[go: up one dir, main page]

RS60150B1 - Medicinska kompozicija koja obuhvata diamino heterociklično jedinjenje karboksamida kao aktivni sastojak - Google Patents

Medicinska kompozicija koja obuhvata diamino heterociklično jedinjenje karboksamida kao aktivni sastojak

Info

Publication number
RS60150B1
RS60150B1 RS20200432A RSP20200432A RS60150B1 RS 60150 B1 RS60150 B1 RS 60150B1 RS 20200432 A RS20200432 A RS 20200432A RS P20200432 A RSP20200432 A RS P20200432A RS 60150 B1 RS60150 B1 RS 60150B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
axl
cancer
compound
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20200432A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomohiro Eguchi
Masamichi Mori
Yoko Yamaki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS60150B1 publication Critical patent/RS60150B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje kancera povezanog sa AXL koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koja obuhvata, na primer, diamino heterociklično jedinjenje karboksamida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivan sastojak.
Poznato stanje tehnike
[0002] AXL je receptorska tirozinska kinaza, koja predstavlja protein koji ima celularni transmembranski domen u centru, domen tirozinske kinaze na karboksil terminusu, i ekstracelularni region na amino terminusu. Prekomerna ekspresija AXL je prijavljena kod akutne leukemije, astrocitoma, kancera dojke, kancera debelog creva, kancera jednjaka, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera želuca, hepatocelularnog kancera, Kapošijevog sarkoma, kancera pluća, melanoma, kancera jajnika, sarkoma kostiju, pankreasnog duktalnoog adenokarcinoma , kancera bubrežnih ćelija, kancera prostate, kancera tiroidne žlezde, i endometrijalnog kancera (Mol. Cancer Ther.2011 Oct; 10(10): 1763-73).
[0003] Dalje, u novije vreme je prijavljeno sticanje otpornosti aktivacijom AXL na terapiju antikancerskim agensom. Na primer, kod kancera ne-malih ćelija pluća (NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama, postoji mnogo slučajeva gde je inhibicija rasta tumora izazvana EGFR inhibitorom tirozinske kinaze (u daljem tekstu označen kao "EGFR inhibitor" u nekim slučajevima) kao što su erlotinib i gefitinib, ali ovaj efekat nije produžen i tumor stiče otpornost i počinje reproliferacija. Kao rezultat analize uzorka NSCLC koji je stekao otpornost na erlotinib, primećena je povećana ekspresija AXL i, u nekim slučajevima, povećana ekspresija GAS6 koji je AXL ligand (Nat. Genet.2012 Jul 1; 44(8): 852-60). Slični rezultati su pokazani i u nekliničkim ispitivanjima. Ćelijske linije HCC827 kancera pluća koji je pozitivan na EGFR mutaciju su osetljive na erlotinib, ali kada su HCC827 ćelije otporne na erlotinib dobijene putem in-vitro izloženosti erlotiniba, ispoljena je prekomerna ekspresija AXL. Kada je AXL suprimiran u tehnikama molekularne biologije u ovoj ćeliji, osetljivost na erlotinib se ponovo javila. Nasuprot toga, HCC827 sa stabilnim eksprimiranjem AXL, gde su uvedeni AXL geni, je pokazao otpornost na erlotinib (Nat. Genet.
2012 Jul 1; 44(8): 852-60).
[0004] Pored ćelija kancera pluća, povećana ekspresija AXL je takođe primećena i u ćelijskim linijama kancera glave i vrata koje su stekle otpornost na erlotinib, i prijavljeno je da se osetljivost na erlotinib ispoljila AXL inhibitorom ili suprimiranjem AXL u tehnikama molekularne biologije (Mol. Cancer Ther.
2013 Nov; 12(11): 2541-58).
[0005] Prijavljeno je da kod receptora hormona estrogena, receptora hormona progesterona, i kod HER2 receptor-negativnih ćelija kancera dojke, te ćelije sa velikom ekspresijom AXL takođe ispoljavaju otpornost na EGFR inhibitor (Sci. Signal.2013 Aug 6; 6(287): ra66).
[0006] AXL i otpornost na hemoterapiju su prijavljeni vezano za sve kancere. Ako se uzme da ćelije koje su stekle otpornost na hemoterapiju ispoljavaju prekomernu ekspresiju AXL u kliničkom uzorku sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) i da AML ćelijske linije koje stabilno eksprimiraju AXL takođe ispoljavaju otpornost na hemoterapiju, AXL se smatra uzrokom otpornosti na terapiju (Cancer Lett.2008 Sep 18; 268(2): 314-24). Takođe u kliničkom uzorku sa astrocitomom, primećena je prekomerna ekspresija AXL, koja predstavlja slab prognostički faktor. Dalje, u ćelijskim linijama astrocitoma koji ispoljava visoku ekspresiju AXL, primećena je pojačana osetljivost na temozolomid ili karboplatin koji predstavlja terapiju prvog reda, inhibiranjem AXL sa siRNK (Mol. Cancer Ther.2010 May; 9(5): 1298-307). Takođe u kliničkom uzorku sa kancerom jednjaka, primećena je velika ekspresija AXL, a u ćelijskim linijama kancera jednjaka, osetljivost na cisplatin je povećana inhibiranjem AXL sa siRNK, dok je otpornost na cisplatin stečena prekomernom ekspresijom AXL (Cancer Res.2013 Jan 1; 73(1): 331-40). U ćelijama kancera pluća koji nije pozitivan na EGFR mutaciju, cisplatin predstavlja lek prve linije i praćen je produžetak celokupnog perioda preživljavanja, ali nakon kontinuiranog davanja cisplatina, primećeno je javljanje otpornog kancera. Kada se u ćelijskim linijama kancera pluća ustanovi kancer koji je otporan na cisplatim, primećena je visoka ekspresija AXL, i povećana je osetljivost na cisplatin inhibiranjem AXL sa siRNK (Cancer Sci.2013 Jul; 104(7): 904-11).
[0007] Poznato je da je 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid (u daljem tekstu označen kao "jedinjenje A" u nekim slučajevima) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristan kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za lečenje kancera (patentni dokument 1).
[0008] U patentnom dokumentu 1, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je otkriveno kao slobodan oblik i kao so hemifumarata u primerima 547 i 577, redom, i potvrđena su njihova inhibitorna dejstva na različite kinaze, odnosno, ALK (primeri ispitivanja 1 do 4), RET (primer ispitivanja 5), ROS (primer ispitivanja 6), i FLT3 (primer ispitivanja 7). Pored toga, ovaj dokument govori o tome da neka jedinjenja opisana u ovom dokumentu ispoljavaju 50% ili više inhibitornog dejstva protiv sedam vrsta kinaza pri 5 nM koncentraciji među 78 različitih vrsta kinaza (primer ispitivanja 8). Međutim, iako je AXL obuhvaćen sa tih 78 različitih vrsta kinaza, ne postoji ni opis ni sugestija da to jedinjenje ispoljava inhibitornu aktivnost protiv AXL, i ne postoji opis kom jedinjenju opisanom u ovom dokumentu to jedinjenje odgovara.
[0009] US 2013/0150363 A1 se odnosi na postupak lečenja kancera inhibitorom koji cilja višestruke kinaze uključujući cMET i AXL, u kombinaciji sa ErbB inhibitorom.
Povezano stanje tehnike
Patentni dokument
[0010] [Patentni dokument 1] WO 2010/128659
Otkrivanje pronalaska
Tehnički problem
Problemi koje bi ovaj pronalazak trebalo da reši
[0011] U ovom pronalasku, kancer povezan sa AXL označava kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL. Obezbeđena je farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, i u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL sa visokom ekspresijom AXL.
Sredstva za rešavanje problema
[0012] Pronalazači ovog pronalaska su sproveli iscrpna ispitivanja u cilju kreiranja farmaceutske kompozicije za lečenje kancera, i kao rezultat, zaključili su da 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju odlično AXL inhibitorno dejstvo, a farmaceutska kompozicija koja obuhvata ovo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao aktivni sastojak je upotrebljiva kao farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, i u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL sa visokom ekspresijom AXL, čime se upotpunjuje ovaj pronalazak.
[0013] To znači, da se ovaj pronalazak odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje kancera povezanog sa AXL, i u jednom aspektu, farmaceutsku kompoziciju za lečenje kancera povezanog sa AXL sa povezanom visokom ekspresijom AXL, koja obuhvata 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0014] Štaviše, ovaj pronalazak se odnosi na agens za lečenje kancera povezanog sa AXL, i u jednom aspektu, agens za lečenje kancera povezanog sa AXL sa visokom ekspresijom AXL, koji obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] Ovo otkrivanje se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL; upotrebu jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL; jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, u drugom aspektu, za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL; i postupak za lečenje kancera povezanog sa AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, u jednom aspektu, postupak za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, i u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu. Pored toga, "subjekat" je čovek ili životinja kojoj je ova terapija potrebna, i u jednom aspektu, čovek kome je ista potrebna.
Efekti ovog pronalaska
[0016] Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje predstavlja aktivni sastojak farmaceutske kompozicije ovog pronalaska ima AXL inhibitorno dejstvo, i može biti upotrebljeno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, i u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL sa visokom ekspresijom AXL.
Kratak opis crteža
[0017]
[Fig.1] Fig.1 je prikaz postupka pripreme mišjeg modela HCC827 potkožnog kancera otpornog na erlotinib, davanjem erlotiniba mišu koji ima HCC827 potkožni kancer; a zatim zapremina tumora životinjskih modela u grupi kojoj je davan erlotinib, u grupi kojoj je davano jedinjenje A, i grupi sa kombinovanom upotrebom erlotiniba i jedinjenja A. Vertikalna osa označava zapremine tumora, a horizontalna osa označava broj dana.
[Fig.2] Fig.2 predstavlja prikaz zapremine tumora modela životinja u grupi kojoj je davan erlotinib, u grupi u kojoj je davano jedinjenje A, i u grupi sa kombinovanom upotrebom erlotiniba i jedinjenja A, za miša sa HCC827 potkožnim kancerom (kome nije davan antikancerski agens). Vertikalna osa označava zapremine tumora, a horizontalna osa označava broj dana.
Načini ostvarivanja za izvođenje ovog pronalaska
[0018] U nastavku će ovaj pronalazak biti detaljno opisan.
[0019] Kako je prethodno opisano, hemijski naziv jedinjenja A je 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid i njegova hemijska struktura je prikazana dole ispod.
[0020] Kancer povezan sa AXL označava kancer u kojem AXL predstavlja jedan od uzroka kancera, i njegovi primeri su kancer sa visokom ekspresijom AXL, koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL. Primeri kancera sa visokom ekspresijom AXL uključuju kancere akutne leukemije, astrocitom, kancer dojke, kancer debelog creva, kancer jednjaka, gastrointestinalni stromalni tumor, kancer želudca, hepatocelularni kancer, Kapošijev sarkom, kancer pluća, melanom, kancer jajnika, sarkom kostiju, pankreasni duktalni adenokarcinom , kancer bubrežnih ćelija, kancer prostate, kancer tiroidne žlezde, i endometrijalni kancer, pri čemu je u svakom od njih AXL prekomerno eksprimiran, u poređenju sa normalnim tkivima. Uzgred, primeri kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL uključuju kancer ne-malih ćelija pluća, kancer glave i vrata, i receptor hormona estrogena, receptor hormona progesterona, i HER2 receptor-negativan kancer dojke (trostruki negativni kancer dojke), pri čemu svaki od njih ima EGFR aktivirajuće mutacije, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom; akutnu mijeloidnu leukemiju i astrocitom, pri čemu je svaki od njih stekao otpornost na hemoterapiju; i kancer pluća koji nije pozitivan na EGFR mutaciju i koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom.
[0021] Primeri EGFR inhibitora koji se upotrebljava za kancer ne-malih ćelija pluća, kancer glave i vrata i trostruki negativni kancer dojke, od kojih svaki ima EGFR aktivirajuće mutacije, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, uključuju erlotinib, gefitinib, i lapatinib, u jednom aspektu, erlotinib i gefitinib, i u drugom aspektu, erlotinib. Primeri hemoterapeutskog agensa koji se upotrebljava za akutnu mijeloidnu leukemiju i astrocitom, pri čemu je svaki od njih stekao otpornost na hemoterapiju, uključuju citarabin, enocitabin, idarubicin, daunorubicin, ili njihovu kombinaciju.
[0022] U slučaju gde se farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ovog pronalaska upotrebljava za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, poželjno se upotrebljava u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
[0023] Neki aspekti ovog otkrivanja su prikazani u nastavku.
(1-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja obuhvata jedinjenje A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, koja obuhvata a jedinjenje A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, i u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koja obuhvata jedinjenje A i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
(1-2) Upotreba jedinjenja A za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, upotreba jedinjenja A za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, upotreba jedinjenja A za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(1-3) Upotreba jedinjenja A za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, upotreba jedinjenja A za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, upotreba jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(1-4) Jedinjenje A za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, jedinjenje A za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, jedinjenje A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(1-5) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje kancera povezanog sa AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A subjektu, u jednom aspektu, postupak za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A subjektu, i u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A subjektu.
(2-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja obuhvata hemifumarat jedinjenja A, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, koja obuhvata hemifumarat jedinjenja A, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, i u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koja obuhvata hemifumarat jedinjenja A, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
(2-2) Upotreba hemifumarata jedinjenja A za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, upotreba hemifumarata jedinjenja A za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, upotreba hemifumarata jedinjenja A za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(2-3) Upotreba hemifumarata jedinjenja A za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, upotreba hemifumarata jedinjenja A za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, upotreba hemifumarata jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(2-4) Hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera povezanog sa AXL, u jednom aspektu, hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, i u drugom aspektu, hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(2-5) Hemifumarat jedinjenja A za upotrebu u postupku za lečenje kancera povezanog sa AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine hemifumarata jedinjenja A subjektu, u jednom aspektu, postupak za lečenje kancera sa visokom ekspresijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine hemifumarata jedinjenja A subjektu, i u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine hemifumarata jedinjenja A subjektu.
(3) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (1-1) ili (2-1); upotreba kako je opisano u (1-2) ili (2-2); upotreba kako je opisano u (1-3) ili (2-3); jedinjenje A kako je opisano u (1-4) ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (2-4); ili postupak lečenja kako je opisano u (1-5) ili (2-5), u kojem kancer povezan sa AXL predstavlja kancer sa visokom ekspresijom AXL ili kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
(4) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (1-1) ili (2-1); upotreba kako je opisano u (1-2) ili (2-2); upotreba kako je opisano u (1-3) ili (2-3); jedinjenje A kako je opisano u (1-4) ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (2-4); ili postupak lečenja kako je opisano u (1-5) ili (2-5), u kojem kancer sa visokom ekspresijom AXL prerdstavlja akutnu leukemiju, astrocitom, kancer dojke, kancer debelog creva, kancer jednjaka, gastrointestinalni stromalni tumor, kancer želudca, hepatocelularni kancer, Kapošijev sarkom, kancer pluća, melanom, kancer jajnika, sarkom kostiju, pankreasni duktalni adenokarcinom , kancer bubrežnih ćelija, kanceru prostate, kancer tiroidne žlezde, ili endometrijalni kancer, pri čemu je u svakom od njih AXL prekomerno eksprimiran.
(5) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (1-1) ili (2-1); upotreba kako je opisano u (1-2) ili (2-2); upotreba kako je opisano u (1-3) ili (2-3); jedinjenje A kako je opisano u (1-4) ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (2-4); ili postupak lečenja kako je opisano u (1-5) ili (2-5), u kojem kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL predstavlja kancer ne-malih ćelija pluća ili kancer glave i vrata, koji ima EGFR aktivirajuće mutacije, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, i u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (1-1) ili (2-1); upotreba kako je opisano u (1-2) ili (2-2); upotreba kako je opisano u (1-3) ili (2-3); jedinjenje A kako je opisano u (1-4) ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (2-4); ili postupak lečenja kako je opisano u (1-5) ili (2-5), u kojem kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL predstavlja kancer ne-malih ćelija pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom.
(6-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (1-1), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (2-1), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (3), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (4), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (5), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (1-1), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (2-1), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (3), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (4), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (5), pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(6-2) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u jednom aspektu, upotreba kako je opisano u (1-2), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (2-2), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (4), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (5), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom. Dalje, opet u drugom aspektu, upotreba za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (1-2), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (2-2), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (4), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (5), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(6-3) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera povezanog sa AXL, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u jednom aspektu, upotreba kako je opisano u (1-3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (2-3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (4), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (5), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom. Dalje, opet u drugom aspektu, upotreba za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (1-3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (2-3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (3), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, upotreba za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (4), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, upotreba za lečenje kancera koji je stekao otpornost aktivacijom AXL na terapiju antikancerskim agensom kako je opisano u (5), pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(6-4) Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u jednom aspektu, jedinjenje A kako je opisano u (1-4) ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (2-4), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u drugom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (3), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (4), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (5), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom. Dalje, opet u drugom aspektu, jedinjenje A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (1-4) ili hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (2-4), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u drugom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (3), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (4), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom; i jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (5), koji se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(6-5) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje kancera povezanog sa AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u jednom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (1-5), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, u drugom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (2-5), pri čemu se 11 postupak upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom; opet u drugom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (3), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (4), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (5), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom. Dalje, opet u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (1-5), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (2-5), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (3), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, opet u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (4), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, i opet u drugom aspektu, postupak za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL kako je opisano u (5), pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(7-1) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (6-1), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib, gefitinib, ili lapatinib, u jednom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (6-1), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib ili gefitinib, i u drugom aspektu, farmaceutska kompozicija kako je opisano u (6-1), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib.
(7-2) Upotreba kako je opisano u (6-2), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib, gefitinib, ili lapatinib, u jednom aspektu, upotreba kako je opisano u (6-2), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib ili gefitinib, i u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (6-2), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib.
(7-3) Upotreba kako je opisano u (6-3), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib, gefitinib, ili lapatinib, u jednom aspektu, upotreba kako je opisano u (6-3), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib ili gefitinib, i u drugom aspektu, upotreba kako je opisano u (6-3), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib.
(7-4) Jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (6-4), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib, gefitinib, ili lapatinib, u jednom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (6-4), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib ili gefitinib, i u drugom aspektu, jedinjenje A ili hemifumarat jedinjenja A kako je opisano u (6-4), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib.
(7-5) Jedinjenje A za upotrebu u postupku lečenja kako je opisano u (6-5), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib, gefitinib, ili lapatinib, u jednom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (6-5), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib ili gefitinib, i u drugom aspektu, postupak lečenja kako je opisano u (6-5), pri čemu EGFR inhibitor koji se koristi u kombinaciji predstavlja erlotinib.
(8-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
(8-2) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća, kancera glave i vrata, ili trostrukog negativnog kancera dojke koji ima EGFR aktivirajuće mutacije koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(8-3) Farmaceutska kompozicija za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili astrocitoma koji je stekao otpornost na hemoterapiju, koja obuhvata jedinjenje A ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom.
(8-4) Farmaceutska kompozicija za lečenje pozitivnog kancera pluća bez EGFR mutacija koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa cisplatinom.
(9-1) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa antikancerskim agensom. (9-2) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća, kancera glave i vrata, ili trostrukog negativnog kancera dojke koji ima EGFR aktivirajuće mutacije koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(9-3) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili astrocitoma koji je stekao otpornost na hemoterapiju, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom. (9-4) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje pozitivnog kancera pluća bez EGFR mutacija koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom.
(10-1) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
(10-2) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća, kancera glave i vrata, ili trostrukog negativnog kancera dojke koji ima EGFR aktivirajuće mutacije koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(10-3) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili astrocitoma koji je stekao otpornost na hemoterapiju, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom.
(10-4) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera pluća koji nije pozitivan na EGFR mutacije koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom.
(11-1) Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, pri čemu se jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljavaju u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
(11-2) Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća, kancera glave i vrata, ili trostrukog negativnog kancera dojke koji ima EGFR aktivirajuće mutacije koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, pri čemu se jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljavaju u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(11-3) Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili astrocitoma koji je stekao otpornost na hemoterapiju, pri čemu se jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljavaju u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom.
(11-4) Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za lečenje pozitivnog kancera pluća bez EGFR mutacija koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom, pri čemu se jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljavaju u kombinaciji sa cisplatinom.
(12-1) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
(12-2) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća, kancera glave i vrata, ili trostrukog negativnog kancera dojke koji ima EGFR aktivirajuće mutacije koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(12-3) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili astrocitoma koji je stekao otpornost na hemoterapiju, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom.
(12-4) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje kancera pluća koji nije pozitivan na EGFR mutacije koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom.
(13-1) Agens za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, koji obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se agens upotrebljava u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
(13-2) Agens za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća, kancera glave i vrata, ili trostrukog negativnog kancera dojke koji ima EGFR aktivirajuće mutacije koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se agens upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(13-3) Agens za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili astrocitoma koji je stekao otpornost na hemoterapiju, koji obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se agens upotrebljava u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom.
(13-4) Agens za lečenje kancera pluća koji nije pozitivan na EGFR mutaciju koji je stekao otpornost na terapiju cisplatinom, koji obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se agens upotrebljava u kombinaciji sa cisplatinom.
(14-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se farmaceutska kompozicija upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(14-2) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(14-3) Upotreba jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, pri čemu se ta upotreba primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(14-4) Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja se koristi za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, pri čemu se jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(14-5) Jedinjenje A za upotrebu u postupku za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu, pri čemu se postupak primenjuje u kombinaciji sa EGFR inhibitorom. (14-6) Agens za lečenje kancera ne-malih ćelija pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, koji obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se agens upotrebljava u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
(15-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
(15-2) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (15-1), pri čemu kancer povezan sa AXL predstavlja kancer sa visokom ekspresijom AXL.
(15-3) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (15-1), pri čemu kancer povezan sa AXL predstavlja kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL. (15-4) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (15-3), pri čemu kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL predstavlja kancer ne-malih ćelija pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom tirozinske kinaze.
(15-5) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (15-4), koja se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom tirozinske kinaze.
(15-6) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (15-5), pri čemu EGFR inhibitor tirozinske kinaze predstavlja EGFR inhibitor tirozinske kinaze izabran iz grupe koju čine erlotinib, gefitinib, i lapatinib. (15-7) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (15-6), pri čemu EGFR inhibitor tirozinske kinaze predstavlja erlotinib.
(15-8) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u bilo kom od (15-1) do (15-7), pri čemu jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavlja jedinjenje A.
(15-9) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u bilo kom od (15-1) do (15-7), pri čemu jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavlja hemifumarat jedinjenja A.
(16-1) Farmaceutska kompozicija za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja obuhvata jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, EGFR inhibitor tirozinske kinaze, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
(16-2) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-1), pri čemu kancer povezan sa AXL predstavlja kancer sa visokom ekspresijom AXL.
(16-3) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-1), pri čemu kancer povezan sa AXL predstavlja kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL. (16-4) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-3), pri čemu kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL predstavlja kancer ne-malih ćelija pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom tirozinske kinaze.
(16-5) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-4), pri čemu EGFR inhibitor tirozinske kinaze predstavlja EGFR inhibitor tirozinske kinaze izabran iz grupe koju čine erlotinib, gefitinib, i lapatinib. (16-6) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-5), pri čemu EGFR inhibitor tirozinske kinaze predstavlja erlotinib.
(16-7) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-6), pri čemu farmaceutska kompozicija predstavlja agens za oralnu primenu.
(16-8) Farmaceutska kompozicija kako je opisano u (16-6), pri čemu farmaceutska kompozicija predstavlja tečni preparat za ubrizgavanje.
[0024] Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se dobije postupkom opisanim u patentnom dokumentu 1 (Pamphlet of International Publication No.2010/128659) ili njegovim modifikovanim postupkom.
[0025] Dalje, "farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja A" označava adicionu so sa kiselinom jedinjenja A, i njeni specifični primeri uključuju adicione soli sa kiselinama sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotasta kiselina, i fosforna kiselina, ili sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarinska kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, malinska kiselina, mandelinska kiselina, tartarinska kiselina, dibenzoiltartarinska kiselina, ditoluoiltartarinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, aspartinska kiselina, i glutaminska kiselina. Pored toga, "farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja A" obuhvata solvate, naročito hidrate i etanolate jedinjenja A, kao i adicione soli sa kiselinama solvata jedinjenja A.
[0026] Pored toga, u jednom aspektu, primeri "jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli" uključuju jedinjenje A, u drugom aspektu, adicionu so sa kiselinom jedinjenja A sa fumarinskom kiselinom, i opet u drugom aspektu, hemifumarat jedinjenja A.
[0027] Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so mogu da se pripreme upotrebom ekscipijenasa koji se obično upotrebljavaju u tehnici, odnosno ekscipijenasa za farmaceutski preparat, nosilaca za farmaceutski preparat, i njima sličnih u skladu sa postupcima koji se obično upotrebljavaju.
[0028] Davanje može da se postigne ili oralnim davanjem putem tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, rastvora, i njima sličnih, ili parenteralnim davanjem u obliku injekcija kao što su intraartikularne, intravenske, i intramuskularne injekcije, supozitorije, transdermalni rastvori, masti, transdermalni flasteri, transmukozalni rastvori, transmukozalni flasteri, inhalatori, i njima slični.
[0029] Čvrste kompozicije za oralno davanje se upotrebljavaju u obliku tableta, praškova, granula, ili njima sličnih. U takvim čvrstim kompozicijama, jedan ili više aktivnih sastojaka se meša sa najmanje jednim neaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnom postupku, kompozicija može da sadrži neaktivne dodatke, kao što su lubrikanti, sredstva za dezintegraciju, stabilizatori, ili sredstva za procenu solubilizacije. Ukoliko je neophodno, tablete i pilule mogu biti obložene šećerom ili filmovima od gastroili entero-rastvorljivih supstanci.
[0030] Tečne kompozicije za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire, ili njima slične, i takođe uključuju inertne razblaživače koji se generalno upotrebljavaju, na primer, prečišćenu vodu ili etanol. Pored inertnog razblaživača, tečne kompozicije takođe mogu da sadrže pomoćna sredstva kao što su sredstva za solubilizaciju, sredstva za kvašenje, i sredstva za suspendovanje, zaslađivači, davaoci ukusa, arome, ili antiseptici.
[0031] Injekcije za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene ili bezvodne rastvore, suspenzije, ili emulzije. Vodeni rastvori uključuju, na primer, destilovanu vodu za injekciju ili fiziološki rastvor. Primeri bezvodnih rastvora uključuju alkohole kao što je etanol. Takve kompozicije mogu dalje da sadrže, sredstva za toničnost, antiseptike, sredstva za kvašenje, emulgatore, sredstva za dispergovanje, stabilizatore, ili sredstva koja pomažu u solubilizaciji. Oni su sterilizovani, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, mešavine baktericida, ili iradijacijom. Pored toga, oni takođe mogu biti upotrebljeni pripremom sterilnih čvrstih kompozicija, i rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnim rastvorima za injekciju pre upotrebe.
[0032] Generalno, za oralno davanje, dnevna doza je oko 0.001 mg/kg do 100 mg/kg, poželjno 0.01 mg/kg do 30 mg/kg, i poželjnije 0.1 do 10 mg/kg, telesne težine, koja se daje u jednom delu ili 2 do 4 odvojena dela. U slučaju intravenskog davanja, dnevna doza se prigodno daje od oko 0.0001 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine, jednom dnevno ili dva puta dnevno. Dodatno, transmukozalno sredstvo se daje u dozi od oko 0.001 mg/kg do 100 mg/kg telesne težine, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Doze su određene na odgovarajući način prema pojedinačnim simptomima, uzrastu, polu, i njima slično.
[0033] Iako se razlikuje u zavisnosti od načina davanja, formulacija, mesta davanja, ili vrsta ekscipijenasa ili dodataka, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži 0.01 mas.% do 99 mas.%, i u jednom aspektu, 0.01 mas.% do 50 mas.% jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivnog sastojka.
[0034] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može biti upotrebljena u kombinaciji sa raznim terapeutskim sredstvima koja se smatraju efektivnim za kancer, naročito kancer povezan sa AXL.
Kombinovani preparati mogu da se daju istovremeno, ili odvojeno i kontinuirano, ili u željenim vremenskim intervalima. Preparati koji se daju istovremeno mogu da predstavljaju mešavinu, ili mogu odvojeno da se pripreme. Određenije, primeri sredstava koja mogu da se upotrebljavaju u kombinaciji ovde uključuju EGFR inhibitore tirozinskih kinaza kao što su erlotinib, gefitinib, i lapatinib, HER2 inhibitore kinaza kao što je trastuzumab, i agense platine kao što su cisplatin i karboplatin.
[Primeri]
[0035] Farmakološki efekti farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su potvrđeni primerima datim u nastavku.
Primer 1 Procena inhibitorne aktivnosti AXL kinaze jedinjenja A
[0036] Jedinjenje A je rastvoreno u dimetilsulfoksidu (DMSO) da bi se pripremio rastvor pri 100 puta većoj koncentraciji u poređenju sa ispitivanom koncentracijom. Rastvor je 25 puta razblažen puferom za ispitivanje (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, pH 7.5) da bi se dobio ispitivani rastvor materijala. Kao enzim koji se upotrebljava za reakciju, je onaj koji se dobija eksprimiranjem regiona uključujući domen kinaze u bakulovirusu, nakon čega sledi prečišćavanje.
[0037] 5 µL ispitivanog rastvora materijala pri 4 puta većoj koncentraciji, pripremljenog pomoću pufera za ispitivanje (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, pH 7.5), 5 µL supstrata/ATP/metalnog rastvora pri 4 puta većoj koncentraciji, i 10 µL rastvora kinaze pri 2 puta većoj koncentraciji je pomešano u bunarčiću ploče od polipropilena sa 384 bunarčića, i ostavljeno je da reaguje na sobnoj temperaturi 1 sat. Supstrat je upotrebljen sa CSKtide pri konačnoj koncentraciji od 1000 nM, ATP pri konačnoj koncentraciji od 50 µM, i Mg pri konačnoj koncentraciji od 5 mM. Nakon toga, dodato je 60 µL završnog pufera (QuickScout Screening Assist MSA (Carna Biosciences)) da bi se zaustavila reakcija. Peptid susptrata i fosforilisani peptid u reakcionom rastvoru su razdvojeni pomoću LabChip3000 sistema (Caliper Life Science), i kvantitativno određeni. Reakcija kinaze je procenjena upotrebom odnosa proizvoda (P/(P+S)) koji je izračunat iz najviše visine peptida supstrata (S) i najviše visine fosforilisanog peptida (P).
[0038] Za analizu podataka, definisanjem prosečnog signala kontrolnog bunarčića uključujući sve reakcione komponente kao 0% inhibicije i definisanjem prosečnog signala pozadinskog bunarčića uključujući sve reakcione komponente osim enzima kao 100% inhibicije, brzina inhibicije je izračunata iz prosečnog signala bunarčića za ispitivanje određenih materijala za ispitivanje. IC50vrednost je određena aproksimacijom dijagrama iz koncentracija ispitivanog materijala i brzina inhibicije sa logističkom krivom sa 4 parametra nelinearnom metodom najmanjih kvadrata.
[0039] Kao rezultat, jedinjenje A je inhibiralo aktivnost AXL kinaze pri koncentraciji od 0.70 nM kao IC50vrednost.
Primer 2 Procena inhibicije proliferacije (in vitro) upotrebom AXL ćelija prisilne ekspresije nastalih iz ćelijskih linija PC9 ćelija humanog kancera ne-malih ćelija pluća (ćelije ekspresije EGFR aktivirajućih mutacija)
[0040] 4 µg pMXs vektora (koji je nazvan AXL/pMXs) uključujući AXL ORF pune dužine (Gene Bank pristupni br.: NM_001699) je uvedeno u GP2-293 ćelije za pakovanje (Life Technologies), upotrebom transfekcionog reagensa (LipofectAmine 2000 (Life Technologies)) zajedno sa 1 µg pakovnog plazmida VSV-G (Takara Bio Company). Supernatant kulture posle dva dana od uvođenja je bio izdvojen kao retrovirus, i dodat mu je Polybrene (Sigma) do konačne koncentracije od 6 µg/mL, nakon čega je dodat ćelijskoj liniji PC9 ćelija humanog kancera ne-malih ćelija pluća. Posle 2 dana, supernatant kulture PC9 ćelija je zamenjen jednim koji je dobijen dodavanjem 10% goveđeg seruma (Invitrogen) i puromicina (Invitrogen) u podlogu RPMI 1640 (Sigma) do konačne koncentracije od 0.1 µg/mL, i kontinuirano je kultivisan nedelju dana kako bi se izvršio odabir agensa. Kao kontrolna ćelija, ćelija u koju je uveden pMXs istim postupkom je pripremljena i nazvana PC9 vek. Dalje, za AXL/pMXs-uvedenu ćeliju, erlotinib pri konačnoj koncentraciji od 300 nM je dodat u podlogu i tretiran 3 dana do koncentrata visoko AXL-eksprimiranih ćelija, samim tim obezbeđujući PC9 ćelije koje stabilno eksprimiraju AXL (nazvane PC9/AXL).
[0041] Dobijene PC9/AXL ćelije i PC9 vek. ćelije su redom inokulisane u ploču sa 384 bunarčića, upotrebom RPMI 1640 podloge (Sigma). Istog dana, dodat je DMSO rastvor ispitivanog jedinjenja u zavisnosti od ispitivane koncentracije ili samog DMSO, nakon čega je usledilo kultivisanje na 37°C u trajanju od 4 dana u prisustvu 5% CO2. Nakon toga, broj ćelija je izmeren upotrebom reagensa za brojanje ćelija (CellTiter-Glo (TM) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)). Definisanjem izmerene vrednosti za DMSO grupu kao 0% inhibicije i definisanjem izmerene vrednosti za bunarčić koji ima samo jednu podlogu u kojoj ćelije nisu bile inokulisane kao 100% inhibicije, izračunata je brzina inhibicije ispitivanog jedinjenja. Kao ispitivano jedinjenje, upotrebljavani su 100 nM jedinjenje A i erlotinib.
[0042] Kao rezultat, erlotinib je inhibirao proliferaciju PC9 vek. ćelija i njegova IC50vrednost je bila 108 nM. Dalje, za AXL/PC9 ćelije, erlotinib nije inhibirao proliferaciju za 50% ili više, a učestalost preživljavanja ćelija čak i pri maksimalnoj koncentraciji od 3000 nM je bila 73%. Sa druge strane, za dejstvo inhibiranja proliferacije kombinovanom upotrebom jedinjenja A i erlotiniba, proliferacija AXL/PC9 ćelija je inhibirana za 50% ili više, a erlotinib u prisustvu jedinjenja A na 100 nM je inhibirao proliferaciju AXL/PC9 ćelijskih linija pri vrednosti IC50od 56 nM.
[0043] Ovde, fosforilisani AXL u AXL/PC9 ćelijama je potvrđen Western blot metodom upotrebom fosfo-AXL antitela (R&D Inc.), i samim tim se smatra da je AXL fosforilacija u potpunosti inhibirana u prisustvu jedinjena A pri 100 nM, i samim tim AXL aktivnost je bila inhibirana.
[0044] Iz gore navedenog, potvrđeno je da je jedinjenje A otpustilo otpornost na erlotinib putem inhibicije AXL aktivacije, i time ispoljilo inhibirajuće dejstvo proliferacije ćelija u AXL/PC9 ćelijskim linijama.
Primer 3 Antitumorska procena (in vivo) kombinovanom upotrebom jedinjenja A i erlotiniba za mišji model koji ima HCC827 potkožni kancer otporan na erlotinib
[0045] HCC827 ćelije (ćelijska linija kancera pluća pozitivnog na EGFR mutaciju) su supkutano usađene u dorzalni deo imunodeficijentnog miša (CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj, mužjaka, 4 nedelje starog (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) da bi se pripremio miš sa HCC827 potkožnim kancerom. Nakon usađivanja tumora, erlotinib se daje oralno u dozi od 12.5 mg/kg/dan jednom dnevno 40 dana kako bi se konstruisao miš koji ima HCC827 potkožni kancer koji je otporan na erlotinib. Dalje, HCC827 ćelijska linija je osetljiva na erlotinib, ali je poznato da stiče otpornost na erlotinib izlaganjem erlotinibu, i ispoljavanjem prekomerne ekspresije AXL. Pored toga, poznato je da kada je AXL suprimiran kod tehnika molekularne biologije u ovoj ćeliji, osetljivost na erlotinib je vraćena, a stabilna ćelijska linija koja eksprimira AXL HCC827gena uvedenog putem AXL ispoljava otpornost na erlotinib (Nat. Genet.2012 Jul 1; 44(8): 852-60).
[0046] Mišjem modelu koji ima HCC827 potkožni kancer koji je otporan na erlotinib je dat erlotinib (grupi kojoj je davan samo erlotinib: 12.5 mg/kg/dan, QD, po (n=8)), jedinjenje A (u grupi koja je primala samo jedinjenje A: 30 mg/kg/dan, QD, po (n=8)), ili erlotinib (12.5 mg/kg/dan) i jedinjenje A (30 mg/kg/dan) (grupa sa kombinovanom upotrebom erlotiniba i jedinjenja A, QD, po (n=7)), i tokom vremena je merena zapremina tumora. Zapremina tumora izmerena dan pre početka davanja konstruisanom mišjem modelu sa HCC827 potkožnim kancerom otpornim na erlotinib je upotrebljena kao vrednost početnog dana davanja konstruisanom mišjem modelu sa HCC827 potkožnim kancerom otpornim na erlotinib.
[0047] Rezultati su prikazani na Fig.1.
[0048] Nakon poređenja zapremine tumora početnog dana davanja konstruisanom mišjem modelu sa HCC827 potkožnim kancerom otpornim na erlotinib sa zapreminom nakon 12 dana, grupa kojoj je davan samo erlotinib pokazala porast u zapremini tumora sa 335.8 mm<3>na 484.1 mm<3>, a grupa kojoj je davano samo jedinjenje A je pokazala porast u zapremini tumora sa 339.2 mm<3>na 739.2 mm<3>. Sa druge strane, grupa sa kombinovanom upotrebom erlotiniba i jedinjenja A je pokazala smanjenje zapremine tumora sa 341.9 mm<3>na 184.7 mm<3>.
[0049] Ovi rezultati su pokazali da za kancer koji je stekao otpornost na davanje erlotiniba koji je EGFR inhibitor, grupa kojoj se davao samo erlotinib ili samo jedinjenje A nisu pokazale efekat smanjenja tumora, dok je grupa kojoj je davana kombinacija erlotiniba i jedinjenja A pokazala efekat smanjenja tumora.
[0050] Iz gore navedenog, potvrđeno je da kod mišjeg modela sa HCC827 potkožnim kancerom koji je otporan na erlotnib, jedinjenje A upotrebom u kombinaciji sa erlotinibom izaziva smanjenje zapremine tumora.
Primer 4 Antitumorska procena (in vivo) kombinovanom upotrebom jedinjenja A i erlotiniba kod miša sa HCC827 potkožnim kancerom koji nije tretiran antikancerskim sredstvom
[0051] Na isti način kao u primeru 3, pripremljeni su miševi sa HCC827 potkožnim kancerom. Nakon usađivanja tumora, mišu sa HCC827 potkožnim kancerom su dati nosač, erlotinib (grupi kojoj je davan samo erlotinib: 12.5 mg/kg/dan, QD, po (n=5)), jedinjenje A (grupi kojoj je davano samo jedinjenje A: 30 mg/kg/dan, QD, po (n=5)), ili oba i erlotinib (12.5 mg/kg/dan) i jedinjenje A (10 mg/kg/dan ili 30 mg/kg/dan) (grupa sa kombinovanom upotrebom erlotiniba i jedinjenja A: QD, po (n=5)), i tokom vremena je merena zapremina tumora.
[0052] Rezultati su prikazani na Fig.2.
[0053] Grupa kojoj je davan samo erlotinib je prvo pokazala smanjenje zapremine tumora, ali počev od oko jednog meseca nakon početka davanja, primećena je reproliferacija tumora. Sa druge strane, grupa kojoj je davana kombinacija erlotiniba i jedinjenja A je pokazala snažno regresivno dejstvo tumora tako da je dozno zavisila od jedinjenja A, u poređenju sa grupom kojoj je davan samo erlotinib, i dalje, u grupi kojoj je davana kombinacija erlotiniba i jedinjenja A pri 30 mg/kg/dan, reproliferacija tumora nije bila primećena ni mesec dana nakon davanja.
[0054] Iz gore navedenog, potvrđeno je da kod mišjeg modela sa HCC827 potkožnim kancerom koji predstavlja ćelijsku liniju kancera pluća koji je pozitivan na EGFR mutaciju, jedinjenje A je pokazalo pojačano i kontinuirano regresivno dejstvo tumora upotrebom u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na efekte kod grupe kojoj je davan samo erlotinib.
[0055] Prema gornjim primerima 3 i 4, antitumorsko dejstvo kod kombinovanog davanja erlotiniba i jedinjenja A može biti procenjeno, a kod mišjeg modela sa HCC827 potkožnim kancerom koji predstavlja ćelijske linije kancera pluća pozitivnog na EGFR mutaciju, potvrđeno je pojačano i usporeno dejstvo

Claims (8)

  1. napredovanja kombinovanom upotrebom erlotiniba i jedinjenja A, u poređenju sa efektima grupe kojoj je erlotinib davan sam. Odnosno, jedinjenje A može da se upotrebljava, na primer, kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za lečenje kancera u kojem je ekspresija AXL povećana lečenjem EGFR inhibitorom i, kao rezultat, stečena je otpornost na EGFR inhibitor.
    [0056] Po gore navedenim ispitivanjima, potvrđeno je da jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so imaju AXL inhibitorno dejstvo. Dalje, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su inhibirali proliferaciju ćelija kancera sa visokom ekspresijom AXL. Pored toga, potvrđeno je kod životinjskih modela sa ćelijama kancera sa visokom ekspresijom AXL, da je upotreba u kombinaciji sa erlotinibom inhibirala proliferaciju kancera. Odnosno, potvrđeno je da je proliferacija kancera sa visokom ekspresijom AXL usled povećane ekspresije AXL davanjem EGFR inhibitora, inhibirana upotrebom jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa EGFR inhibitorom.
    [0057] Iz gore navedenog, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti upotrebljeno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, kancera sa visokom ekspresijom AXL, ili kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL. Određenije, jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da se koristi za lečenje kancera koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL, u kombinaciji sa antikancerskim agensom.
    Industrijska primena
    [0058] Jedinjenje A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje predstavlja aktivni sastojak farmaceutske kompozicije ovog pronalaska ima AXL inhibitorno dejstvo, i može da se koristi kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL, i povezanog sa AXL u drugom aspektu, farmaceutske kompozicije za lečenje kancera povezanog sa AXL sa visokom ekspresijom AXL.
    Patentni zahtevi
    1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje kancera povezanog sa AXL, koja obuhvata 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu kancer povezan sa AXL predstavlja kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu kancer povezan sa AXL predstavlja kancer sa visokom ekspresijom AXL.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu kancer koji je stekao otpornost na terapiju antikancerskim agensom aktivacijom AXL predstavlja kancer ne-malih ćelija pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama, koji je stekao otpornost na terapiju EGFR inhibitorom tirozinske kinaze.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, koja se koristi u kombinaciji sa EGFR inhibitorom tirozinske kinaze.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu EGFR inhibitor tirozinske kinaze predstavlja EGFR inhibitor tirozinske kinaze izabran iz grupe koju čine erlotinib, gefitinib, i lapatinib.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu EGFR inhibitor tirozinske kinaze predstavlja erlotinib.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavlja 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so predstavlja 6-etil-3-({3-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-karboksamid hemifumarat.
RS20200432A 2014-02-04 2015-02-03 Medicinska kompozicija koja obuhvata diamino heterociklično jedinjenje karboksamida kao aktivni sastojak RS60150B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014019226 2014-02-04
EP15746276.3A EP3103453B1 (en) 2014-02-04 2015-02-03 Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
PCT/JP2015/053018 WO2015119122A1 (ja) 2014-02-04 2015-02-03 ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60150B1 true RS60150B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=53777926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200432A RS60150B1 (sr) 2014-02-04 2015-02-03 Medicinska kompozicija koja obuhvata diamino heterociklično jedinjenje karboksamida kao aktivni sastojak

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11045468B2 (sr)
EP (1) EP3103453B1 (sr)
JP (1) JP6390626B2 (sr)
KR (1) KR102322338B1 (sr)
CN (3) CN116509866A (sr)
AU (1) AU2015215578B2 (sr)
BR (1) BR112016017897A8 (sr)
CA (1) CA2938818C (sr)
CY (1) CY1122968T1 (sr)
DK (1) DK3103453T3 (sr)
EA (1) EA033304B1 (sr)
ES (1) ES2788390T3 (sr)
HR (1) HRP20200662T1 (sr)
HU (1) HUE049437T2 (sr)
IL (1) IL247077B (sr)
LT (1) LT3103453T (sr)
ME (1) ME03775B (sr)
MX (1) MX363543B (sr)
MY (1) MY193536A (sr)
PH (1) PH12016501527B1 (sr)
PL (1) PL3103453T3 (sr)
PT (1) PT3103453T (sr)
RS (1) RS60150B1 (sr)
SG (1) SG11201606413RA (sr)
SI (1) SI3103453T1 (sr)
SM (1) SMT202000214T1 (sr)
TW (1) TWI655945B (sr)
UA (1) UA120607C2 (sr)
WO (1) WO2015119122A1 (sr)
ZA (1) ZA201605379B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3103453B1 (en) * 2014-02-04 2020-04-01 Astellas Pharma Inc. Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
HRP20230253T1 (hr) * 2015-07-03 2023-04-28 Astellas Pharma Inc. Stabilna farmaceutska kompozicija za oralnu administraciju
US10744134B2 (en) 2015-11-04 2020-08-18 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022220227A1 (ja) * 2021-04-14 2022-10-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピリドピリミジン化合物
AU2022426699A1 (en) 2021-12-30 2024-07-11 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102446A2 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Fish assay for eml4 and alk fusion in lung cancer
EP2262807B1 (en) * 2008-03-19 2015-08-12 ChemBridge Corporation Novel tyrosine kinase inhibitors
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
KR101614572B1 (ko) * 2009-05-08 2016-04-21 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
AU2012340686A1 (en) * 2011-11-21 2014-06-19 Immunogen, Inc. Method of treatment of tumors that are resistant to EGFR therapies by EGFR antibody cytotoxic agent conjugate
UA113204C2 (xx) * 2012-04-02 2016-12-26 Селективна екстракція хлориду калію з відхідного шенітового розчину з використанням тартратної кислоти як безпечного м'якого екстрагента, придатного до рециркуляції
DK2922872T3 (da) * 2012-11-21 2019-01-02 Janssen Biotech Inc Bispecifikke egfr/c-met-antistoffer
EP3103453B1 (en) * 2014-02-04 2020-04-01 Astellas Pharma Inc. Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
WO2015127234A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of ibrutinib to treat egfr mutant cancer
HRP20230253T1 (hr) * 2015-07-03 2023-04-28 Astellas Pharma Inc. Stabilna farmaceutska kompozicija za oralnu administraciju

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016501527A1 (en) 2017-02-06
KR20160110498A (ko) 2016-09-21
US11925638B2 (en) 2024-03-12
WO2015119122A1 (ja) 2015-08-13
TWI655945B (zh) 2019-04-11
CA2938818A1 (en) 2015-08-13
CN105939714A (zh) 2016-09-14
SI3103453T1 (sl) 2020-10-30
MX2016010134A (es) 2016-10-07
EP3103453A4 (en) 2017-09-06
US20160339020A1 (en) 2016-11-24
CN113425727A (zh) 2021-09-24
HUE049437T2 (hu) 2020-09-28
PT3103453T (pt) 2020-05-06
CN116509866A (zh) 2023-08-01
SMT202000214T1 (it) 2020-05-08
CY1122968T1 (el) 2021-10-29
SG11201606413RA (en) 2016-09-29
UA120607C2 (uk) 2020-01-10
AU2015215578A2 (en) 2016-10-20
EP3103453B1 (en) 2020-04-01
PH12016501527B1 (en) 2019-08-09
ES2788390T3 (es) 2020-10-21
LT3103453T (lt) 2020-05-11
ZA201605379B (en) 2018-05-30
AU2015215578B2 (en) 2019-07-11
IL247077A0 (en) 2016-09-29
BR112016017897A8 (pt) 2020-06-30
EP3103453A1 (en) 2016-12-14
JPWO2015119122A1 (ja) 2017-03-23
HRP20200662T1 (hr) 2020-10-02
MY193536A (en) 2022-10-18
NZ722750A (en) 2020-11-27
IL247077B (en) 2020-08-31
TW201613594A (en) 2016-04-16
DK3103453T3 (da) 2020-04-20
MX363543B (es) 2019-03-27
US20210290618A1 (en) 2021-09-23
AU2015215578A1 (en) 2016-08-18
EA033304B1 (ru) 2019-09-30
JP6390626B2 (ja) 2018-09-19
US11045468B2 (en) 2021-06-29
PL3103453T3 (pl) 2020-06-29
ME03775B (me) 2021-04-20
KR102322338B1 (ko) 2021-11-05
EA201691570A1 (ru) 2016-11-30
CA2938818C (en) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11925638B2 (en) Pharmaceutical composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
EP3424505A1 (en) Preparation and composition for treatment of malignant tumors
CA3154144A1 (en) Targeted treatment of cancers with dysregulated fibroblast growth factor receptor signaling
US20210145834A1 (en) Combination of poziotinib with cytotoxic agent and/or other molecularly targeted agent and use thereof
HK40056182A (en) Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
HK40090407A (zh) 二氨基杂环甲酰胺化合物的用途
HK1227282A1 (en) Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
JP2014034531A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤とゲムシタビンの組み合わせ
NZ722750B2 (en) Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
HK40078114A (en) Targeted treatment of cancers with dysregulated fibroblast growth factor receptor signaling
HK40040200A (en) Combination of poziotinib with cytotoxic agent and/or other molecularly targeted agent and use thereof
JP2014034533A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤とｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ
JP2015163591A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法