RS60358B1 - Kristali jedinjenja 2-acilaminotiazola - Google Patents
Kristali jedinjenja 2-acilaminotiazolaInfo
- Publication number
- RS60358B1 RS60358B1 RS20200374A RSP20200374A RS60358B1 RS 60358 B1 RS60358 B1 RS 60358B1 RS 20200374 A RS20200374 A RS 20200374A RS P20200374 A RSP20200374 A RS P20200374A RS 60358 B1 RS60358 B1 RS 60358B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- degrees
- crystal
- maleic acid
- compound
- crystals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristale jedinjenja 2-acilaminotiazola koji su korisni kao aktivni sastojak u farmaceutskim kompozicijama, kao što su farmaceutske kompozicije za lečenje trombocitopenije.
Stanje tehnike
[0002] Poznato je da 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)tiazol-2-il]karbamoil}piridin-2-il)piperidin-4-karboksilna kiselina kao što je izražena sledećom hemijskom formulom (u daljem tekstu označena kao "jedinjenje X") i farmaceutski prihvatljive soli imaju odlične efekte trombocitoze (patentna literatura 1, patentna literatura 2).
Jedinjenje X
Patentna literatura 1 otkriva hidrohlorid jedinjenja X kao primer 16 (u daljem tekstu označen kao "hidrohlorid jedinjenja X").
[0003] Pored toga, patentna literatura 2 otkriva so maleinske kiseline jedinjenja X koja ima endotermne pikove blizu 198 stepeni C i 271 stepeni C u termogravimetrijskoj analizi (u daljem tekstu označena kao "so maleinske kiseline jedinjenja X"). Međutim, patentna literatura 2 niti otkriva niti sugeriše da so maleinske kiseline jedinjenja X ispoljava polimorfizam kristala.
[0004] Sa druge strane, jedinjenja koja ispoljavaju polimorfizam kristala pokazuju potpuno različite efekte bez obzira na to što je to isto jedinjenje, zbog toga što se različite fizičke osobine uključujući fizičkohemijske osobine razlikuju u zavisnosti od kristalnog oblika. U farmaceutskim proizvodima naročito, ako se očekuje da jedinjenja koja imaju različite funkcionalne efekte imaju isti efekat, javiće se različiti funkcionalni efekat od očekivanog, za koji se veruje da indukuje neočekivane okolnosti, i prema tome tu postoji potreba za snabdevanjem supstance leka konstantnog kvaliteta. Prema tome, kada je jedinjenje koje ima polimorfizam kristala korišćeno kao lek, jedan tip kristala tog jedinjenja mora uvek biti konstantno obezbeđivan u cilju osiguravanja konstantnog kvaliteta i konstantnih efekata koji su potrebni za lek.
[0005] Pod gore navedenim uslovima, iz perspektive snabdevanja supstance leka za lekove, postoji potreba za jedinjenjem X ili kristalima njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji mogu da osiguraju konstantan kvalitet i konstantne efekte i koji mogu biti stabilno dopremani u masovnoj proizvodnji kao što je industrijska proizvodnja ili slično, kao i za uspostavljanje postupka njihove proizvodnje.
Spisak literaure
Patentna literatura
[0006]
PTL 1: međunarodna patentna objava WO 03/062233
PTL 2: međunarodna patentna objava WO 2004/029049
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
[0007] Kristali soli maleinske kiseline jedinjenja X otkriveni u patentnoj literaturi 2 (u daljem tekstu označeni kao "kristali A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X") ne mogu biti izolovani kao kristali A tipa soli maleinske ksieline jedinjenja X kada je povećan obim za masovnu proizvodnju upotrebom postupka otkrivenog u primeru 1 patentne literature 2, i prema tome moraju se izolovati u različitom kristalnom obliku. (Ovaj drugi kristalni oblik je označen kao "kristali B tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X"). Prema tome, kristali A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X imaju mogućnost da će se kristalni oblik menjati u zavisnosti obima proizvodnje, i jasno da nije odgovarajući kao supstanca leka za lekove koji zahtevaju konstantan kvalitet i konstantne efekte.
[0008] Prema tome, predmetni pronalazak daje kristal soli maleinske kiseline jedinjenja X koji može da osigura konstantan kvalitet i konstantne efekte kao supstanca leka za lekove, i koji može biti stabilno snabdevan u masovnoj proizvodnji kao što je industrijska proizvodnja ili slično.
Rešenje problema
[0009] Kao rezultat marljivog istraživanja u vezi kristala soli maleinske kiseline jedinjenja X, pronalazači predmetnog pronalaska otkrili su da kristali soli maleinske kiseline jedinjenja X ispoljavaju polimorfizam kristala, i od tih oblika, kristali C tipa (u daljem tekstu označeni kao "kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X") imaju odličnu oralnu apsorpciju, osiguravaju konstantan kvalitet čak u masovnoj proizvodnji kao što je industrijska proizvodnja, i mogu biti stabilno snabdevani, i na taj način je postignut predmetni pronalazak.
[0010] Predmetni pronalazak prema tome obezbeđuje kristale C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X koji imaju pik u rentegenskoj analizi praha kristala kada je merenje izvršeno upotrebom Cu-K alfa zraka na 8.4 stepeni - 8.8 stepeni, 9.3 stepeni - 9.7 stepeni, 11.9 stepeni -12.3 stepeni, 20.2 stepeni - 20.6 stepeni, 22.5 stepeni - 22.9 stepeni, 23.1 stepeni - 23.5 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži takve kristale C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0011] U nekim primerima izvođenja, kada su mereni upotrebom Cu-K alfa zraka, pikovi su zabeleženi na 8.5 stepeni - 8.7 stepeni, 9.4 stepeni - 9.6 stepeni, 12.0 stepeni - 12.2 stepeni, 20.3 stepeni - 20.5 stepeni, 22.5 stepeni - 22.8 stepeni i 23.2 stepeni - 23.4 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
[0012] U drugim primerima izvođenja, kada je merenje izvršeno upotrebom Cu-K alfa zraka, pikovi su zabeleženi na 5.6 stepeni - 6.0 stepeni, 8.4 stepeni - 8.8 stepeni, 9.3 stepeni - 9.7 stepeni, 11.9 stepeni - 12.3 stepeni, 16.7 stepeni - 17.1 stepeni, 17.2 stepeni - 17.6 stepeni, 17.6 stepeni - 18.0 stepeni, 19.1 stepeni - 19.5 stepeni, 20.2 stepeni - 20.6 stepeni, 22.5 stepeni - 22.9 stepeni, i 23.1 stepeni - 23.5 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta. U nekim takvim primerima izvođenja, kada je merenje izvršeno upotrebom Cu-K alfa zraka, pikovi su zabeleženi na 5.7 stepeni - 5.9 stepeni, 8.5 stepeni - 8.7 stepeni, 9.4 stepeni - 9.6 stepeni, 12.0 stepeni - 12.2 stepeni, 16.8 stepeni - 17.0 stepeni, 17.3 stepeni - 17.5 stepeni, 17.7 stepeni - 17.9 stepeni, 19.2 stepeni - 19.4 stepeni, 20.3 stepeni - 20.5 stepeni, 22.5 stepeni - 22.8 stepeni, i 23.2 stepeni - 23.4 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
[0013] U nekim primerima izvođenja, maksimalne temperature endotermnog pika u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetrijskoj analizi su na približno 229 do 232 stepeni C i na približno 300 do 303 stepeni C.
[0014] Kao što je ilustrovano na SL.1 do SL.6, kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X su okarakterisani pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize i rentgenske difrakcije praha kristala.
[0015] Ostali primeri izvođenja obuhvataju grafikone diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize prikazane na SL. 1, SL. 3, SL. 5, kao i druge grafikone koje stručnjak iz date oblasti tehnike prepoznaje kao esencijalno identične njima.
Rentgenska difrakcija praha kristala
[0016] U jednom primeru izvođenja, kada se merenje izvodi upotrebom Cu-K alfa zraka, pikovi su zabeleženi na približno 8.5 stepeni, približno 9.5 stepeni, približno 12.1 stepeni, približno 20.4 stepeni, približno 22.7 stepeni i približno 23.3 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
[0017] U sledećem primeru izvođenja, prilikom merenja upotrebom Cu-K alfa zraka, pikovi su zabeleženi na približno 5.8 stepeni, približno 8.5 stepeni, približno 9.5 stepeni, približno 12.1 stepeni, približno 16.9 stepeni, približno 17.4 stepeni, približno 17.8 stepeni, približno 19.3 stepeni, približno 20.4 stepeni, približno 22.7 stepeni i približno 23.3 stepeni za difrakcioni ugao od 2-teta.
[0018] Ostali primeri izvođenja obuhvataju retgenske difrakcione obrasce praha kristala prikazane na SL. 2, SL. 4, SL. 6, kao i druge obrasce koje stručnjaci iz date oblasti tehnike prepoznaju kao esencijalno identične njima.
[0019] Napomena, sa rentgenskom difrakcijom praha kristala, ugao difrakcije kristala i ukupan obrazac su važne karakteristike prilikom potvrđivanja identiteta kristala, i relativna jačina može donekle da se promeni u zavisnosti od smera rasta kristala, veličina čestica i uslova merenja, i prema tome ne bi ih trebalo tumačiti stogo. Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na čiste kristale C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X, ali smeše koje mogu da izgledaju esencijalno identično čistim kristalima C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X su takođe uključene u predmetni pronalazak.
[0020] Prema tome, u nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kristale soli maleinske kiseline jedinjenja X koji su okarakterisani u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetrijskoj analizi time što imaju maksimalne temperature endotermnog pika na približno 229 do 232 stepeni C i približno 300 do 303 stepeni C. Kao sledeći primer izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kristale soli maleinske kiseline jedinjenja X koji su okarakterisani u rentgenskoj difrakciji praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka time što imaju pikove na približno 8.5 stepeni, približno 9.5 stepeni, približno 12.1 stepeni, približno 20.4 stepeni, približno 22.7 stepeni i približno 23.3 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta. Kao sledeći primer izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kristale soli maleinske kiseline jedinjenja X koji su okarakterisani rentgenskom difrakcijom praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka time što imaju pikove na približno 5.8 stepeni, približno 8.5 stepeni, približno 9.5 stepeni, približno 12.1 stepeni, približno 16.9 stepeni, približno 17.4 stepeni, približno 17.8 stepeni, približno 19.3 stepeni, približno 20.4 stepeni, približno 22.7 stepeni i približno 23.3 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta. Kao sledeći primer izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kristale soli maleinske kiseline jedinjenja X koji su okarakterisani u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetrijskoj analizi time što imaju maksimalne temperature endotermnog pika između približno 229 i 232 stepeni C i između približno 300 i 303 stepeni C, i u rentgenskoj difrakciji praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka time što imaju pikove na približno 8.5 stepeni, približno 9.5 stepeni, približno 12.1 stepeni, približno 20.4 stepeni, približno 22.7 stepeni i približno 23.3 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta. Kao sledeći primer izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na kristale soli maleinske kiseline jedinjenja X koji su okarakterisani u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetrijskoj analizi time što imaju maksimalne temperature endotermnog pika između približno 229 i 232 stepeni C i između približno 300 i 303 stepeni C, i u rentgenskoj difrakciji praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka time što imaju pikove na približno 5.8 stepeni, približno 8.5 stepeni, približno 9.5 stepeni, približno 12.1 stepeni, približno 16.9 stepeni, približno 17.4 stepeni, približno 17.8 stepeni, približno 19.3 stepeni, približno 20.4 stepeni, približno 22.7 stepeni i približno 23.3 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
[0021] Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristale tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Predmetni pronalazak takođe daje takvu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji ili lečenju trombocitopenije. Napomena, ova farmaceutska kompozicija obuhvata sredstva za lečenje trombocitopenije koja sadrže kristale tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X. Pored toga, ova farmaceutska kompozicija može da obuhvata bilo koje farmaceutske kompozicije koje sadrže kristale tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X uz održavanje kristalnog oblika i na primer, čvrsta kompozicija leka može biti ilustrovana. Pored toga, ova farmaceutska kompozicija takođe obuhvata tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže kristale C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X uz održavanje kristalnog oblika, kao što je sredstvo za suspenziju.
[0022] Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na kristale C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X prema predmetnom pronalasku za upotrebu u prevenciji ili lečenju trombocitopenije. Takođe je otkriven postupak za lečenje trombocitopenije primenom na subjekta efikasne doze kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X. Napomena, "subjekat" označava čoveka ili drugu životinju koja zahteva tretman, na primer čoveka koji zahteva tretman.
[0023] Predmetni pronalazak takođe daje postupak za pripremu kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X; i postupak za pripremu kristala soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il)tiazol-2-il]karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline, koji sadrži korak kristalizacije soli u smeši koja sadrži: vodu i aceton; vodu i metil etil keton; ili vodu i acetonitril.
[0024] U nekim primerima izvođenja, smeša dalje sadrži dimetilsulfoksid (DMSO). U nekim primerima izvođenja, smeša sadrži vodu i aceton, pri čemu je kombinovana količina vode i acetona 50% ili više od smeše, ili 60% ili više od smeše. U nekim primerima izvođenja, smeša sadrži aceton, vodu i DMSO koji su prisutni u odnosu od 1-3 : 0.1-2 : 1-3, ili u odnosu od 2:1:2. U nekim primerima izvođenja, korak kristalizacije soli sadrži mešanje soli u smeši na približno 65 do približno 69 stepeni C.
Korisni efekti pronalaska
[0025] Kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X ispoljavaju sličnu oralnu apsorpciju, osiguravaju konstantan kvalitet čak u toku masovne proizvodnje kao što je industrijska proizvodnja i slično, i mogu biti stabilno snabdevani. Pored toga, kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X mogu biti korišćeni kao aktivni sastojak za farmaceutsku kompoziciju za lečenje trombocitopenije.
Kratak opis crteža
[0026]
SL. 1 je grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih u skladu sa postupkom iz primera 1.
SL. 2 je obrazac rentgenske difrakcije praha kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih u skladu sa postupkom iz primera 1.
SL. 3 je grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize kristala C tipa maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih u skladu sa postupkom iz primera 2.
SL. 4 je obrazac rentgenske difrakcije praha kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih u skladu sa postupkom iz primera 2.
SL. 5 je grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize kristala C tipa maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih na način sličan postupku iz primera 3.
SL. 6 je obrazac rentgenske difrakcije praha kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih na način sličan postupku iz primera 3.
SL. 7 je grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize kristala A tipa maleinske kiseline jedinjenja X u skladu sa postupkom otkrivenim u patentnoj literaturi 2.
SL. 8 je obrazac rentgenske difrakcije praha kristala A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih u skladu sa postupkom otkrivenim u patentnoj literaturi 2.
SL. 9 je grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize kristala B tipa maleinske kiseline jedinjenja X u skladu sa postupkom iz primera pripreme 1.
SL. 10 je obrazac rentgenske difrakcije praha kristala B tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X proizvedenih u skladu sa postupkom iz primera pripreme 1.
Opis primera izvođenja
[0027] Predmetni pronalazak će biti detaljno opisan u daljem tekstu.
[0028] Vrednosti dobijene iz različitih spektara mogu imati izvesnu grešku zbog smera rasta kristala, veličine čestica i uslova merenja i slično. Prema tome, uzimajući u obzir ovu grešku, u predmetnoj specifikaciji, termin "približno" koji je korišćen za vrednosti maksimalne temperature endotermnog pika u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetrijskoj analizi označava da je ta vrednost približno vrednost maksimalne temperature endotermnog pika, i u jednom primeru izvođenja, označava da je opseg od ± 3 stepeni C od te vrednosti prihvatljiv, u sledećem primeru izvođenja, označava da je opseg od ± 2 stepena C od te vrednosti prihvatljiv, i u sledećem primeru izvođenja, označava da je opseg od ± 1 stepen C od te vrednosti prihvatljiv. Pored toga, termin "približno" koji je korišćen za vrednost difrakcionog ugla od 2-teta u rentgenskoj difrakciji praha kristala označava da je vrednost za difrakcioni ugao od približno 2-teta, i u jednom primeru izvođenja, označava da je opseg od ± 1 stepen prihvatljiv, u sledećem primeru izvođenja, označava da je opseg od ± 0.5 stepeni prihvatljiv, i u sledećem priemru izvođenja, označava da je opseg od ± 0.2 stepeni prihvatljiv.
[0029] Prilikom proizvodnje kristala soli maleinske kiseline jedinjenja X, neophodna početna jedinjenja mogu biti dobijena kao što je opisano u daljem tekstu. Drugim rečima, jedinjenje X ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se dobiti pomoću postupka prema patentnoj literaturi 1, njegovog varijacionog postupka, ili postupka očiglednog stručnjaku iz date oblasti tehnike, i so maleinske kiseline jedinjenja X može se dobiti pomoću postupka prema patentnoj literaturi 2, njegovog varijacionog postupka ili postupka očiglednog stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0030] Kristali A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X i kristali B tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X mogu se dobiti kristalizacijom u smeši vode i alkohola kao što je metanol, etanol, izopropanol i slično, i u sledećem primeru izvođenja, mogu se dobiti kristalizacijom u 80% etanolu u vodi, ali sa druge strane, kristal C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X može se dobiti pomoću sledećeg postupka.
[0031] Drugim rečima, kristal C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X može se dobiti kristalizacijom u: smeši vode i acetona, metil etil ketonu, ili acetonitrilu, koji takođe može da sadrži dimetilsulfoksid (DMSO): ili u drugom primeru izvođenja, u 50% ili višem procentu acetona u vodi koji može da sadrži DMSO; ili u sledećem primeru izvođenja, u 60% ili višem procentu acetona u vodi koji može da sadrži DMSO; ili u sledećem primeru izvođenja, u smeši gde su aceton: voda: DMSO = 1 ∼ 3:0.1 ∼ 2:1 ∼ 3, ili u sledećem primeru izvođenja, u smeši gde su aceton: voda: DMSO = 2:1:2.
[0032] Farmakološka aktivnost kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X potvrđena je pomoću sledećih testova.
Test primer 1 test ćelijske proliferacije za humane c-mpl-Ba/F3 ćelije
[0033] Humane c-mpl-Ba/F3 ćelije u koncentraciji od 2 x 10<5>ćelija/mL kultivisane su na 37 stepeni C na 96-komornoj mikroploči upotrebom RPMI 1640 medijuma za kulturu (100 mikrolitara/ komorici) koji sadrži 10% fetusni teleći serum u koji su dodate različite koncentracije test jedinjenja. Posle 24 časa od početka kultivacije, dodato je 10 mikrolitara/komorici WST- 1/1-metoksi PMS (komplet za merenje ćelija, Dojin). Neposredno posle dodavanja i dva časa kasnije, A450/A650 apsorbanca je merena upotrebom uređaja za očitavanje mikroploče (Model 3350, Bio-Rad), i povećanje u apsorbanci posle 2 časa je tumačeno tako da predstavlja proliferacionu aktivnost svakog test jedinjenja.
[0034] Rezultati su pokazali da je efekat proliferacije ćelija kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X na humane cmpl- Ba/F3 ćelije bio 2.0 nM na EC50. Pored toga, maksimalna aktivnost proliferacije ćelija kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja bila je 102%, na bazi maksimalne aktivnosti proliferacije ćelija rhTPO koja je 100%.
[0035] Pored toga, kada su korišćene Ba/F3 ćelije gde c-mpl nije uveden, efekat proliferacije ćelija nije zabeležen, i prema tome potvrđeno je da kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X utiču na proliferaciju Ba/F3 ćelija preko humanog c-mpl.
[0036] Rezultati gore navedenog testa jasno su pokazali da kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X imaju efekat trombocitoze. Prema tome, kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X su korisni za lečenje i prevenciju različitih tipova trombocitopenije time što imaju efekat trombocitoze. Ovde, različiti tipovi trombocitopenije obuhvataju anaplastičnu anemiju, trombocitopeniju u toku mijelodisplastičnog sindroma, trombocitopeniju kao posledicu hemoterapije ili radijacione terapije malignih tumora, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, trombocitopeniju u toku hepatičke bolesti, trombocitopeniju kao posledicu HIV-a, i slično. Pored toga, kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X imaju efekte trombocitoze, i prema tome mogu da spreče trombocitopeniju njihovom primenom pre izvođenja različitih tretmana uključujući hemoterapiju ili radijacionu terapiju gde postoji mogućnost izazivanja trombocitopenije.
[0037] Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristale tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X kao aktivni sastojak može biti pripremljena uobičajeno korišćenim postupkom upotrebom ekscipijenasa koji se normalno koriste u ovoj oblasti, ili drugim rečima upotrebom ekscipijenasa za lekove i nosače za lekove.
[0038] Primena može biti oralna primena upotrebom tableta, pilula, kalsula, granula, praškova ili tečnosti i slično, ili preko neoralne primene upotrebom intra-artikularnih, intravenskih ili intramuskularnih injekcija, supozitorija, kapi za oči, masti za oči, transdermalnih tečnosti, masti, transdermalnih flastera, transmukoznih tečnosti, transmukoznih flastera i inhalanata i slično.
[0039] Čvrsta kompozicija za oralnu primenu može biti korišćena u lekovima u obliku tablete, praška i granule. U ovim čvrstim kompozicijama, jedan ili više tipova aktivnog sastojka je mešan sa najmanje jednim tipom neaktivnog ekscipijensa. Kompozicija može da sadrži inertne aditive kao što su lubrikanti, sredstva za raspadanje, stabilizatori i solubilizujuća sredstva, u skladu sa standardnim postupcima. Tablete i pilule mogu biti obložene šećernim omotačem ili filmom koji se rastvara u želudcu ili gastrorezistentnim filmom, ako je neophodno.
[0040] Tečne kompozicije za oralnu primenu obuhvataju farmakološki prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe ili eliksire i slično, i sadrže uobičajeno korišćene inertne razblaživače kao što je prečišćena voda ili etanol. Ove tečne kompozicije takođe mogu da sadrže zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, parfeme, konzervanse i ađuvanse kao što su sredstva za vlaženje i suspendujuća sredstva, pored inertnog razblaživača.
[0041] Injekcije za neoralnu primenu sadrže sterilne vodene ili nevodene rastvore, suspendujuća sredstva ili emulgatore. Primeri vodenih rastvora obuhvataju destilovanu vodu za injekciju i fiziološki rastvor. Primeri nevodenih rastvarača obuhvataju alkohole kao što je etanol. Ove kompozicije takođe mogu da sadrže konzervanse, sredstva za vlaženje, emulgatore, dispergujuća sredstva, stabilizatore ili solubilizujuća sredstva. Ova sredstva su sterilizovana na primer filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, mešanjem sa sterilizujućim sredstvom ili strilizacijom zračenjem. Pored toga, ove kompozicije mogu biti korišćene pripremom sterilne čvrste kompozicije i rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekciju pre upotrebe.
[0042] Za slučaj normalne oralne primene, dnevna doza je između približno 0.001 i 50 mg/kg telesne težine, poželjno između 0.1 i 10 mg/kg, i ova doza se primenjuje jednom ili je podeljena između 2 do 4 puta. Za slučaj intravenske primene, dnevna doza od približno 0.0001 do 1 mg/kg je pogodna, i ova doza se primenjuje jednom na dan, ili je podeljena u nekoliko primena. Doza može biti odgovarajuće određena na bazi pojedinačnih slučajeva, uzimajući u obzir simptome, starost, pol i slično.
[0043] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska sadrži 0.1 do 100 težinskih %, ili u sledećem aspektu, 0.01 do 50 težinskih %, kristala tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X koji je aktivni sastojak, ali ovo može da varira u zavisnosti od puta primene, oblika leka, mesta primene i tipa ekscipijenasa ili aditiva.
[0044] Kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X mogu biti korišćeni u kombinaciji sa drugim tipovima tretmana ili preventivnih sredstava za gore navedena stanja za koja se veruje da su efikasni kristali tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja. Ova kombinovana upotreba može biti primenjivana istovremeno, ili može biti primenjivana posebno, ali kontinuirano, ili primenjivana sa unapred određenim vremenskim intervalom. Istovremeno primenjeni lekovi mogu biti proizvođeni kao mešana ili fiksna doza, ili mogu biti proizvedeni posebno.
Primer
[0045] Postupak proizvodnje kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X je opisan u daljem tekstu detaljnije na bazi primera. Napomena, postupak proizvodnje kristala tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X nije ograničen samo na postupak proizvodnje koji je specifično prikazan u sledećim primerima, i proizvodnja se takođe može izvesti pomoću alternativnih postupaka postupku proizvodnje prikazanom u daljem tekstu, ili pomoću postupaka koji su očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0046] Napomena, radi prikladnosti, koncentracija u mol/L je izražena kao M. Na primer, 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida označava 1 mol/L vodeni rastvor natrijum hidroksida.
[0047] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrijska analiza je izvedena na test uzorku od približno 5 mg upotrebom TA Instruments TA 5000 (2910 AutoDSC) između sobne temperature i 300 stepeni C ili između sobne temperature i 400 stepeni C (stopa rasta temperature: 10 stepeni C/minuti), pod N2(stopa protoka: 50 mL/minuti) upotrebom aluminijumske plitke posude za uzorke.
[0048] Pored toga, rentgenska difrakcija praha kristala je merena upotrebom MXP18TAHF22 pod uslovima cevi: Cu, struja u cevi: 40 mA, voltaža cevi: 40 kV, širina uzorkovanja: 0.020 stepeni, stopa skeniranja: 3 stepeni/minuti, talasna dužina: 1.54056 angstrema, mera opsega difrakcionog ugla (2-teta): 3 do 40 stepeni ili 5 do 40 stepeni.
[0049] Primer pripreme 1: Proizvodnja kristala tipa B soli maleinske kiseline jedinjenja X - 310 mL 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida na sobnoj temperaturi dodato je u smešu od 70.0 g etil estra 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin- 4-karboksilne kiseline i 1.2 L etanola, nerastvorljiva materija je izfiltrirana i zatim isprana sa 200 mL etanola. Reakcioni rastvor je mešan 90 minuta na 60 stepeni C. Posle hlađenja do sobne temperature, 1.4 L vodenog rastvora koji sadrži 24.11 g maleinske kiseline je dodato u dobijeni rastvor i zatim je talog sakupljen filtracijom.
[0050] Ista operacija je ponovljena i i kada je kombinovana sa prethodno dobijenim talogom, dobijeno je 136.05 g 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin- 4-karboksilne kiseline.
[0051] 18.9 g maleinske kiseline i 2.1 L 80% etanola u vodi je dodato u 88.90 g dobijene karboksilne kiseline i rastvor je mešan jedan čas na sobnoj temperaturi i još jedan čas na 100 stepeni C. Posle hlađenja do sobne temperature i dodatnog hlađenja ledom, istaložena čvrsta supstanca je izfiltrirana da bi se dobilo 87.79 g soli maleinske kiseline 1-(3-hloro- 5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline kao sirovi proizvod.
[0052] 6.84 g maleinske kiseline je dodato u 231 g sirovog proizvoda koji sadrži sirovi proizvod dobijen u prethodnom tekstu i one proizvedene na sličan način, rastvoreno u 5.5 L 80% etanola u vodi, i zatim je istaložena čvrsta supstanca sakupljena filtracijom da bi se dobilo 203 g soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol- 2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline.
[0053] Kao što je prikazano u Primeru primere 1, kada je postupak proizvodnje iz primera 1 prikazan u patentnoj literaturi 2 povećan u obimu, dobijeni su kristali soli maleinske kiseline jedinjenja X koji ispoljavaju grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske analize prikazan u SL. 9 i nađeno je da imaju različite endotermne pikove u poređenju sa grafikonom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristala A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X prikazanih na SL. 7.
[0054] Ovi rezultati pokazuju da kristali A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X imaju mogućnost da će se kristalni oblik menjati u zavisnosti od obima proizvodnje, i prema tome su jasno neodgovarajući kao supstanca leka za lekove koji zahtevaju konstantan kvalitet i konstantne efekte.
[0055] Primer 1: Proizvodnja kristala tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X (1) 1.52 L etanola, 0.38 L vode i 15.7 g maleinske kiseline dodato je u 78.59 g 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)tiazol-2-il]karbamoil}piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline i zagrevano uz mešanje. Posle hlađenja do sobne temperature i dodatnog hlađenja sa ledom, istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 71.60 g soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)tiazol-2-il]karbamoil} piridin-2-il) piperidin- 4-karboksilne kiseline kao sirovi proizvod.
[0056] 296 mg maleinske kiseline je dodato u 10.0 g dobijenog sirovog proizvoda, rastvoreno u 60 mL acetona, 60 mL DMSO i 30 mL vode, i zatim su istaložene čvrste supstance sakupljene da bi se dobilo 8.41 g soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin- 4-karboksilne kiseline.
Primer 2: Proizvodnja kristala C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X (2) Smeša koja sadrži 80.1 g
[0057] 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline, 580 mL DMSO, 580 mL acetona, 17.2 g maleinske kiseline i 290 mL vode je mešana na 69 stepeni C. Nerastvorljiva materija je otfiltrirana, isprana smešom od 32 mL DMSO, 32 mL acetona i 16 mL vode, i zatim je filtrat hlađen i talog je sakupljen filtracijom. Ispiranje je redom izvođeno upotrebom 150 mL vode, 80 mL acetona, 650 mL vode i 80 mL acetona, nakon čega je usledilo sušenje, da bi se dobilo 70.66 g soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline.
Primer 3: Proizvodnja kristala tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X (3) Smeša koja sadrži 20 kg
[0058] 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline, 100 L DMSO, 100 L acetona, 4.29 kg maleinske kiseline i 50 L vode je mešana na 65 stepeni C, i zatim je nerastvorljiva materija izfiltrirana i isprana smešom 8 L DMSO, 8 L acetona i 4 L vode, i zatim je filtrat hlađen, talog je sakupljen filtracijom, redom ispiran upotrebom 40 L acetona, 100 L vode i 40 L acetona, i zatim sušen da bi se dobilo približno 20 kg soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il) tiazol-2-il] karbamoil} piridin-2-il) piperidin-4-karoksilne kiseline.
Test primer 2: test oralne primene na miševima
[0059] 3 mg/kg test jedinjenja suspendovano u vodenom rastvoru 0.5% metilceluloze je oralno primenjeno na mužjake ICR miševa. 2 časa posle primene, krv je uzorkovana iz donje šuplje vene upotrebom 1/10 zapremine 3.8% rastvora natrijum citrata kao sredstva protiv koagulacije. Krvne plazme dobijene centrifugalnim odvajanjem na 12,000 RPM u trajanju od 3 minuta zagrevane su u trajanju od 30 minuta na 56 stepeni C i zatim su dodate u test sistem proliferacije humanih c-mpl-Ba/F3 ćelija opisanih u test primeru1, da bi se dobila 10%, 0.3% ili 0.1% koncentracija krvne plazme. Aktivnost proliferacije ćelija je merena i aktivnost proliferacije ćelija (%) je određena na osnovu maksimalne aktivnosti proliferacije ćelija svakog test jedinjenja kao 100%. Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Napomena, "NT" označava da merenje nije izvedeno.
Tabela 1 aktivnost proliferacije humanih c-mpl-Ba/F3 ćelija trombocita krvi posle oralne primene jedinjenja
Hidrohlorid jedinjenja X je proizveden u skladu sa postupkom otkrivenom u patentnoj literaturi 1. Pored toga, kristali tipa A soli maleinske kiseline jedinjenja X su proizvedeni u skladu sa postupkom otkrivenim u patentnoj literaturi 2.
[0060] Iz gore navedenih rezultata, jasno je da su od ova tri tipa kristala soli maleinske kiseline jedinjenja X, kristali A tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X i kristali C tipa soli maleinske kiseline jedinjenja X imali sličnu oralnu apsorpciju, ali da su kristali tipa B maleinske kiseline jedinjenja X imali lošiju oralnu apsorpciju.
[0061] Prema tome, kristali tipa A soli maleinske kiseline jedinjenja X imali su odličnu oralnu apsorpciju, ali postoji mogućnost da će se kristalni oblik menjati u zavisnosti od obima proizvodnje, i prema tome ovi kristali mogu biti neodgovarajući kao supstanca leka za lekove koji zahtevaju konatntan kvalitet i konstantne efekte. Pored toga, kristal tipa B maleinske kiseline jedinjenja X može biti stabilno snabdevan u masovnoj proizvodnji kao što je industrijska proizvodnja, ali nađeno je da je njegova oralna apsorpcija lošija. Sa druge strane, kristali tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X bili su samo kristal koji je imao odličnu oralnu apsorbancu i mogli bi biti stabilno snabdevani u masovnoj proizvodnji kao što je industrijska proizvodnja.
Industrijska primenljivost
[0062] Kristali tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X ispoljavaju odličnu oralnu apsorpciju, osiguravaju konstantan kvalitet čak u toku masovne proizvodnje kao što je industrijska proizvodnja i slično, i mogu biti stabilno snabdevani. Pored toga, kristali tipa C soli maleinske kiseline jedinjenja X mogu biti korišćeni kao aktivni sastojak za farmaceutsku kompoziciju za lečenje trombocitopenije.
Claims (15)
1. Kristal soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)tiazol-2-il]karbamoil}piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline, koji ima pik u rentgenskoj analizi praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka na 8.4 stepeni - 8.8 stepeni, 9.3 stepeni - 9.7 stepeni, 11.9 stepeni - 12.3 stepeni, 20.2 stepeni - 20.6 stepeni, 22.5 stepeni - 22.9 stepeni i 23.1 stepeni - 23.5 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
2. Kristal prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što kristal ima pik u rentgenskoj analizi praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka na 8.5 stepeni - 8.7 stepeni, 9.4 stepeni - 9.6 stepeni, 12.0 stepeni- 12.2 stepeni, 20.3 stepeni - 20.5 stepeni, 22.5 stepeni - 22.8 stepeni i 23.2 stepeni -23.4 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
3. Kristal prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što kristal dodatno ima pik u rentgenskoj analizi praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka na 5.6 stepeni - 6.0 stepeni, 16.7 stepeni - 17.1 stepeni, 17.2 stepeni - 17.6 stepeni, 17.6 stepeni - 18.0 stepeni i 19.1 stepeni - 19.5 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
4. Kristal prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što kristal ima pik u rentgenskoj analizi praha kristala upotrebom Cu-K alfa zraka na 5.7 stepeni - 5.9 stepeni, 8.5 stepeni - 8.7 stepeni, 9.4 stepeni - 9.6 stepeni, 12.0 stepeni- 12.2 stepeni, 16.8 stepeni - 17.0 stepeni, 17.3 stepeni -17.5 stepeni, 17.7 stepeni - 17.9 stepeni, 19.2 stepeni - 19.4 stepeni, 20.3 stepeni - 20.5 stepeni, 22.5 stepeni - 22.8 stepeni i 23.2 stepeni - 23.4 stepeni, za difrakcioni ugao od 2-teta.
5. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što kristal ima maksimalnu temperaturu endotermnog pika u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetrijskoj analizi na između 229 i 232 stepeni C, i između 300 i 303 stepeni C.
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, za upotrebu u prevenciji ili lečenju trombocitopenije.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, koja je čvrsta kompozicija za oralnu primenu.
9. Kristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu u prevenciji ili lečenju trombocitopenije.
10. Postupak za pripremu kristala prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5.
11. Postupak za pripremu kristala soli maleinske kiseline 1-(3-hloro-5-{[4-(4-hlorotiofen-2-il)-5-(4-cikloheksil piperazin-1-il)tiazol-2-il]karbamoil}piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline, koji sadrži korak kristalizacije soli u smeši koja sadrži:
vodu i aceton;
vodu i metil etil keton; ili
vodu i acetonitril.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što smeša dalje sadrži dimetilsulfoksid (DMSO).
13. Postupak prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12, naznačen time što smeša sadrži vodu i aceton, i pri čemu kombinovana količina vode i acetona je 50% ili više od smeše i, izborno, pri čemu, kombinovana količina vode i acetona je 60% ili više od smeše.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što smeša sadrži aceton, vodu i DMSO koji su prisutni u odnosu od 1 - 3:0.1 - 2:1 -3 i, izborno, pri čemu su aceton, voda i DMSO prisutni u odnosu od 2:1:2.
15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 11-14, naznačen time što korak kristalizacije soli sadrži mešanje soli u smeši na približno 65 do približno 69 stepeni C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011169730A JP2014144916A (ja) | 2011-08-03 | 2011-08-03 | ２−アシルアミノチアゾール化合物の結晶 |
| EP17176670.2A EP3246325B1 (en) | 2011-08-03 | 2012-08-01 | 2-acylaminothiazole compound crystals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60358B1 true RS60358B1 (sr) | 2020-07-31 |
Family
ID=46875935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20200374A RS60358B1 (sr) | 2011-08-03 | 2012-08-01 | Kristali jedinjenja 2-acilaminotiazola |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2739621B1 (sr) |
| JP (1) | JP2014144916A (sr) |
| CY (2) | CY1120647T1 (sr) |
| DK (2) | DK2739621T3 (sr) |
| ES (2) | ES2636749T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20171214T1 (sr) |
| HU (1) | HUE034270T2 (sr) |
| LT (3) | LT3246325T (sr) |
| NO (1) | NO2020032I1 (sr) |
| PL (2) | PL3246325T3 (sr) |
| PT (2) | PT2739621T (sr) |
| RS (1) | RS60358B1 (sr) |
| SI (2) | SI3246325T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202000173T1 (sr) |
| WO (1) | WO2013018362A1 (sr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| CN106749226B (zh) * | 2017-03-15 | 2019-12-20 | 广东赛拓医药科技有限公司 | 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法 |
| WO2020044364A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of avatrombopag maleate |
| CN112022825B (zh) * | 2020-08-24 | 2024-03-22 | 瑞阳制药股份有限公司 | 马来酸阿伐曲泊帕片剂及其制备方法 |
| CN112409350B (zh) * | 2020-11-27 | 2023-12-19 | 上海迪赛诺生物医药有限公司 | 一种马来酸阿伐曲泊帕晶型c的制备方法 |
| CN113185510B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-05-13 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法 |
| WO2025132929A2 (en) | 2023-12-19 | 2025-06-26 | Synthon B.V | Salts of avatrombopag |
| WO2025133011A1 (en) | 2023-12-21 | 2025-06-26 | Synthon B.V | Formulation comprising form b of avatrombopag maleate |
| EP4660195A1 (en) | 2024-06-05 | 2025-12-10 | Noucor Health S.A. | Crystalline forms of avatrombopag maleate and preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4120586B2 (ja) | 2002-01-18 | 2008-07-16 | アステラス製薬株式会社 | ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 |
| JP4317818B2 (ja) | 2002-09-30 | 2009-08-19 | アステラス製薬株式会社 | ２−アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩 |
-
2011
- 2011-08-03 JP JP2011169730A patent/JP2014144916A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-08-01 EP EP12759833.2A patent/EP2739621B1/en active Active
- 2012-08-01 DK DK12759833.2T patent/DK2739621T3/en active
- 2012-08-01 WO PCT/JP2012/004885 patent/WO2013018362A1/en not_active Ceased
- 2012-08-01 ES ES12759833.2T patent/ES2636749T3/es active Active
- 2012-08-01 RS RS20200374A patent/RS60358B1/sr unknown
- 2012-08-01 PL PL17176670T patent/PL3246325T3/pl unknown
- 2012-08-01 DK DK17176670.2T patent/DK3246325T3/da active
- 2012-08-01 SI SI201231757T patent/SI3246325T1/sl unknown
- 2012-08-01 EP EP17176670.2A patent/EP3246325B1/en active Active
- 2012-08-01 LT LTEP17176670.2T patent/LT3246325T/lt unknown
- 2012-08-01 HU HUE12759833A patent/HUE034270T2/en unknown
- 2012-08-01 HR HRP20171214TT patent/HRP20171214T1/hr unknown
- 2012-08-01 LT LTEP12759833.2T patent/LT2739621T/lt unknown
- 2012-08-01 PL PL12759833T patent/PL2739621T3/pl unknown
- 2012-08-01 PT PT127598332T patent/PT2739621T/pt unknown
- 2012-08-01 SI SI201231023T patent/SI2739621T1/sl unknown
- 2012-08-01 PT PT171766702T patent/PT3246325T/pt unknown
- 2012-08-01 ES ES17176670T patent/ES2784384T3/es active Active
- 2012-08-01 SM SM20200173T patent/SMT202000173T1/it unknown
-
2017
- 2017-08-09 CY CY171100854T patent/CY1120647T1/el unknown
-
2020
- 2020-04-03 HR HRP20200546TT patent/HRP20200546T1/hr unknown
- 2020-04-13 CY CY20201100344T patent/CY1122974T1/el unknown
- 2020-08-25 LT LTPA2020526C patent/LTC3246325I2/lt unknown
- 2020-09-14 NO NO2020032C patent/NO2020032I1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2739621T (lt) | 2017-09-25 |
| CY1122974T1 (el) | 2021-10-29 |
| EP3246325B1 (en) | 2020-03-25 |
| EP2739621B1 (en) | 2017-06-21 |
| PL3246325T3 (pl) | 2020-07-27 |
| WO2013018362A1 (en) | 2013-02-07 |
| HK1246793A1 (en) | 2018-09-14 |
| LTC3246325I2 (lt) | 2023-11-10 |
| HUE034270T2 (en) | 2018-02-28 |
| ES2784384T3 (es) | 2020-09-24 |
| CY1120647T1 (el) | 2019-12-11 |
| HRP20200546T1 (hr) | 2020-08-07 |
| DK2739621T3 (en) | 2017-09-04 |
| SMT202000173T1 (it) | 2020-05-08 |
| HRP20171214T1 (hr) | 2017-10-20 |
| EP3246325A1 (en) | 2017-11-22 |
| PL2739621T3 (pl) | 2017-12-29 |
| LT3246325T (lt) | 2020-05-11 |
| LTPA2020526I1 (lt) | 2020-09-25 |
| PT2739621T (pt) | 2017-08-16 |
| DK3246325T3 (da) | 2020-04-20 |
| JP2014144916A (ja) | 2014-08-14 |
| PT3246325T (pt) | 2020-04-21 |
| ES2636749T3 (es) | 2017-10-09 |
| SI2739621T1 (sl) | 2017-10-30 |
| NO2020032I1 (no) | 2020-09-14 |
| EP2739621A1 (en) | 2014-06-11 |
| SI3246325T1 (sl) | 2020-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS60358B1 (sr) | Kristali jedinjenja 2-acilaminotiazola | |
| EP2244712B1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| CN111646995B (zh) | 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途 | |
| US10208065B2 (en) | Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| Chadha et al. | Multicomponent solids of lamotrigine with some selected coformers and their characterization by thermoanalytical, spectroscopic and X-ray diffraction methods | |
| TW201336497A (zh) | 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 | |
| JP2017526699A (ja) | （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩の組成物及びその調製と応用 | |
| TW200934772A (en) | Crystalline(R)-2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide | |
| CN112469413A (zh) | 6-[(3s,4s)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的一水合物和结晶形态 | |
| Jia et al. | A tolbutamide–metformin salt based on antidiabetic drug combinations: Synthesis, crystal structure analysis and pharmaceutical properties | |
| CN108779122B (zh) | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法 | |
| CN107129502B (zh) | EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法 | |
| CN116178434A (zh) | Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型 | |
| CN102731430B (zh) | 非布司他的晶型和其制备方法以及应用 | |
| CN114957206B (zh) | 伊马替尼共晶及其制备方法 | |
| CN116178433A (zh) | Axl激酶抑制剂的盐及其制备方法和用途 | |
| HK1246793B (en) | 2-acylaminothiazole compound crystals | |
| WO2020072870A1 (en) | Co-crystal forms of baricitinib | |
| CN105232483A (zh) | 一种治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂 | |
| CN106478616B (zh) | 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法 | |
| FI4093374T3 (en) | Complex of 7-deacetylforskolin and PVP | |
| EP3476843A1 (en) | Pyrimidine compound, chloride salt thereof, and manufacturing and application of same | |
| CN109678775B (zh) | 一种cox-2选择性抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| EP3342778B1 (en) | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN105061427A (zh) | 一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物 |