RS59365B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži polimer koji vezuje fosfat - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrsti oralni dozni oblik i posebno na tabletu koja se brzo rastvara koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu polimera koji vezuje fosfat kao što je sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate, koji ispoljava ograničeno bubrenje u usnoj šupljini, ima prijatan ukus i osećaj u ustima, visoki kapacitet vezivanja fosfata sa kinetikama brzog vezivanja i zahteva ograničenu količinu unosa vode. Takođe je obezbeđen postupak za njegovu pripremu.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Pacijenti na hemodijalizi imaju hiperfosfatemiju. Ovo može da uzrokuje sekundarni hiperparatiroidizam i promoviše vaskularnu kalcifikaciju. Da bi se ove komplikacije izbegle, nivoi fosfata u serumu (Pi) moraju da budu kontrolisani agensima za vezivanje fosfata. Agensi za vezivanje fosfata su grupa lekova koja se koristi za smanjenje apsorpcije fosfata. Predloženo je da bi sekvestriranje dijetetskih fosfata u stomaku pre nego što uđu u tanko crevo i podvrgnu se apsorpciji bi bio koristan dodatak za vezivanje fosftata. Postoji progresivna evolucija oralnih fosfatnih veziva od aluminijuma, preko kalcijumovih soli i do novih sredstava kao što je sevelamer i lantan karbonat od kojih se svi doziraju, u proseku, tri puta dnevno.

[0003] Tri ključna elementa u održavanju povišenog fosfata u CKD su: i) ograničenje prehrambenih fosfata, ii) uklanjanje fosfata iz sistemske cirkulacije dijalizom (hemodijalizom) ili peritonealnom dijalizom i iii) upotreba sredstava za vezivanje fosfata da se naruši apsorpcija prehrambenog fosfata iz GI trakta (tj., oralni agensi za vezivanje fosfata). Restrikcija prehrambenog fosfata nije praktična za mnoge pacijente i može da bude ograničena samo do određenog obima bez rizika od proteinske malnutricije, naročito kod starijih pacijenata. Konvencionalna 4-h, tri puta nedeljno hemodijaliza uklanja približno 1000 mg fosfata po sesiji, ali ovo generalno nije dovoljno da se nivoi fosfata održe u okviru preporučenih ciljeva. Peritonealna dijaliza uklanja blago više nego kada je to u proseku tokom nedelje, ali je i dalje nedovoljno. Osim toga, upotrebu ovih modaliteta dalje ograničava trošak i prihvatanje od strane pacijenta. Prema tome, oko 90% pacijenata na dijalizi i dalje ima potrebu za oralnim vezivima fosfata da bi se nivoi fosfata kontrolisali.

[0004] Generalno, idealne karaktristike oralnog sredstva za vezivanje fosfata uključuju: i) visok afinitet za vezivanje fosfata koji znači nisku potrebnu dozu (opterećenje pilulom), ii) brzo vezivanje fosfata bez obzira na vrednost pH sredine, iii) nisku rastvorljivost, iv) malo do bez prisutne sistemske apsorpcije, v) ne-toksičnost i bez nepoželjnih sporednih efekata, vi) čvrsti oralni dozni oblik, vii) ukus koji je usaglašen sa pacijentom i viii) nizak trošak.

[0005] Sevelamer je polimerni amin koji vezuje fosfat i primenjuje se oralno. To je polialilamin unakrsno vezan sa epihlorohidrinom gde je približno četrdeset procenata amina protonovano. Sevelamer je hidrofilan i postoji u obliku hidrogela koji može da apsorbuje približno dvadeset puta njegove težine u vodi, ali se u većini rastvarača ne rastvara uključujući vodu.

[0006] Glavni oblici soli sevelamera su hidrohlorid i karbonat. Sevelamer hidrohlorid je bilo prvo sintetičko sredstvo za vezivanje fosfata bez aluminijuma i bez kalcijuma koje je komercijalno postalo dostupno. To je jonoizmenjivačka smola koja se sastoji iz ne-apsorbovanog poli (alilamin hidrohlorid) polimera. Sadrži brojne amine razdvojene jednim ugljenikovim atomom okosnice polimera. Ovi amini delom postaju protonovani u crevima i interaguju sa fosfatom i drugim jonima preko vezivanja jona i vodoničnog vezivanja. Za upotrebu je odobrena novija formulacija sevelamera koja obuhvata sevelamer karbonat. Izgleda da ovaj alternativni oblik sevelamera ima jednaku sposobnost da smanji koncentraciju fosfora u serumu sa sevelamer hidrohloridom bez uticaja na koncentraciju bikarbonata u serumu.

[0007] Sevelamer, za razliku od drugih sredstava za vezivanje fosfata je sposoban da koriguje hiperfosfatemiju bez promovisanja kalcifikacije arterija. Značajna tačka koju treba napomenuti je da pacijenti koji su u krajnjoj fazi bolesti bubrega ograničavaju njihovo preuzimanje tečnosti da bi se kontrolisao krvni pritisak i da bi se sprečio srčani udar. Osim toga, sredstva za vezivanje fosfata, zbog njihove prirode i njihove funkcionalnosti ordiniraju se u velikim dozama nekoliko puta dnevno. Veličina tableta prisutnih na tržištu je dovoljno velika da onemogući njihovu upotrebu od stane mnogih kategorija pacijenata kao što su stariji ljudi i deca, koji mogu da imaju poteškoće u njihovom gutanju.

[0008] Postupak koji se najčešće koristi za ordiniranje aktivnog farmaceutskog sastojka pacijentu su čvrsti oralni farmaceutski dozni oblici. Široko korišćeni oralni lekovi su tablete i kapsule. Osim toga, mnoge individue imaju poteškoće u gutanju. Stariji pacijenti i deca obično ne žele, ili ne mogu, da progutaju tablete i kapsule. Ovo dovodi do slabe usklađenosti i neefikasnog lečenja pacijenta. Dodatno, takvi dozni oblici nisu pogodni za ljude koje nemaju pristup vodi ili tečnosti.

[0009] Da bi se prevazišli navedeni nedostaci i poboljšala usklađenost, uvedene su lozenge, žvakaće, oralno disperivni i podjezični dozni oblici. Neki od izazova u razvijanju takvih doznih oblika uključuju maskiranje ukusa, osećaj u ustima, zrnastost i pitanja u vezi sa proizvodnjom. Dalje, pakovanje može da bude kritičan aspekt s obzirom da moraju da održavaju nizak sadržaj vlage tokom skladištenja. Drugi tipični problem je nihova mala tvrdoća i, kao rezultat, njihova slaba trošnost izaziva neprijatost tokom postupka pakovanja i dobijanja. Osim toga, značajno pitanje je higroskopnost mnogih od ovih proizvoda uglavnom zbog higroskopnosti korišćenih aktivnih sastojaka.

[0010] Međutim, do sada, kompozicija u gore pomenutim oblicima tablete koja se brzo rastvara koja obuhvata sevelamer ili njegove soli ili derivate kao aktivnog farmaceutskog sastojka nije bila predložena, verovatno zbog njene visoke higroskopnosti, gorkog ukusa i bubrenja u usnoj šupljini, pri čemu uzrokuje poteškoće u dobijanju i povećava nelagodu pacijentima što dovodi do smanjenja usaglašenosti.

[0011] Predložene su različite kompozicije i postupci za pripremu tableta za žvakanje sa različitim aktivnim sastojcima.

[0012] US 7029699 B1 obezbeđuje žvakaću tabletu koja obuhvara acetaminofen, ugljeni hidrat koji se raspada u vodi i komprimuje sredstvo za vezivanje.

[0013] US 7482022 B1 prikazuje prijatnu, tabletu za žvakanje koja obuhvata cetirizin, zaslađivač, kombinaciju grožđa i ukusa vanile i ciklodekstrin.

[0014] US 5629013 B1 navodi kompoziju kalcijum karbonata sa aspartamom za žvakanje, saharin i 3-1mentoksipropan-1,2-diol.

[0015] WO 95/05165 A1 prikazuje žvakaće tablete koje obuhvataju hidrolizovani želatin kao pojačivač ukusa.

[0016] Prema tome, postoji potreba za kompozicijom koja će obezbediti bolju usaglašenost sa pacijentom i lakoću ordiniranja, koja obuhvata sredstvo za vezivanje fosfata kao što je sevelamer ili njegove soli ili derivate kao aktivni sastojak.

SUŠTINA PRONALASKA

[0017] Cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi kompozicija koja se brzo rastvara, koja sadrži sredstvo za vezivanje fosfata, sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivnog farmaceutskog sastojka koji se lako dobija i ima adekvatna farmakokinetička svojstva.

[0018] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi kompozicija sa brzim rastvaranjem za oralnu primenu koja sadrži sredstvo za vezivanje fosfata, sevelamer ili njegove farmaceutski privatljive soli kao aktivni sastojak koji ima dobar osećaj u ustima, ne bubri usnoj šupljini, ima prijatan ukus i unapređena svojstva žvakanja.

[0019] U skladu sa gore navedenim ciljevima predmetnog pronalaska, obezbeđena je kompozicija za oralnu primenu koja se brzo rastvara koja obuhvata sredstvo za vezivanje fosfata, sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i efikasnu količinu bar jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa koji ima akceptorske grupe vodonične veze ili je sposoban da obrazuje prevlaku preko pomenutog aktivnog sastojka da bi se smanjila njegova svojstva bubrenja. Ekscipijens može da bude izabran od rastvarača, punilaca, voskova, sredstava za geliranje i ne-geliranje, sredstava za povezivanje, plastifikatora, sredstava za solubilizaciju, sredstava za vlaženje, sredstava za suspenziju, pojačivače ukusa, sredstava za emulgovanje. Kompozicija koja je pripremljena prema predmetnom pronalasku se brzo raspada, ne bubri u usnoj šupljini, ima prijatan ukus sa visokim kapacitetom vezivanja fosfata i brzim kinetikama vezivanja.

[0020] Izvođenje koje se ovde navodi, je da se obezbedi postupak za pripremu kompozicije sredstva za vezivanje fosfata koja se brzo rastvara i posebno sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate koji obuhvataju:

- mešanje ukupne količine farmaceutski aktivnog sastojka sa odgovarajućim količinama bar jednog farmaceutskog ekcipijensa koji ima akceptorske grupe za vodonične veze, dok se ne postigne homogena smeša;

- dodavanje farmaceutski prihvatljive tečnosti za granulaciju, kao što je etanol, metanol, aceton, izopropil alkohol, voda ili njihova smeša kako bi se dobila dobro ovlažena masa;

- sušenje ovlažene mase i sejanje;

- obrazovanje homogene smeše gore navedene smeše sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su sredstva za povezivanje, dezintegranti, pojačivači ukusa ili glidanti;

- dodavanje bar jednog lubrikanta i mešanja do jednoobraznosti;

- formulisanje dobijene smeše u čvrstom doznom obliku kompresijom u željeni oblik tablete.

[0021] Alternativno, postupak za pripremu kompozicije sredstva koje vezuje fosfat sa brzim rastvaranjem, sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnom pronalasku obuhvata:

- obrazovanje homogene smeše ukupne količine sevelamera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa odgovarajućim količinama ekscipijensa, izabranih između karnauba voska. gliceril behenata, gliceril monostearata ili njiovih smeša oblaganjem aktivnog sastojka pomoću mešanja topljenjem;

- mešanje ukupne količine gore navedene smeše posle hlađenja do sobne temperature, sa odgovarajućim količinama jednog ili više farmaceutskog ekscipijensa, kao što su sredstva za oblaganje, sredstva za povezivanje, punioci, sredstva za suspenziju, sredstva za geliranje ili negelirajuća sredstva, ili sredstva za povećanje viskoziteta, dok nije postignuta homogena smeša;

- disperzija ili rastvaranje odgovarajuće količine pogodnog farmaceutskog ekscipijensa, u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za granulaciju, kao što je etanol, metanol, aceton, izopropil alkohol, voda itd., - dodavanje gore navedene disperzije/rastvora u otopinu mešanjem praha/granula kako bi se dobila dobro ovlažena masa;

- sušenje obrazovanje mase i sejanje;

- obrazovanje homogene smeše gore navedene smeše granula/praha sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su sredstva za povezivanje, dezintegranti, pojačivači ukusa i/ili glidanti;

- dodavanje bar jednog lubrikanta i mešanje do jednoobraznosti;

- formulisanje dobijene smeše u čvrstom doznom obliku komprimovanjem u željeni oblik tablete.

[0022] Aktivni farmaceutski sastojak po potrebi može da bude hidriran parcijalno ili ukupno da se minimalizuje njegovo bubrenje tokom postupka dobijanja i skladištenja.

[0023] Drugi ciljevi i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledni stručnjacima iz oblasti tehnike pogledu sledećeg detaljnog objašnjenja.

KRATAK OPIS NACRTA

[0024]

Sl.I: FTIR spekat sevelamera HCl, povidona K12 i smeše oba posle vlažne granulacije.

Sl. 2: Ispitivanje in vitro bubrenja formulacije iz primera 5 (A) i proizvoda na tržištu (B). Krug prikazuje početnu veličinu tableta.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0025] Glavni cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi kompoziciju za oralno davanje koja se brzo rastvara koja sadrži sredstvo za vezivanje fosfata i posebno sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate, kao aktivni farmaceutski sastojak.

[0026] Optimum kompozicije sevelamera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se brzo rastvara ili derivata, treba da ispolji ograničeno bubrenje u usnoj šupljini, dok ima prijatan ukus i osećaj u ustima, svojstva brze dezintegracije, visok kapacitet vezivanja fosfata sa brzim kinetikama vezivanja i zahteva ograničenu količinu unosa vode.

[0027] Prema predmetnom pronalasku kompozicija koja se brzo rastvara i/ili brzo dezintegriše je farmaceutski dozni oblik koji se rastvara i/ili dezintegriše u usnoj šupljini brzo posle ordiniranja. Aktivni farmaceutski sastojak je oslobođen iz takvih kompozicija odmah neposredno u ustima. Takvi dozni oblici su tablete, oralno disperzivne, žvakaće, podjezične, lozenge i slično i dobro je poznato da su različite od uobičajenih doznih oblika kao što su obložene filmom sa trenutnim oslobađanjem ili tablete sa odloženim oslobađanjem koje pacijent treba da proguta kako bi se iniciralo oslobađanje aktivne supstance u stomaku. Dobijanje tableta koje su oralno disperzivne, žvakaće, podjezične, lozenge i slično je lako zamenjivo i obuhvaćeno je znanjem stručnjaka iz oblasti tehnike u farmaceutskoj tehnologiji.

[0028] Jedan od glavnih problema u pogledu sevelamera, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli (posebno so HCl) ili njegovih derivata je činjenica da oni brzo bubre kada dođu u kontakt sa tečnosti, što ih značajno čini težim za podnošenje i gutanje.

[0029] Prema predmetnom pronalasku, supresija bubrenja aktivne supstance može da se postigne korišćenjem farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji su sposobni da obrazuju veze sa grupama amina polimera. Ovi ekscipijensi koji imaju odgovarajuće reaktivne grupe koje mogu da učestvuju u interakcijama (jonskim, obrazovanje vodonične veze ili Van der Waals) sa aktivnim sastojcima reaktivnih grupa. U slučaju sevelamer polimera i njegovih farmaceutskih prihvatljivih soli, reaktivne grupe koje su sposobne da obrazuju vodonične veze sa grupama amina aktivne supstance uključuju ekscipijense sa vodoničnim akceptorskim grupama, kao što su -C=O, -C-O-C- i slično. Primeri pogodgnih ekcipijenasa uključuju, ali bez ograničenja, sredstva za punjenje, voskove, sredstva za geliranje i negelirajuća sredstva, sredstva za povezivanje, plastifikatore, sredstva za oblaganje, sredstva za solubilizaciju, sredstva za vlaženje, sredstva za suspenziju, sredstva koja povećavaju viskozitet, kao što je povidon (PVP), krospovidon, polietilen-glikol (PEG), ekscipijens koji je zasnovan na celulozi (kao što je HPMC, SCMC HPC itd.) polimetakrilatni ko-polimeri (Eudragit), hitozan i drugi.

[0030] Gore navedena interakcija je reverzibilna i disocijacija se dešava relativno brzo pod vrednostima fiziološke pH, i prema tome, postiže se visoki kapacitet vezivanja fosfata sa brzim kinetikama vezivanja. Tokom disocijacije, grupe amina sevelamera ponovo postaju parcijalno protonovane i interaguju sa fosfatom i drugim jonima preko jonskog i obrazovanjem vodonične veze.

[0031] Alternativno, prema predmetnom pronalasku suprimiranje bubrenja može da se postigne obrazovanjem prevlake preko granula aktivne supstance. Nekoliko ekscipijenasa kao što su voskovi, punioci, sredstva za geliranje i negelirajuća sredstva, sredstva za vezivanje, plastifikatori, sredstva za solubilizaciju, sredstva za vlaženje, sredstva za suspenziju, sredstva za povećanje viskoziteta i drugi mogu za ovu svrhu da se koriste. U ovom slučaju oblaganje deluje kao fizička barijera prema česticama leka, čime se minimizuje kontakt aktivnog sastojka sa pljuvačkom iz usta, što vodi do smanjenog bubrenja, i smanjene interakcije sa čulim kvržicama. Oblaganje aktivne supstance može da se postigne pomoću nekoliko postupaka kao što su mešanje rastopa, vlažna granulacija, oblaganje raspršivanjem, fluidizovanim slojem, oblaganje vazdušnom suspenzijom, mikro-enkapsulacijom, isparavanje rastvarača ili njihova kombinacija.

[0032] Opciono, bubrenje dalje može da bude suprimirano tokom formulisanja proizvoda i skladištenja hidriranjem aktivnog farmaceutskog sastojka sa vodom pre započinjanja postupka proizvodnje. Ovaj postupak osigurava da aktivni sastojak dalje neće bubriti tokom postupka proizvodnje i da završeni dozni oblik neć oticati i promeniti veličinu tokom skladištenja.

[0033] U izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje lozengu koja se brzo rastvara, žvaće, oralno disperzibilnu ili podjezičnu tabletu koja obuhvata sevelamer ili njegove farmaceutski privatljive soli ili derivat kao što je aktivni farmaceutski sastojak, jednog ili više sredstva za povezivanje sa akceptorskim grupama vodoničnog vezivanja kao što je polivinilpirolidon u količini od oko 5% do 30%mas, pri čemu rastvarač obezbeđuje prijatan sladak ukus i osećaj hlađenja kao što je manitol, sorbitol i/ili dekstrat, dezintegrant kao što je krospovidon ili primogel, jedno ili više sredstava za davanje ukusa/zaslađivača kao što je mentol, limun, sukraloza i/ili vanila i lubrikant kao što je magnezijum stearat.

[0034] Polivinilpirolidon se generalno koristi kao sredstvo za vezivanje tableta, sredstvo za oblaganje, dezintegrant, pojačivač rastvaranja i sredstvo za suspenziju. Prema predmetnom pronalasku takođe može da se koristi kao sredstvo "protiv bubrenja" obrazovanjem vodoničnih veza sa amino grupama sevelamera. Ova interakcija je reverzibilna i disocijacija se dešava relativno brzo u fiziološkim vrednostima pH.

[0035] Obrazovanje vodoničnih veza sevelamera sa povidonim se ispituje sa FTIR analizom (Sl.1). FTIR spektar sevelamera HCl, povidona K12 i smeše oba posle vlažne granulacije su dobijene nakon odgovarajućeg pozadinskog oduzimanja u regionu 400 do 4000 cm<-1>.32 skeniranja preko odabranog opsega talasnog broja na rezoluciji od 4 cm<-1>su usrednjeni za svaki uzorak.

[0036] Pomak prelaza/maksimuma amino grupa sevelamera do nižih talasnih brojeva (3265 cm<-1>) prikazano na Slici 1, ukazuje na vodonično vezivanje između ovih grupa i karbonil grupa PVP.

[0037] Tableta iz predmetnog pronalaska koja se brzo rastvara koja obuhvata sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate može alternativo da se proizvede oblaganjem aktivnog farmaceutskog sastojka sa jednim ili više voskova karnauba voska, kompritola i gliceril mono stearata) uz pomoć mešanja rastopa, daljeg oblaganja sa sredstvom za vezivanje ili rastvaračem (etil celuloza) korišćenjem vlažne granulacije. Dodatno, korišćeni su rastvarači koji obezbeđuju prijatan sladak ukus i osećaj hlađenja (manitol, sorbitol ili dekstrati), dezintegranti (krospovidon ili primogel), sredstva za davanje ukusa/zaslađivači (mentol, limun, sukraloza, vanila) i lubrikanti (magnezijum stearat). Oblaganje granula aktivnog sastojka koje obuvata 3% do 25%mas ukupne težine tablete.

[0038] Smeša rastopa obuhvata rastvaranje ili disperziju API u rastopljenim ekscipijensima, ili zagrevanje njihove homogene fizičke smeše, nakon čega sledi hlađenje i usitnjavanje dobijenog proizvoida. Ukupan postupak može da se primeni korišćenjem nekoliko tehnika, kao što su termostatičke mešalice, ekstruderi vrućeg rastopa itd., dok korak hlađenja može da se izvede na nekoliko načina kao što je jednostavno mešanje na sobnoj temperaturi ili ledenom kupatilu, tanak sloj nerđajućeg čelika koji se širi praćeno hladnim sipanjem pod pritiskom, širenjem na ploče koje su postavljene preko suvog leda, uranjanjem u tečni azot i druge. Važno je navesti da u skladu sa predmetnim pronalaskom, povećane temperature tokom mešanja rastopa ne uzrokuju API-u nestabilnost, kao što je degradiranje toplotom, oksidacija, smanjenje u koncentraciji anjona bikarbonata (u slučaju sevelamer karbonata) itd., i ne menjaju visoki kapacitet vezivanja fosfata i kinetike brzog vezivanja konačnog proizvoda. Vlažna granulacija, iako je primarno namenjena da utiče na protočnost i kompresibilnost, pod određenim uslovima je dokazan kao konačan pristup za oblaganje čestica leka sevelamera.

[0039] Manitol je korišćen kao rastvarač kao i sredstvo za davanje slatkog ukusa i teksture. Kristalni manitol, i posebno manitol osušen raspršivanjem ispoljava veoma nisku hidroskopnost, pri čemu je koristan u proizvodima koji su nestabilni na visokoj vlažnosti. Sprečava apsorpciju vlage iz vazduha, ispoljava izvrsna svojstva mehaničkog kompresovanja, ima adekvatnu kompatibilnost sa aktivnim farmaceutskim sastojkom i njegovim slatkim, hladnim ukusom maskira neprijatan ukus mnogih aktivnih farmaceutskih sastojaka. Sorbitol ima dobra svojstva tabletiranja i povećava jačinu tablete. Dodatno, sorbitol "instant" kvaliteta koji je dobijen sušenjem raspršivanjem ima čak bolja svojstva. Dekstrati su rastvarači direktno kompresibilnih tableta koje se širom koriste. One su visoko rastvorljive u vodi, daju hladan i gladak osećaj u ustima, dok imaju dobro maskiranje ukusa i kapacitet nošenja ukusa.

[0040] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi kompozicija koja sadrži sevelamer ili njegovu so koja se brzo rastvara, koja ima adekvatna farmakotehnička svojstva kao što je dobra protočnost, kompresibilnost i brza dezintegracija.

[0041] Važan parametar koji treba razmotriti je protočnost tablete, koja je prikazana kao mera Carrovog Indeksa. Carr-ov indeks veći od 25% se smatra indikacijom slabe protočnosti, i ispod 15%, dobre protočnosti. Kompozicija prema predmetnom pronalasku ima Carr-ov Indeks koji iznosi 15-25.

[0042] Snaga drobljenja i trošnost su važni i ne trebaju da se menjaju tokom perioda skladištenja. Ukoliko snaga drobljenja postane previše visoka pacijentu postaje teško da žvaće tablete, ukoliko je previše niska, tableta puca ili se dezintegriše. Ukoliko je trošnost previše visoka, tablete su krhke. U skladu sa predmetnim pronalaskom tablete imaju snagu drobljenja od oko 40-200 N i ovo se najviše menja tokom 1-2% tokom perioda skladištenja, dok se trošnost razlikuje od manje od 1% do 8%. Vreme dezintegracije tableta iz predmetnog pronalaska, je manje 5 min, poželjno manje od 1.5-2 min.

[0043] Dalje, cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska dozna formulacija za oralno davanje koja obuhvata sevelamer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivni farmaceutski sastojak koji ima dobar osećaj u ustima, prijatan ukus i adekvatna svojstva za žvakanje. Osećaj u ustima farmaceutske kompozicije označava da kompozicija, sve dok je u ustima, ima gladak i minimalno neprijatan osećaj grudvica, peska ili žvakanja. Tablete koje su pripremljene u skladu sa predmetnim pronalaskom imaju adekvatan osećaj u ustima, svojstva žvakanja i prijatan ukus.

[0044] Drugo izvođenje je da se obezbedi postupak za pripremu kompozicije koja se brzo rastvara za oralnu primenu sredstva za vezivanje fosfata, posebno sevelamera ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili derivata, kao aktivnog farmaceutskog sastojka i efikasne količine bar jednog ekscipijensa sa grupama akceptorima vodonične veze, koja je sposobna da smanji bubrenje u usnoj šupljini. Pomenuti postupak obuhvata:

- mešanje ukupne količine farmaceutskog sastojka sa odgovarajućim količinama bar jednog farmaceutskog ekscipijensa sa akceptorskim grupama vodoničnih veza, dok se ne postigne homogena smeša;

- dodavanje farmaceutski prihvatljve tečnosti za granulaciju, kao što je etanol, metanol, aceton, izo propil alkohol, voda ili njihove smeše da bi se dobila dobro ovlažena masa;

- sušenje ovlažene mase i prosejanje;

- obrazovanje homogene smeše gore navedene smeše sa bar jednim farmaceutski pihvatljvim ekscipijensom, kao što su sredstva za vezivanje, deintegranti, pojačivači ukusa, glidanti i slično;

- opciono, postupak obrazovanja smeše suvom granulacijom, jakim udaranjem, nabijanjem valjkom, mlevenjem ili prosejavanjem, ili njihovim kombinacijama;

- dodavanje lubrikanta i mešanje do jednoobraznosti;

- formulisanje dobijene smeše u čvrstom doznom obliku kompresovanjem u željeni oblik tablete.

[0045] Alternativno, postupak za pripremu kompozicije sa brzim rastvaranjem za oralnu primenu sevelamera ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, kao aktivnog farmaceutskog sastojka obuhvata odgovarajuću količinu bar jednog ekscipijensa koji je sposoban da obloži API i prema tome da smanji bubrenje u usnoj šupljini i da poboljša osećaj i ukus u ustima. Pomenuti alternativni postupak obuvata sledeće korake:

- obrazovanja homogene smeše ukupne količine pomenutog farmaceutskog sastojka sa odgovarajućom količinom ekscipijensa koji je izabran između karnauba voska, gliceril behenata, gliceril monostearata ili njihovih smeša, oblaganjem aktivnog sastojka uz pomoć mešanja topljenjem; - opciono, mešanja ukupne količine gore navedene smeše nakon hlađenja do sobne temperature, sa odgovarajućim količinama jednog ili više farmaceutskog ekscipijensa, kao što su sredstva za oblaganje, sredstva za povezivanje, punioci, dezintegranti, sredstva za suspenziju, sredstva za geliranje i negelirajuća sredstva, sredstva za povećavanje viskoziteta i slično, dok se ne dostigne homogena smeša;

- disperzija ili rastvaranje odgovarajuće količine pogodnog farmaceutskog ekscipijensa, sposobnog za efikasno oblaganje API, u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za granulaciju, kao što je etanol, metanol, aceton, izo propil alkohol, voda ili njihove smeše;

- dodavanje gore navedene disperzije/rastvora u otopljeni pomešani prah/granulu kako bi se dobila dobro ovlažena masa;

- sušenje ovlažene mase i prosejavanje;

- obrazovanje homogene smeše gore navedene smeše granula/praha sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su sredstva za povezivanje, dezintegranti, pojačivači ukusa i/ili glidanti;

- dodavanje bar jednog lubrikanta i mešanja sve do jednoobraznosti;

- formulisanja dobijene smeše u čvrstom doznom obliku kompresijom u željeni oblik tablete.

[0046] Postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata opciono hidrataciju dela ili ukupne količine pomenutog aktivnog farmaceutskog sastojka.

[0047] Farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više dodatnih sastojaka formulacije koja je izabrana iz širokog opsega ekscipijenasa. Prema željenim svojstvima kompozicije, može da bude odabran bilo koji broj sastojaka, zasebno ili kombinovano, na osnovu njihovih poznatih upotreba u pripremi kompozicija čvrstih doznih oblika. Takvi sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, rastvarače, sredstva za vezivanje, glidante, pomoćna sredstva za kompresiju, voskove, sredstva za geliranje ili negelirajuća sredstva, sredstva za povećanje viskoziteta, sredstva za solubilizaciju, dezintegrante, lubrikante, sredstva za davanje ukusa, sredstva za uklanjanje vode, boje, zaslađivače, sredstva za oblaganje, konzervanse.

[0048] Ovi opcioni ekscipijensi trebaju da budu kompatibilni sa aktivnom supstancom tako da ne dovode do nestabilnosti kompozicije. Neograničavajući primeri ekscipijenasa koji mogu da se koriste u skladu sa predmetnim pronalaskom su: Rastvarači, na primer, kalcijum karbonat, dibazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza (MCC), mikrokristalna silifikovana celuloza, celuloza u prahu, dekstrati, dekstroza, fruktoza, laktitol, anhidrovana laktoza, monohidrat laktoze, dihidrat laktoze, trihidrat laktoze, manitol sorbitol, skrob, pregelatinizirani skrob, saharoza, talk, ksilitol, maltoza, maltodekstrin i maltitol.

[0049] Dezintegranti mogu da budu izabrani iz grupe mikrokristalne celuloze, natrijum kroskarmeloze, unakrsno vezani polivinilpirolidon, natrijum skrob glikolat, pregelatinizirani skrob i nisko supstituisana hidroksi propil celuloza (HPC).

[0050] Pogodno sredstvo(a) za davanje arome ili zaslađivači koji se koriste u kompoziciji mogu da uključe ali nisu ograničeni na jagodu, višnju, pepermint, crnu borovnicu, karamel, aspartam, saharin, sukralozu, vanilu, limun, mentol, saharozu i fruktozu.

[0051] Lubrikanti koji mogu da se koriste su talk, natrijum stearil fumarat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, stearinska kiselina i gliceril monostearat. Sredstva protiv prijanjanja i glidanti koji opciono mogu da se koriste su talk, magnezijum silikat, kalcijum silikat i koloidni, ili amorfni, silicijum dioksid i slično.

[0052] Primeri koji slede ilustruju poželjna izvođenja u skladu sa predmetnim pronalaskom.

PRIMERI

Referentni Primer 1

[0053]

[0054] Tablete gore navedenih formulacija se pripremaju u skladu sa sledećim postupkom za pripremu: sevelamer HCl i povidona K12 su prosejani i zajedno pomešani. Dobijena smeša je vlažno granulisana sa etanolom sve do dobijanja dobro ovlažene mase. Posle prosejavanja i sušenja, takođe se dodaju dekstroza, saharin i aerosol i mešaju se sve do dobijanja homogene smeše. Na kraju se dodaje magnezijum stearat i meša se i dobijena smeša je kompresovana u željeni oblik tablete.

[0055] Tablete su imale zadovoljavajuća farmakotehnička svojstva. Osnovna smeša je ispoljila zadovoljavajući protok, dok su vreme dezintegracije, krhkost i tvrdoća bili obuvaćeni specifikacijama. Referentni Primer 2

[0056]

[0057] Tablete gore navedenih formulacija se pripremaju u skladu sa sledećim postupkom za pripremu: sevelamer HCl, povidon K12 i povidon VA64, su prosejani i zajedno pomešani. Dobijena smeša je vlažno granulisana sa etanolom sve do dobijanja dobro ovlažene mase. Posle prosejavanja i sušenja, takođe se dodaju dekstroza, saharin i aerosol i mešaju se sve do dobijanja homogene smeše. Na kraju se dodaje magnezijum stearat i meša se i dobijena smeša je kompresovana u željeni oblik tablete.

[0058] Tablete su imale zadovoljavajuća farmakotehnička svojstva. Osnovna smeša je ispoljila zadovoljavajući protok, dok su vreme dezintegracije, krhkost i tvrdoća bili obuvaćeni specifikacijama.

[0059] Formulacije iz primera 1 & 2 ne bubre u usnoj šupljini, prema tome su lakše za gutanje. Ovo se pripisuje obrazovanju vodonične veze između odabranog ekscipijen(a)sa i aktivnog farmaceutskog sastojka.

[0060] Efekat vodonične veze na kapacitet vezivanja fosfata i kinetike je procenjen in vitro. Izvedena su odgovarajuća ispitivanja vezivanja. Posebno, Langmuir konstante vezivanja k1(konstanta afiniteta) i k2(konstanta kapaciteta) su određene u linearnom opsegu vezivanja smole, na pH 4.0 i pH 7.0, sa i bez prethodnog tretmana kiselinom, na različitim koncentracijama fosfata opsega od 1 mM do 40 mM. Za in vitro ispitivanje kinetike vezivanja, koje je sprovedeno na pH 4.0 i pH 7.0, pripremljene su dve koncentracije fosfata od 1 mM i 40 mM i ispitani uzorci su sakupljeni na prethodno određenim vremenskim intervalima. Sprovedeni su parametri inkubiranja, analitičko ispitivanje i postupci računanja.

[0061] Kapacitet i kinetike vezivanja fosfata brzo dezintegišuih formulacija iz primera 1 i 2 su upoređene sa formulacijama tableta sevelamera HCl obloženim komercijalnim filmom koje se oralno primenjuju. Rezultati koji su prikazani u tabeli 3 u tekstu ispod ukazuju da ispitane formulacije ispoljavaju ekvivalentna svojstva vezivanja fosfata sa komercijalnim proizvodom sevelamer HCl.

[0062] Rezultati in vitro kinetika vezivanja koji su sprovedeni na pH 4.0 i 7.0 za 1mM i 40mM koncentracije fosfata sa i bez prethodnog tretmana kiselinom su sve upoređene sa komercijalnom formulacijom sevelamer HCl.

[0063] Koncentracija vezanog fosfata je izračunata oduzimanjem koncentracije nevezanog iz početne koncentracije (tj., 40.0, 30.0, 14.5, 10.0, 7.5, 5.0, 2.5 i 1.0 mM) kako sledi:

Konc. vezanog fosfata (mM) = Početna konc. – konc. nevezanog fosfata (mM)

[0064] Kapacitet vezivanja fosfata je zatim izražen u mmol fosfata/g polimera, Kapacitet vezivanja fosfata (mmol/g)= konc. vezanog fosfata(mM)*Vs/težina (g); gde, Vs: Zapremina rastvora; Težina (g): Težina proizvoda.

[0065] Langmuir konstante afiniteta vezivanja (k1) i konstanta kapaciteta (k2) su izračunate izvođenjem linearne regresije na grafiku nevezane (mM)/vezane (mmol/g) frakcije u odnosu na koncentraciju nevezanog (mM). k1i k2konstante su izvedene sa grafika primenom sledećih jedačina: k1= Nagib (a) / Presek (c) & k2= 1 / Nagib (a).

[0066] Obrazovanje vodonične veze između amino grupa API i karbonil grupa povidona, smanjuje bubrenje u usnoj šupljini i ne interferira sa fosfatnim kapacitetom ili kinetikama API. Formulacije iz primera 1 i 2 su jednostavne za uzimanje, imaju dobar ukus i osećaj u ustima, odgovarajuća svojstva žvakanja bez bubrenja u usnoj šupljini, ispoljavaju visok kapacitet vezivanja fosfata sa brzim kinetikama vezivanja i zahtevaju ograničenu količinu unosa vode.

[0068] Tablete gore navedenih formulacija se pripremaju u skladu sa sledećim postupkom za pripremu: Sevelamer karbonat je prvo vlažno granulisan sa rastvorom acetona HPMC ftalata i posle toga sa etanolnim rastvorom Eudragit E100 dok se ne dobije vlažna masa. Posle sušenja i prosejavaja, krospovidon i manitol su prosejani i pomešani dok nije dobijena homogena smeša. Sukraloza, mentol, vanila i magnezijum stearat su zatim prosejani i pomešani sa pripremljenom masom. Dobijena smeša je kompresovana u poželjni oblik tablete.

[0069] Tablete su imale zadovoljavajuća farmakotehnička svojstva. Osnovna smeša je ispoljila zadovoljavajući protok, dok su vreme dezintegracije, krhkost i tvrdoća bili obuvaćeni specifikacijama. Obrazovanje prevlake na sevelameru sa HPMC ftalatom i Eudragit E100 eliminiše API’s bubrenje u usnoj šupljini tokom žvakanja, dok manitol, mentol, sukraloza i vanila poboljšavaju osećaj u ustima i pojačavaju ukus konačnog proizvoda.

Primer 4

[0070]

[0071] Tablete gore navedene formulacije se pripremaju u skladu sa sledećim postupkom za pripremu: sevelamer karbonat i gliceril monostearat su rastopljeni mešanjem dok se ne dobije homogena smeša. Smeša je ohlađena do sobne temperature i prosejana je. Krospovidon i manitol su prosejani, dodaju se u smešu sevelamera i mešani su dok se ne dobije homogena smeša. Konačno, sukraloza, mentol, vanila i magnezijum stearat su zatim prosejani i pomešani sa pripremljenom masom. Dobijena smeša je kompresovana u poželjni oblik tablete.

[0072] Tablete su imale zadovoljavajuća farmakotehnička svojstva. Osnovna smeša je ispoljila zadovoljavajući protok, dok su vreme dezintegracije, krhkost i tvrdoća bili obuvaćeni specifikacijama. Obrazovanje prevlake na sevelameru sa gliceril monostearatom posle topljenja eliminiše API bubrenje u usnoj šupljini tokom žvakanja, dok manitol, mentol, sukraloza i vanila poboljšavaju osećaj u ustima i pojačavaju ukus konačnog proizvoda.

[0073] Svi primenjeni uslovi tokom mešanja rastopa (temperatura i vreme mešnja, primenjene sile smicanja itd.) nisu uzrokovale degradiranje API (toplotnu nestabilnost, oksidaciju itd.) ili menjanje koncentracije njenih bikarbonatnih anjona.

Primer 5

[0074]

[0075] Tablete gore navedene formulacije se pripremaju u skladu sa sledećim postupkom za pripremu: sevelamer karbonat i stearinska kiselina, karnauba vosak, gliceril behenat i gliceril monostearat su pomešane rastapanjem dok se ne dobije homogena smeša. Smeša je ohlađena do sobne temperature, prosejana je i vlažno granulisana sa etanolnom suspenzijom etil celuloze dok se ne dobije dobro ovlažena masa. Posle sušenja i prosejavanja, krospovidon i manitol su pomešani dok se ne dobije homogena smeša. Konačno, sukraloza, mentol, vanila i magnezijum stearat su prosejani i pomešani sa osnovnom smešom. Dobijena smeša je kompresovana u poželjni oblik tablete.

[0076] Tablete su imale zadovoljavajuća farmakotehnička svojstva. Osnovna smeša je ispoljila zadovoljavajući protok, dok su vreme dezintegracije, krhkost i tvrdoća bili obuvaćeni specifikacijama. Oblaganje sevelamer karbonata korišćenjem oba postupka (mešanje rastopa i vlažna granulacija) eliminiše dalje API bubrenje u usnoj šupljini tokom žvakanja, dok manitol, mentol, sukraloza i vanila poboljšavaju osećaj u ustima i pojačavaju ukus konačnog proizvoda.

[0077] Svi primenjeni uslovi tokom mešanja rastopa (temperatura i vreme mešanja, primenjene sile smicanja itd.) nije uzrokovalo degradiranje API (toplotnu nestabilnost, oksidaciju itd.) ili menjanje koncentracije njenih bikarbonatnih anjona.

[0078] Kapacitet vezivanja fosfata i kinetike formulacije i primera 5 je upoređena sa komercijalnim film obloženim formulacijama tableta sevelamer karbonata koje se primenjuju oralno. Rezultati prikazani u tabeli 7 u tekstu ispod ukazuju da ispitana formulacija ispoljava ekvivalentna svojstva vezivanja fosfata sa komercijalnim proizvodom sevelamer karbonata.

[0079] Rezultati in vitro kinetika vezivanja koji su sprovedeni na pH 4.0 i 7.0 za 1mM i 40mM koncentracije fosfata sa i bez prethodnog tretmana kiselinom su sve upoređene sa komercijalnom formulacijom sevelamer karbonata.

[0080] Obrazovanje prevlake na API sa oba postupka (mešanjem rastopa i vlažnom granulacijom), je smanjilo bubrenje u usnoj šupljini i nije uticalo na fosfatni kapacitet i kinetiku API. Formulacija iz primera 5 je jednostavna za uzimanje, ima dobar ukus i osećaj u ustima, odgovarajuća svojstva za žvakanje bez bubrenja u usnoj šupljini, ispoljava visoki kapacitet vezivanja fosfata sa brzim kinetikama vezivanja i zahteva organičenu količinu uzimanja vode.

[0081] Da bi se verifikovala smanjena sposobnost bubrenja, tablete za žvakanje iz primera 5 i komercijalnog sevelamer proizvoda, postavljene su na petri-šolje i dodato je 40 ml fiziološkog fosfatnog pufera pH 7.4. Slike se uzimaju od vremena nula do 22 sekunde u intervalima od dve sekunde (sl.2). Kao što je očigledno sa slike 2, tablete komercijalnog proizvoda sevelamera (sl. 2B) podležu većim i bržim bubrenjem u poređenju sa onima iz primera 5 (sl. 2A). Tableta prema primeru 5 je lako dispergovana u nekoliko sekundi (sl.2A, t =22 sec), suprotno navedenoj tableti sevelamera na tržištu čije intenzivno bubrenje traje nekoliko minuta.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Brzo rastvarajuća oralno disperzibilna tableta koja obuhvata sevelamer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak i farmaceutski privatljivi ekscipijens izabran između karnauba voska, gliceril behenata, gliceril monostearata ili njihovih smeša koje obrazuju oblaganjem aktivnog sastojka pomoću mešanja rastopa i koje je sposobno da smanji bubrenje aktivnog sastojka u usnoj šupljini.

2. Brzo rastvarajuća oralno disperzibilna tableta prema zahtevu 1, koja može da se žvaće.

3. Brzo rastvarajuća oralno disperzibilna tableta prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu dalje obuhvata farmaceutski prihvatljivi ekscipijens koji je sposoban da obrazuje vodonične veze sa grupama amina aktivnog sastojka.

4. Brzo rastvarajuća oralno disperzibilna tableta prema zahtevu 3, pri čemu je farmaceutski prihvatljivi ekscipijens koji je sposoban da obrazuje vodonične veze sa grupama amina aktivog sastojka izabran između povidona (PVP), krospovidona, polietilen-glikola (PEG), ekscipijenasa koji su zasnovani na celulozi, polimetacrilatnim ko-polimerima ili hitozanu.

5. Brzo rastvarajuća oralno disperzibilna tableta prema zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljivi ekscipijens koji je sposoban da smanji bubrenje aktivnog sastojka u usnoj šupljini ima količinu od 3% do 30% mas. ukupne težine tablete.

6. Brzo rastvarajuća oralno disperzibilna tableta prema bilo kom pretodnom zahtevu, pri čemu dalje obuhvata rastvarač koji obezbeđuje prijatan sladak ukus i osećaj hlađenja kao što je manitol, sorbitol i/ili dekstrat, dezintegrant kao što je krospovidon ili natrijum skrob glikolat, jedno ili više sredstava za davanje ukusa/zaslađivača kao što su mentol, limun, sukraloza i/ili vanila, glidant kao što je talk ili koloidni silicijum dioksid i lubrikant kao što je magnezijum stearat.

7. Postupak za pripremu brzo rastvarajuće oralno disperzibilne tablete, prema bilo kom zahtevu od 1 do 6,pri čemu pomenuti postupak obuhvata korake:

- obrazovanja homogene smeše ukupne količine sevelamera ili njegove farmaceutski prihvaljive soli sa odgovarajućom količinom ekscipijensa izabranog između karnauba voska, gliceril behenata, gliceril monostearata ili njihovih smeša oblaganjem aktivnog sastojka pomoću mešanja rastopa; -opciono, mešanja ukupne količine gore navedene smeše posle hlađenja do sobne temperature, sa odgovarajućim količinama jedog ili više farmaceutskog ekscipijensa, kao što u sredstva za oblaganje, sredstva za povezivanje, punioci, dezintegranti, sredstva za suspenziju, sredstva za geliranje i negelirajuća sredstva, sredstva za povećanje viskoziteta i slično, dok se ne postigne homogen smeša;

-disperzija ili rastvaranje odgovarajuće količine pogodnog farmaceutskog ekscipijensa u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za granulaciju, kao što je etanol, metanol, aceton, izo propil alkohol, voda ili njihove smeše;

-dodavanja gore navedene disperzije/rastvora u rastopljeni pomešani prah/granule kako bi se dobila dobro ovlažena masa;

- sušenje ovlažene mase i prosejavanje;

- obrazovanje homogene smeše gore navedene smeše granula/praška sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, kao što su sredstva za povezivanje, dezintegranti, pojačivači ukusa i/ili glidanti;

- dodavanje bar jednog lubrikanta i mešanje do jednoobraznosti;

- formulisanje dobijene smeše u čvrsti dozni oblik kompresijom u željeni oblik tablete.

8. Postupak prema bilo kojim od 7 zahteva koji obuhvata hidriranje dela ili ukupne količine aktivnog farmaceutskog sastojka.