RS59134B1

RS59134B1 - Anti-b7-h1 i anti-ctla-4 antitela za tretman nesitnoćelijskog kancera pluća

Info

Publication number: RS59134B1
Application number: RS20191070A
Authority: RS
Inventors: Rajesh Narwal; Paul Robbins; Joyson Karakunnel; Mohammed M Dar
Original assignee: Medimmune Ltd
Priority date: 2014-05-13
Filing date: 2015-05-12
Publication date: 2019-09-30
Also published as: IL276481B; TWI780994B; DK3142751T3; MX373019B; AU2023204286A1; PL3142751T3; US20230115328A1; HRP20191449T1; EP3603748A1; SG11201609285SA; WO2015173267A1; RU2019129614A3; BR112016026197A2; CN113230398B; JP2017520520A; SMT201900544T1; JP2023052607A; AU2023204286B2; ME03493B; US20150328311A1

Description

Opis

POZADINA

[0001] Kancer i dalje predstavlja veliko globalno zdravstveno opterećenje. Uprkos napretku u lečenju kancera, i dalje postoji nezadovoljna medicinska potreba za efikasnijim i manje toksičnim terapijama, posebno za one pacijente sa uznapredovalom bolešću ili kancerom koji su rezistentni na postojeće terapije.

[0002] Uloga imunog sistema, posebno citotoksičnost posredovana T ćelijama, u kontroli tumora je dobro prepoznata. Postoje značajni dokazi da T ćelije kontrolišu rast i opstanak tumora kod pacijenata sa kancerom, i u ranom i u kasnom stadijumu bolesti. Međutim, odgovore na T-ćelije specifične za tumor teško je postaviti i održavati kod pacijenata sa kancerom.

[0003] Dva T ćelijska puta daju veliku pažnju na datum signala kroz citotoksični T limfocitni antigen-4 (CTLA-4, CD152) i ligand programirane smrti 1 (PD-L1, takođe poznat kao B7-H1 ili CD274).

[0004] CTLA4 se eksprimira na aktiviranim T ćelijama i služi kao zajednički inhibitor za kontrolu reakcija T ćelija nakon aktiviranja CD28 posredovane T ćelije. Smatra se da CTLA4 reguliše amplitudu rane aktivacije naivnih i memorijskih T ćelija posle TCR angažmana i da je deo centralnog inhibitornog puta koji utiče i na antitumorski imunitet i na autoimunitet. CTLA4 se eksprimira isključivo na T ćelije, a ekspresija njegovih liganda CD 80 (B7.1) i CD86 (B7.2) je u velikoj meri ograničena na ćelije koje predstavljaju antigen, T ćelije i ostale ćelije imunološkog posredovanja. Za antagonistička anti-CTLA4 antitela koja blokiraju signalni put CTLA4 prijavljeno je da poboljšavaju aktivaciju T ćelija. Jedno takvo antitelo, ipilimumab, odobrila je FDA 2011. godine za lečenje metastatskog melanoma. Još jedno antitelo na CTLA4, tremelimumab, testirano je u ispitivanjima faze III za lečenje uznapredovalog melanoma, ali nije značajno povećalo ukupni opstanak pacijenata u poređenju sa standardom nege (temozolomid ili dakarbazin) u to vreme.

[0005] PD-L1 je takođe deo složenog sistema receptora i liganda koji učestvuju u kontroli aktivacije T-ćelija. U normalnom tkivu PD-L1 se eksprimira na T ćelije, B ćelije, dendritične ćelije, makrofage, mezenhimske matične ćelije, mastocite dobijene iz koštane srži, kao i razne ne hematopoetske ćelije. Njegova normalna funkcija je da reguliše ravnotežu između aktiviranja T-ćelije i tolerancije kroz interakciju sa svoja dva receptora: programirane smrti 1 (takođe poznata i kao PD-1 ili CD279) i CD80 (takođe poznata kao B7-1 ili B7.1). PD-L1 se takođe eksprimira tumorima i deluje na više mesta kako bi pomogao tumorima da izbegnu detekciju i eliminaciju od strane imunološkog sistema domaćina. PD-L1 se eksprimira u širokom rasponu karcinoma sa velikom učestalošću. Kod nekih vrsta kancera ekspresija PD-L1 povezana je sa smanjenim preživljavanjem i nepovoljnom prognozom. Antitela koja blokiraju interakciju između B7-H1 i njegovih receptora mogu ublažiti imunosupresivne efekte zavisne od PD-L1 i pojačati citotoksičnu aktivnost antitumorskih T ćelija in vitro. MEDI4736 je humano monoklonsko antitelo usmereno protiv humanog PD-L1 koje može da blokira vezanje PD-L1 i za PD-1 i za CD80 receptore.

[0006] Uprkos značajnom napretku ostvarenom u poslednjoj deceniji u razvoju strategija za borbu protiv kancera i drugih bolesti, pacijenti sa uznapredovalom, vatrostalnom i metastatskom bolešću imaju ograničene kliničke mogućnosti. Hemoterapija, ozračivanje i hemoterapija sa visokim dozama postali takvi da ograničavaju dozu. I dalje postoji velika nezadovoljna potreba za novim manje toksičnim metodama i lekovima koji imaju bolju terapijsku efikasnost, dužu kliničku korist i poboljšane profile bezbednosti, posebno za one pacijente sa uznapredovalim bolestima ili karcinomima koji su otporni na postojeće terapije.

[0007] Kao deo napora za rešavanje ove velike neizmirene potrebe, objavila je Medlmmune, 'A Phase 1b Study of MEDI4736 in Combination with Tremelimumab in Subjects with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer' na web lokaciji kliničkih ispitivanja (clinicaltrials.gov) 27. novembra 2013.

KRATAK REZIME

[0008] Predmetni pronalazak pruža kombinaciju koja sadrži MEDI4736, ili njegov fragment koji vezuje antigen, i tremelimumab, ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, za upotrebu u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu se MEDI-4736 daje u dozi od 20 mg/kg na svake 4 nedelje, a tremelimumab se daje pacijentu u dozi od 1 mg/kg.

[0009] U jednom otelotvorenju, odgovor tumora može se otkriti do nedelje 2, 4, 6, 8, 10, 33 ili 50 nakon davanja kombinacije.

[0010] U jednom otelotvorenju, davanje kombinacije povećava opstanak bez progresije.

Preciznije, davanje kombinacije dovodi do povećanja preživljavanja bez progresije u poređenju sa davanjem bilo MEDI4736, ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen, samog ili tremelimumaba, ili samog fragmenta koji se vezuje za antigen.

[0011] U jednom otelotvorenju, kombinacija za upotrebu u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je NSCLC refraktorni na bar jedno hemoterapijsko sredstvo.

Hemoterapeutsko sredstvo može biti Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuksimab, Karboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib ili Pemetreksed.

[0012] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu pacijent ima status performansi istočne zadružne onkološke grupe (ECOG) od 0-1.

[0013] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je pacijent naivan na imunoterapiju pre primene MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen i tremelimumab ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.

[0014] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je primena MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta intravenoznom infuzijom.

[0015] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je primena tremelimumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta intravenoznom infuzijom.

[0016] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu davanje smanjuju veličinu tumora za najmanje oko 10%, 25% ili 50% u odnosu na početnu vrednost.

[0017] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je humani pacijent lokalno uznapredovao neresektabilni ili metastatski NSCLC.

[0018] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je NSCLC skvamozni ili non-skvamozni.

[0019] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu NSCLC sadrži KRAS-mutaciju ili EGFR-mutaciju.

[0020] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je NSCLC pozitivan na PD-L1.

[0021] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu je NSCLC negativan na PD-L1.

[0022] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu se MEDI4736 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen daje svake 2 nedelje.

[0023] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak omogućava upotrebu kombinacije u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu se MEDI4736 daje svake 4 nedelje tokom 49 nedelja.

KRATAK OPIS CRTEŽA/SLIKA

[0024]

Slika 1 prikazuje šemu lečenja. MTD=maksimalna tolerisana doza.

Slika 2 prikazuje šeme eskalacije doze i proširenja doze.

Slika 3 prikazuje dizajn ispitivanja eskalacije doze. DLT=toksičnost koja ograničava dozu.

Slika 4 daje grafik i tabelu koja prikazuje farmakokinetički (PK) profil MEDI4736. Q4W = svake 4. nedelje. LLOQ= Donja granica kvantifikacije. AUC=područje pod krivinom.

Slika 5 daje grafik i tabelu koja prikazuje farmakokinetički profil tremelimumaba.

Slika 6 je grafik koji prikazuje apsolutnu koncentraciju topljivih PD-L1 profila (sPD-L1). Slika 7 je grafik koji prikazuje procenat supresije rastvorljivog PD-L1.

Slika 8 je grafik koji prikazuje farmakokinetičke (PK) parametre MEDI4736 kod pojedinih pacijenata.

Slika 9 je grafik koji prikazuje farmakokinetičke (PK) parametre tremelimumaba kod pojedinih pacijenata.

Slika 10A i 10B su tabele koje pokazuju MEDI4736 i modifikaciju doze tremelimumaba usled toksičnosti stepena 1 ili 2 (10A) i toksičnosti stepena 3 ili 4 (10B).

Slika 11 je tabela koja prikazuje kriterijume ispitivanja.

Slika 12 prikazuje upis u ispitivanje.

Slika 13 prikazuje povezane neželjene događaje (AE) za dozirane pacijente.

Slika 14 prikazuje promenu veličine tumora od početne u prve četiri kohorte.

Slika 15 pokazuje ispitivane doze i rasporede MEDEL4736 i tremelimumaba.

Slika 16 prikazuje supresiju sPD-L1 u pojedinačnim profilima koji primaju MEDI4736 i tremelimumaba u kombinaciji.

Slika 17 prikazuje supresiju sPD-L1 u pojedinačnim profilima koji primaju MEDI4736 i tremelimumaba u kombinaciji grupisanih po kohorti.

Slika 18 prikazuje porast CD4 Ki67+ i CD8 Ki67 proliferirajućih ćelija od početne vrednosti kod ispitanika koji su primali MEDI4736 i tremelimumab u poređenju sa povećanjima kod onih koji su primali samo MEDI4736. Povećanje CD4 Ki67+ i CD8 Ki67 proliferirajućih ćelija od osnovne vrednosti povezano je sa povećanjem doze tremelimumaba.

Slika 19 prikazuje porast CD4 ICOS+ i CD4 HLADR+ ćelija od početne vrednosti kod ispitanika koji su primali MEDI4736 i tremelimumab u poređenju sa povećanjima kod onih koji su primali samo MEDI4736. Povećanje CD4 ICOS+ i CD4 HLADR+ proliferirajućih ćelija od osnovne vrednosti povezano je sa povećanjem doze tremelimumaba.

Slika 20 pokazuje porast CD4+ T efektorskih ćelija od početne vrednosti kod ispitanika koji su primali MEDI4736 i tremelimumab u poređenju sa porastom broja onih koji su primali samo MEDI4736. Povećanje CD4+ T efektorskih ćelija od osnovne vrednosti povezano je s povećanjem doze tremelimumaba.

Slika 21 pokazuje porast Treg ćelija od početne vrednosti kod ispitanika koji su primali MEDI4736 i tremelimumab u poređenju sa porastom broja onih koji su primali samo MEDI4736. Povećanje Treg ćelija od osnovne vrednosti povezano je s povećanjem doze tremelimumaba.

Slika 22 je tabela koja prikazuje kliničku aktivnost terapije MEDI4736 u kombinaciji sa tremelimumabom u poređenju sa monoterapijom MEDI4736.

Slika 23 su mrežasti dijagrami koje pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u kohortama usidrenim dozom tremelimumaba: 1 mg/kg (gornji levi panel); 10 mg/kg (gornji desni panel); i 3 mg/kg (donji panel).

Slika 24 je grafik koji prikazuje vreme početka povezanih neželjenih događaja ≥ stepen 3 (AE) u kombinovanim kohortama usidren dozom tremelimumaba: 1 mg/kg; 10 mg/kg; i 3 mg/kg, u odnosu na MEDI4736 monoterapiju.

Slika 25 su mrežasti dijagrami koje pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u kohortama usidrenom dozom MEDI4736: 10 mg/kg Q4W (gornji levi panel); 15 mg/kg Q4W (gornji desni panel); 20 mg/kg Q4W (donji levi panel); i 10 mg/kg Q2W (donji desni panel).

Slika 26 je grafik koji prikazuje vreme početka povezanih neželjenih događaja ≥ stepen 3 (AE) u kombinovanim kohortama usidren dozom MEDI4736: 1 mg/kg; 10 mg/kg; i 3 mg/kg, u odnosu na MEDI4736 monoterapiju.

Slika 27 su mrežasti dijagrami koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u odabranim kohortama pacijenata sa NSCLC koji su primali MEDI4736 i tremelimumab (levi panel) u poređenju sa onima koji su primali samo MEDI4736 (10 mg/kg Q4W) (desni panel).

Slika 28 su grafici koji prikazuju vreme početka povezanih neželjenih događaja ≥ stepen 3 (AE) u odabranim kombinovanim kohortama (levi i desni panel), u poređenju sa monoterapijom MEDI4736 (levi panel).

Slika 29 su mrežasti dijagrami koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u svim kohortama ispitivanih pacijenata sa NSCLC koji su primali MEDI4736 i tremelimumab.

Slika 30 su mrežasti dijagrami koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u odabranim kohortama pacijenata sa PD-L1 negativnim NSCLC koji su primili MEDI4736 i tremelimumab (levi panel) u poređenju sa onima koji su primali MEDI4736 (10 mg/kg;

CP1108) samo (desni panel).

Slika 31 su mrežasti dijagrami koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u odabranim kohortama pacijenata sa PD-L1 pozitivnim NSCLC koji su primili MEDI4736 i tremelimumab (levi panel) u poređenju sa onima koji su primali MEDI4736 (10 mg/kg; CP1108) samo (desni panel).

Slika 32 su mrežasti dijagrami usidreni dozom tremelimumaba: 1 mg/kg (levi panel), 3 mg/kg (središnji panel) i 10 mg/kg (desni panel) koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti u odabranim kohortama pacijenata sa PD-L1 negativnim NSCLC koji primaju MEDI4736 i tremelimumab.

Slika 33 su mrežasti dijagrami usidreni dozom MEDI4736: 10 mg/kg Q4W (gornji levi panel), 15 mg/kg (gornji desni panel) i 20 mg/kg (donji levi panel) koji pokazuju promenu veličine tumora u odnosu na osnovnu vrednost kod odabranih grupa pacijenata sa PD-L1 negativnim NSCLC primanjem MEDI4736 i tremelimumab.

Slike 34A-34D su mrežasti dijagrami koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti kod pacijenata sa NSCLC koji su primali MEDI4736 i tremelimumab na slici 29, grupisanih prema NSCLC statusu PD-L1: svi NSCLC pacijenti (34A); pacijenti za koje je identifikovano da imaju PD-L1-NSCLC (34B); pacijenti za koje je identifikovano da imaju PD-L1<+>NSCLC (34C); a pacijenti sa NSCLC statusom PD-L1 nisu dostupni (34D).

Slika 35 predstavlja vodopad dijagram koji pokazuje najbolju promenu veličine tumora u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata sa NSCLC koji su primali MEDI4736 i tremelimumab.

Slika 36 predstavlja vodopad dijagram koji pokazuje najbolju promenu veličine tumora od početne vrednosti kod pacijenata sa NSCLC koji su primili MEDI4736 i tremelimumab na slici 35, identifikovanih u skladu sa PD-L1 statusom NSCLC.

Slika 37 je horizontalni dijagram koji prikazuje trajanje praćenja kod pacijenata sa NSCLC koji su primali MEDI4736 i tremelimumab.

DETALJNI OPIS

[0025] Treba napomenuti da se izraz "a" ili "an" entitet odnosi na jedan ili više entiteta; na primer, "antitelo" se podrazumeva da predstavlja jedno ili više antitela. Kao takvi, termini "a" (ili "an"), "jedan ili više" i "najmanje jedan" se ovde mogu koristiti naizmenično.

[0026] Ovde su dati postupci za lečenje nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) korišćenjem MEDI4736 i tremelimumaba. Postoje tri glavne podvrste NSCLC-a: karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom i karcinom velikih ćelija (nediferencirani). Ostali podtipovi uključuju adenoskvamozni karcinom i sarkomatoidni karcinom. NSCLC može sadržavati mutaciju u KRAS ili u receptoru epidermalnog faktora rasta. Takve mutacije su poznate u struci i opisane su, na primer, od strane Riely i dr., Proc Am Thorac Soc.2009 Apr 15;6(2):201-5, koja je ovde inkorporirana referencom.

[0027] Pored toga, ovde su dati postupci za lečenje kancera ili neoplastičnih izraslina pomoću MEDI4736 i tremelimumamba. Kako se ovde koristi, "kancera" se odnosi na bolest uzrokovanu nekontrolisanom deljenjem abnormalnih ćelija. Primeri kancera uključuju kancer prostate, kancer dojke, trostruko negativni karcinom dojke, kancer debelog creva, kancer pluća, NSCLC, kancer glave i vrata, melanom, karcinom želuca, karcinom pankreasa, kancer jajnika, karcinom bubrežnih ćelija i karcinom jetre.

[0028] Navedeni postupci uključuju davanje efikasne količine MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji se vezuje za antigen.

[0029] Pod "MEDI4736" se podrazumeva antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji selektivno veže PD-L1 polipeptid i sadrži najmanje deo promenljivog regiona lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:1 i/ili najmanje a deo varijabilnog regiona teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:2.

[0030] Informacije o MEDI4736 (ili njihovim antigen vezujućim fragmentima) za upotrebu u ovde navedenim postupcima mogu se naći i patent SAD br.8,779,108, čije je obelodanjivanje ovde uključeno referencom u celosti. Fragment koji kristalizuje (Fc) domen MEDI4736 sadrži trostruku mutaciju u konstantnom domenu teškog lanca IgGI koja smanjuje vezivanje za komponentu C1q i Fcγ receptore odgovorne za posredovanje ćelijski posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC). MEDI4736 je selektivan za PD-L1 i blokira vezivanje PD-L1 za PD-1 i CD80 receptore. MEDI4736 može ublažiti supresiju aktiviranja humane T-ćelije in vitro posredovanu PD-L1 i inhibira rast tumora u modelu ksenografta preko mehanizma zavisnog od T-ćelija.

[0031] MEDI4736 za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži teški lanac i laki lanac ili varijabilni region teškog lanca i promenljivi region lakog lanca. U jednom specifičnom aspektu, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilni region lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:1 i varijabilni region teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:2. U specifičnom aspektu, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde obezbeđenim postupcima sadrži varijabilni region teškog lanca i promenljivi region lakog lanca, pri čemu varijabilni region teškog lanca sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 definisan od Kabata. sekvence SEQ ID NO:3-5, i pri čemu varijabilni region lakog lanca sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 definisane sekvence SEQ ID NO:6-8. Stručnjaci sa običnom veštinom lako će moći da identifikuju CD-definicije definisane Chothom, Abm ili druge CDR definicije poznate onima koji imaju uobičajene veštine. U specifičnom aspektu, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde obezbeđenim postupcima sadrži varijabilne CDR nizove teškog i promenljivog lakog lanca 2.14H9OPT antitela kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.8,779,108, koji je ovde inkorporiran referencom u celosti.

[0032] Pod "Tremelimumab" se podrazumeva antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji selektivno veže CTLA4 polipeptid i sadrži najmanje deo promenljivog regiona lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:9 i/ili najmanje a deo varijabilnog regiona teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:10. Primeri anti-CTLA4 antitela opisani su na primer u patentima SAD br.6,682,736; 7,109,003; 7,123,281;

7,411,057; 7,824,679; 8,143,379; 7,807,797; i 8,491,895 (Tremelimumab je 11.2.1, tamo), koji su ovde uključeni referencama. Tremelimumab je primer anti-CTLA4 antitela.

Tremelimumab sekvence su date u ispod navedenom nizu.

[0033] Informacije o tremelimumabu (ili njegovim antigen vezujućim fragmentima) za upotrebu u ovde navedenim postupcima mogu se naći u patent SAD br.11,2, gde se navodi kao 11.2.1. čije je obelodanjivanje ovde u celosti uključeno referencom. Tremelimumab (takođe poznat kao CP-675,206, CP-675, CP-675206 i tikilimumab) je humano monoklonsko antitelo IgG2koje je veoma selektivno za CTLA4 i blokira vezivanje CTLA4 na CD80 (B7.1) i CD86 (B7.2). Pokazano je da rezultira imunološkom aktivacijom in vitro, a neki pacijenti tretirani tremelimumabom pokazuju regresiju tumora.

[0034] Tremelimumab i njegovi antigen vezujući fragmetni za upotrebu u ovde datim postupcima sadrže teški lanac i laki lanac ili varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca. U jednom specifičnom aspektu, tremelimumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde datim postupcima sadrži varijabilni region lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:9 i varijabilni region teškog lanca koji sadrži

1

sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:10. U specifičnom aspektu, tremelimumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde obezbeđenim postupcima sadrži varijabilni region teškog lanca i promenljivi region lakog lanca, pri čemu varijabilni region teškog lanca sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 definisan od Kabata. sekvence SEQ ID NO:11-13, i pri čemu varijabilni region lakog lanca sadrži CDR1, CDR2 i CDR3 definisane sekvence SEQ ID NO:6-8. 14-16. Stručnjaci sa običnom veštinom lako će moći da identifikuju CD-definicije definisane Chothom, Abm ili druge CDR definicije poznate onima koji imaju uobičajene veštine. U specifičnom aspektu, tremelimumab ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u ovde obezbeđenim postupcima sadrži varijabilne CDR nizove teškog i promenljivog lakog lanca 11.2.1 antitela kao što je obelodanjeno u SAD 6,682,736, koji je ovde inkorporiran referencom u celosti.

[0035] Termin "fragment koji vezuje antigen" odnosi se na deo netaknutog antitela i/ili se odnosi na antigena koja određuje varijabilne regione netaknutog antitela. Poznato je da funkcija vezivanja antigena antitela može biti izvršena fragmentima antitela pune dužine. Primeri fragmenata antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, Fab, Fab', F(ab')2, i Fv fragmente, linearna antitela, jednolančana antitela, diatela i multispecifična antitela koja su formirana iz fragmenata antitela.

[0036] U određenim aspektima, pacijentu koji predstavlja NSCLC daje se MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen. MEDI4736 ili njegov fragment koji se vezuje za antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji se vezuje za antigen može se primeniti samo jednom ili retko, dok i dalje daje korist pacijentu. U daljnjim aspektima, pacijentu se daju dodatne prateće doze. Sledeće doze mogu se primenjivati u različitim vremenskim intervalima, zavisno od starosti pacijenta, težine, kliničke procene, opterećenja tumora i/ili drugih faktora, uključujući procenu lekara.

[0037] Intervali između doza MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen mogu biti svake četiri nedelje. Intervali između doza tremelimumab ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen mogu biti svake četiri nedelje. Intervali između doza tremelimumab ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen mogu biti svake dvanaest nedelje. Intervali između doza tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen mogu biti svake četiri nedelje tokom šest ciklusa, a zatim svake dvanaeste nedelja.

[0038] U određenim aspektima, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment se daje otprilike onoliko često koliko i tremelimumab ili njegov fragment koji se vezuje za antigen. U određenim aspektima, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment se daje oko tri puta češće kao tremelimumab ili njegov fragment koji se vezuje za antigen.

[0039] U nekim aspektima, najmanje dve doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen se daju pacijentu. U nekim aspektima, najmanje tri doze, najmanje četiri doze, najmanje pet doza, najmanje šest doza, najmanje sedam doza, najmanje osam doza, najmanje devet doza, najmanje deset doza ili najmanje petnaest doza ili više se mogu davati pacijentu. U nekim aspektima, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment se daje tokom perioda lečenja u trajanju od četiri nedelje, tokom perioda lečenja u trajanju od osam nedelja, tokom lečenja u trajanju od šesnaest nedelja, tokom perioda lečenja od dvadeset nedelja, tokom dvadesetčetvoronedeljnog perioda lečenja ili tokom jednogodišnjeg ili dužeg perioda lečenja. U nekim aspektima, tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen se daju tokom perioda lečenja u trajanju od četiri nedelje, tokom perioda lečenja u trajanju od osam nedelja, tokom lečenja u trajanju od dvanaest nedelja, tokom perioda lečenja u šesnaest nedelja, tokom dvadesetonedeljnog perioda lečenja, tokom perioda lečenja dvadeset četiri nedelje, tokom tretmana od trideset šest nedelja, tokom četrdeset osam nedelja lečenja ili tokom jednogodišnjeg ili dužeg perioda lečenja.

[0040] U nekim aspektima, MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen se primenjuju istog dana. U nekim aspektima, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment se daje istovremeno sa tremelimumabom ili njegovim antigen vezujućim fragmentom. U drugim aspektima, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment se daje oko 1 sat nakon davanja tremelimumaba ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta.

[0041] Količina MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta i količina tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koji će se primeniti pacijentu će zavisiti od različitih parametara kao što su starost, težina pacijenta, klinička procena, opterećenje tumora i/ili drugi faktori, uključujući procenu lekara.

[0042] U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 1 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 3 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 10 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 15 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 20 mg/kg.

[0043] U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 1 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 3 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 10 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 15 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 20 mg/kg. U nekim aspektima, najmanje dve doze daju se u razmaku od oko četiri nedelje.

[0044] U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 1 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 3 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 10 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 15 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 20 mg/kg. U nekim aspektima, najmanje tri doze daju se u razmaku od oko četiri nedelje.

[0045] U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 1 mg/kg. U određenim aspektima,

1

pacijentu se daje jedna ili više doza tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 3 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daje jedna ili više doza tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 10 mg/kg.

[0046] U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 1 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 3 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem dve doze tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 10 mg/kg. U nekim aspektima, najmanje dve doze daju se u razmaku od oko četiri nedelje. U nekim aspektima, najmanje dve doze daju se u razmaku od oko dvanaest nedelje.

[0047] U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 1 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 3 mg/kg. U određenim aspektima, pacijentu se daju barem tri doze tremelimumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je doza oko 10 mg/kg. U nekim aspektima, najmanje tri doze daju se u razmaku od oko četiri nedelje. U nekim aspektima, najmanje tri doze daju se u razmaku od oko dvanaest nedelje.

[0048] U određenim aspektima, davanje MEDI4736 ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta i/ili tremelimumaba ili fragmenta koji veže antigen u skladu sa ovde opisanim postupcima je putem parenteralne primene. Na primer, MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen i/ili tremelimumab ili fragment koji vezuje antigen može se primeniti intravenskom infuzijom ili subkutanom injekcijom. U nekim aspektima, davanje je intravenska infuzija.

[0049] U određenim aspektima, 1 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 1 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 1 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 3 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 1 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 10 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu.

[0050] U određenim aspektima, 3 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 1 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 3 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 3 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 3 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 10 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu.

[0051] U određenim aspektima, 10 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 1 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 10 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 3 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 10 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 10 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu.

[0052] U određenim aspektima, 15 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 1 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 15 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 3 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 15 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 10 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu.

[0053] U određenim aspektima, 20 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 1 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 20 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 3 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu. U određenim aspektima, 20 mg/kg MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i 10 mg/kg tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen se daje pacijentu.

1

[0054] Ovde prikazani postupci mogu smanjiti, usporiti ili stabilizovati rast tumora. U nekim aspektima smanjenje ili usporavanje može biti statistički značajno. Smanjenje rasta tumora može se meriti upoređivanjem sa rastom tumora pacijenta na početku, sa očekivanim rastom tumora, sa očekivanim rastom tumora na osnovu velike populacije pacijenata ili sa rastom tumora kontrolne populacije. U određenim aspektima, odgovor tumora se meri korišćenjem kriterijuma za ocenu odgovora u čvrstim tumorima (RECIST).

[0055] U određenim aspektima, odgovor tumora je detektibilan u 8. nedelji. U određenim aspektima, odgovor tumora je detektibilan u 33. nedelji. U određenim aspektima, odgovor tumora je detektibilan u 50. nedelji.

[0056] U određenim aspektima, tumorski odgovor može se uočiti nakon davanja dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen i dve doze tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U određenim aspektima, tumorski odgovor može se uočiti nakon davanja osam doza MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen i sedam doza tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U određenim aspektima, tumorski odgovor može se uočiti nakon davanja trinaest doza MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen i devet doza tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.

[0057] U određenim aspektima, pacijent postiže kontrolu bolesti (DC). Kontrola bolesti može biti potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR) ili stabilna bolest (SD).

[0058] "Potpuni odgovor" (CR), "delimični odgovor" (PR) i "stabilna bolest" (SD) mogu se odrediti kao što je definisano u Tabeli 1 ispod.

[0059] U određenim aspektima, davanje MEDI4736 ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta može povećati preživljavanje bez progresije (PFS).

[0060] U određenim aspektima, davanje MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta može povećati opšti opstanak (OS).

1

[0061] U nekim aspektima, pacijent se prethodno lečio sa najmanje jednim hemoterapijskim sredstvom. U nekim aspektima, pacijent se prethodno lečio sa najmanje dva hemoterapijska sredstva. Hemoterapijsko sredstvo može biti, na primer, i bez ograničenja, Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuksimab, Karboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib, i/ili Pemetreksed.

[0062] U nekim aspektima, NSCLC je refraktorna ili rezistentna na bar jedno hemoterapijsko sredstvo. U nekim aspektima, tumor je refraktoran ili rezistentan na bar dva hemoterapijsko sredstvo. Tumor može biti refraktoran ili rezistentni na jedan ili više, na primer, i bez ograničenja, Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuksimab, Karboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib i/ili Pemetreksed. U nekim aspektima, NSCLC je negativan za PD-L1. U nekim aspektima, NSCLC je pozitivan za PD-L1.

[0063] U nekim aspektima, pacijent ima Istočnu kooperativnu onkološku grupu (ECOG) (Oken MM, i dr. Am. J. Clin. Oncol.5: 649-55 (1982)) status performansi 0 ili 1 pre primene MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji se vezuje za antigen.

[0064] Prema ovde datim postupcima, primena MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji se vezuje za antigen može da rezultira poželjnim farmakokinetičkim parametrima kao što je pokazano u nekim ranim podacima. Ukupna izloženost lekovima može se proceniti korišćenjem „područja ispod krive“ (AUC). "AUC (tau)" se odnosi na AUC od vremena do vremena t, interval doziranja, dok se "AUC (inf)" odnosi na AUC do beskonačnog vremena. Davanje može da proizvede AUC (tau) od oko 600 do oko 3.000 µg/mL*dan MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen i oko 250 do oko 350 µg/mL*dan tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. Davanje može da proizvede maksimalnu posmatranu koncentraciju (Cmax) od oko 60 do oko 300 µg/mL MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen i od oko 25 do oko 35 µg/mL tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. Davanje može da proizvede C (minimalna koncentracija leka u plazmi) od oko 5 do oko 40 µg/ml MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i oko 4 do oko 6 µg/ml tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.

1

[0065] Kao što je ovde dato, MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen takođe može da smanji nivo slobodnog (rastvorljivog) PD-L1. Slobodan (rastvorljiv) PD-L1 odnosi se na PD-L1 koji nije vezan (npr., sa MEDI4736). U nekim aspektima, PD-L1 nivoi su smanjeni za barem 65%. U nekim aspektima, PD-L1 nivoi su smanjeni za barem 80%. U nekim aspektima, PD-L1 nivoi su smanjeni za barem 90%. U nekim aspektima, PD-L1 nivoi su smanjeni za barem 95%. U nekim aspektima, PD-L1 nivoi su smanjeni za barem 99%. U nekim aspektima, nivoi PD-L1 se ne mogu otkriti nakon davanja MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen i tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen.

[0066] U nekim aspektima, nivo PD-L1 je smanjen za najmanje 65% nakon jedne primene MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim aspektima, nivo PD-L1 je smanjen za najmanje 80% nakon jedne primene MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim aspektima, nivo PD-L1 je smanjen za najmanje 90% nakon jedne primene MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim aspektima, nivo PD-L1 je smanjen za najmanje 95% nakon jedne primene MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim aspektima, nivo PD-L1 je smanjen za najmanje 99% nakon jedne primene MEDI4736 ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U nekim aspektima, nivo PD-L1 nivoi se ne mogu otkriti nakon jednog davanja MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.

[0067] U nekim aspektima, nivoi PD-L1 su smanjeni za najmanje 65% nakon primene dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U nekim aspektima, nivoi PD-L1 su smanjeni za najmanje 80% nakon primene dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U nekim aspektima, nivoi PD-L1 su smanjeni za najmanje 90% nakon primene dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U nekim aspektima, nivoi PD-L1 su smanjeni za najmanje 95% nakon primene dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U nekim aspektima, nivoi PD-L1 su smanjeni za najmanje 99% nakon primene dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. U nekim aspektima, nivoi PD-L1 se ne mogu otkriti nakon davanja dve doze MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.

[0068] Tretman pacijenta sa čvrstim tumorom koristeći i MEDI4736 ili njegov fragment koji

1

vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen (tj., zajednička terapija) kao što je ovde dato, može rezultirati sinergističkim efektom. Kao što je ovde korišćen, termin "sinergistički" odnosi se na kombinaciju terapija (npr., kombinaciju MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen) koji je efikasniji od aditivnih efekata pojedinačne terapije.

[0069] Sinergistički efekat kombinacije terapija (npr., kombinacija MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen) dozvoljava upotrebu nižih doza jednog ili više terapeutskih sredstava i/ili ređe davanje navedenih terapijskih sredstava pacijentu sa čvrstim tumorom. Sposobnost korišćenja manjih doza terapijskih sredstava i/ili davanje pomenutih terapija ređe smanjuje toksičnost povezanu sa primenom navedenih terapija kod ispitanika bez smanjenja efikasnosti navedenih terapija u lečenju čvrstog tumora. Pored toga, sinergistički efekat može rezultirati poboljšanom efikasnošću terapijskih sredstava u upravljanju, lečenju ili poboljšanju čvrstog tumora.

Sinergistički efekat kombinacije terapijskih sredstava može da izbegne ili umanji štetne ili neželjene efekte povezane sa primenom i pojedinačne terapije.

[0070] Kod zajedničke terapije, MEDI4736 ili njegov antigen vezujući fragment može biti opciono uključen u isti farmaceutski sastav kao tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen, ili može biti uključen u poseban farmaceutski sastav. U ovom poslednjem slučaju, farmaceutski sastav koji sadrži MEDI4736 ili njen fragment koji vezuje antigen je pogodna za primenu pre, istovremeno sa ili posle primene farmaceutskog sastava koji sadrži tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen. U određenim slučajevima, MEDI4736 ili njegov fragment koji vezuje antigen daje se u preklapajućim vremenima kao tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen u posebnom sastavu.

[0071] Ispitanici koji pate od karcinoma pluća (npr., nesitnoćelijskog kancera pluća) mogu se testirati na PD-L1 polinukleotidnu ili polipeptidnu ekspresiju tokom izbora postupka lečenja. Pacijenti za koje je identifikovano da imaju tumore negativne na PD-L1 (npr., kako je definisano ocenom Ct ili IHC-M) ili smanjenim ili nedetektabilnim nivoima PD-L1 u odnosu na referentni nivo su identifikovani kao odgovorni na lečenje kombinacijom anti-PD-Ll antitela i tremelimumaba. Takvim pacijentima se daje MEDI4736, ili njegov antigen vezujući fragment u kombinaciji sa tremelimumabom ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen.

1

PRIMERI

PRIMER 1: Pacijenti i metode

(a) ISPITANICI

[0072] Ispitanici u ovom ispitivanju moraju biti stariji od 18 godina i imati histološki ili citološki potvrđeni nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC; skvamozni i ne-skvamozni), sa najmanje jednom merljivom lezijom prema kriterijumima za procenu odgovora u smernicama za čvrste tumore (RECIST) v1.1, koja je ovde integrisana referencom u celosti.

[0073] I za fazu eskalacije doze i za proširenje doze, specifični prethodno povezani imunoterapijski zahtevi: a) naivna imunoterapija: ne moraju da imaju prethodno izloženost imunoterapiji, kao što su, ali nije ograničena na, druga anti-CTLA-4, anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitela isključujući vakcine; i b) imunoterapija koja je prethodno lečena kohorta: mora da su prethodno bili izloženi imunoterapiji, kao što su, ali ne ograničavajući se na druga anti-CTLA-4, anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitela, isključujući vakcine duže od 28 dana pre prve doze MEDI4736 i tremelimumaba.

[0074] Od ispitanika se takođe zahteva da nisu reagovali na standardni tretman, pojavili se nakon standardnog tretmana, odbili standardni tretman ili nisu bili podobni za standardni tretman. Ispitanici će imati status performansa istočne zadružne onkološke grupe (ECOG) od 0-1.

[0075] Ispitanici sa metastazama na centralnom nervnom sistemu (CNS) moraju biti asimptomatski prvi dan ispitivanja. Pored toga, do prvog dana mora proći najmanje 28 nedelja bez progresije metastaza u CNS-u, što je dokazano snimanjem magnetnom rezonancom (MRI)/računarskom tomografijom (CT) posle poslednjeg dana lečenja zračenjem i najmanje 14 dana od poslednje doze kortikosteroida.

[0076] Od ispitanika se takođe mora imati adekvatno funkcionisanje organa (jetre i bubrega) i mozga. Adekvatna funkcija organa i mozga definisana je kao: hemoglobin ≥ 9 g/dL; apsolutni broj neutrofila ≥ 1.500/mm<3>; broj trombocita ≥ 100.000/mm<3>; ukupni bilirubina ≤ 1.5 x gornja granica normale (ULN), osim ako nije povezan sa Gilbertovim sindromom ili metastazama na jetri (za ove ispitanike, osnovni ukupni bilirubin mora biti ≤ 3.0 mg/dL); alanin

2

aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) moraju biti ≤ 2.5 × ULN, osim ako nisu povezani sa metastazama na jetri (za ove ispitanike, ALT i AST moraju biti ≤ 5 × ULN); i serumski kreatinin ≤ 2.0 mg/dL.

[0077] Ispitanici nisu u mogućnosti da učestvuju ako su na bilo kojoj istodobnoj hemoterapiji, imunoterapiji, biološkoj ili hormonskoj terapiji za lečenje kancera. Ispitanici nisu u mogućnosti da učestvuju ako su preduzeli bilo kakvu istraživačku antikancerogenu terapiju u roku od 28 dana pre prve doze MEDI4736 i tremelimumaba. Ispitanici nisu u mogućnosti da učestvuju ako su imali neželjeni nepovoljni događaj stepena ≥ 3 (irAE), dok su primali imunoterapiju, uključujući anti-CTLA-4 lečenje, ili bilo koji nerazrešeni irAE > 1. stepen. Ispitanici takođe nisu u mogućnosti da učestvuju ako su prošli glavni hirurški postupak (kako je definisao istražitelj) u roku od 28 dana pre prve doze MEDI4736 i tremelimumaba ili se još uvek oporavljaju od prethodne operacije. Ispitanici takođe nisu u mogućnosti da učestvuju ako imaju nerešene toksičnosti iz prethodne antikancerogene terapije, koja je definisana kao da nisu razrešena prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Instituta za kancer (NCI CTCAE) v4.03, stepena 0 ili 1, sa izuzetkom alopecije i laboratorija vrednosti navedene po kriterijima za uključivanje. Ispitanici s nepovratnom toksičnošću za koje se ne može razumno pogoršati MEDI4736 i tremelimumab mogu biti uključeni.

Ispitanici su takođe isključeni ako trenutno koriste ili su koristili imunosupresivne lekove u roku od 14 dana pre prve doze MEDI4736 i tremelimumaba, izuzev intranazalnih i inhaliranih kortikosteroida ili sistemskih kortikosteroida u fiziološkim dozama, da ne pređu 10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta.

[0078] Ispitanici nisu u mogućnosti da učestvuju ako su u poslednje 3 godine imali aktivnu ili prethodnu autoimunu bolest, uključujući inflamatornu bolest creva, divertikulitis, iritabilnu bolest creva, celijakiju, Vegenerov sindrom i Hašimotov sindrom, osim vitiliga, alopecije, Gravesove bolesti ili psorijazu koja ne zahteva sistemsko lečenje (u poslednje 3 godine). Ispitanici takođe nisu u mogućnosti da učestvuju ako imaju istoriju primarnog imunodeficijenciranja ili tuberkuloze, ako su poznavali aktivni ili hronični virusni hepatitis A, B ili C; ako imaju virus humane imunodeficijencije (HIV); druge aktivne ozbiljne bolesti ili nekontrolisane trenutne bolesti; su primili živu, oslabljenu vakcinu u roku od 28 dana pre prve doze MEDI4736 i tremelimumaba; imati druge invazivne malignosti u roku od 5 godina; ili poznata alergija ili preosetljivost na formulacije lekova.

[0079] Ispitanici takođe nisu u mogućnosti da učestvuju ako su napredovali NSCLC sa tumorima koji sadrže preuređivanje gena anaplastičnog limfomskog receptora tirozin kinaze (ALK) ili mutacije senzitivnih receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) i nisu primili odgovarajuću terapiju inhibitora tirozin kinaze (TKI). Ovi subjekti se mogu upisati nakon dokumentovanog napredovanja ili netolerancije na odgovarajuće TKI-ove.

(b) DIZAJN ISPITIVANJA

[0080] Ispitivanje je otvoreno ispitivanje faze 1b o kombinaciji MEDI4736 i tremelimumaba (Slika 1). Ključni kriterijumi ispitivanja za kohorte prikazani su na slici 11. Ispitivanje će uključiti oko 36 ispitanika u fazi eskalacije doze i u fazi proširenja doze i najmanje 20 ispitanika u grupama koje nisu podvrgnute imunoterapiji i imunoterapiji prethodno lečenoj kohorti. Maksimalna tolerisana doza (MTD) ili najveća protokolarno definisana doza za svako sredstvo u odsustvu koji prelazi MTD određen za grupu koja nije na imunoterapiji tokom faze eskalacije doze poslužiće kao početna doza za ispitanike upisane u imunoterapiju prethodno obrađene kohorte kao deo faze eskalacije doze. Da li će se istražiti kohorta koja je prethodno tretirana imunoterapijom biti sprovedena paralelno sa fazom ekspanzije doze za grupu koja nije bila na imunoterapiji.

FAZA POVEĆANJA DOZE

Naivna imunoterapija kohorte:

[0081] U fazi ispitivanja kada povećava doza, MEDI4736 i tremelimumab će se primenjivati u početku u sekvencijalnim kohortama od 3-6 ispitanika koji su imunoterapijski neprijatni, a svaki ispitanik je primio tremelimumab Q4W tokom 6 doza i svakih 12 nedelja (Q12W) u tri doze (tj., tremelimumab doza 7 dana u 4 nedelje od doze 6 i doza 8 dana u 12 nedelja od doze 7) i MEDI4736 Q4W za 13 doza putem IV infuzije, ukupno godinu dana (Slika 2). Svaka grupa će upisati najmanje 3 predmeta, u skladu sa standardnim dizajnom 3+3 i modifikovanim zonskim dizajnom. Ispitanici iz prve kohorte (kohorta 1) dobiće dozu od 3 mg/kg MED4736 i 1 mg/kg tremelimumaba. Ako se primeti toksičnost koja ograničava dozu 2 (DLT) u prvoj grupi doza, početna doza će se smanjiti u skladu sa slikom 1. Ako više od 1 od 6 ispitanika iskusi DLT u datoj kohorti doze, povećanje doze će se nastaviti.

[0082] Naredne kohorte će dobiti tremelimumab koji se primenjuje Q4W za 6 doza, zatim Q12W za 3 doze i MEDI4736 koji se primenjuje Q4Q za 13 doza sve dok se ne utvrdi MTD ili najveća protokolarno određena doza za svako sredstvo u odsustvu koji prelazi MTD.

[0083] Faza ekspanzije za skupinu koja nije na imunoterapija (videti sliku 1) započet će nakon što se u fazi eskalacije doze utvrdi MTD ili najviša protokolarno određena doza za svako sredstvo u odsustvu većem od MTD. Dodatna doza iz kohorte zasnovane na srednjoj zoni koja ne prelazi MTD može se proceniti u fazi širenja na osnovu procene PK i farmakodinamičkih parametara, bezbednosti i efikasnosti u parametrima imunoterapije naivne kohezije od faze ekspanzije doze.

Naivna imunoterapija kohorte:

[0084] MTD ili najveća protokolarno definisana doza za svako sredstvo u odsustvu koji prelazi MTD određen za grupu koja nije na imunoterapiji kohorte (videti Sliku 1) tokom faze eskalacije doze poslužiće kao početna doza za ispitanike upisane u imunoterapiju prethodno obrađene kohorte kao deo faze eskalacije doze. Istraživanje doze za kohort prethodno tretiranu imunoterapijom koristeći 3+3 dizajn, sprovešće se paralelno sa fazom ekspanzije doze za kohortu koja nije na imunoterapiji. Faza ekspanzije doze za kohortu prethodno lečenu imunoterapijom može početi nakon što se utvrdi MTD ili najviša protokolarno određena doza za svako sredstvo u odsustvu većem od MTD kod ispitanika prethodno lečenih imunoterapijom tokom faze eskalacije doze. Dodatna doza iz kohorte zasnovane na srednjoj zoni koja ne prelazi MTD može se proceniti u fazi ekspanzije doze na osnovu procene PK i farmakodinamičkih parametara, bezbednosti i efikasnosti u parametrima imunoterapije prethodno tretirane kohezije od faze ekspanzije doze.

FAZA EKSPANZIJE DOZE

[0085] Koristiti će se dve kohorte za proširenje doze: imunoterapija koja nije prethodno lečena i imunoterapija (prethodno prikazana na slici 1). MTD ili najveća protokolarno definisana doza za svako sredstvo u odsustvu koja prelazi MTD koji je identifikovan tokom faze eskalacije doze, koristiće se za obe grupe u fazi proširenja doze. Pored toga, doze iz kohorte zasnovane na srednjoj zoni koja ne prelazi MTD mogu se uključiti kao dodatna doza za kohorte prethodno lečene imunoterapijom i imunoterapiju u fazi proširenja doze o novim podacima o predmetnim predmetima, uključujući sigurnost, PK, farmakodinamiku, biomarker i odgovor kao i podatke prisutne u tekućim ispitivanjima.

2

[0086] U početku će približno 20 ispitanika sa NSCLC biti upisano u svaku od grupa koje nisu na imunoterapiji i prethodno lečene imunoterapijom. Dodatni ispitanici, do ukupno 60 ispitanika, mogu se upisati za grupu koja nije na imunoterapiji u fazi proširenja doze u zavisnosti od podataka o ispitaniku koji se pojavljuje, uključujući sigurnost, PK, farmakodinamiku, biomarker i odgovor, kao i podatke prisutne u toku suđenja.

REŽIM LEČENJA

[0087] Ispitanici će biti tretirani ili u eskalaciji doze ili u fazi proširenja doze ispitivanja. U fazama eskalacije doze i povećanju doze studije, tremelimumab će se primenjivati svake četiri nedelje (Q4W) u trajanju od 6 doza, a zatim slede svaka dvanaest nedelja (Q12W) u 3 doze u kojima se doza 7 daje 4 nedelje nakon doze 6 i Doza 8 se daje 12 nedelja posle doze 7.

MEDI4736 će se primenjivati Q4W tokom 13 doza. Oba sredstva će se primenjivati putem IV infuzije ukupno godinu dana (Slika 2).

[0088] Tremelimumab će se davati intravenski u 250 ml 0.9% natrijum hlorida. MEDI4736 će se davati intravenski u 250 ml 0.9% natrijum hlorida. Tremelimumab će se dati prvi. Infuzija MEDI4736 počet će otprilike 1 sat nakon završetka infuzije tremelimumaba. U grupi 1, prva IV infuzija tremelimumaba trajaće otprilike 1 sat, a prva IV infuzija MEDI4736 trajaće otprilike 4 sata; naredne infuzije za ispitanike iz ove grupe i sve infuzije za preostale kohorte trajaće otprilike jedan sat.

[0089] Ispitanici koji postignu i održavaju kontrolu bolesti (DC) (tj., potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR) ili stabilna bolest (SD)) do kraja 12-mesečnog perioda lečenja MEDI4736 i tremelimumab ući će u narednu fazu. Nakon dokaza o progresivnoj bolesti (PD) tokom praćenja, ispitanici mogu ponovo davati MEDI4736 i tremelimumab u trajanju do 12 meseci s istim smernicama za lečenje koje se primenjuju tokom početnog perioda od 12 meseci ako ispitanik nije primio drugi tretman za njihove bolesti i još uvek ispunjavaju kriterijume za uključivanje i isključenje u protokolu ispitivanja. Dozvoljeno je samo jedno kolo povlačenja sa MEDI4736 i tremelimumabom.

[0090] Ispitivanje koristi fazu eskalacije doze 3+3 i slediće šemu prikazanu na slici 3.

Najmanje tri ispitanika biće upisana u svaku grupu doza. Ako 0 od 3 pacijenta u kohorti doze ima toksičnost koja ograničava dozu (DLT), započinje naredna kohorta za povećanje doze. Ako 1 od 3 pacijenta ima DLT, dodatna 3 pacijenta će biti upisana u istu grupu. Ako više od 1 od 6 ispitanika ne doživi DLT, biće započeta naredna kohorta za povećanje doze. Ako dva ili više pacijenata u kohorti doze dožive DLT tokom perioda evaluacije, tada neće biti uključeno više ispitanika u tu dozu.

[0091] Maksimalna tolerisana doza (MTD) definisana je kao najveća doza tremelimumaba ili MEDI4736 u kohorti u kojoj više od 1 od 6 pacijenata ne doživi DLT. Ovo je određeno kako za imunoterapiju tako i za prethodno lečene kohorte tokom faze eskalacije doze. Pacijenti u fazi ekspanzije (imunoterapija koja nije naivna i imunoterapija prethodno tretirana kohorta) biće lečeni na MTD nivou određenom u fazi eskalacije doze.

[0092] Davanje MEDI4736 i tremelimumaba može se modifikovati ili prekinuti kao rezultat toksičnosti kao što je opisano na slikama 10A i 10B. Izmene doze neće biti potrebne za neželjene događaje (AE) koji se očigledno ne pripisuju MEDI4736 ili tremelimumabu (kao što je nesreća) ili za laboratorijske nepravilnosti za koje se ne smatra da su klinički značajne.

(c) FAMAKOKINETIČKI, ANTI-TUMORSKI, BIOMARKERSKI, FAKTORI RASTVORLJIVSOTI I PROCENE SIGURNOSTI

[0093] Merenje koncentracije MEDI4736 i tremelimumaba u serumu će se izvršiti validiranim imunološkim testom.

[0094] Uzorci krvi za farmakokinetičku procenu biće prikupljeni sledećih dana u fazi povećanja doze: dan 1 (pre-doza i kraj infuzije), dan 8 (± 1 dan), dan 15 (± 1 dan), dan 29 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), dan 57 (pre-doza i kraj infuzije; 3 dana), dan 85 (predoza i kraj infuzije; 3 dana), dan 113 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), dan 141 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), dan 169 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), dan 197 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 225 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 253 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), dan 281 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 309 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), dan 337 (pre-doza i kraj infuzije; ± 3 dana), na kraju lečenja, 60 dana nakon završetka tretmana i 90 dana nakon završetka tretmana.

2

[0095] Uzorci krvi za farmakokinetičku procenu biće prikupljeni sledećih dana u fazi ekspanzije doze: dan 1 (pre-doza i kraj infuzije), dan 29 (± 3 dana), dan 57 (± 3 dana), dan 85 (± 3 dana), dan 113 (± 3 dana), dan 141 (± 3 dana), dan 169 (± 3 dana); dan 197 (± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 225 (± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 253 (± 3 dana), dan 281 (± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 309 (± 3 dana; MEDI4736 samo), dan 337 (± 3 dana), na kraju lečenja, 60 dana nakon završetka tretmana i 90 dana nakon završetka tretmana.

[0096] Prisustvo antitela anti-lekova (ADA) biće procenjeno 1. i 29. dana (± 3 dana), 85 (± 3 dana), 141 (+ 3 dana), 169 (± 3 dana), 253 (± 3 dana) dana) i 337 (± 3 dana), na kraju lečenja, 60 dana nakon završetka tretmana i 90 dana nakon završetka tretmana. Validirani testovi elektrohemiluminescencije pomoću Meso Scale Discovery platforme će se koristiti za određivanje anti-MEDI4736 antitela u humanom serumu i za određivanje antitela antitremelimumaba u humanom serumu.

[0097] Uzorci krvi biće prikupljeni za analizu rastvorljivih faktora u cirkulaciji, uključujući rastvorljivi PD-L1 (sPD-L1). Tokom faze povećanja doze, nivoi sPD-L1 će se procenjivati 1. dana, 8. dana (± 1 dan), 15. dana (± 1 dan), dana 29 (± 3 dana), dana 57. dana (± 3 dana), dan 85 (± 3 dana), dan 113 (± 3 dana), dan 141 (± 3 dana), dan 169 (± 3 dana); dan 197 (± 3 dana), dan 225 (± 3 dana), dan 253 (+ 3 dana), dan 281 (+ 3 dana), dan 309 (+ 3 dana), dan 337 (+ 3 dana), na kraj tretmana, 60 dana nakon završetka tretmana i 90 dana nakon završetka tretmana. Tokom faze proširenja doze, nivoi sPD-L1 će se procenjivati 1. dana, 29. dana (+ 3 dana), 57. dana (+ 3 dana), 85. dana (+ 3 dana), 113. dana (+ 3 dana), 141. dana (+ 3 dana), 169. dana (+ 3 dana); 197. dana (± 3 dana), 225. dana (± 3 dana), 253. dana (+ 3 dana), 281. dana (+ 3 dana), 309. dana (+ 3 dana), 337. dana (+ 3 dana), na kraj tretmana, 60 dana nakon završetka tretmana i 90 dana nakon završetka tretmana.

[0098] Procena tumora vršiće se tokom skrininga (dan -28 do dana -1), u 8. sedmici (dan 50 ± 3 dana), i u 33. sedmici (dan 225 ± 3 dana), u fazi povećanja doze. Procene tumora će se temeljiti na RECIST smernicama v1.1 sa modifikacijama i uključivati sledeće procene: fizički pregled (uz fotografisanje i merenje lezija kože po potrebi), CT ili MRI pretraga grudnog koša, abdomena i karlice i CT ili MRI pretraga mozga. Kompjuterska tomografija ili MRI pretraga mozga vrši se samo prilikom skrininga.

2

[0099] Procena anti-tumorske aktivnosti zasniva se na merenju tumorskih lezija, proceni ciljnih lezija, proceni ne ciljanih lezija i pojavi novih lezija.

Procena ciljanih lezija

[0100] Za procenu ciljanih lezija, potpuni odgovor je definisan kao nestanak svih ciljanih lezija. Bilo koji patološki limfni čvorovi (bilo da su meta ili ne ciljani) moraju imati smanjenje kraće ose <10 mm (zbir ne može biti "0" ako postoje ciljani čvorovi).

[0101] Za evaluaciju ciljanih lezija, delimični odgovor je definisan kao najmanje 30% smanjenje sumu prečnika ciljnih lezija, uzimajući za referentni dijametar osnovnu sumu.

[0102] Za procenu ciljanih lezija, progresivna bolest je definisana kao najmanje 20% povećanje suma prečnika ciljnih lezija, uzimajući kao referentni najmanji zbir u ispitivanju (ovo uključuje osnovnu sumu ako je to najmanja u ispitivanju). Pored relativnog povećanja od 20%, zbir mora takođe pokazati apsolutno povećanje od najmanje 5 mm. Pojava jedne ili više novih lezija se takođe smatra progresijom.

[0103] Za procenu ciljanih lezija, stabilna bolest (SD) nije ni dovoljno smanjenje za kvalifikovanje za PR, niti dovoljno povećanje za kvalifikaciju za PD, uzimajući kao referencu najmanji zbir prečnika dok su na ispitivanju.

Procena ne-ciljanih lezija

[0104] Za procenu ne ciljanih lezija, potpuni odgovor (CR) je definisan kao nestanak svih ne ciljanih lezija. Svi limfni čvorovi moraju biti na kraćoj osi <10 mm.

[0105] Za procenu ne ciljanih lezija, ne kompetetivni odgovor/ne-progresivna bolest je definisan kao postojanje još jedne neciljane lezije i/ili održavanje nivoa tumorskih markera iznad normalnih granica.

[0106] Za procenu ne ciljanih lezija, progresivna bolest je definisana kao ukupni nivo značajnog pogoršanja kod neciljane bolesti tako da je, čak i u prisustvu SD ili PR-a kod ciljane bolesti, celokupno opterećenje tumora dovoljno povećano da zaslužuje prekid terapija. U nedostatku merljive bolesti, promena u nemerljivoj bolesti koja je po veličini uporediva sa povećanjem koje bi bilo potrebno za proglašavanje PD za merljivu bolest.

2

Nove lezije

[0107] Pojava novih lezija smatra se PD prema smernicama RECIST v1.1. S obzirom na jedinstvenu kinetiku odgovora koja je primećena imunoterapijom, nove lezije možda ne predstavljaju istinsko napredovanje bolesti. U nedostatku brzog kliničkog pogoršanja, ispitanici mogu nastaviti sa lečenjem MEDI4736 i tremelimumabom.

Opšti odgovor

[0108] Potvrda CR, PR, kao i PD-a, potrebna je ponovljenom, uzastopnom ocenom ne manje od 4 nedelje od dana prve dokumentacije. Procena ukupnog odgovora na osnovu ciljne lezije, neciljane lezije i nove procene lezije je određena kao u Tabeli 1 ispod.

Tabela 1: Procena ukupnog odgovora

2

[0109] Neželjeni događaji se prate nakon primene MEDI4736. Druge procene uključuju fizički pregled, praćenje vitalnih znakova i laboratorijska merenja.

PRIMER 2: Rezultati

(a) PRIJAVA I NAREDNA FAZA

[0110] Dvanaest ispitanika tretirano je sa po tri ispitanika u Kohorti 1a (1 mg/kg tremelimumaba i 3 mg/kg MEDI4736), Kohorti 2a (1 mg/kg tremelimumaba i 10 mg/kg MEDI4736), Kohorti 3a (1 mg/kg tremelimumaba i 15 mg/kg MEDI4736) i Kohorti 3b (3 mg/kg tremelimumaba i 10 mg/kg MEDI4736). Dva ispitanika u Kohorti 1a (jedan je povukao saglasnost nakon 2 doze oba sredstva) završili su približno 115 dana praćenja;

Kohorta 2a ispitanici su završili približno 56 dana praćenja; i ispitanici iz Kohorti 3a i 3b su završili 28 dana praćenja (Slika 12).

(b) FARMAKOKINETICI

[0111] Farmakokinetički podaci koji su rezultat primene MEDI4736 u količini od 3 mg/kg i 10 mg/kg (u kombinaciji sa 1 mg/kg tremelimumaba) sumirani su na Slici 4. Pojedinačni PK parametri nastali primenom MEDI4736 prikazani su na Slici 8. U ovim ranim podacima iz prve doze, prosečna Cmax za ispitanike koji su primili 3 mg/kg MEDI4736 bila je 67.36 µg/ml. Prosečna AUCτ za ispitanike koji primaju 3 mg/kg MEDI4736 bila je 625.3 ug/ml*dan. Prosečna Ctroughza ispitanike koji primaju 3 mg/kg MEDI4736 bila je 8.85 µg/ml.

2

Prosečna Cmax za ispitanike koji primaju 10 mg/kg MEDI4736 bila je 266.7 µg/ml. Prosečna AUCτ za ispitanike koji primaju 10 mg/kg MEDI4736 bila je 2860 µg/ml*dan. Prosečna Ctroughza ispitanike koji primaju 10 mg/kg MEDI4736 bila je 35.65 µg/ml. MEDI4736 pokazao je više nego proporcionalan dozi povećanja AUC što ukazuje na nelinearni PK. Videti Sliku 4.

[0112] Farmakokinetički podaci koji su rezultat upotrebe tremelimumaba u dozi od 1 mg/kg (u kombinaciji sa ili 3 mg/kg MEDI4736 ili 10 mg/kg MEDI4736) sumirani su na Slici 5. Pojedinačni PK parametri nastali primenom tremelimumaba prikazani su na Slici 9.

[0113] Prosečna Cmax za ispitanike koji su primali 1 mg/kg tremelimumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg MEDI4736 bila je 27.07 µg/ml. Prosečna Cmax za ispitanike koji su primali 1 mg/kg tremelimumaba u kombinaciji sa 10 mg/kg MEDI4736 bila je 30.40 µg/ml.

[0114] Prosečna AUCτ za ispitanike koji su primali 1 mg/kg tremelimumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg MEDI4736 bila je 262.2 µg/ml*dan. Prosečna AUCτ za ispitanike koji su primali 1 mg/kg tremelimumaba u kombinaciji sa 10 mg/kg MEDI4736 bila je 338.8 µg/ml*dan.

[0115] Prosečna Ctroughza ispitanike koji su primali 1 mg/kg tremelimumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg MEDI4736 bila je 4.21 µg/ml. Prosečna Ctroughza ispitanike koji su primali 1 mg/kg tremelimumaba u kombinaciji sa 10 mg/kg MEDI4736 bila je 5.33 µg/ml.

(c) PROCENA PD-L1 RASTVORLJIVOSTI

[0116] Podaci sPD-L1 koji nastaju davanjem MEDI4736 u 3 i 10 mg/kg i tremelimumaba u 1 mg/kg prikazani su na slikama 6 (apsolutna koncentracija), 7 i 8 (supresija,% od osnovne vrednosti). Posle primene MEDI4736, potpuna supresija sPD-L1 primećena je kod 5 od 6 ispitanika. Kod jednog ispitanika primećena je supresija sPD-L1 od približno 65% drugom dozom MEDI4736.

(d) BEZBEDNOST

[0117] Deset od dvanaest ispitanika prijavilo je neželjeni događaj koji je nastao od lečenja (TEAE). Najčešće prijavljeni TEAE bili su umor (41.7%; 5 ispitanika), povećana amilaza (25.0%; 3 ispitanika), pruritus i infekcija gornjih disajnih puteva (16.7%; 2 ispitanika svaki).

Nijedan ispitanik nije doživeo toksičnost koja ograničava dozu. Devet od deset ispitanika koji su doživeli TEAE imali su teške događaje koji su bili stepena 1 ili 2. Jedan ispitanik (Kohorta 2a) doživeo je nivo 3 povećane aspartat aminotransferaze (AST) i povećao alanin aminotransferazu (ALT) i fatalnu (stepen 5) miasteniju gravis. Dva od dvanaest ispitanika doživela su ozbiljne neželjene događaje nastale iz lečenja (SAE). Dva ispitanika prekinula su lečenje zbog TEAE. Na slici 13 prikazani su povezani štetni događaji.

[0118] Rani rezultati koji pokazuju promenu veličine tumora od početne vrednosti prikazani su na Slici 14. Smanjenje veličine tumora primećeno je kod pacijenata sa 1 mg/kg (T) 10 mg/kg (M), 1 mg/kg (T) 15 mg/kg (M) i 3 mg/kg (T) 10 mg/kg (M) grupe.

[0119] Ovo istraživanje pokazuje da MEDI4736 i tremelimumab imaju povoljna farmakokinetička svojstva, a kombinacija lekova suzbija sPD-L1. Pored toga, MEDI4736 se dobro podnosi kod većine ispitanika koji se trenutno leče.

PRIMER 3: Faza 1b, otvoreno ispitivanje MEDI4736 u kombinaciji sa Tremelimumabom kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC

[0120] Inhibitorni putevi PD-L1 i CTLA-4 igraju glavnu ulogu u kontroli aktivacije T ćelija. MEDI4736 (M) je humano monoklonsko IgG1 antitelo koje blokira vezanje PD-L1 za PD-1 i CD-80. Tremelimumab (T) je humano monoklonsko antitelo IgG2 koje cilja CTLA-4. I MEDI4736 i Tremelimumab su pokazali ohrabrujuće profile bezbednosti i obećavajuću kliničku aktivnost kao pojedinačna sredstva; budući da blokiraju različite interakcije koje doprinose imunosupresiji, kombinacija MEDI4736 Tremelimumab terapija može pružiti veću antitumorsku aktivnost u poređenju sa bilo kojim agentom kod pacijenata (pts) sa uznapredovalim nesitnoćelijkim karcinomom pluća.

[0121] Ovo istraživanje faze 1 procenjuje bezbednost/podnošljivost, antitumorsko delovanje, farmakokinetiku (PK) i imunogenost kombinirane terapije MEDI4736 Tremelimumab kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC. Ispitivanje ima faze povećanja doze i ekspanzije.

[0122] Rezultati: Od 4. decembra 2014. godine lečeno je 61 pacijent (Tabela 2).

Tabela 2

1

[0123] Sve u svemu, najčešći AE povezani sa lekovima za sve razrede (≥10% pts) bili su dijareja, umor, pruritus, povećana alanin transaminaza (ALT) i amilaza; koje su bile podesne standardnim smernicama za lečenje, uključujući steroide. Najčešći AE ≥ Nivo3 povezani sa lekovima (≥5%) kod svih pacijenata bili su kolitis, proliv, povećana aspartat aminotransferaza (AST) i ALT. Lekovi koji se odnose na lekove koji dovode do prekida lečenja bili su kolitis (6.6%), dijareja (3.3%), pneumonitis (3.3%), porast AST (3.3%) i ALT (1.6%), kašalj (1.6%) i dispneja (1.6%) ; postojala je smrt povezana sa lečenjem (polimiozitis) u 10 mg/kg M q4w 1 mg/kg T grupe. Od 31 ispitanika sa najmanje jednom nedeljnim pregledom, najbolji opšti odgovor je prijavljen kod 8 pacijenata (26%); zabeležena je stabilna bolest u 11 bodova (36%).

[0124] Ovi obećavajući rezultati pokazuju da kombinacija MEDI4736 Tremelimumab ima podesiv bezbednosni profil i ranu kliničku aktivnost.

[0125] Rezultati: Od 27. januara 2015. godine lečeno je 74 pacijenta iz 10 grupa (Tabela 3).

2

�

[0126] Ispitane su različite doze i raspored MEDI4736 i tremelimumaba koji se daju u kombinaciji (Slika 15). Doze i raspoređivanje MEDI4736 uključuju 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg i 20 mg/kg svake 4 nedelje (q4w) i 10 mg/kg svake 2 nedelje (q2w). Doze i zakazivanje Tremelimumaba uključuju 1 mg/kg, 3 mg/kg i 10 mg/kg svake 4 nedelje (q4w x 6 doza) i svakih 12 nedelja (q12w x 3 doze).

[0127] Primećena je potpuna supresija sPD-L1 u dozama ≥ 15 mg/kg K4V MEDI4736 (Slika 16). Pojedini ispitanici sa 10 mg/kg Q4W i 15 mg/kg Q4W pokazali su delimičnu supresiju sPD-L1 u nekim posetama praćenom potpunom supresijom nakon ponovljenog doziranja. Jedna osoba koja prati 15 mg/kg Q4W nije suzbijena 29. dana. Za poređenje, primećena je potpuna supresija kod jednostrukog sredstva MEDI4736 (Ispitivanje 1108) u dozama> 3 mg/kg Q2W. Kada su pregledani pojedinačni sPD-L1 profili po kohorti, primećena je potpuna supresija sPD-L1 kod> 95% ispitanika koji su primili dozu Q2W od 10 mg/kg (Slika 17).

[0128] Pojačana proliferacija T ćelija je takođe primećena kada su MEDI4736 i tremelimumab davani u kombinaciji (Slika 18). Ćelije su sortirane FACS analizom za markere CD4 i CD8 u kombinaciji sa Ki67, markerom ćelijske proliferacije. Primećeno je monotono povećanje vršnih CD4+Ki67+ ćelija sa povećanjem doze tremelimumaba, koje je bilo veće od porasta vršne vrednosti CD4+Ki67+ primećeno samo sa MEDI4736.

Proliferativni odgovor CD8+ bio je veći kod kombinacija MEDI4736 i tremelimumaba nego kod samog MEDI4736.

[0129] Povećanje CD4 ICOS+ i CD4 HLADR+ ćelija primećeno je kod ispitanika koji su primali MEDI4736 i tremelimumab u poređenju sa MEDI4736 samim (Slika 19). Minimalne promene u CD4+ICOS+ ćelijama i CD4+HLADR+ ćelijama primećene su samo sa MEDI4736 i sve testirane kombinacione doze imale su uzorak koji se razlikuje od MEDI4736. Primećena su maksimalna povećanja CD4+ICOS+ ćelija i CD4+HLADR+ ćelija sa dozom 10mg/kg tremelimumaba. Povećanje CD4+ T efektorskih ćelija i Treg ćelija (CD25hi CD127lo fenotip takođe može uključivati neke aktivirane T ćelije) takođe je primećeno kod subjekata koji su primali MEDI4736 i tremelimumab u poređenju sa MEDI4736 (Slike 20 i 21).

[0130] Klinička aktivnost u NSCLC primećena je kod lečenja MEDI4736 i tremelimumab (sve doze) pokazao je porast ukupne stope odgovora, u poređenju sa lečenjem monoterapijom MEDI4736 (10 mg/kg Q2W (Slika 22). Reakcija je procenjena kod lečenih pacijenata sa merljivom bolešću na početku ≥1 naknadno skeniranje (uključuje prekide zbog napredovanja bolesti ili smrti pre prvog praćenja). Za MEDI4736 NSCLC (CP1108) uključeni su samo pacijenti sa praćenjem ≥ 12 nedelja. Ukupna stopa odgovora (ORR) uključuje potvrđeni i nepotvrđeni potpuni odgovor (CR) ili delimični odgovor (PR). Za MEDI4736 NSCLC monoterapiju (CP1108, 10 mg/kg Q2W) predstavljen je najbolji ukupni odgovor (BOR) stabilne bolesti (SD) sa minimalnim trajanjem od 12 nedelja. Za kombinaciju MEDI4736 i tremelimumaba predstavljen je BOR SD sa minimalnim trajanjem od 7 nedelja.

[0131] Smanjenje ili stabilizacija veličine tumora primećeno je kod većine bolesnika sa NSCLC koji su primenjivali MEDI4736 i tremelimumab u dozama tremelimumaba od 1 mg/kg; 3 mg/kg; i 10 mg/kg (Slika 23). Pojava neželjenih događaja stepena 3 pokazala je da povećavanje doze tremelimumaba takođe smanjuje vreme pojave neželjenog događaja (Slika 24). Smanjenje ili stabilizacija veličine tumora primećeno je kod većine bolesnika sa NSCLC koji su primenjivali MEDI4736 i tremelimumab u dozama MEDI4736 od 10 mg/kg; 315 mg/kg; i 20 mg/kg na Q4W ili 10 mg/kg na Q2W (Slika 25). Pojava neželjenih događaja stepena 3 pokazala je da povećanje doze tremelimumaba utiče na vreme pojave neželjenog događaja nego na povećanje doze MEDI4736 (Slika 26). Stoga će odabir doze MEDI4736 i tremelimumab uzimati u obzir efikasnost i sigurnost.

[0132] Podaci o izloženosti tremelimumabu sa jednim sredstvom u terapiji karcinoma podržavaju da su potrebne veće izloženosti (> 30 mg/mL) da bi se povećala efikasnost. Ovi nivoi se dostižu u proseku u dozama ≥ 3 mg/kg. Očekuje se da će izloženost nakon tremelimumaba u dozi od 1 mg/kg proizvesti manju toksičnost od 3 mg/kg na osnovu analize odnosa izloženosti pojedinaca i sigurnosti. Bez vezanosti za određenu teoriju, tremelimumab od 1 mg/kg delimično inhibira CTLA4, jer se neželjeni efekti posredovani imunošću i dalje primećuju na 1 mg/kg (mada pri nižoj učestalosti). Tremelimumab od 1 mg/kg može biti optimalan u kombinaciji sa MEDI4736 ako se primeti sinergistička efikasnost i poboljša bezbednosni profil u odnosu na veće doze tremelimumaba.

[0133] U jednom ispitivanju primećena je potpuna supresija sudopera PD-L1 i sPD-L1 u serumu u dozama ≥ 3 mg/kg Q2W MEDI4736. Doza od 10 mg/kg Q2W odabrana je za upotrebu kao pojedinačno sredstvo zasnovano na postizanju > 99% zasićenja sudopera kod većine ispitanika, pri čemu nivoi lekova proizvode maksimalnu inhibiciju rasta tumora (TGI) na mišjim modelima (100 mg/mL identifikovana kao minimalna ciljna koncentracija). Nakon 10 mg/kg Q4W u kombinaciji sa tremelimumabom, kod nekih ispitanika primećeno je supresija sPD-L1. Gustina doze je bila veća sa MEDI4736 Q2W, a Cmax je bila veća sa Q4W. Zakazivanje sa Q4W može pružiti veću udobnost. Kod drugih ispitanika primećeno je nepotpuno suzbijanje, verovatno usled regulisanja PD-L1 u kombinaciji sa suboptimalnim najnižim nivoima koji su postignuti na ovom nivou doze. MEDI4736 pri 10 mg/kg Q4W, procenjen u kombinaciji sa tremelimumabom, dao je najmanju koncentraciju ispod cilja od 100 mg/mL. Međutim, ciljni nivoi su postignuti sa MEDI4736 pri 15 i 20 mg/kg Q4W, a veće doze MEDI4736 su održavale supresiju sPD-L1 kod svih ispitanika do danas. MEDI4736 od 10 mg/kg ili više može biti optimalna u kombinaciji sa tremelimumabom ako se primeti sinergistička efikasnost i poboljša bezbednosni profil.

[0134] Generalno, trend kombinacije MEDI4736 i tremelimumaba je bio smanjenje ili stabilizacija bolesti u poređenju sa monoterapijom MEDI4736, a MEDI4736 i tremelimumab u najvišim ispitivanim dozama bio je povezan sa povećanom učestalošću neželjenih događaja.

(Slike 27 do 29). Ovi rezultati pokazuju da je kombinacija MEDI4736 i tremelimumaba dobro tolerisana i da ima potencijal da bude efikasna terapija za NSCLC.

PRIMER 4: Lečenje negativnih tumora PD-L1 u NSCLC sa MED14736 i Tremelimumab.

[0135] Dvanaest ispitanika tretirano je sa po tri ispitanika u Kohorti 1a (1 mg/kg tremelimumaba i 3 mg/kg MEDI4736), Kohorti 2a (1 mg/kg tremelimumaba i 10 mg/kg MEDI4736), Kohorti 3a (1 mg/kg tremelimumaba i 15 mg/kg MEDI4736) i Kohorti 3b (3 mg/kg tremelimumaba i 10 mg/kg MEDI4736). Dva ispitanika u Kohorti 1a (jedan je povukao saglasnost nakon 2 doze oba sredstva) završili su približno 115 dana praćenja;

Kohorta 2a ispitanici su završili približno 56 dana praćenja; i ispitanici iz Kohorti 3a i 3b su završili 28 dana praćenja.

[0136] Osnovni nivoi podataka o ekspresiji tumora PD-L1 za 7 ispitanika u ispitivanju dati su u Tabeli 4 (ispod). Dodatne informacije su date u Tabeli 5.

5 a bel Ta

[0137] Tkivo ispitanika pacijenata sa NSCLC je okarakterisano za PD-L1 ekspresiju imunohistohemijom u uzorcima tkiva fiksiranih formalinom i parafina. Za uzorak je određeno da je „PD-L1 pozitivan“ ako uzorak sadrži 25% ili više tumorskih ćelija sa obojenjem na PD-L1 membrani. To se izražava kao imunohistokemijska membrana (M)-rezultat. Svi uzorci su ocenjeni kao "negativni" za PD-L1 ekspresiju. Procene tumora dostupne su na 6 od 7 pacijenata. Tri pacijenta lečena kombinacijom tremelimumaba i MEDI4736.

[0138] Dva pacijenta identifikovana su kao nepotvrđeni parcijalni odgovori (PR), dvojica su imala stabilnu bolest (SD), a dva su imala progresivno oboljenje (PD). U svih 6 bolesnika, uzorci tumora prikupljeni su > 6 meseci pre analize za ekspresiju PD-L1, a 3 od 6 uzoraka biopsije prikupljeni su više od dve godine pre analize. Ovi podaci pokazuju da je kombinacija MEDI4736 i tremelimumaba aktivna u PD-L1 negativnom NSCLC na osnovu uskladištenih uzoraka tkiva.

[0139] Kada su primenili MEDI4736 i tremelimumab, većina pacijenata sa PD-L1 negativnim NSCLC reagovala je na kombinovanu terapiju i pokazala smanjenje ili stabilizaciju veličine tumora u poređenju sa monoterapijom MEDI4736 (CP1108, 10 mg/kg Q2W) (Slika 30). Pacijenti koji su imali PD-L1 pozitivni NSCLC takođe su reagovali na kombinaciju MEDI4736 i tremelimumaba u poređenju sa monoterapijom MEDI4736 i pokazali su smanjenje ili stabilizaciju veličine tumora (Slika 31). Kada su rezultati pacijenata koji su imali PD-L1 negativni NSCLC bili grupisani po dozi tremelimumaba, 1 mg/kg tremelimumaba ili 3 mg/kg tremelimumaba primenjenog u kombinaciji sa MEDI4736 u 10 mg/kg Q4W ili 15 mg/kg Q4W bili su efikasni kod kontrole ili smanjenja bolesti (Slika 32). Kada su rezultati grupisani po dozi MEDI4736, rezultati su takođe pokazali da je tremelimumab od 1 mg/kg do 3 mg/kg primenjen u kombinaciji sa MEDI4736 u 10 mg/kg Q4W do 15 mg/kg Q4W efikasan u kontroli ili smanjenju bolest (Slika 33). Analiza svih pacijenata sa NSCLC koji su primali MEDI4736 i tremelimumab pokazala je da su pacijenti sa PD-L1- i PD-L1+ NSCLC odgovarali na lečenje (slike 34A-34D i 35-37; Tabele 6-9).

�

4

1

2

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Kombinacija koja sadrži MEDI4736, ili njegov fragment koji vezuje antigen, i tremelimumab ili njegov fragment koji vezuje antigen, za upotrebu u lečenju NSCLC kod humanog pacijenta, pri čemu se MEDI-4736 daje u dozi od 20 mg/kg na svake 4 nedelje, a tremelimumab se daje pacijentu u dozi od 1 mg/kg.

2. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se odgovor tumora može otkriti do 2, 4, 6, 8, 10, 33 ili 50 nedelje.

3. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde davanja povećavaju preživljavanje bez progresije.

4. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, gde davanja rezultiraju povećanjem preživljavanja bez progresije u poređenju sa davanjem bilo samo MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, ili samo tremelimumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen.

5. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4, gde je NSCLC vatrostalni na bar jedno hemoterapijsko sredstvo.

6. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde je hemoterapeutsko sredstvo Vemurafenib, Erlotinib, Afatinib, Cetuksimab, Karboplatin, Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib ili Pemetreksed.

7. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, gde pacijent ima status performansi Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) od 0-1.

8. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, gde je pacijent na imunoterapiji pre davanja MEDI4736 ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen i tremelimumaba ili fragmenta koji vezuje antigen.

9. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-8, gde je davanje MEDI4736 ili fragmenta koji vezuje antigen intravenskom infuzijom.

10. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-9, gde je davanje tremelimumaba ili fragmenta koji vezuje antigen intravenskom infuzijom.

11. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10, gde davanja smanjuju veličinu tumora za najmanje oko 10%, 25% ili 50% u odnosu na početnu vrednost.

12. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-11, gde je humani pacijent ima lokalno uznapredovao neresektabilni ili metastatski NSCLC.

13. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-12, gde je NSCLC skvamozni ili ne-skvamozni.

14. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, pri čemu NSCLC sadrži KRAS-mutaciju ili EGFR-mutaciju.

15. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14, gde je NSCLC pozitivan na PD-L1.

16. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14, gde je NSCLC negativan na PD-L1.

17. Kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-16, gde se MEDI4736 daje svake 4. nedelje tokom 49 nedelja.