RS62595B1

RS62595B1 - Formulacija i proces direktne kompresije

Info

Publication number: RS62595B1
Application number: RS20211399A
Authority: RS
Inventors: James Kowalski; Jay Parthiban Lakshman; Arun P Patel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-01-20
Filing date: 2005-01-17
Publication date: 2021-12-31
Also published as: NO345116B1; EP3738585A1; NZ578743A; DE602005015421D1; ECSP11006707A; EP2165703A2; AU2005205055B2; SI3023095T1; RU2766487C2; PE20050686A1; WO2005067976A3; EP3023095B2; EP3023095A1; MY138450A; AR049000A1; EP3023095B1; HRP20181270T1; BRPI0507007A; NZ548351A; CY1124770T1

Description

Opis

[0001] Pronalazak se odnosi na direktno komprimovane farmaceutske tablete koje sadrže jedinjenje inhibitor dipeptidilpeptidaze IV (DPP-IV), koje je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin.

[0002] Inhibitori DPP-IV su poznati u struci. Na primer, inhibitori DPP-IV su u svakom slučaju generalno i specifično otkriveni, npr. u WO 98/19998, DE19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 i WO 9967279.

[0003] U direktno komprimovanoj farmaceutskoj tableti iz pronalaska inhibitor DPP-IV je (S)-1-[(3-hidroksi-1 adamantil)amino]acetil-2-cijano-pirolidin.

[0004] Objavljena patentna prijava WO 0034241 i objavljeni patent US 6110949 otkrivaju N-supstituisane adamantil-amino-acetil-2-cijano pirolidine, odnosno N-(supstituisane glicil)-4-cijano pirolidine. Ove prijave konkretno opisuju inhibitor DPP-IV u direktno komprimovanoj farmaceutskoj tableti iz pronalaska, i to je jedinjenje 1-[[(3-hidroksi-1-adamantil) amino]acetil]-2-cijano-(S)-pirolidin (poznato i kao LAF237).

[0005] Jedinjenja inhibitori DPP-IV su poznata i opisana u U.S. patentu br.6,166,063, koji je objavljen 26. decembra 2000. godine, i WO 01/52825. Posebno je otkriven (S)-1-[(3-hidroksi-1 adamantil)amino]acetil-2-cijano-pirolidin (LAF237), koji može da postoji u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli. Poželjne su farmaceutski prihvatljive, tj. netoksične i fiziološki prihvatljive, soli, mada su korisne i druge soli, npr. za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja koja se koriste u direktno komprimovanoj farmaceutskoj tableti iz ovog pronalaska. Mada su poželjne kisele adicione soli hidrohloridi, mogu da se koriste i soli metansulfonske, sumporne, fosforne, limunske, mlečne i sirćetne kiseline.

[0006] Inhibitor DPP-IV u direktno komprimovanoj farmaceutskoj tableti iz pronalaska je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijano-pirolidin (LAF237) formule

i opciono njegova farmaceutska so.

[0007] LAF237 je specifično otkriven u primeru 1 u WO 00/34241. LAF237 može da se formuliše kako je opisano na strani 20 WO 98/19998 ili u WO 00/34241. Poželjne formulacije za primenu LAF237 su opisane u US privremenoj prijavi br.60/604274.

[0008] Inhibitor DPP-IV direktno komprimovane farmaceutske tablete iz pronalaska i svakog od primera može da se primenjuje u enantiomerno čistom obliku, npr. >98%, poželjno >99%; ili zajedno sa R enantiomerom, npr. u racemskom obliku. Prethodni dozni rasponi se zasnivaju na jedinjenjima formule (I), ne uzimajući u obzir količinu R enantiomera.

[0009] Imajući u vidu njegovu sposobnost da inhibira DPP-IV, (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijano-pirolidin i njegove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli korisni su u lečenju stanja koja su posredovana inhibicijom DPP-IV. Na osnovu prethodno navedenog i nalaza u literaturi, očekuje se da ovde otkriveno jedinjenje bude korisno u lečenju stanja, kao što je dijabetes melitus nezavisan od insulina, artritis, gojaznost, transplantacija alografta i kalcitonin-osteoporoza. Pored toga, na osnovu uloga peptida nalik glukagonu, kao što su GLP-1 i GLP-2, i njihove povezanosti sa inhibicijom DPP-IV, očekuje se da je ovde otkriveno jedinjenje korisno, na primer, za proizvodnju sedativnog ili anksiolitičkog dejstva, ili za umanjenje postoperativnih kataboličkih promena i hormonskih odgovora na stres, ili za smanjenje mortaliteta i morbiditeta nakon infarkta miokarda, ili u lečenju stanja koja su povezana sa prethodnim dejstvima koja mogu biti posredovana nivoima GLP-1 i/ili GLP-2.

[0010] Specifičnije, jedinjenje inhibitor DPP-IV, (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijano-pirolidin i njegove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli poboljšavaju rani insulinski odgovor na izazov oralnom glukozom, te su stoga korisni u lečenju dijabetes melitusa nezavisnog od insulina.

[0011] Određena jedinjenja inhibitori DPP-IV su higroskopna, ispoljavaju probleme sa stabilnošću, i nisu sama po sebi kompresibilna. Posledično, postoji potreba da se obezbedi tečljiva i kohezivna kompozicija koja može neposredno da se komprimuje u snažne tablete sa prihvatljivim profilom in vitro disolucije. Tablete mogu biti definisane kao čvrsti farmaceutski dozni oblici koji sadrže lekovite supstance sa odgovarajućim puniocima ili bez njih. One se proizvode komprimovanjem ili sabijanjem formulacije koja sadrži aktivni sastojak i određene ekscipijense koji su izabrani za pomoć u obradi i poboljšanje svojstava proizvoda. Tablete mogu biti obložene ili neobložene, i prave se od praškastih, kristalnih supstanci. One mogu da sadrže različite razblaživače, veziva, dezintegranse, lubrikanse, glidanse i, u mnogim slučajevima, boje. Korišćeni ekscipijensi se klasifikuju na osnovu funkcije koju vrše. Na primer, glidans može da se koristi da se poboljša protok mešavine praška u koš i u kalup za tabletu.

[0012] Upotreba tableta je široko rasprostranjena od kraja 19. veka, i većina farmaceutskih doznih oblika se prodaje u vidu tableta. Glavni razlozi za popularnost tableta kao doznih oblika su jednostavnost, mali troškovi i brzina proizvodnje. Ostali razlozi uključuju stabilnost proizvedenog leka, pogodnost vezanu za pakovanje, transport i doziranje. Za pacijenta ili korisnika, tablete obezbeđuju pogodnu primenu, lako precizno doziranje, kompaktnost, prenosivost, neupadljiv ukus, lakoću primene, i elegantan i uočljiv izgled.

[0013] Tablete mogu biti obične, obložene filmom ili šećerom, bisektovane, sa gravurom, slojevite, ili sa produženim otpuštanjem. One mogu biti različitih veličina, oblika i boja. Tablete mogu da se gutaju, žvaću ili rastvore u usnoj duplji ili ispod jezika. One mogu biti rastvorene u vodi za lokalnu ili topikalnu primenu. Sterilne tablete se uobičajeno koriste za parenteralne rastvore i za implantaciju ispod kože.

[0014] Osim aktivnih terapeutskih agensa, tablete mogu da sadrže brojne inertne supstance koje su poznate kao ekscipijensi. Oni mogu da se klasifikuju u skladu sa ulogom koju imaju u finalnoj tableti. Primarna kompozicija sadrži punilac, vezivo, lubrikans i glidans. Drugi ekscipijensi koji završenoj tableti daju fizičke karakteristike su boje, i ukusi u slučaju tableta za žvakanje. Bez ekscipijenasa, većina lekova i farmaceutskih sastojaka ne može direktno da se komprimuje u tablete. To je prvenstveno usled loše tečljivosti i kohezivnih svojstava većine lekova. Ekscipijensi se obično dodaju u formulaciju kako bi supstanci koja se komprimuje dali dobre karakteristike tečljivosti i kompresije. Takva svojstva se tim ekscipijensima daju kroz korake prethodne obrade, kao što su vlažna granulacija, suva granulacija, sferonizacija atomizacijom ili kristalizacija.

[0015] Lubrikansi se obično dodaju kako bi se sprečilo da se supstance koje se tabletiraju lepe za presu, da bise smanjilo trenje tokom komprimovanja tableta i omogućilo uklanjanje komprimovane tablete iz kalupa. Takvi lubrikansi su obično sadržani u finalnoj smeši za tablete u količinama koje su obično manje od 1% masenih.

[0016] Pored toga, tablete često sadrže razblaživače koji se dodaju da bi se povećala ukupna masa mešavine, što dovodi do praktične veličine za komprimovanje. To je često neophodno kada je doza leka relativno mala.

[0017] Još jedna uobičajeno korišćena klasa ekscipijenasa u tabletama su veziva. Veziva su agensi koji praškastoj supstanci daju kohezivne osobine. Uobičajeno korišćena veziva uključuju skrob i šećere, kao što su saharoza, glukoza, dekstroza i laktoza.

[0018] Dezintegransi su često uključeni kako bi se osiguralo da tableta ima prihvatljivu brzinu dezintegracije. Uobičajeni dezintegransi uključuju derivate skroba i soli karboksimetilceluloze.

[0019] Druge poželjne karakteristike ekscipijenasa uključuju sledeće:

• Veliku kompresibilnost, kako bi jake tablete mogle da se naprave sa malim silama kompresije;

• Dobre karakteristike tečljivosti koje mogu da poboljšaju tečljivost drugih ekscipijenasa u formuli; i

• Kohezivnost (kako bi se sprečilo mrvljenje tableta tokom obrade, transporta i rukovanja).

[0020] Postoje tri komercijalno značajna procesa za pravljenje komprimovanih tableta: vlažna granulacija, direktna kompresija i suva granulacija (presovanje ili komprimovanje pomoću valjka). Postupak za pripremu i vrsta ekscipijensa se biraju tako da formulaciji za tablete daju željena fizička svojstva koja omogućavaju brzu kompresiju tableta. Nakon kompresije, tablete moraju da imaju brojne dodatne atribute, kao što su izgled, tvrdoća, sposobnost dezintegracije i prihvatljiv disolucioni profil. Odabir punilaca i drugih ekscipijenasa će zavisiti od hemijskih i fizičkih svojstava leka, ponašanja smeše tokom obrade, i od svojstava finalnih tableta. Studije preformulacije se obavljaju kako bi se utvrdila hemijska i fizička kompatibilnost aktivne komponente sa predloženim ekscipijensima.

[0021] Svojstva leka, njegovi dozni oblici i isplativost rada će odrediti odabir najboljeg postupka za tabletiranje. Generalno, i vlažna granulacija i direktna kompresija se koriste u razvoju tablete.

[0022] Postupak suve granulacije može da se koristi kada jedan od sastavnih delova, bilo lek ili razblaživač, ima kohezivna svojstva koja su dovoljna za tabletiranje. Postupak se sastoji od mešanja, presovanja sastojaka, suvog prosejavanja, vlaženja i kompresije.

[0023] Postupak vlažne granulacije se koristi da se smeša u prahu pretvori u granule koje imaju odgovarajuću tečljivost i kohezivna svojstva za tabletiranje. Postupak se sastoji od mešanja praškova u odgovarajućem blenderu, nakon čega se dodaje rastvor za granulaciju uz smicanje u mešane praškove, kako bi se postigla granulacija. Vlažna masa se zatim prosejava kroz odgovarajuće sito i suši se sušenjem na poslužavniku ili sušenjem u fluidizovanom sloju. Alternativno, vlažna masa može da se osuši i propusti kroz mlin. Celokupan proces uključuje merenje, mešanje suvog praška, vlažnu granulaciju, sušenje, mlevenje, vlaženje uz mešanje i komprimovanje.

[0024] Praškovi obično nemaju dovoljna adhezivna ili kohezivna svojstva da grade tvrde, čvrste granule. Vezivo je obično potrebno da poveže čestice praška usled loših kohezivnih svojstava većine praškova. Lekovi koji su osetljivi na toplotu i vlagu obično ne mogu da se proizvedu koristeći vlažnu granulaciju. Veliki broj koraka obrade i vreme obrade predstavljaju problem usled visokih troškova proizvodnje. Takođe se dešava da vlažna granulacija smanjuje kompresibilnost nekih farmaceutskih ekscipijenasa, kao što je mikrokristalna celuloza.

[0025] Direktna kompresija se smatra relativno brzim postupkom u kome se praškaste supstance komprimuju direktno bez promene fizičkih i hemijskih svojstava leka. Aktivni sastojci, ekscipijensi za direktnu kompresiju i ostale pomoćne supstance, kao što su glidans i lubrikans, izmešane su u dvostrukom konusnom blenderu ili sličnom aparatu sa malim smicanjem, pre komprimovanja u tablete. Veruje se da je ova vrsta mešanja ključna za pripremu „farmaceutski prihvatljivih“ doznih oblika. Neki farmaceuti veruju da način na koji se lubrikans dodaje u formulaciju mora pažljivo da se kontroliše. Shodno tome, lubrikansi se obično dodaju u granulaciju pomoću pažljivog mešanja. Takođe se veruje da produženo mešanje lubrikansa sa granulacijom može materijalno da utiče na tvrdoću i vreme dezintegracije dobijenih tableta. Prekomerno mešanje lubrikansa sa sastojcima granulata može da izazove vodootpornost granule, i da smanji tvrdoću tablete ili čvrstinu komprimovane tablete. Iz tih razloga, uslovi mešanja sa velikim smicanjem nisu korišćeni za pripremu direktno komprimovanih doznih oblika.

[0026] Prednosti direktne kompresije uključuju jednoličnost mešanja, malo potrebnih koraka za proizvodnju, tj. celokupan proces uključuje merenje praškova, mešanje i komprimovanje, što dovodi do nižih troškova, eliminacije toplote i vlažnosti, prvoklasne disocijacije čestica i fizičke stabilnosti.

[0027] Proizvođači farmaceutskih sredstava radije koriste tehnike direktne kompresije nego postupke vlažne ili suve granulacije, zbog kratkog vremena obrade i prednosti u troškovima. Međutim, direktna kompresija je obično ograničena na one situacije u kojima lek ili aktivni sastojak ima fizičke karakteristike koje su potrebne za nastanak farmaceutski prihvatljivih tableta. Međutim, jedan ili više ekscipijenasa često mora da se kombinuje sa aktivnim sastojkom pre mogućnosti korišćenja postupka direktne kompresije, pošto mnogi sastojci nemaju neophodna svojstva. Pošto svaki ekscipijens koji se doda u formulaciju povećava veličinu tablete finalnog proizvoda, proizvođači su često ograničeni na upotrebu postupka direktne kompresije kod formulacija koje sadrže malu dozu aktivnog sastojka po komprimovanoj tableti.

[0028] Čvrsti dozni oblik koji sadrži lek sa velikom dozom, tj. sam lek čini značajan deo ukupne težine komprimovane tablete, mogao bi neposredno da se komprimuje samo ako lek sam po sebi ima zadovoljavajuće fizičke karakteristike, npr. koheziju, za sastojke koji će se direktno komprimovati.

[0029] Određeni inhibitori DPP-IV se smatraju lekovima sa velikom dozom. Većina formulacija tableta uključuje raspon od 70-85% masenih inhibitora DPP-IV po tableti. Lek sa velikom dozom, u kombinaciji sa svojim prilično lošim fizičkim karakteristikama za direktnu kompresiju, nije omogućavao direktnu kompresiju kao postupak za pripremu finalne tablete. Pored toga, aktivni sastojci imaju lošu stabilnost u prisustvu vode, što je još jedan faktor koji govori protiv upotrebe postupka vlažne granulacije.

[0030] Još jedno ograničenje direktne kompresije kao postupka za proizvodnju tableta je potencijalna veličina komprimovanih tableta. Ako je količina aktivnog sastojka velika, osoba koja formuliše farmaceutsko sredstvo može izabrati da vlažno granulira aktivni sastojak sa drugim ekscipijensima, kako bi se dobila tableta prihvatljive veličine sa željenom količinom aktivnog sastojka. Količina punioca, veziva ili drugih ekscipijenasa koji su potrebni u vlažnoj granulaciji je manja od one koja je potrebna za direktnu kompresiju, pošto proces vlažne granulacije vodi ka željenim fizičkim svojstvima tablete.

[0031] Hidroksipropil metilceluloza se upotrebljava u farmaceutskoj industriji kao ekscipijens za direktnu kompresiju za čvrste dozne oblike. Hidroksipropil metilceluloza je obrađena celuloza, i ona kontroliše otpuštanje leka iz čvrstih doznih oblika.

[0032] Uprkos prednostima direktne kompresije, kao što su kraće trajanje i manji troškovi obrade, vlažna granulacija se naširoko koristi u industriji za pripremu čvrstih doznih oblika. Vlažna granulacija je često poželjnija u odnosu na direktnu kompresiju, pošto vlažna granulacija ima veće šanse da prevaziđe bilo koje probleme koji su povezani sa fizičkim karakteristikama različitih sastojaka u formulaciji. To obezbeđuje supstancu koja ima potrebnu tečljivost i kohezivna svojstva koja su neophodna za dobijanje prihvatljivog čvrstog doznog oblika.

[0033] Popularnost vlažne granulacije u odnosu na direktnu kompresiju zasniva se najmanje na tri prednosti. Prvo, vlažna granulacija omogućava da se supstanca komprimuje sa boljim svojstvima kvašenja, naročito u slučaju hidrofobnih lekovitih supstanci. Dodatak hidrofilnih ekscipijenasa čini površinu hidrofobnog leka hidrofilnijim, što smanjuje probleme sa dezintegracijom i disolucijom. Drugo, uniformnost sadržaja čvrstog doznog oblika se uopšteno poboljšava vlažnom granulacijom, pošto sve granule obično sadrže istu količinu leka. Najzad, izbegnuto je razdvajanje leka od ekscipijenasa.

[0034] Razdvajanje može biti potencijalni problem kod direktne kompresije. Veličina i oblik čestica koje čine granulat koji će se komprimovati su optimizovani kroz postupak vlažne granulacije. To je zato što, kada se suva čvrsta supstanca vlažno granuliše, vezivo „lepi“ čestice jednu za drugu, tako da se grupišu u sferne granule.

[0035] Uprkos prednosti koje vlažna granulacija uopšteno pruža, usled nestabilnosti jedinjenja u prisustvu vode, poželjno je da se direktno komprimuju tablete koje sadrže veliku dozu inhibitora DPP-IV, npr. kao što je definisano u formuli (I). U industriji postoji potreba za tehnikama i farmaceutskim ekscipijensima koji će proizvođaču omogućiti da pripremi tablete sa velikom dozom inhibitora DPP-IV putem direktne kompresije.

[0036] Cilj ovog pronalaska je da se obezbede direktno komprimovane DPP-IV inhibitorske tablete u jediničnom doznom obliku koje imaju prihvatljiv disolucioni profil, kao i prihvatljive stepene tvrdoće i otpornosti na lomljenje, kao i kratko vreme dezintegracije.

[0037] Osim aktivnog sastojka, direktno komprimovana farmaceutska tableta može da sadrži brojne inertne supstance koje su poznate kao ekscipijensi. Oni mogu da se klasifikuju u skladu sa ulogom koju imaju u finalnoj tableti. Primarna kompozicija uključuje punioce, veziva ili razblaživače, lubrikanse, dezintegranse i glidanse. Drugi ekscipijensi koji završenoj tableti daju fizičke karakteristike su boje, i ukusi u slučaju tableta za žvakanje. Ekscipijensi se obično dodaju u formulaciju kako bi supstanci koja se komprimuje dali dobre karakteristike tečljivosti i kompresije.

[0038] Poželjna formulacija iz ovog pronalaska sadrži sledeće: aktivni sastojak koji je jedinjenje inhibitor DPP-IV, veziva ili razblaživače koji su mikrokristalna celuloza i laktoza, dezintegrans koji je natrijum skrob glikolat, i lubrikans koji je magnezijum stearat.

[0039] Može se izabrati jedan, dva, tri ili više razblaživača. Primeri za farmaceutski prihvatljive punioce i farmaceutski prihvatljive razblaživače uključuju, ali nisu ograničeni na, konditorski šećer, kompresibilni šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, sorbitol, saharozu i talk. Punilac i/ili razblaživač npr. mogu biti prisutni u količini od oko 15% do oko 40% masenih kompozicije. Poželjni razblaživači uključuju mikrokristalnu celulozu koja se proizvodi konstrolisanom hidrolizom alfa-celuloze, dobijene kao pulpa iz vlaknastih biljnih materijala, razblaženim rastvorima mineralnih kiselina. Nakon hidrolize, hidroceluloza je prečišćena filtracijom i vodena suspenzija je osušena raspršivanjem kako bi nastale suve, porozne čestice širokog raspona veličina. Odgovarajuća mikroristalna celuloza će imati prosečnu veličinu čestica od oko 20 nm do oko 200 nm. Mikrokristalna celuloza je dostupna od nekoliko dobavljača.

Odgovarajuća mikrokristalna celuloza uključuje Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 i Avicel PH 200, koje proizvodi FMC Corporation. Naročito poželjna u praktikovanju ovog pronalaska je Avicel PH 102, koja ima najmanju površinu i strukturu pora. Mikrokristalna celuloza je poželjno prisutna u formulaciji tableta u količini od oko 25% do oko 70% masenih. Drugi poželjni raspon za ovu supstancu je od oko 30% do oko 35% masenih, još jedan poželjni raspon je od oko 30% do oko 32% masenih.

[0040] Još jedan razblaživač je laktoza. Laktoza je poželjno samlevena da ima prosečnu veličinu čestica od oko 50 µm do oko 500 µm pre formulisanja. Laktoza je prisutna u formulaciji tableta u količini od oko 5% do oko 40% masenih, i može biti od oko 18% do oko 35% masenih, a, najpoželjnije, može biti od oko 20% do oko 25% masenih.

[0041] Može se izabrati jedan, dva, tri, ili više dezintegransa. Primeri farmaceutski prihvatljivih dezintegransa uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, gline, celuloze, alginate, gume, unakrsno vezane polimere, npr. unakrsno vezani polivinil pirolidon, unakrsno vezani kalcijum karboksimetilceluloza i unakrsno vezani natrijum karboksimetilceluloza, polisaharide soje i guar gumu. Dezintegrans, npr. može biti prisutan u količini od oko 2% do oko 20%, npr. od oko 5% do oko 10%, npr. oko 7% masenih kompozicije. Dezintegrans je takođe opciona ali korisna komponenta formulacije tableta. Dezintegransi su uključeni kako bi se osiguralo da tableta ima prihvatljivu brzinu dezintegracije. Uobičajeni dezintegransi uključuju derivate skroba i soli karboksimetilceluloze. Natrijum skrob glikolat je poželjni dezintegrans za ovu formulaciju. Dezintegrans je poželjno prisutan u formulaciji tableta u količini od oko 0% do oko 10% masenih, i može biti od oko 1% do oko 4% masenih, a, najpoželjnije, može biti od oko 1,5% do oko 2,5% masenih.

[0042] Može se izabrati jedan, dva, tri, ili više lubrikansa. Primeri za farmaceutski prihvatljive lubrikanse i farmaceutski prihvatljive glidanse uključuju, ali nisu ograničeni na,

1

koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, skrobove, talk, trobazni kalcijum fosfat, magnezijum stearat, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, polietilen glikol, celulozu u prahu i mikrokristalnu celulozu. Lubrikans, npr. može biti prisutan u količini od oko 0,1% do oko 5% masenih kompozicije, dok glidans, npr., može biti prisutan u količini od oko 0,1% do oko 10% masenih. Lubrikansi se obično dodaju kako bi se sprečilo da se supstance koje se tabletiraju lepe za presu, da bi se smanjilo trenje tokom komprimovanja tableta i omogućilo uklanjanje komprimovane tablete iz kalupa. Takvi lubrikansi su obično sadržani u finalnoj smeši za tablete u količinama koje su obično manje od 1% masenih. Komponenta lubrikansa može biti hidrofobna ili hidrofilna. Primeri takvih lubrikansa uključuju stearinsku kiselinu, talk i magnezijum stearat. Magnezijum stearat smanjuje trenje između zida kalupa i smeše za tabletu tokom komprimovanja i izbacivanja tableta. On pomaže da se spreči lepljenje tableta za presu i kalupe. Magnezijum stearat takođe pomaže u protoku praška u koš i u kalup. Ima raspon veličina čestica od 450-550 mikrona i raspon gustine od 1,00-1,80 g/ml. Stabilan je i ne polimerizuje u smeši za tabletiranje. U formulaciji se takođe koristi poželjni lubrikans, magnezijum stearat. Lubrikans je poželjno prisutan u formulaciji tableta u količini od oko 0,25% do oko 6% masenih, takođe je poželjan nivo od oko 0,5% do oko 4% masenih, a, najpoželjnije, od oko 0,1% do oko 2% masenih. Drugi mogući lubrikansi uključuju talk, polietilen glikol, silicijum dioksid i očvrsla biljna ulja. U opcionom otelotvorenju pronalaska, lubrikans nije prisutan u formulaciji, već se raspršuje na kalupe ili prese, umesto da se doda neposredno u formulaciju.

[0043] Drugi konvencionalni čvrsti punioci ili nosači, kao što su kukuruzni skrob, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril mono- i distearat, sorbitol, manitol, želatin, prirodne ili sintetičke gume, kao što su karboksimetil celuloza, metil celuloza, alginat, dekstran, akacija guma, karaja guma, guma semena rogača, tragakant i slično, razblaživači, boje i ukusi, mogu opciono da se koriste.

[0044] Primeri za farmaceutski prihvatljiva veziva uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, celuloze i njihove derivate, npr. mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza i hidroksipropilmetil celuloza; saharozu, dekstrozu, kukuruzni sirup, polisaharide i želatin. Vezivo npr. može biti prisutno u količini od oko 10% do oko 40% masenih kompozicije.

[0045] Dodatni primeri za korisne ekscipijense su opisani u Handbook of pharmaceutical excipients, 3. izdanje, urednik A.H.Kibbe, izdavač: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, ili u Handbook of Pharmaceutical Excipients (4. izdanje), urednik Raymond C Rowe - izdavač: Science and Practice.

[0046] Pronalazak je izložen u priloženim zahtevima.

[0047] Tako, predmetni pronalazak se bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, a to je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu:

i) najmanje 80% distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 10 µm do 250 µm, i najmanje 35% distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 50 µm do 150 µm, izmereno laserskom difrakcijom;

ii) sadržaj vode u tableti je manji od 5% nakon 1 nedelje na 25°C i 60% vlažnosti vazduha u prostoriji; i

iii) odnos debljine tablete i težine tablete je od 0,002 do 0,06 mm/mg.

[0048] Odnos težine inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin na bazi suve težine prema težini razblaživača tablete može biti od 0,5 do 0,25, poželjno 0,4 do 0,28.

[0049] Direktno komprimovana farmaceutska tableta, kako je prethodno opisana, može dalje da sadrži razblaživače, pri čemu je najmanje jedan razblaživač mikroristalna celuloza, i pri čemu, odnos težine inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin bazi suve težine prema težini mikrokristalne celuloze u tableti je 2 do 0,333, poželjno 1 do 0,333, najpoželjnije 0,7 do 0,333.

[0050] Direktno komprimovana farmaceutska tableta, kako je prethodno opisana, može da sadrži od 20 do 120 mg LAF237, poželjno od 25 do 100 m LAF237 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

[0051] Direktno komprimovana farmaceutska tableta, kako je prethodno opisana, može dalje da sadrži razblaživač, pri čemu je razblaživač izabran od mikrokristalne celuloze i laktoze, poželjno, mikrokristalna celuloza i laktoza su u direktno komprimovanoj farmaceutskoj tableti.

[0052] Direktno komprimovana farmaceutska tableta, kako je prethodno opisana, dodatno može da sadrži:

(a) 0-20% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa;

(b) 0,1-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog lubrikansa.

[0053] Poželjno, direktno komprimovana farmaceutska tableta, kako je prethodno opisana, dodatno sadrži:

(a) 1-6% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa;

(b) 0,25-6% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog lubrikansa.

[0054] Prethodni odnosi su dobijeni na bazi suve težine za inhibitor DPP-IV i razblaživače.

[0055] U daljem otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi neposredno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(a) 5-60% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) 40-95% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog razblaživača;

1

(c) 0-20% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa; i opciono

(d) 0,1-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog lubrikansa.

[0056] Predmetni pronalazak se poželjno bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(a) 20-40% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(c) 0-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa; i opciono

(d) 0,25-6% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog lubrikansa.

[0057] Predmetni pronalazak se najpoželjnije bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(a) 20-35% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

[0058] Predmetni pronalazak se najpoželjnije bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(b) 62-78% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog razblaživača;

[0059] Predmetni pronalazak se najpoželjnije bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(c) 1-6% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa; i opciono

[0060] Predmetni pronalazak se najpoželjnije bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(a) 22-28% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele

1

adicione soli;

(b) 66-76% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog razblaživača;

(c) 0-6% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa; i opciono

[0061] Predmetni pronalazak se najpoželjnije bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, koja sadrži:

(a) 22-28% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

[0062] U predmetnoj prijavi, referenca na farmaceutski prihvatljiv razblaživač označava najmanje jedan razblaživač. Smeša, npr.2 ili 3 razblaživača je takođe obuhvaćena.

[0063] Prethodno opisana direktno komprimovana farmaceutska tableta poželjno sadrži:

i) jedan ili dva razblaživača izabrana od mikrokristalne celuloze i laktoze

ii) dva razblaživača, mikrokristalnu celulozu i laktozu,

iii) 25-70%, poželjno 35-55% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive

1

mikrokristalne celuloze, ili

iv) 25-70%, poželjno 35-55% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze i 5-40%, poželjno 18-35% laktoze.

[0064] Prethodno opisane direktno komprimovane farmaceutske tablete najpoželjnije sadrže jedan ili dva razblaživača izabrana od mikrokristalne celuloze, kao što je Avicel PH 102, i laktoze.

[0065] Direktno komprimovane farmaceutske tablete najpoželjnije sadrže farmaceutski prihvatljiv lubrikans (d).

[0066] U predmetnoj prijavi, referenca na farmaceutski prihvatljiv dezintegrans označava najmanje jedan dezintegrans. Smeša, npr.2 ili 3 dezintegransa je takođe obuhvaćena.

[0067] U predmetnoj prijavi, referenca na farmaceutski prihvatljiv lubrikans označava najmanje jedan lubrikans. Smeša, npr.2 ili 3 lubrikansa je takođe obuhvaćena.

[0068] Inhibitor DPP-IV je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, poželjni razblaživači su mikrokristalna celuloza ili laktoza, ili poželjno kombinacija mikrokristalne celuloze i laktoze, poželjni dezintegrans je natrijum skrob glikolat, a poželjni lubrikans je magnezijum stearat.

[0069] Konkretne komponente u poželjnoj direktno komprimovanoj farmaceutskoj tableti su sledeće:

(a) 20-35% masenih, na bazi suve težine inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) 25-70% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;

(c) 5-40% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

1

(d) 0-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog natrijum skrob glikolata;

(e) 0,25-6% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0070] Konkretne komponente u poželjnoj kompoziciji direktno komprimovane farmaceutske tablete su sledeće:

(a) 25-35% masenih, na bazi suve težine inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(c) 5-40% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

(e) 0,25-6% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0071] Još jedna poželjna kompozicija direktno komprimovane farmaceutske tablete je sledeća:

(a) od oko 30% do oko 32% masenih, na bazi suve težine inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) od oko 40% do oko 45% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;

(c) od oko 20% do oko 25% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

1

(d) od oko 1,5% do oko 2,5% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog natrijum skrob glikolata; i

(e) od oko 0,1% do oko 2% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0072] Još jedna poželjna kompozicija direktno komprimovane farmaceutske tablete je sledeća:

(a) 20-35%, poželjno 22-28% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) 35-55% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;

(c) 18-35% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

(d) 1-4% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog natrijum skrob glikolata; i

(e) 0,5-4% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0073] Još jedna poželjna kompozicija direktno komprimovane farmaceutske tablete je sledeća:

(a) od oko 22% do oko 28%, poželjno 24-26% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) od oko 45% do oko 50% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;

1

(e) od oko 0,1% do oko 2% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0074] Još jedna poželjna kompozicija direktno komprimovane farmaceutske tablete je sledeća:

(a) od 24-26% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) od oko 46% do oko 48% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;

(c) od oko 23% do oko 24,5% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

(e) od oko 0,1% do oko 2% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0075] Još jedna poželjna kompozicija direktno komprimovane farmaceutske tablete je sledeća:

(a) 30-35% masenih, na bazi suve težine inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(b) 35-50% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;

(c) 18-35% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

2

(e) 0,5-4% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata.

[0076] U daljem otelotvorenju, predmetni pronalazak se bavi bilo kojom od prethodno opisanih kompozicija, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv lubrikans (d) samo opciono sadržan u formulaciji. Ali, poželjno, farmaceutski prihvatljiv lubrikans (d) je sadržan u kompoziciji.

[0077] Poželjno, za direktno komprimovane farmaceutske tablete iz pronalaska, prethodno opisane kompozicije sadrže od 20 do 35%, najpoželjnije od 22 do 28% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli.

[0078] Dodatni konvencionalni ekscipijensi mogu biti opciono dodati u ovde opisane formulacije, poput konvencionalnih čvrstih punilaca ili nosača koji su ovde prethodno opisani.

[0079] Prethodno opisane formulacije su naročito prilagođene za proizvodnju direktno komprimovanih farmaceutskih tableta iz pronalaska, i obezbeđuju neophodne fizičke karakteristike, disolucione profile i profile otpuštanja leka koje zahteva osoba sa uobičajeno neophodnim fizičkim veštinama u struci. Stoga, predmetni pronalazak se takođe bavi upotrebom bilo koje od prethodno opisanih formulacija za proizvodnju farmaceutskih tableta, naročito za direktnu kompresiju.

[0080] Konkretno, direktno komprimovane farmaceutske tablete imaju veoma male probleme sa frijabinošću, veoma dobru otpornost na kidanje, poboljšanu proizvodnu robusnost, optimalni odnos debljine tablete i težine tablete (direktno komprimovane tablete), manje vode u formulaciji, naročito direktno komprimovana tableta, dobro vreme dezintegracije disperzije DT prema Britanskoj farmakopeji 1988, dobar kvalitet disperzije.

[0081] Direktno komprimovane tablete iz predmetnog pronalaska koje sadrže inhibitor DPPIV mogu da se naprave mešanjem i komprimovanjem. Odabir kvaliteta ekscipijenasa uzima u obzir veličinu čestice koja se održava u rasponu koji omogućava homogenost smeše u prahu i uniformnost sadržaja inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin. To sprečava razdvajanje praškova u košu tokom direktne kompresije.

Prednosti korišćenja ovih ekscipijenasa je što mešavini praškova daju kompresibilnost, kohezivnost i tečljivost. Pored toga, upotreba direktne kompresije obezbeđuje konkurentne troškove proizvodnje po jedinici, rok trajanja, eliminiše toplotu i vlagu, omogućava prvoklasnu disocijaciju čestica, fizičku stabilnost, i obezbeđuje uniformnost veličine čestica.

[0082] Opisane prednosti direktno komprimovanih farmaceutskih tableta iz zahteva su takođe veoma korisne, npr., za komprimovanje pomoću valjka ili vlažnu granulaciju, ili za punjenje kapsula.

[0083] Podnosilac predmetne prijave je otkrio da je neposredno komprimovana farmaceutska tableta naročito korisna ako;

ii) sadržaj vode u tableti je manji od 5% nakon 1 nedelje na 25°C i 60% vlažnosti vazduha u prostoriji (RV); i

iii) odnos debljine tablete prema težini tablete je od 0,002 do 0,06 mm/mg.

[0084] Tako, predmetni pronalazak se bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevima, koja sadrži inhibitor DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, sa fizičkim svojstvima koja čine tabletiranje u direktno komprimovanu farmaceutsku tabletu malo verovatnim ili veoma teškim.

[0085] Tako, u prvom otelotvorenju (a), predmetni pronalazak se bavi direktno komprimovanim farmaceutskim tabletama, kako su definisane u zahtevima, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu je najmanje 80%, a najpoželjnije 90%, distribucije veličine čestica koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti od 10 do 250 µm, izmereno laserskom difrakcijom.

[0086] Termin „pri čemu je najmanje 80%, a najpoželjnije 90%“ znači najmanje 80%, a najpoželjnije najmanje 90%.

[0087] Termin „pri čemu je najmanje 35%, a najpoželjnije 45%“ znači najmanje 35%, a najpoželjnije najmanje 45%.

[0088] Naročito, predmetni pronalazak se bavi direktno komprimovanim farmaceutskim tabletama, kako su definisane u zahtevima, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu je najmanje 35%, a najpoželjnije 45%, distribucije veličine čestica koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti od 50 do 150 µm, izmereno laserskom difrakcijom.

[0089] U drugom otelotvorenju (b), ovaj pronalazak se bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevima, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže LAF237 inhibitor DPP-IV, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu je odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,002 do 0,06 mm/mg, poželjno od 0,01 do 0,03 mm/mg.

[0090] Kombinacija prethodnog prvog i drugog otelotvorenja (a) i (b) daje direktno komprimovane tablete sa dobrim karakteristikama sabijanja.

[0091] Tako, ovaj pronalazak se bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, što je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione

2

soli, i pri čemu;

i) najmanje 80%, a najpoželjnije 90%, distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 10 do 250 µm, izmereno laserskom difrakcijom;

ii) odnos debljine tablete prema težini tablete je od 0,002 do 0,06 mm/mg ili od 0,01 od 0,03 mm/mg;

iii) najmanje 35%, a najpoželjnije 45%, distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 50 do 150 µm, izmereno laserskom difrakcijom; i

iv) sadržaj vode u tableti je manji od 5% nakon 1 nedelje na 25°C i 60% vlažnosti vazduha u prostoriji.

[0092] Ovaj pronalazak se bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, a to je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu;

i) najmanje 80%, a najpoželjnije 90% distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 10 µm do 250 µm i najmanje 35% distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli je od 50 µm do 150 µm, izmereno laserskom difrakcijom,

ii) sadržaj vode u tableti je manji od 5% nakon 1 nedelje na 25°C i 60% RV, i

iii) odnos debljine tablete prema težini tablete je od 0,002 do 0,06 mm/mg.

[0093] Ovaj pronalazak se poželjno bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, najpoželjnije direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom u kojoj disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu;

i) najmanje 80% distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 10 µm do 250 µm i najmanje 35, a najpoželjnije 45%, distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli je od 50 do 150 µm, izmereno laserskom difrakcijom,

ii) sadržaj vode u tableti je manji od 5% nakon 1 nedelje na 25°C i 60% RV, i

iii) odnos debljine tablete prema težini tablete je od 0,01 do 0,03 mm/mg

[0094] U veoma poželjnom aspektu, prethodno opisana otelotvorenja, tj. direktno komprimovane farmaceutske tablete sadrže;

(a) 20-35% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, što je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(c) 0-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa;

[0095] Čestice LAF237 poželjno sadrže više od 70% LAF237, najpoželjnije više od 90% ili 95%, a čak još poželjnije više od 98% LAF237.

[0096] Otkriveno je da će izabrana distribucija veličine čestica LAF237 biti naročito važna za

2

dobijanje najboljeg sabijanja tableta.

[0097] U dodatnom poželjnom otelotvorenju, distribucija veličine čestica za izabrane ekscipijense (b), (c) i/ili (d) je slična distribuciji veličine čestica za čestice LAF237.

[0098] Termin „slično“ znači da je distribucija veličine čestica ekscipijensa u tableti od 5 do 400 µm, ili od 10 do 300 µm, poželjno od 10 do 250 µm.

[0099] Poželjni ekscipijensi sa prilagođenom distribucijom veličine čestica mogu da se izaberu, npr. iz Handbook of Pharmaceutical Excipients (4. izdanje), urednik Raymond C Rowe - izdavač: Science and Practice.

[0100] Veličina čestica LFA237 se kontroliše kristalizacijom, sušenjem i/ili mlevenjem/prosejavanjem (neograničavajući primeri su opisani u nastavku). Veličina čestica takođe može da se usitni koristeći sabijanje valjkom i mlevenje/prosejavanje. Proizvodnja odgovarajuće veličine čestica je dobro poznata, i opisana je u struci, recimo u "Pharmaceutical dosage forms: sveska 2, 2. izdanje, izd.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Poglavlje 3: SIZE REDUCTION)".

[0101] Proučavano je više veličina čestica, i otkriveno je da ovde opisani specifični raspon veličine daje neočekivano dobre rezultate za direktno sabijanje. PROCENA DISTRIBUCIJE VELIČINE ČESTICA POMOĆU ANALITIČKOG PROSEJAVANJA: Distribucija veličine čestica može da se izmeri koristeći analizu prosejavanjem, dinamičko rasipanje svetlosti ili lasersku difrakciju (internacionalni standard ISO 13320-1), ili elektronsku zonu detekcije, svetlosnu opstrukciju, sedimentaciju ili mikroskopiju, što su procedure koje su dobro poznate stručnjaku. Prema pronalasku, veličina čestica se određuje laserskom difrakcijom.

[0102] Prosejavanje je jedan od najstarijih postupaka za klasifikaciju praškova po distribuciji veličine čestica.

[0103] Takvi postupci su dobro poznati i opisani u struci, recimo u bilo kom analitičkom hemijskom udžbeniku ili u publikaciji Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država (USP) USP-NF (2004 - poglavlje 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc.,

2

Rockville, MD)) koja opisuje standarde koje kontroliše Uprava za hranu i lekove SAD (FDA). Tehnike koje se koriste su, npr., opisane u Pharmaceutical dosage forms: sveska 2, 2. izdanje, izd.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz, što je dobar primer. Tu se takođe pominju (strana 187) dodatni postupci: Elektronska zona detekcije svetlosna, opstrukcija, permeacija vazduhom, sedimentacija u gasu ili tečnosti.

[0104] Kod merenja veličine čestica vazdušnim mlaznim sitom, vazduh se uvlači naviše, kroz sito, iz rotirajućeg otvora tako da se supstanca na situ fluidizuje. U isto vreme, na dno sita se vrši negativan pritisak koji uklanja fine čestice u uređaj za sakupljanje. Analiza veličine i određivanje prosečne veličine čestica se vrši uklanjanjem čestica sa finog kraja distribucije veličine uzastopnim korišćenjem pojedinačnih sita. Za više informacija o tome, vidite i "Particle Size Measurement", 5. izd, str.178, sveska 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997. Merenje veličine za stručnjaka dakle ima uobičajeni karakter.

[0105] Sadržaj vode u tableti može da se izmeri koristeći postupak gubitka sušenjem ili Karl-Fišerov postupak, što su postupci dobro poznati stručnjaku (npr. sadržaj vode može da se izmeri putem gubitka sušenjem koristeći termogrametriju). Takvi postupci su dobro poznati i opisani su u struci, recimo u bilo kom analitičkom hemijskom udžbeniku (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, odeljak 19, McGraw-Hill, New York, 1995) ili u publikaciji Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država (USP) USP-NF (2004) koja opisuje standarde koje kontroliše Uprava za hranu i lekove SAD (FDA) ((2004 - USP - poglavlje 921).

[0106] Debljina tablete može da se izmeri koristeći lenjir, kljunasto merilo, mikrometarski zavrtanj, ili bilo koji elektronski postupak za merenje dimenzija. Merimo debljinu tablete u mm i delimo težinom tablete u mg kako bismo dobili odnos. Takvi postupci su dobro poznati i opisani su u struci, recimo u bilo kom analitičkom hemijskom udžbeniku ili u publikaciji Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država (USP) USP-NF (2004) koja opisuje standarde koje kontroliše Uprava za hranu i lekove SAD (FDA).

[0107] Ovaj pronalazak naročito obezbeđuje komprimovanu tabletu ili direktno komprimovanu tabletu koja može da se disperguje u vodi u periodu od 5 do 15 minuta kako bi se dobila disperzija koja može da prođe kroz sito sa otvorom od 710 µm prema ovde definisanom testu Britanske farmakopeje za disperzibilne tablete.

2

[0108] Tableta prema pronalasku, pored toga što se brzo disperguje u vodi, takođe ima dodatnu prednost što ispunjava test Britanske farmakopeje (B.P:) za disperzibilne tablete u pogledu vremena disperzije i kvaliteta disperzije (tj. prolazak kroz sito od 710 µm).

[0109] Vreme disperzije tablete prema pronalasku je poželjno manje od 15 minuta, poželjnije manje od 12 minuta, a najpoželjnije manje od 10 minuta.

[0110] Dalja prednost tableta prema pronalasku je da, pošto nastaje relativno fina disperzija, tablete će imati kraće vreme disolucije, te tako lek mnogo brže može da se apsorbuje u krvotok. Nadalje, kratko vreme dispergovanja i relativno fine disperzije koje se dobijaju sa tabletama prema pronalasku su takođe pogodni za tablete koje mogu da se gutaju. Tablete prema pronalasku tako mogu biti prezentovane i za disperziju u vodi, a takođe i za direktno gutanje. Tablete prema pronalasku koje su namenjene za gutanje su poželjno obložene filmom kako bi se gutanje olakšalo.

[0111] Predmetni pronalazak se takođe bavi direktno komprimovanom farmaceutskom tabletom, kako je definisana u zahtevu 1, sa poboljšanom brzinom disolucije (rastvaranje leka), pri čemu disperzija sadrži čestice, tj. čestice DPPIV koje su čestice LAF237 koje sadrže inhibitor DPP-IV, a to je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, pri čemu je najmanje 80%, a najpoželjnije 90%, distribucije veličine čestica koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti od 10 do 250 µm,

i pri čemu

i) između 0. i 10. minuta je otpušteno 85 do 99,5% aktivnog sastojka, i

ii) između 10. i 15. minuta je otpušteno 90 do 99,5% aktivnog sastojka, poželjno pri čemu,

i) između 0. i 10. minuta je otpušteno 88 do 99,5% aktivnog sastojka, i

ii) između 10. i 15. minuta je otpušteno 95 do 99,5% aktivnog sastojka, ili poželjno

2

i) između 0. i 10. minuta je otpušteno 89 do 94% aktivnog sastojka, i

ii) između 10. i 15. minuta je otpušteno 96 do 99% aktivnog sastojka

[0112] Postupak merenja brzine disolucije leka (% otpuštanja) pomoću lopatice se koristi sa 1000 ml 0,01 N HCl. Takvi postupci su dobro poznati i opisani su u struci, recimo u bilo kom analitičkom hemijskom udžbeniku ili u publikaciji Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država (USP) USP-NF (2004 - poglavlje 711) koja opisuje standarde koje kontroliše Uprava za hranu i lekove SAD (FDA).

[0113] Takođe je opisan postupak za pripremu direktno komprimovane tablete inhibitora DPP-IV u jediničnom doznom obliku, pri čemu;

i) najmanje 80%, a najpoželjnije 90%, čestica koje sadrže inhibitor DPP-IV

koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, u tableti ima distribuciju veličine čestica od 10 do 250 µm, i najmanje 35% distribucije veličine čestica za čestice koje sadrže LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti je od 50 µm do 150 µm, izmereno laserskom difrakcijom,

ii) sadržaj vode u tableti je manji od 5% nakon 1 nedelje na 25°C i 60% RV,

i

iii) odnos debljine tablete prema težini tablete je od 0,002 do 0,06 mm

koji obuhvata:

(a) mešanje kao maseni % na bazi suve težine:

(i) 5-60% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli; i

2

(ii) najmanje jednog ekscipijensa izabranog od razblaživača, dezintegransa i lubrikansa,

radi dobijanja formulacije inhibitora DPP-IV u obliku praška za tabletiranje koji može direktno da se komprimuje u tabletu; i

(b) komprimovanje formulacije koja je pripremljena u koraku (a) radi dobijanja tablete inhibitora DPP-IV u jediničnom doznom obliku.

[0114] Prethodno opisani proces poželjno obuhvata:

(a) mešanje kao maseni % na bazi suve težine:

(i) 5-60% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(ii) 40-95% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog razblaživača;

(iii) 0-20% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa; i

(iv) 0,1-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog lubrikansa,

[0115] Proces najpoželjnije obuhvata:

(a) mešanje kao maseni % na bazi suve težine:

(i) 25-35% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(iii) 0-10% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog dezintegransa; i

(iv) 0,25-6% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog lubrikansa,

[0116] Mešana kompozicija koja se koristi u koraku (a) poželjno je izabrana od ovde opisanih poželjnih formulacija.

[0117] Inhibitor DPP-IV je LAF237 u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, poželjni razblaživači su mikrokristalna celuloza ili laktoza, ili poželjno kombinacija mikrokristalne celuloze i laktoze, poželjni dezintegrans je natrijum skrob glikolat, a poželjni lubrikans je magnezijum stearat.

[0118] U najboljem otelotvorenju, proces obuhvata:

(a) mešanje kao maseni % na bazi suve težine:

(i) 20-35% ili poželjno 25-30% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(ii) 25-70% masenih ili poželjno 35-50% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze kao što je Avicel PH 102;

(iii) 5-40% masenih ili poželjno 18-35% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

1

(iv) 0-10% masenih ili poželjno 1-4% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog natrijum skrob glikolata; i

(v) 0,25- 6% masenih ili poželjno 0,5-4% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog magnezijum stearata.

[0119] Takođe je opisan proces za pripremu direktno komprimovane tablete inhibitora DPP-IV u jediničnom doznom obliku, koji obuhvata:

(a) mešanje kao maseni % na bazi suve težine:

(i) 30-32% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(ii) 40-45% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze (Avicel PH 102);

(iii) 20-25% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

(iv) 1,5-2% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljivog natrijum skrob glikolata; i

(v) 0,1-2% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata,

2

[0120] Takođe je opisan proces za pripremu direktno komprimovane tablete inhibitora DPP-IV u jediničnom doznom obliku, koji obuhvata:

(a) mešanje kao maseni % na bazi suve težine:

(i) 23-28% masenih, na bazi suve težine, inhibitora DPP-IV koji je LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli;

(ii) 45-50% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze (Avicel PH 102);

(iii) 20-25% masenih, na bazi suve težine, farmaceutski prihvatljive laktoze;

(v) 0,1-2% masenih, na bazi suve težine, magnezijum stearata,

[0121] Pre koraka komprimovanja (b), na formulaciji se poželjno obavlja korak prosejavanja radi prostog uklanjanja grudvica, tj. da bi se uklonili svi aglomerati/pogače.

[0122] Inhibitor DPP-IV je 1-[3-hidroksi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirolidin-2(S)-karbonitril (LAF237 ili vildagliptin).

[0123] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se bavi upotrebom ovde opisanih direktno komprimovanih tableta za lečenje stanja, kao što su dijabetes melitus nezavisan od insulina, artritis, gojaznost, transplantacija alografta, kalcitonin-osteoporoza, srčana insuficijencija, poremećaj metabolizma glukoze, IGT (poremećaj tolerancije na glukozu), neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest, modulišuća hiperlipidemija, modulišuća stanja povezana sa hiperlipidemijom ili za smanjenje nivoa VLDL, LDL i Lp(a), kardiovaskularne ili bubrežne bolesti, npr. dijabetička kardiomiopatija, hipertrofija leve ili desne srčane komore, hipertrofično medijalno zadebljanje u arterijama i/ili velikim krvnim sudovima, mezenterična vaskulaturna hipertrofija, mezanglijalna hipertrofija, neurodegenerativni poremećaji i kognitivni poremećaji, za proizvodnju sedativnog ili anksiolitičkog dejstva, za umanjenje postoperativnih kataboličkih promena i hormonskog odgovora na stres, za smanjenje mortaliteta i morbiditeta nakon infarkta miokarda, za lečenje stanja koja su povezana sa prethodnim dejstvima koja mogu biti posredovana nivoima GLP-1 i/ili GLP-2.

[0124] Sledeći primeri nisu u skladu sa patentnim zahtevima:

Primer 1

[0125] Kako bi se dobila veličina tablete od 25 mg (direktno komprimovana tableta), pripremljena je šarža veličine 7 kg koristeći količine koje po jedinici odgovaraju sledećem: 25 mg po jedinici jedinjenja 1-[3-hidroksi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirolidin-2(S)-karbonitrila je pomešano sa 35,1 mg mikrokristalne celuloze, 17,5 mg anhidrovane laktoze i 1,6 mg natrijum skrob glikolata. Sastojci su prethodno međusobno pomešani u komercijalnom blenderu sa spremištem, zatim prosejani kroz sito od 500 µm ili 850 µm. Smeša je ponovo mešana u blenderu sa spremištem, zatim je dodata količina magnezijum stearata neophodna za dobijanje 0,8 mg magnezijum stearata po tableti od 25 mg. Mešanja se u svakom koraku vrši na oko 150-450 obrtaja, kako bi se obezbedila homogenost smeše. Nakon ponovnog mešanja u blenderu sa spremištem, smeša može da se tabletira u konvencionalnoj mašini za tabletiranje. Pojedinačna težina tablete za tabletu od 25 mg je 80 mg. Tablete koje imaju 50 mg aktivnog sastojka su teške 160 mg, a tablete sa 100 mg aktivnog sastojka su teške 320 mg. Smeša je prašak koji odlično može da se komprimuje u željenu veličinu tablete.

4

Primer 2

[0126] Isti proces koji je prethodno opisan u primeru 1 može da se primeni za proizvodnju poželjne tablete od 50 mg (direktno komprimovana) koja je opisana u nastavku.

Komponente Sastav po jedinici Količina po (mg) šarži (kg)

Lekovita supstanca LAF 237 50,00 65,0

Mikrokristalna celuloza, PH102 (Ph.Eur., NF) 95,68 124,38

Laktoza anhidrovana DT (USP, Ph.Eur.) 47,82 62,17

Natrijum skrob glikolat (USP, Ph.Eur.) 4,00 5,2

Magnezijum stearat (Ph.Eur, NF) 2,50 3,25

Ukupna težina, po tableti ili po šarži 200,0 260,0

[0127] Primer 3: Tablete koje su pripremljena u skladu sa prethodnim opisom i primerima mogu da se testiraju na sledeći način.

Postupci za procenu tableta

[0128]

1. Prosečna težina tablete. Dvadeset tableta je izmereno na analitičkoj vagi i izračunata je prosečna težina tableta.

2. Otpornost tablete na kidanje (kilopond-kp).5 tableta je pojedinačno testirano koristeći Šlojnigerov tester otpornosti na drobljenje, i izračunata je prosečna otpornost na kidanje.

3. Frijabilnost (% gubitka). 10 precizno izmerenih tableta je podvrgnuto 10-minutnom testiranju frijabinosti koristeći Rošov frijabilator. Sa tableta je uklonjen prah, ponovo su izmerene, i gubitak težine usled frijabilnosti je izračunat kao procenat prvobitne težine.

4. Vreme dezintegracije disperzije DT (test za disperzibilne tablete definisan u Britanskoj farmakopeji, 1988, tom II, strana 895 - BP 1988).6 tableta je ispitano prema gorepomenutom BP testu (bez diskova) za disperzione tablete. Ovde se koristi voda temperature 19°- 21°C.

5. Kvalitet disperzije. U skladu sa BP testom uniformnosti disperzije za disperzibilne tablete (BP 1988 tom II strana 895), dve tablete se stavljaju u 100 ml vode na 19°-21°C. i ostavljaju se da disperguju.

Postupci za procenu granula

[0129]

1. Gubitak sušenjem (LOD). Sadržaj zaostale vlage u granuli (LOD) može da se odredi na uzorku od 3-4 g koristeći komplet za analizu vlage Computrac na 90°C, radeći prema postupku proizvođača.

2. Medijana masenog prečnika (WMD). Uzorak granula od 10 g se prosejava tokom 2 minuta pri pogodnim impulsima i amplitudi prosejavanja u zvučnom sejaču Allen Bradley prema postupku proizvođača. Korišćena su sita od 300 µm, 250 µm, 200 µm, 150 µm, 100 µm, 53 µm i 40 µm. WMD se izračunava iz kumulativnog procenta distribucije nedovoljne veličine pomoću kompjuterskog programa.

Primer 4:

Povećana robusnost proizvodnje

[0130] Preliminarno određivanje kompaktibilnosti je izvedeno na presi Carver, koristeći različite formulacije, kao i binarne smeše LAF 237 sa različitim ekscipijensima, npr. mikrokristalnom celulozom (Avicel PH102).

[0131] Podaci pokazuju da kompozicije iz zahteva prilikom kompresije rastućim pritiskom (kompresionom silom) pokazuju značajno koristan porast čvrstoće tablete. Konkretno, npr. smeše LAF237 i Avicel-a pokazuju značajno koristan porast čvrstoće tablete. Ovi rezultati ukazuju na to da je, sa stanovišta kompaktibilnosti, mikrokristalna celuloza, npr. Avicel, poželjni ekscipijens za kombinovanje sa LAF237. Sa porastom pritiska (kompresione sile) naše formulacije iz zahteva i odabranih opsega pokazuju značajno koristan porast čvrstoće tablete.

[0132] Studija kompaktibilnosti (D. Becker, lična komunikacija) sprovedena je na jednostrukoj presi Korsch, sa senzorima za silu i pomak na gornjem i donjem delu prese.

[0133] Ovi podaci jasno pokazuju da će tablete LAF237 verovatno imati lošu tvrdoću tablete/otpornost na drobljenje ako se ne razblaže koristeći dovoljnu količinu punioca sa izvanrednom kompaktibilnošću. Naše formulacije iz zahteva i odabranih opsega su posebno prilagođene da obezbede potrebnu kompaktibilnost. Mikrokristalna celuloza, npr. Avicel, predstavlja dobar izbor za punioca u tom pogledu.

Primer 5: Frijabinost

[0134] Procena se obavlja koristeći Manesty Betapress sa 6 različitih postavki: postavke za stepen deformacije sa 66-90 o/min (63.000-86.000 TPH) i silom od 7,5-15 kN. U ispitivanju se koristi ravan alat sa kosom ivicom (Flat-faced Beveled-edge, FFBE) prečnika 9 mm za tablete od 250 mg i prečnika 10 mm za tablete od 310 mg(ostali prečnici se koriste u zavisnosti od težine ispitivane tablete). Ukupna težina tablete je odabrana tako da tablete za FFBE od 9 i 10 mm imaju 100 mg LAF237 i identičnu debljinu tablete. Izmereni su rezultati za frijabilnost, profil kompresije, stepen deformacije i varijacije mase. Dizajn studije i rezultati frijabilnosti dobijeni iz studije koriste se za određivanje promenljivih (distribucija veličine čestica u formulaciji, težina tablete, debljina i težina tablete, sadržaj vode u tableti, itd.) koje utiču na ishod tvrdoće.

Primer 6: Mehaničko naprezanje (distribucija veličine čestica)

[0135] Supstanca u željenom rasponu veličine čestica može da se proizvede od bilo kog oblika vildagliptina, npr. amorfnog vildagliptina, putem mehaničkog naprezanja. To naprezanje može da se izazove udarom, smicanjem ili kompresijom. Kod većeg dela komercijalno dostupne opreme za mlevenje, odvija se kombinacija ovih principa. Za vildagliptin se poželjno koristi mehanički udar ili mlazni mlin. Najpoželjniji mehanički mlin udarač može biti opremljen različitim vrstama udarača, sitima, umecima, ili pločama sa iglicama. U našem procesu poželjno se koristi mlin udarač sa pločastim udaračem i prorezom sita 5 * 2,5 cm. Brzina udara treba da bude promenljiva, od 20 do 100 m/s (kao periferna brzina) kako bi mogla da se prilagodi za svaku varijaciju šarže. U našem slučaju, koristi se periferna brzina udarača od oko 40-50 m/s.

Claims

Patentni zahtevi

1. Direktno komprimovana farmaceutska tableta, pri čemu disperzija sadrži čestice koje sadrže inhibitor DPP-IV, a to je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i pri čemu

iii) odnos debljine tablete i težine tablete je od 0,002 do 0,06 mm/mg.

2. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz zahteva 1, pri čemu tableta sadrži od 20 mg do 120 mg (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidina ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

3. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz zahteva 1, pri čemu tableta sadrži od 25 mg do 100 mg (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidina ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

4. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz bilo kog od prethodnih zahteva koja sadrži (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, pri čemu je odnos težine (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidina na bazi suve težine prema težini razblaživača od 0,5 do 0,25.

5. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz zahteva 4, pri čemu je odnos težine (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidina na bazi suve težine prema težini razblaživača od 0,4 do 0,28.

6. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz bilo kog od prethodnih zahteva, pri čemu je odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,01 do 0,03 mm/mg.

7. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz bilo kog od prethodnih zahteva, pri čemu tableta sadrži (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cijanopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, mikrokristalnu celulozu, laktozu, natrijum skrob glikolat i magnezijum stearat.

8. Direktno komprimovana farmaceutska tableta iz bilo kog od prethodnih zahteva, pri čemu tableta sadrži mikrokristalnu celulozu.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

4