RS62667B1 - Proces za pripremu pirlindol enantiomera i njegovih soli - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na unapređeni postupak za dobijanje enantiomera Pirlindola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Osnov pronalaska

[0002] Pirlindol (8-metil-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol) formule I

takođe opisan kao Pirazidol<TM>predstavlja novu klasu originalnih tetracikličnih antidepresiva, derivata pirazinokarbazola. Lek je sintetizovan i okarakterisan krajem 1960-ih i plasiran na tr žište kao antidepresiv 1975. Trenutna klinička ispitivanja su pokazala da je veoma efikasan kratkodelujući i bezbedan lek.

[0003] Pirlindol je selektivni, reverzibilni inhibitor MAO-A. In vitro dokazi ukazuju na katalitičku oksidaciju pirlindola u dehidro-pirlindol pomoću MAO-A. Dehidro-pirlindol može biti potentniji sporo reverzibilni inhibitor MAO-A i to bi moglo da objasni perzistenciju inhibicije MAO-A in-vivo (MAO-majka svih amin oksidaza, John P.M. Finberg et al. 1998, Springer).

[0004] Hemijska struktura Pirlindola se sastoji od jednog stereogeni čnog centra koji ukazuje na postojanje dva enantiomera, (R)-Pirlindola i (S)-Pirlindola.

[0005] Iako su farmakološki podaci i klinička upotreba Pirlindola sprovedeni na racematu, u poslednje vreme postoji sve veći interes za farmakološki profil svakog enantiomera (WO 2015/171005 A1).

[0006] Međunarodna patentna publikacija WO 2015/171003A1 podneta 9. Maja 2014. otkriva rezoluciju racemskog pirlindola u optički aktivan pirlindol. Opisana sinteza Rezolucija-Racemizacija-Recikliranje (RRR) uključuje derivatizaciju pripremanjem parova dijastereomera u obliku soli iz opti čki aktivne organske kiseline. Ovi dijastereomeri mogu biti razdvojeni konvencionalnim tehnikama kao što je kristalizacija. Iako je ova procedura veoma efikasna za pripremu ili pretkliničke serije (R)- ili (S)-pirlindola u laboratorijskim razmerama, ona nije ekonomski pogodna u industrijskim razmerama zato što se proces oslanja na racemat Pirlindola kao polazni materijal.

[0007] Andreeva et al. (Pharmaceutical Chemisry 1992, 26, 365-369) otkriva prvu izolaciju Pirlindol enantiomera u izolovanom obliku. (R)-Pirlindol formule II

je izolovan kao hidrohloridna so iz racemske baze frakcionom kristalizacijom racemske soli pirlindola sa (+)-kamfor-10-sulfonskom kiselinom. (S)-Pirlindol formule III

je takođe izolovan kao hidrohloridna so iako asimetričnom sintezom iz 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-ona IV

[0008] Jedinjenje formule IV je reagovano sa hiralnim pomoćnim (S)-(-)-α-metilbenzilaminom da bi se dobio asimetričan (S)-6-metil-N-(1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-imin V

[0009] Jedinjenje formule V je podvrgnuto stereoselektivnoj redukciji sa natrijum borohidridom u etanolu. Prema Andreevoj sa saradnicima reakcija se može odigrati kroz usmereni intramolekularni transfer hidrida nakon formiranja kompleksa između jedinjenja formule V i redukcionog agensa da bi se dobio (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amin VI

[0010] Jedinjenje formule VI je reagovano sa etilen glikol ditozilatom pomo ću formacije etilenskog mosta u alkalnim uslovima da se dobije (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol VII

[0011] Alkalni agens je natrijum hidrid (NaH), u prisustvu dimetil sulfoksida (DMSO) ili dimetilformamida (DMF).

[0012] Odnos između alkalnog agensa, jedinjenja formule VI i etilen glikol ditozilata je 1.2:1:1.

[0013] Reakcija ciklizacije se odvija na sobnoj temperaturi tokom perioda od 4.5 sata.

[0014] Jedinjenje formule VII je podvrgnuto uslovima katalitičke hidrogenolize da bi se dobila željena hidrohloridna so jedinjenja formule III.

[0015] Reakcija hidrogenolize je katalizovana pomo

u paladijuma na drvenom uglju (sadržaj Pd 0.1 g, 9 mol%) i i zvedena je u metanolu. Konverzija jedinjenja formule VII u jedinjenje formule III je izvedena pod pritiskom vodonika od 1.8-2.0 MPa na 22 °C tokom perioda od 17 h.

[0016] Uslovi obrade za reakciju hidrogenolize uključivali su neutralizaciju rastvorom amonijaka praćenu rekristalizacijom sa benzenom. Hidrohloridna so jedinjenja formule III je formirana dodavanjem hlorovodonične kiseline u rastvor slobodne baze u etanolu.

[0017] Proces je dao (S)-pirlindol hidrohlorid sa konačnim prinosom od 10% u odnosu na intermedijer VI.

[0018] Mešavina natrijum hidrida sa DMSO generiše dimsil anjon. Ovaj anjon se veoma često koristi u laboratorijskim razmerama, ali pošto je nestabilan, njegova upotreba u velikim razmerama treba da bude pod određenim merama opreza. Razlaganje dimsil anjona je egzotermno. Prijavljeno je da razlaganje dimsil anjona počinje već na 20 °C, a iznad 40 °C se razlaže značajnom brzinom (Lyness, W.I. et al., US 3,288,860 1966, CI.260-607).

[0019] U „Sax & Levis's Dangerous Properties of Industrial Materials“ je prijavljeno da me šavina DMF i natrijum hidrida daje burnu reakciju sa paljenjem iznad 50 °C. Buckey, J. et al., Chem. Eng. News 1982, 60(28), 5, opisuje nekontrolisani porast temperature (eng. thermal runaway) reaktora pilot postrojenja koji je sadržao natrijum hidrid i DMF od 50 °C. Testovi ubrzane kalorimetrije (ARC) su pokazali egzotermnu aktivnost već na 26 °C. Slično ponašanje je primećeno i kod DMA. De Vall, G. et al., Chem. Eng. News 1982, 60(37), 5, izveštava o sličnom incidentu, kada je nekontrolisani porast temperature po čeo na 40 °C, i porastao na 100 °C za manje od 10 minuta, pri čemu je skoro sav DMF iskipeo.

[0020] Postoji potreba za bezbednim, industrijskim i ekolo ški prihvatljivim procesima za pripremu enantiomera Pirlindola. Ove činjenice su objavljene da bi se ilustrovao tehnički problem kojim se bavi ovo otkriće.

[0021] P. Yu Ivanov et al "New approach to the synthesis of pyrazidol" opisuje metod sinteze na kojem se zasniva proizvodnja antidepresiva pirazidola (I), uključuje fazu alkilacije 6-metil-I-oksotetrahidrokarbazola(II) pomoću bromo-acetaldehid acetala; naknadne transformacije N-alkilovanog ketokarbazola (III) dovode do stvaranja pirazidola.

[0022] A.I. Bokanov sa saradnicima "Synthesis of heterocycles on the basis of iminotetra-hydrocarbazoles. i.

3-benzyl-8-methy 2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [3,2,i-j-k] carbazone" otkriva reakciju 6-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-karbazola i benzilamina koja daje 1-benzilimino-6-metil-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol koji je pomoću dve metode pretvoren u derivat pirazinokarbazola.

[0023] A.V. Ivachtchenko et al "New heterocyclic hepatitis C virus (HCV) inhibitors containing A 2-Aminomethyl-1-H Indole Fragment" otkriva fokusiranu biblioteku heterocikli čnih jedinjenja uključujući 2-aminometil-1H-benzimidazol (1-19), 2-aminometilindol (20-83), benzofuran-2-ilmetilamin (84-92) ili 2-piperazin-1-ilmetilbenzoksazol (93) fragment koji je podvrgnut skriningu za sposobnost inhibicije in vitro virusa hepatitisa C (HCV).

[0024] Dokument EP 1044976 A1 otkriva proces za sintezu pirlindol hidrohlorida koji se karakteri še time što 6-metil-1-(2-hloretil-imino)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol hidrohlorid ciklizira da se dobije 1,2 ,5,6-tetrahidro-8-metilpirazin[3,2,1-j,k]-4H-karbazol formule (VI) koji je podvrgnut redukciji.

[0025] Dokument EP 2597097 A1 otkriva nove antivirusne aktivne komponente, farmaceutsku kompoziciju, antivirusni lek i metod za profilaksu i lečenje virusnih bolesti, posebno izazvanih virusima hepatitisa C (HCV) sa opštom formulom:

Generalni opis

[0026] Proces koji je ovde otkriven obezbeđuje industrijski primenljivu sintezu enantiomera pirlindola ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Ovo otkriće se odnosi na transformaciju jedinjenja formule VI ((S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amin) u jedinjenje formule VII ((S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol) koja mo že biti izvedena u dipolarnom aprotičnom rastvaraču kao što je 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI). Prednosti upotrebe DMI sa odgovarajućim alkalnim agensom, posebno DMI sa natrijum hidridom (NaH) su slede će: DMI je termički stabilan prema NaH i kao takva ova smeša se može zagrevati u bezbednim uslovima, što dovodi do povećanih stepena konverzije i prinosa reakcije, na primer, jedinjenja formule VI u jedinjenje formule VII (videti Tabele 1 i 2). Postupak obrade ove reakcije uključuje dodavanje metanola (MeOH) da bi se istaložilo jedinjenje formule VII. Pošto je DMI veoma rastvorljiv u dihlormetanu (DCM), ekstrakcija mati čne tečnosti dihlormetanom omogućava dobijanje DMI koji se kasnije može ponovo koristiti.

[0027] Katalitička hidrogenoliza jedinjenja formule VII dobijenog ovim postupkom daje sirovo jedinjenje formule III ((S)-pirlindol) visoke čistoće koje iziskuje jednostavne korake prečišćavanja, pošto bazifikacija nije neophodna.

[0028] Ovo otkriće se odnosi na proces za sintezu enantiomera pirlindola formule II i III

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji sadrži korake:

ciklizacije između jedinjenja formule VI (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina ili njegovog enantiomernog jedinjenja formule VIII (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol 1-amina

i jedinjenja formule X

pri čemu je L odlazeća grupa izabrana između -OTs, -OMs, -OTf, -Cl ili -Br, -I u 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (DMI), u prisustvu pogodnog alkalnog agensa da se dobije (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol VII ili enantiomer (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol IX

i podvrgavanje jedinjenja formule VII ili IX katalitičkoj hidrogenolizi. Neočekivano, upotreba DMI obezbeđuje značajan porast prinosa procesa koji je sada otkriven, kao i pri reakciji konverzije jedinjenja VI ili VIII u jedinjenje VII ili IX, respektivno.

[0029] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, molarni odnos pogodan alkalni agens:intermedijer VI ili VIII:jedinjenje formule X mo že biti od 1:1:1 do 5:1:3. Tačnije molarni odnos 1:1:1; 1:1:1.2; 1:1:1.5; 1:1:2; 1:1:3; 1.2:1:1; 1.2:1:1.2; 1,2:1:1,5; 1.2:1:2; 1.2:1:3; 2.2:1:1; 2.2:1:1.2; 2.2:1:1.5; 2.2:1:2; 2.2:1:3; 2:1:1; 2:1:1.2; 2:1:1.5; 2:1:2; 2:1:3; 3:1:1; 3:1:1.2; 3:1:1.5; 3:1:2; 3:1:3; 4:1:1; 4:1:1.2; 4:1:1.5; 4:1:2; 4:1:3; 5:1:1; 5:1:1.2; 5:1:1.5; 5:1:2; 5:1:3.

[0030] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, molarni odnos pogodni alkalni agens:intermedijer VI ili VIII:jedinjenje formule X mo že biti od 2.2:1:1.2 do 4:1:2, poželjno od 3:1:1.2 do 4:1:1.5, još poželjnije od 3:1:1.2 do 4:1:1.2.

[0031] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, molarni odnos pogodan alkalni agens:intermedijer VI ili VIII:jedinjenje formule X može biti 4:1:2.

[0032] U jednoj realizaciji i da bi se dobili još bolji rezultati, pogodan alkalni agens može biti natrijum hidrid.

[0033] U jednoj realizaciji i da bi se dobili još bolji rezultati, L jedinjenja formule X poželjno može biti -OTs.

[0034] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, farmaceutski prihvatljiva so enantiomera Pirlindola III ili II može biti acetatna so, hidrohloridna so, hidrobromidna so, mandelatna so, sukcinatna so, citratna so, malonatna so, maleatna so, metansulfonatna so, laktatna so, etansulfonatna so, glutamatna so ili fosfatna so.

[0035] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, farmaceutski prihvatljiva so mo že biti hidrohloridna ili metansulfonatna so.

[0036] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, farmaceutski prihvatljiva so mo že biti laktatna so, etansulfonatna so, mandelatna so, citratna so ili so sukcinske kiseline.

[0037] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, korak ciklizacije između jedinjenja formule VI (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina ili njegovog enantiomernog jedinjenja formule VIII (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina i jedinjenja formule X mogu biti izvedeni na temperaturama između 50 °C i 120 °C, poželjno na 60 °C.

[0038] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, katalitička hidrogenoliza može biti izvedena na temperaturama između 20-70 °C, poželjno na 50 °C.

[0039] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, katalitička hidrogenoliza može biti izvođena tokom 2-8 sati, poželjno 5 sati.

Detaljan opis

[0040] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu enantiomera Pirlindola koji se lako pretvaraju u odgovarajuće kisele soli.

[0041] U jednoj realizaciji, proces iz ovog pronalaska koristi intermedijerno jedinjenje formule VI, (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro -1H-karbazol-1-amin

[0042] Jedinjenje formule VI se može pripremiti u dva koraka:

1-kondenzacija jedinjenja formule IV, 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-ona

sa hiralnim pomoćnim (S)-(-)-α-metilbenzilaminom, nakon čega sledi: 2-stereoselektivna redukcija sa natrijum borohidridom.

[0043] Jedinjenje formule VI može da ciklizira da bi se dobilo jedinjenje formule VII, (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol

koji se može podvrgnuti katalitičkoj hidrogenolizi da se dobije jedinjenje formule III (S)-Pirlindol.

[0044] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na dobijanje (R)-pirlindola formule II pri čemu se enantiomer jedinjenja formule VI, (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amin VIII

dobija kondenzacijom jedinjenja formule IV sa (R)-(+)-a-metilbenzilaminom. Jedinjenje formule VIII mo že da ciklizira da bi se dobilo jedinjenje formule IX

koje može biti podvrgnuto katalitičkoj hidrogenolizi da se dobije jedinjenje formule II (R)-Pirlindol.

[0045] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na reakciju ciklizacije koja proizvodi intermedijerno jedinjenje formule VII, (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4, 5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol.

[0046] U jednoj realizaciji, jedinjenje formule VI reaguje sa jedinjenjem formule X pri čemu je L odlazeća grupa u pogodnom rastvaraču i u prisustvu pogodnog alkalnog agensa.

[0047] U jednoj realizaciji, primeri odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, sulfonske alkohole kao što su -OTs, -OMs, -OTf, ili halogene kao što su -CI, Br, -I, poželjno je L -OTs.

[0048] U jednoj realizaciji, jedinjenje formule X je etan-1,2-diil bis(4-metilbenzensulfonat).

[0049] U jednoj realizaciji, jedinjenje formule X se može pripremiti in situ od etilen glikola u prisustvu odgovarajućeg reagensa, na primer, jednog izabranog iz grupe koju čine tionil hlorid, sulfonil halidi, kao što su sulfonil hlorid, sulfonil anhidrid i fosforni halidi. Po željno, reagens se bira iz grupe koju čine tionil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonski anhidrid, trifluorometansulfonski anhidrid, fosforil hlorid, fosfor tribromid i fosfor pentahlorid. Po željnije je da je reagens p-toluensulfonil hlorid.

[0050] U jednoj realizaciji, pogodno alkalno sredstvo prema pronalasku je izabrano izme đu, ali nije ograničeno na, karbonat ili hidrid soli alkalnog metala kao što je cezijum karbonat ili natrijum hidrid, ili čak na fosfatne soli alkalnih metala kao što je kalijum trifosfat. Poželjno, a da bi se postigli još bolji rezultati, alkalni agens je natrijum hidrid.

[0051] U jednoj realizaciji, pogodni rastvarači za pripremu jedinjenja formule VII prema pronalasku su izabrani između polarnih aprotičnih cikličnih urea rastvarača kao što su DMI i 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidinon (DMPU). Poželjno, a da bi se dobili još bolji rezultati, rastvarač je DMI.

[0052] U jednoj realizaciji, poželjno je da molarni odnos između komponenata reakcije ciklizacije alkalnog agensa, intermedijera VI i jedinjenja X bude između 1:1:1 i 5:1:3, poželjnije, i da bi se dobili još bolji rezultati, da bude 4:1:2 (videti Tabelu 1).

[0053] U jednoj realizaciji, reakcija ciklizacije se odvija na temperaturi izme đu 50 °C i 120 °C, poželjno na 60 °C.

[0054] U jednoj realizaciji, reakcija ciklizacije se odvija 1 do 20 sati, po željno 1 do 5 sati, poželjnije 2 sata.

[0055] U jednoj realizaciji, intermedijer VII (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazin[3,2,1-jk]karbazol dobijen postupkom prema pronalasku može biti podvrgnut katalitičkoj hidrogenolizi ili kiselom fenil etil cepanju. Katalitička hidrogenoliza u zakiseljenoj smeši organskih rastvarača daje jedinjenje formule III (S)-Pirlindol. Katalitička hidrogenoliza je pod pritiskom vodonika ili u uslovima transferne hidrogenolize.

[0056] U jednoj realizaciji, intermedijer IX (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazol dobijen postupkom prema ovom pronalasku mo že biti podvrgnut katalitičkoj hidrogenolizi ili kiselom fenil-etil cepanju. Kataliti čka hidrogenoliza u zakiseljenoj smeši organskih rastvarača daje jedinjenje formule II (R)-Pirlindol. Katalitička hidrogenoliza je pod pritiskom vodonika ili pod uslovima transferne hidrogenolize.

[0057] U jednoj realizaciji, poželjno kiselo fenil etil cepanje se izvodi pomoću kiselog sredstva za cepanje kao što je bor ili aluminijum trihalid. Poželjnije je kiselo sredstvo za cepanje bor trihlorid, bor tribromid ili aluminijum hlorid.

[0058] U jednoj realizaciji, poželjno je da katalitička hidrogenoliza koristi heterogeni katalizator i da se odvija pod pritiskom vodonika. Poželjno heterogeni katalizator je paladijum na drvenom uglju. Po željnije je da heterogeni katalizator ima sadržaj paladijuma od približno 3.2 mol%. Poželjno je da je pritisak vodonika za katalitičku hidrogenolizu između 500-2000 kPa (5-20 bara), poželjnije je 700 kPa (7 bara). Poželjno, temperatura za katalitičku hidrogenolizu može biti između 20-70 °C. Poželjnije je da temperature bude 50 °C. Poželjno je da katalitička hidrogenoliza traje tokom perioda od 2 do 8 sati, po željnije 5 sati. Pogodna zakiseljena smeša rastvarača za katalitičku hidrogenolizu može biti mešavina organskih rastvarača izabranih između etilacetata, DMF, MeOH, etanola, izopropanola (iPrOH) i DCM, po željno je da mešavina rastvarača bude sastavljena od smeše protičnog rastvarača sa DCM, još poželjnije MeOH sa DCM.

[0059] U jednoj realizaciji, katalitička hidrogenoliza se izvodi na 20-70 °C, poželjno 2-8 sati i sa pritiskom vodonika između 500-2000 KPa (5-20 bara).

[0060] U jednoj realizaciji, zakiseljavanje smeše rastvarača se poželjno javlja apsorpcijom HCl gasa.

[0061] U jednoj realizaciji, dobijeno sirovo jedinjenje visoke čistoće formule III, ili formule II, ne zahteva nikakvu neutralizaciju baze i odmah se rekristališe iz vode i/ili protičnog rastvarača.

[0062] Jedna specifična realizacija ovog pronalaska je proces koji uključuje sledeće korake:

stavljanje jedinjenja formule X u DMI;

pažljivo dodavanje hidrida alkalnog metala;

dodavanje smeše (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina (jedinjenje formule VI) ili (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina (jedinjenje formule VIII) u DMI u prethodno dobijenu kombinaciju na temperaturi i tokom vremena dovoljnog da se omogući reakcija;

dodavanje MeOH u reakcionu smešu ohlađenu ledom i vodom u prethodnom koraku;

ostavljanje suspenzije da se meša na 0 °C;

filtriranje čvrstog jedinjenja formule VII ili jedinjenja formule IX i ispiranje vodom-MeOH; ekstrakciju matične tečnosti sa DCM;

uparavanje DCM da bi se ostavio regenerisani DMI rastvarač;

podvrgavanje jedinjenja formule VII ili jedinjenja formule IX kataliti čkoj hidrogenolizi da bi se jedinjenja formule III ili formule II dobila u obliku soli.

[0063] Proces iz ovog pronalaska je pogodan za industrijsku primenu i pokazuje ekolo šku prednost kao što je mogućnost recikliranja rastvarača uključenog u proces (DMI).

[0064] Farmaceutski prihvatljive soli prema ovom pronalasku obuhvataju terapeutski aktivnu, netoksi čnu formu kisele soli koju jedinjenja formule II i III mogu da formiraju.

[0065] U jednoj realizaciji, oblik kisele adicione soli jedinjenja formule II ili III koji se javlja u slobodnom obliku kao baza može biti dobijen tretiranjem slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom kao što je neorganska kiselina, na primer hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, azotna kiselina i slično; ili organska kiselina, kao što je, na primer, sirćetna, limunska, bezvodna limunska, bademova, hidroksisirćetna, mlečna, piruvinska, maleinska, malonska, fumarna, jabučna, metansulfonska, ćilibarna, vinska, glutaminska, p-toluensulfonska, ciklamska, etansulfonska, 1,2-etandisulfonska kiselina i sli čno.

[0066] U jednoj realizaciji, oblik soli može biti konvertovan u slobodni oblik tretiranjem sa bazom.

[0067] U jednoj realizaciji, jedinjenja formule II ili III i njihove soli mogu biti u obliku solvata, što je uključeno u obim ovog pronalaska. Takvi solvati uključuju na primer hidrate, alkoholate i slično.

[0068] U svim gore navedenim obimima optički aktivni centar može imati obe konfiguracije 'R'- ili 'S'-.

[0069] Jedinjenja formule I, II i III i svi intermedijeri imaju jedan ili dva stereogenična centra u svojoj strukturi. Ovaj stereogenični centar može biti prisutan u R ili S konfiguraciji, pomenuto R i S obele žavanje se koristi u skladu sa pravilima opisanim u Pure Appl. Chem.45 (1976) 11-30.

[0070] Pronalazak se odnosi na sve stereoizomerne oblike kao što su enantiomerni i dijastereomerni oblici jedinjenja formule I, II i III i intermedijere.

[0071] U jednoj realizaciji, priprema jedinjenja formule III ili jedinjenja formule II po čev od jedinjenja formule IV se može izvesti u nizu odvojenih reakcija u kojima je svaki intermedijer izolovan, ili mo že biti izveden kao teleskopska sinteza.

[0072] Za potrebe ovog pronalaska, enantiomerno čistim se smatra kada je čistoća enantiomera jednaka ili veća od 97%.

[0073] U jednoj realizaciji, dobijanje (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]karbazola, jedinjenja formule VII je izvedeno na slede ći način.

[0074] U jednoj realizaciji, u balon od 2 L, sa tri grla i okruglim dnom opremljen magnetnom me šalicom, su sipani etilen glikol ditozilat (73 g, 197 mmol) i DMI (240 mL). U dobijeni bistri rastvor pa žljivo je dodat NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 15.8 g, 394 mmol). U dobijenu suspenziju u kapima je dodat rastvor VI ((S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina) (30 g 98.5 mmol) u DMI (60 mL) na 60 °C. Smeša je mešana 1 h na 60 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je polako dodat MeOH uz hlađenje ledenom vodom. Pojavio se beli talog, i dobijena suspenzija je me šana a zatim filtrirana. Filtrirani proizvod je ispran sa vodom-MeOH. Proizvod je osu šen pod vakuumom da bi se dobilo 24.9 g jedinjenja formule VII (75.2 mmol, prinos: 76%). Čistoća >99.9 površinskih% (HPLC).

[0075] U jednoj realizaciji, priprema hidrohloridne soli (S)-pirlindola, jedinjenja formule III, je izvedena na sledeći način.

[0076] U jednoj realizaciji, slobodni amin VII ((S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-pirazi-no[3,2,1-jk]karbazol) (8.32 g, 25 mmol) je rastvoren u DCM (42 mL) i dodat je vi šak HCl u MeOH (42 mL). Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom do suvog da bi se dobilo žuto ulje. Ostatak je rastvoren u MeOH (120 mL) i dodat je u disperziju Pd/C (1.74 g, ~50% vode) u MeOH (20 mL). Reakciona sme ša je mešana na 50 °C pod pritiskom vodonika od 750 kPa (7.5 bara) tokom 5 h. Nakon zavr šetka (HPLC) suspenzija je filtrirana kroz celitni jastučić, a filterski kolač je ispran sa MeOH. pH dobijenog rastvora je proveren (<3) i uparen da bi se dobila sirova hidrohloridna so jedinjenja formule III. Sirovom materijalu je dodat iPrOH i suspenzija je ostavljena da se meša pod refluksom. Suspenzije su filtrirane i proizvod je osu šen pod vakuumom da bi se dobila hidrohloridna so (S)-Pirlindola, jedinjenje formule III (5.11 g, 19.5 mmol, prinos: 77%). Čistoća > 99.5% (HPLC). Enantiomerna čistoća 99.5% (Hiralna HPLC). MS (ESI): m/z 227.2 (M+H)<+>.

[0077] Podaci otkriveni u Tabelama 1 i 2 obuhvataju izolovane prinose ili reakcione konverzije. Reakciona konverzija odražava konverziju reaktanta u proizvod, može se dobiti HPLC analizom i izraziti u % površine.

[0078] U jednoj realizaciji, kombinacija DMI, a posebno upotreba DMI i molarnog odnosa od 1:1:1 alkalni agens:intermedijer VI ili VIII:jedinjenje formule X, obezbeđuje neočekivano povećanje prinosa i reakcione konverzije jedinjenja VI ili VIII u jedinjenje VII ili IX, respektivno. Po željno, za još bolje rezultate upotreba DMI i molarnog odnosa od 1.2:1:1 - 4:1:2 alkalni agens:intermedijer VI ili VIII:jedinjenje formule X, obezbeđuje neočekivano povećanje prinosa i reakcione konverzije jedinjenja VI ili VIII u jedinjenje VII ili IX, respektivno.

[0079] U jednoj realizaciji i da bi se dobili jo š bolji rezultati, kombinacija DMI i molarnih odnosa otkrivenih u Tabelama 1 i 2 iznenađujuće daje još veće prinose i uporedne reakcione konverzije jedinjenja VI ili VIII u jedinjenje VII ili IX, respektivno.

Tabela 2. Komparativni prinosi pri korišćenju molarnog odnosa alkalni agens:intermedijer VI ili VIII:jedinjenje formule X od 1.2:1:1 sa različitim rastvaračima

Rastvarač Prinos (%) jedinjenja VI ili VIII u jedinjenje VII ili IX, respektivno

DMSO 23.8

DMI 31

Claims (14)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za sintezu enantiomera pirlindola formule II i III

   ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji sadrži korake: ciklizacije između jedinjenja formule VI (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina ili njegovog enantiomernog jedinjenja formule VIII (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-1-amina

   i jedinjenja formule X

   pri čemu je L odlazeća grupa izabrana između -OTs, -OMs, -OTf, -Cl ili -Br, -I u 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (DMI), u prisustvu pogodnog alkalnog agensa da se dobije (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1Hpirazino[3,2,1-jk]karbazol VII ili enantiomer (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1Hpirazino[3,2,1-jk] karbazol IX

   i podvrgavanje jedinjenja formule VII ili IX kataliti čkoj hidrogenolizi da bi se dobili enantiomeri Pirlindola formule II ili III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je molarni odnos pogodan alkalni agens: intermedijer VI ili VIII: jedinjenje formule X od 1:1:1 do 5:1:3.
3. 3. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je molarni odnos pogodan alkalni agens: intermedijer VI ili VIII: jedinjenje formule X je od 1.2:1:1 do 5:1:3.
4. 4. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je molarni odnos pogodan alkalni agens: intermedijer VI ili VIII: jedinjenje formule X je od 2.2:1:1.2 do 4:1:2.
5. 5. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je molarni odnos pogodan alkalni agens:interme dijer VI ili VIII: jedinjenje formule X je od 3:1:1.2 do 4:1:1.5.6.
6. 6. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je molarni odnos pogodan alkalni agens: intermedijer VI ili VIII: jedinjenje formule X je od 3:1:1.2 do 4:1:1.2.
7. 7. Postupak prema patentnim zahtevima 1-4, pri čemu je molarni odnos pogodan alkalni agens: intermedijer VI ili VIII: jedinjenje formule X je 4:1:2.
8. 8. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu pogodan alkalni agens je natrijum hidrid.
9. 9. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu jedinjenje formule X je etan-1,2-diil bis(4-metilbenzensulfonat).
10. 10. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je acetatna so, hidrohloridna so, hidrobromidna so, mandelatna so, citratna so, sukcinatna so, tartaratna so, malonatna so, maleatna so, metansulfonatna so, laktatna so, etansulfonatna so, glutamatna so ili fosfatna so.
11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna ili metansulfonatna so.
12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so laktatna so, etansulfonatna so, mandelatna so, citratna so ili sukcinatna so.
13. 13. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se korak ciklizacije izvodi na temperaturama između 50° C i 120° C, poželjno na 60° C.
14. 14. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se katalitička hidrogenoliza izvodi na 20-70 °C, poželjno 2-8 sati i uz pritisak vodonika između 500-2000 KPa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5