RS62600B1

RS62600B1 - Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor integraze

Info

Publication number: RS62600B1
Application number: RS20211443A
Authority: RS
Inventors: Majid Mahjour; Feng Li; Decheng Ma; Sutthilug Sotthivirat
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2009-10-26
Filing date: 2010-10-21
Publication date: 2021-12-31
Also published as: IL219369A; CO6531485A2; US20170231993A1; US20120213851A1; IN2012DN03377A; CA2777937A1; EP3970702A1; EP2493312A4; CA2777937C; JP2016034962A; EP2493312A1; MY162494A; LT2493312T; IL219369A0; RU2602865C2; MX2012004903A; CN106074411A; BR112012009857A8; ZA201203012B; WO2011053504A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak je usmeren na čvrste farmaceutske kompozicije za oralnu primenu, posebno tablete, koje sadrže raltegravir u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Jedinjenje N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(1-metil-1-{[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbonil]amino}etil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid (u daljem tekstu "raltegravir") je snažan inhibitor HIV integraze. Struktura raltegravira je sledeća:

Raltegravir, otkriven u US 7169780, je aktivni farmaceutski sastojak (API) u Isentress® tabletama. Tablete sadrže 400 mg raltegravira u obliku kalijumove soli i odobrene su od strane FDA u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih pacijenata. Isentress® je prvi lek u klasi i važno oružje u arsenalu lekova dostupnih za lečenje HIV infekcije. Korisna dopuna Isentress®-u bila bi tableta koja sadrži raltegravir koja je manja po težini i zapremini i koju karakteriše poboljšani farmakokinetički profil.

[0003] Sledeće reference su od interesa kao osnova:

US 2006/0122205 A1 otkriva kristalne kalijumove soli raltegravira.

US 2007/0292504 A1 otkriva farmaceutske formulacije za oralnu primenu u čvrstim doznim oblicima koji sadrže baznu so raltegravira i kompoziciju koja kontroliše brzinu oslobađanja. Primer 3 opisuje pripremu putem postupka suve granulacije komprimovanih tableta koje sadrže raltegravir kalijumovu so (400 mg slobodnog fenola), mikrokristalnu celulozu, hidratisanu laktozu osušenu raspršivanjem, anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, HPMC K4M, poloksamer 407, natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat.

US 2008/0118559 A1 otkriva farmaceutske formulacije za oralnu primenu u čvrstim doznim oblicima koji sadrže so alkalnog metala raltegravira i antinukleacijski agens. Primer 3 opisuje pripremu preko postupka suve granulacije komprimovanih tableta koje sadrže raltegravir kalijumovu so (100 mg i 25 tež.% na bazi slobodnog fenola), mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, kroskarmelozu natrijum, HPMC 2910 (6 cp) i magnezijum stearat. Primer 6 opisuje pripremu putem suve granulacije komprimovanih tableta obloženih Opadry White-om i koje sadrže raltegravir kalijumovu so (400 mg i 50 tež.% na bazi slobodnog fenola), mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, kroskarmelozu natrijum, HPMC 2910 cp), i magnezijum stearat.

WO 2009/002823 A2 opisuje komprimovane tablete koje sadrže raltegravir i granule koje sadrže atazanavir sulfat i intragranularni lubrikant, pri čemu granule imaju unutrašnji deo i spoljašnju površinu i najmanje deo intragranularnog lubrikanta je prisutan u unutrašnjem delu granula. Komprimovane tablete su korisne za lečenje HIV infekcije.

WO 2007/087188 se odnosi na komprimovanu tabletu za oralnu primenu koja sadrži kalijum raltegravir i sredstvo za maskiranje ukusa tableta koje su ovde otkrivene.

WO 2008/043167 odnosi se na formulacije koje sadrže irbesartan za koje je utvrđeno da pokazuju profil brzog rastvaranja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004] Ovaj pronalazak je usmeren na komprimovane tablete za oralnu primenu koje sadrže raltegravir kao aktivni farmaceutski sastojak u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Tačnije, ovaj pronalazak uključuje komprimovanu tabletu za oralnu primenu koja sadrži:

(A) intragranularnu komponentu koja sadrži:

(i) so alkalnog metala raltegravira, koja je natrijumova ili kalijumova so koja se koristi u količini u opsegu od 50 tež.% do 65 tež.% na bazi slobodnog fenola;

(ii) prvi superdezintegrant, upotrebljen u količini u opsegu od 5 tež.% do 10 tež.%;

(iii) vezujuće sredstvo, korišćeno u količini u opsegu od 2 tež.% do 6 tež.%; (B) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:

(i) drugi superdezintegrant, upotrebljen u količini u opsegu od 6 tež.% do 12 tež.%; (ii) punilac, korišćen u količini u opsegu od 6 tež.% do 25 tež.%; i

(iii) lubrikant, korišćen u količini u opsegu od 1 tež.% do 2,5 tež.%;

pri čemu je ukupna količina super-sredstva za rasapadanje u opsegu od 10 tež.% do 18 tež.%; i

pri čemu je težinski procenat svakog sastojka u komprimovanoj tableti zasnovan na ukupnoj težini komprimovane tablete,

pod uslovom da tableta ne sadrži atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0005] Podrazumeva se da komprimovane tablete mogu da sadrže jedan ili više sastojaka pored onih posebno navedenih u (A) i (B) gore, osim što tableta ne sadrži atazanavir ili farmaceutski prihvatljivu so atazanavira. Kako se ovde koristi, izraz "bez" određene supstance (npr. atazanavir ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) znači da komprimovana tableta pronalaska ne sadrži supstancu. Komprimovana tableta može da sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka u komponenti A ili komponenti B ili u svakoj od komponenti A i B. Komprimovana tableta može da sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka u jednoj ili više dodatnih komponenti. Dodatni sastojci se mogu izabrati od API (osim atazanavira i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli), ekscipijenasa, nosača i slično.

[0006] Komprimovane tablete ovog pronalaska mogu da obezbede poboljšani farmakokinetički profil u poređenju sa tabletama raltegravira koje sadrže poloksamer, kao što su one opisane u US 2007/0292504 koji pokriva Isentress® tablete. Tačnije, nađeno je da komprimovane tablete koje sadrže raltegravir iz ovog pronalaska obezbeđuju značajno povećanu apsorpciju leka (tj. značajno veću AUC) uz značajno smanjenu varijabilnost apsorpcije u odnosu na Isentress® tablete (videti Primer 3 ispod). Formulacija koja se koristi u tabletama ovog pronalaska može dozvoliti pripremu tableta sa većim opterećenjem leka i manjom veličinom slike nego što je to praktično za Isentress® tablete, što čini formulaciju privlačnijom za upotrebu u kombinacijama sa fiksnom dozom sa drugim API.

[0007] Ovde su opisani postupci za pripremu komprimovanih tableta. Ovaj pronalazak dalje obuhvata komprimovane tablete za upotrebu u inhibiciji HIV integraze, za lečenje ili profilaksu HIV infekcije, ili za lečenje, odlaganje početka ili profilaksu SIDA-e.

[0008] Različiti primeri izvođenja, aspekti i karakteristike ovog pronalaska su ili dalje opisane u opisu koji sledi, primerima i priloženim patentnim zahtevima ili će biti jasni iz njih.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0009] Slika 1 je grafikon koji prikazuje pojedinačne i srednje vrednosti AUC raltegravira za dozu A i dozu B tretmana farmakokinetičke studije opisane u Primeru 3.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010] Komprimovane tablete ovog pronalaska sadrže intragranularnu komponentu i ekstragranularnu komponentu, pri čemu intragranularna komponenta sadrži efikasnu količinu raltegravira u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

[0011] Kao što je dalje opisano u nastavku, komprimovane tablete se pripremaju korišćenjem postupka koji uključuje granulaciju tako da se određeni sastojci kombinuju pre formiranja granula, a drugi sastojci se dodaju nakon granulacije. Termin "intragranularna komponenta" se odnosi na sastojke komprimovane tablete koji su ugrađeni pre koraka granulacije, a "ekstragranularna komponenta" se odnosi na sastojke koji su ugrađeni nakon granulacije.

[0012] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so koja poseduje efikasnost matičnog jedinjenja i koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna (npr., nije ni toksična ni na drugi način štetna za svog primaoca). Pogodne soli raltegravira uključuju bazne soli; tj. soli nastale reakcijom jedinjenja leka sa bazom. So raltegravira je so alkalnog metala kao što je natrijumova ili kalijumova so i tipičnije je kalijumova so. Soli alkalnih metala jedinjenja se mogu formirati tretiranjem jedinjenja rastvorenog u odgovarajućem rastvaraču sa vodenim rastvorom hidroksida alkalnog metala (npr. NaOH ili KOH).

[0013] Termin "efikasna količina" kako se ovde koristi označava količinu API (npr. raltegravira) koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Efikasna količina može biti "terapeutski efikasna količina" za ublažavanje simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Efikasna količina takođe može biti "profilaktički efikasna količina" za profilaksu simptoma bolesti ili stanja koje se sprečava. Kada jedinjenje leka inhibira dejstvo enzima (npr. HIV integraze), termin se takođe odnosi na količinu aktivnog jedinjenja dovoljnu da inhibira enzim i na taj način izazove odgovor koji se traži (tj., "efikasna količina inhibicije").

[0014] Intragranularna komponenta uključuje, pored soli raltegravira, vezujuće sredstvo i superdezintegrant. Izraz "superdezintegrant" se odnosi na supstancu, ili mešavinu supstanci, koja se koristi u tableti da bi se olakšalo njeno razlaganje ili raspadanje nakon primene. Intragranularni superdezintegrant je pogodno kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, i tipično je kroskarmeloza natrijum ili natrijum skrob glikolat natrijum, a tipičnije je kroskarmeloza natrijum. Superdezintegrant koji se koristi u intragranularnoj komponenti komprimovane tablete može opciono biti kombinacija dva ili više superdezintegranta, kao što je kombinacija natrijum kroskarmeloze i natrijum skrob glikolata. Superdezintegranti u kombinaciji mogu se dodati odvojeno ili kao mešavina za mešanje sa ostalim sastojcima intragranularne komponente.

[0015] Termin "vezujuće sredstvo" se odnosi na supstancu ili smešu supstanci koja obezbeđuje ili poboljšava kohezivnost granula i takođe može doprineti kohezivnosti komprimovanih tableta. Vezujuće sredstvo, na primer, osigurava da tableta ostane netaknuta nakon kompresije. Pogodna vezujuća sredstva uključuju supstance kao što su želatin, guar guma, hidrogenizovano biljno ulje i razne celuloze. U jednom aspektu pronalaska, vezujuća sredstva su vezujuća sredstva niskog viskoziteta. Termin "niski viskozitet" odnosi se na vezivo koje proizvodi 2 tež.% (tj. težina polimera/težina vode) vodeni rastvor koji ima viskozitet u opsegu od oko 2 do oko 100 centipoaza (cps) na 20°C (1 cps = 1 mPa sec). Vezujuća sredstva niskog viskoziteta pogodna za upotrebu u komprimovanim tabletama pronalaska tipično proizvode 2 tež.% rastvora koji ima viskozitet u opsegu od oko 2 do oko 50 cps (npr. od oko 3 do oko 20 cps) na 20°C. Pogodna vezujuća sredstva uključuju polimere niskog viskoziteta, rastvorljive u vodi, kao što su hidroksialkilceluloze, alkilceluloze i polivinilpirolidoni. Vezujuće sredstvo niskog viskoziteta je tipično hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksietilceluloza (HEC), hidroksipropilceluloza (HPC), polivinilpirolidon (PVP) ili metilceluloza. Vezujuće sredstvo niske viskoznosti je tipičnije HPMC, HPC ili PVP. U jednom aspektu pronalaska, vezujuće sredstvo niskog viskoziteta je HPMC sa sadržajem hidroksipropila od oko 7 do oko 12 tež.%, metoksi sadržajem od oko 28 do oko 30 tež.%, i viskozitetom od 2% tež./tež. vodenog rastvora od oko 3 do oko 20 cps. U drugom aspektu, vezujuće sredstvo je HPMC koji je standardni supstitucijski tip 2208, 2906 ili 2910 američke farmakopeje, kao što je HPMC 2910 (6 cps) koji je dostupan kao PHARMACOAT iz Shin-Etsu Chemical Co.

[0016] Vezujuće sredstvo može biti kombinacija dva ili više vezujućih sredstava. Na primer, vezujuće sredstvo može biti kombinacija niskog viskoziteta, polimera rastvorljivih u vodi (npr. dva ili više HPMC polimera), pri čemu smeša polimera proizvodi 2 tež.% rastvora sa prosečnim viskozitetom u opsegu niske viskoznosti. Prosečna viskoznost smeše polimera se obično razlikuje od viskoziteta svake komponente polimera. Vezujuća sredstva u kombinaciji mogu se dodati odvojeno ili kao mešavina za mešanje sa ostalim sastojcima u intragranularnoj komponenti.

[0017] Ekstragranularna komponenta uključuje superdezintegrant, punilac i lubrikant. Ekstragranularni superdezintegrant (koji se ovde alternativno naziva "drugi superdezintegrant") može biti isti ili drugačiji kao intragranularni superdezintegrant (koji se ovde alternativno naziva "prvi superdezintegrant"). Ekstragranularni superdezintegrant je pogodno kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, i tipično je kroskarmeloza natrijum ili natrijum skrob glikolat, a tipičnije je kroskarmeloza natrijum. Komprimovana tableta prema pronalasku sadrži i intragranularni i ekstragranularni superdezintegrant. Veruje se da su komprimovane tablete koje sadrže i intragranularne i ekstragranularne superdezintegrante robusnije; tj., tablete imaju bolju ponovljivost u pogledu karakteristika sabijanja i rastvaranja od analognih tableta koje sadrže samo ekstragranularni superdezintegrant. Prema tome, u aspektu pronalaska, tableta sadrži i intragranularni i ekstragranularni superdezintegrant i oba superdezintegranta su natrijum kroskarmeloza ili su oba kombinacija natrijum kroskarmeloze i natrijum skrob glikolata. U drugom aspektu, tableta sadrži intragranularni i ekstragranularni superdezintegrant i oba su kroskarmeloza natrijum.

[0018] Punilac (koji se u tehnici takođe pominje kao "razblaživač") je supstanca koja se koristi za dodavanje mase tableti. Odgovarajući punioci uključuju anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, karboksimetilcelulozu kalcijum, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, glukozu, fruktozu, laktozu, manitol, dekstrin, dekstrozu, dekstrate, kaolin, laktitol, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltitol, maltodekstrin, maltozu, skrob, saharozu, trehalozu, talk i njihove kombinacije. U jednom aspektu pronalaska, punilac je laktoza, mikrokristalna celuloza, manitol, anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat ili dvobazni kalcijum fosfat dihidrat. U drugom aspektu pronalaska, punilac nije redukcioni šećer; tj., u ovom aspektu vezujuće sredstvo nije glukoza, fruktoza, laktoza, maltoza, dekstroza ili slično. U karakteristici ovog aspekta, punilac je mikrokristalna celuloza, manitol, anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat ili njihova kombinacija. U sledećoj karakteristici ovog aspekta, punilac je mikrokristalna celuloza, anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat ili njihova kombinacija.

[0019] U još jednom aspektu pronalaska, punilac je mikrokristalna celuloza. Primer pogodne mikrokristalne celuloze je ona koja se može okarakterisati kao da ima nominalnu veličinu čestica od oko 100 µm, sadržaj vlage od oko 3% do oko 5%, i gustinu raspršenog uzorka od oko 0,28 do oko 0,33 g /cc. Mikrokristalna celuloza koja ima gore navedene karakteristike je, na primer, AVICEL PH-102. Druge pogodne mikrokristalne celuloze su one sa sledećim karakteristikama:

Shodno tome, pogodni oblici mikrokristalne celuloze za upotrebu u komprimovanim tabletama pronalaska uključuju materijale koji se prodaju kao AVICEL PH-101, AVICEL PH-102, AVICEL PH-103 i AVICEL PH-105 (svi su dostupni iz FMC Corporation) i njihove kombinacije. Tako, na primer, mikrokristalna celuloza koja se koristi u tabletama može biti AVICEL PH-102 ili AVICEL PH-105 ili njihova kombinacija.

[0020] U još jednom aspektu pronalaska, punilac je kombinacija mikrokristalne celuloze i anhidrovanog dvobaznog kalcijum fosfata. Primer pogodne kombinacije je prah koji sadrži oko 75% mikrokristalne celuloze i oko 25% anhidrovanog dvobaznog kalcijum fosfata, pri čemu se prah dobija vlažnom disperzijom i sušenjem raspršivanjem celuloze i fosfata. Takav proizvod je komercijalno dostupan kao AVICEL DG iz FMC Corporation.

[0021] Uloga lubrikanta je da poboljša protok granula koji nastaje iz koraka granulacije pre njihove kompresije i/ili da spreči adheziju komprimovane tablete na opremu za kompresiju. Pogodni lubrikanti uključuju kalcijum stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, hidrogenizovano biljno ulje, lako mineralno ulje, magnezijum stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, stearinsku kiselinu, talk, cink stearat i natrijum stearat. U aspektu pronalaska, lubrikant je magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumarat, ili kombinacija dva ili više njih. U drugom aspektu, lubrikant je magnezijum stearat. Kada se koristi kombinacija lubrikanata, lubrikanti se mogu dodati odvojeno ili kao mešavina u granule.

[0022] Komprimovana tableta pronalaska ne sadrži atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je atazanavir sulfat. Atazanavir sulfat ima strukturu:

Dodatni opis atazanavira, atazanavir sulfata i postupaka za pripremu i upotrebu mogu se naći, na primer, u US 6087383, US 2005/0256202 A1 i WO 2009/002823 A2. Atazanavir je komercijalno dostupan kao lek na recept iz Bristol-Myers Squibb Company pod trgovačkim imenom Reyataz® (atazanavir sulfat) u obliku kapsula od 100, 150, 200 i 300 mg.

[0023] Osim ako nije jasno iz konteksta ili izričito drugačije navedeno ovde, težinski procenat raltegravira u komprimovanoj tableti je izražen prema slobodnom fenolu iako se koristi u obliku soli. Procenti težine sastojaka tablete (npr., prvi i drugi superdezintegrant, vezujuće sredstvo, punilac, lubrikant, itd.) su zasnovani na ukupnoj težini tablete.

[0024] Dakle, prema ovom pronalasku je komprimovana tableta kako je prvobitno definisano gore ili kao što je definisano u bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde:

(A)(i) so alkalnog metala raltegravira je Na ili K so koja se koristi u količini u opsegu od 50 tež.% do 65 tež.%;

(A)(ii) prvi superdezintegrant se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 10 tež.%; (A)(iii) vezujuće sredstvo se koristi u količini u opsegu od 2 tež.% do 6 tež.%;

(B)(i) drugi superdezintegrant se koristi u količini u opsegu od 6 tež.% do 12 tež.%; (B)(ii) punilac se koristi u količini u opsegu od 6 tež.% do 25 tež.%; i

(B)(iii) lubrikant se koristi u količini u opsegu od 1 tež.% do 2,5 tež.%;

pri čemu je ukupna količina superdezintegranta u opsegu od 10 tež.% do 18 tež.%. pri čemu je težinski procenat svakog sastojka u komprimovanoj tableti zasnovan na ukupnoj težini komprimovane tablete,

[0025] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E2) je identičan prethodnom primeru izvođenja, osim što se punilac -- (B)(ii) -- koristi u količini u opsegu od 10 tež.% do 25 tež.

[0026] U aspektu gornjih primera izvođenja, prvi superdezintegrant i drugi superdezintegrant su ista supstanca ili ista kombinacija supstanci.

[0027] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E3) je komprimovana tableta kako je prvobitno definisana u bilo kojoj od prethodnih varijanti, gde:

(A)(ii) prvi superdezintegrant je intragranularna kroskarmeloza Na;

(A)(iii) vezujuće sredstvo je HPMC;

(B)(i) drugi superdezintegrant je ekstragranularna kroskarmeloza Na;

(B)(ii) punilac je mikrokristalna celuloza ili kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata (npr., anhidrovanog dvobaznog Ca fosfata); i

(B)(iii) lubrikant je Mg stearat.

[0028] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska je identičan prethodnom primeru izvođenja, osim što je punilac mikrokristalna celuloza (tj., punilac nije kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata).

[0029] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E4) je komprimovana tableta kao što je definisano u prethodnim realizacijama, gde:

(A)(i) so alkalnog metala raltegravira je Na ili K so koja se koristi u količini u opsegu od 55 tež.% do 60 tež.%;

(A)(ii) intragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 7 tež.%;

(A)(iii) HPMC se koristi u količini u opsegu od 3 tež.% do 5 tež.%;

(B)(i) ekstragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 8 tež.% do 10 tež.%;

(B)(ii) mikrokristalna celuloza se koristi u količini u opsegu od 16 tež.% do 18 tež.%; i

(B)(iii) magnezijum stearat se koristi u količini u opsegu od 1 tež.% do 2 tež.%;

pri čemu je ukupna količina natrijum kroskarmeloze u opsegu od 13 tež.% do 17 tež.%.

[0030] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E5) je komprimovana tableta kao što je definisano u primeru izvođenja E2, gde:

1

(A)(i) natrijum ili kalijumova so raltegravira se koriste u količini u opsegu od 55 tež.% do 65 tež.% na bazi slobodnog fenola;

(A)(ii) intragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 8 tež.%;

(A)(iii) HPMC se koristi u količini u opsegu od 3 tež.% do 5 tež.%;

(B)(ii) punilac je kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata se koristi u količini u opsegu od 7 tež.% do 10 tež.%; i

[0031] sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E6) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisana gore ili kao što je definisanao u bilo kom od primera izvođenja E1 do E5, pri čemu se so alkalnog metala raltegravira koristi na bazi slobodnog fenola u količini u opsegu od oko 200 mg do oko 600 mg po jediničnoj dozi.

[0032] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E7) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisana gore ili kao što je definisana u bilo kom od primera izvođenja E1 do E6, pri čemu je so alkalnog metala raltegravira kalijumova so raltegravira.

[0033] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E8) je komprimovana tableta kao što je definisana u primeru izvođenja E2, pri čemu tableta ima sledeći sastav:

U aspektu ovog izvođenja, količina jedinične doze raltegravir kalijuma u tableti je 434,4 mg (400 mg prema slobodnom fenolu).

[0034] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E9) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisana gore ili kao što je definisana u bilo kom od primera izvođenja E1 do E8, pri čemu je so alkalnog metala raltegravira kalijumova so raltegravira, što je Oblik 1 kristalni kalijum so raltegravira. Kristalna so oblika 1 je kristalna so opisana i okarakterisana u Primeru 2 u US 2006/0122205 A1. Oblik 1 so raltegravira karakteriše rendgenska difrakcija praha dobijena korišćenjem Kαzračenja bakra (tj. izvor zračenja je kombinacija Cu Kα1i Kα2zračenje) koje obuhvata 2Θ vrednosti (tj. refleksije na vrednostima 2Θ) u stepenima od 5,9, 20,0 i 20,6. U aspektu ovog primera izvođenja, kristalna kalijumova so oblik 1 raltegravira karakteriše dijafrakcija rendgenskih zraka na prahu dobijena korišćenjem Kαzračenja bakra koje obuhvata 2Θ vrednosti u stepenima od 5,9, 12,5, 20,0, 20,6 i 25,6. Reprezentativni XRPD obrazac za oblik 1 je predstavljen na slici 1 US 2006/0122205 A1.

[0035] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E10) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisana gore ili kao što je definisana u bilo kom od primera izvođenja E1 do E9, pri čemu tableta ne sadrži redukujuće šećere; tj. tableta ne sadrži redukcioni šećer. Redukcioni šećeri su šećeri koji deluju kao redukcioni agensi i lako redukuju alkalne rastvore soli bakra. Šećer koji daje sigla crvenu boju kada se testira sa Benediktovim reagensom ili Felingovim rastvorom je redukcioni šećer. Boja u rastvoru za ispitivanje je posledica redukcije Cu(II) jona u bakar(I) oksid pomoću šećera. Redukujući šećeri uključuju glukozu, fruktozu, laktozu, arabinozu i maltozu.

[0036] Kompozicije koje sadrže redukujući šećer i amin su podložne Maillard reakciji kondenzacije koja može dovesti do stvaranja braon obojenih proizvoda razgradnje. Tablete pronalaska koje ne sadrže redukujuće šećere su stoga kompatibilnije sa supstancama koje sadrže amin koje mogu biti prisutne u tableti. Upotreba tableta bez redukujućih šećera je posebno atraktivna kada tableta uključuje drugi aktivni farmaceutski sastojak koji ima jednu ili više aminskih grupa (npr. monolitna tableta koja sadrži kombinaciju fiksne doze raltegravira i antivirusnog sredstva za HIV koji sadrži amin).

[0037] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E11) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisana gore ili kao što je definisana u bilo kom od primera izvođenja E1 do E10, pri čemu tableta ne sadrži poloksamer; tj., poloksamer nije sadržan u tableti. Poloksameri su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida. Kopolimeri tipično imaju prosečnu molekulsku težinu u opsegu od 1000 do 20 000 i sadržaj oksietilena od 40 do 90 tež.%. Poloksameri se mogu koristiti u farmaceutskim formulacijama kao, na primer, agensi za rastvaranje, agensi za emulgovanje ili sredstva za vlaženje. Reprezentativni poloksameri uključuju poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 i poloksamer 407. U određenim formulacijama tableta, visok nivo poloksamera može negativno uticati na zbijanje i može dovesti do toga da se materijal tablete zalepi za zid kalupa tokom kompresivnog formiranja tablete. Visok nivo poloksamera takođe može inhibirati apsorpciju određenih aktivnih sastojaka. Isentress® sadrži relativno visok nivo poloksamera i tablete se odlikuju relativno sporim oslobađanjem raltegravira nakon primene. Veruje se da bi uvođenje drugog HIV antivirusnog leka u takvu formulaciju da bi se obezbedila kombinacija fiksne doze sa raltegravirom moglo negativno uticati na apsorpciju antivirusnog leka.

[0038] Sledeći primer izvođenja ovog pronalaska (primer izvođenja E12) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisano gore ili kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja E1 do E11, pri čemu tableta ne sadrži poloksamere i redukujuće šećere; tj. tableta ne sadrži ni poloksamer ni redukcioni šećer.

[0039] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska (primer izvođenja E13) je komprimovana tableta kao što je prvobitno definisana gore ili kao što je definisana u bilo kom od primera izvođenja E1 do E12, pri čemu je vreme raspadanja komprimovane tablete manje od oko 15 minuta. U aspektu ovog izvođenja, vreme raspadanja je u opsegu od oko 5 minuta do oko 12 minuta. Vreme raspadanja se određuje na način opisan u Primeru 2.

[0040] Komprimovane tablete kao što je prvobitno opisano gore i kao što je opisano u svakom od prethodnih aspekata i primera izvođenja mogu se pripremiti putem vlažne granulacije u kojoj se ukupna veličina čestica pogodne formulacije povećava kroz trajnu agregaciju manjih čestica. Vlažna granulacija uključuje vlaženje dobro pomešane mešavine suvih intragranularnih sastojaka (npr. soli raltegravira, prvog superdezintegranta i vezujućeg

1

sredstva) sa dovoljno rastvarača (npr. vodom ili vodom sa ko-rastvaračem alkohola) da bi se suva mešavina navlažila tako da se čestice u mešavini lepe jedna za drugu da formiraju veće čestice, a zatim se prosejavaju, usitnjavaju ili se na drugi način manipulišu veličinom čestica. Jednom formiran, dobijeni vlažni granulat se zatim može osušiti i samleti u čestice odgovarajuće veličine (tj. granule), granule se pomešaju sa lubrikantom i izborno drugim ekstragranularnim sastojcima (npr. drugi superdezintegrant i punilac), a podmazane granule se komprimuju u tablete.

[0041] Komprimovane tablete mogu biti obložene šećerom da prikriju bilo kakav neprijatan ukus ili obložene filmom (npr. polimerom) kako bi se tableta zaštitila od atmosferske degradacije. Premaz takođe ne sme negativno uticati na oslobađanje leka nakon oralne primene. Pogodna suspenzija za oblaganje filma je Opadry II (39K) (dostupan od Colorcon, West Point, PA), koji je polimer na bazi hidroksipropil metilceluloze (HPMC), sa triacetinom, laktozom i titanijum dioksidom. Filmovi se mogu naneti prskanjem suspenzije na tablete i zatim sušenjem. Odgovarajuće tehnike oblaganja filmom su opisane u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Co., pp. 1665-1675, i u Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Chapter 46.

[0042] Tehnologija i oprema pogodna za pripremu komprimovanih tableta ovog pronalaska su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Chapter 89 i u Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Chapter 45.

[0043] Takođe je opisan postupak (alternativno naveden kao "postupak P1" ili "PI postupak") za pripremu komprimovane tablete koja sadrži efikasnu količinu soli alkalnog metala raltegravira, opciono prvog superdezintegranta, vezujućeg sredstva (npr. vezujuće sredstvo niske viskoznosti), drugi superdezintegrant, punilac i lubrikant; pri čemu postupak obuhvata:

(A) suvo mešanje soli raltegravira, prvog superdezintegranta i vezujućeg sredstva da bi se dobila suva mešavina;

(B) vlažno granuliranje suve mešavine i zatim opciono mlevenje ili prosejavanje vlažne granulisane smeše;

(C) sušenje vlažne granulisane smeše iz Koraka B da bi se dobile osušene granule; (D) mlevenje i prosejavanje osušenih granula iz koraka C;

(E) mešanje mlevenih, prosejanih granula dobijenih iz Koraka D sa drugim superdezintegrantom, puniocem i lubrikantom da bi se dobila podmazana granulisana mešavina; i

(F) komprimovanje podmazane granularne mešavine iz Koraka E da bi se dobila tableta; pod uslovom da postupak ne koristi i dobijena tableta ne sadrži atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0044] Mešanje se izvodi u koraku A tokom vremena dovoljnog da se dobije relativno ujednačena mešavina sastojaka. Mešanje se može izvesti u bilo kojoj pogodnoj opremi za mešanje kao što je granulator sa visokim smicanjem, V-blender ili blender za kante. Vlažna granulacija koraka B može se izvesti dodavanjem tečnosti za granulaciju (obično vode) u mikser koji sadrži izmešane sastojke i mešanjem vlažnih sastojaka. Vlažni granulat se zatim može samleti ili prosejati u posebnoj operaciji (npr. provlačenjem vlažnog granulata kroz sito odgovarajuće veličine). Alternativno, neki mikseri su opremljeni sečivom za seckanje koje radi nezavisno od sečiva za mešanje, eliminišući potrebu za odvojenim mlevenjem/prosejavanjem. Sušenje u koraku C može da se izvede na bilo koji pogodan način, kao što je sušenje u posudi ili sušenje u fluidnom sloju na temperaturi u opsegu od 40°C do 90°C. Granulat se tipično suši do LOD od 0,5-3%. Mlevenje i prosejavanje koraka D se sprovodi da bi se postigla odgovarajuća veličina čestica; na primer, čestice prosečnog prečnika u opsegu od 50 do 1200 mikrona. Mešanje u koraku E se izvodi tokom vremena dovoljnog da se dobije ujednačena mešavina granula sa ekstragranularnim sastojcima. U aspektu postupka PI, korak E obuhvata (e-i) mešanje mlevenih, prosejanih granula dobijenih iz koraka D sa drugim superdezintegrantom i puniocem i zatim (e-ii) dodavanje lubrikanta u smešu koja je rezultat pod-koraka e(i) da se dobila podmazana zrnasta mešavina. Zrnasta mešavina se zatim kompresuje u tabletu u koraku F korišćenjem standardne prese za tablete kao što je rotaciona presa da bi se dobile tablete, na primer, kružnog ili ovalnog oblika. Osim ako nije izričito drugačije navedeno (kao u koraku C), koraci postupka PI se izvode u uslovima okoline; na ili blizu oko 25°C.

[0045] Granularne mešavine pripremljene u skladu sa postupkom PI mogu imati korisna protočna svojstva i svojstva kompresije. Na primer, granulisane mešavine koje sadrže K so raltegravira pripremljene kao što je opisano u Primeru 1 u nastavku imaju odlične protočne karakteristike i smanjenu tendenciju lepljenja ili prijanjanja na alate za kompresiju u poređenju sa analognim mešavinama za suvu granulaciju opisanim u US 2007/0292504 A1 (videti Primer 3 u US '504 i Referentni primer 1 u nastavku) i u US 2008/0118559 A1 (videti Primer 6 u US '559).

[0046] Varijante PI postupka uključuju upravo opisani postupak koji uključuje jednu ili više

1

karakteristika (i) do (xiv) kako sledi:

(i-a) so alkalnog metala raltegravira je natrijumova so ili kalijumova so jedinjenja I; (i-b) so alkalnog metala raltegravira je kalijumova so raltegravira; ili

(i-c) so alkalnog metala raltegravira je kristalna kalijumova so Forma 1 raltegravira; (ii-a) so alkalnog metala raltegravira je Na ili K so koja se koristi u količini u opsegu od 50 tež.% do 65 tež.% na bazi slobodnog fenola;

(ii-b) so alkalnog metala raltegravira (npr. K so raltegravira) se koristi u količini u opsegu od 55 tež.% do 60 tež.% na bazi slobodnog fenola; ili

(ii-c) so alkalnog metala raltegravira (npr. K so raltegravira) se koristi u količini u opsegu od 55 tež.% do 65 tež.% na bazi slobodnog fenola;

(iii-a) prvi superdezintegrant je izabran iz grupe koju čine kroskarmeloza natrijum, natrijum skrob glikolat, krospovidon i njihove kombinacije;

(iii-b) prvi superdezintegrant je izabran iz grupe koju čine kroskarmeloza natrijum, natrijum skrob glikolat i krospovidon; ili

(iii-c) prvi superdezintegrant je kroskarmeloza natrijum;

(iv-a) prvi superdezintegrant se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 10 tež.%; ili (iv-b) prvi superdezintegrant (npr. kroskarmeloza Na) se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 7 tež.%;

(v-a) vezujuće sredstvo ima viskozitet u opsegu od oko 2 do oko 100 centipoaza (cp) na 20°C i izabrano je iz grupe koja se sastoji od HPMC, HPC i PVP; ili

(v-b) vezujuće sredstvo je HPMC;

(vi-a) vezujuće sredstvo se koristi u količini u opsegu od 2 tež.% do 6 tež.%; ili (vi-b) vezujuće sredstvo (npr. HPMC) se koristi u količini u opsegu od 3 tež.% do 5 tež.%;

(vii-a) drugi superdezintegrant je izborno isti kao prvi superdezintegrant i izabran je iz grupe koja se sastoji od kroskarmeloza natrijuma, natrijum skrob glikolata, krospovidona i njihove kombinacije;

(vii-b) drugi superdezintegrant je izborno isti kao prvi superdezintegrant i izabran je iz grupe koja se sastoji od natrijum kroskarmeloze, natrijum skrob glikolata i krospovidona; ili

(vii-c) drugi superdezintegrant je izborno isti kao prvi superdezintegrant i predstavlja kroskarmelozu natrijum;

(viii-a) drugi superdezintegrant se koristi u količini u opsegu od 6 tež.% do 12 tež.%;

1

(u potkarakteristici viii-a, prvi superdezintegrant se koristi u količini navedenoj u karakteristici iv-a, drugi superdezintegrant se koristi kao što je navedeno u ovoj karakteristici, a ukupna količina superdezintegranta je u rasponu od od 10 tež.% do 18 tež.%) ili

(viii-b) drugi superdezintegrant (npr. kroskarmeloza Na) se koristi u količini u opsegu od 8 tež.% do 10 tež.%; (u pod-karakteristici viii-b, prvi superdezintegrant se koristi u količini navedenoj u karakteristici iv-b, drugi superdezintegrant se koristi kao što je navedeno u ovoj karakteristici, a ukupna količina superdezintegranta je u rasponu od od 13 tež.% do 17 tež.%)

(ix-a) punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze, Ca fosfata i njihove kombinacije;

(ix-b) punilac je mikrokristalna celuloza (npr. AVICEL PH-102 ili slično); ili

(ix-c) punilac je kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata (npr. AVICEL DG ili slično);

(x-a) punilac se koristi u količini u opsegu od 6 tež.% do 25 tež.%;

(x-b) punilac (npr., mikrokristalna celuloza) se koristi u količini u opsegu od 16 tež.% do 18 tež.%; ili

(x-c) punilac (npr., kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata) se koristi u količini u opsegu od 7 tež.% do 10 tež.%;

(xi-a) lubrikant je izabran iz grupe koja se sastoji od Mg stearata, stearinske kiseline, natrijum stearil fumarata i njihove kombinacije; ili

(xi-b) lubrikant sadrži magnezijum stearat;

(xii-a) lubrikant se koristi u količini u opsegu od oko 1 tež.% do oko 2,5 tež.%; ili (xii-b) lubrikant (npr. magnezijum stearat) se koristi u količini u opsegu od oko 1 tež.% do oko 2 tež.%;

(xiii-a) postupak dalje obuhvata: (F) oblaganje komprimovane tablete; ili

(xiii-b) postupak dalje obuhvata: (F) oblaganje komprimovane tablete suspenzijom za oblaganje filma (npr. Opadry II HP) da bi se dobila obložena tableta u kojoj je obloga od 2 do 4% težine komprimovane tablete; i

(xiv-a) so alkalnog metala raltegravira (npr. kalijumova so raltegravira) se koristi u količini po tableti u opsegu od 200 mg do 600 mg na bazi slobodnog fenola; ili (xiv-b) so alkalnog metala raltegravira (npr. kalijumova so raltegravira) se koristi u količini po tableti od 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ili 600 mg na bazi slobodnog fenola.

1

[0047] Svaka kombinacija karakteristika (i) do (xiv) je u okviru postupka PI, osim ako takva kombinacija nije interno nedosledna ili bi na neki drugi način rezultirala neoperativnim procesom.

[0048] Predmetni pronalazak takođe uključuje komprimovanu tabletu pripremljenu postupkom PI kako je prvobitno izneto gore ili kao što je navedeno u bilo kojoj od prethodnih primera izvođenja PI postupka.

[0049] Komprimovane tablete ovog pronalaska su korisne u inhibiciji HIV integraze, lečenju ili profilaksi infekcije HIV-om i lečenju, profilaksi ili odlaganju pojave posledičnih patoloških stanja kao što je SIDA. Lečenje SIDA-e, profilaksa SIDA-e, odlaganje pojave SIDA-e, lečenje HIV infekcije ili profilaksa HIV infekcije definiše se tako da uključuje lečenje ili profilaksu širokog spektra stanja HIV infekcije: SIDA-e, ARC-a, simptomatske i asimptomatske, i stvarne ili potencijalne izloženosti HIV-u. Na primer, tablete ovog pronalaska su korisne u lečenju ili profilaksi infekcije HIV-om nakon sumnje na prethodnu izloženost HIV-u, kao što su transfuzija krvi, razmena telesnih tečnosti, ugrizi, slučajni ubod iglom ili izlaganje krvi pacijenta tokom operacije.

[0050] Ovaj pronalazak obuhvata komprimovanu tabletu prema pronalasku za upotrebu u inhibiciji HIV integraze (npr. HIV-1 integraze) kod subjekta. Pronalazak takođe uključuje komprimovanu tabletu prema pronalasku za upotrebu u lečenju ili profilaksi HIV infekcije (npr. HIV-1 infekcije) ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje pojave SIDA-e (npr. SIDA-e izazvane sa HIV-1). U ovim tretmanima, komprimovana tableta iz ovog pronalaska može opciono da se koristi u kombinaciji sa jednim ili više anti-HIV agenasa odabranih od HIV antivirusnih agenasa, antiinfektivnih agenasa i imunomodulatora. Ostvarenja ovih tretmana obuhvataju tretmane kao što je upravo opisan pri čemu, komprimovana tableta je tableta kao što je navedena u bilo kojoj od prethodnih varijanti (npr. tablete kao što su opisane u primerima izvođenja E1 do E13 i komprimovane tablete koje su rezultat PI postupka).

[0051] Termin "subjekat" (koji se ovde koristi naizmenično sa "pacijent") odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

[0052] Kada se tableta iz ovog pronalaska koristi ili primenjuje u kombinaciji sa drugim agensom (npr. anti-HIV agensom), tableta i agens se mogu davati odvojeno ili zajedno, a kada se daju odvojeno, tableta i agens se mogu davati istovremeno ili u različito vreme (npr. naizmenično).

[0053] Ovaj pronalazak takođe uključuje komprimovanu tabletu za oralnu primenu koja je

1

komprimovana tableta kako je prvobitno definisana i opisana u Rezimeu pronalaska za upotrebu kao lek za (a) inhibiciju HIV integraze, (b) lečenje ili profilaksu infekcija HIV-om, ili (c) lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili progresije SIDA-e. Primeri izvođenja ovih upotreba uključuju upotrebe kao što su upravo opisane pri čemu je komprimovana tableta pronalaska kako je prvobitno definisana zamenjena njihovim gore opisanim primerima izvođenja (koje uključuju, između ostalog, komprimovane tablete kao što su navedene u primerima izvođenja E1 do E13 i komprimovane tablete koje su rezultat PI postupka). U ovim upotrebama, komprimovane tablete ovog pronalaska mogu se izborno koristiti u kombinaciji sa jednim ili više anti-HIV agenasa odabranih od HIV antivirusnih agenasa (osim atazanavira i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli), antiinfektivnih agenasa i imunomodulatora.

[0054] "Anti-HIV agens" je bilo koji agens koji je direktno ili indirektno efikasan u inhibiciji HIV integraze ili drugog enzima potrebnog za replikaciju ili infekciju HIV-a, lečenje ili profilaksu HIV infekcije, i/ili tretman, profilaksu ili odlaganje početka ili progresije SIDA-e. Podrazumeva se da je sredstvo protiv HIV-a efikasno u lečenju, prevenciji ili odlaganju početka ili progresije HIV infekcije ili SIDA-e i/ili bolesti ili stanja koji iz toga proizilaze ili su povezani sa tim. Na primer, komprimovane tablete ovog pronalaska mogu se efikasno davati, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja, u kombinaciji sa efektivnim količinama jednog ili više HIV antivirusnih lekova, imunomodulatora, antiinfektivnih sredstava ili vakcina korisnih za lečenje HIV infekcije ili SIDA-e, kao što su one prikazane u tabeli 1 WO 01/38332 ili u Tabeli u WO 02/30930 osim atazanavira i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pogodni antivirusni lekovi protiv HIV-a za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, na primer, one navedene u tabeli A kako sledi:

Tabela A

1

2

[0055] Podrazumeva se da obim kombinacija komprimovane tablete ovog pronalaska sa anti-HIV agensima nije ograničen na HIV antivirusne lekove navedene u tabeli A i/ili navedene u gore navedenim tabelama u WO 01/38332 i WO 02/30930, ali u principu uključuje bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje ili profilaksu HIV infekcije ili SIDA-e, isključujući kompozicije koje sadrže atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. HIV antivirusni agensi i drugi agensi će se tipično koristiti u ovim kombinacijama u njihovim konvencionalnim rasponima doziranja i režimima kako je objavljeno u tehnici, uključujući, na primer, doze opisane u Physicians’ Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), the 59th edition (2005), i njihovim narednim izdanjima.

[0056] Dalje se podrazumeva da upotrebe i tretmani navedeni ovde isključuju primenu komprimovanih tableta i kombinacija fiksnih doza (opisanih u nastavku) pronalaska sa atazanavirom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

[0057] Specifični nivo doze i učestalost doziranja mogu da variraju od pacijenta do pacijenta zbog, na primer, starosti patenta, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane. Odgovarajući nivo doze raltegravira pogodan za određenog pacijenta može odrediti osoba uobičajeno verzirana u ovoj oblasti bez nepotrebnog eksperimentisanja. Veruje se da komprimovane tablete pronalaska koje sadrže od 200 do 600 mg raltegravira date oralno odraslim ljudima jednom ili dva puta dnevno mogu biti efikasne u lečenju HIV infekcije.

[0058] Ovaj pronalazak takođe uključuje čvrstu kombinaciju sa fiksnom dozom (alternativno nazvanu ovde kao kombinacija "FDC") za oralnu primenu koja sadrži prvi deo koji sadrži efikasnu količinu soli alkalnog metala raltegravira, pri čemu prvi deo sadrži intragranularnu komponentu i ekstragranularnu komponentu koja se koristi u komprimovanoj tableti kako je prvobitno opisano u Rezimeu pronalaska ili kao što je opisano u bilo kom od aspekata ili primera izvođenja (npr. primeri izvođenja E1 do E13); i drugi deo koji sadrži formulaciju koja sadrži efikasnu količinu drugog anti-HIV agensa, pod uslovom da kombinacija sa fiksnom dozom ne sadrži atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Anti-HIV agens u drugom delu može biti bilo koji anti-HIV agens kao što je definisan i opisan gore, osim atazanavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu (primer izvođenja FDC-E1) anti-HIV agens u drugom delu je inhibitor vezivanja za HIV, inhibitor CCR5, inhibitor CXCR4, inhibitor fuzije HIV ćelija, inhibitor HIV integraze, inhibitor reverzne transkriptaze HIV nukleozida, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV, ili inhibitor HIV proteaze (osim atazanavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). U drugom aspektu (primer izvođenja FDC-E2), sredstvo protiv HIV-a u drugom delu je izabrano iz grupe koju čine agensi navedeni u Tabeli A iznad.

[0059] Sledeći primer izvođenja kombinacije sa fiksnom dozom (primer izvođenja FDC-E3) je kombinacija kako je prvobitno opisana ili kao što je opisana u bilo kom primeru izvođenja FDC-E1 i FDC-E2, pri čemu je kombinacija dvoslojna komprimovana tableta, u kojoj je prvi deo jedan sloj, a drugi deo je u drugom sloju. Dvoslojne tablete se mogu pripremiti komprimovanjem prvog i drugog dela zajedno. Dvoslojne tablete mogu se alternativno pripremiti uvođenjem prvog ili drugog dela u presu za tablete; komprimovanje tog dela da bi se formirao prvi sloj tablete; uvođenje drugog od prvog i drugog dela u presu za tablete; i komprimovanje i prvog i drugog dela da bi se dobila dvoslojna tableta.

[0060] Sledeći primer izvođenja kombinacije sa fiksnom dozom (primer izvođenja FDC-E4) je kombinacija kako je prvobitno opisana ili kao što je opisana u bilo kom primeru izvođenja FDC-E1 i FDC-E2, pri čemu je kombinacija monolitna komprimovana tableta, gde je prvi deo i drugi deo su u istom sloju. Monolitne tablete se mogu pripremiti mešanjem prvog i drugog dela zajedno i komprimovanjem smeše u presi za tablete.

[0061] Sledeći primer izvođenja kombinacije sa fiksnom dozom (primer izvođenja FDC-E5) je kombinacija kako je prvobitno opisana ili kao što je opisana u bilo kom od prethodnih primera izvođenja FDC-E1 do FDC-E4, pri čemu je kombinacija obložena šećerom i/ili filmom na gore opisani način.

[0062] Skraćenice koje se koriste ovde uključuju sledeće: API = aktivni farmaceutski sastojak; APCI = hemijska jonizacija atmosferskog pritiska (masena spektroskopija); cp = centipoaz; CPCG-3 = Glatt Powder-Coater-Granulator-3; EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina; EG = ekstragranularno; g = gram(i); HEC = hidroksietilceluloza; HPC = hidroksipropilceluloza; HPMC = hidroksipropilmetilceluloza; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi; IG = intragranularno; LC/MS = tečna hromatografija/masena spektrometrija; LOD = gubitak pri sušenju; MRM = praćenje višestrukih reakcija; PK = farmakokinetika; PVP = polivinilpirolidon; SD = standardna devijacija.

[0063] Sledeći primeri služe samo da ilustruju pronalazak i njegovo izvođenje. Raltegravir se može pripremiti kao što je opisano u Primeru 1 US 2006/0122205 A1. Oblik 1 kristalne monokalijumove soli raltegravira može se pripremiti kao što je opisano u Primeru 2 US 2006/0122205 A1.

REFERENTNI PRIMER 1

Isentress® tablete

[0064] Isentress® tablete se pripremaju korišćenjem postupka suve granulacije opisane u Primeru 3 u US 2007/0292504, nakon čega se jezgro tableta oblaže filmom Opadry II, pri čemu Isentress® tablete imaju sledeći sastav:

2

PRIMER 1

[0065]

Priprema komprimovanih tableta koje sadrže raltegravir kalijum i intragranularnu i ekstragranularnu kroskarmelozu Na (tableta Primer 1)

[0066] Komprimovane tablete koje sadrže 400 mg raltegravira na bazi slobodnog fenola pripremljene su prvo mešanjem smeše (oko 4 kg) soli raltegravira K, HPMC i intragranularnog dela natrijuma kroskarmeloze u Fielder 10/25L granulatoru sa visokim smicanjem na brzini radnog kola od 500 obrtaja/min i brzini seckalice od 1800 obrtaja/min u trajanju od 0,5 minuta, zatim dodavanje USP vode (40 tež.%; oko 1,6 kg) u granulator i granulacija na 250 obrtaja/min 5 minuta pri brzini prskanja od 320 g/min. Granulisani materijal je zatim sušen u granulatoru sa fluidizovanim slojem GPG-3 na temperaturi ulaznog vazduha od 80°C tokom 20-30 minuta, pri čemu je brzina protoka vazduha u početku bila 200 kubnih stopa/min (=5,66 m<3>/minuti) i postepeno je smanjen tokom perioda sušenja do konačnog protoka od 100 kubnih stopa u minuti (=1,42 m<3>/minuti), da bi se dobio osušeni granulat sa LOD od oko 1 tež.% Osušeni granulat je zatim samleven i prosejan korišćenjem Quadro 197 Comil sa kvadratnom šipkom koja radi na 2000 obrtaja u minuti opremljena naribanim sitom sa otvorom od 1,27 mm (tj. sito br. 50) da bi se dobile granule koje su pomešane sa mikrokristalnom celulozom i ekstragranularnim delom natrijum-kroskarmeloze u blenderu sa V-omotačem od 8 litara pri brzini rotacije od 25 rpm tokom 5 minuta. Magnezijum stearat (prethodno prosejan pomoću sita veličine oka br. 40) je zatim dodat u blender i smeša je mešana još 5 minuta pri brzini radnog kola od 25 rpm. Podmazane granule su zatim komprimovane u tablete od 700 mg korišćenjem rotacione prese za tablete sa običnim alatom ovalnog oblika pri sili kompresije koja je neophodna da bi se postigla tvrdoća tablete od oko 15 kiloponda (tj.147 Njutna) mereno korišćenjem Key modela HT-300 testera tvrdoće. Jezgro tableta je zatim obloženo sa Opadry II u Vector uređaju za oblaganje filmom (posuda od 3,75 L) da bi se dobile filmom obložene tablete sa približno 3% povećanja težine u odnosu na jezgro tablete.

PRIMER 2

[0067]

Priprema komprimovanih tableta koje sadrže raltegravir kalijum i intragranularnu i ekstragranularnu kroskarmelozu Na (tableta Pr.2)

2

[0068] Priprema. Komprimovane tablete koje sadrže 400 mg raltegravira (= 64,5% punjenja leka) i koje imaju sastojke prikazane u gornjoj tabeli pripremljene su u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 1. Ove tablete su sadržale iste sastojke kao i tablete pripremljene u Primeru 1, osim što je AVICEL DG (7,8 tež.%) zamenio AVICEL PH-102 (17,1 tež.%) kao ekstragranularni punilac.

[0069] Raspadanje. Vremena raspadanja Pr. 1 i Pr. 2 tableta su dobijena u skladu sa USP metodom <701> korišćenjem Vankel VK100 sistema za dezintegraciju (Varian, Inc.), pri čemu je jedna tableta stavljena u korpu, a korpa potopljena u 0,01 N vodeni rastvor HCl (dejonizovana voda) na 37°C. Vreme do nestanka tablete nakon potapanja je vreme raspadanja. Vremena raspadanja (prosek od dva ciklusa za svaki tip tableta) Pr. 1 i Pr. 2 tableta bila su približno ista; tj. oko 10 minuta za Pr.1 tablete i oko 9 minuta za Pr.2 tablete.

PRIMER 3

Farmakokinetička studija raltegravira ko-primenjenog sa atazanavirom kod zdravih muškaraca i žena

2

[0070] Otvorena, 5-periodna, randomizovana, unakrsna studija koja je ispitivala farmakokinetiku pojedinačnih oralnih doza formulacija koje sadrže kalijumovu so raltegravira i atazanavir sulfata sprovedena je kod zdravih muškaraca i žena, uz doziranje nakon laganog obroka. U prva dva od pet perioda, svaki subjekt je uzastopno primio jednu dozu:

(A) Tableta raltegravira od 400 mg pripremljena u suštini na način opisan u referentnom primeru 1 (tj., Isentress®), zajedno sa Reyataz® (300 mg), i

(B) Tableta raltegravira od 400 mg pripremljena u suštini na način opisan u Primeru 1 (tj. "Tableta Pr.1"), primenjena zajedno sa Reyataz® (300 mg).

[0071] Uzorci krvi su uzeti pre doze i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 sati nakon doze. Postojao je najmanje 5-dnevni period ispiranja između svake od doza u grupama tretmana A, B, C, D i E počevši od primene doze iz prethodnog perioda. Bezbednost subjekata je praćena pre i posle svakog doziranja kliničkom procenom neželjenih iskustava i inspekcijom drugih bezbednosnih parametara uključujući laboratorijske testove bezbednosti krvi i urina, vitalne znakove, fizičke preglede i elektrokardiograme.

[0072] Priprema i analiza uzorka: Za analizu raltegravira, uzorci plazme su ekstrahovani korišćenjem ekstrakcije tečnost-tečnost sa 96 bunarčića. Ekstrakti plazme su ubrizgani u Ace C18(50 x 3,0 mm, 3 µm, titanijum ritovi) HPLC kolona i analizirana pod izokratskim uslovima sa pokretnom fazom koja se sastoji od 42,5/57,5 (zapr./zapr. %) 0. ImM EDTA u 0,1% mravlja kiselina/metanol, pri brzini protoka od 0,5 ml/min. Ekstrakti uzoraka su jonizovani korišćenjem APCI interfejsa i praćeni su pomoću MRM-a u režimu pozitivne jonizacije. Dinamički opseg LC/MS/MS testa bio je 2-1000 ng/mL na osnovu alikvota od 200 µL ljudske plazme.

[0073] Izračunavanja PK: Površina ispod krive za grafikon koncentracije u plazmi u odnosu na vreme do poslednje detektabilne koncentracije (AUC0-poslednja), izračunato je korišćenjem modela bez odeljaka i metode izračunavanja Linear Up / Log Down u WinNonLin verziji v5.0.1. AUC vrednosti su ekstrapolirane do beskonačnosti prema sledećoj jednačini: AUC0-∞= AUC0-poslednja+ Cposlednja/β. gde je Cposlednjaje poslednja koncentracija koja se može detektovati, a β je nagib opadanja terminalne faze. Uočena maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), vreme Cmax(Tmax), i koncentracija u plazmi 12 sati nakon doziranja (C12hr) utvrđeni su pregledom.

[0074] Farmakokinetički rezultati za raltegravir za doze A i B studije su sledeći:

2

1. Farmakokinetičke vrednosti su za raltegravir. Vrednosti za Tmaxsu medijana (minmax); vrednosti za T1/2su harmonska sredina pseudo standardna devijacija (SD); a vrednosti za sve ostale parametre su aritmetička sredina SD.

2. Broj subjekata n u svakom protokolu lečenja bio je 20.

[0075] Slika 1 je grafikon koji prikazuje pojedinačne i srednje vrednosti AUC za dozu A i B tretmana.

[0076] U poređenju sa Isentress® tabletama (doza A), Pr. 1 tablete (doza B) su dovele do povećane izloženosti (tj. veće vrednosti AUC) i značajno smanjene varijabilnosti u AUC, Cmax, i C12hr. Više vrednosti AUC ukazuju na potencijalnu prednost za efikasnost Pr.1 tableta i mogu omogućiti sličnu efikasnost pri nižoj dozi raltegravira u tabletama koje koriste formulaciju Primera 1. Smanjena varijabilnost takođe može biti prednost, što dovodi do postojanijih nivoa raltegravira u plazmi.

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Komprimovana tableta za oralnu primenu koja sadrži: (A) intragranularnu komponentu koja sadrži: (i) so alkalnog metala raltegravira, koja je natrijumova ili kalijumova so koja se koristi u količini u opsegu od 50 tež.% do 65 tež.% na bazi slobodnog fenola; (ii) prvi superdezintegrant, upotrebljen u količini u opsegu od 5 tež.% do 10 tež.%; (iii) vezujuće sredstvo, korišćeno u količini u opsegu od 2 tež.% do 6 tež.%; (B) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (i) drugi superdezintegrant, upotrebljen u količini u opsegu od 6 tež.% do 12 tež.%; (ii) punilac, korišćen u količini u opsegu od 6 tež.% do 25 tež.%; i (iii) lubrikant, korišćen u količini u opsegu od 1 tež.% do 2,5 tež.%; pri čemu je ukupna količina superdezintegranta u opsegu od 10 tež.% do 18 tež.%; i pri čemu je težinski procenat svakog sastojka u komprimovanoj tableti zasnovan na ukupnoj težini komprimovane tablete, pod uslovom da tableta ne sadrži atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2. Komprimovana tableta prema zahtevu 1, naznačena time što: (A)(ii) prvi superdezintegrant je intragranularna kroskarmeloza Na; (A)(iii) vezujuće sredstvo je HPMC; (B)(i) drugi superdezintegrant je ekstragranularna kroskarmeloza Na; (B)(ii) punilac je mikrokristalna celuloza ili kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata; i (B)(iii) lubrikant je Mg stearat. 2
3. Komprimovana tableta prema zahtevu 2, naznačena time što: (A)(i) natrijumova ili kalijumova so raltegravira se koriste u količini u opsegu od 55 tež.% do 60 tež.% na bazi slobodnog fenola; (A)(ii) intragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 7 tež.%; (A)(iii) HPMC se koristi u količini u opsegu od 3 tež.% do 5 tež.%; (B)(i) ekstragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 8 tež.% do 10 tež.%; (B)(ii) punilac je mikrokristalna celuloza upotrebljena u količini u opsegu od 16 tež.% do 18 tež.%; i (B)(iii) magnezijum stearat se koristi u količini u opsegu od 1 tež.% do 2 tež.%; pri čemu je ukupna količina natrijum kroskarmeloze u opsegu od 13 tež.% do 17 tež.%.
4. Komprimovana tableta prema zahtevu 2, naznačena time što: (A)(i) natrijumova ili kalijumova so raltegravira se koriste u količini u opsegu od 55 tež.% do 65 tež.% na bazi slobodnog fenola; (A)(ii) intragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 5 tež.% do 8 tež.%; (A)(iii) HPMC se koristi u količini u opsegu od 3 tež.% do 5 tež.%; (B)(i) ekstragranularna kroskarmeloza Na se koristi u količini u opsegu od 8 tež.% do 10 tež.%; (B)(ii) punilac je kombinacija mikrokristalne celuloze i dvobaznog Ca fosfata i koristi se u količini u opsegu od 7 tež.% do 10 tež.%; i (B)(iii) magnezijum stearat se koristi u količini u opsegu od 1 tež.% do 2 tež.%; pri čemu je ukupna količina natrijum kroskarmeloze u opsegu od 13 tež.% do 17 tež.%.
5. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time što tableta ne sadrži poloksamer ili redukujući šećer.
6. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu se so alkalnog metala raltegravira koristi na bazi slobodnog fenola u količini u opsegu od 200 mg do 600 mg po jediničnoj dozi.
7. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time što je so alkalnog metala raltegravira kalijumova so raltegravira.
8. Komprimovana tableta prema zahtevu 2, koja ima sledeći sastav:
9. Komprimovana tableta prema zahtevu 8, koja ima sledeći sastav:

1 Relativna količina Jedinična količina k
10. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 8 do 9, pri čemu je kalijumova so raltegravira Oblik 1 kristalne kalijumove soli raltegravira.
11. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu je vreme raspadanja komprimovane tablete manje od 15 minuta.
12. Čvrsta kombinacija fiksne doze za oralnu primenu koja sadrži prvi deo koji sadrži efikasnu količinu soli alkalnog metala raltegravira, pri čemu prvi deo sadrži intragranularnu komponentu i ekstragranularnu komponentu koja se koristi u komprimovanoj tableti navedenoj u bilo kom od zahteva 1 do 10; i drugi deo koji sadrži formulaciju koja sadrži efikasnu količinu drugog anti-HIV agensa, pod uslovom da kombinacija sa fiksnom dozom ne sadrži atazanavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
13. Kombinacija sa fiksnom dozom prema zahtevu 12, gde je anti-HIV agens u drugom delu inhibitor vezivanja za HIV, inhibitor CCR5, inhibitor CXCR4, inhibitor fuzije HIV ćelija, inhibitor HIV integraze, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV, nenukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze ili inhibitor HIV proteaze.
14. Kombinacija sa fiksnom dozom prema zahtevu 12 ili patentnom zahtevu 13, pri čemu je kombinacija dvoslojna komprimovana tableta, u kojoj je prvi deo u jednom sloju, a drugi deo u drugom sloju. 2
15. Kombinacija sa fiksnom dozom prema zahtevu 12 ili patentnom zahtevu 13, pri čemu je kombinacija monolitna komprimovana tableta, pri čemu su prvi i drugi deo u istom sloju.
16. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili kombinacija sa fiksnom dozom prema bilo kom od zahteva 12 do 15, za upotrebu u inhibiciji HIV integraze, lečenju ili profilaksi HIV infekcije, ili tretmanu, profilaksi ili odlaganju pojave SIDA-e.
17. Komprimovana tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili kombinacija sa fiksnom dozom prema bilo kom od zahteva 12 do 15, za upotrebu u pripremi leka za inhibiciju HIV integraze, lečenje ili profilaksu HIV infekcije, ili lečenje, profilaksu ili odlaganje pojave SIDA-e.