3.92 mmol) u THF-u (7 mL) dodat je NaH (60 mas%, 138 mg, 3.45 mmol). Nakon mešanja 45 min, 2,4-difluorobenzonitril (0.4 g, 2.88 mmol) je dodat. Nakon mešanja na st 1 h, reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje koji sadrži zasićeni vodeni natrijum bikarbonat i dihlorometan. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x). Kombinovane organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na Biotage sistemu (10 - 30% EtOAc/heksan). Proizvod (280 mg, 1.266 mmol, 44 %) je izolovan kao bela čvrsta supstanca.

[0669]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (dd, J=8.56, 6.30 Hz, 1 H), 6.72 (ddd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=10.58, 2.27 Hz, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, J=7.11, 7.11, 3.65, 3.53 Hz, 1 H), 4.00 (ddd, J=11.46, 7.43, 3.78 Hz, 2 H), 3.63 (ddd, J=11.46, 7.43, 3.53 Hz, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H).

[0670] 80B: (4-Fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metanamin, so HCl: u rastvor 4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzonitrila (280 mg, 1.266 mmol) u EtOH (50 mL) u Parr-ovom šejkeru je dodat 10% Pd/C (sa 2 vrha špatule). Reakciona smeša je mešana pod vodonikom od 50 psi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je stavljen u EtOAC i ponovo filtriran kroz Celite. Sirovi ostatak je stavljen u etar i tretiran sa HCl (2 M u etru, 4 mL). Proizvod (286 mg, 86 %) je izolovan kao bela čvrsta supstanca.

[0671]<1>H NMR (slobodna baza, 400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J=7.10 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 2 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (ddd, J=11.46, 7.93, 3.27 Hz, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H).

[0672] 80: U bočicu koja je napunjena sa 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinskom kiselinom, Na<+>(25 mg, 0.081 mmol) u DMF-u (406 µl) dodat je (4-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)fenil)metanamin, HCl (21.23 mg, 0.081 mmol), Hünigova baza (42.5 µl, 0.243 mmol) i BOP (35.9 mg, 0.081 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 19 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Prinos proizvoda je 9.4 mg.

[0673]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.68 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 6.73 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.46 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 1.98 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 1.60 (m, 2H) Napomena: CH2 iz THP prstena se ne pojavljuje – sakriven pod suprimiranim pikom vode.

[0674] MS ESI m/z 493.1 (M+H)

Primer 81:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0675]

[0676] 81A: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat: smeša 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (0.2 g, 0.939 mmol), metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinata (0.330 g, 1.127 mmol), trikalijum fosfata (2 M, 1.408 ml, 2.82 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum dihlorid - CH2Cl2adukta (0.038 g, 0.047 mmol) i tetrahidrofurana (4.69 ml) je degasirana prskanjem sa azotom (3 min). Reakcija je zagrevana na 80 °C preko noći. Dodat je dodatni katalizator (5%) i zagrevanje je nastavljeno 2 h. Nakon hlađenja do st, dodata je voda. Nakon mešanja tokom 20 min, čvrsti proizvod je izolovan. Čvrst proizvod je ispran sa dihlorometanom. Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat (90 mg, 0.301 mmol, 32.0 % prinos) je izolovan kao tamnožuta čvrsta supstanca.

[0677] MS ESI m/z 300.1 (M+H)

[0678] 81B: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat, litijumova so: u smešu metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinata (300 mg, 1.002 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (50.5 mg, 1.203 mmol) u vodi (0.5 mL). Nekoliko kapi metanola je dodato, i dobijena smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance da se dobije 5-(2-amino

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat, so litijuma (232 mg, 0.770 mmol, 77 % prinos). Materijal je korišćen kakav jeste u hemijskoj reakciji u nastavku.

[0679] MS ESI m/z 286.0 (M+H)

[0680] 81: smeša litijum 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinata (65 mg, 0.223 mmol), BOP (148 mg, 0.335 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)fenil)metanamina (49.5 mg, 0.279 mmol) i Hünig-ove baze (0.195 mL, 1.116 mmol) u DMF-u-u (3 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100mL) i isprana sa vodom (1 x), 10% LiCl rastvorom (1 x) i slanim rastvorom (1 x). Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM. Ostatak je dalje prečišćen sa drugom kolonom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksan. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)benzil)-2-metoksinikotinamid (25 mg, 0.054 mmol, 24.19 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0681]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).

[0682] MS ESI m/z 445.1 (M+H)

Primer 82:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0683]

[0684] 82A: Etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat: u bočicu koja je napunjena sa etil 5-bromo-2-metilnikotinatomom (48.8 mg, 0.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) (60.9 mg, 0.240 mmol), kalijum acetatom (29.4 mg, 0.300 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom(16.33 mg, 0.020 mmol) dodat je 1,4-dioksan (1000 µl). Reakciona smeša je poprskana sa azotom tokom 5 min. Bočica je zatvorena i zagrejana na 80 °C 3 h i 90 °C 1 h. Nakon hlađenja do st, dodat je 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin (38.3 mg, 0.180 mmol) a zatim kalijum karbonat (2 M, 250 µl, 0.500 mmol). Smeša je poprskana sa azotom ponovo tokom 3 min. Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do st. Dodata je voda i čvrst proizvod je izolovan vakuum filtracijom, ispiranjem sa vodom. Etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat (45.8 mg, 0.154 mmol, 77 % prinos) je izolovan kao braon čvrsta supstanca.

[0685] MS ESI m/z 298.1 (M+H)

[0686] 82B: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat, natrijumova so: u posudu sa okruglim dnom koja je napunjena sa etil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinatom (45.8 mg, 0.154 mmol) u etanolu (770 µl) dodat je natrijum hidroksid (1 N, 308 µl, 0.308 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i osušena preko noći pod vakuumom. Materijal je korišćen kakav jeste u sledećoj hemijskoj reakciji.

[0687] MS ESI m/z 270.1 (M+H)

[0688] 82: U bočicu koja je napunjena sa 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinskom kiselinom, Na+ (21.92 mg, 0.075 mmol) u DMF-u (375 µl) dodat je 3-fenilbutan-1-amin, HCl (13.93 mg, 0.075 mmol), Hunigova baza (39.3 µl, 0.225 mmol) i BOP (33.2 mg, 0.075 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-100% B tokom 20 min, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Prinos proizvoda je 10.7 mg.

[0689]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.54 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H) Napomena: Nepoznati pik na 3.54 ppm MS ESI m/z 401.1 (M+H)

Primer 83:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-hlorop iridin-3-karboksamid

[0690]

[0691] 83A: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat: u bočicu koja je napunjena sa metil 5-bromo-2-hloronikotinatom (50 mg, 0.200 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) (60.8 mg, 0.240 mmol), kalijum acetatom (29.4 mg, 0.299 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom (16.30 mg, 0.020 mmol) dodat je 1,4-dioksan (998 µl). Reakciona smeša je poprskana sa azotom tokom 5 min. Bočica je zatvorena i zagrejana na 80 °C 3 h i 90 °C 1 h. Nakon hlađenja do st, 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin (38.3 mg, 0.180 mmol) je dodat a zatim kalijum karbonat (2 M, 250 µl, 0.499 mmol). Smeša je poprskana sa azotom tokom 3 min. Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C 1 h i ohlađena do st preko noći. Dodata je voda i čvrst proizvod je izolovan vakuumskom filtracijom, ispiranjem sa vodom. Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat (53 mg, 0.175 mmol, 87 % prinos) je izolovan kao žuta čvrsta supstanca.

[0692] MS ESI m/z 304.0 (M+H)

[0693] 83B: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinat, natrijumova so: u posudu sa okruglim dnom koja je napunjena sa metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinatom (53 mg, 0.175 mmol) u metanolu (873 µl) dodat je natrijum hidroksid (1 N, 349 µl, 0.349 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i osušena preko noći pod vakuumom. Koristi se kakva jeste u hemijskoj reakciji u nastavku.

[0694] MS ESI m/z 290.0 (M+H)

[0695] 83: U bočicu koja je napunjena sa 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloronikotinskom kiselinom, Na+ (27.5 mg, 0.088 mmol) u DMF-u (440 µl) dodat je 1-benzil-1H-pirazol-4-amin (15.24 mg, 0.088 mmol), Hunigova baza (46.1 µl, 0.264 mmol) i BOP (38.9 mg, 0.088 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-100% B tokom 20 minuta, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Prinos od proizvoda je 4.6 mg (10.3 µmol, 11.3 %).

[0696]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).

[0697] MS ESI m/z 445.2 (M+H)

Primer 84:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksi piridin-3-karboksamid

[0698]

[0699] 84A: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat: u bočicu koja je napunjena sa metil 5-bromo-2-metoksinikotinatom (0.13 g, 0.528 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) (0.161 g, 0.634 mmol), kalijum acetatom (0.078 g, 0.792 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom (0.043 g, 0.053 mmol) dodat je 1,4-dioksan (2.64 ml). Reakciona smeša je poprskana sa azotom tokom 5 min. Bočica je zatvorena i zagrejana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do st. 7-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin (0.050 g, 0.235 mmol) je dodat a zatim kalijum karbonat (2 M, 0.660 ml, 1.321 mmol). Smeša je poprskana sa azotom ponovo tokom 3 min. Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrejana na 100 °C 45 min. Reakciona smeša je ohlađena do st i razblažena sa vodom. Nataložena čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom, ispiranjem sa vodom. Proizvod metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat (68 mg, 0.227 mmol, 43.0 % prinos) je izolovan kao bledo siva čvrsta supstanca.

[0700] MS ESI m/z 300.0 (M+H)

[0701] 84B: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat, natrijumova so: u posudu sa okruglim dnom koja je napunjena sa metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinatom (68.3 mg, 0.228 mmol) u metanolu (1141 µl) dodat je natrijum hidroksid (1 N, 685 µl, 0.685 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 3 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i materijal je osušen pod vakuumom preko noći. Materijal je korišćen kakav jeste u hemijskoj reakciji u nastavku.

[0702] MS ESI m/z 286.0 (M+H)

[0703] 84: U posudu sa okruglim dnom koja je napunjena sa 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinskom kiselinom, Na<+>(0.2 g, 0.649 mmol) u DMF-u (3.24 ml) dodat je 1-benzil-1H pirazol-4-amin, HCl (0.136 g, 0.649 mmol), Hunigova baza (0.340 ml, 1.946 mmol) i BOP (0.287 g, 0.649 mmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Dodatni BOP i amin su dodati i mešanje je nastavljeno 60 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i čvrst proizvod je izolovan vakuumskom filtracijom, ispiranjem sa vodom. Čvrst proizvod je triturisan sa vodom i DCM. 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksi nikotinamid (45.3 mg, 0.101 mmol, 15.53 % prinos) je izolovan kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0704]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 6.06 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

[0705] MS ESI m/z 441.2 (M+H)

Primer 85:

5-{2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid

[0706]

[0707] 85A: 5-Borono-2-metoksinikotinska kiselina, litijumova so: u posudu sa okruglim dnom koja je napunjena sa metil 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nikotinatom (0.5 g, 1.706 mmol) u tetrahidrofuranu (6.40 ml) i vodi (2.132 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.215 g, 5.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i osušena preko noći pod vakuumom. Korišćen je sirovi materijal u sledećem koraku MS ESI m/z 198.0 (M+H)

[0708] 85B: (6-Metoksi-5-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-3-il)boronska kiselina: u rastvor 5-borono-2-metoksinikotinske kiseline, soli litijuma (0.348 g, 1.706 mmol), 3-fenilbutan-1-amin, HCl (0.317 g, 1.706 mmol) i Hünig-ove baze (0.626 ml, 3.58 mmol) u DMF-u (5.69 ml) dodat je BOP (0.755 g, 1.706 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc koja je isprana sa 10% LiCl rastvorom (2 x),vodom i slanim rastvorom. Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu. Materijal je osušen pod vakuumom preko noći. Izolovana je (6-etoksi-5-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-3-il)boronska kiselina (0.54 g, 1.65 mmol, 96 %).

[0709] MS ESI m/z 319.0 (M+H)

[0710] 85: U bočicu koja sadrži 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin (17 mg, 0.080 mmol) dodata je (6-metoksi-5-((3-fenilbutil)karbamoil)piridin-3-il)boronska kiselina (13 mg, 0.040 mmol), trikalijum fosfat (25 mg, 0.120 mmol) u vodi (60 µL), 1,1'bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ii)dihlorid dihlorometan kompleks (3.27 mg, 4.00 µmol) i dioksan (0.4 mL). Reakciona smeša je poprskana sa azotom i zagrevana do 100 °C tokom 2.5 h. Nakon hlađenja do st, sirova reakciona smeša je prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 25-65% B tokom 20 minuta, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboksamid (5 mg, 0.012 mmol, 29 %).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.22 -3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 1.83 (q, J=7.3 Hz, 2H).

[0711] MS ESI m/z 417.1 (M+H)

Primer 86:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etil-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi) fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0712]

[0713] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etilnikotinske kiseline (15 mg, 0.053 mmol) i BOP (35.1 mg, 0.079 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (14.40 mg, 0.069 mmol) i Hünig-ove baze (0.046 mL, 0.265 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša koja sadrži proizvod je prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 19-59% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etil-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamid (6.5 mg, 0.013 mmol, 25.4 % prinos)

[0714]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 4.55 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.17 (br t, J=7.4 Hz, 3H). MS ESI m/z 475.3 (M+H)

Primer 87:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil] (deutero)metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0715]

[0716] 87A: 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzilamin-d2: u smešu 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzonitrila (374 mg, 1.823 mmol) i natrijum borodeuterida (176 mg, 4.19 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C dodavan je tokom 45 min, jod (463 mg, 1.823 mmol) kao rastvor u 4 ml THF. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje tokom 2 h. Nakon hlađenja do 0 °C, 6 N HCl (2 ml) je pažljivo dodat. Ova smeša je zagrevana da refluksuje tokom 30 min. Nakon hlađenja do st, smeša je particionisana između EtOAc (40 mL) i 1 N NaOH (40 mL). Organski sloj je opran vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Posle sušenja nakon anhidrovanog natrijum sulfata, organski sloj je filtriran i koncentrovan da se dobije 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzilamin-d2 (385 mg, 1.823 mmol, 100 % prinos). Materijal sadrži brojne sporedne proizvode i korišćen je kakav jeste.

[0717] 87: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (25 mg, 0.088 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamin-d2, HCl (26.0 mg, 0.105 mmol), BOP (42.6 mg, 0.096 mmol) i Et3N (0.037 mL, 0.263 mmol) u DMF-u (0.8 mL) je agitirana na st tokom 4 h. Reakciona smeša koja sadrži proizvod je prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 5 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije.

[0718]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) nedostaju izmenljivi protoni.

[0719] MS ESI m/z 479.1 (M+H)

Primer 88:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluoro fenil](deutero)metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0720]

[0721] 88A: 2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzonitril: u rastvor 3,5-difluoro-2-hidroksibenzonitrila (413 mg, 2.66 mmol) u DMF-u (6 mL) dodat je kalijum karbonat (552 mg, 3.99 mmol). Nakon 10 min, dodat je (bromometil)ciklopropan (0.284 mL, 2.93 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na st. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 100 mL sa EtOAc i dodata je voda (10 mL). Vodeni sloj je ekstahovan sa etil acetatom (1 × 20 mL). Kombinovane organske supstance su isprane sa 10% rastvorom litijum hlorida (2 x) i slanim rastvorom. Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do ulja. Sirovo ulje je naneto na ISCO kolonu od 40 g i prečišćeno pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je 2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzonitril (515 mg, 2.339 mmol, 88 % prinos) kao žuto ulje.

[0722]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (ddd, J=11.7, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=8.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.31 -0.25 (m, 2H).

[0723] MS (ESI) m/z 210.1 (M+H)

[0724] 88B: (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metan-d2-amin: u smešu 2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzonitrila (255 mg, 1.219 mmol) i natrijum borodeuterida (117 mg, 2.80 mmol) u THF-u (7 mL) na 0 °C tokom 45 min, dodavan je jod (309 mg, 1.219 mmol) kao rastvor na 2.5 ml THF. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje tokom 2 h. Nakon hlađenja do 0 °C, 6 N HCl (1.75 ml) je pažljivo dodat. Ova smeša je vraćena da refluksuje tokom 30 min. Nakon hlađenja do st, smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etrom. Vodeni sloj je bazifikovan sa 1 N NaOH (30 ml), zatim ekstahovan sa EtOAc (3 × 50 mL). Organski sloj je opran vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Nakon sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtracije, organski sloj je koncentrovan da se dobije

[0725] (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metan-d2-amin (157 mg, 0.693 mmol, 56.8 %) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca.

[0726]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 6.96 (m, 2H), 3.79 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.17 (br. s., 1H), 0.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 0.25 (br. s., 2H).

[0727] MS (ESI) m/z 216.1 (M+H)

[0728] 88: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (15 mg, 0.053 mmol) i BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metan-d2-amina (13.58 mg, 0.063 mmol) i Hünig-ove baze (0.046 mL, 0.263 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st 3 d. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 25-65% B tokom 20 min, zatim 3 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metil-d2)-2-metoksinikotinamid (8.8 mg, 0.018 mmol, 34.3 % prinos).

[0729]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.30 (br d, J=4.9 Hz, 2H).

[0730] MS ESI m/z 483.3 (M+H)

Primer 89:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]etil}-2-metoksipiridin-3-karboksamid

[0731]

89A: 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanon: u rastvor 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzonitrila (410 mg, 1.999 mmol) u etil etru (15 mL) na -78 °C dodavan je metillitijum, 1.6 M (4.37 mL, 7.00 mmol) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78 °C 2 h. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (5 mL). Smeša je ostavljena da se snažno meša dok se zagreva do st. Smeša je particionisana između etra (40 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan do žutog ulja. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na ISCO kertridžu sa silika gelom od 24 g, eluiranjem sa 0-50% EtOAc/heksan gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanon (114 mg, 0.513 mmol, 25.7 % prinos) kao svetlo žuta tečnost.

[0732]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.23 -7.15 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.0 Hz, 3H).

[0733] 89B: 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanamin: rastvor 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanona (110 mg, 0.495 mmol), amonijum acetata (382 mg, 4.95 mmol) i natrijum cijanoborohidrida (37.3 mg, 0.594 mmol) u EtOH-u (4 mL) je mešan na st 4 d. Reakciona smeša je koncentrovana do gustog uljastog ostatka. Ostatak je particionisan između EtOAc (50 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (40 mL). Organski sloj je opran vodom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL). Nakon sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtracije, organski sloj je koncentrovan da se dobije 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanamin (110 mg, 0.493 mmol, 100 %) kao žuto ulje. Sirovi materijal je korišćen kakav jeste u hemiji u nastavku.

[0734] 89: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline, soli litijuma (30 mg, 0.102 mmol), 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (45.6 mg, 0.204 mmol), BOP (49.7 mg, 0.112 mmol) i Et3N (0.043 mL, 0.307 mmol) u DMF-u (0.8 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil )etil)-2-metoksinikotinamid (18.9 mg, 0.038 mmol, 37.3 %). Ovaj materijal je podvrgnut hiralnoj SFC da bi se izolovali pojedinačni enantiomeri 89-1 (7.2 mg, 0.015 mmol) i 89-2 (7.0 mg, 0.014 mmol).

[0735] Racemat:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H).

[0736] MS (ESI) m/z 491.2 (M+H)

[0737] 89-1:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 -7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 2H), 5.33 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0738] 89-2:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.27 -7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 2H), 5.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).

Primer 90:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-(deutero)metoksi-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamid

[0739]

[0740] 90A: Metil d35-bromo-2-metoksi d3-nikotinat: natrijum (0.385 g, 16.77 mmol) je dodat u CD3OD (10 mL) i mešano je dok reakcija nije bila kompletna. Dodat je metil 5-bromo-2-hloronikotinat (1.5 g, 5.99 mmol) i mešano je tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata. Filtracija i koncentracija dale su proizvod koji je identifikovan kao smeša metil d35-bromo-2-metoksi d3-nikotinata i etil 5-bromo-2-metoksi d3-nikotinata (1.012 g). MS (ESI) m/z 252.1 (M+H) i 262.1 (M+H)

[0741] 90B: Metil-d35-(2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3) nikotinat: smeša 1A (310 mg, 0.750 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (286 mg, 1.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (61.3 mg, 0.075 mmol) i kalijum acetata (221 mg, 2.250 mmol) u dioksanu (6 mL) je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do st, 90A (284 mg, 0.751 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (30.7 mg, 0.038 mmol) u dioksanu (5 mL) je degasiran propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. 2 M K3PO4(vod) (1.126 mL, 2.253 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je particionisana između EtOAc (40 mL) i slanog rastvora (30 mL). Nakon sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtracije, organski sloj je koncentrovan da se dobije tamni ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatogarfijom na ISCO silika gel kertridžu od 24 g, eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksan gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije željeni proizvod, zajedno sa etil estrom (380 mg, 0.752 mmol, 100 % prinos) kao tamno žuta čvrsta supstanca.

[0742] ME (ESI) m/z 506.4 (M+H)

[0743] 90C: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat-d6: rastvor 90B (380 mg, 0.752 mmol) u TFA (1737 µl, 22.55 mmol) je ostavljen da stoji na st tokom 1 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je ko-evaporisan iz EtOAc/heptan (3 x). Ostatak je particionisan između etra (25 mL) i vode (20 mL). Etarski sloj je ekstahovan sa 1 N HCl (20 mL) i kombinovani vodeni slojevi su bazifikovani do pH 8 sa 1.5 M rastvora dvobaznog kalijum fosfata. Nakon stajanja tokom 15 min, suspenzija je filtrirana i kolač od filtera je ispran sa vodom i osušen da se dobije metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat-d6(229 mg, 0.750 mmol, 100 % prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca, pomešana sa analogom etil estra.

[0744] MS (ESI) m/z 306.2 (M+H)

[0745] 90D: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinska kiselina-d-3, litijumova so: u suspenziju od 90C (223 mg, 0.730 mmol) u THF-u (6 mL) na st dodat je LiOH, hidrat (39.9 mg, 0.949 mmol) kao rastvor u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je osušen da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinska kiselina-d3, so litijuma (217 mg, 0.730 mmol, 100 % prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca.

[0746] MS (ESI) m/z 289.2 (M+H)

[0747] 90: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline-d3, soli litijuma (15 mg, 0.050 mmol), (2-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (11.57 mg, 0.061 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) i Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(2-(trifluorometoksi)benzil )nikotinamid-d3(11.6 mg, 0.024 mmol, 47.8 %).

[0748]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.59 (d, J=6.1 Hz, 2H).

[0749] MS ESI m/z 461.9 (M+H)

Primer 91:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(deutero)metoksipiridin-3-karboksamid

[0750]

[0751] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline-d3, soli litijuma (15 mg, 0.050 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (11.69 mg, 0.061 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) i Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-metoksinikotinamid-d3(11.5 mg, 0.024 mmol, 47.2 %).

[0752]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.53 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.86 - 7.58 (m, 3H), 7.41 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.97 (br s, 2H), 4.60 (br s, 2H).

[0753] MS ESI m/z 464.3 (M+H)

Primer 92:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil] metil}-2-(deutero)metoksipiridin-3-karboksamid

[0754]

[0755] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline-d3, soli litijuma (15 mg, 0.050 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (12.66 mg, 0.061 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) i Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2 -metoksinikotinamid-d3(6.3 mg, 0.013 mmol, 25.8 %).

[0756] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H).

[0757] MS ESI m/z 480 (M+H)

Primer 93:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil] (deutero)metil}-2-(deutero)metoksipiridin-3-karboksamid

[0758]

[0759] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline-d3, soli litijuma (15 mg, 0.050 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamin-d2 (32.0 mg, 0.151 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) i Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 5 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2 -metoksinikotinamid-d3(11.2 mg, 0.023 mmol, 45.6 %).

[0760] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.95 (m, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.9 Hz, 1H) Napomena: nedostaju 2 zamenljiva protona.

[0761] MS ESI m/z 482.1 (M+H)

Primer 94:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluoro fenil]metil}-2-(deutero)metoksipiridin-3-karboksamid

[0762]

[0763] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline-d3, soli litijuma (15 mg, 0.050 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofenil)metanamina (10.76 mg, 0.050 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) i Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-70% B tokom 25 min, zatim 5 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzil)-2-metoksinikotinamid-d3(5.6 mg, 0.011 mmol, 22.7 %).

[0764]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.65 - 4.42 (m, 1H), 3.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.31 -1.16 (m, 1H), 0.64 - 0.50 (m, 2H), 0.36 - 0.17 (m, 2H).

[0765] MS ESI m/z 483.9 (M+H)

Primer 95:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-(deutero)metoksi-N-{1-[2-(trifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamid

[0766]

[0767] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline-d3, soli litijuma (25 mg, 0.084 mmol), 1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (51.8 mg, 0.252 mmol), BOP (40.9 mg, 0.092 mmol) i Et3N (0.035 mL, 0.252 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 20-60% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamid-d3(18.0 mg, 0.036 mmol, 42.8 %). Racemat je odvojen upotrebom prečišćavanja hiralnom SFC da se dobije enantiomer koji eluira prvi, 95-1 (6.0 mg, 0.012 mmol, 14.26 %) i enantiomer koji eluira drugi 95-2 (5.8 mg, 0.012 mmol, 13.9 %).

[0768] Racemat:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.41 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.9 Hz, 3H).

[0769] MS ESI m/z 476.4 (M+H)

[0770] Izomer koji eluira prvi:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.05 (br s, 2H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0771] Izomer koji eluira drugi:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.04 (br s, 2H), 5.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).

Primer 96:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil] metil}-2-(deutero)metilpiridin-3-karboksamid

[0772]

[0773] 96A: u rastvor 1B (200 mg, 0.397 mmol), tri-terc-butilfosfonijum tetrafluoroborata (13.82 mg, 0.048 mmol), paladijum(II) acetata (8.91 mg, 0.040 mmol) i cink bromida (26.8 mg, 0.119 mmol) u THF-u (1 mL) dodat je CD3MgI (1.270 mL, 1.270 mmol) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st tokom 2 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (30 mL) i zasićenog rastvora amonijum hlorida (30 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (25 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije ostatak koji je ~3:1 početni materijal:proizvod. Sirovi ostatak od reakcije je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima. Sirovi materijal iz drugog izlaganja reakcionim uslovima je prečišćen kolonskom hromatografijom na ISCO kertridžu sa silika gelom od 12 g, eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksan gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat-d3(22 mg, 0.057 mmol, 14.34 % prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca.

[0774] MS (ESI) m/z 387.2 (M+H)

[0775] 96B: Metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat-d3: metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat-d3(22 mg, 0.057 mmol) je rastvoren u TFA i rastvor je ostavljen da stoji na st tokom 1 h. TFA je uklonjen u vakuumu i ostatak je ko-evaporisan iz EtOAc/Heptan. Ostatak je stavljen u vodu i pH je podešen do 9 sa 1.5 M dvobaznog rastvora kalijum fosfata. Filtracijom i sušenjem dobijen je metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinat-d3kao tamnožuta čvrsta supstanca. Materijal je prenet kakav jeste u sledeću hemijsku reakciju.

[0776] MS (ESI) m/z 287.2 (M+H)

[0777] 96C: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-trideuterometilnikotinska kiselina, litijumova so: smeša metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-tridueterometilnikotinata (16 mg, 0.056 mmol) u THF-u (1 mL) je tretirana sa rastvorom LiOH, hidratom (3.05 mg, 0.073 mmol) u vodi (0.2 mL) na st. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na st tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je osušen da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-trideuterometilnikotinska kiselina, so litijuma (15 mg, 0.053 mmol, 95 % prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 273.2 (M+H)

[0778] 96: smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-trideuterometilnikotinske kiseline, soli litijuma (15 mg, 0.053 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamina (13.38 mg, 0.064 mmol), BOP (25.9 mg, 0.059 mmol) i Et3N (0.022 mL, 0.160 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je agitirana na st tokom 3 h. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 22-47% B tokom 20 min, zatim 2 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2 -trideuterometilnikotinamid (11.7 mg, 0.023 mmol, 44.0 %).

[0779]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.41 -7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H).

[0780] MS ESI m/z 464.3 (M+H)

Primer 97:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fen il]etil}-2-(deutero)metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamid

[0782] 97A: Metil-d35-bromo-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinat: u brzo mešanu smešu 5-bromo-2-hidroksi-6-metilnikotinske kiseline (1.20 g, 5.17 mmol) i jodometana-d3(1.931 mL, 31.0 mmol) u hloroformu (100 mL) dodat je srebrni karbonat (7.13 g, 25.9 mmol). Reakciona smeša je mešana u mraku [omot od aluminijumske folije] tokom 4 d. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, zatim je koncentrovana do ulja. Ovaj materijal je nanet na ISCO kolonu od 40 g i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-75% EtOAc u heksanima. Dobijen je 97A (732 mg, 2.64 mmol, 51.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0783] MS (ESI) m/z 268.0 (M+H)

[0784] 97B: Metil-d35-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinat: u zatvorenu epruvetu od 40 mL, smeša 1A (475 mg, 1.149 mmol), bis(pinakolato)diborona (365 mg, 1.437 mmol), kalijum acetata (338 mg, 3.45 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (42.1 mg, 0.057 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) je mešana na 100 °C. Nakon 45 minuta, reakcija je ohlađena do st.97A (299 mg, 1.124 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (36.6 mg, 0.056 mmol) su dodati i smeša je degasirana azotnim prskanjem tokom 5 min. 2 M K3PO4(vod) (1.686 mL, 3.37 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 10 min. Reakciona smeša je razblažena do ukupne zapremine od 150mL sa EtOAc i isprana slanim rastvorom. Nakon sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtracije i koncentracije u vakuumu, sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 40 g i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Dobijen je etil-d35-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinat (545 mg, 0.996 mmol, 89 % prinos) kao kristalna bež čvrsta supstanca.

[0785] MS (ESI) m/z 520.5 (M+H)

[0786] 97C: Metil-d35-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinat: smeša 97B (545 mg, 1.049 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st tokom 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance. Ostatak je razmućen u vodenom zasićenom natrijum bikarbonatu, zatim ekstrahovan sa EtOAc (4 x). Kombinovane organske supstance su isprane sa slanim rastvorom i osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata. Kaša je filtrirana i koncentrovana da se dobije metil-d35-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinat (359 mg, 1.012 mmol, 96 % prinos) kao slobodna baza.

[0787] MS (ESI) m/z 320.2 (M+H)

[0788] 97D: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinska kiselina: u smešu metil-d35-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinata (359 mg, 1.124 mmol) u tetrahidrofuranu (11 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (56.6 mg, 1.349 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na st. Dodatni litijum hidroksid monohidrat (18 mg) je dodat i mešanje je nastavljeno 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i korišćena kakva jeste u hemijskoj reakciji u nastavku. Dobijena je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinske kiseline, so litijuma (333 mg, 0.991 mmol, 88 % prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca.

[0789] MS (ESI) m/z 303.1

[0790] 97: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinske kiseline, soli litijuma (35 mg, 0.116 mmol) i BOP (77 mg, 0.174 mmol), 1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (25.8 mg, 0.116 mmol) i Hünig-ove baze (0.101 mL, 0.579 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-80% B tokom 20 min, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije racemat 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil )etil)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinamid (13.8 mg, 0.027 mmol, 23.25 % prinos). Naknadnim hiralnim odvajanjem dobijen je enantiomer koji prvi eluira, 97-1 (5.6 mg, 10.93 µmol, 9.44 % prinos) i enantiomer koji eluira drugi, 97-2 (5.4 mg, 10.53 µmol, 9.10 % prinos).

[0791] Izomer koji eluira prvi:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (kvin, J=7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0792] Izomer koji eluira drugi: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ¿ 8.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (kvin, J=7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0793] MS ESI m/z 508.1 (M+H)

Primer 98:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-(deutero)metoksi-6-metil-N-{1-[2-(tr ifluorometoksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamid

[0794]

[0795] Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinske kiseline (35 mg, 0.116 mmol) i BOP (77 mg, 0.174 mmol), 1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etanamina (30.9 mg, 0.151 mmol) i Hünig-ove baze (0.101 mL, 0.579 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 40-80% B tokom 20 minuta, zatim 5 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije racemat 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metil-N-(1-(2-(trifluor ometoksi)fenil)etil)nikotinamid (15.8 mg, 0.032 mmol, 27.6 % prinos). Naknadnim hiralnim odvajanjem je dobijen enantiomer koji eluira prvi, 98-1 (5.2 mg, 10.52 µmol, 9.08 % prinos) i enantiomer koji eluira drugi, 98-2 (5.3 mg, 10.61 µmol, 9.17 % prinos).

[0796] Izomer koji eluira prvi:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.40 (kvin, J=7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).

[0797] Izomer koji eluira drugi:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.40 (kvin, J=7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).

[0798] MS ESI m/z 490.2 (M+H)

Primer 99:

5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] etil}-2-metilpiridin-3-karboksamid

[0799]

[0800] 99A: 1-(2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanamin: rastvor 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanona (805 mg, 3.91 mmol), amonijum acetata (3010 mg, 39.1 mmol) i natrijum cijanoborohidrida (294 mg, 4.69 mmol) u etanolu (18 mL) je mešana na st tokom 3 d.0

[0801] Reakciona smeša je koncentrovana do gustog uljastog ostatka. Ostatak je particionisan između EtOAc (50 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata 40 (mL). Organski sloj je opran vodom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL). Nakon sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtracije, organski sloj je koncentrovan da se dobije 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanamin (777 mg, 3.19 mmol, 82 % prinos) kao ulje od ćilibara. Sirovi proizvod korišćen je kakav jeste u hemiji u nastavku.

[0802] 99: Smeša 82B (32 mg, 0.119 mmol), BOP (79 mg, 0.178 mmol), 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanamina (24.62 mg, 0.119 mmol) i Hünig-ove baze (0.104 mL, 0.594 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 15-55% B tokom 20 min, zatim 5 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije racemat 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metilnikotinamid (19.9 mg, 0.043 mmol, 36.2 % prinos). Naknadnim hiralnim odvajanjem dobijen je enantiomer koji eluira prvi, 99-1 (7.7 mg, 0.017 mmol, 13.99 % prinos) i enantiomer koji se drugi eluira, 99-2 (7.6 mg, 0.017 mmol, 13.95 % prinos).

[0803]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.41 (kvin, J=7.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H).

[0804] MS ESI m/z 459.1 (M+H)

Tabela 1: Jedinjenja u tabeli 1 su pripremljena na sličan način kao primeri 81 i 84.

Tabela 2. Jedinjenja u Tabeli 1 su pripremljena na sličan način kao primer 1.

,

r -2 3 , , , : .

, , , , 4 , , 0 6

, , , , ,

Tabela 4. Jedinjenja u Tabeli 1 pripremljena su na sličan način primeru 3.

Tabela 5. Jedinjenja u Tabeli 1 pripremljena su na sličan način primeru 82.

Tabela 6. Jedinjenja u Tabeli 1 pripremljena su na sličan način primeru 17.

Tabela 7. Jedinjenja u Tabeli 1 pripremljena su na sličan način primeru 13.

0

, 0 6 , , -8 , , , , 0 4 . a d

, 6 1 , , 3

Primer 282: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi-d2)-3,5-difluorobenzil)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinamid

[0805]

[0806] 282A: Ciklopropilmetanol-d2: u smešu ciklopropankarboksilne kiseline (0.319 mL, 4 mmol) i natrijum borodeuterida (0.385 g, 9.20 mmol) u THF-u (20 mL) na 0 °C dodavan je jod (1.015 g, 4.00 mmol) kao rastvor na 4 ml THF tokom 45 min. Reakciona smeša je mešana na st tokom 18 h. Reakcija je ponovo ohlađena do 0 °C i veoma pažljivo je kvenčovana sa 1N HCl (10 ml). Dobijeni rastvor je particionisan između etil etra (50 ml) i 1.5M rastvora dvobaznog kalijum fosfata (50 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50 ml), osušen (MgSO4) i koncentrovan da se dobije ciklopropilmetanol-d2 kao žuta tečnost koja je korišćena kakva jeste u sledećem koraku.

[0807]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H).

[0808] 282B: 2-(Ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzonitril-d2: u rastvor 3,5-difluoro-2-hidroksibenzonitrila (400 mg, 2.58 mmol), ciklopropilmetanola-d2 (229 mg, 3.09 mmol) i trifenilfosfina (947 mg, 3.61 mmol) u THF-u (15 mL) na 0 °C dodat je DIAD (0.752 mL, 3.87 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na st i mešana je na st tokom 3 d. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu, i ostatak je hromatografisan na ISCO kertridžu sa silika gelom od 40 gm, eluiranjem sa 0-50% EtOAc/heksan gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije 2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzonitril-d2 (515 mg, 2.438 mmol, 95 % prinos) kao žuto ulje koje je korišćeno kakvo jeste u sledećem koraku.

[0809]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (ddd, J=11.7, 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 1H), 0.63 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.20 (m, 2H).

[0810] 282C: 2-(Ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzilamin-d2: u suspenziju litijum aluminijum hidrida (367 mg, 9.68 mmol) u dietil etru (25 mL) na 0 °C dodavan je u kapima tokom 15 min rastvor 2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzonitrila-d2 (511 mg, 2.419 mmol) u 5 ml etra. Nakon zagrevanja do st, reakciona smeša je ostavljena da se meša na st preko noći. Nakon ponovnog hlađenja na 0 °C, voda (0.5 ml) je veoma pažljivo dodata da bi se minimizirala evolucija gasa. Dodat je 15% NaOH (0.5 ml) a zatim voda (1.5 ml). Nakon mešanja 1 h, dodat je anhidrovani magnezijum sulfat. Filtracija i koncentracija filtrata dale su 2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorobenzilamin-d2 (427 mg, 1.984 mmol, 82 % prinos) kao bezbojno ulje koje je preneto dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0811]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (dt, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.35 - 0.22 (m, 2H) NH2 protoni nedostaju. 282: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinske kiseline (20 mg, 0.066 mmol), pripremljena kao u Primeru 97, BOP (43.9 mg, 0.099 mmol), (2-(ciklopropilmetoksi-d2)-3,5-difluorofenil)metanamina (14.24 mg, 0.066 mmol) i Hünig-ove baza (0.058 mL, 0.331 mmol) u DMF-u (1.0 mL) je mešana na st tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena do 75 mL sa EtOAc, zatim isprana sa 10% LiCl (2 x) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirova reakciona smeša je prečišćena pomoću fleš hromatografije upotrebom ISCO kolone od 4g, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima, zatim 0-10% MeOH u DCM. Ostala je nečistoća, pa je materijal ponovo prečišćen Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 30-70% B tokom 20 minuta, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Ovo je dalo 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi-d2)-3,5-difluorobenzil)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinamid (9.3 mg, 0.019 mmol, 28 % prinos).

[0812] MS ESI m/z 500.3 (M+H)

[0813]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 1.24 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H)

Tabela 8: Jedinjenja u Tabeli 8 pripremljena su na sličan način kao primeri 90 i 282.

Primer 286: (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2,6-dimetilnikotinamid

[0814]

[0815] 286A: (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid: titanijum(IV) izopropoksid (5.69 mL, 19.22 mmol) je dodat u THF (20 mL) rastvor 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzaldehida (2.0 g, 9.61 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (1.165 g, 9.61 mmol) na st i mešano je tokom 72 h. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem slanog rastvora (10 mL) i heksana (10 mL) na 0 °C.

[0816] Smeša je filtrirana kroz celite jastuče, i jastuče je isprano sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski rastvori osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gel koloni sa Heksani/EtOAc (100/0 do 50/50) da se dobije (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2.827 g, 8.73 mmol, 91 % prinos).

[0817] MS ESI m/z 312.0 (M+H) 286B: (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamid: u rastvor (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.827 g, 9.08 mmol) u THF-u (40 mL) dodat je metil-d3-magnezijum jodid, 1 M u Et2O (13.62 mL, 13.62 mmol) u kapima na -40 °C. Temperatura je održavana na -40 °C tokom 6 h, zatim je zagrejana do 23 °C i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana do oko 10 mL i kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom (50 mL) na 0 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (50 mL) i osušene preko Na2SO4. Filtracija i koncentracija dale su sirovi proizvod, (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3.2 g, 9.12 mmol, 100 % prinos).

[0818] MS ESI m/z 331.0 (M+H)

[0819] 286C: (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamid: (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3.2 g, 9.69 mmol) je odvojen pomoću hiralne HPLC. HPLC: Kolona:Fenomenexprime S5-C18 4.6 x 50mm; Vreme gradijenta: 3 min; Brzina protoka = 4 ml/min; Rastvarač A = 10% MeOH - 90% Voda - 0.2% H3PO4; Rastvarač B = 90% MeOH - 10% voda - 0.2% H3PO4; Po;etni % B = 0; Finalni % B = 100.

[0820] Frakcije sa pika 1 su sakupljene kao (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.608 g, 4.84 mmol, 50 % prinos). HPLC: 99.5 %, rt= 2.557 min.

[0821] MS ESI m/z 331.1 (M+H)

[0822] Frakcije sa pika 2 su sakupljene kao (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0.97 g, 2.87 mmol, 30 % prinos). HPLC: 97.6 %, rt= 2.578 min.

[0823] MS ESI m/z 331.1 (M+H)

[0824] 286D: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amin, HCl: rastvor (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.608 g, 4.87 mmol) i HCl, 4 M u 1,4-dioksanu (7.30 mL, 29.2 mmol) u THF-u (10 mL) je mešan na 23 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i triturisana u etru (10 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena kao (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amin, HCl (996 mg, 3.79 mmol, 78 % prinos).

[0825] MS ESI m/z 227.1 (M+H)

[0826]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H).

[0827] 286: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetilnikotinske kiseline (15 mg, 0.053 mmol), kako je pripremljena u primeru 16, BOP (35.1 mg, 0.079 mmol), (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-2,2,2-d3-1-amina, HCl (15.30 mg, 0.058 mmol) i Hünigove baze (0.046 mL, 0.265 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je razblažena do 2 mL sa metanolom, zatim je filtrirana. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 17-57% B tokom 20 minuta, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2,6-dimetilnikotinamid (13.8 mg, 0.028 mmol, 53 % prinos).

[0828] MS ESI m/z 492.0 (M+H)

[0829] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 6.94 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 6H)

Tabela 9: Jedinjenja u tabeli 9 pripremljena su na sličan način kao primeri 16, 47, 79, 80, 87,

282 i, 286.

Primer 298: 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(1-metil-<1>H-pirazol-3-il)benzil)-2-metilnikotinamid

[0830]

[0831] 298A: Benzil (2-bromo-5-fluorobenzil)karbamat: u smešu (2-bromo-5fluorofenil)metanamina (1.00 g, 4.90 mmol) u THF-u (17 mL) dodat je N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (1.832 g, 7.35 mmol) i TEA (1.708 mL, 12.25 mmol) i dobijena smeša je mešana na st preko noći. Proizvod je particionisan između EtOAc (90 mL) i vode (20 mL). EtOAc sloj je ispran slanim rastvorom, zatim je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen upotrebom fleš kolonske hromatografije na ISCO koloni od 24g, eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima. Dobijen je benzil (2-bromo-5-fluorobenzil)karbamat (1.33 g, 3.74 mmol, 76 % prinos) kao bezbojno ulje koje je postalo kristalno bela čvrsta supstanca na vakuum pumpi. Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0832] MS ESI m/z 338.2 (M+H)

[0833] 298B: Terc-butil (5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)karbamat: smeša terc-butil (5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)karbamata (65 mg, 0.185 mmol), 3-bromo-1-metil-1H-pirazola (44.7 mg, 0.278 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (7.56 mg, 9.25 µmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je degasirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. Trikalijum fosfat, 2M vod. (0.278 mL, 0.555 mmol) je dodat, bočica je čvrsto zatvorena, i reakciona smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 10 min. Reakciona smeša je koncentrovana na Celite, zatim prečišćena pomoću kolonske hromatografije upotrebom ISCO kolone od 12g i eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima. Dobijen je terc-butil (5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)karbamat (23 mg, 0.075 mmol, 41 % prinos). Materijal je korišćen u hemijskoj reakciji u nastavku kakav jeste.

[0834] MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0835] 298C: (5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)metanamin, HCl: u rastvor terc-butil (5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)karbamata (23 mg, 0.075 mmol) u DCM-u (1 mL) dodata je HCl, 4M u 1,4-dioksanu (0.621 mL, 2.486 mmol). Dobijen rastvor je mešan 3 h na st. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance, zatim je korišćena kakva jeste u sledećem koraku. Dobijen je 5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)metanamin, HCl (20 mg, 0.074 mmol, 99 % sirovog prinosa.

[0836] MS ESI m/z 206.1 (M+H)

[0837] 298: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (15 mg, 0.056 mmol), kao što je pripremljena u primeru 5, BOP (37.0 mg, 0.084 mmol), (5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)metanamin, HCl (16.16 mg, 0.067 mmol), Hunigove baze (0.049 mL, 0.279 mmol) i DMF (1.0 mL) je mešana na st tokom 2 d. Smeša je rastvorena u MeOH (2 mL), zatim je filtrirana. Sirova reakciona smeša je prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 0 minutno zadržavanje na 8% B, 8-48% B tokom 20 minuta, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min; Temperatura kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto pomoću MS i UV signala. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-metilnikotinamid (21.5 mg, 0.047 mmol, 85 % prinos).

[0838] MS ESI m/z 457.4 (M+H)

[0839] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.95 (m, 2H), 8.65 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.76 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).

Tabela 10. Jedinjenja u tabeli 10 pripremljena su na sličan način primerima 16, 47, 79, 80, 87,

282, 286, 287, i 298.

Tabela 11. Jedinjenja u tabeli 11 pripremljena su na sličan način kao primeri 86 i 286.

Tabela 12. Jedinjenja u tabeli 12 pripremljena su na sličan način kao primeri 96 i 97.

Primer 325: (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metoksi-N,6-dimetilnikotinamid

[0840]

[0841] 325A: (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid: Titanijum(IV) izopropoksid (5.69 mL, 19.22 mmol) je dodat THF (20 mL) rastvoru 2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzaldehida (2.0 g, 9.61 mmol) i (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (1.165 g, 9.61 mmol) na st i mešano je tokom 24 h. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem slanog rastvora (10 mL) i heksana (10 mL) na 0 °C. Smeša je filtrirana kroz jastuče celite i isprana je sa etil acetatom (2 x 75 mL). Kombinovani organski rastvori osušeni su preko natrijum sulfata, proceđeni (TiO2 se istaložio iz organskog sloja) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gel koloni sa Heksani/EtOAc (100/0 to 50/50) da se dobije (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.92 g, 6.11 mmol, 64 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0842]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 9H).

[0843] 325B: (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid: u rastvor (S,E)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.92 g, 6.17 mmol) u THF-u (30 mL) dodat je metilmagnezijum bromid (2.70 mL, 8.11 mmol) u kapima na -65 °C. Temperatura je održavana tokom 8 h, zatim je reakciona smeša zagrejana na 23 °C i mešana je 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana do oko 10 mL i kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom na 0 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (50 mL) i osušene preko Na2SO4. Filtracija i koncentracija dale su sirovi proizvod, (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.49 g, 4.32 mmol, 70 % prinos), koji sadrži ~30% S,S-izomera.

[0844] MS ESI m/z 328.3 (M+H)

[0845] Materijal je dalje prečišćen pomoću hiralne HPLC. Uslovi: Kolona: (RR)Whelko-o1 (3x25cm, 10um); Temp. kolone 345 0 °C; Povratni pritisak: 100bar; Brzina protoka: 180mL/min; Mobilna faza: CO2/ IPA =95:5; Zapremina ubrizgavanja: 3.75mL (15mg/ml); Program za ubrizgavanje: nagomilan (eng. stacked) (2.5min/po ciklusu); talasna dužina detektora: 220 nm; Rastvarač za uzorke: MEOH/IPA=1:1(V: V).

[0846] Frakcije od vrha 1 (vreme zadržavanja= 5.68 min) sakupljene su kao (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (820 mg, 2.480 mmol, 55 % prinos), kristalno bela čvrsta supstanca.

[0847] Frakcije od vrha 2 (vreme zadržavanja= 6.69 min) sakupljene su kao (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (350 mg, 1.037 mmol, 23 % prinos), bezbojno ulje.

[0848] Deprotekcija svakog izomera je izvršena zasebno.

[0849] 325C: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amin, HCl: u rastvor (S)-N-((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (820 mg, 2.505 mmol) u THF-u (5 mL) dodata je HCl, 4 M u dioksanu (3.76 mL, 15.03 mmol). Nakon mešanja 1 h na st, reakciona smeša je koncentrovana i triturisana u etru (20 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena kao (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amin, HCl (555 mg, 2.031 mmol, 81 % prinos). Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0850] MS ESI m/z 223.9 (M+H)

[0851] 325D: terc-butil (R)-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat: smeša (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amina, HCl (200 mg, 0.770 mmol), BOC-anhidrida (0.268 mL, 1.155 mmol) i Et3N (0.376 mL, 2.70 mmol) u THF-u (10 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (30 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan da se dobije čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je hromatografisan na ISCO kertridžu sa silika gelom od 12 g, eluiranjem sa 0-40% EtOAc/heksan gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije terc-butil (R)-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat (230 mg, 0.711 mmol, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0852] MS ESI m/z 268.1 (M-C(CH3)3+H)

[0853] 325E: (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-N-metiletan-1-amin: u suspenziju LAH (162 mg, 4.27 mmol) u dietil etru (4 mL) na 0 °C dodat je u kapima tokom 5 min rastvor tercbutil (R)-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamata (230 mg, 0.711 mmol) u dietil etru (4 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do st i mešana je preko noći. THF (5 ml) je dodat i reakcija je zagrevana do 50 °C tokom 8 h. Nakon hlađenja do 0 °C i sa izuzetnom pažnjom, dodati su voda (0.3 mL), a potom 15% NaOH (0.3 mL) i voda (0.9 mL). Nakon mešanje supsenzije 1 h, anhidrovani magnezijum sulfat je dodat i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da se dobije (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-N-metiletan-1-amin (149 mg, 0.628 mmol, 88 % prinos) kao bezbojno ulje. Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0854] MS ESI m/z 238.4 (M+H) 325: smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (20 mg, 0.067 mmol), napravljene kao u primeru 3, (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-N-metiletan-1-amina (23.78 mg, 0.100 mmol), BOP (32.5 mg, 0.074 mmol) i Et3N (0.028 mL, 0.200 mmol) u DMF-u (0.3 mL) je agitirana na st tokom 3 d. Reakcija je filtrirana i prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 18-58% B tokom 25 minuta, zatim 6 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metoksi-N,6-dimetilnikotinamid (14.4 mg, 0.027 mmol, 40 % prinos).

[0855] MS ESI m/z 519.4 (M+H)

[0856]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.46 -7.25 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.03 - 5.81 (m, 1H), 5.13 - 4.86 (m, 1H), 3.93 (br s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.57 (br d, J=6.4 Hz, 3H).

Primer 326: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid

[0857]

[0858] 326A: 3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)benzonitril: rastvor 2-(bromometil)-3-fluorobenzonitrila (250 mg, 1.168 mmol), pirolidina (0.288 mL, 3.50 mmol) i Et3N (0.488 mL, 3.50 mmol) u acetonitrilu (6 mL) je mešan na st tokom 16 h. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (30 ml) i vode (30 ml). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije 3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)benzonitril (235 mg, 1.151 mmol, 99 % prinos) kao žuto ulje.

[0859] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.87 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.46 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 4H).

[0860] 326B: (3-Fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)metanamin: u suspenziju LAH (175 mg, 4.60 mmol) u dietil etru (10 mL) na 0 °C dodat je (3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)metanamin kao rastvor u dietil etru (10 mL) u kapima tokom pet min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do st i mešana je preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i voda (0.1 mL) je pažljivo dodata. 15% NaOH (0.1 mL) i voda (0.3 mL) dodati su sekvencijalno i dobijena smeša je ostavljena da se meša na st tokom 1 h. Anhidrovani magnezijum sulfat je dodat i suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOAc (20 mL). Filtrat je koncentrovan da se dobije (3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)metanamin (223 mg, 1.071 mmol, 93 % prinos) kao ulje ćilibara.

[0861] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (td, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=9.7, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.53 (td, J=5.5, 1.5 Hz, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 4H).

[0862] 326: smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metilnikotinske kiseline (15 mg, 0.050 mmol), napravljene kao u primeru 3, (3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)metanamina (12.53 mg, 0.060 mmol), BOP (24.38 mg, 0.055 mmol) i Et3N (0.021 mL, 0.150 mmol) u DMF-u (0.3 mL) je agitirana na st tokom 3 d. Reakcija je filtrirana i prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 3-43% B tokom 20 minuta, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamid (25.1 mg, 0.051 mmol, 99 % prinos).

[0863] MS ESI m/z 490.0 (M+H)

[0864] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.75 - 4.47 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (br s, 2H), 1.90 (br s, 2H) Nedostaje NH2 i 2 protona su sakrivena ispod vodenog pika.

Tabela 13. Jedinjenja u tabeli 13 pripremljena su na sličan način kao primeri 2, 3, 5, 6, 9, 81, 84,

96, 97, i 286.

Primer 368: 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamid

[0865]

[0866] 368A: Metil 6-hloro-5-(2-(di-(terc-butil karbamoil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinat: mešanoj sirovoj 2-(di-(terc-butil karbamoil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)boronskoj kiselini (234 mg, 0.618 mmol), koja je pripremljena kao u primeru 13, dodat je metil 6-hloro-5-jodonikotinat (175 mg, 0.588 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (19.17 mg, 0.029 mmol) i smeša je degasirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (0.882 mL, 1.765 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 85 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je koncentrovana na Celite. Materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije upotrebom ISCO silika kolone od 40 g i eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže proizvod koncentrovane su da bi se dobio metil 6-hloro-5-(2-(di-(terc-butil karbamoil)aminoil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piiidin-7-il)nikotinat (295 mg, 0.527 mmol, 90 % prinos) kao braon čvrsta supstanca.

[0867] MS ESI m/z 504.1 (M+H)

[0868] 368B: Metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloronikotinat: mešana smeša metil 6-hloro-5-(2-(di-(terc-butil karbamoil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinata (295 mg, 0.570 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na st tokom 45 min. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja. Ulje je suspendovano u vodi, bazifikovano sa 1.5M K2HPO4rastvorom. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 x). Kombinovani EtOAc slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata. Smeša je filtrirana i koncentrovana da se dobije metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloronikotinat (111 mg, 0.342 mmol, 60 % prinos) kao slobodna baza. Sirovi materijal je prenet bez daljeg prečišćavanja.

[0869] MS ESI m/z 304.0 (M+H)

[0870] 368C: 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloronikotinska kiselina, litijumova so: u smešu metil 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloronikotinata (111 mg, 0.349 mmol) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (17.59 mg, 0.419 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i korišćena kakva jeste u sledećem koraku. Dobijena je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloronikotinske kiseline, so litijuma (100 mg, 0.338 mmol, 97 % prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca.

[0871] MS ESI m/z 290.2 (M+H)

[0872] 368: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloronikotinske kiseline, soli litijuma (15 mg, 0.052 mmol), (2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)metanamin, HCl (13.74 mg, 0.056 mmol), BOP (34.4 mg, 0.078 mmol) i Hünig-ove baze (0.045 mL, 0.259 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešana na st tokom 3 d. Reakciona smeša je razblažena do 2 mL sa metanolom, zatim filtrirana. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 19-59% B tokom 20 minuta, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamid (7.1 mg, 0.014 mmol, 27 % prinos).

[0873] MS ESI m/z 481.1 (M+H)

[0874] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.58 (br d, J=5.2 Hz, 2H).

Tabela 14. Jedinjenja u tabeli 14 pripremljena su na sličan način kao u primeru 368.

[0875] Primer 374: (S)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metoksi-5-(2-(metilamino)imidazo[1,2-b]pindazin-6-il)nikotinamid

[0876] 374A: Bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin: DMAP (2.294 g, 18.78 mmol) i BOK-anhidrid (27.2 mL, 117 mmol) u acetonitrilu (100 mL) dodati su smeši 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (10 g, 46.9 mmol) u DCM-u (100 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je bila prethodno apsorbovana na Celite i prečišćena pomoću kolonske hromatografije upotrebom ISCO silika gel kertridža od 220 g, eluiranjem sa 0-100%EtOAc/heksan gradijentom. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije bis-Boc-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin (17.88 g, 43.3 mmol, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0877]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).

[0878] 374B: Terc-butil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat: smeša bis-tercbutil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamata (532 mg, 1.287 mmol) i NaOH, 1M (2.57 mL, 2.57 mmol) u MeOH (10 mL) je mešana na st tokom 24 h. Proizvod se istaložio iz rastvora. Proizvod je uklonjen filtriranjem, ispran sa metanolom i zatim dietil etrom da se dobije terc-butil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat (379 mg, 1.150 mmol, 89 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0879] MS ESI m/z 312.3 (M+H).

[0880] 374C: Terc-butil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)(metil)karbamat: u rastvor terc-butil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamata (200 mg, 0.639 mmol) u THF-u (5 mL) je dodat natrijum hidrid (51.1 mg, 1.277 mmol). Dobijena smeša je mešana 10 min pre nego što je dodat jodometan (0.060 mL, 0.958 mmol) i dobijena smeša je mešana 4 h na st. Reakciona smeša je particionisana između EtOAc (100 mL) i vode (20 mL). EtOAc sloj je ispran sa 10% vod. LiCl (2 x) i slanim rastvorom. Rastvor je osušen preko natrijum sulfata, zatim filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije terc-butil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)(metil)karbamat (199 mg, 0.547 mmol, 86 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0881] MS ESI m/z 413.1 (M+H)

[0882] 374D: (2-(Metil(terc-butil karbamoil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)boronska kiselina: smeša terc-butil (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)(metil)karbamata (111 mg, 0.339 mmol), bis(pinakolato)diborona (129 mg, 0.509 mmol), kalijum acetata (100 mg, 1.018 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (27.7 mg, 0.034 mmol) je zagrejana na 100 °C tokom 75 min. Reakciona smeša je ohlađena do st i preneta direktno u sledeći korak.374E: Metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat: mešanoj sirovoj smeši koja sadrži (2-(metil(terc-butil karbamoil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)boronsku kiselinu je dodat metil 5-bromo-2-metoksinikotinat (85 mg, 0.345 mmol) i 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (11.26 mg, 0.017 mmol). Smeša je degasirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (0.518 mL, 1.036 mmol) je brzo dodato i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 25 min. Materijal je prečiščen pomoću fleš hromatografije upotrebom 40g ISCO kolone i eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane da se dobije metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinat (118 mg, 0.271 mmol, 78 % prinos) kao kristalna bež čvrsta supstanca.

[0883] MS ESI m/z 414.5 (M+H)

[0884] 374F: 5-(2-((Terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinska kiselina, litijumova so: u smešu metil 5-(2-((tercbutoksikarbonil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinata (118 mg, 0.285 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat rastvor litijum hidroksid monohidrata (14.37 mg, 0.342 mmol) u vodi (1.5 mL), i dobijena smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline, so litijuma kao tamnožuta čvrsta supstanca. Sirovi materijal je korišćen kakav jeste u sledećem koraku.

[0885] MS ESI m/z 400.5 (M+H).

[0886] 374: Smeša 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(metil) amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoksinikotinske kiseline, soli litijuma (15 mg, 0.038 mmol), BOP (24.92 mg, 0.056 mmol), (S)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amina, HCl (10.73 mg, 0.041 mmol) i Hünigove baze (0.033 mL, 0.188 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešana na st preko noći. Smeša je particionisana između EtOAc (75 mL) i 10% vod. LiCl (20 mL). EtOAc sloj je ispran još jedan put sa 10% vod. LiCl i slanim rastvorom. Rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je rastvoren u TFA (2 mL) i mešan tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja, zatim rastvorena u DMSO (2 mL) i prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline; Gradijent: 40-70% B tokom 25 minuta, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije (S)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metoksi-5-(2-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinamid (12.5 mg, 0.025 mmol, 65 % prinos).

[0887] MS ESI m/z 506.3 (M+H)

[0888] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.31 (m, 1H), 5.37 (kvin, J=7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)

Primer 375: (R)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metil-5-(2-((metild3)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinamid

[0889]

[0890] (R)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metil-5-(2-((metil-d3)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinamid: pripremljen na sličan način kao primer 374. Smeša 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(metil-d3)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (22 mg, 0.057 mmol), BOP (37.8 mg, 0.085 mmol), (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amin, HCl (16.26 mg, 0.063 mmol), i Hünig-ove baze (0.050 mL, 0.285 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešana na st tokom vikenda. Sirova reakciona smeša je particionisana između EtOAc (75 mL) i 10% vod. LiCl (20 mL). Organske supstance su isprane sa 10% vod. LiCl i slanim rastvorom. Rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je nanet na ISCO kolonu od 4g i prečišćen pomoću fleš hromatografije da se dobije 25mg Boc-zaštićeno jedinjenje. Ovaj materijal je rastvoren u TFA (2 mL) i mešan je tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 0 minuta zadržavanja na 19% B, 19-59% B tokom 20 minuta, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min; Temperature kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto pomoću MS i UV signala. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je (R)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metil-5-(2-((metil-d3)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinamid (3.6mg, 7.02 µmol, 12 % prinos).

[0891] MS ESI m/z 492.4 (M+H).

[0892] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.92 (m, 2H), 8.68 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H).

Primer 376: 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamid

[0893]

[0894] 376A: 2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzonitril: smeša 2-bromo-5-fluorobenzonitrila (750 mg, 3.75 mmol), 3,3-difluoropirolidin, HCl (673 mg, 4.69 mmol), Pd(OAc)2(21.05 mg, 0.094 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)etra [DPEPhos] (202 mg, 0.375 mmol) i cezijum hidroksid monohidrata (7241 mg, 43.1 mmol) u toluenu (10 mL) je degasirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. Hloroform (0.907 mL, 11.25 mmol) je dodat, bočica je čvrsto zatvorena, i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom vikenda. Sirova reakciona smeša je koncentrovana na Celite, zatim prečišćena pomoću kolonske hromatografije upotrebom ISCO silika gel kolone od 40g, eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heksanima. Dobijen je 2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzonitril (422 mg, 1.643 mmol, 44 % prinos) kao žuto ulje koje je postalo kristalna čvrsta supstanca.

[0895] MS ESI m/z 255.0 (M+H).

[0896] 376B: (2-(aminometil)-4,6-difluorofenil)(3,3-difluoropirolidin-1-il)metanon: smeša 2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3,5-difluorobenzonitrila (81 mg, 0.298 mmol) i Pd/C (15.83 mg, 0.015 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) na st je žustro mešana pod 1 atm vodonika na st tokom vikenda. Reakciona smeša je filtrirana kroz najlonski filter od 45 mikrona, i filter je ispran sa MeOH. Filtrat je particionisan između EtOAc i zas. natrijum bikarbonata. Organske supstance su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata, zatim koncentrovane i koevaporisane od EtOAc/heptan temeljno. Sušenjem se dobija (2-(aminometil)-4,6-difluorofenil)(3,3-difluoropirolidin-1-il)metanon (55 mg, 0.197 mmol, 66 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0897] MS ESI m/z 277.3 (M+H).

[0898] 376: Smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinske kiseline (15 mg, 0.053 mmol), BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (2-(aminometil)-4-fluorofenil)(3,3-difluoropirolidin-1-il)metanona (16.30 mg, 0.063 mmol), Hunigove baze (0.046 mL, 0.263 mmol) i DMF (1.0 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom zatim razblažena do 2 mL sa metanolom i filtrirana. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 0 minuta zadržavanja na 19% B, 19-59% B tokom 20 minuta, zatim 4 minutno zadržavanje na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min; Temperatura kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto pomoću MS i UV signala. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamid (7.0 mg, 0.013 mmol, 25 % prinos).

[0899] MS ESI m/z 526.3 (M+H).

[0900]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.78 -3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H).

Tabela 15. Jedinjenja u tabeli 15 pripremljena su na sličan način kao primer 376.

7

, , -5 , , 7 , 0 2 -5 7 0

, 0 , 2 5 , , 1 , 0 7 , -

Primer 412: N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-1-benzil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0901]

[0902] 412A: 7-(5-amino-6-metilpiridin-3-il)-N,N-di-terc-butil karbamoil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin: mešana smeša (2-(di-terc-butil karbamoil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)boronske kiseline (1.83 g, 4.84 mmol), pripremljena kao u primeru 3, i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (0.198 g, 0.242 mmol) u 1,4-dioksanu (16 mL) je degasirana propuštanjem azota kroz smešu tokom 5 min. 2M K3PO4(vod) (7.26 mL, 14.52 mmol) je brzo dodat i reakciona smeša je zagrejana do 100 °C tokom 30 min. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je koncentrovana direktno na Celite. Upotrebom ISCO kertridža sa silika gelom od 40 g, sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima. Čiste frakcije su koncentrovane da se dobije čvrsta supstanca koja je triturisana sa 1:1 etar:heksan. Filtracija i sušenje dali su 7-(5amino-6-metilpiridin-3-il)-N,N-di-terc-butil karbamoil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amin (1.49 g, 3.31 mmol, 69 % prinos) kao krem obojenu čvrstu supstancu.

[0903] MS ESI m/z 441.2 (M+H).

[0904] 412B: 1-Benzil-N-(5-(2-(bis-terc-butil karbamoilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid: rastvor 7-(5-amino-6-metilpiridin-3-il)-N,N-di-terc-butil karbamoil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (40 mg, 0.091 mmol), 1-benzil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (22.03 mg, 0.109 mmol), 1-propanfosfonskog anhidrida (0.081 ml, 0.136 mmol) [50% DMF rastvor] i Hünig-ove baze (0.048 mL, 0.272 mmol) u DMF-u (1.5 mL) mešan je preko noći na 50 °C. Reakciona smeša je razblažena do 75 mL sa EtOAc, zatim isprana sa vodom, 10% vod. LiCl (2 x) i slanim rastvorom. Organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, zatim filtrirane i koncentrovane. Sirovi ostatak je nanet na 12g kolonu i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima, dobijen je 1-benzil-N-(5-(2-(bis-terc-butil karbamoilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (51 mg, 0.073 mmol, 81 % prinos).

[0905] MS ESI m/z 625.5 (M+H).

[0906] 412: u rastvor 1-benzil-N-(5-(2-(bis-terc-butil karbamoilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamida (51 mg, 0.082 mmol) u DCM-u (1 mL) dodat je TFA. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na st. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim ponovo rastvorena u metanolu. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 0 minuta zadržavanja na 5% B, 5-45% B tokom 20 minuta, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min; Temperatura kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto pomoću MS i UV signala. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije da se dobije N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-1-benzil-1H-pirazol-4-karboksamid (12.1 mg, 0.029 mmol, 35 % prinos).

[0907] MS ESI m/z 425.4 (M+H).

[0908]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.25 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 3H).

Tabela 17. Jedinjenja u tabeli 17 pripremljena su na sličan način kao primer 412.

Primer 421: 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-metilnikotinamid

[0909]

[0910] 421A: Terc-butil (3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil)karbamat: u posudu od 50 mL sa okruglim dnom koja je napunjena sa terc-butil (2-oksopropil)karbamatom (0.173 g, 1 mmol) u THF-u (1.5 mL) da se dobije bezbojni rastvor dodat je (4-fluorobenzil)magnezijum hlorid (4.00 mL, 1.000 mmol) u kapima. Dobijena bistra smeša je mešana na st tokom 120 min. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom i smeša je razblažena sa EtOAc. Slojevi su odvojeni. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen sa Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku uklanjanja zaštite.

[0911] 421B: 1-amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetat: Posuda od 50 mL sa okruglim dnom napunjena je sa terc-butil (3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil)karbamatom (0.283 g, 1 mmol) u CH2Cl2(2 mL) da se dobije bezbojna suspenzija. TFA (1 mL, 12.98 mmol) je dodat. Dobijeni tamnožuti rastvor je mešan na st tokom 30 min. Isparljive supstance su uklonjene da se dobije željeni proizvod kao tamnožuto ulje koje je preneto dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0912] MS ESI m/z 166.0 (M-H2O).

[0913] 421: smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (26.9 mg, 0.1 mmol), BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), 1-amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetata (44.6 mg, 0.150 mmol) i Hünig-ove baze (0.087 mL, 0.500 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je mešana na st tokom vikenda. Smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 0-minuta zadržavanja na 6% B, 6-46% B tokom 20 minuta, zatim 4 minuta zadržavanja na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min; Temperatura kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto pomoću MS i UV signala. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-metilnikotinamid (3.7 mg, 8.26 µmol, 8 % prinos).

[0914] MS ESI m/z 435.3 (M+H).

[0915] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 6.7, 3.8 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 2.83 ― 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).

Primer 422: (5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)(3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)metanon

[0917] 422A: Terc-butil 3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat: u posudu od 50 mL sa okruglim dnom koja je osušena u pećnici dodat je terc-butil 3-formilpiperidin-1-karboksilat (457 mg, 2.143 mmol) u THF-u (4 mL) da se dobije bezbojni rastvor. (4-Fluorofenil)magnezijum bromid (2.250 mL, 2.250 mmol) je dodat u kapima na st. Smeša je mešana na st tokom 30 min. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom i razblažena sa EtOAc. Slojevi su odvojeni. Organski sloj je osušen i koncentrovan do sirovog proizvoda kao bezbojno gusto ulje (766 mg, 86% čistoće). Sirovi materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0918] MS ESI m/z 332.2 (M+Na).

[0919] 422B: (4-fluorofenil)(piperidin-3-il)metanol 2,2,2-trifluoroacetat: u posudu od 50 mL sa okruglim dnom dodat je terc-butil 3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (254 mg, 0.706 mmol) u CH2Cl2(2 mL) da se dobije bezbojni rastvor. TFA (1 mL, 12.98 mmol) je dodat. Dobijeni tamnožuti rastvor je mešan na st tokom 30 min. Isparljive supstance su uklonjene da se dobije željeni proizvod kao tamno žuto ulje, koje je korišćeno u narednim koracima kuplovanja.

[0920] MS ESI m/z 210.0 (M+H).

[0921] 422: smeša 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinske kiseline (26.9 mg, 0.1 mmol), BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), (4-fluorofenil)(piperidin-3-il)metanol 2,2,2-trifluoroacetata (35.6 mg, 0.110 mmol) i Hünig-ove baze (0.087 mL, 0.500 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je konecntrovana i prečišćena putem preparativne LC/MS uz sledeće uslove: Kolona: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetata; Gradijent: 0-minuta zadržavanja na 7% B, 7-47% B tokom 25 minuta, zatim 6 minuta zadržavanja na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min; Temperatura kolone: 25 C. Sakupljanje frakcija je pokrenuto MS signalima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinovane su i osušene pomoću centrifugalne evaporacije. Dobijen je (5-(2amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)(3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)metanon (6.3 mg, 0.013 mmol, 13 % prinos) kao smeša dijastereoizomera.

[0922] MS ESI m/z 461.3 (M+H).

[0923] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.79 (m, 1H), 8.73 - 8.56 (m, 1H), 8.12 - 7.63 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.51 - 7.01 (m, 3H), 6.96 - 6.53 (m, 1H), 5.93 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 5.38 - 4.01 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 2.60 (m, 3H), 2.38 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.14 (m, 5H). NMR komplikovana zbog prisustva dijastereoizomera i rotamera.

Tabela 18. Jedinjenja u tabeli 18 pripremljena su na sličan način kao primer 422.

Primer 429: (R)-(((5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 3-metoksi-4-(fosfonooksi)benzoat, TFA

[0924]

[0925] 429A: Metil 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoat: u rastvor metil 4-hidroksi-3-metoksibenzoata (5.00 g, 27.4 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je dibenzil N,N-diizopropilfosforamidit (13.83 mL, 41.2 mmol) što je praćeno sa 1H-tetrazolom (0.45 M u acetonitrilu) (122 mL, 41.2 mmol) i smeša je mešana na st tokom 8 h. Reakcija je ohlađena na 0 °C i H2O2(8.41 mL, 274 mmol) je dodat. Smeša je zatim mešana na st tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana da se ukloni acetonitril i dobijeni vodeni sloj je razblažen i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije bezbojno ulje. Sirovi materijal je prečišćen silika gel hromatografijom, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu. Proizvod je eluiran sa 30% etil acetata u heksanu da se dobije metil 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoat (10.600 g, 20.61 mmol, 75 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0926] MS ESI m/z 443.2 (M+H).

[0927] 429B: 4-((Bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoeva kiselina: u dvofaznu smešu metil 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoata (5.00 g, 9.72 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (25 mL) na 0 °C dodat je LiOH (0.466 g, 19.44 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Organski rastvarač je koncentrovan pod vakuumom na 30 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1.5 N HCl rastvorom (podešen na pH-1) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan u vakuumu na 30 °C da se dobije sirovi proizvod kao bezbojno ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromotografije eluiranjem sa 40% etil acetata u heksanu da se dobije 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoeva kiselina (3.900 g, 8.92 mmol, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0928] MS ESI m/z 429.1 (M+H).

[0929] 429C: (R)-5-bromo-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamid: U posudu sa okruglim dnom koja je napunjena sa 5-bromo-2-metilnikotinskom kiselinom (1.329 g, 6.15 mmol) u dihlorometanu (30.8 ml) dodat je (R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amin, HCl (1.677 g, 6.46 mmol), Hunigova baza (3.22 ml, 18.45 mmol) i BOP (2.86 g, 6.46 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom vikenda. Reakciona smeša je ulivena u levak za odvajanje koja sadrži poluzasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i dihlorometan. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x). Organske supstance su isprane zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Kombinovane organske supstance su osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena pomoću silika gel kolonske hromatografije na Isco sistemu (40 g kolona, 0-50% EtOAc/heksan). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.18 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (kvin, J=7.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H).

[0930] 429D: Hlorometil (R)-(5-bromo-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat: u mešani rastvor (R)-5-bromo-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilnikotinamida (1.00 g, 2.374 mmol) u THF-u (15 mL), dodat je NaH (0.475 g, 11.87 mmol). Nakon što je mešan na st tokom 5 min, dodat je hlorometil karbonohloridat (0.633 mL, 7.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 12 h. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod kao svetlo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom silika gel kolonske hromatografije, eluiranjem sa 35% etil acetata u pet. etru kao eluentom. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane upotrebom visokog vakuuma na 30 °C da se dobije hlorometil (R)-(5-bromo-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat (0.970 g, 1.851 mmol, 78 % prinos) kao bezbojno ulje.

[0931] MS ESI m/z 513.0 (M+H).

[0932] 429E: 7-Bromo-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin: u mešani rastvor 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (5.00 g, 23.47 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ohlađenom na 0 °C polako je dodat TEA (16.36 mL, 117 mmol), DMAP (5.73 g, 46.9 mmol) i Boc-anhidrid (16.35 mL, 70.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 12 h. Reakciona smeša je particionisana između vode i DCM (200 mL). Organski sloj je opran vodom, zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (35% etil acetata u heksanu kao eluent). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane na 40 °C da se dobije 7bromo-2-((bis-tercbutoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin (8.00 g, 18.58 mmol, 79 % prinos) kao bledo bela čvrsta supstanca. MS ESI m/z 413.2 (M+H).

[0933] 429F: (2-((Bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)boronska kiselina: u mešani rastvor 7-bromo-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1.000 g, 2.420 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodat je bis(pinakolato)diboron (0.922 g, 3.63 mmol), kalijum acetat (0.712 g, 7.26 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.198 g, 0.242 mmol). Reakciona smeša je prskana sa N2tokom 5 min. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod (1.168 g, 2.378 mmol, 98 % sirovog prinosa) kao tamno braon polu-čvrsta supstanca. Materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja.

[0934] MS ESI m/z 379.4 (M+H).

[0935] 429G: Terc-butil (R)-(terc-butoksikarbonil)(7-(5-(((hlorometoksi)karbonil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)-6-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat: u mešani rastvor sirove (2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]tiiazolo[1,5-a]piridin-7-il)boronske kiseline (0.989 g, 1.830 mmol) dodati su hlorometil (R)-(5-bromo-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamat (1.000 g, 1.830 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.075 g, 0.091 mmol). Reakciona smeša je poprskana sa N2tokom 10 min. Kalijum karbonat (0.506 g, 3.66 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod kao tamno braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom RP HPLC (mobilna faza A: 10 mM amonijum acetat u vodi; mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 17 mL/min.). Frakcija je koncentrovana upotrebom visokog vakuuma na 30 °C. Ostatak je rastvoren u smeši acetonitrila i vode, zamrznut i liofilizovan tokom 12 h da se dobije terc-butil (R)-(terc-butoksikarbonil)(7-(5-(((hlorometoksi)karbonil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)-6-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamat (0.450 g, 0.581 mmol, 32 % prinos) kao bledo bela čvrsta supstanca.

[0936] MS ESI m/z 767.2 (M+H).

[0937] 429H: (((5-(2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 4-(((benziloksi)(hidroksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoat: u rastvor terc-butil (R)-(tercbutoksikarbonil)(7-(5-(((hlorometoksi)karbonil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)-6-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)karbamata (0.200 g, 0.261 mmol) u DMF-u (2 mL) je dodata 4-((bis(benziloksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoeva kiselina (0.134 g, 0.313 mmol), DIPEA (0.455 mL, 2.61 mmol) i natrijum jodid (0.059 g, 0.391 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod kao svetlo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC na reverznoj fazi (mobilna faza A: 10 mM amonijum acetat u vodi; mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 17 mL/min.). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane upotrebom visokog vakuuma na 30 °C. Ostatak je rastvoren u smeši acetonitrila i vode, zamrznut i liofilizovan tokom 12 h da se dobije (((5-(2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 4-(((benziloksi)(hidroksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoat (0.110 g, 0.097 mmol, 37 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0938] MS ESI m/z 1069.8 (M+H).

[0939] 429: u mešani rastvor (((5-(2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinoil)((R)-1-(2-fluoro-5

(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 4-(((benziloksi)(hidroksi)fosforil)oksi)-3-metoksibenzoata (0.100 g, 0.094 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2.00 mL), dodat je TFA (0.360 mL, 4.68 mmol) i anizol (0.255 mL, 2.339 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom na 30 °C da se dobije sirovi proizvod kao svetlo braon ulje. Sirovi proizvod je ispran sa dietil etrom i dekantiran. Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom na 30 °C tokom 30 min. Čvrsta supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode, zamrznuta i liofilizovana tokom 12 h da se dobije (R)-(((5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil 3-metoksi-4-(fosfonooksi)benzoat, TFA (0.070 g, 0.077 mmol, 82 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS ESI m/z 779.2 (M+H).

[0940] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 ― 7.51 (m, 3H), 7.34 ― 7.32 (m, 3H), 7.31 ― 6.98 (m, 4H), 6.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.73 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.52 ― 2.49 (m, 3H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4 izmenljiva protona nisu uočena.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)-(IX), ili farmaceutski prihvatljiva so istog,

   pri čemu: R<1>je H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil,ili halo; R<2>je H, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4deuteroalkil, C1- 4deuteroalkoksi, halo, ili NH2; R je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili N(R<a>)2: R<a>je H, C1-4alkil, C1-4deuteroalkil, ili C3-6cikloalkil; L je ―NH, ―NR<b>,

   R<b>je H, C1-4alkil, C1-4deuteroalkil, C3-6cikloalkil, (fosfonooksi)alkil, ((fosfonooksi)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)alkilkarboniloksi)alkil, ((amino)cikloalkilkarboniloksi)alkil, ((((fosfonooksi)alkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil ((((fosfonooksi)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil; ((((amino)alkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil, ((((amino)cikloalkil)karboniloksi)alkil)oksikarbonil, ili ((((fosfonooksi)(alkoksi)benzoil)alkil)oksikarbonil; R<c>je C1-3alkil, ili C1-3haloalkil; A je odsutno, -S-, C1-6alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6haloalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6alkil-O-, C1-6deuteroalkil-O-, C1- 6haloalkil-O-, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-, C1-3-alkilkarbonil, -pirolil-C1-3-alkil-, -C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili -C1-3-alkil-pirolidinil-; R<3>je C6-10aril, CH(aril)2, 5- ili 6-člani heteroaril, ili 5 do 10 člani heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril, heteroaril, ili heterociklus grupa supstituisane sa 0-3 R<4>; R<4>je halo, C1-6alkil, C1-6(C1-6alkoksi)alkil, C1-6(C6-10aril)alkil, C1-6alkoksi, C1-6(C3- 7cikloalkil)alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-6(C3- 7cikloalkil)deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-7cikloalkoksi, C3- 7cikloalkil, C6-10aril, C6-10ariloksi, 5- ili 6-člani heteroaril, -S-C1-6alkil, -S-C1-6haloalkil, -S-C6-10aril, -SO2-C1-6alkil, -SO2-C6-10aril, -SO2-heterociklus, -O-heterociklus, -(CO)-heterciklus, -(CH2)n-heterciklus, ili O-C(O)-N(R<a>)2, pri čemu svaki heterociklus je nezavisno 3-10 člani prsten koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu svaki heterociklus, aril, ili heteroaril je supstituisan sa 0-2 R<5>; R<5>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-4alkil, halo, =O, C1-4hidroksialkil; n je 1-3; i m je 0 ili 1.
2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 pri čemu R<1>je H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4deuteroalkil, ili halo; R<2>je H, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4deuteroalkil, C1- 4deuteroalkoksi, halo, ili NH2; R je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4deuteroalkil, C1-4deuteroalkoksi, ciklopropil, ili N(R<a>)2: R<a>je H, C1-4alkil, C1-4deuteroalkil, ili C3-6cikloalkil; L je ―NH,-NR<a>,

   R<c>je C1-3alkil, ili C1-3haloalkil; A je C1-6alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1- 6haloalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-6alkil-O-, C1-6deuteroalkil-O-, C1-6haloalkil-O-, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-, -pirolil-C1-3-alkil-, -C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili -C1-3-alkil-pirolidinil-; R<3>je C6-10aril, CH(aril)2, ili 5 do 10 člani heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril ili heteroaril grupa supstituisane sa 0-3 R<4>; R<4>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi,C1-6haloalkil, C1- 6haloalkoksi, C3-7cikloalkoksi, C3-7cikloalkil, C6-10aril, C6-10ariloksi, -S-C1-6alkil, -S-C1-6haloalkil, -S-C6-10aril, -SO2-C1-6alkil, -SO2-C6-10aril, -SO2-heterociklus, -O-heterociklus, ili -(CH2)n-heterciklus, O-C(O)-N(R<a>)2, pri čemu je svaki heterociklus nezavisno 3-10 člani prsten koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, i pri čemu je svaki heterociklus ili aril supstituisan sa 0-2 R<5>; R<5>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno C1-4alkil, halo, =O, ili C1-4hidroksialkil; i m je 0 ili 1.
3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili so istog, pri čemu R<3>je C6-10aril, CH(fenil)2, ili heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril ili heteroaril grupa supstituisane sa 0-3 R<4>, i pri čemu je heterociklus odabran od piridila, piridinila, ili pirolila.
4. 4. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-2, ili so istog, pri čemu A je C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4deuteroalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4haloalkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkil-O-, C1-4deuteroalkil-O-, C1-4haloalkil-O-, C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-C3-6cikloalkil-,-pirolil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili C1-3-alkil-pirolidinil-.
5. 5. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-3, ili so istog, pri čemu R<3>je fenil, CH(fenil)2, ili 5 do 10 člani heterociklus koji ima 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, pri čemu su bilo koje od aril ili heteroaril grupa supstituisane sa 0-3 R<4>, i pri čemu je heterociklus odabran od piridila, piridinila, ili pirolila.
6. 6. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-4, ili so istog, pri čemu A je -C1-4alkil- supstituisan sa 0-1 OH, -C1-4deuteroalkil, -C1-4alkil-O-, -C1-4deuteroalkil-O-, -C3-6cikloalkil-C1-3-alkil-, -pirolil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-pirolil-, -pirolidinil-C1-3-alkil-, ili -C1-3-alkil-pirolidinil-.
7. 7. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-4, ili so istog, pri čemu R<1>je H, ili C1-4alkil; R<2>je H, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4deuteroalkil, C1- 4deuteroalkoksi, halo, ili NH2; R je H, Cl, F, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ciklopropil, ili NRa2, R<a>je H, C1-4alkil, ili C1-4deuteroalkil.
8. 8. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-6, ili so istog, pri čemu R<4>je halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6deuteroalkil, C1-6deuteroalkoksi, C1-6haloalkil, C1- 6haloalkoksi, C3-7cikloalkoksi, ili C3-7cikloalkil.
9. 9. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-7, pri čemu jedinjenje je formule (I), ili so istog
10. 10. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-7, pri čemu jedinjenje je formule (II), ili so istog
11. 11. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-7, pri čemu jedinjenje je formule (III), ili so istog
12. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri čemu jedinjenje je odabrano od:

    5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-[(1S,2R)-2-fenilciklopropil] piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-(4-fenilbutan-2-il)piridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-(3-fenilpropil)piridin-3-kar boksamida; 2-{[(5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksipiridin-3-il)formamido]met il}-5-fluorofenil N,N-dimetilkarbamata; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(propan-2-sulfonil)fenil ]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-({2-[(morfolin-4-il)metil] fenil}metil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-({[1,1'-bifenil]-2-il}metil)-2-metoksi piridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[1-(difenilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-m etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(4-metilpiperidin-1-il)f enil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2metoksi-N-{[2-(piridin-2-iloksi)fenil]m etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(4-fluorofenoksi)fenil]metil}-2-m etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(azepan-1-sulfonil)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[(1S,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-(2-metil-3-fenilpropil)piri din-3-karboksamida; 7-{5-[(3S)-3-[(3-fluorofenil)metil]piperidin-1-karbonil]-6-metoksipiridin-3-il}-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(oksan-4-iloksi)fenil]met il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 7-(5-{3-[(4-hlorofenil)metil]piperidin-1-karbonil}-6-metoksipiridin-3-il)-[1,2,4]triaz olo[1,5-a]piridin-2-amina; 7-(5-{3-[(3-fluorofenil)metil]piperidin-1-karbonil}-6-metoksipiridin-3-il)-[1,2,4]triaz olo[1,5-a]piridin-2-amina; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[3-(trifluorometil)fenil]me til}piridin-3-karboksamida; 7-(6-metoksi-5-{3-[(4-metoksifenil)metil]piperidin-1-karbonil}piridin-3-il)-[1,2,4]tri azolo[1,5-a]piridin-2-amina; 7-(6-metoksi-5-{3-[(4-metilfenil)metil]piperidin-1-karbonil}piridin-3-il)-[1,2,4]triaz olo[1,5-a]piridin-2-amina; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofe nil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(cikloheksilmetoksi)fenil]metil}-2 -metoksipiri din-3 -karb oksami da; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(1-ciklopentiletoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-6-fluorofenil] metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4-fluorofenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-etilfenil)metil]-2-metoksipiridin -3-karboksamida; 7-{5-[(3R)-3-[(4-fluorofenil)metil]piperidin-1-karbonil]-6-metoksipiridin-3-il}-[1,2,4 ]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)piridin-3-il]metil}-2-metoksipiridin-3 -karboksamida; 7-{5-[(3S)-3-[(4-fluorofenil)metil]piperidin-1-karbonil]-6-metoksipiridin-3-il}-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[3-(propan-2-iloksi)fenil]me til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(oksolan-3-iloksi)fenil]me til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il]metil}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(propan-2-ilsulfanil)feni l]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(propan-2-iloksi)fenil]me til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-6-fluorofenil]m etil }-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil] metil }-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-2-met oksipiridin-3 -karb oksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksipiridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-{[2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]sulfanil}fenil)metil]-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)me til]piridin-3 -karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-etoksifenil)metil]-2-metoksipiridi n-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-[(2-metoksifenil)metil]piri din-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(2-hloro-6-fenoksifenil)metil]-2-met oksipiridin-3 -karb oksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-[(1R)-1-(2-metoksifenil)eti 1]piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil] -2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-[(2-fenoksifenil)metil]piri din-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3S)-1-benzilpirolidin-3-il]-2-metoksip iridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2-metoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-N-metil-N-{[3-(trifluorometoks i)fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[3,5-difluoro-2-(propan-2-iloksi) fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)fenil] metil }piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[2-(oksolan-3-iloksi)fenil]met il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)f enil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]met il }piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[2-(trifluorometoksi)fenil]met il}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboks amida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fe nil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-hloro-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)f enil](deutero)metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(2-hidroksi-3-fenoksipropil)-2,6-dimeti lpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(2-hidroksi-3-fenilpropil)-2,6-dimetilp iridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2,6-dimetil-N-(3-fenilbutil)piridin-3-kar boksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2,6-dimetil-N-{2-[3-(trifluorometoksi)fen il]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofe nil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil ]-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil] -2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-6-fluorofenil] metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]met il }-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il]met il }-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]met il }-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]met il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2,6-dimetil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil ]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil] metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](de utero)metil}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2,6-dimetilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil] -2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{2-[2-(trifluorometo ksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(oksan-4-iloksi)f enil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{2-[3-(trifluorometo ksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[3-(trifluorometil) fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofe nil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentilmetoksi)piridin-2-il]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(difluorometoksi)fenil]metil}-2-m etoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{1-[2-(trifluorometo ksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil] metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[3-(trifluorometoksi )fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(trifluorometoksi )fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{[2-(propan-2-iloksi) fenil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)-6-fluorofenil]m etil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil] metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil]met il}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-(3-fenilbutil)piridi n-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-2-met oksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-6-fluorofenil] metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](de utero)metil}-2-metoksi-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metoksi-6-metil-N-{1-[3-(trifluorometo ksi)fenil]etil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil ]-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil] -2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-{2-[3-(trifluorometoksi)fenil]e til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(cikloheksilmetoksi)fenil]metil}-2 -metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]e til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklobutilmetoksi)piridin-2-il]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-({2-[(3-metilciklopentil)oksi]fenil}metil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(cikloheksiloksi)fenil]metil}-2-met ilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)piridin-3-il]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopentiloksi)piridin-2-il]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[3-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N{[2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)f enil]metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorofenil] metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]me til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-6-fluorofenil]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-2-met ilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-metil-N-{1-[3-(trifluorometoksi)fenil]e til}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil](de utero)metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofe nil](deutero)metil}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]met il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]et il}-2-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil]met il}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-4,6-difluorofe nil]metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)piridin-3-il]met il}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)piridin-3-il]met il}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)-5-fluorofenil] metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]metil}-6-metilpiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)-5-fluorofenil]met il}-2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-({2-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil ]fenil}metil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-{[2-(propan-2-ilsulfanil)fenil] metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopentiloksi)fenil]metil}-2-et oksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklobutilmetoksi)fenil]metil}-2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-[2-(2-fenoksifenil)etil]piridi n-3-karboksamida 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-({2-[2-(hidroksimetil)benzens ulfonil]fenil}metil)piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(difluorometoksi)fenil]metil}-2-et oksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)fenil]metil}-2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[(1S,2S)-2-[(4-bromo-2-fluorofenoksi)m etil]ciklopropil]metil}-2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-{[1-(2-fluorofenil)ciklopropil] metil}piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil]s ulfanil}fenil)metil]piridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3R)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil ]-2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-[(2-fenoksifenil)metil]piridi n-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-[(3S)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil] -2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-etoksipiridi n-3-karboksamida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-2-etoksi-N-(3-fenilbutil)piridin-3-karboks amida; 5-{2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-N-{[2-(ciklopropilmetoksi)-3,5-difluorofe nil]metil}-2-etoksipiridin-3-karboksamida; 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi-d2)-3,5-difluorobenzil)-2-(metoksi-d3)-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi-d2)-3,5-difluorobenzil)-2-(metoksi-H3)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metild2)-2-(metoksi-d3)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(metoksi-d3)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(ciklopropilmetoksi-d2)-3,5-difluorobenzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metild2)-2,6-dimetila; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorobenzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetil-N-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2,6-dimetil-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-3,5-difluorobenzil)-2,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzil)-2-metilnikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metilnikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-H3)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-izobutoksibenzil)-2-metilnikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-H3)-2-metilnikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-H3)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(6-(ciklopropilmetoksi)-2,3-difluorobenzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-izobutoksibenzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metil-H2)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-ciklopropoksi-3,5-difluorobenzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-2-metilnikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metil-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-H3)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metil-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-H3)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metil-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metil-N-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)benzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-3,5-difluorobenzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzil)-2-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzil)-2-metilnikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-N,2-dimetilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-2-metilnikotinamida (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etil-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etil-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-etil-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-6-metilnikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-hloro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metoksi-N,6-dimetilnikotinamida; 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fluoro-2-(pirolidin-1-ilmetil)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-izobutoksibenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(izopropoksimetil)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metild2)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-izobutoksibenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-((3-(trifluorometil)fenil)metil-d2)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-hloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-metoksibenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(6-(ciklopropilmetoksi)-2,3-difluorobenzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-izobutoksibenzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-izobutoksibenzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((Tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-ciklopropoksi-3,5-difluorobenzil)-2-metoksinikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metoksinikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(1-(3-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)nikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil-2,2,2-d3)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(izopropoksimetil)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-((2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metild2)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fluoro-2-(morfolinometil)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-3-fluorobenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-(morfolinometil)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-(2-(piperidin-1-ilmetil)benzil)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((1-metilpirolidin-3-il)oksi)benzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-3,5-difluorobenzil)-2-metoksinikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3,5-difluoro-2-(oksetan-3-iloksi)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-fluoro-2-(morfolinometil)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-6-metil-N-((3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il)metil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-2-metoksi-N-(metil-d3)nikotinamida; 5-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(5-fluoro-2-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamida; (R)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(1-(2-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamida; (S)-5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(2-(trifluorometoksi)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-6-hloro-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)nikotinamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metoksi-5-(2-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)nikotinamida; (R)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metil-5-(2-((metil-d3)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)benzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3-fluorobenzil)-2-metoksinikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksi-N-(2-(pirolidin-1-karbonil)benzil)nikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3,5-difluorobenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-5-fluorobenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-3-fluorobenzil)-2-metoksi-6-metilnikotinamida; (R)-6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil-2,2,2-d3)-3-metoksipirazin-2-karboksamida; 6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-3-metoksipirazin-2-karb oksamida; 6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-metoksi-N-(3-fenilbutil)pirazin-2-karboksamida; 6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-3-metoksipiridazin-4-karboksamida; 6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-metoksi-N-(3-fenilbutil)piridazin-4-karboksamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-metoksiizonikotinamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-5-metoksiizonikotinamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-5-metoksi-N-(3-fenilbutil)izonikotinamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-metoksiizonikotinamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-5-metilizonikotinamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-5-metil-N-(3-fenilbutil)izonikotinamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-metilizonikotinamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-5-metilizonikotinamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-5-metilizonikotinamida; (S)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-5-metilizonikotinamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-metilizonikotinamida; 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-5-metilpikolinamida; 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-5-metil-N-(3-fenilbutil)pikolinamida; (S)-6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-3-metilpikolinamida; (R)-6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-3-metilpikolinamida; (R)-6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-metilpikolinamida; 6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-3-metil-N-(3-fenilbutil)pikolinamida; 6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil)-3-metilpikolinamida; (R)-6-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-3-metoksipikolinamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)-5-metilpirimidin-4-karboksamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-5-metilpirimidin-4-karboksamida; (R)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-5-metilpirimidin-4-karboksamida; (S)-2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-5-metilpirimidin-4-karboksamida; 2-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-5-metil-N-(3-fenilbutil)pirimidin-4-karboksamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-1-benzil-1H-pirazol-4-karboksamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)-1-benzil-1H-pirazol-4-karboksamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)-2-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)acetamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)-2-(3-(trifluorometoksi)fenil)acetamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)-2-(2-(trifluorometoksi)fenil)acetamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metoksipiridin-3-il)-2-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)acetamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-2-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzamida; N-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)-2-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)acetamida; 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-N-(3-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-metilnikotinamida; (5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)(3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)metanona; (5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilpiridin-3-il)(3-((4-fluorofenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-il)metanona; (5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)(3-(feniltio)piperidin-1-il)metanona; (5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)(2-fenilmorfolino)metanona; terc-butil(3-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinamido)cikloheksil)karbamata; 1-(1-(5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksinikotinoil)piperidin-3-il)-2-feniletan-1-ona; (5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metoksipiridin-3-il)(2-benzilmorfolino)metanona;i (R)-(((5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-metilnikotinoil)(1-(2-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)etil)karbamoil)oksi)metil3-metoksi-4-(fosfonooksi)benzoata.
13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. 14. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u terapiji.
15. 15. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku za lečenje bolesti, pri čemu postupak obuhvata administraciju subjektu koji ima potrebu za istim terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja iz patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, pri čemu je bolest odabrana od inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, psorijaze, reumatoidnog artritisa (RA), NASH, i srčane insuficijencije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5