[go: up one dir, main page]

RS60605B1 - Derivati indola - Google Patents

Derivati indola

Info

Publication number
RS60605B1
RS60605B1 RS20200889A RSP20200889A RS60605B1 RS 60605 B1 RS60605 B1 RS 60605B1 RS 20200889 A RS20200889 A RS 20200889A RS P20200889 A RSP20200889 A RS P20200889A RS 60605 B1 RS60605 B1 RS 60605B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diazepino
dihydropyridin
indol
methoxy
mmol
Prior art date
Application number
RS20200889A
Other languages
English (en)
Inventor
Gyula Beke
János Éles
András Boros
Sándor Farkas
György Miklós Keserü
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of RS60605B1 publication Critical patent/RS60605B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove supstituisane derivate diazepino-indola opšte formule (I), i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, na njihove nove intermedijere, kao i na upotrebu takvih jedinjenja u lečenju ili sprečavanju poremećaja povezanih sa aktivnošću receptora 1 za hormon koji koncentruje melanin (eng. melaninconcentrating hormone, skr. MCH).
STANJE TEHNIKE
[0002] Hormon koji koncentruje melanin (MCH), ciklični neuropeptid, sastoji se od 19 aminokiselina, koji je prvobitno opisan u hipofizi lososa i izolovan iz njegovog ekstrakta (Kawauchi et al., Nature 305: 321-323 (1983)). Kasnije je MCH identifikovan kod sisara takođe kao ciklični nonadeka peptid.
[0003] Prvi MCH receptor (koji je kasnije nazvan MCHR1), receptor spojen sa G proteinom (GPCR), je identifikovan sa "obrnutim farmakološkim" pristupom, naime je pokazano, da je kod sisara MCH prirodni ligand za siroče (eng. orphan) GPCR (SLC1). Posle toga je takođe identifikovan i drugi receptor MCH (MCHR2). Kod čoveka se mogu naći oba podtipa receptora, dok se kod glodara mogu naći samo MCHR1.
[0004] Receptor 1 za hormon koji koncentruje melanin (MCHR1) igra važnu ulogu u regulaciji energije homeostaze, unosa hrane, nagrada kao i ponašanja u vezi sa ishranom. Uloga MCH u energiji homeostaze i unosu hrane kod sisara je dugo proučavana (Qu et al., Nature 380: 243-247 (1996); Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355 (1997); Shimada et al., Nature 396: 670-674 (1998)).
[0005] Neuroni, koji proizvode hormon koji koncentruje melanin (MCH), mogu da se nađu u tuberalnom regionu hipotalamusa, koji je integrišući centar neurohumoralne regulacije energije homeostaze i reakcija na stres. MCHR1 može da se nađe u mnogim regionima mozga i distribuira se uglavnom u oblastima uključenim u regulaciju ishrane, energetske ravnoteže, emocija i stresa. (Hervieu et al., Eur J Neurosci 12: 1194-16 (2000), Saito et al., J Comp Neurol 435: 36-40 (2001), Borowsky et al., Nat Med 8: 825-30 (2002)). MCH se eksprimuje uglavnom u bočnom delu hipotalamusa kao i u subtalamusnoj zona incerta.
[0006] Kod glodara MCH istovremeno podstiče unos hrane kao i energetsku ravnotežu. (Pissios and Maratos-Flier, Trends Endocrinol Metabol 14: 243-48 (2003); Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009)). MCH ekspresija se povećava kod životinja koje gladuju i kod ob/ob miševa sa nedostatkom leptina. Nakon akutnog icv davanja MCH unos hrane se značajno povećava a katabolička aktivnost smanjuje. (Qu et al., Nature 380: 243-47 (1996)). Hronično icv davanje MCH dovodi do povećanog unosa kalorija i značajnog povećanja telesne mase. Osim toga tretirane životinje pokazuju – slično ljudskim metaboličkim simptomima – povećani nivo glukoze, insulina i leptina (Gomori et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E583-88 (2003)).
[0007] U skladu sa ovom eliminacijom MCH gena (KO) čini miševe otpornim na gojaznost izazvanu ishranom (DIO = gojaznost izazvana ishranom). Transgeni miševi koji prekomerno eksprimuju MCH gen potrošili su 10% više kalorija i dobili 12% više mase nego kontrole na ishrani sa visokim udelom masti. Pojavila se takođe i visoka glukoza u krvi i otpornost na insulin, u skladu sa predijabetičkim stanjem (Ludwig et al., J. Clin. Invest.107, 379-386 (2001)). MCHR1 KO miševi, pokazali su blago povećan unos hrane, ali su otporni na gojaznost izazvanu ishranom i njihov metabolizam se povećava (Shimada et al.: Nature 396: 670-674 (1998)).
[0008] Glodari lečeni sa antagonistom MCHR1 pokazali su smanjeni unos hrane i bolje metaboličko stanje, posebno kada su stavljeni na ishranu sa visokim udelom masti (Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009); Ito et al., Eur J Pharmacol 624: 77-83 (2009)).
[0009] Antagonisti MCHR1 mogu da igraju ulogu ne samo u regulaciji telesne mase, već takođe i u lečenju anksioznosti i depresije (Smith et al., Neuropsychopharmacol 31: 1135-45 (2006); David et al., J Pharmacol Exp Ther 321: 237-48 (2007); Gehlert et al., J Pharmacol Exp Ther 329:429-38 (2009)).
[0010] MCHR1 je takođe uključen u patogenezu eksperimentalnog kolitisa za koji se smatra da može da bude relevantan model zapaljenske bolesti creva kod ljudi (npr. Kronova bolest). Sistemska primena antitela MCHR1 ili antagonista MCHR1 kod glodara je smanjila težinu eksperimentalno izazvane akutne upale debelog creva i povećala stopu oporavka (Kokkotou et al., Proc Natl Acad Sci USA 105: 10613-18 (2008); Fitzpatrik et al., AGA Abstracts, Gastroenterology 136 (5 supl 1) A-403 (2009); Ziogas et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G876-84 (2013)).
[0011] MCHR1 takođe igra ulogu u razvoju akutne upale creva što je dokazano kod miševa tretiranih C. difficile A toksinom (Kokkotou et al., Gut 58: 34-40 (2009)).
[0012] Antagonizam MCHR1 sa supstancama male molekulske mase se smatra obećavajućom strategijom za lečenje gojaznosti, depresije, anksioznosti i zapaljenskih bolesti creva. Sledeće patentne prijave bave se antagonistima MCH receptora: Tempest et al. WO2005/019240; Washburn et al. WO2008/134480; Suh et al. WO2008/140239; Stein et al. WO2009/009501; Johansson et al. WO2010/125390; Christensen et al. WO2010/141539; Lin et al. WO2011/127643; Oost et al. WO2013/131935; Qin et al. WO2013/149362; Ahmad et al. WO2014/039411.
[0013] Od kako su otkriveni MCH receptori opisan je veliki broj jedinjenja sa antagonističkom aktivnošću. Bez obzira na nekoliko kliničkih istraživanja nijedno jedinjenje nije dostiglo terapeutsku primenu, čak i faza 1 kliničkih ispitivanja je urađena samo za 6 jedinjenja. Prva istraživanja su obavljena u 2004.godini od strane Glaxo Group i Amgensa jedinjenjima koja su nazvana GW856464 i AMG-076/071, respektivno, sa naznakom gojaznost. U skladu sa istraživanjem faze 1b "dokaz poverenja" od strane Bristol-Meyers Squibb (2011) jedinjenje BMS-830216 se pokazalo neaktivnim. Poslednja faza 1 istraživanja je pokrenuta od Astra-Zeneca u martu 2014. A završena je u oktobru. U većini slučajeva loš farmakokinetički profil i CYP indukcija su bili odgovorni za neuspeh ovih jedinjenja.
[0014] US 2014/206696 opisuje (1-azinon)-supstituisane piridoindole korisne kao receptor-selektivne antagoniste ljudskog hormona koji koncentruje emlanin (MCH 1), farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i odgovarajuće postupke lečenja gojaznosti, anksioznosti, depresije, i psihijatrijskih poremećaja.
[0015] Ennis et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(14),2369-2372 (2003) opisuju kreiranje i sintezu 2,3,4,5-tetrahidro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indola, njegove supstituisane analoge i derivate biaril indolina koji su izvedeni iz njih. Jedinjenja su korisna kao ligandi receptora serotonina.
[0016] Postoji potreba za razvijanjem takvih antagonista hormona koji koncentruje emlanin, koji bi bili pogodni za lečenje i/ili sprečavanje gojaznosti, komorbidnih stanja i komplikacija povezanih sa gojaznošću, dijabetesa, metaboličkih poremećaja, psihijatrijskih bolesti praćenih povećanjem težine, zapaljenskih bolesti creva, afektivnih disfunkcija, anksioznih poremećaja, poremećaja ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaja zavisnosti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0017] Naš cilj je bio da sintetišemo nove, selektivne i leku slične antagoniste MCHR1.
[0018] Iznenađujuće je nađeno, da sintetizovani novi derivati diazepino-indola, koji nisu bili poznati u literaturi, pokazuju profil aktivnosti antagonista MCHR1.
[0019] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I), kao i na njihove soli, stereoizomere, geometrijske izomere, dijastereoizomere, hidrate, solvate, i polimorfne modifikacije
opšta formula (I)
pri čemu
značenje A je CH ili atom azota;
značenje R je atom vodonika ili halogena ili C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem;
značenje R<1>je atom vodonika ili halogena ili
C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili
C1-C6alkoksi grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili
Mono ili polihalogenovana C1-C6haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem;
značenje R<2>je atom vodonika ili halogena ili
C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili
C1-C6alkoksi grupa sa ravnim ili razgranatim lancem ili
mono ili polihalogenovana C1-C4haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<3>je vodonik ili
C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C6cikloalkilnom grupom, ili mono ili polihalogenovana C1-C6haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; ili
C3-C6cikloalkilna grupa, ili
C1-C6alkanoilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem.
[0020] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema opštoj formuli (I).
[0021] U saglasnosti sa daljim izvođenjem jedinjenja opšte formule (I) iz ovog pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje ih sadrže mogu da se koriste za lečenje i/ili sprečavanje gojaznosti, komorbidnih stanja i komplikacija povezanih sa gojaznošću, dijabetesa, metaboličkih poremećaja, psihijatrijskih bolesti praćenih povećanjem težine, upalnih bolesti creva, afektivnih disfunkcija, anksioznih poremećaja, poremećaja ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaja zavisnosti.
[0022] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, koje mogu da se koriste za lečenje i/ili sprečavanje gojaznosti, komorbidnih stanja i komplikacija povezanih sa gojaznošću, dijabetesa, metaboličkih poremećaja, psihijatrijskih bolesti praćenih povećanjem težine, upalnih bolesti creva, afektivnih disfunkcija, anksioznih poremećaja, poremećaja ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaja zavisnosti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0023] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I), kao i na njihove soli, stereoizomere, geometrijske izomere, dijastereoizomere, hidrate, solvate, i polimorfne modifikacije
opšta formula (I)
pri čemu
značenje A je CH ili atom azota;
značenje R je atom vodonika ili halogena ili C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<1>je atom vodonika ili halogena ili
C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili
C1-C6alkoksi grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili
mono ili polihalogenovana C1-C6haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<2>je atom vodonika ili halogena ili
C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili
C1-C6alkoksi grupa sa ravnim ili razgranatim lancem ili
mono ili polihalogenovana C1-C4haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<3>je vodonik ili
C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C6cikloalkilnom grupom, ili
mono ili polihalogenovana C1-C6haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; ili C3-C6cikloalkilna grupa, ili
C1-C6alkanoilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem.
Napominjemo da izraz "alkilna grupa" kako se ovde koristi, odnosi se na C1-C6alkilne grupe sa ravnim ili razgranatim lancem.
Izraz "alkoksi" kako se ovde koristi, odnosi se na -O-alkilne grupe, gde je značenje alkilnih grupa kao što je prethodno definisano.
Izraz "atom halogena" kako se ovde koristi, odnosi se na, na primer, fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor, hlor ili brom, poželjnije fluor ili hlor.
Izraz "cikloalkil" ili "C3-C6cikloalkil" kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentne karboksilne grupe od 3 do 6 ugljenika, poželjno 3 do 5 ugljenika, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupe, ciklobutil i ciklopropil grupe su naročito poželjne.
Izraz "haloalkil" ili "C1-C6haloalkilna grupa" kako se ovde koristi, odnosi se na takve alkilne grupe, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, poželjno sa atomom(ima) fluora. Halogen-(alkil kratkog lanca) grupe su, na primer -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3grupe kao i grupe koje su posebno opisane u primerima.
Izraz "alkanoil" kako se ovde koristi, odnosi se na alkil-C(O)-grupe, pri čemu značenje izraza "alkil" je kao što je prethodno definisano i "alkil" grupa je jednostruko vezano za atom ugljenika iz -C(O)-karbonil grupe.
Poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R<3>:
- atom vodonika ili acetilna grupa,
- C1-C4alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C6cikloalkilnom grupom,
- C3-C6cikloalkilna grupa, ili
- C1-C4haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem.
Dalje poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R<3>:
- atom vodonika,
- C1-C4alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C4cikloalkilnom grupom ili atomom fluora, ili
- C3-C4cikloalkilna grupa.
Poželjnija grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R<3>metil, etil, izopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil ili fluoroetil grupa, najpoželjnije izopropil ili ciklopropilmetil grupe.
Poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R<2>atom vodonika ili halogena ili trifluorometil ili C1-C3alkilna grupa, poželjnije atom vodonika, fluora ili hlora ili metil grupa, najpoželjnije atom vodonika.
Dalje poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R<1>:
- atom vodonika ili halogena,
- C1-C4alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena ili
- C1-C3alkoksi grupa.
Dalje poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R<1>atom vodonika, fluora ili hlora ili metoksi ili trifluorometil grupa, poželjnije atom vodonika, fluora ili hlora. Još jedna poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R poželjno atom vodonika.
Poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde je značenje R atom vodonika a R<1>je atom hlora.
Dalje poželjna grupa jedinjenja sadrži ona jedinjenja opšte formule (I) gde su prethodno navedena poželjna izvođenja supstituenata R<3>, R<2>, R<1>, R opciono kombinovana. U poželjnim izvođenjima pronalaska značenje supstituenta A može da bude ili CH grupa ili atom azota. Opciona kombinacija gore pomenutih poželjnijih ili najpoželjnijih izvođenja supstituenata R<3>, R<2>, R<1>, R takođe sadrži poželjnije i najpoželjnije grupe jedinjenja opšte formule (I).
[0024] Poželjna grupa jedinjenja obuhvata na primer sledeća jedinjenja opšte formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-fluoro-piridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(4-fluoro-fenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(4-hloro-fenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(2-fluoro-fenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-(benziloksi)-1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-[11-metil-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
[0025] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi, odnosi se na kisele ili bazne adicione soli jedinjenja opšte formule (I) koje održavaju biološku aktivnost i karakteristike osnovnih jedinjenja, i koje mogu da nastanu sa pogodnim netoksičnim organskim ili neorganskim kiselinama ili organskim ili neorganskim bazama. Kisele adicione soli mogu da nastanu od neorganskih kiselina kao što su na primer hlorovodonična kiselina, bromovodonik, jodovodonik, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina i perhlorna kiselina, kao i od organskih kiselina kao što su na primer sirćetna kiselina, propionska kiselina, benzojeva kiselina, glikolna kiselina, fenilsirćetna kiselina, salicilna kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, oleinska kiselina, pamoinska kiselina, palmitinska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, glutaminska kiselina, fumarna kiselina i slično. Bazne adicione soli mogu da nastanu na primer od amonijum-, kalijum-, natrijum- i kvaternarnih amonijum hidroksida, kao što je na primer tetrametilamonijum hidroksid.
[0026] Jedinjenja formula (I) iz ovog pronalaska mogu da se sintetizuju u skladu sa reakcionim nizom prikazanim na šemi 1.
Šema 1
Ako nije drugačije navedeno značenje supstituenata je kao što je opisano za opštu formulu (I).
Intermedijer formule (2) se dobija iz jedinjenja formule (1) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2369-2372; jedinjenje formule (13)] reakcijom sa oksidujućim sredstvom, poželjno sa 5,6-dicijano-2,3-dihloro-1,4-benzohinonom u inertnom rastvaraču, poželjno u tetrahidrofuranu, na sobnoj temperaturi ili pod hlađenim reakcionim uslovima, poželjno na 0°C.
Jedinjenja opšte formule (I), gde je R<2>=H, R<3>=terc-butoksikarbonil, su sintetizovana reakcijom jedinjenja formule (2) sa jedinjenjem opšte formule (3) u prisustvu katalizatora, poželjno bakar(I) jodida, baze, poželjno kalijum karbonata ili cezijum karbonata, liganda, poželjno trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina, pod zagrevanim uslovima reakcije, poželjno na 110°C, u inertnom rastvaraču, poželjno u toluenu. Kada je R<2>=H, a R<3>=terc-butoksikarbonil ona jedinjenja opšte formule (I) gde je R<3>=H se dobijaju posle uklanjanja zaštitne grupe. Kada je R<2>=H i R<3>=H ona jedinjenja opšte formule (I) gde je R<3>=alkil ili haloalkil se dobijaju redukcionim alkilovanjem, alkilovanjem ili haloalkilovanjem. Kada je R<2>=H, i R<3>=H ona jedinjenja opšte formule (I) gde je R<3>=acil se dobijaju acilovanjem. Kada je R<2>=H, a R<3>=alkil ili haloalkil ona jedinjenja opšte formule (I) gde je R<2>=halogen se dobijaju halogenovanjem. Kada je R<2>=jod, a R<3>=alkil ona jedinjenja opšte formule (I) gde je R<2>=alkil se dobijaju reakcijom unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom. Jedinjenja opšte formule (3), potrebna za sintezu jedinjenja opšte formule (I) iz ovog pronalaska, sintetizuju se u skladu sa reakcionim nizom prikazanim na šemi 2.
Šema 2
Jedinjenje formule (4) reaguje sa jedinjenjima formule (5) pod uslovima faznih prenosa, u prisustvu katalizatora faznog prenosa, poželjno benziltrietilamonijum hlorida i baze, poželjno natrijum hidroksida, u smeši vode i inertnog rastvarača, poželjno dihlormetana, na temperaturi otprilike od sobne temperature do temperature refluksa, poželjno na sobnoj temperaturi, da se dobiju intermedijerna jedinjenja opšte formule (6). Intermedijerna jedinjenja opšte formule (3) se sintetizuju reakcijom jedinjenja opšte formule (6) sa anhidridom sirćetne kiseline na temperaturi refluksa, zatim sa metanolom i etil acetatom na temperaturi otprilike od sobne temperature do temperature refluksa, poželjno na temperaturi refluksa.
[0027] Reagensi potrebni za gornje reakcije i detalji koraka sinteze su opisani u primerima.
[0028] Jedno izvođenje iz ovog pronalaska je novi intermedijer formule (2), terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat, sintetizovan u postupku sinteze jedinjenja opšte formule (I).
[0029] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje imaju antagonističku aktivnost receptora 1 hormona koji koncentruje emlanin, koje sadrže jedinjenje opšte formule (I) ili njegove soli kao aktivni sastojak u terapeutski efikasnoj količini zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipicijenasa i/ili rastvarača.
[0030] Farmaceutske kompozicije mogu da budu u pojedinačnim doznim oblicima koji sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Ova doza može da sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja opšte formule (I) ili njegove soli ili dati procenat terapeutski efikasne količine na takav način da se ove pojedinačne dozni oblici za ponavljano davanje mogu davati tokom određenog vremenskog perioda kako bi se dostigla terapeutski efikasna doza. Poželjni pojedinačni dozni oblici su oni koji sadrže dnevnu dozu ili pod-dozu ili –kao što je prethodno pomenuto –dat procenat aktivnog sastojka. Pored toga, ove farmaceutske kompozicije mogu biti proizvedene u bilo kojoj apoteci poznatim postupcima.
[0031] Izraz "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi, odnosi se na količinu aktivnog sastojka u poređenju sa subjektom, koji nije primio takvu količinu –što dovodi do poboljšanog lečenja, izlečenja, sprečavanja ili poboljšavanja bolesti ili patološkog stanja ili sporednog efekta, ili suzbija stepen napredovanja bolesti ili patološkog stanja. Izraz uključuje efikasne količine potrebne za poboljšanje normalnih fizioloških funkcija takođe. U terapeutskim primenama jedinjenja opšte formule (I) ili njihove soli mogu da se daju u terapeutski efikasnoj količini kao neformulisane lekovite supstance ili aktivni sastojak može biti formulisan kao lek.
[0032] Tačna terapeutski efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegovih soli zavisi od nekoliko faktora, uključujući –ali ne isključivo –starosti i telesne mase tretiranog subjekta (pacijent), vrste i ozbiljnosti bolesti koja treba da se leči, vrste farmaceutske kompozicije/leka i načina davanja.
[0033] Osim toga, ovaj pronalazak odnosi se na postupak lečenja i/ili sprečavanja poremećaja ili stanja povezanih sa aktivnošću receptora 1 hormona koji koncentruje emlanin, takav tretman obuhvata korak davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I) ili terapeutski prihvatljive njegove soli kao takve ili u kombinaciji sa terapeutski prihvatljivim nosačem i/ili rastvaračem kao farmaceutskom kompozicijom subjektu kome je potrebno, poželjno sisaru, poželjnije čoveku. Ranije pomenuti postupci se poželjno koriste za lečenje i/ili spečavanje bolesti ili stanja povezanih sa funkcijom receptora 1 hormona koji koncentruje emlanin, kao što su gojaznost, komorbidna stanja i komplikacije povezane sa gojaznošću, dijabetes, metabolički poremećaji, psihijatrijske bolesti praćene povećanjem težine, upalne bolesti creva, afektivne disfunkcije, anksiozni poremećaji, poremećaj ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaji zavisnosti.
1
[0034] Izraz "lečenje" kako se ovde koristi, odnosi se na sprečavanje i ublažavanje određenog patološkog stanja, eliminisanje ili smanjenje jednog ili više simptoma stanja, usporavanje ili eliminisanje napredovanja stanja, i sprečavanje ili odlaganje ponovnog pojavljivanja stanja kod prethodno obolelog ili dijagnostifikovanog pacijenta ili subjekta. Profilaksa (ili sprečavanje, ili odlaganje bolesti) se može postići davanjem leka na isti način ili slično kao u slučaju pacijenata koji pate od manifestovane bolesti ili stanja.
[0035] Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje subjekata, poželjno sisara, poželjnije ljudi koji pate od gojaznosti, komorbidnih stanja i komplikacija povezanih sa gojaznošću, dijabetesa, metaboličkih poremećaja, psihijatrijskih bolesti praćenih povećanjem težine, upalnih bolesti creva, afektivnih disfunkcija, anksioznih poremećaja, poremećaja ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaja zavisnosti ili kombinacija ovih bolesti. Takvo lečenje obuhvata korak davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I) ili njegove soli subjektu kome je potrebno, poželjno sisaru, poželjnije čoveku. Takvo lečenje takođe može da obuhvati korak davanja terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje opšte formule (I), ili njegove soli subjektu kome je potrebno, poželjno sisaru, poželjnije čoveku.
[0036] Izraz "efikasna količina" kako se ovde koristi, odnosi se na količinu leka ili aktivnog sastojka koji je dovoljan, kod subjekta kome se daje, da izazove biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje (uključujući čoveka) koji je tražen, na primer, od istraživača ili kliničara.
[0037] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se daju bilo kojim prikladnim putem, na primer, oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, lokalno, intravenski, intramuskularno, ili intranazalnim putem.
[0038] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se formulišu na više načina, na primer kao tableta, kapsula, prah, suspenzija, emulzija, rastvor, sirup, aerosol (sa čvrstim ili tečnim nosačem) meka ili tvrda želatinska kapsula, supozitorija, injekcija u sterilnom obliku.
[0039] Farmaceutski pogodni ekscipijensi mogu da budu na primer sledeći: skrob, celuloza, talk, glukoza, laktoza, želatin, slad, brašno od pirinča, kreda, silikagel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerin monostearat, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glicerin, propileneglikol, voda, etanol i slično. Farmaceutskoj kompoziciji mogu da se dodaju uobičajeni farmaceutski sastojci, na primer sredstva za konzerviranje, sredstva za stabilizaciju, hidratantna i emulgatorska sredstva, soli za podešavanje osmotskog pritiska, puferi, i slično.
[0040] Pogodna pomoćna sredstva i nosači, kao i postupci proizvodnje farmaceutskih kompozicija su poznati stručnjaku iz ove oblasti tehnike ili se mogu naći u literaturi.
PRIMERI
[0041] Sledeći primeri su namenjeni samo za ilustraciju, a nisu namenjeni ograničavanju obima pronalaska na bilo koji način.
[0042] Iz gornjeg opisa i primera stručnjak iz ove oblasti bi prepoznao osnovne principe iz ovog pronalaska i može da izvrši određene izmene i modifikacije bez menjanja suštinskih karakteristika i sadržaja pronalaska radi prilagođavanja pronalaska za različite primene i uslove. Shodno tome, ovaj pronalazak nije ograničen na sledeće primere, već je obim pronalaska definisan patentnim zahtevima koji ih prate.
[0043] Uopšteno, jedinjenja opšte formule (I) mogu se sintetizovati u skladu sa znanjem stručnjaka iz ove oblasti i/ili u skladu sa postupcima opisanim u primerima i/ili pomoću sličnih postupaka. Rastvarači, temperature, pritisci i drugi reakcioni uslovi mogu lako da se odrede od stručnjaka iz ove oblasti. Polazni materijali su komercijalno dostupni i/ili mogu da se pripreme u skladu sa postupcima iz literature. Tokom sinteze jedinjenja takođe mogu da se koriste kombinatorički postupci, na primer u tom slučaju kada su funkcionalne grupe dobijenih intermedijera pogodne za primenu ovih postupaka.
[0044] Podaci za masene spektre i<1>H NMR za primere su dati u svim slučajevima.
Referentni primer 1
terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
(a) Sinteza terc-butil 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata
[0045] U rastvor 3,4 g (18 mmol) 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indola [WO0172752 primer 1, korak 6] u 170 ml dihlormetana dodato je 3,8 ml (27,09 mmol) trietilamina, zatim se rastvor 4,73 g (21,67 mmol) di-terc-butil-dikarbonata u 25 ml dihlormetana dodaje u kapima na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 3,5 h, zatim se dodaje 150 ml zasićenog rastvora NaHCO3, faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa 2x50 ml dihlormetana. Spojene organske faze se isperu sa 50 ml rastvora soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 4:1 smešu heksana i etil acetata kao eluenta dajući 4,88 g (94%) terc-butil 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata. MS (EI) 289.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata
[0046] U rastvor 4,87 g (16,9 mmol) terc-butil 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (a)] u 160 ml acetonitrila, dodaje se rastvor 3 g (16,9 mmol) N-bromo-sukcinimida u 45 ml acetonitrila u kapima na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h, zatim se dodaje 1 ml acetona, mešanje se nastavlja u toku 5 min, zatim se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5 smešu cikloheksana i acetona kao eluent da se dobije 4,96 g (80%) terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata. MS (EI) 367.1 [M+H]<+>.
(c) Sinteza terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata
[0047] U rastvor 4,95 g (13,5 mmol) terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (b)] u 120 ml tetrahidrofurana, dodaje se 3,37 g (14,8 mmol) 5,6-dicijano-2,3-dihloro-1,4-benzohinona u malim porcijama na 0°C, zatim se reakciona smeša meša na 0°C u toku 45 min. U reakcionu smešu se dodaje 320 ml 2 M vodenog natrijum hidroksida, faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa 3x120 ml etil acetata. Spojene organske faze se isperu sa 2x60 ml vode, 1x120 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se rastvara u 25 ml etanola na temperaturi refluksa, zatim se čvrsti proizvod odvojen na sobnoj temperaturi cedi, ispire sa etanolom i heksanom i suši da se dobije 4,05 g (82%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 387.0 [M+Na]<+>.
Referentni primer 2
4-[(2-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-on
(a) Sinteza 4-[(2-fluorobenzil)oksi]piridin 1-oksida
[0048] U rastvor 7,74 g (61,4 mmol) 2-fluoro-benzil alkohola i 8,6 g (61,4 mmol) 4-nitro-piridin-N-oksida u 140 ml dihlormetana dodato je 0,392 g (1,72 mmol) benziltrietilamonijum hlorida i 81 ml 9 N vodenog rastvora NaOH na 0 °C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja dihlormetana i vode faze se odvajaju, vodena faza se ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom, spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se rastvara u 350 ml etil acetata na temperaturi refluksa, zatim se čvrsti proizvod odvojen na sobnoj temperaturi cedi, ispere sa hladnim etil acetatom i suši da se dobije 7,85 g (58%) 4-[(2-fluorobenzil)oksi]piridin 1-oksida. MS (EI) 220.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza 4-[(2-fluorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-ona
[0049] Smeša 7,85 g (35,8 mmol) 4-[(2-fluorobenzil)oksi]piridin 1-oksida [Referentni primer 2, korak (a)] i 125 ml (1,33 mol) anhidrida sirćetne kiseline se refluksuje u toku 4 h, zatim koncentruje u vakuumu. Dodaje se 142 ml etil acetata i 28 ml metanola u ostatak i tako dobijena smeša se meša na temperaturi refluksa tokom 1 h, zatim koncentruje u vakuumu. U ostatak se dodaje 63 ml etil acetata i tako dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst materijal se cedi, ispire sa hladnim etil acetatom i suši. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 10:1 smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 2,95g (37%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 220.1 [M+H]<+>.
Referentni primer 3
4-[(4-metoksibenzil)oksi]piridin-2(1H)-on
(a) Sinteza 4-[(4-metoksibenzil)oksi]piridin 1-oksida
[0050] U rastvor 7,87 g (56,96 mmol) 4-metoksi-benzil alkohola i 7,98 g (56,96 mmol) 4-nitro-piridinN-oksida u 130 ml dihlormetana dodaje se 0,363 g (1,59 mmol) benziltrietilamonijum hlorida i 75 ml 9 N vodenog rastvora NaOH na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja dihlormetana i vode faze se odvajaju, vodena faza se ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom, spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se refluksuje sa 350 ml etil acetata, zatim se čvrsti proizvod odvojen na sobnoj temperaturi cedi, ispire sa hladnim etil acetatom i suši da se dobije 10,06 g (58%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 232.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza 4-[(4-metoksibenzil)oksi]piridin-2(1H)-ona
[0051] Smeša 10,06 g (43,5 mmol) 4-[(4-metoksibenzil)oksi]piridin 1-oksida [referentni primer 3, korak (a)] i 152 ml (1,61 mol) anhidrida sirćetne kiseline se meša na temperaturi refluksa u toku 4 h, i sledećeg dana u toku daljih 5 h, zatim koncentruje u vakuumu. U ostatak se dodaje 173 ml etil acetata i 35 ml metanola i tako dobijena smeša se meša na temperaturi refluksa u toku 1 h, zatim koncentruje u vakuumu. U ostatak se dodaje 77 ml etil acetata i tako dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst materijal se cedi, ispire sa hladnim etil acetatom i suši. Sirov proizvod se
1
prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 10:1 smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 2,089 g (20%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 232.1 [M+H]<+>.
Referentni primer 4
terc-butil 9-{4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0052] Smeša 0,51 g (1,4 mmol) terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)], 0,31 g (1,4 mmol) 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]piridin-2(1H)-ona [EP1916239], 0,27 g (1,4 mmol) bakar(I) jodida, 0,64 g (1,96 mmol) Cs2CO3, 0,22 ml (1,4 mmol) trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 30 ml toluena se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h dok je gas azota prolazio kroz smešu. Onda je reakcioni balon zapečaćen septumom, uranja se u uljano kupatilo od 110 °C i smeša se meša preko noći na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, 14 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida se dodaje u ostatak i suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i vode, zatim osuši. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i prvo dihlormetan, zatim 98:2 smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 0,48 g (68%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 505.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 5
terc-butil 9-{4-[(4-metoksifenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0053] Naslovno jedinjenje se dobija iz terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)] i 4-[(4-metoksi-benzil)oksi]piridin-2(1H)-ona [referentni primer 3, korak (b)] prema postupku opisanom u referentnom primeru 4. MS (EI) 516.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 6
terc-butil 9-[4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]-indol-3-karboksilat
[0054] Naslovno jedinjenje se dobija iz terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)] i 4-(benziloksi)piridin-2(1H)-ona prema postupku opisanom u referentnom primeru 4. MS (EI) 486.24 [M+H]<+>.
Referentni primer 7
terc-butil 9-{4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0055] Smeša 0,92 g (2,52 mmol) terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)], 0,64 g (2,7 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]piridin-2(1H)-ona [EP1916239], 0,51 g (2,7 mmol) bakar(I) jodida, 1,14 g (3,5 mmol) Cs2CO3, 0,43 ml (2,7 mmol) trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 50 ml toluena se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h dok je gas azota prolazio kroz smešu. Onda je reakcioni balon zapečaćen septumom, uranja se u uljano kupatilo od 110 °C i smeša se meša preko noći na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u smešu 165 ml dihlormetan:metanol:ccNH4OH (9:1:0.1), i faze se odvajaju. Organska faza se ispere sa porcijama rastvora soli (svaka 30 ml) sve dok odvojena vodena faza ne ostane bezbojna, zatim se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i prvo dihlormetan, zatim 98:2 smeša dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 0,86 g (66%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 521.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 8
terc-butil 9-{4-[(4-fluoro-fenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0056] Naslovno jedinjenje se dobija iz terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)] i 4-[(4-fluoro-benzil)oksi]piridin-2(1H)-ona [EP1916239] prema postupku opisanom u referentnom primeru 4. MS (EI) 504.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 9
terc-butil 9-{4-[(4-hloro-fenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0057] Naslovno jedinjenje se dobija iz terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)] i 4-[(4-hlorobenzil)oksi]piridin-2(1H)-ona [EP1916239] prema postupku opisanom u referentnom primeru 4. MS (EI) 520.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 10
terc-butil 9-{4-[(2-fluoro-fenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0058] Naslovno jedinjenje se dobija iz terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)] i 4-[(2-fluoro-benzil)oksi]piridin-2(1H)-ona [referentni primer 2, korak (b)] prema postupku opisanom u referentnom primeru 4. MS (EI) 504.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 11
terc-butil 9-(2-okso-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metoksi}-1,2-dihidropiridin-1-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]di-azepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
[0059] Smeša 0,34 g (0,93 mmol) terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 1, korak (c)], 0,25 g (0,93 mmol) 4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}piridin-2(1H)-ona [WO200989482], 0,18 g (0,95 mmol) bakar(I) jodida, 0,42 g (1,3 mmol) Cs2CO3, 0,15 ml (0,95 mmol) trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina i 18 ml toluena se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h dok je gas azota prolazio kroz smešu. Onda je reakcioni balon zapečaćen septumom, uranja se u uljano kupatilo od 110 °C i smeša se meša preko noći na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, ostatku se dodaje 14 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida, i suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Čvrst proizvod se cedi, ispere
1
sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i vode, zatim osuši. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i prvo dihlormetan, zatim 98:2:0,1 smeša dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent. Dobijen proizvod se dalje prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem 98:2 smešee dihlormetana i metanola kao eluenta da se dobije 0,27 g (52%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 554.3 [M+H]<+>.
Primer 1
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0060] Smeša 0,48 g (0,95 mmol) terc-butil 9-{4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H,-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 4], 17 ml etil acetata i 8,2 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa etil acetatom i dietil etrom, i suši. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i prvo dihlormetan, zatim 95:5:1 smeša dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,29 g (71%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 405.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza hidrohloridne soli
[0061] 0,12 g (0,28 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 1, korak (a)] se rastvara u smeši 5 ml metanola i 2 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu, zatim se reakciona smeša koncentruje. Čvrst ostatak se trituriše sa dietil etrom, procedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,089 g (65%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 405.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70-9.85 (br m, 2H), 8.63 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.13 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62-4.70 (br m, 2H), 3.31-3.39 (br m, 4H), 3.22-3.31 (br m, 2H).
Primer 2
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoksifenil)-metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza hidrohloridne soli
[0062] Smeša 0,44 g (0,85 mmol) terc-butil 9-{4-[(4-metoksifenil)-metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]-indol-3-karboksilata [referentni primer 5], 13 ml etil acetata, 1,95 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu i 20 ml metanola se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h, zatim se dodaje 20 ml metanola i mešanje se nastavlja u toku 3 dana. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,078 g (20%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 416.2 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39-9.53 (br m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.04 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.05 (s,
1
2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.24-3.33 (br m, 4H). Koncentrovanjem filtrata nastaje dodatnih 0,26 g (67%) naslovnog jedinjenja.
(b) Sinteza slobodne baze
[0063] Smeša 0,32 g (0,71 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoksifenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohorida [primer 2, korak (a)], 40 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola i 5% vodenog rastvora NaHCO3(pH=8-9) se meša na sobnoj temperaturi u toku 10 min, zatim se faze odvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa 30 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 30 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod kristalizuje sa etanolom, čvrst proizvod se cedi i ispere sa etanolom da se dobije 0,097 g (33%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoksifenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 416.2 [M+H]<+>. Koncentrovanjem matičnog rastvora nastaje dodatnih 0,08 g (27%) slobodne baze.
Primer 3
4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza hidrohloridne soli
[0064] Smeša 0,65 g (1,34 mmol) terc-butil 9-[4-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 6], 20 ml etil acetata i 6 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim se dodaje 6 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa etil acetatom i dietil etrom i suši da se dobije 0,62 g (100%) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so. MS (EI) 386.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza slobodne baze
[0065] Smeša 0,58 g (1,37 mmol) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohlorida [primer 3, korak (a)], 14 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i 40 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola se meša na sobnoj temperaturi u toku 10 min, zatim se faze odvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa 2x12 ml 9:1 smešom dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 15 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu da se dobije 0,44 g (83%) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 386.2 [M+H]<+>.
(c) Sinteza soli maleinske kiseline
[0066] U rastvor 0,21 g (0,54 mmol) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona pPrimer 3, korak (b)] u10:1smeši dihlormetana i metanola, dodaje se 0,078 g (0,67 mmol) maleinske kiseline i reakciona smeša se koncentruje. Čvrst ostatak se trituriše sa etanolom, procedi, ispere sa etanolom i dietil etrom i suši da se dobije 0,218 g (80%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 386.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80-9.15 (br m, 1.6H), 7.51-7.56 (m,
1
2H), 7.34-7.49 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2.2H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50-4.62 (br m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H).
Primer 4
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on dihidrohloridna so
(a) Sinteza dihidrohloridne soli
[0067] Smeša 1,32 g (2,54 mmol) terc-butil 9-{4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 7], 15 ml metanola, 1,25 M hlorovodonika u metanolu i 30 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 1,26 g (100%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 421.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.72-9.82 (br m, 2H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.00-6.40 (br m, signal HCl se preklapa sa signalom H2O; 1H), 6.13 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, 6H).
(b) Sinteza slobodne baze
[0068] Smeša 4,44 g (8,52 mmol) terc-butil 9-{4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 7], 130 ml etil acetata i 20 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa etanolom i dietil etrom i suši. U sirov proizvod se dodaje 85 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i 250 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola, faze se odvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa 2x80 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 80 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu.50 ml dietil etra se dodaje u ostatak i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 3,39 g (95%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 421.2 [M+H]<+>.
Primer 5
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0069] Smeša 0,28 g (0,55 mmol) terc-butil 9-{4-[(4-fluorofenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 8], 10 ml etil acetata i 1,2520% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim se dodaje 1,25 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Nakon ovoga 50 ml metanola se dodaje u reakcionu smešu i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći, zatim se smeša koncentruje. U ostatak se dodaje 40 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola i 5% vodeni rastvor NaHCO3(pH vodene faze je 8-9), smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 10 min, zatim se faze odvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa 30 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 30 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4,
1
procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se trituriše sa etanolom, čvrst proizvod se cedi i ispere sa etanolom da se dobije 0,104 g (46%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 404.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza hidrohloridne soli
[0070] 0,035 g (0,08 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 5, korak (a)] se rastvara u smeši 2 ml etanola i 25,5% vodonikhlorida u etanolu (pH=2), zatim se reakciona smeša koncentruje. Čvrst ostatak se trituriše sa dietil etrom, procedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,021 g (60%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 404.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.22-9.33 (br m, 2H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 2H), 3.34-3.42 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H).
Primer 6
4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza hidrohloridne soli
[0071] Smeša 0,6 g (1,15 mmol) terc-butil 9-{4-[(4-hlorofenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 9], 20 ml etil acetata i 5 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim se dodaje 5 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 95 min. 5 ml dihlormetana se dodaje u reakcionu smešu i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa etil acetatom i dietil etrom, zatim osuši da se dobije 0,6 g (100%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 420.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43-9.62 (br m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 4H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 6H).
(b) Sinteza baze
[0072] 0,56 g (1,2 mmol) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohlorida [primer 6, korak (a)] se rastvara u smeši 15 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i 40 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa 1x40 ml, 2x20 ml i 3x40 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 50 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu da se dobije 0,44 g (87%) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 420.1 [M+H]<+>.
Primer 7
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza hidrohloridne soli
1
[0073] Smeša 0,44 g (0,87 mmol) terc-butil 9-{4-[(2-fluorofenil)metoksi]-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 10], 15 ml etil acetata i 8 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrst proizvod se cedi, ispere sa etil acetatom i dietil etrom, zatim osuši da se dobije 0,37 g (96%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 404.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50-9.65 (br m, 2H), 7.40-7.63 (m, 5H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 6H).
(b) Sinteza slobodne baze
[0074] 0,33 g (0,75 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil)-metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohlorida [primer 7, korak (a)] se rastvara u 15 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i 20 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa 2x20 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 25 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu da se dobije 0,237 g (78%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 404.2 [M+H]<+>.
Primer 8
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metoksi}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza hidrohloridne soli
[0075] Smeša 0,27 g (0,46 mmol) terc-butil 9-(2-okso-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metoksi}-1,2-dihidropiridin-1-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilata [referentni primer 11], 15 ml etil acetata, 1,1 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu i 30 ml metanola se meša na sobnoj temperaturi u toku 4 h, zatim se dodaje 25 ml metanola i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Daljih 1,1 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se dodaje u reakcionu smešu i mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi u toku 4 h, zatim se smeša koncentruje. Ostatak se trituriše sa etil acetatom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa etil acetat i suši da se dobije 0,138 g (61%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 454.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30-9.41 (br m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.57-4.66 (br m, 2H), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H).
(b) Sinteza slobodne baze
[0076] 0,21 g (0,43 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metoksi}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohlorida [primer 8, korak (a)] se rastvara u smeši 6 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i 15 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa 2x15 ml 9:1 smeše dihlormetana i 2-propanola. Spojene organske faze se isperu sa 20 ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu da se dobije 0,148 g (76%) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-{[4-(trifluorometil)fenil]metoksi}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 454.1 [M+H]<+>.
Primer 9
2
4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0077] Smeša 0,05 g (0,124 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 1, korak (a)], 2,5 ml metanola, 0,093 ml (1,24 mmol) 37% vodenog rastvora formaldehida i 0,105 g (1,67 mmol) natrijum cijanobrohidrida se mućka u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C u toku 1 h. U reakcionu smešu se dodaje 7 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i 15 ml dihlormetana, faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrahuje sa 15 ml dihlormetana. Spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i prvo 98:2:1, zatim 95:5:1 smeša dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,039 g (76%) 4-[(5-fluoropiridin-2il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 419.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0078] 0,039 g slobodne baze (0,093 mmol) 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 9, korak (a)] se rastvara u 10 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola, dodaje se 0,011 g (0,095 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Dietil etar se dodaje u ostatak, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,030 g (60%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 419.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50-10.50 (br m, 0.6H), 8.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.00-3.70 (br m, 6H), 2.88 (br s, 3H).
Primer 10
4-(benziloksi)-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0079] Smeša 0,07 g slobodne baze (0,18 mmol) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 3, korak (b)], 5 ml metanola, 0,132 ml (1,82 mmol) 37% vodenog rastvora formaldehida i 0,153 g (2,43 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C tokom 90 min, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje, 8 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i 15 ml dihlormetana se dodaje u ostatak, faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrahuje sa 2x15 ml dihlormetana. Spojene organske faze se isperu sa 25 ml rastvora soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:2:1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent, zatim se tako dobijen proizvod dalje prečišćava hromatografijom na koloni koristeći 98:2:1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,046 g (63%) 4-(benziloksi)-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 400.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza hidrohloridne soli
[0080] 0,046 g slobodne baze (0,115 mmol) 4-(benziloksi)-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 10, korak (a)] se rastvara u 10 ml dihlormetana, 2 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu se dodaje i reakciona smeša se koncentruje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,039 g (77%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 400.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.08-11.24 (br m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (dd, J=7.4, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83-4.94 (br m, 1H), 4.43-4.54 (br m, 1H), 3.65-3.81 (br m, 2H), 3.04-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br d, J=4.2 Hz, 3H).
Primer 11
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
(a) Sinteza slobodne baze
[0081] U rastvor slobodne baze 0,3 g (0,71 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]dia-zepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)] u 50 ml acetonitrila i 25 ml dihlormetana 0,7 ml (9,4 mmol) 37% vodenog rastvora formaldehida i 0,34 g (1,6 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida se dodaje na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, dodaje se 0,17 g (0,8 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se dalje meša u toku 2,5 h. U reakcionu smešu se dodaje 50 ml dihlormetana i 40 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3, faze se odvajaju, a organska faza se ispere sa 2x40 ml vode i 40 ml rastvora soli, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Etanol se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje. Ponavlja se dodavanje etanola i čvrst proizvod se cedi, ispere sa etanolom i suši da se dobije 0,067 g (21%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 435.1 [M+H]<+>. Daljih 0,065 g (21%) naslovnog jedinjenja se dobija iz matičnog rastvora.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0082] U rastvor 0,087 g (0,2 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 11, korak (a)], u 5 ml dihlormetana i 2 ml acetona dodaje se 0,024 g (0,206 mmol) maleinske kiseline. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, aceton se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje do krajnje zapremine od 0,5 ml. Čvrst proizvod se odvaja od acetona, to se procedi, ispere sa acetonom i suši da se dobije 0,083 g (75%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H-2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on soli maleinske kiseline. MS (EI) 435.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50-10.50 (br m, 0.6H), 8.67 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.10-3.65 (br m, 6H), 2.89 (br s, 3H).
Primer 12
4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0083] Smeša 0,05 g (0,119 mmol) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 6, korak (b)], 2,5 ml metanola, 0,089 ml (1,19 mmol) 37% vodenog rastvora formaldehida, 0,014 ml (0,24 mmol) sirćetne kiseline i 0,10 g (1,59 mmol) natrijum cijanobrohidrida se mućka u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C u toku 1 h. U reakcionu smešu se dodaje 7 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i 15 ml dihlormetana, faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrahuje sa 15 ml dihlormetana. Spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) adsorbent (Merck) i 98:2:1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,042 g (82%) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino-[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 434.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0084] U rastvor slobodne baze 0,042 g (0,097 mmol) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 12, korak (a)] u 10 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,011 g (0,095 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Dietil etar se dodaje u ostatak, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,039 g (74%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 434.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.25-4.90 (br m, 2H), 3.00-3.75 (br m, 6H), 2.88 (br s, 3H).
Primer 13
4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0085] Slobodna baza u obliku 4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1-{3-metil-1H-2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona se dobija iz 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 7, korak (b)] u skladu sa postupkom opisanim u koraku (a) iz primera 12. MS (EI) 418.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza hidrohloridne soli
[0086] U rastvor slobodne baze 0,042 g (0,10 mmol) 4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 13, korak (a)] u 10 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 1 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu, i reakciona smeša se koncentruje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,030 g (66%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 418.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.98-11.16 (br m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.80-4.99 (br m, 1H), 4.38-4.60 (br m, 1H), 3.60-3.83 (br m, 2H), 3.00-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br s, 3H).
Primer 14
2
1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoksifenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on
[0087] U rastvor 0,177 g (0,22 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-metoksifenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 2, korak (b)] u 20 ml dihlormetana dodaje se 0,03 ml (0,53 mmol) acetaldehida, zatim se dodaje 0,11 g (0,52 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida na 0°C i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu se dodaje 30 ml dihlormetana i 25 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, faze se odvajaju, organska faza se ispere sa 2x40 ml vode, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Dobijen proizvod se trituriše sa dietil etrom, procedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,024 g (25%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 444.3 [M+H]<+>.
Primer 15
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on
(a) Sinteza slobodne baze
[0088] U rastvor 0,3 g (0,71 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)] u 50 ml dihlormetana dodaje se 0,08 ml (1,4 mmol) acetaldehida na 0°C i reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi u toku 10 min. Zatim se dodaje 0,33 g (1,56 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida na 0°C, i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. 40 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3se dodaje u reakcionu smešu, faze se odvajaju, organska faza se ispere sa 2x40 ml vode, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 9:1 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Dobijeni čvrsti proizvod se trituriše sa etanolom i dietil etrom, procedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,144 g (45%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 449.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0089] U rastvor 0,10 g (0,23 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 15, korak (a)] u 5 ml dihlormetana i 2 ml acetona dodaje se 0,027 g (0,233 mmol) maleinske kiseline. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, aceton se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje do krajnje zapremine od 0,5 ml. Čvrst proizvod se odvaja od acetona, to se procedi, ispere sa acetonom i suši da se dobije 0,116 g (89%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline. MS (EI) 449.15 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30-10.00 (br m, 0.7H), 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.90-4.00 (br m, 8H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Primer 16
1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on
[0090] U rastvor 0,097 g (0,24 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 5, korak (a)] u 20 ml dihlormetana dodaje se 0,03 ml (0,53 mmol) acetaldehida na 0°C i reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi u toku 10 min. Zatim se 0,11 g (0,52 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida dodaje na 0°C i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu se dodaje 20 ml dihlormetana i 40 ml 10% vodenog rastvora NaHCO3, faze se odvajaju, organska faza se ispere sa 2x30 ml vode, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Dobijen proizvod se trituriše sa dietil etrom, procedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,022 g (21%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 432.29 [M+H]<+>.
Primer 17
1-{3-acetil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on
[0091] U rastvor 0,3 g (0,71 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)] u 50 ml dihlormetana dodaje se 0,2 ml (1,4 mmol) trietilamina i 0,08 ml(1,12 mmol) anhidrida sirćetne kiseline ispod 10°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, 25 ml dihlormetana se dodaje i organska faza se ispere sa 3x40ml vode. Organska faza se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se trituriše sa etanolom, procedi, ispere sa etanolom i dietil etrom, i suši da se dobije 0,21 g (63%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 463.2 [M+H]<+>.
Primer 18
4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0092] Smeša 0,11 g (0,27 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on [primer 1, korak (a)], 10 ml metanola, 0,73 ml (9,94 mmol) acetona, 0,028 ml (0,45 mmol) sirćetne kiseline i 0,21 g (3,34 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C u toku 6,25 h, zatim se dodaje 20 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se ekstrahuje sa 3x20 ml dihlormetana, spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 98:2:1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,068 g (56%) 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 447.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
2
[0093] U rastvor slobodne baze 0,037 g (0,084 mmol) 4-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 18, korak (a)] u 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,01 g (0,084 mmol) maleinske kiseline, zatim se reakciona smeša koncentruje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,043 g (90%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 447.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20-10.10 (br m, 0.7H), 8.62 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.26 (br d, J=6.6 Hz, 6H).
Primer 19
4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0094] Smeša 0,07 g (0,18 mmol) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 3, korak (b)], 5 ml metanola, 0,53 ml (7,2 mmol) acetona, 0,011 ml (0,19 mmol) sirćetne kiseline i 0,153 g (2,43 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 75°C u toku 4,25 h, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Dodaje se 0,039 g (0,62 mmol) natrijum cijanobrohidrida i reakciona smeša se meša na 75°C u toku 24 h. Dodaje se 10 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša se ekstrahuje sa 3x15 ml dihlormetana, spojene organske faze se isperu sa vodom, i rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu da se dobije 0,073 g (95%) 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 428.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0095] U rastvor slobodne baze 0,0326 g (0,076 mmol) 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 19, korak (a)] u 2 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanoladodaje se 0,0089 g (0,076 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,039 g (94%) 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on soli maleinske kiseline. MS (EI) 428.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20-9.90 (br m, 0.6H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J= 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.25 (br d, J=5.9 Hz, 6H).
(c) Sinteza hidrohloridne soli
[0096] 0,073g slobodne baze (0,17mmol) 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 19, korak (a)] se uzima sa 10 ml dihlormetana i 10 ml metanola. Dodaje se 5 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu, reakciona smeša se procedi i rastvor se uparava. Ostatak se trituriše sa 4 ml 3:1 smešom etanola i dietil etra, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,061g (77%) 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridne soli. MS (EI) 428,2 [M+H]<+>.
2
Primer 20
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0097] Smeša 0,57 g (1,36 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)], 60 ml acetonitrila, 0,38 g (2,72 mmol) K2CO3i 1,36 ml (13,6 mmol) 2-jodopropana se meša na temperaturi refluksa u toku 45 h. Reakciona smeša se koncentruje, ostatak se trituriše sa 20 ml vode, čvrst proizvod se cedi i ispere sa vodom. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5:0.1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,4 g (64%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 463.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0098] U rastvor slobodne baze od 0,47 g (1,015 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 20, korak (a)] u 10:1 smeši dihlormetana i metanola dodaje se 0,13 g (1,117 mmol) maleinske kiseline i smeša se koncentruje. Ostatak se trituriše sa etanolom, a posle 1 h mešanja čvrst proizvod se cedi, ispere sa etanolom i suši da se dobije 0,57 g (96%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 463.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00-10.00 (br m, 0.5H), 8.67 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.10-5.10 (br m, 2H), 2.70-4.00 (br m, 7H), 1.26 (br d, J=6.7 Hz, 6H).
Primer 21
4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
[0099] U rastvor 0,060 g (0,15 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(4-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 5, korak (a)], 20 ml dihlormetana, 0,2 ml (1,43 mmol) trietilamina i 0,04 ml (0,545 mmol) acetona dodaje se 0,1 g (0,47 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida na 0°C i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodaje se 0,02 ml (0,27 mmol) acetona i 0,050 g (2,35 mmol) natrijum cijanobrohidrida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Posle ovoga dalje se dodaje 0,02 ml (0,27 mmol) acetona i 0,050 g (2,36 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida i reakciona smeša se meša u toku daljih 24 h. Dodaje se 40 ml dihlormetana i 10 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša se meša u toku 10 min. Faze se odvajaju, organska faza se ispere sa 2x30 ml vode, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 9:1 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Dobijen proizvod kristalizuje sa etanolom, istaložen čvrst proizvod se procedi, ispere sa dietil etrom i suši. Tako dobijen proizvod i koncentrovan matičan rastvor se prečišćavaju zajedno (0,046 g) hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5
2
smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 0,021 g (31%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 446.25 [M+H]<+>.
Primer 22
4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0100] Smeša 0,070 g slobodne baze (0,167 mmol) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 6, korak (b)], 6 ml metanola, 0,49 ml (6,67 mmol) acetona i 0,142 g (2,26 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C preko noći. Dodaje se 6 ml metanola i 15 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Reakciona smeša se ekstrahuje sa 3x20 ml dihlormetana, spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5:1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,065 g (84%) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 462.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0101] U rastvor slobodne baze od 0,065 g (0,14 mmol) 4-[(4-hlorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 22, korak (a)] u 10 ml 9:1 smeše dihlormetana i etanola dodaje se 0,0164 g (0,14 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,066 g (81%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 462.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00-10.00 (br m, 0.7H), 7.48-7.58 (m, 6H), 7.43 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03-6.11 (m, 3.3H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20-5.05 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.18-1.34 (br d, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 23
4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0102] Smeša 0,070 g (0,174 mmol) 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 7, korak (b)], 5 ml metanola, 0,51 ml (6,95 mmol) acetona, 0,02 ml (0,35 mmol) sirćetne kiseline i 0,21 g (3,34 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C u toku 6,25 h. Dodaje se 15 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se ekstrahuje sa 3x15 ml dihlormetana, spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 98:2:1 smešu dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao
2
eluent da se dobije 0,030 g (38%) 4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 446.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza hidrohloridne soli
[0103] U rastvor 0,030 g (0,067 mmol) 4-[(2-fluorofenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 23, korak (a)] u 8 ml dihlormetana dodaje se 1 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu i reakciona smeša se koncentruje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,025 g (77%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 446.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.69-10.84 (br m, 1H), 7.42-7.62 (m, 5H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.85-4.95 (br m, 1H), 4.56-4.67 (br m, 1H), 3.67-3.80 (br m, 3H), 3.50-3.61 (br m, 1H), 3.20-3.49 (br m, 2H), 2.99-3.10 (br m, 1H), 1.26-1.34 (m, 6H).
Primer 24
1-[11-hloro-3-(propan-2-il)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0104] U rastvor 0,20 g (0,43 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 20, korak (a)] u 2 ml dihlormetana dodaje se 0,064 g (0,48 mmol) N-hlorsukcinimida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 45 min. Reakciona smeša se koncentruje a ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i različite smeše dihlormetana i metanola kao eluent: prvo 98:2, zatim 97:3, i na kraju 95:5 smešu da se dobije 0,146 g (67%) 1-[11-hloro-3-(propan-2-il)1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 497.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0105] U rastvor 0,1 g slobodne baze (0,2 mmol) 1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 24, korak (a)] u 3 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,0233 g (0,2 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,104 g (84%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 497.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00-10.20 (br m, 0.7H) 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1.86H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.85-4.00 (br m, 7H), 1.12-1.32 (br d, 6H).
Primer 25
1-[11-bromo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
2
[0106] U rastvor 0,20 g (0,43 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 20, korak (a)] u 4 ml dihlormetana dodaje se 0,089 g (0,5 mmol) N-bromosukcinimida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 75 min. Dodaje se 40 ml dihlormetana i 10 ml IN vodenog rastvora NaOH. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim se faze odvajaju. Organska faza se ispere sa 2x10 ml IN vodenog rastvora NaOH, vodom i rastvorom soli, zatim osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 98:2 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Tako dobijen čvrst proizvod se trituriše sa dietil etrom, procedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,056 g (24%) naslovnog jedinjenja 1-[11-bromo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 543.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0107] U rastvor 0,037 g (0,068 mmol) 1-[11-bromo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 25, korak (a)] u 2 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,0079 g (0,068 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,038 g (83%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 543.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10-10.00 (br m, 0.6H), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1.8H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-5.10 (br m, 2H), 2.80-4.00 (br m, 7H), 1.15-1.30 (br d, 6H).
Primer 26
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[11-jodo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0108] U rastvor 0,20 g (0,43 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 20, korak (a)] u 4 ml dihlormetana dodaje se 0,113 g (0,5 mmol) N-jodosukcinimida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Dodaje se 40 ml dihlormetana i 10 ml IN vodenog rastvora NaOH. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim se faze odvajaju. Organska faza se ispere sa 2x10 ml IN vodenog rastvora NaOH, vodom i rastvorom soli, zatim osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5 smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 0,171 g (67%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[11-jodo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 589.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0109] U rastvor 0,040 g (0,068 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[11-jodo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 26, korak (a)] u 1,2 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,0079 g (0,068 mmol) maleinske kiseline, zatim se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,026 g (63%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 589.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20-10.00 (br m, 0.5H), 8.68 (dd, J= 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1.34H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.25-5.15 (br m, 2H), 2.70-4.00 (m, 7H), 0.90-1.40 (br d, 6H).
Primer 27
4-(benziloksi)-1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepinol[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on hidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0110] U rastvor 0,073 g (0,17 mmol) 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 19, korak (a)] u 2 ml dihlormetana dodaje se 0,024 g (0,18 mmol) N-hlorsukcinimida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 70 min. Dodaje se 20 ml dihlormetana i 5 ml IN vodenog rastvora NaOH. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim se faze odvajaju. Organska faza se ispere sa 2x5 ml IN vodenog rastvora NaOH, vodom i rastvorom soli, zatim osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 98:2 smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 0,038 g (48%) 4-(benziloksi)-1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 462.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza hidrohloridne soli
[0111] U rastvor slobodne baze od 0,025 g (0,054 mmol) 4-(benziloksi)-1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 27, korak (a)] u 5 ml dihlormetana dodaje se 1 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu, zatim se reakciona smeša koncentruje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,025 g (77%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 462.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.74-10.88 (br m, 1H), 7.68 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.18 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90-5.02 (br m, 1H), 4.58-4.71 (br m, 1H), 3.68-3.82 (br m, 3H), 3.25-3.60 (br m, 3H), 3.06-3.21 (br m, 1H), 1.21-1.36 (br m, 6H).
Primer 28
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ond so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0112] Smeša 0,060 g (0,14 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)], 4 ml metanola, 0,017 ml (0,3 mmol) sirćetne kiseline, 0,112 ml (1,49 mmol) ciklopropankarboksaldehida i 0,127 g (2,02 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C u toku 70 min. Dodaje se 6 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša se ekstrahuje sa 2x15 ml dihlormetana, spojene organske faze se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao
1
adsorbens (Merck) i 98:2:1 smeše dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,061 g (91%) 4-[(5-cbloropiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 475.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0113] U rastvor 0,061 g (0,128 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 28, korak (a)] u 10 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,015 g (0,128 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,059 g (77%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 475.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50-10.40 (br m, 0.6H), 8.67 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1.9H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m, 2H), 2.95-4.10 (br m, 8H), 1.05-1.18 (br m, 1H), 0.63-0.72 (br m, 2H), 0.34-0.42 (br m, 2H).
Primer 29
4-(benziloksi)-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0114] Smeša 0,1 g (0,26 mmol) 4-(benziloksi)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 3, korak (b)], 7 ml metanola, 0,030 ml (0,52 mmol) sirćetne kiseline, 0,52 ml (2,6 mmol) (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana i 0,22 g (3,5 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 70°C preko noći. Dodaje se 7 ml metanola u koncentrovanu reakcionu smešu i to se meša na 70°C u toku 10 min. Nakon hlađenja do sobne temperature 15 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3se dodaje i reakciona smeša se ekstrahuje sa 3x20 ml dihlormetana, spojene organske faze se isperu sa 10 ml vode i 15 ml rastvora soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Ostatak se trituriše sa 5 ml 3:1 smešom etanola i dietil etra, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 98:2:1 smešu dihlormetana, metanola i ccNH4OH kao eluent da se dobije 0,062 g (55%) 4-(benziloksi)-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobo-dne baze. MS (EI) 426.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0115] U rastvor 0,062 g (0,145 mmol) 4-(benziloksi)-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 29, korak (a)] u 10 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,017 g (0,146 mmol) maleinske kiseline, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,057 g (72%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 426.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34-7.56 (m, 8H), 7.02 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.07 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35-4.55 (br m, 2H), 2.90-3.80 (br m, 6 H), 2.36-2.58 (br m, 1H), 0.62-0.82 (br m, 4H).
2
Primer 30
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0116] Smeša 0,3 g (0,71 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)], 30 ml metanola, 0,41 ml (7,16 mmol) sirćetne kiseline, 1 g praškastih molekularnih sita 4Å, 0,43 ml (0,21 mmol) (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana i 0,12 g (1,92 mmol) natrijum cijanobrohidrida se meša na temperaturi refluksa u toku 4 h. Reakciona smeša se procedi, čvrst materijal se ispere sa metanolom i filtrat se koncentruje u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 9:1 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Tako dobijen ostatak se trituriše sa etanolom, procedi, ispere sa etanolom i suši. Dobijeni čvrsti proizvod se dalje prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5 smešu dihlormetana i metanola kao eluent, zatim ponovo prečišćava hromatografijom na koloni koristeći 98:2 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, zatim se dietil etar uparava da se dobije 0,041 g (12,5%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 461.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0117] U rastvor slobodne baze od 0,018 g (0,039 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 30, korak (a)] u 3 ml dihlormetana i 1 ml acetona dodaje se 0,0046 g (0,040 mmol) maleinske kiseline, zatim se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Aceton se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje do krajnje zapremine od 1,0 ml. Čvrst proizvod se odvaja od acetona, to se procedi, ispere sa acetonom i suši da se dobije 0,008 g (35%) naslovnog jedinjenja. Koncentrovanjem matičnog rastvora dobija se daljih 0,005 g (21%) naslovnog jedinjenja. Dve frakcije se spajaju. MS (EI) 461.2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.17 (s, 2.8H), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28-4.62 (br m, 2H), 2.40-3.80 (br m, 7 H), 1.20-1.33 (br m, 1H), 0.62-0.83 (br m, 3H).
Primer 31
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0118] U smešu 0,3 g (0,71 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)], 50 ml dihlormetana, 0,2 ml (1,43 mmol) trietilamina i 0,07 ml (0,93 mmol) ciklobutanona dodaje se 0,23 g (1,09 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida ispod 10°C i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodaje se 0,2 ml (1,43 mmol) trietilamina i 0,12 g (0,57 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida i smeša se meša u toku 24 h. Reakciona smeša se ispere sa 40 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i 2x40 ml vode, organska faza se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se trituriše sa etanolom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa etanolom i suši. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 9:1 smešuf dihlormetana i metanola kao eluent. Tako dobijen ostatak se trituriše sa etanolom, procedi, ispere sa etanolom i dietil etrom i suši da se dobije 0,10 g (30%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 475.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0119] U rastvor slobodne baze 0,060 g (0,126 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 31, korak (a)] u 8 ml dihlormetana i 2 ml acetona dodaje se 0,015 g (0,13 mmol) maleinske kiseline, zatim se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Aceton se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje do krajnje zapremine od 0,5 ml. Čvrst proizvod se odvaja od acetona, to se procedi, ispere sa acetonom i suši da se dobije 0,055 g (74%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 475.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40-10.40 (br m, 0.7H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15-5.00 (br m, 2H), 2.70-3.90 (br m, 7H), 2.12-2.31 (br m, 4H), 1.61-1.83 (br m, 2H).
Primer 32
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0120] Smeša 0,060 g (0,143 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 4, korak (b)], 6 ml acetonitrila, 0,041 g (0,3 mmol) kalijum karbonata, 0,25 g (1,5 mmol) kalijum jodida i 0,112 ml (1,5 mmol) 1-bromo-2-fluoro-etana se meša u zatvorenom reakcionom sudu na 65°C preko noći, na50°C u toku 72 h, zatim na 70°C u toku 48 h. Dodaje se 10 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3s u reakcionu smešu i to se ekstrahuje sa 3x15 ml dihlormetana, spojene organske faze se isperu sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu da se dobije 0,059 g (85%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(2-fluoro-etil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 467.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0121] U rastvor slobodne baze 0,056 g (0,12 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 32, korak (a)] u 2,5 ml 9:1 smeši dihlormetana i etanola dodaje se 0,014 g (0,12 mmol) maleinske kiseline i 0,7 ml etanola, zatim se dihlormetan uparava u vakuumu. Istaložen čvrst proizvod se procedi, ispere sa etanolom i dietil etrom i suši da se dobije 0,052 g (74%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 467.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J=2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.643 (m, 3H), 7.40 (d,
4
J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.11 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.77 (br d, J=47.6 Hz, 2H), 4.30-4.62 (br m, 2H), 2.80-3.90 (br m, 8H).
Primer 33
1-[11-hloro-3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on dihidrohloridna so
(a) Sinteza slobodne baze
[0122] U rastvor 0,060g (0,128 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 32, korak (a)] u 2 ml dihlormetana dodaje se 0,018 g (0,138 mmol) N-hlorsukcinimida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 65 min. U reakcionu smešu se dodaje 20 ml dihlormetana i 5 ml IN vodenog rastvora NaOH. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim se faze odvajaju. Organska faza se ispere sa 2x5 ml IN vodenog rastvora NaOH, vodom i rastvorom soli, zatim osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 98:2 smešu dihlormetana i metanola kao eluent da se dobije 0,022 g (34%) 1-[11-hloro-3-(2-fluoroetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 501.1 [M+H]<+>.
(b) Sinteza dihidrohloridne soli
[0123] U rastvor 0,022 g (0,044 mmol) 1-[11-hloro-3-(2-fluoroetil)-1H,2H-3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 33, korak (a)] u 5 ml dihlormetana dodaje se 1 ml 20% hlorovodonika u etil acetatu, zatim se reakciona smeša koncentruje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,022 g (88%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 501.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.48-11.64 (br m, 1H), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.86-5.05 (br m, 3H), 4.55-4.69 (br m, 1H), 3.75-4.05 (br m, 3H, signal HCl se preklapa sa signalom H2O), 3.58-3.74 (br m, 2H), 3.22-3.52 (br m, 4H).
Primer 34
4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[11-metil-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on so maleinske kiseline
(a) Sinteza slobodne baze
[0124] Smeša 1,26 g (2,13 mmol) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[11-jodo-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 26, korak (a)], 44 ml tetrahidrofurana, 0,162 g (0,14 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 8 ml (16 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu se refluksuje u toku 170 min. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, dodaje se 150 ml etil acetata, 50 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 25 ml rastvora soli. Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa 2x50ml etil acetata. Spojene organske faze se isperu sa 2x50ml rastvora soli, zatim osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, procede i koncentruju u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,87 g sirovog proizvoda. U rastvor 0,568 g sirovog proizvoda u 25 ml dihlormetana dodaje se 0,054 g (0,24 mmol) N-jodosukcinimida na 0°C i smeša se meša na 0°C u toku 30 min, zatim na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Dodaje se 0,027 g (0,12 mmol) N-jodosukcinimida, zatim posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 50 min dodje se daljih 0,027 g (0,12 mmol) N-jodosukcinimida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h, zatim se ona čuva na 8°C u toku 3 dana. Dodaje se 100 ml dihlormetana i reakciona smeša se ispere sa 2x45 ml IN vodenog rastvora NaOH, 1x45 ml rastvora soli, zatim osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni koristeći Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) kao adsorbens (Merck) i 95:5 smešu dihlormetana i metanola kao eluent. Koncentrovane frakcije (0,159 g) se rastvaraju u 1,5 ml etanola, zatim se čvrst proizvod istaložen na sobnoj temperaturi procedi, ispere sa etanolom, i 2:1 smešom dietil etra i heksana i suši da se dobije 0,126 g (18%) 4-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-1-[11-metil-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]dia-zepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona kao slobodne baze. MS (EI) 477.2 [M+H]<+>.
(b) Sinteza soli maleinske kiseline
[0125] U rastvor slobodne baze 0,108 g (0,23 mmol) 4-[(5-hloropiridin-2-il)metoksi]-1-[11-metil-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona [primer 34, korak (a)] u 10 ml 9:1 smeše dihlormetana i acetona dodaje se 0,0271 g (0,23 mmol) maleinske kiseline, zatim se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Etanol se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje do krajnje zapremine od 0,5 ml. Dietil etar se dodaje i smeša se koncentruje u vakuumu. Ostatak se trituriše sa dietil etrom, čvrst proizvod se cedi, ispere sa dietil etrom i suši da se dobije 0,119 g (87%) naslovnog jedinjenja. MS (EI) 477.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.10-9.90 (m, 0.6H), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1.9H), 5.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-5.05 (br m, 2H), 2.80-3.95 (br m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (br d, J=5.7 Hz, 6H).
OCENA ANTAGONIZMA MCHR1 U FUNKTIONALNOM TESTU
[0126] Podaci In vitro aktivnosti odabranih jedinjenja iz ovog pronalaska –prikazani u tabeli 1 -su određeni sledećim postupkom.
Korišćeni materijali:
[0127] Ćelije: humane MCH1 (SLC1) AequoScreen® ćelijska linija (Perkin Elmer ES-370-A, lot Nº: M4W-A2)
Medijum F12 (Gibco 21765)
FBS (Gibco 10500)
Antibiotički antimikotički rastvor (Sigma A5955)
G418 (Gibco 11811-023)
Zeocin (Life Technologies R250-01)
Ploča sa 96 bunarčića (Costar 3595)
FLIPR Calcium 5 (bez pranja) kit (Molecular Devices R8186)
Probenecid (Sigma P8761)
MCH (Bachem H-1482)
[0128] MCH se rastvara u MilliQ vode (1 mM), alikvoti se uzimaju iz osnovnog rastvora, i čuvaju na -20 °C. Jedan alikvot se koristi samo jednom.
HEPES –puferisan rastvor soli (HBSS): 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 20 mM glukoze, pH=7,4, 305-315 mOsm
Pufer za test: HBSS 2 mM probenecid, pH=7,4
Merenje koncentracije kalcijuma u citoplazmi ([Ca<2+>]i):
[0129] Ćelije (humane MCH1 (SLC1) AequoScreen® ćelijska linija, Perkin Elmer ES-370-A, lot Nº: M4W-A2) koje eksprimuju humani MCH1 receptor, Aequorint i Gα16su kultivisane u medijumu F12 (Gibco 21765) koji sadrži 10% FBS (Gibco 10500), 1x antibiotički antimikotički rastvor (Sigma A5955), 400 µg/ml G418 (Gibco 11811-023) i 250 µg/ml zeocin (Life Technologies R250-01).
[0130] Jedan dan pre merenja [Ca<2+>]ićelije su stavljene u ploču sa 96 bunarčića (ploča sa 96 bunarčića, Costar 3595) pri gustini od 30000 ćelija/bunarčić u gore opisanom medijumu za kultivaciju, ali bez G418 i zeocina. Na dan merenja medijum za kultivaciju je uklonjen iz ćelija i fluorescentna Ca<2+>-osetljiva boja (FLIPR Calcium 5 kit, Molecular Devices R8186) se dodaje u ćelije pri 4x razblaženju u odnosu na preporučeno razblaženje proizvođača, u zapremini od 100 µl/bunarčić, i ćelije se inkubiraju na 37°C u toku 10 min. DMSO osnovni rastvori su napravljeni od jedinjenja za testiranje, koja su razblažena puferom za test (HEPES puferovan rastvor soli (HBSS): 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 20 mM glukoze, pH=7,4, 305-315mOsm 2mM probenecid (Sigma P8761)) (krajnja DMSO koncentracija je 1%). Nosač (DMSO, kontrolni tretman), ili pufer koji sadrži testirana jedinjenja se dodaje ćelijama u zapremini od 50 µl/bunarčić, i ćelije se inkubiraju na 37°C u toku daljih 60 min.
[0131] Merenje [Ca<2+>]ije izvršeno pomoću fluorimetra sa čitačem ploča FlexStation II (Molecular Devices) (ekscitacija 485 nm, emisija 525 nm). MCH je korišćen kao agonist (Bachem H-1482).1 mM osnovni rastvor je napravljen od agonista u destilovanoj vodi, ovaj rastvor je podeljen u alikvote, koji su držani na -20 °C do upotrebe. Jedan alikvot se koristio samo jednom. Fluorescencija je primećena pre dodavanja MCH u toku 20 s, i posle dodavanja MCH u toku 40 s. MCH je primenjena na koncentraciji EC80, vrednosti EC80su određene pojedinačno za svaku ploču/eksperiment. Za ovaj čitav MCH dozaodgovor krive su određene na jednom delu ploče, sigmoidalne krive od 4 parametra su uklopljene prema eksperimentalnim podacima nelinearnom regresijom, MCH EC80vrednosti su izvedene iz uklopljene krive. Sirovi podaci za fluorescenciju su pretvoreni u vrednosti ΔF/F (maksimalna vrednost fluorescencije dobijena posle dodavanja MCH je normalizovana na osnovnu fluorescenciju: ΔF/F= (Fmax.– Fosnovna)/Fosnovna). Inhibitorna moć testiranih jedinjenja je izražena kao procenat inhibicije izračunat prema sledećoj formuli:
% inhibicije =100x (1-( ΔF/Fjedinjenje- ΔF/FDMSO pufer)/( ΔF/FMCH kontrola -ΔF/FDMSO pufer)).
[0132] Vrednosti IC50testiranih jedinjenja su određeni uklapanjem sigmoidnih krivih sa 4 parametra sa podacima za % inhibicije. Obrada podataka, uključujući podešavanje krivih nelinearnom regresijom, su urađeni pomoću SoftMaxPro softvera.
Vrednosti IC50
[0133] Vrednosti IC50za primere su date u tabeli 1 ispod. Vrednosti IC50za sve primere iz ovog pronalaska su niže od 50 nM. Jedna trećina jedinjenja ima vrednosti IC50, određene prethodno opisanim metodom, niže od 10 nM, a vrednosti IC50za jednu trećinu jedinjenja su između 10 nM i 20 nM.
[0134] Vrednosti IC50koje su izračunate na osnovu gore opisanog merenja MCHR1 [Ca<2+>]isu date u tabeli 1 ispod.
Tabela 1

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja opšte formule (I)
    gde značenje A je CH ili atom azota; značenje R je atom vodonika ili halogena ili C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<1>je atom vodonika ili halogena ili C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili C1-C6alkoksi grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili mono ili polihalogenovana C1-C6haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<2>je atom vodonika ili halogena ili C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, ili C1-C6alkoksi grupa sa ravnim ili razgranatim lancem ili mono ili polihalogenovana C1-C4haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; značenje R<3>je vodonik ili C1-C6alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C6cikloalkilnom grupom, ili mono ili polihalogenovana C1-C6haloalkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem; ili C3-C6cikloalkilna grupa, ili C1-C6alkanoilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem i/ili soli, i/ili geometrijski izomeri, i/ili stereoizomeri, i/ili dijastereizomeri, i/ili hidrati, i/ili solvati, i/ili njihove polimorfne modifikacije.
  2. 2. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time ,da je značenje R<3>: atom vodonika, ili C1-C4alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C6cikloalkilnom grupom, ili C3-C6cikloalkilna grupa, ili C1-C4alkanoilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem.
  3. 3. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, da je značenje R<3>: atom vodonika, ili C1-C4alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono supstituisana sa C3-C4cikloalkilnom grupom ili atomom fluora, ili C3-C4cikloalkilna grupa, ili acetilna grupa.
  4. 4. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-3, naznačena time, da je značenje R<3>metil, etil, izopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil ili fluoroetil grupa.
  5. 5. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-4, naznačena time, da je značenje R<3>izopropil ili ciklopropilmetil.
  6. 6. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-5, naznačena time, da je značenje R<2>atom vodonika ili halogena, trifluorometil ili C1-C3alkilna grupa.
  7. 7. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-6, naznačena time, da je značenje R<2>atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil grupa.
  8. 8. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-7, naznačena time, da je značenje R<2>atom vodonika.
  9. 9. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-8, naznačena time, da je značenje R<1> atom vodonika ili halogena, ili C1-C4alkilna grupa sa ravnim ili razgranatim lancem, opciono mono ili polihalogenovana; ili C1-C3alkoksi grupa.
  10. 10. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-9, naznačena time, da je značenje R<1>atom vodonika, fluora ili hlora, ili metoksi ili trifluorometil grupa.
  11. 11. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-10, naznačena time, da je značenje R<1>atom vodonika, fluora ili hlora.
  12. 12. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-11, naznačena time, da je značenje R atom vodonika.
  13. 13. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-12, naznačena time, da je značenje R atom vodonika i značenje R<1>je atom hlora
  14. 14. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-13, naznačena time, da je značenje A atom azota
  15. 15. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom zahtevu 1-13, naznačena time , da je značenje A CH.
  16. 16. Sledeća jedinjenja prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on 4 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-metil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-fluoro-piridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-(benziloksi)-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(4-fluoro-fenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(4-hloro-fenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(2-fluoro-fenil)metoksi]-1-[3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-4-[(5-hloropiridin-2-il)metoksi]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-(benziloksi)-1-[11-hloro-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklopropil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-{3-ciklobutil-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-1,2-dihidropiridin-2-on 4-[(5-hloro-piridin-2-il)metoksi]-1-[11-metil-3-(propan-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino-[1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1-16 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju gojaznosti, komorbidnih stanja i komplikacija povezanih sa gojaznošću, dijabetesa, metaboličkih poremećaja, psihijatrijskih bolesti praćenih povećanjem težine, zapaljenskih bolesti creva, afektivnih disfunkcija, anksioznih poremećaja, poremećaja ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaja zavisnosti.
  18. 18. Upotreba jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1-16 za proizvodnju farmaceutske kompozicije.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1-16 zajedno sa ekscipijensima i nosačima koji se uopšteno koriste za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju gojaznosti, komorbidnih stanja i komplikacija povezanih sa gojaznošću, dijabetesa, metaboličkih poremećaja, psihijatrijskih bolesti praćenih povećanjem težine, zapaljenskih bolesti creva, afektivnih disfunkcija, anksioznih poremećaja, poremećaja ciklusa spavanja i budnosti, zloupotrebe supstanci i poremećaja zavisnosti.
  21. 21. Jedinjenje formule (2), terc-butil 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-karboksilat
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200889A 2015-04-15 2016-04-14 Derivati indola RS60605B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1500169A HU230880B1 (hu) 2015-04-15 2015-04-15 Indol származékok
PCT/IB2016/052110 WO2016166684A1 (en) 2015-04-15 2016-04-14 Indole derivatives
EP16718017.3A EP3286193B1 (en) 2015-04-15 2016-04-14 Indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60605B1 true RS60605B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=89991787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200889A RS60605B1 (sr) 2015-04-15 2016-04-14 Derivati indola

Country Status (34)

Country Link
US (1) US10329296B2 (sr)
EP (1) EP3286193B1 (sr)
JP (1) JP6783793B2 (sr)
KR (1) KR102591750B1 (sr)
CN (1) CN107466294B (sr)
AR (1) AR104261A1 (sr)
AU (1) AU2016248969B2 (sr)
CA (1) CA2982232C (sr)
CL (1) CL2017002605A1 (sr)
CO (1) CO2017011511A2 (sr)
CU (1) CU24451B1 (sr)
CY (1) CY1123185T1 (sr)
DK (1) DK3286193T3 (sr)
EA (1) EA034427B1 (sr)
ES (1) ES2804519T3 (sr)
GE (1) GEP20207067B (sr)
HR (1) HRP20201289T1 (sr)
HU (2) HU230880B1 (sr)
IL (1) IL254711B (sr)
LT (1) LT3286193T (sr)
MX (1) MX2017013201A (sr)
MY (1) MY189372A (sr)
PE (1) PE20180196A1 (sr)
PH (1) PH12017501736B1 (sr)
PL (1) PL3286193T3 (sr)
PT (1) PT3286193T (sr)
RS (1) RS60605B1 (sr)
SA (1) SA517390161B1 (sr)
SG (1) SG11201707772RA (sr)
SI (1) SI3286193T1 (sr)
TW (1) TWI703145B (sr)
UA (1) UA121046C2 (sr)
UY (1) UY36608A (sr)
WO (1) WO2016166684A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP2200222A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére
HUP2200221A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt 4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propán-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on kristályos formái és ezek sói, valamint elõállításuk és alkalmazásuk
HUP2300374A1 (hu) 2023-11-03 2025-05-28 Richter Gedeon Nyrt 18F és 11C radioaktívan jelzett MCHR1 PET ligandumok

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8500370A (nl) * 1984-02-22 1985-09-16 Sandoz Ag Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
AU4316301A (en) * 2000-03-14 2001-10-08 Upjohn Co Novel 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)diazepino(1,7a)indole compounds
MXPA06001638A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Amgen Inc Antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina.
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
US7851622B2 (en) 2007-04-25 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP5514716B2 (ja) 2007-05-11 2014-06-04 コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
EP2240481A1 (en) * 2008-01-11 2010-10-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
SA110310332B1 (ar) 2009-05-01 2013-12-10 Astrazeneca Ab مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل )
WO2010141539A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
WO2011003005A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011130086A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridone derivatives
WO2011127643A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridone derivatives
WO2012088124A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8933079B2 (en) 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
WO2013149362A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Glaxosmithkline Llc 1-(dihydronaphthalenyl)pyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
US20140163012A1 (en) * 2012-12-11 2014-06-12 Albany Molecular Research, Inc. Pyrido-/azepino-benzofuran and pyrido-/azepino-benzothiophene mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CU24451B1 (es) 2019-11-04
TWI703145B (zh) 2020-09-01
JP6783793B2 (ja) 2020-11-11
JP2018511637A (ja) 2018-04-26
AR104261A1 (es) 2017-07-05
SG11201707772RA (en) 2017-10-30
PE20180196A1 (es) 2018-01-26
CY1123185T1 (el) 2021-10-29
CA2982232C (en) 2023-03-28
PH12017501736A1 (en) 2018-03-12
AU2016248969B2 (en) 2020-03-12
KR102591750B1 (ko) 2023-10-19
AU2016248969A1 (en) 2017-11-09
TW201708226A (zh) 2017-03-01
EP3286193A1 (en) 2018-02-28
UA121046C2 (uk) 2020-03-25
HUE16718017T2 (hu) 2021-03-29
PL3286193T3 (pl) 2020-11-16
GEAP201914624A (sr) 2019-10-10
DK3286193T3 (da) 2020-08-24
SI3286193T1 (sl) 2020-10-30
MY189372A (en) 2022-02-08
SA517390161B1 (ar) 2021-07-12
EA201792170A1 (ru) 2018-03-30
WO2016166684A1 (en) 2016-10-20
US10329296B2 (en) 2019-06-25
PT3286193T (pt) 2020-08-26
CL2017002605A1 (es) 2018-03-16
US20180093989A1 (en) 2018-04-05
GEP20207067B (en) 2020-02-10
ES2804519T3 (es) 2021-02-08
EA034427B1 (ru) 2020-02-06
NZ736551A (en) 2024-08-30
CA2982232A1 (en) 2016-10-20
KR20170137130A (ko) 2017-12-12
CU20170128A7 (es) 2018-01-10
CN107466294A (zh) 2017-12-12
HK1243705A1 (en) 2018-07-20
IL254711B (en) 2021-06-30
MX2017013201A (es) 2018-02-09
HRP20201289T1 (hr) 2020-11-13
UY36608A (es) 2016-09-30
BR112017021843A2 (pt) 2018-07-10
HUP1500169A2 (en) 2016-10-28
IL254711A0 (en) 2017-11-30
CN107466294B (zh) 2020-01-17
LT3286193T (lt) 2020-08-10
EP3286193B1 (en) 2020-05-27
CO2017011511A2 (es) 2017-11-21
HU230880B1 (hu) 2018-11-29
PH12017501736B1 (en) 2022-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI779022B (zh) Ask1抑制劑化合物及其用途
JP5592388B2 (ja) 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
CA2830742C (en) Substituted oxanes as opioid receptor ligands and methods of using and making same
JP7170996B2 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO1999062885A1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
WO2006088246A1 (ja) Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
TW200918536A (en) Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof
RS58786B1 (sr) Novi aminski derivati ili njihove soli kao inhibitori tnf alfa
CA3008637A1 (en) Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome p450 inhibitors
WO2012174312A2 (en) Benzimidazole derivatives as antiviral agents
JP2020531531A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体
JP7336434B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
RS60605B1 (sr) Derivati indola
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
JP2002529463A (ja) 化合物
EP3359537A1 (en) Triazole derivatives
OA18375A (en) Indole derivatives.
HK1243705B (en) Indole derivatives
BR112017021843B1 (pt) Compostos derivados de diazepino-indol, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica, e, uso da referida composição farmacêutica
JP2024509142A (ja) Ｈｃｎ２調節剤として有用なピリミジン又はピリジン誘導体
JP2010229096A (ja) 医薬組成物