[go: up one dir, main page]

RS60264B1 - Novo heterociklično jedinjenje - Google Patents

Novo heterociklično jedinjenje

Info

Publication number
RS60264B1
RS60264B1 RS20200562A RSP20200562A RS60264B1 RS 60264 B1 RS60264 B1 RS 60264B1 RS 20200562 A RS20200562 A RS 20200562A RS P20200562 A RSP20200562 A RS P20200562A RS 60264 B1 RS60264 B1 RS 60264B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzo
hydroxypiperidin
propan
imidazol
bromo
Prior art date
Application number
RS20200562A
Other languages
English (en)
Inventor
Joon Seok Park
Youn Jung Yoon
Min Jae Cho
Ho Bin Lee
Ja Kyung Yoo
Bong Yong Lee
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS60264B1 publication Critical patent/RS60264B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
[OBLAST TEHNIKE]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi heterociklično jedinjenje koje se može efikasno primeniti u prevenciji ili lečenju kancera, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti ili fibroze, metodu za pripremanje istog, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto.
[STANJE TEHNIKE]
[0002] PRS(prolil-tRNK sintetaza) je enzimska grupa familije aminoacil-tRNK sintetaza(ARS) i služi da se aktivira aminokiselina za sintezu proteina. To jest, ARS sprovodi funkciju translacije da se formira aminoacil adenilat (AA-AMP) i zatim prenosi aktiviranu aminokiselinu na 3-kraj odgovarajuće tRNK. Kako ARS igra važnu ulogu u sintezi proteina, ARS inhibitori suzbijaju rast svih ćelija. Stoga, ARS je prepoznat kao obećavajuća meta za terapijski agens za lečenje bolesti koji treba da suzbije antibiotike ili ćelijsko prekomerno eksprimiranje (Nature, 2013, 494:121-125).
[0003] PRS je prisutna u, ili funkcioniše kao, multisintetazni kompleks (MSC) u obliku EPRS (Glutamil-prolil-tRNK sintetaza). Posebno, među raznim MSC, zabeleženo je da je EPRS blisko povezan sa raznim solidnim tumorima (videti, Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718). U poslednjih nekoliko godina, zabeleženo je da je EPRS prekomerno eksprimiran u PANC-1 ćelijama koje su ćelije kancera pankreasa (J. Proteome Res, 2012, 11:.554-563).
[0004] Poznato je da je EPRS odvojen od MSC kroz stimulaciju interferon-game da se formira GAIT(Gama-interferon aktivirani inhibitor translacije) kompleks, time suzbijajući sintezu različitog inflamatornog proteina uključujući Cp (ceruloplazmin)(Cell, 2012, 149: 88-100).
[0005] Jedina supstanca, poznata kao PRS inhibitor, je halofuginon. Halofuginon je derivat febrifugina izveden iz prirodnih proizvoda i imaju antimalarijske efekte i razne antiinflamatorne efekte. Može se takođe primeniti kao dodatak hrani za životinje. Trenutno, halofuginon se klinički proučava kao antikancerski agens, antiinflamatorni agens (J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76), terapijski agensi za lečenje autoimunih bolesti (Arthritis Rheumatol, 2014,66 (5), 1195-207), i terapijski agensi za lečenje fibrotičkih bolesti (World J Gastroenterol, 2014,20 (40), 14778-14786) (Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1993-2004).
[0006] Međutim, zabeleženo je da halofuginon deluje na razne mete i ima veoma ozbiljnu toksičnost (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17: 4140-4143), i dodatno postoji rizik od genotoksičnosti (The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). Prema tome, otkrivanje PRS inhibitora koji imaju veću bezbednost za ljudsko telo među supstancama koje su u stanju da inhibiraju PRS kao halofuginon ima značaj u smislu razvoja antikancerskog agensa sledeće generacije koji se može primeniti kao antifibrozni agens, antiinflamatorni agens, autoimuni terapijski agens zasebno ili u kombinaciji sa postojećim ciljanim antikancerskim agensom.
[0007] WO2010/19210A2 se odnosi na derivate halofuginona (ili halogenovane derivate febrifugina) korisne za lečenje poremećaja udruženih sa inhibicijom glutamil-propil tRNK sintetaze, Th17 diferencijacijom indukcije odgovora na gladovanje aminokiselina, poput hronične inflamacije, fibroze, autoimunih bolesti, stvaranja ožiljaka, angiogeneze, odbacivanja transplanta, implanta ili uređaja, ishemijskog oštećenja, virusnih infekcija i neurodegenerativnih poremećaja. Ovi derivati su manje toksični od halofuginona ili febrifugina.
[0008] WO2013/106702A1 stavlja na uvid javnosti halofuginol i njegove derivate u istoj terapijskoj indikaciji.
[0009] U tom pogledu, predmetni pronalazači su sproveli brojne studije da razviju novo jedinjenje malog molekula sa smanjenom toksičnošću pri čemu poseduje inhibitorni efekat na PRS enzim, i otkrili da jedinjenje koje ima novu strukturu koja će biti opisana kasnije selektivno inhibira PRS, time upotpunjujući predmetni pronalazak.
[DETALJNI OPIS PRONALASKA]
[Tehnički problem]
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje novo heterociklično jedinjenje koje se može efikasno primeniti u prevenciji ili lečenju kancera, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti ili fibroze, metodu za pripremanje istog, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto.
[Tehničko rešenje]
[0011] Da bi se postigli gorepomenuti ciljevi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1, ili farmaceutski prihvatljivu so istog:
u hemijskoj formuli 1,
n je 1, ili 2,
R1je vodonik, ili hidroksi,
R1' je vodonik,
R2je hidroksi, halogen, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, ili C1-4alkoksi; R3je vodonik, halogen, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino (=N-OH), ili C1-4alkoksiimino (=N-O-(C1-4alkil));
Y je
Y1 je N, CH, ili CR4,
gde R4je C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, ili -(CH2)mNR9R10, gde m je ceo broj od 1 do 4, i R9i R10su svako nezavisno vodonik, ili C1-4alkil,
Y2 je N, ili CH,
A je benzen, heteroaril koji ima 1 do 4 atoma azota, ili cikloheksen, kao šestočlani prsten, k je ceo broj od 0 do 4, i
svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi.
[0012] Poželjno, R2je hidroksi, fluoro, amino, metilamino, dimetilamino, ili metoksi; R3je vodonik, fluoro, metil, ili trifluorometil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino (=N-OH), ili metoksiimino(=N-OCH3).
[0013] Takođe poželjno, A je benzen, piridin, pirimidin, ili cikloheksen.
[0014] Takođe poželjno, R4je metil, etil, hidroksimetil, hidroksietil, 1-hidroksietil, trifluorometil, metoksimetil, aminometil, ili (dimetilamino)metil.
[0015] Takođe poželjno, Y je
Y3 je N, ili C-R5; Y4 je N, ili C-R6; Y5 je N, ili C-R7; Y6 je N, ili C-R8, R5je vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, ili halogen; R6je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-
4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi; R7je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, ili cijano; R8je vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-
4haloalkoksi, ili halogen. Poželjnije, R5je vodonik, metil, trifluorometil, fluoro, hloro, ili bromo; R6je vodonik, metil, trifluorometil, trifluorometoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili karboksi; R7je vodonik, metil, trifluorometil, fluoro, hloro, ili bromo; i R8je vodonik, metil, trifluorometil, trifluorometoksi, hloro, ili bromo.
[0016] Takođe poželjno, Y je
ili
k je ceo broj od 0 do 2. Poželjnije, svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-
4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi. Najpoželjnije, svako od Ra je nezavisno metil, trifluorometil, trifluorometoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili karboksi.
[0017] Takođe poželjno, u hemijskoj formuli 1,
n je ceo broj od 1 ili 2,
R1je vodonik, ili hidroksi,
R1' je vodonik,
R2je hidroksi, halogen, C1-4alkilamino, ili C1-4alkoksi; R3je vodonik, halogen, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino (=N-OH), ili C1-
4alkoksiimino (=N-O-(C1-4alkil));
Y je
Y1 je CH, ili CR4,
gde R4je C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkil supstituisan sa amino, ili C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, Y2 je N, k je ceo broj od 0 do 2,
svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ili halogen.
[0018] Dodatno, poželjno, u hemijskoj formuli 1,
n je 2,
R1je hidroksi,
R1' je vodonik,
R2je hidroksi; R3je vodonik; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O);
Y je
Y1 je CH,
Y2 je N,
k je ceo broj od 0 do 2,
svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4haloalkil, halogen, ili cijano.
[0019] Tipični primeri jedinjenja predstavljeni hemijskom formulom 1 ili farmaceutski prihvatljive soli istog su kao što sledi:
1) 1-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
2) 1-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 3) 1-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 4) 1-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 5) 1-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 6) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
7) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
8) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
9) 1-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
10) 1-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
11) 1-(4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
12) 1-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
13) 1-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
14) 1-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
15) 1-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
16) 1-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
17) 1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
18) 1-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
19) 1-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
20) 1-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
21) 1-(4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
22) 1-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
23) 1-(6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
24) 1-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
25) 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
26) 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
27) 1-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
28) 1-(6-hloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
29) 1-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
30) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on,
31) 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
32) 1-(6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
33) 1-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
34) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on, 35) 1-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
36) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on,
37) 1-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
38) 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril,
39) 1-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
40) 1-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
41) 1-(5,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
42) 1-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
43) 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilna kiselina hidrohlorid so,
44) 1-(6-hloro-9H-purin-9-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on hidrohlorid so, 45) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
46) 1-(5,6-dihloro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
47) 1-(4,5-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
48) 1-(5,6-dihloro-2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
49) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on,
50) 1-(5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
51) 1-(5,6-dihloro-2-((dimetilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
52) 1-(2-(aminometil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
53) 1-(6-fluoro-2-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
54) 1-(2-((R)-1-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
55) 1-(2-((S)-1-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
56) 1-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
57) 1-(5-bromo-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
58) 1-(6-bromo-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
59) 1-(2-(hidroksimetil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
60) 1-(2-(hidroksimetil)-5-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
61) 1-(2-(hidroksimetil)-7-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
62) 1-(2-(hidroksimetil)-4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
63) 1-(5,6-dihloro-2-(metoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
64) 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksim,
65) 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksim,
66) 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksim,
67) 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on O-metil oksim,
68) 1-(2-(hidroksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
69) (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
70) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 71) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
72) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
73) (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
74) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
75) (2R,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 76) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 77) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
78) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
79) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
80) (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ol, 81) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoropropil)piperidin-3-ol, 82) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,2-difluoropropil)piperidin-3-ol, 83) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metoksipropil)piperidin-3-ol, 84) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ol,
85) (2R,3S)-2-(2-((5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
86) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-(metilamino)propil)piperidin-3-ol,
87) 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
88) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
89) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol,
90) (S)-1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(pirolidin-2-il)propan-2-on,
91) 1-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 92) 1-(6-bromo-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-((2R, 3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
93) 1-(7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 94) 1-(6-bromo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
95) 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-4-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril,
96) 1-(5-hloro-1H-indazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
97) 1-(4-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 98) 1-(5-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
99) 1-(5-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, i
100) 1-(6-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on.
[0020] Jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom može biti prisutno u obliku soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli. Kao so, so uobičajeno korišćena u oblasti, kao što je kisela adiciona so formirana sa farmaceutski prihvatljivom slobodnom kiselinom, može da se primeni, bez ograničenja. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" kao što je ovde primenjeno se odnosi na bilo koju organsku ili neorgansku adicionu so jedinjenja sa hemijskom formulom 1 čija koncentracija ispoljava relativno netoksična i bezopasna efikasna dejstva na pacijenta, i čiji sporedni efekti ne smanjuju korisnu efikasnost gorepomenutog jedinjenja.
[0021] Kisela adiciona so može se pripremiti primenom uobičajene metode, na primer, rastvaranjem jedinjenja u višku vodenog rastvora kiseline praćeno taloženjem dobijene soli primenom organskog rastvarača koji se može mešati sa vodom, kao što je metanol, etanol, aceton ili acetonitril. Jedinjenje iste molarne količine jedinjenja i kiseline ili alkohola u vodi (npr., glikol monometil etar) mogu da se zagrevaju i potom, dobijena smeša može da se suši evaporacijom, ili istaložene soli mogu da se filtriraju sukcijom.
[0022] Kao slobodna kiselina, neorganska kiselina i organska kiselina se mogu primeniti. Primeri neorganske kiseline mogu da uključe hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, vinsku kiselinu, i slično. Primeri organske kiseline mogu da uključe metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, maleinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, benzoevu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, mandelinsku kiselinu, propionsku kiselinu, limunsku kiselinu, mlečnu kiselinu, glikolnu kiselinu, glukonsku kiselinu, galakturonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, glutarnu kiselinu, glukuronsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, ugljenu kiselinu, vanilinsku kiselinu, jodovodoničnu kiselinu i slično, ali nisu ograničeni na iste.
[0023] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima sa hemijskom formulom 1, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0024] Soli heterocikličnih jedinjenja predmetnog pronalaska, koje su farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti primenjene bez ograničenja ukoliko su one soli heterocikličnih jedinjenja koja ispoljavaju inhibitorne aktivnosti na PRS enzim ekvivalentne heterocikličnim jedinjenjima.
[0025] Jedinjenja predstavljena hemijskom formulom 1 u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuju farmaceutski prihvatljive soli istih kao i sve moguće hidrate, solvate i sve moguće stereoizomere, koji mogu biti pripremljeni iz njih, ali nisu ograničeni na iste. Solvati i stereoizomeri jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 mogu biti pripremljeni iz jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 primenom metoda poznatih u stanju tehnike.
[0026] Takođe, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 u skladu sa predmetnim pronalaskom može biti pripremljeno u kristalnom obliku ili nekristalnom obliku. Kada se jedinjenje proizvede u kristalnom obliku, ono može po izboru biti hidratisano ili solvatisano. Predmetni pronalazak može da uključi ne samo stehiometrijske hidrate jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 već takođe jedinjenja koja sadrže raznu količinu vode. Solvati jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuju i stehiometrijske solvate i nestehiometrijske solvate.
[0027] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje metodu za pripremanje jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1. Kao primer, on obezbeđuje metodu za pripremanje jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 kao što je prikazano u sledećoj reakcionoj shemi 1:
[0028] U reakcionoj shemi 1, R1, R1', R2, R3, Y1, Y2, A, Ra i k su kao što je prethodno definisano, X je halogen, i P1i P2označavaju svaki nezavisno zaštitnu grupu. Međutim, kada R1je vodonik, vodonik je supstituisan umesto O-P2.
[0029] Poželjno, P1je bilo koja zaštitna grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od karbobenziloksi (Cbz), para-metoksibenzil karbonil (Moz), terc-butiloksikarbonil (Boc), 9-fluorenil metiloksi karbonil (Fmoc), acetil (Ac), benzoil (Bz), benzil (Bn) i para-metoksibenzil (PMB). Poželjno, P2je bilo koja zaštitna grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od acetil, benzoil, benzil, betametoksietoksi metil etar (MEM), metoksimetil etar (MOM), para-metoksibenzil etar (PMB), metiltiometil etar, pivaloil (Piv), tetrahidropiranil (THP), tritil (trifenilmetil, Tr), tercbutildimetilsilil (TBDMS), triizopropilsilil (TIPS) etar, i etoksietil etar (EE).
[0030] Korak 1-1 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1-3 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1-1 sa jedinjenjem predstavljenim hemijskom formulom 1-2. Reakcija se poželjno izvodi u prisustvu baze. Konvencionalne neorganske baze mogu da se primene kao baza. Neograničavajući primeri neorganskih baza mogu da uključe kalijum karbonat, ili cezijum karbonat. Takođe, reakcija može takođe biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetilsulfoksid, dioksan ili tetrahidrofuran na 0°C do 100°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0031] Dodatno, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1-1 je komercijalno dostupno ili može biti pripremljeno primenom poznate metode (npr., McLaughlin, i Evans, J. Org Chem, 2010, 75: 518-521), ali nisu ograničeni na isto.
[0032] Korak 1-2 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 u skladu sa predmetnim pronalaskom podvrgavanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1-3 reakciji uklanjanja zaštite. Reakcija se poželjno izvodi pod kiselim uslovima. Neograničavajući primeri kiselina mogu da uključe hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno, reakcioni rastvarač može ili ne mora da koristi polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, dihlorometan, hloroform, toluen, dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran ili slično može biti korišćen kao rastvarač, i reakcija se može sprovesti na sobnoj temperaturi do 100°C tokom 10 minuta do 6 sati.
[0033] Goreprikazana reakciona shema 1 može biti modifikovana kako je potrebno unutar opsega koji ne odstupa od svrhe predmetnog pronalaska. Na primer, kada je potrebna zaštitna grupa zavisno od supstituenata, R2, R3i/Ra, supstituenti iste mogu biti prethodno zaštićeni zaštitnom grupom do završnog koraka.
[0034] Kao još jedan primer, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za pripremanje jedinjenja predstavljenih hemijskim formulama 2-10, 2-11, 2-14 ili 2-15 među jedinjenjima predstavljenim hemijskom formulom 1, kao što je prikazano u sledećoj reakcionoj shemi 2:
[0035] U reakcionoj shemi 2, n, R1', R4, A, Ra i k su kao što je prethodno definisano, P1i P2su kao što je definisano u reakcionoj shemi 1, i X je halogen. Poželjno, X je brom.
[0036] Korak 2-1 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-2 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-1 u prisustvu baze. Kao baza, konvencionalna neorganska baza može da se primeni, i neograničavajući primeri istih mogu da uključe natrijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum format, cerijum hlorid, ili boran-tetrahidrofuran. Dalje, reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dietil etar, ili dihlorometan na -78°C do 20°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0037] Korak 2-2 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-3 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-2 u prisustvu baze. Kao baza, konvencionalna neorganska baza može da se primeni, i neograničavajući primeri istih mogu da uključe kalijum hidroksid, litijum hidrid, kalijum fluorid, natrijum hidrid, natrijum etoksid, kalijum karbonat, ili kalijum terc-butoksid. Dodatno, reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, tetrahidrofuran, aceton, dioksan, dietil etar, dihlorometan, dimetilformamid, ili acetonitril, na 0°C do 20°C tokom 10 minuta do 24 sata.
[0038] Korak 2-3 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-4 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-3 pod kiselim uslovima u prisustvu natrijum azida i/ili trimetilsilil azida. Kao kiselina, konvencionalna neorganska kiselina ili organska kiselina mogu da se primene, i neograničavajući primeri istih mogu da uključe amonijum hlorid, tetrabutil amonijum hlorid, p-toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, ili sumpornu kiselinu. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, terc-butanol, aceton, dimetilformamid, acetonitril, ili voda na 20°C do 100°C tokom 10 minuta do 48 sati.
[0039] Korak 2-4 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-5 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-4 u prisustvu baze. Kao baza, konvencionalna neorganska baza može da se primeni, i neograničavajući primeri istih mogu da uključe natrijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, paladijum, nikl, ili trifenilfosfin. Nadalje, reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dioksan, dimetilformamid, acetonitril, dietil etar, dihlorometan, ili voda na 20°C do 80°C tokom 10 minuta do 18 sati.
[0040] Korak 2-5 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-7 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-5 i jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-6 u prisustvu baze. Kao baza, konvencionalna neorganska baza ili organska baza može da se primeni, i neograničavajući primeri organske baze mogu da uključe diizopropiletilamin ili trimetilamin. Neograničavajući primeri neorganske baze mogu da uključe kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, cezijum karbonat, ili kalcijum karbonat. Nadalje, reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilformsulfoksid, hloroform, dioksan, acetonitril, dietil etar, ili dihlorometan na 20°C do 150°C tokom 10 minuta do 24 sata.
[0041] Korak 2-6 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-8 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-7 u prisustvu vodonika i metala. Neograničavajući primeri metala mogu da uključe paladijum, nikl, ili platina oksid. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, dimetilformamid, etil acetat, dihlorometan, ili voda na 5°C do 50°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0042] Korak 2-7 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-9 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-8 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i para-toluensulfonske kiseline ili piridinijum paratoluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline. Reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, aceton, hloroform, etil acetat, dihlorometan, ili acetonitril na 20°C do 120°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0043] Korak 2-8 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-10 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-9 pod kiselim uslovima. Neograničavajući primeri kiseline mogu da uključe hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno, reakcioni rastvarač može ili ne mora primenjivati polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, dihlorometan, hloroform, toluen, dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran ili slično može da se koristi, i reakcija može biti izvedena na sobnoj temperaturi do 100°C tokom 10 minuta do 6 sati.
[0044] Korak 2-9 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-11 i) reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-9 sa oksidujućim agensom, i ii) reagovanjem reakcionog proizvoda na isti način kao u koraku 2-8. Neograničavajući primeri oksidujućeg agensa mogu da uključe Dess-Martin-ov perjodinan, hidrogen peroksid, ili oksali hlorid. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je dihlorometan, dimetilformamid, dimetilformsulfoksid, toluen, hloroform, tetrahidrofuran, aceton, acetonitril dietiletar, ili etil acetat na -78°C do 30°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0045] Korak 2-10 je korak pripremanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-12 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-8 sa R4-supstituisanom karboksilnom kiselinom (R4-COOH) u prisustvu amid kuplujućeg reagensa bis-(2-okso-3-oksazolidinil)fosforil hidrohlorida, 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorida, benzotriazol-1-iloksi-tris-(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfata, benzotriazol-ola, (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, i baze trietilamina, di-izopropil etilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilamino piridina ili natrijum hidroksida. Reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, propanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, dihlorometan, acetonitril, ili aceton na -20°C do 80°C tokom 5 minuta do 18 sati.
[0046] Korak 2-11 je izveden na isti način kao u koraku 2-7, izuzev što jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-12 je primenjeno.
[0047] Korak 2-12 i korak 2-13 su izvedeni na isti način kao u koraku 2-8 i koraku 2-9, izuzev što jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-13 je primenjeno.
[0048] Iznad prikazana reakciona shema 2 može biti modifikovana kako je potrebno sa opsegom koji ne odstupa od svrhe predmetnog pronalaska. Na primer, kada je potrebna zaštitna grupa zavisno od supstituenata, R4i/ili Ra, ovi supstituenti mogu se prethodno zaštititi sa zaštitnom grupom do završnog koraka.
[0049] Dodatno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-9 ili jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-13, kao intermedijer koji može da se primeni u pripremi jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1.
u hemijskim formulama 2-9 i 2-13,
P1i P2su svako nezavisno zaštitna grupa kao što je definisano u reakcionoj shemi 1, i n, R1', R4, A, k i Ra su kao što je definisano u hemijskoj formuli 1.
[0050] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-9 može se pripremiti pomoću koraka 2-5 preko koraka 2-7 gorepomenute reakcione sheme 2. Takođe, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-13 može se pripremiti pomoću koraka 2-5, 2-6, 2-10 i 2-11 gorepomenute reakcione sheme 2.
[0051] Dodatno, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i lečenje kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, koja sadrži jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 ili farmaceutski prihvatljivu so istog.
[0052] Pojam "prevencija" kao što je ovde primenjeno se odnosi na bilo koje dejstvo da se odloži ili inhibira pojava, širenje ili vraćanje kancera, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti ili fibroze administracijom kompozicije predmetnog pronalaska, a "lečenje" se odnosi na bilo koje dejstvo da se poboljšaju ili promene simptomi gorepomenutih bolesti na bolje administracijom kompozicije predmetnog pronalaska.
[0053] Kompozicija predmetnog pronalaska se može efikasno primeniti u prevenciji ili lečenju kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze inhibiranjem PRS enzimske aktivnosti.
[0054] Kompozicija predmetnog pronalaska može da se primeni u raznim oblicima kao što su oralni dozni oblici praškova, granula, tableta, kapsula, suspenzija, emulzija, sirupa, aerosolova i injekcija sterilnog injektabilnog rastvora, koji su formulisani pomoću uobičajene metode u skladu sa svrhom svake nameravane primene. Kompozicija može da se primeni preko raznih puteva uključujući oralnu administraciju ili intravensku, intraperitonealnu, subkutanu, rektalnu i topikalnu administraciju. Primeri pogodnih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača koji mogu biti uključeni u ovu kompoziciju mogu da uključe laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, ksilitol, eritritol, maltitol, skrob, akacija gumu, alginat, želatin, kalcijum fosfat, kalcijum silikat, celulozu, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polivinil pirolidon, vodu, metil hidroksi benzoat, propilhidroksi benzoat, talk, magnezijum stearat, mineralno ulje, i slično. Dodatno, kompozicija predmetnog pronalaska može dalje da sadrži sredstva za punjenje, antikoagulanse, lubrikanse, humektanse, mirise, emulgatore, konzervanse, i slično.
[0055] Čvrsta formulacija za oralnu administraciju uključuje tablete, pilule, praškove, granule, kapsule i slično, i takvi čvrsti dozni oblici su formulisani mešanjem kompozicije predmetnog pronalaska sa jednim ili više ekscipijenasa, kao što je skrob, kalcijum karbonat, sukroza, laktoza, želatin i slično. Takođe, lubrikansi kao što je magnezijum stearat i talk mogu se primeniti osim jednostavnih ekscipijenasa.
[0056] Tečna formulacija za oralnu administraciju može biti ilustrovana kao suspenzije, rastvori, emulzije, sirupi i slično, i može da uključi razne ekscipijense kao što su humektansi, zaslađivači, mirisi, konzervansi i slično, pored vode i tečnog parafina koji su uobičajeno primenjivani razblaživači.
[0057] Formulacija za parenteralnu administraciju uključuje sterilisane vodene rastvore, nevodene rastvarače, agense za suspendovanje, agense za emulgovanje, liofilizujuće agese i agense za supozitorije. Nevodeni rastvarač i agens za suspendovanje može da uključi propilen glikol, polietilen glikol, biljno ulje kao maslinovo ulje, i injektabilne estre kao što je etil oleat. Kao podloga za agens za supozitorije, Witepsol, Makrogol, Tween 61, kakao buter, laurin buter, gliceroželatin ili slično može da se koristi. Sa druge strane, injekcije mogu da uključe konvencionalne aditive kao što su agensi za solubilizaciju, izotonični agensi, agensi za suspendovanje, emulgatori, stabilizatori, ili konzervansi.
[0058] Formulacija može da se pripremi u skladu sa konvencionalnim metodama mešanja, granulacije ili premazivanja, i može da sadrži aktivni sastojak u opsegu od oko 0.1 do 75% po masi, i poželjno oko 1 do 50% po masi. Jedinična formulacija za sisare od oko 50 kg do 70 kg sadrži oko 10 mg do 200 mg aktivnog sastojka.
[0059] Kompozicija predmetnog pronalaska se administrira u farmaceutski efikasnoj količini. Pojam "farmaceutski efikasna količina" kao što se ovde primenjuje se odnosi na količinu koja je dovoljna da se tretira bolest pri razumnom odnosu korist/rizik primenljivom za bilo koji medicinski tretman, i takođe koja je dovoljna da ne uzrokuje sporedne efekte. Nivo efikasne količine može da se odredi zavisno od tipa i ozbiljnosti zdravstvenog stanja pacijenta, tipa bolesti, ozbiljnosti bolesti, aktivnosti leka, osetljivosti na lek, metode administracije, vremena administracije, puta administracije, brzine izlučivanja, trajanja lečenja, kombinacije, faktora uključujući druge lekove koji se koriste u isto vreme i drugih faktora dobro poznatih u oblasti medicine. Kompozicija predmetnog pronalaska može da se administrira kao individualna terapija ili u kombinaciji sa drugim terapijama, i ona može da se primeni simultano sa ili u nizu sa konvencionalnim terapijama, i jednom ili više puta. Važno je administrirati minimalnu količinu koja može da obezbedi maksimalan efekat bez sporednih efekata uzevši u obzir sve gore faktore, što mogu lako da odrede oni koji su stručni u oblasti.
[0060] Poželjna doza jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom može da se menja u skladu sa stanjem i masom pacijenta, ozbiljnošću bolesti, tipom leka, i putem i trajanjem administracije, ali se može pogodno odabrati od strane stručnjaka iz oblasti. Da bi se postigli željeni efekti, međutim, jedinjenje predmetnog pronalaska može da se administra dnevno u dozi od 0.0001 do 100 mg/kg (telesne mase), i poželjno 0.001 do 100 mg/kg (telesne mase). Administracija može da se sprovede jednom dnevno ili u podeljenim dozama svakog dana preko oralnog ili parenteralnog puta.
[0061] Pored toga, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za preveniranje ili lečenje kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze kod subjekta, koja obuhvata administraciju goreopisane framaceutske kompozicije subjektu koji ima potrebu za istom.
[0062] Kao što je ovde primenjeno, pojam "subjekat" se odnosi na živo biće koje obuhvata čoveka, majmuna, kravu, konja, ovcu, svinju, kokošku, ćurku, prepelicu, mačku, psa, miša, pacova, zeca, ili morsko prase, koji imaju kancer ili potencijalno ima kancer. Gorepomenute bolesti mogu biti efikasno prevenirane ili lečene administriranjem farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska subjektu. Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se primeni u kombinaciji sa konvencionalnim terapijskim agensima.
[0063] Kao što je ovde primenjeno, pojam "administracija" znači uvođenje propisane količine supstance u pacijenta određenom pogodnom metodom, i kompozicija predmetnog pronalaska može biti administrirana putem bilo kog od opštih puteva sve dok ona može da dostigne ciljano tkivo. Specifično, razni načini administracije su razmatrani, uključujući intraperitonealni, intravenski, intramuskularni, subkutani, intradermalni, oralni, topikalni, intranazalni, intrapulmonarni i intrarektalni, ali predmetni pronalazak nije ograničen na ove načine administracije uzete kao primer. Takođe, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se primeni primenom bilo kog uređaja koji je u stanju da isporuči aktivne sastojke ciljanim ćelijama. Poželjni način administracije i formulacija su intravenska injekcija, subkutana injekcija, intradermalna injekcija, intramuskularna injekcija, instilacija, ili slično. Injektabilne formulacije mogu biti pripremljene primenom rastvora natrijum hlorida u vodi (eng. saline), vodenih rastvora kao što je Ringer-ov rastvor, i nevodenih rastvora, kao što su biljna ulja, estri visokih masnih kiselina (npr., etil oleinske kiseline, itd.), alkohola (npr., etanola, benzil alkohola, propilen glikola, glicerina, itd.). Injektabilni preparati mogu da sadrže farmaceutske nosače, uključujući stabilizator za sprečavanje razgradnje (npr., askorbinska kiselina, natrijum hidrogen sulfit, natrijum pirosulfit, BHA, tokoferol, EDTA, itd.), emulgator, agens za puferovanje za kontrolu pH, i konzervans za inhibiranje mikrobnog rasta (npr., fenilmerkuri nitrat, timerosal, benzalkonijum hlorid, fenol, krezol, benzilalkohol, itd.).
[KORISNI EFEKTI]
[0064] Novo heterociklično jedinjenje predmetnog pronalaska može da suzbije selektivno PRS enzimsku aktivnost, i tako ono se može efikasno primeniti za prevenciju i lečenje kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, koje su bolesti izazvane abnormalnošću u PRS aktivnosti.
[KRATAK OPIS NACRTA]
[0065]
Sl. 1 prikazuje izmerene rezultate brojnih lokalnih litičkih i nekrotičkih vlakana srčanog mišića po jediničnim brojevima miovlakana leve komore miša, što pokazuje efekat jedinjenja u skladu sa jednim primerom predmetnog pronalaska.
Sl. 2 i 3 prikazuju izmerene rezultate procenata kolagenih vlakana po jediničnoj oblasti miša, što pokazuje efekat jedinjenja u skladu sa jednim primerom predmetnog pronalaska.
Sl. 4 prikazuje izmerene rezultate mRNK eksprimirajućeg nivoa mišjeg transformišućeg faktora rasta-beta1 (TGF-β1), što pokazuje efekat jedinjenja u skladu sa jednim primerom predmetnog pronalaska.
[DETALJNI OPIS TEHNIČKIH REŠENJA]
[0066] U daljem tekstu, poželjni primeri su obezbeđeni za bolje razumevanje pronalaska. Međutim, sledeći primeri su smo za ilustrativne svrhe, i nije nameravano da pronalazak bude ograničen ovim primerima.
Primer 1: Priprema 1-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0067]
(Korak 1-1) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0068] 1H-benzo[d]imidazol (50 mg, 0.42 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL) u koji kalijum karbonat (120 mg, 0.85 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (210 mg, 0.42 mmol) je dodat tome i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i zatim oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, prinos: 80%).
(Korak 1-2) Priprema 1-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0069] Benzil (2R,3S)-2-(3-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (180 mg, 0.34 mmol) dobijen iz koraka 1-1 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (4 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan kalijum karbonatom (pH 7), i ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (66 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.18 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 2: Priprema 1-(5-h)oro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0070]
(Korak 2-1) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-piperidin-1-karboksilata
[0071] Jedinjenje, koje je dobijeno na isti način kao u koraku 1-1 Primera 1 izuzev što 5-hloro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, je odvojeno putem superkritične fluidne hromatografije da se dobije jedinjenje iz naslova (38 mg, prinos: 41%) (uslov odvajanja: ugljen dioksid/etanol/dietanolamin= 70/30/0.1(v/v/v), brzina protoka: 2.5 mL/min, temperatura: 35°C, vreme zadržavanja pika jedinjenja = 8.5 min).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.29 (m, 6H), 5.34 (t, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.61 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.82 (d, 9H), 0.02 (m, 6H).
(Korak 2-2) Priprema 1-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0072] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-piperidin-1-karboksilat dobijen iz koraka 2-1 je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 85%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.20 (dd, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.90 (dd, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 3: Priprema 1-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0073]
(Korak 3-1) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-piperidin-1-karboksilata
[0074] Jedinjenje je dobijeno iz koraka 2-1 Primera 2 je odvojeno putem superkritične fluidne hromatografije (vreme zadržavanja pika jedinjenja = 8.09 min) pod istim uslovima odvajanja kao korak 2-1 Primera 2, time dobijajući jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 38%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 6H), 5.29 (m, 1H), 5.16-4.97 (m, 2H), 4.60 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.78 (d, 9H), -0.02 (m, 6H).
(Korak 3-2) Priprema 1-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0075] Reakcija je izvedena na isti način u koraku 1-2 Primera 1,1-2 Primera 1, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 81%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 4: Priprema 1-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0076]
(Korak 4-1) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0077] Benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-lkarboksilat (5.0 g, 10.3 mmol) je rastvoren pomešani rastvarač od metanola i tetrahidrofurana (1:1) (20 mL) i zatim ohlađen na 0°C. Zatim, natrijum borohidrid (390 mg, 10.3 mmol) je dodat tome i mešan na 0°C tokom 30 minuta. Temperatura je podignuta na sobnu temperaturu i smeša je dalje mešana tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, naknadne reakcije su izvedene bez postupaka prečišćavanja.
(Korak 4-2) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(oksiran-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilata
[0078] Kalijum hidroksid (200 mg, 3.6 mmol) rastvoren u maloj količini vode je dodat u benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilatni reakcioni rastvor dobijen iz koraka 4-1, i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i zatim oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etil acetat = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.4 g, dvostepeni prinos: 81%).
(Korak 4-3) Priprema benzil (2R,3S)-2-(-3-azido-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0079] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildiemtilsilil)oksi)-2-(oksiran-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilat (3.4 g, 8.4 mmol) dobijen iz koraka 4-2 je rastvoren u pomešanom rastvaraču od metanola i vode (8:1) (90 mL), u koji natrijum azid (2.7 g, 41 mmol) i amonijum hlorid (1.3 g, 25 mmol) su dodati, i zatim se meša pod refluksom na 70°C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i zatim oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.8 g, prinos: 98%).
(Korak 4-4) Priprema benzil (2R,3S)-2-(-3-amino-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0080] Benzil (2R,3S)-2-((S)3-azido-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (1.5 g, 3.3 mmol) dobijen iz koraka 4-3 je rastvoren u pomešanom rastvoru od tetrahidrofurana i vode (8:2)(50 mL) u koji trifenil fosfin (1.8 g, 6.7 mmol) je dodat i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, prinos: 81%).
(Korak 4-5) Priprema benzil (2R,3S)-2-(-3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0081] Benzil (2R,3S)-2-(-3-amino-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.27 mmol) dobijen iz koraka 4-4 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1 mL) u koji 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (59 mg, 0.27 mmol) i diizopropil etilamin (94 mg, 0.54 mmol) su dodati i zatim se meša pod refluksom na 80°C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 71%).
(Korak 4-6) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0082] Benzil (2R,3S)-2-(-3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.19 mmol) dobijen iz koraka 4-5 je rastvoren u metanolu (6 mL) u koji je odgovarajuća količina Raney nikla dodata. Nakon povezivanja vodoničnog balona, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Naknadne reakcije su izvedene bez postupka prečišćavanja.
(Korak 4-7) Priprema benzil (2R,3S)-2-(-3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0083] Benzil (2R,3S)-2-(-3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.20 mmol) dobijen iz koraka 4-6 je rastvoren u toluenu (1 mL) u koji papa-toluen sulfonska kiselina (7 mg, 0.04 mmol) i trietilortoformat (100 uL, 0.42 mmol) su dodati i zatim se meša na 40°C tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (64 mg, dvostepeni prinos: 55%).
(Korak 4-8) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3((terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0084] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (64 mg, 0.11 mmol) dobijen iz koraka 4-7 je rastvoren u dihlorometanu (1 mL) u koji 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (54 mg, 0.13 mmol) je dodat i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 15:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (49 mg, prinos: 77%).
Step 4-9: Priprema 1-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0085] Benzil (2R,3S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(2-okso-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-1-karboksilat (49 mg, 0.08 mmol) dobijen iz koraka 4-8 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (2 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralizovan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 5: Priprema 1-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0086]
[0087] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 4-1 do koraka 4-9 Primera 4, izuzev što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je primenjen umesto 4-bromo-1 -fluoro-2-nitrobenzena u koraku 4-5 Primera 4, time dobijajući jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 61%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.33 (m, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).
Primer 6: Priprema 1-(2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0088]
[0089] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 4-1 do koraka 4-9 Primera 4, izuzev što 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 4-5 Primera 4, time dobijajući jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 47%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 7: Priprema 1-(2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0090]
[0091] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 4-1 do koraka 4-9 Primera 4, izuzev što 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 4-5 Primera 4, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 58%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 8: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0092]
[0093] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 4-1 do koraka 4-9 Primera 4, izuzev što 2-fluoro-1-nitro-3-(trifluorometil)benzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 4-5 Primera 4, time dobijajući jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.03 (m,1H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 9: Priprema 1-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0094]
[0095] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 63%).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3-d): δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.31 (d, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
Primer 10: Priprema 1-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0096]
[0097] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 64%).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3-d): δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.31 (d, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
Primer 11: Priprema 1-(4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0098]
[0099] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 60%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.22-7.5 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (m , 1H), 1.35 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 12: Priprema 1-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0100]
[0101] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4,5-hloro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (32 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (d, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
Primer 13: Priprema 1-(5-f)uoro-4-meti)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0102]
[0103] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 55%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.28 (dd, 2H), 4.79 (d, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.05 (m,1H), 1.88 (d, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 14: Priprema 1-(5-h)oro-4-meti)-1H-benzo[d]imidazol-1-i))-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0104]
[0105] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 60%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 15: Priprema 1-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0106]
[0107] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (29 mg, prinos: 91%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).1.25 (m, 1H).
Primer 16: Priprema 1-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0108]
[0109] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (33 mg, prinos: 72%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.24 (dd, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Primer 17: Priprema 1-(5-fluoro-4-(trifluorometi))-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0110]
[0111] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-fluoro-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 67%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.41 (d, 2H), 4.83 (d, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H),1.90 (d, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 18: Priprema 1-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0112]
[0113] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-bromo-4-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 67%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.42 (d, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 19: Priprema 1-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0115] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-metil-4-bromo-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 63%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.32 (d, 2H), 4.81 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.89 (d, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 20: Priprema 1-(5-bromo-4-f)uoro-1H-benzo[d]imidazo)-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0116]
[0117] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 61%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.37 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 21: Priprema 1-(4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0118]
[0119] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 5.33-5.29 (m, 2H), 4.81 (t, 1H), 3.30-2.99 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.56 (d, 1H), 1.26-1.21 (m, 1H).
Primer 22: Priprema 1-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazo)-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona,
[0120]
[0121] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.37 (dd, 2H), 4.87 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 23: Priprema 1-(6-bromo-4-meti)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0122]
[0123] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 40%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 24: Priprema 1-(6-hloro-4-meti)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0124]
[0125] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 36%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 25: Priprema 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazo)-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0126]
[0127] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 26: Priprema 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0128]
[0129] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 65%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 2H).
Primer 27: Priprema 1-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazo)-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0130]
[0131] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 28: Priprema 1-(6-hloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0132]
[0133] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 4-1 do koraka 4-9 Primera 4, izuzev što 1-hloro-3-fluoro-2-metil-4-nitrobenzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 4-5 Primera 4, time dobijajući jedinjenje iz naslova (40 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.52 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (t, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 29: Priprema 1-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0134]
[0135] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 68%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 30: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-ona
[0136]
[0137] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 Primera 1, izuzev što 5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, i zatim odvojen pomoću kolonske hromatografije (heksan: etil acetat = 1:4), time dobijajući intermedijer (38 mg, prinos: 30%). Naknadno, reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 56%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.44 (d, 2H), 4.82 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.56 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 31: Priprema 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0138]
[0139] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1h), 8.29 (s, 1H), 5.37 (dd, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 32: Priprema 1-(6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0140]
[0141] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 72%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.39 (dd, 2H), 5.10 (brs 1H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
Primer 33: Priprema 1-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0142]
[0143] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 7-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 51%).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCb-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
Primer 34: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-ona
[0144]
[0145] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 65%).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3-d6): δ 8.35 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
Primer 35: Priprema 1-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0147] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 65%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 36: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-ona
[0148]
[0149] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 Primera 1, izuzev što 5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, i zatim odvojen pomoću kolonske hromatografije (heksan: etil acetat = 1:4), time dobijajući intermedijer (59 mg, prinos: 47%). Naknadno, reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 63%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.39 (d, 2H), 4.77 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.56 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 37: Priprema 1-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0150]
[0151] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 71%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 38: Priprema 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila
[0152]
[0153] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 3Himidazo[4,5-b]piridin-karbonitril je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 48%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 5.38-5.5.30 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H).
Primer 39: Priprema 1-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0154]
[0155] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 77%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (m, 2H), 5.29 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).
Primer 40: Priprema 1-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0156]
[0157] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (m, 2H), 5.27 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 41: Priprema 1-(5,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0158]
[0159] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.34 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 42: Priprema 1-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0160]
[0161] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.34 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 43: Priprema 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-i))-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilna kiselina hidrohlorid soli
[0162]
(Korak 43-1) Priprema metil 3-(3-((2R,3S)-1-((benziloksi)karbonil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilata
[0163] Metil 3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilat (44 mg, 0.25 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL) u koji kalijum karbonat (69 mg, 0.50 mmol) je dodat i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.25 mmol) je dodat tome i meša se na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada se reakcija završi, rastvarač se uklanja, i dobijena smeša se razblaži sa etil acetatom i zatim opere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 10: 1), time dobijajući jedinjenje iz naslova (110 mg, prinos: 79%).
(Korak 43-2) Priprema 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-okso-propil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilna kiselina hidrohlorida
[0164] Metil 3-(3-((2R,3S)-1-((benziloksi)karbonil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilat (88 mg, 0.15 mmol) dobijen iz koraka 43-1 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (2 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen. Dobijeni proizvod je rekristalizovan u acetonu i opran sa dietil etrom, time dobijajući jedinjenje iz naslova (48 mg, prinos: 53%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76-8.67 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 5.71 (d, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.93-1.89 (s, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H).
Primer 44: Priprema 1-(6-hloro-9H-purin-9-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on hidrohlorid soli
[0165]
[0166] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 43-1 i koraku 43-2 Primera 43, izuzev što 6-hloro-9H-purin je primenjen umesto metil 3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 36%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.29-3.16 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.63 (d, 1H).
Primer 45: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0167]
[0168] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 67%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (s, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),2.40 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Primer 46: Priprema 1-(5,6-dihloro-2-meti)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0169]
[0170] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dihloro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (82 mg, prinos: 87%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.30 (dd, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 47: Priprema 1-(4,5-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0171]
[0172] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4,5-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 40%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.15-7.36 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.43 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 48: Priprema 1-(5,6-dih)oro-2-eti)-1H-benzo[d]imidazo)-1-i))-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0173]
[0174] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dihloro-2-etil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 83%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, 2H), 5.30 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 4H).
Primer 49: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-ona
[0175]
[0176] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 66%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 50: Priprema 1-(5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0177]
[0178] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 80%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 2H), 5.55 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 51: Priprema 1-(5,6-dihloro-2-((dimetilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0179]
(Korak 51-1) Priprema N-(2-amino-4,5-dihlorofenil)-2-(dimetilamino)acetamida
[0180] Dimetilglicin (58 mg, 0.57 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL) u koji 4,5-dihlorobenzen-1,2-diamin (100 mg, 0.57 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronijum heksafluorofosfat (320 mg, 0.85 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (200 µL, 1.1 mmol) su dodati i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada se reakcija završi, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i zatim oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 10: 1), time dobijajući jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos: 87%).
(Korak 51-2) Priprema 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazo)-2-i))-N,N-dimetilmetanamina
[0181] N-(2-amino-4,5-dihlorofenil)-2-(dimetilamino)acetamid (130 mg, 0.50 mmol) dobijen iz koraka 51-1 je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL) i zatim mešan uz zagrevanje na 65°C tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (115 mg, prinos: 95%).
(Korak 51-3) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-2-((dimetilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0182] 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetilmetanamin (115 mg, 0.47 mmol) dobijen iz koraka 51-2 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL) u koji kalijum karbonat (130 mg, 0.94 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1 -karboksilat (140 mg, 0.56 mmol) je dodat i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etil acetat = 3: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos: 84%).
(Korak 51-4) Priprema 1-(5,6-dihloro-2-((dimetilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0183] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-2-((dimetilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (130 mg, 0.20 mmol) dobijen iz koraka 51-3 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (5 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralizovan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (61 mg, prinos: 76%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 52: Priprema 1-(2-(aminometil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]im idazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperid in-2-il)propan-2-ona
[0184]
(Korak 52-1) Priprema terc-butil (2-((2-amino-4,5-dihlorofenil)amino)-2-oksoetil)karbamata
[0185] (Terc-butoksikarbonil)glicin (300 mg, 1.7 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL) u koji 4,5-dihlorobenzen-1,2-diamin (300 mg, 1.7 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (970 mg, 2.6 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (600 µL, 3.4 mmol) su dodati i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (480 mg, prinos: 85%).
(Korak 52-2) Priprema 1-(2-(aminometil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0186] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 51-2 do koraka 51-4 Primera 51, izuzev što terc-butil (2-((2-amino-4,5-dihlorofenil)amino)-2-oksoetil)karbamat dobijen iz koraka 52-1 je primenjen umesto N-(2-amino-4,5-dihlorofenil)-2-(dimetilamino)acetamida, time dobijajući jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 80%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.26 (m, 2H).
Primer 53: Priprema 1-(6-fluoro-2-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0187]
[0188] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 2-(2-((terc-butildifenilsilil)oksi)etil)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 54: Priprema 1-(2-((R)-1-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0189]
[0190] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što (R)-2-(1-((terc-butildifenilsilil)oksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 77%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.40 (dd, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 55: Priprema 1-(2-((S)-1-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0191]
[0192] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što (S)2-(1-((terc-butildifenilsilil)oksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 77%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.40 (dd, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 56: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0193]
(Korak 56-1) Priprema 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazola
[0194] (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (150 mg, 1.0 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL) u koji trietilamin (420 µL, 3.0 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, terc-butilhlorodimetilsilan (270 mg, 1.8 mmol) je dodat tome i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (240 mg, prinos: 90%).
(Korak 56-2) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(2-((tercbutildimetilsililoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0195] 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol (38 mg, 0.14 mmol) dobijen iz koraka 56-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL) u koji kalijum karbonat (40 mg, 0.29 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (70 mg, 0.14 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (86 mg, prinos: 90%).
(Korak 56-3) Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0196] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (86 mg, 0.13 mmol) dobijen iz koraka 56-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (3 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralizovan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (32 mg, prinos: 82%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 57: Priprema 1-(5-bromo-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0197]
(Korak 57-1) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(oksiran-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilata
[0198] Benzil (2R,3S)-2(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (7 g, 14 mmol) je rastvoren u pomešanom rastvoru od metanola i tetrahidrofurana (1:1) (30 mL) u koji natrijum borohidrid (550 mg, 14 mmol) je dodat i mešan na 0°C tokom 30 minuta. Zatim, smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrat je rastvoren u etanolu (150 ml) u koji kalijum hidroksid(810 mg, 14 mmol) je dodat i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.7 mg, prinos: 80%).
(Korak 57-2) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-azido-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0199] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(oksiran-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilat (3.0 g, 7.4 mmol) dobijen iz koraka 57-1 je rastvoren u pomešanom rastvaraču od metanola i vode (8:1). Natrijum azid (2.4 g, 37 mmol) i amonijum hlorid (1.2 g, 22 mmol) su dodati tome, zagreva se i meša na 50°C tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.3 mg, prinos: 99%).
(Korak 57-3) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-amino-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0200] Benzil (2R,3S)-2-(3-azido-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (2.8 g, 5.8 mmol) dobijen iz koraka 57-2 je rastvoren u tetrahidrofuranu (130 mL) u koji trifenilfosfin (3.0 g, 12 mmol) i voda (0.13 mL) su dodati i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol=10:1 1% trietilamin) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.0 g, prinos: 80%).
(Korak 57-4) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0201] Benzil (2R,3S)-2-(3-amino-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (980 mg, 2.2 mmol) dobijen iz koraka 57-3 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL) u koji N,N-diizopropiletilamin (0.77 mL, 4.4 mmol) i 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (490 mg, 2.2 mmol) su dodati i mešano je na 50 °C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (580 mg, prinos: 42%).
(Korak 57-5) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2((tercbutildifenilsilil)oksi)acetamido)fenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0202] Benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 0.88 mmol) dobijen iz koraka 57-4 je rastvoren u metanolu (6 mL) u koji Raney nikl (1 mL) je dodat, napuni se sa vodonik gasom i zatim se meša na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, organski sloj je osušen i zatim rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL) u koji 2-((terc-butildifenilsilil)oksi)sirćetna kiselina (280 mg, 0.88 mmol) i diizopropiletilamin(0.38 mL, 2.2 mmol) su dodati i zatim meša se na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (360 mg, prinos: 46%).
(Korak 55-6) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0203] Benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-(2-((terc-butildifenilsilil)oksi)acetamido)fenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (160 mg, 0.18 mmol) dobijen iz koraka 57-5 je dodat i rastvoren u sirćetnoj kiselini (6 mL) i zatim se meša na 65°C tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, prinos: 92%).
(Korak 55-7) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsili)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0204] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (140 mg, 0.17 mmol) dobijen iz koraka 57-6 je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) u koji 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (110 mg, 0.25 mmol) je dodat na 0°C i mešan na istoj temperaturi tokom 1 sata, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 88%).
(Korak 55-8) Priprema 1-(5-bromo-2-(hidroksimeti))-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0205] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (40 mg, 0.05 mmol) dobijen iz koraka 57-7 je rastvoren u 6N hlorovodoničnom rastvoru (4 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralizovan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 74%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 58: Priprema 1-(6-bromo-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0206]
[0207] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 57-1 do koraka 57-8 Primera 57, izuzev što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 57-4 Primera 57, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 77%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 59: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0208]
[0209] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 57-1 do koraka 57-8 Primera 57, izuzev što 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 57-4 Primera 57, time dobijajući jedinjenje iz naslova (16 mg, prinos: 58%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.16-1.38 (m, 2H).
Primer 60: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-5-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0210]
[0211] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 57-1 do koraka 57-8 Primera 57, izuzev što 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometoksi)benzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 57-7 Primera 57, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 61%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.39 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 61: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-7-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0212]
[0213] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 57-1 do koraka 57-8 Primera 57, izuzev što 2-fluoro-1-nitro-3-(trifluorometoksi)benzen je primenjen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 57-4 Primera 57, time dobijajući jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 46%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.99 (d, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 62: Priprema 1-(2-(hidroksimeti))-4,5-dimeti)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0214]
[0215] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (36 mg, prinos: 72%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.11 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 63: Priprema 1-(5,6-dihloro-2-(metoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0216]
[0217] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5,6-dihloro-2-(metoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 78%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 2H), 5.34 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.00 (M, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 64: Priprema 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksima
[0218]
[0219] 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on (50 mg, 0.15 mmol) dobijen iz Primera 25 je rastvoren u etanolu (1.5 mL) u koji hidroksilamin (20µL, 0.73 mmol) i natrijum acetat (72 mg, 0.88 mmol) su polako dodati i zatim je mešano pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, praćeno kristalizacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 29%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.19-2.28 (m,2H), 1.83-1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.07-1.25 (m, 1H).
Primer 65: Priprema 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksima
[0220]
[0221] Reakcija je izvedena na isti način kao u Primeru 64, izuzev što 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-piperidin-2-on je primenjen umesto 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona, time dobijajući jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 71%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.95 (m, 2H), 5.19 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.60 (m, 1H).
Primer 66: Priprema 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksima
[0222]
[0223] Reakcija je izvedena na isti način kao u Primeru 64, izuzev što 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on je primenjen umesto 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 38%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.51 (m, 3H), 5.12 (d, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.489m, 1H), 1.18-1.39 (m 2H).
Primer 67: Priprema 1-(5,6-dih)oro-1H-benzo[d]imidazo)-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on O-metil oksima
[0224]
[0225] Reakcija je izvedena na isti način kao u Primeru 64, izuzev što metil hidroksilamin je primenjen umesto hidroksilamina, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 28%).<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (m.1H), 2.30 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
Primer 68: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0226]
[0227] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-imidazo[4,5-d]priidin je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 71 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.37 (dd, 2H), 4.81 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.23 (m, 1H
Primer 69: Priprema (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0228]
(Korak 69-1) Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo [d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0229] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0.34 mmol) je rastvoren u metanolu (1 mL) i zatim ohlađen na 0°C. Natrijum borohidrid (39 mg, 1.0 mmol) je polako dodat tome. Nakon podizanja reakcione temperature na sobnu temperaturu, smeša je mešana tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, prekinuta je sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, prinos: 90%).
(Korak 69-2) Priprema (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0230] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, izuzev što benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat dobijen iz koraka 69-1 je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 78%).
<1>H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.23 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 4H).
Primer 70: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0231]
[0232] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.06-3.05 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.36-2.35 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
Primer 71: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0233]
[0234] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.54 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
Primer 72: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0235]
[0236] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 74%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (d, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.15 (m, 1H).
Primer 73: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0237]
[0238] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 65%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
Primer 74: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0239]
[0240] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 63%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
Primer 75: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0241]
[0242] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 74%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.54 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
Primer 76: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0243]
[0244] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 71%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.12 (m, 1H).
Primer 77: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0245]
[0246] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.05 (m, 2H).
Primer 78: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0248] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 77%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.52 (d, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.18 (m, 1H).
Primer 79: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0249]
[0250] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.99 (d, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.07 (m, 1H).
Primer 80: Priprema (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ola
[0251]
(Korak 80-1) Benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0252] Metil magnezijum bromid (420 µL, 0.42 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) i ohlađen na 0°C. Benzil (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (89 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL) u koji je gornji rastvor polako dodavan u kapima. Nakon podizanja reakcione temperature na sobnu temperaturu, smeša je mešana tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, prekinuta je sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova (42 mg, prinos: 46%).
(Korak 80-2) Priprema (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazo)-1-i)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ola
[0253] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, primenom benzil (2R,3S)-2-(3-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata dobijenog iz koraka 80-1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 68%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.29 (m, 6H), 5.34 (t, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.61 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.82 (d, 9H), 0.02 (m, 6H).
Primer 81: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoropropil)piperidin-3-ola
[0254]
(Korak 81-1) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoropropil)piperidin-1-karboksilata
[0255] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat (73 mg, 0.12 mmol) dobijen iz koraka 70-1 Primera 70 je rastvoren u dihlorometanu (1 mL) i ohlađen na -78°C. Dietilaminotrifluorometil sulfid (16 µL, 0.12 mmol) rastvoren u dihlorometanu (1 mL) je polako dodavan u kapima tome, i smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta. Kada se reakcija završi, ona je prekinuta sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova (51 mg, prinos: 69%).
(Korak 81-2) Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoropropil)piperidin-3-ola
[0256] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, primenom benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoropropil)piperidin-1-karboksilata dobijenog iz koraka 80-1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 64%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 3H).
Primer 82: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,2-difluoropropil)piperidin-3-ola
[0257]
(Korak 82-1) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,2-difluoropropil)piperidin-1-karboksilata
[0258] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i ohlađen na -78°C u koji dietilaminotrifluorometil sulfid (67 µL, 0.51 mmol) je polako dodavan u kapima. Nakon podizanja reakcione temperature do sobne temperature, smeša je mešana tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, ona je prekinuta zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etil acetat: heksan=2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (42 mg, prinos: 41%).
(Korak 82-2) Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,2-difluoropropil)piperidin-3-ola
[0259] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, primenom benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,2-difluoropropil)piperidin-1-karboksilata dobijenog iz koraka 82-1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 68%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.74-4.73 (dd, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H).
Primer 83: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metoksipropil)piperidin-3-ola
[0260]
(Korak 83-1) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata
[0261] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0.34 mmol) je rastvoren u metanolu (1 mL) i zatim ohlađen na 0°C. Natrijum borohidrid (39 mg, 1.0 mmol) je polako dodat tome. Nakon podizanja reakcione temperature do sobne temperature, smeša je mešana tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, ona je prekinuta sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etil acetat) da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, prinos: 90%).
(Korak 83-2) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metoksipropil)piperidin-1-karboksilata
[0262] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.17 mmol) dobijen iz koraka 83-1 je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL) i zatim ohlađen na 0°C. Natrijum borohidrid (39 mg, 1.0 mmol) i metil jodid (16 µL, 0.25 mmol) su naknadno dodati polako tome. Nakon podizanja reakcione temperature do sobne temperature, smeša je mešana tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, ona je prekinuta sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etil acetat 100%) da se dobije jedinjenje iz naslova (80 mg, prinos: 78%).
(Korak 83-3) Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metoksipropil)piperidin-1-karboksilata
[0263] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metoksipropil)piperidin-1-karboksilat (50 mg, 0.08 mmol) dobijen iz koraka 83-2 je potpuno rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (4 mL) i zatim se meša na 100°C tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim podešena na pH 9 dodavanjem kalijum karbonata. Dobijeni proizvod je razblažen sa viškom vode i ekstrahovan sa hloroformom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H).
Primer 84: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ola
[0264]
[0265] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 80-1 i koraku 80-2 Primera 80, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-(1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 71%).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H), 0.90 (s, 3H).
Primer 85: Priprema (2R,3S)-2-(2-((5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0266]
(Korak 85-1) Priprema benzil (2R,3S)-2-(2-((5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata
[0267] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 mL) u koji trimetil(trifluorometil)silan (36 mL, 0.24 mmol) je dodat na 0°C, praćeno sporim dodavanjem tercbutilamonijum fluorida (190 ml, 0.19 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (61 mg, prinos: 55%).
(Korak 85-2) Priprema (2R,3S)-2-(2-((5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)piperidin-3-01a
[0268] Benzil (2R,3S)-2-(2-((5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (60 mg, 0.09 mmol) dobijen iz koraka 85-1 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (3 mL) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralizovan (pH 7) sa kalijum karbonatom, i ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i malom količinom acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 1H).
Primer 86: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-(metilamino)propil)piperidin-3-ola
[0269]
[0270] 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on (20 mg, 0.06 mmol) je rastvoren u etanolu (2 mL) u koji metilamin hidrohlorid (19 mg, 0.29 mmol), titanijum(IV) izopropksid (86 µL, 0.29 mmol) i trietilamin (41 µL, 0.29 mmol) su dodati i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Natrijum borohidrid (8 mg, 0.22 mmol) je dodat tome i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi u 8 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se ukloni rastvarač, razblažen sa etil acetatom i opran zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski slojevi su prikupljeni, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Koncentrat je rekristalizovan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (5 mg, prinos: 10%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Primer 87: Priprema 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0271]
[0272] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 56-1, koraku 56-2 i koraku 56-3 Primera 56, izuzev što (5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol je primenjen umesto (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 78%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, 2H), 5.37 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 88: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0273]
(Korak 88-1) Priprema 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola
[0274] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 56-1 Primera 56, izuzev što (5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol je primenjen umesto (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (81 mg, prinos: 92%).
(Korak 88-2) Priprema (2R,3S)-benzil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(2-((tercbutildimetilsililoksi)metil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperid in-1 -karboksilata
[0275] 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol (75 mg, 0.23 mmol) dobijen iz koraka 88-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL) u koji kalijum karbonat (62 mg, 0.45 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat (130 mg, 0.27 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (160 mg, prinos: 93%).
(Korak 88-3) Priprema benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(2-((tercbutildimetilsililoksi)metil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata
[0276] Benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (90 mg, 0.12 mmol) dobijen iz koraka 88-2 je rastvoren u metanolu (5 mL) u koji natrijum borohidrid (14 mg, 0.37 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan: etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (36 mg, prinos: 40%).
(Korak 88-4) Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0277] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, izuzev što benzil (2R,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(3-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat dobijen iz koraka 88-3 je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-(1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata dobijenog iz koraka 88-3, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 84%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.77 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.38 (dt, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (d, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 89: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0278]
[0279] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 69-1 i koraku 69-2 Primera 69, izuzev što benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-(tercbutildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-3-(tercbutildimetilsililoksi)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući jedinjenje iz naslova (2 mg, prinos: 22%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.93 (m, H), 2.78 (d, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.09 (d, 1H), 1.86 (d, 1H)1.79 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).
Primer 90: Priprema (S)-1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(pirolidin-2-il)propan-2-ona
[0280]
[0281] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što benzil (S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)pirolidin-1-karboksilat je primenjen umesto benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)piperidin-1-karboksilata, time dobijajući intermedijer (69 mg, prinos: 77%) i jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 64%) sintetisano iz toga.
<1>H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 9.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.82 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H).
Primer 91: Priprema 1-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0282]
[0283] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (5 mg, prinos: 13%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.59 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
Primer 92: Priprema 1-(6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-((2R, 3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0284]
[0285] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 25%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.70 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.15 (m, 1H).
Primer 93: Priprema 1-(7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0287] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 7-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 20%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.52 (d, 2H), 4.73 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Primer 94: Priprema 1-(6-bromo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0288]
[0289] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 22%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.25 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 95: Priprema 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-4-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila
[0290]
[0291] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (29 mg, prinos: 78%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.27 (d, 2H), 4.72 (d, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.54 (d, 1H), 1.32 (d, 1H), 1.20 (m, 1H).
Primer 96: Priprema 1-(5-hloro-1H-indazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0292]
[0293] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5-hloro-1H-indazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 29%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.03 (m, 5H), 2.66 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
Primer 97: Priprema 1-(4-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0294]
[0295] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 4-bromo-5-metil-1H-indazol je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 61 %).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.44 (d, 2H), 4.74 (d, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.19 (t, 1H).
Primer 98: Priprema 1-(5-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0296]
[0297] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 i koraku 1-2 Primera 1, izuzev što 5hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin je primenjen umesto 1H-benzo[d]imidazola, time dobijajući jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 17%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.38 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 99: Priprema 1-(5-h)oro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0298]
[0299] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 Primera 1, izuzev što 5-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, i zatim odvojen pomoću kolonske hromatografije (heksan: etil acetat = 1: 1), time dobijajući intermedijer. Naknadno, reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 64%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.80 (d, 2H), 4.90 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 100: Priprema 1-(6-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0300]
[0301] Reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-1 Primera 1, izuzev što 5-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol je primenjen umesto 1 H-benzo[d]imidazola, i zatim odvojen pomoću kolonske hromatografije (heksan: etil acetat = 1: 1), time dobijajući intermedijer. Naknadno, reakcija je izvedena na isti način kao u koraku 1-2 Primera 1, time dobijajući jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 69%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.17 (m, 1H).
Eksperimentalni Primer 1: in vitro eksperiment inhibicije PRS enzimske aktivnosti
[0302] Da bi se potvrdile biološke aktivnosti jedinjenja pripremljenih u Primerima, % inhibicije ili IC50vrednosti PRS enzimskih (fosforibozilpirofosfat sintetaza enzim) aktivnosti su izračunati.
[0303] Specifično, deo koji odgovara PRS u cDNK od EPRS je subkloniran, i dobijeni PRS protein visoke čistoće je prečišćen i primenjen u eksperimentu. Jedinjenja (1µM) primenjena u Primerima su dodata u reakcioni pufer (20 mM KPO4(pH 7.4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg/mL tRNK, 0.5 mM DTT, 20 mCi[<3>H]prolin(1 mCi/mL)) i dozvoljeno je da reaguju na 37°C tokom 5 do 10 minuta. Reakcija je završena sa 3M papirom koji je prethodno osušen dodatkom 5% TCA. Radioaktivnost je izmerena primenom tečnog scintilacionog brojača.
[0304] IC50vrednosti odgovarajućih jedinjenja su izračunate i analizirane primenom Microsoft Excel ili Sigma Plot 8.0. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 ispod. U Tabeli 1, rezultati su podeljeni u A, B i C u skladu sa opsegom IC50Slučaj gde izvedena IC50je 100nM ili manje je predstavljen sa "A", slučaj gde IC50je 100 do 500nM je predstavljen sa "B", i slučaj gde IC50je 500 nM ili više je predstavljen sa "C".
[Tabela 1]
Eksperimentalni Primer 2: Eksperiment inhibicije rasta ćelija kancera
[0305] NCI-H460 ćelije, linije ćelija kancera pluća, su kultivisane u inkubatoru sa 5% CO2, na 37°C primenom tikvice za 75 cm<2>tkivne kulture. Pločice sa 96-bunarića su primenjene za procenu. One su pripremljene različitim nanošenjem u koncentracijama u opsegu od 6,000 do 12,000 ćelija/bunarić u skladu sa stopom rasta linija ćelija. Medijumi koji sadrže 5% FBS su raspodeljeni u 200 µL/bunariću i primenjeni. Medijumi su kultivisani tokom 24 sata. Nakon potvrđivanja statusa ćelija i oblika za raspodelu pločice sa 96-bunarića pod mikroskopom, oni su korišćeni za naknadne eksperimente. Jedinjenja su procenjena pri koncentracijama od 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.03, 0.01 µM. Nakon uklanjanja postojećeg medijuma, jedinjenja sa raznim koncentracijama su tretirana u količini od 200 pL/bunariću. Pločice sa tretiranim jedinjenjima su dalje kultivisane tokom 48 sati, i ćelijske vijabilnosti su izmerene pomoću MTT eseja da se izračunaju IC50vrednosti.
[0306] % Inhibicije i IC50vrednosti odgovarajućih jedinjenja su izračunati i analizirani primenom Sigma Plot 8.0. Rezultati su predstavljeni pomoću A, B i C u Tabeli 2 ispod. Slučaj gde izvedena IC50je 5 µM ili manje je predstavljen sa "A", slučaj gde IC50je 5 do 30 µM je predstavljen sa "B", i slučaj gde IC50je 30 µM ili više je predstavljen sa "C".
[Tabela 2]
Eksperimentalni Primer 3: Terapijski efekat protiv srčane fibroze kod mišjeg modela [0307] Model srčane fibroze je koristio metodu poprečne aortne konstrikcije (Transverse Aorta Constriction - TAC). Desna brahiocefalična arterija (innominate artery) i leva karotidna arterija C57BL/6 miševa (n = 8~10) su podvrgnute delimičnoj ligaciji, tako indukujući hipertrofiju leve komore i fibrozu usled preopterećenja pritiskom. Svi lekovi su oralno administrirani pri 10 mg/kg jednom dnevno tokom dve nedelje nakon TAC indukcije. Veliki broj lokalnih litičkih i nekrotičkih vlakana srčanog mišića po jediničnim brojevima miovlakana leve komore miša je izmeren nakon H&E bojenja tehnikama analize histopatološke slike u završnom vremenu eksperimenta, tako procenjujući stepen oštećenja srčanog mišića (Sl. 1). Procenti kolagenih vlakana po jediničnoj oblasti miša su izmereni nakon bojenja Sirijus crvenom, tako procenjujući stepen perivaskularno lokalizovane fibroze (Sl. 2 i 3). Dodatno, mRNK tkiva srca je ekstrahovana u završnom vremenu eksperimenta, i mRNK eksprimirajući nivo mišijeg transformišućeg faktora rasta-beta1 (TGF-β1), fibroznog faktora, je izmeren (Sl.4).

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog:
    u hemijskoj formuli 1, n je 1, ili 2, R1je vodonik, ili hidroksi, R1' je vodonik, R2je hidroksi, halogen, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino ili C1-4alkoksi; R3je vodonik, halogen, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino (=N-OH), ili C1-4alkoksiimino (=N-O-(C1-4 alkil)); Y je
    Y1 je N, CH, ili CR4, gde R4je C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, ili -(CH2)mNR9R10, gde m je ceo broj od 1 do 4, i R9i R10su svako nezavisno vodonik, ili C1-4alkil, Y2 je N, ili CH, A je benzen, heteroaril koji ima 1 do 4 atoma azota, ili cikloheksen, kao šestočlani prsten, k je ceo broj od 0 do 4, i svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde R2je hidroksi, fluoro, amino, metilamino, dimetilamino ili metoksi; R3je vodonik, fluoro, metil, ili trifluorometil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino (=N-OH), ili metoksiimino (=N-OCH3).
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde A je benzen, piridin, pirimidin, ili cikloheksen.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde R4je metil, etil, hidroksimetil, hidroksietil, 1-hidroksietil, trifluorometil, metoksimetil, aminometil, ili (dimetilamino)metil.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde Y je
    Y3 je N, ili C-R5; Y4 je N, ili C-R6; Y5 je N, ili C-R7; Y6 je N, ili C-R8, R5je vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, ili halogen; R6je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi; R7je vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, ili cijano; i R8je vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ili halogen.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 5, gde R5je vodonik, metil, trifluorometil, fluoro, hloro, ili bromo; R6je vodonik, metil, trifluorometil, trifluorometoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili karboksi; R7je vodonik, metil, trifluorometil, fluoro, hloro, ili bromo; i R8je vodonik, metil, trifluorometil, trifluorometoksi, hloro, ili bromo.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde Y je
    ili
    k je ceo broj od 0 do 2.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 7, gde svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 8, gde svako od Ra je nezavisno metil, trifluorometil, trifluorometoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili karboksi.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde n je ceo broj od 1 ili 2, R1je vodonik ili hidroksi, R1' je vodonik, R2je hidroksi, halogen, C1-4alkilamino, ili C1-4alkoksi; R3je vodonik, halogen, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino(=N-OH), ili C1-4alkoksiimino (=N-O-(C1-4alkil)); Y je
    Y1 je CH, ili CR4, gde R4je C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1- 4alkil supstituisan sa amino, ili C1-4alkil supstituisan sa di(C1-4alkil)amino, Y2 je N, k je ceo broj od 0 do 2, i svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ili halogen.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde n je 2, R1je hidroksi, R1' je vodonik, R2je hidroksi; R3je vodonik; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O); Y je
    Y1 je CH, Y2 je N, k je ceo broj od 0 do 2, svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4haloalkil, halogen, ili cijano.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 je bilo koje odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1) 1-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 2) 1-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 3) 1-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 4) 1-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 5) 1-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 6) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 7) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 8) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 9) 1-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 10) 1-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 11) 1-(4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 12) 1-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 13) 1-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 14) 1-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 15) 1-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 16) 1-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 17) 1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 18) 1-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 19) 1-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 20) 1-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 21) 1-(4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 22) 1-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 23) 1-(6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 24) 1-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 25) 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 26) 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 27) 1-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 28) 1-(6-hloro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 29) 1-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 30) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on, 31) 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 32) 1-(6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 33) 1-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 34) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on, 35) 1-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 36) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on, 37) 1-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 38) 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril, 39) 1-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 40) 1-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 41) 1-(5,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 42) 1-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 43) 3-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilna kiselina hidrohlorid so, 44) 1-(6-hloro-9H-purin-9-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on hidrohlorid so, 45) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 46) 1-(5,6-dihloro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 47) 1-(4,5-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 48) 1-(5,6-dihloro-2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 49) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on, 50) 1-(5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 51) 1-(5,6-dihloro-2-((dimetilamino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 52) 1-(2-(aminometil)-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 53) 1-(6-fluoro-2-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 54) 1-(2-((R)-1-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 55) 1-(2-((S)-1-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 56) 1-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 57) 1-(5-bromo-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 58) 1-(6-bromo-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 59) 1-(2-(hidroksimetil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 60) 1-(2-(hidroksimetil)-5-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 61) 1-(2-(hidroksimetil)-7-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 62) 1-(2-(hidroksimetil)-4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 63) 1-(5,6-dihloro-2-(metoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 64) 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksim, 65) 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksim, 66) 1-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on oksim, 67) 1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on O-metil oksim, 68) 1-(2-(hidroksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 69) (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 70) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 71) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 72) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 73) (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 74) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 75) (2R,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 76) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 77) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 78) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 79) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 80) (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ol, 81) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoropropil)piperidin-3-ol, 82) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2,2-difluoropropil)piperidin-3-ol, 83) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metoksipropil)piperidin-3-ol, 84) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-3-ol, 85) (2R,3S)-2-(2-((5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 86) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-(metilamino)propil)piperidin-3-ol, 87) 1-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 88) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 89) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, 90) (S)-1-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(pirolidin-2-il)propan-2-on, 91) 1-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 92) 1-(6-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 93) 1-(7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 94) 1-(6-bromo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 95) 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-4-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril, 96) 1-(5-hloro-1H-indazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 97) 1-(4-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 98) 1-(5-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 99) 1-(5-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, i 100) 1-(6-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on.
  13. 13. Metoda za pripremanje jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 1 iz patentnog zahteva 1, koja obuhvata korake: 1) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 1-1 sa jedinjenjem predstavljenim sledećom hemijskom formulom 1-2 da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1-3; i 2) podvrgavanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 1-3 reakciji uklanjanja zaštite da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1:
    U hemijskim formulama 1, 1-1, 1-2 i 1-3, n, R1, R1', R2, R3, Y1, Y2, A, k i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, X je halogen, P1je bilo koja zaštitna grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od karbobenziloksi, parametoksibenzil karbonil, terc-butiloksikarbonil, 9-fluorenil metiloksi karbonil, acetil, benzoil, benzil i para-metoksibenzil, P2je bilo koja zaštitna grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od acetil, benzoil, benzil, beta-metoksietoksi metil etar, metoksimetil etar, para-metoksibenzil etar, metiltiometil etar, pivaloil, tetrahidropiranil, tritil, terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil etar, i etoksietil etar, pod uslovom da kada R1je vodonik, vodonik je supstituisan umesto O-P2u hemijskim formulama 1-1 i 1-3.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija za primenu u prevenciji ili lečenju kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 12, ili farmaceutski prihvatljivu so istog.
  15. 15. Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-9 ili jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-13.
    u hemijskim formulama 2-9 i 2-13, P1i P2su svako nezavisno zaštitna grupa, n je 1 ili 2, R1' je vodonik, R4 je C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkil supstituisan sa C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, ili -(CH2)mNR9R10, gde m je ceo broj od 1 do 4, R9i R10su svako nezavisno vodonik ili C1- 4alkil, A je benzen, heteroaril koji ima 1 do 4 atoma azota, ili cikloheksen, kao šestočlani prsten, k je ceo broj od 0 do 4, svako od Ra je nezavisno C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi.
  16. 16. Metoda za pripremanje jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 2-9 iz patentnog zahteva 15, koja obuhvata korake: 1) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 2-5 sa jedinjenjem predstavljenim sledećom hemijskom formulom 2-6 u prisustvu baze da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 2-7; 2) reagovanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-7 u prisustvu vodonika i metala da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 2-8; i 3) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 2-8 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i para toluensulfonske kiseline ili piridinijum para toluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline, da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 2-9:
    u hemijskim formulama 2-5 do 2-9, P1, P2, n, R1', A, k i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 15.
  17. 17. Metoda za pripremanje jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 2-13 iz patentnog zahteva 15, koja obuhvata korake: 1) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 2-5 sa jedinjenjem predstavljenim sledećom hemijskom formulom 2-6 u prisustvu baze da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 2-7; 2) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 2-7 u prisustvu vodonika i metala da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 2-8; 3) reagovanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-8 i R4-supstituisane karboksilne kiseline (R4-COOH) u prisustvu amid kuplujućeg reagensa od bis-(2-okso-3-oksazolidinil)fosforil hidrohlorida, 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorida, benzotriazol-1-iloksi-tris-(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfata, benzotriazol-ola, (benzotriazol-1-iloksi) tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, i baze od trietilamina, diizopropil etilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina ili natrijum hidroksida da se pripremi jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-12; i 4) reagovanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2-12 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i paratoluensulfonske kiseline ili piridinijum para toluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline da se pripremi jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 2-13;
    U hemijskim formulama 2-5 do 2-8, 2-12 i 2-13, P1, P2, n, R1', R4, A, k i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 15. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200562A 2014-06-23 2015-06-23 Novo heterociklično jedinjenje RS60264B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20140076674 2014-06-23
EP15812382.8A EP3159335B1 (en) 2014-06-23 2015-06-23 Novel heterocyclic compound
PCT/KR2015/006377 WO2015199418A2 (ko) 2014-06-23 2015-06-23 신규한 헤테로고리 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60264B1 true RS60264B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=54938901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200562A RS60264B1 (sr) 2014-06-23 2015-06-23 Novo heterociklično jedinjenje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10081634B2 (sr)
EP (1) EP3159335B1 (sr)
JP (1) JP6272510B2 (sr)
KR (1) KR102276340B1 (sr)
CN (1) CN106458923B (sr)
AU (1) AU2015280874B2 (sr)
CA (1) CA2951798C (sr)
ES (1) ES2795368T3 (sr)
HR (1) HRP20200785T1 (sr)
HU (1) HUE049482T2 (sr)
MY (1) MY174343A (sr)
NZ (1) NZ727715A (sr)
PH (1) PH12016502568B1 (sr)
PL (1) PL3159335T3 (sr)
PT (1) PT3159335T (sr)
RS (1) RS60264B1 (sr)
SI (1) SI3159335T1 (sr)
WO (1) WO2015199418A2 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102277538B1 (ko) * 2015-06-08 2021-07-14 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2019196308A (ja) * 2016-09-15 2019-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物
AR110963A1 (es) * 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende
KR102798169B1 (ko) * 2021-12-17 2025-04-21 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
CN120112289A (zh) * 2022-10-12 2025-06-06 株式会社大熊制药 用于预防或治疗肾炎的药物组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011530596A (ja) * 2008-08-11 2011-12-22 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ｔＲＮＡ合成酵素の阻害のためのハロフジノン類似体およびそれらの使用
WO2010096170A2 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof
US10155742B2 (en) * 2012-01-13 2018-12-18 President And Fellows Of Harvard College Halofuginol derivatives and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions
KR102277538B1 (ko) 2015-06-08 2021-07-14 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP6272510B2 (ja) 2018-01-31
KR102276340B1 (ko) 2021-07-12
KR20150146462A (ko) 2015-12-31
AU2015280874A1 (en) 2017-01-12
HRP20200785T1 (hr) 2020-08-07
PH12016502568A1 (en) 2017-04-17
PL3159335T3 (pl) 2020-10-05
CN106458923A (zh) 2017-02-22
SI3159335T1 (sl) 2020-07-31
CA2951798A1 (en) 2015-12-30
EP3159335A4 (en) 2017-11-15
ES2795368T3 (es) 2020-11-23
NZ727715A (en) 2017-09-29
WO2015199418A2 (ko) 2015-12-30
CN106458923B (zh) 2019-09-10
PT3159335T (pt) 2020-06-05
EP3159335A2 (en) 2017-04-26
US20170088551A1 (en) 2017-03-30
MY174343A (en) 2020-04-09
CA2951798C (en) 2018-07-24
US10081634B2 (en) 2018-09-25
AU2015280874B2 (en) 2017-12-14
PH12016502568B1 (en) 2017-04-17
HUE049482T2 (hu) 2020-09-28
WO2015199418A3 (ko) 2016-04-14
EP3159335B1 (en) 2020-04-29
JP2017520539A (ja) 2017-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2737550C (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
CA2433197C (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
CA2737894C (en) Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
JP5882329B2 (ja) ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
JP5955902B2 (ja) ピロロピリジニルピリミジン−２−イルアミン誘導体
AU2008266584B2 (en) 6-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidine-2-yl-amine derivatives
ES2436445T3 (es) Derivados de 3-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina
CA2856103C (en) Morpholinylbenzotriazines for use in cancer therapy
DK2588457T3 (en) PYRAZOLOQUINOLINDERIVATER as DNA-PK inhibitors
SK9592003A3 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
CA2951798C (en) Febrifugine derivatives and their use as prolyl-trna synthetase (prs) inhibitors
JP2011518109A (ja) 抗菌剤としてのテトラヒドロ−イソキノリンｐｐａｔ阻害剤
EP1628977B1 (en) ANTIBIOTIC TETRAHYDRO-b-CARBOLINE DERIVATIVES
JP2011505373A (ja) 抗菌剤としての２環式ｐｐａｔ阻害剤
JP2011518108A (ja) 抗菌性テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体
HK1229808A1 (en) Heterocyclic compound
HK1229808B (zh) 杂环化合物
HK1142332A (en) 6-(pyrrolopyridinyl)pyrimidin-2-ylamine derivatives and the use thereof for the treatment of cancer and aids
HK1169118A (en) 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives
HK1140203A (en) 4-(pyrrolopyridinyl)pyrimidin-2-ylamine derivatives
HK1157766A (en) Pyrrolopyridinylpyrimidin-2-ylamine derivatives