[go: up one dir, main page]

RS61645B1 - Valbenazin ditozilat i njihovi polimorfi - Google Patents

Valbenazin ditozilat i njihovi polimorfi

Info

Publication number
RS61645B1
RS61645B1 RS20210402A RSP20210402A RS61645B1 RS 61645 B1 RS61645 B1 RS 61645B1 RS 20210402 A RS20210402 A RS 20210402A RS P20210402 A RSP20210402 A RS P20210402A RS 61645 B1 RS61645 B1 RS 61645B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
crystalline form
formula
approximately
crystalline
theta
Prior art date
Application number
RS20210402A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Mcgee
Scott ZOOK
Andrew Carr
Thierry Bonnaud
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57281297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61645(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of RS61645B1 publication Critical patent/RS61645B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovde su date soli (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro -2H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il estar u amorfnom i kristalnom obliku, postupci njegove pripreme i njihovi farmaceutski sastavi. Takođe su obezbeđeni postupci njihove upotrebe za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma neuroloških poremećaja i bolesti, uključujući hiperkinetičke poremećaje ili bolesti.
STANJE TEHNIKE
[0002] Hiperkinetičke poremećaje karakterišu prekomerni, nenormalni nehotični pokreti. Ovi neurološki poremećaji uključuju tremor, distoniju, balizam, tikove, akatiziju, stereotipije, horeju, mioklonus i atetozu. Iako se patofiziologija ovih poremećaja kretanja slabo razume, smatra se da disregulacija neurotransmitera u bazalnim ganglijama igra važnu ulogu. (Kenney i dr., Expert Review Neurotherapeutics, 2005, 6, 7-17). Hronična upotreba i visoko doziranje tipičnih neuropletika ili antiemetika koji blokiraju dopaminski receptor centralno deluju predisponiraju pacijente na pojavu kasnih sindroma. Tardivnu diskineziju, jedan od podtipova prethodnih sindroma, karakterišu brzi, ponavljajući, stereotipni, nehotični pokreti lica, udova ili trupa. (Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742).
[0003] Reverzibilna inhibicija sistema vezikularnog monoamin-transportera-2 (VMAT2) pomoću 3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin -2-ona, poznat i kao tetrabenazin (TBZ), poboljšava lečenje različitih hiperkinetičkih poremećaja kretanja. Međutim, nedostaci takvog lečenja su kolebljivi odgovor, potreba za čestim unosom brzog metabolizma TBZ i neželjeni efekti. Neželjeni efekti povezani sa TBZ uključuju sedaciju, depresiju, akatiziju i parkinsonizam.
[0004] TBZ, koji sadrži dva hiralna centra i racemična je mešavina dva stereoizomera, brzo i intenzivno se metaboliše in vivo u redukovani oblik, 3-izobutil-9, 10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b- heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola, takođe poznat kao dihidrotetrabenazin (DHTBZ). Smatra se da DHTBZ postoji kao četiri pojedinačna izomera: (±) alfa-DHTBZ i (±) beta-DHTBZ. Veruje se da su 2R, 3R, 11bR ili (+) alfa-DHTBZ apsolutna konfiguracija aktivnog metabolita. (Kilbourn i dr., Chirality, 1997, 9, 59-62). Tetrabenazin ima status siročad leka u SAD i odobren je u određenim evropskim zemljama. Njegova upotreba je takođe dozvoljena za terapiju horeje kod pacijenata sa Huntingtonovom bolešću. Međutim, tetrabenazin se brzo metabolizuje i mora se često davati tokom dana. (Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742). Prema tome, u struci postoji nezadovoljena potreba za razvojem efikasnih terapeutskih sredstava za lečenje hiperkinetičkih poremećaja kretanja, uključujući tardivnu diskineziju.
[0005] Valbenazin, (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR) -3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, prečišćeni prolek (+)-α-izomera dihidrotetrabenazina, nedavno je pokazao karakteristično poboljšanje u lečenju hiperkinetičkih poremećaja pokreta, uključujući simptome tardivne diskinezije, sa poboljšanim farmakokinetički profili i profili podnošljivosti.
[0006] US 2008/0167337 A1 (Neurocrine Biosciences, Inc.; 10. jul 2008) opisuje određena supstituisana jedinjenja 3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola i njihovu upotrebu kao inhibitori VMAT2 za lečenje, na primer, hiperkinetičkih poremećaja kretanja. Patentni zahtev 3 ovde se odnosi na valbenazin, i preciznije, na jedinjenje koje je "((S)-2-amino-3-metil-maslačna kiselina (2R, 3R, 11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1, 3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat“. Odlomak [0041] ovde opšte opisuje soli, ali ne pominje tozilatne soli.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Prvi aspekt pronalaska je kristalni oblik jedinjenja Formule I:
[0008] U otelotvorenju, kristalni oblik ima rendgensku difrakciju praškastog uzorka koja sadrži vrhove na 6,3, 17,9 i 19,7 stepeni od dva teta ± 0.2 teta. U otelotvorenju, kristalni oblik ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od 240 °C i vrhom na 243 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase manji od 0,4% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik je stabilan pri izlaganju na 25 °C i 60% relativne vlažnosti tokom 3 meseca. U otelotvorenju, kristalni oblik pokazuje povećanje mase od 1% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
[0009] U otelotvorenju, kristalni oblik ima rendgensku difrakciju praškastog uzorka koja sadrži vrhove na 5,7, 15,3 i 22,5 stepeni od dva teta ± 0,2 teta. U otelotvorenju, kristalni oblik ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od 143 °C i vrhom na 155 °C i; i još jedan endotermni događaj sa početnom temperaturom na 232 °C i vrhom na 235 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 2,2% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik pokazuje povećanje mase od 0,5% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
[0010] U otelotvorenju, kristalni oblik ima rendgensku difrakciju praškastog uzorka koja sadrži vrhove na 6,3, 18,3, 18,9, 19,8 i 20,4 stepeni od dva teta ± 0,2 teta. U otelotvorenju, kristalni oblik ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 93 °C, 158 °C i 230 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži dva gubitka mase od 2,7% i 8,86% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
[0011] U otelotvorenju, kristalni oblik ima rendgensku difrakciju praškastog uzorka koja sadrži vrhove na 6,2, 10,4, 17,9, 19,2, 19,9 i 20,2 stepeni od dva teta ± 0,2 teta. U otelotvorenju, kristalni oblik ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 128 °C, 159 °C i 237 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 3,3% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik pokazuje povećanje mase od 3,4% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
[0012] U otelotvorenju, kristalni oblik ima rendgensku difrakciju praškastog uzorka koja sadrži vrhove na 6,7, 7,9, 10,7, 12,8, 17,1 i 23,7 stepeni od dva teta ± 0,2 teta. U otelotvorenju, kristalni oblik ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 113 °C i 181 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 4,1% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik pokazuje povećanje mase od 1% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
[0013] U otelotvorenju, kristalni oblik ima rendgensku difrakciju praškastog uzorka koja sadrži vrhove na 6,8, 8,0, 16,3 i 17,5 stepeni od dva teta ± 0,2 teta. U otelotvorenju, kristalni oblik ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 175 °C i 238 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 1% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C. U otelotvorenju, kristalni oblik pokazuje povećanje mase od 0,5% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 40% na 80% relativne vlažnosti.
[0014] Drugi aspekt pronalaska je amorfni oblik jedinjenja Formule I:
[0015] Treći aspekt pronalaska je farmaceutski sastav koji sadrži kristalni oblik prvog aspekta ili amorfni oblik drugog aspekta i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom otelotvorenju, sastav je formulisan za oralno davanje. U jednom otelotvorenju, sastav je formulisan kao jedan oblik doziranja.
[0016] Četvrti aspekt pronalaska je kristalni oblik prvog aspekta ili amorfni oblik drugog aspekta, za upotrebu u metodi za inhibiranje vezikularnog monoaminog transportera izoforme 2 kod subjekta.
[0017] Peti aspekt pronalaska je kristalni oblik prvog aspekta ili amorfni oblik drugog aspekta, za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma hiperkinetičkog poremećaja. U jednom otelotvorenju, hiperkinetički poremećaj je Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija, Turetov sindrom, distonija, hemibalizam, horeja, senilna horeja ili tikovi. U jednom otelotvorenju, hiperkinetički poremećaj je Hantingtonova bolest. U jednom otelotvorenju, hiperkinetički poremećaj je tardivna diskinezija. U jednom otelotvorenju, hiperkinetički poremećaj je Turetov sindrom. U jednom otelotvorenju, hiperkinetički poremećaj su tikovi.
[0018] Šesti aspekt pronalaska je postupak za pripremu kristalnog oblika prvog aspekta ili amorfnog oblika drugog aspekta, koji obuhvata korake:
(a) pripremanje kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i
(b) generisanje kristalnog oblika ili amorfnog oblika hlađenjem rastvora do druge temperature.
[0019] Sedmi aspekt pronalaska je postupak za pripremu kristalnog oblika prvog aspekta ili amorfnog oblika drugog aspekta, koji obuhvata korake:
(a) pripremanje rastvora jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi;
(b) formiranje kaše hlađenjem rastvora do druge temperature; i
(c) generisanje kristalnog oblika ili amorfnog oblika tretiranjem kaše sa jednim ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja.
[0020] U jednom otelotvorenju, ciklus grejanja i hlađenja se izvodi u temperaturnom opsegu od -50 do 120 °C. U jednom otelotvorenju, prva temperatura je od 20 do 200 °C. U jednom otelotvorenju, druga temperatura je od -100 do 100 °C. U jednom otelotvorenju, postupak dalje uključuje korak izolovanja kristalnog oblika ili amorfnog oblika. U jednom otelotvorenju, rastvarač se bira između: ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, nitro jedinjenje, heterocikl, voda i njihove smeše. U jednom otelotvorenju, rastvarač se bira između: acetonitril, 1,2-dihloroetan, DMF, 1,4-dioksan, metanol, 2-metoksietanol, MIBK, toluen, heptan, kumen, aceton, 1-butanol, MTBE, etanol, etil acetat, etil format, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, nitrometan, 1-propanol, IPA, MEK, THF, voda i njihove smeše.
OPIS
[0021] Ovde su date farmaceutski prihvatljive soli (S)-2-amino-3-metil-butirične kiseline (2R,3R,11bR) -3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar formule:
ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0022] Ovde je dat kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) Formule I:
ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0023] Takođe su ovde obezbeđeni Oblici I, II, III, IV, V i VI (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7, 11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat.
[0024] Ovde je dat postupak za dobijanje kristalnog oblika (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji sadrži rastvaranje (S)-(2R,3R,11bR) -3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u rastvaraču na prvoj temperaturi.
[0025] Ovde je dat farmaceutski sastav koji sadrži kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegovu izotopsku varijantu; ili njegov solvat.
[0026] Ovde je dat postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma hiperkinetičkog poremećaja, koji uključuje davanje ispitaniku farmaceutski prihvatljive soli (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ili njegova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0027] Ovde je dat postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma hiperkinetičkog poremećaja, koji uključuje davanje subjektu kristalnog oblika (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
KRATAK OPIS SLIKA
[0028]
Sl. 1 prikazuje primer difraktograma rendgenskog praška (XRP) uzorka (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ila2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u kristalnom Obliku I.
Sl. 2 prikazuje primerni termogram termogravimetrijske analize (TGA) (isprekidana linija) i difraktogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (puna linija) uzorka formule I u kristalnom Obliku I.
Sl. 3 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule I u kristalnom Obliku I.
SL. 4 prikazuju skenirajuće elektronski mikroskopske (SEM) fotografije čestica uzorka Formule I u Obliku I pri uvećanju od 500 (A); 2000 (B); i 5000 (C).
Sl. 5 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule I u kristalnom Obliku II. Sl. 6 prikazuje primer difraktograma diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (gornji grafikon) i termogravimetrijske analize (TGA) (donji grafikon) uzorka Formule I u kristalnom Obliku II.
Sl. 7 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule I u kristalnom Obliku II.
Sl. 8 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule I u kristalnom Obliku III. Sl. 9 prikazuje primerni termogram termogravimetrijske analize (TGA) (gornji grafikon) i difraktogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (donji grafikon) uzorka formule I u kristalnom Obliku II. Sl. 10 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule I u kristalnom Obliku IV. Sl. 11 prikazuje primerni termogram termogravimetrijske analize (TGA) (isprekidana linija) i difraktogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (puna linija) uzorka formule I u kristalnom Obliku IV. Sl. 12 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule I u kristalnom Obliku IV. Sl. 13 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule I u kristalnom Obliku V. Sl. 14 prikazuje primerni termogram termogravimetrijske analize (TGA) (isprekidana linija) i difraktogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (puna linija) uzorka formule I u kristalnom Obliku V.
Sl. 15 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule I u kristalnom Obliku V. Sl. 16 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule I u kristalnom Obliku VI. Sl. 17 prikazuje primerni termogram termogravimetrijske analize (TGA) (puna linija) i difraktogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (isprekidana linija) uzorka Formule I u kristalnom Obliku VI. Sl. 18 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule I u kristalnom Obliku VI. Sl. 19 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule I u amorfnom obliku. Sl. 20 prikazuje primer difraktograma rendgenskog praška (XRP) uzorka (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10dimetoksi-2,3,4,6,7,11b- heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ila 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) u kristalnom Obliku I.
Sl. 21 prikazuje primer difraktograma diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (gornji grafikon) i termogravimetrijske analize (TGA) (donji grafikon) uzorka Formule I u kristalnom Obliku I.
Sl. 22 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule II u kristalnom Obliku I.
Sl. 23 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule II u kristalnom Obliku II. Sl. 24 prikazuje primer difraktograma diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) (gornji grafikon) i termogravimetrijske analize (TGA) (donji grafikon) uzorka Formule I u kristalnom Obliku II.
Sl. 25 prikazuje primer Gravimetrijske sorpcije pare (GVS) uzorka Formule II u kristalnom Obliku II. Sl. 26 prikazuje primerni difraktogram rendgenskog praška (XRP) uzorka Formule II u amorfnom obliku.
[0029] Tačkaste i pune linije na Slikama imaju jedinu svrhu razlikovanja crteža i nisu namenjene značenju intenziteta signala.
DETALJNI OPIS
Definicije
[0030] Da bi se olakšalo razumevanje ovde izloženog obelodanjivanja, u nastavku su definisani brojni termini.
[0031] Generalno, nomenklatura koja se ovde koristi i ovde opisani laboratorijski postupci u organskoj hemiji, medicinskoj hemiji i farmakologiji su oni koji su dobro poznati i često se koriste u struci. Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste generalno imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti gde pripada ovo obelodanjivanje.
[0032] Termin "ispitanik" odnosi se na životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primata (npr., čoveka), kravu, svinju, ovcu, kozu, konja, psa, mačku, zeca, pacova ili miša. Pojmovi "ispitanik" i "pacijent" ovde se koriste naizmenično u referenci, na primer, na ispitanika sisara, kao što je humani ispitanik, u jednom otelotvorenju, čovek.
[0033] Kako se ovde koristi, "izotopski obogaćen" odnosi se na atom koji ima izotopski sastav, a ne prirodni izotopski sastav tog atoma. "Izotopski obogaćen" može se odnositi i na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopski sastav, a ne prirodni izotopski sastav tog atoma.
[0034] U vezi sa ovde datim jedinjenjima, kada se određeni atomski položaj označi kao da ima deuterijum ili "D", podrazumeva se da je količina deuterijuma na tom položaju znatno veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma, koja iznosi oko 0,015%. Položaj označen da ima deuterijum obično ima minimalni faktor izotopskog obogaćivanja od, u određenim otelotvorenjima, najmanje 1000 (15% ugradnje deuterijuma), najmanje 2000 (ulaganje 30% deuterijuma), najmanje 3000 (45% ugradnje deuterijuma), pri najmanje 3500 (52,5% ugradnje deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% ugradnje deuterijuma), pri najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (99,5% ugradnje deuterijuma) svaki određeni položaj deuterijuma.
[0035] Izotopsko obogaćivanje ovde obezbeđenih jedinjenja može se odrediti upotrebom konvencionalnih analitičkih postupaka koji su poznati prosečnom stručnjaku, uključujući masenu spektrometriju, spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance i kristalografiju.
[0036] Izotopsko obogaćivanje (na primer, deuteracija) farmaceutskih proizvoda za poboljšanje farmakokinetike („PK“), farmakodinamike („PD“) i profila toksičnosti prethodno je demonstrirano kod nekih klasa lekova. Vidite, na primer, Lijinsky i dr., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky i dr., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold i dr., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon i dr., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello i dr., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately i dr., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact.117: 191 (1999).
[0037] Izotopsko obogaćivanje leka može se koristiti, na primer, za (1) smanjenje ili uklanjanje neželjenih metabolita, (2) povećanje polu-raspada matičnog leka, (3) smanjenje broja doza potrebnih za postizanje željenog efekta, (4) smanjenje količine doze neophodne za postizanje željenog efekta, (5) povećanje stvaranja aktivnih metabolita, ako se oni formiraju, i/ili (6) smanjenje proizvodnju štetnih metabolita u određenim tkivima i/ili stvoriti efikasniji lek i/ili sigurniji lek za kombinovanu terapiju, bez obzira da li je kombinovana terapija namerna ili ne.
[0038] Zamena atoma za jedan od njegovih izotopa često će dovesti do promene brzine reakcije hemijske reakcije.
Ovaj fenomen poznat je pod nazivom Kinetički izotopski efekat ("KIE"). Na primer, ako se CH veza prekine tokom koraka određivanja brzine u hemijskoj reakciji (tj. koraka sa najvišom energijom prelaznog stanja), supstitucija deuterijuma za taj vodonik će prouzrokovati smanjenje brzine reakcije i proces će uspori. Ovaj fenomen poznat je pod nazivom Deuterijumski kinetički izotopski efekat ("DKIE"). (Videti npr., Foster i dr., Adv. Drug Res., vol.14, pp.1-36 (1985); Kushner i dr., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.77, pp.79-88 (1999)).
[0039] Veličina DKIE može se izraziti kao odnos između brzina date reakcije u kojoj se prekida veza C-H i iste reakcije gde je deuterijum supstituisan za vodonik. DKIE se može kretati od oko 1 (bez izotopskog efekta) do vrlo velikih brojeva, kao što je 50 ili više, što znači da reakcija može biti pedeset ili više puta, sporija kada je deuterijum zamenjen vodonikom. Visoke vrednosti DKIE mogu delimično biti posledica pojave poznate kao tunelovanje, koja je posledica principa nesigurnosti. Tunelovanje se pripisuje maloj masi atoma vodonika i javlja se zato što se prelazna stanja koja uključuju protone mogu ponekad stvoriti u odsustvu potrebne energije aktivacije. Budući da deuterijum ima veću masu od vodonika, statistički ima mnogo manju verovatnoću da prođe kroz ovaj fenomen.
[0040] Tricijum („T“) je radioaktivni izotop vodonika, koji se koristi u istraživanjima, fuzionim reaktorima, neutronskim generatorima i radiofarmaceutskim proizvodima. Tricijum je atom vodonika koji u jezgru ima 2 neutrona i ima atomsku težinu blizu 3. Prirodno se javlja u okruženju u vrlo niskim koncentracijama, najčešće kao T2O. Tricijum se polako raspada (polu-raspad= 12,3 godine) i emituje niskoenergetsku beta česticu koja ne može prodreti u spoljni sloj ljudske kože. Unutrašnja izloženost je glavna opasnost povezana sa ovim izotopom, ali mora se unositi u velikim količinama kako bi predstavljala značajan zdravstveni rizik. U poređenju sa deuterijumom, mora se unositi manja količina tricijuma pre nego što dostigne opasan nivo. Zamena tricijuma („T“) za vodonik rezultira još jačom vezom od deuterijuma i daje brojčano veće izotopske efekte. Slično tome, supstitucija izotopa za druge elemente, uključujući, ali bez ograničenja,<13>C ili<14>C za ugljenik,<33>S,<34>S ili<36>S za sumpor,<15>N za azot i<17>O ili<18>O za kiseonik, može dovesti do sličnog kinetičkog izotopskog efekta.
[0041] Na primer, DKIE je korišćen za smanjenje hepatotoksičnosti halotana pretpostavljajući ograničavanje proizvodnje reaktivnih vrsta kao što je trifluoroacetil hlorid. Međutim, ovaj postupak se možda neće primeniti na sve klase lekova. Na primer, ugradnja deuterijuma može dovesti do metaboličke promene. Koncept metaboličkog prebacivanja tvrdi da se ksenogeni, kada su odvojeni enzimima Faze I, mogu privremeno vezati i ponovo vezati u različitim konformacijama pre hemijske reakcije (npr., oksidacije). Ovu hipotezu potkrepljuju relativno velika veličina džepova vezivanja u mnogim enzimima Faze I i promiskuitetna priroda mnogih metaboličkih reakcija. Prebacivanje metabolizma potencijalno može dovesti do različitih proporcija poznatih metabolita kao i potpuno novih metabolita. Ovaj novi metabolički profil može dati veću ili manju toksičnost.
[0042] Životinjsko telo izražava različite enzime u svrhu uklanjanja stranih supstanci, poput terapijskih sredstava, iz svog cirkulacionog sistema. Primeri takvih enzima uključuju enzime citohrom P450 ("CYP"), esteraze, proteaze, reduktaze, dehidrogenaze i monoaminooksidaze, da bi reagovali sa stranim supstancama i pretvorili ih u polarnija međujedinjenja ili metabolite za bubrežno izlučivanje. Neke od najčešćih metaboličkih reakcija farmaceutskih jedinjenja uključuju oksidaciju veze ugljenik-vodonik (C-H) do ugljenik-kiseonika (C-O) ili ugljenik-ugljenik (C-C) pi-veze. Dobijeni metaboliti mogu biti stabilni ili nestabilni u fiziološkim uslovima i mogu imati bitno različite farmakokinetičke, farmakodinamičke i akutne i dugoročne profile toksičnosti u odnosu na matična jedinjenja. Za mnoge lekove takva oksidacija je brza. Stoga ovi lekovi često zahtevaju davanje višestrukih ili visokih dnevnih doza.
[0043] Stoga će izotopsko obogaćivanje na određenim položajima ovde obezbeđenog jedinjenja proizvesti KIE koji se detektuje i koji će uticati na farmakokinetički, farmakološki i/ili toksikološki profil ovde datog jedinjenja u poređenju sa sličnim jedinjenjem koje ima prirodni izotopski sastav.
[0044] Tricijum "izotopska varijanta" odnosi se na terapijsko sredstvo koje sadrži neprirodni udeo izotopa u jednom ili više atoma koji čine takvo terapijsko sredstvo. U određenim otelotvorenjima, "izotopska varijanta" terapijskog sredstva sadrži neprirodne proporcije jednog ili više izotopa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodonik (<1>H), deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), ugljenik-11 (<11>C), ugljenik-12 (<12>C), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-13 (<13>N), azot-14 (<14>N), azot-15 (<15>N), kiseonik-14 (<14>O), kiseonik-15 (<15>O), kiseonik-16 (<16>O), kiseonik-17 (<17>O), kiseonik-18 (<18>O), fluor-17 (<17>F), fluor-18 (<18>F), fosfor-31 (<31>P), fosfor-32 (<32>P), fosfor-33 (<33>P), sumpor-32 (<32>S), sumpor-33 (<33>S), sumpor-34 (<34>S), sumpor-35 (<35>S), sumpor-36 (<36>S), hlor-35 (<35>Cl), hlor-36 (<36>Cl), hlor-37 (<37>Cl), brom-79 (<79>Br), brom-81 (<81>Br), jod 123 (<123>I), jod-125 (<125>I), jod-127 (<127>I), jod-129 (<129>I), i jod-131 (<131>I). U određenim otelotvorenjima, "izotopska varijanta" terapijskog sredstva sadrži neprirodne proporcije jednog ili više izotopa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodonik (<1>H), deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), ugljenik-11 (<11>C), ugljenik-12 (<12>C), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-13 (<13>N), azot-14 (<14>N), azot-15 (<15>N), kiseonik-14 (<14>O), kiseonik-15 (<15>O), kiseonik-16 (<16>O), kiseonik-17 (<17>O), kiseonik-18 (<18>O), fluor-17 (<17>F), fluor-18 (<18>F), fosfor-31 (<31>P), fosfor-32 (<32>P), fosfor-33 (<33>P), sumpor-32 (<32>S), sumpor-33 (<33>S), sumpor-34 (<34>S), sumpor-35 (<35>S), sumpor-36 (<36>S), hlor-35 (<35>Cl), hlor-36 (<36>Cl), hlor-37 (<37>Cl), brom-79 (<79>Br), brom-81 (<81>Br), jod 123 (<123>I), jod-125 (<125>I), jod-127 (<127>I), jod-129 (<129>I), i jod-131 (<131>I).
[0045] Podrazumeva se da u terapijskom sredstvu bilo koji vodonik može biti<2>H, na primer, ili bilo koji ugljenik može biti<13>C, na primer, ili bilo koji azot može biti<15>N, na primer, ili bilo koji kiseonik može biti<18>O, na primer, gde je to izvodljivo prema oceni stručnjaka. U određenim otelotvorenjima, "izotopska varijanta" terapijskog sredstva sadrži neprirodne proporcije deuterijuma (D).
[0046] Termini „lečiti“, „lečenje“ i „tretman“ podrazumevaju ublažavanje ili ukidanje poremećaja, bolesti ili stanja ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem; ili ublažavanje ili iskorenjivanje uzroka samog poremećaja, bolesti ili stanja.
[0047] Termini „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ podrazumevaju postupak odlaganja i/ili sprečavanja nastanka poremećaja, bolesti ili stanja i/ili pratećih simptoma; sprečavanje da ispitanik stekne poremećaj, bolesti ili stanja; ili smanjenje rizika da ispitanik stekne poremećaj, bolest ili stanje.
[0048] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termini „upravljati“, „upravljanje“ i „menadžment“ odnose se na sprečavanje ili usporavanje napredovanja, širenje ili pogoršanje bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma. Blagotvorni efekti koje ispitanik proizilazi iz profilaktičkog i/ili terapijskog sredstva ne rezultiraju izlečenjem bolesti ili poremećaja. S tim u vezi, pojam „upravljanje“ obuhvata lečenje ispitanika koji je bolovao od određene bolesti u pokušaju da spreči ili minimizira ponavljanje bolesti.
[0049] Kako se ovde koristi, ublažavanje simptoma određenog poremećaja davanjem određenog farmaceutskog preparata odnosi se na bilo koje smanjenje, bilo trajno ili privremeno, trajno ili prolazno, koje se može pripisati ili povezano sa davanjem smeše.
[0050] Termin "poremećaj", kako se ovde koristi, namenjen je generalno sinonimima i koristi se naizmenično sa terminima "bolest", "sindrom" i "stanje" (kao u zdravstvenom stanju), što sve odražava abnormalno stanje ljudsko ili životinjsko telo ili jedan od njegovih delova koji narušava normalno funkcionisanje, tipično se manifestuje razlikovanjem znakova i simptoma.
[0051] Termin „terapeutski efikasna količina“ podrazumeva količinu jedinjenja koja je, kada se daje, dovoljna da spreči razvoj ili donekle ublaži jedan ili više simptoma poremećaja, bolesti ili stanja koje se leči. Termin "terapeutski efikasna količina" takođe se odnosi na količinu jedinjenja koja je dovoljna da izazove biološki ili medicinski odgovor biološkog molekula (npr., proteina, enzima, RNK ili DNK), ćelije, tkiva, sistema, životinje ili čoveka, za kojim traži istraživač, veterinar, lekar ili kliničar.
[0052] Kako se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, „profilaktički efikasna količina“ jedinjenja je količina dovoljna da spreči bolest ili poremećaj ili spreči njegovo ponavljanje. Profilaktički delotvorna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava, koja pružaju terapeutsku korist pri sprečavanju bolesti. Termin „profilaktički delotvorna količina“ može obuhvatati količinu koja poboljšava opštu profilaksu ili poboljšava profilaktičku delotvornost drugog profilaktičkog sredstva.
[0053] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač", "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens", "fiziološki prihvatljiv nosač" ili "fiziološki prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal, sastav ili nosač, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, rastvarač ili inkapsulirajući materijal. U jednom aspektu, svaka komponenta je „farmaceutski prihvatljiva“ u smislu da je kompatibilna sa ostalim sastojcima farmaceutske formulacije i pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenost ili drugih problema ili komplikacija, srazmerni razumnom odnosu koristi i rizika. Videti, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; Pharmaceutical Press: 2,012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th ed.; Rowe i dr., Eds.; The Pharmaceutical Press: 2,012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2,007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0054] Kao što se koristi u specifikaciji i pratećim patentnim zahtevima, neodređeni članovi "a" i "an" i određeni član "the" uključuju množinu kao i pojedinačne reference, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0055] Termin "oko" ili "približno" znači prihvatljivu grešku za određenu vrednost kako je utvrđeno od strane uobičajenog stručnjaka, što delimično zavisi od načina na koji se vrednost meri ili određuje. U određenim otelotvorenjima, termin "oko" ili "približno" znači u okviru 1, 2, 3 ili 4 standardne devijacije. U određenim otelotvorenjima, pojam "oko" ili "približno" znači u okviru 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% , 2%, 1%, 0,5% ili 0,05% date vrednosti ili opsega. U određenim otelotvorenjima, "oko" ili "približno" u odnosu na rendgenske difrakcije prahu dva-teta vrhovi znače unutar ± 0,2°.
[0056] Termini "aktivni sastojak" i "aktivna supstanca" odnose se na jedinjenje, koje se daje samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sastojaka, ispitaniku za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje jednog ili više simptoma poremećaja, bolest ili stanje. Kako se ovde koriste, "aktivni sastojak" i "aktivna supstanca" mogu biti optički aktivni izomer ili izotopska varijanta ovde opisanog jedinjenja.
[0057] Termin "anti-rastvarač" odnosi se na tečnost koja se dodaje rastvaraču radi smanjenja rastvorljivosti jedinjenja u tom rastvaraču, u nekim slučajevima, što rezultira taloženjem jedinjenja.
[0058] Termini "lek", "terapeutsko sredstvo" i "hemoterapeutsko sredstvo" odnose se na jedinjenje ili njegov farmaceutski sastav, koji se daje ispitaniku za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje jednog ili više simptoma poremećaja, bolesti, ili uslov.
[0059] Termin "rastvarač" odnosi se na kompleks ili agregat koji čine jedan ili više molekula rastvorene supstance, npr., ovde dato jedinjenje i jedan ili više molekula rastvarača, koji su prisutni u stehiometrijskoj ili nestehiometrijskoj količini. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i sirćetnu kiselinu. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je farmaceutski prihvatljiv. U jednom otelotvorenju, kompleks ili agregat je u kristalnom obliku. U još jednom otelotvorenju, kompleks ili agregat je u nekristalnom obliku. Tamo gde je rastvarač voda, solvat je hidrat. Primeri hidrata uključuju, ali nisu ograničeni na, hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat i pentahidrat.
[0060] Termin "kristalni oblik" jedinjenja može se odnositi na bilo koji kristalni oblik jedinjenja kao slobodnu kiselinu, jedinjenje kao slobodnu bazu, kao adicionu sol kiseline u jedinjenju, bazna adiciona sol jedinjenja, kompleks jedinjenje, rastvarač (uključujući hidrat) jedinjenja ili ko-kristalno jedinjenje. Termin "čvrsti oblik" jedinjenja može se odnositi na bilo koji kristalni oblik jedinjenja ili bilo koji amorfni oblik jedinjenja kao slobodnu kiselinu, jedinjenje kao slobodnu bazu, kao kiselu adicionu so jedinjenja, baznu adicionu so jedinjenja, kompleks jedinjenja, ili rastvarač (uključujući hidrat) jedinjenja, ili ko-precipitaciju jedinjenja. U mnogim slučajevima, termini „kristalni oblik“ i „čvrsti oblik“ mogu se odnositi na one koji su farmaceutski prihvatljivi, uključujući, na primer, one od farmaceutski prihvatljivih adicionih soli, farmaceutski prihvatljivih kompleksa, farmaceutski prihvatljivih rastvarača, farmaceutski prihvatljivih ko-kristala, i farmaceutski prihvatljive ko-precipitacije.
[0061] Termin „stereotipno“ odnosi se na ponavljano ponašanje koje se ponavlja sa blagim varijacijama ili, ređe, kao složeni niz pokreta.
[0062] Termin "hiperkinetički poremećaj" ili "hiperkinetički poremećaj pokreta" ili "hiperkinezija" odnosi se na poremećaje ili bolesti koje karakterišu prekomerni, abnormalni, nehotični pokreti. Ovi poremećaji uključuju, ali se ne ograničavaju na Hantingtonovu bolest, kasnu diskineziju, Turetov sindrom, distoniju, hemibalizam, horeju, senilnu horeu ili tikove.
[0063] Termin „neurološki poremećaj“ ili „neurološka bolest“ uključuje, ali nije ograničen na hiperkinetički poremećaj, bipolarni poremećaj, veliki depresivni poremećaj, anksioznost, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje, demenciju, depresiju, nesanicu, psihozu, post-traumatski stresni poremećaj, zloupotrebljavanje supstance, diskineziju Parkinsonove bolesti izazvane levodopom, poremećaji kretanja ili opozicioni prkosan poremećaj.
[0064] Termin "tardivni sindrom" obuhvata, ali nije ograničen na tardivnu diskineziju, tardivnu distoniju, tardivnu akatiziju, tardivni tik, mioklonus, tremor i sindrom retrakcije.
[0065] Izraz "VMAT2" odnosi se na humani vezikularni monoaminski transporter izoform 2, integralni membranski protein koji deluje na transport monoamina, posebno neurotransmitera kao što su dopamin, norepinefrin, serotonin i histamin, iz ćelijskog citosola u sinaptičke vezikule.
[0066] Termin „VMAT2 posredovani poremećaj“ odnosi se na poremećaj koji se karakteriše abnormalnom aktivnošću VMAT2 ili aktivnošću VMAT2 koja, kada se modulira, dovodi do poboljšanja drugih abnormalnih bioloških procesa. VMAT2-posredovani poremećaj može biti u potpunosti ili delimično posredovan modulacijom VMAT2. Konkretno, VMAT2 posredovani poremećaj je onaj kod kojeg inhibicija VMAT2 rezultira nekim efektom na osnovni poremećaj, npr., davanje VMAT2 inhibitora dovodi do određenog poboljšanja kod barem nekih pacijenata koji se leče.
[0067] Termin "inhibitor VMAT2", "inhibiranje VMAT2" ili "inhibicija VMAT2" odnosi se na sposobnost ovde predstavljenog jedinjenja da menja funkciju VMAT2. Inhibitor VMAT2 može blokirati ili smanjiti aktivnost VMAT2 formiranjem reverzibilne ili ireverzibilne kovalentne veze između inhibitora i VMAT2 ili stvaranjem nekovalentno vezanog kompleksa. Takva inhibicija može se manifestovati samo na određenim tipovima ćelija ili može biti zavisna od određenog biološkog događaja. Termin „inhibitor VMAT2“, „inhibiranje VMAT2“ ili „inhibicija VMAT2“ takođe se odnosi na promenu funkcije VMAT2 smanjenjem verovatnoće da se kompleks formira između VMAT2 i prirodnog supstrata. U nekim otelotvorenjima, modulacija VMAT2 može se proceniti korišćenjem postupka opisanog u WO 2005/077946; WO 2008/058261; EP 1,716,145; Kilbourn i dr., European Journal of Pharmacology 1995, (278), 249-252; Lee i dr., J. Med. Chem. , 1996, (39), 191-196; Scherman i dr., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36; Kilbourn i dr., Synapse 2002, 43(3), 188-194; Kilbourn i dr., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68; i Erickson i dr., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 277-87.
[0068] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na bilo koju so ovde datog jedinjenja koja zadržava svoja biološka svojstva i koja nije toksična ili na drugi način nepoželjna za farmaceutsku upotrebu. Takve soli mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih suprotnih jona dobro poznatih u tehnici. Takve soli uključuju, ali nisu ograničene na: (1) kiselinske adicione soli formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, fosforna, sumporna, sirćetna, trifluorosirćetna, trihlorosirćetna, propionska, heksanska, ciklopentilpropionska, glikolna, glutarična, piruvinska, mlečna, malonska, jantarna, sorbinska, askorbinska, jabučna, maleinska, fumarna, vinska, sirćetna, benzoeva, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoeva, pikrinska, cimetna, mandelinska, ftalna, laurinska, metansulfonska, etansulfonska, 1,2-etan-disulfonska, 2-hidroksietan-sulfonska, benzensulfonska, 4-hlorobenzensulfonska, 2-naftalensulfonska, 4-toluensulfonska, kamforna, kamforsulfonska, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna, glukoheptonska, 3-fenilpropionska, trimetilsirćetna, terc-butilsirćetna, lauril sumporna, glukonska, benzoeva, glutaminska, hidroksinaftojska, salicilna, stearinska, cikloheksilsulfamska, kininska, mukonska kiselina i slične kiseline; ili (2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili (a) zamenjen metalnim jonom, npr,. jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom ili jonom aluminijuma ili hidroksidima alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, litijum, cink i barijum hidroksid, amonijak ili (b) koordinate sa organskom bazom, kao što su alifatski, aliciklični ili aromatični organski amini, kao što su amonijak, metilamin, dimetilamin, dietilamin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilendiamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilen-diamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, N-metilglukamin piperazin, tris(hidroksimetil)-aminometan, hidroksimetilamin, tetrametilmetil, tetrametil.
[0069] Farmaceutski prihvatljive soli dalje uključuju samo kao primer i bez ograničenja natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično, a kada jedinjenje sadrži osnovnu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohalogenidi, npr. hidrohlorid i hidrobromid, sulfat, fosfat, sulfamat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, trihloroacetat, propionat, heksanoat, ciklopentilpropionat, glikolat, glutarat, piruvat, laktat, malonat, sukcinat, sorbat, askorbat, malat, citrat, maleat benzoat, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoat, pirat, cinamat, mandelat, ftalat, laurat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat, 1,2-etandisulfonat, 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), 4-hlorobenzensulfonat, 2-naftalensulfonat, 4-toluensulfonat, kamforat, kamforsulfonat, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilat, glukoheptonat, 3-fenilpropionat, trimetilacetat, terc-butilacetat, lauril sulfat, glukonat, benzoat, glutamat, hidroksinaftoat, salicilat, stearat, cikloheksilsulfamat, kvinat i slično.
[0070] Termin „aminokiselina“ odnosi se na prirodne i sintetičke α, β, γ ili δ aminokiseline i uključuje, ali nije ograničen na, aminokiseline koje se nalaze u proteinima, tj. fenilalanin, triptofan, prolin, serin, treonin, cistein, tirozin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lizin, arginin i histidin. U jednom otelotvorenju, aminokiselina je u L-konfiguraciji. Alternativno, aminokiselina može biti derivat alanil, valinil, leucinil, izolevcinil, pirolinil, fenilalaninil, triptofanil, metioninil, glicinil, serinil, treoninil, cisteinil, tirozinil, asparaginil, glutaminil, aspartoil, glutaroil, lizinil, argininil, histidinil, β-alanil, β-valinil, β-leucinil, β-izoleucinil, β-prolinil, β-fenilalaninil, βtriptofanil, β-metioninil, β-glicinil, β-serinil, β-treoninil, β-cisteinil, β-tirozinil, β-asparaginil, β-glutaminil, βaspartoil, β-glutaroil, β-lizinil, β-argininil ili β-histidinil.
Čvrsti oblici
[0071] U jednom otelotvorenju, ovde su date farmaceutski prihvatljive soli (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estera ili njihova izotopska varijanta. (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ester ima strukturu Formule:
[0072] Jedinjenje (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ester, poznat i kao valbenazin, može se pripremiti prema patentu SAD br.8,039,627 i 8,357,697.
1
Valbenazin ditozilat
[0073] U još jednom otelotvorenju, ovde obezbeđen je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) ili njihova izotopska varijanta ili njen solvat Formule I:
[0074] Kristalni oblici kao što su ovde prikazani (npr., Formule I) mogu se okarakterisati korišćenjem brojnih postupaka poznatih stručnjaku, uključujući rendgensku difrakciju monokristala, difrakciju rendgenskih zraka u prahu (XRPD), mikroskopiju (npr., skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM)), termička analiza (npr., diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termička gravimetrijska analiza (TGA) i mikroskopija vruće faze i spektroskopija (npr., infracrvena, Raman, čvrsta nuklearna magnetna rezonanca). Veličina čestica i raspodela veličine mogu se odrediti konvencionalnim postupcima, poput tehnike laserskog rasipanja svetlosti. Čistoća kristalnih oblika ovde obezbeđenih može se odrediti standardnim analitičkim metodama, poput tankoslojne hromatografije (TLC), gel elektroforeze, gasne hromatografije, tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) i masene spektrometrije (MS).
Valbenazin ditozilat Oblik I
[0075] U još jednom otelotvorenju, ovde obezbeđen je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njihova izotopska varijanta ili njen solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik I.
[0076] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik I (S)-(2R,3R,1bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3, 17,9 i 19,7°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3, 17,9 i 19,7°. U drugom otelotvorenju, kristalni Oblik I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3 i 19,7°. U drugom otelotvorenju, kristalni Oblik I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije kao što je prikazano na Sl.1.
[0077] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,3° i približno 19,7°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 17,9° i približno 19,7°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 17,9°, približno 19,7° i približno 22,7°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 15,6°, približno 17,9°, približno 19,7° i približno 22,7°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 15,6°, približno 16,6°, približno 17,9°, približno 19,7° i približno 22,7°.
[0078] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima DSC termogram koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 240 °C i vrhom na oko 243 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.2. U otelotvorenju, kristalni Oblik I ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase manji od oko 0,4% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I ima TGA termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.2.
[0079] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I pokazuje porast mase od oko 1% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 95% relativne vlažnosti. U određenim otelotvorenjima masa dobijena adsorpcijom gubi se kada se relativna vlažnost (RH) smanji na oko 0% RH. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I pokazuje gravimetrijski prikaz sistema pare u osnovi kao što je prikazano na Sl.3. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 25 °C i oko 60% relativne vlažnosti. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 25 °C i oko 60% relativne vlažnosti tokom oko 24 meseca. Takođe u drugom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 25 °C i oko 60% relativne vlažnosti tokom oko 3 meseca. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 25 °C i oko 92% relativne vlažnosti. U drugom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 40 °C i oko 75% relativne vlažnosti. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 40 °C i oko 75% relativne vlažnosti tokom oko 6 meseca. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I je stabilan pri izlaganju na oko 40 °C i oko 75% relativne vlažnosti tokom oko 3 meseca.
[0080] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule I u Obliku I ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina soli formule I. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika I.
[0081] U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima rastvorljivost u vodi oko 17,58, oko 18,58, oko 19,58, oko 26,75, oko 26,87, oko 26,96, oko 27,06, oko 27,75, oko 27,87, oko 27,97, oko 28,06, oko 28,75, oko 28,87, oko 28,97, oko 29,06, oko 27,45, oko 28,45, oko 29,45, oko 30,61, oko 31,61, oko 32,61, oko 32,17, oko 32,98, oko 33,17, oko 33,98, oko 34,17, oko 34,35, oko 34,98, oko 35,35, oko 36,35 mg/mL. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima rastvorljivost u vodi oko 31,61 i oko 33,17 pri približno pH 1,2; oko 28,45 i oko 27,97 pri približno pH 3; oko 28,06 i oko 27,77 pri približno pH 4; oko 18,58 i oko 27,87 pri približno pH 5; oko 33,98 i oko 35,35 pri približno pH 6,8.
[0082] U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ne sme sadržati više od oko 0,1%, ne više od oko 0.11 %, ne više od oko 0,12%, ne više od oko 0,13%, ne više od oko 0,14%, ne više od oko 0,15%, ne više od oko 0,16%, ne više od oko 0,17%, ne više od oko 0,18%, ne više od oko 0,19%, ne više od oko 0,2%, ne više od oko 0,21 %, ne više od oko 0,22%, ne više od oko 0,23%, ne više od oko 0,24%, ne više od oko 0,25%, ne više od oko 0,26%, ne više od oko 0,27%, ne više od oko 0,28%, ne više od oko 0,29%, ne više od oko 0,3%, ne više od oko 0,31 %, ne više od oko 0,32%, ne više od oko 0,33%, ne više od oko 0,34%, ne više od oko 0,35%, ne više od oko 0,36%, ne više od oko 0,37%, ne više od oko 0,38%, ne više od oko 0,39%, ne više od oko 0,4%, ne više od oko 0,5%, ne više od oko 0,6%, ne više od oko 0,7%, ne više od oko 0,8%, ne više od oko 0,9%, ne više od oko 1 %, ne više od oko 2%, ne više od oko 3%, ne više od oko 4%, ili ne više od oko 5% vode po masi.
[0083] U nekim otelotvorenjima Oblik I se može okarakterisati analizom čestica. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika I sadrži čestice koje imaju morfologiju romboidnog kristala. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika I sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika I sadrži čestice oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika I sadrži čestice oko 69,39, oko 56,22, oko 34,72, oko 17,84, oko 10,29 µM dužine.
Valbenazin ditozilat Oblik II
[0084] U još jednom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik II.
[0085] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik II (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 5,7, 15,3 i 22,5°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 5,7, 15,3 ili 22,5°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 5,7 i 15,3°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 5,7°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik II (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.5.
[0086] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od 5,7 i 15,3°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 5,7°, približno 15,3° i približno 22,5°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 5,7°, približno 14,2 °, približno 15,3° i približno 22,5°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 5,7°, približno 14,2 °, približno 15,3°, približno 15,9° i približno 22,5°. U još nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 5,7°, približno 14.2 °, približno 15,3°, približno 15.9°, približno 18.6° i približno 22,5°.
[0087] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima DSC termogram koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 143 °C i vrhom od oko 155 °C; i još jedan endotermni događaj sa početnom temperaturom na oko 232 °C i vrhom na oko 235 °C.
[0088] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.6. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA) koji sadrži gubitak mase od oko 2,2% kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 140 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II ima TGA grafik u osnovi kako je prikazano na Sl.6.
[0089] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II pokazuje porast mase od oko 0,5% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 95% relativne vlažnosti. U određenim otelotvorenjima masa dobijena adsorpcijom gubi se kada se relativna vlažnost (RH) smanji na oko 0% RH. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II pokazuje gravimetrijski prikaz sistema pare u osnovi kao što je prikazano na Sl. 7. U nekim otelotvorenjima, Oblik II je u osnovi nehigroskopski. U određenim otelotvorenjima, XRPD uzorak materijala Oblika II je u osnovi nepromenjen nakon analize adsorpcije/desorpcije. U nekim otelotvorenjima, Oblik II je stabilan u odnosu na vlažnost. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II ima rastvorljivost u vodi od oko 18,5 mg/mL pri pH 5,1.
[0090] U nekim otelotvorenjima Oblik II se može okarakterisati analizom čestica. U određenim otelotvorenjima, uzorak Oblika II sadrži čestice koje imaju morfologiju letve sa dva prelamanja. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika II sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika II sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika II sadrži čestice dužine oko 100 µM.
[0091] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule I u Obliku II može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina soli formule I. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika II.
Valbenazin ditozilat Oblik III
[0092] U još jednom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik III.
[0093] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik III (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika III od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3, 18,3, 18,9, 19,8 i 20,4°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika III od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-
1
metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3, 18,3, 18,9, 19,8 i 20,4°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika III od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3, 18,3 i 19,8°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika III od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,3°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik III (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.8.
[0094] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,3° i približno 19,8°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 18,3° i približno 19,8°. U još nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 18.3°, približno 19,8° i približno 20,4°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 18.3°, približno 18,9°, približno 19.8° i približno 20,4°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 15.3°, približno 18,3°, približno 18.9°, približno 19.8° i približno 20,4°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,3°, približno 15.3°, približno 18,3°, približno 18.9°, približno 19.8°, približno 20.4° i približno 24,1°.
[0095] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik III ima DSC termogram koji sadrži endotermne događaje sa vršnim temperaturama od oko 93 °C, 158 °C i oko 230 °C.
[0096] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik III ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.9. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik III ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA) koji sadrži dva gubitka mase od oko 2,7% i oko 8,86% kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 140 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik III ima TGA grafik u osnovi kako je prikazano na Sl.9.
[0097] U nekim otelotvorenjima Oblik III se može okarakterisati analizom čestica. U određenim otelotvorenjima, uzorak Oblika III sadrži čestice koje imaju morfologiju letve sa dva prelamanja. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika III sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika III sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine.
[0098] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule I u Obliku III može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina soli formule I. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika III.
Valbenazin ditozilat Oblik IV
[0099] U drugom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik IV.
[0100] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika IV od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,2, 10,4, 17,9, 19,2, 19,9 i 20,2°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika IV od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,2, 10,4, 17,9, 19,2, 19,9 i 20,2°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika IV od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6.2° i približno 20,2°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika IV od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,2°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.10.
[0101] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik IV ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,2° i približno 20,2°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,2°, približno 10,4° i približno 20,2°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,2°, približno 10.4°, približno 17,9° i približno 20,2°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,2°, približno 10.4°, približno 17,9°, približno 19.2° i približno 20,2°. U još nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,2°, približno 10.4°, približno 17,9°, približno 19.2°, približno 19.9° i približno 20,2°.
[0102] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima DSC termogram koji sadrži endotermne događaje sa vršnim temperaturama od oko 128 °C, 159 °C i oko 237 °C.
[0103] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik IV ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.11. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik IV ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA) koji sadrži gubitak mase od oko 3,3% kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 140 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik IV ima TGA grafik u osnovi kako je prikazano na Sl.11.
[0104] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV pokazuje porast mase od oko 3,4% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 95% relativne vlažnosti. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik IV pokazuje porast mase od oko 1,6% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 40% na oko 95% relativne vlažnosti. U određenim otelotvorenjima masa dobijena adsorpcijom gubi se kada se relativna vlažnost (RH) smanji na oko 0% RH. U nekim otelotvorenjima, 1,8% mase se gubi kada se relativna vlažnost smanji između oko 40 i 0% RH. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik IV pokazuje gravimetrijski sistem pare u osnovi kao što je prikazano na Sl.
12. U određenim otelotvorenjima, XRPD uzorak materijala Oblika IV je u osnovi nepromenjen nakon analize adsorpcije/desorpcije. U nekim otelotvorenjima, Oblik IV je stabilan u odnosu na vlažnost. U određenim otelotvorenjima, Oblik IV je u osnovi stabilan. U još jednom otelotvorenju, Oblik IV se pretvara u Oblik I nakon izlaganja sistemu rastvarača koji sadrži, na primer, smeše acetonitrila/vode na 30 °C oko 2 dana. U još jednom otelotvorenju, Oblik IV se pretvara u Oblik I nakon ponovnog nanošenja suspenzije uzorka Oblika IV na sobnoj temperaturi u acetonitrilu. U još jednom otelotvorenju, Oblik IV prelazi u Oblik I zagrevanjem na oko 230 °C.
[0105] U nekim otelotvorenjima Oblik IV se može okarakterisati analizom čestica. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika IV sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika IV sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine.
[0106] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule I u Obliku IV može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina soli formule I. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika IV.
Valbenazin ditozilat Oblik V
[0107] U drugom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik V.
[0108] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik V (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika V od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,7, 7,9, 10,7, 12,8, 17,1 i 23,7°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika V od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,7, 7,9, 10,7, 12,8, 17,1 ili 23,7°. U određenim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika V od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod
1
uglovima od dva teta od približno 6,7 i 7,9°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika V od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,7°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik V (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.13.
[0109] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik V ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,7° i približno 7,9°. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7,9° i približno 23,7°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7,9°, približno 17,1° i približno 23,7°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7,9°, približno 15,8°, približno 17,1° i približno 23,7°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7,9°, približno 15,8°, približno 17,1°, približno 21,5° i približno 23,7°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7.9°, približno 15,8°, približno 16,0°, približno 17,1°, približno 21,5° i približno 23,7°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7,9°, približno 15,8°, približno 16,0°, približno 17,1°, približno 21,5° i približno 23,7°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,7°, približno 7.9°, približno 12,8°, približno 15,8°, približno 16,0°, približno 17,1°, približno 21,5° i približno 23,7°.
[0110] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima DSC termogram koji sadrži endotermne događaje sa vršnim temperaturama od oko 113 °C i oko 181 °C.
[0111] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik V ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.14. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik V ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA) koji sadrži gubitak mase od oko 4,1% kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 140 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik V ima TGA grafik u osnovi kako je prikazano na Sl.14.
[0112] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik V ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik V pokazuje porast mase od oko 1% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 10% na oko 95% relativne vlažnosti. U određenim otelotvorenjima masa dobijena adsorpcijom gubi se kada se relativna vlažnost (RH) smanji na oko 0% RH. U određenim otelotvorenjima, 1,2% mase se gubi kada se relativna vlažnost smanji između oko 20 i 0% RH. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik V pokazuje gravimetrijski prikaz sistema pare u osnovi kao što je prikazano na Sl. 15. U određenim otelotvorenjima, XRPD uzorak materijala Oblika V je u osnovi nepromenjen nakon analize adsorpcije/desorpcije. U određenim otelotvorenjima, Oblik V je u osnovi stabilan. U još jednom otelotvorenju, Oblik V prelazi u Oblik VI zagrevanjem između oko 110 °C i oko 140 °C.
[0113] U nekim otelotvorenjima Oblik V se može okarakterisati analizom čestica. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika V sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika V sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine.
[0114] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule I u Obliku V može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina soli formule I. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika V.
Valbenazin ditozilat Oblik VI
[0115] U drugom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik VI.
[0116] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika VI od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od
1
približno 6,8, 8,0, 16,3 i 17,5°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika VI od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I)uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,8, 8,0, 16,3 ili 17,5°. U određenim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika VI od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,8 i 8,0°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika VI od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 6,8°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.16.
[0117] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik VI ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 6,8° i približno 8,0°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,8°, približno 5,4° i približno 8,0°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,8°, približno 5,4° i približno 8,0° i približno 17,5°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,8°, približno 5,4°, približno 8,0°, približno 16,3° i približno 17,5°. U još nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 6,8°, približno 5.4°, približno 8,0°, približno 16,3°, približno 17,5° i približno 18,7°.
[0118] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima DSC termogram koji sadrži endotermne događaje sa vršnim temperaturama od oko 175 °C i oko 238 °C.
[0119] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik VI ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.17. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik VI ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA) koji sadrži gubitak mase od oko 1% kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 140 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik V ima TGA grafik u osnovi kako je prikazano na Sl.17.
[0120] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI pokazuje porast mase od oko 3,1% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 90% relativne vlažnosti. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI pokazuje porast mase od oko 0,5% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 40% na oko 80% relativne vlažnosti. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik VI pokazuje porast mase od oko 3,1% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 80% na oko 90% relativne vlažnosti. U određenim otelotvorenjima masa dobijena adsorpcijom ne gubi se kada se relativna vlažnost (RH) smanji na oko 0% RH. U određenim otelotvorenjima, 1,2% mase se gubi kada se relativna vlažnost smanji između oko 90 i 15% RH. U određenim otelotvorenjima, 2,0% mase se gubi kada se relativna vlažnost smanji između oko 15 i 0% RH. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik VI pokazuje gravimetrijski prikaz sistema pare u osnovi kao što je prikazano na Sl. 18. U određenim otelotvorenjima, XRPD uzorak materijala Oblika VI je u osnovi promenjen nakon analize adsorpcije/desorpcije. U još jednom otelotvorenju, Oblik VI se pretvara u Oblik V nakon izlaganja gravimetrijskoj analizi sorpcije pare.
[0121] U nekim otelotvorenjima Oblik VI se može okarakterisati analizom čestica. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika VI sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika VI sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine.
[0122] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule I u Obliku VI može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina soli formule I. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika VI.
[0123] U drugom otelotvorenju, kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat su amorfni; Amorfni oblici imaju rendgenski uzorak difrakcije praška u osnovi kao što je prikazano na Sl.19, kome nedostaju karakteristični XRP difrakcioni pikovi za čestice Oblika I i/ili Oblika II, do Oblika VI. U jednom otelotvorenju, amorfni oblik Formule I može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% do težina kiseline Formule I. Amorfni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% po masi kristalnog Oblika V.
1
Valbenazin dihidrohlorid
[0124] Ovde je dat kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat Formule II:
Valbenazin dihidrohlorid Oblik I
[0125] U drugom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik I.
[0126] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 7,2, 9,2 i 18,0°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika I od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 7,2, 9,2 i 18,0°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika I od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 7,2 i 9,2°. U drugim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije praška Oblika I od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula I) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 7,2°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.20.
[0127] U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ili Formula II ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 7,2° i približno 9,2°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblika I Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 7,2°, približno 9,2 ° i približno 18,0°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 7,2°, približno 9,2°, približno 18,0° i približno 20,8°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 7,2°, približno 9,2°, približno 18,0°, približno 20,8° i približno 25,9°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 7,2°, približno 9.2°, približno 18,0°, približno 20,8°, približno 22,5° i približno 25,9°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 7,2°, približno 9,2°, približno 12,7°, približno 18,0°, približno 20,8°, približno 22,5° i približno 25,9°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 7,2°, približno 9,2°, približno 12,7°, približno 18,0°, približno 20,8°, približno 22,5°, približno 24,0° i približno 25,9°.
[0128] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I ima DSC termogram koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 240°C i vrhom od oko 250 °C.
[0129] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I Formule II ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.21. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I Formule II ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA), kako je prikazano na Sl.21.
1
[0130] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik I Formule II ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik I pokazuje porast mase od oko 14% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 90% relativne vlažnosti. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I Formule II pokazuje gravimetrijski prikaz sistema pare u osnovi kao što je prikazano na Sl.22. U određenim otelotvorenjima, XRPD obrazac Oblika I Formule II se bitno menja nakon analize adsorpcije/desorpcije. U još jednom otelotvorenju, Oblik I Formule II prelazi u Oblik II nakon skladištenja na oko 25 °C i oko 92% relativne vlažnosti tokom oko 7 dana. U još jednom otelotvorenju, Oblik I Formule II prelazi u Oblik II nakon skladištenja na oko 40 °C i oko 75% relativne vlažnosti tokom oko 7 dana. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik I Formule II ima rastvorljivost u vodi iznad 90 mg/mL pri pH 4,1.
[0131] U nekim otelotvorenjima Oblik I Formule II se može okarakterisati analizom čestica. U određenim otelotvorenjima, uzorak Oblika II sadrži čestice koje imaju morfologiju letve sa dva prelamanja. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika I Formule II sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika I Formule II sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika I Formule II sadrži čestice dužine oko 150 µM.
[0132] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule II u Obliku I može sadržati ne manje od oko 95%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od oko 99,5% mase soli Formule II. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% mase kristalnog Oblika I.
Valbenazin dihidrohlorid Oblik II
[0133] U drugom otelotvorenju, je kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat; pri čemu je kristalni oblik Oblik II.
[0134] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik II (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ima obrazac rendgenske difrakcije. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 4,8, 13,3 i 24,9°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 4,8, 13,3 i 24,9°. U nekim otelotvorenjima, obrazac rendgenske difrakcije Oblika II od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) uključuje XRP difrakcioni vrh pod uglovima od dva teta od približno 4,8°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblik II (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski kao što je prikazano na Sl.23.
[0135] U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik II ili formula II ima jedan ili više karakterističnih XRP difrakcionih pikova pod uglovima od dva teta od približno 4,8° i približno 24,9°. U određenim otelotvorenjima, kristalni Oblika II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,8°, približno 13,3° i približno 24,9°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,8°, približno 13.3°, približno 14,1° i približno 24,9°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,3°, približno 4,8°, približno 13,3°, približno 14,1° i približno 24,9°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,3°, približno 4.8°, približno 13,3°, približno 14.1°, približno 18.4° i približno 24,9°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,3°, približno 4.8°, približno 8,7°, približno 13.3°, približno 14.1°, približno 18.4° i približno 24,9°. U drugim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,3°, približno 4.8°, približno 8,4°, približno 8.7°, približno 13.3°, približno 14.1°, približno 18,4° i približno 24,9°. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije XRP pod uglovima od dva teta od približno 4,3°, približno 4.8°, približno 8,4°, približno 8.7°, približno 13.3°, približno 14.1°, približno 14,6°, približno 18,4° i približno 24,9°.
[0136] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II ima DSC termogram koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 80 °C i vrhom od oko 106 °C.
1
[0137] U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II Formule II ima DSC termogram u osnovi kako je prikazano na Sl. 24. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II Formule II ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize (TGA) koji sadrži gubitak mase od oko 10% kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 100 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II Formule II ima TGA termogram u osnovi kako je prikazano na Sl.24.
[0138] U različitim otelotvorenjima, kristalni Oblik II Formule II ima grafički prikaz gravimetrijskog sistema pare (GVS). U nekim otelotvorenjima, kristalni Oblik II pokazuje gubitak mase od oko 12% kada je izložen smanjenju relativne vlažnosti sa oko 75% na oko 0% relativne vlažnosti. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II Formule II pokazuje gravimetrijski prikaz sistema pare u osnovi kao što je prikazano na Sl.25. U određenim otelotvorenjima, Oblik II je u osnovi stabilan. U još jednom otelotvorenju, Oblik II pretvara se u Oblik I nakon zagrevanja. U još jednom izvođenju, Oblik II Formule II pretvara se u amorfni materijal zagrevanjem na temperaturama iznad oko 160 °C. U još jednom otelotvorenju, kristalni Oblik II Formule II ima rastvorljivost u vodi iznad 67 mg/mL pri pH 4,1.
[0139] U nekim otelotvorenjima Oblik II Formule II se može okarakterisati analizom čestica. U još jednom otelotvorenju, uzorak Oblika II Formule II sadrži čestice od oko 100, oko 90, oko 80, oko 70, oko 60, oko 50, oko 40, oko 30, oko 20, oko 10, oko 5 µM dužine. U nekim otelotvorenjima, uzorak Oblika II Formule II sadrži čestice oko 100, oko 70, oko 60, oko 40, oko 20, oko 10 µM dužine.
[0140] U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik Formule II u Obliku II može sadržati ne manje od oko 95%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od oko 99,5% mase soli Formule II. Kristalni oblik takođe može sadržati ne manje od oko 90%, ne manje od oko 95%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 99% ili ne manje od 99,5% mase kristalnog Oblika II.
[0141] U drugom otelotvorenju, kristalni oblik (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II) ili njegova izotopska varijanta ili njegov solvat su amorfni; Amorfni oblici imaju rendgenski uzorak difrakcije praška u osnovi kao što je prikazano na Sl.26, kome nedostaju karakteristični XRP difrakcioni pikovi za čestice Oblika I i/ili Oblika II Formule II. U jednom otelotvorenju, amorfni oblik Formule II može sadržati ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više nego oko 97%, ni manje ni više nego oko 98%, ne manje od oko 99% ili ni manje ni više od oko 99,5% masenog udela soli Formule II. Amorfni oblik takođe može da sadrži ni manje ni više od oko 90%, ni manje ni više od oko 95%, ni manje ni više od oko 98%, ni manje ni više od oko 99% ili ni manje ni više nego 99,5 masenih % amorfnog oblika Formule II.
[0142] Treba razumeti da se numeričke vrednosti vrhova difrakcionih uzoraka rendgenskog zraka mogu malo razlikovati od jedne mašine do druge ili od jednog uzorka do drugog, tako da navedene vrednosti ne treba tumačiti kao apsolutne, već sa dozvoljenom promenljivošću, kao što je 0,2°, kako je ovde definisano.
Proces pripremanja
[0143] Takođe su obezbeđeni postupci za pripremu soli Formule I i/ili Formule II u amorfnom Obliku ili kristalnom obliku. Procesi obuhvataju korak dovođenja u kontakt soli Formule I i/ili Formule II sa rastvaračem, u kojem su čestice soli Formule I i/ili Formule II u amorfnom ili kristalnom obliku (npr., Oblik I, II, III, IV, V ili VI) Formule I i/ili Formule II, mogu se formirati iz rastvora ili pretvoriti iz jednog čvrstog oblika u drugi. Postupak može dalje obuhvatati korak izolacije, u kojem se jedinjenja mogu izolovati konvencionalnim postupkom, kao što su filtracija i centrifugiranje, praćeno rastvaračem, a zatim sušenjem (npr., sušenjem u vakuumskoj peći, sušenjem na vazduhu ili sušenjem u eksikatoru).
[0144] Pogodni rastvarači za upotrebu u pripremi jedinjenja u amorfnom ili kristalnom obliku uključuju, ali nisu ograničeni na njih, ugljovodonike, uključujući naftni etar, pentan, heksan(e), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin i kumen; hlorisani ugljovodonici, uključujući dihlorometan (DCM), 1,2-dihloroetan, 1,2-dihloroeten, 1,2-dihloroeten, hloroform, trihloroetan, trihloroeten, tetrahlorid ugljenika, hlorobenzenzen i trifluorometil; alkoholi, uključujući metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol i etilenglikol; etri, uključujući dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan i anizol; ketoni, uključujući aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton i metil izobutil keton (MIBK); estri, uključujući metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat i butil acetat; karbonati, uključujući etilen karbonat i propilen karbonat; amidi, uključujući formamid, N,N-dimetilformamid (DMF) i N,N-dimetilacetamid; nitrili, uključujući acetonitril (ACN); sulfoksidi, poput dimetil sulfoksida (DMSO); sulfoni, poput sulfolana; nitro jedinjenja, kao što su nitrometan i nitrobenzen; heterocikli, kao što su N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan i piridin; karboksilne kiseline, poput sirćetne kiseline, trihlorosirćetne kiseline i trifluorosirćetne kiseline; fosforamidi, kao što je heksametilfosforamid; ugljen-sulfid; voda; i smeše navedenog.
2
[0145] Jedinjenja soli Formule I i/ili Formule II u kristalnom obliku mogu se pripremiti iz rastvora ili kaše soli Formule I i/ili Formule II u rastvaraču, koristeći konvencionalne metode, uključujući, ali ne ograničavajući se na rashlađivanje, hlađenje, isparavanje rastvarača ili dodavanje anti-rastvarača.
[0146] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremu kristalnog oblika soli Formule I i/ili Formule II obuhvata korake (a) pripremanja rastvora kiseline Formule I i/ili Formule II u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnog jedinjenja na drugoj temperaturi. Da bi se ubrzalo stvaranje kristalnog materijala Formule I i/ili Formule II, postupak takođe može sadržati korak setve sijanjem rastvora kristalima Oblika I, pre ili tokom koraka (b). Postupak može dalje obuhvatati korak izolacije kako je ovde opisan.
[0147] Rastvor se može pripremiti iz bilo kog oblika soli Formule I i/ili Formule II, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni oblik ili Oblik I, II, III, IV, V , ili VI Formule I i/ili Formule II), ili njihove smeše. Rastvor iz koraka (a) može se pripremiti kao zasićeni ili skoro zasićeni rastvor na prvoj temperaturi. Zasićeni ili gotovo zasićeni rastvor se može pripremiti rastvaranjem dovoljne količine soli Formule I/i ili Formule II u rastvaraču na temperaturi koja je viša od prve temperature, tako da, kada se rastvor ostavi da se ohladi na prva temperatura dobija se zasićeni ili skoro zasićeni rastvor. Dovoljna količina soli Formule I/i/ili Formule II može se proceniti na osnovu rastvorljivosti jedinjenja Formule I/i/ili Formule II u rastvaraču na prvoj temperaturi, koja se može odrediti postupkom poznatim a osoba vešta u umetnosti.
[0148] Prva temperatura može biti u rasponu od sobne temperature do oko tačke ključanja rastvarača, npr., od oko 20 do oko 200 °C, od oko 20 do oko 150 °C ili od oko 20 do oko 100 °C. Druga temperatura može se kretati od -100 do 100 °C, od oko -50 do oko 50 °C, od oko -10 do oko 30 °C, od 20 do oko 200 °C, od oko 20 do oko 150 °C, ili od oko 20 do oko 100 °C. Prva temperatura može biti viša ili niža od ili ista kao i druga temperatura. Da bi se maksimizovao prinos i efikasnost postupka, druga temperatura se obično postavlja na nižu od prve temperature.
[0149] U jednom otelotvorenju, kristalna jedinjenja Formule I i/ili Formule II nastaju zagrevanjem rastvarača iz rastvora na drugoj temperaturi. Isparavanje rastvarača može se olakšati primenom toplote i/ili vakuuma na rastvor. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, dihlorometan, DMF, 1,4-dioksan, metanol, 2-metoksietanol, MIBK, aceton, 1-butanol, MTBE, DMSO, etanol, etil acetat, izobutil acetat, izopropil acetat, 1-propanol, IPA, MEK, THF, voda ili njihova smeša.
[0150] U još jednom otelotvorenju, kristalna jedinjenja Formule I i/ili Formule II nastaju hlađenjem rastvora do druge temperature. U ovom slučaju, druga temperatura je postavljena na nižu od prve temperature. U jednom aspektu, rastvarač je acetonitril, DMF, 1,4-dioksan, metanol, etanol, 2-metoksietanol, 1-butanol, 1-propanol, IPA, MIBK, MEK, THF, aceton ili njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, voda, 1-propanol i njihove smeše. U još jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, voda i njihove smeše. U još jednom otelotvorenju, rastvarač je 1-propanol, voda i njihove smeše. U još jednom otelotvorenju, rastvarač je 1-propanol.
[0151] U jednom otelotvorenju, Oblik I Formule I nastaje hlađenjem rastvora do druge temperature. U ovom slučaju, druga temperatura je postavljena na nižu od prve temperature. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril/voda (1% v/v), acetonitril/voda (2% v/v), acetonitril/voda (3% v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril/voda (3% v/v).
[0152] U još jednom otelotvorenju, kristalna jedinjenja Formule I i/ili Formule II nastaju dodavanjem antirastvarača u rastvor na drugoj temperaturi.
[0153] Pogodni anti-rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, ugljovodonike, uključujući naftni etar, pentan, heksan (e), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin i kumen; hlorisani ugljovodonici, uključujući dihlorometan (DCM), 1,2-dihloroetan, 1,2-dihloroeten, 1,2-dihloroeten, hloroform, trihloroetan, trihloroeten, tetrahlorid ugljenika, hlorobenzenzen i trifluorometil; alkoholi, uključujući metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol i etilenglikol; etri, uključujući dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan i anizol; ketoni, uključujući aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton i metil izobutil keton (MIBK); estri, uključujući metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat i butil acetat; karbonati, uključujući etilen karbonat i propilen karbonat; amidi, uključujući formamid, N,N-dimetilformamid (DMF) i N,N-dimetilacetamid; nitrili, uključujući acetonitril (ACN); sulfoksidi, poput dimetil sulfoksida (DMSO); sulfoni, poput sulfolana; nitro jedinjenja, kao što su nitrometan i nitrobenzen; heterocikli, kao što su N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan i piridin; karboksilne kiseline, poput sirćetne kiseline, trihlorosirćetne kiseline i trifluorosirćetne kiseline; fosforamidi, kao što je heksametilfosforamid; ugljen-sulfid; voda; i smeše navedenog.
[0154] Kada se dva para rastvarača koriste kao par rastvarač/anti-rastvarač, jedinjenje Formule I i/ili Formule II ima veću rastvorljivost u rastvaraču nego u anti-rastvaraču. Po želji, rastvarač i anti-rastvarač u paru rastvarač/antirastvarač se bar delimično mešaju. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, metanol, etanol, 1-propanol, voda ili njihova smeša; a anti-rastvarač su heksani, heptani, dietil etar, etil acetat, THF, izopropanol i njihove smeše. U još jednom otelotvorenju, kristalna jedinjenja Formule I i/ili Formule II nastaju dodavanjem rastvora u antirastvarač na drugoj temperaturi. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, metanol, etanol, 1-propanol, voda ili njihova smeša; a anti-rastvarač su heksani, heptani, dietil etar, etil acetat, THF, izopropanol i njihove smeše.
[0155] U još jednom otelotvorenju, postupak za pripremu kristalnih jedinjenja Formule I i/ili Formule II obuhvata korake (a) pripreme kaše jedinjenja Formule I i/ili Formule II u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnih jedinjenja Formule I i/ili Formule II izlaganjem kaše drugoj temperaturi. Kaša se može pripremiti iz bilo kog oblika jedinjenja Formule I i/ili Formule II, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni oblik ili Oblik I, II, III, IV, V , ili VI Formule I i/ili Formule II), ili njihove smeše. Postupak može dalje obuhvatati korak setve i/ili korak izolacije, kako je ovde opisano.
[0156] Prva i druga temperatura i rastvarač su ovde definisani. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, metanol, etanol, 1-propanol, voda ili njihova smeša.
[0157] U još jednom otelotvorenju, postupak za pripremu kristalnih jedinjenja Formule I i/ili Formule II obuhvata korake (a) pripreme rastvora jedinjenja Formule I i/ili Formule II u rastvaraču na prvoj temperaturi; (b) formiranje kaše hlađenjem rastvora do druge temperature; i (c) generisanje kristalnih jedinjenja Formule I i/ili Formule II izlaganjem kaše jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja. Postupak može dalje obuhvatati korak setve i/ili korak izolacije, kako je ovde opisano.
[0158] Prva i druga temperatura i rastvarač su ovde definisani. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, metanol, etanol, 1-propanol, 1,4-dioksan, voda ili njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda. Ciklus grejanja i hlađenja može se izvoditi u temperaturnom opsegu između oko -50 do oko 120 °C, oko -50 do oko 100 °C, oko -20 do oko 80 °C, oko 0 do oko 80 °C, oko 10 do oko 80 °C, oko 20 do oko 80 °C, oko 20 do oko 60 °C, ili oko 20 do oko 50 °C.
[0159] U jednom otelotvorenju, Oblik II Formule I može se pripremiti iz rastvora ili kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču primenom konvencionalnih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja, rashlađivanjem, hlađenjem, isparavanjem rastvarača ili dodavanjem anti-rastvarača.
[0160] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremu Oblika II Formule I obuhvata korake (a) pripreme kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnog Oblika II na drugoj temperaturi. Da bi se ubrzalo stvaranje čestica Oblika II, postupak može takođe obuhvatati korak sejanja sijanjem rastvora kristalima Oblika II, pre ili tokom koraka (b). Postupak može dalje obuhvatati korak izolacije kako je ovde opisan.
[0161] Rastvor se može pripremiti iz bilo kog oblika jedinjenja Formule I, uključujući, ali ne ograničavajući se na to ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni Oblik ili Oblik I, II, III, IV, V ili VI Formule I), ili njihove smeše. Rastvor iz koraka (a) može se pripremiti kao zasićeni ili skoro zasićeni rastvor na prvoj temperaturi. Zasićeni ili gotovo zasićeni rastvor se može pripremiti rastvaranjem dovoljne količine jedinjenja Formule I u rastvaraču na temperaturi koja je viša od prve temperature, tako da, kada se rastvor ostavi da se ohladi na prva temperatura dobija se zasićeni ili skoro zasićeni rastvor. Dovoljna količina jedinjenja Formule I može se proceniti na osnovu rastvorljivosti čestica Oblika II u rastvaraču na prvoj temperaturi, koja se može odrediti korišćenjem postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, voda i njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda.
[0162] U jednom otelotvorenju, Oblik III Formule I može se pripremiti iz rastvora ili kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču primenom konvencionalnih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja, rashlađivanjem, hlađenjem, isparavanjem rastvarača ili dodavanjem anti-rastvarača.
[0163] U još jednom otelotvorenju, postupak za pripremu kristalnog Oblika III Formule I obuhvata korake (a) pripreme rastvora jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; (b) formiranje kaše hlađenjem rastvora do druge temperature; i (c) generisanje kristalnog Oblika III Formule I izlaganjem kaše jednom ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja. Postupak može dalje obuhvatati korak setve i/ili korak izolacije, kako je ovde opisano.
[0164] Prva i druga temperatura i rastvarač su ovde definisani. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, metanol, etanol, 1-propanol, 1,4-dioksan, voda ili njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je 1,4-dioksan/voda. U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda. Ciklus grejanja i hlađenja može se izvoditi u temperaturnom opsegu između oko -50 do oko 120 °C, oko -50 do oko 100 °C, oko - 20 do oko 80 °C, oko 0 do oko 80 °C, oko 10 do oko 80 °C, oko 20 do oko 80 °C, oko 20 do oko 60 °C, ili oko 20 do oko 50 °C.
[0165] U jednom otelotvorenju, Oblik IV Formule I može se pripremiti iz rastvora ili kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču primenom konvencionalnih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja, rashlađivanjem, hlađenjem, isparavanjem rastvarača ili dodavanjem anti-rastvarača.
[0166] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremu kristalnog Oblika IV Formule I obuhvata korake (a) pripreme rastvora jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnog jedinjenja na drugoj temperaturi. Da bi se ubrzalo stvaranje kristalnog materijala Formule I, postupak može takođe obuhvatati korak setve sijanjem rastvora kristalima Oblika IV, pre ili tokom koraka (b). Postupak može dalje obuhvatati korak izolacije kako je ovde opisan.
[0167] Rastvor se može pripremiti iz bilo kog oblika soli Formule I i/ili Formule II, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni oblik ili Oblik I, II, III, IV, V , ili VI Formule I i/ili Formule II), ili njihove smeše. Rastvor iz koraka (a) može se pripremiti kao zasićeni ili skoro zasićeni rastvor na prvoj temperaturi. Zasićeni ili gotovo zasićeni rastvor se može pripremiti rastvaranjem dovoljne količine soli Formule I/i ili Formule II u rastvaraču na temperaturi koja je viša od prve temperature, tako da, kada se rastvor ostavi da se ohladi na prva temperatura dobija se zasićeni ili skoro zasićeni rastvor. Dovoljna količina soli Formule I/i/ili Formule II može se proceniti na osnovu rastvorljivosti jedinjenja Oblika I/i/ili Formule II u rastvaraču na prvoj temperaturi, koja se može odrediti postupkom poznatim a osoba vešta u umetnosti.
[0168] Prva temperatura može biti u rasponu od sobne temperature do oko tačke ključanja rastvarača, npr., od oko 20 do oko 200 °C, od oko 20 do oko 150 °C ili od oko 20 do oko 100 °C. Druga temperatura može se kretati od -100 do 100 °C, od oko -50 do oko 50 °C, od oko -10 do oko 30 °C, od 20 do oko 200 °C, od oko 20 do oko 150 °C, ili od oko 20 do oko 100 °C. Prva temperatura može biti viša ili niža od ili ista kao i druga temperatura. Da bi se maksimizovao prinos i efikasnost postupka, druga temperatura se obično postavlja na nižu od prve temperature.
[0169] U jednom otelotvorenju, Oblik IV Formule I nastaje hlađenjem rastvora do druge temperature. U ovom slučaju, druga temperatura je postavljena na nižu od prve temperature. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril/voda. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril/voda (4% v/v). U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril/voda (10% v/v).
[0170] U jednom otelotvorenju, Oblik V Formule I može se pripremiti iz rastvora ili kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču primenom konvencionalnih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja, rashlađivanjem, hlađenjem, isparavanjem rastvarača ili dodavanjem anti-rastvarača.
[0171] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremu Oblika V Formule I obuhvata korake (a) pripreme kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnog Oblika V na prvoj temperaturi. Da bi se ubrzalo stvaranje čestica Oblika V, postupak može takođe obuhvatati korak sejanja sijanjem rastvora kristalima Oblika V, pre ili tokom koraka (b). Postupak može dalje obuhvatati korak izolacije kako je ovde opisan.
[0172] Kaša se može pripremiti iz bilo kog oblika jedinjenja Formule I, uključujući, ali ne ograničavajući se na to ulje, polutvrde materije, čvrste materije (kao što je amorfni Oblik ili Oblik I, II, III, IV, V ili VI Formule I), ili njihove smeše. Rastvor iz koraka (a) može se pripremiti kao zasićeni ili skoro zasićeni rastvor na prvoj temperaturi. Zasićeni ili gotovo zasićeni rastvor se može pripremiti rastvaranjem dovoljne količine jedinjenja Formule I u rastvaraču na temperaturi koja je viša od prve temperature, tako da, kada se rastvor ostavi da se ohladi na prva temperatura dobija se zasićeni ili skoro zasićeni rastvor. Dovoljna količina jedinjenja Formule I može se proceniti na osnovu rastvorljivosti čestica Oblika V u rastvaraču na prvoj temperaturi, koja se može odrediti korišćenjem postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, voda i njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda.
[0173] U jednom otelotvorenju, Oblik VI Formule I može se pripremiti iz rastvora ili kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču primenom konvencionalnih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja, rashlađivanjem, hlađenjem, isparavanjem rastvarača ili dodavanjem anti-rastvarača.
[0174] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremu Oblika VI Formule I obuhvata korake (a) pripreme kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnog Oblika VI na prvoj temperaturi. Da bi se ubrzalo stvaranje čestica Oblika VI, postupak može takođe obuhvatati korak sejanja sijanjem rastvora kristalima Oblika VI, pre ili tokom koraka (b). Postupak može dalje obuhvatati korak izolacije kako je ovde opisan.
[0175] Kaša se može pripremiti iz bilo kog oblika jedinjenja Formule I, uključujući, ali ne ograničavajući se na to ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni Oblik ili Oblik I, II, III, IV, V ili VI Formule I), ili njihove smeše. Rastvor iz koraka (a) može se pripremiti kao zasićeni ili skoro zasićeni rastvor na prvoj temperaturi. Zasićeni ili gotovo zasićeni rastvor se može pripremiti rastvaranjem dovoljne količine jedinjenja Formule I u rastvaraču na temperaturi koja je viša od prve temperature, tako da, kada se rastvor ostavi da se ohladi na prva temperatura dobija se zasićeni ili skoro zasićeni rastvor. Dovoljna količina jedinjenja Formule I može se proceniti na osnovu rastvorljivosti čestica Oblika VI u rastvaraču na prvoj temperaturi, koja se može odrediti korišćenjem postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, voda i njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je voda.
2
[0176] Amorfna jedinjenja Formule I i/ili Formule II mogu se pripremiti iz rastvora ili kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču primenom konvencionalnih postupaka, uključujući, ali bez ograničenja, rashlađivanje, hlađenje, isparavanje rastvarača ili dodavanje anti-rastvarač.
[0177] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremu amorfnih jedinjenja Formule I i/ili Formule II obuhvata korake (a) pripreme rastvora jedinjenja Formule I i/ili Formule II u rastvaraču na prvoj temperaturi; (b) hlađenje rastvora na drugoj temperaturu; i (c) generisanje amorfnih jedinjenja na drugoj temperaturi. Postupak takođe može obuhvatati korak izolacije kako je ovde opisan.
[0178] Rastvor se može pripremiti iz bilo kog oblika jedinjenja Formule I i/ili Formule II, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni Oblik ili Oblik I, II, III, IV, V , ili VI), ili njihove smeše. Rastvor iz koraka (a) može se pripremiti kao zasićeni ili skoro zasićeni rastvor na prvoj temperaturi. Zasićeni ili gotovo zasićeni rastvor se može pripremiti rastvaranjem dovoljne količine jedinjenja Formule I i/ili Formule II u rastvaraču na temperaturi koja je viša od prve temperature, tako da, kada se rastvor ostavi da se ohladi na prva temperatura dobija se zasićeni ili skoro zasićeni rastvor. Dovoljna količina jedinjenja Formule I i/ili Formule II može se proceniti na osnovu rastvorljivosti amorfnih jedinjenja u rastvaraču na prvoj temperaturi, koja se može odrediti postupkom poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0179] U još jednom otelotvorenju, amorfna jedinjenja nastaju hlađenjem rastvora do druge temperature. U jednom otelotvorenju, rastvarač je alkohol, voda ili njihova smeša. U jednom otelotvorenju, rastvarač je terc-butil alkohol, voda ili njihova smeša.
[0180] U još jednom otelotvorenju, amorfna jedinjenja nastaju dodavanjem rastvora u anti-rastvarač na drugoj temperaturi. Anti-rastvarači su ovde definisani.
[0181] U još jednom otelotvorenju, postupak za pripremu amorfnih jedinjenja Formule I i/ili Formule II obuhvata korake (a) pripreme kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje amorfnih čestica kroz faznu konverziju na drugoj temperaturi. Kaša se može pripremiti iz bilo kog oblika jedinjenja Formule I i/ili Formule II, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ulje, polu-čvrste materije, čvrste materije (kao što je amorfni Oblik ili Oblik I, II, III, IV, V , ili VI), ili njihove smeše. Prva i druga temperatura i rastvarač su ovde definisani.
[0182] Drugi postupci oblikovanja takođe mogu biti primenljivi za pripremu jedinjenja Formule I i/ili Formule II u amorfnom obliku ili kristalnog Oblika I, II, III, IV, V ili VI Formule I i/ili kristalnog Oblika I, ili II Formule II, uključujući sušenje raspršivanjem, sušenje valjkom, liofilizaciju i kristalizaciju rastopine.
Farmaceutski sastavi
[0183] Takođe je ovde obezbeđen farmaceutski sastav koji sadrži (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u amorfnom obliku, ili kristalni Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili prihvatljivi hidrat ili njegov solvat, kao aktivni farmaceutski sastojak, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
[0184] Takođe je ovde obezbeđen farmaceutski sastav koji sadrži (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula I) u amorfnom obliku, ili kristalni Oblik I, ili II ili prihvatljivi hidrat ili njegov solvat, kao aktivni farmaceutski sastojak, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
[0185] Izbor ekscipijensa u velikoj meri zavisi od faktora, kao što su određeni način davanja, efekat pomoćne supstance na rastvorljivost i stabilnost aktivnog sastojka i prirodu doziranog oblika.
[0186] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se dobiti u obliku jediničnih doza ili u višestrukim dozama. Oblici jediničnih doza, kako se ovde koriste, odnose se na fizički odvojene jedinice pogodne za primenu kod ljudi i životinja i pakovane pojedinačno, kako je poznato u tehnici. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka (sastojaka) dovoljnu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačima ili pomoćnim supstancama. Primeri oblika jedinične doze uključuju ampule, špriceve i pojedinačno upakovane tablete i kapsule. Oblici jediničnih doza mogu se davati u frakcijama ili u više njih. Oblik sa više doza je mnoštvo identičnih oblika jediničnih doza, upakovanih u jedan kontejner koji se daju u odvojenom obliku jediničnih doza. Primeri oblika više doza uključuju bočice, bočice sa tabletama ili kapsulama ili boce sa pintama ili galonima.
[0187] Ovde navedeni delovi jedinjenja Formule I i/ili Formule II mogu se davati sami, ili u kombinaciji sa jednim ili više ovde navedenih jedinjenja, jednim ili više drugih aktivnih sastojaka. Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati u različitim doznim oblicima za oralnu, parenteralnu i topikalnu primenu. Farmaceutske smeše se takođe mogu formulisati kao oblik doziranja sa modifikovanim oslobađanjem, uključujući doziranje sa odloženim, produženim, produženim, produženim, pulsiranim, kontrolisanim, ubrzanim i brzim, ciljanim, programiranim oslobađanjem i oblicima doziranja koji se zadržavaju u želucu. Ovi oblici doziranja mogu se pripremiti prema konvencionalnim metodama i tehnikama poznatim stručnjacima (videti, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone i dr., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol.126).
[0188] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se davati odjednom ili više puta u intervalima vremena. Podrazumeva se da tačna doza i trajanje lečenja mogu da variraju u zavisnosti od starosti, težine i stanja pacijenta koji se leči, a mogu se empirijski odrediti koristeći poznate protokole ispitivanja ili ekstrapolacijom in vivo ili in vitro testova ili dijagnostičkih podataka. Dalje se razume da za bilo kojeg pojedinca, određeni režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena u skladu sa individualnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda primenu formulacija.
Oralno davanje
[0189] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se dobiti u čvrstim, polu-čvrstim ili tečnim doznim oblicima za oralno davanje. Kako se ovde koristi, oralno davanje takođe uključuje bukalno, jezičko i sublingvalno davanje. Pogodni oralni oblici doziranja uključuju, ali nisu ograničeni na, tablete, kapsule, pilule, pastrmke, pastile, pastile, kašete, pelete, lekovite žvakaće gume, granule, rasuti prah, šumeći ili ne-šumeći prah ili granule, rastvore, emulzije, suspenzije, rastvori, obloge, posip, eliksir i sirupi. Pored aktivnih sastojaka, farmaceutski sastavi mogu sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili pomoćnih supstanci, uključujući, ali ne ograničavajući se na, veziva, punila, razblaživače, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vlaženje, maziva, klizne materije, sredstva za bojenje, inhibitore migracije boje, zaslađivače i arome.
[0190] Veziva ili granulatori daju kohezivnost tableti kako bi se osiguralo da tableta ostane netaknuta nakon kompresije. Pogodna vezivna sredstva ili granulatori uključuju, ali nisu ograničena na, skrobove, kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob i prethodno želatinizovani skrob (npr., STARCH 1500); želatin; šećeri, kao što su saharoza, glukoza, dekstroza, melasa i laktoza; prirodne i sintetičke gume, kao što su bagrem, alginska kiselina, alginati, ekstrakt irske mahovine, gume Panvar, ghatti guma, sluz izoagolskih ljuski, karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon (PVP), Veegum, arabogalaktan ariša, guma od tragakant u prahu; celuloze, kao što su etil celuloza, celulozni acetat, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksietilceluloza (HEC), hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC); mikrokristalne celuloze, kao što su AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); i smeše navedenog. Pogodna punila uključuju, ali nisu ograničena na, talk, kalcijum-karbonat, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinirani skrob i njihove smeše. Vezivo ili punilo mogu biti prisutni od oko 50 do oko 99 masenih % u ovde datim farmaceutskim sastavima.
[0191] Pogodni razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, laktozu, sorbitol, saharozu, inozitol, celulozu, kaolin, manitol, natrijum hlorid, suvi skrob i šećer u prahu. Određeni razređivači, poput manitola, laktoze, sorbitola, saharoze i inozitola, kada su prisutni u dovoljnoj količini, nekim kompresovanim tabletama mogu da daju svojstva koja omogućavaju raspadanje u ustima žvakanjem. Takve komprimovane tablete mogu se koristiti kao tablete za žvakanje.
[0192] Pogodni dezintegranti uključuju, ali nisu ograničeni na, agar; bentonit; celuloze, poput metilceluloze i karboksimetilceluloze; proizvode od drveta; prirodne sunđere; katjon-izmenjivačke smole; alginsku kiselinu; gume, kao što su guar guma i Veeguma HV; limunsku pulpu; umreženu celulozu, kao što je kroskarmeloza; umrežene polimere, kao što je krospovidon; umrežene skrobove; kalcijum karbonat; mikrokristalnu celulozu, kao što je natrijum skrob glikolat; polakrilin kalijum; skrobove, kao što su kom skrob, krompirov skrob, tapioka skrob i preželatinizovani skrob; gline; poravnanja; i smeše navedenog. Količina sredstva za dezintegraciju u ovde datim farmaceutskim sastavima varira u zavisnosti od vrste formulacije i lako je uočljiva onima koji su uobičajeno u stanju tehnike. Ovde obezbeđeni farmaceutski sastavi mogu sadržati od oko 0,5 do oko 15% ili od oko 1 do oko 5% težine sredstva za raspadanje.
[0193] Pogodna maziva uključuju, ali nisu ograničena na, kalcijum stearat; magnezijum stearat; mineralno ulje; lagano mineralno ulje; glicerin; sorbitol; manitol; glikole, kao što su glicerol behenat i polietilen glikol (PEG); stearinska kiselina; natrijum lauril sulfat; talk; hidrogenizovano biljno ulje, uključujući ulje kikirikija, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; cink stearat; etil oleat; etil laureat; agar; skrob; lik podijum; silicijum dioksida ili silika gela, kao što su AEROSIL ® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) i CAB-O-SIL ® (Cabot Co. of Boston, MA); i smeše navedenog. Ovde dati farmaceutski sastavi mogu sadržati oko 0,1 do oko 5 mas.% maziva.
[0194] Pogodna sredstva za klizanje uključuju koloidni silicijum dioksid, CAB-O-SIL ® (Cabot Co. iz Bostona, MA) i talk bez azbesta. Sredstva za bojenje uključuju bilo koju od odobrenih, sertifikovanih FD&C boja rastvorljivih
2
u vodi i FD&C boja nerastvorljivih u vodi suspendovanih na aluminijevom hidratu, kao i laka u boji i njihove mešavine. Jezero u boji je kombinacija adsorpcijom rastvorljive u vodi boje na hidridni oksid teškog metala, što rezultira nerastvorljivim oblikom boje. Sredstva za aromatizaciju uključuju prirodne arome ekstrahovane iz biljaka, poput voća, i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatan osećaj ukusa, poput peperminta i metil salicilata. Sredstva za zaslađivanje uključuju saharozu, laktozu, manitol, sirupe, glicerin i veštačka zaslađivača, kao što su saharin i aspartam. Pogodni emulgatori uključuju želatinu, bagrem, tragakant, bentonit i surfaktante, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat (TWEEN® 20), polioksietilen sorbitan monooleat 80 (TWEEN® 80) i trietanolamin oleat. Sredstva za suspendovanje i dispergovanje uključuju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragakant, Veegum, akaciju, natrijum karbommetilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Konzervansi uključuju glicerin, metil i propilparaben, benzojski dodatak, natrijum benzoat i alkohol. Sredstva za vlaženje uključuju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril etar. Rastvarači uključuju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Primeri ne-vodenih tečnosti koje se koriste u emulzijama uključuju mineralno ulje i ulje semena pamuka. Organske kiseline uključuju limunsku i vinsku kiselinu. Izvori ugljen-dioksida uključuju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat.
[0195] Treba razumeti da mnogi nosači i pomoćne supstance mogu da imaju nekoliko funkcija, čak i unutar iste formulacije. Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se dobiti u obliku komprimovanih tableta, tableta triturata, pastila za žvakanje, tableta koje se brzo rastvaraju, više kompresovanih tableta ili tableta sa enteričkom oblogom, obloženih šećerom ili filmom obloženih tableta. Enterički obložene tablete su kompresovane tablete obložene supstancama koje se odupru dejstvu želudačne kiseline, ali se rastvaraju ili raspadaju u crevima, štiteći tako aktivne sastojke iz kiselog okruženja želuca. Enterične obloge uključuju, ali nisu ograničene na, masne kiseline, masti, fenilsalicilat, voskove, šelak, amonijakovani šelak i celulozne acetatne ftalate. Šećerom obložene tablete su komprimovane tablete okružene šećernom oblogom, što može biti korisno u prikrivanju neprijatnih ukusa ili mirisa i u zaštiti tableta od oksidacije. Tablete obložene filmom su komprimovane tablete koje su prekrivene tankim slojem ili filmom materijala rastvorljivog u vodi. Filmske obloge uključuju, ali nisu ograničene na, hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polietilen glikol 4000 i celulozni acetat ftalat. Filmska obloga daje iste opšte karakteristike kao i šećerna. Više kompresovane tablete su komprimovane tablete napravljene u više od jednog ciklusa kompresije, uključujući slojevite tablete i presvučene ili suvo obložene tablete.
[0196] Oblici doziranja tableta mogu se pripremiti od aktivnog sastojka u prahu, kristalnom ili zrnastom obliku, sami ili u kombinaciji sa jednim ili više ovde opisanih nosača ili ekscipijensa, uključujući veziva, dezintegrante, polimere sa kontrolisanim oslobađanjem, maziva, razblaživače i/ili bojila. Sredstva za ukus i zaslađivanje su posebno korisna u formiranju tableta za žvakanje i pastila.
[0197] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu biti u obliku mekih ili tvrdih kapsula, koje se mogu napraviti od želatine, metilceluloze, skroba ili kalcijum alginata. Tvrda želatinozna kapsula, poznata i kao suvo punjena kapsula (DFC), sastoji se od dva dela, jedan se prebacuje preko drugog, čime u potpunosti zatvara aktivni sastojak. Mekana elastična kapsula (SEC) je mekana, kuglasta ljuska, poput želatinske ljuske, koja se plastifikuje dodatkom glicerina, sorbitola ili sličnog poliola. Mekane ljuske želatine mogu sadržati konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama. Pogodni konzervansi su oni koji su ovde opisani, uključujući metil- i propil-parabene i sorbinsku kiselinu. Ovde predstavljeni tečni, polu-čvrsti i čvrsti oblici doziranja mogu se inkapsulirati u kapsulu. Pogodni tečni i polu-čvrsti oblici doziranja uključuju rastvore i suspenzije u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima. Kapsule koje sadrže takve rastvore mogu se pripremiti kako je opisano u U.S. Pat. br. 4,328,245; 4,409,239; i 4,410,545. Kapsule mogu takođe biti obložene kako su poznate stručnjacima kako bi se modifikovalo ili zadržalo rastvaranje aktivnog sastojka.
[0198] Ovde date farmaceutske smeše mogu se dobiti u tečnim i polu-čvrstim doznim oblicima, uključujući emulzije, rastvore, suspenzije, eliksire i sirupe. Emulzija je dvofazni sistem, u kome se jedna tečnost raspršuje u obliku malih globula kroz drugu tečnost, koja može biti ulje u vodi ili voda u ulju. Emulzije mogu da uključuju farmaceutski prihvatljive ne-vodene tečnosti ili rastvarače, sredstvo za emulgovanje i konzervans. Suspenzije mogu sadržati farmaceutski prihvatljivo sredstvo za suspendovanje i konzervans. Vodeni alkoholni rastvori mogu da uključuju farmaceutski prihvatljiv acetal, kao što je di(niži alkil) acetal nižeg alkil aldehida (termin "niži" označava alkil koji ima između 1 i 6 atoma ugljenika), npr., acetaldehid dietil acetal; i rastvarač koji se meša sa vodom i ima jednu ili više hidroksilnih grupa, kao što su propilen glikol i etanol. Eliksiri su bistri, zaslađeni i hidroalkoholni rastvori. Sirupi su koncentrovani vodeni rastvori šećera, na primer, saharoze, a mogu takođe da sadrže konzervans. Za tečni oblik doziranja, na primer, rastvor u polietilen glikolu može se razblažiti dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog tečnog nosača, npr., vodom, da bi se pogodno merio za davanje.
[0199] Ostali korisni tečni i polu-čvrsti oblici doziranja uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji sadrže ovde aktivni sastojak (sastojke) i dialkilovani mono- ili polialkilen glikol, uključujući 1,2-dimetoksimetan, diglim, triglim, tetraglim, polietilen glikol-350-dimetil etar, polietilen glikol-550-dimetil etar, polietilen glikol-750-dimetil etar, pri čemu se 350, 550 i 750 odnose na približnu prosečnu molekulsku masu polietilen glikola. Ove formulacije
2
mogu dalje da sadrže jedan ili više antioksidanata, kao što su butilisani hidroksitoluen (BHT), butilisani hidroksianizol (BHA), propil galat, vitamin E, hidrohinon, hidroksikumarini, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinska kiselina, jabučna kiselina, sorbitol, fosforna kiselina, bisulfit, natrijum metabisulfit, tiodipropionska kiselina i njeni esteri i ditiokarbamati.
[0200] Ovde dati farmaceutski sastavi za oralnu primenu mogu se takođe obezbediti u obliku lipozoma, micela, mikrosfera ili nanosistema. Micelarni oblici doziranja se mogu pripremiti kako je opisano u U.S. Pat. br.6,350,458.
[0201] Ovde obezbeđeni farmaceutski sastavi mogu se dobiti u obliku ne-šumećih ili šumećih granula i praha, koji se mogu rekonstituisati u tečni oblik doziranja. Farmaceutski prihvatljivi nosači i pomoćne supstance koje se koriste u ne-šumećim granulama ili prahu mogu da uključuju razblaživače, zaslađivače i sredstva za vlaženje. Farmaceutski prihvatljivi nosači i pomoćne supstance koje se koriste u šumećim granulama ili prahu mogu da uključuju organske kiseline i izvor ugljen-dioksida.
[0202] Sredstva za bojenje i aromatizaciju mogu se koristiti u svim gore navedenim oblicima doziranja. Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati kao oblici doziranja sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem, uključujući oblike sa odloženim, neprekidnim, pulsiranim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
[0203] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati sa drugim aktivnim sastojcima koji ne umanjuju željeno terapijsko dejstvo, ili sa supstancama koje dopunjuju željeno delovanje, kao što su antacidi, inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora.
[0204] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se davati parenteralno injekcijom, infuzijom ili implantacijom, za lokalnu ili sistemsku primenu. Parenteralno davanje, kako se ovde koristi, uključuje intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu, intrasinovijalnu i potkožnu primenu.
Parenteralno davanje
[0205] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati u bilo kojim doznim oblicima koji su pogodni za parenteralno davanje, uključujući rastvore, suspenzije, emulzije, micele, lipozome, mikrosfere, nanosisteme i čvrste oblike pogodne za rastvore ili suspenzije u tečnosti pre injekcije. Takvi oblici doziranja mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima u farmaceutskoj nauci (videti, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
[0206] Farmaceutski sastavi namenjeni za parenteralno davanje mogu sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i pomoćnih supstanci, uključujući, ali ne ograničavajući se na vodene nosače, nosače koji se mešaju sa vodom, nevodene nosače, antimikrobna sredstva ili konzervanse protiv rasta mikroorganizama, stabilizatore pojačivači rastvorljivosti, izotonična sredstva, puferska sredstva, antioksidanti, lokalni anestetici, sredstva za suspendovanje i dispergovanje, sredstva za vlaženje ili emulgovanje, sredstva za kompleksiranje, sredstva za odvajanje ili heliranje, krioprotektanti, lioprotektanti, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za podešavanje pH i inertne gasove.
[0207] Pogodni vodeni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, fiziološki rastvor, fiziološki rastvor ili fiziološki rastvor u puferu sa fosfatom (PBS), injekciju natrijum hlorida, injekciju Ringera, izotonična injekciju dekstroze, injekciju sterilne vode, injekciju dekstroze i Ringera u laktaciji. Ne-vodeni nosači uključuju, ali nisu ograničena na, fiksna ulja biljnog porekla, ricinusovo ulje, kom ulje, ulje semenki pamuka, maslinovo ulje, ulje kikirikija, ulje peperminta, ulje šafranike, susamovo ulje, sojino ulje, hidrogenizovana biljna ulja, hidrogenizovana sojino ulje, i tri-gliceridi kokosovog ulja srednjeg lanca i ulje palminog semena. Nosači koji se mešaju sa vodom uključuju, ali nisu ograničena na, etanol, 1,3-butandiol, tečni polietilen glikol (npr., Polietilen glikol 300 i polietilen glikol 400), propilen glikol, glicerin, N-metil-2-pirolidon, dimetilacetamid, i dimetilsulfoksid.
[0208] Pogodna antimikrobna sredstva ili konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, fenole, krezole, žive, benzil alkohol, hlorobutanol, metil i propil fidroksibenzate, timerosal, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, metil- i propil-parabene i sorbinsku kiselinu. Pogodna izotonična sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum hlorid, glicerin i dekstrozu. Pogodna puferska sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, fosfat i citrat. Pogodni antioksidanti su oni koji su ovde opisani, uključujući bisulfit i natrijum metabisulfit. Pogodni lokalni anestetici uključuju, ali nisu ograničeni na, prokain hidrohlorid. Pogodna sredstva za suspendovanje i dispergovanje su ona kako su ovde opisana, uključujući natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Pogodni emulgatori uključuju ona ovde opisana, uključujući polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monooleat 80 i trietanolamin oleat. Pogodni agensi za izdvajanje ili heliranje uključuju, ali nisu ograničeni na EDTA ili heliranje sredstava uključuju, ali nisu ograničene na EDTA. Pogodna sredstva za podešavanje pH uključuju, ali nisu ograničena na, natrijum hidroksid, hlorovodoničnu kiselinu, limunsku kiselinu i mlečnu kiselinu. Pogodna sredstva za kompleksiranje uključuju, ali nisu ograničena na njih, ciklodekstrine, uključujući alfa-
2
ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, sulfobutileter-beta-ciklodekstrin i sulfobutileter 7-beta-ciklodekstrin (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
[0209] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati za jednokratnu ili višestruku dozu. Formulacije za pojedinačne doze su upakovane u ampulu, bočicu ili špric. Parenteralne formulacije sa više doza moraju da sadrže antimikrobno sredstvo u bakteriostatskim ili fungistatičkim koncentracijama. Sve parenteralne formulacije moraju biti sterilne, kako je poznato i primenjuje se u struci.
[0210] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi su obezbeđeni kao sterilni rastvori gotovi za upotrebu. U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi su obezbeđeni u obliku sterilnih suvih rastvorljivih proizvoda, uključujući liofilizovane praškove i hipodermične tablete, koje treba rekonstituisati sa nosačem pre upotrebe. U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi su obezbeđeni kao sterilni suvi nerastvorljivi proizvodi koji se rekonstituišu sa nosačem pre upotrebe. U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi su obezbeđeni kao sterilni suvi nerastvorljivi proizvodi koji se rekonstituišu sa nosačem pre upotrebe. U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi su obezbeđeni kao sterilne emulzije gotove za upotrebu.
[0211] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati kao oblici doziranja sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem, uključujući oblike sa odloženim, neprekidnim, pulsiranim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
[0212] Farmaceutski sastavi mogu biti formulisani u obliku suspenzije, čvrste, polu-čvrste ili tiksotropne tečnosti, za davanje kao implantirano skladište. U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni farmaceutski sastavi raspršeni su u čvrstoj unutrašnjoj matrici, koja je okružena spoljnom polimernom membranom koja je nerastvorljiva u telesnim tečnostima, ali omogućava aktivnom sastojku u farmaceutskim sastavima da se difuzno prenosi.
[0213] Prikladni unutrašnji matriksi uključuju polimetilmetakrilat, polibutilmetakrilat, plastificirani ali neplastifikovani polivinilhlorid, plastificirani najlon, plastificirani polietilentereftalat, prirodni kaučuk, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polietilen, etilen-vinilacetat-hidrogen-polietilen-silikonat-metil-polimeti, polietilensilikonat-metil-polimeti, polietilen-silikonat-metil-polietilen-hidrogen-polietilen estara akrilne i metakrilne kiseline, kolagena, umreženog polivinil alkohola i umreženog delimično hidrolizovanog polivinil acetata.
[0214] Pogodne spoljne polimerne membrane uključuju polietilen, polipropilen, etilen/propilenski kopolimeri, etilen/etil akrilatni kopolimeri, etilen/vinilacetatni kopolimeri, silikonske gume, polidimetil siloksani, neoprenska guma, hlorovani polietilen, polivinilhlorid, vinil hlorid kopolimeri, vinilhlorid acetat propilen, jonomerni polietilen tereftalat, gume od butil kaučuka, epihlorohidrin, gumeni kopolimer etilen/vinil alkohola, terpolimer etilen/vinil acetat/vinil alkohol i kopolimer etilen/viniloksietanol.
Lokalno davanje
[0215] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se lokalno primenjivati na koži, otvorima ili sluznici. Lokalno davanje, kako se ovde koristi, uključuje (intra) dermalnu, konjuktivnu, intrakornealnu, intraokularnu, oftalmološku, ušnu, transdermalnu, nazalnu, vaginalnu, ureternu, respiratornu i rektalnu primenu.
[0216] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se formulisati u bilo kojim oblicima doziranja koji su pogodni za lokalno davanje za lokalni ili sistemski efekat, uključujući emulzije, rastvore, suspenzije, kreme, gelove, hidrogelove, masti, prašine za prašenje, obloge, eliksire, losione, suspenzije, tinkture, paste, pene, filmovi, aerosoli, navodnjavanje, sprejevi, supozitorije, zavoji, dermalni flasteri. Lokalna formulacija ovde obezbeđenih farmaceutskih sastava može takođe sadržati lipozome, micele, mikrosfere, nanosisteme i njihove smeše.
[0217] Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi pogodni za upotrebu u ovde datim lokalnim formulacijama uključuju, ali nisu ograničeni na, vodene vehikulume, nosače koji se mešaju sa vodom, nevodene nosače, antimikrobna sredstva ili konzervanse protiv rasta mikroorganizama, stabilizatore, pojačivače rastvorljivosti, izotonična sredstva, puferski agensi, antioksidanti, lokalni anestetici, agensi za suspendovanje i dispergovanje, agensi za vlaženje ili emulgovanje, agensi za kompleksiranje, agensi za sekvestriranje ili heliranje, pojačavači penetracije, kriopretektanti, lioprotektanti, sredstva za zgušnjavanje i inertni gasovi.
[0218] Farmaceutske smeše se takođe mogu lokalno primenjivati elektroporacijom, jonoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom bez igala ili mikroiglom, kao što su POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeriville, CA) i BIOJECT ™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
[0219] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se dobiti u obliku masti, krema i gelova. Odgovarajuća sredstva za mast uključuju masne ili ugljovodonične baze, uključujući kao što su svinjska mast, benzoinirana svinjska mast, maslinovo ulje, ulje semena pamuka i druga ulja, beli petrolatum; emulzibilne ili apsorpcione baze, kao što su hidrofilni petrolatum, hidroksistearin sulfat i bezvodni lanolin; baze koje se mogu odstraniti vodom, kao što je hidrofilna mast; baze rastvorene u vodi, uključujući polietilen glikole različite molekulske težine; emulzijske baze,
2
bilo emulzije voda u ulju (W/O) ili emulzije ulje u vodi (O/W), uključujući cetil alkohol, gliceril monostearat, lanolin i stearinsku kiselinu (videti, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Ovi nosači su omekšivači, ali uglavnom zahtevaju dodavanje antioksidanata i konzervansa.
[0220] Pogodna baza za kremu može biti ulje u vodi ili voda u ulju. Nosači kreme mogu se prati vodom i sadrže uljanu fazu, emulgator i vodenu fazu. Uljna faza se naziva i „unutrašnja“ faza, koja se generalno sastoji od petrolatuma i masnog alkohola kao što je cetil ili stearil alkohol. Vodena faza obično, iako ne nužno, premašuje zapreminsku uljanu fazu i uglavnom sadrži ovlaživač. Emulgator u formulaciji kreme može biti nejonsko, anjonsko, katjonsko ili amfoterno površinski aktivno sredstvo.
[0221] Gelovi su polu-čvrsti, sistemi suspenzije. Jednofazni gelovi sadrže organske makromolekule raspoređene u osnovi jednoliko po tečnom nosaču. Pogodna sredstva za želiranje uključuju umrežene polimere akrilne kiseline, kao što su karbomeri, karboksipolialkileni, Carbopol®; hidrofilni polimeri, kao što su polietilen oksidi, polioksietilen-polioksipropilenski kopolimeri i polivinilalkohol; celulozni polimeri, kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat i metilceluloza; gume, poput tragakanta i ksantanske gume; natrijum alginat; i želatin. Da bi se pripremio jednoobrazni gel, mogu se dodati dispergujuća sredstva kao što su alkohol ili glicerin, ili se želirajuća sredstva mogu dispergovati trituracijom, mehaničkim mešanjem i/ili mešanjem.
[0222] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se primenjivati rektalno, uretralno, vaginalno ili perivaginalno u obliku supozitorija, pesarija, bugija, obloga ili kataplazme, pasta, prahova, obloga, krema, flastera, kontraceptiva, masti, rastvora, emulzija, suspenzija, tamponi, gelovi, pene, sprejevi ili klistir. Ovi oblici doziranja mogu se proizvesti uobičajenim postupcima kako je opisano u Remingtonu: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
[0223] Rektalne, uretralne i vaginalne supozitorije su čvrsta tela za umetanje u telesne otvore, koja su čvrsta na uobičajenim temperaturama, ali se tope ili omekšavaju na telesnoj temperaturi da bi oslobodila aktivne sastojke u otvorima. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se koriste u rektalnim i vaginalnim supozitorijama uključuju nosače, kao što su sredstva za učvršćivanje, koja proizvode tačku topljenja u blizini telesne temperature, kada se formulišu sa ovde datim farmaceutskim sastavima; i antioksidansi kako su ovde opisani, uključujući bisulfit i natrijum metabisulfit. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, kakao puter (ulje teobroma), glicerin-želatin, karbovaks (polioksietilen glikol), spermaceti, parafin, beli i žuti vosak i odgovarajuće smeše mono-, di- i triglicerida masnih kiselina hidrogelovi, kao što su polivinil alkohol, hidroksietil metakrilat, poliakrilna kiselina; glicerinirani želatin. Mogu se koristiti kombinacije različitih nosača. Rektalne i vaginalne supozitorije mogu se pripremiti kompresovanim postupkom ili kalupom. Tipična masa rektalnih i vaginalnih supozitorija je oko 2 do 3 g.
[0224] Ovde obezbeđeni farmaceutski sastavi mogu se primenjivati oftalmički u obliku rastvora, suspenzija, masti, emulzija, rastvora za formiranje gela, prahova za rastvore, gelova, okularnih umetaka i implantata.
[0225] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se davati intranazalno ili inhalacijom u respiratorni trakt. Farmaceutski sastavi mogu se obezbediti u obliku aerosola ili rastvora za isporuku pomoću posude pod pritiskom, pumpe, spreja, raspršivača, kao što je raspršivač koji koristi elektrohidrodinamiku za proizvodnju fine maglice ili raspršivača, samostalno ili u kombinaciji sa pogodnim potisnim gasom, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Farmaceutski sastavi se takođe mogu dobiti u obliku suvog praha za insuflaciju, samostalno ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što su laktoza ili fosfolipidi; i kapi za nos. Za intranazalnu upotrebu, prah može sadržati bioadhezivno sredstvo, uključujući hitosan ili ciklodekstrin.
[0226] Rastvori ili suspenzije za upotrebu u kontejneru pod pritiskom, pumpi, spreju, raspršivaču ili raspršivaču mogu biti formulisani tako da sadrže etanol, vodeni etanol ili pogodno alternativno sredstvo za dispergovanje, solubilizaciju ili produžavanje oslobađanja ovde aktivnog sastojka, pogonskog goriva kao rastvarač; i/ili surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligolaktična kiselina.
[0227] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu se mikronizirati do veličine pogodne za isporuku inhalacijom, kao što je 50 mikrometara ili manje, ili 10 mikrometara ili manje. Čestice takvih veličina mogu se pripremiti upotrebom postupka drobljenja koja je poznata stručnjacima, kao što su spiralno mlazno mlevenje, glodanje mlaznog fluida, obrada superkritične tečnosti za formiranje nanočestica, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
[0228] Kapsule, plikovi i patrone za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisane tako da sadrže mešavinu praha ovde navedenih farmaceutskih sastava; pogodna baza u prahu, poput laktoze ili skroba; i modifikator performansi, kao što su l-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može biti bezvodna ili u obliku monohidrata. Ostali pogodni pomoćni sastojci uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu. Ovde dati farmaceutski sastavi za inhalacijsko/intranazalno davanje mogu dalje sadržati pogodan ukus, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivače, kao što su saharin ili natrijum saharin.
2
[0229] Ovde dati farmaceutski sastavi za lokalno davanje mogu se formulisati za trenutno ili modifikovano otpuštanje, uključujući odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
Modifikovano oslobađanje
[0230] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu biti formulisani kao oblik doziranja sa modifikovanim oslobađanjem. Kako se ovde koristi, termin „modifikovano oslobađanje“ odnosi se na oblik doziranja u kojem se brzina ili mesto oslobađanja aktivnog sastojka (sastojaka) razlikuje od nivoa neposrednog doziranja kada se daje na isti način. Oblici doziranja sa modifikovanim oslobađanjem uključuju dozne oblike sa odloženim, produženim, produženim, trajnim, pulsiranim ili pulsiranim, kontrolisanim, ubrzanim i brzim, ciljanim, programiranim oslobađanjem i zadržavanjem u želucu. Farmaceutski sastavi u oblicima doziranja sa modifikovanim otpuštanjem mogu se pripremiti korišćenjem različitih uređaja sa modifikovanim otpuštanjem i metoda poznatih stručnjacima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, uređaje sa kontrolisanim otpuštanjem matrice, uređaje sa osmotskim kontrolisanim otpuštanjem, uređaje sa više čestičnim kontrolisanim otpuštanjem jonoizmenjivačke smole, enterične obloge, višeslojne obloge, mikrosfere, lipozomi i njihove kombinacije. Brzina oslobađanja aktivnog sastojka (sastojaka) takođe se može modifikovati promenom veličine čestica i polimorforizmom aktivnih sastojaka.
[0231] Primeri modifikovanog izdanja uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane i U.S. Pat. br. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; i 6,699,500.
Uređaji sa kontrolisanim oslobađanjem matrice
[0232] Ovde dati farmaceutski sastavi u doznom obliku sa modifikovanim oslobađanjem mogu se proizvesti korišćenjem uređaja sa kontrolisanim oslobađanjem matrice koji je poznat stručnjacima (videti, Takada i dr. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol.2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).
[0233] U jednom otelotvorenju, ovde dati farmaceutski sastavi u obliku doziranja sa modifikovanim oslobađanjem formulisani su pomoću erodibilnog matričnog uređaja, koji je natečen, erodibilni ili rastvorljivi polimeri, uključujući sintetičke polimere, i prirodni polimeri i derivati, kao što su polisaharidi i proteini.
[0234] Materijali korisni u formiranju erodibilne matrice uključuju, ali nisu ograničeni na njih, hitin, hitosan, dekstran i pululan; gumeni agar, gumi arabika, guma karaja, guma rogača, tragakant gume, karagenani, gati guma, guar guma, ksantan guma i skleroglukan; skrobovi, poput dekstrina i maltodekstrina; hidrofilni koloidi, kao što je pektin; fosfatidi, poput lecitina; alginati; propilen glikol alginat; želatin; kolagen; i celuloze, kao što su etil celuloza (EC), metiletil celuloza (MEC), karboksimetil celuloza (CMC), CMEC, hidroksietil celuloza (HEC), hidroksipropil celuloza (HPC), celulozni acetat (CA), celulozni propionat (CP), celuloza butirat (CB), celulozni acetat butirat (CAB), CAP, CAT, hidroksipropil metil celuloza (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitata (HPMCAT) i etilhidroksi etilceluloza (EHEC); polivinil pirolidon; polivinil alkohol; polivinil acetat; estri glicerola masnih kiselina; poliakrilamid; poliakrilna kiselina; kopolimeri etakrilne kiseline ili metakrilne kiseline (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroksietil-metakrilat); polilaktidi; kopolimeri L-glutaminske kiseline i etil-L-glutamata; razgradivi kopolimeri mlečne kiseline glikolne kiseline; poli-D-(-)-3-hidroksibuterna kiselina; i drugi derivati akrilne kiseline, poput homopolimera i kopolimera butilmetakrilata, metilmetakrilata, etilmetakrilata, etilakrilata, (2-dimetilaminoetil) metakrilata i (trimetilaminoetil) metakrilat hlorida.
[0235] U još jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi su formulisani sa ne-erodibilnim matričnim uređajem. Aktivni sastojak (sastojci) se rastvara ili disperguje u inertnoj matrici i oslobađaju se prvenstveno difuzijom kroz inertnu matricu jednom primenjenu. Materijali pogodni za upotrebu kao neerodibilni matrični uređaji uključuju, ali nisu ograničeni na, nerastvorljive plastične mase, kao što su polietilen, polipropilen, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polimetilmetakrilat, polibutilmetakrilat, hlorovani polietilen, polivinilhlorid, metil akrilat-metil-metilakrilat-metil-metil-akrilat-metil-metil-akrilat-metil etilen-vinilacetatni kopolimeri, etilen/propilenski kopolimeri, etilen/etil-akrilatni kopolimeri, vinil-hloridni kopolimeri sa vinil-acetatom, viniliden-hlorid, etilen i propilen, jonomerni polietilen-tereftalat, butil-kaučuk-epihlorohidrin gume, etilen/vinil-alkohol-vinil-vinil-alkohol-vinilvinil-alkohol alkoholni terpolimer i kopolimer etilen/viniloksietanol, polivinil hlorid, plastificirani najlon, plastificirani polietilentereftalat, prirodna guma, silikonske gume, polidimetilsiloksani, kopolimeri silikon karbonata i; hidrofilni polimeri, kao što su etil celuloza, celulozni acetat, krospovidon i umreženi delimično hidrolizovani polivinil acetat; i masna jedinjenja, kao što su vosak kamauba, mikrokristalni vosak i trigliceridi.
[0236] U matričnom sistemu sa kontrolisanim oslobađanjem, željena kinetika oslobađanja može se kontrolisati, na primer, pomoću upotrebljenog polimera, viskoznosti polimera, veličine čestica polimera i/ili aktivnog sastojka (sastojaka), odnosa aktivnog sastojka (sastojaka) u odnosu na polimer i druge pomoćne supstance u smešama.
[0237] Ovde dati farmaceutski sastavi u doznom obliku sa modifikovanim oslobađanjem mogu se pripremiti postupcima poznatim stručnjacima, uključujući direktnu kompresiju, suvu ili vlažnu granulaciju praćenu kompresijom, granulaciju topljenjem praćenu kompresijom.
Osmotski uređaji sa kontrolisanim oslobađanjem
[0238] Ovde dati farmaceutski sastavi u doznom obliku sa modifikovanim oslobađanjem mogu se proizvesti upotrebom osmotskog uređaja sa kontrolisanim oslobađanjem, koji uključuje jednokomorni sistem, dvokomorni sistem, asimetričnu membransku tehnologiju (AMT) i sistem ekstrudiranja jezgra (ECS). Generalno, takvi uređaji imaju najmanje dve komponente: (a) jezgro koje sadrži aktivne sastojke; i (b) polupropusna membrana sa najmanje jednim otvorom za dovod, koji inkapsulira jezgro. Polupropusna membrana kontroliše priliv vode u jezgro iz vodenog okruženja u upotrebi tako da izaziva oslobađanje leka ekstruzijom kroz dovodni otvor(e).
[0239] Pored aktivnih sastojaka, jezgro osmotskog uređaja opciono uključuje i osmotsko sredstvo, koje stvara pokretačku silu za transport vode iz okruženja upotrebe u jezgro uređaja. Jedna klasa osmotskih agenasa hidrofilni polimeri koji mogu voditi vodu, a koji se nazivaju i „osmopolimeri“ i „hidrogelovi“, uključujući, ali bez ograničenja, hidrofilne vinilne i akrilne polimere, polisaharide kao što su kalcijum alginat, polietilen oksid (PEO), polietilen glikol (PEG), polipropilen glikol (PPG), poli (2-hidroksietil metakrilat), poli(akril) kiselina, poli(metakril) kiselina, polivinilpirolidon (PVP), umreženi PVP, polivinil alkohol (PVA), PVA/PVP kopolimeri, PVA/PVP kopolimeri sa hidrofobnim monomerima kao što su metil metakrilat i vinil acetat, hidrofilni poliuretani koji sadrže velike PEO blokove, natrijum kroskarmeloza, karagenan, hidroksietil celuloza (HEC), hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), karboksimetil celuloza i karboksietil, celuloza (CEC), natrijum alginat, polikarbofil, želatin, ksantan guma i natrijum skrob glikolat.
[0240] Druga klasa osmotskih sredstava su osmogeni, koji su sposobni da upijaju vodu da utiču na gradijent osmotskog pritiska preko barijere okolnog premaza. Pogodni osmogeni uključuju, ali nisu ograničeni na, neorganske soli, kao što su magnezijum sulfat, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, natrijum hlorid, litijum hlorid, kalijum sulfat, kalijum fosfati, natrijum karbonat, natrijum sulfit, litijum sulfat, kalijum hlorid i natrijum sulfat; šećeri, kao što su dekstroza, fruktoza, glukoza, inositol, laktoza, maltoza, manitol, rafinoza, sorbitol, saharoza, trehaloza i ksilitol; organske kiseline, kao što su askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, sebačna kiselina, sorbinska kiselina, adipinska kiselina, edetska kiselina, glutaminska kiselina, p-tolunsulfonska kiselina, jantarna kiselina i vinska kiselina; urea; i smeše navedenog.
[0241] Osmotska sredstva različitih brzina rastvaranja mogu se primeniti da utiču na to koliko brzo se aktivni sastojak (sastojci) u početku isporučuju iz doznog oblika. Na primer, amorfni šećeri, kao što je Mannogeme EZ (SPI Pharma, Leves, DE), mogu se koristiti za bržu isporuku tokom prvih nekoliko sati kako bi se odmah proizveo željeni terapeutski efekat, a postepeno i kontinuirano oslobađanje preostale količine za održavanje željeni nivo terapijskog ili profilaktičkog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. U ovom slučaju, aktivni sastojak (sastojci) se oslobađaju takvom brzinom da zamene količinu aktivnog sastojka koji se metaboliše i izlučuje.
[0242] Jezgro može takođe sadržati širok spektar drugih pomoćnih supstanci i nosača kako je ovde opisano kako bi se poboljšale performanse doznog oblika ili pospešila stabilnost ili obrada.
[0243] Materijali korisni za formiranje polupropusne membrane uključuju razne vrste akrila, vinila, etera, poliamida, poliestera i celuloznih derivata koji su propusni za vodu i nerastvorljivi u vodi pri fiziološki relevantnim pH ili su podložni tome da hemijskim promenama budu nerastvorljivi u vodi, kao što je umrežavanje. Primeri pogodnih polimera korisnih za formiranje obloge uključuju plastifikovani, neplastifikovani i ojačani celulozni acetat (CA), celulozni diacetat, celulozni triacetat, CA propionat, celulozni nitrat, celulozni acetat butirat (CAB), CA etil karbamat, CAP, CA metil karbamati, CA sukcinat, celulozni acetat trimelitat (CAT), CA dimetilaminoacetat, CA etil karbonat, CA hloroacetat, CA etil oksalat, CA metil sulfonat, CA butil sulfonat, CA p-toluen sulfonat, agar acetat, amiloza triacetat, beta glukan acetat, beta glukan triacetat, acetaldehid dimetil acetat, triacetat gume, hidroksilirani etilen-vinilacetat, EC, PEG, PPG, PEG/PPG kopolimeri, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poli (akril) ) kiseline i estri i poli (metakrilne) kiseline i njihovi estri i kopolimeri, skrob, dekstran, dekstrin, hitosan, kolagen, želatina, polialkeni, polieteri, polisulfoni, polietersulfoni, polistireni, polivinil halogenidi, polivinil esteri i etri, prirodni voskovi i sintetički voskovi.
[0244] Polupropusna membrana takođe može biti hidrofobna mikroporozna membrana, pri čemu su pore u osnovi napunjene gasom i nisu vlažne u vodenom medijumu, ali su propusne za vodu, kao što je obelodanjeno u U.S. Pat. br.5,798,119. Takve hidrofobne, ali vodopropusne membrane su obično sastavljene od hidrofobnih polimera, kao što su polialkeni, polietilen, polipropilen, politetrafluoroetilen, derivati poliakrilne kiseline, polieteri, polisulfoni, polietersulfoni, polistireni, polivinil halogenidi, poliviniliden fluoridi, politeril estri i polivinil estri, politerini estri, eterični estri i poliester sintetički voskovi.
[0245] Otvor(i) za isporuku na polupropusnoj membrani mogu se formirati naknadnim premazom mehaničkim ili
1
laserskim bušenjem. Otvori za isporuku mogu se takođe formirati in situ erozijom čepa u vodi rastvorljivog materijala ili puknućem tanjeg dela membrane preko udubljenja u jezgru. Pored toga, otvorovi za isporuku mogu se formirati tokom postupka nanošenja premaza, kao u slučaju asimetričnih membranskih premaza tipa otkrivenog u U.S. Pat. Nos.5,612,059 i 5,698,220.
[0246] Ukupna količina oslobođenog aktivnog sastojka (sastojaka) i brzina otpuštanja mogu se u velikoj meri modulisati kroz debljinu i poroznost polupropusne membrane, sastav jezgra i broj, veličinu i položaj otvora za isporuku.
[0247] Farmaceutski sastavi u osmotskom doznom obliku sa kontrolisanim oslobađanjem mogu dalje sadržati dodatne konvencionalne ekscipijense kako je ovde opisano za unapređenje učinka ili obrade formulacije.
[0248] Osmotski dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se pripremiti prema konvencionalnim metodama i tehnikama poznatim stručnjacima (videti, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma i dr., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26, 695-708; Verma i dr., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
[0249] U određenim otelotvorenjima, ovde dati farmaceutski sastavi formulisani su kao AMT oblik doziranja sa kontrolisanim oslobađanjem, koji sadrži asimetričnu osmotsku membranu koja prekriva jezgro koje sadrži aktivni sastojak (sastojke) i druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Videti, U.S. Pat. br.5,612,059 i WO 2002/17918. AMT oblici doziranja sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se pripremiti prema konvencionalnim metodama i tehnikama poznatim stručnjacima, uključujući direktnu kompresiju, suvu granulaciju, mokru granulaciju i postupak potapanja.
[0250] U određenom otelotvorenju, ovde dati farmaceutski sastavi formulisani su kao ESC oblik doziranja sa kontrolisanim oslobađanjem, koji sadrži osmotsku membranu koja prekriva jezgro koje sadrži aktivni sastojak (sastojke), hidroksiletil celulozu i druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
Uređaji sa kontrolisanim otpuštanjem sa više čestica
[0251] Ovde dati farmaceutski sastavi u doznom obliku sa modifikovanim oslobađanjem mogu se proizvesti višečestični uređaj sa kontrolisanim otpuštanjem, koji sadrži mnoštvo čestica, granula ili peleta, u rasponu od oko 10 µm do oko 3 mm, oko 50 µm do oko 2,5 mm, ili u prečniku od oko 100 µm do 1 mm. Takve multipartikule mogu da se dobiju postupcima poznatim stručnjacima, uključujući vlažnu i suvu granulaciju, ekstruziju/sferonizaciju, sabijanje valjcima, zgušnjavanje topljenjem i prevlačenjem jezgra semenskih jezgara. Videti, na primer, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1,994; i Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
[0252] Ostali ekscipijensi kao što su ovde opisane mogu se mešati sa farmaceutskim sastavima da bi pomogle u preradi i formiranju multipartikulata. Dobijene čestice mogu same činiti multi partikularni uređaj ili mogu biti obložene raznim materijalima za oblikovanje filma, kao što su enterični polimeri, polimeri koji bubre u vodi i rastvorljivi u vodi. Multipartikule se mogu dalje obrađivati u obliku kapsule ili tablete.
Ciljana isporuka
[0253] Ovde dati farmaceutski sastavi mogu takođe biti formulisani tako da ciljaju određeno tkivo, receptor ili neko drugo mesto tela subjekta koji se leči, uključujući sisteme za isporuku na bazi lipozoma, ponovo zatvorenih eritrocita i antitela. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, U.S. Pat. br. 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; i 5,709,874.
Postupci upotrebe
[0254] U jednom otelotvorenju, ovde je dat postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa inhibicijom humanog vezikularnog monoaminog transportera izoforme 2 (VMAT2), koji uključuje davanje ispitaniku terapeutski efikasne količine (S)-(2R,3R,11bR) -3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il2-amino- 3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u amorfnom obliku ili kristalnom obliku I, II, III, IV, V ili VI; ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0255] U još jednom otelotvorenju, ovde je dat postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma hiperkinetičkih poremećaja, koji uključuje davanje subjektu terapeutski efikasne količine (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u amorfnom obliku ili kristalnom obliku I, II, III, IV, V ili VI; ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0256] U jednom otelotvorenju, ovde je dat postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma
2
povezanih sa inhibicijom humanog vezikularnog monoaminog transportera izoforme 2 (VMAT2), koji uključuje davanje ispitaniku terapeutski efikasne količine (S)-(2R,3R,11bR) -3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il2-amino- 3-metilbutanoat dihidrohloridu (Formula II) u amorfnom obliku ili kristalnom Obliku I ili II; ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0257] U drugom otelotvorenju, ovde je dat postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma hiperkinetičkih poremećaja, koji uključuje davanje subjektu terapeutski efikasne količine (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu (Formula II) u amorfnom obliku ili kristalnom Obliku I ili II; ili njihova izotopska varijanta; ili njegov solvat.
[0258] U jednom otelotvorenju, stanja koja se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničena na, hiperkinetičke poremećaje kao što su Huntingtonova bolest, tardivna diskinezija, Turetov sindrom, distonija, hemibalizam, horeja, senilna horeja ili tikovi. U nekim otelotvorenjima, stanja koja se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničena na kasnu diskineziju kod ispitanika sa šizofrenijom, šizoafektivnim poremećajem ili poremećajem raspoloženja. U jednom otelotvorenju, stanja koja se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničena na neurološke poremećaje ili bolesti kao što su bipolarni poremećaj, veliki depresivni poremećaj, anksioznost, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje, demencija, depresija, nesanica, psihoza, post-traumatski stresni poremećaj, zloupotreba supstanci, Parkinsonova bolest diskinezija izazvana levodopom, poremećaji kretanja ili opozicioni prkosni poremećaj.
[0259] Poremećaji pokreta uključuju, ali nisu ograničeni na, ataksiju, kortikobazalnu degeneraciju, diskinezije (paroksizmalne), distoniju (opštu, segmentnu, fokalnu), uključujući blefarospazam, grčeviti tortikolis (cervikalna distonija), grčeve pisca (distonija udova), distonija larinksa ), i oromandibularna distonija, esencijalni tremor, nasledna spastična paraplegija, Huntingtonova bolest, višestruka atrofija sistema (Shi Drager sindrom), mioklonus, Parkinsonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, sindrom nemirnih nogu, Retov sindrom, spastičnost zbog moždanog udara, cerebralna paraliza , multipla skleroza, kičmena moždina ili povreda mozga, Sidenhamova horeja, tardivna diskinezija/distonija, tikovi, Turetov sindrom i Vilsonova bolest.
[0260] U zavisnosti od bolesti koja se leči i stanja subjekta, ovde dati preparati mogu se primenjivati oralno, parenteralno (npr., intramuskularno, intraperitonealno, intravenozno, ICV, intracisternalno ubrizgavanje ili infuzija, subkutano ubrizgavanje ili implantacija), inhalacijom, nazalnim, vaginalni, rektalni, sublingvalni ili topikalni (npr. transdermalni ili lokalni) načini primene i mogu se formulisati, sami ili zajedno, u odgovarajućoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, dodacima i nosačima koji odgovaraju svakom načinu davanja. Takođe je obezbeđeno davanje ovde navedenih čestica u depo formulaciji, u kojoj se aktivni sastojak oslobađa tokom unapred definisanog vremenskog perioda.
[0261] U lečenju, prevenciji ili ublažavanju jednog ili više simptoma hiperkinetičkog poremećaja ili drugih stanja, poremećaja ili bolesti povezanih sa inhibicijom VMAT2, odgovarajući nivo doziranja je obično oko 0,001 do 100 mg po kg telesne težine pacijenta dnevno (mg/kg dnevno), oko 0,01 do oko 80 mg/kg dnevno, oko 0,1 do oko 50 mg/kg dnevno, oko 0,5 do oko 25 mg/kg dnevno, ili oko 1 do oko 20 mg/kg dnevno, što može se davati u jednoj ili više doza. Unutar ovog opsega, doza može biti 0,005 do 0,05, 0,05 do 0,5 ili 0,5 do 5,0, 1 do 15, 1 do 20 ili 1 do 50 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,001 do 100 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,01 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,1 do oko 80 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,1 do oko 50 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,1 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,5 do oko 80 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,5 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 0,5 do oko 25 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 1 do oko 80 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 1 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doziranja je oko 1 do oko 25 mg/kg dnevno.
[0262] Za oralno davanje, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku tableta koje sadrže 1,0 do 1,000 mg aktivnog sastojka, naročito oko 1, oko 5, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 40, oko 45, oko 50, oko 75, oko 80, oko 100, oko 150, oko 200, oko 250, oko 300, oko 400, oko 500, oko 600, oko 750, oko 800, oko 900 i oko 1000 mg aktivni sastojak za simptomatsko prilagođavanje doziranja pacijentu koji se leči. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku tableta koje sadrže oko 100 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku tableta koje sadrže oko 80 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku tableta koje sadrže oko 50 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku tableta koje sadrže oko 40 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku tableta koje sadrže oko 25 mg aktivnog sastojka. Sastavi se mogu davati na režimu od 1 do 4 puta dnevno, uključujući jednom, dva puta, tri puta i četiri puta dnevno.
[0263] Razumeće se, međutim, da specifični nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog pacijenta mogu biti različiti i da će zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol, dijeta, način i vreme davanja, brzina izlučivanja, kombinacija lekova, težina određenog stanja i domaćin koji je na terapiji.
[0264] Takođe su ovde obezbeđeni postupci modulacije aktivnosti VMAT2, koji uključuju kontakt transportera sa jedinjenjima u jednom ili više čvrstih oblika kako je ovde dato. U jednom otelotvorenju, transporter se izražava ćelijom.
[0265] Ovde navedena jedinjenja mogu se takođe kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim agensima korisnim u lečenju, prevenciji ili ublažavanju jednog ili više simptoma bolesti ili stanja za koja su ovde navedena jedinjenja korisna, uključujući Hantingtonovu bolest, tardivnu diskineziju, iznad navedeni Turetov sindrom ili tikovi. U jednom otelotvorenju, ovde data jedinjenja mogu se takođe kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim agensima korisnim u lečenju, prevenciji ili ublažavanju jednog ili više simptoma bolesti ili stanja povezanih sa šizofrenijom, šizoafektivnim poremećajem, bipolarnom bolešću, glavnom depresijom poremećaj i druga stanja koja se obično leče antipsihotičnim lekovima.
[0266] Takva druga sredstva ili lekovi mogu se davati putem i u količini koja se obično koristi, istovremeno ili uzastopno sa ovde datim jedinjenjima. Kada se ovde date čestice koriste istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, može se koristiti farmaceutski sastav koji sadrži takve druge lekove pored ovde navedenih jedinjenja, ali nije potrebna. Shodno tome, ovde dati farmaceutski sastavi uključuju one koji takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili terapeutskih sredstava, pored ovde navedenih jedinjenja.
[0267] Odnos masa ovde obezbeđenih jedinjenja prema drugom aktivnom sastojku može se menjati i zavisiće od efektivne doze svakog sastojka. Generalno, koristiće se efikasna doza svake od njih. Tako, na primer, kada se ovde navedena jedinjenja koriste u kombinaciji sa drugim lekom ili farmaceutskim sastavom koji sadrži takav drugi lek, maseni odnos čestica prema drugom leku može se kretati od oko 1000:1 do oko 1: 1000, ili oko 200:1 do oko 1:200. Kombinacije ovde datih čestica i drugih aktivnih sastojaka takođe će uglavnom biti u okviru iznad pomenutog opsega, ali u svakom slučaju treba koristiti efikasnu dozu svakog aktivnog sastojka.
PRIMERI
[0268] Kristalna jedinjenja Formule I i/ili Formule II u sledećim primerima su okarakterisana rendgenskom difraktometrijom u prahu (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), termogravimetrijom (TGA), gravimetrijskom sorpcijom pare (GVS), skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM) i jonska hromatografija (IC).
[0269] Uzorci difrakcije rendgenskog zraka u prahu su prikupljeni na difraktometru Bruker AXS C2 GADDS koristeći Cu Kα zračenje (40 kV, 40 mA), θ - 2θ goniometar i divergenciju V4 i prijemnih proreza, Ge monohromator i detektor Lynxeye. Uzorci su obrađivani na sobnoj temperaturi kao uzorci ravnih ploča, koristeći materijale u prahu. Uzorak je nežno upakovan u šupljinu isečenu u poliranu silicijumsku pločicu, bez pozadine (510). Uzorak je tokom analize rotiran u svojoj ravni. Podaci su prikupljeni od 2 do 42 stepena dva-teta, pri 0,05 stepena dva teta po koraku i 0,5 sekunde po koraku.
[0270] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija izvedena je pomoću Mettler DSC 823E opremljenog automatskim auto-sampler sa 34 položaja. Obično se 0,5-3 mg svakog uzorka, u aluminijumskoj posudi sa rupicama, zagreva na 10 °C/min sa 25 °C na 250 °C. Preko uzorka je održano pročišćavanje azotom pri 50 ml/min.
[0271] Termogravimetrijska analiza je izvedena na Mettler TGA/SDTA 851e opremljenom automatskim autosampler sa 34 položaja. Instrument je kalibrisan temperaturom pomoću sertifikovanog indijuma. Tipično se 5-30 mg svakog uzorka napuni u prethodno izvagani aluminijumski lončić i zagreva na 10 °C/min sa temperature okoline na 350 °C. Preko uzorka je održano pročišćavanje azotom pri 50 ml/min.
[0272] Izoterme Gravimetrijske sorpcije dobijene su pomoću Hiden IGASorp analizatora sorpcije vlage, kontrolisanog softverom CFRSorp. Temperatura uzorka održavana je na 25 °C pomoću Huberovog vodenog kupatila sa recirkulacijom. Vlažnost se kontroliše mešanjem struja suvog i vlažnog azota, sa ukupnom brzinom protoka od 250 ml/min. Relativna vlažnost (RH) izmerena je kalibrisanom Vaisala RH sondom (dinamički opseg 0 - 95% RH), smeštenom u blizini uzorka. Promena težine, (relaksacija mase) uzorka u funkciji % relativne vlažnosti vazduha stalno je praćena mikrobalansom (tačnost ± 0,001 mg). Tipično se 10 - 20 mg uzorka stavi u mrežicu od nerđajućeg čelika sa mrežicom na sobnoj temperaturi. Uzorak je natovaren i istovaren na 40% RH i 25 °C (tipični sobni uslovi). Standardna izoterma je izvedena na 25 °C u intervalima od 10% RH u opsegu od 0 - 90% RH.
[0273] Skenirajuće elektronske mikrografije (SEM) proizvedene su presvlačenjem željenog materijala tankim
4
slojem zlata (premaz prskanjem) i ispitivanjem pomoću skenirajućeg elektronskog mikroskopa FEI-Philips XL30. Napon ubrzanja elektrona korišćenih za analizu iznosio je 2,0 KV. Sve slike su snimljene pomoću računarski kontrolisanog dodatka za CCD kameru.
[0274] Jonska hromatografija (IC) izvedena je na softveru Metrohm 861 Advanced Compact IC sing IC Net v2.3. Tačno odmereni uzorci pripremljeni su kao osnovni rastvori u odgovarajućem rastvoru za rastvaranje i razređeni na odgovarajući način pre ispitivanja. Kvantifikacija je postignuta upoređivanjem sa standardnim rastvorima poznate koncentracije jona koji se analizira.
[0275] Sadržaj vode u svakom uzorku izvršen je titracijom Karl Fisher, mereno na metrom Mettler Toledo DL39 Coulometer, koristeći Hidranal Coulomat AG reagens i pročišćavanje argona. Izmereni čvrsti uzorci uvedeni su u posudu na platinastoj TGA posudi koja je bila povezana sa subazom da bi se izbegao prodor vode. Korišćeno je približno 10 mg uzorka po titraciji i napravljena su duplikata određivanja.
[0276] Termodinamička rastvorljivost u vodi je određena suspendovanjem dovoljno jedinjenja u vodi da bi se dobila maksimalna konačna koncentracija od > 10 mg/ml matičnog slobodnog oblika jedinjenja. Suspenzija je bila uravnotežena na 25 °C tokom 24 sata, a zatim je izmeren pH. Suspenzija je zatim filtrirana kroz filter od staklenih vlakana C. Zatim je filtrat razblažen odgovarajućim faktorom, npr.101. Kvantifikovanje je izvršeno pomoću HPLC u odnosu na standardni rastvor od približno 0,25 mg/ml u DMSO. Ubrizgane su različite zapremine standardnih, razblaženih i nerazređenih rastvora uzoraka. Rastvorljivost je izračunata koristeći površine pikova utvrđenih integracijom vrha pronađenog u istom vremenu zadržavanja kao glavni vrh u standardnoj injekciji.
Primer 1
Određivanje rastvorljivosti (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat)
[0277] Studije rastvorljivosti (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u rastvaračima navedenim u Tabeli 1 izvedeni su iz Oblika I, na 5 °C i 10 °C iznad temperature refluksa svakog rastvarača . Oblik I je suspendovan najmanje 2 sata pre filtracije. Rastvorljivost je izračunata gravimetrijskom analizom nakon isparavanja prikupljenih matičnih tečnosti.
Primer 2
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I
[0278] 537 mg (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ester slobodna baza je izvagana u staklenu bočicu i rastvorena u 5 mL MIBK. Zatim je dodato 2,56 ml (2,0 ekv) 1M rastvora p-toluensulfonske kiseline u etanolu, dajući bistri rastvor. Ovaj rastvor je posejan sa oko 2 mg soli bistozilata izolovano iz sita, što dovodi do trenutne kristalizacije. Dobijena suspenzija je inkubirana tokom 16 sati, ciklusno se krećući između ambijenta i 50 °C u intervalima od 4 sata. Posle ovog vremena, prisutna čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i sušena pod vakuumom 3 sata, dajući 675 mg (69%) fine bele čvrste supstance.
[0279] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku I je prikazan na Sl. 1. Oblik I ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno na 6,3, 17,9 i 19,7°, što ukazuje da je jedinjenje kristalno. Kao što je prikazano na SL.4, čestice su pravilnog oblika i pločaste morfologije.
[0280] Diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram Oblika I prikazan je na Sl. 2. Oblik I pokazuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 240 °C sa vršnom temperaturom od 243 °C.
[0281] Termogram termogravimetrijske analize Oblika I prikazan je na Sl. 2. Oblik I je vrlo stabilan i pokazuje manje od oko 0,4% gubitka težine kada se zagreva sa oko 25 °C na oko 140 °C.
[0282] Prikaz gravimetrijske sisteme sorpcije isparenja Oblika I prikazan je na Sl. 3. Oblik I pokazuje povećanje mase manje od oko 1% kada je izložen povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 95% relativne vlažnosti.
Primer 3
[0283] Rekristalizacija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I
[0284] U 24,10 g Oblika I dodato je 24 ml acetonitrila/3% vode (v/v). Suspenzija je zagrevana na 76 °C, primećen je bistri rastvor koji je zatim ohlađen na 0,2 °C/min do 5 °C bez setve. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena u vakuumskoj peći 2,5 dana na 50 °C da bi se dobilo 72% oblika I sa karakterističnim XRPD sa Sl.1.
[0285] U drugom eksperimentu, u 1,50 g Oblika I dodato je 8 ml 1-propanola (5,3 vol.). Suspenzija je zagrevana na 88 °C, primećen je bistri rastvor koji je zatim ohlađen na 0,5°C/min do 5 °C bez setve. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena u vakuumskoj peći 2,5 dana na 50°C da bi se dobilo 88% Oblika I sa karakterističnim XRPD sa Sl.1.
[0286] Generalno, Oblik I se može uspešno pre-kristalizovati koristeći 10 zapremina acetonitrila/3% vode (v/v) ili 1-propanola. Količina vode je kritična kada se koristi acetonitril: Za dobru rastvorljivost materijala potrebno je 3% vode, ali 4% vode može dovesti do Oblika IV.
[0287] Primer 4
Rastvorljivost (S)-(2R,3R, 11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7, 11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin- 2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I, u vodenim rastvorima i u organskim rastvaračima
[0288] 100 mg (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I izmereno je u staklenoj bočici i dodato je 1 ml odgovarajućeg vodenog medijuma. Bočice su promućkane. Posle 1 sata, uzorak (~ 0,5 ml) je uklonjen špricem i filtriran kroz filter šprica (0,2 mikrona) u drugu bočicu.200 µl svakog rastvora je zatim prebačeno u HPLC bočicu i dopunjeno do 1 ml dodavanjem 800 µl razblaživača. Ovi uzorci su analizirani direktno pomoću HPLC, a odgovor je bio izvan opsega linearnosti. Zbog toga je izvedeno drugo razblaživanje, uzimanje 0,1 ml svakog uzorka i dopunjavanje do 2 ml razblaživača. Uzorci su ponovo analizirani pomoću HPLC. Zatim, nakon mućkanja suspenzija tokom 18 sati, uzet je drugi uzorak kao iznad. Svi uzorci su zatim razblaženi i analizirani pomoću HPLC, kao iznad. Zabeležena je temperatura (22 °C) i nije primećeno želiranje.
[0289] Oblik I pokazuje prilično konzistentnu i prilično visoku rastvorljivost u opsegu testiranih pH (1,2-6,8). Neznatno je viši pri pH 1,2 i pH 6,8.
[0290] Gornji postupak je ponovljen, ali upotrebom 8 različitih organskih rastvarača umesto vodenog medija (analiza tek nakon 18 sati). Korišćeni rastvarači su acetonitril, dietil etar, etanol, etil acetat, izopropanol, metanol, heptan i THF. Svi rastvarači su dali suspenzije pri 100 mg/ml, osim metanola koji se rastvorio pri 100 mg u 0,3 ml. Zbog toga je dodatnih 70 mg Oblika I dodato u bočicu sa metanolom da bi se dobila suspenzija. Ovi eksperimenti su uzorkovani jednom nakon 18 sati mešanja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Primer 5
Merenje veličine čestice (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I
[0291] Prosečna veličina i raspodela veličine čestica u obliku I izmerena je pomoću Malvern Mastersizer MicroPlus Analizer (Malvern Instruments, UK) koristeći izooktan kao disperzant za eksperiment. Oprema je ostavljena da se zagreva oko 1 sat i u jedinicu za disperziju uzorka je dodato približno 100 ml dispergatora. Pozadine su prvo merene pomoću dispergatora. Pripremljen je svež uzorak dodavanjem ~ 100 mg oblika I u 2 ml dispergatora i ovaj je ultrazvuk oko 5 minuta. Uzorak je dodat kap po kap u jedinicu za disperziju uzorka uz mešanje dispergatora sve dok se ne postigne odgovarajuća vrednost zamračenja (tj., 16 - 25%) i ne može se izmeriti raspodela veličine čestica. Izvršena su najmanje tri merenja za svaki uzorak.
[0292] Rezultati raspodele veličine čestica (PSD) za (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I, može se naći u Tabeli 4. To su izabrane vrednosti iz ponovljenih merenja.
Primer 6
Ispitivanja stabilnosti (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I
[0293] Dve partije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik I, stavljen je na stabilnost tokom 60 meseci u uslovima dugotrajnog i srednjeg skladištenja i tokom 6 meseci u uslovima ubrzanog skladištenja. Uslovi skladištenja uključuju dugoročno stanje skladištenja od 25 ± 2°C/60 ± 5% RH, srednje stanje skladištenja od 30 ± 2°C/65 ± 5% RH, i ubrzano skladištenje od 40 ± 2°C/75 ± 5% RH. Rezultati stabilnosti su prikazani u Tabeli 5.
[0294] Podaci o stabilnosti do 3 meseca predstavljeni su u Tabeli 5 za dve partije Oblika I. Rezultati ubrzanih i dugoročnih ispitivanja stabilnosti za ove partije pokazuju hemijsku i fizičku stabilnost Oblika I kada se čuva do 3 meseca dugotrajno skladištenje od 25°C/60% RH i 3 meseca pri ubrzanom skladištenju od 40°C/75% RH
Tabela 1. Rastvorljivost Formule I, u Obliku I, na 5° i 10°C ispod refluksa za svaki rastvarač.
Tabela 2. Rastvorljivost u vodi u Obliku I.
Tabela 3. Rastvorljivost Oblika I u organskim rastvaračima.
Tabela 5. Podaci o stabilnosti za tri lota Oblika I.
Tabela 6. Ispitivanja rekristalizacije Oblika I.
Primer 7
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik II
[0295] 186 mg amorfnog (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) je mešan u 3 zapremine vode preko noći (4-časovni ciklus zagrevanje/hlađenje između RT i 50 °C). Dobijen je beli kristalni materijal i sušen u vakuum rerni na 40 °C tokom 4 sata.
[0296] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku II je prikazan na Sl. 5. Oblik II ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno 5,7, 15,3 i 22,5°, što ukazuje na to da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik II) koji se razlikuje od Oblika I.
[0297] Diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram Oblika II prikazan je na Sl. 6. Oblik II pokazuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 143°C sa vršnom temperaturom od 155 °C.
Primer 8
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik III
[0298] Sazrevanje 100 mg amorfnog (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) u 95:5 1,4-dioksanu/vodi tokom 72 sata, kruženje između ambijenta i 50 °C na svaka 4 sata dalo je čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i sušena pod vakuumom 3 sata.
[0299] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku III je prikazan na Sl.8. Oblik III ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno 6,3, 18,3, 18,9, 19,8 i 20,4°, što sugeriše da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik III) koji se razlikuje od Oblika I ili II.
[0300] Diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram Oblika III prikazan je na Sl. 9. Oblik III pokazuje endotermne događaje temperature od oko 93 °C, oko 158 °C i oko 230 °C.
Primer 9
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik IV
[0301] (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il (2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) (500 mg) rastvoren je u 1,0 ml acetonitrila/10% vode na 71 °C. Bistri rastvor se zatim ohladi na 10 °C/sat do 5 °C. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena na 30 °C u vakuumu 1,5 sata.
[0302] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku IV je prikazan na Sl.10. Oblik IV ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno 6,2, 10,4, 17,9, 19,2, 19,9 i 20,2°, što sugeriše da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik IV) koji se razlikuje od Oblika I, II ili III.
[0303] Diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram Oblika IV prikazan je na Sl. 11. Oblik IV pokazuje endotermne događaje temperature od oko 128 °C, oko 159 °C i oko 237 °C.
Primer 10
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik V
[0304] 1,41 g amorfnog (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) je mešan u 5 ml vode tokom 4 sata. Beli kristalni materijal je filtriran i osušen. Matični rastvori su zadržana. Kristalne igle su se istaložile iz matičnih tečnosti nakon 48 h. Čestice su sušene u vakuumskoj peći na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[0305] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku V je prikazan na Sl.13. Oblik V ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno 6,7, 7,9, 10,7, 12,8, 17,1 i 23,7°, što ukazuje na to da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik V) koji se razlikuje od bilo kog Oblika I, II, III ili IV.
[0306] Diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram Oblika V prikazan je na Sl. 14. Oblik V pokazuje endotermne događaje temperature od oko 113 °C i oko 181 °C.
Primer 11
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), Oblik VI
[0307] 1,41 g amorfnog (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) je mešan u 5 ml vode tokom 4 sata. Beli kristalni materijal je filtriran i osušen u vakuum rerni na 40 °C preko noći.
[0308] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku VI je prikazan na Sl.16. Oblik VI ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno 6,8, 8,0, 16,3 i 17,5°, što sugeriše da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik VI) koji se razlikuje od bilo kog Oblika I, II, III, IV , ili V.
[0309] Diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram Oblika VI prikazan je na Sl. 17. Oblik VI pokazuje endotermne događaje temperature od oko 175 °C i oko 238 °C.
Primer 12
Fazna ravnoteža između Oblika I, II i IV Formule I
[0310] Oblik I (80 mg), Oblik II (50 mg) i Oblik IV (20 mg) su pomešani zajedno. Otprilike 10 mg smeše je zatim suspendovano u 200 µl pre-zasićenog rastvarača na željenim temperaturama tokom 13 dana. Čvrste materije su zatim brzo filtrirane i analizirane XRPD.
[0311] Utvrđeno je da je Oblik IV termodinamički proizvod na 5 °C za smešu acetonitril/voda >2%. Na 25 °C, primećen je samo Oblik I. Rezultati su rezimirani u Tabeli 7.
Primer 13
Fazna ravnoteža između Oblika I i IV Formule I
[0312] Suspenzije Oblika I i IV iz ispitivanja uravnoteženja su odvedene na 25 °C. Oblik IV se nije pretvorio nakon preko noći mešanja. Uzorci su zatim zagrevani na 30 °C tokom 2 dana, a konverzija u Oblik I je tada završena. Rezultati su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 6. Ispitivanja ravnoteže između Oblika
Tabela 7. Ispitivanje ravnoteže između Oblika I i IV Formule I.
Tabela 8. Rendgenska difrakcija praška Oblika I Formule I.
4
Tabela 9. Rendgenska difrakcija praška Oblika II Formule I.
Tabela 10. Rendgenska difrakcija praška Oblika III Formule I.
Tabela 11. Rendgenska difrakcija praška Oblika IV Formule I.
Ugao 2-Teta Intenzitet %
Tabela 12. Rendgenska difrakcija praška Oblika V Formule I.
4
Tabela 13. Rendgenska difrakcija praška Oblika VI Formule I.
Referentni primer 14
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II), Oblik I
[0313] U suspenziju (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol soli (32,3 g, 58,54 mmol) u dihlorometanu (300 mL) dodaje se 0,5 M vod. rastvora NaOH (150 mL). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (50 mL), a zatim osušen preko Na2SO4. Organski sloj je filtriran i u rezultujuću smešu je dodat DMAP (1,79 g, 0,25 ekv., 14,63 mmol) i Boc-L-Val-OH (15,26 g, 1,2 ekv., 70,25 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na -10 °C, dodat je EDC (16,83 g, 1,5 ekv., 87,81 mmol) i rezultujuća smeša je mešana 3 sata. Smeši je dodato 0,2 ekv. Boc-L-Val-OH (2,54 g) i 0,25 ekv. EDC (2,8 g). Posle 1,5 sata mešanja, dodata je voda (50 mL), organski sloj je odvojen i ispran vodenom vod. 5% rastvor limunske kiseline (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (100 mL), a zatim sušeni preko Na2SO4. Organski sloj je filtriran i osušen.
4
[0314] Sirovi proizvod se uzima u dihlorometan i hladi na 5 °C. Smeši je dodat 4M rastvor HCl u dioksanu (64.37 mL, 4,4 ekviv., 257,50 mmol). Dodato je dodatnih 20 mL 4M rastvora HCl u dioksanu. Posle 5 sati reakciona smeša je ohlađena na 10 °C i 8% vod. Dodat je rastvor NaHCO3(700 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, a zatim sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Ostatku je dodat acetonitril i dobijena smeša je tretirana sa 2.1 ekv.3,5 N HCl u rastvoru IPA na 5 °C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Dodat je EtOAc i smeša je zagrejana na 50 °C i posejana sa 165 mg (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida. Posle 30 min mešanja na 50 °C dodato je još EtOAc i smeša je refluksovana 1 h. Zagrevanje je uklonjeno i smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Čvrste materije su uklonjene filtracijom i isprane EtOAc da bi se dobilo 15,4 g (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid.
[0315] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku I je prikazan na Sl. 20. Oblik I ima karakteristične vrhove difrakcije XRP, izražene u dva-teta na približno 7,2, 9,2 i 18,0°, što sugeriše da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik I). Termička analiza pokazuje porast mase od oko 14% kada se podvrgne povećanju relativne vlažnosti sa oko 0% na oko 90% relativne vlažnosti. Skladištenje pri 25 °C/92% RH i 40 °C/75% RH sedam dana izazvalo je promenu oblika. Rastvorljivost u vodi procenjena je kao > 90 mg/mL slobodnog oblika ekvivalentno na pH 4,1.
Referentni primer 15
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida (Formula II), Oblik II
[0316] Oblik II je pripremljen širenjem 200 mg (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (Formula II), u Obliku I, u tankom sloju u posudi za jelo i izlaganje uzorka okruženju od 25 °C/75% RH 72h.
[0317] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u Obliku II je prikazan na Sl.24. Oblik II ima karakteristične vrhove difrakcije XRP izražene u dva-teta na približno 4,8, 13,3 i 24,9°, što ukazuje na to da je jedinjenje u kristalnom obliku (Oblik II) koji se razlikuje od Oblika I. Termička analiza je pokazala 10,4% gubitak mase, dok je analiza Karla Fishera dala sadržaj vode 13,9% m/m. Rastvorljivost u vodi procenjena je kao > 67 mg/mL slobodnog oblika ekvivalentno na pH 4,1.
[0318] Studija VT-XRPD nije pokazala konverziju u Oblik I zagrevanjem; materijal postaje amorfan na temperaturama iznad oko 160 °C bez naknadne kristalizacije hlađenjem. GVS analiza pokazala je da materijal gubi oko 12% njegove mase kada se RH spusti na 0%. Nije jasno da li promena oblika prati ovaj gubitak vode, jer se voda lako vraća nazad kada se uzorak vrati u vlažnost okoline
Tabela 14. Rendgenska difrakcija praška Oblika I Formule II.
4
Tabela 15. Rendgenska difrakcija praška Oblika II Formule II.
4
Primer 16
Pripremanje amorfnog (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) i (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoata dihidrohlorida (Formula II)
[0319] Oko 15 mg (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) i (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata dihidrohlorida (Formula II) je uzeto od svakog u 2 mL 2:1 tBuOH : vode. Dobijeni bistri rastvori se brzo zamrzavaju u kupatilu sa suvim ledom/acetonom i liofilizuju do pufnastih belih čvrstih materija. XRPD analiza je pokazala da je smrzavanjem osušeni materijal amorfan u svakom slučaju, i<1>H NMR je potvrdio da su odgovarajući kontra-joni i dalje prisutni.
Primer 17
Niz sazrevanja amorfnih (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) i (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata dihidrohlorida (Formula II)
[0320] Oko 50 mg amorfnih (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata di(4-metilbenzensulfonat) (Formula I) i (S)-(2R,3R,11b)-3-izobutil-
4
9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoata dihidrohlorida (Formula II) je izmereno u svaku od 48 bočica. Dodato je dovoljno navedenog rastvarača da bi se formirala pokretna suspenzija i bočice su inkubirane 72 sata, ciklusno između okoline i 50 °C svaka 4 sata. Sve čvrste supstance prisutne u ovom trenutku izolovane su filtracijom i analizirane XRPD. Eksperimenti bez čvrste supstance su oslobođeni i ostavljeno je da se uobliče u jezgro; ništa od toga nije obezbedilo kristalni materijal, a sve je dalo lepljive gume. Rezultati su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16. Niz sazrevanja amorfnih soli Formule I i Formule II.
4
Primer 18
Skrining suprotnih jona (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estera
[0321] Otprilike 50 mg (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H Slobodna baza -pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra izvagana je u svaku od 54 HPLC bočice, zatim je u svaku dodato po 500 µL odgovarajućeg rastvarača i bočice su mućkane na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dajući bistre rastvore u svi slučajevi. Zatim se u svaki eksperiment doda 2,0 ekv. relevantne kiseline. Zatim su bočice stavljene u inkubator na 16 sati, ciklirajući između ambijenta i 50 °C svaka 4 sata. Sve vidljive čvrste supstance su filtrirane i analizirane XRPD. Sve bočice koje sadrže gume su inkubirane sledećih 60 sati, nakon čega su sve čvrste supstance izolovane filtracijom i okarakterisane XRPD.
Primer 19
Anti-jonski skrining posredovan anti-rastvaračem (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estera
[0322] Oko 50 mg (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ester slobodna baza je izmerena u svaku od 27 reakcionih flašica. U 18 od njih je dodato 500 µL acetonitrila, u ostalih devet je dodato 500 µL acetonitrila/vode 99:1. Zatim je dodato 2,1 ekv. odgovarajuće kiseline, u najkoncentrisanijem dostupnom obliku. U svaku epruvetu je dodato dovoljno etil acetata da se izazove zamućenost i epruvete su zagrevane na 50 °C tokom 1 sata pre nego što su ostavljene da se ohlade na sobnu temperaturu, uz stalno mešanje. Sve prisutne čvrste supstance su filtrirane i analizirane XRPD. Pored reprodukcije kristalnih oblika soli tozinske kiseline i oksalne kiseline izolovanih u Primeru 18, identifikovane su nove kristalne soli hidrobromida i metansulfonata, kao i so benzen-sulfonata sa drugačijom difrakcijom u odnosu na prethodno uočenu. DSC analiza ovog novog oblika bezilata pokazala je rani endotermni događaj praćen očiglednom ponovnom kristalizacijom i naknadnim topljenjem. Rezultati su prikazani u Tabeli 17.
Tabela 17. Rezultati anti-jonskog sita posredovanog anti-rastvaračem.
Primer 20
Polimorfna procena soli sa anti-jonskog skrininga posredovanog anti-rastvaračem (S)-2-amino-3-metilbuterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ester
[0323] Oko 10 mg odgovarajućeg oblika soli suspendovano je u 100 µL navedenog rastvarača. Suspenzije su zatim inkubirane 72h, ciklirajući između ambijenta i 50 °C svaka 4h. Nakon hlađenja na RT, sve prisutne čvrste supstance su odfiltrirane i analizirane XRPD. Rezultati su prikazani u Tabeli 18.
Tabela 18. Rezultati procene polimorfizma.
1
[0324] Iako su difrakcioni obrasci sa dodatnim vrhovima zabeleženi za sve soli (označeni kao mogući novi obrasci u gornjoj tabeli), konačno je identifikovan novi oblik za hidrobromidnu so, izolovan iz MIBK i DCM. U ostalim slučajevima, materijal je uglavnom bio istog oblika uložen u eksperimente, uz neke dodatne vrhove.
Tabela 19. Rezime formiranih soli.
[0325] Sve nastale soli pokazuju stehiometriju i čistoću uporedivu sa ulaznim materijalom.
[0326] Primeri navedeni iznad dati su kako bi pružili onima koji su uobičajeno vešti u tehnici sa potpunim obelodanjivanjem i opisom načina izrade i upotrebe otelotvorenja.
2

Claims (44)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik jedinjenja Formule I:
  2. 2. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji ima rendgensku difrakciju praška koja sadrži vrhove na 6,3, 17,9 i 19,7 stepeni dva teta ± 0,2 teta.
  3. 3. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 2, koji ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od 240 °C i vrhom na 243 °C.
  4. 4. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 2 ili 3, koji ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase manji od 0,4% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
  5. 5. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4, koji je stabilan pri izlaganju na 25°C i 60% relativne vlažnosti tokom 3 meseca.
  6. 6. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, koji pokazuje porast mase od 1% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
  7. 7. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji ima rendgensku difrakciju praška koja sadrži vrhove na 5,7, 15,3 i 22,5 stepeni dva teta ± 0,2 teta.
  8. 8. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 7, koji ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od 143°C i vrhom na 155 °C i; i još jedan endotermni događaj sa početnom temperaturom na 232°C i vrhom na 235 °C.
  9. 9. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 7 ili 8, koji ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 2,2% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
  10. 10. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 9, koji pokazuje porast mase od 0,5% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
  11. 11. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji ima rendgensku difrakciju praška koja sadrži vrhove na 6,3, 18,3, 18,9, 19,8 i 20,4 stepeni dva teta ± 0,2 teta.
  12. 12. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 11, koji ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 93 °C, 158 °C i 230 °C.
  13. 13. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 11 ili 12, koji ima dijagram termičke gravimetrijske analize koji sadrži dva gubitaka mase od 2,7% i 8,86% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
  14. 14. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji ima rendgensku difrakciju praška koja sadrži vrhove na 6,2, 10,4, 17,9, 19,2, 19,9 i 20,2 stepeni dva teta ± 0,2 teta.
  15. 15. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 14, koji ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 128 °C, 159 °C i 237 °C.
  16. 16. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 14 ili 15, koji ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 3,3% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
  17. 17. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 16, koji pokazuje porast mase od 3,4% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
  18. 18. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji ima rendgensku difrakciju praška koja sadrži vrhove na 6,7, 7,9, 10,7, 12,8, 17,1 i 23,7 stepeni dva teta ± 0,2 teta.
  19. 19. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 18, koji ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 113 °C i 181 °C.
  20. 20. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 18 ili 19, koji ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 4,1% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
  21. 21. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 20, koji pokazuje porast mase od 1% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 0% na 95% relativne vlažnosti.
  22. 22. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji ima rendgensku difrakciju praška koja sadrži vrhove na 6,8, 8,0, 16,3 i 17,5 stepeni dva teta ± 0,2 teta.
  23. 23. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 22, koji ima diferencijalni termogram za skeniranje kalorimetrije koji sadrži endotermne događaje sa temperaturama od 175 °C i 238 °C.
  24. 24. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 22 ili 23, koji ima grafički prikaz termičke gravimetrijske analize koji sadrži gubitak mase od 1% kada se zagreva sa 25 °C na 140 °C.
  25. 25. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 22 do 24, koji pokazuje porast mase od 0,5% kada je podvrgnut povećanju relativne vlažnosti sa 40% na 80% relativne vlažnosti.
  26. 26. Amorfni oblik jedinjenja Formule I:
  27. 27. Farmaceutski sastav koji sadrži kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25 ili amorfni oblik prema patentnom zahtevu 26, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  28. 28. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 27, gde je sastav formulisano za oralno davanje.
  29. 29. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 27 ili 28, gde je sastav formulisan kao pojedinačni oblik doziranja.
  30. 30. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25 ili amorfni oblik prema patentnom zahtevu 26, za upotrebu u postupku za inhibiranje vezikularnog monoaminskog transportera izoforme 2 kod ispitanika.
  31. 31. Kristalni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25 ili amorfni oblik prema patentnom zahtevu 26, za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma hiperkinetičkog poremećaja.
  32. 32. Kristalni ili amorfni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 31, gde je hiperkinetički poremećaj Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija, Turetov sindrom, distonija, hemibalizam, horeja, senilna horeja ili tikovi.
  33. 33. Kristalni ili amorfni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 31, gde je hiperkinetički poremećaj Hantingtonova bolest.
  34. 34. Kristalni ili amorfni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 31, gde je hiperkinetički poremećaj tardivna diskinezija.
  35. 35. Kristalni ili amorfni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 31, gde je hiperkinetički poremećaj Turetov sindrom.
  36. 36. Kristalni ili amorfni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 31, gde su hiperkinetički poremećaj tikovi.
  37. 37. Postupak za pripremu kristalnog oblika prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25 ili amorfnog oblika prema patentnom zahtevu 26, koji sadrži korake: (a) pripremanje kaše jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; i (b) generisanje kristalnog oblika ili amorfnog oblika hlađenjem rastvora do druge temperature.
  38. 38. Postupak za pripremu kristalnog oblika prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25 ili amorfnog oblika prema 4 patentnom zahtevu 26, koji sadrži korake: (a) pripremanje rastvora jedinjenja Formule I u rastvaraču na prvoj temperaturi; (b) formiranje kaše hlađenjem rastvora do druge temperature; i (c) generisanje kristalnog oblika ili amorfnog oblika tretiranjem kaše sa jednim ili više ciklusa zagrevanja i hlađenja.
  39. 39. Proces prema patentnom zahtevu 38, gde se ciklus grejanja i hlađenja izvodi u temperaturnom opsegu od -50 do 120 °C.
  40. 40. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 37 do 39, gde je prva temperatura od 20 do 200 °C.
  41. 41. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 37 do 40, gde je druga temperatura od -100 do 100 °C.
  42. 42. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 37 do 41, koji dalje sadrži korak izolovanja kristalnog oblika ili amorfnog oblika.
  43. 43. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 37 do 42, gde je rastvarač odabran iz grupe koju čine: ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, nitro jedinjenje, heterocikl, voda i njihove smeše.
  44. 44. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 37 do 42, gde je rastvarač odabran iz grupe koju čine: acetonitril, 1,2-dihloroetan, DMF, 1,4-dioksan, metanol, 2-metoksietanol, MIBK, toluen, heptan, kumen, aceton, 1-butanol, MTBE, etanol, etil acetat, etil format, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, nitrometan, 1-propanol, IPA, MEK, THF, voda i njihove smeše.
RS20210402A 2015-10-30 2016-10-28 Valbenazin ditozilat i njihovi polimorfi RS61645B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562249074P 2015-10-30 2015-10-30
PCT/US2016/059306 WO2017075340A1 (en) 2015-10-30 2016-10-28 Valbenazine salts and polymorphs thereof
EP16794479.2A EP3368534B1 (en) 2015-10-30 2016-10-28 Valbenazine ditosylate and polymorphs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61645B1 true RS61645B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=57281297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210402A RS61645B1 (sr) 2015-10-30 2016-10-28 Valbenazin ditozilat i njihovi polimorfi
RS20240144A RS65154B1 (sr) 2015-10-30 2016-10-28 Soli valbenazin dihidrohlorida i njihovi polimorfi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240144A RS65154B1 (sr) 2015-10-30 2016-10-28 Soli valbenazin dihidrohlorida i njihovi polimorfi

Country Status (31)

Country Link
US (4) US10065952B2 (sr)
EP (3) EP4344742A3 (sr)
JP (3) JP7109360B2 (sr)
KR (2) KR20240172257A (sr)
CN (3) CN115304596A (sr)
AU (1) AU2016343633B2 (sr)
CA (1) CA3002074A1 (sr)
CL (1) CL2018001089A1 (sr)
CO (1) CO2018004589A2 (sr)
CY (1) CY1124002T1 (sr)
DK (2) DK3875459T3 (sr)
EA (1) EA201890852A1 (sr)
ES (2) ES2972600T3 (sr)
FI (1) FI3875459T3 (sr)
HR (2) HRP20240304T1 (sr)
HU (2) HUE053872T2 (sr)
IL (2) IL284874B2 (sr)
LT (2) LT3875459T (sr)
MA (2) MA56137B1 (sr)
MX (1) MX381258B (sr)
MY (2) MY193767A (sr)
PH (1) PH12018500900A1 (sr)
PL (2) PL3875459T3 (sr)
PT (2) PT3368534T (sr)
RS (2) RS61645B1 (sr)
SA (1) SA518391477B1 (sr)
SG (1) SG11201803408PA (sr)
SI (2) SI3875459T1 (sr)
SM (1) SMT202400177T1 (sr)
TN (1) TN2018000121A1 (sr)
WO (1) WO2017075340A1 (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3875459T (lt) 2015-10-30 2024-02-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazino dihidrochlorido druskos ir jų polimorfai
JP6869988B2 (ja) 2015-12-23 2021-05-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド （Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製のための合成方法
AU2017340915B2 (en) 2016-10-06 2021-09-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of valbenazine
EP4400171A3 (en) * 2016-12-02 2024-09-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating schizophrenia or schizoaffective disorder
US10703750B2 (en) 2017-01-10 2020-07-07 Sandoz Ag Crystalline valbenazine free base
MY199695A (en) 2017-01-27 2023-11-18 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
EP3585787A1 (en) * 2017-02-27 2020-01-01 Sandoz AG Crystalline forms of valbenazine salts
WO2018200605A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
PT3684333T (pt) 2017-09-21 2025-05-08 Neurocrine Biosciences Inc Formulações e composições de valbenazina de alta dosagem, métodos, e kits relacionados com as mesmas
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
MX2020003421A (es) * 2017-10-10 2020-07-20 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2 (vmat2).
KR102776189B1 (ko) * 2017-11-22 2025-03-04 아시아 케미컬 인더스트리스 리미티드 발베나진의 고상 형태
CN110621674B (zh) * 2017-12-26 2022-03-29 苏州科睿思制药有限公司 一种Valbenazine二对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN110818705A (zh) * 2018-08-14 2020-02-21 苏州鹏旭医药科技有限公司 缬苯那嗪的盐型和相应晶型与其制备方法
MX2021001017A (es) 2018-08-15 2021-04-19 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores de transportador vesicular de monoamina de proteinas transportadoras-2 (vmat2).
CA3065236A1 (en) 2018-12-27 2020-06-27 Apotex Inc. Novel crystalline form of valbenazine dibesylate
WO2020213014A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of valbenazine and its salts
US10689380B1 (en) * 2019-07-30 2020-06-23 Farmhispania S.A. Crystalline forms of valbenazine ditosylate
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
WO2021050977A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the synthesis of valbenazine
ES3040117T3 (en) * 2020-09-09 2025-10-28 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulations of a somatostatin modulator
CN112569465B (zh) * 2020-12-29 2022-07-19 华东理工大学 一种微针贴片的制备方法
MX2023010566A (es) * 2021-03-22 2023-09-21 Neurocrine Biosciences Inc Inhibidores de proteina transportadora vesicular monoaminotransportadora-2 (vmat2) y metodos de uso.
WO2022232060A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the synthesis of valbenazine
US20240342159A1 (en) 2021-06-30 2024-10-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine for use in the add-on treatment of schizophrenia
US20240342160A1 (en) * 2021-06-30 2024-10-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine for use in the treatment of dyskinesia due to cerebral palsy
CA3229341A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Ryan TERRY-LORENZO Methods of screening for vmat2 inhibitors
EP4422603A1 (en) * 2021-10-29 2024-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine compositions
WO2025038959A1 (en) * 2023-08-17 2025-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
WO2025038938A1 (en) * 2023-08-17 2025-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine for use in the treatment of huntington's chorea
WO2025096823A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Improvement, maintenance or reduction of decline of motor function associated with huntington disease using valbenazine
WO2025188830A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS5777697A (en) 1980-11-04 1982-05-15 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Physiologically active substance nsq
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
JPS57209225A (en) 1981-06-18 1982-12-22 Yamasa Shoyu Co Ltd Antitumor activity intensifier
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5204329A (en) 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
ZA977967B (en) 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
HUP0000116A3 (en) 1996-10-01 2000-08-28 Stanford Res Inst Int Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
WO2000024399A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 Sepracor Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
CA2487732C (en) 2002-05-28 2013-10-15 Bette Pollard Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other il-8 dependent disorders
AU2003272608A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 University Of Utah Research Foundation Modulating vesicular monoamine transporter trafficking and function: a novel approach for the treatment of parkinson's disease
GB2410947B (en) 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
AU2005249566B2 (en) 2004-06-04 2010-11-11 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
PL1855677T3 (pl) 2005-08-06 2009-07-31 Biovail Laboratories Int Barbados Srl 3,11B-Cis-dihydrotetrabenazyny do leczenia schizofrenii i innych psychoz
US20100076087A1 (en) 2005-10-06 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of reduction of interpatient variability
CN101553487B (zh) * 2006-11-08 2012-06-13 纽罗克里生物科学有限公司 取代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物和与其相关的方法
GB0721669D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
US20100317850A1 (en) 2008-01-18 2010-12-16 Yuichi Suzuki Condensed aminodihydrothiazine derivative
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
US20110053866A1 (en) 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2463452A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
GB2463451A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
EP3345905B1 (en) 2008-09-18 2021-09-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated benzoquinolizine derivatives as inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20100096319A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 General Electric Company Separator assembly
CA2771539A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Valeant International (Barbados) Srl Pharmaceutical compositions with tetrabenzine
EP2576552A4 (en) 2010-06-01 2013-11-13 Aupex Pharmaceutical Inc BENZOQUINOLONE INHIBITORS OF VMAT2
WO2014047167A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EP3767297A1 (en) 2012-12-18 2021-01-20 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of determining tau and thereby determining whether a patient has a free-running circadian rhythm
BR112015017878A2 (pt) 2013-01-31 2017-07-11 Auspex Pharmaceuticals Inc composto da fórmula estrutural ii, composto da fórmula estrutural iii, composição farmacêutica e método de tratamento de um distúrbio mediado por vmat2
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
KR20160111999A (ko) 2014-01-27 2016-09-27 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 소포성 모노아민 수송체 2의 벤조퀴놀린 억제제
EA201691582A1 (ru) 2014-02-07 2017-01-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Новые фармацевтические препараты
WO2015120317A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
PL3139925T3 (pl) 2014-05-06 2022-03-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Schemat dawkowania walbenazyny w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń ruchu
EP3253752B1 (en) 2015-02-06 2023-08-16 Neurocrine Biosciences, Inc. [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto
KR102528845B1 (ko) 2015-03-06 2023-05-08 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 비정상적 불수의 운동 장애의 치료 방법
ES2970823T3 (es) 2015-06-23 2024-05-30 Neurocrine Biosciences Inc Inhibidores de VMAT2 para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos
LT3875459T (lt) 2015-10-30 2024-02-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazino dihidrochlorido druskos ir jų polimorfai
JP6869988B2 (ja) 2015-12-23 2021-05-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド （Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製のための合成方法
EP4400171A3 (en) 2016-12-02 2024-09-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating schizophrenia or schizoaffective disorder
MY199695A (en) 2017-01-27 2023-11-18 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
WO2018200605A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
PT3684333T (pt) 2017-09-21 2025-05-08 Neurocrine Biosciences Inc Formulações e composições de valbenazina de alta dosagem, métodos, e kits relacionados com as mesmas
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
MX2020003421A (es) 2017-10-10 2020-07-20 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2 (vmat2).
WO2019241555A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto
MX2021001017A (es) 2018-08-15 2021-04-19 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores de transportador vesicular de monoamina de proteinas transportadoras-2 (vmat2).
US10689380B1 (en) * 2019-07-30 2020-06-23 Farmhispania S.A. Crystalline forms of valbenazine ditosylate

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202400177T1 (it) 2024-07-09
IL284874B1 (en) 2023-06-01
IL284874B2 (en) 2023-10-01
CL2018001089A1 (es) 2018-08-17
PL3875459T3 (pl) 2024-06-03
JP2024107365A (ja) 2024-08-08
SG11201803408PA (en) 2018-05-30
PT3875459T (pt) 2024-02-21
TN2018000121A1 (en) 2019-10-04
LT3368534T (lt) 2021-04-12
US10844058B2 (en) 2020-11-24
RS65154B1 (sr) 2024-02-29
DK3368534T3 (da) 2021-02-15
US20200339576A1 (en) 2020-10-29
HRP20210469T1 (hr) 2021-05-14
CO2018004589A2 (es) 2018-07-19
KR20180075591A (ko) 2018-07-04
NZ742006A (en) 2024-10-25
EP3368534A1 (en) 2018-09-05
JP7109360B2 (ja) 2022-07-29
CA3002074A1 (en) 2017-05-04
CN115322188A (zh) 2022-11-11
SA518391477B1 (ar) 2022-03-20
SI3875459T1 (sl) 2024-06-28
SI3368534T1 (sl) 2021-04-30
EP4344742A2 (en) 2024-04-03
EP4344742A3 (en) 2024-06-26
IL284874A (en) 2021-08-31
IL258732A (en) 2018-06-28
KR20240172257A (ko) 2024-12-09
EP3875459A1 (en) 2021-09-08
MX2018005136A (es) 2018-05-07
EP3368534B1 (en) 2021-01-27
MY209348A (en) 2025-07-03
US20200339574A1 (en) 2020-10-29
WO2017075340A1 (en) 2017-05-04
US20170145008A1 (en) 2017-05-25
MX381258B (es) 2025-03-12
MA56137A (fr) 2022-04-13
ES2857085T3 (es) 2021-09-28
FI3875459T3 (fi) 2024-02-14
EP3875459B1 (en) 2023-12-13
MA43116B1 (fr) 2021-04-30
MA56137B1 (fr) 2024-03-29
AU2016343633A1 (en) 2018-05-10
CY1124002T1 (el) 2022-05-27
ES2972600T3 (es) 2024-06-13
DK3875459T3 (da) 2024-01-29
BR112018008460A2 (pt) 2018-11-06
EA201890852A1 (ru) 2018-10-31
PT3368534T (pt) 2021-03-09
PH12018500900A1 (en) 2018-11-12
CN115304596A (zh) 2022-11-08
CN108473489A (zh) 2018-08-31
HRP20240304T1 (hr) 2024-05-10
CN108473489B (zh) 2022-09-02
HUE053872T2 (hu) 2021-07-28
JP2018531963A (ja) 2018-11-01
US20200339575A1 (en) 2020-10-29
MA43116A (fr) 2018-09-05
HUE065406T2 (hu) 2024-05-28
AU2016343633B2 (en) 2021-07-01
MY193767A (en) 2022-10-27
US10065952B2 (en) 2018-09-04
US10851104B2 (en) 2020-12-01
IL258732B (en) 2021-07-29
US10851103B2 (en) 2020-12-01
LT3875459T (lt) 2024-02-26
PL3368534T3 (pl) 2021-07-12
KR102736973B1 (ko) 2024-12-03
JP2022141821A (ja) 2022-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10851104B2 (en) Valbenazine salts and polymorphs thereof
US20210113553A1 (en) Use of Valbenazine for Treating Schizophrenia or Schizoaffective Disorder
WO2018200605A1 (en) Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
WO2018164996A1 (en) Dosing regimen for valbenazine
AU2020288163A1 (en) Non-hygroscopic crystalline salts of a pyrazole compound, and pharmaceutical compositions and use thereof
HK40109084A (en) Valbenazine salts and polymorphs thereof
HK40051183B (en) Valbenazine dihydrochloride salts and polymorphs thereof
HK40051183A (en) Valbenazine dihydrochloride salts and polymorphs thereof
JP6450010B2 (ja) ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
EA043769B1 (ru) Соли валбеназина и их полиморфы
BR112018008460B1 (pt) Formas cristalinas e amorfas de valbenazina, suas misturas, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica
HK1260336B (en) Valbenazine ditosylate and polymorphs thereof
KR20160061322A (ko) 3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염