RS61017B1 - Kombinacija adapalena i benzoil peroksida za lečenje teških akni - Google Patents

Description

Opis

OSNOV PRONALASKA

Oblast tehnike:

[0001] Predmetna patentna prijava odnosi se na kombinovanu primenu 0.3 % po težini adapalena i 2.5 % po težini benzoil peroksida u jednoj formuli za lečenje inflamatornih lezija akni kod subjekta pogođenog teškim aknama.

Opis osnove tehnike i/ili srodne tehnike i/ili prethodnog stanja tehnike:

[0002] 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftoeva kiselina (u daljem tekstu se označava kao adapalen) je derivat naftoeve kiseline sa retinoidnim i antiinflamatornim svojstvima. Ovaj molekul je bio predmet razvoja za lokalno lečenje običnih akni i dermatoza osetljivih na retinoide.

[0003] Adapalen se prodaje pod zaštitnim znakom Differin® u težinskoj koncentraciji od 0.1%, u obliku rastvora „alkoholnog losiona“, vodenog gela i kreme. Ove kompozicije su korisne za lečenje akni. WO 03/075908 A1 opisuje kompozicije adapalena u težinskoj koncentraciji od 0.3% za lečenje akni.

[0004] WO 03/055472 osim toga opisuje stabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže adapalen i benzoil peroksid (BPO) sa sredstvima za geliranje, nezavisnim od pH vrednosti. Upotreba takvih kompozicija u sinergijskom lečenju lezija akni opisana je u WO 2008/006888 A1. Vodeni gel od 0.1 % po težini adapalena i 2.5 % po težini benzoil peroksida se prodaje pod zaštitnim znakom Epiduo®.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0005] U prvom aspektu, ovde je obezbeđen režim za terapijsko lečenje lezija akni kod subjekta pogođenog teškim aknama, pri čemu navedeni režim sadrži topikalnu primenu na, u vidu aktivnih sastojaka, na kožu navedenog subjekta, 0.3% po težini adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2,5% masenog udela benzoil peroksida, koji se zajedno kombinuju u jedinstvenu formulu kojom se zajedno isporučuju pomenuti aktivni sastojci, kako bi se u grupi takvih subjekata postigao stepen uspešnosti od najmanje oko 30%, pri čemu su težinski procenti dati u odnosu na težinu jedinstvene formule. Navedena jedinstvena formula se poželjno primenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom perioda od 8 do 12 nedelja.

[0006] U prvom aspektu, ovde je obezbeđen režim za terapijsko lečenje lezija akni kod subjekta pogođenog teškim aknama, pri čemu navedeni režim sadrži topikalnu primenu na, u vidu aktivnih sastojaka, na kožu navedenog subjekta, 0.3% po težini adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2,5% masenog udela benzoil peroksida, koji se zajedno kombinuju u jedinstvenu formulu kojom se zajedno isporučuju pomenuti aktivni sastojci, kako bi se u grupi takvih subjekata smanjio broj inflamatornih lezija, pri čemu su težinski procenti dati u odnosu na težinu jedinstvene formule. Navedena jedinstvena formula se poželjno primenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom perioda od 4 do 12 nedelja.

[0007] U trećem aspektu, ovde je obezbeđena kombinovana upotreba 0.3% po težini adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2.5% po težini benzoil peroksida, kao aktivnih sastojaka, u proizvodnji leka koji u vidu jedinstvene formula isporučuje pomenute aktivne sastojke zajedno, topikalnom primenom, u terapijskom lečenju teških akni, pri čemu su težinski procenti dati u odnosu na težinu jedinstvene formule.

[0008] Drugim rečima, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu 0.3% po težini adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2.5% po težini benzoil peroksida, kao aktivnih sastojaka, za proizvodnju leka koji predstavlja jedinstvenu formula za topikalnu primenu i koji sadrži oba aktivna sastojka za terapeutski tretman teških akni, pri čemu su težinski procenti dati u odnosu na težinu pomenute pojedinačne formule.

[0009] U četvrtom aspektu, ovde je obezbeđena jedinstvena formula koja kao aktivne sastojke sadrži 0.3% po težini adapalena i 2.5% po težini benzoil peroksida, pri čemu pomenuta jedinstvena formula navedene aktivne sastojke zajedno isporučuje topikalno, pri čemu su težinski procenti dati u odnosu na težinu jedinstvene formule, a jedinstvena formula je predviđena za upotrebu u lečenju teških akni, naročito u lečenju inflamatornih lezija kod teških akni.

[0010] Drugim rečima, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za topikalnu primenu u lečenju inflamatornih lezija akni, koja kao aktivne sastojke sadrži 0.3% po težini adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2.5% po težini benzoil peroksida, pri čemu su težinski procenti dati u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Kompozicija je predviđena za upotrebu u lečenju osoba pogođenih teškim aknama.

[0011] Sada je iznenađujuće pokazano da terapijska kombinacija od 0.3% po težini adapalena i 2.5% po težini benzoil peroksida (BPO) može da donese određeni stepen uspeha i poboljšanje smanjenja inflamatornih lezija, kod pacijenata pogođenih teškim aknama, koji su superiorniji u odnosu na tretman zasnovan na kombinaciji adapalena od 0.1% i BPO od 2.5%, uz istovremeno održavanje iste tolerancije kože.

[0012] Tipični primeri izvođenja sadrže, dakle, formulaciju adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu farmaceutske kompozicije, sa zadatom dozom od 0.3% po težini, koja se primenjuje zajedno sa zadatom dozom od 2.5% po težini benzoil peroksida (BPO) u jedinstvenoj formuli, za lečenje teških akni, naročito da bi se smanjio broj inflamatornih lezija akni i postigao visok stepen uspeha u takvom lečenju.

[0013] Akne se u početku odlikuju poremećajima keratinizacije, koji su ponekad golim okom nevidljivi. Zatim se razvijaju vidljive lezije akni, pri čemu dolazi do povećanja veličine lojnih žlezda i proizvodnje sebuma.

[0014] Tipični primeri izvođenja takođe se tiču lezija akni kod subjekata pogođenih teškim aknama. Izraz "lezije akni" označava neinflamatorne lezije (otvoreni i zatvoreni komedoni) i inflamatorne lezije (papule, pustule, noduli i ciste) koje nastaju zbog akni. Prema predmetnom pronalasku, inflamatorne lezije kod pacijenata sa teškim aknama leče se pomoću jedinstvene formule 0.3% adapalena /2.5% benzoil peroksida kao što je ovde opisano.

[0015] Poželjnije, farmaceutska kompozicija se primenjuje putem topikalne primene na kožu jednom ili dva puta dnevno.

[0016] Izraz "soli adapalena" koje se obrazuju sa farmaceutski prihvatljivim bazama, posebno mineralnim bazama kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili amonijak ili organskim bazama kao što su lizin, arginin ili N-metilglukamin. Izraz "soli adapalena" takođe označava soli koje se obrazuju sa masnim aminima kao što su dioktilamin i stearilamin.

[0017] Kada se so adapalena koristi u jedinstvenoj formuli (ili farmaceutskoj kompoziciji) prema pronalasku, njena količina se određuje tako da se postigne količina adapalena od 0.3% po težini, odnosno, 0.3% po težini adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftoeve kiseline u obliku kiseline (ne u obliku soli).

[0018] Izraz "kombinacija od 0.3% po težini adapalena ili njegove soli sa 2.5% po težini benzoil peroksida" označava jedinstvenu kompoziciju/jedinstvenu formulu koja sadrži i adapalen ili njegovu so i benzoil peroksid u naznačeni procentima, koji predstavljaju procente po težini u odnosu na ukupnu težinu jedinstvene formule/kompozicije.

[0019] Prema predmetnom pronalasku, farmaceutska kompozicija je fiksna kombinacija i sadrži, u farmaceutski prihvatljivom medijumu, (i) najmanje jedno jedinjenje izabrano od adapalena i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u količini ekvivalentnoj sa 0.3% adapalena po težini i (ii) benzoil peroksid (BPO), u količini od 2.5% po težini. Poželjno, farmaceutska kompozicija je predviđena za samo jednu topikalnu primenu na dan, ili dva puta na dan.

[0020] Izraz "farmaceutski prihvatljiv medijum" označava medijum koji je kompatibilan sa kožom, mukoznim membranama i integumentima ljudskih bića.

[0021] Izraz "fiksna kombinacija" treba razumeti tako da označava kombinaciju čiji se aktivni principi kombinuju u naznačenim fiksnim dozama u istom vehikulumu (jedinstvena formula) koji ih zajedno isporučuje do tačke gde se primenjuju. Farmaceutska kompozicija u obliku fiksne kombinacije je gel; u ovom slučaju, dva aktivna principa se tokom proizvodnje disperguju i blisko mešaju u istom vehikulumu, koji ih tokom primene gela u lečenju teških akni isporučuje zajedno.

[0022] Lečenja imaju različite dužine trajanja, u zavisnosti od pacijenta i ozbiljnosti njegovih akni. Period lečenja može tako da traje od nekoliko nedelja do nekoliko meseci. Pogodan period lečenja ili režim traje najmanje četiri nedelje, poželjno od 1 do 6 meseci, a poželjnije je poželjno trajanje od oko 8 nedelja do 3 meseca (12 nedelja), pri čemu se trajanje lečenja mogućno produžava, ukoliko je to neophodno, kod pacijenata koji su pogođeni teškim aknama.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0023] Ilustracije 1 do 12 pridružene predmetnom prikazu ilustruju rezultate koji su postignuti tokom kliničke studije opisane u Primerima koji slede u tekstu i koja uključuje primenu gela sa 0.3% adapalena /2.5% benzoil peroksida, gela sa 0.1% adapalena /2.5% benzoil peroksida koji se nalazi na tržištu pod imenom EPIDUO<®>, i odgovarajućeg vehikulum gela.

Ilustracija 1 je šema plana studije.

Ilustracija 2 je grafik stope uspešnosti u procentima, tokom vremena, u kome se porede gel sa 0.3% adapalena /2.5% benzoil peroksida, gel sa 0.1% adapalena /2.5% benzoil peroksida (EPIDUO®) i vehikulum gel u populaciji predviđenoj za lečenje (ITT) (koja ima umerene i teške akne).

Ilustracija 3 je grafik srednje vrednosti promene broja inflamatornih lezija, tokom vremena, u ITT populaciji (koja ima umerene i teške akne), za svaki od ista ova tri gela.

Ilustracija 4 je grafik srednje vrednosti promene broja neinflamatornih lezija, tokom vremena, u ITT populaciji (koja ima umerene i teške akne), za svaki od ova tri ista gela. Ilustracija 5 je grafik stope uspešnosti i promena broja inflamatornih i neinflamatornih lezija u 12. nedelji u ITT populaciji (koja ima umerene i teške akne) za osnovnu vrednost IGA = 4 za svaki od ista ova tri gela.

Ilustracija 6 je grafik stope uspešnosti (u procentima), tokom vremena, kod ispitanika sa teškim aknama, ova ista tri gela.

Ilustracija 7 je grafik srednje vrednosti promene broja inflamatornih lezija, tokom vremena, kod subjekata sa teškim aknama, za ista ova tri gela.

Ilustracija 8 je grafik srednje vrednosti promene broja neinflamatornih lezija, tokom vremena, kod subjekata sa teškim aknama, za svaki od ova tri ista gela.

Ilustracija 9 je grafik srednje vrednosti učestalosti eritema, tokom vremena, za svaki od ova ista tri gela.

Ilustracija 10 je grafik srednje vrednosti učestalosti perutanja, tokom vremena, za svaki od ova ista tri gela.

Ilustracija 11 je grafik srednje vrednosti učestalosti suvoće, tokom vremena, za svaki od ova ista tri gela.

Ilustracija 12 je grafik srednje vrednosti učestalosti bockanja i peckanja, tokom vremena, za svaki od ova ista tri gela.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0024] U prvom i drugom aspektu prema pronalasku prikazanom prethodno u odeljku KRATAK OPIS, sledeće primere izvođenja vredi pomenuti, odvojeno ili u kombinaciji:

(a) jedinstvena formula se primenjuje jednom dnevno;

(b) jedinstvena formula je voden gel;

(c) vodeni gel sadrži sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti;

(d) sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti je kopolimer akrilamida/natrijum akriloildimetil taurata i izoheksadekana i polisorbata 80 (kao što je proizvod koji se prodaje pod imenom SIMULGEL 600) ili poliakrilamid i izoparafin i lauret-7 (kao što je proizvod koji se prodaje pod imenom SEPIGEL 305);

(e) sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti je kopolimer akrilamida/natrijum akriloildimetil taurata (kao što je proizvod koji se prodaje pod imenom SIMULGEL 600); (f) vodeni gel dodatno sadrži propilen glikol, glicerol i poloksamer;

(g) bezbednosni profil navedene jedinstvene formule uporediv je sa profilom koji se uočava pod istim uslovima za komparativnu jedinstvenu formulu koja kao aktivne sastojke sadrži 0.1% po težini adapalena i 2.5% po težini benzoil peroksida.

[0025] U trećem i četvrtom aspektu prema pronalasku prikazanom prethodno u odeljku KRATAK OPIS, sledeće primere izvođenja vredi pomenuti, odvojeno ili u kombinaciji:

(a) upotreba, u grupi subjekata, primenjene navedene jedinstvene, jednom ili dva puta dnevno tokom perioda od 8 do 12 nedelja, naročito da bi se postigao stepen uspešnosti od najmanje oko 30%;

(b) upotreba navedene jedinstvene formule primenjene kod subjekta jednom ili dva puta dnevno tokom perioda od 4 do 12 nedelja, naročito da bi se smanjio broj inflamatornih lezija;

(c) upotreba pri kojoj je jedinstvena formula vodeni gel;

(d) upotreba pri kojoj vodeni gel sadrži sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti; (e) upotreba pri kojoj je sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti kopolimera akrilamida/natrijum akriloildimetil taurata i izoheksadekana i polisorbata 80 (kao što je proizvod koji se prodaje pod imenom SIMULGEL 600) ili poliakrilamid i izoparafin i Lauret-7 (kao što je proizvod koji se prodaje pod imenom SEPIGEL 305);

(f) upotreba pri kojoj je sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti kopolimer akrilamida/natrijum akriloildimetil taurata (kao što je proizvod koji se prodaje pod imenom SIMULGEL 600)

(g) upotreba pri kojoj voden gel dodatno sadrži propilen glikol, glicerol i poloksamer;

(h) upotreba u kojoj je bezbednosni profil navedene jedinstvene formule uporediv sa profilom koji se uočava pod istim uslovima za komparativnu jedinstvenu formulu koja kao aktivne sastojke sadrži 0.1% po težini adapalena i 2.5% po težini benzoil peroksida. Bezbednosni profil navedene jedinstvene formule uporediv je sa profilom uočenim, pod istim uslovima, za uporednu jedinstvenu formulu, koja kao aktivne sastojke sadrži, 0.1% po težini adapalena i 2.5% po težini benzoil peroksida.

[0026] Farmaceutska kompozicija je u obliku vodenog gela.

[0027] Izraz "vodeni gel" označava kompoziciju koja sadrži, u vodenoj fazi, viskozno-elastičnu masu obrazovanu od koloidnih suspenzija (sredstva za geliranje).

[0028] U jednom konkretnom primeru izvođenja, vodeni gel sadrži "sredstvo za geliranje, nezavisno od pH", što označava sredstvo za geliranje koje je u stanju da kompoziciji dâ viskoznost koja je dovoljna da se adapalen i benzoil peroksid drže u suspenziji, čak i kada su pod uticajem variranja pH vrednosti do kojih dovodi to što benzoil peroksid oslobađa benzoevu kiselinu.

[0029] Neograničavajući primeri sredstava za geliranje nezavisnih od pH vrednosti koji mogu da se pomenu, uključuju sredstva za geliranje iz poliakrilamidne familije, kao što je smeša akrilamid/akrilamid akriloildimetiltaurat kopolimera i izoheksadekana i polisorbata 80 koja prodaje pod imenom SIMULGEL 600 kompanija SEPPIC, smeša poliakrilamida i izoparafina C13-12 i laureta-7, kao na primer, proizvod koji prodaje pod imenom SEPIGEL 305 kompanija SEPPIC, familija akrilnih polimera kuplovanih sa hidrofobnim lancima, kao što je PEG 150/decil/SMDI kopolimer, koji pod imenom ACULYN 44 (polikondenzat koji sadrži najmanje, kao komponente, polietilenglikol sa 150 ili 180 mol etilen oksida, decil alkohola i metilenbis (4-cikloheksil izocijanat) (SMDI), pri 35% po težini u smeši propilen glikola (39%) i vode (26%), familija modifikovanih skrobova, kao što je modifikovani krompirov skrob koji se prodaje pod imenom Structure Solanace, ili njihove smeše.

[0030] Poželjna sredstva za geliranje se dobijaju iz familije poliakrilamida, kao recimo SIMULGEL 600 ili SEPIGEL 305, ili njihove smeše.

[0031] Sredstvo za geliranje kao što je prethodno u tekstu opisano može da se koristi u preferencijalnim koncentracijama koje se kreću u opsegu od 0.1% do 15% i poželjnije u opsegu od 0.5% do 5% po težini imajući u vidu ukupnu težinu kompozicije.

[0032] Alternativno, vodeni gel može, ukoliko je to povoljno, da sadrži alternativna ili dodatna sredstva za geliranje, kao što su karbomeri (karbomer 940 ili karbomer 980 ili slično tome).

[0033] Tipične farmaceutske kompozicije jedinstvene formule takođe mogu da sadrže inertne aditive ili kombinacije ovih aditiva, recimo

- sredstva za vlaženje;

- pojačavače arome;

- konzervanse kao što su estri para-hidroksibenzoeve kiseline;

- stabilizatore;

- regulatore vlažnosti;

- regulatore pH;

- modifikatore osmotskog pritiska;

- emulgatore;

- UV-A i UV-B sanskrinove; i

- antioksidanse, kao što su α-tokoferol, butilhidroksianizol ili butilhidroksitoluen, superoksid dismutaza, ubikvinol ili neka sredstva za heliranje metala.

[0034] Naravno, stručnjaci u oblasti će voditi računa o tome da odaberu opciono jedinjenje(a) koje se dodaje ovima kompozicijama na takav način da na svojstva koja obezbeđuju prednost, a koja su suštinski povezana sa pronalaskom, nema, ili u osnovi nema, negativnog uticaja usled predviđenog dodavanja.

[0035] Gel koji sadrži 2.5% po težini benzoil peroksida i 0.3% po težini adapalena i sredstvo za geliranje, naročito sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti, sadrži najmanje vodu i može takođe da sadrži pro-penetrirajuće sredstvo i/ili tečni surfaktant za vlaženje.

[0036] Kompozicije koje su korisne u predmetnom pronalasku mogu da sadrže jedno ili više propenetrirajućih sredstava u preferencijalnim koncentracijama koje variraju od 0% do 20% i poželjnije variraju od 2% do 6% po težini, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Oni u principu ne bi trebalo da rastvaraju aktivna sredstva pri korišćenim procentima, ne bi trebalo da dovode do bilo kakvih egzotermnih reakcija koje su štetne za benzoil peroksid, trebalo bi da pomažu pri zadovoljavajućem dispergovanju aktivnih sredstava i trebalo bi da imaju svojstva koja se opiru stvaranju pene. Među pro-penetrirajućim sredstvima koja se poželjno koriste, pri čemu ova lista nije ograničavajuća, nalaze se jedinjenja kao što je propilen glikol, dipropilen glikol, propilen glikol dipelargonat, lauroglikol i etoksidiglikol.

[0037] Poželjno, pro-penetrirajuće sredstvo je propilen glikol.

[0038] Kompozicije korisne u predmetnom pronalasku pogodno takođe mogu da sadrže jedan ili više tečnih surfaktanata za vlaženje u preferencijalnim koncentracijama koje se kreću u opsegu od 0.1% do 2% po težini, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Moć vlaženja je tendencija tečnosti da se raspoređuje po nekoj površini.

[0039] Ovo su poželjno surfaktanti sa HLB (hidrofilno-lipofilna ravnoteža) vrednošću od 7 do 9, ili nejonski surfaktanti kao što su polioksietilenovani i/ili polioksipropilenovani kopolimeri. Oni bi trebalo da budu tečni tako da se lako inkorporiraju u kompoziciju, a da za to ne bude neophodno da se zagrevaju.

[0040] Među sredstvima za vlaženje koja se poželjno koriste, a da pritom ova lista nije ograničavajuća, nalaze se jedinjenja iz porodice Poloksamera i konkretnije Poloksamer 124 i/ili Poloksamer 182.

[0041] Kompozicija takođe može da sadrži bilo koji aditiv koji se uobičajeno koristi u kozmetici ili u oblasti farmacije, kao što je prethodno napomenuto kao što su sredstva za sekvestraciju, antioksidansi, sanskrinovi, konzervirajuća sredstva, punioci, elektroliti, humektanti, koloranti, uobičajene mineralne ili organske kiseline ili baze, mirisi, esencijalna ulja, kozmetički aktivni agensi, sfingolipidi, jedinjenja za samopotamnjivanje kao što je DHA i smirujuća i zaštitna sredstva za kožu kao što je alantoin. Nije neophodno da se kaže da će stručnjak u oblasti voditi računa da odabere, ovo ili ova opciono dodatno jedinjenje(a), i/ili njihovu količinu, tako da ne bude, ili u osnovi ne bude, negativnih uticaja na povoljne osobine tipične kompozicije.

[0042] Ovi aditivi mogu da budu prisutni u kompozicijama sa udelom u vrednosti od 0% do 20% po težini u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0043] Primeri sredstava za sekvestriranje koji mogu da se pomenu uključuju etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), a takođe i njene derivate ili soli, dihidroksietilglicin, limunsku kiselinu i vinsku kiselinu i njihove smeše.

[0044] Primeri sredstava za konzerviranje koji mogu da se pomenu uključuju benzalkonijum hlorid, fenoksietanol, benzil alkohol, diazolidinilureu i parabene, ili njihove smeše.

[0045] Primeri humektanata koji mogu da se pomenu uključuju glicerol i sorbitol.

[0046] Propilen glikol, glicerol i polioksamer su posebno poželjni kao aditivi za vodene gelove u kojima je sredstvo za geliranje SIMULGEL 600 ili SEPIGEL 305 ili neko drugo sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti.

[0047] Tipična vodena faza vodenog gela može da sadrži vodu, hidrolat kao što je kukuruzni hidrolat, ili prirodnu ili mineralnu ili izvorsku vodu izabranu, na primer od eau de Vittel, vode iz Viši basena, eau d’Uriage, eau de la Roche Posay, eau de la Bourboule, eau d’Enghien-les Bains, eau de Saint Gervais-les-Bains, eau de Neris-les-Bains, eau d’Allevard-les-Bains, eau de Digne, eau de Maizieres, eau de Neyrac-les-Bains, eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, eau de Rochefort, eau de Saint Christau, eau des Fumades, eau de Tercis-les-bains, eau d’Avene ili eau d’Aix les Bains.

[0048] Navedena vodena faza može da bude prisutna u sadržaju od između 10% i 90% po težini i poželjno između 20% i 80% po težini, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0049] Konkretna kompozicija vodenog gela koja je ovde poželjna sadrži, u procentima po težini u odnosu na ukupnu težinu vodenog gela:

Adapalen 0.30%

Benzoil peroksid 2.50%

Kopolimer akrilamida i natrijum akriloildimetil

taurata plus izoheksadekan, plus Polisorbat 80 4.00%

(SIMULGEL 600)

Natrijum dokuzat 0.05%

Dinatrijum EDTA 0.10%

Glicerol 4.00%

Poloksamer 124 0.20%

Propilen glikol 4.00%

Prečišćena voda qs 100%.

[0050] Tipične farmaceutske kompozicije jedinstvene formule predviđene su za lečenje teških akni, konkretno, običnih akni (acne vulgaris), komedona, polimorfnih akni, nodulocističnih akni, konglobularnih akni, i sekundarnih akni kao što su sunčane, lekovima izazvane ili profesijom uslovljene akne. Izraz "teške akne" odnosi se na akne koje imaju [IGA]=4, gde IGA označava Istraživačku globalnu procenu.

[0051] Kako bi se dodatno ilustrovali tipični primeri izvođenja i njihove prednosti, dat je sledeći specifičan Primer, za čiju je namenu potrebno shvatiti da je samo ilustrativna, a ne i ograničavajuća. U primeru koji sledi, delovi i procenti su dati po težini imajući u vidu ukupnu težinu svake kompozicije, osim ako je drugačije naznačeno.

PRIMER:

[0052] U kliničkoj studiji i njenom kratkom pregledu koji sledi, kompozicija različito identifikovana kao "CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel", "CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalni gel", "adapalen 0.3%/benzoil peroksid 2.5% topikalni gel" i "0.3% A/BPO", bila je vodeni gel koji je sadržavao, izraženo u % po težini/ukupnu težinu, sledeće:

Adapalen 0.30%

Benzoil peroksid 2.50%

Kopolimer akrilamida i natrijum akriloildimetil

taurata plus izoheksadekan, plus Polisorbat 80 4.00%

(SIMULGEL 600)

Natrijum dokuzat 0.05%

Dinatrijum EDTA 0.10%

Glicerol 4.00%

Poloksamer 124 0.20%

Propilen glikol 4.00%

Prečišćena voda qs 100%.

[0053] Kompozicija koja se u kliničkoj studiji i kratkom opisu promenjivo označava kao "Epiduo gel", "CD0271 0.1%/CD1579 2.5% gel", "adapalen 0.1%/benzoil peroksid 2.5% topikalni gel", i "0.1% A/BPO" bio je vodeni gel koji sadrži, izraženo u % po težini/ukupnu težinu, sledeće:

Adapalen 0.10%

Benzoil peroksid 2.50%

Kopolimer akrilamida i natrijum akriloildimetil taurata

plus izoheksadekan, plus Polisorbat 80 (SIMULGEL 600) 4.00%

Natrijum dokuzat 0.05%

Dinatrijum EDTA 0.10%

Glicerol 4.00%

Poloksamer 124 0.20%

Propilen glikol 4.00%

Prečišćena voda qs 100%.

[0054] Kompozicija koja se u kliničkoj studiji i kratkom opisu promenjivo označava kao "vehikulum gel" ili "vehikulum" imala je istu kompoziciju kao i dva, prethodno u tekstu opisana testirana gela, ali nije sadržala adapalen i benzoil peroksid.

[0055] Studija prikazana u tekstu koji sledi, pokazuje da adapalen 0.3%/benzoil peroksid 2.5% topikalni gel omogućava postizanje superiornih rezultata u lečenju umerenih i teških običnih akni. U ovoj studiji su poređene efikasnost i bezbednost adapalen 0.3%/benzoil peroksid 2.5% (0.3% A/BPO) topikalnog gela nasuprot vehikulumu kod ispitanika sa umerenim i teškim aknama (ukupna populacija [OP]) i u subpopulaciji OP populacije (samo ispitanici sa teškim aknama) (teška populacija [SP]). U studiji je takođe poređen 0.3% A/BPO nasuprot adapalen 0.1%/benzoil peroksid 2.5% (0.1% A/BPO) topikalnog gela u SP populaciji.

[0056] Ova multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama, koja je kontrolisana za vehikulum i aktivni sastojak, uključila je ukupno 503 subjekta. Subjekti su randomizovani kako bi primenjivali 0.3% A/BPO (n=217), 0.1% A/BPO (n=217) ili vehikulum (n=69) jednom dnevno tokom 12 nedelja. OP populacija je uključila subjekte sa umerenim (istraživačka globalna procena [IGA]=3) i teškim (IGA=4) aknama, dok se SP sastojala samo od subjekata sa teškim oblikom bolesti (IGA=4). Ko-primarni ishodi efikasnosti uključili su stopu uspešnosti (poboljšanje od najmanje 2 stepena na IGA skali) i promene u broju inflamatornih (IN) i neinflamatornih (NIN) lezija od osnovne vrednosti pa do slabih 12.

[0057] U OP populaciji, 0.3% A/BPO je bio superioran u odnosu na vehikulum po stopi uspešnosti (33.7% prema 11.0%), i promenama broja IN (-27.0 prema -14.4) i NIN lezija (-40.1 prema -18.4), kao i po procentualnim promenama broja IN (-68.7% prema - 39.2%) i NIN lezija (-68.3% prema -37.3%, redom; ukupno p<.001). Slično tome, u SP populaciji, 0.3% A/BPO je bio superioran u odnosu na vehikulum po stopi uspešnosti (31.9% prema 11.8%; p=.029), i promenama broja IN (-35.1 prema -15.4) i NIN lezija (-45.6 prema -17.2), kao i po procentualnim promenama broja IN (-74.4% prema -33.0%) i NIN lezija (-72.0% prema -30.7%, redom; ukupno p<.001). Osim toga, 0.3% A/BPO je pokazao pozitivni trend u smeru superiornosti u odnosu na 0.1% A/BPO u SP populaciji sa razlikom od 11.4% (95%-tni intervali poverenja [CI]: -0.5%, 23.2%) po stepenu uspešnosti i -3.25 [CI: -7.15, 0.64] i -2.51 [CI: -8.08, 3.06] za promene broja IN i NIN lezija.

[0058] Kad je u pitanju bezbednost, 0.3% A/BPO je dobro tolerisan, sa sličnim lokalnim profilom tolerabilnosti kao i za 0.1% A/BPO. Neželjeni događaji u vezi sa lečenjem (AE događaji) (15 AE događaja kod 12 ispitanika [5.5%] prema 2 AE događaja kod 1 ispitanika [0.5%], redom) bili su blagi do umereni. Samo kod 1 ispitanika (0.2%) u 0.3% A/BPO grupi lečenje je prekinuto usled AE (izbijanje atopijskog dermatitisa) a ozbiljni AE događaji nisu zabeleženi.

[0059] Adapalen 0.3%/BPO 2.5% topikalni gel pokazao je superiornu efikasnost u odnosu na vehikulum u opštoj populaciji, pri čemu je veća efikasnost pokazana kod ispitanika sa teškim aknama. Bezbednosni profila za 0.3% A/BPO bio je prihvatljiv i uporediv sa profilom koji je uočen za % A/BPO.

KRATAK OPIS IZVOĐENJA STUDIJE:

[0060] Ova studija je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama, kontrolisana za vehikulum i za aktivnu supstancu, u trajanju od 12 nedelja, u kojoj je istraživana efikasnost i bezbednost primene CD02710.3%/CD1579 2.5% topikalnog gela kada se primenjuje jednom dnevno prema Epiduo gelu (adapalen/BPO) i vehikulum gelu primenjenim topikalno, jednom na dan kod ispitanika sa umerenim i teškim običnim aknama. Ovu studiju je recenzirala i prihvatila FDA u okviru Specijalne procene protokola.

[0061] Ukupno 503 subjekta sa 31 kliničkog mesta, randomizovano je u studiji sa 217, 217 i 69 ispitanika i to u grupe CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalnog gela, Epiduo gela i vehikuluma, redom. Svih 503 ispitanika bilo je uključeno u ITT i bezbednosnu populaciju, a 459 ispitanika je bilo uključeno u PP populaciju. Studija je stratifikovana sa približno 50% ispitanika koji su ocenjeni kao IGA=3- umereni (251 ispitanik) i 50% ocenjenih kao IGA=4- teški (252 ispitanika).

[0062] Tri cilja efikasnosti su predefinisana u hijerarhijskom redosledu. Ova 3 cilja su testirana po dole navedenom redosledu, pri čemu je svaki uslovno zavisio od uspešnosti prethodnog cilja.

[0063] 1. Da se pokaže superiornost u efikasnosti CD02710.3%/CD1579 2.5% gela u odnosu na vehikulum gel u lečenju običnih akni tokom najviše 12 nedelja u ukupnoj populaciji sa umerenim (IGA=3) i teškim aknama (IGA=4).

[0064] 2. Da se pokaže superiornost u efikasnosti CD02710.3%/CD1579 2.5% gela u odnosu na vehikulum gel u podgrupi subjekata sa teškim aknama (IGA=4).

[0065] 3. Da se proceni superiornost CD0271 0.3%/CD1579 2.5% u odnosu na Epiduo gel u podgrupi ispitanika sa teškim aknama (IGA=4) tačkastom procenom numeričke razlike u odnosu na Epiduo gel, i 95% CI te razlike.

[0066] Studija je smatrana pozitivnom u smislu ishoda efikasnost, ukoliko su ostvareni ciljevi (1) i (2).

[0067] Pored toga, tokom studije su procenjivani i tolerabilnost i bezbednost.

Kratak pregled rezultata:

Rezultati za primarne ciljeve su bili sledeći:

[0068] Superiornost CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela u odnosu vehikulum gel pokazana je u ukupnoj populaciji studije (IGA 3 umereni i IGA 4 teški) za stopu uspešnosti (ispitanici ocenjeni kao ’čisti’ ili ’skoro čisti’ sa poboljšanjem od najmanje 2 stepena prema IGA) (33.7% prema 11.0%, p <0.001) i za promene broja inflamatornih (-27.04 prema -14.40, p <0.001) i neinflamatornih lezija (-40.18 prema -18.47, p <0.001).

[0069] U stratumu teških akni (IGA=4), statistička superiornost CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela u odnosu na vehikulum gel pokazana je za stopu uspešnosti (ispitanici ocenjeni kao ’čisti’ ili ’skoro čisti’ sa poboljšanjem od najmanje 2 stepena prema IGA) (31.9% prema 11.8%, p=0.029) i za promene broja inflamatornih (-35.17 prema -15.46, p <0.001) i neinflamatornih lezija (-45.61 prema -17.25, p <0.001).

[0070] Razlike i 95%-tni intervali poverenja (CI intervali) za CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel u odnosu na Epiduo gel u stratumu teških akni (IGA=4), su procenjene na 11.4% [-0.5%, 23.2%] za stopu uspešnosti, -3.25 [-7.15, 0.64] za promene broja inflamatornih lezija; i -2.51 [-8.08, 3.06] za promene broja neinflamatornih lezija, pri čemu su svi ishodi pokazivali pozitivan trend u pravcu superiornosti u odnosu na Epiduo gel. Ovom studijom nije bilo moguće pokazati statističku značajnost za ovo poređenje.

Sekundarni ciljevi efikasnosti:

[0071] Statistička superiornost CD02710.3%/CD1579 2.5% gela u odnosu na vehikulum gel u ukupnoj populaciji je pokazana za procenat promene broja inflamatornih (-68.70% prema -39.23%, p-vrednost <0.001) i neinflamatornih lezija (-68.34% prema -37.38%, p-vrednost <0.001).

Ciljevi bezbednosti:

[0072] Tolerancija na CD0271 0.3%/CD1579 2.5% je bila dobra u ovoj studiji. Profil lokalne tolerabilnosti je bio sličan kao i profil za Epiduo gel, pokazujući maksimum znakova i simptoma u nedelji 1, praćeno progresivnom rezolucijom sa nastavkom lečenja. Malobrojni neželjeni događaji usled lečenja (TEAE događaji) bili su i principu blage do umerene prirode. Samo jedan ispitanik (0.2%) u CD02710.3%/CD1579 2.5% gel grupi je prekinuo studiju usled AE događaja (izbijanje atopijskog dermatitisa). U CD02710.3%/CD1579 2.5% grupi nisu zabeleženi ozbiljni neželjeni događaji.

Uopšteni zaključak:

[0073] Ova studija je pokazala da je CD02710.3%/CD1579 2.5% gel bio superioran u odnosu na vehikulum u ko-primarnim ishodnim tačkama stope uspešnosti prema IGA (čisto/skoro čisto i promene za najmanje dva stepena) i promenama broja inflamatornih i neinflamatornih lezija. Statistička značajnost je bila ponovljeno visoka (p<0.001) i ishod klinički ubedljiv. Studija je robusna, prikazujući konzistentne rezultate u PP populaciji i analizama osetljivosti.

[0074] U podgrupi subjekata sa teškim aknama (IGA=4), CD02710.3%/CD1579 2.5% gel je bio superioran u odnosu na vehikulum po IGA stopi uspešnosti (p=0.029), promeni broja inflamatornih (p<0.001) i neinflamatornih lezija (p<0.001). Robusne analize osetljivosti su podržale ovaj rezultat.

[0075] Trend numeričke superiornosti CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela u poređenju sa Epiduo gelom po IGA stopi uspešnosti, promeni broja inflamatornih i neinflamatornih lezija uočen je kod ispitanika sa teškim aknama (IGA=4).

[0076] CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel je dobro tolerisan sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.

DIZAJN STUDIJE:

[0077] Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama, koja je kontrolisana za vehikulum i aktivni sastojak, u trajanju od 12 nedelja, u kojoj je ispitivana efikasnost i bezbednost CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalnog gela primenjenog jednom dnevno, u poređenju sa Epiduo gelom i vehikulum gelom, kada se primenjuju jednom dnevno, kod subjekata sa umerenim i teškim običnim aknama.

[0078] Randomizacija je stratifikovana prema lokacijama ispitivanja i IGA ozbiljnosti, tako da je bilo potrebno da 50% subjekata ima IGA skorove 3 i 4, redom. Bilo je predviđeno da uključivanje subjekata sa teškim aknama omogući demonstraciju efikasnosti u toj podgrupi subjekata.

[0079] Kvalifikovani subjekti su randomizovani u odnosu 3:3:1 kako bi primali CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalni gel, Epiduo gel ili vehikulum gel tokom 12 nedelja.

[0080] Glavni kriterijum za uključivanje je bio: klinička dijagnoza umerenih do teških akni na licu sa skorom 3 (umerene) ili 4 (teške) na IGA skali i prisustvo od 20 do 100 inflamatornih lezija, 30 do 150 neinflamatornih lezija na licu (uključujući nos), i do 2 nodula na licu. Subjekti sa običnim aknama kako na licu, tako i na telu učestvovali su u studiji; međutim, evaluirane su samo lezije akni na licu.

KRATAK PREGLED REZULTATA STUDIJE:

Karakteristike studije:

[0081] Ukupno 503 subjekta sa 31 kliničkog mesta je randomizovano na grupe CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalni gel, Epiduo gel ili vehikulum gel: sa po 217, 217 i 69 subjekata u grupama CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalni gel, Epiduo gel ili vehikulum gel, redom.

[0082] Svih 503 ispitanika je bilo uključeno u ITT i bezbednosnu populaciju, a 459 ispitanika je bilo uključeno u PP populaciju. Organizacija studije je prikazana na Ilustraciji 1.

[0083] Ukupno 53 ispitanika (10.5%) prekinulo je studiju pre vremena. Dva prekida su bila usled neželjenih događaja (izbijanje atopijskog dermatitisa u grupi CD0271 0.3%/CD1579 2.5% topikalnog gela i pogoršanje akni z Epiduo gel grupi).

[0084] Grupe različitog lečenja su bile uporedive što se tiče demografskih karakteristika i karakteristika osnovnog nivoa. Od ukupno 503 ispitanika, 263 (52.3%) su bile žene, 389 (77.3%) su bili belci, a srednja vrednost starosne dobi je bila 19.6 godina (medijana 17.0 godina).

Efikasnost:

Analiza primarne efikasnosti:

[0085] Ko-primarni ishodi efikasnosti su definisani kao:

1. Stopa uspešnosti, procenat subjekata sa IGA rezultatom čist ili skoro čist (i stoga poboljšanjem od najmanje 2 stepena od osnovnog nivoa do 12. nedelje u populaciji predviđenoj za lečenje [ITT]);

2. Promena broja inflamatornih lezija od osnovnog nivoa do 12. nedelje (ITT);

3. Promena broja neinflamatornih lezija od osnovnog nivoa do 12. nedelje (ITT);

[0086] Statističke analize su sprovedene kako bi se korak po korak poredilo i interpretiralo:

CD0271 0.3% CD1579 2.5% gel u odnosu na vehikulum topikalnog gela u ukupnoj populaciji sa umerenim i teškim aknama putem formalnog inferencijalnog testiranja hipoteze.

CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel u odnosu na vehikulum topikalnog gela u podgrupi ispitanika sa teškim aknama (Istraživačka globalna procena IGA=4) putem formalnog inferencijalnog testiranja hipoteze.

CD0271 0.3%/CD1579 2.5% u odnosu na Epiduo gel (adapalen/BPO) u podgrupi ispitanika sa teškim aknama (IGA=4) putem tačkaste procene numeričke razlike u odnosu na vehikulum gel i 95% CI te razlike.

[0087] Postupak multiple imputacije (MI) korišćen je kao primarni metod za imputaciju podataka u vezi efikasnosti koji nedostaju.

[0088] Analize primarne efikasnosti (nedelja 12 MI, ITT) pokazale su (Tabela 2) da je CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel bio statistički efikasniji nego vehikulum gel u ko-primarnim ishodima:

1. Stope uspešnosti (MI, ITT) (razlika između CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela u odnosu na vehikulum je 22.7%, sa 95% CI od [12.8%, 32.6%], p<0.001)

2. Promene broja inflamatornih lezija od osnovnog nivoa do 12. nedelje (MI, ITT) (srednja vrednost najmanjih kvadrata razlike između CD02710.3%/CD1579 2.5% gela i vehikuluma iznose -12.64 lezije sa 95% CI od [-15.82, -9.46], p<0.001),

3. Promene broja neinflamatornih lezija od osnovnog nivoa do 12. nedelje (MI, ITT) (srednja vrednost najmanjih kvadrata razlike između CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela i vehikuluma iznose -21.71 lezije sa 95% CI od [-26.66, -16.76], p< 0.001).

[0089] Rezultati za analize primarne efikasnosti takođe su potvrđeni i u PP analizama i analizama senzitivnosti, koristeći tradicionalni LOCF metod imputacije podataka koji nedostaju. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 koja sledi i na ilustracijama 2 do 4.

Tabela 1- Kratak pregled primarne analize u celoj populaciji (MI, ITT)

[0090] U stratumu sa teškim aknama (IGA=4), analize primarne efikasnosti (12. nedelja MI, ITT) takođe su pokazale (Tabela 2 i ilustracije 6 do 8) da je CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel bio statistički efikasniji od vehikulum gela kada je u pitanju stopa uspešnosti (31.9% prema 11.8%; p=0.029) i promena broja inflamatornih (-35.2 prema -15.5; p<0.001) i neinflamatornih lezija (-45.6 prema -17.3; p<0.001) u 12. nedelji.

[0091] Rezultati za primarnu analizu kod subjekata sa osnovnom vrednošću IGA=4 (teške akne) potvrđeni su konzistentnim rezultatima analiza senzitivnosti.

[0092] Trend numeričke superiornosti CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela u poređenju sa Epiduo gelom kada je u pitanju IGA stopa uspešnosti (razlika 11.4%), promena broja inflamatornih lezija (3.25 razlika) i promena broja neinflamatornih lezija (2.51 razlika) uočena je kod ispitanika sa teškim aknama (IGA=4).

[0093] Formalno testiranje hipoteze nije planirano za ovakvo poređenje, pošto je ocenjeno da je veličina uzorka previše mala za ovakvo poređenje dva aktivna lečenja. Međutim, procene razlika u lečenju i njihovi 95%-tni intervali poverenja, pokazali su pozitivan trend, blizak značajnosti. Intervali poverenja su prikazani na Ilustraciji 5.

Tabela 2- Kratak pregled primarne analize u stratumu sa teškim aknama (osnovni nivo IGA = 4

(MI, ITT)

Procenat promene broja inflamatornih i neinflamatornih lezija (sekundarne analize)

[0094] Kontrola multipliciteta povezana sa dva sekundarna ishoda postignuta je pomoću Hohbergovog postupka. Analize ovih sekundarnih ishoda efikasnosti bile su takođe statistički značajne u odnosu na vehikulum kako u kombinovanoj ukupnoj populaciji (Tabela 3) tako i u populaciji sa teškim aknama (Tabela 4) (p<0.001).

Tabela 3- Kratak pregled procentualne promene broja inflamatornih lezija i neinflamatornih lezija u celoj populaciji (MI, ITT)

Tabela 4 - Kratak pregled procentualne promene broja inflamatornih i neinflamatornih lezija kod ispitanika sa teškim aknama (osnovni nivo IGA = 4)

Bezbednost:

Trajanje lečenja:

[0095] Planirano trajanje perioda lečenja po protokolu je iznosilo 12 nedelja. U ovoj studiji je srednja vrednost stvarnog trajanja lečenja iznosila 79.0 dana za CD02710.3%/CD1579 2.5% gel, 78.3 dana za Epiduo gel i 78.4 dana za vehikulum gel.

Neželjeni događaji:

[0096] Ovaj odeljak o AE događajima sumira sve AE događaje, a zatim povezane AE događaje, AE događaje koji dovode do prekida, ozbiljne AE događaje i AE događaje od posebnog interesa.

Ukupni AE događaji:

[0097] Tokom studije je zabeleženo ukupno 167 AE događaja kod 105 ispitanika: 50 ispitanika (23.0 %) grupi CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gela, 42 ispitanika (19.4%) u Epiduo grupi i 13 ispitanika (18.8%) u grupi vehikuluma (Tabela 5).

Tabela 5- Kratak pregled svih neželjenih događaja (bezbednosna populacija)

[0098] U grupi CD02710.3%/CD1579 2.5% gela, najčešći AE događaji (Tabela 6a) (≥ 2% u bilo kojoj grupi) bili su nazofaringitis [14 (6.5%) ispitanika], iritacija kože [9 (4.1%) ispitanika].

[0099] U Epiduo gel grupi, najčešći AE događaji (≥ 2%) (Tabela 6a) bili su nazofaringitis [11 (5.1%) ispitanika], infekcije gornjeg respiratornog trakta [5 (2.3%) ispitanika].

[0100] U grupi vehikulum gela, jedini AE događaj zabeležen kod više od 2% ispitanika [4 (5.8%) ispitanika] bila je infekcija respiratornog trakta (Tabela 6a).

[0101] Neželjeni događaji (AE događaji) iz kategorije Poremećaji kože i potkožnog tkiva češće su uočavani kod ispitanika u CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi [20 ispitanika (9.2%)] u poređenju sa Epiduo gel grupom [8 ispitanika (3.7%)] i vehikulum gel grupom [2 ispitanika (2.9%)].

Tabela 6a – Kratak pregled najčešćih neželjenih događaja (≥ 2%) (sve populacije u vezi sa bezbednošću)

[0102] Bezbednosni profil je sličan u podgrupi ispitanika sa teškim aknama (osnovni nivo IGA= 4), u poređenju sa ukupnom populacijom u tri grupe lečenja.

[0103] U podgrupi ispitanika sa teškim aknama (osnovni nivo IGA=4), najčešći neželjeni događaji (≥ 2% u bilo kojoj grupi) (Tabela 6b) iz kategorije Poremećaji kože i potkožnog tkiva uočavani su sa sličnom učestalošću kod ispitanika u CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi [6 ispitanika (5.7%)] u poređenju sa Epiduo gel grupom [6 ispitanika (5.4%)], pri čemu su obe češće nego u grupi vehikulum gela [1 ispitanik (2.9%)]. Interesantno je da je veoma mali broj ispitanika u stratumu teških akni prijavio iritaciju kože u grupi sa CD02710.3%/CD1579 2.5% gelom.

Tabela 6b - Kratak pregled najčešćih neželjenih događaja (≥ 2%) (populacija u vezi sa bezbednošću, IGA=4)

Povezani neželjeni događaji:

[0104] Tokom studije je prijavljeno ukupno 17 AE događaja kod 13 ispitanika (2.6%) za koje se smatralo da su u vezi sa lekom iz studije: 15 povezanih AE događaja kod 12 ispitanika (5.5%) u grupi CD02710.3%/CD1579 2.5% gela, i 2 povezana AE događaja kod 1 ispitanika (0.5%) in the Epiduo grupi, dok u vehikulum grupi nije prijavljen ni jedan povezan AE događaj (Tabela 7).

[0105] Od 17 AE događaja za koje se smatralo da su u vezi sa lekom iz studije, 10 je bilo blago, 7 umereno, i nijedan ozbiljan AE događaj nije prijavljen. Ogromna većina događaja je bila dermatološke prirode (videti u daljem tekstu). Dva povezana nedermatološka događaja su oba bila u CD02710.3%/CD1579 2.5% gel grupi. Jedan je bio slučaj eritema očnog kapka (kodiran kao Poremećaj oka) a drugi je bio slučaj parestezije (kodiran kao Poremećaj nervnog sistema).

[0106] Od 17 događaja za koje se smatralo da su u vezi sa lekom iz studije, 15 je prijavljeno kod 11 ispitanika u podgrupi ispitanika sa umerenim aknama (osnovni nivo IGA=3), sa 10 ispitanika CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi i jednim u Epiduo gel grupi. Samo 2 su prijavljena kod 2 ispitanika u podgrupi ispitanika sa teškim aknama (osnovni nivo IGA=4). Oba ispitanika su u CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi.

[0107] U CD02710.3%/CD1579 2.5% gel grupi, najčešći AE događaji su bili Iritacija kože [6 (2.8%) ispitanika] i Osećaj peckanja kože [2 (0.9%) ispitanika]. Svi oni su bili blagi ili umereni i nisu doveli do prekida studije. Jedan povezan AE događaj (izbijanje atopijskog dermatitisa) u CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi doveo je do prekida studije kod tog ispitanika. Početak najvećeg broja povezanih AE događaja u ovoj grupi desio se tokom prvog meseca studije, a samo jedan tokom drugog meseca (iritacija lica) i jedan trećeg meseca (iritacija prednjeg dela vrata).

Tabela 7 – Kratak pregled povezanih neželjenih događaja

Ozbiljni neželjeni događaji:

[0108] Za ovu studiju nije zabeležen ni jedan smrtni slučaj.

[0109] U CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi i u vehikulum grupi nije zabeležen ni jedan SAE. Tokom studije je za samo jednog ispitanika (u Epiduo grupi) zabeleženo da ima nesrodan umereno ozbiljan neželjeni događaj (poremećaj opšte anksioznosti).

Neželjeni događaji koji dovode do prekida:

[0110] Tokom studije su se javila dva AE događaja koji su doveli do prekida: jedan povezan neželjeni događaj (izbijanje atopijskog dermatitisa) je zabeležen kod jednog ispitanika (0.5%) u CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi, jedan nepovezan neželjeni događaj (pogoršanje akni) kod jednog ispitanika u Epiduo grupi i nijedan AE događaj koji dovodi do prekida u vehikulum grupi.

Ozbiljni neželjeni događaji:

[0111] U CD02710.3%/CD1579 2.5% gel grupi i Epiduo grupi nisu zabeleženi ozbiljni neželjeni događaji. Ukupno jedan nepovezan ozbiljan neželjeni događaj (značajno snižen nivo kalijuma) zabeležen je u vehikulum grupi kod jednog (1.4%) ispitanika.

Neželjeni događaji od posebnog interesa:

[0112] U ovoj studiji, Neželjeni događaj od posebnog interesa (AESI) je definisan kao sumnja na senzitizaciju. Ukupno jedan AESI je zabeležen u CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel grupi kod jednog ispitanika (0.5%). AESI (iritirajući dermatitis sa sumnjom na senzitizaciju) je smatran povezanim i blagim. Javio se 19. dana i trajao 12 dana. Ispitaniku je ponuđen alergijski test ali je on odbio i odustao od studije.

Lokalna tolerabilnost:

[0113] Parametri lokalne tolerabilnosti (eritem, perutanje, suvoća, bockanje/peckanje) su prilikom svake posete evaluirani na skali od 4 stupnja 0= bez, 1= blago, 2= umereno, 3=ozbiljno. Tabela 8 i Tabela 9 obezbeđuju kratak pregled sa najviši skor lošiji od osnovni nivoa za bezbednosnu populaciju i za podgrupu osnovnog nivoa IGA=4.

[0114] Za eritem, perutanje i suvoću, učestalosti su bile više u grupi CD02710.3%/CD1579 2.5% gela nego u Epiduo gel grupi, u poređenju sa vehikulum gel grupom. Za bockanje/peckanje, učestalosti su bile uporedive u CD02710.3%/CD1579 2.5% gel grupi i u Epiduo gel grupi, a bile su više u poređenju sa vehikulum gel grupom.

[0115] Srednje vrednosti skorova za znake i simptome lokalne tolerabilnosti povećale su se 1. nedelje, a zatim opadale sa vremenom, kao što je prikazano na Ilustracijama 9 do 12. Najviši skorovi su bili neznatno viši sa CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gelom u poređenju sa Epiduo gelom. Znaci i simptomi lokalne tolerabilnosti uglavnom su bili blagi ili umereni, a samo nekoliko je bilo ozbiljno.

[0116] Profili lokalne tolerabilnosti su slični u podgrupi ispitanika sa teškim aknama (osnovni nivo IGA= 4).

Tabela 8 – Najviši skor lokalne tolerabilnosti lošiji od osnovnog nivoa (bezbednosna populacija)

Tabela 9 - Najviši skor lokalne tolerabilnosti lošiji od osnovnog nivoa kod ispitanika sa teškim aknama (osnovni nivo IGA=4, bezbednosna populacija)

DISKUSIJA:

[0117] IGA stopa uspešnosti, dihotomni parametar, u populaciji sa teškim aknama zahteva najmanje trostepenu promenu u skoro čisto i čisto. Ovde je razlika između gelova CD0271 0.3%/CD1579 2.5% i Epiduo najizraženija, možda zato što odražava potentniji efekat više koncentracije adapalena u novom proizvodu. Specifično, razlika efekta vrste lečenja u odnosu na vehikulum u ovom nalazu za CD02710.3%/CD1579 2.5% gel je 20.1% i statistički je značajna (p=0.029), dok razlika efekta vrste lečenja u odnosu na vehikulum u ovom nalazu za Epiduo gel iznosi 8.8% i nije statistički značajna (nominalno p=0.443; post-hoc analiza nije sprovedena kao deo statističkog plana)

[0118] Interesantno je napomenuti da su povezani neželjeni događaji u vezi sa kožom uočeni sa CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gelom manje česti u grupi sa teškim aknama, a da je to grupa koja pokazuje veće promene kada je u pitanju efekat lečenja. Ovi povoljni profili za odnos rizika i dobrobiti govore u prilog upotrebi ovog proizvoda u populaciji sa teškim aknama.

ZAKLJUČAK:

[0119] Ova studija je pokazala da je CD02710.3%/CD1579 2.5% gel bio superioran u odnosu na vehikulum po ko-primarnim ishodima IGA stopa uspešnosti (čisto/skoro čisto i promena od dva stepena) i promena broja inflamatornih i neinflamatornih lezija. Statistička značajnost je bila konzistentno visoka (p<0.001) i nalaz klinički informativan. Studija je robusna, sa konzistentnim rezultatima u PP populaciji i za analize senzitivnosti.

[0120] U podgrupi subjekata sa teškim aknama (IGA=4), CD02710.3%/CD1579 2.5% gel je bio superioran u odnosu na vehikulum u IGA stopi uspešnosti (p=0.029), promeni broja inflamatornih (p<0.001) i neinflamatornih lezija (p<0.001). Robusne analize senzitivnosti podržavaju nalaz.

[0121] Trend numeričke superiornosti CD02710.3%/CD1579 2.5% gela u poređenju da Epiduo gelom, po IGA stopi uspešnosti i promeni broja inflamatornih i neinflamatornih lezija uočen je kod ispitanika sa teškim aknama (IGA=4).

[0122] CD0271 0.3%/CD1579 2.5% gel je dobro podnošen sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.

Claims (6)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivne sastojke sadrži 0.3% po težini adapalena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2.5% po težini benzoil peroksida, pri čemu su procenti po težini dati u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, za sopstvenu upotrebu putem topikalne primene u lečenju inflamatornih lezija akni kod subjekta koji je pogođen time što ima Istraživačku globalnu procenu od 4, naznačena time što kompozicija predstavlja vodeni gel.

2. Kompozicija za sopstvenu upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se navedena kompozicija primenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom perioda od 8 do 12 nedelja.

3. Kompozicija za sopstvenu upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se navedena kompozicija primenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom perioda od 4 do 12 nedelja.

4. Kompozicija za sopstvenu upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što kompozicija predstavlja vodeni gel koji sadrži sredstvo za geliranje nezavisno od pH.

5. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što sredstvo za geliranje nezavisno od pH vrednosti predstavlja smešu kopolimera akrilamida/natrijum akriloildimetil taurata i izoheksadekana i polisorbata 80 (SIMULGEL 600) ili smešu poliakrilamida i izoparafina i Laureth-7 (SEPIGEL 305).

6. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što dodatno sadrži propilen glikol, glicerol i poloksamer.