[go: up one dir, main page]

RS62711B1 - Derivati izoksazola kao agonisti nuklearnih receptora i njihova upotreba - Google Patents

Derivati izoksazola kao agonisti nuklearnih receptora i njihova upotreba

Info

Publication number
RS62711B1
RS62711B1 RS20211546A RSP20211546A RS62711B1 RS 62711 B1 RS62711 B1 RS 62711B1 RS 20211546 A RS20211546 A RS 20211546A RS P20211546 A RSP20211546 A RS P20211546A RS 62711 B1 RS62711 B1 RS 62711B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropyl
phenyl
chloro
ethynyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
RS20211546A
Other languages
English (en)
Inventor
Jae-Hoon Kang
Hong-Sub Lee
Yoon-Suk Lee
Jin-Ah Jeong
Sung-Wook Kwon
Jeong-Guen Kim
Kyung-Sun Kim
Dong-Keun Song
Sun-Young Park
Kyeo-Jin Kim
Ji-Hye Choi
Hey-Min Hwang
Original Assignee
Il Dong Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Il Dong Pharma filed Critical Il Dong Pharma
Priority claimed from PCT/KR2018/004277 external-priority patent/WO2018190643A1/en
Publication of RS62711B1 publication Critical patent/RS62711B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[Oblast tehnike]
[0001] Ova patentna prijava zahteva prioritet nad Korejskom patentnom prijavom br.10-2017-0047393 podnesenom 12. aprila, 2017 i Korejskom patentnom prijavom br.10-2018-0042545 podnesenom 12. aprila, 2018.
[0002] Predmetno obelodanjivanje odnosi se na jedinjenja korisna kao agonisti za Farnesoid X receptor (FXR, NR1H4), farmaceutsku formulaciju koja sadrži takva jedinjenja i njihovo proučavanje za medicinsku upotrebu.
[Stanje tehnike]
[0003] Farnesoid X receptor (FXR, NR1H4) je član superfamilije receptora nuklearnih hormona transkripcionih faktora aktiviranih ligandom. FXR je visoko eksprimiran u jetri, crevima, bubrezima, nadbubrežnim žlezdama, belom masnom tkivu i indukovano tokom diferencijacije adipocita in vitro. (Cariu B. i dr., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049).
[0004] Ne samo da FXR reguliše različite fiziološke procese kao što su modulacije regulisane regulacijom žučne kiseline (BA), metabolizma lipida/glukoze, zapaljenja/fibroze, već je nedavno povezan i sa patologijom FXR receptora.
[0005] Ovaj nuklearni receptor je intracelularni "senzor" žučne kiseline i njegova glavna fiziološka uloga je da zaštiti ćelije jetre od štetnog dejstva preopterećenja žučnim kiselinama (BA). Crevo je tkivo koje eksprimira prvi identifikovani ciljni gen za FXR. Zaista, IBAB-P se eksprimira u enterocitima i vezuje žučne kiseline, čime se ograničava slobodna koncentracija BA intracelularno i posledično njihova toksičnost.(Makishima M, i dr., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). FXR je visoko eksprimiran u jetri i reguliše ključne gene uključene u sintezu, metabolizam i transport BA, uključujući CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OST α i OST β kod ljudi. Jedan efekat aktivacije FXR je smanjena regulacija CYP7A1, a time i sinteze žučne kiseline; ovo se postiže indukcijom SHP (Small Heterodimer Partner) koji zatim potiskuje transkripciju CYP7A1 Claude T, i dr., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031). Izmenjena ekspresija ili neispravnost ovih gena opisana je kod pacijenata sa holestatskom bolešću jetre. Utvrđeno je da FXR agonist 6-etil-henodeoksiholna kiselina (6EtCDCA) u potpunosti preokreće oštećenje protoka žuči i štiti hepatocite od oštećenja ćelija jetre uzrokovanih citotoksičnom litoholnom kiselinom.(Pelliciari R, i dr., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3569-3572).
[0006] U crevima, FXR takođe indukuje ekspresiju SHP koja potiskuje transkripciju apikalnog natrijumzavisnog transportera žučne kiseline (ASBT, SLC10A2) gena koji kodira apikalni natrijum zavisni transporter žučne kiseline visokog afiniteta koji prenosi žučne kiseline miša iz lumena creva u enterocit kao deo enterohepatične reciklaže žučnih kiselina. (Li H, i dr., Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66). Ekspresiju gena za vezujući protein žučne kiseline ilealne žučne kiseline (IBABP) takođe indukuju FXR agonisti u enterocitu. (Grober J, i dr.,J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29759-29754). Čini se da je FXR takođe uključen u parakrinu i endokrinu signalizaciju povećanjem ekspresije citokina faktora rasta fibroblasta 15 (glodari) ili 19 (majmuni, ljudi).(Holt J, i dr., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; Inagaki T,i dr., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
[0007] Takođe je opisano da aktivacija FXR smanjuje proinflamatorne enzime iNOS i COX-2, kao i migraciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija.(Li YTY, i dr., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27(12), 2606-2611). FXR se takođe eksprimuje u zvezdastim ćelijama jetre (HSC) koje igraju ulogu u taloženju vanćelijskog matriksa tokom fibroznog procesa. Tretman kultivisanih HSC sa FKSR agonistom 6-etilhenodeoksiholnom kiselinom (6EtCDCA) dovodi do smanjene ekspresije fibroznih markera kao što su αaktin glatkih mišića i α1(I)kolagen. Takođe je prijavljeno da 6EtCDCA prednjači u razvoju i unapređuje rešavanje fibroze jetre kod višestrukih modela ove bolesti kod glodara.(Fiorucci S, i dr., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci S, i dr., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584-595).
[0008] Proces enterohepatične cirkulacije žučnih kiselina je takođe glavni regulator homeostaze serumskog holesterola. Nakon biosinteze iz holesterola u jetri, žučna kiselina (BA) se izlučuje sa nilom u lumen tankog creva kako bi pomogla u varenju i apsorpciji masti i vitamina rastvorljivih u mastima. Odnos različitih BA određuje hidrofilnost žuči. kiselinski bazen i njegova sposobnost da rastvori holesterol. Aktivacija FXR povećava hidrofilnost bazena, smanjujući crevnu solubilizaciju holesterola, efikasno blokirajući njegovu apsorpciju. Nedavni izveštaj je pokazao da se FXR suprotstavio ovom efektu delimično direktnim potiskivanjem ekspresije HMGCoA reduktaze putem puta koji uključuje SHP (mali heterodimer partner) i LRH1.(Datta S, i dr., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807-812).
[0009] Prema narednim studijama, aktivacija FXR utiče na metabolizam triglicerida (TG) preko nekoliko puteva kao što su transkripcioni faktor 1 koji vezuje regulatorne elemente sterola (SREBF1), apoC-III, apoC-II, sindekan-1 i VLDL receptor. Nedavno nova jedinjenja FXR modulatora pokazuju sposobnost da smanje i nivoe triglicerida u plazmi (TG) i holesterola u normalnim i hiperlipidemičnim životinjskim modelima (WO2007070796).
[0010] Pored toga, tretman agonistom FXR GV4064 ili holičnom kiselinom smanjio je nivo glukoze u plazmi i poboljšao osetljivost na insulin kod tri dijabetička modela (db/db, ob/ob i KK-A(y) miševi))(Cariu B, i dr., J. Biol. Chem., 2006, 281(16), 11039-11049 Zhang Y, i dr., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1006-1011; Ma K, i dr., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). Ovo pokazuje da je FXR uključen u metabolizam glukoze.
[0011] Prema tome, aktivnost FXR je implicirana u različitim bolestima, uključujući, ali ne ograničavajući se na poremećaj homeostaze žučne kiseline, inflamaciju/fibrozu i visoke nivoe triglicerida (TG)/holesterola u plazmi.
[0012] Konvencionalno poznati FXR agonisti INT-747(OCA) i EDP-305 su modifikovana žučna kiselina (BA), razvijena za lečenje bolesti uzrokovanih poremećajem homeostaze žučne kiseline kao što je nealkoholna masna bolest jetre (NASH), alkoholni poremećaji, primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i izazvala kliničke neželjene efekte za akumulaciju supstanci u telu.
[0013] Nakon toga, jedinjenja malih molekula kao što je FXR agonist su izvedena iz GW4064, PX-102(GS-9674)/PX-104 i Global Pharmaceutical Company je objavila različite patente sa različitim derivatima(WO2000037077, WO2003015771, WO2004048349, WO2009012125, WO2009149795, WO2011020615, WO2013037482 i WO2016097933).
[0014] WO 2011/020615 odnosi se na "jedinjenja koja se vezuju za NR1 H4 receptor (FXR) i deluju kao agonisti NR1 H4 receptora".
[0015] Sepe i dr., Expert Opin Ther Pat, 2015; 25(8):885-96 odnosi se na "Farnesoid X receptor modulators (2011-2014): a patent review".
[0016] Kainuma i dr, Bioorg Med Chem, 2007 Apr 1; 15(7):2587-600 odnosi se na "design, synthesis, i evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) antagonist".
[0017] Kako je agonist FXR napredovao u odnosu na prethodno objavljenu kliničku literaturu, ima novi mehanizam delovanja za lečenje.
[0018] FXR agonist se razvija kao meta za različite tretmane bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na poremećaj homeostaze žučne kiseline, upalu/fibrozu i visoke nivoe triglicerida (TG)/holesterola u plazmi tako da je pažnja širom sveta usmerena.
[0019] Dakle, očekuje se da će pacijenti sa metaboličkim bolestima, uključujući, ali ne ograničavajući se na holestatske bolesti jetre, fibrozu organa i fibrozu jetre, moći da otvore terapijsko polje novog mehanizma.
[Obelodanjivanje]
[Tehnički problem]
[0020] Predmetno obelodanjivanje se odnosi na jedinjenja odlične aktivnosti kao agonista FXR. Posebno, predmetno obelodanjivanje se odnosi na derivate i postupke za njihovu pripremu.
[0021] Pored toga, cilj predmetnog obelodanjivanja je da obezbedi medicinsku upotrebu za korisno lečenje bolesti, za modulaciju aktivnosti kao FXR receptora i za lečenje, prevenciju ili poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja koji se odnose na aktivnost receptora, uključujući, ali ne ograničavajući se na hiperholesterolemiju, hiperlipoproteinemiju, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju, lipodistrofiju, holestazu/fibrozu, bolest holesterola u žučnim kamencima, gastrointestinalno oboljenje ili stanje, hiperglikemiju, dijabetes, insulinsku rezistenciju, metaboličku nefleksibilnost, nefropatiju, bolesti jetre, aterosklerozu, rak, inflamatorni poremećaji, osteoporozu i starenje kože.
[0022] Međutim, tehnički ciljevi koji se žele postići u predmetnom obelodanjivanju nisu ograničeni na one koji su iznad navedeni, a stručnjaci iz ovog opisa mogu jasno razumeti druge ciljeve.
[Tehničko rešenje]
[0023] Predmetni pronalazak je kao što je definisano u patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak i drugi aspekti predmetnog obelodanjivanja mogu se potpunije razumeti pozivanjem na sledeći opis.
[0024] Da bi se rešio iznad opisani problem, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom I, racemat, enantiomer, dijastereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0025] U predmetnoj Formuli I,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi, R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO, pri čemu je R<w1>vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0026] Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom I, njegov racemski, enantiomer, dijastereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] Ovde je takođe obelodanjen farmaceutski sastav za lečenje, prevenciju ili poboljšanje metaboličkih bolesti, holestatskih bolesti jetre i fibroze organa koja sadrži jedinjenje predstavljeno Formulom I, njegov racemski, enantiomer, dijastereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0028] Ovde je takođe obelodanjena (ali nije zahtevana) upotreba za lečenje, prevenciju ili poboljšanje metaboličkih bolesti, holestatskih bolesti jetre i fibroze organa koja sadrži jedinjenje predstavljeno Formulom I, racemski, enantiomer, njegov dijastereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0029] Ovde je takođe obelodanjen (ali nije zatražen) postupak za lečenje, prevenciju ili poboljšanje metaboličkih bolesti, holestatskih bolesti jetre i fibroze organa kod ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije predstavljene Formulom I, njegov racemski, enantiomer, dijastereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za ispitanika (uključujući čoveka).
[Povoljni efekti]
[0030] Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja su visoko aktivna kao agonisti FXR, i prema njihovim farmaceutskim kompozicijama se očekuje da će biti korisna za terapeutske primene koje su poboljšane FXR agonistom, kao što su metaboličke bolesti, holestatske bolesti jetre i fibroza organa.
[Najbolji režim]
[0031] Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom I, njegov racemski, enantiomer, dijastereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0032] U predmetnoj Formuli I,,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6
CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, NR<a4>
NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi,
R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO,
gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0033] U predmetnom obelodanjivanju, jedinjenje Formule I je poželjno odabrano u obliku i) ili iv) koji je obelodanjen u nastavku:
i) U slučaju da Z je
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, trifluorometil,
NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, OR<a3>,
NR<a4>CO2R<a3>,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota, pri čemu je m 1 ili 2, R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, metil, etil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, trifluorometil,
azetidin ili piperidin, R<a3>je vodonik, metil, etil, propil, terc-butil, ciklopropil, trifluorometil,
azetidin, piperidin, piperazin ili morfolin, R<a4>je vodonik ili metil.
ii) U slučaju da Z je
R<c3>je vodonik ili metil, R<w1>je vodonik, metil, etil, propil, ciklopropil,
iii) U slučaju da Z je
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, hloro ili trifluorometil, R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, hloro, fluoro, jodo, cijano, metil, etil, izopropil, ciklopropil, trifluorometil,
NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, NR<a4>CO2R<a3>, azetidin, piperazin ili pirolidin, pri čemu su R<a1>i R<a2>svaki nezavisno vodonik, metil, etil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, trifluoroetil,
azetidin, piperidin ili oksetan, R<a3>je vodonik, metil, etil, terc-butil, ciklopropil, trifluorometil,
azetidin, piperidin, piperazin ili morfolin, R<a4>je vodonik, metil ili etil.
iv) U slučaju da Z je
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, hloro ili fluor, n je 0 ili 1, R<5>je
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CR<w1>ili NR<w1>, pri čemu je R<w1>vodonik, metil, etil, izopropil, ciklopropil,
ili
[0034] Posebno poželjni primeri jedinjenja Formule I u skladu sa predmetnim obelodanjivanjem obuhvataju sledeće:
"4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-1) 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-2) 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-3)
4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-4)
4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol; (1-5) 4-((3-hloro-4-(feniletinil)fenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol; (1-6)
metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat; (1-7)
metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoat; (1-8)
metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil- 3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat; (1-9)
metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoat; (1-10)
etil (3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)karbamat; (1-11)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzensulfonamid; (1-12)
N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)metanesulfonamid; (1-13)
N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)sulfamid; (1-14)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-15)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-16)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinska kiselina; (I-17)
2-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izonikotinska kiselina; (1-18)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)pikolinska kiselina; (I-19)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinska kiselina; (1-20)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (1-21)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (1-22)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (1-23)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoeva kiselina; (1-24)
3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-25)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (1-26)
3-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-27)
4-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-28)
2-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva
1
kiselina; (1-29)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoeva kiselina; (1-30)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina; (I-31)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoeva kiselina; (1-32)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-cijanobenzoeva kiselina; (1-33)
3-((2,6-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-34)
2-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-35)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeva kiselina; (1-36)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeva kiselina; (1-37)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoeva kiselina; (1-38)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometoksi)benzoeva kiselina; (1-39)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metoksibenzoeva kiselina; (1-40)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoeva kiselina; (1-41)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilamino)metil)benzoeva kiselina; (1-42)
3-(azetidin-l-ilmetil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-43)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoeva kiselina; (1-44)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-45)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoeva kiselina; (1-46)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((izopropilamino)metil)benzoeva kiselina; (1-47)
3-((terc-butilamino)metil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-48)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoeva kiselina; (1-49)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoeva kiselina; (I-50)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((oksetan-3-ilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-51)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5(metilamino)benzoeva kiselina; (I-52)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoeva kiselina; (I-53)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(izopropilamino)benzoeva kiselina; (I-54)
3-(azetidin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-55)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(pirolidin-1-il)benzoeva kiselina; (I-56)
3-(azetidin-3-ilamino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-57)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperidin-4-ilamino)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-58)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-59)
3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metilbenzoeva kiselina; (1-60)
3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksibenzoeva kiselina; (1-61)
3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksibenzoeva kiselina; (I-62)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metilbenzoeva kiselina; (1-63)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-ciklopropilbenzoeva kiselina; (1-64)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etilbenzoeva kiselina; (1-65)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-izopropilbenzoeva kiselina; (1-66)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoeva kiselina; (1-67)
3-((2,5-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-68)
3-((2,3-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-69)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-6-fluorofenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-70)
3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzoeva kiselina; (1-71)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoeva kiselina; (1-72)
3-acetamido-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-73)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoeva kiselina; (1-74)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoeva kiselina; (I-75)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropoksikarbonil)amino)benzoeva kiselina; (1-76)
3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-77)
3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-78)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((ciklopropilmetoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; (1-79)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-ciklopropiletoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; (1-80)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-hidroksietoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; (1-81)
3-(((azetidin-3-iloksi)karbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-82)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(2-oksooksazolidin-3-il)benzoeva kiselina; (I-83)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izoftalic kiselina; (1-84)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-karbonil)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-85)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina; (1-86)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-87)
3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (1-88)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-karboksilic kiselina; (1-89)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazole-6-karboksilic kiselina; (1-90)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; (1-91)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; (1-92)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(3-(izopropilamino)propil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; (I-93)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; (1-94)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina hidrohlorid; (1-95)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-mdole-6-karboksilic kiselina; (1-96)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1 -(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; (I-97)
4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksi-2-
1
metilpropil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; (I-98)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-karboksilic kiselina; (1-99)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilic kiselina; (I-100)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-4-karboksilic kiselina; (I-101)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (I-102)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (I-103)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (I-104)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (1-105)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (1-106)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(hidroksimetil)benzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (I-107)
7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)quinoksaline-5-karboksilic kiselina; (I-108)
7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dimetilquinoksaline-5-karboksilic kiselina; (1-109)
5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-ciklopropilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (I-110)
2-butil-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; (I-111)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina; (1-112)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina; (1-113)
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina; (1-114) i
6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina. (I-115)"
[0035] U ovom otkriću, "C1-6alkil" je zasićeni hidrokarbonil amin sa linearnim ili razgranatim lancima od 1-6 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni, na metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, 1-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1-metilpentil ili 1,1-dimetilbutil.
[0036] U predmetnom obelodanjivanju, "C3-6cikloalkil" je namenjen kao zasićeni ugljovodonični prsten sa 3-6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni, na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0037] U predmetnom obelodanjivanju, "C1-6alkilamin" je zasićeni hidrokarbonil amin sa linearnim ili razgranatim lancima od 1-6 atoma ugljenika. Primeri alkilamina uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamin, etilamin, propilamin, butilamin, 1-metiletilamin, dietilamin ili dimetilamin.
[0038] U predmetnom obelodanjivanju, "C1-6alkil alkohol" je R-OH grupa sa R kao što je iznad definisano. Primeri alkil alkohola sa 1-6 atoma ugljenika uključuju, ali nisu ograničeni, na metil alkohol, etil alkohol, propil alkohol, izopropil alkohol ili n-butil alkohol.
[0039] U predmetnom obelodanjivanju, "halo" je namenjen kao atom broma, fluora ili hlora.
[0040] U predmetnom obelodanjivanju, "halo C1-6alkil" je namenjen kao C1-6alkil radikal koji ima jedan ili više atoma vodonika zamenjenih atomom halogena kao što je iznad definisano. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni, na difluorometil ili trifluorometil.
[0041] U predmetnom obelodanjivanju, "aril" je namenjen kao aromatični prsten sa jednim prstenom i supstituisanim halogenom. Primeri arila uključuju, ali nisu ograničeni, na fenil ili halo fenil.
[0042] U predmetnom obelodanjivanju, "heteroaril" je namenjen kao monociklični prsten sa najmanje jednim atomom azota, kiseonika ili sumpora. Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni, piridinil, hinolil, furanil, tienil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, imidazolil, pirimidinil, indolinil, indazolil ili indazolil.
[0043] U predmetnom obelodanjivanju, "heterocikl" je namenjen kao zasićeni ili delimično nezasićeni hidrokarbonil mono-triciklični prsten sa najmanje jednim atomom azota. Primeri mono heterocikla sa 5-6 atoma uključuju, ali nisu ograničeni, na pirolidinil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, ili triazinil. Takođe, primeri bicikličnog aromatičnog prstena obuhvataju, ali nisu ograničeni, na benzotiazolil, benzoksazolil, benzoksazinon, benzoksadiazolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuril, benzopirazinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzopiranil, pirolopiridanil, furopiridinil ili imidazotiazolil.
[0044] Termin "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, kada se odnosi na komponentu farmaceutskog sastava znači da komponenta, kada se daje životinji, nema nepotrebne štetne efekte kao što su prekomerna toksičnost, iritacija ili alergijski odgovor srazmerno razuman odnos koristi/rizika.
[0045] Termin "lečenje" kako se ovde koristi obuhvata bilo koji tretman bolesti kod sisara, posebno čoveka, i uključuje inhibiciju bolesti, tj., zaustavljanje njenog razvoja; ili ublažavanje bolesti, tj. izazivanje regresije bolesti i/ili njenih simptoma ili stanja i usporavanje progresije bolesti.
[0046] Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja poboljšava, ublažava ili eliminiše određenu bolest ili stanje ili sprečava ili odlaže početak određene bolesti ili stanja.
[0047] Jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i stoga postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja obelodanjivanja, uključujući, ali bez ograničenja na, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše kao što su racemske smeše, čine deo predmetnog pronalaska. Specifični stereoizomer se takođe može nazvati enantiomerom, a smeša takvih izomera se često naziva enantiomerna smeša. Smeša enantiomera 50:50 se naziva racemska smeša ili racemat.
[0048] "Dijastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više hiralnih centara i čiji molekuli nisu ogledalo jedan drugom. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralna svojstva i reaktivnost. Smeše dijastereomera mogu se razdvojiti pod analitičkim postupcima visoke rezolucije, kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0049] "Enantiomeri" se odnose na dva stereoizomera jedinjenja koji su slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti.
[0050] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja. Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni, na sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, oleat, panartonatana , askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat "mezilat", etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat,-1'-, metil (2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Farmaceutski prihvatljiva so može uključivati uključivanje drugog molekula kao što je acetat jon, sukcinat jon ili drugi kontra jon. Kontrajon može biti bilo koji organski ili neorganski deo koji stabilizuje naelektrisanje matičnog jedinjenja. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Slučajevi gde su višestruki naelektrisani atomi deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više kontra jona. Dakle, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više kontra jona.
1
[0051] Ako je jedinjenje prema pronalasku baza, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim metodom dostupnim u tehnici, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidil kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetova kiselina, a sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
[0052] Ako je jedinjenje prema pronalasku kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim metodom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, organske soli izvedene iz amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, i ciklične amine, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0053] Predmetno obelodanjivanje takođe obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenog Formulom I ili njegove farmaceutski odobrene soli.
[0054] Postupak za dobijanje jedinjenja Formule A8 prema predmetnom obelodanjivanju je prikazan na sledećoj šemi 1.
[Šema 1]
[0055] Jedinjenje Formule A8, koje je jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju, može se pripremiti nizom koraka od jedinjenja Formule A2 kao što je prikazano na Šemi 1.
R<6>i R<7>Formule A8, A2 i A7, ilustrovane u Šemi 1, su definisane na sledeći način. Gde,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi.
[0056] Postupak pripreme formule A8 prema predmetnom obelodanjivanju obuhvata:
Priprema jedinjenja Formule A3 reduktivnom aminacijom Formule A2 (Korak 1);
Priprema jedinjenja formule A4 hlorisanjem formule A3 (Korak 2);
Priprema jedinjenja Formule A6 ciklizacijom Formule A4 sa jedinjenjem Formule A5 (Korak 3); Priprema jedinjenja formule A7 redukcijom formule A6 (Korak 4);
Priprema jedinjenja formule A8 bromovanjem formule A7 (Korak 5);
[0057] Svaki korak u gornjem postupku pripreme šeme 1 je detaljnije opisan na sledeći način.
i) U prvom koraku, jedinjenje Formule A2 može se konvertovati u formulu A3 reduktivnom aminacijom pod uslovima hidroksil amina i natrijum hidroksida u etanolu i destilovanoj vodi na 90°C tokom 24 sata.
1
Primer dobijanja jedinjenja Formule A3 iz Formule A2 reduktivnom aminacijom u gornjem Koraku 1 postupka dobijanja predmetnog obelodanjivanja je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
ii) U drugom koraku, jedinjenje Formule A3, pripremljeno kao što je opisano u koraku 1, može se konvertovati u formulu A4 hlorisanjem koje se izvodi u prisustvu reagenasa za hlorisanje u jednom ili više od N,N-dimetilformamida ili hloroforma na sobnoj temperaturi 1 sat.
Primer dobijanja jedinjenja Formule A4 iz jedinjenja Formule A3 hlorisanjem u prethodnom Koraku 2 postupka pripreme prema predmetnom obelodanjivanju je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
iii) U trećem koraku, jedinjenje Formule A4, pripremljeno kao što je opisano u koraku 2, može se konvertovati u Formulu A6 ciklizacijom sa Formulom A5 u baznim uslovima na sobnoj temperaturi tokom 24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja Formule A6 iz jedinjenja Formule A4 i A5 ciklizacijom u prethodnom Koraku 3 postupka pripreme prema predmetnom obelodanjivanju je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
iv) U četvrtom koraku, jedinjenje Formule A6, pripremljeno kao što je opisano u koraku 3, može se konvertovati u Formulu A7 redukcijom izvedenom u prisustvu redukcionog reagensa u THF na sobnoj temperaturi tokom 7 sati.
Primer dobijanja jedinjenja Formule A7 iz jedinjenja Formule A6 redukcijom u prethodnom Koraku 4 postupka pripreme prema predmetnom obelodanjivanju je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
v) U petom koraku, jedinjenje Formule A7, pripremljeno kao što je opisano u koraku 4, može se konvertovati u Formulu A8 bromovanjem koje se izvodi u prisustvu reagensa za bromovanje u dihlorometanu na sobnoj temperaturi tokom 4 sata.
[0058] Primer dobijanja jedinjenja Formule A8 iz jedinjenja Formule A7 bromovanjem u prethodnom Koraku 5 postupka pripreme prema predmetnom obelodanjivanju je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
1
[0059] Drugi postupak pripreme jedinjenja Formule I prikazan je u sledećoj reakcionoj šemi 2.
[Šema 2]
[0060] Jedinjenje Formule I, koje je jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju, može se pripremiti nizom koraka od jedinjenja Formule B2 kao što je prikazano na Šemi 2.
[0061] Y, R<1>, R<2>, R<6>, R<7>i Z Formule I, B2 i B7, ilustrovane u Šemi 2, su definisane na sledeći način: U predmetnoj Formuli I,,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, NR<a4>COR<a3>, NR<a4>CO2R<a3>, NHCONHR<a3>, NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
1
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi,
R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO,
gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0062] Postupak pripreme formule I prema predmetnom obelodanjivanju obuhvata:
Priprema jedinjenja Formule B3 zaštitom hidroksilne grupe Formule B2 (Korak 1);
Priprema jedinjenja Formule B4 pomoću Sonogaširine reakcije Formule B3 (Korak 2);
Priprema jedinjenja Formule B5 uklanjanjem zaštite sa terc-butildimetiloksi(
) Formule B4 (Korak 3);
Priprema jedinjenja Formule B6 supstitucijom Formule B5 sa A8 (Korak 4);
Priprema jedinjenja Formule I pomoću Sonogaširine reakcije ili hidrolize posle Sonogaširine reakcije Formule B6 i B7 (Korak 5).
[0063] Svaki korak u gorem postupku pripreme šeme 2 je detaljnije opisan na sledeći način.
i) U prvom koraku, jedinjenje Formule B3 može biti pripremljeno zaštitom hidroksilne grupe Formule B2 korišćenjem terc-Butildimetilsilil hlorida (TBSCl) i imidazola u N,N-dimetilformamidu na sobnoj
1
temperaturi tokom 6-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja Formule B3 iz Formule B2 zaštitom hidroksilne grupe u gornjem Koraku 1 postupka dobijanja predmetnog obelodanjivanja je u sledećoj reakcionoj šemi.
ii) U drugom koraku, jedinjenje Formule B3, pripremljeno kao što je opisano u koraku 1, može se konvertovati u Formulu B4 pomoću Sonogaširine reakcije korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0)(Pd(PPh3)4) ili bis (trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPh3)2) u jednom ili više od N,N-dimetilformamida ili metanola na 70-100°C tokom 3-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja formule B4 iz jedinjenja Formule B3 pomoću Sonogaširine reakcije u gornjem koraku 2 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je u sledećoj reakcionoj šemi
iii) U trećem koraku, jedinjenje Formule B4, pripremljeno kao što je opisano u koraku 2, može se konvertovati u Formulu B5 uklanjanjem zaštite sa terc-butildimetiloksi(
) korišćenjem ili kalijum fluorida u jednom ili više od tetrahidrofurana ili metanola ili rastvora tetrabutilamonijum fluorida na 0°C do sobne temperature tokom 1-6 sati.
Primer dobijanja jedinjenja formule B5 iz jedinjenja Formule B4 pomoću reakcije uklanjanja zaštite u gornjem Koraku 3 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je u sledećoj reakcionoj šemi
iv) U četvrtom koraku, jedinjenje Formule B5, pripremljeno kao što je opisano u koraku 3, može se konvertovati u formulu B6 supstitucijom sa A8 pod baznim uslovima u jednom ili više od THF ili N,N-dimetilformamida na sobnoj temperaturi za 5-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja Formule B6 iz jedinjenja Formule B5 sa A8 supstitucijom u gornjem Koraku 4 postupka dobijanja predmetnog obelodanjivanja je u sledećoj reakcionoj šemi.
2
v) U petom koraku, jedinjenje Formule B6, pripremljeno kao što je opisano u koraku 4, može se konvertovati u Formulu I pomoću Sonogaširine reakcije sa B7 korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0)(Pd(PPh3)4) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPH3)2) i bakar(I)jodid u baznim uslovima u jednom ili više od tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida na 70-100°C tokom 3-24 sata. Osim toga, jedinjenje Formule I se može pripremiti iz Formule B6 sa B7 pomoću Sonogaširine reakcije uz hidrolizu korišćenjem litijum hidroksida u jednom ili više od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili vode na 80°C tokom 4-48 sati.
[0064] Primer dobijanja jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule B6 sa B7 pomoću Sonogaširine reakcije ili hidrolize posle Sonogaširine reakcije iz prethodnog Koraka 5 postupka dobijanja predmetnog obelodanjivanja je ilustrovan u nastavku.
[0065] Drugi postupak pripreme jedinjenja Formule I prikazan je u sledećoj reakcionoj šemi 3.
[Šema 3]
[0066] Jedinjenje Formule I, koje je jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju, može se pripremiti nizom koraka od jedinjenja Formule B6 kao što je prikazano na Šemi 3.
[0067] R<1>, R<2>, R<6>, R<7>, R<d1>, Y i Z Formule I, D1, B2 i B7, ilustrovane u Šemi 3, su definisane na sledeći način:
[0068] U predmetnoj Formuli I,,
R<d1>je bromo,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, NR<a4>COR<a3>, NR<a4>CO2R<a3>, NHCONHR<a3>, NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi,
R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO,
gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0069] Postupak pripreme formule I prema predmetnom obelodanjivanju obuhvata:
Priprema jedinjenja Formule D2 pomoću Sonogaširine reakcije Formule B6 i D1 (Korak 1);
Priprema jedinjenja formule I uklanjanjem zaštite sa terc-butiloksikarbonil(
) ili terc-butildimetiloksi(
) i hidrolizu Formule D2 (korak 2);
[0070] Svaki korak u gorem postupku pripreme šeme 3 je detaljnije opisan na sledeći način.
i) U prvom koraku, jedinjenje Formule B6, pripremljeno kao što je opisano u koraku 4 u šemi 2, može se konvertovati u Formulu D2 pomoću Sonogaširine reakcije sa Formulom D1korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenil fosfin)paladijuma(0)(Pd(PPh3)4) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPH3)2) i bakar(I)jodid u baznim uslovima u jednom ili više od tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida na 70-100°C tokom 3-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja formule D2 iz jedinjenja Formule B6 sa D1 pomoću Sonogaširine reakcije u gornjem koraku 1 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je prikazan u sledećoj reakcionoj šemi
ii) U drugom koraku, jedinjenje formule D2, pripremljeno kao što je opisano u koraku 1, može se konvertovati u formulu I hidrolizom korišćenjem litijum hidroksida u jednom ili više od tetahidrofurana, 1,4-dioksana ili vode na rt-80° C tokom 4-48 sati, nakon čega sledi uklanjanje zaštite u prisustvu rastvora bor tribromida ili rastvora hlorovodonika u dihlorometanu ili tetahidrofuranu (THF) na 0-80°C tokom 2-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule D2 reakcijom hidrolize i uklanjanja zaštite u prethodnom koraku 2 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
[0071] Drugi postupak pripreme jedinjenja Formule I prikazan je u sledećoj reakcionoj šemi 4.
[Šema 4]
[0072] Jedinjenje Formule I, koje je jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju, može se pripremiti nizom koraka od jedinjenja Formule B6 kao što je prikazano na Šemi 4.
[0073] R<1>, R<2>, R<6>, R<7>, R<e1>, R<e2>, Y i Z Formule I, B6 i E3, ilustrovane u Šemi 4, su definisane na sledeći način:
U predmetnoj Formuli I,,
R<e1>je aldehid ili nitro,
2
R<e2>je CH2NR<a1>R<a2>ili NH2,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, NR<a4>COR<a3>, NR<a4>CO2R<a3>, NHCONHR<a3>, NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi,
R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO,
gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0074] Postupak pripreme formule I prema predmetnom obelodanjivanju obuhvata:
Priprema jedinjenja Formule E2 pomoću Sonogaširine reakcije Formule B6 i E1 (Korak 1);
Priprema jedinjenja formule E3 redukcijom ili reduktivnom aminacijom Formule E2 (Korak 2);
Priprema jedinjenja formule I hidrolizom Formule E3 (Korak 3).
[0075] Svaki korak u gorem postupku pripreme šeme 4 je detaljnije opisan na sledeći način.
i) U prvom koraku, jedinjenje Formule B6, pripremljeno kao što je opisano u koraku 4 u šemi 2, može se konvertovati u Formulu E2 pomoću Sonogaširine reakcije sa Formulom E1 korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenil fosfin)paladijuma(0)(Pd(PPh3)4) ili bis(trifenil fosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPh3)2) i bakar(I)jodid u baznim uslovima u jednom ili više od tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida na 70-100°C tokom 3-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja formule E2 iz jedinjenja Formule B6 sa E1 pomoću Sonogaširine reakcije u gornjem koraku 1 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je prikazan u sledećoj reakcionoj šemi
ii) U drugom koraku, jedinjenje Formule E2, pripremljeno kao što je opisano u koraku 1, može se konvertovati u formulu E3 redukcijom ili reduktivnom aminacijom u zavisnosti od tipa supstituenta R<e1>.
Drugi korak u gornjem postupku pripreme šeme 4 je detaljnije opisan na sledeći način.
U drugom koraku postupka pripreme, željeno jedinjenje formule E3 može biti pripremljeno redukcijom ili reduktivnom aminacijom.
Gornja reakcija redukcije može da se izvede dehidratom kalaj(II) hlorida u etil acetatu ili etanolu sa jedinjenjem formule E2 (kada je R<e2>nitro u gornjoj formuli) na sobnoj temperaturi tokom jednog dana i to je ilustrovano u sledećoj reakciji šema.
2
U predmetnom obelodanjivanju, jedinjenje formule E2 (kada je R<e1>aldehid u gornjoj formuli) takođe može da se konvertuje u formulu E3 (Supstituent se može uvesti u prisustvu natrijum karbonata i R<c4>-I u N,N-dimetilformamidu) pomoću reduktivna aminacija u prisustvu natrijumtriacetoksiborohidrida (NaBH(OAc)3) ili sirćetne kiseline u jednom ili više dihlorometana ili 1,2-dihloretana na sobnoj temperaturi tokom noći i to je ilustrovano na sledećoj reakcionoj šemi.
iii) U trećem koraku, jedinjenje Formule E3, pripremljeno kao što je opisano u koraku 2, može se konvertovati u Formulu I hidrolizom korišćenjem litijum hidroksida u jednom ili više od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili vode na sobnoj temperaturi - 80°C tokom 4-48 sati.
[0076] Primer dobijanja jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule E3 hidrolizom u prethodnom Koraku 3 postupka pripreme prema predmetnom obelodanjivanju je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
[0077] Drugi postupak pripreme jedinjenja Formule I prikazan je u sledećoj reakcionoj šemi 5.
[Šema 5]
[0078] Jedinjenje Formule I, koje je jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju, može se pripremiti nizom koraka od jedinjenja Formule B6 kao što je prikazano na Šemi 5.
[0079] R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, Y i Z Formule I, B6 i G4, ilustrovane u Šemi 5, su definisane na sledeći način:
U predmetnoj Formuli I,,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
2
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3
CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, N
NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi,
R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO,
gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
2
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0080] Postupak pripreme formule I prema predmetnom obelodanjivanju obuhvata:
Priprema jedinjenja Formule G2 pomoću Sonogaširine reakcije Formule B6 i G1 (Korak 1);
Priprema jedinjenja Formule G3 redukcijom formule G2 (Korak 2);
Priprema jedinjenja Formule G4 reakcijom supstitucije ili dodavanja formule G3 (Korak 3);
Priprema jedinjenja Formule I hidrolizom jedinjenja formule G4 (Korak 4).
[0081] Svaki korak u gorem postupku pripreme šeme 5 je detaljnije opisan na sledeći način.
i) U prvom koraku, jedinjenje Formule B6, pripremljeno kao što je opisano u koraku 4 u šemi 2, može se konvertovati u Formulu G2 pomoću Sonogaširine reakcije sa Formulom G1 korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenil fosfin)paladijuma(0)(Pd(PPh3)4) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPh3)2) i bakar(I)jodid u baznim uslovima u jednom ili više od tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida na 70-100°C tokom 3-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja formule G2 iz jedinjenja Formule B6 sa G1 pomoću Sonogaširine reakcije u gornjem koraku 1 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je prikazan u sledećoj reakcionoj šemi
ii) U drugom koraku, jedinjenje Formule G2, pripremljeno kao što je opisano u koraku 1, može se konvertovati u Formulu G3 korišćenjem kalaj(II) hlorida dehidrata u etil acetatu ili etanolu na sobnoj temperaturi tokom jednog dana i to je ilustrovano u sledeća reakciona šema.
iii) U trećem koraku, jedinjenje Formule G3, pripremljeno kao što je opisano u koraku 2, može se konvertovati u Formulu G4 supstitucijom ili dodavanjem.
Treći korak u gornjem postupku pripreme šeme 5 je detaljnije opisan na sledeći način.
U trećem koraku postupka pripreme, željeno jedinjenje Formule G4 može biti pripremljeno supstitucijom ili dodavanjem.
Jedinjenje Formule G3 može se konvertovati u Formulu G4 gornjom supstitucijom u prisustvu tercbutilnitrila sa jodom u toluenu na sobnoj temperaturi tokom 3 sata ili supstitucijom jodom praćenom supstitucijom sa amin jedinjenjem koristeći L-prolin, cezijum karbonat, bakar(I) jodidom u
2
dimetilsulfoksidu.
Primer dobijanja jedinjenja Formule G4 iz jedinjenja Formule G3 supstitucijom ili supstitucijom jodom praćenom supstitucijom amina u prethodnom Koraku 3 postupka dobijanja predmetnog obelodanjivanja je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
U predmetno obelodanjivanju, jedinjenje Formule G4 se može pripremiti reakcijom adicije koja se izvodi sa jedinjenjem Formule G3 i
(R<c3>u Formuli je isti kao onaj definisan u gornjoj Formuli I) u dihlorometanu ili N,N-dimetilformamidu na sobnoj temperaturi tokom 3-6 sati i to je ilustrovano u sledećoj reakcionoj šemi.
Jedinjenje Formule G3 može se konvertovati u Formulu G4 drugim metodom reakcije adicije koja se izvodi sa
(R<c3>u formuli je isti kao onaj definisan u gornjoj Formuli I) u prisustvu trifosgena ili 1,1'-karbonildiimiazola u dihlorometanu ili tetrahidrofuranu (THF) na sobnoj temperaturi tokom 2-6 sati i to je ilustrovano u nastavku reakciona šema.
2
iv) U četvrtom koraku, jedinjenje Formule G4, pripremljeno kao što je opisano u koraku 3, može se konvertovati u Formulu I hidrolizom korišćenjem litijum hidroksida u jednom ili više od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili vode na sobnoj temperaturi - -80°C tokom 4-48 sati.
[0082] Primer dobijanja jedinjenja Formule I iz Formule G4 hidrolizom u prethodnom Koraku 4 postupka pripreme prema predmetnom obelodanjivanju je ilustrovan u sledećoj reakcionoj šemi.
[0083] Drugi postupak pripreme jedinjenja Formule I prikazan je u sledećoj reakcionoj šemi 6.
[Šema 6]
[0084] Jedinjenje Formule I, koje je jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju, može se pripremiti nizom koraka od jedinjenja Formule B6 kao što je prikazano na Šemi 6.
[0085] R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<j1>, Y i Z Formule I, B6 i J3, ilustrovane u Šemi 6, su definisane na sledeći način:
U predmetnoj Formuli I,
R<j1>je H ili metil ester,
Y je ugljenik ili azot,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil,
Z je
n je 0, 1 ili 2,
X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot,
R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, NR<a4>COR<a3>, NR<a4>CO2R<a3>, NHCONHR<a3>, NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2,
R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota,
R<a4>je vodonik ili C1-6alkil,
R<5>je vodonik,
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi,
R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil,
W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO,
gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
(CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
[0086] Postupak pripreme formule I prema predmetnom obelodanjivanju obuhvata:
Priprema jedinjenja Formule J2 pomoću Sonogaširine reakcije Formule B6 i J1 (Korak 1);
Priprema jedinjenja Formule J3 redukcijom formule J2 (Korak 2);
Priprema jedinjenja Formule I hidrolizom ili dodavanjem jedinjenja Formule J3 (Korak 3);
[0087] Svaki korak u gorem postupku pripreme šeme 6 je detaljnije opisan na sledeći način.
i) U prvom koraku, jedinjenje Formule B6, pripremljeno kao što je opisano u koraku 4 u šemi 2, može se konvertovati u Formulu J2 pomoću Sonogaširine reakcije sa Formulom D1 korišćenjem katalitičke količine tetrakis(trifenil fosfin)paladijuma(0)(Pd(PPh3)4) ili bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPh3)2) i bakar(I)jodid u baznim uslovima u jednom ili više od tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida na 70-100°C tokom 3-24 sata.
Primer dobijanja jedinjenja formule J2 iz jedinjenja Formule B6 sa J1 pomoću Sonogaširine reakcije u gornjem koraku 1 postupka pripreme predmetnog obelodanjivanja je prikazan u sledećoj reakcionoj šemi
1
ii) U drugom koraku, jedinjenje Formule J2, pripremljeno kao što je opisano u koraku 1, može se konvertovati u Formulu J3 reakcijom redukcije koristeći kalaj(II) hlorida dehidrat u etil acetatu ili etanolu na sobnoj temperaturi tokom jednog dana i to je ilustrovano u sledeća reakciona šema.
iii) U trećem koraku, jedinjenje Formule J3, pripremljeno kao što je opisano u koraku 2, može se konvertovati u Formulu I hidrolizom ili adicionom reakcijom.
[0088] Treći korak u gornjem postupku pripreme šeme 6 je detaljnije opisan na sledeći način.
[0089] U trećem koraku postupka pripreme, željeno jedinjenje Formule I može se dobiti hidrolizom ili reakcijom dodavanja.
[0090] Jedinjenje Formule J3 može se konvertovati u Formulu I gornjom reakcijom hidrolize pod uslovima litijum hidroksida u jednom ili više od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana ili vode na sobnoj temperaturi -80°C tokom 4-48 sati i to je ilustrovano u sledećoj reakcionoj šemi.
[0091] Osim toga, jedinjenje Formule I može se dobiti reakcijom adicije sa Formulom J3 pod baznim uslovima u N,N-dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi ili uslovima zagrevanja tokom 3 ili 24 sata u ovom pronalasku i to je ilustrovano u sledećoj reakciji šema.
2
[0092] Ovde je takođe obelodanjen farmaceutski sastav za lečenje, prevenciju ili poboljšanje metaboličkih bolesti, holestatskih bolesti jetre i fibroze organa koja sadrži jedinjenje Formule I, racemski, enantiomer, dijastereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0093] Metaboličke bolesti, holestatske bolesti jetre i fibroza organa mogu biti uzrokovane aktivnošću FXR receptora. Primeri bolesti uključuju hiperholesterolemiju, hiperlipoproteinemiju, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju, lipodistrofiju, holestazu/fibrozu, bolest holesterola u žuči, gastrointestinalno oboljenje ili stanje, hiperglikemiju, dijabetes, insulinsku rezistenciju, metaboličku nefleksibilnost, nefropatiju, nefropatiju, osteoporozu, kancer, poremećaj liveroporoze. starenje kože.
[0094] Ovde je takođe obelodanjen postupak lečenja, prevencije ili ublažavanja metaboličkih bolesti, holestatskih bolesti jetre i fibroze organa kod ispitanika kome je to potrebno, koji se sastoji iz davanja efikasne količine farmaceutskog sastava ispitaniku. Doziranje farmaceutskog sastava može da varira u zavisnosti od težine pacijenta, starosti, pola, fizičkog stanja, ishrane, vremena i načina davanja, brzine izlučivanja i težine bolesti. Sisari (uključujući ljude) su poželjni za pojedinca bez ograničenja.
[0095] Jedinjenja prema pronalasku namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se davati kao čvrsta ili tečna, kao što su tablete, kapsule, rastvori ili suspenzije. Farmaceutskog sastava pogodne za isporuku jedinjenja prema predmetnom pronalasku i postupci za njihovu pripremu biće lako očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Takvi sastavi i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995).
Oralno davanje
[0096] Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalnu, lingvalnu ili sublingvalnu primenu kojom jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0097] Formulacije pogodne za oralno davanje obuhvataju čvrste čepove, čvrste mikročestice, polučvrste i tečne (uključujući višefazne ili dispergovane sisteme) kao što su tablete; meke ili tvrde kapsule koje sadrže multi- ili nano-čestice, tečnosti, emulzije ili prahove; pastile (uključujući punjene tečnošću); žvakaće gume; gelove; brzo dispergujući oblici doziranja; filmovi; vaginalna kapsula; sprejovi; i bukalni/mukoadhezivni flasteri. Tečne (uključujući višefazne i dispergovane sisteme) formulacije uključuju emulzije, suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu biti predstavljene kao punioci u mekim ili tvrdim kapsulama (napravljenim, na primer, od želatina ili hidroksipropil metil celuloze) i obično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metil celulozu ili odgovarajuće ulje i jedan ili više emulgatora i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, iz kesice.
[0098] Jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja se takođe mogu koristiti u oblicima doziranja koji se brzo rastvaraju i brzo se raspadaju, kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang i Chen (2001)
[0099] Deo za trenutno oslobađanje može da sadrži dezintegrant. Primeri dezintegranata uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, hidroksipropil celuloza supstituisana nižim alkilom, polakrilin kalijum, skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat i njihove smeše. Generalno, dezintegrant će sadržati od 1 mas.% do 80 mas.%, poželjno od 5 mas.% do 60 mas.% sloja.
[0100] Primeri matriksnih materijala, punila ili razblaživača uključuju laktozu, manitol, ksilitol, dekstrozu, saharozu, sorbitol, kompresibilni šećer, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, skrob, preželatinizovani skrob, dekstrate, dekstran, dekstrin, dekstroza, maltodekstrin, kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, poloksameri, polietilen oksid, hidroksipropil metil celuloza i njihove smeše.
[0101] Kada se pripremaju oblici doziranja koji uključuju sastave prema pronalasku, jedinjenja se takođe mogu mešati sa konvencionalnim ekscipijensima kao što su veziva, uključujući želatin, preželatinizovani skrob i slično; maziva, kao što su hidrogenizovano biljno ulje, stearinska kiselina i slično; razblaživači, kao što su laktoza, manoza i saharoza; dezintegranti, kao što su karboksimetil celuloza i natrijum skrob glikolat; sredstva za suspendovanje, kao što su povidon, polivinil alkohol i slično; apsorbante, kao što je silicijum dioksid; konzervansi, kao što su metilparaben, propilparaben i natrijum benzoat; surfaktanti; kao što je natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 i slično; arome; i zaslađivači. Ako su prisutni, surfaktanti bi sadržali od 0,2 mas.% do 5 mas.%, a apsorbanti bi sadržavali od 0,2 mas.% do 1 mas.%. Drugi pomoćni sastojci uključuju jedan ili više od: antioksidansi, boje, arome, konzervansi i sredstva za maskiranje ukusa.
[0102] Mešavine tableta ili delovi mešavina mogu alternativno biti mokri, suvi ili granulirani u rastopljenom stanju, zgusnuti rastopljeni ili ekstrudirani pre tabletiranja. Konačna formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; može čak biti inkapsuliran.
[0103] Formulacija tableta je razmatrana u °Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1¡±, od H.
Lieberman i L.Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
[0104] Čvrste formulacije za oralno davanje mogu se formulisati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje
Parenteralno davanje
[0105] Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati direktno u krvotok, u mišiće ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralno davanje uključuju intravenozno, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano.
[0106] Pogodni uređaji za parenteralno davanje uključuju injektore sa iglama (uključujući mikro igle), injektore bez igle i tehnike infuzije. Primer injekcije bez igle je Powderject™.
[0107] Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijense kao što su soli, ugljeni hidrati i puferska sredstva (poželjno, do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, mogu biti pogodnije formulisani kao sterilni nevodeni rastvor ili kao praškasti, osušeni oblik koji se koristi u kombinaciji sa odgovarajućim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0108] Priprema parenteralnih formulacija u sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako postići korišćenjem standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0109] Odgovarajući oblik doze kao što je kombinacija sa pojačivačem rastvorljivosti može povećati rastvorljivost jedinjenja formule I koje se koristi u ne oralnim rastvorima.
[0110] Formulacije za parenteralno davanje mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim/kontrolisanim oslobađanjem. Formulacije sa kontrolisanim/modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Tako jedinjenja iz predmetnog obelodanjivanja mogu biti formulisana kao čvrsta, polučvrsta ili tiksotropna tečnost za davanje kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i PGLA mikrosfere.
Lokalno davanje
[0111] Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati lokalno na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, pudere za prašinu, obloge, pene, filmove, flastere za kožu, obloge, implantate, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti.
Izvođenja
[0112] Kod pacijenata, precizna dnevna doza koja se daje zavisi od različitih faktora kao što su starost, pol, mase i stanje pacijenta koji se leči. Količina doze se može odabrati u granicama ciljanog postizanja efekta lečenja bez štetnih ili ozbiljnih neželjenih efekata.
[0113] Na primer, doza jedinjenja se može primeniti u efektivnoj količini od 0,05 do 1000 mg dnevno kod pacijenata. Sledeći nivoi doziranja i drugi nivoi doziranja ovde su za prosečnog čoveka koji ima raspon mase od oko 65 do 70 kg. Stručnjak će lako moći da odredi nivoe doziranja koji su potrebni za ispitanika čija
4
težina je izvan ovog opsega, kao što su deca i starije osobe.
[Režim]
[0114] Predmetno obelodanjivanje objašnjava, ali nije ograničeno, detaljno kroz sledeće primere i eksperimentalne primere.
[Primeri]
<Međujedinjenje 1> 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol
Korak 1 : Pripremanje 2,6-dihlorobenzaldehid oksima
[0115] Natrijum hidroksid (6,3 g, 160 mmol) i 2,6-dihlorobenzaldehid (25 g, 140 mmol) u etanolu (200 ml) dodati su u hidroksilamin hidrohlorid (11 g, 160 mmol) u vodi (100 ml) i mešati 90 °C. Reakciona smeša je isparena u vakuumu, filtrirana sa vodom (200 ml, 2 puta) i osušena u vakuumu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 2,6-dihlorobenzaldehid oksim (25,9 g, 96%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11,80 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,41 (dd, 1H).
Korak 2 : Pripremanje 2,6-dihloro-N-hidroksibenzimidoil hlorida
[0116] N-hlorosukcinimid (NCS, 18,4 g, 140 mmol) je dodat u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 1) (25,9 g, 140 mmol) u hloroformu (1000 ml) i mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparena u vakuumu, razblažena dihlormetanom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni korišćenjem hromatografije na silika gelu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 2,6-dihloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid (29 g) bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3 : Pripremanje etil 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-karboksilata
[0117] Intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (29 g, 129 mmol) je dodato etil 3-ciklopropil-3-oksopropanatu (25 ml, 194 mmol) u trietilamin (150 ml) i mešano 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje etil 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-karboksilat (22,37 g, 56%) .
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 2H).
Korak 4 : (5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metanol
[0118] 1M diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H, 144 ml, 144 mmol) je dodat u intermedijarno jedinjenje (Korak 3) (22,37 g, 71,7 mmol) u tetrahidrofuranu (72 ml) na 0°C i mešano 7 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana sa 10 v/v% rastvorom limunske kiseline i vodom, Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni korišćenjem hromatografije na silicijum dioksidu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje (5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metanol (12,2 g, 60%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (t, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazola
[0119] Trifenilfosfin (TPP, 16,9 g, 64,53 mmol) i tetrabromometan (21,4 g, 64,53 mmol) su polako dodavani u intermedijarno jedinjenje (Korak 4) (12,2 g, 43,02 mmol) u dihlorometanu (158 ml) na 0°C i mešan 4 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparena u vakuumu i prečišćena korišćenjem silika hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13,44 g, 90%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,46-7,45 (dd, 2H), 7,40-7,36 (dd, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 2H).
<Primer 1> 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-1)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil(4-jodofenoksi)dimetilsilana
[0120] terc-Butildimetilsilil hlorid (TBSCl, 2,1 g, 13,6 mmol) i imidazol (1,2 g, 18,2 mmol) su dodati u rastvor 4-jodofenola (2 g, 9,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (45 ml) i mešani 12 sati na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni korišćenjem hromatografije na silicijum dioksidu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje terc-butil(4-jodofenoksi)dimetilsilan (2,8 g, 93%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,32 (m, 2H), 6,43 (m, 2H), 0,78 (t, 9H), 0,23 (t, 6H).
Korak 2 : Pripremanje terc-butil(4-((trimetilsilil)etil)fenoksi)silana
[0121] Trimetilsililacetilen (2,4 ml, 17 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 0,6 g, 0,85 mmol), bakar(I) jodidom (0,16 g, 0,85 mmol), i trietilamin (0,6 ml, 4,25 mmol) su dodati u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 1) (2,8 g, 8,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) i mešani 12 sati na 80°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silicijum dioksidu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje terc-butil(4-((trimetilsilil)etil)fenoksi)silan (1,99 g, 77%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,32 (m, 2H), 6,43 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 4-((trimetilsilil) etinil)fenola
[0122] Kalijum fluorid (KF, 3,8 g, 65 mmol) je dodat u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 2) (1,99 g, 6,5 mmol) u metanolu (65 ml) na 0°C i mešan 1 sat. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i ispareni u vakuumu.
Dobijeni 4-((trimetilsilil)etinil)fenol je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4 Pripremanje 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-4-((4-etinilfenoksi)metil)izoksazola
[0123] 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izokslazol (Međujedinjenje 1) (2,25 g, 6,5 mmol) i kalijum karbonat (1,34 g, 9,75 mmol) su dodati u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 3) (1,25 g, 6,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (65 ml) mešano je 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-4-((4-etinilfenoksi)metil)izoksazol (2,05 g, 82%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 5H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje metil 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0124] 4-jodobenzoat (67mg, 0,52mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0,06mmol), bakar(I) jodidom (11,4mg, 0,06mmol), Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) su dodati u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 4) (200 mg, 0,52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5,2 ml) i mešano 4 sata na 80°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (175 mg, 65%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8,03 (d, 2H), 8,01-7,40 (m, 7H), 6,83 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 4H).
Korak 6 : Pripremanje 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0125] Litijum hidroksid (14,2 mg, 0,34 mmol) je dodat u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 5) (175 mg, 0,34 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) i destilovanoj vodi (0,4 ml) i mešan 18 sati na sobna temperatura. Reakciona smeša je zakišeljena do pH=2~3 sa 1N HCl i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i ispareni u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133 mg, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,43-7,40 (m, 4H), 7,34-7,32 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H).
<Primer 2> 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-2)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0126] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 4 Primera 1) (100 mg, 0,26 mmol) reaguje sa metil 3-bromobenzoatom (56 mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (40 mg, 30%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,17 (s, 1H), 8,17-7,96 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 5H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0127] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (40 mg, 0,08 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (LiOH, 3,3 mg, 0,08 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,19-8,18 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 5H), 7,36-7,34 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
<Primer 3> 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-3)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil(4-jodo-3-(trifluorometil)fenoksi) dimetilsilana
[0128] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 1). Tako je 4-jodo-3-(trifluorometil)fenol (40 mg, 0,14 mmol) reagovao sa terc-Butildimetilsilil hloridom (TBSCl, 32 mg, 0,21 mmol) i imidazolom (19 mg, 0,28 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 4-jodo-3-(trifluoro metil)fenoksi)dimetilsilan (52 mg, 93%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,64(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 2 Pripremanje terc-butildimetil(3-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil) etinil)fenoksi)silana [0129] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (52 mg, 0,13 mmol) reaguje sa trimetilsililacetilenom (0,036 ml, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ii) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 9,1mg, 0,013mmol), Bakar(I) jodidom (2,4 mg, 0,013 mmol) i trietilamin (0,095 ml, 0,65 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje tercbutildimetil(3-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)etinil) fenoksi)silan(41,1 mg, 88%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 3-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)etinil)fenola
[0130] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 3). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (41,1 mg, 0,16 mmol) reaguje sa kalijum fluoridom (KF, 93 mg, 1,6 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 3-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)etinil)fenol. Dobijeni ostatak je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4 Pripremanje 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-4-((4-etinil-3 -(trifluorometil)fenoksi)metil)izoksazola
[0131] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 3) (0,16 mmol) reaguje sa 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izokslazolom (Međujedinjenje 1) (50 mg, 0,144 mmol) i kalijum karbonatom (26,6 mg, 0,192 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-4-((4-etinil-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)izoksazol (36mg, 50%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,50-7,48 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje metil 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0132] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 4) (36 mg, 0,080 mmol) reagovalo sa metil 3-jodobenzoatom (21 mg, 0,080 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 5,6mg, 0,008mmol), bakar(I) jodidom (1,5 mg, 0,008 mmol) i trietilaminom (0,013 ml, 0,096 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil))izoksazol-4-il) metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoat (3 mg, 75%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,17-8,16 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,45-7,31 (m, 4H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H).
Korak 6 : Pripremanje 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0133] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 5) (35mg, 0,06mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (LiOH, 2,5mg, 0,06mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23mg, 68%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,23-8,21 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,55-7,31 (m, 5H), 7,09-7,08 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
<Primer 4> 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-4)
Korak 1 : Pripremanje metil 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0134] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 4 Primera 3) 5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)-4-((4-etinil-3-(trifluorometil)fenoksi)metil)izoksazol (45 mg, 0,1 mmol) je reagovao sa metil 4-jodobenzoatom (28 mg, 0,1 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 13mg, 0,02mmol), bakar(I) jodidom (1,7 mg, 0,01mmol) i trimetilaminom (0,06 ml, 0,46 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoat (42mg, 71%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,24-8,02 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,36-7,35(m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,20-1,16(m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0135] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (42 mg, 0,07 mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (29 mg, 0,7 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 100%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,27 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73-7,58 (m, 5H), 7,24-7,21 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 4H).
<Primer 5> 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol; (I-5) Korak 1 : Pripremanje terc-butil(3-hloro-4-jodofenoksi)dimetilsilana
[0136] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 1). Tako je 3-hloro-4-jodofenol (10 g, 39,5 mmol) reagovao sa terc-butildimetilsilil hloridom (TBSCl, 7,5 g, 47,2 mmol) i imidazolom (3 g, 59 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje (3-hlorotil -4-jodo fenoksi)dimetilsilan (9g, 66%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,64(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 2 Pripremanje terc-butil(3-hloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenoksi) dimetilsilana
[0137] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 2). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (9 g, 24,4 mmol) reaguje sa trimetilsililacetilenom (6,76 ml, 48,8 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 0,85g, 1,22mmol), bakar(I) jodidom (0,23 g, 1,22 mmol), trietilaminom (15,3 ml, 109,8 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje terc-butil(3-hloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenoksi)dimetilsilan (7,44g, 90%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 3-hloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenola
[0138] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 3). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (7,44 g, 21,9 mmol) reagovalo sa kalijum fluoridom (KF, 12,7 g, 219 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 3-hloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenol i korišćeno je bez dalje prečišćavanje.
Korak 4 : Pripremanje 4-((3-hloro-4-etintlfenoksi)metil)-5- ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazola [0139] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Tako je intermedijarno jedinjenje (korak 3) (4,92 g, 21,9 mmol) reagovalo sa 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazolom (primer 1) (7,59 g, 21,9 mmol) i kalijum karbonatom (4,54 g, 32,9 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,15 g, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
<Primer 6> 4-((3-hloro-4-(feniletinil)fenoksi)metil)-5-ciklopropil- 3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol; (I-6) Korak 1 : Pripremanje 4-((3-hloro-4-(feniletinil)fenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazola
[0140] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (128 mg, 0,306 mmol) reagovao sa bromobenzenom (48 mg, 0,306). mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21,5mg, 0,031mmol), bakar(I) jodidom (5,8 mg, 0,031 mmol) i trietilaminom (0,052ml, 0,367mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,15 g, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,54-7,52 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 7H), 6,87-6,86 (d, 1H), 6,69-6,66 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
<Primer 7> metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata; (I-7)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0141] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 6) (128 mg, 0,31 mmol) reagovao sa metil 3-jodobenzoatom (80 mg, 0,31 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 22 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,8 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,052ml, 0,37mmol) daju jedinjenje iz naslova (107 mg, 63%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
(Primer 8) Metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoat (I-8)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoata
[0142] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (3,6 g, 8,59 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-nitrobenzoat (2,6 g, 10,3 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 302mg, 0,429mmol), bakar(I)jodidom (81,8 mg, 0,429mlmol) i trietilaminom (1,44ml, 10,3mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoat (3,9 g, 80%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,78 (t, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,46<∗>t, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0143] Intermedijarno jedinjenje (korak 1) je rastvoreno u etil acetatu (70 ml) i dodati su etanol (35 ml) i kalaj(II) hlorid dihidrat (15,5 g, 68,7 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi jedan dan. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobio metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)) )izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (3,0 g, 77%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,59-7,58 (m, 1H), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,00-6,99 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,69-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,90 (s,3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 2H). Korak 3 Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoata
[0144] Intermedijarno jedinjenje (korak 2) je rastvoreno u N,N-dimetilform amidu (8,8 ml) i etilhloroformat (250 ul, 2,64 mmol), trietilamin (369 ul, 2,64 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en (DBU, 13 ul, 0,0881 mmol) su dodati. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (254 mg, 65%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 13,42 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,05-1,32 (m, 5H).
(Primer 9) Metil 3-(terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata (I-9)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-(terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0145] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 8 (Korak 3). Dakle, metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (500 mg, 0,880 mmol) je reagovao sa di-terc-butil dikarbonatom (385 mg, 1,76 mmol), 4-dimetilaminopiridinom (5,4 mg, 0,044 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,32 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300mg, 51%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (t, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,51 - 7,31 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,61(s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,311,23 (m, 2H), 1,19 - 1,16 (m, 2H).
(Primer 10) Metil 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoat; (I-10)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoata
[0146] Jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoat (primer 8) (220 mg, 0,348 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i dodati su natrijumhidrid (25 mg, 1,04 mmol) i jodometan (87 ul, 1,39 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32(s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,34(t, 3H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).
<Primer 11> etil (3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)karbamat: (I-11)
Korak 1 : Pripremanje 4-((3-hloro-4-((3-nitrofenil)etinil)fenoksi) metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazola
[0147] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-
4
hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (300 mg, 0,72 mmol) reagovao sa 1-jodo-3-nitrobenzenom (178,4 mg, 0,72 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 81mg, 0,07mmol), bakar(I) jodidom (13,3 mg, 0,07 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,15 ml, 0,86 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 4-((3-hloro-4-((3-nitrofenil)etinil)fenoksi)metil)-5-ciklo propil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (368,8 mg, 95%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,36(s, 1H), 8,17(d, 1H), 7,82(d, 1H), 7,55-7,43(m, 2H), 7,42-7,40(m, 3H), 6,88(d, 1H), 6,71(dd, 1H), 4,83(s, 2H), 2,18-2,13(m, 1H), 1,31-1,30(m, 2H), 1,19-1,17(m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)anilina
[0148] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 8 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (100 mg, 0,19 mmol) reaguje sa kalaj(II) hlorid dihidratom (208,9 mg, 0,93 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 3-((2-hloro-4-((5-)) ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)anilin (60 mg, 62%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,70(s, 1H), 7,68(d, 1H), 7,55-7,33(m, 4H), 7,15-7,12(m, 1H), 6,99-6,93(m, 1H), 6,88(d, 1H), 6,66(dd, 1H), 4,80(s, 2H), 2,17-2,14(m, 1H), 1,30-1,24(m, 2H), 1,19-1,14(m, 2H).
Korak 3 Pripremanje etil(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)karbamata
[0149] Trietilamin (12,3 ul, 0,08 mmol) i etilhloroformat (8,3 ul, 0,08 mmol) su dodati suspenziji intermedijarnog jedinjenja (Korak 2) (30 mg, 0,06 mmol) u dihlorometanu i mešani 7 sati na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda i proizvod je ekstrahovan u dihlorometan. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni korišćenjem hromatografije na silicijum dioksidu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 72%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7,53(s, 1H), 7,43-7,41(m, 2H), 7,38-7,29(m, 3H), 7,17(t, 1H), 7,05(dd, 1H), 6,81(d, 1H), 6,65(dd, 1H), 5,90(s, 2H), 4,08(q, 2H), 2,28-2,21(m, 1H), 1,19(t, 3H), 1,14-1,08(m, 4H).
<Primer 12> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)benzenesulfonamid; (I-12)
Korak 1 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzensulfonamida
[0150] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (75 mg, 0,17 mmol) reagovao sa 3-bromobenzensulfonamidom (200 mg, 0,85 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 13mg, 0,02mmol), bakar(I) jodidom (3,5 mg, 0,02 mmol) i trietilaminom (0,030,2 mmol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 12%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (m, 1H), 7,86-,7,89 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,57-7,44 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
<Primer 13> N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)metansulfonamida; (I-13)
Korak 1 : Pripremanje N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)metanesulfonamida
[0151] Metansulfonil hlorid (2. kapi) je dodat u rastvor 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)anilina (Korak 2 primera 11) (35 mg, 0,0686 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i trietilamin (0,05 ml, 0,343 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešani tokom 8 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodata je 1N HCl(vod.) i ekstrahovana u etil acetat.
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni korišćenjem hromatografije na silicijum dioksidu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27mg, 67%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,42-7,32 (m, 7H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70-6,68 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,04 (s, 3H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
<Primer 14> N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)sulfamid; (I-14)
Korak 1 Pripremanje N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)sulfamida
[0152] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 13 (Korak 1). Dakle, 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)anilin (Korak 2 primera 11) (34,8 mg, 0,0683 mmol) je reagovao sa hlorosulfonilizocijanatom (2. kapi) i piridinom (15 µl, 0,1366 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23,9 mg, 89%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9,67 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,31-7,29 (d, 2H), 7,21-7,08 (m, 5H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,15-1,13 (m, 2H).
<Primer 15> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-15)
Korak 1 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina
[0153] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Primer 7) (105 mg, 0,190 mmol ) je reagovao sa litijum hidroksidom (8 mg, 0,19 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg, 65%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,27-8,26 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 5H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
<Primer 16> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-16)
Korak 1 : Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0154] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (175 mg, 0,42 mmol) reagovao sa metil 4-bromobenzoatom (100 mg, 0,38 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 53mg, 0,08mmol), bakar(I) jodidom (7 mg, 0,04 mmol) i trietilamin (0,16 do 9 mmol) intermedijarno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (150 mg, 71%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (dd, 2H), 7,59 (dd, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina
[0155] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (150 mg, 0,27 mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (114 mg, 2,7 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 73%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,16 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,65-7,62 (m, 4H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H).
<Primer 17> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinska kiselina; (I-17)
Korak 1 : Pripremanje metil 6-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinata
[0156] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100mg, 0,239mmol) reagovao sa metil 6-bromonikotinatom (61,9mg, 0,287mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0,03mmol), bakar(I) jodidom (5,7mg, 0,03mmol) i trietilaminom (0,2ml do 1,44 mmol) intermedijarno jedinjenje metil 6-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinat (77mg, 68%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,20 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 2,20-2,10(m, 1 H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinske kiseline
[0157] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (77 mg, 0,14 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (58 mg, 1,40 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23,5 mg, 27%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,55 (br, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,657,60 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, 1 H),7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,25-1,12 (m, 5H).
<Primer 18> 2-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)izonikotinska kiselina; (I-18)
Korak 1 : Pripremanje metil 2-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izonikotinata
[0158] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 2-bromoizonikotinatom ( 61,9 mg, 0,287 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0,03mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom, 1,2 4mol da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 2-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izonikotinat (47,6 mg, 36%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,77 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H),7,31-7,44 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 2 H), 1,21-1,11 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 2-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izonikotinske kiseline
[0159] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (47,6mg, 0,086mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (36mg, 0,86mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27mg, 58%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,73(br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,60 -7,65 (m, 1 H), 7,58-7,53 (m, 3 H), 7,13 (d, 1H),6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,32-1,03(m, 5H).
<Primer 19> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)pikolinska kiselina; (I-19)
Korak 1 : Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)picolinate
[0160] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 6-brompikolinatom (65,9 mg, 0,287 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0,03mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2ml, 1,44mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)pikolinat (60,4 mg, 45%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,06 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,70 (dd 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H),7,36-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H),6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,49 (q, 2H), 2,18-2,12(m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (dd, 2H), 1,17 (dd, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)pikolinska kiselina
[0161] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (60,4mg, 0,106mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (44,5mg, 1,06mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,7mg, 17%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,42 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,05-1,32 (m, 5H).
<Primer 20> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-
4
il)metoksi)fenil)etinil)nikotinska kiselina; (I-20)
Korak 1 : Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinata
[0162] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 5-bromonikotinatom (65,9mg, 0,287mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0,03mmol), bakar(I)jodidom (5,7mg, 0,03mmol) i trietilaminom (0,2ml, 1,44mmol) dati intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinat (68,8 mg, 52%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,13 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinske kiseline
[0163] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (77 mg, 0,14 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (58 mg, 1,40 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23,5 mg, 27%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,17 (m, 2H).
<Primer 21> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (I-21)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoata
[0164] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-3-(dimetilamino)benzoatom (67 mg, 0,26 mmol), bis (trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0,03mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoat (70 mg, 42%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoeve kiseline
[0165] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (70mg, 0,118mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (LiOH, 4,9mg, 0,118mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54mg, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,60 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).
<Primer 22≥4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino) benzoeva kiselina; (I-22)
Korak 1 : Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoata
[0166] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-3-(dimetilamino)benzoatom (67 mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2ml, 1,3mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoat (80 mg, 55%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,58 (br, 1H), 7,53 (br, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,716,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino) benzoeve kiseline
[0167] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (80mg, 0,14mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (58,7 mg, 1,4 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42mg, 55%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,92 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,49 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 4H).
<Primer 23> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (I-23)
Korak 1 : Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoata
[0168] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-2-(dimetilamino)benzoatom (134 mg, 0,52 mmol), bis(trifenil fosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), bakar(I) jodidom (11,4 mg, 0,06 mg, 0,06) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoat (132 mg, 43%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,66-7,64 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,09-7,08 (m, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksifenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoeve kiseline
[0169] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (132mg, 0,221mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (LiOH, 9,3mg, 0,221mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36mg, 28%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,26-8,24 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H). <Primer 24> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoeva kiselina; (I-24)
Korak 1 : Pripremanje Metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoata
[0170] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (20 mg, 0,052 mmol) reagovao sa metil 3-bromo- 5-(dietilamino)benzoatom (14,9mg, 0,052mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 4,2mg, 0,006mmol), bakar(I) jodidom (1,14mg, 0,006mmol) i 1,8-diazabiciklo[5,4,0] undek-7-enom (DBU, 0,04 ml, 0,26 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoat (9 mg, 28%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 6H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoeve kiseline
[0171] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (9mg, 0,0144mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (LiOH, 0,6mg, 0,0144mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5mg, 57%).
4
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,52-7,50 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,99-6,98 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,31-1,30 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 6H).
<Primer 25> 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-25)
Korak 1 : Pripremanje 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0172] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 Primera 8) (71mg, 0,13mmol ) je reagovao sa litijum hidroksidom (54,6mg, 1,30mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (54mg, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,62 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 2H).
<Primer 26> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoeva kiselina; (I-26)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoata
[0173] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-4-(dimetilamino)benzoatom (67 mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2ml, 1,3mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoat (70mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,14 (d, 1H), 7,87-7,84 (dd, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,70-6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoeve kiseline
[0174] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (70mg, 0,12mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (50,4 mg, 1,2mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35mg, 53%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,95 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 3,08 (s, 6H), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 4H).
<Primer 27> 3-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-27)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil- 3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0175] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-hlorobenzoatom (65 mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Dizabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (87 mg, 61%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
4
[0176] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (87mg, 0,16mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (67,2mg, 1,6mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43mg, 50%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,93 (br, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 4H).
<Primer 28> 4-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-28)
Korak 1 : Pripremanje metil 4-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil- 3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0177] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-4-hlorobenzoatom (65 mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Dizabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (87 mg, 61%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,22 (d, 1H), 7,92-7,89 (dd, 1H), 7,51-7,40 (m, 4H), 7,35-7,33 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 4-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0178] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (87 mg, 0,16 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (67,2 mg, 1,6 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, 50%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,10 (d, 1H), 7,94-7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,87-6,84(d, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 4H).
<Primer 29> 2-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-29)
Korak 1 : Pripremanje metil 2-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0179] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (155 mg, 0,37 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-hlorobenzoatom (100 mg, 0,34 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 48 mg, 0,06 mmol), bakar(I) jodidom (6,5 mg, 0,03mmol, 1,7 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 2-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (155 mg, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 2-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0180] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (155 mg, 0,264 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (58,7 mg, 2,64 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 50%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ13,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H).
<Primer 30> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoeva kiselina; (I-30)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoata
[0181] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-
4
hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (50mg, 0,119mmol) reagovao sa metil 3-fluoro-5-jodobenzoatom (40mg, 10,3 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 8,4mg, 0,012mmol), bakar(I)jodidom (2,3mg, 0,012mmol) i trietilaminom (0,020ml, 0,143mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoat (23mg, 34%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H). Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoeve kiseline
[0182] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (23mg, 0,040mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (1,7mg, 0,040mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17mg, 76%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,05-8,04 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).
<Primer 31> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina; (I-31)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoata
[0183] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (50 mg, 0,119 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoatom (41 mg, 0,143 mmol), bis (trifenil fosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), bakar(I) jodidom (2,3 mg, 0,012mmol) i trietilaminom (0,020 ml, 0,143 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoat (56 mg, 76%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 2H). Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline
[0184] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (55mg, 0,089mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (3,7mg, 0,089mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50mg, 93%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
<Primer 32> 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoeva kiselina; (I-32)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoata
[0185] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (11,2 mg, 0,027 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)benzoatom (7,6 mg, 0,032 mmol), bis(trifenil fosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mmol, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobio intermedijer metil 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil) etinil)-5-etinilbenzoat (14,7 mg, 85%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,10 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,51-7,32 (m, 4 H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,23-1,12 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoeve kiseline
[0186] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (14,7mg, 0,023mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (9,5mg,
4
0,23mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0mg, 31%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,98 (br, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 8,17- 8,12(m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,12 - 2,19 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 2H).
<Primer 33> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-cijanobenzoeva kiselina; (I-33)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-cijanobenzoata
[0187] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-cijanobenzoatom (129 mg, 0,52 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), bakar(I) jodidom (11,4 mg, 0,06mmol) 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol)-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-cijanobenzoat (165 mg, 55%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,26(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,45-7,34(m, 4H), 6,91(d, 1H), 6,75-6,72(dd, 1H), 4,86(s, 2H), 4,00(s, 3H), 2,19-2,15(m, 1H), 1,35-1,31(m, 2H), 1,22-1,17(m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-cijanobenzoeve kiseline
[0188] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (165mg, 0,28mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (117mg, 2,8mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (97mg, 62%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4H).
<Primer 34> 3-((2,6-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-34)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil(3,5-dihloro-4-jodofenoksi)dimetilsilana
[0189] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 1). Tako je 3,5-dihloro-4-jodofenol (2g, 6,92 mmol) reagovao sa terc-butildimetilsilil hloridom (TBSCl, 1,56 g, 10,38 mmol) i imidazolom (0,94 g, 13,84 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil(3,5-dihloro-4-jodofenoksi)dimetilsilan (2,45 g, 88%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,82 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 2 : Pripremanje terc-butil(3,5-dihloro-4-((trimetilsilil)etinil) fenoksi)dimetilsilana
[0190] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (2,45g, 6,09mmol) reaguje sa trimetilsililacetilenom (1,73ml, 12,18mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 0,43g, 0,61mmol), bakar(I) jodidom om (0,12g, 0,61 mmol) i trietilaminom (1,7ml, 12,18mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje tercbutildimetil(3,5-dihloro-4-(trifluorometil)-4-((trimetilsilil)etinil)fenoksi) dimetil silan (1,12g, 52%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,82 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 3,5-dihloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenola
[0191] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 3). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (1,12g, 3,17mmol) reaguje sa kalijum fluoridom (KF, 1,84g, 31,7mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje 3,5-dihloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenol. Dobijeni ostatak je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4 : Pripremanje 5-ciklopropil-4-((3,5-dihloro-4-etinilfenoksi) metil)-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazola
[0192] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 3) (3,17 mmol) reaguje sa 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-
4
dihlorofenil)izokslazolom (Međujedinjenje 1) (1,1 g, 3,17 mmol) i kalijum karbonatom (0,66 g, 4,76 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 5-ciklopropil-4-((3,5-dihloro-4-etinilfenoksi) metil)-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (1,16 g, 81%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje metil 3-((2,6-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0193] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 4) (200 mg, 0,48 mmol) je reagovalo sa metil 3-bromobenzoatom (103 mg, 0,48 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 35mg, 0,05mmol), bakar(I) jodidom (10 mg, 0,05 mmol) i trietilaminom (0,14 ml, 0,96 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2,6-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2, 6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (158 mg, 56%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,22-8,21 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 4H), 6,81 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 6 : Pripremanje 3-((2,6-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0194] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 5) (158mg, 0,269mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (112mg, 2,70mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150mg, 97%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,08-8,07 (m, 1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,68-6,67 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,27-1,26 (m, 2H), 1,15-1,13 (m, 2H).
<Primer 35> 2-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopronil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-35)
Korak 1 : Pripremanje metil 2-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0195] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (268 mg, 0,64mmol) reagovao sa metil 3-bromo-2-hlorobenzoatom (173mg, 0,58mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 81mg, 0,12mmol), bakar(I) jodidom (11mg, 0,06mmol) i trietilaminom (0,4ml, 2,9mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 2-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (152 mg, 44%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,72-7,67 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 2-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0196] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (152mg, 0,26mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (109mg, 2,6mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86mg, 58%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,61 (s, 1H), 7,78 (t, 2H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4H).
<Primer 36> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeva kiselina; (I-36)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoata
[0197] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (60mg, 0,143mmol) reagovao sa metil 2-fluoro-3-jodobenzoat (48mg, 10,3 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 10,1mg, 0,014mmol), bakar(I)jodidom (2,8mg, 0,014mmol) i trietilaminom (0,024ml, 0,171mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoat (76mg, 93%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,30 (m, 4H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H). Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeve kiseline
[0198] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (76mg, 0,133mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (1,2mg, 0,266mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62mg, 83%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,82-7,80 (m, 1H), 7,43-7,28 (m, 4H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,77-6,76 (m, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H).
<Primer 37> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeva kiselina; (I-37)
Korak 1 : Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoata
[0199] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (60mg, 0,143mmol) reagovao sa metil 2-fluoro-5-jodobenzoatom (48mg, 10,3 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 10,1mg, 0,014mmol), bakar(I)jodidom (2,8mg, 0,014mmol) i trietilaminom (0,024ml, 0,172mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 5((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-nitrobenzoat (42mg, 51%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,21-8,20 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeve kiseline
[0200] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (42mg, 0,0735mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (9,3mg, 0,221mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32mg, 79%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,14-8,13 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
<Primer 38> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopronil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoeva kiselina; (I-38)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoata
[0201] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (50 mg, 0,119 mmol) reagovao sa metil 4-fluoro- 3-jodobenzoatom (40 mg, 0,143 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), bakar(I) jodidom (2,3 mg, 0,012 mmol) i trietilaminom (0,020 mmol, 0,143 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoat (54 mg, 66%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoeve kiseline
[0202] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (54mg, 0,0946mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (7,9mg, 0,189mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40mg, 76%).
1
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 4H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,84-6,83 (m, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,30-1,28 (m, 2H), 1,18-1,13 (m, 2H).
<Primer 39> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometoksi)benzoeva kiselina (I-39)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etil)-5-(trifluorometoksi)benzoata
[0203] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,23 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-(trifluorometoksi)benzoatom (68,8mg, 0,23mmol), bis(trifenil fosfin)paladijum(II)dihlorid (PdCl2(PPh3)2, 16mg, 0,023mmol), bakar(I) jodidom (4,4,mg, 0,023mmol) trietilamin (0,1 ml, 0,71 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etil )-5-(trifluorometoksi)benzoat (67,0 mg, 50%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54-7,31 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline
[0204] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (67,0mg, 0,10mmol) reaguje sa LiOH (44,0mg, 1,05mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58mg, 93%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H),2,19-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,24-1,14 (m, 2H).
<Primer 40> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metoksibenzoeva kiselina; (I-40)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metoksibenzoata
[0205] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 6) (150 mg, 0,35 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-metoksibenzoatom (88mg, 0,35mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II)dihlorid(PdCl2(PPh3)2, 12,5mg, 0,018mmol), bakar(I) jodidom (3,4,mg, 0,018mmol) i trietilamin (0,1ml, 1,07 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etil)-5-metoksibenzoat (24,0 mg, 12%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metoksibenzoeve kiseline
[0206] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (24,0mg, 0,04mmol) reaguje sa LiOH (16,7mg, 0,40mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9mg, 40%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49-7,30 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H).
<Primer 41> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoeva kiselina; (I-41)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoata
[0207] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (3,2 g, 13 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-formilbenzoatom (3,71g, 16mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2(420mg, 0,65mol), bakar(I)jodid (114mg, 0,65mol) i trietilamin (2,2ml, 16mmol) da bi se
2
dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (4,1g, 58%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10,06 (s, 1H), 8,46-8,40 (m, 2H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 6,89(d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoeve kiseline
[0208] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (100mg, 0,172mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (72,2mg, 1,72mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 27%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): 813,70 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,41(s, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,66-2,32 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 4H).
<Primer 42> 3-((2-Hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-42)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilamino)metil)benzoata
[0209] Ciklopropilamin (0,042 ml, 0,60 mmol) i sirćetna kiselina (16 mg, 0,258 mmol) su dodati u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 1 Primera 41) (150 mg, 0,258 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2ml) i 12 sati na sobnoj temperaturi. Natrijum cijanoborhidrid (49 mg, 0,775 mmol) je dodat u rastvor reakcione smeše i mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i ispran slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilamino)metil)benzoat (100 mg, 64%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 4H), 2,25-2,12 (m, 4H), 1,32-1,14 (m, 4H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-Hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilamino)metil)benzoeve kiseline
[0210] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (58mg, 0,12mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (40mg, 0,96mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62mg, 82%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,50 (brs, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,20-1,13 (m, 5H), 0,38-0,30 (m, 4H).
<Primer 43> 3-(Azetidin-1-ilmetil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-43)
Korak 1 : Pripremanje Metil 3-(azetidin-1-ilmetil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0211] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako, metil-3-((hloro-4((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (150 mg, 0,258 mmol) je reagovao sa azetidinciklopropilaminom (40 ul, 0,60 mmol) i sirćetnom kiselinom (16 mg, 0,258 mmol), natrijum cijanoborohidridom (49 mg, 0,775 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-(azetidin-1-ilmetil)-5-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (100 mg, 64%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,31-1,13 (m, 5H), 0,47-0,39 (m, 4H).
Korak 2 : Pripremanje 3-(Azetidin-1-ilmetil)-5-((2-hloro-4-((5- ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0212] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (23mg, 0,04mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (15mg, 0,36mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11mg, 49%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 6H).
<Primer 44> 3-((2-Hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-44)
Korak 1 : Pripremanje Metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoata
[0213] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako, metil-3-((hloro-4((ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Krak 1 primera 41) (150 mg, 0,258 mmol) je reagovao sa metilaminom (0,1 ml, 0,60 mmol) i sirćetnom kiselinom (16 mg, 0,258 mmol), natrijum cijanoborohidridom (49 mg, 0,775 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro)-(5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoat (100 mg, 64%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, NH, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-Hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil )izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoeve kiseline
[0214] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (26mg, 0,04mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (18mg, 0,43mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,5mg, 32%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67-7,52 (m, 5H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,25-1,11 (m, 5H).
<Primer 45> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-45)
Korak 1 : Pripremanje metil3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoata
[0215] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (150 mg, 0,258 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (16 mg, 0,258 mmol), 6,0 M etilaminom (0,1 ml, 0,60 mmol) i natrijum cijanoborhidridom (49 mg, 0,775 mmol) da bi se dobilo jedinjenje 3-(2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoat (100 mg, 64%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 5H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoeve kiseline
[0216] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (100mg, 0,164mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (69mg, 1,64mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88mg, 91%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,97 (q, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 5H), 1,59-1,32 (m, 2H).
<Primer 46> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2-triftuoroetil)amino)metil)benzoeva kiselina; (I-46)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoata
4
[0217] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (200 mg, 0,344 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (21 mg, 0,344 mmol), trifluoroetilaminom (51 mg, 0,516 mmol) i natrijum cijanoborhidridom (65 mg, 1,03 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil 1-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoat (176 mg, 77%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 3H), 3,96-3,93 (m, 5H), 3,22 (q, 2H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoeve kiseline
[0218] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (176mg, 0,254mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (54mg, 1,28mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130mg, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,83-7,74 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,20-1,11 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 2H).
<Primer 47> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((izopropilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-47)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((izopropilamino)metil)benzoata
[0219] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (200 mg, 0,344 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (21 mg, 0,344 mmol), izopropilaminom (31 mg, 0,516 mmol) i natrijum cijanoborohidridom (65 mg, 1,03 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 4-(2-hloro-4- ((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((izopropilamino)metil)benzoat (95 mg, 44%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,25-1,24 (m, 2H), 1,16(d, 6H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((izopropilamino)metil)benzoeve kiseline
[0220] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (95mg, 0,144mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (61mg, 1,44mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71mg, 81%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 1,31 (d, 6H), 1,20-1,12 (m, 4H).
<Primer 48> 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-48)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0221] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (200 mg, 0,344 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (21 mg, 0,344 mmol), tercbutilaminom (38 mg, 0,516 mmol) i natrijum cijanoborhidridom (65 mg, 1,03 mmol) da bi se dobilo jedinjenje terc-metil-amino 3-(l) metil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (45 mg, 21%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,05(s, 1H), 7,96(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41-7,38(m, 3H), 7,35-7,31(m, 1H), 6,87(d, 1H), 6,69(dd, 1H), 4,81(s, 2H), 4,32(s, 1H), 3,94(s, 3H), 3,76(s, 2H), 2,18-2,12(m, 1H), 1,38-1,31(m, 2H), 1,27-1,14(m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0222] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (45mg, 0,070mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (30mg, 0,70mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45mg, 83%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,45 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,20-1,12 (m, 4H).
<Primer 49> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-49)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoata
[0223] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (200 mg, 0,344 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (21 mg, 0,344 mmol), dimetilaminom (34 ul, 0,516 mmol) i natrijum cijanoborhidridom (65 mg, 1,03 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoat (65 mg, 34%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoeve kiseline
[0224] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (65mg, 0,04mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (40mg, 0,40mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,7mg, 40%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,71 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
<Primer 50> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoeva kiselina; (I-50)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(morpholinometil)benzoata
[0225] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 41 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (200 mg, 0,344 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (21 mg, 0,344 mmol), morfolin (45mg, 0,516mmol) i natrijum cijanoborhidridom (65 mg, 1,03 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoat (65 mg, 44%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,45-2,44 (m, 4H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoeve kiseline
[0226] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (99mg, 0,151mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (63mg, 1,51mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85mg, 96%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,96-7,76 (m, 3H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,50-2,46 (m, 5H), 1,27-1,11 (m, 4H).
<Primer 51> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((oksetan-3-ilamino)metil)benzoeva kiselina; (I-51)
Korak 1 Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((oksetan-3-ilamino)metil)benzoata
[0227] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 42 (Korak 1). Tako metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoat (Korak 1 Primera 41) (200 mg, 0,344 mmol) je reagovao sa sirćetnom kiselinom (21 mg, 0,344 mmol), oksetan-3-il aminom (38mg, 0,516mmol) i natrijum cijanoborhidridom (65 mg, 1,03 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((oksetan-3-ilamino)metil)benzoat (98 mg, 45%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((oksetan-3-ilamino)metil)benzoeve kiseline
[0228] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (98mg, 0,154mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (64mg, 1,54mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40mg, 46%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,91-7,89 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H).
<Primer 52> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoeva kiselina; (I-52)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoata
[0229] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-(metilamino)benzoatom (63mg, 0,26 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2ml, 1,3mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoat (70mg, 48%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,52-7,39 (m, 4H), 7,34 (t, 1H), 7,21-7,20 (dd, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,76-6,73 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 4H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoeve kiseline
[0230] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (70mg, 0,13mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (54,5mg, 1,3mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36,8mg, 53%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,64 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,21 (m, 1H),7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,13 (br, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,71 (d, 3H), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4H).
<Primer 53> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoeva kiselina; (I-53)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoata
[0231] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-(etilamino)benzoatom (67mg, 0,26 mmol), bis(trifenil fosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i 1,8Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,2ml, 1,3mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoat (70mg, 48%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,52-7,39 (m, 4H), 7,34 (t, 1H), 7,21-7,20 (dd, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,76-6,73 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 4H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoeve kiseline
[0232] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (70mg, 0,13mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (54,5mg, 1,3mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37,7mg, 53%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,64 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,21 (, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,13 (br, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,71 (d, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4H).
<Primer 54> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(izopropilamino)benzoeva kiselina; (I-54)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(izopropilamino)benzoata
[0233] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (50 mg, 0,119 mmol) reagovao sa metil 3-jodo-5-(izopropilamino)benzoatom (46 mg, 0,143 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), bakar(I) jodidom (2,3mg, 0,012mmol) i trietilaminom (0,020 ml, 0,143 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil) -5-(izopropilamino)benzoat (23 mg, 34%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H). Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(izopropilamino)benzoeve kiseline
[0234] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (23mg, 0,040mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (17mg, 0,40mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13mg, 56%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,05-8,04 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).
<Primer 55> 3-(azetidin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-55)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoata
[0235] terc-butil nitrit (0,126 ml, 1,05 mmol) i jod (536 mg, 2,11 mmol) su dodati u rastvor metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (300 mg, 0,528 mmol) u toluenu (5 ml) i mešano 1 sat na 55°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoat (108 mg, 44%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,20 (t, 1H), 7,99 (dt, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,46-7,22 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje metil 3-(azetidin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5- ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0236] Azetidin (12mg, 0,13mmol), L-prolin (2,2mg,0,019mmol), cezijum karbonat (36mg, 0,11mmol) i bakar(I) jodidom (1,6mg, 0,01mmol) su dodati u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 1) (44mg, 0,065mmol) i dimetil sulfoksida (1ml) i mešano su jedan dan na 80°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-(azetidin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoat (14mg, 36%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,55 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,97-3,90 (m, 7H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-(azetidin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0237] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (14mg, 0,023mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (10mg, 0,23mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14mg, 99%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,60 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,07 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,94-3,90 (m, 4H), 2,40-2,37 (m, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 2H), 1,18-1,14(m, 2H).
<Primer 56> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(pirolidin-1-il)benzoeva kiselina; (I-56)
Korak 1 : Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(pirolidin-1-il)benzoata
[0238] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 55 (Korak 2). Dakle, metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoat (Korak 1 primera 55)(44 mg, 0,065 mmol) reaguje sa pirolidinom (15 mg, 0,13 mmol), L-prolinom (2,2 mg, 0,019 mmol), cezijum karbonatom (36 mg, 0,11 mmol) i bakar(I) jodidom (1,6mg, 0,01mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(pirolidin-1-il)benzoat (14 mg, 36%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,48 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, 4H), 2,17-2,15 (m, 1H), 2,03-2,01 (m, 4H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(pirolidin-1-il)benzoeve kiseline
[0239] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (14mg, 0,031mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (13mg, 0,31mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11mg, 62%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,55-7,32 (m, 5H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,35 (t, 4H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 4H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H). <Primer 57> 3-(azetidin-3-ilamino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-57)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil 3-((3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)amino)azetidin-1-karboksilata
[0240] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (300 mg, 0,72 mmol) reagovao sa terc-butil 3-((3-bromo-5-(metoksikarbonil)fenil)amino)azetidin-1-karboksilatom (277,38mg, 0,72mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 49mg, 0,07mmol), bakar(I) jodidom (13 mg, 0,07 mmol) i trietilaminom (0,12 ml, 0,86 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil 3-((3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-)) (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)amino)azetidin-1-karboksilat (370 mg, 71%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,60(s, 1H), 7,41-7,32(m, 4H), 7,21(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,81(d, 1H), 6,69(dd, 1H), 4,82(s, 2H), 4,36-4,32(m, 2H), 4,19-4,11(m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,73(dd, 1H), 2,16-2,05(m, 1H), 1,48(s, 9H), 1,42-1,24(m, 2H), 1,19-1,15(m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0241] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (35 mg, 0,048 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (17 mg, 0,48 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina (29 mg, 85%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,66 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,37-4,33 (m, 2H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,30-1,28 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-(azetidin-3-ilamino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0242] Ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (29 mg, 0,041 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu.5~6N rastvora HCl (41ul, 0,20mmol) je dodato na 0°C, posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakcionoj smeši je dodat etil acetat i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i rekristalizovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 38%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,93(br s, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,17-1,14 (m, 2H).
<Primer 58> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperidin-4-ilamino)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-58)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil 4-((3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)amino)piperidin-1-karboksilata
[0243] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (300 mg, 0,72 mmol) reagovao sa terc-butil 4-((3-bromo-5-(metoksikarbonil)fenil)amino)piperidin-1-karboksilatom (298 mg, 0,72 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), bakar (I) jodidom (13 mg, 0,07 mmol) i trietilaminom (0,12 ml, 0,86 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil 4-((3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(5-ciklopropil-3) 2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)amino)piperidin-l-karboksilat (340 mg, 63%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,52 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5- ((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0244] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 6). Stoga, ovo međujedinjenje (Korak 1)(49,4mg, 0,07mmol) je reagovalo sa litijum hidroksidom (27,6mg, 0,7mmol) kako bi se dobila 3-((1-(terc-butoksikarbonil) piperidin-4-il)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina (18mg, 35%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,72 (s, 2H), 7,58-7,29 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-piperdine-4-ilamino)benzoeve kiseline
[0245] Ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (18mg, 0,024mmol) je rastvoreno u dihlorometanu.5~6N rastvora HCl (12ul, 0,048mmol) je dodato na 0°C, posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3h.
Reakcionoj smeši je dodat etil acetat i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i rekristalizovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7mg, 44%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7,66-7,50 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H).
<Primer 59> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-59)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil 4-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil) fenil)piperazin-1-karboksilata
[0246] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa terc-butil 4-(3-bromo-5-(metoksikarbonil)fenil)piperazin-1-karboksilat (70 mg, 0,287 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil 4-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6))-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)piperazin-1-karboksilat (114 mg, 65%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,90-6,89 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,94 (s, 3H), 3,62-3,60 (t, 4H), 3,23 (s, 4H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,34-1,26 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0247] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (114mg, 0,15mmol)
litijum hidroksida (63 mg, 1,5 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3-(4-(tercbutoksikarbonil)piperazin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina (108 mg, 98%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,68 (s, 1H),7,53-7,52 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,81-6,80 (d, 1H), 6,64-6,61 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,54-3,52 (t, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25-1,21 (m, 2H), 1,11-1,09 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoeve kiseline hidrohlorida
[0248] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 57 (Korak 3). Dakle, intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (108 mg, 0,14 mmol) reaguje sa 6M rastvorom hlorovodonične kiseline da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59 mg, 64%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): 7,70-7,67 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1H), 6,95-6,94 (d, 1H), 6,80-6,77 (dd, 1H), 4,91 (s, 3H), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,42-3,40 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 4H).
<Primer 60> 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metilbenzoeva kiselina; (I-60)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metil-5-nitrobenzoata
[0249] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoatom (78,6 mg, 0,287 mmol), bis(trifenil fosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7mg, 0,03mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil )etinil)-4-metil-5-nitrobenzoat (88 mg, 60%).<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,65 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metilbenzoata
[0250] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 8 (Korak 2). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (88 mg, 0,14 mmol) reagovalo sa kalaj(II) hlorid dihidratom (315 mg,
1
1,4 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metilbenzoat (50 mg, 61%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,65 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metilbenzoeve kiseline
[0251] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (50mg, 0,08mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (36mg, 0,8mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53mg, 108%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,65 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,98(s, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).
<Primer 61> 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksibenzoeva kiselina; (I-61)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksi-5-nitrobenzoata
[0252] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,26 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-4-metoksi-5-nitrobenzoatom (72 mg, 0,26 mmol), tetrakis(trifenil fosfin) paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,52ml, 2,98mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksi-5-nitrobenzoat (102,8 mg, 63%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,44(m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H).
Korak 2 : Pripremanje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksi benzoata
[0253] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 8 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (102,8 mg, 0,164 mmol) reaguje sa kalaj(II) hlorid dihidratom (369 mg, 1,64 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4)-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksibenzoat (80 mg, 51%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H).
Korak 3 : Pripremanje 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksibenzoeve kiseline
[0254] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (80mg, 0,14mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (58,7 mg, 1,4 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42mg, 55%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7,54 (s, 1H), 7,43-7,51 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 1,27-1,37 (m, 2H), 0,88-0,96 (m, 2H).
<Primer 62> 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksibenzoeva kiselina; (I-62)
Korak 1 : Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksi-3-nitrobenzoata
[0255] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (140 mg, 0,33 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-metoksi-3-nitrobenzoatom (96,9 mg, 0,33 mmol), tetrakis(trifenil fosfin)
2
paladijumom(0)(Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (69 ul, 0,4 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-2-metoksi-3-nitrobenzoat (126,5 mg, 61,1%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksi benzoata
[0256] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 8 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (126,5mg, 0,2mmol) reaguje sa kalaj(II) hlorid dihidratom (225,63mg, 1,0mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4)-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksibenzoat (51mg, 43%).
<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 7,39-7,33 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,16-1,11 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksibenzoeve kiseline
[0257] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (51 mg, 0,09 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (36 mg, 0,9 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37,3 mg, 71%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7,55-7,50 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 4H).
<Primer 63> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metilbenzoeva kiselina; (I-63)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metilbenzoata
[0258] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100mg, 0,239mmol) reagovao sa metil 3-bromo-5-metilbenzoatom (65,5mg, 0,287mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0,03mmol), bakar(I)jodidom (5,7mg, 0,03mlmol) i trietilaminom (0,2ml, 1,44mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoat (87mg, 31%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metilbenzoeve kiseline
[0259] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (korak 1) (87mg, 0,153mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (64,3mg, 1,53mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28,8mg, 34%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,43 (br, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,59 (br, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,21-1,11 (m, 5H).
<Primer 64> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-ciklopropilbenzoeva kiselina; (I-64)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-ciklopropilbenzoata
[0260] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (77,3 mg, 0,18 mmol) reagovao sa metil 3-ciklopropilom -5-jodobenzoatom (55,8 mg, 0,18 mmol), tetrakis(trifenil fosfin) paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 23 mg, 0,02 mmol), bakar(I) jodidom (4 mg, 0,02 mmol) i N,Ndiizopropiletilaminom (38 ul, 0,22 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-ciklopropilbenzoat (45,9 mg, 43%).<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,97 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 2H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,79-0,73 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksibenzoeve kiseline
[0261] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (45,9mg, 0,077mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (32,5mg, 0,77mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22,8mg, 51%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,77 (d, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 2H).
<Primer 65> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etilbenzoeva kiselina; (I-65)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etilbenzoata
[0262] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (84,7 mg, 0,2 mmol) reagovao sa metil 3-etil-5-jodobenzoatom (58,7 mg, 0,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 23,1 mg, 0,02 mmol), bakar(I) jodidom (3,8 mg, 0,02 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (41,8ul, 0,24mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etilbenzoat (78,2 mg, 67%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,20-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etilbenzoeve kiseline
[0263] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (78,2mg, 0,13mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (56,5mg, 1,3mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27mg, 37%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7,93 (d, 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,75 (q, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 1,27-1,21 (m, 4H).
<Primer 66> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-izopropilbenzoeva kiselina; (I-66)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-izopropilbenzoata
[0264] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (64,2 mg, 0,15 mmol) reagovao sa metil 3-jodo-5-izopropilbenzoatom (46,6 mg, 0,15 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom(0)(Pd(PPh3)4, 17,3 mg, 0,02 mmol), bakar(I) jodidom (2,9 mg, 0,02 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (31,3ul, 0,18 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-izopropilbenzoat (76,3 mg, 86%).<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,21-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-izopropilbenzoeve kiseline
[0265] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo
4
intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (76,3mg, 0,13mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (53,8 mg, 1,3mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37mg, 50%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,84 (d, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,06-2,96 (m, 1H), 1,23 (d, 6H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).
<Primer 67> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoeva kiselina; (I-67)
Korak 1 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoeve kiseline
[0266] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoat (Korak 2 Primera 56) (87 mg, 0,153 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (66,7 mg, 1,59 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg, 39%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,50 (br, 1H), 8,22(t, 1H), 8,11(t, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,27-1,12 (m, 5H).
<Primer 68> 3-((2,5-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-68)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil(2,5-dihloro-4-jodofenoksi)dimetilsilana
[0267] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 1). Tako je 2,5-dihloro-4-jodofenol (0,5 g, 1,73 mmol) reagovao sa terc-butildimetilsililhloridom (TBSCl, 0,39 g, 2,60 mmol), imidazolom (0,23 g, 3,46 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje butil(2,5-dihloro-4-jodofenoksi) dimetilsilan (0,61 g, 88%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 2 : Pripremanje terc-butil(2,5-dihloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenoksi)dimetilsilana
[0268] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (0,61 g, 1,52 mmol) reaguje sa bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 106,68 mg, 0,15 mmol), Bakar(I) jodidom (29mg, 1,22mmol), trietilaminom (0,42 ml, 3,04 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil(2,5-dihloro-4-((trimetilsilil) etinil)fenoksi)dimetilsilan (368,97 mg, 65%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 2,5-dihloro-4-((trimetilsilil)etinilfenola
[0269] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 3). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (368,97 mg, 0,99 mmol) je reagovalo sa kalijum fluoridom (KF, 574 mg, 9,9 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 2,5-dihloro-4-((trimetilsilil)etinilfenol (185mg, 45%) i direktno se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4 : Pripremanje 5-ciklopropil-4-((2,5-dihloro-4-etinilfenoksi) metil)-3-(2,6-duhlorofenil)izoksazola
[0270] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 3) (256,6 mg, 0,99 mmol) reaguje sa 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazolom (Međujedinjenje 1) (343,6 mg, 0,99 mmol), kalijum karbonatom (205,2 mg, 1,49 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 5-ciklopropil-4-((2,5-dihloro-4-etinilfenoksi) metil)-3-(2,6-duhlorofenil)izoksazol (345,4 mg, 77%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje metil 3-((2,5-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0271] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 4) (345,4 mg, 0,762 mmol) reaguje sa bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), bakar(I) jodidom (7mg) 0,035 mmol) i 1,8Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,16ml, 1,05mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2,5-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (232,7 mg, 52%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11,33 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
Korak 6 : Pripremanje 3-(2,5-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0272] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 2 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 5) (232,7mg, 0,40mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (167,8mg, 4mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133mg, 58%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,04 (t, 1H), 7,97(d, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,28-1,12 (m, 5H).
<Primer 69> 3-((2,3-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-69)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil(2,3-dihloro-4-jodofenoksi)dimetilsilana
[0273] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 1). Tako je 2,3-dihloro-4-jodofenol (0,5 g, 1,73 mmol) reagovao sa terc-butildimetilsililhloridom (TBSCl, 0,39 g, 2,60 mmol), imidazolom (0,23 g, 3,46 mmol) da bi se dobilo terc-butil jedinjenje (2,3-dihloro-4-jodofenoksi)dimetilsilan (0,61 g, 88%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,42 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 2 : Pripremanje terc-butil(2,3-dihloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenoksi)dimetilsilana
[0274] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (0,61 g, 1,52 mmol) reaguje sa bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 106,68 mg, 0,15 mmol), Bakar(I) jodidom (29mg, 1,22 mmol), trietilaminom (0,42 ml, 3,04 mmol) i trimetilsililacetilenom (0,42 ml, 3,04 mmol), da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil(2,3-dihloro-4-((trimetilsilil)-etinil)etil)etinil) (368,97 mg, 65%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,42 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 2,3-dihloro-4-((trimetilsilil)etinilfenola
[0275] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 3). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (368,97 mg, 0,99 mmol) je reagovalo sa kalijum fluoridom (KF, 574 mg, 9,9 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 2,3-dihloro-4-((trimetilsilil)etinilfenol (185mg, 45%) i direktno se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4 : Pripremanje 5-ciklopropil-4-((2,3-dihloro-4-etinilfenoksi)metil)-3-(2,6-duhlorofenil)izoksazol
[0276] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 3) (256,6 mg, 0,99 mmol) reaguje sa 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazolom (Međujedinjenje 1) (343,6 mg, 0,99 mmol) i kalijum karbonat (205,2 mg, 1,49 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 5-ciklopropil-4-((2,3-dihloro-4-etinilfenoksi) metil)-3-(2,6-duhlorofenil)izoksazol (345,4 mg, 77%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje metil 3-((2,3-dihloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0277] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (korak 4) (345,4 mg, 0,762 mmol) reaguje sa bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), bakar(I) jodidom (7mg, 0,035mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,16ml, 1,05mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2,3-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)benzoat (232,7 mg, 52%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,06 (t, 1H), 8,03-7,78 (m, 2H), 7,96-7,53 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,28-1,13 (m, 5H).
Korak 6 : Pripremanje 3-((2,3-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0278] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 5) (232,7mg, 0,40mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (167,8mg, 4mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (133mg, 58%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,05 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,12-1,26 (m, 5H).
<Primer 70> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)-6-fluorofenil)etinil)benzoeva kiselina (I-70)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil(3-hloro-5-fluoro-4-jodofenoksi)dimetilsilana
[0279] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 1). Tako je 3-hloro-5-fluoro-4-jodofenol (0,5 g, 1,84 mmol) reagovao sa terc-butildimetilsilil hloridom (TBSCl, 0,39 g, 2,60 mmol), imidazolom (0,23 g, 3,46 mmol) da bi se dobilo intermedijarno jedinjenje. terc-butil(3-hloro-5-fluoro-4-jodofenoksi)dimetilsilan (0,54 g, 76%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 2 Pripremanje terc-butil(3-hloro-5-fluoro-4-jodofenoksi-((trimetilsilil)etinil)fenoksi))dimetilsilana
[0280] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (0,54g, 1,40 mmol) je reagovalo sa bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 106,68mg, 0,14 mmol), bakar(I) jodidom (29mg, 0,14mmol) trietilamin (0,42 ml, 3,04 mmol) i trimetilsililacetilen (0,42 ml, 3,04 mmol), da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil(3-hloro-5-fluoro-4-((trimetilsilil)etilnil)fenoksi)dimetilsilan (239,91 mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Korak 3 : Pripremanje 3-hloro-5-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)fenola
[0281] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 3). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (korak 2) (239,91 mg, 0,67 mmol) reaguje sa kalijum fluoridom (390 mg, 6,7 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 3-hloro-5-fluoro-4-((trimetilsilil)etilenil)fenol bez dalje prečišćavanje.
Korak 4 : Pripremanje 4-((3-hloro-4-etinil-5-fluorofenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazola
[0282] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 3) (162,6mg, 0,67mmol) reaguje sa 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazolom (Međujedinjenje 1) (232,5mg, 0,67mmol), kalijum karbonatom (138,90mg, 1,01mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 4-((3-hloro-4-etinil-5-fluorofenoksi)metil)-3-(2,6-duhlorofenil)izoksazol (210,7mg, 72%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-6-fluorofenil)etinil)benzoata
[0283] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 4) (210,7 mg, 0,48 mmol) reagovalo sa bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 35 mg, 0,05 mmol), bakar(I) jodidom(9mg, 0,05 mmol), 1,8-Diazabiciklo(5,4,0)undek-7-en (DBU, 0,36ml, 2,4mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil) -3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-6-fluorofenil)etinil)benzoat(131, 5mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,21 (t, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H).
Korak 6 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-6-fluorofenil)etinil)benzoeve kiseline
[0284] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 5) (131,5mg, 0,23mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (96,5mg, 2,3mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79,4mg, 62%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,29 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50-7,33 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H).
<Primer 71> 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzoeva kiselina; (I-71)
Korak 1 : Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinl)-2-metil-3-nitrobenzoata
[0285] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoat (70,1 mg, 0,287 mmol), bis(trifenil fosfin)paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7mg, 0,03mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metil-3-nitrobenzoat (105,2 mg, 72%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,11-8,10 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88-6,87 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzoata
[0286] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 8 (Korak 2). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (105,2 mg, 0,172 mmol) reagovalo sa kalaj(II) hlorid dihidratom (388 mg, 1,72 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzoat (62 mg, 62%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,42-7,31 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzoeve kiseline
[0287] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (62mg, 0,106mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (44mg, 1,06mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53mg, 88%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,06 (dd, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,21-1,19 (m, 2H), 1,14-1,13 (m, 2H).
<Primer 72> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido) benzoeva kiselina; (I-72)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido) benzoata
[0288] Intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (150 mg, 0,264 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (3 ml) i dodat je etilizocijanat (31 ul, 0,396 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog dana. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoat (117 mg, 69%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,95 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (q, 1H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 1,241,20 (m, 3H), 1,15-1,11 (m, 4H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido) benzoeve kiseline
[0289] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (105mg, 0,165mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (58mg, 1,65mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20,6mg, 20%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,12 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 1,24-1,15 (m, 5H), 1,07-1,04 (q, 3H).
<Primer 73> 3-acetamido-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-73)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-acetamido-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0290] Intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (2. korak od primer 8) (100 mg, 0,176 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilform amidu (1,7 ml) i dodati su acetilhlorid (26 ul, 0,264 mmol) i trietilamin (55 ul, 0,264 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog dana. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-acetamido-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2, 6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (44 mg, 41%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,23 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32(m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,27 (q, 1H), 4,26 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1 H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-acetamido-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0291] Intermedijerno jedinjenje (Korak 1) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (1,0 ml)/voda i dodat je litijum hidroksid (58 mg, 0,716 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. pH reakcione smeše je podešen na 4 do 5 sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18,0 mg, 42%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,45 (br, 1H), 10,25 (br, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64-7,20 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,07(s, 3H), 1,21-1,14 (m, 5H).
<Primer 74> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoeva kiselina; (I-74)
Korak 1 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline
[0292] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoat (Primer 8) (55,1 mg, 0,086 mmol) je reagovao sa litijum hidroksidom (36,1 mg, 0,86 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,2 mg, 84%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,55 (br, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,25(t, 3H), 1,21-1,14 (m, 5H). <Primer 75> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoeva kiselina; (I-75)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoata
[0293] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 10 (Korak 1). Dakle, metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5((etoksikarbonil)amino)benzoat (Primer 8) (50 mg, 0,078 mmol) je reagovao sa natrijum hidridom (5,6 mg, 0,234 mmol) i jodometanom (6 ul, 0,093 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoat (35 mg, 69%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32(s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,34(t, 3H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline
[0294] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo međujedinjenje (Korak 1) (20mg, 0,031mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (12,8mg, 0,31mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18mg, 94%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,38 (br, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64-7,62(m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,23-1,11 (m, 8H).
<Primer 76> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline; (I-76)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropoksikarbonil)amino)benzoata
[0295] Diizopropilamin (0,3 ml, 1,8 mmol) je dodat u rastvor ciklopropanola (0,1 ml, 1,8 mmol) i trifosgena (267 mg, 0,9 mmol) u dihlorometanu koji je ohlađen na 0°C i mešan 1 sat na sobnoj temperaturi.3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8)( 100 mg, 0,18 mmol) i diizopropiletilamin (0,12 ml, 0,54 mmol) su dodati u reakcionu smešu i mešani 3 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda i proizvod je ekstrahovan u dihlorometan. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silicijum dioksidu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol) -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropoksikarbonil)amino)benzoat (35 mg, 30%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,96 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H).
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropoksikarbonil)amino)benzoeve kiseline
[0296] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (30mg, 0,046mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (19mg, 0,46mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9mg, 31%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,09(m, 1H), 1,23-1,14 (m, 6H), 0,72-0,70 (m, 4H). <Primer 77> 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-77)
Korak 1 : Pripremanje 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0297] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Primer 9) (300 mg, 0,449 mmol) je reagovao sa litijum hidroksidom (188 mg, 4,49 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (227 mg, 77%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,27 (br, 1H), 8,10(t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19-1,14 (m, 5H).
<Primer 78> 3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-78)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-5- ((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0298] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 10 (Korak 1). Dakle, metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (primer 9) (220 mg, 0,329 mmol) je reagovao sa natrijum hidridom (24 mg, 0,988 mmol) i jodometanom (87 ul, 1,31 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((terc-il)-butoksi-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (102 mg, 45%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,98 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,46(s, 9H), 1,321,24 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-5-((2-hloro- 4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0299] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (100mg, 0,146mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (61,5mg, 1,46mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28,3mg, 29%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,37 (br, 1H), 7,88(t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,67(s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,21-1,11 (m, 5H). <Primer 79> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((ciklopropilmetoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; (I-79)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((ciklopropilmetoksi)karbonil)amino)benzoata
[0300] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 76 (Korak 1). Dakle, 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (100 mg, 0,18 mmol), diizopropilamin (0,3 ml, 1,6 mmol), trifosgen (53 mg, 0,18 mmol), ciklopropanmetanol (0,03 ml, 0,35 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,0,10,18 mmol) daju intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilmetoksi)amino)benzoat (38 mg, 32%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,93 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,56-1,16 (m, 4H), 0,62 (m, 2H), 0,34 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((ciklopropilmetoksi)karbonil)amino)benzoeve kiseline
[0301] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (30mg, 0,045mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (19mg, 0,46mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15mg, 52%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9,92 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,13-1,04 (m, 4H), 0,46 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).
<Primer 80> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-ciklopropiletoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; (I-80)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-ciklopropiletoksi)karbonil)amino)benzoata
[0302] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 76 (Korak 1). Dakle, 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (150 mg, 0,264 mmol), 1,1'-karbonildiimidazol (47 mg, 0,29 mmol) i ciklopropiletil alkohol (43 mg, 0,5 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil))-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-ciklopropiletoksi)karbonil)amino)benzoat (30 mg, 17%)).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,44-7,32 (m, 4H), 6,87 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,33-1,16 (m, 4H), 0,76 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,11 (m, 2H).
1
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-ciklopropiletoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina
[0303] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (30mg, 0,044mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (50mg, 1,2mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153g, 44%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,06(m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 4H), 0,30 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
<Primer 81> 3-((2-hloro-4-((5-cyctopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-hidroksietoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; (I-81)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-hidroksietoksi)karbonil)amino)benzoata
[0304] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 78 (Korak 1). Dakle, metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (70 mg, 0,123 mmol), 1,1'-karbonildiimidazol (22 mg, 0,136 mmol) i etilen glikol (13,6 ul, 0,24 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-hidroksietoksi)karbonil)amino)benzoat (20 mg, 25%)).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,94 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,53 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 4H).
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-hidroksietoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina
[0305] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (20mg, 0,03mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (50mg, 1,2mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11mg, 57%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9,93 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 5H).
<Primer 82> 3-(((azetidin-3-iloksi)karbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-82)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil-3-(((3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil-etinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)karbamoil)oksi)azetidin-1-karboksilat
[0306] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 78 (Korak 1). Dakle, metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (170 mg, 0,30 mmol), terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (120 mg, 0,69 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,19 ml, 1,04 mmol) i trifosgen (72mg, 0,24mmol) kako bi se dobilo intermedijerno jedinjenje terc-butil-3-(((3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)feniletinil)-5-(metoksikarbonil)fenil)karbamoil)oksi)azetidin-1-karboksilat (80 mg, 35%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,94 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,56 (m, 9H), 1,45-1,15 (m, 4H).
Korak 2 : Pripremanje 3-(((azetidin-3-iloksi)karbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0307] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (30mg, 0,04mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (19mg, 0,46mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12mg, 61%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,28 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,24-1,19 (m, 7H), 0,57 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
<Primer 83> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(2-
2
oksooksazolidin-3-il)benzoeva kiselina; (1-83)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(2-oksooksazolidin-3-il)benzoata
[0308] Intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (100 mg, 0,176 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 ml) i dodat je 2-hloroetilhloroformat (27,3 ul, 0,264 mmol) i kalijum karbonat (36,5 mg, 0,264 mmol). Reakcija je zagrevana na 80 °C u trajanju od 4 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(2-oksooksazolidin-3-il)benzoat (73mg, 65%).
H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,19 (m, 1H) 1,31-1,27 (m, 2H), 1,201,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(2-oksooksazolidin-3-il)benzoeve kiseline
[0309] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (65 mg, 0,101 mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (43 mg, 1,019 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 33%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,45 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24-1,13 (m, 5H).
<Primer 84> 5-((2-hloro-4-((5-cikloropropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil) izoftalna kiselina; (1-84)
Korak 1 : Pripremanje dimetil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izoftalata
[0310] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (196,2 mg, 0,47 mmol) reagovao sa dimetil 5-jodoizoftalatom (150 mg, 0,47 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 54,3 mg, 0,05 mmol), bakar(I) jodidom (10 mg, 0,05 mmol) i N,N-diizopropiletilom (0,1ml, 0,56mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje dimetil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izoftalat (278 mg, 97%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,64 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 2,13-2,23 (m, 1H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izoftalne kiseline
[0311] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (278mg, 0,46mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (193mg, 4,6mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66,6mg, 71,5%).
<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8,61 (t, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H), 1,21-1,27 (m, 4H).
<Primer 85> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-karbonil)benzoeva kiselina hidrohlorid; (I-85)
Korak 1 : Pripremanje terc-butil 4-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metoksikarbonil)benzoyl)piperazin-1-karboksilata
[0312] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (115 mg, 0,27 mmol) reagovao sa terc-butil 4-(3-(metoksikarbonil)benzoil)piperazin-1-karboksilatom (130mg, 0,27mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0)(Pd(PPh3)4, 34,7mg, 0,03mmol), bakar(I) jodidom (5,7mg, 0,03mmol), N,N-diizopropiletilaminom (56,4 ul, 0,32 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje tercbutil 4-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2, 6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5(metoksikarbonil)benzoil)piperazin-1-karboksilat (88 mg, 43%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50-7,38(m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,66-3,40(m, 6H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,38-1,32 (m, 2H), 1,20-1,12(m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 3-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-karbonil) -5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0313] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (88 mg, 0,12 mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (48,3 mg, 1,2 mmol) da bi se dobio 3-(4-(terc-butoksikarbonil) piperazin-1-karbonil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina (61 mg, 67,7%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,31-7,28(m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,90-3,82(m, 1H), 3,62-3,30 (m, 6H), 2,30-2,12 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,29-1,16 (m, 2H).
Korak 3 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-karbonil)benzoeve kiseline hidrohlorida
[0314] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 57 (korak 3). Prema tome, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (61 mg, 0,08 mmol) reaguje sa 5~6N rastvora HCl (48 ul, 0,24 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 64%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,56 (br, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 3H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 4H), 1,31-1,19 (m, 4H).
<Primer 86> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina; (I-86)
Korak 1 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoata
[0315] Intermedijerno jedinjenje metil 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (Korak 2 primera 8) (150 mg, 0,264 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (2 ml)/N,N-dimetilformamidu (1 ml) i metilsulfonil hloridu (22,5 ul, 0,290 mmol) i 1,8-diazobiciklo[5,4-7,0]undek-7-enu (DBU, 40 ul, 0,264 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog dana. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana vodom. Kombinovana organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metansulfonamid)benzoat (74mg, 44%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,19 (m, 1H) 1,05-1,32 (m, 4H).
Korak 2 Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoeve kiseline
[0316] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (20mg, 0,031mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (13mg, 0,31mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16mg, 85%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,33 (br, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,05-1,32 (m, 5H). <Primer 87> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-87)
Korak 1 : Pripremanje 2-(trifluorometil)benzoaldehid oksima
[0317] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 1). Tako je 2-(trifluorometil)benzoaldehid (11 g, 160 mmol) reagovao sa natrijum hidroksidom (6,3 g, 160 mmol), 2,6-dihlorobenzoaldehidom (25 g, 140 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 2-(trifluorometil)benzo aldehid oksim (25,9g, 96%).
4
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8,53-8,52 (t, 1H), 8,04-8,02 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 7,60-7,56 (t, 1H), 7,53-7,51 (d, 1H).
Korak 2 : Pripremanje N-hidroksi-2-(trifluorometil)bezamidoil hlorida
[0318] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 2). Dakle, intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (25,9 g, 140 mmol) reaguje sa N-hloro sukcinimidom (NCS, 18,4 g, 140 mmol) da se dobije N-hidroksi-2-(trifluoro metil)bezamidoil hlorid (29 g) i koristi se bez dalje prečišćavanje.
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8,57 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H).
Korak 3 : Pripremanje etil 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil) ioksazol-4-karboksilata
[0319] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 3). Tako je intermedijerno jedinjenje (korak 2) (29 g, 129 mmol) reagovalo sa etil 3-ciklopropil-3-oksopropanoatom (25 ml, 194 mmol) i trietilaminom (150 ml) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje etil 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil) fenil)ioksazol-4-karboksilat (22,37 g, 56%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,80-7,78 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,16-1,12 (m, 2H), 1,01-0,97 (m, 2H).
Korak 4 : Pripremanje (5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol -4-il)metanola
[0320] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 4). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 3) (22,37 g, 71,7 mmol) reagovalo sa 1M diizobutilaluminijum hidridom u THF (DIBAL-H, 144 ml, 144 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje (5-ciklopropil-3-(2-(trifluoroetil)fenil )izoksazol-4-il)metanol (12,2 g, 60%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,81-7,79 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil) fenil)izoksazola
[0321] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 5). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 4) (12,2 g, 43,02 mmol) reagovalo sa trifenil fosfitom (TPP, 16,9 g, 64,53 mmol), tetrabromometanom (21,4 g, 64,53 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 4-(brometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol (13,44 g, 90%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ7,83-7,81 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 2H).
Korak 6 : Pripremanje 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)- 5-ciklopropil -3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazola
[0322] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, intermedijerno jedinjenje (Korak 5) (7,59 g, 21,9 mmol) reaguje sa 3-hloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenolom (Korak 3 primera 5) (4,92 g, 21,9 mmol), kalijum karbonatom (4,54 g, 32,9 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluoro metil)fenil)izoksazol (7,15 g, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 7 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluoro metil)fenil)ioksazol-4-)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0323] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 6) (128 mg, 0,31 mmol) reagovao sa metil 3-jodobenzoatom (80 mg, 0,31 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 22 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,8 mg, 0,03 mmol), trietilamin (0,052ml, 0,37mmol) daje intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)ioksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (107 mg, 63%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,88-6,87 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,75 (s,2H), 3,93 (s, 3H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H).
Korak 8 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil) fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0324] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 7) (107mg, 0,20mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (84mg, 2,0mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92,5mg, 86%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,27 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,65 (d, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 3H), 7,14-7,13 (d, 1H), 6,89-6,86 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,51-2,42 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 4H).
<Primer 88> 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; (I-88)
Korak 1 : Pripremanje 2-(trifluorometoksi)benzoaldehid oksima
[0325] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 1). Tako je 2-(trifluorometil)benzaldehid (11 g, 160 mmol) reagovao sa natrijum hidroksidom (6,3 g, 160 mmol), 2,6-dihlorobenzoaldehidom (25 g, 140 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 2-(trifluorometoksi)benzoaldehid oksim (25,9 g, 96%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8,41 (s, 1H), 7,89-7,87 (dd, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H). Korak 2 : Pripremanje N-hidroksi-2-(trifluorometoksi)benzimidazol hlorida
[0326] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 2). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (25,9 g, 140 mmol) reagovalo sa N-hlorosukcinimidom (NCS, 18,4 g, 140 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje N-hidroksi-2-(trifluorometoksi)benzimidazol hlorid (29 g) i korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,79 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje etil 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil) izoksazol-4-karboksilata [0327] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 3). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (29 g, 129 mmol) reagovalo sa etil 3-ciklopropil-3-oksopropanoatom (25 ml, 194 mmol) i trietilaminom (150 ml) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazol-4-karboksilat (22,37 g, 56%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,54-7,48 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H).
Korak 4 : Pripremanje (5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol -4-il)metanola
[0328] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 4). Tako je intermedijerno jedinjenje (korak 3) (22,37 g, 71,7 mmol) reagovalo sa 1M diizobutilaluminijum hidridom u THF (DIBAL-H, 144 ml, 144 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje (5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi) fenil)izoksazol-4-il)metanol (12,2 g, 60%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,58-7,50 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 2H), 1,15-1,11 (m, 2H).
Korak 5 : Pripremanje 4-(bromometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazola [0329] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za Međujedinjenje 1 (Korak 5). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 4) (12,2 g, 43,02 mmol) reagovalo sa trifenil fosfatom (TPP, 16,9 g, 64,53 mmol), tetrabromometanom (21,4 g, 64,53 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 4-(brometil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (13,44 g, 90%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,60-7,53 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 2H).
Korak 6 : Pripremanje 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil -3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazola
[0330] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 4). Dakle, intermedijerno jedinjenje (korak 5) (7,59 g, 21,9 mmol) reaguje sa 3-hloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenolom (Korak 3 Primera 5) (4,92 g, 21,9 mmol) i kalijum karbonatom (4,54 g, 32,9 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol (7,15 g, 78%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Korak 7 : Pripremanje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoata
[0331] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 6) (128 mg, 0,31 mmol) reagovao sa metil 3-jodobenzoatom (80 mg, 0,31 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 22 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,8 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,052ml, 0,37mmol) dati intermedijerno jedinjenje metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat (107 mg, 63%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,14-1,13 (m, 2H).
Korak 8 : Pripremanje 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeve kiseline
[0332] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 7) (107 mg, 0,20 mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (84 mg, 2,0 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92,5 mg, 86%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,6 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,95 (d, 1H) 7,78-7,76 (d, 1H), 7,69-,51 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 6,90-6,88 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,47-2,42 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H).
<Primer 89> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-karboksilna kiselina; (I-89)
Korak 1 : Pripremanje 1-(terc-butil) 6-metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil -3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-1,6-dikarboksilata
[0333] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (176 mg, 0,422 mmol) reagovao sa 1-(terc-butil) 6-metil 4-bromo-1H-indazol-1,6-dikarboksilatom (100 mg, 0,281 mmol), bakar(I) jodidom (5,3 mg, 0,028 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 39,5 g, 0,056 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 1-(terc-butil) 6-metil-4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-1,6-dikarboksilat (107 mg, 55%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,70 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,17-8,16 (d, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73-6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,18 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-karboksilata
[0334] Trifluorosirćetna kiselina (0,15 ml) je dodata u rastvor intermedijarnog jedinjenja (Korak 1) (98 mg, 0,140 mmol) u dihlorometanu (3 ml) i mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat etil acetat i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, ispareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-lH-indazol-6-karboksilat (24mg, 28%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10,47 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 3 : Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline
[0335] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (24mg, 0,04mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (17mg, 0,405mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20mg, 86%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 4H).
<Primer 90> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazole-6-karboksilna kiselina; (I-90)
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazole-6-karboksilata
[0336] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (101 mg, 0,24 mmol) reagovao sa 1-(terc-butil) 6-metil-4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1,6-dikarboksilatom (71 mg, 0,20 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 7 mg, 0,01 mmol), bakar(I) jodidom (2 mg, 0,01 mmol) i trietilaminom (2 mg, 0,01 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-karboksilat (57 mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69-7,32 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
Korak 2 : Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazole-6-karboksilne kiseline
[0337] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (30mg, 0,05mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (50mg, 1,2mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15mg, 52%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 4H).
<Primer 91> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; (I-91)
Korak 1 : Pripremanje 1-(terc-butil) 6-metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil -3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-1,6-dikarboksilata
[0338] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (primer 5) (236 mg, 0,56 mmol) reagovao sa 1-(terc- butil) 6-metil 4-bromo-1H-indol-1,6-dikarboksilatom (200 mg, 0,56 mmol), bis( trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 79 mg, 0,11 mmol), bakar (I) jodidom (11 mg, 0,06 mmol) i trietilaminom (0,39 ml, 2,82 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 1-(terc-butil) 6-metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3)-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-lH-indol-1,6-dikarboksilat (141 mg, 36%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilata
[0339] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 89 (Korak 2). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (141 mg, 0,2 mmol) reagovalo sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,28 ml, 3,8 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3)-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilat (49 mg, 41%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8,52 (s, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 6,91-6,89 (dd, 2H), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 3 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0340] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (49mg, 0,08mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (33mg, 0,8mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45mg, 98%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 2H).
<Primer 92> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; (I-92)
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-karboksilata
[0341] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (41,87 mg, 0,10 mmol) reagovao sa 1-(terc-butil) 6-metil 4-bromo-1H-indol-1,6-dikarboksilatom (32,52 mg, 0,10 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 7,7 mg, 0,011ml), bakar(I) jodidom (2 mg, 0,011 mmol) i trietilaminom (42 ul, 0,30 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-1,6-dikarboksilat (67 mg, 68%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,84-6,83 (d, 1H), 6,74-6,71 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,33-4,29 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,75-2,71 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0342] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (46mg, 0,069mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (29mg, 0,694mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,014g, 31%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,85 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74-7,73 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,4-4,36 (t, 2H), 2,64-2,60 (t, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,16-1,14 (m, 2H).
<Primer 93> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(3-(izopropilamino)propil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; (I-93)
Korak 1 : Pripremanje metil 1-(3-((terc-butoksikarbonil)(izopropil)amino) propil)-4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilata
[0343] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-1-(3-((terc-butoksikarbonil)(izopropil)amino)propil)-1H-indol-6-karboksilatom (235 mg, 0,52 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,0,6 mmol), bakar(I) jodidom (11,4 mg, 0,06 mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 1-(3-((terc-butoksikarbonil)(izopropil)amino) propil)-4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi )fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilat (165 mg, 38%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,12 (br, 2H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,52 (br, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,86-1,15 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Korak 2 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(3-(izopropilamino)propil)-1H-indol-6-karboksilata
[0344] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 89 (Korak 2). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (165 mg, 0,20 mmol) reaguje sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,2 ml, 2,0 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3) -(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(3-(izopropilamino)propil)-1H-indol-6-karboksilat (85,7 mg, 62%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,12 (br, 2H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,52 (br, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,86-1,15 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Korak 3 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4il)metoksi)fenil)etinil)-1-(3-(izopropilamino)propil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0345] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Prema tome, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 2) (85,7mg, 0,12mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (50mg, 1,2mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32mg, 39%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65-7,53 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 3,06 (br, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
<Primer 94> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; (I-94)
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-karboksilata
[0346] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-karboksilatom (82,5 mg, 0,287 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi )fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil-1H-indol-6-karboksilat (78 mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,54-8,53 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 4H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0347] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (78mg, 0,114mmol)
litijum hidroksida (47,8 mg, 1,14 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72,4 mg, 95%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,88 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,13-7,12 (d, 1H),7,04-7,03 (d, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
<Primer 95> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-morpholinoetil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina hidrohlorid; (I-95)
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-morpholine-etil)-1H-indol-6-karboksilata
[0348] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6-karboksilatom (105 mg, 0,287 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-morfolin-etil)-1H-indol-6-karboksilat (87,6 mg, 52%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,82-6,81 (d, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,32-4,28 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,37 (t, 3H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,48-2,46 (m, 4H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-morpholinoetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline hidrohlorida
[0349] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (87,6mg, 0,124mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (52mg, 1,24mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72,8mg, 85%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12,89 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,87-6,84 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 2H).
<Primer 96> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; (I-96)
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-indol-6-karboksilata
[0350] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-indol-6-karboksilat (178 mg, 0,52 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,0,6 mmol), bakar(I) jodidom (11,4 mg, 0,06 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-indol-6-karboksilat (205 mg, 58%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,48-7,31 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 6,96 (s, 3H), 3,35 (s, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0351] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (205mg, 0,30mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (126mg, 3,0mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115mg, 58%).
<1>H-NMR (DMSO 400MHz): δ 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 6,86-6,84 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,62 (q, 1H), 4,01 (dd, 2H), 6,27 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 1,23-1,14(m, 4H).
<Primer 97> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina; (I-97)
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilata
[0352] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indol-6-karboksilatom (118 mg, 0,287 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (21 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilat (48,6 mg, 32%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,37-4,35 (t, 2H), 4,00-3,99 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1)-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0353] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (48,6mg, 0,076mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (32mg, 0,76mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41,5mg, 88%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,91-6,90 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,40-4,37 (t, 2H), 4,02-4,00 (t, 2H), 2,18-2,17 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
<Primer 98> 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-indol-6- karboksilna kiselina; (I-98)
1
Korak 1 Pripremanje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-indol-6-karboksilata
[0354] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,239 mmol) reagovao sa metil 4-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metilpropil)-1H-indol-6-karboksilatom (126mg, 0,287mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (21mg, 0,03mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,44 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilat (44,4 mg, 28%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,8 (m, 4H), 7,56-7,54 (t, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,96(s, 3H), 6,68-6,84 (m, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 4H), 1,09 (s, 6H).
Korak 2 Pripremanje 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline
[0355] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je jedinjenje Međujedinjenje (Korak 1) (44,4 mg, 0,066 mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (27 mg, 0,66 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 91%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,8 (m, 4H), 7,56-7,54 (t, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,68-6,84 (m, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 4H), 1,09 (s, 6H).
<Primer 99> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol -4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-karboksilna kiselina; (I-99)
Korak 1 : Pripremanje 1-(terc-butil) 4-metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil -3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-1,4-dikarboksilata
[0356] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (primer 5) (118 mg, 0,28 mmol) reagovao sa 1-(terc-butil) 4-metil 6-bromo-1H-indazol-1,4-dikarboksilatom (100 mg, 0,28 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 20 mg, 0,028 mmol), bakar(I) jodidom (2,6 mg, 0,014 mmol) i trietilaminom (0,08 ml, 0,56 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 1-(terc-butil) 4-metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil- 3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-1,4-dikarboksilat (74 mg, 38%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,26-1,22 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-karboksilata
[0357] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 89 (Korak 2). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (74mg, 0,11mmol) reagovalo sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,2ml, 2,7mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3)-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-karboksilat (36mg, 55%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 2H).
Korak 3 Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-karboksilne kiseline
[0358] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (36mg, 0,06mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (25mg, 0,6mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35mg, 100%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 2H).
<Primer 100> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-
2
dihidrobenzofuran-7-karboksilna kiselina; (I-100)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilata
[0359] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,23 mmol) reagovao sa metil 3-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilatom (61mg, 0,23mmol), bis(trifenil fosfin)paladijum(II)dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 8mg, 0,01mmol), bakar(I) jodidom (2,2,0mg,0,01mmol) i trietilaminom (0,1 ml, 0,71 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil )etil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilat (50 mg, 37%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3,(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilne kiseline
[0360] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (50mg, 0,08mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (35mg, 0,84mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27mg, 56%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,70-7,48 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,67 (t, 2H), 3,26-3,14 (t, 3H), 1,24-1,12 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H).
<Primer 101> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-4-karboksilna kiselina; (I-101)
Korak 1 : Pripremanje 1-(terc-butil) 4-metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil -3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-1,4-dikarboksilata
[0361] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (354 mg, 0,846 mmol) reagovao sa 1-(terc-butil) 4-metil 6-bromo-1H-indol-1,4-dikarboksilatom (100 mg, 0,282 mmol) je reagovao sa bakar(I) jodidom (5,3 mg, 0,028 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 40 mg, 0,056 mmol) i trietilaminom (0,2 ml, 1,411 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje 1-(terc-butil) 4-metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil))-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-1,4-dikarboksilat (74 mg, 38%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,18 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,33-1,31 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-4-karboksilata
[0362] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 89 (Korak 2). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (74mg, 0,108mmol) reagovalo sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,2ml) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3)-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-4-karboksilat (29mg, 45%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,56 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
Korak 3 Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-4-karboksilne kiseline
[0363] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Tako je intermedijerno jedinjenje (Korak 2) (29mg, 0,049mmol) reagovalo sa litijum hidroksidom (20mg, 0,489mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19mg, 67%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 1H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,32-1,24 (m, 4H).
<Primer 102> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil)-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-102)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0364] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (127,2 mg, 0,30 mmol) reagovao sa metil 5-bromobenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (77,8 mg, 0,30 mmol), tetrakis(trifenil fosfin) paladijumom(0)(Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mg, 0,03mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (63ul, 0,36 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il) metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilat (31 mg, 17%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,24-8,22 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,74-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31(m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,24-1,15(m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0365] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (31mg, 0,05mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (22mg, 0,52mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20mg, 69%).
<1>H-NMR (MeOD4, 400MHz): δ 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36-2,33(m, 1H), 1,34-1,20 (m, 4H).
<Primer 103> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-103)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0366] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol (Primer 5) (100 mg, 0,24 mmol) reagovao sa metil 5-bromo- 2-metilbenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (64 mg, 0,24 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0) (Pd(PPh3)4, 23 mg, 0,02 mmol), bakar(I) jodidom (3,8 mg, 0,02 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (50 ul, 0,28 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-7-karboksilat (44,2 mg, 30%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,24-8,22 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,74-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31(m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,24-1,15(m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0367] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (44mg, 0,073mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (30,4mg, 0,73mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30mg, 69%).
<1>H-NMR (MeOD4, 400MHz): δ 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36-2,33(m, 1H), 1,34-1,20 (m, 4H).
<Primer 104> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-104)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0368] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (143,7 mg, 0,34 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-etilbenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (97,5 mg, 0,34 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), bakar (I) jodidom (5,7 mg, 0,03 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (71 ul, 0,41 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4)-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-7-karboksilat
4
(45,9 mg, 22%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,33(m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,29-1,25 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0369] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (45mg, 0,07mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (30,4mg, 0,72mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24mg, 56,3%).
<1>H-NMR (MeOD4, 400MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,50-7,46(m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,07 (q, 2H), 2,40-2,36(m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,26-1,23 (m, 4H).
<Primer 105> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-105)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0370] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (130 mg, 0,31 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-propilbenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (92,2 mg, 0,31 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladijumom(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), bakar(I) jodidom (5,7 mmol) 0,03 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (64,8ul, 0,37mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4)-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-7-karboksilat (88,4 mg, 45%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,11 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,13-1,91(m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,19 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0371] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (88mg, 0,14mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (58mg, 1,4mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61mg, 70%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,68 (br s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 4H), 1,02 (t, 3H).
<Primer 106> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-106)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0372] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (326 mg, 0,78 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-izopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (232mg, 0,78mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0)(Pd(PPh3)4, 92,4mg, 0,08mmol), bakar(I) jodidom (15,2mg, 0,08mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,16 ml, 0,94 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilat (210 mg, 64%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,44-7,39 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,50 (d, 6H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,99-1,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0373] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (86mg, 0,14mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (56,7mg, 1,4mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (74mg, 85%).
<1>H-NMR (MeOD4, 400MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,17-1,10 (m, 4H).
<Primer 107> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(hidroksimetil)benzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-107)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(metoksimetil)benzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0374] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (224 mg, 0,53 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-(metoksimetil)benzo[d]oksazol-7-karboksilatom (145,9 mg, 0,49 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 17,2 mg, 0,025 mmol), bakar(I) jodidom (4,8 mg, 0,025 mmol) i trietilaminom (82,2 ul, 0,59 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4)-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(metoksimetil)benzo[d]oksazol-7-karboksilat (108 mg, 35%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 1,54-1,29 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H). Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(hidroksimetil)benzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0375] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (50mg, 0,08mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (32,9mg, 0,8mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35mg, 72%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,17 (br, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,24-1,12 (m, 4H).
<Primer 108> 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)hinoksalin-5-karboksilna kiselina; (I-108)
Korak 1 Pripremanje metil 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)hinoksalin-5-karboksilata
[0376] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 7-bromohinoksalinom-5-karboksilatom (138 mg, 0,52 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,0,6 mmol), bakar(I) jodidom (11,4 mg, 0,06 mmol, 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)hinoksalin-5-karboksilat (223 mg, 71%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,48-7,23 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)hinoksalin-5-karboksilne kiseline
[0377] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (223mg, 0,37mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (155mg, 3,7mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46mg, 21%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 4H).
<Primer 109> 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dimetilhinoksalin-5-karboksilna kiselina; (I-109)
Korak 1 Pripremanje metil 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dimetilhinoksalin-5-karboksilata
[0378] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 7-bromo-2,3-dimetilinoksalin-5-karboksilatom (153mg, 0,52mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0,0,6mmol), bakar(I) jodidom (11,4mg, 0,06mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dimetilhinoksalin-5-karboksilat (190 mg, 65%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,24 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil )izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dimetilhinoksalin-5-karboksilne kiseline
[0379] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (190mg, 0,31mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (130mg, 3,1mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63mg, 33%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 14,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,51(m, 1H), 1,21-1,14 (m, 2H).
<Primer 110> 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-ciklopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-110)
Korak 1 Pripremanje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-ciklopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0380] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (182 mg, 0,43 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-ciklopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (117mg, 0,40mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihloridom ((PdCl2(PPh3)2, 14mg, 0,02mmol), bakar(I) jodidom (3,8mg, 0,02mmol) i trietilaminom (67 ul, 0,48 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-ciklopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilat (121 mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Korak 2 Pripremanje 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-ciklopropilbenzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0381] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (120 mg, 0,19 mmol) je reagovalo sa litijum hidroksidom (79,4 mg, 1,9 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 mg, 87,4%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,6 (br s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,39-2,30 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 8H).
<Primer 111> 2-butil-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil)-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilna kiselina; (I-111)
Korak 1 Pripremanje metil 2-butil-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3- (2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilata
[0382] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (339,3 mg, 0,81 mmol) reagovao sa metil 5-bromo-2-butilbenzo[d]oksazol-7-karboksilatom (230mg, 0,74mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 26mg, 0,037mmol), bakar(I) jodidom (7mg, 0,037mmol) i trietilaminom (0,12 ml, 0,89 mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 2-butil-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilat (260 mg, 54%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,11 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 2H), 1,61 (t, 3H).
Korak 2 Pripremanje 2-butil-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazol-7-karboksilne kiseline
[0383] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (260mg, 0,40mmol) je reagovalo sa litijum hidroksidom (167,9mg, 4mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (203mg, 80%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,67 (br s, 1H), 8,06(d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68-7,61(m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,80(s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
<Primer 112> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-4-karboksilna kiselina; (I-112)
Korak 1 Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-4-karboksilata
[0384] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 6-bromo-2-metilbenzo[d]oksazol-4-karboksilatom (140 mg, 0,52 mmol), bis (trifenilfosfin) paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), bakar(I) jodidom (11,4mg, 0,06mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4ml, 2,6mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-4-karboksilat (164 mg, 52%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,81-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 4H).
Korak 2 Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazol-4-karboksilne kiseline
[0385] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (164mg, 0,27mmol) je reagovalo sa litijum hidroksidom (113mg, 2,7mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34mg, 21%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,06-3,00 (m, 3H), 1,23-1,08 (m, 4H).
<Primer 113> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-4-karboksilna kiselina; (I-113)
Korak 1 Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-4-karboksilata
[0386] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 6-bromo- 2-etilbenzo[d]oksazol-4-karboksilat(148mg, 0,52mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0,0,6mmol), bakar(I) jodidom (11,4mg, 0,06mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en (DBU, 0,4ml, 2,6mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3)-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-4-karboksilat (200 mg, 62%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,81-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,47 (q, 3H), 1,32-1,17 (m, 4H). Korak 2 Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazol-4-karboksilne kiseline
[0387] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (200mg, 0,32mmol) je reagovalo sa litijum hidroksidom (134mg, 3,2mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35mg, 18%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 1,38-1,14 (q, 3H), 1,23-1,08 (m, 4H).
<Primer 114> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-4-karboksilna kiselina; (I-114)
Korak 1 Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-4-karboksilata
[0388] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 6-bromo-2-propilbenzo[d]oksazol-4-karboksilat (155 mg, 0,52 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), bakar(I) jodidom (11,4mg, 0,06mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undekc-7-en (DBU, 0,4ml, 2,6mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-4-karboksilat (191 mg, 58%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,43-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,01 (q, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 4H), 1,20-1,17 (m, 3H).
Korak 2 Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazol-4-karboksilne kiseline
[0389] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijarno jedinjenje (Korak 1) (191mg, 0,30mmol) reaguje sa litijum hidroksidom (130mg, 3,0mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37mg, 20%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,98 (q, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 4H), 1,01 (q, 3H).
<Primer 115> 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-4-karboksilna kiselina; (I-115)
Korak 1 Pripremanje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-4-karboksilata
[0390] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 5). Tako je 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihloro fenil)izoksazol (Primer 5) (200 mg, 0,52 mmol) reagovao sa metil 6-bromo-2-izopropilbenzo[d]oksazol-4-karboksilatom (148 mg, 0,52 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,0,6 mmol), bakar(I) jodidom (11,4mg, 0,06mmol) i 1,8-Diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enom (DBU, 0,4ml, 2,6mmol) da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje metil 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-4-karboksilat (158 mg, 48%).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,43-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 8H).
Korak 2 Pripremanje 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazol-4-karboksilne kiseline
[0391] Ovo jedinjenje je napravljeno korišćenjem procedure opisane za primer 1 (Korak 6). Dakle, ovo intermedijerno jedinjenje (Korak 1) (158mg, 0,25mmol) je reagovalo sa litijum hidroksidom (105mg, 2,5mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37mg, 24%).
<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 8H).
<Eksperiment 1> In vitro test za FXR aktivnost
[0392] Da bi se procenio in vitro test, obelodanjena jedinjenja (od I-1 do 1-115) su određena na sledeći način i prikazana su u tabeli 1.
1. Određivanje ćelijskih FXR aktivnosti
[0393] FXR reporter test je izveden za merenje ćelijske FXR aktivnosti jedinjenja u predmetnom pronalasku. FXR reporterske ćelije sa visokim nivoom ekspresije humanog FXR su zasejane u ploče sa ćelijskom kulturom sa 96 udubljenja i inkubirane 1~2 sata na 37°C pod atmosferom od 5% CO2. Obelodanjena jedinjenja razblažena u DMSO sa različitim koncentracijama dodata su u ploče sa ćelijskom kulturom sa 96 udubljenja i inkubirana su 24 sata na 37°C pod atmosferom od 5% CO2. Nakon inkubacije, izračunavamo EC50korišćenjem supstrata luciferaze. Emaxjedinjenja u predmetnom pronalasku je izračunata gde je EmaxGV-4064, puni FXR agonist, 100%.
[Tabela 1]
[0394] Prema gornjoj tabeli 1, potvrdili smo da su jedinjenja u predmetnom pronalasku bila FXR agonisti putem testa zasnovanog na ćelijama. Jedinjenja sa pojačanim ćelijskim FXR aktivnostima su pokazala bolju aktivnost od GV-4064, punog FXR agonista.
<Eksperiment 2> Farmakokinetika miša
[0395] Da bi se procenio farmakokinetički test, obelodanjenih 18 jedinjenja iz primera je određeno na sledeći način. Uzorci krvi se sakupljaju na 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140 min. Kvantifikacija se vrši korišćenjem LC-MS/MS postupka specifične za odabrano jedinjenje. Farmakokinetički parametri su izračunati korišćenjem softvera za kompartmentalnu analizu WinNonLinnon.
[Tabela 2]
[0396] Kao što se može videti iz tabele 2, odabrana jedinjenja su pokazala značajnu farmakokinetiku kod Balb/c mužjaka miševa.
1

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno Formulom I, njegov racemat, enantiomer, dijastereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
    U predmetnoj Formuli I, Y je ugljenik ili azot, R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, halo ili trifluorometil, Z je
    n je 0, 1 ili 2, X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno ugljenik ili azot, R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
    CONR<a1>R<a2>, NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, CH2R<c3>, COR<a3>, OR<a3>, NR<a4>COR<a3>, NR<a4>CO2R<a3>, NHCONHR<a3>, NHSO2R<a3>ili 3- ili 8-člani heterocikli koji sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota u sebi, gde, m je 1 ili 2, R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
    ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota, R<a3>je vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil,
    2
    ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota, R<a4>je vodonik ili C1-6alkil, R<5>je vodonik,
    R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, halo, trifluorometil ili trifluorometoksi, R<c3>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CHR<w1>, CR<w1>, NR<w1>ili CO, gde, R<w1>je vodonik, halo, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo C1-6alkil, C1-6alkilamin, C1-6alkil alkohol,
    (CH2)pheteroaril ili (CH2)paril, gde je p 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, trifluorometil,
    NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, OR<a3>,
    NR<a4>CO2R<a3>,
    ili 3- ili 8-člani heterocikli koji u sebi sadrže jedan ili dva atoma kiseonika ili azota, gde, m je 1 ili 2, R<a1>i R<a2>su svaki nezavisno vodonik, metil, etil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, trifluoroetil,
    azetidin ili piperidin, R<a3>je vodonik, metil, etil, propil, terc-butil, ciklopropil, trifluorometil,
    azetidin, piperidin, piperazin ili morfolin, R<a4>je vodonik ili metil, R<c3>je vodonik ili metil, R<w1>je vodonik, metil, etil, propil, ciklopropil,
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, hloro ili trifluorometil, gde, kada je Z
    R<3>i R<4>su svaki nezavisno vodonik, hloro, fluor, jodo, cijano, metil, etil, izopropil, ciklopropil, trifluorometil,
    NR<a1>R<a2>, CH2NR<a1>R<a2>, NR<a4>CO2R<a3>, azetidin, piperazin ili pirolidin, gde su R<a1>i R<a2>svaki nezavisno vodonik, metil, etil, izopropil, terc-butil, ciklopropil, trifluoroetil,
    azetidin, piperidin ili oksetan, R<a3>je vodonik, metil, etil, terc-butil, ciklopropil, trifluorometil, 4
    azetidin, piperidin, piperazin ili morfolin, R<a4>je vodonik, metil ili etil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde su R1 i R2 svaki nezavisno vodonik, hloro ili fluor, gde, kada je Z
    n je 0 ili 1, R<5>je
    W<1>, W<2>i W<3>su svaki nezavisno kiseonik, azot, CR<w1>ili NR<w1>, gde je R<w1>vodonik, metil, etil, izopropil, ciklopropil,
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno Formulom I izabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja: "4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 4-((4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-2-(trifluorometil)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 4-((3-hloro-4-etinilfenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazole 4-((3-hloro-4-(feniletinil)fenoksi)metil)-5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol; metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat; metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoat; metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil- 3-(2,6dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoat; metil 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoat; etil (3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol- 4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)karbamat; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzensulfonamid; N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)metanesulfonamid; N-(3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)fenil)sulfamid; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinska kiselina; 2-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izonikotinska kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)pikolinska kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)nikotinska kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoeva kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoeva kiselina;4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoeva kiselina; 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoeva kiselina; 3-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 4-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 2-hloro-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-cijanobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 2-hloro-3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeva kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(trifluorometoksi)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metoksibenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-formilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropilamino)metil)benzoeva kiselina; 3-(azetidin-1-ilmetil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((izopropilamino)metil)benzoeva kiselina; 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((oksetan-3-ilamino)metil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(izopropilamino)benzoeva kiselina; 3-(azetidin-1-il)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(pirolidin-1-il)benzoeva kiselina; 3-(azetidin-3-ilamino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina hidrohlorid; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperidin-4-ilamino)benzoeva kiselina hidrohlorid; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoeva kiselina hidrohlorid; 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metilbenzoeva kiselina; 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-4-metoksibenzoeva kiselina; 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metoksibenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-metilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-ciklopropilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-etilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-izopropilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-jodobenzoeva kiselina; 3-((2,5-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2,3-dihloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)-6-fluorofenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-amino-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoeva kiselina; 3-acetamido-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)amino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((etoksikarbonil)(metil)amino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-((ciklopropoksikarbonil)amino)benzoeva kiselina; 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((ciklopropilmetoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-ciklopropiletoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(((2-hidroksietoksi)karbonil)amino)benzoeva kiselina; 3-(((azetidin-3-iloksi)karbonil)amino)-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(2-oksooksazolidin-3-il)benzoeva kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)izoftalic kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-karbonil)benzoeva kiselina hidrohlorid; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 3-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzoeva kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazole-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(3-(izopropilamino)propil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina hidrohlorid; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoksietil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 4-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-indol-6-karboksilic kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil) izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilic kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-1H-indol-4-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-(hidroksimetil)benzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)quinoksaline-5-karboksilic kiselina; 7-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2,3-dimetilquinoksaline-5-karboksilic kiselina; 5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-ciklopropilbenzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 2-butil-5-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)benzo[d]oksazole-7-karboksilic kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina; 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina; i 6-((2-hloro-4-((5-ciklopropil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol-4-il)metoksi)fenil)etinil)-2-izopropilbenzo[d]oksazole-4-karboksilic kiselina."
  6. 6. Farmaceutski sastav za upotrebu u lečenju, prevenciji ili poboljšanju metaboličkih bolesti, holestatskih bolesti jetre i fibroze organa, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5.
  7. 7. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde se, metaboličke bolesti, holestatske bolesti jetre i fibroza organa leče, sprečavaju ili poboljšavaju aktivacijom FXR receptora.
  8. 8. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde su metaboličke bolesti, holestatske bolesti jetre i fibroza organa izabrane iz grupe koju čine hiperholesterolemija, hiperlipoproteinemija, hipertrigliceridemija, dislipidemija, lipodistrofija, holestaza/fibroza, bolest holesterola u žuči, gastrointestinalna bolest ili stanje, dijabetes, insulinska rezistencija, metabolička nefleksibilnost, nefropatija, bolesti jetre, ateroskleroza, rak, inflamatorni poremećaji, osteoporoza i starenje kože. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20211546A 2017-04-12 2018-04-12 Derivati izoksazola kao agonisti nuklearnih receptora i njihova upotreba RS62711B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170047393 2017-04-12
EP18785171.2A EP3612520B1 (en) 2017-04-12 2018-04-12 Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof
PCT/KR2018/004277 WO2018190643A1 (en) 2017-04-12 2018-04-12 An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62711B1 true RS62711B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=64102389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211546A RS62711B1 (sr) 2017-04-12 2018-04-12 Derivati izoksazola kao agonisti nuklearnih receptora i njihova upotreba

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10988449B2 (sr)
EP (1) EP3612520B1 (sr)
JP (1) JP6886074B2 (sr)
KR (2) KR102168543B1 (sr)
CN (1) CN110678450B (sr)
AU (1) AU2018252880B2 (sr)
CA (1) CA3059869C (sr)
CL (1) CL2019002893A1 (sr)
CY (1) CY1124936T1 (sr)
DK (1) DK3612520T3 (sr)
ES (1) ES2904294T3 (sr)
HR (1) HRP20220026T1 (sr)
HU (1) HUE057429T2 (sr)
IL (1) IL269896B (sr)
LT (1) LT3612520T (sr)
MX (2) MX394743B (sr)
MY (1) MY198265A (sr)
NZ (1) NZ758117A (sr)
PE (1) PE20191792A1 (sr)
PH (1) PH12019502326A1 (sr)
PL (1) PL3612520T3 (sr)
PT (1) PT3612520T (sr)
RS (1) RS62711B1 (sr)
RU (1) RU2741306C1 (sr)
SG (1) SG11201908235RA (sr)
SI (1) SI3612520T1 (sr)
SM (1) SMT202200175T1 (sr)
ZA (1) ZA201906541B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
KR102740618B1 (ko) * 2021-11-17 2024-12-10 유노비아 주식회사 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체
WO2023090859A1 (ko) * 2021-11-17 2023-05-25 일동제약(주) 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체
WO2024005586A1 (ko) * 2022-06-30 2024-01-04 일동제약(주) 아이속사졸 유도체 또는 이의 염의 신규한 결정형
TW202408498A (zh) * 2022-06-30 2024-03-01 南韓商日東製藥股份有限公司 異噁唑衍生物及其鹽之新用途
US11905260B1 (en) 2023-10-13 2024-02-20 King Faisal University N′-(1-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as an antimicrobial compound
US11970467B1 (en) 2023-10-13 2024-04-30 King Faisal University N′-(2-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as an antimicrobial compound
US12122770B1 (en) * 2023-10-23 2024-10-22 King Faisal University 2-(benzo[d]oxazol-2-yl)-n'-(nicotinoyloxy)acetimidamide as an antimicrobial compound
CN119751356A (zh) * 2024-12-26 2025-04-04 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种基于负载型铜基催化剂制备1h-咪唑-4-甲酸的方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2326850T3 (es) 1998-12-23 2009-10-20 Glaxo Group Limited Ensayos para ligandos de receptores nucleares.
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
AU2006325815B2 (en) 2005-12-15 2012-07-05 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
ATE526318T1 (de) 2005-12-19 2011-10-15 Glaxosmithkline Llc Farnesoid-x-rezeptor-agonisten
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
DK2029547T3 (da) 2006-05-24 2010-07-26 Lilly Co Eli FXR-agonister
EP2029558B1 (en) 2006-05-24 2010-03-10 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fxr
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
CN101977505A (zh) 2007-06-13 2011-02-16 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 类法尼醇x受体激动剂
KR20100044810A (ko) 2007-07-02 2010-04-30 글락소스미스클라인 엘엘씨 파네소이드 ｘ 수용체 효능제
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2128158A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EP2289883A1 (en) * 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
JP2017537960A (ja) 2014-12-18 2017-12-21 ノバルティス アーゲー 肝疾患および胃腸疾患の治療に使用するためのｆｘｒアゴニストとしてのアザビシクロオクタン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201908235RA (en) 2019-10-30
MY198265A (en) 2023-08-17
ZA201906541B (en) 2023-05-31
JP2020516697A (ja) 2020-06-11
US20200115349A1 (en) 2020-04-16
EP3612520A4 (en) 2020-12-09
CA3059869C (en) 2022-01-04
CL2019002893A1 (es) 2020-03-06
EP3612520A1 (en) 2020-02-26
PT3612520T (pt) 2022-01-06
KR102168543B1 (ko) 2020-10-21
KR102301152B1 (ko) 2021-09-14
CY1124936T1 (el) 2023-01-05
SMT202200175T1 (it) 2022-05-12
AU2018252880A1 (en) 2019-10-17
MX394743B (es) 2025-03-04
IL269896A (sr) 2019-11-28
MX2022006823A (es) 2022-07-11
US20210188790A1 (en) 2021-06-24
CA3059869A1 (en) 2018-10-18
US20240262799A1 (en) 2024-08-08
EP3612520B1 (en) 2021-11-10
IL269896B (en) 2022-07-01
MX2019012167A (es) 2022-08-12
PL3612520T3 (pl) 2022-03-21
LT3612520T (lt) 2022-02-10
DK3612520T3 (da) 2021-12-06
KR20200123051A (ko) 2020-10-28
ES2904294T3 (es) 2022-04-04
HUE057429T2 (hu) 2022-05-28
PH12019502326A1 (en) 2020-09-21
HRP20220026T1 (hr) 2022-04-01
PE20191792A1 (es) 2019-12-24
SI3612520T1 (sl) 2022-01-31
NZ758117A (en) 2022-01-28
CN110678450B (zh) 2023-06-20
US10988449B2 (en) 2021-04-27
US11912674B2 (en) 2024-02-27
BR112019021320A2 (pt) 2020-05-19
AU2018252880B2 (en) 2020-09-03
JP6886074B2 (ja) 2021-06-16
CN110678450A (zh) 2020-01-10
RU2741306C1 (ru) 2021-01-25
KR20180115233A (ko) 2018-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3612520B1 (en) Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof
EP2215049B1 (en) P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2215048B1 (en) P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
WO2018190643A1 (en) An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
CN108137545A (zh) Apj受体的三唑激动剂
TW200811141A (en) Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TWI583687B (zh) ２－氧雜－５－氮雜雙環［２．２．１］庚－３－基衍生物
WO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
WO2015024448A1 (zh) 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
TW200812962A (en) New compounds I/418
CN104125956A (zh) 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
EP1254134A2 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands pour les recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
TW200922585A (en) Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2020249064A1 (en) Compounds for modulating fxr
BR112015018442B1 (pt) Compostos de derivados de ciclohexeno biaril- ou heterocíclico biaril-substituídos, composições farmacêuticas e uso
BR112019021320B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
HK40017121B (en) An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
HK40017121A (en) An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
JP2023545677A (ja) Ｆｘｒ小分子アゴニストとその調製方法および用途
KR20180115126A (ko) 담즙산 수용체의 효능제인 치환된 이중고리 화합물 및 이의 용도
CN113677659A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物