RS60860B1 - Makrogoli za primenu na sluznicu i njihova terapijska upotreba - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave u čvrstom obliku koji sadrže PEG stepena 3000 ili više, za upotrebu u lokalnom lečenju ili prevenciji vaginalne atrofije.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Žene koje se približavaju menopauzi mogu da pate od suvoć e i hipotonije sluznice u vaginalnom području, poznate kao vaginalna atrofija, koja uključuje neprijatnu suvoć u i svrab. Vaginalna atrofija uzrokovana smanjenjem estrogena je česta i podrazumeva fiziološku modifikaciju tkiva koju karakterišu gubitak tonusa i upala vaginalne sluznice.

[0003] Na tržištu su dostupni brojni efikasni preparati koji se mogu koristiti za ovaj problem: hormonska zamenska terapija, lokalni vaginalni tretmani na bazi hormona (na primer, kao što je otkriveno u dokumentu US 2005/209209) ili supstance biljnog porekla (soja izoflavoni), i fitoestrogeni (iz hmelja, resveratrola, itd.), ali nijedan od tretmana ne deluje samo na lokalnom nivou, jer se delovanje pomenutih sastojaka takođe odvija na sistemskom nivou, što dovodi do dobro poznatih neželjenih efekata povezanih sa hormonskim delovanjem.

[0004] Poznato je da neki polimeri deluju zaštitno na epitel i unutrašnju i spoljašnju sluznicu stvarajuć i prepreku delovanju spoljnih agensa, kao što su iritanti i patogeni mikroorganizmi, posebno u delovima tela u kojima je prirodna barijera, bilo da je biohemijska (poput sluzi) ili biološka (kao što je bakterijska mikroflora) oslabljena.

[0005] Barijerna funkcija polimera se stvara u dva uzastopna koraka:

1) hidratacija polimera koji upijaju vodu i geliraju, čime se stiču posebne karakteristike plastike i lepka neophodne za oblaganje i lepljenje na ciljno tkivo koje treba zaštititi,

2) mehanička disperzija hidriranog polimera na tkivu koje treba zaštititi, dobrovoljnim ili nehotičnim kretanjem dotičnog područja.

[0006] Barijerni polimeri se mogu podeliti u dve grupe, u zavisnosti od toga da li se hidratacija u vodi odvija spontano ili je olakšana određenom koncentracijom vodonikovih jona (pH).

[0007] U drugu grupu spadaju karboksivinil polimeri, eudragit i hitosan, dok u prvu grupu spadaju prirodne gume, funkcionalno modifikovane celuloze (natrijum karboksi-, metil-, propil-, hidroksipropil-, hidroksietil i etilceluloza), polivinilpirorolidon i modifikovani skrobovi.

[0008] Polimer se može primenjivati u prethodno hidriranom obliku kao tečnost ili kao čvrsta supstanca koja se lokalno hidrira na mestu na kojem se vrši barijerni efekat.

[0009] Navedeni proizvodi se često koriste kao barijera u farmaceutskim proizvodima za vaginalnu upotrebu, kako bi se zaštitili od kolonizacije patogenim mikroorganizmima.

[0010] Najefikasniji proizvodi takođe mogu da sadrže Laktobacile, koji su već prisutni u visokim koncentracijama u vagini.

[0011] Međutim, postoji vrlo posebna klasa polimera koja snažno privlači vodu bez posedovanja barijerne funkcije, naime polietilen glikoli.

[0012] Polietilen glikoli (PEG-ovi, u farmaceutskom polju zvani makrogoli) su klasa polimera koji se široko koriste u raznim farmaceutskim formulacijama, uključujuć i formulacije za parenteralnu ili lokalnu primenu, oftalmološke, oralne i rektalne preparate.

[0013] Formula monomera i glavni stepeni polimera koji su dostupni za ljudsku upotrebu, klasifikovani prema molekulskoj težini, prikazani su na slici 1.

[0014] Polietilen glikoli su stabilne hidrofilne supstance koje u osnovi ne nadražuju kožu.

[0015] Čvrsti stepeni se koriste u kremama i mastima, čija se konzistencija podešava dodavanjem tečnih stepena polietilen glikola.

[0016] Smeše polietilen glikola se mogu koristiti kao osnova za supozitorije i imaju mnoge prednosti u odnosu na masti. Na primer, tačka topljenja supozitorija može biti već a kako bi mogle podneti izlaganje toplijoj klimi, i supozitorije se lako mešaju sa rektalnim tečnostima.

[0017] Vodeni rastvori polietilen glikola se mogu koristiti kao suspenzivni agensi ili za regulaciju viskoznosti i konzistencije drugih suspendovanih nosača.

[0018] Ako se koriste u kombinaciji sa drugim emulgatorima, polietilen glikoli mogu delovati kao stabilizatori emulzije.

[0019] U čvrstim formulacijama, glikoli sa najveć om molekulskom težinom mogu poboljšati efikasnost veziva i dodeliti plastičnost granulama.

[0020] Polimeri stepena 3350 i 4000 daltona se često koriste u pripremi osmotskih laksativa, koji privlače vodu i omekšavaju stolicu čiji tranzit kasni zbog prekomerne koncentracije u gastrointestinalnom traktu, a imaju dve zanimljive osobine u lumenu creva:

1) vrše značajnu osmotsku privlačnost prema vodi,

2) ne apsorbuju se u telo kroz crevo, pa stoga u potpunosti deluju u lumenu creva.

[0021] U stvari, tečni polietilen glikoli se mogu apsorbovati kada se uzimaju oralno, ali polietilen glikole sa najveć om molekulskom težinom gastrointestinalni trakt ne apsorbuje značajno. Mala količina apsorbovanog polietilen glikola se uglavnom izlučuje nepromenjena u urinu.

KRATAK OPIS SLIKA

[0022]

Slika 1. Glavni stepeni makrogola za ljudsku upotrebu, klasifikovani prema molekulskoj težini.

Slika 2. Neka fizička svojstva makrogola, sa određenim detaljima o sadržaju vode u PEG 4000. Viskoznosti za čvrste razrede se odnose na 50% rastvora u vodi.

OPIS PRONALASKA

[0023] Kao što je prikazano na Slici 2, PEG-ovi su u osnovi visoko hidrofilni. Tokom nekih testova koji su koristili PEG-ove stepena višeg od 3000 daltona, dizajniranih da obnove osmotsku kontrolu nekih galenskih preparata namenjenih vaginalnoj sluznici (koja obično sadrži male količine vode), iznenađujuć e je prime ć en zanimljiv efekat pomenutih PEG-ova.

[0024] Iako se očekivalo da ć e njihova upotreba prouzrokovati privlačenje vode korisno za normalne bazalne aktivnosti ciljnog mesta, gde se koristila lokalna primena, iznenađujuć e je utvrđeno da je sa malim količinama vode prisutne u ovim oblastima nakon nedelju dana davanja, došlo do stabilnog poboljšanja trofizma sluznice, koje je trajalo nekoliko sati nakon primene.

[0025] Ovo je verovatno ne samo zbog poznatog privlačenja i zadržavanja vode koju vrše makrogoli, već očigledno i zbog stvaranja sloja sekreta u normalnim uslovima koji se obnavljaju u dodiru sa sluznicom i koji dovodi do direktnog hidratantnog delovanja na tkivima čak i na kraju koraka privlačenja vode.

[0026] Za razliku od gastrointestinalne upotrebe makrogola kao laksativa, u vagini nema velike količine vode koja proizlazi iz bioloških tečnosti, najviše 1 ili 2 ml i ne postoji kontinuirano napredovanje materijala koji se probavlja, što bi moglo ometati stvaranje hipotetičkog sloja hidratacije.

[0027] Uočeni efekat na trofizam se dešava neočekivano, u zavisnosti od fizičkih svojstava; na primer, ako su količine PEG-a u rasponu od 5 do 400 mg (ili tačnije između 5 i 200 mg) rastvorene u 1-2 g vaginalne tečnosti (koncentracija 1-2%) sa viskozitetima prikazanim u tabeli na slici 2, visoke vrednosti se ne primeć uju za polimere stepena 3350 i 4000 (80-170 mPa∗ s, za 50% rastvora, koji su malo već i od onih u vodi, koji iznose oko 50 mPa ∗ s) ili vrednosti kompatibilne sa slojem fizičke barijere.

[0028] Pronalazak se prema tome odnosi na farmaceutske smeše u čvrstom obliku za lečenje ili prevenciju vaginalne atrofije koje sadrže, po doznoj jedinici, između 5 i 400 mg PEG-a stepena preko 3000.

[0029] Već e doze mogu generisati osmotski pritisak koji bi gotovo sigurno bio previsok za ć elije sluzokože, nespojiv sa njihovim integritetom i, kako je detaljno opisano u literaturi koja se bavi osmotskim koncentracijama, izazvao bi lizu ć elija (vrednosti osmotskog pritiska ve ć e od 500 mOsm).

[0030] U jednom izvođenju, čvrsta kompozicija prema pronalasku sadrži između 5 i 200 mg PEG-a po doznoj jedinici.

[0031] U jednom izvođenju, čvrsta kompozicija prema pronalasku sadrži 25 mg PEG-a po doznoj jedinici.

[0032] U jednom izvođenju, čvrsta kompozicija prema pronalasku sadrži 200 mg PEG-a sa stepenom već im od 3000 po doznoj jedinici.

[0033] U jednom izvođenju, čvrsta kompozicija prema pronalasku je tableta ili kapsula.

[0034] U još jednom izvođenju, PEG se bira između PEG-a stepena 3350 i stepena 4000.

[0035] Da bi se prevazišao problem delimične ili nepotpune hidratacije polimera u obliku davanja i ubrzao stepen hidratacije, postižuć i tako bržu korist, mogu se dodati surfaktanti, odnosno supstance koje smanjuju površinski napon vodenog medija na površinama sa kojima oni dolaze u kontakt, olakšavajuć i i standardizuju ć i vlaženje pomenutih površina i zbog toga ubrzavajuć i prodor vode potrebne za hidrataciju i rastvaranje polimera u čvrstim oblicima. Navedene supstance smanjuju površinski napon viskoznog nosača, koji se zbog toga lakše difuzira na interfejsu. Prisustvo surfaktanta u niskoj koncentraciji stoga slabi unutrašnja kohezivna svojstva tečnosti, a istovremeno jača difuzijski kapacitet polimera.

[0036] Najsigurnije i najčešć e koriš ć ene površinski aktivne supstance uključuju Span, Tveen, polioksietilenirano ricinusovo ulje, natrijum lauril sulfat, arhetipski nepolimerni anjonski surfaktant i nonoksinole koji poseduju spermicidna svojstva.

[0037] Jedinjenje surfaktanta koje se posebno dobro podnosi u vaginalnom području je lauril glukozid.

[0038] Vaginalne smeše prema pronalasku mogu sadržati sredstvo za zakiseljavanje korisno za generisanje tačnog pH za područje primene. Poželjno sredstvo za zakiseljavanje je mlečna kiselina koja održava optimalan pH u vaginalnoj tečnosti. Štaviše, kiselost koju proizvodi kiselina pomaže u inhibiranju rasta različitih patogenih mikroba.

[0039] Mlečna kiselina može biti sadržana u količinama od 15 do 50 mg po doznoj jedinici.

[0040] Da bi se obezbedilo brzo dejstvo, čvrste smeše prema pronalasku mogu takođe da sadrže agense za raspadanje, kao što je natrijum karboksimetil skrob, koji uzrokuje oticanje pri ulasku vode u oblik doziranja, ili polivinil-polipirolidon, koji stvara duboke kanale, i/ili rastvorljivi rastvarač koji pomaže poveć anju prodiranja vode u čvrsti oblik i hidrataciju polimera.

[0041] Polialkoholi ili šeć eri se mogu koristiti kao razblaživači, poželjno u lako rastvorljivom, često poroznom obliku, na primer dobijeni sušenjem pomoću raspršivača. Poželjna je upotreba manitola.

[0042] Manitol može biti sadržan u različitim količinama do 900 mg po doznoj jedinici.

[0043] Sastavi prema pronalasku mogu takođe da sadrže ekscipijente koji olakšavaju njihovu proizvodnju, odabrani među vezivima, lubrikantima i kliznim sredstvima.

[0044] Sastavi prema pronalasku mogu da sadrže druge aktivne agense korisne za homeostazu vaginalnog područja, kao što su prebiotici, živi ili inaktivirani (tindalizovani) probiotici.

[0045] Sastavi se mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjaku. Postupak pripreme obično sadrži sledeć e korake:

- vaganje sastojaka

- opcionalna granulacija u vodi ili vodi i alkoholu u granulatoru/mešalici, prać eno sušenjem granulata u pe ć i

- mešanje sa drugim pomoć nim ekscipijentima (razređivač, klizna sredstva i lubrikanti).

- kompresovanje u tablete napravljene pomoć u odgovaraju ć ih presa za tablete koje su poznate u tehnici, ili punjenje tvrdih želatinskih kapsula odgovaraju ć om mašinom za punjenje kapsula.

[0046] Korak granulacije se može izostaviti ako korišć eni materijali pokazuju dovoljne karakteristike tečnosti i kompresibilnosti u mašini za punjenje kapsula.

PRIMERI

[0047] Primeri ispod detaljnije ilustruju pronalazak.

PRIMER 1 - Sastav prema pronalasku

[0048] Formulacija: 1,1 g vaginalna tableta

Dnevna doza: 1 tableta

Primer 2 - Sastav prema pronalasku

[0049] Formulacija: 1,1 g vaginalna tableta

Dnevna doza: 1 tableta

[0050] Primer 3 - Sastav prema pronalasku

[0051] Formulacija: 0.35 g vaginalna tableta, format "0"

Dnevna doza: 1 tableta

Primer 4 - Uticaj na trofizam

[0052] Kao što je prikazano u tabeli 1, koja izveštava o VIH skali (Vaginalni zdravstveni indeks, G. Bachmann. Urogenitalno starenje: stari problem koji je novo prepoznat. Maturitas 22 Supp. 1995, S1-85, pri čemu što je niži rezultat to je već a atrofija), nivo vaginalnih sekreta se smatra dobrim indeksom vaginalne funkcionalnosti, što je usko povezano sa trofizmom vaginalne sluznice.

[0053] Vaginalni Zdravstveni Indeks (G. Bachmann. Urogenitalno starenje: stari problem koji je novo prepoznat. Maturitas 22 Supp.1995, S1-85)

TABELA 1

[0054] Štaviše, pH tečnosti u vaginalnom okruženju ukazuje na ispravnu funkcionalnost tkiva kada je njegova vrednost blago kisela.

[0055] Sastav opisan u primeru 1 primenjivan je svakodnevno tokom 10 dana na 6 žena u menopauzi koje su se žalile na vaginalnu atrofiju, a količina tečnosti prisutne u vagini proverena je tokom dana, znatno posle primene koja se dogodila prethodne večeri, merenjem poveć anja težine upijaju ć eg brisa za mikrobiološke testove nakon uvođenja u vaginu i ostavljanja tamo 1 minut.

[0056] Na isti tampon naneta je pH lakmusova test traka sa određenim stepenom za urin (pH vrednosti koje se mogu utvrditi: 4,5; 5,0; 5,5; 6,0; 6,25; i 6,5).

[0057] Rezultati dati u tabeli 2 pokazuju da tretman značajno poboljšava parametre koji označavaju dobar trofizam sluznice, tj. količinu sekreta i odgovarajuć i pH.

TABELA 2

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski sastav u čvrstom obliku koji sadrži, po doznoj jedinici, između 5 i 400 mg PEG-a sa stepenom od 3000 ili više, za upotrebu u lokalnom lečenju ili prevenciji vaginalne atrofije.

2. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je PEG odabran od PEG 3350 i PEG 4000.

3. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se čvrsti oblik bira između tableta i kapsula.

4. Sastav za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 3, koji dalje sadrži sastojak odabran između surfaktanta, agensa za zakiseljavanje, agensa za raspadanje i rastvarača rastvorljivog u vodi.

5. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je surfaktant lauril glukozid.

6. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je agens za zakiseljavanje mlečna kiselina.

7. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je agens za raspadanje smeša natrijum karboksimetil skroba i polivinilpolipirolidona.

8. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je rastvor rastvorljiv u vodi manitol.