RS60985B1 - Postupci za lečenje autoimunih, respiratornih i upalnih poremećaja putem inhalacije roflumilast n-oksida - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na postupak lečenja autoimune, respiratorne i/ili upalne bolesti ili stanja, kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i drugih alergijskih i/ili upalnih poremećaja pluća isporukom u pluća (npr., inhalacijom) roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj se pronalazak odnosi i na farmaceutske supstance za upotrebu u ovom postupku.

STANJE TEHNIKE

[0002] Autoimune, respiratorne i upalne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i astma su hronične i često progresivne bolesti povezane sa neregulisanim ili prekomerno aktivnim imunim sistemom.

[0003] Astma je najčešća hronična bolest među decom i takođe utiče na milione odraslih. Oko 235 miliona ljudi širom sveta boluje od ove bolesti.

[0004] Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je visoko prisutno stanje i glavni uzrok oboljevanja i smrtnosti u celom svetu. Kako bolest napreduje, pacijenti sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD) mogu postati skloni čestim pogoršanjima koja kao rezultat daju uznemirenost pacijenta, pogoršavanje zdravstvenog statusa, pad funkcije pluća i povećanje stope smrtnosti. Ove epizode pogoršanja funkcije disajnih organa vode povećanju upotrebe zdravstvene nege, prijema u bolnicu i troškova. Što je još gore, česta pogoršanja su povezana sa brzim padom u funkciji pluća, čime se skraćuje očekivani vek života.

[0005] Pored hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i astme, drugi alergijski i/ili upalni poremećaji pluća uključuju bolesti kao što je cistična fibroza i idiopatska plućna fibroza (IPF).

[0006] Prema preporukama Svetske inicijative za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD), prva linija terapije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) jesu agonisti dugog dejstva β-, dugodelujući muskarinski antagonisti i kortikosteroidi za udisanje. Međutim, ovi lekovi smanjuju simptome i pogoršanja povezana sa bolešću pre nego sa ciljanjem njenih molekularne i ćelijske osnove. Prema tome, postoji i dalje potreba za daljim poboljšanjem kada je reč o terapiji protiv hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).

[0007] Roflumilast (Daliresp®), PDE4 inhibitor, je odobren kao oralna terapija u U.S. da bi se smanjio rizik od pogoršanja hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) kod pacijenata sa ozbiljnim stanjem hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) povezano sa hroničnim bronhitisom i istorijatom pogoršanja.

[0008] U aprilu 2010, Savetodavni komitet za lekove protiv alergije na plućima (PADAC) Agenciji za hranu i lekove je izglasao 10 prema 5 protiv odobrenog roflumilasta usled umerene koristi i potencijala za neželjena dejstva. U martu 2011, Agencija za hranu i lekove u SAD (FDA) je odobrila roflumilast sa užom indikacijom nego što je originalno traženo (naime, lečenje da bi se smanjio rizik od pogoršanja hroničnih opstruktivnih bolesti pluća (COPD) kod pacijenata sa teškim oblikom hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) povezanim sa hroničnim bronhitisom i istorijom pogoršanja). Prijavljeno je da Roflumilast ima toksičnost zavisnu od doze, koja ograničava upotrebu roflumilasta u većim dozama. Tabela dole u tekstu prikazuje neželjene pojave (AE) koje su nastale kod najmanje 2% onih koji su primili roflumilast i više od placeba.

Podaci dobijeni od Agencije za hranu i lekove u SAD (FDA) označavaju Dalresp® (roflumilast) 08/13/13 R.W. Chapman et al., European Journal of Pharmacology, 571, 215-221 (2007), prijavljuju eksperimente koji obuhvataju isporuku roflumilasta inhalacijom pacovima sorte Braun Norvej (Brown Norway) u pokušaju da se poboljša terapijski indeks.

[0009] Prema nalepnici za Daliresp, roflumilast N-oksid je aktivni metabolit roflumilasta. Međunarodne objave br. WO 2001/90076 i WO 2011/163469 opisuju dobijanje i izvesne upotrebe roflumilast N-oksida. Dodatna efikasnost, predklinička i klinička informacija za roflumilast i roflumilast N-oksid su dali Hacelman i saradnici (A. Hatzelmann et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 267-279, 2001; Center For Drug Evaluation And Research Pharmacology Review(s) on Roflumilast (Centar za procenu leka i istraživanje farmakološke provere za Rofumilast) (broj prijave: 022522Orig1s000) dostupno onlajn na veb strani američke agencije za hranu i lekove U.S. FDA website); Bundsšu i saradnici (D.S. Bundschuh et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 280-290, 2001); Rabe i saradnici (Rabe et al., Br. J. Pharmacol., 16353-67, 2011; Zuzana Diamant et al., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24, 4 (2011) 353); i S. Volert i saradnici (S. Vollert et al., Diabetologia, 55, 2779-2788, 2012). Dalja dokumenta takođe opisuju roflumilast, kao što je WO 95/01338 i WO 2006/094942. Kombinacije roflumilasta i još nekog aktivnog agensa su opisane u WO 2004/084894 (roflumilast i revatropat) i WO 2004/047829 (roflumilast i formoterol). Uprkos trenutno dostupnim interventnim terapijama, poremećaji disajnih puteva kao što je astma i COPD ostaju klasa bolesti sa značajno neispunjenom medicinskom potrebom. Potrebne su delotvornije terapije sa manje neželjenih pojava.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0010] Ovaj pronalazak obezbeđuje roflumilast N-oksid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja ima d50 od manje od oko 6 mikrona i d90 od (i) jednak sa ili manji od oko 10 mikrona, (ii) manje od oko 6 mikrona, ili (iii) između oko 1 i oko 6 mikrona za upotrebu za lečenje autoimune, respiratorne ili upalne bolesti ili stanja kod subjekta kom je potrebna njihova primena koja obuhvata isporuku u pluća pacijenta u delotvornoj količini. Bez namere da se ograničimo na bilo koju specifičnu teoriju, ovi pronalazači pretpostavljaju da isporukom u pluća pacijenti kojima je potreban roflumilast N-oksid će imati kao rezultat niže nivoe plazme roflumilast N-oksida i roflumilasta i samim tim manje neželjenih dejstava nego prilikom oralne isporuke roflumilasta. Pored toga, isporuka u pluća roflumilast N-oksida ima širi terapijski prozor od oralne isporuke roflumilasta. Ovo dozvoljava nižu dozu leka koji treba isporučiti i/ili jači režim leka sa manje neželjenih dejstava.

Bolest ili stanje može biti astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronični opstruktivni bronhiolitis, hronični bronhitis, ili alergijski ili nealergijski rinitis. U preporučenom izvođenju, bolest ili stanje jeste astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Roflumilast N-oksid (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu biti isporučeni inhalacijom u obliku suvog praha, rastvora ili suspenzije. U jednom izvođenju, roflumilast N-oksid je isporučen kao suvi prah. U još jednom izvođenju, roflumilast N-oksid je isporučen kao rastvor ili suspenzija. Roflumilast N-oksid moguće je isporučiti, na primer, korišćenjem inhalatora sa izmerenom dozom (MDI) ili inhalatorom suvog praha

[0011] (DPI). Alternativno, roflumilast N-oksid može biti isporučen sa nebulizatorom (npr., ultrazvučnim nebulizatorom).

[0012] U jednom izvođenju, roflumilast N-oksid je isporučen kao pojedinačna doza od oko 5 µg do oko 2000 µg. U drugom izvođenju, roflumilast N-oksid je isporučen kao pojedinačna doza od oko 20 µg do oko 1200 µg. Jednu ili više doza roflumilast N-oksida moguće je isporučiti jednostavno.

[0013] U još jednom izvođenju, roflumilast N-oksid se isporučuje kao pojedinačna doza od oko 50 µg do oko 1000 µg, kao što je pojedinačna doza od oko 100 µg do oko 800 µg, na primer, kao pojedinačna doza od oko 100 µg, oko 200 µg, oko 400 µg ili oko 600 µg.

[0014] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku supstancu pogodnu za isporuku u pluća (npr. inhalacijom) koja obuhvata roflumilast N-oksid i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata. Farmaceutsku supstancu je moguće koristiti u postupcima za lečenje opisanim ovde, kao što je za lečenje astme ili COPD.

[0015] Farmaceutska supstanca može biti u obliku suvog praha koji je moguće inhalirati koji obuhvata roflumilast N-oksid kao aktivni sastojak i opciono čestice fiziološki prihvatljivog, farmakološki inertnog čvrstog nosača. U jednom preporučenom izvođenju, čestice roflumilast N-oksida su u mikronizovanom obliku.

[0016] Još jedno izvođenje je farmaceutska supstanca u obliku aerosola pogodnog za isporuku u pluća koja obuhvata roflumilast N-oksid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je aktivni sastojak, propelant, i opciono jedan ili više ko-rastvarača, farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata.

[0017] U još jednom izvođenju farmaceutska supstanca pogodna za isporuku u pluća obuhvata suspenziju čestica roflumilast N-oksida ili njenu farmaceutski prihvatljivu so (npr., mikronizovane čestice roflumilast N-oksida) u propelantu.

[0018] U još jednom izvođenju u inhalatoru sa izmerenom dozom (MDI) ili inhalatoru za suvi prah (DPI) koji obuhvata farmaceutsku supstancu koja obuhvata roflumilast N-oksid.

[0019] U bilo kom od postupaka ili supstanci opisanih ovde, roflumilast N-oksid ima veličinu čestica (na primer, d50 ili d90) od manje od oko 10 mikrona. U preporučenom izvođenju, roflumilast N-oksid ima srednji prečnik mase, d50, ili d90 jednak ili manji od oko 10 mikrona, preporučljivo manje od oko 6 mikrona i još preporučljivije od oko 1 do oko 6 mikrona. U još jednom izvođenju, roflumilast N-oksid ima srednju dimenziju čestica mase, d50, ili d90 od manje od oko 10 mikrona (npr. od oko 0,1 do oko 10 mikrona, kao što je oko 0,5 do oko 5 mikrona).

Roflumilast N-oksid može biti u obliku anhidrata, solvata, hidrata ili soli sa farmakološki prihvatljivom kiselinom ili bazom. U još jednom izvođenju bilo kog od ovde opisanih postupaka ili supstanci, roflumilast N-oksid može da bude u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom, kao što je jedan ili više antagonista receptora leukotrijena uključujući LTD4-antagoniste, kortikosteroide, antagoniste HI receptora, agoniste β2 adrenoceptora, selektivne inhibitore COX-2, statine, nesteroidne lekove protiv upala (NSAID), M2 i/ili M3 antagoniste, betamimetike, dodatne PDE4- inhibitore, EGFR-inhibitore, CCR3-inhibitore, iNOS-inhibitore, SYK-inhibitore, glukokortikoide, δ2 agoniste, inhibitore p38 kinaze, antagoniste NK1 receptora ili bilo koju kombinaciju bilo kog od gore navedenih.

U preporučenom izvođenju bilo kog od ovde opisanih postupaka ili supstanci, roflumilast N-oksid je kombinacija sa drugim aktivnim sastojkom izabranim iz β2 agonista dugog dejstva (LABA), M3 antagonista, kortikosteroida, ili bilo koje njihove kombinacije.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0020]

Slika 1 je rasuti dijagram koji pokazuje dejstvo oralno isporučenog pomoćnog farmaceutskog sredstva i roflumilasta (RFL) (0,3, 1, 3, i 10 mg/kg) na inhibiciju liposaharidom (LPS) indukovane neutrofilije u bronhoalveolarnom lavažnom fluidu (BALF) ženki Vistar (Wistar) pacova (Primer 3B.A).

Slika 2 je rasuti grafikon koji pokazuje dejstvo intratrahealno (IT) isporučenog roflumilasta (RFL) (10, 30, i 100 µg/kg) na inhibiciju liposaharidom (LPS) indukovane neutrofilije u bronhoalveolarnom lavažnom fluidu (BALF) ženki Vistar (Wistar) pacova (Primer 3B.A).

Slika 3 je rasuti grafikon koji pokazuje dejstvo intratrahealno (IT) isporučenog roflumilast N-oksida (N-oksid) (10, 30, i 100 µg/kg) na inhibiciju neutrofilije indukovane liposaharidom (LPS) u bronhoalveolarnom lavažnom fluidu (BALF) ženki Vistar (Wistar) pacova (Primer 3B.A).

Slike 4A i 4B su rasuti grafikoni koji prikazuju dejstvo oralno isporučenog roflumilasta (RFL) (1, 3, i 10 mg/kg b.i.d.) primećenog u dimom cigarete indukovanoj ćelijskog infiltraciji kod BALB/c miševa (primer 3B.B).

Slike 5A i 5B su rasuti grafikoni koji pokazuju broj makrofaga i neutrofila, prema opisanom redosledu, u 4-dnevnoj dimom cigarete indukovanoj ćelijskoj infiltraciji COPD modela posle čega je usledilo intranazalno isporučen roflumilast N-oksid (N-oksid) (0,003, 0,03, 0,3, i 3 mg/kg intranazalno) kod BALB/c miševa (Primer 3B.B).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0021] Jedinjenja za upotrebu za lečenje autoimune, respiratorne ili upalne bolesti ili stanja iz ovog pronalaska omogućavaju za lečenje bolesti i stanja disajnih organa i upale korišćenjem male količine aktivnog jedinjenja i/ili omogućava lečenje bolesti i stanja disajnih organa i upala tokom dužeg perioda vremena na efikasniji način. Jedinjenja za upotrebu u lečenju prema ovom pronalasku takođe omogućavaju manja neželjena dejstva u organizmu od roflumilasta ili roflumilast N-oksida nego što bi se očekivalo posle oralne isporuke roflumilast N-oksida.

[0022] Roflumilast N-oksid ima formulu:

[0023] Roflumilast N-oksid može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, soli izvedene iz neorganskih baza kao što je Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, i Mn; soli organskih baza kao što je N,N’-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin, i tiamin; soli hiralnih baza kao što je alkilfenilamin, glicinol, i fenil glicinol; soli prirodnih aminokiselina kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, lizin, arginin, i serin; kvaternarne amonijačne soli jedinjenja iz ovog pronalaska sa alkil halidima, alkil sulfati kao što su MeI i (Me)2SO4; soli neprirodnih aminokiselina kao D-izomeri ili supstituisane aminokiseline; soli guanidina; i soli supstituisanog guanidina pri čemu su supstituenti izabrani iz nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijak ili supstitisane amonijačne soli i soli aluminijuma. Pogodne soli mogu takođe da uključe soli dodate kiseline pri čemu sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati, maleati, citrati, fumarati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, i ketoglutarati.

[0024] Kada su opsezi korišćeni ovde za fizička svojstva, kao što je molekularna težina, ili hemijska svojstva kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih izvođenja u njima predviđene su da budu uključene. Pojam "oko" kada se odnosi na broj ili numerološki opseg znači da se broj ili numerološki opseg odnosio na njegovu približnu vrednost unutar eksperimentalne održivosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške, i zato broj ili brojčani opseg može da varira od, na primer, između 1% i 15% navedenog broja ili brojčanog opsega. Pojam "obuhvata" (i sa njim povezani pojmovi kao što je "obuhvatiti" ili "obuhvata" ili "ima" ili "uključuje") uključuje ona izvođenja, na primer, izvođenje bilo koje supstance od materije, supstance, postupka, ili procesa, ili sličnog, koji "čini’ ili "obuhvata u suštni’ opisana svojstva.

[0025] Pojam "delotvorna količina" ili "terapijski delotvorna količina" se odnosi na količinu roflumilast N-oksida opisanu ovde koja je dovoljna da ostvari predviđenu primenu uključujući, ali ne i ograničeno na, lečenje bolesti, kao što je definisano dole u tekstu. Terapijski delotvorna količina može da varira zavisno od predviđene primene (in vitro ili in vivo), ili zavisno od subjekta i stanja bolesti koje se leči, npr., težina i starost subjekta, ozbiljnost stanja bolesti, način isporuke i sličnog, što lako može odrediti prosečan stručnjak u ovoj oblasti. Pojam se takođe odnosi na dozu koja će indukovati specifičan odgovor u ciljnim ćelijama, npr., smanjenje prianjanja pločica (tzv. adhezija trombocita) i/ili migraciju ćelije. Specifična doza će varirati zavisno od specifičnog postupka isporuke roflumilast N-oksida izabranom inhalacijom (npr. nebulizacijom, aerosol za inhalaciju ili suvi prah za inhalaciju), režimom doziranja kog se treba pridržavati, bilo da je isporučeno u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremenskim usklađivanjem isporuke pacijentu, tkivo u koje treba da se isporuči, i fizički sistem isporuke u koji treba da se izvede.

[0026] Kako je ovde korišćeno, pojmovi "terapija" i "lečenje" se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili poželjnih rezultata uključujući, ali ne i ograničeno na, terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod terapijska korist se misli da iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, postignuto poboljšanje lečenjem uz iskorenjivanje ili poboljšanje jednog ili više fizioloških simptoma sa osnovnim poremećajem kao što je poboljšanje je primećeno kod pacijenta, uprkos činjenici da pacijent i dalje može biti pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičko poboljšanje, supstance je moguće isporučiti pacijentu koji je pod rizikom da razvije specifičnu bolest, ili pacijentu koji je prijavio jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, čak i ako dijagnoza ove bolesti možda nije data.

[0027] "Terapijsko dejstvo," kako je ovde korišćeno obuhvata terapijsko dejstvo i/ili profilaktičko poboljšanje i/ili profilaktičko poboljšanje kao što je opisano gore u tekstu. Profilaktičko dejstvo obuhvata odlaganje ili eliminisanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili eliminisanje pojave simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zadržavanje, ili reversiranje napredovanja bolesti ili stanja, ili bilo koje njihove kombinacije.

[0028] Pojam "subjekat" ili "pacijent" kako je ovde korišćeno se odnosi na životinju, kao što je sisar, na primer ljudsko biće. Postupci i supstance opisani ovde mogu biti korisni u primenama i kao humana i veterinarska terapijska sredstva. Kod nekih izvođenja, pacijent je sisar, i kod nekih izvođenja, pacijent je ljudsko biće. U veterinarske svrhe, pojmovi "subjekat" i "pacijent" uključuju, ali se ne ograničava na, životinje na farmi uključujući krave, ovce, svinje, konje, i koze; kućne ljubimce kao što su psi i mačke; egzotične životinje i/ili životinje u zoološkim vrtovima; laboratorijske životinje uključujući miševe, pacove, zečeve, morsku prasad, i hrčke; i pernatu živinu kao što su kokoške, ćurke, patke, i guske.

[0029] "Upalni odgovor" kako je ovde korišćeno karakteriše crvenilo, toplota, oticanje i bol (tj., upala) i najčešće obuhvata povredu tkiva ili uništenje. Upalni odgovor je obično lokalizovan, zaštitni odgovor izazvan povredom ili uništenjem tkiva, koji služi da se uništi, razblaži ili ogradi (odvoji) i sredstvo koje nanosi povredu i povređeno tkivo. Upalni odgovori su primetno povezani sa prilivom leukocita i/ili lekuocitnom (npr., neutrofilnom) hemotaksom (poznatom i kao hemotaksija). Upalni odgovori mogu nastati kao rezultat infekcije patogenim organizmima i virusima, neinfektivnim sredstvima kao što je trauma ili reperfuzija posle koje sledi infarkt miokarda ili moždani udar, odgovori imunog sistema na strane antigene, i bolesti autoimunog sistema. Upalni odgovori koji su pogodni za lečenje postupcima i roflumilast N-oksidom prema ovom pronalasku obuhvataju stanja povezana sa reakcijama specifičnog odbrambenog sistema kao i stanjima povezanim sa reakcijama nespecifičnog odbrambenog sistema.

[0030] Jedinjenja za upotrebu u lečenju prema ovom pronalasku obuhvataju jedinjenja za upotrebu za lečenje stanja povezanih sa upalnim aktiviranjem ćelije. "Upalno aktiviranje ćelije" se odnosi na uvođenje stimulansa (uključujući, ali ne i ograničeno na, citokne, antigene ili auto-antitela) proliferativnog ćelijskog odgovora, proizvodnju rastvorljivih medijatora (uključujući ali ne i ograničeno na citokine, radikale kiseonika, enzime, prostanoide, ili vazoaktivne amine), ili ekspresiju na površini ćelije novog ili povećanog broja posrednika (uključujući, ali ne i ograničeno na, glavne antigene histokompatibilnosti ili molekule prianjanja ćelije) u upalnim ćelijama (uključujući, ali ne i ograničeno na, monocite, makrofage, T limfocite, B limfocite, granulocite (polimorfonuklearne leukocite uključujući neutrofile, bazofile, i eozinofile) ćelija mastocita, dendritske ćelije, Langerhanove (Langerhans) ćelije, i endotelne ćelije). Stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da aktivacija jedne ili kombinacije ovih fenotipova u ovim ćelijama može doprineti početku, produžetku, ili pogoršanju stanja upale.

[0031] "Alergijsko oboljenje" kako je ovde korišćeno se odnosi na bilo kakve simptome, oštećenje tkiva, ili gubitak funkcije tkiva koji nastaje usled alergije.

[0032] "Artritično oboljenje" kako je ovde korišćeno se odnosi na bilo koju bolest koju karakterišu upalne lezije zglobova koje se mogu pripisati raznovrsnim etiologijama.

[0033] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu uključiti kortikosteroid. Slično tome, ovde opisani postupci mogu uključiti sekundarnu terapiju i/ili sekundarnu isporuku sa kortikosteroidom. Rofumilast N-oksid i kortikosteroid mogu da budu u istoj supstanci ili u odvojenim supstancama koje se sekundarno isporučuju. Pogodni kortikosteroidi uključuju, ali se ne ograničavaju na, deksametazon, flutikazon, flutikazon furoat, prednizolon, betametazon, budezonid, mometazon, mometazon furoat, triamkinolon acetonid, ciklezonid, TPI-1020, beklometazon, beklometazon dipropionat, prednizon, deflazakort, hidrokortizon, QAE-397, flunizolid, i bilo koju kombinaciju navedenih.

[0034] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu uključiti drugu komponentu, kao što je jedan ili više LABA ( β2 agonista sa dugotrajnim dejstvom), M3 antagoniste, kortikosteroide, i bilo koju kombinaciju bilo kog od prethodno navedenih. Takođe, ovde opisani postupci mogu obuhvatiti sekundarnu terapiju i/ili sekundarnu isporuku sa takvom drugom komponentom. Rofumilast N-oksid i druga komponenta mogu biti u istoj supstanci ili u odvojenim supstancama koje se sekundarno isporučuju.

[0035] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju bilo kakve bolesti pri čemu je aktivnost PDE4 receptora implicirana i inhibicija aktivnosti PDE4 receptora je poželjna, koja obuhvata isporuku pacijentu kom je potrebno terapijski delotvorne količine roflumilast N-oksida samog, ili u kombinaciji sa drugim kompaktivnim agensom izabranim iz LABA ( β2 agonista sa dugotrajnim dejstvom), M3 antagonista i/ili kortikosteroida.

[0036] Bolesti pri čemu implicirane aktivnost PDE4 receptora i inhibicija PDE4 receptora uključuju, npr. bolesti respiratornog trakta, koje karakteriše opstrukcija disajnog puta, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0037] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na uređaj koji može da bude inhalator suvog praha sa jednom ili sa više doza, inhalator izmerene doze ili nebulizator meke magle koji obuhvata roflumilast N-oksid.

[0038] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na pribor koji obuhvata farmaceutsku supstancu roflumilast N oksida, sam ili u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojkom, u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata, i uređaj koji može da bude inhalator suvog praha sa jednom dozom ili više doza, inhalator izmerene doze i nebulizator

1

meke magle.

[0039] U disajnim putevima, fiziološki odgovori na povišene međućelijske nivoe cikličnih nukleotida, posebno cAMP, vode potiskivanju aktivnosti imunih i proupalnih ćelija kao što su ćelije mastocita, makrofagi, T limfociti, eozinofili i neutrofili, daju kao rezultat smanjenje upalnih posrednika koji uključuju citokine kao što je IL-I, IL-3 i alfa faktor nekroze tumora (TNF- α). Takođe dovodi do opuštanja glatkog mišića disajnih puteva i smanjenju edema.

[0040] PDE-4 inhibitori, kao što je roflumilast N-oksid, ispoljavaju in vitro inhibitornu aktivnost prema PDE4 enzimu u nM opsegu i ispoljavaju značajnu aktivnost u plućima posle isporuke u traheje na modelu životinja sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća. Oni mogu takođe da ispolje zadržane pulmonarne nivoe u plućima, koje nije moguće detektovati u plazmi, što je indeks kratke aktivnosti organizma.

[0041] Za tretiranje bolesti respiratornog trakta datih ovde, roflumilast N-oksid je isporučen inhalacijom. Preparati koje je moguće inhalirati uključuju, na primer prahove za inhaliranje, merne aerosole koji sadrže propelant i formulacije za inhaliranje koje su bez propelanta.

[0042] Za isporuku kao suv prah moguće je koristiti poznate inhalatore za jednu ili za više doza. Suvi prah može da bude napunjen želatinom, plastikom ili drugim kapsulama, patronama ili blister pakovanjima ili u rezervoaru. Razblaživač ili nosač, je generalno hemijski inertan na roflumilast N-oksid, npr. laktozu ili bilo koji drugi aditiv pogodan za poboljšanje respirabilne frakcije moguće je dodati u praškasta jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0043] Inhalacija aerosola koji sadrže propelant gas kao što su hidrofluoroalkani može sadržati rofumilast N-oksid bilo u obliku rastvora ili disperzije. Propelantom pogonjene formulacije mogu da obuhvate i druge sastojke kao što su sekundarni rastvarači, stabilizatori i opciono drugi ekscipijenti.

[0044] Formulacije bez propelanta za inhaliranje sa roflumilast N-oksidom mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija u vodenoj, alkoholnoj ili hidroalkoholnoj podlozi i mogu biti isporučene pomoću poznatih mlaznih ili ultrazvučnih nebulizatora ili pomoću nebulizatora meke magle kao što je Respimat®.

[0045] Roflumilast N-oksid moguće je isporučiti kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih sastojaka uključujući one koji se trenutno koriste za lečenje poremećaja disajnih organa, kao što su na primer, ali ne i ograničeno na, β2-agoniste, kortikosteroide i M3 antagoniste.

[0046] Doze roflumilast N-oksida mogu zavisiti od različitih činilaca uključujući specifičnu bolest koju treba lečiti, ozbiljnost simptoma, učestalost intervala doze, korišćeni rofulumilast N-oksid, efikasnost, toksikološki profil, i farmakokinetički profil rofulumilast N-oksida.

[0047] Kao prednost se smatra to što rofulmilast N-oksid može biti isporučen korišćenjem inhalacione rute. Doza roflumilast N-oksida je poželjno između oko 0,01 i oko 20 mg/dan, kao što je između oko 0,1 i oko 10 mg/dan. Još preporučljivije, doza je između oko 0,1 i oko 5 mg/dan.

[0048] Preporučljivo, rofulmilast N-oksid sam ili kombinovan sa drugim aktivnim sastojcima moguće je isporučiti za sprečavanje, lečenje, inhibiciju, ili sprečavanje opstruktivne pulmonarne bolesti kao što je astma, hronični bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0049] Rofulmilast N-oksid moguće je isporučiti za sprečavanje i/ili lečenje bilo koje bolesti pri čemu je aktivnost PDE4 enzima implicirana i inhibicija aktivnosti PDE4 enzima je poželjna, ili stanje bolesti koje je posredovano PDE4 aktivnošću (na primer stanje bolesti kod koje je PDE4 prekomerno ispoljena ili prekomerno aktivna).

[0050] Primeri takvih bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na alergijskim oboljenjem izazvana stanja kao što je atopični dermatiitis, urtikarija, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, vernalno zapaljenje vežnjače oka, eozinofilni granulom, psorijazni upalni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerativni kolitis, Kronova (Crohn) bolest, reperfuziona povreda miokarda i mozga, hronični glomerulonefritis, endotoksični šok, cistična fibroza, idiopatska plućna fibroza (IPF) arterijska restenoza, ateroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pireksija (vrućica), dijabetes melitus, pneumokonioza, toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, lichen simplex (lihen simpleks), opekotine od sunca, svrab u anusno-genitalnom području, alopecia areata (ćelavost nekih područja), potkožni (hipertrofni) ožiljci, diskoidni eritematozni lupus, sistemski eritemski lupus, folikularna i širokopojasna piodermija, endogene i egzogene akne, akne i rozacea, Behčetova (Beghet) bolest, anafilaktoidni purpura nefritis, upalna bolest creva, leukemija, multipla skleroza, gastrointestinalne bolesti, i bolesti autoimunog sistema.

[0051] Primeri takvih bolesti takođe obuhvataju neurološke i psihijatrijske poremećaje kao što je Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amilolateroskleroza (ALS), višestruka atrofija u organizmu (MSA), šizofrenija, Parkinsonova (Parkinson) bolest, Hantingtonova (Huntington) bolest, Pikova (Pick) bolest, depresija, moždani udar, i povreda kičmenog stuba.

Farmaceutske supstance

[0052] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja obuhvata roflumilast N-oksid u obliku suvog praha za inhaliranje pri čemu formulacija obuhvata mikronizovane čestice roflumilast N-oksida kao aktivni sastojak, i čestice fiziološki prihvatljivog inertnog čvrstog nosača.

[0053] Prema još jednom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje inhalator suvog praha koji obuhvata suvi prah za inhalaciju iz bilo kog ovde opisanog izvođenja.

[0054] Još jedno varijantno rešenje iz ovog opisa se odnosi na suvi prah za inhalaciju iz ovog pronalaska za upotrebu za sprečavanje i/ili lečenje bolesti pri čemu je PDE4 enzim impliciran i inhibicija aktivnosti PDE4 enzima je poželjna, ili stanje bolesti koje je posredovano PDE4 aktivnošću, i specifično na upotrebu za sprečavanje i/ili lečenje upalne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0055] Još jedno varijantno rešenje ovog opisa se odnosi na postupak za sprečavanje, lečenje, inhibiciju ili supresiju upalne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), postupak obuhvata isporuku inhalacijom terapijski delotvorne količine suvog praha za inhalaciju prema bilo kom ovde opisanom izvođenju.

[0056] Još jedno varijantno rešenje iz ovog opisa je usmereno na paket koji obuhvata formulaciju suvog praha za inhalaciju prema bilo kom ovde opisanom izvođenju i inhalator suvog praha. Pod "pojedinačna terapijski delotvorna doza" se misli na količinu aktivnog sastojka isporučenog jednokratno inhalacijom posle aktiviranja inhalatora. "Pojedinačna terapijski delotvorna doza" može biti isporučena u jednoj ili više aktivacija, poželjno jednoj aktivaciji (jednokratno) inhalatora. Za "aktivaciju" misli se na otpuštanje aktivnog sastojka iz uređaja putem jedne aktivacije (npr. mehanički ili dahom).

Generalno, veličina čestice čestica je kvantifikovana merenjem karakterističnog ekvivalentnog prečnika kuglice, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom. Veličina čestica može da bude kvantifikovana i merenjem prečnika mase pomoću pogodnog poznatog instrumenta kao što je, na primer, sitasti analizator.

Prečnik zapremine (VD) se dovodi u vezu sa prečnikom mase (MD) gustinom čestica (što podrazumeva veličinu nezavisne gustine za te čestice).

Veličina čestice može biti izražena u smislu prečnika mase (MD) i raspodela veličine čestice je izražena u smislu: i) srednjeg prečnika mase (MMD) koji odgovara prečniku 50 procenata težine ili zapremine prema opisanom redosledu, čestica, i ii) prečnik mase (MD) u mikronu od 10% i 90% čestica, prema opisanom redosledu. Pojmovi MMD i srednja veličina čestice se koriste ravnopravno. Pri merenju veličine čestice, d90, d50 i d10 prema opisanom

1

redosledu znače da 90%, 50% i 10% materijala je manje od navedene veličine mikrona.

[0057] Merenje veličine čestice laserskom difrakcijom može da koristi suvi postupak (pri čemu suspenzija jedinjenja/soli u struji vazduha preseca laserski zrak) ili vlažni postupak (pri čemu suspenzija jedinjenja/soli u tečnoj disperzionoj podlozi, kao što je izooktan (npr. ako je jedinjenje rastvorljivo u izooktanu) ili 0,1% Tween 80 u vodi, preseca laserski zrak). Sa laserskom difrakcijom, veličinu čestice moguće je izmeriti, na primer, sa aparatom Malvern Mastersizer ili Sympatec aparatom. Na primer, merenje veličine čestica i/ili analiza laserskom difrakcijom može da koristi bilo koju ili sve od (poželjno sve) od sledećeg: Malvern Mastersizer verzija sa dugim ležištem, disperziona podloga od 0,1% Tween 80 u vodi, brzina mešanja od oko 1500 ob/min, oko 3-minutna sonifikacija pre finalne disperzije i analize, 300 RF (Furijeova reverzna) sočiva, i/ili Fraunhofer (Fraunhofer) proračun sa Malvern softverom. Osim ako nije drugačije precizirano, sva merenja d50 i d90 su izmerena laserskom difrakcijom korišćenjem vlažnog postupka.

[0058] Izraz "respirabilna frakcija" se odnosi na indeks procenta aktivnih čestica koje bi dospele duboko u pluća pacijenta. Respirabilna frakcija, poznata i pod pojmom fina čestična frakcija, se procenjuje korišćenjem pogodnog in vitro aparata kao što je višestepeni kaskadni impaktor ili višestepeni tečni impindžer (MLSI) prema postupcima prijavljenim u uobičajenim Farmakopejama. Izračunato je odnosom između isporučene doze i fine čestične mase (nekada fina čestična doza). Respirabilna frakcija viša od 30% je indeks dobrog inhalatornog učinka.

[0059] Isporučena doza je izračunata iz kumulativnog taloga u aparatu, pri čemu je fina čestična masa izračunata iz taloga u stadijumima 3 (S3) na filteru (AF) što odgovara česticama < 4,7 mikrona. Izraz "precizna terapeutska aktivna doza aktivnog sastojka" se odnosi na formulaciju pri čemu varijacija između srednje isporučene dnevne doze i srednje emitovane doze jeste jednaka ili manja od 15%, preporučljivo manje od 10%.

[0060] U jednom varijantnom rešenju, supstance iz ovog pronalaska su farmaceutske formulacije u obliku suvog praha za inhalaciju koja obuhvata mikronizovane čestice roflumilast N-oksida i čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog nosača u čvrstom obliku.

[0061] Supstance prema ovom pronalasku obuhvataju aktivni sastojak u količini tako da, u slučaju isporuke inhalacije iz inhalatora, terapijski delotvorna pojedinačna doza (u daljem tekstu pojedinačna doza) roflumilast N-oksida obuhvata između oko 5 µg i oko 2000 µg, kao što je između oko 20 µg i oko 1200 µg, npr., između oko 50 µg i oko 1000 µg, između oko 100 µg i oko 800 µg ili između oko 100 µg, i oko 600 µg.

[0062] Prema preporučenom izvođenju, pojedinačna doza može da bude između oko 100 i oko 300 µg, pri čemu prema drugom preporučenom izvođenju; pojedinačnom dozom može da bude obuhvaćeno između oko 200 i oko 800 µg, još poželjnije između oko 300 ug i oko 600 µg. U drugim izvođenjima, pojedinačna doza može da bude oko 100 µg, oko 200 µg, oko 400 µg ili oko 600 µg.

[0063] Pojedinačna doza će zavisiti od vrste i ozbiljnosti bolesti i stanja (težina, pol, starost) pacijenta i biće isporučen jednom ili više puta dnevno, poželjno jednom ili dvaput dnevno.

[0064] Dnevna doza kojom farmaceutska supstanca obuhvata roflumilast N-oksid će biti sadržana između oko 100 µg i oko 2000 µg, preporučljivo između oko 200 µg i oko 1000 µg, preporučljivije između oko 200 µg i oko 800 µg i preporučljivije između oko 100 µg i oko 600 µg.

[0065] U jednom izvođenju, dnevna doza može biti dostignuta jednostrukom ili dvostrukom isporukom.

[0066] U još jednom izvođenju, dnevna doza može biti dostignuta jednostrukom isporukom i isporučena u jednoj aktivaciji inhalatora.

[0067] U još jednom izvođenju, dnevna doza može biti dostignuta jednom isporukom i isporučena u više od jednoj aktivaciji inhalatora, poželjno dve aktivacije

[0068] U jednom izvođenju, dnevna doza može da bude dostignuta u dvostrukoj isporuci i isporučena u jednoj aktivaciji inhalatora.

[0069] U jednom drugom izvođenju, dnevnu dozu je moguće dostići dvostrukom isporukom i isporučiti u više od jedne aktivacije inhalatora, poželjno dve aktivacije.

[0070] Čestice roflumilast N-oksida u formulacijama prema ovom pronalasku su poželjno u fino podeljenom (mikronizovanom) obliku, tj. njihov srednji prečnik mase je manji od oko 6 mikrona, još poželjnije sadržan između oko 1 i oko 6 mikrona.

[0071] Aktivni sastojak moguće je proizvesti u željenoj veličini čestice korišćenjem poznatih postupaka, npr., mlevenjem, direktnim taloženjem, sušenjem raspršivanjem, sušenjem zamrzavanjem ili superkritičnim fluidima.

[0072] Čestice nosači mogu biti napravljene od bilo kog fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala ili kombinacije materijala pogodne za inhalatornu upotrebu.

[0073] Na primer, čestice nosači mogu biti izabrane iz šećernih alkohola; poliola, na primer sorbitola, manitola i ksilitola, i kristalnih šećera, uključujući monosaharide i disaharide; neorganske soli kao što je natrijum hlorid i kalcijum karbonat; organske soli kao što je natrijum laktat; i druga organska jedinjenja kao što je urea, polisaharidi, na primer skrob i njegovi derivati, oligosaharidi, na primer ciklodekstrini i dekstrini.

[0074] Preporučljivo čestice nosači su napravljene od kristalnog šećera, na primer, monosaharida kao što je glukoza i arabinoza, ili disaharid kao što je maltoza, saharoza,

1

dekstroza ili laktoza.

[0075] Ovde opisane formulacije mogu biti pripremljene u skladu sa poznatim postupcima. Generalno taj proces obuhvata korake:

i) mikronizovanja zajedno sa aktivnim sastojkom i nosačem; i ii) podvrgavanja sekundarno mikronizovane mešavine dobijene kao rezultat aglomeraciji i sferonizaciji.

[0076] Alternativno, proces obuhvata sledeće korake:

i) mikronizovanje zasebnog aktivnog sastojka i nosača; ii) mešanje mikronizovanih komponenata; i iii) podvrgavanje mešavine dobijene kao rezultat aglomeraciji i sferonizaciji.

[0077] Kada je formulacija iz ovog pronalaska u obliku naručene mešavine, može pogodno da sadrži neki aditivni materijal koji može da pospeši otpuštanje aktivnih čestica iz čestica nosača pri aktivaciji inhalacionog uređaja, čime se poboljšava respirabilna frakcija.

[0078] Aditivni materijal, koji je poželjno vezan na površinu grubih čestica nosača, jeste od različitog materijala od čestica nosača.

[0079] Aditivni materijal može biti aminokiselina, poželjno izabran iz leucina, izoleucina, lizina, valina, metionina, i fenilalanina. Aditiv može biti so derivata aminokiseline, na primer aspartam ili acesulfam kalijum.

[0080] Alternativno, aditivni materijal može uključiti ili biti jedan ili više od površinski aktivnih materijala rastvorljivih u vodi, na primer, lecitin, specifično, sojin lecitin.

[0081] U specifičnom izvođenju ovog pronalaska, aditivni materijal može obuhvatiti ili uključiti jedan ili više lubrikantnih sredstava izabranih iz grupe koja obuhvata stearinsku kiselinu i njene soli kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearil alkohol, saharozni monopalmitat.

[0082] Drugi mogući aditivni materijali uključuju talk, titanijum dioksid, aluminijum dioksid, i silikon dioksid.

[0083] Preporučljivo, aditivne čestice imaju početnu srednju veličinu čestica ili d50 manju od oko 35 mikrona. Preporučljivo one imaju srednju veličinu čestica ili d500 ne veći od 1 oko 5 mikrona, preporučljivije ne veći od oko 10 mikrona

[0084] Optimalna količina aditivnog materijala zavisi od hemijske supstance i drugih svojstava aditivnog materijala. Generalno, količina aditiva nije veća od oko 10% težine, na osnovu ukupne težine formulacije. U izvesnim izvođenjima, količina aditivnog materijala nije veća od oko 5%, preporučljivo nije veća od oko 2%, nije veća od oko 1% težine ili nije veća od oko 0,5% na osnovu ukupne težine formulacije. Generalno, količina aditivnog materijala je najmanje 0,01% težine, na osnovu ukupne težine formulacije.

[0085] Formulacije iz ovog pronalaska u obliku naručene mešavine mogu da obuhvate i fine čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala sa srednjim prečnikom

1

mase (MMD) jednakim ili manjim od oko 15 mikrona, poželjno jednakim ili manjim od oko 10 mikrona, i još poželjnije jednakim ili manjim od oko 6 mikrona.

[0086] Procenat finih čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala je pogodno sadržao između oko 0,1 i oko 40% ukupne količine formulacije.

[0087] Poželjno, grube čestice i fine čestice se sastoje od istog fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala.

[0088] Formulaciju u obliku poručene mešavine prema ovom pronalasku moguće je dobiti prema poznatim postupcima pripreme. Pogodni postupci mogu obuhvatiti korak mešanja grubih čestica nosača, opciono finih čestica nosača i čestica aditiva, i na kraju dodavanje fino podeljenog roflumilast N-oksida u mešavinu dobijenu kao rezultat. Preporučenu formulacija prema ovom pronalasku moguće je dobiti postupcima opisanim u međunarodnoj objavi br. WO 2001/78693.

[0089] Prisustvo aditivnog materijala umetnutog u mikročestice moguće je detektovati prema poznatim postupcima, na primer, elektronskim mikroskopskim skeniranjem spojenim na mikrokalorimetriju.

[0090] Formulacije iz ovog pronalaska mogu još da sadrže druge terapijske agense korisne za sprečavanje i/ili lečenje respiratorne bolesti, npr. β2-agoniste kao što je salbutamol, salmeterol, i vilanterol, kortikosteroide kao što je flutikazon propionat ili furoate, flunizolid, mometazon furoat, rofleponid i ciklezonid, antiholinergijski ili antimuskarinskegense kao što je ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid, oksibutinin, i njihove kombinacije.

[0091] Ovde opisane formulacije suvog praha moguće je koristiti u svim uobičajenim inhalatorima suvog praha, kao što su inhalatori za pojedinačne doze ili višedozni inhalatori.

[0092] Na primer, formulaciju iz ovog pronalaska moguće je napuniti tvrdim kapsulama želatina, dodatim jedna za drugom u inhalator za pojedinačnu dozu kao što je Aerolizer™. Alternativno, formulacija kao prah može biti sipana u višedozni inhalator koji obuhvata rezervoar za prah kao što je opisano u međunarodnoj objavi br. WO 2004/012801.

[0093] Ovaj se pronalazak odnosi i na bilo koju od formulacija opisanih gore u tekstu, za upotrebu kao lek.

[0094] U jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju pogodnu za aerosolnu isporuku pomoću inhalatora izmerene doze pod pritiskom (pMDI), (ovde u daljem tekstu se pominje kao pMDI formulacija, obuhvata roflumilast N-oksid i propelant.

[0095] U specifičnom izvođenju, pMDI formulacija može biti u obliku suspenzije čestica

1

mikronizovanog roflumilast N-oksida u propelantu, tako da se omogući inhalacija aktivnog sastojka u pluća posle isporuke aerosolne formulacije.

[0096] Preporučljivo čestice aktivnog sastojka će imati srednji prečnik mase (MMD) poželjno između oko 1 i oko 6 mikrona.

[0097] Moguće je koristiti bilo koji propelant razvodnjen pod pritiskom, poželjno neki hidrofluoroalkan (HFA) propelant. Pogodni primeri HFA propelanata uključuju, ali se ne ograničavaju na, 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3 -heptafluoro-propan (HFA227) i njihove mešavine.

[0098] U izvesnim izvođenjima propelant može uključiti HFA 134a, dok u drugim izvođenjima, propelant može uključiti HFA 227, ili njegovu mešavinu u bilo kom odnosu.

[0099] U specifičnom izvođenju suspenzija pMDI formulacija obuhvata surfaktant, koji može da deluje kao lubrikant ventila.

[0100] Pogodni surfaktanti su poznati u ovoj oblasti i uključuju, na primer, sorbitan estre kao što je sorbitan trioleat, sorbitan monolaurat, sorbitan mono-oleat i njihove etoksilisane derivate kao što je polisorbat 20, polisorbat 80; etilen oksid/propilen oksid sekundarne polimere i druge agense kao što je prirodni ili sintetički lecitin, oleinska kiselina, polivinilpirolidon (PVP), poželjno PVP (K25) i polivinil alkohol, maslinovo ulje, gliceril monolaurat, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka ili ulje semena suncokreta, izopropil miristat, oleil alkohol, polioksietilen (20) sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat, oleil polioksietilen (2) etar, stearil polioksietilen (2) etar, lauril polioksietilen (4) etar, blok kopolimere oksietilena i oksipropilena, dietilen glikol dioleat, tetrahidrofuril oleat, etil oleat, gliceril mono-oleat, gliceril monostearat, gliceril monoricinoleat, cetil alkohol, stearil alkohol, cetil piridinijum hlorid, etilen oksid/propilen oksid sekundarni polimer i etoksilisane alkohole kao što je polietilen glikol (PEG) 300-1000, dietilen glikol monoetil etar, Antaroks, Brij, i bilo koju kombinaciju gore navedenih.

[0101] Količina surfaktanta, koji može biti prisutan u pMDI formulaciji prema ovom pronalasku, je obično u opsegu od oko 0,001 do oko 3,0% (tež/tež), poželjno između oko 0,005 i oko 1,0% (tež/tež).

[0102] Opciono, pMDI formulacija može obuhvatiti neki sekundarni rastvarač. Pogodni sekundarni rastvarači uključuju, ali se ne ograničavaju na, polarna jedinjenja koja obuhvataju jednu ili više hidroksil grupa ili druge polarne grupe. Na primer, pogodni sekundarni rastvarači uključuju alkohol, kao što je etanol, poželjno anhidrovani etanol, izopropanol; glikol kao što je propilen glikol, polietilen gilkol, polipropilen gikol ili glicerol; glikol etar; i polioksi etilen alkohol, ili neku kombinaciju navedenih.

[0103] U jednom izvođenju, sekundarni rastvarač je anhidrovani etanol. U poželjnom

1

izvođenju, anhidrovani etanol se koristi u koncentraciji nižoj od oko 20% (tež/tež), poželjno ispod oko 15%, poželjnije između oko 1% i oko 5% (tež/tež), najpoželjnije oko 1% (tež/tež) ili oko 5% (tež/tež).

[0104] U drugim izvođenjima, pMDI formulacije prema ovom pronalasku mogu dodatno da uključe dodatne ekscipijente. Primeri dodatnih ekscipijenata uključuju šećere kao što je laktoza, aminokiseline kao što je alanin, betain, cistein, i/ili antioksidansi kao što je askorbinska kiselina, limunska kiselina, natrijum edetat, editinska kiselina, tokoferoli, butilhidroksitoluen, butilhidroksianisol i askorbil palmitat.

[0105] Težinski odnos leka prema ekscipijentu je generalno u opsegu od oko 1:0,1 do oko 1 :100.

[0106] Farmaceutska pMDI formulacija iz ovog pronalaska može obuhvatiti roflumilast N-oksid u količini između oko 0,02 i oko 0,7% tež/tež, poželjno između oko 0,05 i oko 0,5%, sekundarnog rastvarača u količini između oko 1 i oko 5% tež/tež, i jedan ili više surfaktanata u količini između oko 0,001% i oko 3% tež/tež.

[0107] Da bi se dobila suspenzija pMDI formulacije prema ovom pronalasku, roflumilast N-oksid je mikronizovan postupcima poznatim u ovoj oblasti, da bi se dobila aktivna supstanca u obliku čestica koje imaju uobičajenu veličinu čestica pogodnu za inhalaciju, kao što je d50 ili d90 manje od ili jednako 5 µm i preporučljivije kao što je manje od ili jednako 3 µm.

[0108] Prema još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje pMDI koja obuhvata kanister napunjen farmaceutskom formulacijom iz ovog pronalaska i merni ventil za isporuku dnevne terapijski delotvorne doze aktivnog sastojka.

[0109] pMDI formulacije iz ovog pronalaska su sipane u pMDIs. pMDI obuhvata kanister koji ima merni ventil. Aktivacija mernog ventila omogućava da se mali deo proizvoda za raspršivanje ispusti subjektu kom je potrebna ta formulacija.

[0110] U jednom izvođenju, formulacija se aktivira mernim ventilom koji može da isporuči zapreminu od između oko 25 µl i oko 100 µl,

Kao prednost, MDI uređaj napunjen formulacijom može biti opremljen brojačem doze.

[0111] Uobičajeni postupci proizvodnje rasutih materija i poznata mašina mogu biti korišćeni za dobijanje serija velikih količina za komercijalnu proizvodnju punih kanistera.

[0112] Na primer, pMDI formulacije suspenzije prema ovom pronalasku moguće je pripremiti dodavanjem aktivnog sastojka u ohlađeni propelant ili opciono prethodnim mešanjem mešavine propelanta i opciono još nekog ekscipijenta i, zatim raspršivanjem mešavine dobijene kao rezultat korišćenjem pogodnog mešaća. Posle homogenziacije suspenziju je moguće sipati u MDI kanister koji je zatvoren stezanjem mernog ventila na kanisteru.

[0113] Alternativno, aktivni sastojak i opciono dalji ekscipijensi mogu biti dodati u posudu.

1

Razvodnjeni propelant je zatim uveden u posudu pod pritiskom i aktivni sastojak je raspršen i homogenizovan korišćenjem pogodnog mešača i homogenizatora. Posle homogenizacije formulaciju u rasutom obliku je moguće preneti u pojedinačne MDI kanistere korišćenjem metode prenosa ventil na ventil.

[0114] Alternativno, sekundarni rastvarač, ako je prisutan je uveden u posudu na sobnoj temperaturi. Aktivni sastojak i opciono dodatni ekscipijenti su dodati i homogenizovani korišćenjem pogodnog homogenizatora. Etanolska suspenzija se čuva uz mešanje. Etanolski rasuti sadržaj se zatim dozira u otvoreni kanister. Ventil se postavlja na limenku i zateže. Najzad, kanister je pod pritiskom napunjen formulacijom finalnog rastvora kroz ventil.

[0115] pMDI formulacije prema ovom pronalasku, zavisno od zapremine mernog ventila koji treba koristiti, mogu obuhvatiti od oko 0,1 mg do oko 50 mg roflumilast N-oksida po ml, poželjno od oko 0,5 mg do oko 25 mg roflumilast N-oksida po ml.

[0116] pMDI formulacije u obliku suspenzija obuhvataju čestice mikronizovanog roflumilast N-oksida i propelant, obuhvataju aktivni sastojak u količini tako da, u slučaju isporuke inhalacijom iz inhalatora, dnevna terapijski delotvorna doza (ovde u daljem tekstu dnevna doza) roflumilast N-oksida jeste između oko 5 µg i oko 2000 µg, poželjno između oko 20 µg i oko 1500 µg, poželjnije između oko 50 µg i oko 1000 µg, još poželjnije između oko 60 µg i oko 800 µg, i još poželjnije između oko 200 µg i oko 600 µg.

[0117] Prema preporučenom izvođenju, pojedinačna doza je između oko 100 µg i oko 300 µg. Prema još jednom preporučenom izvođenju, pojedinačna doza je između oko 200 µg i oko 800 µg, još poželjnije između oko 300 µg i oko 600 µg.

[0118] U daljim izvođenjima, pojedinačna doza može biti oko 100 µg, oko 200 µg, oko 400 µg ili oko 600 µg.

[0119] Pojedinačna doza će zavisiti od vrste i ozbiljnosti bolesti i stanja (težina, pol, starost) pacijenta i biće isporučena jednom ili više puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

[0120] Dnevnu dozu je moguće isporučiti u jednoj dve ili više aktivacija (izbačaja) inhalatora pri čemu je u inhalatoru sadržana farmaceutska supstanca. Na primer, 400 µg dnevne doze moguće je isporučiti u jednom izbačaju od 400 µg ili kao dva izbačaja doze od 200 µg.

[0121] U još jednom varijantnom rešenju, roflumilast N-oksid moguće je rastvoriti ili suspendovati da bi se dobio nebulizovan vodeni rastvor ili suspenzija (ovde se zove nebulizovana formulacija), dostupan bilo kao pojedinačna doza ili kao višedozna formulacija u bočicama.

[0122] Nebulizovana formulacija može imati pH i/ili toničnost podešenu sa pogodnim puferskim sredstvima i/ili izotoničnim agensima, i opciono, može takođe da obuhvati

2

stabilizacione agense i/ili konzervansne agense.

[0123] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje bočicu sa pojedinačnom dozom ili višedoznu bočicu napunjenu nebulizovanom formulacijom kao što je ovde opisano za isporuku dnevne terapijske doze aktivnog sastojka pomoću nebulizatora.

[0124] Tečna, farmaceutska formulacija bez propelanta u obliku preparata spremnog za upotrebu za isporuku nebulizacijom iz ovog pronalaska, obuhvata roflumilast N-oksid u količini kao što je dnevna doza je između oko 35 µg i oko 7000 µg, poželjno između oko 70 µg i oko 3500 µg, poželjnije između oko 175 µg i oko 2800 µg, i još poželjnije između oko 280 µg i oko 2100 µg, i još poželjnije između oko 350 µg i oko 1750 µg.

[0125] Prema preporučenom izvođenju, pojedinačna doza može biti sadržana između oko 350 µg i oko 700 µg, dok prema nekom drugom poželjnom izvođenju, pojedinačna doza može obuhvatiti između oko 700 µg i oko 1400 µg.

[0126] U još nekim izvođenjima, pojedinačna doza može biti oko 350 µg, oko 700 µg ili 1400 µg.

[0127] Formulacija je poželjno korišćena kao formulacija spremna za upotrebu.

[0128] U još jednom izvođenju, nebulizovana formulacija može da bude i u liofilisanom obliku u pojedinačnim dozama za rekonstituciju u rastvoru. U ovom izvođenju, pojedinačna doza liofilisanog preparata može da bude rekonstituisana pre upotrebe.

[0129] Ove nebulizovane formulacije moguće je rasporediti u pogodne posude kao što su višedozne bočice ili, poželjno, jednodozne bočice za isporuku pojedinačne doze. Pomenute, jednodozne bočice moguće je prethodno sterilisati ili, poželjno, mogu biti aseptično napunjene korišćenjem tehnologije ''formiranja, punjenja i zaptivanja" (videti http://www.brevettiangela.com). Punjenje se poželjno izvodi pod inertnom atmosferom.

[0130] Formulacije rastvora mogu biti pogodno sterilisane filtracijom.

[0131] Bočice za pojedinačnu dozu su poželjno zapremine od 2 ml. Za suspenzione formulacije, proces sterilizacije se izvodi poznatim tehnikama.

[0132] Ove formulacije su predviđene za isporuku korišćenjem pogodnog nebulizacionog aparata kao što su mlazni nebulizatori, ultrazvučni nebulizatori, nebulizatori sa vibracionom mrežicom, nebulizatori meke magle kao što je Respimat® ili drugi.

[0133] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na pribor koji obuhvata nebulizovanu formulaciju kao što je opisano ovde sipanu u bočice za isporuku jednostruke doze i nebulizator.

[0134] Sve pMDI i nebulizovane formulacije iz ovog pronalaska mogu još da obuhvate druge terapijske agense, kao što su oni korišćeni za lečenje respiratornih poremećajna, npr. kortikosteroide kao što je triamkinolon acetonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, flunizolid, mometazon furoat, rofleponid i ciklezonid; antiholinergijski ili antimuskarinski agensi kao što je ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, glikopironijum bromid i tiotropijum bromid; β2 agonisti sa dugotrajnim dejstvom kao što je vilanterol, indakaterol, milveterol, salbutamol, levalbuterol, terbutalin, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS- 100977, bambuterol, izoproterenol, prokaterol, klenbuterol, reproterol, fenoterol i ASF- 1020 i njihove soli.

[0135] Ovaj se pronalazak odnosi i na bilo koju od formulacija opisanih gore u tekstu, za upotrebu kao lek.

[0136] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obuhvata bilo koju od prethodno opisanih formulacija, za upotrebu u sprečavanju i/ili lečenju bolesti upalnih ili opstruktivnih disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0137] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obuhvata upotrebu bilo koje od prethodno opisanih formulacija, u sprečavanju i/ili lečenju bolesti upalnih ili opstruktivnih disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0138] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj opis obuhvata postupak sprečavanja i/ili lečenja bolesti upalnih ili opstruktivnih disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), koja obuhvata isporuku inhalacijom delotvorne količine jedne od formulacija opisanih prethodno u tekstu.

[0139] Isporuka svih formulacija iz ovog pronalaska može biti naznačena za sprečavanje i/ili lečenje blagih, umerenih ili ozbiljnih akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaktičko lečenje respiratornih bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Drugi respiratorni poremećaji naznačeni opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao rezultat upale i prisustva sluzi kao što je hronični opstruktivni bronhiolitis ili hronični bronhitis mogu takođe da imaju korist od ove vrste formulacije.

[0140] Još jedno izvođenje ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku supstancu prema ovom pronalasku za upotrebu za lečenje respiratornih i upalnih bolesti i stanja, specifično pri čemu respiratorne i inflamatorne bolesti ili stanja jesu izabrane iz astme, alergijskog i nealergijskog rinitisa i hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).

[0141] U još jednom izvođenju bilo kog od ovde opisanih postupaka ili supstanci, roflumilast N-oksid je u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom, izabranim iz, na primer antagonista receptora leukotrijena uključujući LTD4-antagoniste, kortikosteroide, antagoniste HI receptora, agoniste β2 adrenoceptora, selektivne inhibitore COX-2, statine, nesteroidne lekove protiv upala (NSAID), M2 i/ili M3 antagoniste, betamimetike, dodatne PDE4-inhibitore, EGFR-inhibitore, CCR3-inhibitore, iNOS-inhibitore, SYK-inhibitore, glukokortikoide, δ2 agoniste, inhibitore p38 kinaze, antagoniste NK1 receptora i neku njihovu kombinaciju.

[0142] Pogodni p2-agonisti za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, Izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)- 2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2-(4-hidroksifenil) etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi]-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid monohidrat, karmoterol, QAB-149 i 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroksietil]-8-hidroksi-1H- hinolin-2-on, 4-hidroksi-7-[2-[[2-{[3-(2-feniletoksi)propil]sulfonil} etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(1- fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoksibenzilamino)-4-hidroksifenil]-2-[4(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]- 2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1 ,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n- butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-hloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert-butilamino)etanol, 1-(4-etoksikarbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(tert-butilamino)etanol, i njihove kombinacije, od kojih je svaka u obliku racemata, enantiomera, diastereomera, ili njihove mešavine, i takođe opciono u obliku farmakološki kompatibilne soli dodate kiseline.

[0143] Pogodni kortikosteroidi i glukokortikoidi za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budezonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamkinolon acetonid, fluokinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat, hidrokortizon probutat i njihove kombinacije.

[0144] Pogodni LTD4 antagonisti za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali se ne

2

ograničavaju na, tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrijum, montelukast natrijum, 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propilsulfonil]fenil]-4-oksobutirna kiselina, [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]sirćetna kiselina, 9-[(4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on, 5-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N- dimetilkarbamoil)-4,6-ditiaoktanoinska kiselina natrijumova so; 3-[1-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetil-amino)-3-oksopropilsulfanil]metilsulfanil]propionska kiselina natrijumova so, 6-(2-cikloheksiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H-on, 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi] -2-propilfenoksi] butirna kiselina, (R)-3-metoksi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)karbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamid, (R)-3-[2-metoksi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)karbamoil]benzil]-1-metil- N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)fenil]- 5(Z)-heptenoinska kiselina, jedinjenja međunarodne prijave br. PCT/EP03/12581, i njihove kombinacije.

[0145] Pogodni inhibitori egfr-kinaze za upotrebu ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, palifermin, cetuksimab, gefitinib, repifermin, erlotinib hidrohlorid, kanertinib dihidrohlorid, lapatinib, N-[4-(3-hloro-4-fluorofenilamino)-3-cijano-7-etoksihinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamid, i njihove kombinacije.

[0146] Pogodni p38 inhibitori kinaze za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, hlormetiazol edisilat, doramapimod, 5-(2,6-dihlorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-on, 4- acetamido-N-(tert-butil)benzamid, SCIO-469 (opisano u Abst. of Clin. Pharmacol. Ther., 75(2), 2004, PII-7 i VX-702 (opisano u Circulation, 108 (17, Suppl.4), Abst 882, 2003), i njihove kombinacije.

[0147] Pogodni antagonisti NK1-receptora za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, nolpitantijum bezilat, dapitant, lanepitant, vofopitant hidrohlorid, aprepitant, eziopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil- N-metil-2,3-dehidrotirozil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serin C-1.7-O-3.1 lakton, 1-metilindol-3-ilkarbonil-[4(R)-hidroksil-L-prolil-(3-(2-naftil)]-L-alanin N-benzil-N-metilamid, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksi- 5-(trifluorometoksi)benzilamino]-2-fenilpiperidin, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hlorobenzil)piperidin-4-il]hinolin-4-karboksamid, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifiuorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfinska kiselina bis(N-metil-D-glukamin) so; [3-(2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil)-2,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfonska kiselina 1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2) so, 1’-[2-[2(R)(3,4-dihlorofenil)- 4-(3,4,5-trimetoksibenzoil)morfolin-2-il]etil]spiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4’-piperidin] 2(S)-oksid hidrohlorid i jedinjenje CS-003 (opisano u Eur. Respir. J., 22(Suppl.

45): Abst P2664, 2003) i njihove kombinacije.

[0148] Pogodni NSAID za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, Aceklofenak, acemetacin, acetilsalicilnu kiselinu, alklofenak, alminoprofen, amfenak, Ampiroksikam, Antolmetinguacil, Anirolak, antrafenin, azapropazon, benorilat, Bermoprofen, bindarit, bromfenak, bukloksinska kiselina, Bukolom, Bufeksamak, Bumadizon, butibufen, Butiksirat, Karbasalatkalcijum, karprofen, holin magnezijum trisalicilat, celekoksib, Cinmetacin, Cinoksikam, clidanak klobuzarit Deboksamet, deksibuprofen, Deksketoprofen, diklofenak, diflunizal, droksikam, Eltenak enfenaminkiselina etarsalat, etodolak, etofenamat, etorikoksib feklobuzon felbinak, fenbufen, fenklofenak, fenoprofen, fentiazak, fepradinol feprazon, flobufen, floktafenin, flufenaminska kiselina, flufenizal, flunoksaprofen, flurbiprofen, flurbiprofenaksetil, furofenak, furprofen, glukametacin, ibufenak, ibuprofen, Indobufen, indometacin, Indometacinfarnezil, indoprofen, Izoksepak, Izoksikam, ketoprofen, ketorolak, lobenzarit, Lonazolak, lornoksikam, Loksoprofen, lumirakoksib, meklofenamik, Meklofen, mefenaminska kiselina, meloksikam, mesalazin, Miro Profen, Mofezolak, nabumeton, naproksen, nifluminska kiselina, olsalazin, oksaprozin, Oksipinak, oksifenbutazon, parekoksib, fenilbutazon, pelubiprofen, pimeprofen, Pirazolak, Priroksikam, pirprofen, Pranoprofen, Prifelon, Prinomod, Proglumetacin, Prohazon, Protizinska kiselina, rofekoksib, Romazarit, salicilamid, salicilna kiselina, salmistein, salnacedin, salsalat, sulindak, sudoksikam, suprofen, talniflumat, tenidap, tenosal, tenoksikam, tepoksalin, tiaprofenska kiselina, taramid, tilnoprofenarbamel, timegadin, tinoridin, tiopinak, tolfenamska kiselina, tolmetin, ufenamat, valdekoksib, ksimoprofen, zaltoprofen, zoliprofen i njihove kombinacije.

[0149] Ovde opisane kombinacije moguće je koristiti za lečenje bilo kog poremećaja koji je podložan poboljšanju istovremenom, uzastopnom, jedna za drugom inhibicijom fosfodiesteraze 4 (PDE4). Dakle, ovaj pronalazak takođe uključuje postupke lečenja ovih poremećaja, kao i upotrebu kombinacija iz ovog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje ovih poremećaja.

[0150] Poželjni primeri takvih poremećaja su one respiratorne bolesti, kod kojih se očekuje da upotreba bronhodilatacionih agenasa ima korisno dejstvo, na primer, astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

Mikronizacija roflumilast N-oksida

2

[0151] U jednom poželjnom izvođenju, roflumilast N-oksid koji treba isporučiti inhalacijom je mikronizovan. Mikronizaciju je moguće izvesti mehaničkim udarom (npr., upotrebom mlinova, kao što su mlin čekićar, Vajlijev mlin (mlin sa osovinicom ili mlevenje perlica) ili udarom preko fluidne energije (npr. mlazno mlevenje ili upotreba spiralnih mlaznih mlinova ili mlaznih mlinova sa fluidizovanim ležištem). Dodatne pojedinosti o mikronizaciji i procesu mikronizacije su dati u članku objavljenom u Spring 2005 Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, autori članka su J. M Larran, Journal of Pharmaceutical Processing, "Advances in Powder Micronization Technology in Pharmaceutical Industry by Hokosawa Micron Powder System (Dostignuća u tehnologiji mikronizacije praha u farmaceutskoj industriji pomoću Hokosava sistema mikronskog praha);" Vikipedijin članak o mikronizaciji na engleskom (Wikipedia entry on micronization); G. Gianola, "Micronization Systems - Innovative Equipment Design and Applications (Sistemi mikronizacije - Inovativni dizajni i primene opreme)," prezentacija na temu Advances in Pharmaceutical Processing (Dostignuća u farmaceutskoj preradi) (Somerset, NJ, 2012) i R. Smith, "Micronization of Active Pharmaceutical Ingredients to Nanometer Scale (Mikronizacija aktivnih farmaceutskih sastojaka na nanometarskoj skali)," prezentacija na Advances in Pharmaceutical Processing (Dostignuća u farmaceutskoj preradi) (Somerset, NJ, 2012).

[0152] Dole je dat i primer postupka korisnog za mikronizaciju roflumilast N-oksida korišćenjem Alpine Spiral Jet Mill (Alpine spiralnog mlaznog mlina) (HOSOKAWA). Ovaj proces je uključio sledeće korake

• 15 gm roflumilast N-oksida je izmereno.

<•>Glavno dugme za dovod komprimovanog vazduha je otvoreno.

<•>Podešeni pritisak pothvata na 6,0 bar i pritisak prstena na 0,5 bar.

<•>Roflumilast N-oksid je dodat brzinom dodavanja od ~ 200 mg/min ručno kroz levak.

<•>Po završetku mikronizacije, glavno dugme za dovod vazduha je isključeno i mikronizovani roflumilast N-oksid je prikupljen

Prinos: ~ 9,0 g ( ~ 60% prinos). Raspodela veličine čestice (PSD) od D90 : 3,021 µm; D50: 1,564 µm i D10 :0,777 µm

2

PRIMERI

[0153] Ovaj pronalazak je još ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

[0154] Eksperimenti dole pokazuju roflumilast-N-oksid može da bude isporučen inhalacijom u malim dozama da bi se dostiglo jednako ili bolje biološko dejstvo nego što je primećeno za roflumilast isporučen oralnim putem.

Primer 1: Roflumilast i roflumilast N-oksid za stabilnost mikrozoma pluća

[0155] Studije metaboličke stabilnosti su izvedene korišćenjem mikrozoma pluća pacova, psa, i čoveka. Protokol za studije sa mikrozomima pluća pacova, psa, i čoveka (iz kompanije Xenotech, USA) je dat dole u tekstu.

[0156] 0,4 mg protein je prethodno inkubiran sa 2mM NADPH (kofaktorom) u fosfatnom puferu (pH-7,4) tokom 15 minuta na 370° C i zatim je dodat sa 1 µM artiklom za testiranje i inkubiran dodatno tokom 60 minuta u tri primerka. Reakciona mešavina je završena sa metanolom koji sadrži unutrašnji standard i centrifugirana je dodatno da bi se analizirao preostali artikal za testiranje u supernatantu tehnikom LC-MS/MS. Procenat preostalog roditeljskog jedinjenja je izračunat u poređenju sa sličnim uzorcima završenim na 0 minuta. Tabela 1 pokazuje podatke metaboličke stabilnosti pluća.

TABELA 1

Primer 2: Farmakokinetičke (PK) studije

Plućna kinetika intratrahealnom (IT) rutom

[0157] Mužjaci ženke Vistar (Wistar) pacova su izmereni i nasumično raspodeljeni u grupe za različite vremenske tačke. Roflumilast N-oksid je dobijen kao suspenzija u pogodnom farmaceutskom sredstvu za intratrahealnu isporuku. Za intratrahealno doziranje, životinje su anestezirane sa ketaminom (50 mg/kg; i.p.) i roflumilast N-oksid je isporučen preko intratrahealnog mikroraspršujućeg aerosolnog uređaja Intratracheal Microsprayer® za

2

pacove sa 0,5ml staklenim špricem (Model IA-1B-R-GL500) (Penn Century, US). Nivo zapremine od 0,5 ml/kg je isporučen u sistem disajnih puteva pacova u dozi od 1,0 mg/kg za studiju sa pojedinačnom dozom i višestrukom dozom. Životinje su držane pod normalnim redovnim uslovima ishrane i žvakanje i ispljuvavanje kao režim ishrane pacova je obezbeđeno ad libitum tokom cele studije. Uzorci krvi i pluća (sve zbirke svaka od 150 µl od svake životinje) su prikupljeni prema rasporedu uzimanja uzorka. Uzorci krvi su prikupljeni iz orbitalnog sinusa u epruvete za mikrocentrifugiranje koje su sadržale dikalijum EDTA kao antikoagulans. Uzorci krvi su centrifugirani neodložno brzinom od 1000 g tokom 10 minuta na 4° C i odvojeni uzorci plazme su zamrznuti na ispod -80° C i skladišteni sve do analize. Koncentracije roflumilast N-oksida u plazmi i plućima su analizirane LC-MS/MS (korišćenjem X-kalibur 2.0.7 softvera) u skladu sa uspostavljenim postupkom. Uzorci ispod donje granice kvantifikacije (LOQ) su pomenuti kao (BLQ) ispod nivoa kvantifikacije u sirovim podacima i rezultati su tabelarno prikazani u skladu sa tim. Farmakokinetički parametri Cmaks, AUC0-t, AUC0- ∞, Tmaks, t1/2, Kel, VZ, i CLZ su procenjeni za gornje koncentracije korišćenjem WinNonlin (Phoenix 6.1 softvera) i rezultati su prikazani tabelarno. Farmakokinetički parametri u plazmi su izračunati iz podataka koncentracije kao ng/ml. Cmaks i AUC vrednosti su prijavljeni u okviru ng/ml i ng·h/ml, prema opisanom redosledu.

[0158] Farmakokinetički parametri u plućima su izračunati iz podataka koncentracije kao ng/g. Cmaks i AUC vrednosti su prijavljene u smislu ng/g i ng·h/g, prema opisanom redosledu. Odnos koncetracije u plućima prema plazmi je izračunat podrazumevanjem da je 1 gustina plazme. Grafički prikazi vremena prema srednjoj koncetraciji plazme za roflumilast N-oksid su urađeni korišćenjem Graph pad Prism 5.02 softvera. Tabela 2 pokazuje kinetiku za pluća i plazmu za studije pojedinačne doze i za studije za više doza.

2

TABELA 2

Primer 3: Ispitivanja za inhalaciju

[0159] Za ispitivanja za inhalaciju, roflumilast N-oksid je isporučen kao suspenzija. Roflumilast N-oksid (100 mg) je postavljen u avan i triturisan posle čega je usledilo dodavanje pogodnog rastvarača u gravimetrijskom razblaženju da bi se dobila fina suspenzija.

[0160] Za doziranje inhalacijom suspenzije, životinje su postavljene u komoru od pleksiglasa i izložene roflumilast N-oksidu (u pogodnoj koncentraciji) tokom perioda od 30 minuta u aerosolnom obliku korišćenjem nebulizatora Piston Nebulizer (Infi-Neb, USA) odgovarajućom brzinom protoka (L/min).

[0161] Za doziranje inhaliranjem suvog praha, životinje su anestezirane ketaminom (50

2

mg/kg; i.p.), zatim je životinjama isporučena mešavina mikronizovanog roflumilast N-oksida i pogodnog nosača u obliku praha preko intratrahealne insuflacije (korišćenjem Penn Century uređaja za isporuku praha insuflacijom (DP-4, US)).

Primer 3A: Biološka ispitivanja in vitro

[0162] Lipopolisaharid (LPS) je indukovao TNF α u ćelijama MH-S (mišji alveolarni mikrofag): MH-S predstavlja liniju ćelije alveolarnog makrofaga miša koja izlučuje obilne količine TNF α posle uvođenja pomoću lipoplisaharida (LPS). Ćelije se raspoređuju na 150.000 ćelija po pregradi. Različite koncentracije roflumilast N-oksida su dodate 15 minuta pre dodavanja lipopolisaharida (LPS). LPS (1µg/ml) je dodato i zatim inkubirano tokom 4 sata. Supernatant je prikupljen na kraju perioda inkubacije i TNF α je procenjen korišćenjem ELISA pribora. Utvrđeni su procenat inhibicije i IC50 vrednosti.

[0163] LPS je indukovao TNF α u THP-1 (humane monocitne) ćelije: THP-1 predstavlja liniju monocitne ćelije koja ima povišene nivoe endogenog pAKT i izlučuje obilne količine TNF α posle indukovanja pomoću lipopolisaharida (LPS). Ćelije se raspoređuju na 150.000 ćelija po pregradi. Različite koncentracije roflumilast N-oksida su dodate. LPS (1µg/ml) je dodato i zatim inkubirano tokom 4 sata. Supernatant je prikupljen na kraju perioda inkubacije i TNF α je procenjen korišćenjem ELISA pribora. Utvrđeni su procenat inhibicije i IC50 vrednosti.

[0164] Kon A PMA je indukova IFN γ u humanoj celoj krvi: Sveže prikupljena humana cela krv (HWB) je razblažena podlogama i inkubirana sa željenom koncentracijom inhibitora tokom 15 minuta. Otpuštanje citokina je indukovano dodavanjem konkanavalina A (25 µg/ml) forbol miristat acetata (50 ng/ml). Supernatant je prikupljen posle 20 sati i IFN γ procenjen korišćenjem ELISA pribora. Utvrđeni su procenat inhibicije i IC50 vrednosti.

[0165] Kon A PMA je indukovala IFN γ u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC): PBMC iz cele krvi su izolovane gradijentom gustine korišćenjem histopaka i inkubirane sa željenom koncentracijom inhibitora tokom 15 minuta. Otpuštanje citokina je indukovano dodavanjem konkanavalina A (25 µg/ml) forbol miristat acetata (50 ng/ml). Supernatant je prikupljen posle 20 sati i IFN γ procenjen korišćenjem ELISA pribora. Utvrđeni su procenat inhibicije i IC50 vrednosti.

Primer 3B: Biološka ispitivanja in vivo

A. Lipopolisaharid (LPS) je indukovao plućnu neutrofiliju na modelu ženki Sprag-Doli (Sprague-Dawley) pacova

[0166] Prekomerno regrutovanje i naknadna aktivacija neutrofila će verovatno da bude važna za razvoj i tok nekoliko upalni bolesti u disajnim putevima i plućima, kao što je hronična astma, hronična opstruktvina bolest pluća, cistična fibroza, i sindrom aktunog respiratornog distresa. Mehanizmi kojima neutrofilija doprinosi ovim bolestima mogu uključiti otpuštanje proteolitičkih enzima, kao što je elastaza neutrofila, i slobodni radikali kiseonika. Kada su otpuštena, ova jedinjenja mogu da prouzrokuju bronhokonstrikciju (sužavanje bronhija), bronhijalnu hiperreaktivnost, prekomerno lučenje, oštećenje epitela, i premodelovanje tkiva u ovim disajnim putevima.

[0167] Roflumilast je pripremljen kao suspenzija u pogodnom farmaceutskom sredstvu za oralnu isporuku. Za intratrahealnu isporuku, roflumilast ili roflumilast N-oksid je pripremljen kao mešavina suvog praha i isporučen korišćenjem insulfatora suvog praha (Penn-Century, USA). Životinje su anestezirane ketaminom i LPS rastvor je isporučen intratrahealno jedan sat posle roflumilasta (u dozi od 0,3, 1, 3, i 10 mg/kg oralno), ili 30 minuta posle roflumilasta (u dozi od 10, 30 i 100 µg/kg i.t) ili isporuka roflumilast N-oksida (u dozi od 10, 30 i 100 µg/kg, i.t). 6 sati posle usađivanja lipopolisaharida (LPS), životinje su obeskrvljene pod anestezijom, i zatim su traheje kanulirane i pluća su lavažirana sa 5-ml alikvota heparinisanog PBS (1 jedinica/ml) četiri puta kroz trahealnu kanulu (ukupna zapremina 20 ml). Fluid bronhoalveolarne lavaže (BAL-bronhoalveolarna lavaža) je sačuvan na 2-8 °C sve do ogleda za ukupan broj ćelije i diferencijalnih leukocita. Bronhioalveolarni fluid je centrifugiran (500 X g tokom 10 minuta) i ćelijski pelet dobijen kao rezultat je vraćen u suspenziju u 0,5 ml heparinizovanog fiziološkog rastvora. Ukupan broj belih krvnih ćelija je određen u bronhoalveolarnom fluidu (BAL) korišćenjem brojača krvnih ćelija i podešen su na 1X10<6>ćelija/ml. Diferencijalni zbir ćelija je izračunat ručno. Jedna stotina mikrolitara suspenzije ćelija je centrifugirana korišćenjem centrifugatora ćelije citospin 3 da bi se dobio bris (premaz) ćelije. Bris ćelije je bojen rastvorom za bojenje ćelije za diferencijaciju i slajdovi su mikroskopski posmatrani da bi se identifikovao eozinofil prema njihovim morfološkim karakteristikama. Broj svakog tipa ćelije među 300 belih ćelija krvi u brisu ćelije je određen i izražen kao procenat. Izračunat je ukupan broj neutrofila u svakom BAL fluidu.

[0168] Roflumilast i roflumilast N-oksid su isporučeni u traheje (i.t) u dozama od 100, 30, i 10 µg/kg kao 1:200; 1:500; i 1:1000 mešavina lek:laktoza, prema opisanom redosledu.

i. Delotvorna doza roflumilasta

1

[0169] Roflumilast posle oralne isporuke je pokazao od doze zavisnu inhibiciju u infiltraciji neutrofila u poređenju sa kontrolnom grupom na 0,3, 1, 3 i 10 mg/kg. Rezultati su pokazani na Slici 1. Procenat inhibicija je bio -7,89%, 43,46%, 68,02%, i 92,21%, prema opisanom redosledu, i 50% inhibicije (ED50) doze je bio 1,8 mg/kg.

[0170] Roflumilast posle isporuke u traheje je pokazao od doze zavisnu inhibiciju u infiltraciji neutrofila u poređenju sa kontrolnom grupom u odnosu 10, 30 i 100 µg/kg. Rezultati su pokazani na Slici 2. Procentualne inhibicije su bile 31,76%, 60,47%, i 64,40%, prema opisanom redosledu, i 50% inhibicija (ED50) doze je bila 26 µg/kg.

ii. Delotvorna doza roflumilast N-oksida

[0171] Roflumilast n-oksid posle isporuke u traheje je pokazao od doze zavisnu inhibiciju u infiltraciji neutrofila u poređenju sa kontrolnom grupom u odnosu 10, 30 i 100 µg/kg. Rezultati su pokazani na Slici 3. Procentualne inhibicije su bile 37,52%, 49,66%, i 69,48%, prema opisanom redosledu, i 50% inhibicija (ED50) doze je bila 27 µg/kg.

B. Akutna dimom cigarete indukovana infiltracija ćelije kod ženki Balb/c miševa

[0172] Životinje su aklimazitovane tokom sedam dana pre početka eksperimenta. Životinje su nasumično raspodeljene u različite grupe na osnovu telesne težine. Za oralnu isporuku roflumilasta i za intranazalnu isporuku roflumilast N-oksida, roflumilast ili roflumilast N-oksid su pripremljeni kao suspenzija u pogodnom pomoćnom farmaceutskom sredstvu.1. dana, miševima je isporučen roflumilast N-oksid ili roflumilast i posle 1 sat, životinje su postavljene u kutiju u kojoj je izloženo celo telo. 1. i 2. dana, miševi su izloženi uobičajenom dimu 6 cigareta, i 8 cigareta 3. i 4. dana. Izlaganje dimu svake cigarete je trajalo tokom 10 minuta (cigarete su potpuno sagorele u prva dva minuta i posle toga je usledila struja vazduha sa ventilatorom za životinje, posle toga 20 minuta izloženost svežem vazduhu prostorije). Posle svake druge cigarete sprovedena je dodatna pauza od 20 minuta uz izloženost svežem vazduhu prostorije. Kontrolne životinje su izložene komori za ventilaciju vazduha prostorije. Od 1. dana do 4. dana, životinjama su isporučeni roflumilast N-oksid ili roflumilast. 5. dana, 24 sata posle izloženosti poslednjem dimu cigarete (CS), životinje su obeskrvljene pod anestezijom, traheje su kanulirane i pluća su lavažirana sa 0,5-ml alikvota heparinisanog PBS (1 jedinica/ml) četiri puta kroz trahealnu kanulu (ukupna zapremina 2 ml). Prikupljeni bronhioalveolarni (BAL) je skladišten na 2-8° C sve do ispitivanja za ukupan broj ćelija i diferencijalan broj leukocita. Bronhioalveolarni fluid (BAL) je centrifugiran (500

2

X g tokom 10 minuta) i ćelijski pelet dobijen kao rezultat je vraćen u suspenziju u 0,5 ml heparinizovanog fiziološkog rastvora. Ukupan broj belih krvnih ćelija je određen u bronhoalveolarnom fluidu (BAL) i podešen na 1 X 10<6>ćelija/ml. Diferencijalni broj ćelija je izračunat ručno brzim diff-quick bojenjem. Četiri mikrolitra suspenzije ćelija je centrifugirano korišćenjem centrifugatora ćelije citospin 3 da bi se dobio bris (premaz) ćelije. Bris ćelije je obojen rastvorom za bojenje krvi za diferencijaciju i mikroskopski je praćen da bi se identifikovao tip ćelije prema njenim morfološkim karakteristikama. Broj svakog tipa ćelije od 300 belih krvnih ćelija u brisu ćelije je utvrđen i izražen kao procenat, i izračunati su broj neutrofila i makrofaga u svakom bronhoalveolarnom fluidu (BAL).

[0173] Roflumilast i roflumilast N-oksid kao suspenzija u polisorbatu 80 (1% v/v) i metil celuloza (MC) (0,5% tež/v) su korišćeni za oralnu odnosno intranazalnu isporuku, prema opisanom redosledu.

i. Delotvorna doza roflumilasta

[0174] Roflumilast posle oralne isporuke je pokazao od doze zavisnu inhibiciju u infiltraciji makrofaga u poređenju sa kontrolnom grupom na 1, 3 i 10 mg/kg. Procentualne inhibicije su bile 22,2%, 51,00%, i 69,11 %, prema opisanom redosledu, i 50% inhibicija (ED50) doze je bila 3,5 mg/kg. Inhibicija zavisna od doze u infiltraciji neutrofila je praćena i procenti inhibicija su bili 70,85%, 73,69%, i 83,01% prema opisanom redosledu, i 50% inhibicija (ED50) doze je bila 1,75 mg/kg.

Rezultati za makrofage i neutrofile su pokazani na Slikama 4A i 4B, prema opisanom redosledu.

ii. Delotvorna doza roflumilast N-oksida

[0175] Roflumilast N-oksid posle intranazalne isporuke je pokazao inhibiciju zavisnu od doze u infiltraciji makrofaga u poređenju sa kontrolnom grupom sa 0,003, 0,03, 0,3 i 3 mg/kg. Procentualne inhibicije su bile 50,68%, 55,10%, 62,79% i 63,35%, prema opisanom redosledu, i 50% inhibicija (ED50) doze je bila 0,049 mg/kg. Od doze zavisna inhibicija u infiltraciji neutrofila je praćena i procenti inhibicija su bili 26,60%, 59,28%, 66,49% i 72,08% prema opisanom redosledu. 50% doze inhibicije (ED50) je bilo 0,038 mg/kg. Rezultati za makrofage i neutrofile su pokazani na Slikama 5A i 5B, prema opisanom redosledu.

C. Eozinofilija pluća indukovana ovalbuminom kod mužjaka morske prasadi

[0176] Upala disajnih puteva i hiper responsivnost (AHR) su znaci i distinktivna obeležja bronhijalne astme. Provokacija prethodno senzitiziranih miševa istim alergenom indukuje upalu disajnog puta sa preferencijalnom eozinofilnom infiltracijom i, kao posledicom, hiperreaktivnošću disajnih puteva (AHR). Eozinofilija pluća i premodelovanje disajnog puta u vezi sa izmenjenom neuralnom kontrolom tonusa disainog puta i deskvamacijom epitela disajnog puta mogu doprineti hiper-reaktivnosti disajnog puta (AHR) u slučaju astme.

[0177] Posle perioda karantina, 0,3 mL uzoraka krvi je prikupljeno iz orbitalne vene postupkom retro-orbitalnog pleksusa iz svake pojedinačne životinje i analizirani su na analizatoru ćelije (ADVIA 2120, Siemens). Na osnovu ukupnog broja ćelija, morska prasad su nasumično odabrana i podeljena u različite grupe. Spoljni deo uha je označen sa neizbrisivom olovkom za označavanje radi identifikacije. 0. dana, težine su zabeležene i životinje su zatim senzitizirane sa 50 µg ovalbumina i 10 mg alum rastvora (1 mL) intraperitonealno. 7. i 14. dana, gornji protokol senzitizacije je ponovljen. Roflumilast N-oksid je dobijen kao suspenzija u pogodnom pomoćnom farmaceutskom sredstvu ili kao suva praškasta mešavina. Roflumilast N-oksid ili pomoćno farmaceutsko sredstvo je isporučeno za aerosolnu suspenziju ili insuflaciju suvog praha. 18. dana, životinje su tretirane sa roflumilast N-oksidom. 19. i 20. dana, životinje su tretirane sa roflumilast N-oksidom i izložene 0,5 % tež/v ovalbumina tokom 10 minuta korišćenjem ultrazvučnog nebulizera sa brzinom protoka od 0,2 ml u minuti.21. dana, ispošćene životinje su tretirane roflumilast N-oksidom i 15 minuta posle doziranja, životinje su nebulizovane sa 1% tež/v ovalbumin rastvora tokom 10 min. Kontrolna grupa životinja je tretirana sa 0,5% tež/v metil celuloze (pomoćno farmaceutsko sredstvo). Lažnim sredstvom su kontrolne grupe senzitizirane sa 10 mg alauna i to 0, 7. i 14. dana i izložene fiziološkom rastvoru sa istom brzinom nebulizacije 19, 20. i 21. dana. Dvadeset četiri sata posle OVA izazova, prikupljeni su uzorci krvi i bronhoalveolarni fluid (BAL). Uzorci su analizirani za ukupan broj ćelija korišćenjem analizatora krvi (ADVIA 2120, Siemens) i ručno je izveden diferencijalni broj leukocita.

Primer 4: Bezbednost i toksičnost

[0178] Da bi se utvrdila bezbednost roflumilast N-oksida inhalacijom u poređenju sa roflumilastom putem oralne isporuke, 7- i 14-dnevna studija bezbednosti ponovljene doze je izvedena prema protokolu datom u Tabeli 5 dole.

4

TABELA 5

[0179] Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

TABELA 6

[0180] Intratrahealna isporuka roflumilast N-oksida se pokazala bezbednom kada je upoređena sa oralnom isporukom roflumilasta, koja je pokazala značajnu toksičnost.

[0181] Intratrahealna isporuka roflumilast N-oksida (1000 µg/kg) se pokazala bezbednom i obezbedila je značajan terapijski prozor od više od 37-struko zasnovano na njegovim ED50 od 27 µg/kg. Nasuprot tome, oralna isporuka roflumilasta (10 mg/kg) je imala niži terapijski indeks imajući u vidu EDso od čak 1,8 mg/kg (tj., toksičan čak i pri 5,5 puta).

[0182] Prethodni podaci o metaboličkoj stabilnosti, farmakokinetici, ispitivanjima in vivo efikasnosti i bezbednosti koja su se odnosila na roflumilast N-oksid pokazuju da isporuka roflumilast N-oksida inhalacijom ima željeno terapijsko dejstvo sa značajnim poboljšanjem bezbednosti kada se uporedi sa oralnom isporukom roflumilasta.

[0183] Iako je ovaj pronalazak ovde opisan u vezi sa specifičnim izvođenjima, treba razumeti da su ova izvođenja samo ilustracija principa i primena ovog pronalaska.

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima d50 manji od oko 6 mikrona i d90 (i) jednak ili manji od oko 10 mikrona (ii) manji od oko 6 mikrona, ili (iii) između oko 1 i oko 6 mikrona za upotrebu za lečenje autoimune, respiratorne ili upalne bolesti ili stanja kod subjekta kom je potrebno obuhvata isporuku u pluća u delotvornoj količini.

2. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučen inhalacijom kao suvi prah, rastvor ili suspenzija.

3. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste isporučen inhalacijom kao suvi prah.

4. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u jednom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so isporučuje kao pojedinačna doza

(i) 5 µg do 2000 µg;

(ii) 20 µg do 1200 µg;

(iii) 50 µg do 1000 µg;

(iv) 100 µg do 800 µg ili

(v) 100 µg, 200 µg, 400 µg ili 600 µg.

5. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je bolest ili stanje izabrano iz astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), hroničnog opstruktivnog bronhiolitisa, akutnog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, emfizema, alergijskog rinitisa i ne-alergijskog rinitisa.

6. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste isporučen u kombinaciji sa β2 agonistom sa dugotrajnim dejstvom, M3 antagonistom, kortikosteroidom, pri čemu

(i) β2 agonist sa dugotrajnim dejstvom jeste izabran iz karmoterola, GSK-642444, indakaterola, milveterola, arformoterola, formoterola, salbutamola, formoterola, levalbuterola, terbutalina, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterola, izoproterenola, prokaterola, klenbuterola, reproterola, fenoterola, ASF-1020,

(ii) M3 antagonist je izabran iz aklidinijuma, tiotropijuma, ipratropijuma i oksitropijuma, (iii) kortikosteroid je izabran iz grupe koja obuhvata deksametazon, flutikazon, flutikazon furoat, prednizolon, betametazon, budezonid, mometazon, mometazon furoat, triamkinolon acetonid, ciklezonid, TPI- 1020, beklometazon, beklometazon dipropionat, prednizon, deflazakort, hidrokortizon, QAE-397, flunizolid; i bilo koju kombinaciju navedenih.

7. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, obuhvata isporuku u pluća oko 600 do oko 1000 µg roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, obuhvata isporuku u pluća od oko 600 do oko 800 µg roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

9. Roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu d90 roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli jeste između 0,5 i oko 5 mikrona.

10. Farmaceutska supstanca koja obuhvata roflumilast N-oksid i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata, pri čemu je supstanca isporučena inhalacijom i roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima d50 manji od oko 6 mikrona i pri čemu d90 roflumilast N-oksida jeste (i) oko 10 mikrona ili manje, (ii) manje od oko 6 mikrona ili (iii) između oko 1 i oko 6 mikrona.

11. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 10 u obliku pogodnom za isporuku sa inhalatorom izmerene doze (MDI) ili inhalatorom za suvi prah (DPI).

12. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 10, pri čemu je farmaceutska supstanca u obliku suvog praha koji je moguće inhalirati koja obuhvata mikronizovane čestice roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivni sastojak i čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog čvrstog nosača.

13. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 10, pri čemu je farmaceutska supstanca u obliku aerosola koji obuhvata roflumilast N-oksid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak, i propelant i, opciono, jedan ili više sekundarnih rastvarača, farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenata.

14. Farmaceutska supstanca iz bilo kog od patentnih zahteva 10-13, još obuhvata β2 agonist sa dugotrajnim dejstvom, M3 agonist, kortikosteroid, pri čemu

(ii) β2 agonist sa dugotrajnim dejstvom jeste izabran iz karmoterola, GSK-642444, indakaterola, milveterola, arformoterola, formoterola, salbutamola, formoterola, levalbuterola, terbutalina, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterola, izoproterenola, prokaterola, klenbuterola, reproterola, fenoterola, ASF-1020,

(iii) M3 antagonist je izabran iz aklidinijuma, tiotropijuma, ipratropijuma i oksitropijuma,

(iv) kortikosteroid je izabran iz grupe koja obuhvata deksametazon, flutikazon, flutikazon furoat, prednizolon, betametazon, budezonid, mometazon, mometazon furoat, triamkinolon acetonid, ciklezonid, TPI- 1020, beklometazon, beklometazon dipropionat, prednizon, deflazakort, hidrokortizon, QAE-397, flunizolid; i bilo koju kombinaciju navedenih.

15. Farmaceutska supstanca iz bilo kog od patentnih zahteva 10-14, pri čemu roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste anhidrovan, rastvarač, ili hidrat.

16. Farmaceutska supstanca iz bilo kog od patentnih zahteva 10-15, pri čemu ta farmaceutska supstanca obuhvata oko 600 do oko 1000 µg roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

17. Farmaceutska supstanca iz bilo kog od patentnih zahteva 10-16, pri čemu ta farmaceutska supstanca obuhvata oko 600 do oko 800 µg roflumilast N-oksida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

18. Farmaceutska supstanca iz bilo kog od patentnih zahteva 10-17, pri čemu je d90 roflumilast N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so između oko 0,5 i oko 5 mikrona.