RS60285B1

RS60285B1 - Derivati sulfamilpirorolamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b

Info

Publication number: RS60285B1
Application number: RS20200472A
Authority: RS
Inventors: Koen Vandyck; Geerwin Yvonne Paul Haché; Stefaan Julien Last; Gowan David Craig Mc; Geert Rombouts; Wim Gaston Verschueren; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2014-05-16
Publication date: 2020-06-30
Also published as: UY35573A; AU2014267220A1; US20180141905A1; SMT201800610T1; CY1121391T1; KR20160008574A; CL2015003370A1; TW202126620A; EA201592200A1; TWI684586B; PL3121164T3; AU2019236657B2; ES2787704T3; TW202017903A; DK3121164T3; CN110003076A; CN105452220B; NZ713201A; JO3583B1; EP3121164B1

Description

Opis

Stanje tehnike

[0001] Hepatitis B virus (HBV) je obmotan, delimično dvolančanim DNK (dsDNK) virusom porodice Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Njegov genom sadrži 4 preklapajuća okvira čitanja: predjezgro/jezgro; gen polimeraze; L, M i S gen, koji kodiraju za 3 obmotana proteina; i X gen.

[0002] Nakon infekcije, delimično dvolančani DNK genom (opuštena kružna DNK; rcDNK) pretvara se u kovalentno zatvorenu kružnu DNK (cccDNK) u jezgru ćelije domaćina i transkribuje se virusne mRNK. Jednom obložena, pregenomska RNK (pgRNK), koja takođe kodira jezgro proteina i Pol, služi kao obrazac za obrnutu transkripciju, koji regeneriše delimični dsDNK genom (rcDNK) u nukleokapsidu.

[0003] HBV je prouzrokovao epidemije u delovima Azije i Afrike, i endemičan je u Kini. HBV je zarazio oko 2 milijarde ljudi širom sveta, od kojih je oko 350 miliona ljudi razvilo hronične infekcije. Virus uzrokuje bolest hepatitis B i hroničnu infekciju u korelaciji sa snažnim povećanjem rizika za razvoj ciroze i hepatocelularnog karcinoma.

[0004] Transmisija hepatitis B virusa rezultat je izloženosti infektivnoj krvi ili telesnim tečnostima, dok je virusna DNK otkrivena u pljuvačci, suzama i urinu hroničnih nosača sa visokom titerskom DNK u serumu.

[0005] Postoji efikasna i dobro tolerisana vakcina, ali su direktne mogućnosti lečenja ograničene na interferon i sledeće antivirusne lekove; tenofovir, lamivudin, adaefovir, entekavir i telbivudin.

[0006] Pored toga, heteroaridihidropirimidini (HAPs) su identifikovani kao klasa inhibitora HBV u kulturi tkiva i na životinjama (Weber i dr., Antiviral Res. 54: 69-78).1H-pirol-2-karboksamid, N-(3-hlorofenil)-1-metil-4-[[(1-metiletil)amino]sulfonil] i 1H-pirol-2-karboksamid, 1-metil-4-[[(1-metletil)amino]sulfoni]-N-[3-triflourometoksi)fenil] su obelodanjeni u CAS® bazi podataka.

[0007] WO2013/006394, objavljen 10. januara 2013. godine odnosi se na podklase Sulfamilarilamida aktivne protiv HBV. WO2013/096744, objavljen 26. juna 2013. godine odnosi se na jedinjenja aktivna protiv HBV.

[0008] Dodatno, WO2014/033170 i WO2014/033176, objavljeni 6. marta 2014. godine odnose se na druga jedinjenja aktivna protiv HBV.

[0009] Među problemima sa kojima se susreću HBV direktni antivirusni lekovi su toksičnost, mutagenost, nedostatak selektivnosti, loša efikasnost, loša bioraspoloživost i teška sinteza.

[0010] Postoji potreba za dodatnim HBV inhibitorima koji mogu prevazići najmanje jedan od ovih nedostataka ili koji imaju dodatne prednosti kao što su povećana potencija ili povećani sigurnosni prozor.

Opis

[0011] Predmetni opis se odnosi na jedinjenje Formule (ID)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<a>, Ri R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C3alkil i C3-C4cikloalkil; R<d>je Vodonik ili Fluoro;

R<4>je Vodonik, C1-C3alkil iliC3-C4cikloalkil;

R<5>je Vodonik;

R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C4alkil-R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, C1-C4alkil-R<9>koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro i 3-7-člani mono ili policiklični zasićeni prsten po izboru koji sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten ili C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine Vodonik, -OH , Fluoro, okso, R<9>, R<10>i C1-C4alkil opciono supstituisan sa R<10>;

R<7>predstavlja vodonik, -CN, Fluoro, Hloro, Bromo, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, C1-C3alkil opciono supstituisan sa metoksi, C2-C3alkenil ili C3-C4cikloalkil;

R<8>predstavlja 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten koji je opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C4alkila opciono supstituisan sa R<10>; R<9>predstavlja, C1-C4alkiloksi, -SO2-metil, -C(=O)-OR<11>ili -C(=O)-N(R<11>)2;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat gde takvo jedinjenje nije

[0012] Opis se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (ID) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0013] Opis se takođe odnosi na jedinjenja formule (ID) za upotrebu kao lek, poželjno za upotrebu u prevenciji ili lečenju HBV infekcije kod sisara.

[0014] U sledećem aspektu, opis se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (ID) i jednog HBV inhibitora.

[0015] Farmaceutski sastav, upotreba i kombinacija jedinjenja Formule (ID) koja su predviđena prema predmetnom pronalasku obuhvata farmaceutski sastav, upotrebu i kombinaciju

Definicije

[0016] Izrazi i C1-Cxalkil mogu se koristiti naizmenično.

[0017] Izraz kao grupa ili deo grupe odnosi se na hidrokarbil radikal Formule CnH2n+1gde je n broj u rasponu od 1 do 3. U slučaju da je C1-3alkil spojen sa dodatnim radikalom, odnosi se na Formulu CnH2n. C1-3alkil grupe sadrže od 1 do 3 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 2 atoma ugljenika. C1-3alkil obuhvata sve linearne ili razgranate alkil grupe sa između 1 i 3 atoma ugljenika i time uključuje, na primer, metil, etil, n-propil i i-propil.

[0018] C1-4alkil kao grupa ili deo grupe definiše zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim lancima koji imaju od 1 do 4 atoma ugljenika kao što je grupa definisana za C1-3alkil i butil i slično.

[0019] C1-6alkil i C2-6alkil kao grupa ili deo grupe definiše zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim ili razgranatim lancima koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika kao što su grupe definisane za C1-4alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slično.

[0020] Izraz kao grupa ili deo grupe odnosi se na ugljovodonični radikal koji sadrži 2 ili 3 atoma ugljenika koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu u njemu i na taj način uključuje, na primer, etenil (vinil), 1-propenil, i 2-propenil.

[0021] Izraz „C1-3alkiloksi“ kao grupa ili deo grupe odnosi se na radikal koji ima Formulu-OR<c>gde R<c>je C1-3alkil. Neograničavajući primeri pogodnog C1-3alkiloksi uključuju metiloksi (takođe metoksi), etiloksi (takođe etoksi), propiloksi i izopropiloksi.

[0022] Kako se ovde koristi, izraz „3-7-člani mono ili policiklični zasićeni prsten“ označava zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika i generički je za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil (monociklični) i spojeni ili spiro prstenasti sistemi sa 2 ili više zasićenih prstenova sa najviše 7 atoma ugljenika (policiklični).

[0023] Takav zasićeni prsten opciono sadrži jedan ili više heteroatom, tako da je bar jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom koji je odabran od N, O i S, posebno od N i O.

Primeri uključuju oksetan, tetrahidro-2H-piranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiolan 1,1-dioksid i pirolidinil. Poželjni su zasićeni ciklični ugljovodonik sa 3 ili 4 atoma ugljenika i 1 atomom kiseonika. Primeri uključuju oksetan i tetrahidrofuranil.

[0024] Treba napomenuti da različiti izomeri različitih heterocikla mogu postojati unutar definicija koje se koriste u specifikaciji. Na primer, ako nije strukturno određeno prema hemijskom nazivu ili strukturi, pirolil može biti 1H-pirolil ili 2H-pirolil.

[0025] Izraz halo i halogen su generički za Fluoro, Hloro, Bromo ili Jodo. Poželjni halogeni su Bromo, Fluoro i Hloro.

[0026] Takođe treba napomenuti da položaji radikala na bilo kom molekularnom delu koji se koristi u definicijama mogu biti bilo gde na takvom delu sve dok je to hemijski stabilno. Na primer, piridil uključuje 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil; pentil uključuje 1-pentil, 2-pentil i 3-pentil.

[0027] Položaji naznačeni na fenilu (npr. orto, meta i/ili para) su naznačeni u odnosu na vezu koja povezuje fenil sa glavnom strukturom. Primer u pogledu položaja para R<2>, bilo koja lokacija je naznačena u odnosu na azot (*) povezan sa glavnom strukturom:

[0028] Kada se bilo koja promenljiva (npr. halogen ili C1-4alkil) javlja više od jednom u bilo kom konstituentu, svaka definicija je nezavisna.

[0029] Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja formule (ID) su one u kojima je kontra jon farmaceutski ili fiziološki prihvatljiv. Međutim, soli sa farmaceutski neprihvatljivim kontra jonom mogu takođe naći upotrebu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja formule (ID). Sve soli, bilo da su one farmaceutski prihvatljive ili ne, su obuhvaćene u okviru predmetnog pronalaska.

[0030] Farmaceutski prihvatljivi ili fiziološki dopušteni oblici adicione soli koje mogu da formiraju jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pogodno pripremiti koristeći odgovarajuće kiseline, kao što su, na primer, neorganske kiseline kao što su hidrohalne kiseline, npr. hlorovodonična ili hidrobromična kiselina; sumporna; hemisumporna, azotna; fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, asparaganska, dodecilsumporna, heptanična, heksanična, nikotinska, propanojska, hidroksiacetska, mlečna, piruvinska, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malična, tartarinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamna, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične.

[0031] Nasuprot tome, oblici kiselih adicionih soli mogu se konvertovati tretmanom sa odgovarajućom bazom u oblik slobodne baze.

[0032] Izraz „soli“ takođe obuhvata hidrate i adicione oblike rastvarača koji mogu da formiraju jedinjenja predmetnog pronalaska. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.

[0033] Predmetna jedinjenja mogu takođe postojati u svojim tautomernim formama, na primer, tautomerni oblici amidnih (-C(=O)-NH-) grupa su iminoalkoholi (-C(OH)=N-).

Tautomerni oblici, iako nisu eksplicitno navedeni u strukturnim formulama koje su ovde predstavljene, namenjeni su da budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

[0034] Izraz stereohemijski izomerni oblici jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kad se ovde koristi, definiše sva moguća jedinjenja koja se sastoje od istih atoma povezanih istom sekvencom veza, ali imaju različite trodimenzionalne strukture koje nisu zamenljive, čija jedinjenja predmetni pronalazak može imati. Osim ako nije drugačije navedeno ili naznačeno, hemijska oznaka jedinjenja obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika koje navedeno jedinjenje može posedovati. Ova smeša može sadržati sve dijastereomere i/ili enantiomere bazične molekulske strukture navedenog jedinjenja. Svi stereohemijski izomerni oblici jedinjenja predmetnog pronalaska, kako u čistom obliku, tako i u mešavini jedni sa drugima, namenjeni su da budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

[0035] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i međuproizvoda kao što je ovde pomenuto su definisani kao izomeri u suštini bez drugih enantiomernih ili dijastereomernih oblika iste bazne molekulske strukture pomenutih jedinjenja ili međuproizvoda. Konkretno, izraz „stereoizomerno čist“ odnosi se na jedinjenja ili međuproizvode koji imaju stereoizomerni višak od najmanje 80% (tj. najmanje 90% jednog izomera i najviše 10% drugih mogućih izomera) do stereoizomernog viška od 100% (tj.100% jednog izomera i nijednog od drugih), naročito, jedinjenja ili međuproizvodi koji imaju stereoizomerni višak od 90% do 100%, čak i više, posebno koja imaju stereoizomerni višak od 94% do 100% i posebno koja imaju stereoizomerni višak od 97% do 100%. Izraze „enantiomerno čist“ i „dijastereomerno čist“ treba shvatiti na sličan način, ali uzimajući u obzir enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak smeše u pitanju.

[0036] Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i međuproizvodi predmetnog pronalaska mogu se dobiti primenom postupaka poznatih u struci. Na primer, enantiomeri mogu biti odvojeni jedni od drugih selektivnom kristalizacijom svojih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri toga su vinska kiselina, dibenzoiltinska kiselina, ditoluoiltartarna kiselina i kamfosulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu biti odvojeni hromatografskim tehnikama pomoću hiralnih stacionarnih faza. Navedeni stereohemijski čisti izomerni oblici mogu takođe biti izvedeni iz odgovarajućih stereohemijski čistih izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako je poželjan određeni stereoizomer, navedeno jedinjenje će se sintetisati stereospecifičnim metodama pripreme. Ovi postupci će pogodno koristiti enantiomerno čiste početne materijale.

[0037] Dijastereomerni oblici formule (ID) mogu se dobiti zasebno konvencionalnim metodama. Odgovarajući postupci fizičkog odvajanja koji se mogu pogodno koristiti su, na primer, selektivna kristalizacija i hromatografija, npr. kolonska hromatografija.

[0038] Predmetni pronalazak je takođe namenjen za uključivanje svih izotopa atoma koji se javljaju na predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika uključuju C-13 i C-14.

Detaljan opis

[0039] Kad god se upotrebljava u daljem tekstu, izraz „jedinjenja formule (ID)“,

ili „predmetna jedinjenja“, „jedinjenja predmetnog opisa“ ili sličan izraz podrazumeva da uključuje jedinjenja opšte formule (ID), (IB), (IC), (I), (Ia), (II), (III) njihove soli, stereoizomerne oblike i racemske smeše ili podgrupe.

[0040] U prvom aspektu, predmetni opis se odnosi na jedinjenje Formule (ID)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<4>je Vodonik, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil;

R<5>je Vodonik;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat gde takvo jedinjenje nije

[0041] U daljem aspektu, predmetni opis se odnosi na jedinjenje Formule (IA)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<a>, Ri R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C3alkil i C3-C4cikloalkil; R<4>je Vodonik, C1-C3alkil iliC3-C4cikloalkil;

R<5>je Vodonik;

R<7>predstavlja vodonik, -CN, Fluoro, Hloro, Bromo, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, C1-C3alkil ili C3-4cikloalkil;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde takvo jedinjenje nije

[0042] U jednom otelotvorenju, predmetni opis se odnosi na jedinjenje Formule (IC)

1

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

X predstavlja CR<7>;

R<a>, Ri R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C3alkil i C3-C4cikloalkil; R<4>je Vodonik, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil;

R<5>je Vodonik;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde takvo jedinjenje nije

[0043] Od interesa su jedinjenja predmetnog pronalaska u kojima:

R<a>, Ri R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C3alkil i C3-C4cikloalkila; R<d>je Vodonik ili Fluoro;

R<5>je Vodonik;

R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil i 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten ili C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine Vodonik, -OH, Fluoro, okso, R<9>, R<10>i C1-C4alkil opciono supstituisan sa R<10>;

R<7>predstavlja vodonik, -CN, Fluoro, Hloro, Bromo, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, ili metil;

R<9>predstavlja, C1-C4alkiloksi, -SO2-metil, -C(=O)-OR<11>ili -C(=O)-N(R<11>)2;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

[0044] Drugo otelotvorenje predmetnog opisa odnosi se na ona jedinjenja formule (ID), (IA) ili bilo koju njihovu podgrupu kao što je pomenuto u bilo kom od drugih otelotvorenja gde se primenjuje jedno ili više od sledećih ograničenja:

(a) R<4>je C1-C3alkil, poželjno metil; R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro; i R<7>predstavlja vodonik Fluoro, Hloro ili C1-C3alkil, poželjno vodonik Fluoro, Hloro ili metil.

(b) R<d>je Vodonik ili Fluoro;

(c) R<a>i R<c>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine Vodonik, Fluoro, Hloro, Bromo, -CN i metil;

(d) Rje nezavisno izabran iz grupe koju čine Vodonik, Fluoro, Hloro i -CN.

(e) R<6>sadrži 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, konkretnije R<6>je 4 ili 5-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan kiseonik, takav 4 ili 5-člani zasićeni prsten koji je opciono supstituisan sa C1-C4alkilom koji je opciono supstituisan sa R<10>.

(f) R<6>obuhvata razgranat C3-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro ili gde R<6>sadrži C3-C6cikloalkil gde takav C3-C6cikloalkil supstituisan je sa jednim ili više Fluoro ili supstituisan sa C1-C4alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro, ili gde R<6>sadrži C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro i/ili supstituisan sa C1-C4alkilom koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro.

(g) R<6>sadrži razgranat C3-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, ili R<6>sadrži C3-C6cikloalkil gde je takav C3-C6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro ili supstituisan sa C1-C4supstituisan sa jednim ili više Fluoro. Preciznije, R<6>je razgranat C3-C6alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro.

(h) R<4>je C1-C3alkil, poželjno metil; R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro; i R<7>predstavlja vodonik Fluoro, Hloro ili C1-C3alkil, poželjno vodonik Fluoro, Hloro ili metil.

[0045] Unutar predmetnog opisa, pronalazak se odnosi na jedinjenja kako su definisana u patentnim zahtevima.

[0046] U jednom apsektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (IA)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<a>, Ri R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN i metil;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<7>predstavlja vodonik, metil, CN, Fluoro ili Hloro;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde takvo jedinjenje nije

1

[0047] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (IA)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<7>predstavlja vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde takvo jedinjenje nije

[0048] U daljem aspektu, predmetni opis se odnosi na jedinjenje Formule

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<7>predstavlja vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde takvo jedinjenje nije

1

[0049] U jednom otelotvorenju jedinjenja predmetnog pronalaska, R<4>je metil.

[0050] U daljem otelotvorenju jedinjenja predmetnog pronalaska, Rje Vodonik ili Fluoro. Nadalje, jedinjenja prema pronalasku su opisana u kojima su R<a>i R<c>nezavisno odabrani iz grupe koju čine Vodonik, Fluoro, Hloro-CN i metil. Poželjno, Rje vodonik ili fluoro a R<a>i R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine Vodonik, Fluoro, Hloro i -CN.

[0051] U jednom otelotvorenju jedinjenja predmetnog pronalaska, R<6>se bira iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C4alkil-R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, C1-C4alkil-R<9>koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro i 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten ili C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno odabrani od grupa koju čine Vodonik, -OH, Fluoro, okso, R<9>, R<10>i C1-C4alkil opciono supstituisan sa R10. U daljem otelotvorenju, R<6>sadrži 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, konkretnije R<6>je 4 ili 5-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan kiseonik, takav 5-člani zasićeni prsten koji je opciono supstituisan sa C1-C4alkilom koji je opciono supstituisan sa R<10>.

[0052] U jednom otelotvorenju jedinjenja predmetnog pronalaska R<6>sadrži razgranat C3-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, ili R<6>sadrži C3-C6cikloalkil gde je takav C3-C6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro ili supstituisan sa C1-C4supstituisan sa jednim ili više Fluoro. Preciznije, R<6>je razgranat C3-C6alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro.

[0053] U prvom aspektu, opis pruža jedinjenje formule (I)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<2>je Vodonik, Hloro ili Fluoro;

R<1>iR<3>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -

1

CHF2, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN i metil, gde maksimalno jedan od R<1>R<2>i R<3>je Vodonik ako je jedan od R<1>i R<3>Hloro ili -OCF3;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C4alkil-R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, C1-C4alkil-R<9>koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro i 3-7-člani mono ili policiklični zasićeni prsten po izboru koji sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten ili C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine Vodonik, -OH , Fluoro, okso i C1-C4alkil opciono supstituisan sa R<10>;

R<7>predstavlja vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0054] U jednom otelotvorenju, jedinjenja Formule (I) su obelodanjena u kojima:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<2>je Vodonik, CN ili Fluoro;

R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN i metil, pri čemu najviše jedan od R<1>R<2>i R<3>je Vodonik ako je jedan od R<1>i R<3>Hloro;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C4alkil-R<8>, C1-C4alkil-R<9>i 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N , takav 3-7-člani zasićeni prsten ili -C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine Vodonik, -OH, Fluoro, okso i C1-C4alkil opciono supstituisan sa R<10>;

R<7>predstavlja vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

1

R<8>predstavlja 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten koji je opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C4alkila opciono supstituisan sa R<10>; R<9>predstavlja -C(=O)-OR<11>ili -C(=O)-N(R<11>)2;

R<10>predstavlja -CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3; i

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

[0055] U jednom otelotvorenju, jedinjenja Formule (I) su obelodanjena u kojima:

Svako X nezavisno predstavlja CR<7>;

R<2>je Vodonik ili Fluoro;

R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CH2F, -CF3i metil, pri čemu najviše jedan od R<1>R<2>i R<3>je Vodonik;

R<d>je Vodonik ili metil;

R<5>je Vodonik;

R<6>je odabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C3alkil-R<8>i 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine O, S i N, takvi 3-7 članovi zasićeni prsten ili C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine Vodonik, OH, Fluoro i C1-C4alkil;

R<7>predstavlja Vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

R<8>je 3-7-člani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N;

[0056] U jednom otelotvorenju, za jedinjenja prema formuli (I), najmanje jedan X predstavlja CH.

[0057] U drugom aspektu, opis pruža jedinjenja Formule (Ia)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde:

R<2>je Vodonik, CN ili Fluoro;

R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -

1

CHF2, -CH2F, -CF3, -CN i metil, pri čemu najviše jedan od R<1>R<2>i R<3>je Vodonik ako je jedan od R<1>i R<3>Hloro;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<7>predstavlja vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0058] U jednom otelotvorenju, jedinjenja Formule (I) su obelodanjena u kojima:

R<2>je Vodonik ili Fluoro;

R<1>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN i metil, pri čemu najviše jedan od R<1>R<2>i R<3>je Vodonik; R<d>je Vodonik ili metil;

R<5>je Vodonik;

R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i 3-7-člani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatom od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i N, gde su takav 3-7-člani zasićen prsten ili C1-C6alkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine Vodonik, OH i C1-C4alkil;

[0059] U drugom otelotvorenju, jedinjenja opisa su predstavljena Formulom (II)

1

[0060] U drugom otelotvorenju, jedinjenja opisa su predstavljena Formulom (III)

[0061] Za oba jedinjenja Formula (II) i (III):

R<2>je Vodonik, CN ili Fluoro;

R<1>je nezavisno odabran iz grupe koja sadrži Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CH2F, -CF3, -CN i metil, gde ako je R<1>Hloro, R<2>nije Vodonik;

R<11>je Vodonik ili C1-C3alkil;

R<5>je Vodonik;

R<7>predstavlja vodonik, metil, Fluoro ili Hloro;

R<10>predstavlja-CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3;

R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil;

[0062] U jednom otelotvorenju, otkrivena su jedinjenja iz ovog pronalaska gde je R<1>odabran od bilo Bromo, Hloro, Fluoro ili metil, ili Fluoro ili metil. U još jednom otelotvorenju, R<1>se bira između Fluoro ili metila, a najmanje jedan od R<1>i R<3>je Fluoro. U još jednom otelotvorenju, R<1>se bira između Fluoro ili metila, a najmanje jedan od R<1>i R<3>je Fluoro, a

2

drugi R<1>ili R<3>je izabran od metila, Fluoro, CHF2, CH2F, CF3i metila. U još jednom otelotvorenju, najmanje dva od R<1>, R<2>i R<3>su halogeni, poželjno Bromo, Fluoro ili Hloro, čak i poželjnije Fluoro ili Hloro. U još jednom otelotvorenju, svaki od R<1>, R<2>i R<3>su halogeni, poželjno Bromo, Fluoro ili Hloro, čak i poželjnije Fluoro ili Hloro.

[0063] U još jednom otelotvorenju, obelodanjena su jedinjenja predmetnog pronalaska gde je R<4>metil ili etil, poželjno metil.

[0064] U drugom otelotvorenju, obelodanjena su jedinjenja iz ovog pronalaska gde R<6>sadrži 3-7 člana zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik, poželjno R<6>je 5-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan kiseonik.

[0065] U drugom otelotvorenju, obelodanjena su jedinjenja predmetnog pronalaska gde R<6>sadrži C1-C4alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro. Pored toga, obelodanjena su jedinjenja predmetnog pronalaska gde R<6>sadrži razgranat C3-C6alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro, ili gde R<6>sadrži C3-C6cikloalkil gde je takav C3-C6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro ili supstituisan sa C1- C4supstituisan sa jednim ili više Fluoro.

[0066] U još jednom otelotvorenju, obelodanjena su jedinjenja pronalaska gde R<6>sadrži atom ugljenika bez supstituenta vodonika. Poželjno, ugljenik bez vodonikovog supstituenta je direktno vezan za azot iz -N-SO2∼ dela.

[0067] Predviđene su i dodatne kombinacije bilo kojih otelotvorenja u okviru ovog pronalaska.

[0068] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenje ili njegov stereoizomer ili tautomerni oblik sa formulom koja je prikazana u odeljku sinteze jedinjenja i čija aktivnost je prikazana u Tabeli 1.

[0069] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku sastav koja sadrži terapeutski ili profilaktički efikasnu količinu jedinjenja formule (ID) kako je ovde naznačeno, i farmaceutski prihvatljiv nosača. Profilaktički efikasna količina u ovom kontekstu je količina koja je dovoljna da spreči HBV infekciju kod osoba kod kojih postoji rizik od infekcije. Terapeutski efikasna količina u ovom kontekstu je dovoljna količina za stabilizaciju HBV infekcije, smanjivanje HBV infekcije ili za eliminaciju HBV infekcije kod inficiranih osoba. U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme farmaceutskog sastava kao što je ovde naznačeno, što obuhvata intimno mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapeutski ili profilaktički efikasnom količinom jedinjenja formule (IA), kako je ovde naznačeno.

[0070] Prema tome, jedinjenja prema ovom pronalasku ili bilo koja njihova podgrupa mogu biti formulisani u različite farmaceutske oblike za primenu. Kao odgovarajući sastavi mogu se navesti svi sastavi koje se obično koriste za sistematsko davanje lekova. Kako bi se pripremili farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku adicione soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u intimnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, gde nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika sastava koji je poželjan za primenu. Ovi farmaceutski sastavi su poželjni u jedinstvenom doznom obliku pogodnom, posebno, za primenjivanje oralno, rektalno, prekutano ili parenteralnom injekcijom. Na primer, za pripremu sastava u oralne oblike doziranja, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog svoje jednostavnosti u primeni, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnih doznih jedinica, u kom slučaju se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastave, nosač će obično sadržati sterilnu vodu, barem u većem delu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primer, kako bi se pomogla rastvorljivost. Na primer, mogu se pripremiti injektibilni rastvori u kojima nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i rastvora glukoze. Injekcione suspenzije mogu takođe biti pripremljene, u kom slučaju se mogu koristiti odgovarajući nosači tečnosti, agensi za suspendovanje i slično. Uključeni su i sastavi čvrstog oblika koji se pretvaraju, neposredno pre upotrebe, u sastave tečnog oblika. U sastavima pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agensi za poboljšanje penetracije i/ili pogodan agensi za vlaženje, opciono kombinovan sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode u manjim proporcijama, gde ti aditivi ne uvode značajan štetni efekat na kožu. Jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu davati oralnom inhalacijom ili insulfacijom u obliku rastvora, suspenzije ili suvog praha upotrebom bilo kog poznatog sistema za isporuku.

[0071] Posebno je pogodno formulisati pomenute farmaceutske sastave u jediničnom doznom obliku za lakšu primenu i uniformnost doze. Jedinični dozni oblik koji se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze, gde svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog kako bi proizvela željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući urezane ili obložene tablete), kapsule, tablete, supozitorijumi, pakovanja u prahu, oblice, injekcioni rastvori ili suspenzije i slično, i mnoštvo njihovih razdvojenih oblika.

[0072] Jedinjenja Formule (IA) su aktivna kao inhibitori ciklusa replikacije HBV i mogu se koristiti u lečenju i profilaksi HBV infekcije ili bolesti povezanih sa HBV. Te bolesti uključuju progresivnu fibrozu jetre, upalu i nekrozu koje dovodi do ciroze, bolesti jetre u završnoj fazi i hepatocelularni karcinom.

[0073] Zbog svojih antivirusnih osobina, posebno svojih anti-HBV osobina, jedinjenja formule (IA) ili bilo koja njihova podgrupa su korisna u inhibiciji ciklusa replikacije HBV, posebno u tretmanu toplokrvnih životinja, posebno ljudi, inficiranih HBV-om i za profilaksu HBV infekcija. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na Metodu lečenja toplokrvne životinje, naročito čoveka, inficiranog HBV-om, ili je u opasnosti od infekcije HBV-om, navedena metoda sadrži davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (IA).

[0074] Jedinjenja formule (IA), kako su ovde naznačena, stoga se mogu koristiti kao lek, naročito kao lek za lečenje ili sprečavanje HBV infekcije. Navedena upotreba kao lek ili Metoda lečenja obuhvata sistemsku primenu kod HBV inficiranih osoba ili subjekata koji su podložni HBV infekciji količine koja je efikasna za borbu protiv stanja povezanih sa HBV infekcijom ili količine koja je efikasna da spreči HBV infekciju.

[0075] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu postojećih jedinjenja u proizvodnji lekova za lečenje ili prevenciju HBV infekcije.

Uopšteno govoreći, antivirusna efikasna dnevna količina biće od oko 0,01 do oko 50 mg/kg ili oko 0,01 do oko 30 mg/kg telesne težine. Može biti primereno da se potrebna dozu daje kao dve, tri, četiri ili više pod-doza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Navedene poddoze mogu se formulisati kao pojedinačni dozni oblici, na primer, koje sadrže oko 1 do oko 500 mg, ili oko 1 do oko 300 mg, ili oko 1 do oko 100 mg, ili oko 2 do oko 50 mg aktivnog

2

sastojka po jediničnom doznom obliku.

[0076] U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili njegove podgrupe sa najmanje jednim anti-HBV agensom. Izraz „kombinacija“ može se odnositi na proizvod ili komplet koji sadrži (a) jedinjenje formule (IA), kao što je gore navedeno, i (b) najmanje jedno drugo jedinjenje sposobno za lečenje HBV infekcije (ovde označeno kao anti-HBV agens), kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju HBV infekcija. U otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili njegove podgrupe sa najmanje dva anti-HBV agensa. U konkretnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili bilo koje podgrupe sa najmanje tri anti-HBV agensa. U konkretnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili njegove podgrupe sa najmanje četiri anti-HBV agensa. U konkretnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (IA) ili njegove podgrupe sa najmanje četiri anti-HBV agensa.

[0077] Izraz anti-HBV agens takođe uključuje jedinjenja sposobna za lečenje HBV infekcije putem imunomodulacije. Primeri imunomodulatora su interferon-a (IFN-α), pegilovani interferon-a ili stimulansi urođenog imunološkog sistema, kao što su receptor 7 i/ili 8 agonista nalik Toll-u. Jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska se odnosi na kombinacije jedinjenja formule (IA) ili bilo koje njegove podgrupe, kako je ovde naznačeno sa imunomodulacionim jedinjenjem, konkretno agonistom receptora 7 i/ili 8 nalik Toll-u.

[0078] Kombinacija prethodno poznatih anti-HBV agensa, kao što su interferon-a (IFN-α), pegilovani interferon-a, 3TC, adefovir ili njihova kombinacija, i jedinjenja Formule (IA) ili bilo koje njegove podgrupe, mogu se koristiti kao lek u kombinovanoj terapiji.

Generička sinteza:

[0079] Supstituenti u ovom odeljku generičke sinteze imaju za cilj uključivanje bilo kog supstituenta ili reaktivne vrste koji su pogodni za transformaciju u bilo koji supstituent prema ovom pronalasku bez nepotrebnog opterećenja za stručnjake u oblasti.

[0080] Moguća sinteza jedinjenja opšte formule (I) je opisana u šemama 1 i 2. Slično tome, sinteza jedinjenja opšte formule (IA) je opisana u shemama 1a, 2a. Slično tome, sinteza jedinjenja sa ID opšte formule opisana je na šemi 1b i šema 2b. Hlorid karboksilne kiseline opšte formule (IV) (na primer pripremljen prema sintezi opisanoj za jedinjenje 2) može selektivno reagovati sa anilinom opšte formule (V), na primer, laganim dodavanjem anilina (V) do refluksa rastvora jedinjenja (IV) u toluenu, što dovodi do jedinjenja (VI). Preostala funkcionalnost hlorida sulfonske kiseline u jedinjenju (VI) dalje se reaguje sa aminom opšte formule (VII), što rezultira jedinjenjem opšte formule (I), na primer u rastvaraču poput acetonitrila u prisustvu neorganske baze kao što je natrijum bikarbonat ili kao dodatni primer u eksperimentalnom sintetičkom opisu jedinjenja.

2

[0081] Alternativno, jedinjenje opšte formule (I) može biti dobijeno kako je opisano u šemi 2. Ovoga puta hlorid sulfonske kiseline (VIII) (na primer pripremljen u skladu sa sintezom opisanom za jedinjenje 2) reaguje sa aminom opšte formule (VII), na primer u organskom rastvaraču kao što je CH2Cl2u prisustvu organske baze kao što je trietilamin ili DIPEA.

Formirano jedinjenje (IX) je spojeno sa anilinom opšte formule (V) u prisustvu aktivirajučeg reagensa kao na primer HATU i organske baze kao što je trietilamin ili DIPEA.

2

[0082] Alternativna Metoda za sintezu jedinjenja opšte formule IX je putem estra X kao što je opisano u šemi 3. Reakcija X sa aminom VII, na primer u organskom rastvaraču kao što je acetonitril u prisustvu organske baze kao na primer trietilamin ili DIPEA, ili neorganska baza

2

kao na primer natrijum bikarbonat, što rezultira u jedinjenju opšte formule XI, a zatim sledi hidroliza estra, na primer sa LiOH u THF/H2O, nakon čega sledi acidifikacija, rezultira u jedinjenju opšte formule IX.

[0083] Jedinjenje opšte formule VIII može se pretvoriti u jedinjenje opšte formule IV, na primer tretiranjem sa oksalil hloridom u CH2Cl2.

[0084] Moguće sintetičke rute, za jedinjenja opšte formule X i VIII su opisane u šemi 4, a dalje prikazane u eksperimentalnom odeljku. Hlorosumpor atior karboksilnog estra XII ili karboksilne kiseline XIII, može rezultirati jedinjenjima opšte formule X ili VIII respektivno, na primer tretiranjem sa hlorosulfonskom kiselinom, na primer 0°C, ako je potrebno, nakon čega sledi gašenje sa vodom. Alternativno, jedinjenje XII se može tretirati sa hlorosulfonskom kiselinom, što rezultira derivatom sulfonske kiseline, na primer tretiranjem jedinjenja XII sa 1-1.2 ekvivalentne hlorosulfonske kiseline u CH2Cl2, dobijeni derivat sulfonske kiseline može se pretvoriti u jedinjenje sulfonil hlorida X, za primer tretmanom sa SOCl2na 80°C.

2

[0085] Alternativno, jedinjenje opšte formule (IA) može biti dobijeno kako je opisano u šemi 2. Jedinjenje opšte formule XI može biti spojeno sa jedinjenjem opšte formule Va u prisustvu baze kao što je npr. litijum bis (trimetilsilil) amid, u rastvaraču kao što je npr. THF, što rezultuje stvaranjem jedinjenja opšte formule (IA). Slično, jedinjenje opšte formule ID može biti dobijeno kako je opisano u šemi 5a.

Opšta procedura LCMS postupaka

[0086] Merenje tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) izvršeno je korišćenjem LC pumpe, niza dioda (DAD) ili UV detektora i kolona kao što je navedeno u odgovarajućim metodama. Ako je potrebno, dodatni detektori su uključeni (pogledati tabelu postupaka u nastavku).

Protok iz kolone je doveden u maseni spektrometar (MS) koji je konfigurisan sa jonskim izvorom atmosferskog pritiska. U okviru znanja stručnjaka je podesiti parametre (npr. opseg skeniranja, vreme boravka...) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopske molekulske mase (MV) jedinjenja. Prikupljanje podataka vršeno je odgovarajućim softverom.

Jedinjenja su opisana svojim eksperimentalnim vremenom zadržavanja (Rt) i jonima. Ako u tabeli podataka nije drugačije naznačeno, naznačeni molekulski jon odgovara [M+H]<+>(protonirani molekul) i/ili [M-H]<->(deprotonirani molekul). U slučaju da jedinjenje nije direktno jonizibilno, naznačuje se vrsta adukta (tj. [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd.). Svi rezultati su dobijeni sa eksperimentalnim neizvesnostima koje su najčešće povezane sa korišćenom Metodom.

[0087] U daljem tekstu, „SQD“ označava jedinstveni kvadrupolni detektor, „MSD“ označava selektivni maseni detektor, „RT“ označava sobnu temperaturu, „BEH“ označava premošćeni etilsiloksan/silika hibrid, „DAD“ označava detektor niza dioda, „HSS“ označava silicijum

2

visoke snage, „Q-Tof“ označava kvadrupolne vreme-leta masene spektrometre, „CLND“ označava hemiluminiscentni azotni detektor, „ELSD“ označava evaporativni detektor svetlosnog skeniranja,

LCMS Metode

(Protok izražen u ml/min; temperatura kolone (T) u °C; Vreme trajanja u minutima).

Sinteza jedinjenja:

Jedinjenje 1: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-(izopropilsulamoil)-1H-pirol-2-karboksamid [0088]

[0089] 4-(izopropilsulfamoil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (857 mg, 3.69 mmol), 4-fluoro-3-metilanilin (461.8 mg, 369 mmol), COMU ((1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat; CAS broj1075198-30-9; 1738 mg, 4.06 mmol) i trietilamin (2.0 mL, 4.06 mmol) u Reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl (50 mL). Talog je filtriran i rekristalizovan je iz vrućeg acetonitrila (50 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena preko noći u vakuumu, dajući bež prah (58 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 7.31-7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 12.33 (br. s., 1 H). Metoda A; Rt: 1,51 min. m/z : 338.0 (M-H)<->Tačna masa: 339.1.

Jedinjenje 2: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-(izopropilsulamoil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0090]

[0091] Smeša 4-(izopropilsulfamoil)-l-metil-pirol-2-karboksilne kiseline (Komercijalno iz enamina, EN300-30498, 954 mg, 3.87 mmol) 4-Fluoro-3-Metilanilin (485 mg, 3.87 mmol) (1825 mg, 4.261 mmol) i trietilamin (2.15 mL, 4,26 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (50 mL), vodom i NaHC03rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP Vydac Denali C18 - 10µm, 200g, 5cm), Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Frakcije proizvoda se

1

koncentrišu čime se dobija beli prašak koji je osušen preko noći u vakuumu na 50°C (30 mg). Metoda A. Rt: 1,73 min. m/z : 262,0 (M-H)<+>Tačna masa: 353.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.01 (s, 1 H).

Sinteza 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida i 5 - [(4-fluoro-3-metilfenil-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida

[0092] 1-metil-1 H-pirol-2-karboksilna kiselina (5520 mg, 44,1 mmol) je rastvoren deo mudro u hlorosulfonskoj kiselini (25 mL) u ledenom kupatilu. Smeša je mešana 70 minuta. Smeša je pažljivo dodata kapanjem led/voda (300 mL) smeši i mešana tokom 5 minuta.

Precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen preko noći u vakuumu na 50°C čime je dobijeno 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline kao prah (5632 mg). Oksalilhlorid (22.4 g, 176.8 mmol) dodat je u obliku dela u 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilnu kiselinu (dobijen kao što je gore opisano, 7.9 g, 35.37 mmol) i DMF (0.14 mL) u CH2Cl2mL (200 mL) i smeša je mešana tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom dajući kao prinos 4-hlorosulfonil-l-metil-pirol-2-karbonil hlorid kao sirov prašak (8.6 g) koji je korišćen kao takav.4-fluoro-3-metilanilin (2049 mg, 16.37 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) je dodat kapanjem rastvoru 4-hlorosulfonil-I-metilpirol-2-karbonil hlorida (3963 mg, 16.37 mmol) u toluenu (200 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 1 sat i dopušteno joj je da dostigne sobnu temperaturu. Formirani precipitat je filtriran i osušen u vakumu na 50°C, što je rezultiralo 5-[(4-fluoro-3-metilfenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (3.14 g) kao prah. Metoda A. Rt: 1,96 min. m/z : 328.9 (M-H)<->Tačna masa: 330,0.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.29 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.00 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 3: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4 -[[(1R)-2-hidroksi-1-metil-etil] sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0093]

2

[0094] U smešu 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil) karbamoila dodata je smeša D-alaninola (696 mg, 9,08 mmol) i DIPEA (1.3 mL, 7.57 mmol) rastvorena u dihlorometanu (25 mL)]-1-metilpirol-3-sulfonil hlorid (2250 mg). Reakciona smeša je mešana 15 minuta. Dodato je još D-alaninola (1.5 ekv.) I DIPEA (2 ekv.) i reakciona smeša je mešana još 15 minuta. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (3 x), vodom i rastvorom NaHCO3.Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrovani i dobijeni ostatak kristalizovan od vrućeg EtOAc (50 mL) nakon dodavanja heptana. Jedinjenje 3 je filtrirano kao beli kristali i osušeno u vakuumu na 50°C (342 mg). Metoda A; Rt: 1,47 min. m/z : 370,2 (M+H)<+>Tačna masa: 369,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.07 - 3.18 (m, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.65 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 4: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0095]

[0096] Smeša soli (S)-tetrahidro-3-furilamin p-toluensulfonata (822 mg, 3.17 mmol) i DIPEA (1,09 mL, 6,34 mmol) u dihlorometanu (25 mL) dodat je u rastvor 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil) karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (785 mg) u dihlorometanu (50 mL) i meša preko noći. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (3 x), vodom i rastvorom NaHCO3.Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 20% do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda se koncentrišu čime se dobija beli prašak koji je osušen preko noći u vakuumu na 50°C (696 mg). Metoda A; Rt: 1,57 min. m/z : 382.0 (M+H)<+>Tačna masa: 381.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.64 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 10.03 (s, 1 H).

Jedinjenje 5: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0097]

[0098] Smeša 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida (1:1) (391.5 mg, 3.17 mmol) i DIPEA (1.09 mL, 6.34 mmol) u dihlorometanu (25 mL) je dodato u rastvor 5-[(4-fluoro-3-metilfenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (785 mg) u dihlorometanu (50 mL) i mešana je preko noći. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (3 x), vodom i rastvorom NaHCO3.Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda se koncentrišu čime se dobija beli prašak koji je osušen preko noći u vakuumu na 50°C (584 mg). Metoda A; Rt: 1.57 min. m/z : 399.2 (M+NH4)<+>Tačna masa: 381.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 6: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0099]

[0100] Smeša (R)-(-)-2-aminobutane (231.7 mg, 3.17 mmol) i DIPEA (1.09 mL, 6.34 mmol) u dihlorometanu (25 mL) dodat je u rastvor 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil) karbamoil]-l-metilpirol-3-sulfonil hlorida (785 mg) u dihlorometanu (50 mL) i meša preko noći. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (3 x), vodom i rastvorom NaHCO3.Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda se koncentrišu čime se dobija beli prašak koji je osušen preko noći u vakuumu na

4

50°C (540 mg). Metoda A; Rt: 1,78 min. m/z : 368.1 (M+H)<+>Tačna masa: 367.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.29-1.41 (m, 2 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.04 - 7.16 (m, 2 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 002 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).

Alternativna sinteza jedinjenja 2:

[0101] Rastvor izopropilamina (499 mg, 8.45 mmol) i DIPEA (1.3 mL, 8.45 mmol) dodat je u 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbomil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (785 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (3 x), vodom i rastvorom NaHCO3.Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani. Dobijeni ostatak je rekristalizovan polako dodajući heptane u topli EtOAc (50 mL) rastvora jedinjenja 2.

Jedinjenje 2 je filtrirano kao beli kristali i osušeno u vakuumu na 50°C (357 mg).

Jedinjenje 7: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-metilsulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0102]

[0103] Rastvor 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida (5.05 g, 0.021 mol) u toluenu (225 mL) je mešan do refluksa pod N2-protokom. Rastvor 4-fluoro-3-metil-anilina (2.56 g, 0.020 mol) u toluenu (25 mL) je dodat kap po kap tokom 35 minuta. Nakon dodavanja reakcija je refluksovana tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na ~50°C i rastvarač je uklonjen u vakuumu, što je rezultiralo surovim 5-[(4-fluoro-3-metilfenil)karbamoil]-1-metilpirol-3-sulfonil hloridom. Deo ovog sirove 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil) karbamoil]-1-metilpirol-3-sulfonil hlorida (0.63 g, 1.9 mmol) i 3-metiloksetan-3-il) metanamina (212 mg, 2.1 mmol) rastvoren je u dihlorometanu (10 mL). Zatim je dodat diizopropiletilamin (820 µL, 4.8 mmol) i dobijena smeša je mešana dva sata. U smešu je dodato HCl (5 mL, aq/1M) i organski sloj je odvojen i napunjen direktno na silikonski priključak prečišćen hromatografijom na silika gel koloni koristeći gradijentnu eluaciju od heptana do EtOAc (100:0 do 0:100). Željeni fragmetni su koncentrovani u vakuumu i osušeni u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 7 (586 mg) kao beli prah. Metoda A; Rt: 1,60 min. m/z : 394.0 (M-H)<->Tačna masa: 395.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.24 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.96 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.34 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H).

Jedinjenje 8: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0104]

[0105] Sirovi 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonilhlorid (dobijen kao što je opisano u sintezi jedinjenja 7, 0.5 g, 1.51 mmol) i (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (0.38 g, 3.33 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (9 mL). Zatim je dodat diizopropiletilamin (0.78 mL, 4.53 mmol) i dobijena smeša je mešana dva sata. Dodato je HCl (5 mL, aq/lM) i smeša je ekstrahovana pomoću dihlormetana (3 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijentnu eluaciju iz heptana u EtOAc (100:0 do 0:100). Željeni fragmetni su koncentrovani u vakuumu i osušeni u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 8 (557 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 1,03 min. m/z : 406.1 (M-H)-Tačna masa: 407.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.83 - 4.01 (m, 4 H), 7.10 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.47 -7.55 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 8.15 (br. s., 1 H), 9.90 - 10.13 (br. s., 1 H). Kolone: AD-H (250 mm x 4.6 mm), Protok: 5 ml/min, Mobilna faza: 25% MeOH (koji sadrži 0,2% iPrNH2) zadržavanje 4.00 minuta, do 50% u 1 minutu i zadržavanje tokom 2.00 minuta na 50%, Temperatura: 40°C Rt (jedinjenje 8): 1.2 min.

Jedinjenje 9: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0106]

[0107] Sirovi 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (dobijen kao što je opisano u sintezi jedinjenja 7, 0.69 g, 2.09 mmol) 1,1,1-trifluoro-2-propilamin (472 mg, 4.2 mmol) i DIPEA (0.72 mL, 4.2 mmol) gde je mešana u zatvorenoj cevi na 55°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i ostavljena je 4 sata. Čvrsta faza je filtrirana i isprana sa CH3CN (2x). Rastvarač filtrata je evaporisan i dobijeni ostatak je rastvoren u CH2Cl2-heptanu i zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heptan-EtOAc 100/0 do 0/100]. Željeni fragmenti su kombinovani i rastvarač je uklonjen iz vakuuma. Dobijeni ostatak je mešan u CH2Cl2(5 mL), filtriran i ispran sa CH2Cl2(2x), što je rezultiralo jedinjenjem 9 (0.244 g). Metoda A; Rt: 1,78 min. m/z : 408.1 (M+H)<+>Tačna masa: 407.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.87-3.96 (m, 4 H), 7.10 (dd, J=9.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.47 -7.55 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.15 (br. s., 1 H), 10.03 (s, 1 H).

Kolone: AD-H (250 mm x 4.6 mm), Protok: 5 ml/min, Mobilna faza: 25% MeOH (koji sadrži 0.2% iPrNH2) zadržavanje 4.00, do 50% u 1 minutu i zadržavanje tokom 2.00 min 50%, Temperatura: 40°C Rt (jedinjenje 9): 1.6 minuta.

Jedinjenje 10: N-(4-fluoro-3-metil-fenil-4-[[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0108]

[0109] DIPEA (1.44 mL, 0.008 mol) je dodat u mešavinu smeše sirovog 5-[(4-fluoro-3-metilfenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (dobijen kao što je opisano u sintezi jedinjenja 7, 1.38 g, 0.0042 mol) i CH2Cl2(45 mL). (3-aminooksetan-3-il) metanol, 0.47 g, 0.0046 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Isparljive materije su isparile. Ostatak je mešan u EtOAc (50 mL) i ispran sa HCl 1M (25 mL). Odvojeni organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i evaporisan. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (3 mL), a dodat je heptan (2 mL). Dobijeni rastvor je ostavljen preko noći. Formirani precipitat je filtriran, ispran minimalnom količinom EtOAc (3x) i osušen u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz CH3CN (20 mL), filtrirana, isprana sa CH3CN (3x) i osušena u vakuumu, što je rezultiralo jedinjenjem 10 (767 mg). Metoda A; Rt: 1.41 min. m/z : 395.9 (M-H)<->Tačna masa: 397.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.61 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.39 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 5.08 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd =7.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 11: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[(3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0110]

Sirovi 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (dobijen kao što je opisano u sintezi jedinjenja 7, 690 mg) je mešano u CH2Cl2(25 mL), 3-metiloksolan-3-amin hidrohlorid (316 mg, 2.3 mmol) i DIPEA (0.9 mL, 5.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Dodat je etilacetat (300 mL) i smeša je isprana sa 0.5 M HCl (1x100 mL). Odvojeni organski sloj je osušen sa Na2SO4, i rastvarač je evaporisan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Metanol/Dihlorometan 2/98 do 4/96] Fragmenti proizvoda su prikupljeni i organski rastvarač je evaporisan. Ova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći EtOAc/heptan 50/50 do 100/0]. Fragmenti proizvoda su prikupljeni i organski rastvarač je evaporisan. Dobijeni ostatak je rekristalizovan iz 2-Propanola (7 mL). Dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa 2-Propanolom (2x2mL) i osušena u vakuumu, čime je dobijeno jedinjenje 11 (211 mg). Metoda A; Rt: 1.62 min. m/z : 394.1 (M-H)<->Tačna masa: 395.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 1.73 (dt, J=12.7, 7.3 Hz, 1 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 3.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 12: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4 -[[1-(hidroksimetil)ciklopropil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0111]

[0112] Jedinjenje 12 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 11, korišćenjem 1-amino-ciklopropanemetanola umesto 3-metiloksolan-3-amin hidrohlorida. Posle rada, dobijena čvrsta supstanca je mešana u ključaloj CH2Cl2i filtrirana. Dobijena bela čvrsta supstanca je rekristalizovana iz Acetonitrila, čime je dobijeno jedinjenje 12 (1.021 g). Metoda B; Rt: 0.84 min. m/z : 380.1 (M-H)<->Tačna masa: 381.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 - 0.65 (m, 4 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.59 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H).

Jedinjenje 13: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[(1-metil-5-okso-pirolidin-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0113]

[0114] Jedinjenje 13 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 7, koristeći 4-amino-1-metilpirolidin-2-on hidrohlorid umesto 3-metiloksetan-3-il)metanamina. Metoda B; Rt: 0.81 min. m/z : 409.1 (M+H)<+>Tačna masa: 408.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.35-2.50 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 3.18 (dd, J=10.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.72 (br. s, 1 H), 10.03 (s, 1 H). Jedinjenje 13, razdvojeno je u njegovim enantiomerskim jedinjenjima 13a i jedinjenju 13b preparativnim SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel IC 20 x 250 mm), Mobilna faza: CO2, MeOH sa 0.4% iPrNH2) Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i osušene u vakuumu, čime se dobija jedinjenje 13a (192 mg) i jedinjenje 13b (200 mg) kao beli prah. Kolone: ID-H (diacel) 250 mm x 4.6 mm, Protok: 5 mL/min. Mobilna faza: 30% MeOH (koji sadrži 0.2% iPrNH2) zadržavanje 4.00, do 50% u 1 minutu i zadržavanje tokom 2.00 min na50%. Temperatura: 40°C Rt: 13a : 2.2 min; 13b 2.5 min.

Jedinjenje 14: N-(4-fluoro-3-metil-fenil-4-[[3-(2-hidroksietil)oksetan-3-il]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0115]

[0116] Jedinjenje 14 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 7, korišćenjem 2-(3-aminooksetan-3-il)etanola umesto 3-metiloksetan-3-il)metanamina, čime je dobijeno jedinjenje 14 (1.09 g) kao beli prah.. Metoda B; Rt: 0.80 min. m/z : 410.1 (M-H)<->Tačna masa: 411.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.32 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.45 (br. s, 1 H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.10 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 15: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-[(3-hidroksiciklopbutil)sulfamoil-1-metilpirol-2-karboksamid

[0117]

[0118] 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (0.56 g, 1.7 mmol) je mešano u CH2Cl2(15 mL), cis-3-aminociklobutanol hidrohloridu (0.23 g, 1.9 mmol) i DIPEA (1.5 mL, 8.5 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 časova. Rastvarač je evaporisan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Metanol/Dihlorometan 2/98 do 4/96). Čiste frakcije su kombinovane i rastvarač je evaporisan i dobijeni ostatak je kristalizovan iz dihlorometana, čime se dobija jedinjenje 15 (273 mg) kao čvrsta supstanca bele boje nakon filtracije i sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 0.81 min. m/z : 380.1 (M-H)<->Tačna masa: 381.1<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 2.22 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 5.02 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1

4

H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.65 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1 H), 10.03 (s, 1 H).

Jedinjenje 16: 4-(tert-butilsulfamol)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0119]

[0120] 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (0.60 g, 1.8 mmol) je mešano u CH2Cl2(15 mL), tert-butilaminu (0.23 g, 1.9 mmol) i DIPEA (1.5 mL, 4.5 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je evaporisan i EtOAc (50 mL) je dodat. Nakon ispiranja sa 1M HCl (20 mL), organski sloj je osušen sa Na2S04i rastvarač je evaporisan. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (10 mL) i rastvarač je polako ispario na 50°C. Evaporacija je zaustavljena nakon početka precipitacije i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa dihlorometanom (1 mL) i osušena u vakuumu na 50°C, čime se dobija jedinjenje 16 (136 mg). Metoda A; Rt: 1.79 min. m/z : 366.1 (M-H)<->Tačna masa: 367.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).

Jedinjenje 17: 4-[[3-(cijanometil)oksetan-3-il]sulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0121]

[0122] Jedinjenje 10 (0.46 g, 1.2 mmol) je rastvoreno u suvom dihlorometanu (30 mL) i osušeni DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol) je dodat. Smeša je osušena u ledenom kupatilu i mešana 20 minuta. Zatim je u toku 10 minuta u kapima dodat metansulfonil hlorid (0.10 mL, 1.3 mmol) u suvom dihlorometanu (10 mL), posle mešanja još 30 minuta na 0°C, smeša se ispere sa 0.5 M HCl (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (200 mL), a kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4. Rastvarač je uklonjen iz vakuuma i dobijeni ostatak je rastvoren u suvom DMSO. Ovaj rastvor je dodat u kapima u rastvor natrijum cijanida (0.12 g, 2.4 mmol) u suvom DMSO (25 mL) na 40°C. Smeša je mešana 2.5 sata na 40°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodata je voda (50 mL). Ova smeša je ekstrahovana sa dietiletrom (3x100 mL) i EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je osušen sa Na2SO4, i rastvarač je evaporisan. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći graduisanu eluaciju EtOAc/heptan 0/100 do 100/0]. Željene frakcije su spojene i rastvarač je uklonjen, dajući jedinjenje 17 (264 mg) kao čvrsta supstanca bež boje nakon sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 0.86 min. m/z : 405.2 (M-H)<->Tačna masa: 406.1<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.11 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H), 8.46 - 8.53 (m, 1 H), 10.05 (s, 1 H).

Jedinjenje 18: 4-[[1-(cijanometil)ciklopropil]sulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0123]

[0124] Pripremljen je slično kao što je opisano za jedinjenje 17, počevši od jedinjenja 12 umesto jedinjenja 10. Metoda C; Rt: 1.69 min. m/z : 389.1 (M-H)<->Tačna masa: 390.1.

<1>H NMR (360 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.63 - 0.74 (m, 4 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.81 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 10.02 - 10.09 (m, 1 H).

Jedinjenje 19: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0125]

[0126] Rastvor 3,4-difluoroanilina (1.9 mL, 19.2 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat u kapima (tokom 15 minuta) u rastvor u refluksu 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorida u toluenu (250 mL). Nakon dodavanja reakcija je refluksovana tokom 1 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature pod nitrogenskom atmosferom tokom mešanja. Siva suspenzija je koncentrovana i dobijeni ostatak koji sadrži 5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid je osušen u vakuumu i dalje korišćen bez daljeg prečišćavanja. Tert-butilamin (0.3 mL, 2.8 mmol) je dodat suspenziji sirovog 5-[(3,4-difluorofenil)karbomil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1.2 g, 2.55 mmol) u suvom dihlorometanu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je u kapima dodat NEt3(0.9 mL, 6.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i na 50°C tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je razređena sa 1M HCl (250 mL).0.5 N HCl (30 mL) je dodato reakcionoj smeši i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran ponovo sa 0.5 N NaOH (30 mL), a nakon toga sa vodom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: CH2Cl2:MeOH 100:0 -> 95:5). Dobijena bela čvrsta supstanca je triturisan u maloj količini sa CH2Cl2. Nakon filtracije, ispiranje sa CH2Cl2i sušenje u vakuumu, jedinjenje 19 (310 mg) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 1.02 min. m/z : 370.1 (M-H)<->Tačna masa: 371.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 1 H) 7.45-7.53 (m, 1 H) 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=13.5, 7.8, 2.2 Hz, 1 H) 10.24 (s, 1 H).

Jedinjenje 20: N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0127]

[0128] Jedinjenje 20 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 19, koristeći 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid umesto tert-butilamina. Nakon obrade, dobijeni ostatak je triturisan u maloj količini CH2Cl2i filtriran, što rezultira belim prahom. Prašak je triturisan u EtOAc (1 mL), filtriran i ispran malom količinom CH2Cl2, što je rezultiralo jedinjenjem 20

4

(421 mg) kao beli prah nakon sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 0.86 min. m/z : 384.1 (M-H)<->Tačna masa: 385.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.13 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.87 (ddd, J=13.5, 7.4, 2.6 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

Jedinjenje 21: N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0129]

[0130] Rastvor 3,4-difluoroanilina u toluenu (20 mL) je dodat u kapima (tokom 1 časa) u rastvor u refluksu 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorida u toluenu (200 mL). Nakon dodavanja reakcija je refluksovana mešanjem tokom 45 minuta.

Reakciona smeša ostavljena je da se ohladi na sobnoj temperaturi u atmosferi azota uz mešanje i zatim je ohlađena u ledenom kupatilu. Precipitat je filtriran i filtrat je koncentrovan i osušen u vakuumu, što je rezultiralo ostatkom koji sadrži 5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid.

U suspenziju 5-[(3,4-difluorofenil) karbamoil] -l-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1.0 g 0 dobijene sirove materije) dodat je (S)-3-aminotetrahidrofuran tosilat (0.59 g, 2.3 mmol) u suvom dihlorometanu (50 mL) na sobnoj temperaturi. NEt3(0.72 mL, 5.2 mmol) je dodat u kapima i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. 0.5 N HCl (30 mL) je dodato reakcionoj smeši i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran ponovo sa 0.5 N NaOH (30 mL), a nakon toga sa vodom. Organski sloj je osušen preko MgSO4i evaporisan je.

Dobijeni ostatak je triturisan u EtOAc (1 mL), filtriran i ispran malom količinom CH2Cl2, dajući jedinjenje 21 (408 mg) kao beli prah nakon sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 0.84 min m/z : 384.0 (M-H)<->Tačna masa: 385.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 -1.76 (m, 1 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.61 (td, J=8.1, 5.9 Hz, 1 H) 3.65 -3.75 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.88 (ddd, J=13.5, 7.6, 2.4 Hz, 1 H) 10.26 (s, 1 H).

Jedinjenje 22: N-(3,4-difluorofenil)-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksamid [0131]

[0132] Jedinjenje 22 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 21, koristeći izopropilamin umesto (S)-3-aminotetrahidrofuran tosilata. Nakon obrade (dobijeno je samo 0.5 N HCl za pranje) dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (CH2Cl2: MeOH 100:0 -> 95:5), što je rezultiralo jedinjenjem 22 (534 mg) kao bela čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 0.94 min. m/z : 356.1 (M-H)<->Tačna masa: 357.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 3.18-3.28 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 -7.53 (m, 1 H) 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=13.4, 7.5, 2.6 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

Jedinjenje 23: N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0133]

[0134] Jedinjenje 23 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 22, koristeći (R)-(-)-2-aminobutan umesto izopropilamina. Nakon obrade, dobijeni ostatak je triturisan sa malom količinom CH2Cl2i filtriran i ispran sa malom količinom CH2Cl2.

Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa 0.5 N NaOH i filtrirana. Bela čvrsta supstanca je isprana vodom, što je rezultiralo jedinjenjem 23 (499 mg) kao bela čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 1.00 min. m/z : 370.1 (M-H)<->Tačna masa: 371.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.28 -1.41 (m, 2 H) 3.00-3.13 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=13.4, 7.7, 2.4 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

4

Jedinjenje 24: N-(3,4-difluorofenil)-4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metil-etil]sulfamoil]-1-metilpirol-2-karboksamid

[0135]

[0136] Jedinjenje 24 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 19, koristeći D-alaninol umesto terc-butilamina, koristeći 5 ekviv. NEt3i mešano je na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (250 mL), u reakcionu smešu je dodato 0.5 N HCl (30 mL) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran ponovo sa 0.5 N NaOH (30 mL), a nakon toga sa vodom. Organski sloj je osušen na MgSO4, filtriran i evaporisan. Dobijeni ostatak je triturisan u maloj količini CH2Cl2, filtriran i ispran malom količinom CH2Cl2, što je rezultiralo jedinjenjem 24 (717 mg) kao beli prah nakon sušenja u vakuumu. Metoda B; Rt: 0.81 min. m/z : 372.0 (M-H)<->Tačna masa: 373.1<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=5.9 Hz, 3 H) 3.06 - 3.17 (m, 2 H) 3.32 - 3.39 (m, 1 H),3.91 (s, 3 H) 4.69 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=13.5, 7.6, 2.4 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

Jedinjenje 25: N-(3,4-difluorofenil)-4-[(3-hidroksiciklobutil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0137]

[0138] Jedinjenje 25 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 19, koristeći cis-3-amino-ciklobutanol hidrohlorid umesto tert-butilamina i dodavanjem 2.5 ekviv. više NEt3pre zagrevanja na 50°C.

Ostatak dobijen nakon rada je triturisan u maloj količini CH2Cl2, filtriran i ispran malom količinom CH2Cl2, čime je dobijen beli prah, koji je dalje triturisan u MeOH/CH2Cl25/95. Nakon filtracije, ispiranje sa CH2Cl2i sušenje u vakuumu, jedinjenje 25 (150 mg) je dobijeno kao beli prah. Metoda A; Rt: 0.80 min. m/z : 384.0 (M-H)<->Tačna masa: 385.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.15 (m,

4

1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 5.02 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.36 -7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.88 (ddd, J=13.5, 7.6, 2.0 Hz, 1 H) 10.24 (s, 1 H).

Jedinjenje 91: N-(3,4-Difluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiltetrahidrofuran-3-ilsulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0139]

[0140] Jedinjenje 91 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 19, koristeći 3-metiloksolan-3-amin hidrohlorid umesto tert-butilamina. Jedinjenje 91 (206 mg) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 0.91 min. m/z : 398.1 (M-H)<->Tačna masa: 399.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (s, 3 H) 1.72 (dt, J=12.5, 7.5 Hz, 1 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 3.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.69 - 3.75 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 7.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 -7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.88 (ddd, J=13.4, 7.6, 2.4 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

Jedinjenje 92: N-(3,4-Difluorofenil)-1-metil-4-1[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]-sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0141]

[0142] Jedinjenje 92 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 19, koristeći (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin umesto tert-butilamina. Jedinjenje 92 se taloži iz baznog vodenog sloja 0.5 N NaOH nakon neutralizacije. Jedinjenje 92 je dodatno prečišćeno pomoću preparativne HPLC (Stacionarna faza: Uptisfera C18ODB - 10µm, 200g, 5cm), Mobilna faza: 0.5% NH4OAc rastvor u vodi 10% CH3CN, CH3CN). Prikupljene frakcije su koncentrovane (u vodenu fazu). Vodena faza je acidifikovana sa HCl 1N i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se osuši na MgSO4, filtrira i upari tako da se dobije jedinjenje 92 (49 mg) kao bela čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu na 50°C. Metoda B; Rt: 1.03 min.

4

m/z : 410.1 (M-H)<->Tačna masa: 411.1.

<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.87 - 4.00 (m, 1 H) 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 2 H) 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=13.4, 7.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H).

Jedinjenje 93: N-(3,4-Difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0143]

[0144] Jedinjenje 93 je pripremljeno slično kako je opisano za jedinjenje 92, koristeći (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina. Metoda B; Rt: 1.03 min. m/z : 410.1 (M-H)<->Tačna masa: 411.1.

Alternativna sinteza jedinjenja 92:

[0145] Metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilat (6.61 g, 21.0 mmol) i 3,4-difluoroanilin (3.26 g , 25.24 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (150 mL) i to je mešano i ohlađeno u ledenom vodenom kupatilu. Litijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (63.1 mL, 1 M, 63.1 mmol) je dodat kap po kap u periodu od 5 minuta. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat dok je hlađenje nastavljeno. Dodata su još dva ekvivalenta litijum bis(trimetilsilil)amida u toluenu (42.06 ml, 1 M, 42.06 mmol) i dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je ugašena sa amonijum hloridom (sat./200 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 250 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom (250 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, čime se dobija smeđi prah. Ovo je kristalizovano dva puta iz metanola/vode. Precipitacija je sakupljena na staklenom filteru. Dobijeni prah je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijentne eluacije od heptana do EtOAc. (100:0 do 0:100) a zatim s kolonskom hromatografijom na silika gelu koristeći eluiranje gradijenta od dihlorometana do MeOH (100:0 do 99:1). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu dajući prah. Dobijeni ostatak je kristalizovan iz metanola/vode. Belci kristali su sakupljani na staklenom filteru i osušeni u vakuumskoj pećnici na 55°C tokom 24 časa, čime se dobija

4

jedinjenje 92 (4.32 g) kao bele igle.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na10°C/min: maksimum na 219.6°C.

Jedinjenje 95: N-(3,4-Difluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)-sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0146]

[0147] 5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (648 mg, 1.374 mmol), 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin (262 mg) , DIPEA (0.296 mL, 1.72 mmol) u acetonitrilu (65 mL) je refluksovan preko noći.

2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin (349 mg) je dodat i reakciona smeša je refluksovana tokom vikenda. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem eluacije gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Čisti fragmenti su koncentrovani i osušeni u vakuumu na 50°C dajući kao prinos jedinjenje 95 kao bež prah (162 mg). Metoda A; Rt: 1.78 min. m/z: 424.1 (M-H)<->Tačna masa:425.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.4, 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H).

Jedinjenje 26: 1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]sulfamoil]-N-(3,4,5-trifluorofenil)pirol-2-karboksamid

[0148]

4

[0149] Rastvor 3,4,5-trifluoroanilina (0.99 mL, 6.7 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat kap po kap u rastvor u refluksu 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorida u toluenu (80 mL). Nakon dodavanja reakcija je refluksovana tokom 1 sata. Smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni sirov materijal koji sadrži 1-metil-5-[(3,4,5-trifluorofenil)karbamoil]pirol-3-sulfonil hlorid je upotrebljen kao takav. Rastvor (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran p-toluensulfonat (647 mg, 2.5 mmol) i DIPEA (0.98 mL, 5.7 mmol) u CH2Cl2(10 mL) je dodat sirovom 1-metil-5-[(3,4,5-trifluorofenil)karbamoil]pirol-3-sulfonil hloridu (800 mg) u CH2Cl2(150 mL) i mešan je sat vremena. Smeša je razređena sa dihlorometanom (400 mL) i isprana sa 1M HCl (2x), vodom i zasićena NaHCO3rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan.

Dobijeni ostatak je rastvoren u vrelom MeOH (100 mL) i dodata je voda. Dobijeni beli precipitat je filtriran, osušen u vakuumu i pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 20 do 100% EtOAc u heptanu. Dobijeni fragmenti su prikupljeni i osušeni u vakuumu rezultujući jedinjenjem 26 (286 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda A; Rt: 1.67 min. m/z : 401.9 (M-H)<->Tačna masa:403.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 3.65 -3.75 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 10.33 (s, 1 H).

Jedinjenje 27: 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-N-(3,4,5-trifluorofenil)pirol-2-karboksamid

[0150]

[0151] 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid (526 mg, 4.3 mmol) i DIPEA (1.8 mL) su rastvoreni u CH2Cl2(5 mL). Dodati su sirovi 1-metil-5-[(3,4,5-trifluorofenil)karbamoil] pirol-3-sulfonil hlorid (1.2 g, dobijen kao što je opisano za jedinjenje 26) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je direktno naneta na kolonu silika gela i prečišćena gradijentnom eluacijom iz heptana u EtOAc, jedinjenje 27 (758 mg) kao beli prah nakon trituracije u CH2Cl2i osušeno je u vakuumu. Metoda A; Rt: 1.68 min. m/z : 401.9 (M-H)-Tačna masa:403.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=10.3, 6.7 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H).

SC: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, Maksimum: 218 °C.

Jedinjenje 28:1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-N-[3-(trifluorometil)-fenil]pirol-2-karboksamid

[0152]

[0153] 3-(trifluorometil)anilin (0.41 mL, 3.3 mmol) je dodat kap po kap u refluksujući rastvor 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorida u toluenu (25 mL).. Nakon dodavanja reakcija je ostavljena da se meša do refluksa tokom 4 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je rastvor 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida (408 mg, 3.3 mmol) i DIPEA (0.57 mL) u CH2Cl2(2 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je još 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida (0.5 ekviv.) i DIPEA (0.5 ekviv.) u CH2Cl2(2 mL) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i još 2 sata na 50°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, a formirani talog je filtriran, triturisan u MeOH (12 mL), filtriran i osušen u vakuumu, čime je dobijeno jedinjenje 28 kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.99 min. m/z : 416.1 (M-H)<->Tačna masa:417.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H).

Jedinjenje 29: 1-etil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-(izopropilsulfamoil)pirol-2-karboksamid

[0154]

[0155] Na 4-hlorosulfonil-1-etil-pirol-2-karboksilna kiselina (1 g, komercijalna iz enamina,

1

EN300-43738, 4.2 mmol) u CH2Cl2, (10 mL) na sobnoj temperaturi pod N2-atmosferom, DMF (1 kap) dodato što je praćeno dodavanjem kap po kap rastvora oksalil hlorida (1.44 ml, 0.0168 mol) u CH2Cl2(5 mL) u toku 10 minuta. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Isparljive materije su evaporisane i koevaporisane sa suvim toulenom (2 x). Dobijeni ostatak sadrži 4-hlorosulfonil-1-etil-pirol-2-karbonil hlorid je upotrebljen kao takav u sledećem koraku.

[0156] Rastvor 4-fluoro-3-metilanilina (527 mg, 4.2 mmol) u toluenu je dodat kap po kap u rastvor gore dobijenog sirovog 4-hlorosulfonil-1-etil-pirol-2-karbonil hlorida u toluenu pri refluksu tokom 5 minuta. Reakciona smeša je refluksovana 30 minuta i zatim joj je dopušteno da dostigne sobnu temperaturu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata isparljive supstance su uklonjene u vakuumu, što je rezultiralo ostatkom koji sadrži 1-etil-5-[(4-fluoro-3-metilfenil)karbamoil]pirol-3-sulfonil hlorid koji je kao takav korišćen u sledećem koraku. Deo takvog dobijenog sirovog 1-etil-5-[(4-fluoro-3-metil-fenil) karbamoil]pirol-3-sulfonil hlorida (708 mg) rastvoren je u CH2Cl2(5 mL) i izopropilamin (0.13 mL , 1.6 mmol) i DIPEA (0.72 mL, 4.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je razređena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa 1 M HCl (2 x 10 mL). Organski sloj je osušen na Na2SO4, filtriran i koncentrovan, što je rezultiralo ostatkom koji je prečišćen pomoću kolonske silika gel hromatografije (etil acetat u heptanu od 10 do 100%), što je rezultiralo jedinjenjem 29 (270 mg). Metoda B; Rt: 1.02 min. m/z : 366.2 (M-H)<->Tačna masa:367.1.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.20 - 3.33 (m, 1 H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.03 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 30: 1-etil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0157]

[0158] Sirovi 1-etil-5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]pirol-3-sulfonil hlorid (dobijen kao

2

što je opisano za jedinjenje 29) rastvoren je u CH2Cl2(5 mL) i (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran p-toluensulfonat (410 mg, 1.6 mmol)) i DIPEA (0.7 mL, 4.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je razređena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa 1 M HCl (2 x 10 mL). Organski sloj je osušen na (Na2SO4), filtriran i koncentrovan, što je rezultiralo ostatkom koji je prečišćen pomoću kolonske silika gel hromatografije (etil acetat u heptanu od 10 do 100%), što je rezultiralo jedinjenjem 30 (282 mg). Metoda B; Rt: 0.92 min. m/z : 394.1 (M-H)<->Tačna masa:395.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.64 - 1.75 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.78 (m, 3 H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.04 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 31: N-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0159]

[0160] 4-fluoro-3,5-benzenamin (995 mg, 7.1 mmol) rastvoren u toluenu (20 mL) je dodat kapanjem rastvoru 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorida (1.7 g, 16.37 mmol) u toluenu (100 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 1 sat i zatim joj je dopušteno da dostigne sobnu temperaturu. (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran p-toluensulfonat (2.0 g, 7.9 mmol) i DIPEA (3.1 mL, 17.9 mmol) rastvoren u CH2Cl2(50 mL), reakciona smeša je mešana 1 sat i zatim koncentrirana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (300 mL), ispran sa 1 M HCI (2x), vodom i zasićenim NaHCO3. Rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom (gradijent od 20 do 100% EtOAc u heptanima). Fragmenti proizvoda su koncentrovani i dobijeni ostatak kristalizovan od vrućeg EtOAc (100 mL) nakon dodavanja heptana. Beli kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu dajući jedinjenje 31(1.7 g) kao belo prah. Metoda A; Rt: 1.68 min. m/z : 393.9 (M-H)<->Tačna masa:395.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 2.21 (d, J=2.0 Hz, 6 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 9.94 (s, 1 H).

Jedinjenje 32: N-(3-fluoro-5-metil-fenil)-1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0161]

[0162] Jedinjenje 32 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 31, koristeći 3-fluoro-5-metilanilin umesto 4-fluoro-3,5-dimetil-benzenamina. Nakon hromatografije na silika gel koloni (EtOAc u heptanima od 20% do 100%), dobijeno je jedinjenje 32 (2.2 g) kao beli prah. Metoda A; Rt: 1.62 min. m/z : 379.9 (M-H)<->Tačna masa:381.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.75 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.47 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).

Jedinjenje 33: N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0163]

[0164] 3,4-difluoro-5-metilbenzojeva kiselina (Alfa Aesar, H32313-03, 4.8 g, 26.9 mmol) je rastvorena u t-BuOH (100 mL). NEt3(4.1 mL, 29.6 mmol) je dodat praćen difenilfosforil azidom (7.5 g, 27.4 mmol) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 30 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrovani u vakuumu dajući kao prinos terc-butil N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)karbamat (4,15 g) kao beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 9 H), 2.22 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 7.11 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 1 H), 9.47 (br. s., 1 H). tert-butil N-(3,4-difluoro-5-metilfenil)karbamatu (4.15 g) u CH2Cl2(100 mL), HCl (6M u iPrOH, 13.7 mL) je

4

dodat i smeša je mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.

Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. beli čvrsti ostatak je rastvoren u vodi (100 mL), alkalizovan sa 1M NaOH i ekstrahovan sa eterom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan dajući kao prinos 3,4-difluoro-5-metil-anilin kao bezbojno ulje koje je čuvano pod azotom u mraku i korišćeno kao takvo.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (d, J=2.2 Hz, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 6.16 - 6.23 (m, 1 H), 6.31 (ddd, J=12.9, 6.5, 2.8 Hz, 1 H).4-fluoro-3-metilanilin (209 mg, 1.5 mmol) rastvoren u toluenu (20 mL) je dodat kap po kap u rastvor 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida (353 mg) u toluenu (30 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i dopušteno joj je da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana je u vakuumu. Dodato je izopropilamin (216 mg, 3.7 mmol) rastvoren u CH2Cl2(50 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u vrelom metanolu (100 mL) i dodata je H2O.

Formirani precipitat je filtriran i osušeni u vakuumu dajući jedinjenje 33(385 mg). Metoda A; Rt: 1.83 min. m/z : 370.0 (M-H)<->Tačna masa:371.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.28 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=12.9, 7.1, 2.4 Hz, 1 H), 10.13 (s, 1 H).

Jedinjenje 34: N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0165]

[0166] Jedinjenje 34 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 33, koristeći (R)-(-)-2-aminobutan umesto iPrNH2. Metoda A; Rt: 1.87 min. m/z : 384.1 (M-H)-Tačna masa:385.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.29 - 1.42 (m, 2 H), 2.28 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.00-3.12 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, J=13.0, 7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).

Jedinjenje 35: N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-ilsulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0167]

[0168] 3,4-fluoro-5-metilanilin (600 mg, 4.2 mmol) rastvoren u toluenu (20 mL) je dodat kap po kap rastvoru 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida (1.0 g) u toluenu (50 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i dopušteno joj je da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana je u vakuumu. Dodata je smeša 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida (570 mg, 4.6 mmol) i DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol) rastvorenog u CH2Cl2(100 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u vrelom metanolu (200 mL) i dodata je H2O. Dobijeni fragmenti su filtrirani i osušeni u vakuumu dajući jedinjenje 35 (1.1 g) kao beli prah. Metoda A; Rt: 1.66 min. m/z : 398.1 (M-H)<->Tačna masa:399.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 2.28 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=12.9, 7.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).

Jedinjenje 36: N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)-4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metil-etil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0169]

[0170] 3,4-fluoro-5-metilanilin (600 mg, 4.2 mmol) rastvoren u toluenu (20 mL) je dodat kap po kap rastvoru 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida (353 mg) u toluenu (100 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i dopušteno joj je da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana je u vakuumu. Dodat je D-alaninol (787 mg, 10.5 mmol) u CH2Cl2(100 mL) i zatim CH3CN (50 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u toplom metanolu (50 mL) i dodata je H2O. Formirani precipitat je filtriran i osušen u vakuumu dajući jedinjenje 36(1.16 g). Metoda A; Rt: 1.57 min. m/z : 386.0 (M-H)<->Tačna masa:387.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.28 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.65 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=12.9, 7.0, 2.5 Hz, 1 H), 10.13 (s, 1 H).

Jedinjenje 37: N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)-1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0171]

[0172] Jedinjenje 37 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 35, korišćenjem (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran p-toluenesulfonata umesto 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida. Nakon reakcije, dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (300 mL), ispran sa 1 M HCI (2x), vodom i zasićenim NaHCO3. Rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je rekristalizovan iz vrelog metanola (50 mL) nakon dodavanja vode. Jedinjenje 37 (464 mg)je dobijeno kao beli paperjasti kristali nakon sušenja u vakuumu. Metoda A; Rt: 1.65 min. m/z : 398.1 (M-H)<->Tačna masa:399.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 2.28 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=12.9, 7.0, 2.5 Hz, 1 H), 10.14 (s, 1 H).

Jedinjenje 38: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(3,4-difluoro-5-metil-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0173]

[0174] Jedinjenje 38 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 33, koristeći tert-butilamin umesto iPrNH2. Metoda A; Rt: 1.86 min. m/z : 384.1 (M-H)<->Tačna masa:385.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 2.28 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.11 (s, 1 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.52 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=1.0 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).

Jedinjenje 39: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0175]

[0176] 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorid (1.6 g) u toluenu (100 mL) pri refluksu, 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin (1 ekviv.) je dodat kap po kap (0.1 mL/min). Nakon dodavanja, smeša je dodatno refluksovana 15 minuta. Reakciona smeša koja sadrži 5-[[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorid je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i upotrebljena kao takva u sledećem koraku. Do polovine prethodno dobijenog rastvora koji sadrži 5-[[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid, 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid (449 mg, 3.6 mmol) i DIPEA (1.14 mL, 6.6 mmol) rastvoren u CH2Cl2(5 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Više DIPEA (1.14 mL, 6.6 mmol) je dodato i smeša je mešana preko vikenda. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je pročišćen na silicijumu koristeći heptan do EtOAc gradijenta dajući kao prinos jedinjenje 39 kao beli prah (681 mg). Metoda C; Rt: 1.60 min. m/z : 416.1 (M-H)<->Tačna masa:417.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.05 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H).

Jedinjenje 40: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0177]

[0178] Jedinjenje 40 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 39, korišćenjem D-alaninola umesto 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida. Metoda C; Rt: 1.50 min. m/z : 404.0 (M-H)<->Tačna masa:405.1.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.05 - 3.21 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.8, 3.3 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).

Jedinjenje 41: N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0179]

[0180] Jedinjenje 41 (376 mg) je pripremljeno slično kako je opisano za jedinjenje 40, koristeći 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilin umesto 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina.

Metoda B; Rt: 0.93 min. m/z : (M-H)<->Tačna masa:423.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.07 - 3.20 (m, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H).

Jedinjenje 42: N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0181]

[0182] Jedinjenje 42 (569 mg) je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 41, koristeći (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran-4-toluen-sulfonat umesto D-alaninol. Metoda C; Rt: 1.77 min. m/z : 434.1 (M-H)<->Tačna masa:435.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.77 (m, 1 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.61 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H).

Jedinjenje 43: N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0183]

[0184] Jedinjenje 43 (164 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 41, koristeći 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid umesto D-alaninol. Nakon hromatografije na silika gel koloni, jedinjenje je rekristalizovano iz MeOH. Metoda A; Rt: 1.73 min. m/z : 434.0 (M-H)<->Tačna masa:435.1.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H).

Jedinjenje 44: N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0185]

[0186] Jedinjenje 44 (146 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 41, koristeći 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid umesto D-alaninol. Posle hromatografije na silika gel koloni, jedinjenje je triturisano sa MeOH i diizopropiletrom, čime je dobijeno jedinjenje 44 kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 1.06 min. m/z : 406.1 (M-H)<->Tačna masa:407.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.20 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.20 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H).

Jedinjenje 45: N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il))sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0187]

[0188] 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorid (800 mg) je rastvoren u toluenu (25 mL) i doveden do refluksa.3-amino-5-fluorobenzotrifluorid (592 mg, 3.3 mmol) je dodat kap po kap. Nakon dodavanja reakcija je refluksovana tokom 4 sata. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorida (408 mg, 3.3 mmol) i DIPEA (1.8 mL, 8.3 mmol) rastvorenog u CH2Cl2(2 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Još 3-metil-3-oksetanamin hidrohlorid (0.5 ekviv.) i DIPEA (0.5 ekviv.) u CH2Cl2(2 mL) je dodato i reakciona smeša je mešana još 2 sata. Reakciona smeša je dovedena do 50°C i mešana 2 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (30 mL). Formirani talozi su filtrirani i filtrat je evaporisan do suvoće. Dobijeni ostatak je triturisan u MeOH (15 mL), filtriran i osušen u vakuumu, dajući jedinjenje 45 (704 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 1.05 min. m/z : 434.2 (M-H)<->Tačna masa:435.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 3 H), 10.46 (s, 1 H).

Jedinjenje 46: N-(3-bromo-4,5-difluoro-fenil)-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0189]

[0190] 3-bromo-4,5-difluoroanalin (2.6 g, 12.8 mmol) rastvoren u toluenu (20 mL) je dodat

1

kap po kap rastvoru 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonilhlorida (3100 mg, 12.8 mmol) u toluenu (160 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i zatim joj je dopušteno da dostigne sobnu temperaturu. Do jedne trećine gornje smeše koja sadrži 5- [(3-bromo-4,5-difluorofenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid, izopropilamin (7.3 mL, 85.4 mmol) i DIPEA (2.2 mL, 12.8 mmol) u CH2Cl2(70 mL). Reakciona smeša je mešana do sobne temperature. Nakon nekoliko sekundi homogena smeša je postala suspenzija. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa CH2Cl2(4 mL) i osušena preko noći u vakuumu, što je rezultiralo jedinjenjem 46 (1.02 g) kao beličast prah. Metoda B; Rt: 1.10 min. m/z : 436.1 (M-H)<->Tačna masa:437.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.14 - 3.30 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.95 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H).

Jedinjenje 47: N-(3-bromo-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0191]

[0192] Jedinjenje 47 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 46, koristeći (R)-(-)-2-aminobutan (4 ekviv.) umesto izopropilamina. Nakon dodavanja (R)-(-)-2-aminobutana, smeša je mešana preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa CH2Cl2(4 mL) i osušena preko noći u vakuumu, što je rezultiralo jedinjenjem 47 (1.17 g) kao beličast prah. Metoda B; Rt: 1.15 min. m/z : 448.0 (M-H)<->Tačna masa:449.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.24 - 1.46 (m, 2 H), 3.07 (spt, J=6.7 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.95 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H).

Jedinjenje 48: N-(3-bromo-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0193]

2

[0194] Jedinjenje 48 e pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 46 koristeći 3-metil-3-oksetanamin umesto izopropilamina. Nakon dodavanja 3-metil-3-oksetanamina, smeša je mešana 5 dana. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa CH2Cl2i osušena preko noći u vakuumu, što je rezultiralo jedinjenjem 48 (707 mg) kao beličast prah. Metoda B; Rt: 1.00 min. m/z : 464.0 (M-H)<->Tačna masa:465.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 (td, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J=7.7, 5.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 10.28 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 49: metil 2-[[5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-2-metil-propanoat

[0195]

[0196] 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (1.96 g) je mešan u CH2Cl2(90 mL). DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol) i hidrohlorid metil estra alfaaminoizomaterije kiseline (1 g, 6.5 mmol) su dodati pod N2-atmosferom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 3 sata. Zatim je dodato još DIPEA (2 mL) i dobijena smeša je mešana 80 sati. Sledeće, reakciona smeša je oprana sa 1M HCl (100 mL). Organski sloj je osušen na Na2SO4. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/Heptan 0/100 do 100/0). Željene frakcije su kombinovane, rastvarač je evaporisan i dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuumu. Jedinjenje 49 (1.6 g) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. Metoda A; Rt: 1.70 min. m/z : 410.1 (M-H)<->Tačna masa: 411.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 6 H), 2.23 (d, J=1.1 Hz, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.10 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48- 7.56 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H).

Sinteza 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksilna kiselina [0197]

[0198] Hlorosulfonska kiselina (80 mL) je ohlađena do 0°C i u kapima je dodat metil 1-metilpirol-2-karboksilat (20 g, 143.73 mmol). Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i ostavljena još jedan sat. Dobijena mešavina je dodata kap po kap mehanički mešanoj, temperaturno kontroliranoj smeši leda i vode (1500 mL), održavajući temperaturu ispod 5°C. Formirana je bela precipitacija. Dobijena vodena smeša je ekstrahovana koristeći dihlorometan (3 x 500 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajući metil 4-(hlorosulfonil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (29.4 g) kao beli prah koji je korišćen kao takav. Metil 4-(hlorosulfonil)-1-metil-1 H-pirol-2-karboksilat (5 g, 1.04 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (50 mL) dodaje se diizopropiletilamin (9.06 mL, 52.6 mmol), zatim 3-metil-3-oksetanamin (1.92 g, 22.1 mmol) i dobijena smeša je refluksovana tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (250 mL) i ovo je isprani sa HCl (2 x 150 mL). Organske materije su osušene na natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane u vakuumu, dajući 1-metil-4-[(3-methiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksilat (6.07 g) kao beli prah koji je korišćen kao takav. Metoda B; Rt: 0.63 min. m/z : 287.1 (M-H)<->Tačna masa:288.1. Metil 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il) sulfamoil] -lH-pirol-2-karboksilat (6.07 g, 21.05 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (60 mL). Dodat je litijum hidroksid (0.76 g, 31.58 mmol) u destilovanoj vodi (8 mL), a zatim metanol (3 mL). Reakciona smeša je mešana 72 sata. Zatim je koncentrovana sve dok voda nije ostala i dodata je dodatna destilovana voda (15 mL). Nakon neutralizacije sa hlorovodoničnom kiselinom (1M/aq/31.6 mL, 31.58 mmol). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 2-metiltetrahidrofuranom(3 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajući 1-metil-4-[(3-methiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksilat (5.77 g) kao beli prah koji je korišćen kao takav.

Postupak B; Rt: 0.26 min. m/z : 273.1 (M-H)<->Tačna masa:274.1

Jedinjenje 50: N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3 -il)sulfamoil]-1H-

4

pirol-2-karboksamid

[0199]

[0200] Cev je napunjena sa 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil)sulfamoil]-lH-pirol-2-karboksilnom kiselinom (0.25 g, 0.91 mmol) i HATU (0.36 g, 0.96 mmol). N, N-dimetilformamid (1 mL) i diizopropiletilamin (0.47 mL, 2.73 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Zatim je odmah dodato 5-amino-2-fluorobenzonitril (0.26 g, 1.82 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dobijena smeša je dodata u destilovanu vodu (10 mL) uz mešanje i smeša je ostavljena da se meša 1 sat. Formirana je precipitacija koja se sakuplja na filteru i osuši u vakuumu, čime se dobija jedinjenje 50 (0.25 g) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.83 min. m/z : 391.1 (M-H)<->Tačna masa:392.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.93 - 8.07 (m, 2 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).

Jedinjenje 51: N-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0201]

[0202] Cev je napunjena sa 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil)sulfamoil]-lH-pirol-2-karboksilnom kiselinom (0.2 g, 0.73 mmol) i HATU (0.29 g, 0.77 mmol). N, N-dimetilformamid (1 mL) i diizopropiletilamin (0.38 mL, 2.19 mmol) su dodati i smeša je mešana 30 minuta. Zatim je odmah dodato 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitril (0.27 g, 1.46 mmol) odjednom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dobijena smeša je dodata destilovanoj vodi (10 mL) usled mešanja. Dobijena smeša je ostavljena da se meša 1 sat i zatim je ekstrahovana koristeći 2-metil tetrahidrofuran (3 x 20 mL).

Kombinovani ekstrakti su osušeni u natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni sirovi materijali rastvoreni su u dihlormetanu (3 mL) i direktno napunjeni na silikonski čep. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni (gradijentna elucija EtOAc/heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i osušene in vakuumu, što je rezultiralo jedinjenjem 51 (18.1 mg) kao svetao beli prah. Metoda A; Rt: 1.67 min. m/z : 440.9 (M-H)<->Tačna masa:442.1

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 8.07 -8.14 (m, 1 H), 8.16 - 8.23 (m, 1 H), 8.34 - 8.45 (m, 1 H), 10.69 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 50: N-(3-cijano-4,5-difluoro-fenil)-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0203]

[0204] Razblažena suspenzija jedinjenja 46 (400 mg, 0.917 mmol), Zn(CN)2(93.0 mg, 0.79 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (57.3 mg, 0.050 mmol) u DMF (3 mL) i mešana je na 75°C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa DMF (2 mL). Filtrat je zatim sipan u vodu (50 mL). Precipitati su filtrirani i isprani sa vodom kako bi de dobio vodeni prah. Čvrsta materija je prečišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 0 do 50%) kako bi se dobio beli prah (310 mg). Ovaj beli prah je prečišćen koristeći Prep. LCMS. (Hypersil C18 BDS-3µm, 100 x 4.6 mm) Mobilna faza (NH4HCO30.2% u vodi, metanolu) željene frakcije su spojene i evaporisane do suvoće, ponovo rastvorene u metanolu i evaporisane do suvoće i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 52 (27.8 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 1.01 min. m/z : 381.1(M-H)<->Tačna masa:382.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dt, J=4.6, 2.2 Hz, 1 H), 8.14 (ddd, J=12.9, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 53: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(3-cijano-5-fluoro-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0205]

[0206] 5-amino-3-flourobenzonitril (1034 mg, 7.6 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) je dodat kap po kap rastvoru 4-hlorosulfonil-2-metil-pirol-2-karbonil hlorida (1839 mg, 7.6 mmol) u toluenu (190 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 3 sata i koncentrovana u vakuumu, čime se dobija surovi 5-[(3-ciano-5-fluoro-fenil)karbamoil]-lmetil-pirol-3-sulfonil hlorid kao smeđi prah koji je korišćen kao takav. (2.74g).<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 2 H), 8.93 (br. s, 1 H).A rastvor 5-[(3-cijano-5-fluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (892 mg, 2.48 mmol) i tert-butilamin (544 mg, 7.44 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je mešan preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 53 (631 mg) Metoda A. Rt: 1,74 min m/z: 377.1 (M-H)<->Tačna masa:378.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.92 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.99 - 8.01 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H).

Jedinjenje 54: N-(3-cijano-5-fluoro-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0207]

[0208] Rastvor 5-[(3-cijano-5-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (924 mg, 2.57 mmol) i 3-metil-3-oksetanamina (559 mg, 6.4 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je mešan preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 54 (630 mg) Metoda A. Rt: 1,52 min m/z: 391.1 (M-H)<->Tačna masa:392.1

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.98 - 8.01 (m, 2 H), 10.46 (s, 1 H).

Jedinjenje 55: N-(3-cijanofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0209]

[0210] 3-aminobenzonitril (360 mg, 3.0 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) je dodat kap po kap rastvoru 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-3-karbonil hlorida (752 mg, 3.1 mmol) u toluenu (90 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 2.5 sata, dekantovana vruća i koncentrovana u vakuumu, čime se dobija surovi 5-[(3-cianofenil) karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorid. Rastvor 3-metiloksetan-3-amina (0.271 g, 3.11 mmol) u CH3CN (10 mL, p.a. osušen preko molekularnih sita) je dodat u mešajući rastvor od 5-[(3-cijanofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid(1.00 g, 3.11 mmol) u CH3CN (40 mL, p.a. osušen preko molekularnih sita). DIPEA (1.07 g, 6.21 mol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Isparljive materije su isparile. Ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći EtOAc/heptan 0/100 do 100/0 kao eluent. Željeni fragmenti su kombinovani i evaporisani. Ostatak je mešan u CH2Cl2(4 mL), filtriran i ispran sa CH2Cl2(3x), osušen u vakuumu na 50°C što je rezultiralo jedinjenjem 55 (0.43 g).

Metoda A; Rt: 1.42 min. m/z: 373.0 (M-H)<->Tačna masa:374.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85-8.10 (m, 2 H), 8.16 -8.24 (m, 1 H), 10.00 - 10.67 (m, 1 H).

Jedinjenje 56: N-(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il))sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0212] 4-fluoro-3-metil-anilin (1386 mg, 11.075 mmol), 1M DCl (2075 mg, 11.075 mmol) u 11 mL D2O je zagrejan u mikrotalasnoj na 180°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena destilovanom vodom (50 mL), alkalizovana sa 1 M NaOH, razblažena slanim rastvorom dok se proizvod ne izdvoji u obliku ulja i ekstrahuje sa Et2O. Organski sloj se osuši iznad magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše, dajući 2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metilanilin (1068 mg) kao ulje svetlo smeđe boje koje se koristi kao takvo.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 4.79 (br. s., 2 H), 6.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H).2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-anilin (1068 mg, 8.40 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) dodat je u kapima tokom 5 minuta u rastvor 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida (2033 mg, 8.40 mmol) u toluenu (210 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 90 minuta i koncentrovana u vakuumu, pa se dobija sirovi prah 5-[(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid kao sivi prah koji je korišćen kao takav. (2810 mg). Metoda A,; Rt: 1.91 min m/z: 331.0 (M-H)<->Tačna masa:332.0.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.30 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H). 3-metil-3-oksetanamin (491 mg, 5.63 mmol) i DIPEA (0.97 mL, 5.63 mmol) su dodati rastvoru 5-[(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid(750 mg, 2.25 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i mešani preko noći i koncentrovani u vakuumu na 50°C. Ostatak je rastvoren u EtOAc (150 mL), ispran dva puta sa 1M HCl, vodom i zasićen rastvorom NaHCO3. Rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u toplom EtOAc (75 mL), a proizvod kristalizovan uz dodatak heptana (350 mL). Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, što je rezultiralo jedinjenjem 56 (532 mg). Metoda A, Rt: 1.56 min m/z: 382.1 (M-H)<->Tačna masa:383.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 57: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2karboksamid

[0213]

[0214] 3-hloro-4,5-difluorobenzoična kiselina (1011 mg, 52.5 mmol) je rastvorena u tert-butil alkoholu (200 mL). Trietilamin (8 mL, 57,8 mmol) je dodat praćen difenilfosforil azidom (14.74 g, 53.6 mmol) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i pročišćena kolonskom hromatografijom na silicijumu korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu i ponovo sa 10% CH2Cl2u heptanu do 100% CH2Cl2.

Fragmenti proizvoda su koncentrovani u vakuumu dajući kao prinos terc-butil N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)karbamat kao beli prašak (10,68 g). Postupak A. Rt: 2.09 min m/z: 262.0 (M-H)<->Tačna masa:263.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 7.37 - 7.57 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H). HCl (6 M u iPrOH) (20 mL, 120 mmol) je dodat tert-butil N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)karbamatu (10.68 g, 40.5 mmol) rastvorenom u dihlorometanu (200 mL) i mešan je preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Beli čvrsti ostatak je rastvoren u vodu (100 mL), alkalizovan sa NaOH 1M i ekstrahovan sa eterom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan dajući kao prinos 3-hloro-4,5-difluoro-anilin (6.53 g) kao bezbojno ulje koje je čuvano pod azotom u mraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.53 (s, 2 H), 6.34 - 6.61 (m, 2 H).

3-hloro-4,5-difluoro-anilin (3,.43 g, 20.95 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) dodat je u kapima tokom 5 minuta do rastvora 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida 5.07 g, 20.95 mmol) u toluenu (525 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 90 minuta i koncentrovana u vakuumu, čime se dobija surovi 5-[(3-ciano-5-fluoro-fenil)karbamoil]-lmetil-pirol-3-sulfonil hlorid (7.83 g) kao smeđi prah koji je korišćen kao takav. Smeša 5-[(3-cijano-5-fluoro-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1002 mg, 2.58 mmol) i 3-metil-3-oksetanamina (457 mg, 7.73 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je mešan preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Formirani bež kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu preko noći na 50°C dajući jedinjenje 57 (706 mg). Metoda A, Rt: 1.88 min m/z: 390.0 (M-H)<->Tačna masa:391.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 10.29 (s, 1 H).

Jedinjenje 58: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0215]

[0216] Smeša 5-[(3-cijano-5-fluoro-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1008 mg, 2.59 mmol) i 3-metil-3-oksetanamina (569 mg, 7.78 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je mešana 60 minuta. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Formirani bež kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu preko noći na 50°C dajući jedinjenje 58 (773 mg). Metoda A: Rt: 1.95 min m/z: 404.0 (M-H)<->Tačna masa:405.1<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 10.28 (s, 1 H).

Jedinjenje 59: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0217]

[0218] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1.0 g, 2.57 mmol) i 3-metil-3-oksetanamina (560 mg, 6.43 mmol) i acetonitrila (100 mL) je refluksovana 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 20°C i razblažena sa vodom (350 mL). Kristalizovani proizvodi su filtrirani i osušeni u vakuumu preko noći dajući kao prinos jedinjenje 59 kao bež prah (677 mg). Metoda A, Rt: 1.77 min m/z: 418.0 (M-H)<->Tačna masa:419.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.87 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H).

1

Jedinjenje 60: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0219]

[0220] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (1008 mg, 2.59 mmol), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (1026 mg, 9.07 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je refluksovan preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Bež kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 60 (673 mg). Metoda A Rt: 1.92 min m/z: 444.0 (M-H)<->Tačna masa:445.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.83 - 4.01 (m, 4 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H).

Alternativna sinteza jedinjenja 60:

[0221] 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (8.0 g, 26.7 mmol), HATU (12.7 g, 33.3 mmol), Et3N (9.3 mL, 66.6 mmol) i 3-hloro-4,5-difluoroanilin (5.44 g, 33.3 mmol) u DMF (30 mL) je mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je direktno podvrgnut hromatografiji kolone na 330 g Reveleris cartridge u Biotage sistemu koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Delovi proizvoda su koncentrovani i prečišćeni ponovo na isti način. Delovi proizvoda su koncentrovani, rastvoreni u toplom EtOAc i proizvod je kristalizovan nakon dodavanja heptana. Beli kristali su filtrirani i osušeni tokom vikenda u vakuumu na 50°C. Kristali (7.97 g) su rastvoreni u toplom metanolu (150 mL) i proizvod kristalizovan nakon dodavanja vode. Proizvod je filtriran i osušen preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 60 (7.44 g).

(c 1.30 w/v %, MeOH). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 204.6°C.

Jedinjenje 65: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-4-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilsulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

2

[0223] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (622 mg, 1.69 mmol) 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutanamin hidrohlorida(306 mg, 2.527 mmol), DIPEA (0.87 mL, 5.06 mmol) i acetonitrila (100 mL) je refluksovana 60 minuta. Reakciona smeša je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u acetonitrilu (50 mL). Dodata je voda dok se precipitacija posmatrala. Smeša je ostavljena da se trituriše preko noći.

Formirani bež kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu na 50°C dajući jedinjenje 65 (473 mg). Metoda A; Rt: 1.89 min. m/z : 452.0 (M-H)<->Tačna masa:453.0.<1>H NMR (400 MHz, acetonitrile-d3) δ ppm 1.46 (s, 3 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 2.78 - 2.94 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 5.89 (s, 1 H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.59 (dt, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J=12.4, 6.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 66: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-4-(1,1-dimetilpropilsulfamoil)-1-metilpirol-2-karboksamid

[0224]

[0225] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (572 mg, 1.472 mmol), tert-amilamina (327 mg, 3.68 mmol) u acetonitrilu (75 mL) je mešana 48 sati. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu na 50°C dajući kao prinos jedinjenje 66 (356 mg). Metoda A; Rt: 2.09 min. m/z : 418.1 (M-H)<->Tačna masa:419.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 1.49 (q, J=1.0 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.01 (s, 1 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 10.28 (s, 1 H).

Jedinjenje 72: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)-ciklopropil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0226]

[0227] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1274 mg, 3.28 mmol), 1-(trifluorometil)ciklopropanamina (1000 mg, 7.99 mmol) i trietilamina (0.57 mL, 4.1 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je refluksovana preko noći. Dodata je jednaka količina 1-(trifluorometil)ciklopropanamina i reakciona smeša je dalje refluksovana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 20% do 100% EtOAc u heptanu. Čiste frakcije su koncentrovane dajući jedinjenje 72 (42.4 mg) kao prah. Metoda A; Rt: 1.95 min. m/z : 456.0 (M-H)<->Tačna masa:457.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 -1.22 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H).

Jedinjenje 73: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[2,2,2-trifluoro-1-(metoksimetil)-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0228]

[0229] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (318 mg, 0.817 mmol), 1,1,1-trifluoro-3-metoksi-2-metil-propan-2-amin hidrohlorida (237 mg, 1.23 mmol) i trietilamina (0.34mL, 1.45mmol) u acetonitrilu (7 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 150°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi (50 mL) i ispran sa HCl 1M (25 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Fragmenti

4

proizvoda su koncentrovani i dobijeni ostatak kristalizovan rastvaranjem u metanolu (5 mL) nakon dodavanja vode. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 73 (17.8 mg). Metoda A; Rt: 1.97 min. m/z : 488.0 (M-H)<->Tačna masa:489.0.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.89 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 10.34 (s, 1H).

Jedinjenje 96: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0230]

[0231] 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin (0.344 g, 2.71 mmol) je rastvoren u piridinu (10 mL, osušen na molekularnim sitima) usled N2-atmosfere 5-[(3-hloro-4,5-difluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (0.5 g, 1.35 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Reakciona smeša je tretirana HCl 1M (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran vodom, praćen zasićenim NaHCO3,osušen sa Na2SO4i rastvarač je evaporisan. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(5 mL) i formirani precipitat je filtriran i ispran sa CH2Cl2(2x5mL). Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc-heptan 0/100 do 100/0) i dodatno prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom, što je rezultiralo jedinjenjem 96 (45 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda A; Rt: 2.03 min. m/z : 457.9 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 10.33 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 61: 2-[[5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]-sulfonilamino]-2-metil-propanoična kiselina

[0232]

[0233] LiOH (0.567 g, 13.5 mmol) je rastvoren u vodi (20 mL) i dodat kap po kap mešavini jedinjenja 49 (1.39 g, 3.38 mmol) u MeOH (40 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C 7 sati. Onda je HCl 1N (15 mL, 15.2 mmol) dodat kap po kap nakon 16 sati bez mešanja beli precipitat je filtriran, ispran sa metanolom/vodom (2:1 ; 2 x 60 mL). Bele čvrste materije su osušene u vakuumu na 50°C dajući kao prinos jedinjenje 61 (1.09 g). Metoda A; Rt: 1.19 min. m/z : 396.0 (M-H)<->Tačna masa:397.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 6 H), 2.22 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.57 - 7.68 (m, 2 H), 10.01 (s, 1 H), 12.42 - 12.58 (m, 1 H).

Jedinjenje 62: 4-[[1,1-dimetil-2-(metilamino)-2-okso-etil]sulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0234]

[0235] 1,1'-karbonildiimidazol (CDI, 0.326 g, 2.013 mmol) je dodat mešanom rastvoru jedinjenja 61 (0.32 g, 0.805 mmol) u acetonitrilu osušenom preko molekularnih sita (10 mL). Reakciona smeša je u zatvorenoj cevi mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim, metilamin (2M u metanolu, 4.0 mL, 8.1 mmol) je dodat Reakciona smeša je mešana tokom 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak metilamina su uklonjeni i smeša je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc/Heptan 0/100 do 100/0). Željeni fragmetni su koncentrovani u vakuumu i osušeni u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 62 (221 mg) kao beli prah. Metoda A; Rt: 1.49 min. m/z : 409.0 (M-H)<->Tačna masa:410.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 2.53 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.43 -7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 9.97 - 10.04 (m, 1 H).

Jedinjenje 63: 4-[[2-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2-okso-etil]sulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0236]

[0237] 1,1'-karbonildiimidazol (CDI, 0.149 g, 0.921 mmol) je dodat mešanoj smeši jedinjenja 61 (0.366 g, 0.921 mmol) u acetonitrilu u zatvorenoj cevi pod N2atmosferom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zatim je dodato još (CDI, 0.224 g, 1.381 mmol) i smeša je dodatno mešana 2 sata. Dodato je višak dimetilamina (10 kapi iz bočice pod pritiskom). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi od 5 sati. Precipitat je filtriran, ispran AcCN (1x2 mL) i čvrsta supstanca je osušena na 50°C pod vakuumom, čime se dobija jedinjenje 63 (323 mg) kao beli prah. Metoda A; Rt: 1.51 min. m/z : 423.2 (M-H)<->Tačna masa:424.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) δ ppm 1.39 (s, 6 H), 2.22 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.97 (s, 6 H), 3.91 (s, 3 H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.58 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 64: 4-[(2-amino-1,1-dimetil-2-okso-ethynsulfamoil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0238]

[0239] 1,1'-carbonildiimidazole (CDI, 0.295 g, 1.820mmol) je dodat mešanoj smeši jedinjenja 61 (0.289 g, 0.727 mmol) u acetonitrilu u zatvorenoj cevi pod N2atmosferom i mešana je 3 sata. Reakciona smeša je dodata kap po kap 7M NH3i u metanolu (25mL) . Rastvarač je evaporisan, ostavljajući žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/Heptan 0/100 do 100/0). Željeni fragmetni su koncentrovani u vakuumu i osušeni u vakuumu čime je dobijeno jedinjenje 64 (123 mg) kao čvrsta supstanca. Metoda A; Rt: 1.44 min. m/z : 395.0 (M-H)<->Tačna masa:396.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ ppm 1.35 (s, 6 H), 2.22 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.91 (br. s., 2 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 9.86 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 67: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metilpirol-2-karboksamid

[0241] t-Butilamin (245 mg, 3.35 mmol) je dodat rastvoru 5-[(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hloridu (372 mg, 1.116 mmol) u acetonitrilu (25 mL) i mešan je preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 67 (260 mg) Metoda A; Rt: 1.76 min. m/z : 368.1 (M-H)<->Tačna masa:369.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 2.22 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).

Jedinjenje 68: 4-(tert-butilsulfamoil)-1-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)pirol-2-karboksamid

[0242]

[0243] t-Butilamin (498 mg, 6.806 mmol) je dodat rastvoru 1-metil-5-[(3,4,5-trifluorofenil)karbamoil]pirol-3-sulfonil hlorida (800 mg, 2.269 mmol) u acetonitrilu (50 mL) i mešan je 3 sata. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. Metoda A; Rt: 1.91 min. m/z : 388.1 (M-H)<->Tačna masa:389.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=10.6, 6.6 Hz, 2 H), 10.30 (s, 1 H).

Jedinjenje 69: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[2,2,2-trideuterio-1,1-bis(trideuteriometil)etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0244]

[0245] 1,1,1,3,3,3-heksadeuterio-2-(trideuteriometil)propan-2-amin (473 mg, 5.76 mmol) je dodat rastvoru 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (635mg, 1.92 mmol) u acetonitrilu (43 mL) i mešan je preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. Metoda A; Rt: 1.74 min. m/z : 375.1 (M-H)<->Tačna masa:376.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).

Jedinjenje 70: N-(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[2,2,2-trideuterio-1,1-bis(trideuteriometil)etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0246]

[0247] 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-(trideuteriometil)propan-2-amin (377 mg, 4.59 mmol) je dodat rastvoru 5-[(2,6-dideuterio-4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (611 mg, 1.84 mmol) u acetonitrilu (41 mL) i mešan je preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. Metoda A; Rt: 1.82 min. m/z : 377.1 (M-H)<->Tačna masa:378.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H).

Jedinjenje 71: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(2,6-dideuterio-3,4,5-trifluoro-fenil)-1-metilpirol-2-karboksamid

[0248]

[0249] t-Butilamin (331 mg, 4.53 mmol) je dodat rastvoru 5-[(2,6-dideuterio-3,4,5-trifluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (666 mg, 1.51 mmol) (dobijenog na sličan način kao što je opisano za sintezu jedinjenja 56, počinjući od 3,4,5-trifluoroaniline umesto 4-fluoro-3-metil-aniline, preko 2,6-dideuterio-3,4,5-trifluoro-anilina) u acetonitrilu (30 mL) i mešan je 1 sat. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Precipitati su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. Metoda A; Rt: 1.89 min. m/z : 389.9 (M-H)<->Tačna masa:391.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.30 (s, 1 H).

Sinteza 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina [0250] Natrijum hidrid (914 mg, 23.87 mmol) je dodat rastvoru etil 3-fluoro-1H-pirol-2-karboksilata (2885 mg, 18.36 mmol) i jodometana (3888 mg, 23.9 mmol) u suvom DMF (43 mL) i smeša je mešana 17 sati. Reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u vodi/EtOAc. Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u acetonitrilu (50 mL), ispran heptanom i koncentrovan, čime se dobija smeđa tečnost sirovog etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata, koji je korišćen kao takav. Hlorosulfonska kiselina (1344 mg, 11.53 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (50 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Dodati su sirovi etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1880 mg) i reakciona smeša je mešana 90 minuta.

Reakciona smeša je koncentrovana i smeđi ostatak prašine je osušen 17 časova u vakuumu pri 50°C. (5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-sulfonska kiselina, 2477 mg). Rt: 0.76 min. m/z : 250.0 (M-H)<->Tačna masa:251.0. Smeša sirove 5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metilpirol-3-sulfonske kiseline (2318 mg) u tionilhloridu (20 mL) zagrevana je na 80°C tokom 30 minuta. Rastvor je koncentrovan i ostatak (koji sadrži etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirol-2-karboksilat) rastvoren u acetonitrilu (25 mL). Dodan je 3-metiloksetan-3-amin (3035 mg, 34.84 mmol) rastvoren u acetonitrilu (20 mL) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (200 mL), ispran sa vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 5% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, dajući etil 3-fluoro-l-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1900 mg) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.15 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H). Smeša etil 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilata (1900 mg, 5.93 mmol), litijum hidroksida (426 mg,17.8 mmol), THF (20 mL) i destilovane vode (5 mL) je mešana 210 minuta na sobnoj temperaturi. THF je destilovan i smeša je neutralizovana sa 1M HCl (5.9 mL, 5.9 mmol). Smeša je ekstrahovana sa 2-metiltetrahidrofuranom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni beli prah je osušen preko noći u vakuumu na 50°C (3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina,1710 mg) Metoda A; Rt: 0.68 min. m/z : 290.9 (M-H)<->Tačna masa:292.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.15 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 13.11 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 74: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)-sulfamol]pirol-2-karboksamid

[0251]

[0252] Trietilamin (0.19 mL,1.36 mmol) je dodat rastvoru 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karbociklične kiseline (133 mg,0.57 mmol) u DMF (1 mL) praćeno HATU (216 mg, 0.57 mmol) i mešano je 20 minuta. Zatim je dodato 3,4-difluoroanilin (117 mg, 0.91 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je mešan sa vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, a preostali beli prašak rastvoren je u toplom EtOAc (10 mL) i nakon dodavanja heptana jedinjenje se kristalizovalo. Beli kristali su filtrirani i osušeni u vakuumu dajući jedinjenje 74 (102 mg) Metoda A; Rt: 1.62 min. m/z : 401.9 (M-H)<->Tačna masa:403.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4

1

Hz, 2 H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 2 H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H).

Jedinjenje 75: N-(3,5-Dihloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0253]

[0254] 3,5-dihloro-4-fluoroaniline (1534 mg, 8.5 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) je dodat 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-carbonil hloridu (2063 mg, 8.52 mmol) u toluenu (115 mL) do refluksa i refluksovan je 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana dok je još uvek vruća i filtrat je koncentrovan, čime se dobija surovi 5-[(3-ciano-5-fluoro-fenil)karbamoil]-l-metilpirol-3-sulfonil hlorid kao bež prah koji je korišćen kao takav.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ ppm 3.96 (s, 3 H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 3 H), 8.78 (br. s., 1 H).3-metil-3-oksetanamine (407.3 mg, 4.68 mmol) se dodaje 5-[(3,5-dihloro-4-fluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hloridu (601 mg) u acetonitrilu (57 mL) i meša se preko noći. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Formirani beli kristali su filtrirani i sušeni u vakuumu na 50°C tokom 4 sata. Jedinjenje 75 je rekristalizovano iz EtOAc nakon dodavanja heptana. Beli kristali (346 mg) su filtrirani i osušeni u vakuumu na 50°C tokom vikenda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H). Metoda A; Rt: 1.77 min. m/z : 434.0 (M-H)-Tačna masa:435.0.

Jedinjenje 76: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3,5-dihloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0255]

2

[0256] Tert-butilamin (450.6 mg, 6.16 mmol) je dodat sirovom 5-[(3,5-dihloro-4-fluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hloridu (792 mg) u acetonitrilu (75 mL) i mešan je 2 sata. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 76 (517 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 10.26 (s, 1 H). Metoda A; Rt: 1.99 min. m/z : 420.0 (M-H)<->Tačna masa:421.0.

Jedinjenje 77: N-(4-Hloro-3-metilfenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0257]

[0258] DIPEA (0.471 mL, 2.73 mol) je dodata mešanoj smeši 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (0.25 g, 0.000911 mol) i CH3CN (5 mL) pod N2-atmosferom. Dobijenom rastvoru je dodato 4-hloro-3-metilanalin (0.142 g, 1 mmol), zatim HATU (364 mg, 0.957 mmol). Reakciona smeša je mešana do sobne temperature.3 sata i ostavljena je da stoji 2 sata. Proizvod je filtriran i ispran sa CH3CN (5x), i osušen na 50°C u vakuumu, dajući jedinjenje 77 (190 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.54 - 67.62 (m, 2 H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.08 (s, 1H). Metoda A; Rt: 1.70 min. m/z : 396.0 (M-H)<->Tačna masa:397.1.

Jedinjenje 78: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0259]

[0260] 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (250 mg, 0.911 mmol) i HATU (433 mg, 1.14 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL) i mešani su 10 minuta.3-hloro-3-fluoroanalin (265 mg, 1.8 mmol) i DIPEA (0.471 mL, 2.73 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je pročišćen na silicijumu koristeći heptan do EtOAc gradijent dajući kao prinos jedinjenje 78 kao beli prašak nakon tritacije u MeOH. Metoda B; Rt: 0.93 min. m/z : 400.0 (M-H)<->Tačna masa:401.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=9.1, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 8.01 (dd, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

Jedinjenje 79: N-[4-Fluoro-3-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0261]

[0262] Jedinjenje 79 (1.9 g) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 75, koristeći 4-fluoro-3-metil-5-(trifluorometil)anilin umesto 3,5-dihloro-4-fluoroanilina<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.31 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 3 H), 10.25 (br. s, 1 H). Metoda B; Rt: 1.04 min. m/z : 448.1 (M-H)<->Tačna masa:449.1. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 192.0 °C.

Jedinjenje 80: N-(4-Fluoro-3,5-dimetilfenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0263]

4

[0264] 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (200 mg, 0.73 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (2 mL). HATU (0.35 g, 0.91 mmol) je dodat praćeno sa diizopropiletilaminom (0.38 mL, 2.19 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim, 4-fluoro-3,5-dimetilaniline (0.2 g, 1.46 mmol) je dodat. Dobijena smeša je mešana 24 sata i zatim je sipana u 10 mL leda. Smeša je ekstrahovana sa 2-Me-THF(3 x 10 mL). Kombinovane organske materije su isprane rastvorom soli, osušene na Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijentne eluacije iz heptana do EtOAc. (100:0 do 0:100). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i sušene u vakuumskoj pećnici na 55°C tokom 24 sata, čime se dobija jedinjenje 80 (130 mg): Metoda B; Rt: 0.93 min. m/z : 394.2 (M-H)<->Tačna masa:395.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.21 (d, J=1.8 Hz, 6 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.94 (br. s., 1 H), 9.94 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 81: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0265]

[0266] Jedinjenje 81 (129 mg) je pripremljeno kao što je opisano za jedinjenje 80 koristeći 3-bromo-4-fluoroaniline umesto 4-fluoro-3,5-dimetilanalina. Metoda B; Rt: 0.93 min. m/z : 444.1 (M-H)<->Tačna masa:445.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 3 H), 3.83 - 3.99 (m, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.28 - 7.44 (m, 2 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 8.13 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.20 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 82: 1-Metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-N-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0267]

[0268] Jedinjenje 82 (167 mg) je pripremljeno kao što je opisano za jedinjenje 80 koristeći 3-metil-5-trifluorometilaniline umesto 4-fluoro-3,5-dimetilanalina. Metoda B; Rt: 1.01 min. m/z : 430.2 (M-H)<->Tačna masa:431.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.90 - 8.08 (m, 2 H), 10.24 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 83 :N-(4-Cijano-3-metilfenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-ilsulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0269]

[0270] Jedinjenje 83 (76 mg) je pripremljeno kao što je opisano za jedinjenje 80 koristeći 4-amino-2-metil-benzonitrile umesto 4-fluoro-3,5-dimetilaniline. Metoda B; Rt: 0.81 min. m/z : 387.1 (M-H)<->Tačna masa:388.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.59 (m, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=2.0 6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 10.32 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 84: N-(4-Hloro-3-fluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0271]

[0272] 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (200 mg, 0.729 mmol) je rastvorena u DMF (5 mL) i trietilamin (0.405 mL, 2.92 mmol) i HATU (360 mg, 0.95 mmol) su dodati. Nakon 10 minuta, 4-hloro-3-fluoroaniline (212 mg, 1.46 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana do sobne temperature. 1 sat i zagrevana je na 50°C 1 sat. Više 4-hloro-3-fluoroaniline (424 mg, 2.92 mmol) je dodato reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na 60°C 1 sat. Smeša je sipana u vodu (50 mL) i filtrirana je. Formirani precipitat je filtriran i čvrsta supstanca je isprana sa vodom. Filtrat je skladišten 42 sata i formirani talog je filtriran i ispran vodom. Čvrste supstance je kombinovane i dodatno prečišćene koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 0 do 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 84 kao beličasta čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je triturisan u metanolu (5 mL), filtrirana i osušena u vakuumu preko noći, dajući jedinjenje 84 (119 mg) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.67 (m, 3 H), 7.68 - 8.56 (m, 2 H), 10.30 (br. s., 1 H). Metoda B; Rt: 0.96 min. m/z : 400.1 (M-H)<->Tačna masa:401.1.

Jedinjenje 85: N-(2,4-Difluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0273]

[0274] 2,4-difluoro-3-metil-aniline (0.306 g, 2.14 mol) je rastvoren u acetonitrilu (50 mL, 0.957 mol), 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina(0.645 g, 2.35 mmol) i Et3N (0.891 mL, 6.41 mmol) su dodati. HATU (0.975 g, 2.57 mmol) je dodat odjednom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakciona smeša je mešana na 40°C 80 sati. Rastvarač je uklonjen, dodata voda (1 x 50 mL) i smeša je isprana slanim rastvorom (1 x 5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen sa Na2SO4, i rastvarač je evaporisan. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela koristeći (EtOAc-heptan 0/100 do 100/0). Željeni fragmenti su kombinovani i evaporisani. Dobijena čvrsta supstanca je kristalisana isparavanjem rastvora acetonitril/H2O, talog je filtriran, ispran vodom (2 mL) i osušen na 50°C pod vakuumom, što je rezultiralo jedinjenjem 85. Metoda A. Rt: 1.55 min. m/z : 398.1 (M-H)<->Tačna masa:399.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 7.07 (td, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 9.95 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 86: N-[4-Fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0275]

[0276] Jedinjenje 86 (127 mg) je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 80 koristeći 4-fluoro-3-(trifluorometoksi)aniline umesto 4-fluoro-3,5-dimetilanilin. Metoda B, Rt: 1.01 min. m/z: 450.2 (M-H)<->Tačna masa:451.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 1 H), 10.29 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 87: N-(3-Hloro-5-cijanofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0277]

[0278] Jedinjenje 87 je pripremljeno na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 75 koristeći 3-amino-5-hlorobenzonitrile umesto 3,5-dihloro-4-fluoroaniline. Reakciona smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa vodom. Sivi prah je rastvoren u etil acetatu (300 mL) i ispran vodenim rastvorom HCl (1 N, 50 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL) i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i evaporisan do suvoće i osušen preko noći u vakuumu pećnica na 50°C, što je rezultiralo jedinjenjem 87 (867 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.91 min. m/z : 407.1 (M-H)<->Tačna masa:408.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=2.0, 1.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.10 - 8.13 (m, 1 H), 8.15 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 209.4 °C.

Jedinjenje 88: N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1,3,5-trimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0279]

[0280] Etil 1,3,5-trimetilpirol-2-karboksilat (1000 mg, 5.52 mmol) je dodat u 5 porcija hlorosulfonske kiseline (5 mL) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i ostavi se da se meša preko noći. Reakciona smeša je polako dodata u ledeno hladnu vodu (50 mL), što je praćeno ekstrakcijom sa CH2Cl2(3 x 50 mL).

Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani tako da se dobije surovi etil 4-hlorosulfonil-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilat (510 mg) kao smeđe ulje koje se očvršćava pri stajanju.

Sirovi etil 4-hlorosulfonil-1,3,5-trimetil-pirol-2-karboksilat (500 mg) je rastvoren u acetonitrilu (50 mL) i dodat je 3-metil-3-oksetanamin (622.9 mg, 7.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni i evaporisani da bi se dobilo smeđe lepljivo ulje. Ulje se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 0 do 100%), što rezultira etil 1,3,5-trimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat (100 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 0.83 min. m/z : 329.1 (M-H)<->Tačna masa:330.1. Etil 1,3,5-trimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat je rastvoren u etanolu (10 mL) i NaOH (1M in H2O, 0.61 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 42 sata.

Reakciona smeša je mešana na 70°C 20 sati. NaOH (1 M in H2O, 0.61 mL) je dodat reakcionoj smeši koja je mešana na 80°C 64 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodato je trietilamin hidrohlorid (222 mg, 1.61 mmol), reakciona smeša je evaporisana do suva i evaporisana sa toluenom (2 x 20 mL) da bi se dobio ostatak koji je bio korišćen kao takav. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (5 mL). Dodati su trietilamin (0.23 mL, 1.654 mmol) i HATU (150.9 mg, 0.397 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta.4-fluoro-3-metilanilin (124 mg, 0.99 mmol) je dodat u reakcionu smešu koja je mešana na sobnoj temperaturi 42 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu. Tamno braon precipitat je filtriran i ispran sa vodom. Filtrat je ispran sa Me-THF (2 x 20 mL) i EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, u kombinaciji sa tamno smeđim talogom, osušeni (Na2SO4) i evaporisani. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 0 do 100% i metanol u CH2Cl2od 0 do 2%) kako bi se dobilo jedinjenje 88 (17.2 mg) kao prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.46 -7.54 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.78 (br. s, 1 H), 10.09 (s, 1 H). Metoda B; Rt: 0.90 min. m/z: 408.2 (M-H)<->Tačna masa:409.1.

Jedinjenje 89: N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1,5-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0281]

[0282] Etil 1,5-dimetil-1H-pirol-2-karboksilat (2.5 g, 14.95 mmol) je dodat kap po kap u hlorosulfonsku kiselinu (5 mL) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i ostavi se da se meša preko noći. Reakciona smeša je polako dodata u ledeno hladnu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa CH2Cl2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani tako da se dobije surovi etil 4-hlorosulfonil-1,5-trimetilpirol-2-karboksilat (2.9 g) kao svetlo ljubičasti prah.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ ppm 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H). Sirovi etil 4-hlorosulfonil-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilat (1500 mg, 5.65 mmol je rastvoren u acetonitrilu (15 mL). Hunigova baza (2.4 mL, 14.1 mmol) i 3-metil-3-oksetanamine (639 mg, 7.33 mmol) su dodati reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 42 sata. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 50 mL) i EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4ispareni do suvoće. Dobijeni sirovi etil 1,5-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1.8 g) je upotrebljen kao takav. Metoda B; Rt: 0.77 min. m/z: 315.1 (M-H)-Tačna masa:316.1. Sirovi etil 1,5-dimetil-4 - [(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1800 mg, 5.689 mmol) rastvoren je u metanolu (8 mL), LiOH (720 mg, 30.1 mmol ) u vodi (2 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je evaporisana do suvoće i zavarena toluenom (2 x 50 mL) da bi se dobio bež prah. Pola gore dobijenog praha je rastvoren u DMF (10 mL). Dodati su trietilamin hidrohlorid (2349 mg, 17.1 mmol), trietilamin (1.19 mL) i HATU (1298 mg, 3.41 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta.4-fluoro-3-metilanilin (712 mg, 5.688 mmol) je dodat u reakcionu smešu koja je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom da se dobije čvrsta supstanca bež, koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etilacetat u heptanu od 0 do 100%), kako bi se dobilo jedinjenje 89 kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.92 min. m/z : 394.1 (M-H)<->Tačna masa:395.1.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H), 2.22 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.11 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 67.08 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H).

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 186.6 °C.

Jedinjenje 90: N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0283]

[0284] Etil 1,3-dimetilpirol-2-karboksilat (1.3 g, 7.78 mmol) je dodat hlorosulfonskoj kiselini (5.2 mL) na 0°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i ostavi se da se meša 1.5 sat. Reakciona smeša je polako dodata u ledeno hladnu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa CH2Cl2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani tako da se dobije surovi etil 4-hlorosulfonil-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilat

1

(1300 mg) kao braon ulje. Sirovi etil 4-hlorosulfonil-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilat (1.3 g, 4.89 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i dodat je 3-metil-3-oksetanamin (852 mg, 9.79 mmol) nakon Hunigove baze (2.11 mL, 12.23 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana. Čvrste materije su isprane sa CH2Cl2i odbačene su. Filtrat je evaporisan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, etil acetatom u heptanu od 0 do 100%, što je rezultiralo etil 1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat (302 mg) kao lepljivo ulje. Metoda B; Rt: 0.79 min. m/z : 315.1 (M-H)<->Tačna masa:316.1. Etil 1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilat (302 mg, 0.955 mmol) je rastvoren u THF (40 mL) i LiOH (114.3 mg, 4.77 mmol) u vodi (10 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana do sobne temperature. Metanol (20 mL) je dodat reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Još LiOH (5 ekviv.) u vodi je dodato i reakciona smeša je zagrevana na 60°C 42 sata. Reakciona smeša je evaporisana do suvoće i koevaporisana sa toluenom (2 x 50 mL). Ostatak je upotrebljen kao takav u sledećem koraku. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (10 mL). Dodato je trietilamin hidrohlorid (1575 mg, 11.4 mmol), trietilamin (0.663 mL, 4.7 mmol) i HATU (435 mg, 1.15 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. 4-fluoro-3-metilanilin (239 mg, 1.91 mmol) je dodat u reakcionu smešu koja je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je mešana na 50°C 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa 2-Metil THF. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa fiziološkim rastvorom, osušeni Na2SO4i evaporisani kako bi de dobilo braon ulje. Ulje se prečišćava hromatografijom na koloni silika gela (etilacetat u heptanu od 0 do 100%) kako bi se dobilo lepljivo svetlo smeđe ulje. Jedinjenje 90 je prečišćeno upotrebom preparativnog LC (Hypersil C18BDS-3µm, 100 x 4.6 mm) Mobilna faza (NH4HCO30.2% u vodi, metanolu) željene frakcije su spojene i isparene do suvoće, rastvorene u metanolu i evaporisane do suvoće. Nakon sušenja u vakuumu jedinjenje 90 je dobijeno kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.11 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 67.11 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=6.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 10.09 (s, 1 H). Metoda B; Rt: 0.88 min. m/z : 394.2 (M-H)<->Tačna masa:395.1.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 160.5 °C.

Jedinjenje 97: N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-{[(1R)-1-metil-2-(metilsulfonil)etil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

2

[0286] 5-[(4-fluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (0.269 g, 0.813 mmol) je mešan u acetonitrilu (50mL). Et3N (0.339 mL, 2.44 mmol) i (2R)-1-metilsulfonilpropan-2-amin (0.123 g, 0.895 mmol) su pod N2-atmosferom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 22 sata i zatim je koncentrovana. Jedinjenje je taloženo iz CH2Cl2/MeOH (4 mL, 3:1). Precipitat je filtriran, ispran sa CH2Cl2(2 x 3 mL) i osušen u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 97 (123 mg). Metoda A. Rt: 1.47 min. m/z : 430.1 (M-H)<->Tačna masa:431.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.22 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.04 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 7.46 -7.52 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=7.3, 2.6 Hz, 1 H), 9.80 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 98: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0287]

[0288] 4-fluoro-3-(trifluorometoksi)aniline (991 mg, 5.08 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) je dodat 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-carbonil hloridu (1.23 g, 5.079 mmol) u toluenu (65 mL) do refluksa i refluksovan 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana dok je još uvek vruća i koncentrovana, čime se dobija surovi 5- [4-fluoro-3-(trifluorometoksi) fenil]karbamoil] -1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid kao bež prah koji je korišćen kao takav.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=9.0, 4.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 1 H), 8.79 (br. s., 1 H).

Terut-butilamin (342.7 mg, 4.69 mmol) je dodat u sirovi 5-[[4-fluoro-3- (trifluorometoksi) fenil] karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (626 mg) u acetonitrilu (52 mL) i mešan je 2 sata. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Formirani beli kristali su filtrirani i sušeni u vakuumu na 50°C tokom 4 sata. Metoda A. Rt: 1.90 min. m/z : 436.1 (M-H)<->Tačna masa:437.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 1 H), 7.98 -8.07 (m, 1 H), 10.28 (s, 1 H).

Jedinjenje 99: N-(2,4-Difluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0289]

[0290] 4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilna kiselina (0.426 g, 1.73 mol) je rastvorena u acetonitrilu (40 mL). Et3N (0.962 mL, 6.92 mmol) i 2,4-difluoro-3-metil-aniline (0.342 g, 1.9 mmol) su dodati. HATU (0.789 g, 2.08 mmol) je dodat odjednom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Rastvor je mešan na 50°C 80 sati. Rastvor je ostavljen da se ohladi i dodata je voda (2 x 50 mL) i fiziološki rastvor (5 mL). Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL) i osušen sa Na2SO4. Rastvarač je evaporisan, ostavljajući žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/Heptan 0/100 do 100/0). Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u ključalom 2-propanolu (1.5 mL) i dodata kap po kap (1.5 mL) dok još uvek ključa. Rastvor je ostavljen da se ohladi. Nakon 90 min beli precipitat je filtriran, ispran sa 2-Propanol/vodom (2 x 1 mL) i osušen na 50°C u vakuumu, čime se dobija jedinjenje 99 kao beli kristali. Metoda A. Rt: 1.72 min. m/z: 370.0 (M-H)<->Tačna masa:371.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.18 (t, J=1.9 Hz, 3 H), 3.33 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 6.85 (br. s., 1 H), 7.00 (td, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.37 (m, J=8.8, 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.62 (br. s., 1 H)

Sinteza 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline [0291] Metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (5 g, 21.04 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (50 mL). U ovo je dodat diizopropiletilamin (9.06 mL, 52.6 mmol) praćeno sa (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamine (3.57 g, 31.6 mmol) i dobijena smeša je refluksovana preko noći. Zatim smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (250 mL) i ovo je isprani sa HCl (2 x 150 mL). Organski

4

proizvodi su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, čime se dobija surovi metil 1-metil-4-[[(1S) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2-karboksilat 6.6 g) koji je korišćen kao takav. Metil 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (6.6 g, 19.7 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (56 mL). Dodat je litijum hidroksid (1.655 g, 69.1 mmol) u destilovanoj vodi (7.5 mL), a zatim metanol (3 mL).

Reakciona smeša je mešana preko noći. Zatim je koncentrovana sve dok voda nije ostala i dodata je dodatna destilovana voda (15 mL). Smeša je neutralizovana sa hlorovodoničnom kiselinom (1M, aq.) Dobijena smeša je ekstrahovana koristeći 2-metiltetrahidrofuran (3 X 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pri čemu se dobija 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (5.34 g ).

[0292] Jedinjenje 100 do 105 su pripremljena slično kao što je opisano za jedinjenje 80, koristeći 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilnu kiselinu umesto 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline i odgovarajući anilin umesto 4-fluoro-3,5-dimetilanilina. Nakon dodavanja anilina, smeša je mešana na 50°C tokom 6 sati umesto 24 sata na sobnoj temperaturi.

Jedinjenje 100: N-(3-Bromo-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0293]

[0294] Sirovo jedinjenje 100 je prečišćeno hromatografijom silika gela heptan-EtOAc 100/0 do 0/100. Proizvod je kristalizovan iz diizopropiletra (15 mL)/iPrOH (3.5 mL). Proizvod je filtriran i ispran sa diizopropiletrom (3x), i osušen na 50°C u vakuumu, dajući jedinjenje 100 (251 mg). Metoda A. Rt: 1.98 min. m/z: 489.8 (M-H)<->Tačna masa:491.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.84 - 4.00 (m, 4 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.93 (m, 2 H), 8.20 (br. s., 1 H), 10.31 (br. s., 1 H).<19>F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -138.51 - -138.34 (m, 1 F), -133.99 - -133.81 (m, 1 F), -76.07 (d, J=7.9 Hz, 3 F). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 199.0 °C.

Jedinjenje 101: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0295]

[0296] Sirovo jedinjenje 101 je mešano u CH2Cl2(5 mL), filtrirano i isprano sa CH2Cl2(1x). Proizvod (0.289 g) je kristalizovan iz iPrOH-H2O 3/1 (6 mL), filtrirani i isprani sa iPrOH-H2O 3/1 (3x), i osušeno na 50°C u vakuumu dajući jedinjenje 101 (70 mg). Metoda B; Rt: 1.07 min. m/z: 470.0 (M-H)<->Tačna masa:471.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.88 - 3.96 (m, 4 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 - 8.28 (m, 2 H), 10.21 (s, 1 H).

Jedinjenje 102: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0297]

[0298] Sirovo jedinjenje 102 je mešano u CH2Cl2(5 mL), filtrirano i isprano sa CH2Cl2(2x). Proizvod (0.289 g) je kristalizovan iz iPrOH (12.5 mL) H2O (2.5 mL), filtrirani i isprani sa iPrOH-H2O 4/1 (3x), i osušeno na 50°C u vakuumu dajući jedinjenje 102 (93 mg). Metoda B; Rt: 0.97 min. m/z: 417.1 (M-H)<->Tačna masa:418.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.84 - 3.99 (m, 4 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 1 H), 8.22 (dd+br. s., J=5.7, 2.6 Hz, 2 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Alternativna sinteza jedinjenja 102:

[0299] Metil 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (5 g, 15.9 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuran (50 mL) pod okriljem azota.5-amino-2-fluorobenzonitril (2.82 g, 20.68 mmol) je dodat i smeša je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu uz mešanje pod azotom. Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u toluenu, 47.73 mL, 47.73 mmol) je dodat kap po kap u period od 10 minuta. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat dok je hlađenje nastavljeno.

Dodatna dva ekvivalenta litijum bis(trimetilsilil)amida (1M u toluenu, 31.38 mL, 31.82 mmol) su dodata kap po kap u period od 10 minuta. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat dok je hlađenje nastavljeno. Dodatni ekvivalent litijum bis(trimetilsilil)amida (1M u toluenu, 15.9 mL, 15.9 mmol) je dodat kap po kap u period od 5 minuta. Zatim, smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom (150 mL/aq) i dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovane organske materije su isprane rastvorom soli (200 mL), osušene na Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Dobijeni sirovi materijali rastvoreni su u dihlormetanu (10 mL) i direktno napunjeni na silikonski čep (330 m). Ovo je pročišćeno silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijentne eluacije iz heptana do EtOAc. (100:0 do 0:100). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu dajući blago crveni prah. Ovaj prah je rekristalizovan iz MeOH/vode. Beli kristali su sakupljani na staklenom filteru, isprani sa vodom i diizopropiletrom i osušeni u vakuumskoj pećnici na 55°C tokom 24 časa, čime se dobija jedinjenje 102 (3.92 g) kao svetlo beli prašak.

(c 0.96 w/v %, MeOH).

(c 0.96 w/v %, MeOH). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, maksimum: AD-H 250 mm x 4,6 mm, Protok: 5 mL/min, Mobilna faza: 10-55 % MeOH (sadrži 0.2% iPrNH2) @ 14.5% stopa, do 50% i držati 2.55 min @ 50%, Temperatura: 40°C: Jedinjenje 102 (prvo eluiranje), koji ne sadrže detektabilno jedinjenje 157 (drugo eluiranje).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.7 Hz, 1 H), 10.39 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 103: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0300]

[0301] Sirovo jedinjenje 103 je triturisano iz refluksa CH2Cl2(10 mL). Suspenzija je ohlađena do sobne temperature, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa CH2Cl2(2 mL), što je rezultiralo jedinjenjem 103 (308 mg) kao bela čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu na 50°C. Metod B; Rt: 1.13 min. m/z: 444.0 (M-H)<->Tačna masa:445.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.85 - 3.98 (m, 4 H), 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.19 (br. s, 1 H), 10.33 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 104: N-(3,4-Difluoro-5-metilfenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0302]

[0303] Sirovo jedinjenje 104 je triturisano iz refluksa CH2Cl2(10 mL). Suspenzija je ohlađena do sobne temperature, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa CH2Cl2(2 mL), što je rezultiralo jedinjenjem 104 (481 mg) kao bela čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu na 50°C. Metod B; Rt: 1.08 min. m/z: 424.0 (M-H)<->Tačna masa:425.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.28 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 3.86 - 3.98 (m, 4 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=12.9, 7.1, 2.4 Hz, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.15 (s, 1 H).

Jedinjenje 105: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0304]

[0305] Sirovo jedinjenje 105 je triturisano iz refluksa CH2Cl2(10 mL). Suspenzija je ohlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa CH2Cl2(2 mL). Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa toplim acetonitrilom, smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je filtrirana i dobijenim filtratom dodata je voda (3 mL) kako bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana i isprana vodom, što je rezultiralo jedinjenjem 105 kao belom prahu. Metoda B; Rt: 1.08 min. m/z: 426.0 (M-H)<->Tačna masa:427.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 4 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 8.01 (dd, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.23 (s, 1 H).

Jedinjenje 94: 3-Fluoro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0306]

[0307] Rastvor Et3N (0.179 mL, 1.29 mmol) u DMF (1.9 mL) je dodat 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilnoj kiselini (125 mg, 0.428 mmol), HATU (204 mg, 0.535 mmol), 4-fluoro-3-metilanilinu (107 mg, 0.857 mmol) i meša se preko noći. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane. Jedinjenje 94 (78 mg) je dobijeno kao beli prah nakon sušenja u vakuumu na 50°C. Metoda A; Rt: 1.66 min. m/z: 397.9 (M-H)<->Tačna masa:399.1._<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H).

Jedinjenje 106: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0308]

[0309] Jedinjenje 106 (131 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 3-bromo-4-fluoroanilin umesto 4-fluoro-3-metilanilin. Metoda A. Rt: 1.73 min. m/z: 463.8 (M-H)<->Tačna masa:465.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H).

Jedinjenje 107: N-[3-(Difluorometil)-4-fluorofenil]-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0310]

[0311] Jedinjenje 107 (149 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 3-bromo-4-fluoroanilin umesto 4-fluoro-3-metilanilin. Metoda A. Rt: 1.63 min. m/z: 334.0 (M-H)<->Tačna masa:435.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.18 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.04 - 7.43 (m, 2 H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 8.01 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H).

Jedinjenje 108: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0312]

1

[0313] Jedinjenje 108 (149 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 3-hloro-4-fluoroanilin umesto 4-fluoro-3-metilanilin. Metoda A. Rt: 1.70 min. m/z: 417.9 (M-H)<->Tačna masa:419.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J=9.1, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Jedinjenje 109: 3-Fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-N-(2,4,5-trifluorofenil)-1H-pirol-2-karboksamid

[0314]

[0315] Jedinjenje 109 (35 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 2,4,5-trifluoroanilin umesto 4-fluoro-3-metilanilin. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Metoda A. Rt: 1.56 min. m/z: 420.1 (M-H)<->Tačna masa:421.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.67 (td, J=10.6, 7.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H).

Jedinjenje 110: N-(2,4-Difluoro-3-metilfenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0316]

[0317] Jedinjenje 110 (90mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 2,4-difluoro-3-metil-anilin umesto 4-fluoro-3-metilanilin. Metoda A. Rt: 1.68 min. m/z: 415.9 (M-H)<->Tačna masa:417.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 2.15 - 2.22 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.06 (td,

1 1

J=9.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H).

Jedinjenje 111: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0318]

[0319] Jedinjenje 111 (46 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 3-hloro-4,5-difluoro umesto 4-fluoro-3-metilanilin. Smeša je mešana na 65°C preko noći na sobnoj temperaturi. Metoda A. Rt: 1.80 min. m/z: 435.9 (M-H)<->Tačna masa:437.0.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H).

Jedinjenje 112: 4-(tert-butilsulfamoil)-N-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0320]

[0321] 5-[(2,4-difluoro-3-metil-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (pripremljen slično kao što je opisano za 5-[(3,4-difluorofenil)karbamoil]metil-pirol-3-sulfonil hlorida, koristeći 2,4-difluoro-3-metil-anilin umesto 3,4-difluoroanilina; 0.25 g, 0.72 mmol) je mešano u acetonitrilu (20 mL). DIPEA (0.494 mL, 2.87 mmol) i tert-butilamin (0.152 mL, 1.43 mmol) su bili pod N2-atmosferom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi 80°C na 5 sati i dodatno na sobnoj temperaturi još 80 sati. Rastvor je evaporisan i ostatak je rastvoren u (CH2Cl2/MeOH (5mL, 90:10) i prečišćena hromatografijom na silika gelu [EtOAc-heptan 0/100 do 100/0] i dalje prečišćena hromatografijom na koloni sa povratnom fazom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana iz heptana/diizopropil etra (4:1, 2.5 mL). Formirana suspenzija je filtrirana. Kolač filtrata se

1 2

ispira sa heptanom/diizopropiletrom (4:1, 5 mL) i osuši na 50°C pod vakuumom, čime se dobija jedinjenje 112 (120 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda A. Rt: 1.71 min. m/z: 384.1 (M-H)<->Tačna masa:385.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 2.18 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.05 (td, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.34 (td, J=8.7, 6.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.89 (s, 1 H).

Jedinjenje 113: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0322]

[0323] Jedinjenje 113 (43 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 94, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 4-fluoro-3-metilanilina ali je mešano 24 sata na 65°C i 48 sati na 100°C. Ostatak nakon kolone je kristalizovan iz acetonitrila (10 mL) nakon dodavanja vode. Kristali su osušeni preko noći 50°C u vakuumu. Metoda A. Rt: 1.44 min. m/z: 409.0 (M-H)<->Tačna masa:410.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H).

Jedinjenje 114: 4-[(1-Karbamoilciklopropil)sulfamoil]-N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0324]

[0325] Metil 1-aminociklopropankarboksilat (1.016g, 6.7mmol) je rastvoreno u suvom dihlorometanu (50ml) i suvom DIPEA (3.08ml) pod N2-atm.5-[(3-hloro-4,5-difluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (pripremljen na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 57, 1.65g , 4.47 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj

1

temperaturi tokom 3 h. Dodati su suvi DMF (1 mL) i reakciona smeša je mešana 22 h. Tada je smeša isprana sa HCl 1M (50 mL). Slojevi su odvojeni, precipitat 1 je filtriran i ispran sa CH2Cl2(10 mL). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, i filtrat je evaporisan dajući ostatak 1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen sa Na2SO4, i filtrat je evaporisan dajući ostatak 2. Ostatak 1,2 i talog 1 se kombinuju dajući metil 1-[5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]-ciklopropankarboksilat (2.0 g) Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (20 mL) i dodat je NaOH 1M (13.4 mL, 13.4 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 h. Nakon 8 h, dodato je THF (6 mL) i smeša je mešana dalje u toku 18 h. Tada je mešavina sukcesivno mešana na 50°C tokom 9 h, sobnoj temperaturi 80 h, 50°C tokom 8 h i 18 h na sobnoj temperaturi. Metanol/THF je destilovan i smeša je ekstrahovana sa Et2O. Slojevi su odvojeni i HCl 1M (14 mL) i dodat je vodenom sloju. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MeTHF. Organski sloj je evaporisan, pa se dobija 1-[[5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil] -1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino]ciklopropankarboksilna kiselina kao žuti ostatak (1164 mg) koji je korišćen kao takav. Ovaj materijal (700 mg, 16.1 mmol) je mešan u CH3CN (50 mL), dodat je CDI (654 mg, 40.3 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u zaptivenoj cevi 2.5 h [bele precipitacije su primećene]. Zatim, NH3(0.4 M u THF, 80.7 mL, 32.3 mmol) je dodat odjednom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi više od 80 sati. Rastvarač je evaporisan i žuti ostatak je rastvoren u EtOAc (80 mL). Rastvor je ispran sa HCl 1M (50 mL) i zasićenim NaCl rastvorom (5mL). Slojevi su odvojeni i organske supstance su osušene sa Na2SO4. Rastvarač je evaporisan i bež ostatak je mešan u toplom CH3CN. Suspenzija je filtrirana dajući beli kolač filtrata. Kolač filtrata je ispran sa CH3CN i osušen u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 114 (319 mg) Metoda A; Rt 1.56 min. m/z: 431.0 (M-H)<->Tačna masa:432.05.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.18 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.21 (br. s., 1 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.87 (m, 2 H), 8.20 (br. s., 1 H), 10.29 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 115: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[1-(metilkarbamoil)ciklopropil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0326]

1 4

[0327] 1-[[5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-il]sulfonilamino] -ciklopropankarboksilna kiselina (364 mg, 0.839 mmol) je mešana u suvom CH3CN (30 mL). Nakon dodavanja CDI (340 mg, 2.1 mmol) smeša je postala rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u zatvorenoj cevi tokom 2.5 h. Tada je odmah dodat metilamin (2 M u THF, 12 mL, 24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je mešana tokom 80 časova. Rastvarač je destilovan i ostatak je rastvoren u 5 mL CH2Cl2/MeOH (90:10) i prečišćen fleš hromatografijom na silika pomoću gradijenta EtOAcheptan 0/100 do 100/0. Željeni fragmetni su kombinovani i rastvor je evaporisan čime je dobijeno jedinjenje 115 (199 mg) Metoda A; Rt: 1.60 min. m/z: 445.0 (M-H)<->447.0 (M+H)<+>Tačna masa:446.10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 1.08 - 1.15 (m, 2 H), 2.55 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.14 (br. s., 1 H), 10.31 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 116: N-(2.4-Difluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0328]

[0329] 5-[(2,4-difluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (310 mg, 0.89 mmol) pripremljen je slično kao što je opisano u sintezi za jedinjenje 57 korišćenjem 2,4 -difluoro-3-metil-anilina (251 mg, 2.22 mmol) je mešan u suvom CH3CN (25 mL). (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin (251 mg, 2.22 mmol) je dodat pod N2-atm na sobnoj temperaturi. Smeša je u zatvorenoj cevi mešana na 75° C tokom 42 sata. Tada je reakciona smeša koncentrovana, dodata je voda (8 mL), a formirani talog je filtriran i ispran vodom/CH3CN (10 mL 5:1). Dobijena crvena čvrsta supstanca je suspendovana u vrelom diizopropil etru (3 mL) i 2-propanol (2 mL) je dodat kap po kap. Smeša je ostavljena da stoji 90 minuta i zatim je filtrirana. Talog je ispran sa diizopropil etrom/2-propanolom (4:1, 6 mL) i osušen u vakuumu na 50°C, čime se dobija jedinjenje 116 kao blago crveno-ljubičasta čvrsta supstanca (240 mg). Rt: 1.71 min. m/z: 424.0 (M-H)<->426.0 (M+H)<+>Tačna masa:425.08.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.87 - 3.97 (m, 4 H), 7.07 (td,

1

J=9.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 9.95 (s, 1 H) Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 206.64 °C.

Jedinjenje 117: N-(2,4-Difluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-{[1(trifluorometil)-ciklopropil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0330]

[0331] 5-[(2,4-difluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (310mg, 0.89 mmol) je pomešan u suvom acetonitrilu (25mL) i suvom DIPEA (0.61mL, 3.56mmol).1-(trifluorometil)ciklopropanamin (222mg, 1.78mmol) je dodat pod N2-atm na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u zaptivenoj cevi na 75°C tokom 24 h i 110 h na 95°C. Zatim je dodato 1 eq 1-(trifluorometil)ciklopropanamina i smeša je mešana na 95°C u toku 24 h. Rastvarač je evaporisan, ostavljajući žuto ulje koje je rastvoreno u CH2Cl2/Metanolu (80/20, 5mL) i prečišćeno fleš hromatografijom [Biotage Isolera 1 // GraceResolve Silika 12 g // EtOAc-heptan 0/100 do 100/0]. Željene frakcije se kombinuju i rastvarač je evaporisan, dajući čvrstu supstancu crvenu boju, koja je rastvorena u smeši od 2 mL diizopropil etra i 3 mL CH3CN. Rastvor je ostavljen da se ohladi dok se meša. Posle 45 minuta formirani precipitat je filtriran i ispran je jednom sa sopstvenim filtratom i na kraju sa 2 mL diizopropil etra. Bela čvrsta supstanca u vakuumu na 50°C. Metoda B; Rt: 1.01 min. m/z: 436.0 (M-H)<->Tačna masa:437.08.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.22 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.07 (td, J=9.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.34 (td, J=8.8, 66.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.76 (br. s., 1 H), 9.95 (s, 1 H).

Jedinjenje 118: N-(2,4-Difluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0332]

1

[0333] Jedinjenje je pripremljeno slično kao jedinjenje 117 korišćenjem 2.5 eq 1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-amina umesto 1-(trifluorometil) ciklopropanamina. Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi na 75°C 18 h i 80 h na 95°C. Metod B; Rt: 1.01 min. m/z: 438.0 (M-H)<->Tačna masa:439.10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.06 (td, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 68.05 (br. s., 1 H), 9.94 (s, 1 H) Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 164.23 °C.

Jedinjenje 119: N-(2,4-Difluoro-3-metilfenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0334]

[0335] Jedinjenje je pripremljeno slično kao jedinjenje 117 korišćenjem (2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto 1-(trifluorometil)ciklopropanamina, reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi tokom 42 časa na 95°C. Tada je reakciona smeša koncentrovana i dodata je voda (8 mL), a formirani talog se filtrira i osuši u vakuumu na 50°C, čime se dobija jedinjenje 119 kao prah. Metoda A. Rt: 1.71 min. m/z: 424.0 (M-H)<->Tačna masa:425.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 4 H), 7.06 (td, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.92 (s, 1 H) Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Od 30 do 300 °C na10°C/min: maksimum na 207.52.

Jedinjenje 120: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0336]

1

[0337] 5-[(2,4-difluoro-3-metil-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (900 mg, 2.44 mmol) pripremljen je slično kao što je opisano u sintezi za jedinjenje 57 korišćenjem 3-hloro-2,4-difluoro-anilina (3.5g, 14.46 mmol) je mešan u suvom CH3CN (10 mL). (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin (689 mg, 6.1mmol) je dodat pod N2-atm na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj cevi 85°C na 6 sati i ostavljena je da stoji 18 sati. Rastvarač je evaporisan i crveni ostatak je suspendovan u DCM. Formirani precipitat je filtriran i osušen u vakuumu na 50 °C. Filtrat je koncentrovan dok se taložio. Formirani talog je filtriran. Kombinovani talozi su rekristalisani u DIPE/ACN (1:1; 6 mL), ostavljeni mešanje 2 h, zatim ostavljeni stojeći 18 h, filtrirani i osušeni pod vakuumom pri 50°C. Filtrat je ostao stojeći 18h. Formirani precipitat je filtriran i osušen pod vakuumom pri 50°C. Dobijena bela čvrsta supstanca je rekristalisana u DIPE/ACN (1:1, 4 mL), ostavljena mešanje u trajanju od 2 časa, a zatim ostavljena stojeću 18 h, filtrirana i osušena pod vakuumom pri 50°C. Dve čvrste supstance su kombinovane (394 mg). Metoda A. Rt: 1.85 min. m/z: 444.0 (M-H)-Tačna masa:445.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.85 -4.00 (m, 4 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.53 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Alternativna sinteza jedinjenja 120:

[0338] Metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (6.61 g, 21.03 mmol) i 3-hloro-2,4-difluoroanilin (4.13 g , 25.2 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (150 mL) i to je mešano i ohlađeno u ledenom vodenom kupatilu. Litijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (63.1 mL, 1 M, 63.1 mmol) je dodat kap po kap u periodu od 5 minuta. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat dok je hlađenje nastavljeno. Dodata su još dva ekvivalenta litijum bis(trimetilsilil)amida u toluenu (42.06 ml, 1 M, 42.1 mmol) i dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je ugašena sa amonijum hloridom (sat./200 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 250 mL).

Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom (250 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, čime se dobija smeđi prah. Ovaj prah je kristalizovan dva puta iz metanola/vode. Precipitacija je sakupljena na staklenom filteru. Dobijeni prašak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijentnu eluaciju iz heptana u EtOAc (100:0 do 0:100). Dobijeni ostatak je opet kristalizovan iz metanola/vode. Beli kristali su sakupljani na staklenom filteru i osušeni u vakuumskoj peći na 55°C tokom 24 časa, čime se dobija jedinjenje 120 (3.03 g) kao beli prah. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 217.6°C.

1

Jedinjenje 121: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0339]

[0340] 5-[(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (900mg, 2.44 mmol) pripremljen je slično kao što je opisano u sintezi za jedinjenje 57 korišćenjem 3-hloro-2,4-difluoro-anilina (3.5g, 14.46 mmol) je mešan u suvom CH3CN (10 mL).3-methuloksetan-3-amin (255 mg, 2.93mmol) je dodat pod N2-atm. Reakciona smeša je u zatvorenoj cevi mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je evaporisan. Ostatak je mešan u CH2Cl2. Formirani talog je filtriran [frakcija 1]. Filtrat je evaporisan i ostatak je rastvoren u CH2Cl2/MeOH (9/1, 5 mL) i prečišćen fleš hromatografijom [Biotage Isolera 1 // GraceResolve Silica 12 g // EtOAc-heptan 0/100 do 100/0]. Željene frakcije se kombinuju i rastvarač je evaporisan, ostavljajući belu čvrstu supstancu koja je rekristalisana u diizopropil etru/CH3CN (1:1; 6 mL), nastavlja se mešanje 2 h, a zatim ostavi da stoji 18 h, filtrira i osuši u vakuumu 50°C dajući beli prah koji je kombinovan sa frakcijom 1. Metoda B; Rt: 0.88 min. m/z: 418.0 (M-H)<->Tačna masa:419.05.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.53 (td, J=8.7, 5.86 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Sinteza metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat

[0341] Hlorosulfonska kiselina (200 mL, 3.01 mol) je ohlađena do 0°C i ovoj mešanoj tečnosti je dodat metil 1-metilpirol-2-karboksilat (75 g, 538.97 mmol). Nakon dodavanja reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Zatim je mešana još sat vremena.

Dobijena smeša dodata je mehanički mešanoj mešavini ledene vode sa temperaturom (2500 mL), čime se održava temperatura ispod 5°C. Ovaj beli precipitat se sakupljao na staklenom filteru i ispran hladnom vodom (1000 mL). Dobijeni beli prašak je osušen u vakuumskoj pećnici na 55°C tokom 24 sata, što daje metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (99 g) kao svetao beli prah.

1

Sinteza metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat [0342] Metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (15 g, 63.11 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (150 mL). Tom rastvoru dodaje se diizopropiletilamin (27.2 mL, 157.8 mmol), a zatim slede (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (10.7 g, 94.7 mmol). Cev pod pritiskom je isprana azotom i zatvorena. Zatim je mešana u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu na 80°C tokom 6 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (500 mL) i ovo je isprani sa HCl (1M/aq/2x 250 mL). Organski je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je osušen u vakuumskoj peći na 55°C tokom 24 časa, pri čemu se dobija metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2- karboksilat kao žućkast prah (18 g).

Jedinjenje 122: 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirol-2-karboksamid

[0343]

[0344] U bocu od 100 ml sa okruglim dnom koja je opremljena sa magnetskim mešanjem ubačen je metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilat (1 g, 3.18 mmol), anhidrovani THF (40 mL) i 3-aminobenzotrifluorid (666 mg, 4.14 mmol). Bočica je zaptivena i stavljena u ledeno vodeno kupatilo, a polako je dodat LHMDS (9.6 mL 1 M rastvora u THF) putem šprica (približno 2 mL/min). Konverzija u proizvod nakon 30 minuta na 0°C. Sat. aq. dodat je amonijum hlorid kako bi se reakcija ugasila. Ovo je razblaženo etil acetatom (100 mL) i smeša koja je podeljena etil acetatom (3 x 100 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (magnezijum sulfat), čvrste materije su uklonjene filtriranjem i rastvarači filtrata su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je delimično prečišćena hromatografijom na koloni silika pomoću gradijenta etil acetata dihlorometana. Rastvarač najboljih frakcija je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirova supstanca je rekristalisana u etanolu/vodi. (1228 mg) Metoda B; Rt: 1.92 min. m/z: 442.0 (M-H)<->Tačna masa:443.10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 7.33 - 7.47 (m, 2 H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz,

11

1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 - 8.24 (m, 2 H), 10.34 (s, 1 H).

Jedinjenje 123:N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0345]

[0346] U bocu od 100 ml sa okruglim dnom koja je opremljena sa magnetskim mešanjem ubačen je metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1 g, 3.18 mmol), anhidrovani THF (40 mL) i 3-hloro-4-fluoro-anilin

(602.1 mg, 4.136 mmol). Boca je zatvorena i stavljena u ledeno vodeno kupatilo, a polako je dodat LHMDS (9.6 mL 1 M rastvora u THF/etilbenzen) putem šprica (približno 2 mL/min). Konverzija u proizvod nakon 30 minuta na 0°C. Sat. aq. dodat je amonijum hlorid kako bi se reakcija ugasila. Ovo je razblaženo etil acetatom (100 mL) i smeša koja je podeljena etil acetatom (3 x 100 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (magnezijum sulfat), čvrste materije su uklonjene filtriranjem i rastvarači filtrata su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je delimično prečišćena hromatografijom na koloni silika pomoću gradijenta etil acetata dihlorometana. Rastvarač najboljih frakcija je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalisan iz iPOH (772 mg) Metoda A; Rt: 1.79 min. m/z: 426.0 (M-H)<->Tačna masa:427.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.85 - 4.01 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.09 (m, 1 H), 8.14 - 8.24 (m, 2 H), 10.36 (s, 1 H).

Jedinjenje 124: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0347]

[0348] Jedinjenje 124 (598 mg) je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 123, koristeći 3-bromo-4-fluoro-anilin umesto 3-hloro-4-fluoro-anilina. Metoda B; Rt: 1.07 min. m/z: 472.0 (M-H)<->960(2M+18) Tačna masa:471.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.84 - 3.99 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.70 (ddd, 6 J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 10.21 (s, 1 H).

Jedinjenje 125: N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0349]

[0350] Jedinjenje 125 (664 mg) je pripremljeno slično kako je opisano za jedinjenje 123, koristeći 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilin (740.9 mg, 4.136 mmol) 3-hloro-4-fluoro-anilin. Metoda B; Rt: 1.96 min. m/z: 460.0 (M-H)<->479.2(M+18) Tačna masa:461.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.87 - 3.98 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 7.40 (t, J=9.13 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=9.02, 4.40, 2.64 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=6.82, 2.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 10.28 (s, 1 H).

Jedinjenje 126: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-4-[(2,2-difluoroetil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0351]

[0352] 4-(hlorosulfonil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (izrađen metodom opisanom u sintezi 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol- 2-karboksilna kiselina) (5.0 g, 21.0 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (50 mL). U ovo je dodat diizopropiletilamin (9.06 mL, 52.6 mmol) praćeno sa 2,2-difluoroetilaminom (1.93 g, 23.1 mmol) i dobijena smeša je refluksovana 2 sata. Zatim smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (250 mL) i ovo je isprani sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 x 150 mL, IN). Organske materije su osušene na natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane u vakuumu, dajući metil 4-(2,2-difluoroetilsulfonil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (5.4 g) kao svetlo braon ulje koje je očvrsnulo dok je stajalo i koje je upotrebljeno kao takvo. Metil 4-(2,2-difluoroetilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (5.4 g, 19.1 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL). Na ovaj način dodati je vodeni rastvor litijum hidroksida (0.69 g, 28.7 mmol) u destilovanoj vodi (7 mL) i dobijena je smeša. Onda je dodat metanol (3 mL). Dobijena smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi i na 60°C tokom 1 časa. Ovome je dodat litijum hidroksid (0.458 g, 19.1 mmol). Reakciona smeša je dodatno zagrevana na 60°C 3 sata.

Zatim je koncentrovan da se održi ~ 5 mL vodenog rastvora i dodato je dodatnih 15 mL destilovane vode. Zatim je ovo neutralisano korišćenjem tačne količine hlorovodonične kiseline (47.8 mL, 47.83 mmol/ 1M/aq /). Dobijena smeša je ekstrahovana sa metiltetrahidrofuranom (3 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajući metil 4-(2,2-difluoroetilsulfamoil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilnu kiselinu (4.88 g) kao beli prah koji je korišćen kao takav.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.15 (tdd, J=15.4, 15.4, 6.4, 4.0 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 5.99 (tt, J=55.7, 4.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 (t, J=6.4 Hz, 1 H).

4-(2,2-difluoroetilsulfamoil) -1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline (500 mg, 1.77 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitrila (0.5 g, 3.54 mmol) i HATU (0.81 g, 2.12 mmol) su rastvoreni u DMF (2.5 mL) koji sadrži diizopropiletilamin (1.22 mL, 7.08 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 66 sati. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 20 do 80%). Željeni fragmenti su kombinovani i ispareni kako bi se zadržalo ∼50 mL rastvarača i dodato je 20 mL dietil etra. Formirani precipitat je filtriran i ispran dietiletrom da bi se dobilo jedinjenje 126 (412 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 0.88 min. m/z: 385 (M-H)<->Tačna masa:386.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (td, J=15.3, 4.0 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.02 (tt, J=55.7, 4.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.93 (br. s, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 127: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-[(2,2-difluoroetil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0353]

11

[0354] Jedinjenje 127 (452 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 126 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila u poslednjem koraku. Metoda B; Rt: 1.00 min. m/z: 438 (M-H)<->Tačna masa:438.98.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (td, J=15.3, 4.0 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.02 (tt, J=55.5, 4.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.70 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 8.14 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.21 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 128: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-4-[(2,2-difluoroetil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0355]

[0356] Jedinjenje 128 (372 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 126 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila u poslednjem koraku. Metoda B; Rt: 0.99 min. m/z: 394 (M-H)<->Tačna masa:395.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (td, J=15.3, 4.0 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.02 (tt, J=55.7, 4.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.02 (dd, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 10.22 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 129: 4-[(2,2-Difluoroetil)sulfamoil]-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0357]

[0358] Jedinjenje 129 (371 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 126 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila u poslednjem koraku. Metoda B; Rt: 0.94 min. m/z: 378 (M-H)<->Tačna masa:379.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (td, J=15.2, 4.1 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.02 (tt, J=55.5, 4.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.94 (m, 2 H), 10.24 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 130: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-4-[(2,2-difluoroetil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0359]

[0360] Jedinjenje 130 je sintetizovani na sličan način kao što je opisan za jedinjenje 126. U poslednjem koraku je korišćen 3-hloro-4,5-difluoroanilin hidrohlorid (sinteza opisana u sintezi za jedinjenje 57) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila, a vreme reakcije je iznosilo 18 sati umesto 66 sati. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (gradijentna elucija: etil acetat u heptanu od 0 do 100% i od 30 do 50%). Najčistije frakcije su kombinovane i pohranjene kao takve tokom 66 sati. Beli talozi su filtrirani i isprani sa heptanom kako bi de dobila bela čvrsta supstanca. Čvrste supstance su rastvorene u metanolu i koncentrovane do suvoće da se dobije beli prah koji je toplo triturisan u metanolu (3 mL) i ohlađen do sobne temperature. Formirani beli precipitat je filtriran i ispran metanolom da bi se dobilo jedinjenje 130 (131 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 0.94 min. m/z: 412 (M-H)<->Tačna masa:413.02.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (td, J=15.3, 4.0 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 6.02 (tt, J=55.7, 4.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 - 8.27 (m, 4 H), 10.31 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 131: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0361]

[0362] 4-(hlorosulfonil)-1-metil-lR-pirol-2-karboksilat (izrađen prema metodi opisanoj u

11

sintezi 1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol- 2-karboksilna kiselina) (5.0 g, 21.0 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (50 mL). U ovo je dodat DIPEA (9.06 mL, 52.6 mmol) praćeno sa 2,2,2-trifluoroetilaminom (2.29g, 23.1 mmol) i dobijena smeša je refluksovana 2 sata. Zatim smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (250 mL) i ovo je isprani sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 x 150 mL, IN). Organske materije su osušene na natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane u vakuumu, dajući metil 1-metil-(2,2,2-trifluoroetilsulfamoil)pirol-2-karboksilat (5.3 g) kao svetlo braon ulje koje je očvrsnulo dok je stajalo i koje je upotrebljeno kao takvo. Metil 1-metil-4-(2,2,2-trifluoroetilsulfamoil) pirol-2-karboksilat (5.3 g, 17.65 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL) i rastvor litijum hidroksida (0.634 g, 26.5 mmol) u dodata je destilovana voda (7 mL) i dobijena mešavina. Zatim je dodan metanol (3 mL) i smeša je postala bistra. Reakciona smeša je mešana do sobne temperature 24 sata i zagrevana je na 60°C 1 sat. Ovome je dodat litijum hidroksid (0.423 g, 17.7 mmol).

Reakciona smeša je dodatno zagrevana na 60°C 3 sata. Tada je reakciona smeša koncentrovana da se održi ∼5 mL i dodata je destilovana voda (15 mL). Zatim je ovo neutralisano korišćenjem tačne količine hlorovodonične kiseline (1M/aq/31.6 mL, 31.58 mmol). Dobijena smeša je ekstrahovana sa metiltetrahidrofuranom (3 x 20 mL).

Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajući 1-metil-4-(2,2,2-trifluoroetilsulfamoil)pirol-2-karboksilnu kiselinu (4.62 g) kao bež prah koji je korišćen kao takav. 1-metil-4-(2,2,2-trifluoroetilsulfamoil) pirol-2-karboksilna kiselina (500 mg, 1.66 mmol) i 3-hloro-4-fluoroanilin (0.48 g, 3.32 mmol) i HATU (0.76 g, 1.99 mmol) rastvoren je u DMF (2 mL) koji sadrži diizopropiletilamin (1.14 mL, 6.64 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 66 sati. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 20 do 80%). Željeni fragmenti su kombinovani i ispareni kako bi se zadržalo ∼50 mL rastvarača i dodato je 20 mL dietil etra. Formirani precipitat je filtriran i ispran dietil etrom, dajući belu čvrstu supstancu koja je rekristalizovana iz acetonitrila (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje 131 (117 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 1.03 min. m/z: 412 (M-H)<->431(M+18) Tačna masa:413.02<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (q, J=9.5 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 8.02 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 10.23 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 132: N-(3,4-Difluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

11

[0364] Jedinjenje 132 je sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 131 korišćenjem 3,4-difluoroanilina (433 mg, 3.32 mmol) umesto 3-hloro-4-fluoroanilina u poslednjem koraku. Sjajna bela čvrsta supstanca je rekristalisana iz metanola, dajući jedinjenje 132 (208 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.98 min. m/z: 396 (M-H)<->Tačna masa:397.05 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.41 (dt, J=10.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.4, 7.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 10.24 (s, 1 H).

Jedinjenje 133: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0365]

[0366] Jedinjenje 133 je sintetizovano je na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 131.

U poslednjem koraku je korišćen 3-hloro-4,5-difluoroanilin hidrohlorid (664 mg, 332 mmol) (sinteza opisana u sintezi za jedinjenje 57) umesto 3-hloro-4-fluoroanilina u poslednjem koraku. Reakciona smeša je direktno naneta na kolonu i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 0 do 100%) Najčistije frakcije su kombinovane i skladištene kao takve tokom 66 sati. Beli kristali formirani i filtrirani i isprani sa heptanom kako bi de dobila bež čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturisana u dietiletru (15 mL) i filtrirana i isprana sa dietil etrom da bi se dobio beli prah. Beli prah je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (metanol u CH2Cl2od 0 do 2%). Najčistije frakcije su kombinovane i koncentrovane do suvoće da bi se dobilo jedinjenje 133 (41 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 1.09 min. m/z: 430 (M-H)<->863(2M+H) Tačna masa:431.01.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.85 (m, 2 H), 8.29 (br. s., 1 H), 10.32 (br. s., 1 H).

11

Jedinjenje 134: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0367]

[0368] Jedinjenje 134 je sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 131 korišćenjem 5-amino-2-fluorobenzonitrila (466 mg, 3.32 mmol) umesto 3-hloro-4-fluoroanilina u poslednjem koraku. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 20 do 80%). Željeni fragmenti su kombinovani i ispareni kako bi se zadržalo ∼50 mL rastvarača i dodato je 20 mL dietil etra. Formirani precipitat je filtriran i ispran sa dietil etrom, dajući otpuštenu belu čvrstu supstancu koja je prečišćena pomoću Prep. LCMS. (Hypersil C18 BDS-3µm, 100 x 4.6 mm) Mobilna faza (NH4HCO30.2% u vodi, acetonitrilu) željene frakcije su spojene i evaporisane do suvoće, ponovo rastvorene u metanolu i evaporisane do suvoće i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 134 (147 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.93 min. m/z: 403 (M-H)<->Tačna masa:404.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.61 (q, J=9.5 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.00 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.33 (br. s, 1 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 135: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0369]

[0370] Jedinjenje 135 sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 134 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina umesto (631 mg, 3.32 mmol) 5-amino-2-fluorobenzonitrila u poslednjem koraku. Metoda B; Rt: 1.04 min. m/z: 456 (M-H)<->Tačna masa:456.97 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (q, J=9.5 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.70 (ddd, J=9.1, 4.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 10.21 (br. s, 1 H).

11

Jedinjenje 136: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1,5-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0371]

[0372] Sirovi etil 1,5-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il) sulfamoil] pirol-2-karboksilat (opisan u sintezi jedinjenja 89) (1800 mg, 5.689 mmol) rastvoren je u metanolu (8 mL), dodat je litijum hidroksid (720 mg, 30.1 mmol) u vodi (2 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je evaporisana do suvoće i koevaporisana toluenom (2 x 50 mL) da bi se dobio bež prah. Polovina gore dobijenog praha je rastvorena u vodi (5 mL), i HCl (1M u vodi, 15.02 mL) je dodato. Vodi sloj je ekstrahovan sa Me-THF (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani do suvog da se dobije 1,5-dimetil-4-(N-(3-metiloksetan-3-il) sulfamoil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (600 mg). 1,5-dimetil-4-(N-(3-metiloksetan-3-il) -sulfamoil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (600 mg, 2.08 mmol) je rastvoren u DMF (3 mL). diazopropiletilamin (1.08 mL, 6.24 mmol), HATU (950 mg, 2.50 mmol) i 3-hloro-4,5-difluoroanilin hidrohlorid (opisani u sintezi jedinjenja 57) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 68 sati i na 60°C u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša je direktno dodata na kolonu. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 20 do 80%). Željeni fragmenti su kombinovani i koncentrovani kako bi se zadržalo ∼100 mL rastvarača. Beli precipitat je filtriran i ispran petrolejskim etrom i osušen u vakuumskoj pećnici preko noći kako bi se dobilo jedinjenje 136 (604 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 1.03 min. m/z: 432 (M-H)<->Tačna masa:433.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.11 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H).

Jedinjenje 137: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1,5-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0373]

11

[0374] U cevi pod pritiskom, sirovi etil 4-hlorosulfonil-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilat (3.03 g, 11.4 mmol) (sinteza je opisana za jedinjenje 89) je rastvoren u acetonitrilu (30 mL). U ovo je dodat diizopropiletilamin (4.91 mL, 28.5 mmol) praćeno sa (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamine (3.22 g, 28.5 mmol) i cev je zatvorena i dobijena smeša je zagrevana na 80°C na 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i nastalo narandžasto lepljivo ulje rastvoreno je u dihlorometanu (50 mL) i ovo je isprano vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (IN, 2 x 20 mL). Organski proizvodi su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pri čemu se dobija narandžasto ulje (3.41 g), koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 0 do 80%). Željene frakcije su kombinovane i evaporisane do suvog da bi se dobilo (R)-etil 1,5-dimetil-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) sulfamoil)-1H-pirol-2-karboksilat (R)-etil 1,5-dimetil-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)-1H-pirol-2 (2.3 g)-karboksilat (2.3 g, 6.72 mmol) rastvoren je u etanolu (30 mL) i dodat je natrijum hidroksid u vodi (13.4 mL, 13.4 mmol, 1 M) i reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata i na sobnoj temperaturi 66 sati. Reakciona smeša je mešana na 70°C 2 sata. U reakcionu smešu je dodat natrijum hidroksid u vodi (6.72 mL, 6.72 mmol, 1 M), koji je još 2 sata zagrevan na 70°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana je kako bi se održalo ∼20 mL. HCl (20.15 mL, 20.15 mmol, 1M) je dodato. Vodeni sloj je ekstrahovan sa Me-THF (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani do suvog da se dobije (R)-1,5-dimetil-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)-1H-apirol-2-karboksilna kiselina (2.05 g). (R)-1,5-dimetil-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)-1H-pirol-2-karboksilne kiseline (450 mg, 1.43 mmol) i 3-hloro-4,5-difluoroanilin hidrohlorid (0.57 g, 2.86 mmol) (sinteza opisana u sintezi za jedinjenje 57) i HATU (0.73 g, 1.91 mmol) rastvoreni su u DMF (2 mL) koji sadrži diizopropiletilamin (0.82 mL, 4.77 mmol). Reakciona smeša je mešana 40°C na 66 sati. Reakciona smeša je direktno dodata na kolonu. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 20 do 80%). Željeni fragmenti su kombinovani i evaporisani kako bi se zadržalo ∼50 mL rastvarača. Beli precipitat je filtriran i ispran petrolejskim etrom i osušen u vakuumskoj pećnici 50°C preko noći kako bi se dobilo jedinjenje 137 (490 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 1.16 min. m/z: 458 (M-H)<->460 (M+H)<+>Tačna masa:459.04 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.44 (s,

12

3 H), 3.69 - 3.95 (m, 4 H), 7.37 (s, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.21 (br. s., 1 H), 10.24 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 138: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0375]

[0376] Jedinjenje 138 (510 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 137 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila u poslednjem koraku. Metoda B; Rt: 1.10 min. m/z: 440 (M-H)<->Tačna masa:441.05.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.75 - 3.87 (m, 4 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=9.1, 4.3, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 8.19 (br. s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).

Jedinjenje 139: N-(3,4-Difluorofenil)-1,5-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0377]

[0378] Jedinjenje 139 (462 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 137 korišćenjem 3,4-difluoroanilina umesto 3-hloro-2-difluororanalin hidrohlorida u poslednjem koraku. Metoda B; Rt: 1.06 min. m/z: 424 (M-H)<->426(M+H)<+>Tačna masa:425.08 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.75 - 3.88 (m, 4 H), 7.35 (s, 1 H), 7.40 (dt, J=10.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.87 (ddd, J=13.4, 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 10.17 (s, 1 H).

Jedinjenje 140: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-{[1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0379]

[0380] (R)-1,5-dimetil-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)-1H-pirol-2-karboksilne kiseline (168 mg, 0.53 mmol) (sinteza opisana u sintezi za jedinjenje 137)-2-fluorobenzonitril (0.15 g, 1.07 mmol) i HATU (0.24 g, 0.64 mmol) rastvoreni su u DMF (1 mL) koji sadrži diizopropiletilamin (0.23 mL, 1.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C 1 sat.

Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 20 do 80%). Željeni fragmenti su kombinovani i ispareni kako bi se zadržalo ∼50 mL rastvarača. Formirani beli precipitat je filtriran i osušeni u pećnici da bi se dobilo jedinjenje 140 (180 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 1.00 min. m/z: 431 (M-H)-Tačna masa:432.09 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.35 (m, 1 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.30 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 141: N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1,5-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0381]

[0382] Jedinjenje 141 (452 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 140 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina (0.20 g, 1.07 mmol) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Metoda B; Rt: 1.11 min. m/z: 484 (M-H)<->Tačna masa:485.00 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.74 - 3.89 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.70 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 10.13 (s, 1 H).

Jedinjenje 142: N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,5-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0383]

[0384] Jedinjenje 142 (187 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 140 korišćenjem 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0.19 g, 1.07 mmol) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Metoda B; Rt: 1.14 min. m/z: 474 (M-H)<->Tačna masa:475.08.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.39 (s, 1 H), 7.49 (br. t, J=9.8, 9.8 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 8.10 -8.30 (m, 1 H), 8.19 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H).

Jedinjenje 143: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1,5-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0385]

[0386] Jedinjenje 143 (147 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 140 korišćenjem 3-hloro-2,4-difluoroanilina (0.17 g, 1.07 mmol) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Reakciona smeša je mešana na 60°C još 2 sata. Metoda B; Rt: 1.07 min. m/z: 458 (M-H)<->Tačna masa:459.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.76 - 3.91 (m, 1 H), 7.34 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.52 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 10.05 (s, 1 H).

Sinteza metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat

[0387] Etil 1,3-dimetilpirol-2-karboksilat (10.7 g, 61.0 mmol) je dodat hlorosulfoničnoj kiselini (33.3 mL, 500 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i ostavi se da se meša 2 sata. Dobijena smeša je dodata kap po kap mehanički mešanoj, temperaturno kontroliranoj smeši leda i vode (200 mL), održavajući temperaturu ispod 5°C. Formirana je bela precipitacija. Dobijena vodena smeša je ekstrahovana koristeći dihlorometan (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pri čemu se dobija etil 4-hlorosulfonil-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilat (13.96 g) kao smeđi prah koji je korišćen kao takav. Metoda B; Rt: 1.11 min. m/z: 264 (M-H)<->Tačna masa:265.02.

12

Sinteza Etil 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (Korak 2).

[0388] U cevi pod pritiskom, etil 4-hlorosulfonil-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilat (4.65 g, 17.5 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (30 mL). U ovo je dodat diizopropiletilamin (4.91 mL, 28.5 mmol) praćeno sa (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilaminom (2.97 g, 28.5 mmol) i cev je zatvorena i dobijena smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Zatim smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 mL) i ovo je isprano sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (IN, 2 x 30 mL). Organske materije su osušene na natrijum-sulfatu, filtrirane i koncentrovane u vakuumu, čime se dobija smeđe ulje (5.12 g). Braon ulje je pročišćeno koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijentna eluacije: etil acetat: heptan od 0 do 80%). Željene frakcije se kombinuju i evaporišu do suvoće da se dobije etil 1,3-dimetil-4 -[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (3.05 g ) kao svetlo žuti prah. Metoda B; Rt: 0.96 min. m/z: 341 (M-H)<->Tačna masa:342.09.

Sinteza 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (Korak3).

[0389] Etil 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (3.05 g, 8.46 mmol) rastvoren je u etanolu (50 mL ) i natrijum hidroksid u vodi (1 M, 42.3 mL, 42.3 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 80°C 18 sati. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i koncentrovana je kako bi se održalo ∼20 mL. Rastvor je razblažen vodenim rastvorom hlorida (1 M, 42.3 mL, 42.3 mmol) i ekstrahovan sa Me-THF (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani do suvog da se dobije 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (2.71g). Metoda B; Rt: 0.45 min. m/z: 313 (M-H)<->Tačna masa:314.05.

Jedinjenje 144: N-(3,4-Difluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid (Korak 4)

[0390]

[0391] 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (450 mg, 1.43 mmol) i 3,4-difluoroanilin (0.37 g, 2.86 mmol) i HATU (0.73 g, 1.91 mmol) su rastvoreni u DMF (1.92 mL, 24.7 mmol) koji sadrži diizopropiletilamin (0.82 mL, 4.77mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 42 sata i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakcione smeše su pročišćene koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (gradijentna eluacija: etil acetat u heptanu od 10 do 70%). Željeni fragmenti su kombinovani i ispareni kako bi se zadržalo ∼50 mL rastvarača. Formirani beli talozi su filtriranu i osušeni u vakuum pećnici na 50°C da bi se dobilo jedinjenje 144 (470 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B; Rt: 1.01 min. m/z: 424 (M-H)<->Tačna masa:425.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.82 (quin, J=7.5 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.73 - 7.92 (m, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H).

Jedinjenje 145: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0392]

[0393] Jedinjenje 145 (452 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 144 korišćenjem 3-bromo-4-fluoroanilina umesto 3,4-difluoroanalina. Metoda B; Rt: 1.06 min. m/z: 440 (M-H)<->Tačna masa:441.05.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.83 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.29 (s, 1 H).

Jedinjenje 146: N-(3,4-Difluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0394]

[0395] Jedinjenje 146 (353 mg) kao beli prah sintetizovano je slično kao što je opisano za

12

jedinjenje 144 korišćenjem (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (1.50 g, 13.3 mmol) umesto (R)-1,1, 1-trifluoro-2-propilamin u Koraku 2 (čime se dobija 1,3-dimetil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methilethil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina kao intermedijer). Metoda B; Rt: 1.01 min. m/z: 424 (M-H)<->Tačna masa:425.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.74 - 7.91 (m, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H).

Jedinjenje 147: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0396]

[0397] Jedinjenje 147 (443 mg) u obliku belog praha je sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 144 korišćenjem (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (1.50 g, 13.3 mmol) umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin u stupnju 2 (čime se dobija 1,3-dimetil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina kao intermedijer) i 3-hloro-4-fluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina u koraku 4. Metoda B; Rt: 1.06 min. m/z: 440 (M-H)-Tačna masa:441.05.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.83 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J=9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 10.29 (s, 1 H).

Jedinjenje 148: N-(3,4-Difluorofenil)-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0398]

[0399] Jedinjenje 148 je pripremljeno slično kako je opisano za jedinjenje 144, koristeći 3-metil-3-oksetanamin umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina. U Koraku 4 željene frakcije su evaporisane da bi se dobilo ulje koje je ponovo prečišćeno hromatografijom na koloni

12

silika gela (gradijentna elucija: etil acetat u heptanu od 40 do 70%). Željeni fragmenti su prikupljeni i ispareni do suvoće kako bi dali jedinjenje 148 (475 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.86 min. m/z: 398 (M-H)<->Tačna masa:399.11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.36 - 7.51 (m, 3 H), 7.62 - 8.16 (m, 2 H), 10.32 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 149: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0400]

[0401] Jedinjenje 149 je sintetizovano kao jedinjenje 144 korišćenjem 3-metil-3-oksetanamina umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina u Koraku 2 i 3-hloro-4-fluoroanilina umesto 3,4-difluoroanilina u Koraku 4. U Koraku 4 željene frakcije su isparene da bi se dobilo ulje koje očvršćava dok stoji. Prah je triturisan u toplom CH2Cl2(10 mL) i ostavljen je da dostigne sobnu temperaturu. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa CH2Cl2(5 mL) i petrolej etrom (5 mL) i osušena u vakuumskoj peći na 50°C kako bi se dobilo jedinjenje 149 (435 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.92 min. m/z: 414 (M-H)<->Tačna masa:415.08 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.99 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 10.29 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 150: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0402]

[0403] Jedinjenje 150 (416 mg) kao beli prah je sintetisan kao jedinjenje 144 korišćenjem 5-

12

amino-2-fluorobenzonitrila umesto 3,4-difluoroanilina, a vreme reakcije je trajalo 20 sati umesto 42 sata u Koraku 4. Metoda C; Rt: 1.68 min. m/z: 431 (M-H)<->Tačna masa:432.09.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.52 (br. s, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.09 - 8.27 (m, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.42 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 151: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0404]

[0405] Jedinjenje 151 (420 mg) u obliku belog praha je sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 144 korišćenjem (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (1.50 g, 13.3 mmol) umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina u Koraku 2 i 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina, a vreme reakcije je 20 sati umesto 42 sata u Koraku 4. Metoda B; Rt: 0.96 min. m/z: 431 (M-H)<->Tačna masa:432.09.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.09 - 8.27 (m, 1 H), 8.18 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.42 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 152: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0406]

[0407] Jedinjenje 152 je sintetizovano kao jedinjenje 144 korišćenjem 3-metil-3-oksetanamina umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina u Koraku 2 i 5-amino-2-fluorobenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina u Koraku 4. U Koraku 4 željene frakcije su

12

evaporisane da bi se dobilo ulje koje je ponovo prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (gradijentna elucija: etil acetat u heptanu od 40 do 70%). Željeni fragmenti su kombinovani i evaporisani kako bi dali jedinjenje 152 (332 mg) kao beli prah. Metoda B; Rt: 0.80 min. m/z: 405 (M-H)<->Tačna masa:406.11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.43 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 153: N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0408]

[0409] Jedinjenje 153 (270 mg) u obliku bež boje sintetizovano je slično kao što je opisano za jedinjenje 144 korišćenjem 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilna kiselina (260 mg, 0.83 mmol) i 4-fluoro-3-(trifluorometil) anilin (0.31 g, 1.65 mmol) umesto 3,4-difluoroanilina u Koraku 4. Metoda B; Rt: 1.10 min. m/z: 474 (M-H)-Tačna masa:475.08 .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.91 - 8.00 (m, 1 H), 8.12 - 8.24 (m, 2 H), 10.41 (s, 1 H).

Sinteza metil 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata [0410] U cevi pod pritiskom metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (15 g, 63,11 mmol) je rastvoren u 100 mL suvog acetonitrila. Ovom je dodat (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (8.56 g, 75.74 mmol), a zatim diizopropiletilamin (27.19 mL, 157.79 mmol). Cev pod pritiskom je isprana azotom i zatvorena. Smeša je mešana u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu na 80°C tokom 15 sati. Zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (400 mL) i ovo je isprano sa HCl (1M/aq/2 x 100 mL). Organski proizvodi su osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, čime se dobija surovi Metil 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2-karboksilat (17.5 g) koji je korišćen kao takav. Metoda B; Rt: 0.83 min. m/z : 313.1 (M-H)<->Tačna masa:314.05.

12

Sinteza 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina:

[0411] Metil 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilat (6.6 g, 19.7 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (56 mL). Dodat je litijum hidroksid (1.655 g, 69.1 mmol) u destilovanoj vodi (7.5 mL), a zatim metanol (3 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći. Zatim je koncentrovana sve dok voda nije ostala i dodata je dodatna destilovana voda (15 mL). Smeša je neutralizovana sa hlorovodoničnom kiselinom (1M, aq.) Dobijena smeša je ekstrahovana sa 2-metiltetrahidrofuranom(3 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pri čemu se dobija 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (5.34 g ). Metoda B; Rt: 0.45 min. m/z : 299.0 (M-H)<->Tačna masa:300.04.

Jedinjenje 154: 1-Metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-N-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-pirol-2-karboksamid

[0412]

[0413] 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (500 mg, 1.67 mmol) rastvoren je u N,N-dimetilformamidu (1 mL). Zatim je dodato HATU (0.76 g, 2 mmol) i ova smeša je mešana 20 minuta. Zatim je dodan diizopropiletilamin (0.86 mL, 5 mmol) koji je dodan 2,3,4-trifluoroanilinom (0.49 g, 3.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 5 sati. Zatim je ova smeša ohlađena na sobnu temperaturu i ubrizgavana direktno na silikonski čep. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta EtOAc u heptanu. (100:0 do 0:100) dajući jedinjenje 154 kao beli prah (253 mg) Metoda B; Rt: 0.99 min. m/z : 428.1 (M-H)<->Tačna masa:429.06.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H), 7.24 - 7.48 (m, 3 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 8.976 (br.s, 1 H), 9.58 - 11.00 (br.s, 1 H).

Jedinjenje 155: N-(3-Bromo-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-

1

metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0414]

[0415] Jedinjenje 155 (314 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 154 korišćenjem 3-bromo-2,4-difluoro-anilina (0.69 g, 3.33 mmol) umesto 2,3,4-trifluoroanilina, što je dalo beli prah. Metoda B; Rt: 1.04 min. m/z : 490.03 (M-H)<->Tačna masa:491.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 2 H), 7.57 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 10.12 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 156: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0416]

[0417] Jedinjenje 156 (289 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 154 korišćenjem 3-bromo-2,4-difluoro-anilina (0.54 g, 3.33 mmol) umesto 2,3,4-trifluoroanilina, što je dalo beli prah. Metoda B; Rt: 1.03 min. m/z : 444.11 (M-H)<->Tačna masa:445.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 7.29 - 7.43 (m, 2 H), 7.53 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 157: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0418]

1 1

[0419] Pripremljen je slično kao što je opisano za jedinjenje 123 korišćenjem 5-amino-2-fluoro-benzonitrila (580.5 mg, 4.14 mmol) umesto 3-hloro-4-fluoro-anilina, što daje jedinjenje 157 kao beli prah (136 mg). Metoda B; Rt: 0.96 min. m/z : 417.13 (M-H)<->Tačna masa:418.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.82 - 4.00 (m, 4 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.59 (m, 1 H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H), 8.05 - 8.33 (m, 2 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 158: N-(3-Cijanofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]-sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0420]

[0421] Metil 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilat (5.0 g, 15.91 mmol, pripremljen kao u sintezi za jedinjenje 122) rastvoreno u dioksanu (59 mL) i vodi (10 mL) dodat je LiOH (2.34 g, 55.68 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi i ukiseljen sa IN HCl rastvorom do pH∼3. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30'. Proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom da postane bledo žuta čvrsta supstanca 1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil] pirol-2-karboksilne kiseline (3.95 g). Ova kiselina (700 mg, 2.33 mmol), 3-aminobenzonitril (347.8 mg, 2.91 mmol), HATU (1108 mg, 2.914 mmol) i DIPEA (1.2 mL, 6.99 mmol) rastvore se u DMF (7 mL) na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je sipana u 100 ml ledene vode i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći gradijentnu eluaciju Heptan-EtOAc 100-0-> 50-50. Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Proizvod je kristalizovan iz 2-propanolom,

1 2

filtriran i osušen u vakuumu, dajući jedinjenje 158 (518 mg) kao bela čvrsta supstanca.

Metoda B; Rt: 0.93 min. m/z : 399.1 (M-H)<->Tačna masa:400.08·<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 4 H) 7.39 (d, J=1.91 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.99 (dt, J=7.56, 2.02 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 10.35 (s, 1 H).

Jedinjenje 159: N-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0422]

[0423] Jedinjenje 159 (582 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 158 korišćenjem 3-amino-2-fluorobenzofluorida (0.69 g, 2.91 mmol) umesto 3-aminobenzonitrila, što je dalo beli prah. Metoda B; Rt: 1.06 min. m/z : 460.1 (M-H)<->Tačna masa:461.06. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 4 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H), 7.88 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 8.196 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

Jedinjenje 160: N-(3-Cijano-2-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0424]

[0425] Jedinjenje 160 (202 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 158 korišćenjem 3-amino-2-fluorobenzonitrila (396.7 mg, 2.91 mmol) umesto 3-aminobenzonitrila, što je dalo beli prah. Metoda B; Rt: 0.92 min. m/z : 417.1 (M-H)<->Tačna masa:418.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.89 - 3.99 (m, 4 H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 67.78 (ddd,

1

J=7.8, 5.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).

Jedinjenje 161: N-[3-(1,1-Difluoroetil)-4-fluorofenil]-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0426]

[0427] Sinteza 2-(1,1-difluoroetil)-1-fluoro-4-nitro-benzena: 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanon (19 g, 103.7 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (300 mL). Smeša je mešana na -78°C pod N2-atmosferom. Dietilamino sumpor trifluorid (33.4 g, 207 mmol) je dodat u smešu preko kanile tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na 35°C tokom 16 h. Smeša hladne reakcije sipana je u ledenu vodu (200 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (80 mL) dva puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i evaporisani do suvoće kako bi dali žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone kako bi dali žuto ulje (13 g).

Sinteza 3-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-aniline: 2-(1,1-difluoroetil)-1-fluoro-4-nitrobenzena: (13 g, 63,37 mmol) je rastvoren u metanolu (65 mL) i vodi (65 mL). Dodato je prah gvožđa (10.6 g) i HCl (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, filtrat je ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata i osušen preko natrijum sulfata i isparava do suvoće da se dobije žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone kako bi dali žuto ulje (5845 mg).

[0428] Sinteza 5-[[3-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-fenil]karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida: 3- 1,1-difluoroetil)-4-fluoro-anilin (1099.8 mg, 6.28 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) dodat je u kapima tokom 5’ u rastvor 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2 -karbonil hlorida (1520 mg, 6.28 mmol) u toluenu (100 mL) do refluksa. Reakciona smeša je refluksovana 90 minuta i zatim koncentrovana u vakuumu, dajući smeđi prah koji je korišćen kao takav (2566 mg). Metoda A; Rt: 2.01 min. m/z : 378.9 (M-H)<->Tačna masa:380.02.

[0429] 3-metiloksetan-3-amin (390 mg, 4.47 mmol) je dodat u rastvor 5-[[3-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-fenil]karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (605 mg, 1.49 mmol) u

1 4

CH3CN (50mL) i mešan je 17 sati. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli prah je filtriran i osušen preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 161 (514 mg) Metoda A; Rt: 1.70 min. m/z : 430.1 (M-H)<->Tačna masa:431.11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H), 1.95 - 2.06 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H), 10.23 (s, 1 H).

Jedinjenje 162: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-[3-((1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0430]

[0431] Tert-butilamin (400.6 mg, 5.48mmol) je dodat rastvoru 5-[[3-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-fenil]karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (622mg, 1.53 mmol) u CH3CN (50mL) i mešan je 17 sati. Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 162 (355 mg). Metoda A; Rt: 1.91 min. m/z : 416.1 (M-H)<->Tačna masa:417.13.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 1.93 - 2.08 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.11 (s, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.52 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.936 (m, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

Jedinjenje 163: N-(3,5-Dihloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0432]

[0433] 3,5-dihloro-4-fluoroanilin (1534 mg, 18.52 mmol) rastvoren u toluenu (10 mL) je dodat 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hloridu (2063 mg, 8.52 mmol) u toluenu (125 mL) do refluksa i refluksovan je 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana dok je još uvek vruća i

1

koncentrovana, čime se dobija sirovi bež prah (2833 mg, 5-[(3,5-dihloro-4-fluorofenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid) kao takav.<1>H NMR (400 MHz, ACETONITRILE-d3) δ ppm 3.96 (s, 3 H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 3 H), 8.78 (br. s., 1 H)

2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin (692 mg, 5,45 mmol) je dodat 5- [(3,5-dihloro-4-fluorofenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hloridu (700.2 mg, 1.82 mmol) i DIPEA (0.47 mL, 2.72 mmol) rastvoren u CH3CN (66 mL) i refluksovan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Dobijeni prah je rekristalizovan iz metanola (25 mL), nakon dodavanja vode i dodatno je prečišćen pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm), Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH), dajući beo prah koje je osušen u vakuumu na 50°C tokom 6 sati. Metoda A; Rt: 2.13 min. m/z : 473.9 (M-H)<->Tačna masa:475.01.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 610.30 (s, 1 H).

Jedinjenje 164: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-4-[(3,3-difluorociklobutil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0434]

[0435] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (561.7 mg, 1.15 mmol) (pripremljen kao u sintezi za jedinjenje 57) 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorid (248.5 mg, 1.73 mmol) DIPEA (0.6 mL, 3.46 mmol) u CH3CN (22 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su delimično koncentrovane do kristalizacije proizvoda. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 164 (175 mg). Metoda A: Rt: 1.86 min m/z: 438.0 (M-H)<->Tačna

1

masa:439.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.58 (m, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 2 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.86 Hz, 1 H), 7.75 - 7.88 (m, 3 H), 10.29 (s, 1 H)<1>H NMR (400 MHz, ACETONITRILE-d3) δ ppm 2.40 - 2.58 (m, 2 H), 2.74 - 2.89 (m, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 5.84 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.13 3 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H).

Jedinjenje 165: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[1-metil-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0436]

[0437] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1034 mg, 12mmol) (pripremljen kao u sintezi za jedinjenje 57) 1,1,1-trifluoro2-metil-butan-2-amin hidrohlorida (754 mg, 4.25 mmol) DIPEA (1.14 mL, 36.58 mmol) u CH3CN (31 mL) je refluksovana 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su koncentrovane dajući jedinjenje 165 (300.1 mg) kao bela čvrsta supstanca. Racemska smeša 165 je odvojena u enantiomerima 165a i165b pomoću Prep SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm), Mobilna faza: CO2, MeOH sa 0.2% iPrNH2), željeni fragmenti su prikupljeni, evaporisani, rastvoreni u MeOH i evaporisani ponovo, dajući jedinjenje 165a (prvo eluiranje, bela čvrsta supstanca, 45 mg). Metoda A: Rt: 2.10 min m/z: 472.0 (M-H)<->Tačna masa:473.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 1.73 - 1.87 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H) and 165b (second eluding, 40 mg, white solid). Metoda A: Rt: 2.10 min m/z: 472.0 (M-H)<->Tačna masa:473.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H).

1

Jedinjenje 166: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-4-[(3,3-difluorociklopeptil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0438]

[0439] Smeša 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (1496 mg, 3.07 mmol) (pripremljen kao u sintezi za jedinjenje 57) 3, 3-difluorociklopentanamin (819 mg, 6.76 mmol) DIPEA (0.79 mL, 4.61 mmol) u CH3CN (23 mL) je refluksovana 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su delimično koncentrovane do kristalizacije proizvoda. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 166 (856,3 mg). Metoda A: Rt: 1.87 min m/z: 452.0 (M-H)<->Tačna masa:453.05.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 -1.75 (m, 1 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 10.31 (s, 1 H) Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 198.05 °C.

[0440] Racemska smeša 166 je odvojena u enantiomerima 166a i166b pomoću Prep SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm), Mobilna faza: CO2, MeOH-iPrOH (50-50) sa 0.2% iPrNH2), željene frakcije su sakupljane, evaporisane, rastvorene u MeOH i ponovo evaporisane. Ostaci se rastvore u metanolu (20 mL) i kristalizuju se nakon dodavanja vode. Beli prašak je filtriran i osušen preko noći u vakuumu na 50°C, što je rezultiralo jedinjenjem 166a (285.5 mg, prvi eluirajući enantiomer), 166b (296 mg, drugi enantiomer) Rt: 1.96 min m/z: 452.0 (M-H)<->Tačna masa:453.05.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 1 H), 2.24 - 2.41 (m, 1 H), 3.57 -3.69 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 10.31 (s, 1 H.

1

Jedinjenje 167: 4-(Biciklo[1.1.1]pent-1-ilsulfamoil)-N-(3-hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0441]

[0442] Jedinjenje 167 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 164 korišćenjem biciklo[1.1.1]pentan-1-amin hidrohlorida umesto 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida. Frakcije proizvoda nakon hromatografije na koloni su koncentrovane i ostatak rastvoren u vrućem metanolu (25 mL). Proizvod je kristalizovan nakon dodavanja male količine vode. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 167 (226 mg). Metoda A: Rt: 1.89 min m/z: 414.0 (M-H)<->416.0 (M+H)<+>Tačna masa:415.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 (s, 6 H), 2.31 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H).

Jedinjenje 168: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0443]

[0444] Jedinjenje 168 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 164 korišćenjem 3,3,3-trifluoropropilamina umesto 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida, ali je mešano 3 sata na sobnoj temperaturi. Voda je dodavana dok proizvod nije počeo da se kristalizuje. Beli prah je filtriran i osušen preko noći u vakuumu na 50°C. Metoda A: Rt: 1.95 min m/z: 444.0 (M-H)<->Tačna masa:445.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.55 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.86 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 10.31 (s, 1 H).

1

Jedinjenje 169: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-[(3,3,3-trifluoro-1-metilpropil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0445]

[0446] Jedinjenje 169 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 164 korišćenjem 4,4,4-trifluorobutan-2-amin hidrohlorida umesto 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida. Voda je dodavana dok proizvod nije počeo da se kristalizuje. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 169 (542 mg). Metoda A: Rt: 1.91 min m/z: 458.0 (M-H)<->Tačna masa:459.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 10.30 (s, 1 H). Racemsko jedinjenje 169 (492 mg) je odvojeno u enantiomerima 169a i 169b Prep SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm), Mobilna faza: CO2, MeOH sa 0.2% iPrNH2), željeni fragmenti su prikupljeni, evaporisani, rastvoreni u MeOH i evaporisani ponovo.

Ostatak se kristališe iz 25 mL metanola, dodavanjem vode, filtrira se i osuši preko noći u vakuumu na 50°C, čime se dobijaju beli kristali, što rezultira jedinjenjem 169a (prvi eluirajući enantiomer, 144 mg) i 169b (drugi eluirajući enantiomer, 135 mg).

Jedinjenje 170: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0447]

[0448] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (pripremljen slično kao što je opisano u sintezi 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline za jedinjenje 74, iz 5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-sulfonske kiseline

14

(zagrevanje 60 minuta na 80°C u tionilhloridu umesto 30 minuta na 80°C; 4880 mg, 19.4 mmol) rastvoren je u CH3CN (50 mL), dodat je DIPEA (10.04 mL, 58.27 mmol), a zatim je dodat (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin (3295 mg, 29,14 mmol) i smeša je refluksovan 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL), ispran vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika pomoću gradijenta od 5 do 100% EtOAc u heptanu.

Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, dajući etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat kao svetlo smeđa polučvrsta supstanca koja je korišćena kao takva (1705 mg). Metoda A: Rt 1.68 min, m/z: 345 (M-H)<->347.0 (M+H)<+>Tačna masa:346.06. Smeša etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-lmetiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (1705 mg, 4.92 mmol), LiOH mg (354 mg, 14.77 mmol) THF (17 mL) i vode (4 mL) je mešana preko noći.

Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak rastvoren u vodi (50 mL) i rastvor je neutralisan sa HCl 1M (14.77 mL, 14.77 mmol). Smeša je ekstrahovana sa Me-THF (2 x 100 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, što daje 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilnu kiselinu (1533 mg) kao prah, koji je korišćen kao takav. Metoda A: Rt: 0.88 m/z: 317 (M-H)<->Tačna masa:318.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.88 - 4.04 (m, 1 H), 7.56 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 13.13 (br. s., 1 H). Jedinjenje 170 (531 mg) je sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 94 korišćenjem 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (601.7 mg 1.89 mmol) umesto 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline i 5-amino-2-fluorobenzonitril (531 mg, 3.78 mmol) umesto 4-fluoro-3-metilanilina i reakciona smeša je mešana preko noći na 65°C. Frakcije kolone su koncentrovane i ostatak je kristalizovan rastvaranjem u 100 mL toplog metanola nakon dodavanja vode.

Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C u vakuumu dajući kao prinos jedinjenje 15 (805 mg). Metoda A: Rt: 1.66 min m/z: 435 (M-H)<->Tačna masa: 436.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.05 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 190.99°C.

Alternativna sinteza jedinjenja 170:

[0449] Natrijum-hidrid (6.99 g, 183 mmol) je dodat u porcijama u etil 3-fluoropirol-2karboksilat (23.9 g, 152 mmol), jodometan (25.9 g, 183 mmol) u DMF (238 mL) u azotu u ledenom kupatilu i mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 1M HCl i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u vodi/EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovani. Dobijeni ostatak je rastvoren u CH3CN (150 mL), ispran heptanom i koncentrovan na 60°C i 40 mbar dajući smeđu tečnost koja je podvrgnuta hromatografiji na silika gel koloni koristeći gradijent od 10 do 25% EtOAc u heptanu.

Frakcije proizvoda su koncentrovane, što daje etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilatu kao bistro ulje (14.0 g). U etil 3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (14.0 g, 81.5 mmol) rastvoren u dihlorometanu (250 mL) u ledenom kupatilu dodata je hlorosulfonska kiselina (9.97 g, 85.6 mmol) rastvorena u dihlorometanu (50 mL) i mešano je 30 minuta. Formirani svetlo bež kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, što je dalo 5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-sulfonsku kiselinu (14.3 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H).

Metoda D: Rt: 0.88 min. m/z: 250.0 (M-H)<->Tačna masa:251.0.5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-sulfonska kiselina (20.3 g, 80.7 mmol) u SOCl2(80 mL, 1.1 mol) je mešana 2 sata na 80°C. Reakciona smeša se koncentruje. Dobijena tamnozelena čvrsta supstanca je podvrgnuta hromatografiji na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 50% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, pri čemu se dobija etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (18.9 g) kao svetlo žuti kristali koji su korišćeni kao takvi. Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (18.9 g, 70.1 mmol) (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina(11.89 g, 105.2 mmol) NaHCO3(17.7 mg, 210 mmol) u acetonitrilu (150 mL) sa molekulskim sitima 4A (15 g) i refluksovan preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1M HCl. Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (2x) koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu, što je dalo etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat kao beli prah koji je osušen preko noći na 50°C pod vakuumom (ukupno 19.1 g). Metoda D: Rt: 1.77 min. m/z: 345.0 (M-H)<->Tačna masa:346.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H). U etil 3-fluoro-l-metil-4-[[(1R) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (10.0 g, 28.9 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (5.11 g, 37.6 mmol) rastvoren u suvom THF (200 mL) na 5°C u atmosferi azota, dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid u toluen (115.6 mL, 1 M, 115.6 mmol). Smeša je mešana 4 sata i dopušteno joj je da dostigne sobnu temperaturu.

Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4CI (250 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (500 mL), razblažena slanim rastvorom (200 mL) i ponovo ekstrahovana sa EtOAc (300 mL).

Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Fragmenti proizvoda su koncentrovani i dobijeni čvrsti ostatak je kristalizovan od vrućeg metanola (200 mL) nakon dodavanja vode. Formirani ružičasti kristali su filtrirani i sušeni u vakuumu na 50°C tokom noći. Jedinjenje je više puta prečišćeno hromatografijom na silika gelu (koristeći 10 do 100% EtOAc u heptanu i upotrebom dihlormetana). Dobijeni proizvod je još jednom kristalizovan iz vrućeg metanola (500 mL) i proizvod je kristalizovan uz dodatak vode. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 170 (9.28 g). Metoda D: Rt: 1.86 min m/z: 435.3 (M-H)<->Tačna masa:436.1. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 192.2°C.

(c 0.504 w/v %, DMF).

Jedinjenje 171: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0450]

[0451] Intermedijer etil 3-fluoro-4-(izopropilsulfamoil)-l-metil-pirol-2-karboksilat napravljen je slično kao što je opisano za etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata polazeći od 5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-sulfonske kiseline (1220 mg, 4.86 mmol), pretvarajući je u sulfonil hlorid (zagrevanje na 80°C tokom 1 časa) i reakcija sa izopropilaminom (1160 mg, 19.42 mmol), što rezultira u etil 3-fluoro-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (1169 mg) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1 H) Metoda A: Rt: 1.48 min m/z: 291 (M-H)<->Tačna masa:292.09. Intermedijer 3-fluoro-4-(izopropilsulfamoil)-l-metil-pirol-2-karboksilne kiseline izveden je slično kao za jedinjenje

14

170 korišćenjem etil 3-fluoro-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilata (1169 mg, 4.0 mmol). Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi (75 ml) i neutralizovan je sa HCl 1M (12.0 mL, 12.0 mmol). Proizvod je kristalizovan i filtriran. Beli prah je osušen preko noći u vakuumu na 50°C, što je rezultiralo 3-fluoro-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline (856 mg) Rt: 0.75 min m/z: 263.0 (M-H)<->Tačna masa:264.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.22 - 3.38 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.47 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 13.06 (s, 1 H). Jedinjenje 171 izvedeno je slično kao jedinjenje 170 korišćenjem 3-fluoro-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline (594 mg, 2.25 mmol) što daje jedinjenje 171 (670 mg) kao beli prah. Metoda A: Rt: 1.59 min m/z: 381 (M-H)<->Tačna masa:382.09.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.26 - 3.42 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.48 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H) Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 204.47 °C.

Jedinjenje 172: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0452]

[0453] 4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilna kiselina (250 mg, 1.02 mmol) je rastvoren u CH3CN (15 mL). Dodat je trietilamin (0.56 mL), 3-hloro-2,4-difluoroanilin (183 mg, 1.12 mmol) i HATU (463 mg, 1.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim na 50°C tokom 80 sati, a zatim u toku 24 sata na 75°C. Rastvor je ostavljen da se ohladi. Rastvarač je evaporisan, ostavljajući žuto ulje koje je rastvoreno u CH2CI2/MeOH (2 mL, 95: 5) i prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu pomoću gradijenta EtOAc-heptana od 0/100 do 100/0]. Željene frakcije su kombinovane i rastvarač je evaporisan, ostavljajući braon stabilnu penu koja je rastvorena u ključaloj smeši diizopropil etra (3 mL) i CH3CN. Rastvor je ostavljen da se ohladi dok se meša. Talog je filtriran, opran jednom sa sopstvenim filtratom i sa diizopropil etrom (2 mL). Proizvod je sakupljen kao bela čvrsta supstanca i osušen u vakuumu na 50°C, što je rezultiralo jedinjenjem 172 (60 mg).

Metoda B: Rt: 0.98 min m/z: 390.1 (M-H)<->Tačna masa:391.06.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.26 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 10.16 (s, 1 H).

Jedinjenje 173: N-(3-Hloro-2-fluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0454]

[0455] 4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilna kiselina (0.75 g, 3.05 mmol) rastvoren je u N,N-dimetilformamidu (2 mL). HATU (1.27 g, 3.35 mmol) je dodat i smeša je mešana 20 minuta. Dodan je DIPEA (1.31 mL, 7.61 mmol), a zatim je dodan 3-hloro-2-fluoroanilin (0.44 g, 3.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati.

Dobijeni ostatak je zatim prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta EtOAc u heptanu. (100:0 do 0:100). Željene frakcije su koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak je kristalisan iz MeOH/vode. Talog je sakupljen na staklenom filteru i osušeni u vakuumskoj peći na 55°C dajući kao prinos jedinjenje 173 (477 mg) kao beli prašak. Metoda B: Rt: 0.97 min m/z: 372.1 (M-H)<->Tačna masa:373.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.44 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).

Jedinjenje 174: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0456]

[0457] Jedinjenje 174 (681 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 173

14

korišćenjem 3-hloro-4-fluoroanilina (0.44 g, 3.05 mmol) umesto 3-hloro-2-fluoroanilina, što je rezultiralo belim prahom. Metoda B: Rt: 1.02 min m/z: 372.1 (M-H)<->Tačna masa:373.07.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.20 (br. s., 1 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H 10.22 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 175: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0458]

[0459] Jedinjenje 175 (576 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 173 korišćenjem 5-amino-2-fluorobenzonitrila (0.41 g, 3.05 mmol) umesto 3-hloro-2-fluoroanilina, što je rezultiralo belim prahom. Metoda B: Rt: 0.91 min m/z: 363.2 (M-H)-Tačna masa:364.10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.18 -3.29 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.22 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 - 8.10 (m, 1 H), 8.15 - 8.27 (m, 1 H), 10.37 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 176: N-(3-Cijano-2-fluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0460]

[0461] Jedinjenje 176 (294 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 173 korišćenjem 3-ciano-2-fluoroanilina (0.41 g, 3.05 mmol) umesto 3-hloro-2-fluoroanilina, što je rezultiralo belim prahom. Metoda B: Rt: 0.85 min m/z: 363.1 (M-H)<->Tačna masa:364.10.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.18 - 3.30 (m, 1 H), 3.79 -3.97 (m, 3 H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 1 H), 7.57 (d,

14

J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 1 H), 7.83 - 7.98 (m, 1 H), 10.25 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 177: N-(3-Cijanofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0462]

[0463] Jedinjenje 177 (629 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 173 korišćenjem 3-aminobenzonitrila (0.36 g, 3.05 mmol) umesto 3-hloro-2-fluoroanilina, što je rezultiralo belim prahom. Metoda A: Rt: 1.49 min m/z: 345.1 (M-H)<->Tačna masa:346.11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.21 (br. s., 1 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H), 7.94 - 8.04 (m, 1 H), 8.11 - 8.26 (m, 1 H), 10.34 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 178: N-(3-Cijano-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0464]

[0465] Jedinjenje 178 (244 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 173 korišćenjem 3-amino-2,6-difluorobenzonitrila (0.47 g, 3.05 mmol) umesto 3-hloro-2-fluoroanilina, što je rezultiralo belim prahom.

Metoda B: Rt: 0.89 min m/z: 381.1 (M-H)<->Tačna masa:382.09.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (td, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.94 (td, J=8.9, 6.2 Hz, 1 H), 10.25 (br. s., 1 H).

14

Jedinjenje 179: N-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0466]

[0467] Jedinjenje 179 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 144 korišćenjem 3-metil-3-oksetanamina (2.29 g, 26.3 mmol) umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina u stupnju 2, i u koraku 4, 1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (155 mg, 0.54 mmol), 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0.2 g, mmol) i HATU (0.25 g, 0.65 mmol) rastvoreni su u DMF (0.72 mL) koji sadrži DIPEA (0.23 mL, 1.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 42 sata i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 10 do 70%). Željeni fragmenti su kombinovani i evaporisani kako bi se zadržalo svetlo žuto ulje. Žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 40 do 70%), čime se dobija jedinjenje 179 (93 mg) kao beli prah koji je osušen u vakuumskoj peći na 50°C. Metod B: Rt: 0.97 min m/z: 448.1 (M-H)<->Tačna masa:449.10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.63 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.52 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 2 H), 8.20 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 10.42 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 180: N-(3-Cijanofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0468]

[0469] Jedinjenje 180 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 170 korišćenjem 3-aminobenzonitrila (138 mg, 1.16 mmol) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Frakcije

14

kolone su koncentrovane i ostatak je kristalizovan rastvaranjem u 10 mL toplog metanola nakon dodavanja vode. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, što rezultira belim prahom (121 mg). Metoda A: Rt: 1.72 min m/z: 417.0 (M-H)<->Tačna masa:418.07.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.05 (m, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 3 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 8.14 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H).

Jedinjenje 181: N-(3-Cijano-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0470]

[0471] Jedinjenje 181 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 180 korišćenjem 3-amino-2,6-difluorobenzonitrila (143 mg, 0.928 mmol) umesto 3-aminobenzonitrila, što rezultira belim prahom (79 mg). Metoda A: Rt: 1.77 min m/z: 453.0 (M-H)<->Tačna masa:454.05.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 1 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 1 H), 8.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1 H).

Jedinjenje 182: N-(3-Cijano-2-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0472]

[0473] Jedinjenje 182 je sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 180 korišćenjem 3-amino-2-fluorobenzonitrila (127,5mg, 0.936mmol) umesto 3-aminobenzonitrila u poslednjem koraku. Metoda A: Rt: 1.78 min m/z: 435.1 (M-H)<->Tačna masa:436.06.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.7

14

Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=7.8, 5.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (td, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1 H).

Jedinjenje 183: 3-Fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]-N-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-pirol-2-karboksamid

[0474]

[0475] Jedinjenje 183 (629 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 180 korišćenjem 2,3,4-trifluoroanilina (136.8 mg, 0.911 mmol) umesto 3-aminobenzonitrila, što je rezultiralo belim prahom. Metoda A: Rt: 1.89 min m/z: 446.0 (M-H)<->Tačna masa:447.05.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.93 (s, 1 H).

Jedinjenje 184: N-(3-Bromo-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0476]

[0477] Jedinjenje 184 (314 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 180 korišćenjem 3-bromo-2,4-difluoro-anilina (194.9 mg, 0.937 mmol) umesto 3-aminobenzena, što je dalo beli prah. Metoda A: Rt: 1.98 min m/z: 508.0 (M-H)<->Tačna masa:506.97.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 - 4.04 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 8.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).

Jedinjenje 185: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-

1

metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0478]

[0479] Jedinjenje 185 (289 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 180 korišćenjem 3-bromo-2,4-difluoroanilina (150.9 mg, 0.923 mmol) umesto 3-aminobenzena, što je dalo beli prah. Metoda A: Rt: 1.97 min m/z: 462.0 (M-H)<->Tačna masa:463.02.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.35 (td, J=8.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H).

Jedinjenje 186: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-1-metilpropil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0480]

[0481] Intermedijer etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat je napravljen slično kao što je opisano za jedinjenje 170 korišćenjem 5-etoksikarbonil-4-fluoro-1-metil-pirol-3-sulfonske kiseline (541.4 mg, 2.155 mmol), pretvarajući je u odgovarajući sulfonilhlorid sa tionilhloridom (zagrevanje na 80°C tokom 90') i reagovanje ovim sa (R)-(-)- 2-aminobutanom (238.8 mg , 3.233 mmol), što je rezultiralo etil 3-fluoro-1-metil-4-[(1R) -1-metilpropil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (354 mg) kao beli prah<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 2 H), 3.01 - 3.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H). U etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (354 mg, 1.156 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (201.7 mg, 1.483 mmol) u suvom THF (20 mL) na 0°C, dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid u THF (4.62 mL, 4.62 mmol). Smeša je mešana 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4CI (30

1 1

mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL), razblažena sa slanim rastvorom (50 mL) i ponovo ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovani. Ostatak (rastvoren u 1 mL DMF) je pročišćen kolonskom hromatografijom na silika korišćenjem gradijenta od 20% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su koncentrovane i čvrsti ostatak je kristalizovan iz 50 mL toplog metanola nakon dodavanja vode. Beli kristali su filtrirani i osušeni na 50°C u vakuumu preko noći dajući kao prinos jedinjenje 186 (306 mg). Metoda A: Rt: 1.83 min m/z: 395.1 (M-H)-Tačna masa:396.11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.31 - 1.44 (m, 2 H), 3.06 - 3.20 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.47 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H).

Jedinjenje 187: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-4-[(3.3-difluoro-1-metilciklobutil)sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0482]

[0483] Jedinjenje 187 (290 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 186 korišćenjem 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutanamin hidrohlorida (509.4 mg, 3.232 mmol) umesto (R)-(-)-2-aminobutana, dajući beli prah. Metoda A: Rt: 1.84 min m/z: 443.1 (M-H)-Tačna masa:444.09.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 3 H), 2.47 - 2.62 (m, 2 H), 2.80 - 2.97 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H).

Jedinjenje 188: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0484]

1 2

[0485] Jedinjenje 188 (409 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 186 korišćenjem (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (R)-(-)-2-aminobutana, dajući beli prah. Metoda A: Rt: 1.89 min m/z: 435.0 (M-H)<->Tačna masa:436.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H). Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Maksimum na 190.92°C.

Jedinjenje 189: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)-ciklobutil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0486]

[0487] 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (470.2 mg, 0.966 mmol) 1-trifluorometil)ciklobutan-l-amina (268.7 mg, 1.932 mmol DIPEA (0.518 mL, 2.99 mmol) je rastvoren u CH3CN i refluksovan tokom vikenda. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa 1 M HCI, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom silika hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100 % EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su koncentrovane dajući bež prah. Ovaj prah je ponovo prečišćen pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm), Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN), dajući beo prah koje je osušen u vakuumu na 50°C dajući jedinjenje 189 (32.9): Metoda B: Rt: 1.18 min m/z: 470.0 (M-H)<->Tačna masa:471.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 -7.87 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H).

Jedinjenje 190: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0488]

1

[0489] Metil 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (5 g, 1.04 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (100 mL). U ovo je dodat diizopropiletilamin (9.06 mL, 52.6 mmol) praćeno sa 2,2-difluoroetilaminom (3.23 g, 44.2 mmol) i dobijena smeša je refluksovana 2 sata. Zatim smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (250 mL) i ovo je isprani sa HCl (2 x 150 mL). Organski su osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajući prah metil 4-(tertbutilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilata koji je bio korišćen kao takav (6.07 g). Metoda B: Rt: 1.52 min m/z: 273.0 (M-H)<->Tačna masa:274.10.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 9 H), 3.77 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H)7.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1 H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1 H). metil 4-(tert-butilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (11.269 g, 41.077 mmol) je rastvoren u THF (120 mL). Na ovaj način dodati je vodeni rastvor litijum hidroksida (1.476 g, 28.7 mmol) u destilovanoj vodi (16 mL) i dobijena je mutna smeša. Zatim je dodan MeOH (6 mL) i smeša je postala bistra. Reakciona smeša je mešana 18 sata. Zatim je koncentrovana sve dok voda nije ostala i dodata je dodatna destilovana voda (30 mL). Zatim je ovo neutralisano korišćenjem tačne količine hlorovodonične kiseline (1M/aq/61.6 mL, 61.62 mmol). Dobijena smeša je ekstrahovana korišćenjem 2-metiltetrahidrofurana. Kombinovani ekstrakti su osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, što je rezultiralo u 4-(tert-butilsulfamoil) -1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline kao beli prah koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak (10.62 g). Metoda B: Rt: 0.83 min m/z: 258.9 (M-H)- Tačna masa: 260.08. Jedinjenje 190 (2140 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 158 korišćenjem 5-amino-2-fluorobenzonitrila (1348 mg, 9.604 mmol) i 4-(tert-butilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline i mešanje na 50°C umesto na sobnoj temperaturi, što daju belu čvrstu supstancu. Metoda B: Rt: 0.96 min m/z: 377.1 (M-H)<->Tačna masa:378.12.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H) 3.91 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.34 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.22 (dd, J=5.83, 2.75 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).

Jedinjenje 191: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-cijanofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

1 4

[0491] Jedinjenje 191 (758 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 190 korišćenjem 3-aminobenzonitrila (458.4 mg, 3.84 mmol) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila, čime se dobija bela čvrsta supstanca. Metoda B: Rt: 0.92 min m/z: 359.1 (M-H)<->Tačna masa:360.13.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.99 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 10.31 (s, 1 H).

Jedinjenje 192: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-cijano-2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0492]

[0493] Jedinjenje 192 (733 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 190 korišćenjem 3-amino-2-fluorobenzonitrila (522.9 mg, 3.842 mmol) umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila, čime se dobija bela čvrsta supstanca. Metoda B: Rt: 0.90 min m/z: 377.1 (M-H)<->Tačna masa:378.12.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 3.89 (s, 3 H) 7.15 (s, 1 H) 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.77 (ddd, J=7.7, 5.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.90 (td, J=7.90, 1.5 Hz, 1 H) 10.23 (s, 1 H).

Jedinjenje 193: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-hloro-2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0494]

1

[0495] Jedinjenje 193 (787 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano jedinjenje 190 korišćenjem 3-hloro-2-fluoroanilina (0.435 mL, 3.84 mmol) što je daje belu čvrstu supstancu. Metoda B: Rt: 1.02 min m/z: 386.1 (M-H)<->Tačna masa:387.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 3.89 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 10.10 (s, 1 H).

Jedinjenje 194: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0496]

[0497] Jedinjenje 194 (708 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 190 korišćenjem 3-hloro-2,4-difluoroanilina (628.3, 3.84 mmol) što je dalo belu čvrstu supstancu. Metoda B: Rt: 1.03 min m/z: 404.1 (M-H)<->Tačna masa:405.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H) 3.89 (s, 3 H) 7.15 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 10.11 (s, 1 H).

Jedinjenje 195: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0498]

[0499] Jedinjenje 195 (705 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 190 korišćenjem 3-hloro-4-fluoroanilina (559.2 mg, 3.842 mmol) što je dalo belu čvrstu supstancu. Metoda A: Rt: 1.95 min m/z: 386.0 (M-H)<->Tačna masa:387.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 3.91 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 8.02 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H).

1

Jedinjenje 196: N-(3-Cijano-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0500]

[0501] Metil 1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (0.7 g, 2.23 mmol) rastvoren je u THF (10 mL) azot. Ovome je dodato 3-amino-2,6-difluorobenzonitril (0.45 g, 2.9 mmol) i smeša je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu dok je mešana pod azotom. Na ovaj način dodati je litijum bis (trimetilsilil) amid 1M u toluenu (6.68 mL, 6.68 mmol) u trajanju od 10 minuta. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat dok je hlađenje nastavljeno. Smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom (25 mL), a dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovane organske materije su isprane rastvorom soli (20 mL), osušene na Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u 2 mL dihlorometana i ovo je učitano na suvom silikatnom čep. Ovo je pročišćeno silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijentne eluacije iz heptana do EtOAc. (100:0 do 0:100). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane u vakuumu dajući prah. Ovaj prah je rekristalizovan iz MeOH/vode. Dobijeni kristali su sakupljani na filteru, ispran vodom, praćenom diizopropiletrom i osušen u vakuumu na 55°C tokom 24 sata, što rezultuje N-(3-Cijan-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil] sulfamoil} -1H-pirol-2-karboksamid (563 mg) kao prah. Metoda A: Rt: 1.75 min m/z: 435.0 (M-H)<->Tačna masa:436.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.80 - 4.06 (m, 4 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 - 8.02 (m, 1 H), 8.54 (br. s, 1 H), 10.14 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 197: N-(3-Cijanofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]-sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0502]

1

[0503] Jedinjenje 197 (697.6 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 196 korišćenjem 3-aminobenzonitrila (342 mg, 2.895 mmol) umesto 3-amino-2,6-difluorobenzonitrila koji rezultira u N-(3-cianofenil)-1-metil- 4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid kao čvrsta supstanca. Metoda B: Rt: 0.93 min m/z: 399.1 (M-H)<->Tačna masa:400.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.93 (s, 4 H) 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.99 (dt, J=6.9, 2.3 Hz, 1 H) 8.20 (br. s, 1 H) 8.17 - 8.20 (m, 1 H) 10.35 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 198: N-(3-Cijano-2-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0504]

[0505] Jedinjenje 198 (691 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 196 korišćenjem 3-amino-2-fluoro-benzonitrila (394 mg, 2.895 mmol) umesto 3-amino-2,6-difluorobenzonitrila koji se dobija kao čvrsta supstanca. Metoda B: Rt: 0.91 min m/z: 417.1 (M-H)<->Tačna masa:418.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.18 (m, 3 H), 3.84 - 4.03 (m, 4 H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J=7.6, 6.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.99 - 9.14 (m, 1 H), 10.26 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 199: 3-Hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0506]

1

[0507] U rastvor metil 3-hloro-1H-pirol-2-karboksilata (12 g, 75.2 mmol) dodat je natrijumhidrid (3.46 g, 90.2 mmol, 60% disperzija u ulju) tokom perioda od 10 minuta, , jodometana (12.8 g, 90.2 mmol) i DMF (120 mL) na 0°C pod azotom u ledenom kupatilu. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je acidifikovana vodenom rastvorom hlorovodonične kiseline (15.04 mL, 1 M) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi (100 mL)/etil acetat (300 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (150 mL), ispran heptanom (100 mL) i koncentrovan na 70°C, čime se dobija metil 3-hloro-1-metilpirol-2-karboksilat (12.0 g) kao žuta tečnost koja se koristi kao takva.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.13 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.9 Hz, 1 H) Metil 3-hloro-l-metil-pirol-2-karboksilat (5.0 g, 25.1 mmol) je dodat kap po kap u hlorovodoničnu kiselinu (11 mL) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i ostavi se da se meša 2 sata. Dobijena smeša je dodata kap po kap mehanički mešanoj, temperaturno kontroliranoj smeši leda i vode (200 mL), održavajući temperaturu ispod 5°C. Formirana je bela precipitacija. Dobijena vodena smeša je ekstrahovana koristeći dihlorometan (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom i osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pri čemu se dobija metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (5.56 g) kao svetlozeleni prah koji se koristi kao takva.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.46 (s, 1 H). U mikrotalasnoj cevi metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.5 g, 5.51 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (10 mL). Ovome je dodato DIPEA (1.42 mL, 0,75 g/mL, 8.27 mmol), zatim slede (R) -1,1,1-trifluoro-2-propilamin (0.94 g, 8.27 mmol) i molekularna sita, a cev je zatvorena i dobijena smeša je zagrevana na 80°C 30 minuta pod mikrotalasnom zračenjem. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeno braon lepljivo ulje rastvoreno je u dihlorometanu (50 mL) i ovo je isprano HCl (IN, 2 x 10 mL) i slanim rastvorom (5 mL) i osušeno na natrijum sulfatu. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu čime se dobija smeđe ulje. Smeđe ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 100%),

1

dajući metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (660 mg) kao belog praha koji je korišćen kao takav. Metoda B: Rt: 0.88 min m/z: 347 (M-H)<->Tačna masa:348.02.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H). Metil 3-hloro-l-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil] pirol-2-karboksilat (660 mg, 1.89 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (332 mg, 2.37 mmol) rastvoren je u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) pod azotom. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je litijum bis (trimetilsilil)amid u tetrahidrofuranu (5.46 ml, 5.46 mmol, 1M) tokom perioda od 2 minuta. Rezultujuća smeša je mešana 2 minuta dok je hlađenje nastavljeno. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (15 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana korišćenjem etil acetata (3 x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobio crveni prah. Dobijeni ostatak je triturisan u refluksujućoj smeši CH2Cl2/EtOAc/metanol (10/5/5 mL). Čvrsti ostaci su filtrirani kako bi se dobio tamno roze prašak koji je rekristalizovan iz metanola/vode (7/0.5 mL) da bi se dobio jedinjenje 199 kao prašak (325 mg). Metod B: Rt: 0.99 min m/z: 451.0 (M-H)<->Tačna masa:452.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 - 4.05 (m, 1 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 190.1 °C.

Alternativna procedura za sintezu metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata

[0508] Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1 g, 3.68 mmol) je rastvoren u vrućem acetonitrilu (5 mL), dodata su molekulska sita (oko 100 mg) i reakciona smeša je mešana. U zasebnom sudu (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (623 mg, 5.51 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (5 mL), dodata su molekularna sita (oko 100 mg). Ova suspenzija je dodat u reakcionu smešu, a zatim je dodat NaHCO3(926 mg, 11.0 mmol). Posuda je zatvorena i mešana je preko noći na 80°C. Hlađenje je uklonjeno pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, koristeći gradijent od heptana do EtOAc, čime se dobija metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1.04 g) kao beli prah.

Jedinjenje 200: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-4-{[2,2-difluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1-

1

metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0509]

[0510] 5-amino-2-fluoro-benzonitril (5.62 g, 41.3 mmol) dodat je u rastvor 4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karbonil hlorida (opisan u sintezi jedinjenja 3) (10 g, 41.3 mmol), toluen (300 mL) na refluksu. Reakciona smeša se refluksuje 4 sata i filtrira toplo. Filtrat je koncentrovan do suvog da se dobije žuti prah koji je osušio tokom vikenda u vakuumu. Žuti prah je triturisan u toplom etil acetatu (50 mL) i filtriran i ispran dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan do suvog, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 100%), dajući 5- [(3-cijano-4-fluoro-fenil) karbamoil]-1-metilpirol-3-sulfonil hlorida (5.05 g) kao belog praha.5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil) karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (1.00 g, 2.93 mmol) rastvoren je u rastvoru 1,1-difluoropropan-2-amina (417 mg, 4.39 mmol, sintetizovan u skladu sa PCT Int. Appl., 2012049277) u THF (17 mL) osušen na molekularnim sitima i mešan na 60°C tokom 20 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je evaporisan do suvoće. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 10 do 70%) kako bi se grubo jedinjenje 200 dobilo kao beli prah. Jedinjenje 200 je prečišćeno pomoću Prep SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm), Mobilna faza: CO2, metalno sa 0.2% iPrNH2), željene frakcije su sakupljane, evaporisane, rastvorene u metanolu i ponovo evaporisane, čime se dobija jedinjenje 200 a (192 mg) kao beli prah. Metoda A: Rt: 1.67 min m/z: 399.1 (M-H)<->Tačna masa:400.08<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 5.90 (td, J=56.1, 2.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H). Jedinjenje 200b (109 mg) kao beli prah. Metoda A: Rt: 1.67 min m/z: 399.0 (M-H)<->Tačna masa:400.08.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 5.90 (td, J=56.1, 2.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.37 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 201: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-

1 1

il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0511]

[0512] Jedinjenje 201 (69 mg) u obliku belog praha je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 179 korišćenjem 3-hloro-4,5-difluoro-anilina (0.18 g, 1.08 mmol) umesto 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina. Reakciona smeša je mešana na 50 °C 92 sata. Metoda B: Rt: 0.98 min m/z: 432.1 (M-H)<->Tačna masa:433.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 7.93 (br. s., 1 H), 10.40 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 243: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0513]

[0514] 1,3-dimetil-4-(N-(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (500 mg, 1.73 mmol), 3-hloro-2,4-difluoroanilin (0.57 mg, 3.47 mmol) i HATU (0.88 g, 2.31 mmol) rastvoreni su u DMF (2 mL) koji sadrži DIPEA (0.69 mL, 3.98 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65°C tokom 28 časova i na sobnoj temperaturi 60 sati. Reakciona smeša je pročišćena koristeći silika gel kolonsku hromatografiju (etil acetat u heptanu od 10 do 70%). Željene frakcije su kombinovane i evaporisane da bi se dobilo svetlo smeđe ulje koje je očvrsnulo dok je stajalo. Čvrsta supstanca je rekristalisana iz etanola (5 mL) da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana i isprana etanolom (1 mL). Bela čvrsta supstanca je osušena preko noći u vakuumu, što je rezultiralo jedinjenjem 243 (318 mg) kao bele čvrste supstance. Metoda D: Rt: 1.73 min m/z: 432.0 (M-H)<->Tačna masa:433.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.11 (d, J=6.4 Hz, 2 H),

1 2

4.61 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.35 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.67 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 10.03 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 202: N-(3-Hloro-4,5-difluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0515]

[0516] Jedinjenje 202 je pripremljen slično kao što je opisano za jedinjenje 144. U koraku 4 je korišćena 1,3-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina (260 mg, 0.83 mmol) i 3-hloro-4,5-difluoro-anilin (0.27 g, 1.65 mmol) umesto 3,4-difluoroanilina. Reakciona smeša je izvedena na 50°C 92 sata. Željene frakcije se kombinuju i uparuju, dajući prah koji je rekristalizovan iz CH2Cl2. Beli kristali su filtrirani i isprani sa CH2Cl2i osušeni preko noći u vakuumskoj pećnici na 50°C kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (170 mg). Metoda B: Rt: 1.12 min m/z: 458.0 (M-H)<->Tačna masa:459.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.78 - 3.90 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.66 - 7.84 (m, 2 H), 8.18 (br. s., 1 H), 10.39 (s, 1 H).

Jedinjenje 203: N-(2,3-Difluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0517]

[0518] U bocu sa okruglim dnom dužine 100 ml opremljena je metil 1-metil-4 - [[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2-karboksilat (0.9 g, 2.86 mmol), anhidrovanog THF (40 mL) i 2,3-difluoroanilina (490 mg, 3.72 mmol). Bočica je zaptivena i postavljena u ledeno vodeno kupatilo, a polako je dodato LHMDS (8.6 mL 1M rastvora u THF/etilbenzen)

1

preko šprica (približno 2 mL/min). Konverzija u proizvod nakon 30 minuta na 0°C. Sat. aq. dodat je amonijum hlorid kako bi se reakcija ugasila. Ovo je razblaženo etil acetatom (100 mL) i smeša koja je podeljena etil acetatom (3 x 100 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (magnezijum sulfat), čvrste materije su uklonjene filtriranjem i rastvarači filtrata su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je delimično prečišćena hromatografijom na koloni silika pomoću gradijenta etil acetata dihlorometana. Rastvarač najboljih frakcija je uklonjen pod sniženim pritiskom i jedinjenje je rekristalisano iz etra/heptana da bi se dobilo jedinjenje 203 kao bela čvrsta supstanca (395 mg). Metoda A: Rt: 1.75 min m/z: 410.1 (M-H)<->Tačna masa:411.07.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.16 - 7.40 (m, 4 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 10.15 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 157.94 °C.

Jedinjenje 204: N-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0519]

[0520] Jedinjenje 204 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 203 korišćenjem 3-hloro-2,6-difluoro-anilina (627.7 mg, 3.72 mmol) i sirova je rekristalisana u diizopropil etru/heptanu da bi se dobila bela čvrsta supstanca (423 mg) : Rt: 1.79 min m/z: 444.0 (M-H)-Tačna masa:445.03.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.84 -4.01 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 7.31 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

Jedinjenje 205: N-(3-Bromo-4,5-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0521]

1 4

[0522] Jedinjenje 205 (893 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 158 korišćenjem 3-bromo-4,5-difluoroanilina (970 mg, 4.663 mmol) umesto 3-aminobenzonitrila i mešanjem na 60°C tokom 18 časova. Dobijeni ostatak je zagrejan sa CH2Cl2/heptanima i bela čvrsta supstanca prikupljena filtracijom. Metoda A: Rt: 1.79 min m/z: 489.9 (M-H)-Tačna masa:488.98.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.84 -3.99 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 - 7.93 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 10.30 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 196.72°C.

Jedinjenje 206: N-(3-Bromo-2-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0523]

[0524] Jedinjenje 206 (637 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 158 korišćenjem 3-bromo-2-fluoroanilina (886 mg, 4.663 mmol) umesto 3-aminobenzonitrila i mešanjem na 60°C tokom 18 časova. Ostatak je zagrejan heptanom, 1 kapljica EtOAc dodala je taloga padavina. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena u vakuumu. Metoda A: Rt: 1.88 min m/z: 470.0 (M-H)<->Tačna masa:470.99.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.18 (td, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 10.11 (br. s., 1 H) Diferencijalna kalorimetrija sa skeniranjem: Od 30 do 300°C na 10°C/min: maksimum na 216.73 °C.

Jedinjenje 207: N-(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)-4-[(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

1

[0526] 5-[(3-hloro-4,5-difluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (212.7 mg, 0.437 mmol) [112433-52-0], 1-fluoro-2- metil-propan-2-amin hidrohlorida (69.7 mg, 0,.546 mmol) i Et3N (0.152 mL, 1.09 mmol) rastvoren je u CH3CN (35.4 mL, 678.73 mmol) mešati preko noći i koncentrirati. Ostatak je rastvoren u DMF (2 mL) i prečišćen hromatografijom na koloni silika pomoću gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Dobijeni ostatak je kristalizovan iz vrelog metanola (10 mL) nakon dodavanja vode. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 207 (93 mg). Metoda A: Rt: 2.02 min m/z: 422.0 (M-H)<->Tačna masa:423.06.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=1.8 Hz, 6 H), 3.91 (s, 3 H), 4.23 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 10.29 (s, 1 H).

Jedinjenje 208: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0527]

[0528] Jedinjenje 208 je pripremljeno od etil 4-[tert-butoksikarbonil (izopropil) sulfamoil]-1,3-dimetil-pirol-2-karboksilata i 3-hloro-2,4-difluoroanilina koristeći LiHMDS u THF, nakon čega je uklonjen Boc-zaštita tretmanom HCl u iPrOH/CH2Cl2, što rezultuje u jedinjenju 208 (266 mg). Metoda B: Rt: 1.02 min m/z: 404.1 (M-H)<->Tačna masa:405.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.35 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.66 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H).

1

Jedinjenje 209: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0529]

[0530] Jedinjenje 209 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 146, koristeći 3-hloro-2,4-difluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Spoj 209 se rekristališe iz EtOH, što rezultira belim prahom (211 mg). Metoda D: Rt : 1.97 min m/z: 458.0 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.76 - 3.90 (m, 1 H), 7.36 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.66 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 8.16 (br. d, J=7.3 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 210: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0531]

[0532] Jedinjenje 210 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 144 koristeći 3-hloro-2,4-difluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalisana iz etanola (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje 210 (206 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda D: Rt: 1.97 min m/z: 458.0 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.76 - 3.89 (m, 1 H), 7.36 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.66 (td, J=8.7, 5.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).

Jedinjenje 211: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

1

[0534] Jedinjenje 211 (516 mg, beli kristali) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 214, koristeći 3,4-difluoroanilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila.

Metoda D: Rt: 1.96 min m/z: 388.1 (M-H)<->Tačna masa:389.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.77 - 7.86 (m, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, maksimum: 184,9 °C.

Jedinjenje 212: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0535]

[0536] Jedinjenje 212 (396 mg, beli kristali) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 214, koristeći 3-hloro-2,4-difluoro-anilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila. Metoda D: Rt: 2.05min m/z: 422.1 (M-H)<->Tačna masa:423.1

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 3.80 (s, 3 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 9.80 (br. s., 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, maksimum: 230,3 °C.

Jedinjenje 213: 4-(tert-Butilsulfamoil)-3-fluoro-1-metil-N-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-pirol-2-karboksamid

[0537]

1

[0538] Jedinjenje 213 (25 mg, beli kristali) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 214, koristeći 2,3,4-trifluoroanilin umesto 5-amino-2-fluoro-benzonitrila.

Metoda D: Rt: 1.97 min m/z: 406.1 (M-H)<->Tačna masa:407.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 3.80 (s, 3 H), 7.27 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 9.85 (br. s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, maksimum: 223,3 °C.

Jedinjenje 214: 4-(tert-Butilsulfamoil)-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0539]

[0540] Smeša etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (prečišćen hromatografijom na koloni sa 10 do 50% EtOAc u heptanu, 1.50 g, 5.6 mmol), terc-butilamin (934 mg, 12.8 mmol) i acetonitril (75 mL) je mešano 2 sata i zatim koncentrovano. Ostatak je rastvoren u EtOAc (150 mL) ispran vodom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovano dobija se etil 4-(tert-butilsulfamoil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.65 g) kao svetlo žuti kristali.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 9 H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H). Metoda D: Rt: 1.79 min m/z: 305.1 (M-H)<->Tačna masa:306.1. Smeša etil 4-(tert-butilsulfamoil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (1.65 g, 5.4 mmol), litijum hidroksida (386 mg, 16.1 mmol), THF (20 mL) (5 mL) je mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (50 mL) i neutralizovan sa HCl (1M u H2O). Formirani beli kristali su filtrirani i osušeni in vakuumu na 50°C tokom 4 sata, što je rezultiralo 4-(tertbutilsulfamoil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline (1.1 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 9 H), 3.81 (s, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 13.02

1

(br. s, 1 H) Metoda B: Rt: 0.43 min m/z: 277.1 (M-H)<->Tačna masa:278.1.

4- (terc-butilsulfamoil) -3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.359 mmol), HATU (170.781 mg, 0.449 mmol), Et3N (0.15 mL, 0.728 g/mL, mmol), 5-amino-2-fluorobenzonitril (97.8 mg, 0.72 mmol) u DMF (1 mL) je mešano preko noći na 65°C. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i kao takav podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela (120 g) koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i dobijeni ostatak je rastvoren u toplom metanolu (10 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 214 (94 mg). Metoda D: Rt: 1.87 min m/z: 395.1 (M-H)<->Tačna masa:396.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 3.80 (s, 3 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.29 (s, 1 H).

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, maksimum: 198,3 °C.

Jedinjenje 215: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0541]

[0542] Jedinjenje 215 (94 mg, bela čvrsta supstanca) se dobija iz 3-hloro-2,4-difluoro-anilina i 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilna kiselina slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja 214 iz 5-amino-2-fluoro-benzonitrila i 4-(tertbutilsulfamoil)-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilne kiseline. Metoda D: Rt: 1.80 min m/z: 436.1 (M-H)<->Tačna masa:437.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.35 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.64 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H).

Jedinjenje 216: 3-Cijano-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0543]

1

[0544] Jedinjenje 171 (60 mg, 0.16 mmol) i kalijum cijanid (102 mg, 1.6 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (2 mL, 38.3 mmol) i zagrevani na 130°C tokom 8.5 sati mikrotalasnom zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana, dekalit je dodan u filtrat i suspenzija je evaporisana do suvoće. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 10 do 100%) kako bi se dobilo jedinjenje 216 kao žuti prah. Metod B: Rt: 0.90 min m/z: 388.1 (M-H)<->Tačna masa:389.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 7.58 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.94 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 11.15 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 217: 3-Hloro-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0545]

[0546] Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (4 g, 14.7 mmol) je izdvojen u acetonitrilu (20 mL), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin 2493 mg, 22.1 mmol), dodata je Hunigova baza (3.8 mL, 22.1 mmol) i molekularna sita (100 mg) i reakciona smeša je zagrevana preko noći na 80°C. Reakciona smeša se ohladi, filtrira i isparava do suvog.

Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni pomoću gradijenta heptana do EtOAc, čime se dobija metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1R) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2-karboksilat (1.76 g) kao beli prah. Metil 3-hloro-l-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (590 mg, 1.69 mmol) Difluoroanilin (286 mg, 2.2 mmol) je rastvoren u THF (10 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je litijum bis (trimetilsilil) amid (1M u THF), 5.08 mL, 1 M, 5.08 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da

1 1

dostigne sobnu temperaturu. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se zadržao /- 5 mL. Ostatak je razdvojen između CH2Cl2i vode. Vodeni sloj je neutralisan vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1M) da bi se dobio beli precipitat. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Organski sloj je natopljen na sertifikat s silika gelom i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc. Željene frakcije su evaporisane da zadrže /- 50 mL. Beli talog je formiran. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana heptanom da bi se dobila druga čvrsta frakcija. Dva čvrsta supstanca su kombinovana i rekristalisana iz metanola (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje 217 (255 mg) kao beli prah. Filtrat je koncentrovan do suvog i rekristalizovan iz etil acetata (6 mL) heptana (20 mL) da bi se dobilo više jedinjenja 217 (185 mg) kao beli prah koji je osušen u vakuumu. Metoda B: Rt: 1.06 min m/z: 444.1 (M-H)<->Tačna masa:445.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.89 - 4.06 (m, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 10.56 (br. s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min, maksimum: 203.9 °C (EtOAc/heptan).

Jedinjenje 218: 3-Hloro-N-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0547]

[0548] Jedinjenje 218 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 217 koristeći 3-hloro-2,4-difluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Posle podele između CH2Cl2i vode, vodeni sloj je neutralisan vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1M) da bi se dobio bijeli precipitat. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 50 mL) i EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni (Na2SO4) i koncentrovani do suvog. Dobijeni smeđi prah je rekristalisan iz etil acetata (20 mL), što je rezultiralo jedinjenjem 218 (576 mg) kao prah koji je osušen u vakuumu. Metoda B: Rt: 1.13 min m/z: 478.0 (M-H)<->Tačna masa:479.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 7.37 (td, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 10.24 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 213.0°C.

1 2

Jedinjenje 219: 3-Hloro-N-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)ciklobutil]ulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0549]

[0550] Jedinjenje 219 (136 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja 221 koristeći 3-hloro-2,4-difluoro-anilin umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.37 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 8.60 (br. s., 1 H), 10.22 (s, 1 H). Metoda D: Rt: 2.14 min m/z: 504.0 (M-H)<->Tačna masa:505.0. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 237.3 °C.

Jedinjenje 220: 4-(tert-Butilsulfamoil)-3-hloro-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0551]

[0552] Jedinjenje 220 (614 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja 226 korišćenjem 3-hloro-4-fluoro-anilina umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Metoda D: Rt: 2.07min m/z: 420.1 (M-H)<->Tačna masa:421.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 3.76 (s, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 7.42 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=6.7, 2.5 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 195.9 °C.

Jedinjenje 221: 3-Hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0553]

1

[0554] Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (2000 mg, 7.35 mmol) je izdvojen u acetonitrilu (15 mL) u mikrotalasnoj cevi, 1-(trifluorometil)ciklobutan-l-amin mg, (1.53 mg, 11,0 mmol) i Hunigovu bazu (1.9 mL, 11.03 mmol) i cev je zaptivena i zagrevana na 85°C tokom 8 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je evaporisan do suvoće. Ostatak je prečišćen na silikagelu pomoću gradijenta sa heptanom do EtOAc, čime se dobija metil 3-hloro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat u obliku beličastog praha (382 mg ). Metil 3-hloro-l-metil-4-[[l-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (150 mg, 0.4 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (0.52 mmol) THF i ohladi na 0°C. U kapima je dodato litijum bis(trimetilsilil)amid (1.24 mL, 1 M u THF, 1.24 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle 1 sata je dodato litijum bis(trimetilsilil)amid (0.5 mL, 1 M u THF, 0.5 mmol) i reakciona smeša je mešana još jedan sat. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je pročišćen na silika gelu koristeći heptan do EtOAc gradijent. Prikupljene frakcije su isparene do suvog, a ostatak je kristalisan iz smeše heptan/EtOAc, čime se dobija jedinjenje 221 (91 mg) u obliku beličastog praha. Metoda D: Rt: 1.95min m/z: 477.1 (M-H)<->Tačna masa:478.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H).

Jedinjenje 222: 3 -Hloro-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0555]

1 4

[0556] Jedinjenje 222 je pripremljeno slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja 217 korišćenjem 3-hloro-4-fluoro-anilina umesto 3,4-difluoroanilina. Posle podele između CH2Cl2i vode, vodeni sloj je neutralisan vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1M) da bi se dobio bijeli precipitat. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(4 x 50 mL).

Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se zadržali (15 mL). Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa heptanom da bi se dobilo jedinjenje 222 (632 mg) kao belog praha. Metoda B: Rt: 1.12 min m/z: 460.1 (M-H)-Tačna masa:461.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.92-4.04 (m, 1 H), 7.43 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J=9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 10.56 (br. s., 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 218.8 °C.

Jedinjenje 223: 4-(tert-Butilsulfamoil)-3-hloro-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0557]

[0558] Jedinjenje 223 (579 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja 226 korišćenjem 3,4-difluoroanilina umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 3.76 (s, 3 H), 7.34 (s, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 10.50 (Br. s., 1 H). Metoda D: Rt: 1.99 min m/z: 404.1 (M-H)-Tačna masa:405.1.

Jedinjenje 224: 4-(tert-Butilsulfamoil)-3-hloro-N-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0559]

1

[0560] Jedinjenje 224 (405 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za sintezu jedinjenja 226 koristeći 3-hloro-2,4-difluoroanilin umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Metoda B: Rt : 1.16 min m/z: 438.1 (M-H)<->Tačna masa:439.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 10.16 (br. s., 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 241.6 °C.

Jedinjenje 225: 3-Hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0561]

[0562] Jedinjenje 225 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 199, korišćenjem (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina umesto (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina. Metoda D: Rt : 1.86 min m/z: 451.0 (M-H)<->Tačna masa:452.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H), 10.67 (s, 1 H).

Jedinjenje 226: 4-(tert-Butilsulfamoil)-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0563]

[0564] Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (4 g, 14.7 mmol) je izdat u acetonitrilu (25 mL) i dodan tert-butilamin (4388 mg, 58.8 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je evaporisan do suvoće. Ostatak je prečišćen na silika gelu pomoću gradijenta heptana do EtOAc, pri čemu se dobija metil 4-(tert-butilsulfamoil)-3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat

1

(3.57 g) kao beli prah nakon trituracije u CH2Cl2i diizopropiletra.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H). Metil 4- (terc-butilsulfamoil) -3-hloro-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg, 1.619 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (295.4 mg, 2.11 mmol) mL) i ohladi na 0°C. Dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (5 mL, 1 M u toluenu, 5 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Dodato je još litijum bis(trimetilsilil)amida (1 mL, 1M u THF, 1 mmol) i reakciona smeša je mešana još 30 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između CH2Cl2i vode. Organski sloj je natopljen na sertifikat s silika gelom i primenjen je gradijent od heptana do EtOAc. Željene frakcije su isparene do suvog i ostatak je kristalizovan iz smeše EtOAc/heptan. Precipitat je filtriran, triturisan sa diizopropiletrom i osušen, čime se dobija jedinjenje 226 (513 mg) kao beli prah. Metoda B: Rt: 1.01 min m/z: 411.2 (M-H)<->Tačna masa:412.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 3.77 (s, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 207.0 °C.

Jedinjenje 227: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)ciklopropil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0565]

[0566] 5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil)karbamoil]-1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (600 mg, 1.76 mmol) pomešan je sa 1-trifluorometil-1-ciklopropilaminom (329 mg, 2,63 mmol ), acetonitril (10 mL), molekulska sita i Hunigova baza (0.91 mL, 0.75 g/mL, 5.27 mmol) u mikrotalasnoj bočici (20 mL) i mešana na 100°C tokom 1 sata i sledeća na 110°C za 1 sat pod MW-zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je evaporisan do suvoće. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 10 do 70%) i dalje preparativnom HPLC (Stacionarna faza: Uptisfera C18 ODB - 10µm, 200g, 5cm), Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) dajući jedinjenje 227 (63 mg) kao beli prah nakon sušenja preko noći u vakuumu na 50°C.

Metoda B: Rt: 0.98 min m/z: 429.1 (M-H)<->Tačna masa:430.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-

1

d6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.58 (m, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 228: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0567]

[0568] Jedinjenje 228 (153 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 227, korišćenjem 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorida umesto 1-trifluorometil-1-ciklopropilamina. Racemsko jedinjenje 228 je odvojeno u enantiomerima Prep SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Daicel IC 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, 12-50% MeOH sa 0.4% iPrNH2), što je rezultiralo jedinjenjem 228a (prvo eluiranje) i 228b (drugo eluiranje, 41 mg). 228a je dodatno prečišćeno sa Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) dajući jedinjenje 228a (28 mg) kao beli prah.228a: Metoda D: Rt: 1.79 min m/z: 459.0 (M-H)-Tačna masa:460.1.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (dt, J=13.8, 8.1 Hz, 1 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 3.60 (q, J=7.8 Hz, 1 H), 3.83 (td, J=8.3, 4.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 10.39 (s, 1 H).

228b: Metoda D: Rt: 1.79 min m/z: 459.0 (M-H)<->Tačna masa:460.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (dt, J=13.8, 8.1 Hz, 1 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 3.60 (q, J=7.7 Hz, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.3, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.46 (br. s., 1 H), 10.38 (s, 1 H).

Sinteza 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorida:

[0569] Smeša 3-oksotetrahidrofurana (30 g, 348.5 mmol), benzilamina (39.2 g, 365.8 mmol), MgSO4(21 g, 174.5 mmol) i CH2Cl2(200 mL) mešana je na 28°C tokom 24 časa. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak (63,1 g) je korišćen direktno u

1

sledećem koraku. Dobijeni ostatak (63 g) je rastvoren u acetonitrilu (600 mL). Trifluorosirćetna kiselina (45 g, 394 mmol), kalijum flourovodonik (22,5 g, 288 mmol) i DMF (60 mL) su dodati smeši na 0°C. Smeša je mešana na 0° tokom 10 minuta.

(trifluorometil) trimetilsilil (77 g, 541 mmol) je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Dodat je zasićeni vodeni Na2CO3(200 mL) i smeša je mešana 5 min. Smeša je razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 300 mL).

Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4i evaporisane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u 2M HCl/MeOH i rastvarač je isparen.

Dobijena hidrohloridna so bila je kristalizovana iz CH3CN, dajući N-benzil-3-(trifluorometil) tetrahidrofuran-3-amin (30.5 g). Smeša N-benzil-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin (30,5 g), paladijum na aluminijumu (1.5 g) i MeOH su mešani pod H2(20 psi) atmosferom na 28°C tokom 12 sati.

Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu rezultujući 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-amin hidrohloridom (20.5 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.43 (m, 2 H) 3.83 - 4.16 (m, 4 H) 9.68 (br. s., 3 H).

Jedinjenje 229: N-(3,4-Difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0570]

[0571] Etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilatu (<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 - 4.02 (m, 1 H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 1.10 g, 3.18 mmol) i 3,4-difluoroanilin (534 mg, 4.14 mmol) rastvoren u THF (47 mL) pod atmosferom azota, na 0°C, litijum bis(trimetilsilil)amid (12.7 mL, 1 M u toluenu, 12.72 mmol) je dodat. Smeša je mešana 1 sat na 0°C preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4CI (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL), razblažena slanim rastvorom (50 mL) i ponovo ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i

1

koncentrovani. Ostatak (rastvoren u 1 mL DMF) je pročišćen kolonskom hromatografijom na silika (120 g) korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su koncentrovane i čvrsti ostatak je kristalisan iz toplog metanola (20 mL) nakon dodavanja vode. Belci kristali su filtrirani i osušeni pod vakuumom na 50°C preko noći, što je rezultiralo jedinjenjem 229 (945 mg). Metoda D: Rt: 1.93 min m/z: 428.1 (M-H)<->Tačna masa:429.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H).

Jedinjenje 230 N-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0572]

[0573] (153 mg, 0.579 mmol), HATU (275 mg, 0.724 mmol), Et3N (0.242 mL, 1.74 mmol), 3-bromo-4-fluoro-anilin (220 mg, 1.16 mmol) i DMF (1.1 mL) meša se preko noći na 65°C. Rastvor je podvrgnut hromatografiji na koloni na 120 g Reveleris silika gela, koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Ostatak je rastvoren u toplom metanolu (50 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. Metod D: Rt: 2.04 min m/z: 436.2 (M-H)<->Tačna masa:437.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 200.9 °C.

Jedinjenje 231: N-(3-Cijano-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0574]

1

[0575] Jedinjenje 231 (88 mg) je pripremljeno slično kako je opisano za jedinjenje 230, koristeći 5-amino-2-fluoro-benzonitril umesto 3,4-difluoro-5-metil-anilin. Metoda D: Rt: 1.86 min m/z:399.3 (M-H)<->Tačna masa:400.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.03 (td, J=8.9, 6.2 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H).

Jedinjenje 232: N-(3,4-Difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0576]

[0577] Jedinjenje 232 (144 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 230, koristeći 3,4-difluoroanilin umesto 3-bromo-4-fluoro-anilina. Metoda D: Rt: 1.95 min m/z: 374.3 (M-H)<->Tačna masa:375.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.35 - 7.49 (m, 3 H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.76 -7.87 (m, 1 H), 10.22 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 195.8 °C.

Jedinjenje 233: 3-Fluoro-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-N-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-pirol-2-karboksamid

[0578]

[0579] Jedinjenje 233 (89 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 230,

1 1

koristeći 2,3,4-trifluoroanilin umesto 3-bromo-4-fluoro-anilina. Metoda D: Rt: 1.95 min m/z: 392.3 (M-H)<->Tačna masa:393.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 214.3 °C.

Jedinjenje 234: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(1-metil-etil)sulfamoy]-1H-pirol-2-karboksamid

[0580]

[0581] Jedinjenje 234 (95 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 230, koristeći 3-hloro-2,4-difluoro-anilin umesto 3-bromo-4-fluoro-anilina. Metoda D: Rt: 2.03 min m/z: 408.3 (M-H)<->Tačna masa:409.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.35 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H).

Jedinjenje 235: N-(3-Hloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0582]

[0583] Jedinjenje 235 (156 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 230, koristeći 3-hloro-4-fluoro-anilin umesto 3-bromo-4-fluoro-anilina. Metoda D: Rt: 2.03 min m/z: 390.3 (M-H)<->Tačna masa:391.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.31 - 3.40 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.40 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.96 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 201.9 °C.

1 2

Jedinjenje 236: N-(3-Hloro-2,4-difluorofenil)-4-{[2,2-difluorociklopentil]sulfamoil}-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0584]

[0585] 5-[(3-hloro-2,4-difluoro-fenil) karbamoil] -1-metil-pirol-3-sulfonil hlorid (532.5 mg, 1.442 mmol), 2,2-difluorociklopentan-1-amin hidrohlorid (261 mg, 1.66 mmol) i Et3N (0.501 mL, 3.61 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je mešana i refluksovana 2 sata. Reakciona smeša je rastvoren u EtOAc (50 mL), ispran sa HCI 1M, osušen preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane tako da se dobije jedinjenje 236 (518 mg) kao bela čvrsta supstanca.

Racemsko jedinjenje 236 je odvojeno u njegovim enantiomerima 236a (prvo eluiranje) i 236b (drugo eluiranje) putem Prep SFC (Stacionarna faza: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Mobilna faza: CO2, 30% EtOH-iPrOH (50-50) sa 0.2% iPrNH2)

236a: Metoda D: Rt: 1.98 min m/z: 452.3 (M-H)<->Tačna masa:453.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.72 (m, 3 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.90 - 2.18 (m, 2 H), 3.61 - 3.78 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.53 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).

236b: Metoda D: Rt: 1.98 min m/z: 452.3 (M-H)<->Tačna masa:453.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.74 (m, 3 H), 1.75 - 1.89 (m, 1 H), 1.90 - 2.18 (m, 2 H), 3.62 - 3.78 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).

Jedinjenje 237: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0586]

1

[0587] 5-[(3-cijano-4-fluoro-fenil) karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (0.25 g, 0.73 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (6 mL) i osušen molekularnim sito 4A prašak period od 30 minuta u cevi pod pritiskom.2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin (139 mg, 1.1 mmol) i natrijum bikarbonat (307.3 mg, 3.66 mmol) su dispergovani u acetonitrilu (2 mL), osušeni molarnim sitima 4A prašinom tokom perioda od 30 minuta, a rezultujuća smeša je dodata u cev pod pritiskom, koja je iscrpljena azotom, zatvorena i mešana u grejnom boksu na 80°C tokom 24 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana i isprana koristeći dihlorometan (50 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijenta: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i dobijeni prah je osušen u vakuumskoj pećnici na 55°C tokom 24 časa, čime se dobija jedinjenje 237 (213 mg). Metoda D: Rt:1.89 min m/z: 431.1 (M-H)<->Tačna masa:432.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 - 8.15 (m, 2 H), 8.21 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 238: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(3,3,3-trifluoro-1-metilpropil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0588]

[0589] Jedinjenje 238 (206 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, koristeći 4,4,4-trifluorobutan-2-amin umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina i 48 sati reakcije od 24 sata. Metoda D: Rt: 1.86 min m/z: 431.1 (M-H)<->Tačna masa:432.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.29 - 2.47 (m, 2 H), 3.50 (sxt, J=6.6 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.88 (m, 3 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 239: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1S)-1-(trifluorometil)-propil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

1 4

[0591] Jedinjenje 239 (236 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, korišćenjem (S)-1-trifluorometil-propilamina umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina. Metoda D: Rt: 1.89 min m/z: 431.1 (M-H)<->Tačna masa:432.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.32 - 1.51 (m, 1 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 3.68 - 3.85 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.33 (m, 2 H), 10.37 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 240: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[(1R)-1-(trifluorometil)-propil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0592]

[0593] Jedinjenje 240 (244 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, korišćenjem (R)-1-trifluorometil-propilamina umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina. Metoda D: Rt: 1.89 min m/z: 431.1 (M-H)<->Tačna masa:432.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.35 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.73 (m, 1 H), 3.62 - 3.83 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.06 - 8.51 (m, 2 H), 10.37 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 241: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0594]

1

[0595] Jedinjenje 241 (119 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, koristeći 1-trifluorometil-ciklobutilamin umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina i 48 sati reakcije umesto 24 sata. Metoda D: Rt: 1.91 min m/z: 443.1 (M-H)<->Tačna masa:444.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.90 (m, 2 H), 2.23 - 2.36 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 10.39 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 242: N-(3-Cijano-4-fluorofenil)-4-{[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]sulfamoil}-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0596]

[0597] Jedinjenje 242 (162 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, korišćenjem 1,3-difluoropropan-2-amin hidrohlorida umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilamina.

Metoda D: Rt: 1.70 min m/z: 399.0 (M-H)<->Tačna masa:400.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.50 - 3.76 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.26-4.54 (m, 4 H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.73 - 8.17 (m, 2 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 244: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[(1-metilciklopropil)-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0598]

1

[0599] Jedinjenje 244 (144 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, korišćenjem (1-metilciklopropil)amin hidrohlorida umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilamina.

Metoda B: Rt: 0.93 min m/z: 375.1 (M-H)<->Tačna masa:376.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.30 - 0.47 (m, 2 H), 0.63 - 0.73 (m, 2 H), 1.18 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).

Jedinjenje 245: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0600]

[0601] Jedinjenje 245 (243 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, koristeći 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin hidrohlorid umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilamina. Metoda B: Rt: 0.99 min m/z: 425.2 (M-H)<->Tačna masa:426.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 3 H), 2.40 - 2.57 (m, 2 H), 2.74 - 2.95 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.37 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 246: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-{[1-metil-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0602]

1

[0603] Jedinjenje 246 (130 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, koristeći 1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-amin hidrohlorid umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilamina i 48 sati reakcije umesto 24 sata.

Metoda B: Rt: 1.05 min m/z: 445.2 (M-H)<->Tačna masa:446.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.46-1.58 (m, 1 H), 1.73 - 1.89 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H).

Jedinjenje 247: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-{[4-(trifluorometil)tetrahidropyran-4-il]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0604]

[0605] Jedinjenje 247 (23 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, koristeći 4-(trifluorometil)oksan-4-amin hidrohlorid umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilamina i 48 sati reakcije umesto 24 sata. Dodatno prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 0.96 min m/z: 473.1 (M-H)<->Tačna masa:474.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 2.11 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 3.50 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 3.70-3.81 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.41 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 248: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-{[1-etil-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil}-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

1

[0607] Jedinjenje 248 (40 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, korišćenjem 3-(trifluorometil)pentan-3-amin hidrohlorida umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilamina. Metoda B: Rt: 1.11 min m/z: 459.2 (M-H)<->Tačna masa:460.1

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.70-1.83 (m, 2 H), 1.84 -1.97 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 2 H), 7.73 (br. s., 1 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.38 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 249: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0608]

[0609] Jedinjenje 249 (178 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 237, korišćenjem 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina Metoda B: Rt: 0.94 min m/z: 395.1 (M-H)<->Tačna masa:396.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 4.24 (d, J=47.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 250: N-(3-Bromofenil)-3-hloro-1-metil-4-{[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0610]

1

[0611] 3-bromoanilin (92 mg, 0.53 mmol) i metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1R) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2- karboksilat (143 mg, 0.41 mmol) rastvoren je u THF (10 mL). Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (1.23 mL, 1 M, 1.23 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl (aq) (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su ispareni do suvog, a ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu pomoću heptana do EtOAc gradijenta. Dobijeni proizvodi su kristalizovani iz CH2Cl2, triturisan sa diizopropiletrom i osušeni prinos, jedinjenje 250 (156 mg) kao beli prah. Metoda D: Rt: 2.05 min m/z: 487.9 (M-H)<->Tačna masa:489.0.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.97 - 8.04 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 197.9°C.

Jedinjenje 251: N-(3-Bromophephil)-3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0612]

[0613] 3-fluoro-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (250 mg, 0.855 mmol), HATU (407 mg, 1.07 mmol), Et3N (0.36 mL, 2.57 mmol) i 3-bromoanilina (294 mg, 1.71 mmol) u DMF (4 mL) su mešane 4 sata na 65°C. Rastvor je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na 120 g silika gelu Reveleris cartridge koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i jedinjenje 251 je kristalizovano rastvaranjem dobijenog tečnog ostatka u metanolu (30 mL) nakon dodavanja vode. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C. Metod D: Rt: 1.81 min m/z: 446.0 (M-H)<->Tačna masa:447.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (s, 3

1

H), 3.80 (s, 3 H), 4.17 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.50 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.62 (dt, J=6.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 193.4°C.

Jedinjenje 252: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-4-[(2,2-difluoro-1-metil-etil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0614]

[0615] 5-[(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (0.25 g, 0.68 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (6 mL) osušena je prahom molekularnih sita (4Å) tokom perioda od 30 minuta. Još jedna epruveta je napunjena sa 1,1-difluoropropan-2-aminom (1.0 mmol) i natrijum bikarbonatom (284 mg, 3.39 mmol) i to je dispergovano u acetonitrilu (2 mL) i osušeno prahom molekularnih sita (4Å) tokom perioda od 30 minuta. Ovo je dodato u cev pod pritiskom koja je isprana azotom, zatvorena i mešana u grejnom boksu na 80°C tokom 24 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana i isprana koristeći dihlorometan (50 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijenta eluacija: EtOAc-heptan 0:100 do 100:0). Dobijeni prah je osušeni u vakuumskoj peći na 55°C na 24 sata dajući kao prinos jedinjenje 252 (204 mg) kao beli prašak. Metoda B: Rt: 1.00 min m/z: 426.1 (M-H)<->Tačna masa:427.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.39 - 3.59 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.91 (td, J=55.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 253: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-{[1(trifluorometil)-ciklopropil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0616]

1 1

[0617] Jedinjenje 253 (104 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 1-trifluorometil-1-ciklopropilamin umesto 1,1-difluoropropan-2-amina i 48 sati reakcije umesto 24 sata. Dodatno prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OPBOP-10µm,30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 1.05 min m/z: 456.1 (M-H)<->Tačna masa:457.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.24 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.35 (td, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (br. s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 254: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]-1H-pirol- 2-karboksamid

[0618]

[0619] Jedinjenje 254 (75 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamin umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Dodatno prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 1.09 min m/z: 458.1 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 6 H), 3.90 (s, 3 H), 7.28 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 10.16 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 255: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-[(1-metilciklopropil)-sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0620]

1 2

[0621] Jedinjenje 255 (211 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći (1-metilciklopropil)amin hidrohlorid umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Metoda B: Rt: 1.00 min m/z: 402.1 (M-H)<->Tačna masa:403.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.36 - 0.44 (m, 2 H), 0.66 - 0.75 (m, 2 H), 1.20 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.34 (td, J=8.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 10.13 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 256: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-4-[(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0622]

[0623] Jedinjenje 256 (258 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 3,3-difluoro-1-metilciklobutanamin umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Metoda B: Rt: 1.05 min m/z: 452.1 (M-H)<->Tačna masa:453.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 3 H), 2.43 - 2.57 (m, 2 H), 2.73 - 2.94 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 257: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-{[1-metil-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

1

[0625] Jedinjenje 257 (71 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-amin hidrohlorid umjesto 1,1-difluoropropan-2-amina i 48 h reakcionog vremena umesto 24 h. Dodatno prečišćavanje vršeno je putem Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 1.13 min m/z: 472.1 (M-H)<->Tačna masa:473.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.53 (dq, J=14.0, 7.2 Hz, 1 H), 1.73 - 1.89 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.47 -7.56 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 258: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[4-(trifluorometil)-tetrahidropyran-4-il]sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0626]

[0627] Jedinjenje 258 (29 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 4-(trifluorometil) oksan-4-amin hidrohlorid umesto 1,1-difluoropropan-2-amina i 48 h reakcionog vremena umesto 24 h. Dodatno prečišćavanje vršeno je putem Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 1.03 min m/z: 500.1 (M-H)<->Tačna masa:501.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 3.51 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 7.49 -7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 10.17 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 259: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-4-[[1-etil-1-(trifluorometil)-propil]sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0628]

1 4

[0629] Jedinjenje 259 (114 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, korišćenjem 3-(trifluorometil) pentan-3-amin hidrohlorida umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Metoda B: Rt: 1.16 min m/z: 486.1 (M-H)<->Tačna masa:487.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.68 - 2.02 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.62 - 7.94 (m, 1 H), 10.14 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 260: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-[(3,3,3-trifluoro-1-metilpropil)sulfamoil]-1H-pirol- 2-karboksamid

[0630]

[0631] Jedinjenje 260 (252 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 4,4,4-trifluorobutan-2-amin umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Metoda B: Rt: 1.06 min m/z: 458.1 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.24 - 2.49 (m, 2 H), 3.50 (sxt, J=6.5 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.20 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.81 (m, 3 H), 10.13 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 261: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-4-[(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)sulfamoil]-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0632]

[0633] Jedinjenje 261 (143 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 1-fluoro-2-metilpropan-2-amin umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom prahom. Dodatno prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 1.03 min m/z: 422.1 (M-H)<->Tačna masa:423.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.22 (m, 6 H), 3.90

1

(s, 3 H), 4.24 (d, J=47.3 Hz, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.8Hz 1 H), 10.13 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 262: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-{[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0634]

[0635] Jedinjenje 262 (227 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, korišćenjem (S)-1-trifluorometil-propilamina umesto 1,1-difluoropropan-2-amina.

Metoda B: Rt: 1.08 min m/z: 458.1 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 3.62 - 3.84 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.15 (br. s., 1 H), 10.12 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 263: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)-ciklobutil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0636]

[0637] Jedinjenje 263 (154 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, koristeći 1-trifluorometil-ciklobutilamin umesto 1,1-difluoropropan-2-amina i 48 h reakcionog vremena umesto 24 h. Dodatno prečišćavanje vršeno je putem Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH). Metoda B: Rt: 1.10 min m/z: 470.1 (M-H)<->Tačna masa:471.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.92 (m, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 2 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.25 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 10.16 (br. s., 1 H).

1

Jedinjenje 264: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-4-{[2-fluoro-1-(fluorometil)-etil]sulfamoil}-1-metil-1H-pirol-2-karboksamid

[0638]

[0639] Jedinjenje 264 (231 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, korišćenjem 1,3-difluoropropan-2-amin hidrohlorida umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Metoda B: Rt: 0.96 min m/z: 426.1 (M-H)<->Tačna masa:427.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53 - 3.75 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.28 - 4.53 (m, 4 H), 7.24 - 7.41 (m, 2 H), 7.45 -7.58 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.04 (br. s., 1 H), 10.02 (br. s, 1 H).

Jedinjenje 265: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-{[(1R)-(trifluorometil)propil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0640]

[0641] Jedinjenje 265 (241 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, korišćenjem (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamina umesto 1,1-difluoropropan-2-amina i 48 sati reakcije umesto 24 h. Metod B: Rt: 1.09 min m/z: 458.1 (M-H)<->Tačna masa:459.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.38-1.52 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 3.67 - 3.83 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.13 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 266: N-(3-hloro-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-{[3-(trifluorometil)-tetrahidrofuran-3-il]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0642]

1

[0643] Jedinjenje 266 (140 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 252, korišćenjem 3-(trifluorometil) tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorida umesto 1,1-difluoropropan-2-amina. Dodatno prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, MeOH).

Metoda B: Rt: 1.03 min m/z: 486.1 (M-H)<->Tačna masa:487.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (dt, J=13.8, 8.1 Hz, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 3.62 (q, J=7.8 Hz, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 7.49-7.57 (m, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H), 10.15 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 267: 3-hloro-N-(3,4-difluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)-ciklobutil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0644]

[0645] Metil 3-hloro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil] pirol-2-karboksilat (83 mg, 0.22 mmol) i 3,4-difluoroanilin (37 mg, 0.29 mmol) suvog THF (10 mL) i ohladi do 0°C. Litijum bis(trimetilsilil)amid je dodat kap po kap (1M u THF) (0.66 mL, 1 M, 0.66 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu pomoću heptana do EtOAc gradijenta i dalje preparativnom HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) dajući jedinjenje 267 (60 mg). Metoda B: Rt:1.11 min m/z: 470.1 (M-H)<->Tačna masa:471.0.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 7.38 - 7.51 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 10.55 (s, 1 H).

1

Jedinjenje 268: 3-hloro-N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0646]

[0647] Metil 3-hloro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (155 mg, 0.2 mmol) i 3-hloro-4-fluoro-anilin (38 mg, 0.26 mmol ) su rastvoreni u suvom THF (10 mL) i ohlađeni na 0°C. U kapima je dodato litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (0.6 mL, 1 M, 0.6 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle 1 sata dodat je litijum bis (trimetilsilil) amid (1M u THF) (0.6 mL, 1 M, 0.6 mmol) i reakciona smeša je mešana još jedan sat. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu pomoću gradijenta heptana do EtOAc i dalje preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) - dajući jedinjenje 268 (23 mg). Metoda B: Rt: 1.17 min m/z:486.0 (M-H)<->Tačna masa:487.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.88 (m, 2 H), 2.20 - 2.36 (m, 2 H), 2.41 - 2.53 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 7.43 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.99 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.61 (br. s., 1 H), 10.53 (s, 1 H).

Jedinjenje 269: 3 -Hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(1-metiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0648]

[0649] Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1.5 g, 5.51 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (8 mL) i osušen na molekularnim sitima. NaHCO3(1389 mg, 16.54 mmol) je dodat. Izopropilamin (493.71 mg, 8.27 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i

1

osušen na molekularnim sitima. Dve suspenzije su kombinovane i zagrevane na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i isprana acetonitrilom i evaporisana do suvoće da bi se dobio sirovi ostatak (1.68 g). Sirova je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 0 do 100%) kako bi se dobio metil 3-hloro-4-(izopropilsulfamoil) -1-metil-pirol-2-karboksilat (1.62 g). Metoda D: Rt:1.62 min m/z: 293.0 (M-H)<->Tačna masa:294.0. Metil 3-hloro-4-(izopropilsulfamoil)-1-metil-pirol-2-karboksilat (500 mg, 1.7 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (0.26 g, 1.86 mmol) rastvoren je u suvom THF pod okriljem azota. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i tokom perioda od 2 minuta dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u toluenu) (5.09 mL, 1 M, 5.09 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 2 minuta dok je hlađenje nastavljeno. Smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom (50 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 X 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajući tamno smeđi prah koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat u heptanu od 0 do 100%) i dalje putem Prep HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) dajući jedinjenje 269 (449 mg). Metoda B: Rt:0.94 min m/z: 397.1 (M-H)<->Tačna masa:398.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 7.49 (br. d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.67 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 270: 3-Hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]-1H-pirol-2-karboksamid

[0650]

[0651] Jedinjenje 270 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 269, korišćenjem 3 ekviv 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina, umesto 1.5 ekuiv. izopropilamina (zagrevanje je nastavljeno više od 44 sata na 80°C umesto 2 sata na 70°C). Metoda B:

Rt:1.04 min m/z: 465.1 (M-H)<->Tačna masa:466.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 10.64 (br. s., 1 H).

2

Jedinjenje 271: 3-Hloro-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-metil-4-{[1-(trifluorometil)ciklopropil]sulfamoil}-1H-pirol-2-karboksamid

[0652]

[0653] Jedinjenje 271 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 270, koristeći 1-(trifluorometil) ciklopropanamin umesto 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina. Metoda B: Rt:1.01 min m/z: 463.1 (M-H)<->Tačna masa:464.1. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 209.5°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.25 (m, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 9.01 (br. s., 1 H), 10.67 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 272: 3-hloro-N-(2-cijano-4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid:

[0654]

[0655] Jedinjenje 272 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 6-amino-3-fluoro-2-metil-benzonitril umesto 3-bromoanilina. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 235.1°C. Metoda B: Rt: 1.05 min m/z: 465.1 (M-H)<->Tačna masa:466.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.43 (d, J=2.2 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.05 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.49 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 10.44 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 273: 3-hloro-N-(2-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

2 1

[0657] Jedinjenje 273 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 2-amino-5-fluorobenzonitril umesto 3-bromoanilina. Metoda D: Rt:1.82 min m/z: 451.0 (M-H)-Tačna masa:452.0. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 200.7°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 8.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H).

Jedinjenje 274: 3-hloro-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0658]

[0659] Jedinjenje 274 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 4-fluoro-3-(trifluorometil) anilin umesto 3-bromoanilina. Metoda B: Rt:1.15 min m/z: 494.1 (M-H)<->Tačna masa:495.0. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 189.8°C.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 1 H), 8.19 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 10.67 (s, 1 H).

Jedinjenje 275: 3-hloro-N-(2-fluoro-6-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etillsulfamoillpirol-2-karboksamid

[0660]

2 2

[0661] Jedinjenje 275 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 2-fluoro-6-metilanilin umesto 3-bromoanilina. Metoda B: Rt:0.99 min m/z: 440.1 (M-H)<->Tačna masa:441.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.29 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 9.85 (s, 1 H).

Jedinjenje 276: 3-hloro-N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0662]

[0663] Jedinjenje 276 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 3-amino-2,6-difluorobenzonitril umesto 3-bromoanilina. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 217.6°C. Metoda B: Rt:1.03 min m/z: 469.1 (M-H)<->Tačna masa:470.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 7.47 (dt, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.09 (td, J=9.0, 6.2 Hz, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 277: 3-hloro-N-(2,3-dihloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0664]

2

[0665] Jedinjenje 277 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 2,3-dihloro-4-fluoroanilin umesto 3-bromoanilina. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 206.0°C. Metoda B: Rt:1.20 min m/z: 496.0 (M-H)<->Tačna masa:495.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 7.52 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=9.1, 5.4 Hz, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 10.08 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 278: 3-hloro-N-[3-(difluorometil)-2,4-difluoro-fenil]-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0666]

[0667] U rastvor 2,6-difluoro-3-nitrobenzaldehida (18 g, 96.21 mmol) u dihlormetanu (180 mL) dodaje se dietilaminosulfur trifluorid (23.4 mL) na -78°C pod atmosferom N2. Smeša je mešana 1 sat i zatim zagrejana na 25°C tokom 4 sata. Smeša je sipana u vodeni rastvor NaHCO3/led i vodena faza je dvaput ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakuumu, što rezultira surovim 2-(difluorometil)-l,3-difluoro-4-nitro-benzenom (15 g).2-(difluorometil)-1,3-difluoro-4-nitrobenzen (10 g, 47.8 mmol) je mešan u vodi (100 mL) i etanolu (100 mL). Fe (16.0 g, 286.8 mmol) i amonijum hlorid (15.34 g, 286.8 mmol) su dodati na 0°C. Smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata, filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (5 mL), a zatim dodat HCl/etilacetat (2 mL). Smeša je mešana na 20°C tokom 20 minuta. Hlađenje je uklonjeno pod vakuumom, što rezultira 3-(difluorometil)-2,4-difluoroanilin hidrohloridom (5.1 g). Jedinjenje 278 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 3-(difluorometil)-2,4-difluoro-anilin hidrohlorid umesto 3-bromoanilina. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300°C na 10°C/min: maksimum na 189.5°C. Metoda B: Rt:1.07 min m/z: 494.1 (M-H)<->Tačna masa:495.0.<1>H

2 4

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.97 (br. s., 1 H), 7.32 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=52.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H), 8.48 (br. s., 1 H), 10.19 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 279: 3-hloro-N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0668]

[0669] Jedinjenje 279 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 250, koristeći 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilin umesto 3-bromoanilina. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 190.4°C. Metoda B: Rt: 1.06 min m/z: 476.1 (M-H)<->Tačna masa:477.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.90 - 4.06 (m, 1 H), 7.24 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.01 - 8.08 (m, 1 H), 8.49 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H).

Jedinjenje 280: N-(3-bromofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0670]

[0671] Jedinjenje 280 (344 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 229, koristeći 3-bromoanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Metoda D: Rt:2.02 min m/z: 472.0 (M-H)<->Tačna masa:473.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća

2

kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 216.8°C.

Jedinjenje 281: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklopentil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0672]

[0673] Smeša etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilata (302 mg, 1,04 mmol), 1-(trifluorometil)ciklopentanamina (216 mg, 1.4 mmol) NaHCO3(261 mg, 3.1 mmol) acetonitril (20 mL) i molekulska sita 4A (1000 mg) je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, pa se dobija etil 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklopentil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (60.5 mg) kao svetlo žuti prah. U etil 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklopentil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat je dodan litijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (0.59 mL, 1 M, 0.59 mmol) mg, 0.148 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (26.1 mg, 0.19 mmol) u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana 1 sat, ugašena rastvorom NH4Cl (25 mL), razblažena sa slanim rastvorom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Ostatak je rastvoren u vrelom metanolu (10 mL). Proizvod je kristalizovan nakon dodavanja vode. Jedinjenje 281 (30.5 mg) je filtrirano i osušeno preko noći u vakuumu na 50°C. Metod D: Rt: 2.02 min m/z: 475.3 (M-H)<->Tačna masa:476.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H).

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 187.0 °C.

Jedinjenje 282: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-

2

metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0674]

[0675] Etil 4-hlorosulfonil-1,5-dimetil-pirol-2-karboksilat (600 mg, 2.26 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (4 mL), osušen na molekularnim siti i dodan NaHCO3(569 mg, 6.77 mmol). (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (766 mg, 6.77 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (1 mL) i osušen na molekularnim satovima. Dve suspenzije su kombinovane i zagrevane na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa acetonitrilom i evaporisana do suvog da se dobije žuti lepljiv prah (730 mg) koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni koja je rezultirala etil 1,5-dimetil-4-[[(1R)-2, 2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (600 mg) kao bezbojan lepljiv prah. Etil 1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-lmetil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (402 mg, 1.17 mmol) rastvoren je u HOAc (10 mL ) i N-hlorosukcinimid (156.8 mg, 1.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom vikenda. Reakciona smeša je evaporisana do suvog, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (prvi etilacetat u heptanu od 0 do 100%, zatim ponovo korišćenjem metanola u CH2Cl2od 0.1 do 0.5%), dajući etil 3-hloro-1,5 -dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (177 mg). Metoda D: Rt: 1.89 min m/z: 375.3 (M-H)<->Tačna masa:376.0. Litijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (0.934 mL, 1 M, 0.934 mmol) je dodat etil 3-hloro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilatu (88 mg, 0.234 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril+ (41.3 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4Cl (5 mL) i razblažena sa slanim rastvorom (5 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan.

Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (1 mL) i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak rastvoren u vrućem metanolu (10 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Jedinjenje 282 (44 mg) je filtrirano i osušeno preko noći u vakuumu na 50°C. Metod D: Rt: 1.89 min m/z: 465.0 (M-H)<->Tačna masa:466.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 1 H),

2

7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.71 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 240.0°C.

Jedinjenje 283: N-(3-cijano-4-fluoro-5-metil-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0676]

[0677] 2-fluoro-3-metilbenzonitril (18 g, 133 mmol) je dodat rastvoru kalijum nitrata (13.5 g, 133 mmol) u sumpornoj kiselini (250 mL) ohlađenoj na 0°C, smeši je dopušteno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i bledo žuti talog je filtriran i osušen u vakuumskoj peći dajući kao prinos sirov 2-fluoro-3-metil-5-nitro-benzonitril (18 g). Sirov 2-fluoro-3-metil-5-nitro-benzonitril (18 g) je mešan u MeOH (210 mL) i vodi (70 mL). Fe prašak (16,7 g) i HCl (36 mL, 5 ekvivalent) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i nakon uklanjanja organskog rastvarača, smeša je prilagođena do pH 9 sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata i dvaput ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i ispareni do suvoće kako bi dali žuto ulje. Sirov proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom kako bi dao 5-amino-2-fluoro-3-metil-benzonitril (5,1 g) kao bledo žutu čvrstu supstancu. Jedinjenje 283 (123 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 229, koristeći 5-amino-2-fluoro-3-metilbenzonitril umesto 3,4-difluoroanilina. Metoda D: Rt:1.95 min m/z: 449.3 (M-H)<->Tačna masa:450.1.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.30 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.98 (dq, J=15.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=6.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=5.2, 2.6 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 214.8°C.

Jedinjenje 284: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

2

[0679] Jedinjenje 284 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 281 korišćenjem (S)-1-trifluorometil-propilamina umesto 1-(trifluorometil) ciklopentanamina. Metoda D: Rt:1.92 min m/z: 449.3 (M-H)<->Tačna masa:450.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 177.3°C.

Jedinjenje 285: 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0680]

[0681] Jedinjenje 285 (105 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 229, koristeći 4-fluoroanilin umesto 3,4-difluoroanilina. Metoda D: Rt:1.87 min m/z: 410.3 (M-H)-Tačna masa:411.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 2 H), 8.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 212.9°C.

Jedinjenje 286: N-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0682]

2

[0683] Jedinjenje 286 (130 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 229, korišćenjem 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina umesto 3,4-difluoroanilina. Metod D: Rt:1.93 min m/z: 460.0 (M-H)<->Tačna masa:461.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.41 (m, 2 H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 8.01 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 198.8°C.

Jedinjenje 287: N-[3-(difluorometil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0684]

[0685] Jedinjenje 287 (80 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 229, koristeći 3-(difluorometil)-2,4-difluoro-anilin umesto 3,4-difluoroanilina. Metoda D: Rt:1.95 min m/z: 478.3 (M-H)<->Tačna masa:479.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.19 - 7.48 (m, 2 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H).

Jedinjenje 288: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0686]

21

[0687] Jedinjenje 288 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 281 korišćenjem (R)-1-trifluorometil-propilamina umesto 1-(trifluorometil) ciklopentanamina. Metoda D: Rt:1.92 min m/z: 449.0 (M-H)<->Tačna masa:450.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 175.7°C.

Jedinjenje 289: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0688]

[0689] Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (1000 mg, 3.68 mmol) je rastvoren u CH3CN (18 mL) u cevi pod pritiskom i ovo je osušeno prahom molekularnih sita (4Å) period od 30 minuta. Još jedna epruveta je napunjena sa (S)-1-trifluorometilpropilaminom (700.7 mg, 5.51 mmol) i NaHCO3(926 mg, 11.03 mmol), a ova je dispergovana u acetonitrilu (2 mL) i osušena molarnim sisama (4Å) u prahu period od 30 minuta. Ovo je dodato u cev pod pritiskom koja je iscrpljena azotom, zatvorena i mešana u grejnom boksu na 80°C tokom 48 sati, a sledeći 1 sat na 125°C mikrotalasnom zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(5 mL) filtriran i podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, dajući metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (829 mg) kao belu očvrslu smolu. U metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2 dodan je litijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (1.844 ml, 1 M, 1.84 mmol) karboksilat (167.2 mg, 0.461 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (81.6 mg, 0.599 mmol) rastvoren u THF (2 mL) i meša preko noći. Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4Cl (5 mL) i razblažena sa slanim rastvorom (5 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10% do 100% EtOAc u heptanima. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak rastvoren u vrućem metanolu (10 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Jedinjenje 289 (160 mg) je filtrirano i osušeno preko noći u vakuumu na 50°C. Metod D: Rt:1.92 min m/z: 465.0 (M-H)<->Tačna masa:466.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 4 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.65 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300°C na 10°C/min: maksimum na 184.8°C.

Jedinjenje 290: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0690]

[0691] Jedinjenje 290 (133 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 289 korišćenjem (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamina umesto (S)-1-trifluorometil-propilamina.

Metoda D: Rt:1.95 min m/z: 465.3 (M-H)<->Tačna masa:466.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 4 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.65 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 183.8°C.

Jedinjenje 291: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-isopropil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0692]

[0693] Metil 3-hloro-1H-pirol-2-karboksilat (2 g, 12.5 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL) u atmosferi N2. NaH (60% disperzija u mineralnom ulju) [(601.6 mg, 15.0 mmol) je dodat u porciji i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi.2-jodopropan (1.5 mL, 15.0 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je ugašena vodom i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 -> 50-50. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane u vakuumu, što je kao ulje dobilo metil 3-hloro-l-izopropil-pirol-2-karboksilat (1.2 g). Metil 3-hloro-l-izopropil-pirol-2-karboksilat (1.2 g, 5.95 mmol) je dodan drop na hlorosulfonsku kiselinu (1.99 mL, 29.9 mmol) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i ostavljena da se meša 1 sat. Dobijena smeša je dodata kap po kap u smešu, kontrolisanu temperaturu sa ledom-vodom (100 mL), čuvajući temperaturu ispod 5°C. Formirana je bela suspenzija. Dobijena vodena smeša je ekstrahovana koristeći Me-THF(2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani u vakuumu, pri čemu se dobija metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-l-izopropil-pirol-2-karboksilat (1.7 g) koji je u sledećem koraku . Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-l-izopropil-pirol-2-karboksilat (1.7 g, 5.66 mmol) je rastvoren u vrućem acetonitrilu (3 mL), dodata su molekulska sita (~7.7 g) i reakciona smeša je mešana . U zasebnom sudu (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (960.7 mg, 8.5 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL), dodata su molekulska sita (~ 0.7 g). Ova suspenzija je dodat u reakcionu smešu, a zatim je dodat NaHCO3(1.43 g, 17.0 mmol). Posuda je zatvorena i mešana je preko noći na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca isprana acetonitrilom (2 x 50 mL). Organske frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću heptan-EtOAc eluenta gradijenta; 100-0 -> 50-50. Frakcije proizvoda se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom, što dovodi do metil 3-hloro-l-izopropil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-

21

etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (907 mg) kao penuša čvrsta supstanca. Metil 3-hloro-lizopropil-4- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (450 mg, 1.194 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril 201 mg, 1.43 mmol) je rastvoren u THF (osušen na molekularnim satovima) (10.1 mL, 124.7 mmol). Dodan je pad litijum bis(trimetilsilil)amida (1M u THF) (3.58 mL, 1 M, 3.583 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl-sol. Organski je odvojen, osušen preko (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 -> 50-50. Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Proizvod je kristalisan iz 2-propanola, filtriran i osušen pod vakumom, da bi se dobilo jedinjenje 291 (58 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dalje prečišćen preparativnom HPLC, čime je dobijeno više jedinjenja 291 (247 mg). Metoda B: Rt:1.10 min m/z: 479.1 (M-H)<->Tačna masa:480.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 4.00 - 4.09 (m, 1 H) 4.71 (quin, J=6.7 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H).

Jedinjenje 292: 3-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0694]

[0695] Metil 3-bromo-1-metil-pirol-2-karboksilat (5 g, 22.93 mmol) je dodat u kapima hlorosulfoničnoj kiselini (13.4 g, 114.7 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša 1 čas. Dobijena smeša se u kapima dodaje u mešanu mešavinu led-voda (300 mL), čime se održava temperatura ispod 5°C. Formirana je bela precipitacija. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (20 mL), triturisana sa diizopropiletrom i sušena u vakuumskoj pećnici preko noći, što je rezultiralo metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilatom (3.9 g).

Metil 3-bromo-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilat (3.9 g, 12.32 mmol) je rastvoren u vrućem acetonitrilu (20 mL) u posudi pod pritiskom (100 mL), molekularna sita (10 g) doda se i reakciona smeša je mešana. U zasebnom sudu (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (2.09 g, 18.5 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL), dodata su molekulska sita (5 g). Ova suspenzija je dodat u reakcionu smešu, a zatim je dodat NaHCO3(3,1 g, 36.96 mmol).

Posuda je zatvorena i mešana je preko noći na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći heptan do gradijenta EtOAc. Frakcije koje sadrže proizvod su isparene do suvog čime se dobija metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] sulfamoil]pirol-2-karboksilat (4.24 g) kao beli prah. Metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (150 mg, 0.38 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (69.6 mg, 0.5 mmol) je rastvoren u suvom THF (5 mL). Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (1.23 mL, 1 M, 1.14 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl (5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su evaporisani do suvog i ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu pomoću gradijenta heptana do EtOAc, što je rezultiralo jedinjenjem 292 (146 mg) kao svetlo ružičastog praha nakon trituracije u CH2Cl2/diizopropiletru. Metoda B: Rt:1.00 min m/z: 496.9 (M-H)<->Tačna masa:498.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.01 (br. s., 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 10.74 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 189.2°C.

Jedinjenje 293: 3-cijano-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0696]

[0697] Mikrotalasna bočica je napunjena sa jedinjenjem 292 (94 mg, 0.189 mmol) i cink cijanid (13.6 mg, 0.113 mmol) u DMF (0.8 ml). Smeša je prečišćena sa N2tokom 5 minuta. Dodan je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (10.9 mg, 0.00945 mmol) i bočica je zatvorena. Smeša je zagrevana na 160°C tokom 30 minuta mikrotalasnom zračenjem. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC (Stacionarna

21

faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30 x 150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i ponovo koncentriran, što rezultuje u jedinjenju 293 (8.3 mg) kao bela čvrsta supstanca. Metoda B: Rt:0.97 min m/z: 442.1 (M-H)<->Tačna masa:443.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.01 - 4.12 (m, 1 H) 7.60 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.95 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 11.18 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 294: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]-sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0698]

[0699] 5-[(3-cijano-4-difluoro-fenil) karbamoil]-l-metil-pirol-3-sulfonil hlorida (200 mg, 0.59 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (6 mL) u cevi pod pritiskom osušena je prahom molekularnih sita (4Å) tokom perioda od 30 minuta. Još jedna epruveta je napunjena sa ((R)-(-)-2-aminobutanom (64.2 mg, 0.88 mmol) i NaHCO3(245,81 mg, 2.93 mmol), a ova je dispergovana u acetonitrilu (2 mL) i osušena molarnim sisama (4Å) u prahu period od 30 minuta. Ovo je dodato u cev pod pritiskom koja je isprana azotom, zatvorena i mešana u grejnom boksu na 80°C tokom 24 sata. Tada je reakciona smeša filtrirana na maloj putanji dikalita i isprana pomoću dihlormetana (50 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijenta: EtOAcheptan (0:100 do 100:0), dajući jedinjenje 294 (136 mg).

Metoda B: Rt:1.00 min m/z: 377.1 (M-H)<->Tačna masa:378.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.91 - 0.99 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 1 H), 10.36 (s, 1 H).

Jedinjenje 295: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0700]

21

[0701] Jedinjenje 295 (515 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 289 korišćenjem (S-(+)-2-aminobutana umesto (S) -1-trifluorometil-propilamina, mešanjem na 70°C tokom 2 časa za stvaranje metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil] sulfamoil] pirol-2-karboksilat umesto 80°C tokom 48 sati kako je opisano za metil 3-hloro-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat. Metoda B: Rt:1.01 min m/z: 411.1 (M-H)<->Tačna masa:412.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.31 - 1.45 (m, 2 H), 3.03-3.18 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.1, 4.9, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.64 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 296: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[(3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0702]

[0703] Jedinjenje 296 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 294 koristeći 3-amino-3-metilbutan-1-ol umesto (R)-(-)-2-aminobutana. Metoda B: Rt:0.85 min m/z: 407.1 (M-H)<->Tačna masa:408.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 6 H), 1.67 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.48 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.45 (br. s., 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 8.02 (ddd, J=9.2, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.25 - 10.51 (m, 1H).

Sinteza (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida

[0704] (S)-2-((tert-butoksikarbonil)amino)propionska kiselina (39 g, 206 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (24 g, 246 mmol), HATU (117 g, 308 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (66.3 g, 513 mmol) su rastvoreni u DMF (500 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (500 mL) i formiran talog je

21

filtriran. Filter kolač je opran sa vodom (1 L) i osušen kako bi dao terc-butil N-[(1S)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-okso-etil]karbamat (36 g) kao beli prašak. tert-butil N-[(1S)-2-[metoksi(metil)amino]-1-metil-2-okso-etil]karbamat (35 g, 151 mmol) je rastvoren u THF (500 mL) i ohlađen do 0°C. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL) i isparena do suvoće. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan do suvoće dajući kao prinos tert-butil N-[(1S)-1-metil-2-oksopropil]karbamat (22 g) kao beli prah. Ohlađenom (-78°C) rastvoru terc-butil N-[(1S)-1-metil-2-oksopropil]karbamatu (12 g, 64.1 mmol) u CH2Cl2(200 mL) bis(2-metoksietil)-aminosumpor trifluorid (18.9 g, 117.5 mmol) je dodat. Reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan do suvoće. Dobijeni ostatak je pročišćen putem silika gel hromatografije dajući kao prinos tertbutil N-[(1S)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (5.8 g) kao žuta čvrsta supstanca. Tertbutil N-[(1S)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (5.8 g, 27.7 mmol) je rastvoren u EtOAc (100 mL). HCl (g) je propuštena tokom 30 minuta, a zatim se hlađenja uklone pod pritiskom (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida (3.8 g)<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br. s., 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 1.72 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).

Jedinjenje 297: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0705]

[0706] Jedinjenje 297 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 294 korišćenjem (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida umesto (R)-(-)- 2-aminobutana. Metoda D: Rt: 1.79 min m/z: 413.0 (M-H)<->Tačna masa:414.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.42 - 3.56 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).

21

Sinteza (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina

[0707] (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propionska kiselina (30 g, 159 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (17.5 g, 178 mmol), HATU (74 g, 195 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (30 g, 232 mmol) su rastvoreni u DMF (300 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvorena u CH2Cl2(500 mL) i opran sa slanim rastvorom (3 x 200 mL). Organski je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći petrolejski etar: EtOAc 2:1 kao eluent koji daje terc-butil N-[(1R)-2-[metoksi (metil) amino] -1-metil-2-okso-etil]karbamat (28.9 g). Terc-butil N-[(lR)-2-[metoksi(metil) amino]-1-metil-2-okso-etil] karbamat je rastvoren u THF (300 mL) i ohlađen na 0°C.

Metilmagnezijum bromid 3.0 m u dietiletru (85 mL, 255 mmol) dodat je drop kapi i reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana je sa CH2Cl2(3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i evaporisani do suvoće. Dobijeni ostatak je pročišćen putem silika gel hromatografije dajući kao prinos tert-butil N-[(1R)-1-metil-2-oksopropil]karbamat (18,9 g). Ohlađenom (-78°C) rastvoru tert-butil N-[(1R)-1-metil-2-oksopropil]karbamata (10 g, 53.4 mmol) u CH2Cl2(200 mL) bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (18.9 g, 117.5 mmol) je dodat kapanjem i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata na -78°C. Reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovana je sa EtOAc.

Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i evaporisani do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent od petrolejskog etra u petroletru: EtOAc 1:1, čime se dobija terc-butil N-[(1R)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (6.77 g) . Tert-butil N-[(1R)-2,2-difluoro-1-metil-propil]karbamat (6.77 g) je rastvoren u EtOAc (50 mL). HCl u EtOAc je dodat na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Formiran talog je filtriran i osušeni pod visokim vakuumom dajući kao prinos (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid (3.5 g).

Jedinjenje 298: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metil-propil]-sulfamoil]-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0708]

21

[0709] Jedinjenje 298 je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 294 korišćenjem (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida umesto (R)-(-)- 2-aminobutana. Metoda D: Rt: 1.79 min m/z: 413.0 (M-H)<->Tačna masa:414.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).

Jedinjenje 299: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0710]

[0711] Br2(510 mg, 3.191 mmol) je rastvoren u HOAc (20 mL) doda se u etil 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2- trifluoro-1- metil- etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilata (1050 mg, 3.03 mmol) i rastvor je refluksovan 1 sat. Više Br2(0.25 ekviv.) Je dodato i rastvor je refluksovan za 1 sat više. Dodato je više Br2(0.3 ekviv.) I reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) ispran rastvorom NaHCO3, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan, što je rezultiralo etil 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (1.19 g) kao beli prah. Metoda D: Rt: 1.92 min m/z: 423.2 (M-H)<->Tačna masa:424.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H). Rastvor etil 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil]pirol-2-karboksilata (963 mg, 2.265 mmol ), tetrametilina7 (852.8 mg, 4.53 mmol) u DMF (7 mL), isprana je azotom tokom 5 minuta. Dodato je Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (261.7 mg, 0.226 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na

22

140°C tokom 30 minuta mikrotalasnom zračenjem. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 30 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, dajući etil 3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil] pirol-2-karboksilat (769 mg) kao beli paperjasti prah. Metoda D: Rt: 1.89 min m/z: 359.3 (M-H)<->Tačna masa:360.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 8.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H). Litijum bis(trimetilsilil)amid u toluenu (0.934 mL, 1 M, 1.66 mmol) je dodat etil 3-hloro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilatu (149,6 mg, 0.415 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (73.5 mg, 0.54 mmol) je rastvoren u THF (2 mL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4Cl (5 mL) i razblažena sa slanim rastvorom (5 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DMF (1 mL) i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak rastvoren u metanolu (2 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 299 (76 mg). Metoda D: Rt:1.88 min m/z: 449.1 (M-H)<->Tačna masa:450.1.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.85 - 3.99 (m, 1 H), 7.53 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.95 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 177.5°C.

Jedinjenje 300: 5-bromo-3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0712]

[0713] Jedinjenje 199 (1100 mg, 2.43 mmol), DMF (15 mL), N-bromosukcinimid (449.8 mg, 2.5 mmol) je mešano na sobnoj temperaturi 64 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (150 mL). Ružičasta čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat u heptanu od 0 do 40%), što je rezultiralo jedinjenjem 300 (348 mg). Metoda B: Rt:1.07 min m/z: 530.9 (M-H)<->Tačna masa:531.9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.89 - 4.09 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 10.88 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 301: 5-bromo-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0714]

[0715] Smeša etil 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil] sulfamoil] pirol-2-karboksilata (174 mg, 0.409 mmol) , Litijum hidroksid (29.4 mg, 1.23 mmol), THF (20 mL) i voda (destilovana, 20 mL) mešana je preko noći. Dodato je više LiOH (3 ekviv.) i reakciona smeša je mešana 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, dobijeni ostatak rastvoren u vodi (50 mL) i rastvor je neutralisan HCl (1 M u H20). Formirani bijeli prah je filtriran i osušen u vakkumu na 50°C, što rezultira 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (111 mg). Metoda D: Rt: 1.05 min m/z: 397.0 (M-H)<->Tačna masa:397.9. 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-methilethil]sulfamoil] pirol-2-karboksilne kiseline (106.9 mg, 0.269 mmol) (127.9 mg, 0.336 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (73.3 mg, 0.538 mmol) rastvoren je u DMF (1 mL), dodata je Et3N (0.112 mL, 0.808 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom vikenda na 55°C. Rastvor je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 301 (54 mg). Metoda D: Rt:1.99 min m/z: 515.2 (M-H)<->Tačna masa:516.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.95 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.55 (s, 1 H).

Jedinjenje 302: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-5-ciklopropil-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0717] Jedinjenje 300 (130 mg, 0.24 mmol) i kalijum ciklopropiltrifluoroborat (54.3 mg, 0.37 mmol) rastvore se u dimetoksietanu (1.5 mL) i destilovanoj vodi (0.4 mL). Smeša je degradirana sa N2tokom 5 minuta. Dodato je Cs2CO3(239 mg, 0.73 mmol) i smeša je degazirana sa N2. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (28.3 mg, 0.024 mmol) je dodan i mešavina je degazirana sa N2. Bočica je bila zatvorena i smeša je zagrevana na 90°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnom zračenjem, sledeću na 120°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnom zračenjem i na 140°C u MV tokom 30 minuta pod mikrotalasnom zračenjem. Smeša je ohlađena i EtOAc je dodat. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je napravljen kiselim sa HCl (1M) i ekstrahovan sa etil acetatom (5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 -> 0-50 i dalje putem preparativne HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) - dajući jedinjenje 302 (10 mg). Metoda B: Rt:1.10 min m/z: 491.0 (M-H)<->Tačna masa:492.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.03-1.15 (m, 2 H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.72-1.83 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.93 - 4.09 (m, 1 H), 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.29 (br. s., 1 H), 10.73 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 303: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-izopropil-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0718]

[0719] Mikrovalna bočica je napunjena metil 3-bromo-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-lmetiletil] sulfamoil] pirol-2-karboksilata (500 mg, 1.27 mmol) i kalijum

22

izopropeniltrifluoroborat (291 mg, 1.9 mmol). Dodati su toluen (6.5 mL) i destilovana voda, (0.65 mL) i smeša je prečišćena sa N2tokom 5 minuta. Dodato je pod N2dodato Pd(OAc)2(57.1 mg, 0.254 mmol) i butildi-1-adamantilfosfina (137 mg, 0.382 mmol), a zatim je dodato Cs2CO3(1243 mg, 3.82 mmol). Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 110°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i Me-THF je dodat. Organski je odvojen, osušen preko (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 do 70-30. Frakcije proizvoda se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom, što dovodi do metil 3-izopropil-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilata (350 mg) kao polučvrsta supstanca. Metil 3-izopropenil-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (350 mg, 0.988 mmol) rastvoren je u THF 50 mL), Pd/C (10%) (158 mg) dodat je u N2-atmosferi i reakciona smeša je mešana u H2-atmosferi do 1 eq. H2je apsorbovan. Katalizator je uklonjen filtracijom preko dikalita u atmosferi azota i rastvarač je uklonjen in vacuo, što je rezultiralo surovim metil 3-izopropil-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil] pirol-2-karboksilata (352 mg). Metil 3-izopropil-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (175 mg, 0.491 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitril (89.61 mg, 0.638 mmol) je rastvoren u THF (3.9 mL) osušen na sita molekulske kiseline. Litijum bis (trimetilsilil) amid (1M u THF, 1.5 mL, 1.5 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl-sol. Organski je odvojen, osušen preko (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 do 50-50 i dalje pomoću HPLC preparata (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i ponovo koncentriran, što rezultuje u jedinjenju 303 (77 mg) kao svetlo žuta supstanca.

Metoda B: Rt: 1.06 min m/z: 459.1 (M-H)<->Tačna masa:460.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.18-1.30 (m, 6 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.75 -3.90 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.56 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 1 H) 8.12 - 8.25 (m, 2 H) 10.81 (s, 1 H).

Jedinjenje 304: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-5-ciklopropil-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0720]

[0721] Azot je ispran u smešu jedinjenja 301 (44.4 mg, 0.086 mmol) kalijum ciklopropiltrifluoroborata (38.3 mg, 0.26 mmol) Cs2CO3(84 mg, 0.26 mmol) u dimetoksietanu (2 mL) i destilovane vode (0.2 mL) tokom 5 minuta. Dodan je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (19.9 mg, 0.0172 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 140°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak se rastvori u EtOAc (10 mL) i vodi (5 mL). Organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 304 (21 mg). Metoda D: Rt: 1.98 min m/z: 475.1 (M-H)<->Tačna masa:476.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.10 (m, 2 H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.95 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 161.4°C.

Jedinjenje 305: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-ciklopropil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0722]

[0723] Boca (250 mL) je napunjena sa metil 3-hloro-1H-pirol-2-karboksilatom (2 g, 12.53 mmol), ciklopropilboronskom kiselinom (2.153 g, 25.07 mmol), Na2CO3(2.66 g, 25.07 mmol) u dihloroetanu (50 mL). Dodati su 2,2'-bipiridin (1.98 g, 12.53 mmol) i bakarni (II) acetat (2.3 g, 12.53 mmol) i smeša je snažno mešana na vazduhu i zagrevana na 70°C tokom

22

2 sata. Smeša je ohlađena i isprana vodom/NH4OH. Organski je odvojen, osušen preko (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 do 70-30. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane u vakuumu, što je kao žuto ulje dobilo metil 3-hloro-l-izopropil-pirol-2-karboksilat (1.15 g). U metil 3-hloro-1-ciklopropil-pirol-2-karboksilat (1.15 g, 5.76 mmol) u CH2Cl2(17.7 mL, 275.9 mmol) u hloridu dodato je hlorosulfonska kiselina (0.46 mL, 6.91 mmol) rastvorena u dihlorometanu (1 mL) ledeno kupatilo i mešali 30 minuta. Reakcija je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, talog je filtriran opranim sa diizopropiletrom i korišćen kao takav u sledećem koraku (0.7 g nakon sušenja u vakuumu). Precipitat (0.7 g) je dodat u SOCl2(0.7 g, 2.503 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena i mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je dodat led i smeša je ekstrahovana Me-THF. Organski je odvojen, osušen preko (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći eluent gradijenta Heptan-EtOAc; 100-0 do 70-30. Frakcije proizvoda su sakupljane i koncentrovane u vakuumu, što je rezultiralo metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-ciklopropil-pirol-2-karboksilatom (359 mg) kao ulje koje se očvršćava pri stajanju. Metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-l-izopropil-pirol-2-karboksilat (359 mg, 1.20 mmol) je rastvoren u vrućem acetonitrilu (3 mL), dodata su molekulska sita (~7.7 g) i reakciona smeša je mešana . U zasebnom sudu (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamin (204.2 mg, 1.81 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL), dodata su molekularna sita (oko 0.7 g). Ova suspenzija je dodat u reakcionu smešu, a zatim je dodat NaHCO3(303,5 mg, 3.61 mmol). Posuda je zatvorena i mešana je preko noći na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca isprana acetonitrilom (2 x 50 mL). Organske frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (čvrsta faza, 40 g) uz pomoć gradijent eluenta heptan-EtOAc; 100-0 -> 50-50. Frakcije proizvoda se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom da bi se dobilo metil 3-hloro-1-ciklopropil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (281 mg) kao ulje koje se očvršćava pri stajanju.

Metil 3-hloro-1-ciklopropil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (100 mg, 0.267 mmol) -amino-2-fluorobenzonitril (48.681 mg, 0.347 mmol) rastvoren je u THF (2.1 mL, 25.8 mmol). Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (0.8 mL, 1 M, 0.8 mmol) dodat je kap po kap na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl-sol. Organski je odvojen, osušen preko (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje je izvedeno pomoću Prep HPLC

22

(Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm,30x150mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH i koncentriran u vakuumu, što rezultuje u jedinjenju 305 (80 mg) kao bela supstanca. Metoda B: Rt: 1.06 min m/z: 477.0 (M-H)<->Tačna masa:478.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 1.05 (m, 4 H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.61 - 3.76 (m, 1 H), 3.93 - 4.12 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.95 - 68.01 (m, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 1 H), 8.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H).

Jedinjenje 306:3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1-metil-4-[(3-metiloksetan-3-il)sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0724]

[0725] Jedinjenje 306 (179 mg) je pripremljeno u dva koraka od metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilata slično kao što je opisano za jedinjenje 269, koristeći 3 ekviv-3-metil-3-oksetanamina, umesto 1.5 ekviv. izopropilamina u prvom koraku. Metoda B: Rt: 0.86 min m/z: 425.1 (M-H)<->Tačna masa:426.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.15 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.78 - 8.76 (m, 1 H), 7.98 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.9 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.65 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 307: 3-hloro-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-(ciklopentilsulfamoil)-1-metilpirol-2-karboksamid

[0726]

[0727] Jedinjenje 307 (241mg) je pripremljeno u dva koraka od metil 3-hloro-4-hlorosulfonil-1-metil-pirol-2-karboksilata slično kao što je opisano za jedinjenje 269,

22

koristeći 3 ekviv-3-metil-3-oksetanamina, umesto 1.5 ekviv. izopropilamina u prvom koraku. Metoda B: Rt: 1.05 min m/z: 423.1 (M-H)<->Tačna masa:424.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.51 (m, 4 H), 1.51 - 1.77 (m, 4 H), 3.41 - 3.52 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 7.52 -7.59 (m, 2 H), 7.61 (br. s, 1 H), 7.91 - 8.07 (m, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 1 H), 10.65 (br. s., 1 H).

Jedinjenje 308: 3-bromo-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0728]

[0729] Jedinjenje 308 može se dobiti slično kao što je opisano za jedinjenje 292, koristeći 4-fluoro-3-metil-anilin umesto 5-amino-2-fluorobenzonitrila. Metoda B: Rt: 1.07 min m/z: 486.0 (M-H)<->Tačna masa:487.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.93 - 4.07 (m, 1 H), 7.13 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.47 -7.55 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 10.36 (s, 1 H).

Jedinjenje 309: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-5-(metoksimetil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0730]

[0731] Azot je propušten kroz smešu jedinjenja 301 (pripremljen slično kao što je opisano u sintezi 301, ali u većoj meri, 100.1 mg, 0.194 mmol) kalijum trifluoro (metoksimetil) borat (88.6 mg, 0.58 mmol), Cs2C03 (189.9 mg , 0.58 mmol), DME (3 mL, 29.0 mmol), voda (destilovana, 0.25 mL) tokom 5 minuta. Dodato je Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (44.9 mg, 0.039 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 140°C tokom 30 minuta mikrotalasnom zračenjem. Reakciona smeša je dalje zagrejana mikrotalasnom zračenjem 60 min na 160°C, a

22

zatim je koncentrovana reakciona smeša. Ostatak se rastvori u EtOAc (10 mL) i vodi (5 mL). Organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i dodatno prečišćene pomoću HPLC (Stacionarna faza: RP XBridge Prep C18 OBD-5µm,30x250mm, Mobilna faza: 0.25% NH4HCO3rastvor u vodi, CH3CN) dajući jedinjenje 309 (20 mg) kao beli prah nakon sušenja preko noći u vakuumu na 50°C. Metoda D: Rt: 1.91 min m/z: 479.1 (M-H)<->Tačna masa:480.1. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 180.7°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.90 - 4.02 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.54 (s, 1 H).

Jedinjenje 310: 5-cijano-N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0732]

[0733] Jedinjenje 301 (pripremljeno slično kao što je opisano u sintezi 301, ali u većoj meri, 185.6 mg, 0.346 mmol), bakar (I) cijanid (93.04 mg, 1,.04 mmol), DMF (2 mL, 25.8 mmol) minuta na 160°C pod mikrotalasnom zračenjem. Ovo je razređeno sa EtOAc (50 mL) ispranim amonijakom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom silika gela sa gradijentom EtOAc/heptan od 10 do 50%. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL) i proizvod kristalizovan nakon dodavanja vode. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 310 (45 mg). Metoda D: Rt: 1.91 min m/z: 460.3 (M-H)<->Tačna masa:461.1.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 211.4°C.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.04 -4.15 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 9.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1 H).

22

Jedinjenje 311: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]-5-vinil-pirol-2-karboksamid

[0734]

[0735] Azot je ispran kroz smešu jedinjenja 301 (pripremljen slično kao što je opisano u sintezi 301, ali u većoj meri, 446 mg, 0.87 mmol) kalijum viniltrifluorborata (348.0 mg, 2.60 mmol), Cs2CO3(846.5 mg, 2.60 mmol) , DME (7 mL), voda (1 mL) tokom 5 minuta. Dodato je Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (200.1 mg, 0.17 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 140°C tokom 30 minuta mikrotalasnom zračenjem. Reakciona smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i vodu (25 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i dobijeni ostatak je rastvoren u toplom metanolu (10 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Beli prah je filtriran i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 311 (297 mg). Metoda D: Rt: 1.94 min m/z: 461.1 (M-H)<->Tačna masa:462.1. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 195.8°C.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 5.78 - 5.82 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 1 H), 7.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1H).

Jedinjenje 312: N-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0736]

[0737] Et3N (0.19 mL, 1.35 mmol) je dodato u 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-

2

methilethil]sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (146 mg, 0.46 mmol), (218 mg, 0.57 mmol) 2,4-difluoroanilina (119.8 mg, 0.92 mmol) u DMF (1 mL, 12.92 mmol) i meša na 65°C preko noći. Rastvor je direktno napunjen na koloni silika gela i prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak je kristalisan iz metanola (10 mL) nakon dodavanja vode. Belci kristali su filtrirani i sušeni na 50°C preko noći, što je rezultiralo jedinjenjem 312 (105 mg). Metoda D: Rt: 1.88 min m/z: 428.0 (M-H)<->Tačna masa:429.1. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 179.4°C.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 8.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.69 (s, 1 H).

Jedinjenje 313: N-(3-hloro-5-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0738]

[0739] U rastvor 3-hloro-2-fluoro-5-nitro-benzoeve kiseline (9 g, 40.99 mmol) u DMF (150 mL), HATU (31.17 g, 82.0 mmol) i DIPEA (15.89 g, 123.0 mmol) dodato

Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Dodato je NH4Cl (3.29 g, 61.5 mmol) i smeša je mešana preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran rastvorom soli, osušen i evaporisan. Sirova je prečišćena hromatografijom na koloni preko silika gela (petrol eter/etil acetat = 1/1), što je rezultiralo 3-hloro-2-fluoro-5-nitro-benzamidom (3 g). U rastvor 3-hloro-2-fluoro-5-nitro-benzamida (3 g) u CH3CN (50 mL) dodaju se POCl3 (6.86 g, 44.74 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80°C. Smeša je evaporisana i dodan je NaHCO3rastvor pH na 7-8. Dodati je CH2Cl2i organski sloj je sakupljen, osušen i evaporisan, što je rezultiralo 3-hloro-2-fluoro-5-nitro-benzonitrilom (1.6 g). Smeša 3-hloro-2-fluoro-5-nitro-benzonitrila (1.5 g, 7.48 mmol) u etil acetatu (40 mL) je Vodonikizovana na sobnoj temperaturi sa Pd/C (0.3 g) kao katalizator. Nakon uzimanja H2, katalizator je filtriran i filtrat je evaporisan. Sirovo jedinjenje

2 1

je pročišćen tečnom hromatografijom visokih performansi (Kolona: ADIKMA Diamonsil(2) C18, 150*25*5um, Protok: 35 mL/min, Mobilna faza A: pročišćena voda (koja sadrži 0,5% HCl), Mobilna faza B: CH3CN, Gradijent: 53-83% (%B). NaHCO3rastvor je dodat kako bi se pH prilagodio na 8. Željena frakcija je sakupljena i rastvarač je koncentrovan u vakuumu, što je rezultiralo 5-amino-3-hloro-2-fluoro-benzonitrilom (253 mg).

Jedinjenje 313 (118 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 312 koristeći 5-amino-3-hloro-2-fluoro-benzonitril umesto 2,4-difluoroanilina. Metoda D: Rt: 2.01 min m/z: 469.0 (M-H)<->Tačna masa:470.0. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300°C na 10°C/min: maksimum na 205.4°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=5.1, 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=6.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H).

Jedinjenje 314: 5-hloro-N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0740]

[0741] NCS (20.0 mg, 0.15 mmol) je dodat u jedinjenje 181 (sintetisano slično kao što je opisano za jedinjenje 181, ali u većoj meri, 68 mg, 0.15 mmol) acetonitril (1 mL, 19.15 mmol) DMF (1 mL) i mešano vikend. Dodato je više NCS (0.75 ekviv.) I reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je direktno napunjena na koloni silika gela i prečišćena pomoću gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL) i proizvod kristalizovan nakon dodavanja vode. Beli prah je filtriran i osušen preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 162 (9.6 mg). Metoda B: Rt: 1.05 min m/z: 486.9 (M-H)<->Tačna masa:488.0.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95-4.15 (m, 1 H), 7.47 (td, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (td, J=8.9, 6.2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.22 (s, 1 H).

Jedinjenje 315: 5-bromo-N-(3-cijano-2,4-difluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

2 2

[0743] Jedinjenje 181 (sintetizovano slično kao što je opisano za jedinjenje 181, ali u većoj meri, 221 mg, 0.486 mmol) i NBS (129.9 mg, 0.73 mmol) rastvore se u DMF (1.5 mL) i acetonitrilu (1.5 mL) i mešaju preko noći. Dodato je dodatni NBS (50 mg) i smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je direktno podvrgnuta hromatografiji na koloni na hromatografskom sistemu kolone silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane. Ostatak je kristalizovan iz vrelog metanola (10 mL) nakon dodavanja vode. Beli kristali su filtrirani i osušeni preko noći u vakuumu na 50°C, dajući jedinjenje 315 (125 mg). Metoda D: Rt: 1.93 min m/z: 533.0 (M-H)<->Tačna masa:534.0. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 197.6°C.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H).

Jedinjenje 316: 3-cijano-N -(3-cijano-4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0744]

[0745] Etil 3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (211 mg, 0.59 mmol) (190.9 mg, 2.93 mmol), DMA (5 mL, 54.0 mmol), 18-kruna-6 (156.6 mg, 0.59 mmol) zagrevana je na 165°C tokom 6 sati i dalje preko noći na 150°C. Reakciona smeša se koncentriše. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi/EtOAc (10/20 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je pročišćen silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane, što daje etil 3-cijano-1,5-

2

dimetil-4-[[(1R) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]pirol-2-karboksilat (27 mg) kao čisto ulje koje je korišćeno kao takvo. Metoda D: Rt: 1.74 min m/z: 366.0 (M-H)<->Tačna masa:367.1. Litijum bis (trimetilsilil) amid u toluenu (0.296 mL, 1 M, 0.296 mmol) je dodat u smešu etil 3-cijano-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (27 mg, 0.07 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitrila (13.1 mg, 0.10 mmol) u THF (2 mL) i meša preko noći. Reakciona smeša je ugašena rastvorom NH4Cl (5 mL) i razblažena sa slanim rastvorom (5 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DMF (1 mL) i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane i ostatak rastvoren u metanolu (2 mL). Voda je dodata dok je kristalizacija počinjala. Kristali su filtrirani i osušeni pod vakuumom na 50°C, što je rezultiralo jedinjenjem 316 (8 mg). Metoda D: Rt: 1.78 min m/z: 456.1 (M-H)<->Tačna masa:457.1.<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H), CH3overlapping DMSO signal, 3.72 (s, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 7.59 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, J=9.1, 4.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H).

Jedinjenje 317: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0746]

[0747] Etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (725 mg, 2.54 mmol), (2R) -3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid (415.7 mg), NaHCO3(853 mg, 10.2 mmol), acetonitril (10 mL) i molekulska sita 4A (3000 mg) zagrevana su na 80°C tokom 18 sati u cevi pod pritiskom. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsti ostaci na filtru su isprani acetonitrilom (2 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan. Ostatak (1 g) je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda se koncentrišu pod vakuumom na 50°C čime se dobija etil 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (882 mg ) kao beli prah. Etil 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil] sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2- karboksilat (150 mg, 0.42 mmol) i 5-amino-2 -

2 4

fluorobenzonitril (75.9 mg, 0.54 mmol) rastvoren je u THF (5 mL). Litijum bis(trimetilsilil)amid (1.67 mL, 1 M, 1.67 mmol) je dodan kapom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašen sa zasićenim NH4Cl (aq; 5 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su evaporisani do suvog, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat u heptanu od 0 do 100% i ponovo sa etil acetatom u heptanu od 0 do 60%). Željene frakcije su isparene do suvog, rezultujući ostatak je rastvoren u refluksu izopropanola (7 mL) i soniciran da bi se dobila suspenzija. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana izopropanolom (1 mL), kako bi se dobilo jedinjenje 317 (115 mg) u obliku belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.54 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.04 - 8.37 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=5.7, 2.6 Hz, 1 H), 10.32 (br. s., 1 H). Metoda B: Rt: 0.98 min m/z: 431.1 (M-H)<->Tačna masa:432.1.

Jedinjenje 318: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-4-[[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksamid

[0748]

[0749] Jedinjenje 318 (111 mg) je pripremljeno slično kao što je opisano za jedinjenje 317, koristeći (2S)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorid umesto (2R)-3,3-difluorobutan-2-amin hidrohlorida. Metoda B: Rt: 0.98 min m/z: 431.1 (M-H)<->Tačna masa:432.1.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.28 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 10.34 (br. s., 1 H). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Od 30 do 300 °C na 10°C/min: maksimum na 167.9°C.

Jedinjenje 319: N-(3-cijano-4-fluoro-fenil)-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksamid

[0750]

2

[0751] Smeša etil 4-hlorosulfonil-3-fluoro-1-metil-pirol-2-karboksilat (640 mg, 2.20 mmol) 1- (trifluorometil) ciklobutan-1-amina (1710 mg, 12.29 mmol), NaHCO3(553 mg, 6.58 mmol), acetonitril (12.8 mL, 245.1 mmol) i molekulska sita 4A (250 mg) je mešana i refluksovana ukupno 5 dana. Nakon 2 dana dodato je još 4 ekviv.1-(trifluorometil)ciklobutan-l-amina). Reakciona smeša je filtrirana doj je još uvek vruća.

Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni s hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu na 50°C, čime se dobijaju etil 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil) ciklobutil] sulfamoil] pirol-2-karboksilat (631 mg) kao beli kristali. Metoda D: Rt: 1.90 min m/z: 371.3 (M-H)<->Tačna masa:372.1. Rastvor etil 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksilata (624 mg, 1.68 mmol), LiOH (120.4 mg, 5.03 mmol) u THF mL) i voda (destilovana, 10 mL) je mešana preko noći. HCl (1M u H2O) (5.03 mL, 1 M, 5.03 mmol) je dodata i THF je razblažena. Beli precipitat je filtriran i osušen preko noći u vakumu na 50°C, što je rezultiralo 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil) ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (412 mg)D: Rt: 1.04 min m/z: 343.0 (M-H)-Tačna masa:344.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (quin, J=8.1 Hz, 2 H), 2.26 -2.35 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.53 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 13.12 (br. s., 1 H). Et3N (0.23 mL, 1.62 mmol) dodato je u smešu 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciklobutil]sulfamoil]pirol-2-karboksilne kiseline (186 mg, 0.54 mmol), HATU (257. mg, 0.676 mmol) i 5-amino-2-fluoro-benzonitril (147.323 mg, 1.082 mmol) u DMF (2 mL) i smeša je mešana 4 sata na 65°C. Reakciona smeša se prečišćava direktno hromatografijom na koloni silika gela, koristeći gradijent od 10 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu, čime se dobija beli prašak koji se tokom noći osuši u vakuumu na 50°C. Ovaj prah je rastvoren u toplom metanolu (25 mL) i dodata je voda do početka kristalizacije. Beli kristali su filtrirani i osušeni na 50°C u vakuumu preko noći, dajući kao prinos jedinjenje 319 (157 mg). Metoda D: Rt: 1.96 min m/z: 461.3 (M-H)-Tačna masa:462.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.97 (ddd, J=9.2, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H).

2

Biološki primeri-anti-HBV aktivnosti jedinjenja Formule (IA)

[0752] Anti-HBV aktivnost je merena primenom stabilne transfektovane ćelijske linije, HepG2.2.15. Ova ćelijska linija je opisana da luči relativno konstantno visok nivo HBV virionskih čestica, za koje se pokazalo da uzrokuju i akutnu i hroničnu infekciju i bolesti kod šimpanza.

Za antivirusne lekove, test ćelije tretirane su dvaput tokom tri dana sa serijski razblaženim jedinjenjem u pločama sa 96 udubljenja u duplikatu. Posle 6 dana lečenja, antivirusna aktivnost je određena kvantifikacijom prečišćene HBV DNK iz izlučenih viriona korišćenjem PCR u realnom vremenu i HBV specifičnim kompletom i sondom prajmera.

Anti HBV aktivnost je takođe merena pomoću ćelijske linije HepG2.117, stabilne, inducibilne ćelijske linije koja proizvodi HBV, koja replicira HBV u odsustvu doksiciklina (Tet-off sistem). Za antivirusni test, indukovana je replikacija HBV, nakon čega sledi tretman serijsko razblaženim jedinjenjem u 96-komoričnim pločama u duplikatu. Posle 3 dana lečenja, antivirusna aktivnost je određena kvantifikacijom intracelularne HBV DNK korišćenjem PCR u realnom vremenu i HBV specifičnim kompletom i sondom prajmera. Citotoksičnost jedinjenja je testirana korišćenjem HepG2 ćelija, inkubirana 4 dana u prisustvu jedinjenja. Održivost ćelija je procenjena pomoću Resazurin testa. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

2

24

Ċ

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (IA)

ili njegov stereoizomerni ili tautomerni oblik, gde: Svako X nezavisno predstavlja CR<7>; R<a>, Ri R<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Vodonik, Fluoro, Bromo, Hloro, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C3alkil iC3-C4cikloalkil; R<4>je Vodonik, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil; R<5>je Vodonik; R<6>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C4alkil-R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, C1-C4alkil-R<9>koji je opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro i 3-7-člani mono- ili policiklični zasićeni prsten po izboru koji sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten ili C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine Vodonik, -OH , Fluoro, okso, R<9>, R<10>i C1-C4alkil opciono supstituisan sa R<10>; R<7>predstavlja vodonik, -CN, Fluoro, Hloro, Bromo, -CHF2, -CF2-metil, -CH2F, -CF3, C1-C3alkil ili C3-C4cikloalkil; R<8>predstavlja 3-7-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, S i N, takav 3-7-člani zasićeni prsten koji je opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C4alkila opciono supstituisan sa R<10>; R<9>predstavlja, C1-C4alkiloksi, -SO2-metil, -C(=O)-OR<11>ili -C(=O)-N(R<11>)2; R<10>predstavlja -CN, -OH, Fluoro, -CHF2, -CH2F ili -CF3; R<11>predstavlja vodonik ili C1-C3alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat gde takvo jedinjenje nije

24 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 sa Formulom (IB)

3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde R<4>je metil. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde R<6>sadrži 3-7-očlani zasićen prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde R<6>je 4 ili 5-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan kiseonik, takav 4 ili 5-člani zasićeni prsten koji je opciono supstituisan sa C1-C4alkilom opciono supstituisanim sa R<10>. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde R<6>sadrži razgranat C3-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više Fluoro, ili gde R<6>sadrži C3-C6cikloalkil gde takav C3-C6cikloalkil supstituiše jedan ili više Fluoro ili supstituiše sa C1-C4alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, gde je R<6>razgranati C3-C6alkil supstituisan sa jednim ili više Fluoro. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je Rvodonik ili fluoro. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde su R<a>i R<c>nezavisno odabrani iz grupe koju čine Vodonik, Fluoro, Hloro, CN i metil. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje je izabrano od jedinjenja 1-285, 287 i 289-296 Jedinjenje 1:

Jedinjenje 2:

Jedinjenje 3:

Jedinjenje 4:

Jedinjenje 5:

Jedinjenje 6:

Jedinjenje 7: 24

Jedinjenje 8:

Jedinjenje 9:

Jedinjenje 10:

Jedinjenje 11:

Jedinjenje 12:

Jedinjenje 13:

Jedinjenje 14:

Jedinjenje 15:

Jedinjenje 16:

Jedinjenje 17:

Jedinjenje 18:

Jedinjenje 19:

24 Jedinjenje 20:

Jedinjenje 21:

Jedinjenje 22:

Jedinjenje 23:

Jedinjenje 24:

Jedinjenje 25:

Jedinjenje 91:

24 Jedinjenje 92:

Jedinjenje 93:

Jedinjenje 95:

Jedinjenje 26:

Jedinjenje 27:

Jedinjenje 28:

Jedinjenje 29: 24

Jedinjenje 30:

Jedinjenje 31:

Jedinjenje 32:

Jedinjenje 33:

Jedinjenje 34:

Jedinjenje 35: 2

Jedinjenje 36:

Jedinjenje 37:

Jedinjenje 38:

Jedinjenje 39:

Jedinjenje 40:

Jedinjenje 41: 2 1

Jedinjenje 42:

Jedinjenje 43:

Jedinjenje 44:

Jedinjenje 45:

Jedinjenje 46:

Jedinjenje 47: 2 2

Jedinjenje 48:

Jedinjenje 49:

Jedinjenje 50:

Jedinjenje 51:

Jedinjenje 52:

Jedinjenje 53: 2

Jedinjenje 54:

Jedinjenje 55:

Jedinjenje 56:

Jedinjenje 57:

Jedinjenje 58:

Jedinjenje 59: 2 4

Jedinjenje 60:

Jedinjenje 65:

Jedinjenje 66:

Jedinjenje 72:

Jedinjenje 73:

Jedinjenje 96: 2

Jedinjenje 61:

Jedinjenje 62:

Jedinjenje 63:

Jedinjenje 64:

Jedinjenje 67:

Jedinjenje 68:

Jedinjenje 69: 2

Jedinjenje 70:

Jedinjenje 71:

Jedinjenje 74:

Jedinjenje 75:

Jedinjenje 76:

Jedinjenje 77: 2

Jedinjenje 78:

Jedinjenje 79:

Jedinjenje 80:

Jedinjenje 81:

Jedinjenje 82:

Jedinjenje 83: 2

Jedinjenje 84:

Jedinjenje 85:

Jedinjenje 86:

Jedinjenje 87:

Jedinjenje 88:

Jedinjenje 89: 2

Jedinjenje 90:

Jedinjenje 97:

Jedinjenje 98:

Jedinjenje 99:

Jedinjenje 100:

Jedinjenje 101: 2

Jedinjenje 102:

Jedinjenje 103:

Jedinjenje 104:

Jedinjenje 105:

Jedinjenje 94:

Jedinjenje 106: 2 1

Jedinjenje 107:

Jedinjenje 108:

Jedinjenje 109:

Jedinjenje 110:

Jedinjenje 111:

Jedinjenje 112: 2 2

Jedinjenje 113:

Jedinjenje 114:

Jedinjenje 115:

Jedinjenje 116:

Jedinjenje 117:

Jedinjenje 118: 2

Jedinjenje 119:

Jedinjenje 120:

Jedinjenje 121:

Jedinjenje 122:

Jedinjenje 123:

Jedinjenje 124: 2 4

Jedinjenje 125:

Jedinjenje 126:

Jedinjenje 127:

Jedinjenje 128:

Jedinjenje 129:

Jedinjenje 130: 2

Jedinjenje 131:

Jedinjenje 132:

Jedinjenje 133:

Jedinjenje 134:

Jedinjenje 135:

Jedinjenje 136: 2

Jedinjenje 137:

Jedinjenje 138:

Jedinjenje 139:

Jedinjenje 140:

Jedinjenje 141:

Jedinjenje 142: 2

Jedinjenje 143:

Jedinjenje 144:

Jedinjenje 145:

Jedinjenje 146:

Jedinjenje 147:

Jedinjenje 148: 2

Jedinjenje 149:

Jedinjenje 150:

Jedinjenje 151:

Jedinjenje 152:

Jedinjenje 153:
2 Jedinjenje 154:

Jedinjenje 155:

Jedinjenje 156:

Jedinjenje 157:

Jedinjenje 158:

Jedinjenje 159: 2

Jedinjenje 160:

Jedinjenje 161:

Jedinjenje 162:

Jedinjenje 163:

Jedinjenje 164:

Jedinjenje 165: 2 1

Jedinjenje 166:

Jedinjenje 167:

Jedinjenje 168:

Jedinjenje 169:

Jedinjenje 170:

2 2 Jedinjenje 171:

Jedinjenje 172:

Jedinjenje 173:

Jedinjenje 174:

Jedinjenje 175:

Jedinjenje 176:

Jedinjenje 177: 2

Jedinjenje 178:

Jedinjenje 179:

Jedinjenje 180:

Jedinjenje 181:

Jedinjenje 182:

Jedinjenje 183: 2 4

Jedinjenje 184:

Jedinjenje 185:

Jedinjenje 186:

Jedinjenje 187:

Jedinjenje 188:

Jedinjenje 189: 2

Jedinjenje 190:

Jedinjenje 191:

Jedinjenje 192:

Jedinjenje 193:

Jedinjenje 194:

Jedinjenje 195: 2

Jedinjenje 196:

Jedinjenje 197:

Jedinjenje 198:

Jedinjenje 199:

Jedinjenje 200:

Jedinjenje 201: 2

Jedinjenje 243:

Jedinjenje 202:

Jedinjenje 203:

Jedinjenje 204:

Jedinjenje 205:

2 Jedinjenje 206:

Jedinjenje 207:

Jedinjenje 208:

Jedinjenje 209:

Jedinjenje 210:

Jedinjenje 211:

2 Jedinjenje 212:

Jedinjenje 213:

Jedinjenje 214:

Jedinjenje 215:

Jedinjenje 216:

Jedinjenje 217:

2 Jedinjenje 218:

Jedinjenje 219:

Jedinjenje 220:

Jedinjenje 221:

Jedinjenje 222:

Jedinjenje 223:

2 1 Jedinjenje 224:

Jedinjenje 225:

Jedinjenje 226:

Jedinjenje 227:

Jedinjenje 228:

Jedinjenje 229:

Jedinjenje 230: 2 2

Jedinjenje 231:

Jedinjenje 232:

Jedinjenje 233:

Jedinjenje 234:

Jedinjenje 235:

Jedinjenje 236: 2

Jedinjenje 237:

Jedinjenje 238:

Jedinjenje 239:

Jedinjenje 240:

Jedinjenje 241:

Jedinjenje 242: 2 4

Jedinjenje 244:

Jedinjenje 245:

Jedinjenje 246:

Jedinjenje 247:

Jedinjenje 248:

2 Jedinjenje 249:

Jedinjenje 250:

Jedinjenje 251:

Jedinjenje 252:

Jedinjenje 253:

Jedinjenje 254:

Jedinjenje 255: 2

Jedinjenje 256:

Jedinjenje 257:

Jedinjenje 258:

Jedinjenje 259:

Jedinjenje 260:

Jedinjenje 261: 2

Jedinjenje 262:

Jedinjenje 263:

Jedinjenje 264:

Jedinjenje 265:

Jedinjenje 266:

Jedinjenje 267: 2

Jedinjenje 268:

Jedinjenje 269:

Jedinjenje 270:

Jedinjenje 271:

Jedinjenje 272:

2 Jedinjenje 273:

Jedinjenje 274:

Jedinjenje 275:

Jedinjenje 276:

Jedinjenje 277:

Jedinjenje 278: 2

Jedinjenje 279:

Jedinjenje 280:

Jedinjenje 281:

Jedinjenje 282:

Jedinjenje 283:

2 1 Jedinjenje 284:

Jedinjenje 285:

Jedinjenje 287:

Jedinjenje 289:

Jedinjenje 290:

Jedinjenje 291: 2 2

Jedinjenje 292:

Jedinjenje 293:

Jedinjenje 294:

Jedinjenje 295:

Jedinjenje 296:

2 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu kao lek. 12. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za primenu u prevenciji ili tretmanu HBV infekcije kod sisara. 13. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 14. Proizvod koji sadrži (a) jedinjenje Formule (IA) kako je definisano bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 10, i (b) drugi HBV inhibitor, kao kombinovani sastav za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje HBV infekcija. 15. Proizvoda za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, gde je navedeni drugi HBV inhibitor interferon-alfa, pegilovani interferon-alfa, 3TC ili adefovir. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 4