[go: up one dir, main page]

RS59111B1 - Nova jedinjenja spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-ona i derivati kao mdm2-p53 inhibitori - Google Patents

Nova jedinjenja spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-ona i derivati kao mdm2-p53 inhibitori

Info

Publication number
RS59111B1
RS59111B1 RS20191048A RSP20191048A RS59111B1 RS 59111 B1 RS59111 B1 RS 59111B1 RS 20191048 A RS20191048 A RS 20191048A RS P20191048 A RSP20191048 A RS P20191048A RS 59111 B1 RS59111 B1 RS 59111B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
6alkyl
independently
hydrogen
4alkyl
10aryl
Prior art date
Application number
RS20191048A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Ramharter
Joachim Broeker
Annika Gille
Andreas Gollner
Manuel Henry
Nina Toelle
Harald Weinstabl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS59111B1 publication Critical patent/RS59111B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja spiro[3H-indol-3,2 ́-pirolidin]-2(1H)-ona i derivate formule (I)
pri čemu grupe R<1>do R<7>, A, V, W, X, Y, n, r i q imaju značenja data u zahtevima i opisu, njihovu primenu kao inhibitore MDM2-p53 interakcije, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ove vrste, njihovu primenu kao medikamenti, naročito za lečenje i/ili prevenciju onkoloških oboljenja i sintetičkih intermedijera.
Stanje tehnike
Tumor supresorski protein p53 je sekvenca određenog transkripcionog faktora i igra glavnu ulogu u regulisanju nekoliko ćelijskih procesa, uključujući ćelijski ciklus i zaustavljanje rasta, apoptozu, DNK popravku, starenje, angiogeneza i urođeni imunitet. Protein Mouse Double Minute 2 (MDM2) (ili njegov humani homolog takođe poznat kao HDM2) deluje na smanjenje regulacije p53 na auto-regulatorni način, a pod normalnim ćelijskim uslovima (odsustvo stresa), MDM2 protein služi za održavanje p53 aktivnost na niskim nivoima. MDM2 direktno inhibira transaktivacionu funkciju p53, izvozi p53 iz nukleusa i promoviše degradaciju p53 posredstvom proteazoma kroz njegovu aktivnost E3 ubikvitin ligaze.
Deregulacija ravnoteže MDM2/p53 prekomernom ekspresijom MDM2 ili mutacijom ili gubitkom p53 dovodi do maligne transformacije normalnih ćelija. Trenutno je poznato da p53 ima ključnu ulogu u prakti čno svim vrstama humanog kancera, a mutacija ili gubitak gena p53 može se identifikovati u više od 50% svih humanih kancera u svetu. Analiza 28 različitih tipova humanog kancera u skoro 4.000 uzoraka humanog kancera pokazala je da je MDM2 pojačan u 7% humanih karcinoma i da je prekomerna ekspresija MDM2 pojačavanjem i mutacijama p53 uglavnom međusobno isključiva (Momand et al., Nucleic Acid Res (1998) 26:3453-3459).
Zbog snažne tumorske supresorske funkcije p53, reaktivacija p53 je dugo tražena kao potencijalno nova terapijska strategija za kancer. U tumoru koji nosi divlji soj p53, MDM2 je primarni ćelijski inhibitor aktivnosti p53, a preterana ekspresija MDM2 je nađena u mnogim humanim tumorima. Pošto MDM2 inhibira p53 preko direktne interakcije proteinprotein, blokiranje ove interakcije korišćenjem malih molekula sprovedeno je u nekoliko akademskih i industrijskih farmaceutskih laboratorija u poslednjoj deceniji. Niz nepeptidnih malih molekula nalik na lek kao npr. imidazolna jedinjenja (npr. Nutlins ili RG7112), benzodiazepinedion jedinjenja, spirooksindol jedinjenja (npr. MI-219), supstituisani piperidini, pirolidinon jedinjenja (npr. PXN820-dl) i njihove modifikacije su odabrane i označene u cilju da blokiraju MDM2/p53 interakcije kao sredstvo da ponovo aktivira p53 u ćelijama (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912; Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862, US Patent 7,884,107, WO 2008/119741). Brojni moćni inhibitori MDM2/p53 su procenjeni na životinjskim modelima humanog kancera za njihovu anti-tumorsku aktivnost (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 – 2597; Ding et al , Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979 – 5983; Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936 – 4954; Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454 – 1472).
U predkliničkom programu za pedijatrijsko testiranje (PPTP) NCI, rani dokazi za visok nivo anti-proliferativne aktivnosti RG7112, inhibitora interakcije MDM2-p53, mogu se posmatrati in vitro i in vivo. Konkretno, RG-7112 je pokazao citotoksičnu aktivnost sa nižim srednjim vrednostima IC50 za p53 divlji soj naspram p53 mutantnih ćelijskih linija (Carol i sar., Pediatric Blood and Cancer (2013) 60 (4): 633-641). Štaviše, RG-7112 je indukovao inhibiciju rasta tumora u ksenograft modelima čvrstog tumora i bio je posebno efikasan u ksenograft modelima akutne limfoblastične leukemije (ALL) sa preuređenjem mešovite linije leukemije (MLL), (Carol et al., Pediatric Blood and Cancer (2013). ) 60 (4): 633-641). Pored toga, antiproliferativna i proapoptotična aktivnost RG7112 je primećena u humanoj akutnoj mijeloidnoj leukemiji (AML) i ksenograft modelima humanog tumora prostate divljeg soj p53 (Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 – 2597).
Prema tome, interakcije malih molekula inhibitora MDM2 protein nude važan pristup prema terapiji kancera, ili kao pojedinačni agens, ili u kombinaciji sa širokim spektrom anti-tumornih terapija i stoga, postoji potreba za dodatnim MDM2 inhibitorima koji mogu biti korisni u lečenju kancera.
Sledeća dokumenta stanja tehnike otkrivaju jedinjenja spiro oksindola kao inhibitore MDM2-p53 interkcije:
WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509 i WO 2012/121361.
Cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi nova jedinjenja koja se mogu koristiti za prevenciju i/ili lečenje oboljenja i/ili stanja okarakterisana sa preteranom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom, naročito oboljenja i/ili stanja gde je inhibicija interakcije između MDM2 i p53 terapeutski benefit.
Jedinjenja prema pronalasku su okarakterisana sa snažnim inhibitornim dejstvom na interakciji između MDM2 i p53 i zauzvrat visoku efikasnost protiv tumorskih ćelija, npr. osteosarkoma, ALL itd., koji je posredovan inhibicijom interakcije između MDM2 i p53. Pored inhibitornog dejstva i ćelijske moći, jedinjenja pokazuju dobre PK osobine i selektivnost prema p53 mutantnim ćelijskim linijama. Pored toga, oni imaju dobru metaboličku stabilnost i, za razliku od mnogih jedinjenja poznatih u stanju tehnike, dobru hemijsku stabilnost, tj. oni su, na primer, manje skloni epimerizaciji, problem identifikovan za mnoge poznate predstavnike spiro oksindola u stanju tehnike (videti npr. Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev.2013, 17, 247-256; WO 2012/065022).
Detaljan opis pronalaska
Pronađeno je da, iznenađujuće, jedinjenja formule (I) gde grupe R<1>do R<7>, A, V, W, X, Y, n, r i q imaju značenja dato u daljem tekstu deluju kao inhibitori interakcije određenih proteina koji su uključeni u kontrolisanju ćelijske proliferacije. Stoga, jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti na primer za lečenje oboljenja povezana sa ovom interakcijom protein-protein i okarakterisana sa preteranom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom.
Predmetni pronalazak se stoga odnosi na jedinjenje formule (I)
gde
[A0]
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, odabrani između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran između -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, odabrani između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran između -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<f1>i/ili R<g1>, odabrani između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<f1>je nezavisno odabran između -OR<g1>, -NR<g1>R<g1>, halogen, -CN, -C(O)R<g1>, -C(O)OR<g1>, -C(O)NR<g1>R<g1>, -S(O)2R<g1>, -S(O)2NR<g1>R<g1>, -NHC(O)R<g1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g1>;
svaki R<g1>je nezavisno odabran između vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
[B0]
R<2>i R<3>, svaki nezavisno, je odabran između vodonik, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil, gde je ovaj C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b2>i/ili R<c2>;
svaki R<b2>je nezavisno odabran između -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>, halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>;
svaki R<c2>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d2>i/ili R<e2>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<d2>je nezavisno odabran između -OR<e2>, -NR<e2>R<e2>, halogen, -CN, -C(O)R<e2>, -C(O)OR<e2>, -C(O)NR<e2>R<e2>, -S(O)2R<e2>, -S(O)2NR<e2>R<e2>, -NHC(O)R<e2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e2>;
svaki R<e2>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
[C0]
A je odabran između fenil i 5-6 člani heteroaril;
svaki R<4>je nezavisno odabran između R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugoga je grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<b4>je nezavisno odabran između -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>;
svaki R<c4>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d4>i/ili R<e4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<d4>je nezavisno odabran između -OR<e4>, -NR<e4>R<e4>, halogen, -CN, -C(O)R<e4>, -C(O)OR<e4>, -C(O)NR<e4>R<e4>, -C(O)NR<g4>OR<e4>, -S(O)2R<e4>, -S(O)2NR<e4>R<e4>, -NHC(O)R<e4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e4>;
svaki R<e4>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<f4>i/ili R<g4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<f4>je nezavisno odabran između -OR<g4>, -NR<g4>R<g4>, halogen, -CN, -C(O)R<g4>, -C(O)OR<g4>, -C(O)NR<g4>R<g4>, -C(O)NR<g4>OR<g4>, -S(O)2R<g4>, -S(O)2NR<g4>R<g4>, -NHC(O)R<g4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g4>;
svaki R<g4>je nezavisno odabran između vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3
[D0]
R<5>i R<6>, svaki nezavisno, je odabran između vodonik, C1-4alkil i C1-4haloalkil;
n označava broj 0 ili 1;
[E0]
svaki R<7>je nezavisno odabran između halogen, C1-4alkil, -CN, C1-4haloalkil, -OC1-4alkil i -OC1-4haloalkil;
q označava broj 0, 1, 2 ili 3;
[F0]
W, X i Y je svaki nezavisno odabran između –N= i –CH=
uz uslov da vodonik u svakoj može biti zamenjen sa supstituentom R<7>ako je prisutan i da maksimalno dva W, X i Y mogu biti –N=;
[G0]
V je kiseonik ili sumpor;
ili njegova so.
U jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia)
<5>
O R
N<6>
ChiN
ili njegovu so, gde su grupe R<1>do R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r definisane kao za formulu (I).
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ib)
ili njegovu so, gde su grupe R<1>do R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r definisane kao za formulu (I).
Treba razumeti da su jedinjenja (Ia) podjedinica jedinjenja (I) i kada god se koristi termin “jedinjenje(a) (I)” ovo takođe obuhvata u jedinjenje(a) (Ia) ukoliko nije drugačije naznačeno.
Treba razumeti da su jedinjenja (I) i jedinjenja (Ia) podjedinice jedinjenja (Ib) i kada god se koristi termin “jedinjenje(a) (Ib)” ovo takođe obuhvata u jedinjenje(a) (I) i jedinjenje(a) (Ia) ukoliko nije drugačije naznačeno.
U drugom aspektu [A1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, odabrani između C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil i C3-7cikloalkil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran između -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>,
-NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, odabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran između -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog je odabran između vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [A2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
R<1>je grupa opciono supstituisana sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<c1>, odabrani između C1-6alkil, C2-6alkenil i C3-7cikloalkil;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugoga je grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, odabrana između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran između -OR<e1>i halogen;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugoga je C1-6alkil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [A3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<c1>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil i C3-7cikloalkil;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugoga je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, odabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil i 5-6 člani heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran između -OR<e1>i halogen;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugoga je C1-6alkil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [A4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde R<1>je odabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-6alkil i C2-6alkenil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [A5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde R<1>je C3-7cikloalkil-C1-6alkil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [A6] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde R<1>je ciklopropilmetil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [B1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde jedan od R<2>i R<3>je vodonik a drugi je odabran između fenil i 5-6 člani heteroaril, gde ovaj fenil i 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b2>i/ili R<c2>;
svaki R<b2>je nezavisno odabran između -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>, halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>;
svaki R<c2>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu odabranu između C1-
6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 3-7 člani heterociklil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [B2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde jedan od R<2>i R<3>je vodonik a drugi je odabran između fenil i piridil, gde ovaj fenil i piridil je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih supstituenata odabranih između -OC1-6alkil, halogen, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
ili njegova so.
U drugom aspektu [B3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde jedan od R<2>i R<3>je vodonik a drugi je odabran između 3-hloro fenil, 3-hloro-2-fluoro fenil i 3-bromo 2-fluoro fenil;
ili njegovu so.
1
U drugim aspetcima [B4], [B5], [B6] i [B7] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) sa strukturnim aspetcima [B0], [B1], [B2] i [B3], gde
R<3>je vodonik;
ili njegova so.
U durgim aspetcima [B8], [B9], [B10] i [B11] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) sa strukturnim aspetcima [B0], [B1], [B2] i [B3], gde
R<2>je vodonik;
ili njegova so.
U drugom aspektu [C1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
A je odabran između fenil i 5-6 člani heteroaril;
svaki R<4>je nezavisno odabran između R<a4>iR<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
svaki R<b4>je nezavisno odabran između -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>;
svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je odabran između vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [C2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
A je odabran između fenil i piridil;
svaki R<4>je nezavisno odabran između R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>;
svaki R<b4>je nezavisno odabran između -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je odabran između vodonik i C1-6alkil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [C3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde A je nezavisno odabran između fenil i piridil;
svaki R<4>je nezavisno odabran između R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>;
svaki R<b4>je nezavisno odabran između -OR<c4>, halogen, -CN, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>i -S(O)2R<c4>;
svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je odabran između vodonik i C1-6alkil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili njegova so.
U drugom aspektu [C4], [C5], [C6] i [C7] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) sa strukturnim aspetcima [C0], [C1], [C2] i [C3], gde
r označava broj 1 ili 2;
ili njegova so.
U drugom aspektu [C8] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde A zajedno sa r supstituentom R<4>je
;
R<8>je odabran između vodonik, C1-6alkil, -OC1-6alkil, halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil;
R<9>je odabran između vodonik, C1-6alkil, -OC1-6alkil, halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil;
uz uslov da R<8>i R<9>nisu oba vodonik;
ili njegova so.
U drugom aspektu [C9] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde A zajedno sa r supstituentom R<4>je
;
jedan od R<8>i R<9>je -C(O)OH a drugi je vodonik;
ili njegova so.
U drugom aspektu [D1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde R<5>i R<6>je vodonik;
n označava broj 0 ili 1;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [D2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde R<5>i R<6>je vodonik;
n je 0;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [D3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde R<5>i R<6>je vodonik;
n je 1;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [E1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde svaki R<7>nezavisno je halogen i q je 1 ili 2;
ili njegovu so.
1
U drugom aspektu [E2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
svaki R<7>nezavisno je hlor ili fluor i q je 1 ili 2;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [F1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
W, X i Y su uz uslov da vodonik u svakoj može biti zamenjen sa supstituentom R<7>ako predstavlja;
ili njegovu so.
U drugom aspektu [EF1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
6-člani prsten sadrži W, X i Y zajedno sa q supstituentom R<7>ima podstrukturu odabranu između (i) i (ii)
ili njegovu so.
U drugom aspektu [G1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib), gde
V je kiseonik;
ili njegovu so.
Svi gore navedeni strukturni aspetci A1 do A6, B1 do B11, C1 do C9, D1 do D3, E1 i E2, F1, G1 i EF1 su poželjna rešenja odgovarajućih aspekata A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 i G0, respektivno, gde EF0 (EF) predstavljaju kombinacije E0 (E) i F0 (F). Strukturni aspetci A0 do A6, B0 do B11, C0 do C9, D0 do D3, E0 do E2, F0 i F1, EF0 i EF1, i G0 i G1 koji se odnose na različite delove molekula jedinjenja (I), (Ia) i (Ib) prema pronalasku mogu biti zamenjeni sa drugim kao što se želi u kombinacijama ABCDEFG, tako da se dobiju poželjna jedinjenja (I), (Ia) i (Ib) (aspekti E i F mogu biti zamenjeni sa kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili opšte podjedinice jedinjenja prema pronalasku.
Poželjna rešenja pronalaska su jedinjenja primera I-1 do I-117.
Svi sintetički intermedijeri otkriveni ovde su takođe deo pronalaska.
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-4 i njihove soli, koje mogu da se koriste kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib):
A-4
Definicije grupa R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, V, W, X, Y, n i q u A-4 odgovaraju onima kao što su date za jedinjenje (I), (Ia) i (Ib) gore, odn. [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za R<5>/R<6>/n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-4 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib) prema pronalasku, odn. poželjna rešenja A-4 imaju strukturne aspekte odabrane između [B0] do [B11] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za R<5>/R<6>/n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y zajedno. Ovi strukturni aspetci mogu biti zamenjeni jedan sa drugim kao što se želi u kombinacijama BDEFG, tako da se dobiju poželjna rešenja A-4 (aspetci E i F mogu biti zamenjeni sa kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili opšte podjedinice intermedijera A-4.
U daljem aspektu pronalazak se takođe odnosi na primenu sintetskih intermedijera formule A-4 ili njihovih soli (i raznih rešenja i pod-grupa kao što je opisano i/ili definisano ovde) u sintezi jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib).
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-5 i njihove soli, koji mogu da se koriste kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib):
1
Definicije grupa R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, V, W, X, Y, n i q u A-5 odgovara onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia) i (Ib) ili, odn. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za R<5>/R<6>/n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjna rešenja A-5 su ona koja vode do željenih jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib) prema pronalasku, odn. poželjna rešenja A-5 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A6] za R<1>, [B0] do [B11] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za R<5>/R<6>/n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y zajedno. Ovi strukturni aspetci mogu biti promenjenog rasporeda jedan sa drugim po želji u kombinacijama ABDEFG, tako da se dobiju poželjna rešenja A-5 (aspetci E i F mogu biti zamenjeni sa kombinacijskim aspetcima EF). Svaka kombinacija ABDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili opšte podjedinice intermedijera A-5.
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na primenu sintetičkih intermedijera formule A-5 ili njihovih soli (i raznih rešenja i pod grupa kao što je opisano i/ili definisano ovde) u sintezi jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib).
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-6 i njihove soli, koji mogu da se koriste kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib):
A-6
Definicije grupa R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, V, W, X, Y, n i q u A-6 odgovaraju onima kao što su data za jedinjenje (I), (Ia) i (Ib) gore, odn. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za R<5>/R<6>/n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-6 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib) prema pronalasku, odn. poželjna rešenja A-6 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A6] za R<1>, [B0] do [B11] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za R<5>/R<6>/n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y zajedno. Ovi strukturni aspetci mogu biti promenjenog rasporeda jedan sa drugim po želji u kombinacijama ABDEFG, tako da se dobiju poželjna rešenja A-6 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni sa kombinacijskim aspetcima EF). Svaka kombinacija ABDEFG predstavlja i definiše
1
pojedinačna rešenja ili opšte podjedinice intermedijera A-6.
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na primenu sintetičkih intermedijera formule A-6 ili njihovih soli (i raznih rešenja i pod grupa kao što je opisano i/ili definisano ovde) u sintezi jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib).
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-8 i njihove soli, koji mogu da se koriste kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib):
A-8
Definicije grupa R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r u A-8 odgovaraju onima kao što su data za jedinjenje (I), (Ia) i (Ib) gore, odn. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za R<5>/R<6>/n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-8 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib) prema pronalasku, odn. poželjna rešenja A-8 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A6] za R<1>, [B0] do [B11] za R<2>/R<3>, [C0] do [C9] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za R<5>/R<6>/n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] zas R<7>/q/W/X/Y zajedno. Ovi strukturni aspetci mogu biti promenjenog rasporeda jedan sa drugim po želji u kombinacijama ABDEFG, tako da se dobiju poželjna rešenja A-8 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni sa kombinacijskim aspetcima EF). Svaka kombinacija ABDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili opšte podjedinice intermedijera A-8.
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na primenu sintetičkih intermedijera formule A-8 ili njihovih soli (i raznih rešenja i pod grupa kao što je opisano i/ili definisano ovde) u sintezi jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib).
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-9 i njihove soli, koji mogu da se koriste kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib):
1
A-9
Definicije grupa R<5>, R<6>, R<7>, V, W, X, Y, n i q u A-9 odgovaraju onima kao što su data za jedinjenje (I), (Ia) i (Ib) gore, odn. [D0] za R<5>/R<6>/n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-9 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib) prema pronalasku, odn. poželjna rešenja A-9 imaju strukturne aspekte odabrane od [D0] do [D3] za R<5>/R<6>/n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y zajedno. Ovi strukturni aspetci mogu biti promenjenog rasporeda jedan sa drugim po želji u kombinacijama DEFG, tako da se dobiju poželjna rešenja A-9 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni sa kombinacijskim aspetcima EF). Svaka kombinacija DEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili opšte podjedinice intermedijera A-9.
U drugom aspektu pronalazak se takođe odnosi na primenu sintetičkih intermedijera formule A-9 ili njihovih soli (i raznih rešenja i pod grupa kao što je opisano i/ili definisano ovde) u sintezi jedinjenja (I) ili (Ia) ili (Ib).
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na hidrate, solvate, polimorfe, metabolite, derivate, izomere i prolekove jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib).
Jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib) koje npr. nosi estarske grupe su potencijalni prolekovi estra koji su odcepljeni pod fiziološkim uslovima.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku prihvatljivu so jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib).
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na ko-kristale, poželjno farmaceutski prihvatljiv kokristal, jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib).
U jednom aspektu jedinjanja (I), (Ia) i (Ib) prema pronalasku su amorfnog oblika.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku prihvatljivu so jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib) sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib) koja su korisna u
1
prevenciji i/ili lečenju oboljenja i/ili stanja pri čemu je inhibicija interakcije između MDM2 i p53 terapeutski korisna, uključujući ali nije ograničeno na lečenje i/ili prevenciju kancera.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – kao medikament.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciju oboljenja i/ili stanja pri čemu inhibicija interakcije između MDM2 i p53 je terapeutski korisna.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciju kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunih oboljenja.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunih oboljenja u ljudskom i životinjskom telu.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili prevenciju kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunih oboljenja.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciju kancera.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili prevenciju kancera.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju kancera u ljudskom ili životinjskom telu.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji akutne mijeloidne leukemije (AML), raka prostate i raka plu ća, pri čemu ćelije raka su p53 divljeg soja.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) –
1
ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji akutne mijeloidne leukemije (AML), raka prostate i raka pluća, pri čemu ćelije raka su p53 divljeg soja.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili prevenciju akutne mijeloidne leukemije (AML), raka prostate i raka pluća, pri čemu ćelije raka su p53 divljeg soja.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili prevenciju akutne mijeloidne leukemije (AML), raka prostate i raka pluća, pri čemu ćelije raka su p53 divljeg soja.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili prevenciju oboljenja i/ili stanja pri čemu inhibicija interakcije između MDM2 i p53 je terapeutski korisna koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za ljudsko biće.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili prevenciju kancera koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za ljudsko biće.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bar jedno jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – i farmaceutski prihvatljivi nosač.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bar jedno jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – i bar jednu drugu citostatičku ili citotoksičnu aktivnu supstancu, različitu od formule (I) ili (Ia) ili (Ib).
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunog oboljenja pri čemu navedeno jedinjenje se primenjuje ranije, posle ili zajedno sa bar jednom drugom citostatičkom ili citotoksičnom aktivnom supstancom.
U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za pripremu medikamenata za lečenje i/ili prevenciju kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunog oboljenja pri čemu navedeno
2
jedinjenje se primenjuje ranije, posle ili zajedno sa bar jednom drugom citostatičkom ili citotoksičnom aktivnom supstancom.
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na citostatičku ili citotoksičnu aktivnu supstancu pripremljenu za primenu pre, posle ili zajedno sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunog oboljenja.
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili prevenciju kancera, infekcije, zapaljenja i autoimunog oboljenja koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili (Ia) ili (Ib) – ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so pre, posle ili zajedno sa bar jednom drugom citostatičkom ili citotoksičnom aktivnom supstancom za ljudsko biće.
Definicije
Termini koji nisu ovde posebno definisani treba da imaju značenja koja bi im dao stručnjak iz ove oblasti u svetlu otkrića i konteksta. Kao što se koristi u opisu, međutim, ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini imaju navedena značenja i sledeće konvencije se pridržavaju:
Upotreba prefiksa Cx-y, gde x i y svaki predstavlja ceo broj (x < y), ukazuje da lančana ili prstenasta struktura ili kombinacija lančane i prstenaste strukture kao celine, opisane i navedene u direktnoj vezi, možda se sastoji od maksimalno y i minimalno x atoma ugljenika.
Naznaka broja članova u grupama koje sadrže jedan ili više heteroatoma (npr. heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikilalkil) se odnosi na ukupan broj atoma svih članova prstena ili članova lanca ili ukupan broj svih članova prstena i lanca.
Naznaka broja atoma ugljenika u grupama koje se sastoje od kombinacije lančane strukture ugljenika i prstenaste strukture ugljenika (npr. cikloalkilalkil, arilalkil) se odnosi na ukupan broj atoma ugljenika svih članova ugljeničnog prstena i ugljeničnog lanca.
2čigledno, prstenasta struktura ima bar tri člana.
Uopšteno, za grupe koje se sastoje od dve ili više podgrupe (npr. heteroarilalkil, heterocikilalkil, cikloalkilalkil, arilalkil) poslednja nazvana podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent aril-C1-6alkil označava aril grupu koja je vezana za C1-6alkil grupu, drugu koja je vezana za jezgro ili za grupu za koju je supstituent vezan.
Alkil označava monovalentne, zasićene ugljovodonične lance, koji mogu biti prisutni u oba oblika pravog lanca (nerazgranati) i razgranatog. Ako je alkil susptituent, supstitucija može da se odvija nezavisno jedan od drugog, sa mono- ili poli supstitucijom u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik.
Termin alkil“ obuhvata na primer H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-,
H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-,
H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Drugi primeri alkila su metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; izo-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil;
n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (izo-butil; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sek-butil; sek-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (izo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH (CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2CH (CH3)CH2CH3), 1-heksil (n-heksil; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butil (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butil (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentil (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptil (n-heptil), 2-metil-1-heksil, 3-metil-1-heksil, 2,2-dimetil-1-pentil, 2,3-dimetil-1-pentil, 2,4-dimetil-1-pentil, 3,3-dimetil-1-pentil, 2,2,3-trimetil-1-butil, 3-etil-1-pentil, 1-oktil (n-octil), 1-nonil (n-nonil); 1-decil (n-decil) itd.
Pod pojmovima propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se zasićene ugljovodonične grupe sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, pri čemu su svi izomerni oblici uključeni.
Gore navedena definicija alkil se takođe primenjuje ako je alkil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer Cx-yalkilamino ili Cx-yalkiloksi.
Termin alkilene takođe može biti izveden iz alkila. Alkilen je bivalentan, za razliku od alkila, i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se proizvodi uklanjanjem atoma vodonika u alkilu. Odgovarajuće grupe su na primer -CH3i -CH2-, -CH2CH3i -CH2CH2- ili >CHCH3itd.
Termin alkilen” obuhvata na primer -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-,
-(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)-i -C(CH3)(CH2CH3)-.
Drugi primeri alkilena su metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen, 1-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2-dimetilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen, heksilen itd.
Pod generičkim terminima propilen, butilen, pentilen, heksilen itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, odn. propilen uključuje 1-metiletilen i butilen uključuje 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen i 1,2-dimetiletilen.
Gore navedena definicija za alkilen takođe se primenjuje ako je alkilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-yalkilenamino ili H2N-Cx-yalkilenoksi.
Za razliku od alkila, alkenil se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, gde su najmanje dva susedna atoma ugljenika vezana zajedno sa C-C dvostrukom vezom i atom ugljenika može da bude samo deo jedne C-C dvostruke veze. Ako su na alkilu kao što je ovde ranije definisano koji ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednom atomu ugljenika formalno uklonjena i slobodne valence su zasićene tako da obrazuju drugu vezu, odgovarajući alkenil je obrazovan.
Primeri alkenila su vinil (etenil), prop-1-enil, allil (prop-2-enil), izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenepropil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metil-but-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, heks-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetil-but-2-enil, 2-metilidene-3-metilbutil,
2,3-dimetil-but-1-enil, heksa-1,3-dienil, heksa-1,4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-1,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-1,3-dien itd.
Pod generičkim terminima propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, heptadienil, oktadienil, nonadienil, decadienil itd. bez bilo kakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propenil uključuje prop-1-enil i prop-2-enil, butenil uključuje but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil itd.
Alkenil može opciono da bude prisutan u cis ili trans ili E ili Z orjentaciji u pogledu na dvostruku(e) vezu(e).
2
Gore navedene definicija za alkenil takođe se primenjuje ako je alkenil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u Cx-yalkenilamino ili Cx-yalkeniloksi.
Za razliku od alkilena, alkenilen se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu bar dva susedna atoma ugljenika su spojena zajedno sa C-C dvostrukom vezom, a atom ugljenika može da bude samo deo jedne C-C dvostruke veze. Ukoliko alkilen kao što je ovde ranije definisano ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni, a slobodne valence su zasićene tako da obrazuju drugu vezu, odgovarajući alkenilen je obrazovan.
Primeri alkenilena su etenilen, propenilen, 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen, 1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetilpropenilen, 1,2-dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen, heksenilen itd.
Po opštim terminima propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen itd. bez bilo kakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propenilen obuhvata 1-metiletenilen i butenilen obuhvata 1-metilpropenilen, 2-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen i 1,2-dimetiletenilen.
Alkenilen opciono može biti prisutan u cis ili trans ili E ili Z orjentaciji u pogledu na dvostuku(e) vezu(e).
Gore definisani alkenilen takođe se primenjuje kada je alkenilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-yalkenilenamino ili H2N-Cx-yalkenilenoksi.
Za razliku od alkil, alkinil se sastoji od dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva atoma ugljenika vezana zajedno sa C-C trostrukom vezom. Ukoliko alkil kao što je gore navedeno ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika u svakom slučaju na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valence su zasićene tako da obrazuju dva dodatne veze, odgovarajući alkinil je obrazovan.
Primeri alkinila su etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-1-inil, heks-1-inil, heks-2-inil, heks-3-inil, heks-4-inil, heks-5-inil itd.
Pod opštim terminima propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil itd. bez bilo kakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propinil obuhvata prop-1-inil i prop-2-inil, butinil obuhvata but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-1-inil,1-metil-prop-2-inil, itd.
Ukoliko ugljovodonik nosi obe bar jednu dvostruku vezu i i takođe bar jednu trostruku vezu, pod definicijom pripada alkinil podgrupi.
Gore navedena definicija za alkinil takođe se primenjuje ako je alkinil deo druge (kombinovane) grupe, kao što je na primer u Cx-yalkinilamino ili Cx-yalkiniloksi.
Za razliku od alkilena, alkinilen se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu najmanje dva susedna atoma ugljenika su spojena zajedno sa C-C trostrukom vezom. Ukoliko su u alkilenu kao što je ovde ranije definisano koji ima dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika u ssvakom slučaju na susednim atomima ugljenika formlno uklonjeni i slobodne valence su zasićene tako da obrazuju druge veze, odgovarajući alkinilen je obrazovan.
Primeri alkinilena su etinilen, propinilen, 1-metiletinilen, butinilen, 1-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen, 1,2-dimetiletinilen, pentinilen, 1,1-dimetilpropinilen, 2,2-dimetilpropinilen, 1,2-dimetilpropinilen, 1,3-dimetilpropinilen, heksinilen itd.
Pod opštim terminima propinilen, butinilen, pentinilen, heksinilen itd. bez bilo kakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propinilen obuhvata 1-metiletinilen i butinilen obuhvata 1-metilpropinilen, 2-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen i 1,2-dimetiletinilen.
Gore navedena definicija za alkinilen takođe se primenjuje ako je alkinilen deo druge (kombinovane) grupe, kao što je na primer u HO-Cx-yalkinilenamino ili H2N-Cx-yalkinilenoksi.
Pod heteroatomima se podrazumevaju atomi kiseonika, azota i sumpora.
Haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) je izveden iz prethodno definisanog alkila (alkenil, alkinil) zamenom jednog ili više atoma vodonika ugljovodoničnog lanca nezavisno jedan od drugog sa atomima halogena, koji mogu da budu identični ili različiti. Ako će haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) dalje da bude supstituisan, supstitucija može da se odvija nezavisno jedan od drugoga, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.
Primeri haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CŁC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3itd.
Iz prethodno definisanog haloalkila (haloalkenil, haloalkinil) takođe su izvedeni termini haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen). Haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen), za razliku od haloalkila (haloalkenil, haloalkinil), je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valenca je obrazovana uklanjanjem atoma vodonika iz
2
haloalkila (haloalkenil, haloalkinil).
Odgovarajuće grupe su na primer -CH2F i -CHF-, -CHFCH2F i -CHFCHF- ili >CFCH2F itd.
Gornje navedene definicije se takođe primenjuju ako su odgovarajuće grupe koje sadrže halogen deo druge (kombinovane) grupe.
Halogen se odnosi na atome fluora, hlora, broma i/ili joda.
Cikloalkil je napravljen od podgrupa monocikličnih ugljovodoničnih prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenova i spiro- ugljovodoničnih prstenova. Sistemi su zasićeni. U bicikličnim ugljovodoničnim prstenovima dva prstena su spojena zajedno tako da imaju bar dva atoma ugljenika zajedno. U spiro-ugljovodoničnim prstenovima jedan atom ugljenika (spiroatom) pripada dva prstena zajedno.
Ukoliko će cikloalkil biti supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisubstitucija u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik. Cikloalkil sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake slobodne pozicije na sistemu prstena.
Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.0] heksil, biciklo[3.2.0] heptil, biciklo[3.2.1] oktil, biciklo[2.2.2] oktil, biciklo[4.3.0] nonil (oktahidroindenil), biciklo[4.4.0] decil (dekahidronaftil), biciklo[2.2.1] heptil (norbornil), biciklo[4.1.0] heptil (norkaranil), biciklo[3.1.1] heptil (pinanil), spiro[2.5] oktil, spiro[3.3] heptil itd.
Gore navedene definicije za cikloalkil se takođe primenjuju ukoliko je cikloalkil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u Cx-ycikloalkilamino, Cx-ycikloalkiloksi ili Cx-ycikloalkilalkil.
Ukoliko je slobodna valenca cikloalkila zasićena, onda je aliciklična grupa dobijena.
Termin cikloalkilen prema tome može biti izveden iz prethodno definisanog cikloalkila.
Cikloalkilen, za razliku od cikloalkila, je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem vodonik atoma iz cikloalkila. Odgovarajuće grupe su na primer:
cikloheksil i ili ili (cikloheksilen).
Gore navedena definicija za cikloalkilen takođe se primenjuje ukoliko je cikloalkilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-ycikloalkilenamino ili H2N-Cx-ycikloalkilenoksi.
2
Cikloalkenil je takođe napravljen od podgrupe monocikličnih ugljovodoničnih prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenova i spiro- ugljovodoničnih prstenova. Međutim, sistemi su nezasićeni, odn. postoji najmanje jedna dvosturka C-C veza ali bez aromatičnog sistema. Ukoliko su u cikloalkilu kao što je ranije ovde definisano dva atoma vodonika na susednim cikličnim atomima vodonika formalno uklonjeni a slobodne valence su zasićene kako bi obrazovale dvostruku vezu, odgovatajući cikloalkenil je dobijen.
Ukoliko će cikloalkenil biti supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisubstitucija u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik. Cikloalkenil sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake slobodne pozicije na sistemu prstena.
Primeri cikloalkenila su cikloprop-1-enil, cikloprop-2-enil, ciklobut-1-enil, ciklobut-2-enil, ciklopent-1-enil, ciklopent-2-enil, ciklopent-3-enil, cikloheks-1-enil, cikloheks-2-enil, cikloheks-3-enil, ciklohept-1-enil, ciklohept-2-enil, ciklohept-3-enil, ciklohept-4-enil, ciklobuta-1,3-dienil, ciklopenta-1,4-dienil, ciklopenta-1,3-dienil, ciklopenta-2,4-dienil, cikloheksa-1,3-dienil, cikloheksa-1,5-dienil, cikloheksa-2,4-dienil, cikloheksa-1,4-dienil, cikloheksa-2,5-dienil, biciklo[2.2.1] hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciklo[2.2.1] hept-2-enil (norbornenil), spiro[4,5] dek-2-enil itd.
Gore navedena definicija za cikloalkenil takođe se primenjuje kada je cikloalkenil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u Cx-ycikloalkenilamino, Cx-ycikloalkeniloksi ili Cx-ycikloalkenilalkil.
Ukoliko je slobodna valenca cikloalkenil zasićena, onda je nezasićena aliciklična grupa dobijena.
Termin cikloalkenilen prema tome može biti izveden iz prethodno definisanog cikloalkenila. Cikloalkenilen, za razliku od cikloalkenil, je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem vodonik atoma iz cikloalkenila. Odgovarajuće grupe su na primer:
ciklopentenil i ili ili ili (ciklopentenilen) itd.
Gore navedena definicija za cikloalkenilen takođe se primenjuje ukoliko je cikloalkenilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-ycikloalkenilenamino ili H2N-Cx-ycikloalkenilenoksi.
2
Aril označava mono-, bi- ili triciklične karbocikle sa bar jednim aromatičnim karbociklom. Poželjno, označava monocikličnu grupu sa šest atoma ugljenika (fenil) ili bicikličnu grupu sa devet ili deset atoma ugljenika (dva šestočlana prstena ili jedan šestočlani prsten sa petočlanim prstenom), pri čemu drugi prsten može takođe da bude aromatični ili, međutim, može takođe da bude delimično zasićen.
Ukoliko je aril supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisubstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Aril sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake slobodne pozicije na sistemu prstena.
Primeri aril su fenil, naftil, indanil (2,3-dihidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), dihidronaftil (1,2- dihidronaftil), fluorenil itd.
Gore navedena definicija za aril takođe se primenjuje kada je aril deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u arilamino, ariloksi ili arilalkil.
Ukoliko je slobodna valenca aril zasićena, onda je aromatična grupa dobijena.
Termin arilen takođe može biti izveden iz prethodno definisanog arila. Arilen, za razliku od aril, je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem vodonik atoma iz arila. Odgovarajuće grupe su na primer:
fenil ili ili fenilen),
nafil ili ili
Gore navedena definicija za arilen takođe se primenjuje kada je arilene deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-arilenamino ili H2N-arilenoksi.
Heterociklil označava sisteme prstena, koji su izvedeni iz prethodno definisanog cikloalkila, cikloalkenila i arila zamenom jednog ili više grupa -CH2- nezavisno jedan od drugog u ugljovodoničnim prstenovima sa grupama -O-, -S- ili -NH- ili sa zamenom jednog ili više grupa =CH- sa grupama =N-, pri čemu ukupno može biti prisutno najviše pet heteroatoma, najmanje jedan atom ugljenika mora biti prisutan između dva atoma kiseonika i između dva atoma sumpora ili između kiseonika i atoma sumpora i prsten kao celina mora imati hemijsku stabilnost. Heteroatomi mogu opciono biti prisutni u svim
2
mogućim oksidacionim fazama (sumpor Æ sumporoksid -SO-, sumpor -SO2-; azot Æ N-kiseonik). U heterociklilu nema heteroaromatičnog prstena, odn. ni jedan heteroatom nije deo aromatičnog sistema.
Neposredni rezultat derivacije iz cikloalkila, cikloalkenila i arila je taj da je heterociklil napravljen od podgrupa monocikličnih heteroprstenova, bicikličnih heteroprstenova, tricikličnih heteroprstenova i spiro-heteroprstenova, koji mogu biti prisutni u zasićenom ili nezasićenom obliku.
Pod nezasićenim podrazumeva se da postoji najmanje jedna dvostruka veza u dotičnom sistemu prstena, ali se ne stvara heteroaromatični sistem. U bicikličkim heteroprstenovima dva prstena su povezana tako da imaju najmanje dva zajednička atoma (hetero). U spiroheteroprstenu jedan atom ugljenika (spiroatom) pripada dva prstenova zajedno.
Ukoliko je heterociklil supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisubstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Heterociklil sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake slobodne pozicije na sistemu prstena.
Primeri heterociklil su tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oksiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioksanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1,4]-oksazepanil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidro-pirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorfolinil-S-oksid, 2,3-dihidroazet, 2H-pirolil, 4H-piranil, 1,4-dihidropiridinil, 8-aza-biciklo[3.2.1] oktil, 8-aza-biciklo[5.1.0] oktil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1] heptil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1] oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1] oktil, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1] heptil, 1-aza-biciklo[2.2.2] oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1] oktil, 3,9-diazabiciklo[4.2.1] nonil, 2,6-diaza-biciklo[3.2.2] nonil, 1,4-dioksa-spiro[4.5] decil, 1-oksa-3,8-diaza-spiro[4.5] decil, 2,6-diaza-spiro[3.3] heptil, 2,7-diaza-spiro[4.4] nonil, 2,6-diazaspiro[3.4] oktil, 3,9-diaza-spiro[5.5] undecil, 2.8-diaza-spiro[4,5] decil itd.
Drugi primeri su strukture prikazane ispod, koje se mogu vezati preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamenjen za vodonik):
2
1
Poželjno, heterociklili su 4 do 8 člani, monociklični i imaju jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora.
Poželjni heterociklili su: piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil.
Gore navedena definicija heterociklila takođe se primenjuje ukoliko je heterociklil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u heterociklilamino, heterocikliloksi ili heterociklilalkil.
2
Ukoliko je slobodna valenca heterociklila zasićena, onda je heterociklična grupa dobijena.
Termin heterociklilen je takođe izvedena iz prethodno definisanog heterociklila.
Heterociklilen, za razliku od heterociklila, je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem vodonik atoma iz heterociklila. Odgovarajuće grupe su na primer:
piperidinil ili ili ,
2,3-dihidro-1H-pirolil i itd.
Gore navedena definicija heterociklilena takođe se primenjuje ukoliko je heterociklilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-heterociklilenamino ili H2N-heterociklilenoksi.
Heteroaril označava monociklične heteroaromatične prstenove ili policikličke prstene sa najmanje jednim heteroaromatičnim prstenom, koji je upoređen sa odgovarajućim arilom ili cikloalkilom (cikloalkenil) koji sadrži, umesto jedan ili više atoma ugljenika, jedan ili više identičnih ili različitih heteroatoma, odabrani nezavisno jedan od drugoga između azota, sumpora i kiseonika, pri čemu rezultujuća grupa mora da bude hemijski stabilna. Preduslov za prisustvo heteroarila je heteroatom i heteroaromatični sistem.
Ukoliko će heteroaril da bude supstituisan, supstitucije mogu da se odvijaju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisubstitucija u svakom slučaju, na svim ugljikovim atomima koji nose vodonik. Heteroaril sam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake slobodne pozicije na sistemu prstena.
Primeri heteroarila su furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-N-oksid, pirolil-N-oksid, pirimidinil-N-oksid, piridazinil-N-oksid, pirazinil-N-oksid, imidazolil-N-oksid, izoksazolil-N-oksid, oksazolil-N-oksid, tiazolil-N-oksid, oksadiazolil-N-oksid, tiadiazolil-N-oksid, triazolil-N-oksid, tetrazolil-N-oksid, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, izoquinolinil, hinolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoksazolil, piridopiridil, pirimidopiridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, hinolinil-N-oksid, indolil-N-oksid, izohnolil-N-oksid, hinazolinil-N-oksid, hinoksalinil-N-oksid, ftalazinil-N-oksid, indolizinil-N-oksid, indazolil-N-oksid, benzotiazolil-N-oksid, benzimidazolil-N-oksid itd.
Drugi primeri su strukture prikazane ispod, koje se mogu vezati preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamenjen za vodonik):
4
Poželjno, heteroarili su 5-6 člani monociklični ili 9-10 člani biciklični, svaki sa 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabrana između kiseonika, azota i sumpora.
Gore navedena definicija heteroarila se takođe primenjuje ukoliko je heteroaril deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u heteroarilamino, heteroariloksi ili heteroarilalkil.
Ukoliko je slobodna valenca heteroaril zasićena, onda je heteroaromatična grupa dobijena.
Termin heteroarilen je takođe izveden iz pretodno definisanog heteroarila. Heteroarilen, za razliku od heteroaril, je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem vodonik atoma iz heteroaril. Odgovarajuće grupe su na primer:
pirolil i itd.
Gore navedena definicija heteroarilena se takođe primenjuje ukoliko je heteroarilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-heteroarilenamino ili H2N-heteroarilenoksi.
Ali supstituisan se podrazumeva da je atom vodonika koji je direktno vezan za atom pod razmatranjem, je zamenjen sa drugim atomom ili drugom grupon atoma (supstituent). U zavisnosti od polaznih uslova (broj atoma vodonika) mono- ili polisubstitucija se može odigrati na jednom atomu. Supstitucija sa odgovarajućim supstituentom je moguća samo ako dozvoljena valenca supstituenta i atoma koji će da bude zamenjen odgovara jedan drugome i supstitucija vodi do stabilnog jedinjenja (odn. do jedinjenja koje nije konvertovano spontano, npr. sa ponovnom uređenjem, ciklizacijom ili eliminacijom).
Bivalentni supstituenti kao što su =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2ili slični, mogu da budu samo supstituisani na atomima ugljenika, pri čemu bivalentni supstituent =O takođe može da bude supstituent na sumporu. Uopšteno, supstitucija se može izvoditi sa bivalentnim supstituentom samo na sistemskim prstenovima i zahteva zamenu dva opšta atoma vodonika, odn. atoma vodonika koji su vezani za isti atom ugljenika koji je zasićen pre supstitucije. Supstitucija sa bivalentnim supstituentom je stoga samo moguća na grupi -CH2- ili atomu sumpora (=O samo) sistemskog prstena.
Sterehemija/solvati/hidrati: Ukoliko nije naročito naznačeno, kroz opis i priložene zahteve, data hemijska formula ili naziv će zaokružiti tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, diastereomeri, E/Z izomeri, itd.) i njihove racemate kao i smeše u različitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeša diastereomera, ili smeša bilo kog gore navedenog oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove rastvarače kao što na primer hidrati koji uključuju solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
Soli: Fraza “farmaceutski prihvatljiv” je ovde angažovan tako da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u opsegu zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, i srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
Kao što je korišćeno ovde “farmaceutski prihvatljive soli” se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu osnovno jedinjenje je modifikovano pravljenjem njihovih kiselinskih ili baznih soli. Primeri farmaceutskih prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kiselinske soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično.
Na primer, takve soli obuhvataj soli iz amonijaka, L-arginin, betain, benetamin, benzatin, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin (2,2 ́-iminobis (etanol)), dietilamin, 2-(dietilamino)-etanol, 2-(dimetilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamin, N-etil-glukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, lizin (L-lizin), prolin (L-prolin), magnezijum hidroksid, 4-(2-hidroksietil)-morfolin, morfolin, piperazin, kalijum hidroksid, 1-(2-hidroksietil)-pirolidin, 1-(2-hidroksietil)-pirolidon, natrijum hidroksid, trietanolamin (2,2 ́,2 ́ ́-nitrilotris (etanol), trometamin, cink hidroksid, sirćetna kiselina, 2,2-dihloro sirćetna kiselina, adipinska kiselina, algininska kiselina, askorbinska kiselina (L), L-aspartinska ksielina, benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, 2,5-dihidroksibenzoeva kiselina, 4acetamidobenzoeva kiselina, (+)-kamphorna kiselina, (+)-kamfor-10-sumporna kiselina, karbonska kiselina, cinaminska kiselina, limunska kiselina, ciklaminska kiselina, dekanoinska kiselina (kaprinska kiselina), dodecilsulfurna kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, etilendiamintetrasirćetna kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, galaktarna kiselina, gentisična kiselina, D-glukoheptonska kiselina, D-glukonska kiselina, D-glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, glutarinska kiselina, 2-oksoglutarinska kiselina, glicerofosforna kiselina, glicin, glikolna kiselina, heksanoinska kiselina (kaproinska kiselina), hipurinska kiselina, hidrobromna kiselina, hidrohlorna kiselina, izobutirinska kiselina, DL-mlečna kiselina, laktobionska kiselina, laurinska kiselina, maleinska kiselina, (-)-L-maleinska kiselina, malonska kiselina, DL-mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, naftalen-1,5-disulfonska kiselina, naftalen-2-sulfonska kiselina, 1-hidroksi-2-naftoinska kiselina, nikotinska kiselina, nitrinska kiselina, oktanoinska kiselina (kaprilinska kiselina), oleinska kiselina, orotinska kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoinska kiselina (emboninska kiselina), fosforna kiselina, propionska kiselina, (-)-L-piroglutaminska kiselina, salicilna kiselina, 4-amino-salicilna kiselina, sebacinska kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, sumporna kiselina, taninska kiselina, (+)-L-tartarna kiselina, tiocijanska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i undecilenska kiselina.
Soli obuhvataju acetate, askorbate, benzensulfonate, benzoate, besilate, bikarbonate, bitartrate, bromide/hidrobromide, Ca-edetate/edetate, camsilate, karbonate, kamforsulfonat, hloride/hidrohloride, hloroteofilinat, citrate, edisilate, etan disulfonate, estolate esilate, fumarate, gluceptate, glukonate, glukuronat, glutamate, glikolate, glikolilarsnilate, heksilresorcinate, hipurat, hidrabamine, hidroksimaleate, hidroksinaftoate, jodide, isetionate, izotionate, laktate, laktobionate, laurilsulfate, malate, maleate, mandelate, metansulfonate, mesilate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mukate, naftoat, napsilate, nitrate, oktadekanoate, oleate, oksalate, pamoate, pantothenates, fenilacetate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, propionate, salicilate, stearate subacetate, sukcinate, sulfamide, sulfate, sulfosalicilate, tanate, tartrate, teoclate, toluensulfonate, trietjodide, trifluoroacetate, amonijum, benzatine, hloroprocaine, holine, dietanolamines, etilendiamine, meglumine i procaine.
Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu biti obrazovane sa katjonima iz metala kao što je aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i slično (takođe videti Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski deo sa uobičajenim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodne kiseline ili baznog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaču kao što su eter, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, ili njihove smeše.
Soli drugih kiselina koje nisu one prethodno navedene koje su na primer korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. soli trifluoro acetata), takođe čine deo pronalaska.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata ko-kristale bilo kog jedinjenja prema pronalasku, odn. one kristalne oblike sastavljene od najmanje dve komponente (jedna je jedinjenje prema pronalasku, a druga je ko-kristalna formulacija) formirajući jedinstvenu kristalnu strukturu bez, za razliku od kristalnih soli, prenosa protona iz jedne komponente u drugu. Potencijalni ko-kristalni oblici su kiseline i baze kao što je gore navedeno za soli/solne oblike.
U predstavljanju kao što je na primer
X<3>
<>
<2>A
<X 1>Xili
ili
slovo A ima funkciju naznačenja prstena u cilju da ga čini lakšim, na primer, za naznačenje vezivanje prstena u odnosu na druge prstenove.
Za bivalentne grupe za koje je od značaja da se odredi koja susedna grupa će se vezati i sa kojom valencom, odgovarajući vezujući deo su nazančeni u zagradama gde je neophodno za svrhe razjašnjenja, kao što je u sledećim predstavljanjima:
ili (R<2>) -C(O)NH- ili (R<2>) -NHC(O)-;
Grupe ili supstituenti su često odabrani iz velikog broja alternativnih grupa/supstituenata sa odgovarajućom naznačenom grupom (npr. R<a>, R<b>itd). Ukoliko se takva grupa korsiti za definisanje jedinjenja prema pronalasku u različitim delovima molekula, naglašeno je da se različite primene moraju smatrati potpuno nezavisnim jedna od druge.
Pod terapeutskom efikasnom količinom za svrhe ovog pronalaska se podrazumeva količina supstance koja je sposobna da otkloni simptome bolesti ili spreči ili ublaži ove simptome, ili koja produžava opstanak lečenog pacijenta.
Lista skraćenica
4
Karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će postati očigledne iz sledećih detaljnijih primera koji ilustruju principe pronalaska nizom primera bez ograničavanja njegovog obima:
Dobijanje jedinjenja prema pronalasku
Uopšteno
Ukoliko nije naznačeno drugačije, sve reakcije se izvode u komercijalno dostupnim aparatima koristeći postupke koji se obično koriste u hemijskim laboratorijama. Početni materijali koji su osetljivi na vazduh i/ili vlagu čuvaju se pod zaštitnim gasom, i odgovarajuće reakcije i manipulacije se vrše pod zaštitnim gasom (azot ili argon).
Jedinjenja prema pronalasku su nazvana u skladu sa pravilima CAS-a koristeći softver Autonom (Beilstein). Ako je jedinjenje predstavljeno i strukturnom formulom i nomenklaturom, u slučaju sukoba, strukturna formula je odlučujuća.
Reakcije u mikrotalasnoj se izvode u initiatoru/reaktor napravljen od strane Biotage ili u Eksploreru napravljen od strane CEM ili u Sinthos 3000 ili Monowave 3000 napravljen od strane Anton Paar u odabranim posudama (poželjno 2, 5 ili 20 mL), poželjno uz mešanje.
Hromatografija
Hormatografija tankog sloja se izvodi na već pripremljenim silika gel 60 TLC pločama na staklu (sa fluorescentnim indikatorom F-254) napravljen od strane Merck.
Preparativna hromatografija visokog pritiska (RP HPLC) primernih jedinjenja prema pronalasku se izvodi na Agilent ili Gilson sistemima sa kolonama napravljenim od strane Waters (nazivi: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ili SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm or XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 150 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm) i YMC (nazivi: Actus-Triart Prep C18, 5 µm, 30 x 50 mm).
Različiti gradijenti H2O/acetonitril se korsite za procenu jedinjenja, dok za Agilentne sisteme 5 % kiselinski modifikator (20 mL HCOOH do 1 L H2O/acetonitril (1/1)) je dodat u vodu (kiselinski uslovi). Za Gilsonove sisteme vodi je dodata 0.1 % HCOOH.
Za hromatografiju pod osnovnim uslovima Agilentne sisteme H2O/acetonitril gradienti se takođe korsite, dok je voda napravljena alkalnom dodavanjem 5 % baznog modifikatora (50 g NH4HCO3+ 50 mL NH3(25 % u H2O) do 1 L with H2O). Za Gilsonove sisteme voda je napravljena alkalnom kao što sledi: 5mL NH4HCO3rastvora (158 g u 1L H2O) i 2 mL NH3(28 % u H2O) su napunjeni do 1 L sa H2O.
Superkritična tečna hromatografija (SFC) intermedijera i primernih jedinjenja pronalaska se izvodi na JASCO SFC-sistemu sa sledećim kolonama: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 µm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 µm).
Analitički HPLC (kontrolna reakcija) intermedijera i finalnih jedinjenja se izvodi koristeći kolone napravljenje od strane Waters (nazivi: XBridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 20 mm ili XBridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm ili Aquity UPLC BEH C18, 1.7 µM, 2.1 x 50mm) i YMC (nazivi: Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm). Analitička oprema je takođe opremljena sa masenim detektorom u svakom slučaju.
HPLC-masena spektroskopija/UV-spektrometrija
Vremena zadržavanja/MS-ESI<+>za karakterizaciju primernih jedinjenja prema pronalasku su dobijena koristeći HPLC-MS aparature (tečna hromatografija visoke performance sa masenim detektorom). Jedinjenjima koja su eluirana na piku ubrizgavanja je dato vreme zadržavanja tRet.= 0.00.
HPLC-metode
Metod A
HPLC Agilent 1100 Series
MS Agilent LC/MSD SL
kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 20 mm, Part.No.186003201 rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3pH 9
B: acetonitril (HPLC ocena)
detekcija MS: pozitivna i negativna
maseni opseg: 120 – 900 m/z
fragmentor: 120
gain EMV: 1
odbačene: 150
veičina koraka: 0.2
UV: 315 nm
protok: 170 nm
referenca: off
opseg: 230 - 400 nm
opseg koraka: 1.00 nm širina pika: < 0.01 min slit: 1 nm
ubrizgavanje 5 µL
protok 1.00 mL/min
temperatura kolone 60 °C
gradient 0.00 min 10 % B
0.00 – 1.50 min 10 % Æ 95 % B
1.50 – 2.00 min 95 % B
2.00 – 2.10 min 95 % Æ 10 % B
Metod B
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3in water; pH 9.3 B: acetonitril (HPLC ocena)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna
jonizator: MM-ES+APCI
maseni opseg: 150 – 750 m/z vrednosti fragmentora:
gain EMV: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.2
4
UV:
254 nm: referenca off
214 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 2.00 nm protok: 1.00 mAU
širina pika: 0.0025 min (0.05 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 1.00 min 15 % -> 95 % B
1.00 – 1.30 min 95 % B
Metod C
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC ocena) detekcija MS:
polarnost: pozitivna
maseni opseg: 150 – 750 m/z vrednosti fragmenta:
gain EMV: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: referenca off
214 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 4.00 nm protok: 1.00 mAU
širina pika: 0.005 min (0.1 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 100 % B 1.00 – 1.13 min 100 % B
Metod D
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3u vodi; pH 9.3 B: acetonitril (HPLC ocena)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna jonizacija: MM-ES
maseni opseg: 150 – 750 m/z vrednosti fragmenta:
gain EMV: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.2
UV:
254 nm: referenca off
214 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 2.00 nm protok: 1.00 mAU
širina pika: 0.0025 min (0.05 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
4
gradient 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 95 % B
1.00 – 1.30 min 95 % B
Metod E
HPLC Agilent 1200 Series:
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm Kolona XP; Part.No.
186006028
rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3in water; pH 9.3
B: acetonitril (HPLC ocena)
detekcija MS:
polarnost: poziotivna negativna
jonizator: API-ES
maseni opseg: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmenta:
gain EMV: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.2
UV:
254 nm: referenca off
214 nm: referenca off
opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 2.00 nm
protok: 1.00 mAU
širina pika: 0.0025 min (0.05 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
kolona temperature 45 °C
gradient 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 95 % B
1.00 – 1.30 min 95 % B
Metod F
4
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC ocena) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna maseni opseg: 150 – 750 m/z vrednosti fragmenta:
gain EMV: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: referenca off
214 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 4.00 nm protok: 1.00 mAU
širina pika: 0.0063 min (0.13 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 100 % B
1.00 – 1.13 min 100 % B
Metod G
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC ocena) detekcija MS:
4
polarnost: pozitivna negativna maseni opseg: 150 – 750 m/z vrednosti fragmenta:
gain EMV: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: referenca off
230 nm: referenca off
214 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 4.00 nm protok: 1.00 mAU
širina pika: 0.005 min (0.1 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 100 % B
1.00 – 1.13 min 100 % B
Metod H
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC ocena) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna maseni opseg: 200 – 800 m/z fragmentor : 70
4
gain: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: referenca off
230 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 2.00 nm širina pika: >0.01 min (0.2 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 1.0 µL
protok 1.000 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 0.10 min 5 % B
0.10 – 1.85 min 5% B Æ 95.0 % B 1.85 – 1.90 min 95 % B
1.95 – 1.92 min 95 % B Æ 5.0 % B
Metod I
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC ocena) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna maseni opseg: 200 – 800 m/z fragmentor: 70
gain: 1.00
protok: 150
veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: referenca off
230 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 2.00 nm
4
širina pika: > 0.01 min (0.2 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 1.0 µL
protok 1.000 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 0.10 min 15 % B
0.10 – 1.55 min 15% B Æ 95.0 % B 1.55 – 1.90 min 95 % B
1.95 – 1.92 min 95 % B Æ 15.0 % B
Metod J
HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril (HPLC ocena)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna maseni opseg: 100 – 800 m/z fragmentor: 70
gain: 1.00
protok: 100
veličina koraka: 0.15
UV:
254 nm: referenca off
230 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 4.00 nm širina pika: > 0.013 min (0.25 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 1.00 min 5% Æ 100 % B
1.00 – 1.37 min 100% B
1.37 – 1.40 min 100% Æ 5 % B
Metod K
HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm rastvarač A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3u vodi B: acetonitril (HPLC ocena)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna maseni opseg: 100 – 800 m/z fragmentor: 70
gain: 1.00
protok: 100
veličina koraka: 0.15
UV:
254 nm: referenca off
230 nm: referenca off opseg: 190 – 400 nm
opseg koraka: 4.00 nm širina pika: > 0.013 min (0.25 s)
slit: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradient 0.00 – 0.01 min 5 % B
0.01 – 1.00 min 5 % Æ 100% B
1.00 – 1.37 min 100 % B
1.37 – 1.40 min 100 % Æ 5 % B
Metod L
HPLC/MS Waters UPLC-micromass Triple quad kolona Aquity UPLC BEH C18, 1.7 µM, 2.1 x 50 mm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril (HPLC ocena) 0.1 % HCOOH detekcija MS:
ES/APCI pozitivni i negativni mod
1
maseni opseg: 100 – 1000 m/z
voltaža kapilare: 3500 V
voltaža šipke: 30 - 50 V
dizolvacioni gas: 600 L/h
dizolvaciona temp: 300 °C
UV:
protok: 190 nm
opseg: 210 - 400 nm
rezolucija: 1.20 nm
brzina uzorka: 5
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 0.400 mL/min
temperatura kolone 40 °C
gradient 0.00 – 1.80 min 0 % B
1.80 – 3.80 min 0 % Æ 75 % B
3.80 – 4.50 min 75 % Æ 95 % B
4.50 – 6.00 min 95 % B
6.00 – 6.01 min 95 % Æ 0 % B
Jedinjenja prema pronalasku su dobijena postupcima sinteza koji su ovde opisani u kojima supstituenti opšte formule imaju značenja koja su ranije data. Ovi postupci imaju za nameru da ilustruju pronalazak bez ograničavanja njegovog predmeta i obima jedinjenja zahtevani ovim primerima. Tamo gde dobijanje polaznih jedinjenja nije opisano, ona su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti analogno poznatom jedinjenju iz tehnike ili postupcima opisanim ovde. Supstance opisane u litraturi se dobijaju prema objavljenim postupcima sinteze.
2
Opšta šema reakcije i kratak pregled putanje sinteze
Šema 1
Nova jedinjenja strukture (I) mogu se dobiti postepeno polazeći sa rutom sinteze opisane u šemi 1 za jedinjenja A-1 preko dekarboksilativnog 1,3 dipolarnog ciklododatka sa amino kiselinom A-2 i nitro etenom A-3 (metod A) kako bi se dobili spiro sistemi A-4 kao racemska smeša potencijalno zajedno sa drugim regio- i/ili diastereoizomerima A-4. Enantiomeri A-4 se mogu odvojiti u ovoj fazi sa hiralnim SFC ili alternativno racemska meša može se odvojiti u bilo kojoj kasnojoj fazi sinteze. Takođe sva ostala sredstva koja su poznata za odvajanje enantiomera se mogu primeniti ovde ili posle bilo kog kasnije koraka sinteze koji je ovde opisan, npr. kristalizacija, hiralna rezolucija, hiralni HPLC itd. (videti takođe Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley and Sons, NY, 1981).
A-4 može da reaguje sa aldehidima ili ketonima u redukcionoj aminacionoj reakciji kako bi se dobio A-5 (metod B). Alternativno, reakcija alkilacije ili adicije se može izvesti sa A-4 kako bi se dobili intermedijeri A-5.
Nitro grupa u intermedijeru A-5 se može redukovati do primarnog amina sa hidrogenizacijom pod RANEY nikl katalizatorom ili bilo kojim drugim pogodnim alternativnim postupkom redukcije kao što je npr. indijum metal i hlorovodonična kiselina, kako bi se dobili intermedijeri strukture A-6. Alternativno, intermedijeri A-6 (sa R<1>= H) se mogu dobiti direktno iz A-4 sa (metod C) hidrogenizacijom pod RANEY nikl katalizatorom ili bilo kojim drugim pogodnim alternativnim postupkom redukcije kao što je npr. indijum metal i hloirovodonična kiselina.
Intermedijer A-6 je reagovao sa (hetero)aromatičnim nitro aldehidom A-7 u redukcionoj aminaciji kako bi se dobio intermedijer A-8 (metod E). Za intermedijere A-6 sa R<1>= H, potupak F se može koristiti kako bi se selektivno uvela dva različita ostatka na primarnoj i sekundarnoj amino funkciji sa sekvencom od dve redukcione aminacione reakcije u jednoj posudi kako bi se dobili intermedijeri A-8. Intermediajer A-8 je tretiran sa bazom kako bi se podvrgnuo DAVIS-BEIRUT reakciji kako bi se dobila jedinjenja (I)
Jedinjenja (I) koja su dobijena iz A-8 posle intramolekularne ciklizacije se mogu derivatizovati u opcionom koraku derivatizacije koja nije eksplicitno pirkazana u šemama kod svih ostataka, naročito kod R<4>, ukoliko nose funkcionalne grupe, koje se dalje mogu modifikovati kao što je npr. halogen atomi, amino i hidroksi grupe (uključujući ciklične amine), karboksilne kiselina ili estarske funkcije, nitrili itd. do daljih jedinjenja (I) sa dobro uspostavljenim organsko hemijskim transformacijama kao što su metal-katalizovane unakrsne rakcije kuplovanja, acilacija, amidacija, adicija, redukcija ili (redukciona) alkilacija ili cepanje zaštitnih grupa. Ovi dodatni koraci nisu prikazani u opštoj šemi. Isto tako, takođe je moguće da se uključe ovi dodatni koraci u rutama sinteze prikazanim u opštim šemama, odn. da se izvede reakcija derivatizacije sa intermedijernim jedinjenjima. Dodatno, takođe je moguće da se koriste gradivni blokovi koji nose zaštitne grupe, odn. dalji korak za skidanje zaštite je neophodan. Jedinjenja (I) su testirana na njihovu aktivnost da deluju na MDM2-p53 interakciju u njihovom racemskom obliku ili alternativno kao enantiomerno čist oblik. Svaki od dva enantiomera racemske smeše može da ima
4
aktivnost protiv MDM2 mada sa različitim vezujućim modelom. Enantiomerno čista jedinjenja su označena sa oznakom “Hiral”. Jedinjenja navedena u bilo kojoj tabeli u nastavku koja su označena “Hiral” (oba intermadijera kao i jedinjenja (I) prema pronalasku) se mogu odvojiti sa hiralnom SFC hromatografijom iz njihovog enantiomera ili su sintetizovana iz enantiomerno čistog polaznog materijala koji je odvojen sa hiralnom SFC.
Primer:
A B C
Struktura A definiše racemsku smešu jedinjenja sa strukturom B i C, odn. struktura A obuhvata dve strukture (jedinjenja B i C), gde su strukture B i C, respektivno, enantiomerno čiste i samo definišu jedno određeno jedinjenje. Stoga, formula (I) i (Ia)
sa setom određenih definicija za grupe R<1>do R<7>, A, V, W, X, Y, n, r i q predstavljaju racemsku smešu dva enantiomera (Æ (I); struktura A iznad je jedan određeni primer takve racemske smeše) ili pojedinačni enantiomer (Æ (Ia); struktura B iznad je jedan određeni enantiomer), ukoliko ne postoje dodatni stereocentri prisutni u jednoj ili više supstituenata. Ista definicija se primenjuje na sintetičke intermedijere.
Naročito, hiralna rezolucija jedinjenja (I) prema pronalasku (poželjno onih koje nose kiselinske grupe) može, npr., da bude postignuta sa kristalizacijom sa hiralnim bazama, npr. (R)- ili (S)-1-aminotetralin ((R)- ili (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amin), u odgovarajućem rastvaraču, npr. izo-propil acetat (i-PrOAc), odn. hiralno jedinjenje (Ia) se može istaložiti sa (S)-1-aminotetralinom iz rastvora ili suspenzije racemske smeše (I) kako bi se obrazovala tetrahidronaftil-S so koja se može odvojiti. Dobijena so se može dalje prečistiti sa ponovnom suspenzijom u odgovarajućem rastvaraču, npr. n-propanol (nPrOH), dioksan, THF, EtOH.
Stoga, jedan aspekt pronalaska je postupak za hiralno odvajanje jedinjenja (I) prema pronalasku kojis adrži taloženje soli jednog enantiomera obrazovan sa hiralnom bazom, hiralna baza poželjno odabrana između (R)- i (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftil-1-amina, iz rastvora ili suspenzije jedinjenja (I) u odgovarajućem rastvaraču, poželjno izo-propil acetat. So se taloži selektivno, odn. jedan enatiomer se taloži kao so hiralne baze gde drugi enantiomer ostaje/je znatno rastvoren pod uslovima koji se primenjuju. Poželjno, početno dobijena so je dalje prečišćena sa ponovnom suspenzijom u odgovarajućem rastvaraču, npr. n-propanol (nPrOH), dioksan, THF, EtOH. Slobodni enantiomer se može povratiti iz soli jonskom razmenom, npr. sa kiselinskom ekstrakcijom. Postupak koji je ovde opisan se takođe može primeniti za obogaćivanje jednog enantiomera u odnosu na drugi ukoliko se kompletno odvajanje ne može postići ili se koraci mogu ponoviti nekoliko puta kako bi se postiglo kompletno odvajanje. Odvajanje znači da je određeni enantiomer/so dobijen u obliku koji je većinski slobodan od drugog enantiomera. Poželjno, hiralna baza je korišćena u sub-stehiomertijskim količinama u odnosu na racemat, odn. poželjno u opsegu od 0.5 – 0.7 eq. (oko 0.6 eq. je najpoželjnije). Ukupna koncentracija/količina racemata u rastvoru/suspenziji pre odvajanja je poželjno u odnosu od 50 – 150 g/L, oko 100 g/L je najpoželjnije.
Sinteza intermedijera A-1
Eksperimentalni postupak za sintezu A-1a
A-1a
3,3-Dibromo-6-hloro-1,3-dihidro-pirolo[2,3-b]piridin-2-on (7.6 g, 23.3 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (500 mL) i vodi (25 mL). AgNO3(8.9 g, 52.7 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na rt oko 1 h. Acetonitril je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je EtOAc. Faze su odvojene i organski sloj je osušem sa MgSO4. Uklanjanje rastvarača daje čisti 6-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridine-2,3-dion A-1a.
Sinteza intermedijera A-3
Nitroeteni A-3 koji nisu komercijalno dostupni se mogu dobiti iz aldehida/ketona B-1 putem nitro aldol reakcije sa nitrometanom i naknadnom dehidratacijom nitro aldol proizvoda B-2.
Eksperimentalni postupak za sintezu B-2a
B-1aB-2a
Rastvoru 2-bromo-3-fluoro-piridin-4-karbaldehida (5.0 g, 24.5 mmol) u nitrometanu (45 mL, 1.01 mol) pod Ar atmosferom na – 20 °C dodat je N,N,N’,N’-tetrametilguanidin (3.1 mL, 24.5 mmol) u nitrometanu (5 mL, 0.11 mol). Reakciona smeša je mešana oko 30 min na – 20 °C. Dodat je slani rastvor smeši i proizvod je izolovan putem esktrakcije sa EtOAc i korišćen je za sledeči korak bez prečišćavanja.
Sledeći nitroaldoli B-2 (tabela 1) su dostupni na analogan načim polazeći od različitih aldehida.
Tabela 1
Alternativa 1: Eksperimentalni postupak za sintezu A-3a
Rastvoru 1-(2-bromo-3-fluoro-piridin-4-il)-2-nitro-etanola B-2a (4.82 g, 18.2 mmol) u DMSO (30 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (3.43 mL, 36.4 mmol) i rekaciona smeša je mešana preko noći na 50 °C pod Ar atmosferom. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena preko pripremljenog RP-HPLC dajući 2-bromo-3-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-piridin A-3a.
Sledeći intermedijeri A-3 (tabela 2) su dostupni na analogan način polazeći od različitih nitroaldola B-2a.
Tabela 2
Alternativa 2: Eksperimentalni postupak za sintezu A-3c
Rastvor 1-(2-hloro-3-fluoro-piridin-4-il)-2-nitro-etanola B-2c (200 g, 0.91 mol) u DCM (1.8 L) je ohlađen do 0 °C i dodat je rastvor metansulfonil hlorida (124 g, 1.09 mol) u DCM (200 mL). Smeša je mešana oko 15 min na 0 °C pre nego što je dodat NEt3(201 g, 2.0 mol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 45 min na 0 °C. Reakcionoj smeši je dodat rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrakovana sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen i rastvarač je uklonjen in vacuo. Porizvod je prečišćen putem kolonske hromatografije dajući 2-hloro-3-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-piridin A-3c.
Sledeći intermedijeri A-3 (tabela 3) su dostupni na analogan način polazeći od različitih nitro aldola B-2.
Tabela 3
Alternativa 3: Eksperimentalni postupak za sintezu A-3d
3,5-Dihloro-2-fluoro-benzaldehid (500 mg, 0.003 mol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL), potom je dodat amonijum acetat (598 mg, 0.008 mol) i nitrometan (0.382 mL, 0.008 mol) i rezultujuća smeša je zagrevana do 110 °C i mešana 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i zaustavljena sa vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno putem kolonske hromatografije dajući jedinjenje A-3d.
Sledeći intermedijeri A-3 (tabela 4) su dobijeni na analogan način polazeći od različitih aldehida B-1.
Tabela 4
Sinteza intermedijera A-4 (metod A)
Eksperimentalni ostu ak za sintezu A-4a
A-1bA-4a
6-Hloroisatin A-1b (1.00 g, 5.4 mmol), 1-hloro-2-fluoro-3-[(E)-2-nitro-vinil] benzen] (1.1 g, 5.4 mmol) A-3g i L-serin A-2a (0.57 g, 5.4 mmol) su reflukosovani u MeOH 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena sa hromatografijom ili kristalizacijom ako je potrebno.
Sledeći intermedijeri A-4 (tabela 5) su dostupni na anlogan način polazeći od različitih obrazovanih prstenova 1H-pirol-2,3-diona A-1, amino kiselina A-2 i nitroetena A-3.
Tabela 5
1
2
4
Alternativno, intrmedijeri A-4, npr. A-4a, se takođe mogu dobiti sa nekim izmenama u postupku kako je opisano i prikazano u daljem tekstu:
U ovoj alternativi, isatin derivativ A-1, npr. A-1b, je reagovao sa amino alkoholom A-2*, npr. 2-aminoetanol, u odgovarajućem rastvaraču, npr. MeOH, ACN, DCM, THF ili njihovim smešama (ACN je poželjniji), kako bi se obrazovao imin intermedijer A-9, npr. A-9a. Poželjno, iminska formacija je izvedena u prisustvu kiseline, npr. AcOH ili pTsOH (pTsOH je najpoželjnija). A-9 (A-9a) se opciono može izlovati i prečistiti ili je direktno reagovao sa nitro alkenima A-3, npr. A-3g, u cikloadiciji, poželjno sa adicionom bazom (najpoželjniji je N-metilpirolidin) kako bi se dobili intermedijeri A-4, npr. A-4a. Mogući rastvarači za fazu cikloadicije su MetF, voda, MeOH, dioksan, THF, DME i njihove smeše. Naročito poželjne su smeše sa vodom, naročito je poželjna MetF/voda. ;;Stoga, dalji aspekt pronalaska jeste postupak sinteze intermedijera A-4, poželjno A-4a, koji sadrži reagujuće jedinjenje A-1, poželjno A-1b, sa amino alkoholom A-2*, poželjno 2-aminoetanol, u odgovarajućem rastvaraču, poželjno odabran između MeOH, ACN, DCM, THF ili njihove smeše, kako bi se dobio odgovarajući intermedijer imina A-9, poželjno A-9a. U daljem aspektu postupak dalje obuhvata reagujući intermedijer imina A-9, poželjno A-9a, sa nitro alkenom A-3, poželjno A-3g, poželjno sa adicionom bazom (najpoželjnija je N-metilpirolidin).
Sinteza intermedijera A-5 (postupak B)
Eksperimentalni postupak za sintezu A-5a
Rastvoru intermedijera A-4a (1.27 g, 2.97 mmol) u DMF (1.3 mL) dodat je ciklopropan karbaldehid (0.43 g, 5.94 mmol) i AcOH (0.34 mL, 5.94 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 min. Polako je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.89 g, 8.90 mmol) i smeša je mešana preko noći. Voda je dodata reakcionoj smeši i smeša je ekstrakovana sa DCM. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u dietiletru i ispran je sa rastvorom natrijum bikarbonataom. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo a sirovi proizvod A-5a je prečišćen sa hromatografijom ukoliko je potrebno.
Sledeći intermedijeri A-5 (tabela 6) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-4.
Tabela 6
1
2
4
Sinteza intermedijera A-6 (postupak C)
Eksperimentalni postupak za sintezu A-6a
A-4aA-6a
Intermedijer A-4a (0.2 g, 0.47 mmol) je rastvoren u MeOH (4 mL) i DCM (1 mL) i tretiran je sa katalitičkom količinom RANEY nikla. Reakciona posuda je podvrgnuta pritiskom sa vodonikom (6 bar) i rekaciona smeša je mešana 16 h. Čvrste supstance su uklonjene sa filtracijom, a rastvarač filtrata je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i vodi i tretiran sa razblaženom vodenom HCl. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je uparen kako bi se dobio A-6a koji je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.
Sledeći intermedijeri A-6 (tabela 7) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-4.
Tabela 7
Sinteza intermedijera A-6 (postupak D)
Eksperimentalni postupak za sintezu A-6c
A-5aA-6c
Intermedijer A-5a (1.4 g, 2.91 mmol) je rastvoren u MeOH (25 mL) i DCM (16 mL) i tretiran sa katalitičkom količinom RANEY nikla. Reakciona posuda je podvrgnuta pritiskom sa vodonikom (6 bar) i reakciona smeša je mešana 16 h. ývrste supstance su uklonjene sa filtracijom a rastvarač filtrata je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i vodi i tretiran sa razblaženom vodenom HCl. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom, a rastvarač je uparen kako bi se dobio A-6c koji je prečišćen sa hromatografijom ukoliko je potrebno.
Sledeći intermdijeri A-6 (tabela 8) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-5.
Tabela 8
1
2
4
Sinteza intermedijera A-7
(Hetero) Aromatični nitro aldehidi A-7 koji nisu komercijalno dostupni mogu se dobiti iz metil prekursora B-3 ili sa formacijom enamina sa DMF dimetilacetal (Æ B-4) i odcepljen sa NaIO4ili sa brominacijom sa NBS/AIBN (Æ B-5) i oksidacijom sa NMO. Dobijeni na početku intermediajeri A-7 se mogu modifikovati kako bi se dobili drugi intermedijeri A-7 (npr. sa karboksilacijom).
Eksperimentalni postupak za sintezu B-4a
Rastvor 1-bromo-2,5-dimetil-4-nitrobenzena B-3a (200.0 mg, 0.869 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetilacetala (124.3 mg, 1.043 mmol) u DMF (1.0 mL) je zagrevan do 90 °C pod mikrotalasnim zračenjem 30 min. Dodatno je dodat N,N-dimetilformamid dimetilacetal (207.1 mg, 1.738 mmol) i rezultujući rastvor je zagrevan do 90 °C pod mikrotalasnim zračenjem 30 min. Ponovo je dodat N,N-dimetilformamid dimetilacetal (207.1 mg, 1.738 mmol) i zagrevan do 90 °C pod mikrotalasnim zračenjem 30 min. Potom je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi intermedijer B-4a, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Eksperimentalni postupak za sintezu B-4c
Rastvoru metil estra 4-metil-3-nitro-benzoeve kiseline B-3f (10 g, 50.7 mmol) u DMF je dodat dimetoksimetil-dimetil-amin (8.2 mL, 119.2 mmol) na RT i reakciona smeša je refluksovana 6 h. Smeša je ohlađena do RT i voda (200 mL) je dodata polako. Rezultujući talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio intermedijer B-4c.
Sledeći intermedijeri B-4 (Tabela 9) su dostupni na analogan način polazeći od različitih jedinjenja B-3.
Tabela 9
Eksperimentalni postupak za sintezu A-7a
Rastvor sirovog intemedijera B-4a (232.0 mg, 0.813 mmol) u THF (2 mL) i vodi (2 mL) je tretiran sa natrijum metaperjodatom (469.9 mg, 2.197 mmol) i mešan 1 h na rt. Reakcija je zaustavljena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrakovana sa EtOAc. Rastvarač je uklonjen sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi intermedijer A-7a, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Eksperimentalni postupak za sintezu A-7f
Rastvoru intemedijera B-4c (10 g, 40.0 mmol) u smeši THF i vode je dodat NaIO4(25.6 g, 119.9 mmol) i smeša je mešana na RT 16 h. Rezultujući talog je filtriran i ispran sa EtOAc. Tečne supstance su kombinvoane i dodata je voda i EtOAc. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3rastvorom i osušen je (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod A-7f je prečišćen sa hromatografijom ili ponovnom kristalizacijom ukoliko je neophodno. Sledeći intermedijeri A-7 (tabela 10) su dostupni na analogan način polazeći od različitih jedinjenja B-4.
Tabela 10
Eksperimentalni postupak za sintezu B-5a
Rastvoru metil-2-metoksi-4-metil-5-nitrobenzoata B-3b (250 mg, 1.088 mmol) u karbon tetrahloridu (10 mL) su dodati N-bromosukcinimid (251.0 mg, 1.410 mmol) i 2,2'-azobis(2-metilpropionitril) (2.0 mg, 0.012 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 3 d i potom ohlađena do rt. Reakcija je zaustavljena sa vodom i vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod B-5a je prečišćen hromatografijom ako je potrebno.
Tabela 11
Eksperimentalni postupak za sintezu A-7c
Rastvoru intermedijera B-5a (50.0 mg, 0.164 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je dodat 4Å molekularno sito za prečišćavanje i N-metil morfolin-N-oksid (40.0 mg, 0.341 mmol). Rezultujuća smeša je mešana 1 h na rt. Dodata je voda, melekularno sito za prečišćavanje je uklonjeno sa filtracijom i filtrat je ekstrakovan sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod A-7c je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.
Tabela 12
Eksperimentalni postupak za sintezu A-7e
A-7dA-7e
Rastvor 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehida A-7d (15.0 mg, 0.605 mmol) u MeOH (40 mL) je tretiran sa 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferocenom (36 mg, 0.065 mmol), paladijum diacetatom (14.0 mg, 0.062 mmol) i trietilaminom (210 µL, 1.496 mmol). Reakciona posuda je podvrgnuta pritiskom sa karbon monoksidom (7 bar), reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i mešana 16 h. Rezultujući rastvor je filtriran preko Izolute<®>i rastvarač filtrata je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod intermedijera A-7e, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Tabela 13
Sinteza intermedijera B-3c do B-3e
Eksperimentalni postupak za sintezu intermedijera B-3c
Pd(OAc)2, XPhos,
B-3bB-3c
Rastvoru 1-hloro-2-metoksi-5-metil-4-nitrobenzena (1.000 g, 4.960 mmol) u dioksanu (2 mL) i vodi (2 mL) je dodat paladijum diacetat (111 mg, 0.496 mmol), kalijum ferocijanid trihidrat (524 mg, 1.240 mmol), XPhos (473 mg, 0.992 mmol) i kalijum karbonat (171 mg, 1.240 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana do 140 °C pod mikrotalasnim zračenjem 30 min. Voda je dodata i reakciona smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod B-3c je prečišćen sa hromatografijom ukoliko je potrebno.
Eksperimentalni postupak za sintezu intermedijera B-3d
B-3cB-3d
Rastvor B-3c (316.0 mg, 1.644 mmol) u AcOH (6 mL), sumporne kiseline (6 mL) i vode (6 mL) je zagrevan do 120 °C 2 h. Posle hlađenja do rt rastvor je osušen sa vodom i ekstrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod B-3d je prečišćen sa hromatografijom ukoliko je potrebno.
Eksperimentalni postupak za sintezu intermedijera B-3e
Rastvoru sirovog intermedijera B-3d (103.0 mg, 0.488 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je tionilhlorid (360 µL, 4.963 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60 °C i mešana 16 h
1
na ovoj temperaturi. Dodata je voda i rastvor je ekstrakovan sa DCMKombinvoani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod B-3e je prečišüen sa hromatohrafijom ukoliko je potrebno.
Tabela 14
Sinteza intermedijera A-8 (postupak E)
Eksperimentalni postupak za sintezu A-8a
A-8a
Intermedijer A-6c (2.18 g, 4.85 mmol) je rastvoren u DMF (3 mL) i tretiran sa metil estrom 4-formil-3-nitrobenzoeve kiseline A-7f (0.97 g, 4.65 mmol) i AcOH (0.24 mL, 4.27 mmol). Posle 1 h rezultujuća smeša je ohlađena do 0 °C i polako je dodavan natrijum triacetoksi
2
borohidrid (2.6 g, 11.6 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana 16 h. Vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM i organski slojevi su kombinovani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u dietiletru i ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom i rastvarač je uparen kako bi se dobio sirovi A-8a koji je prečišćen sa hromatografijom ukoliko je potrebno.
Sledeći intermedijeri A-8 (tabela 15) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-6 i A-7.
Tabela 15
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
Sinteza intermedijera A-7 (postupak F)
Eksperimentalni postupak za sintezu intermedijera A-8cg
A-8cg
Intermedijer A-6a (200 mg, 0.505 mmol) je rastvoren u DMF (4 mL) i tretiran sa metil estrom 4-formil-3-nitrobenzoevom kiselinom A-7a (108 mg, 0.501 mmol) i AcOH (60 µL, 1.05 mmol). Posle 1 h polako je dodavan natrijum triacetoksiborohidrid (250 mg, 1.15 mmol) i smeša je mešana prkeo noći. Ciklobutankarb aldehid (44.7 mg, 0.505 mmol) je dodat i smeša je mešana 1 h. Natrijum triacetoksiborohidrid (250 mg, 1.15 mmol) je polako dodavan i smeša je mešana preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana sa DCM i kombinvoani organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi intermedijer A-8cg koji je prečišćen sa hromatografijom ukoliko je potrebno.
Sledeća jedinjenja A-8 (tabela 16) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-6, A-7 i različitih aldehida.
11
Tabela 16
11
11 Sinteza jedinjenja (I) (postupak G)
Eksperimentalni postupak za sintezu jedinjenja I-1
A-8aI-1
Intermedijer A-8a (2.88 g, 4.48 mmol) je rastvoren u iPrOH (25 mL) u voda (4 mL) i kalijum hidroksid (2.35 g, 41.9 mmol) su polako dodavani. Rezultujuća smeša je mešana 16 h na rt. Smeša je razblažena sa EtOAc i tretirana sa razblaženim rstvorom vodene limunske kiseline. Posle ekstrakcije vodenog sloja sa EtOAc, organski slojevi su kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje I-1 koje je prečišćeno sa hromatografijom.
Sledeća jedinjenja (I) (tabela 17) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-8.
Tabela 17
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14 Sinteza drugih jedinjenja (I) sa amidacijom početno dobijenih jedinjenja (I)
Eksperimentalni postupak za sintezu jedinjenja I-90
<I-1>I-90
Rastvor jedinjenja I-1 (10.0 mg, 0.017 mmol) u DMF (0.5 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa HATU (7.0 mg, 0.019 mmol) i DIPEA (8 µL, 0.051 mmol). Posle 15 min dodat je amonijak (193 µL, 7 N in MeOH, 1.35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana 1 h. Smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje I-90.
Sledeća jedinjenja (I) (tabela 18) su dostupna na analogan način polazeći od početno dobijenih jedinjenja (I) i različitih amina.
Tabela 18
Sinteza drugih jeidnjenja (I) sa karboksilacijom početno dobijenih jedinjenja (I)
Eksperimentalni postupak za sintezu jedinjenja I-94
Jedinjenje I-18 (45.0 mg, 0.070 mmol) je rastvoreno u MeOH (40 mL) i tretirano sa 1,1’-bis (difenilfosfanil) ferocenom (4.0 mg, 0.007 mmol), paladijum diacetatom (2.0 mg, 0.009 mmol) i trietilaminom (60 µL, 0.427 mmol). Reakciona posuda je podvrgnuta pritiskom sa karbon monoksidom (7 bar), reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i mešana 16 h. Rezultujući rastvor je filtriran preko Izolute<®>i rastvarač filtrata je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi I-94 koji je prečišćen sa hromatografijom.
Sledeća jedinjenja (I) (tabela 19) su dostupna na analogan način polazeći od različitih jedinjenja (I).
Tabela 19
14
14
Sinteza drugih jedinjenja (I) sa saponifikacijom početno dobijenih jedinjenja (I)
Eksperimentalni postupak za sintezu jedinjenja I-105
I-94I-105
Jedinjenje I-94 (40.0 mg, 0.064 mmol) je rastvoreno u THF (2 mL) i vodi (1 mL) i tretirano sa litijum hidroksidom (10 mg, 0.418 mmol). Posle mešanja 16 h rezultujući rastvor je zakišeljen sa razblaženom limunskom kiselinom i vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen. Prečišćavanje sa reverznom kolonskom hromatografijom daje jedinjenje I-105.
14
Sledeća jedinjenja (I) (Tabela 20) su dostupna na analogan način polazeći od početno dobijenih jedinjenja (I).
Tabela 20
14
14
14
Sledeći Primeri opisuju bilošku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bez da ograničava pronalazak ovim Primerima.
Jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) su okarakterisana njihovim brojnim primenama u terapeutske svrhe. Posebno treba spomenuti one primene u kojima je obuhvaćena inhibiciona efikasnost na proliferaciji kultivisanih humanih ćelija tumora kao i na proliferaciju drugih ćelija kao što su endotelijalne ćelije, na primer.
Mdm2-p53 inhibicija AlphaScreen
Ova analiza se koristi za određivanje da li jedinjenja inhibiraju p53-MDM2 interakcije i stoga obnavljaju p53 funkciju.
15 µL jedinjenja u 20 % DMSO (serije prethodno razblaženog jedinjenja su urađene u 100 % DMSO) je pipetirano u posude sa OptiPlate-96 (PerkinElmer). Smeša koja se sastoji od 20 nM GST-MDM2 proteina (aa 23-117) i 20 nM biotinilovanog p53 wt peptida (koja obuhvata aa 16-27 of wt humanog p53, amino kiselinske sekvence QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotin, molekulske težine 2132.56 g/mol) je pripremljena u puferu za analizu (50 mM Tris/HCl pH 7.2; 120 mM NaCl; 0.1 % goveđi serum albumina (BSA); 5 mM ditiotreitol (DTT); 1 mM etilen diamin tetra sirćetna kiselina (EDTA); 0.01 % Tween 20).30 µL smeše je dodato razblaženom jedinjenju i inkubirana 15 min na rt uz lagano trešenje ploče na
1
300 okretaja po minuti (rpm). Potom, 15 µL prethodne smeše AlphaLISA Glutatione Acceptor Beads and AlphaScreen Streptavidin Donor Beads iz PerkinElmer (u puferu za analizu pri koncentraciji od 10 µg/mL svaki) je dodato i uzorci su inkubirani 30 min na rt na tamnom (tresući 300 rpm). Posle toga, izmeren je signal u PerkinElmer Envision HTS Multilabel ýitaču koristeći AlphaScreen protokol iz PerkinElmer.
Svaka ploča sadrži negativne kontrole gde su biotinilovani p53-peptid i GST-MDM2 su ostavljeni i zamenjeni sa puferom za analizu. Negativne kontrolne vrednosti su unete kao niža bazna vrednost kada se koristi softver GraphPad Prism za kalkulacije. Dalje, pozitivna kontrola (5 % DMSO umesto test jedinjenja; sa smešom protein/peptid) je pipetirana. Određivanje IC50vrednosti je izvedeno koristeći GraphPad Prism 3.03 softver (ili njihovo ažuriranje).
Tabela 21 pokazuje IC50vrednosti primernih jedinjenja korsiteći gore navedenu analizu.
Tabela 21
1 1
Analiza Ćelijske Proliferacije
Cell Titer Glo analiza za npr. SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 i KG-1 ćelije:
SJSA-1 ćelije (Osteosarkoma, divlji soj p53, ATCC CRL-2098TM) su zasejane u duplo na dan 1 u ravnoj ploči sa 96 bunarčLća (bela Packard View Plate 96 well Cat. No.6005181) u 90 µL RPMI medijumu, 10 % fetalnom telećem serumu (FCS, iz npr. JRH Biosciences #12103-500M, Lot.: 3N0207) pri gustini od 2500 ćelija/bunarčiću. Bilo koji drugi format luminescentne kompatibilne ploče je moguć.
Slično, p53 mutant SKOV-3 ćelije (adenokarcinoma jajnika, ATCC HTB-77™) su zasejane u duplo u ravnoj mikrotitarskoj ploči sa 96 bunarčLća u 90 µL McCoy medijumu, 10 % FCS pri gustini od 3000 ćelija/posudi.
Na dan 2, 5 µL razblaženja test jedinjenja koje pokrivaju opseg koncentracije između približno 0.6 i 50000 nM su dodati ćelijama. Ćelije su inkubirane na tri dana u vlažnom inkubatoru sa kontrolisanim CO2na 37 °C.
divlji soj p53 RS4-11 ćelija (akutna limfoblastična leukemija, ATCC CRL-1873™):
Dan 1: RS4-11 ćelije su zasejane u duplo u ravnoj mikrotitarskoj ploči sa 96 bunarčića (bela Packard View Plate 96 well Cat. No. 6005181) u 90 µL RPMI medijumu, 10 % fetalnom telećem serumu (FCS, iz npr. JRH Biosciences #12103-500M, Lot.: 3N0207) pri gustini od 5000 ćelija/bunarčiću. Bilo koji drugi format luminescentne kompatibilne ploče je moguć.
Dan 2: 5 µL razblaženja test jedinjenja koje pokrivaju opseg koncentracije između približno 0.3 and 25000 nM (alternativna šema razblaženja je moguća) su dodati ćelijama. Ćelije su inkubirane na tri dana u vlažnom inkubatoru sa kontrolisanim CO2na 37 °C. Finalna DMSO-koncentracija je 0.5%.
p53 mutant KG-1 ćelije (akutna mijelogena leukemija, ATCC CCL-246):
Dan 1: KG-1 ćelije koje štite p53 mutaciju na ekson 6/intron 6 splice mestu donora su zasejane u ravnoj mikrotitarskoj ploči sa 96 bunarčLća (bela Packard View Plate 96 well Cat. No.6005181) u 90 µL IMDM medijumu, 10 % FCS (JRH Biosciences #12103-500M, Lot.: 3N0207) pri gustini od 10000 ćelija/bunarčiću. Bilo koji drugi format luminescentne kompatibilne ploče je moguć.
Dan 2: 5 µL razblaženja test jedinjenja koje pokrivaju opseg koncentracije između približno 0.3 and 25000 nM (alternativna šema razblaženja je moguća) su dodati ćelijama.
1 2
Ćelije su inkubirane na tri dana u vlažnom inkubatoru sa kontrolisanim CO2na 37 °C. Finalna DMSO-koncentracija je 0.5 %.
Procena svih Cell Titer Glo analiza je urađena na 5 dan posel zasejavanja. Na dan 5, 95 µL Cell Titer Glo reagensa (Cell titer Glo Luminescent Cat. No. G7571, Promega) je dodato u svaki bunarčić i inkubiran još dodatnih 10 min na rt (sa agitacijom). Luminescencija je izmerena na Wallac Victor koristeći standardni put čitanja luminescencije. IC50vrednosti su izračunate korsiteći standardni Levenburg Marquard algoritam (GraphPad Prism).
Dodatno, nekoliko drugih ćelijskih linija kancera iz raznolikih organskih tkiva je osetljivo na jedinjenja (I), (Ia) i (Ib). Primeri uključuju NCI-H460 (lung), Molp-8 (myeloma) i MV4-11 (AML).
Na osnovu njihove biološke sposobnosti jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) prema pronalasku, njihovi tautomeri, racemati, enantiomersi, diastereomeri, njihove smeše i soli svih gore navedenih formi su pogodni za lečenje oboljenja okarakterisani prevelikom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom.
Takva oboljenja ukljućuju na primer: virusne infekcije (npr. HIV i Kaposi's sarkoma); zapaljenska i autoimuna oboljenja (npr. kolitis, artritis, Alzheimer-ova bolest, glomerulonefritis i zarastanje rana); bakterijske, gljivične i/ili parazitske infekcije; leukaemije, limfome i čvrste tumore (npr. karcinomi i sarkomi), oboljenja kože (npr. psoriaza); oboljenja na osnovu hiperplazije koja su okarakterisana sa povećanjem u broju ćelija (npr. fibroblastne, hepatocitne, koštane i koštane srži ćelije, hrskavice ili ćelije glatkih mišića ili epitelne ćelije (npr. endometrialna hiperplazija); oboljenja kostiju i kardiovaskularna oboljenja (npr. restenozis i hipertrofija). Takođe su podobna za zaštitu proliferacionih ćelija (npr. ćelija kose, creva, krvi i progenitora) iz DNK oštećenja izazvane zračenjem, UV tretmanom i/ili citostatičnim tretmanima.
Na primer, sledeća kancerogena/proliferativna oboljenja se mogu čHćiti sa jedinjenjima prema pronalasku, bez njegovog ograničenja:
tumori mozga kao što su na primer akoustična neurinoma, astrocitoma kao što je pilocitična astrocitoma, fibrilarna astrocitoma, protoplazmična astrocitoma, gemistocitarna astrocitoma, anaplastična astrocitoma i glioblastoma, glioma, moždana limfoma, moždana metastaza, hipofizni tumor kao što je prolakinoma, HGH (humani hormon rasta) koji proizvodi tumor i ACTH koji proizvodi tumor (adrenokortikotropični hormon), kraniofaringiomas, meduloblastoma, meningeoma i oligodendroglioma; tumori nervnog
1
sistema (neoplazma) kao što su na primer tumori vegetativnog nervnog sistema kao što su neuroblastoma simpatikum, ganglioneuroma, paraganglioma (feohromocitoma, hromafinoma) i glomus-karoticum tumor, tumori perifernog nervnog sistema kao što su amputacija neuroma, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwannoma) i malignantni Schwannoma, kao i tumori centralnog nervnog sistema kao što su tumori mozga i koštane srži; kancer creva kao što je na primer karcinom rektuma, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, analni karcinom, karcinom debelog creva, tumori tankog creva i duodenuma; tumori očnog kapka kao što je basalioma ili bazocelularni karcinom; kancer pankreasa ili karcinom pankreasa; kancer bešike ili karcinom bešike i drugi urotelialni kanceri; kancer pluća (bronhialni karcinom) kao što je na primer bronhijalni karcinom malih ćelija (oat ćelijski karcinom) i bronhijalni karcinom ne malih ćelija (NSCLC) kao što su plate epitelialni karcinom, adenokarcinom i bronhialni karcinom velikih ćelija; kancer dojke kao što je na primer karcinom mlečne žlezde kao što su infiltrirajući duktalni karcinom, koloidni karcinom, lobularni invazivni karcinom, tubularni karcinom, adenocistični karcinom i papilarni karcinom, hormonski receptor pozitivan na rak dojke (estrogenski receptor pozitivan na rak dojke, progesteronski receptor pozitivan na rak dojke), Her2 pozitivan na rak dojke, trostruko negativan rak dojke; ne-Hodgkin-ova limfoma (NHL) kao što su na primer Burkitt-ova limfoma, ne-Hodgkin-ova limfoma niskog maligniteta (NHL) i mukozivni fungoides; rak materice ili endometrijalni karcinom ili korpus karcinom; CUP sindrom (Rak Nepoznatog Primarnog); rak jajnika ili karcinom jajnika kao što su mukinozni, endometrialni ili serozni kancer; rak žučne kese; rak žučnog kanala kao što je na primer Klatskinov tumor; kancer testisa kao što je na primer seminomazni i neseminomazni; limfoma (limfosarkoma) kao što je na primer malignantna limfoma, Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ova limfoma (NHL) kao što je hronična limfatična leukemija, leukemijska retikuloendotelioza, imunocitoma, plazmocitoma, multipla mijeloma (MM), imunoblastoma, Burkitt-ova limfoma, fungoidna mikoza T-zone, anaplastična limfoblastoma velike ćelije i limfoblastoma; laringeal cancer such as for example tumours of the vocal cords, supraglottal, glottal and subglottal laringealni tumori; kancer ksotiju kao što je na primer osteohondroma, hondroma, hondroblastoma, hondromiksoid fibroma, osteoma, osteoid osteoma, osteoblastoma, eozinofilna granuloma, tumor gigantskih ćelija, hondrosarkoma, osteosarkoma, Ewing-ova sarkoma, retikulo-sarkoma, sarkoma mekih tkiva, liposarkoma, plazmocitoma, fibrozna displazija, koštane ciste kod maloletnika i aneurizmatične koštane ciste; tumori glave i vrata kao što su na primer tumori usana, jezika, dna usne šupljine, usne šupljine, desni, nepca, pljuvačne žlezde, grla, nazalne šupljine, paranazalnog sinusa, grkljana i srednjeg uva; kancer jetra kao što je karcinom
1 4
jetrene ćelije ili hepatocelularni karcinom (HCC); leukemije, kao što su na primer akutne leukemije kao što su akutna limfatična/limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML); hronične leukemije kao što su hronična limfatična leukemija (CLL), heonična mijeloidna leukemija (CML); mijelodisplastični sindromi (MDS); kancer stomaka ili stomačni karcinom kao što je na primer papilarni, tubularni i mukinozni adenokarcinom, kacinom ćelija prstena, adenoskuamozni karcinom, karcinom malih ćelija i nediferencirani karcinom; melanomi kao što su na primer oni koji se površinski šire, nodularni, lentigomaligni i akral-lentiginozni melanom; renalni kancer kao što su na primer karcinom bubrežnih ćelija ili hipernefroma ili Grawitz-ov tumor; oesofagealni kancer ili karcinoma oesofage; rak penisa; rak prostate (npr. rak prostate koji je otporan na kastraciju); rak grla ili karcinom ždrela kao što su na primer nasofarinks karcinom, orofarinks karcinom i hipofarinks karcinom; retinoblastoma, kancer vagine ili vaginalni karcinom, mesotelioma, plate epitelialni karcinom, adenokarcinom, in situ karcinom, malignantni melanom i sarkoma; karcinom tiroidne žlezde kao što su na primer papilarni, folikularni i medularni karcinom tiroidne žlezde, kao i anaplastični karcinom; spinalioma, epidormoidni karcinom i plate epitelialni karcinom kože; timomas, kancer uretre, cervikalni kancer, adenoidni cistični karcinom (AdCC), adrenokortikalni karcinom i kancer vulve.
Poželjno, proliferativna oboljenja/kanceri koji treba da se leče imaju status p53 divljeg soja.
Nova jedinejnja mogu da se korsite za prevenciju, kratkoročno ili dugoročno lečenje gore navedenih oboljenja, opciono takođe u kombinaciji sa zračenjem ili drugim jedinjenjima koji su poznati u “stanju tehnike”, kao što su npr. citostatične ili citotoksične supstance, inhibitori ćelijske proliferacije, anti-angiogenske supstance, steroidi ili antitela.
Jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) mogu da se korsite sami ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmaceutskim aktivnim supstancama.
Terapeutski agensi koji mogu da se primenjuju u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku, obuhvataju, bez da ga ograničavaju, hormone, hormonske analoge i antihormone (npr. tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bicalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetate, finasterid, buserelin acetat, fludrocortizon, fluoksimesteron, medroksiprogesteron, oktreotid), inhibitore aromataze (npr. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan), LHRH agoniste i antagoniste (npr. goserelin acetat, luprolid), inhibitore faktora rasta (faktori rasta kao što su na primer “plateleto izvedeni faktor rasta (PDGF)”, “fibroblastni faktor rasta
1
(FGF)”, “vaskularo endotelialni faktor rasta (VEGF)”, “epidermalni faktor rasta (EGF)”, “faktori rasta slični insulinu (IGF)”, “humani epidermalni faktor rasta (HER, npr. HER2, HER3, HER4)” i “hepatocitni faktor rasta (HGF)”), inhibitori su na primer “faktor rasta” antitela, “receptor faktora rasta” antitela i inhibitori tirozin kinaze, kao što su na primer cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib, bosutinib i trastuzumab); antimetaboliti (npr. antifolati kao što su metotreksat, raltitreksed, pirimidin analozi kao što je 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin i gemcitabin, purin i adenozin analozi kao što je merkaptopurin, tioguanin, cladribin i pentostatin, citarabin (ara C), fludarabin); antitumorni antibiotici (npr. antraciklini kao što su doksorubicin, doksil (pegilatni lipozomalni doksorubicin hidrohlorid, miocet (ne-pegilatni lipozomalni doksorubicin), daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plicamicin, streptozocin); derivativi platinuma (npr. cisplatin, oksaliplatin, karboplatin); alkilacioni agensi (npr. estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dacarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrosouree kao što su na primer carmustin i lomustin, tiotepa); antimitotični agensi (npr. Vinca alkaloidi kao što su na primer vinblastin, vindesin, vinorelbin i vincristin; i taksani kao što je paclitaksel, docetaksel); angiogenezni inhibitori (npr. tasquinimod), tubulin inhibitori; DNK sinteza inhibitori (npr. sapacitabin), PARP inhibitori, topoizomerazni inhibitori (npr. epipodofilotoksini kao što su na primer etoposid i etopofos, teniposid, amsacrin, topotecan, irinotecan, mitoksantron), inhibitori serin/treonin kinaze (npr. PDK 1 inhibitori, Raf inhibitori, A-Raf inhibitroi, B-Raf inhibitori, C-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1/2 inhibitori, PI3K inhibitori, PI3KĮ inhibitori, dual mTOR/PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDKs, inhibitori Aurora kinaze), inhibitori tirozin kinaze (npr. PTK2/FAK inhibitori), inhibitori interakcije protein protein (npr. IAP aktivator, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK inhibitori (npr. pimasertib), ERK inhibitori, FLT3 inhibitori (npr. hizartinib), BRD4 inhibitori, IGF-1R inhibitori, TRAILR2 agonisti, Bcl-xL inhibitori, Bcl-2 inhibitori (npr. venetoclaks), Bcl-2/Bcl-xL inhibitori, ErbB receptor inhibitori, BCR-ABL inhibitori, ABL inhibitori, Src inhibitori, rapamicin analozi (npr. everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), inhibitori androgen sintaze (npr. abirateron, TAK-700), inhibitori androgen receptora (npr. enzalutamid, ARN-509), imunoterapija (npr. sipuleucel-T), DNMT inhibitori (npr. SGI 110, temozolomid, vosaroksin), HDAC inhibitori (npr. vorinostat, entinostat, pracinostat, panobinostat), ANG1/2 inhibitori (npr. trebananib), CYP17 inhibitori (npr. galeteron), radiofarmaceutici (npr. radium-223, alfaradin), imunoterapeutski agensi (npr. vakcine na bazi pksvirusa, ipilimumab, inhibitori imune proverei razni hemoterapeutski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, procarbazine, levamizol,
1
mesna, mitotan, pamidronat i porfimer.
Drugi mogući kombinacijski šabloni su 2-hlorodesoksiadenozin, 2-fluorodezoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4, 3-aletin, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksicamptotecin, 16-aza-epotilon B, ABT-199, ABT-263/navitoclaks, ABT-737, A 105972, A 204197, aldesleukin, alisertib/MLN8237, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazihon, apomin, aranos, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin (5-aza), azaepotilon B, azonafid, barasertib/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235/daktolisib, birikodar dicitrat, birinapant, BCX-1777, BKM-120/buparlisib, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/afatinib, BIBF 1120/nintedanib, BI 836845, BI 2536, BI 6727/volasertib, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BIL-719/alpelisib, CA-4 prolek, CA-4, kabazitaksel, kabozantinib, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksi ftalatoplatin, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celecoksib, celmoleukin, cemadotin, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitide, ciklosporin, CD20 antitela, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, COT inhibitors, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 kriptoficin 52, CPI-613, CTP-37, CTLA-4 monoklonalna antitela (npr. ipilimumab), CP-461, crizotinib, CV-247, cijanomorfolino doksorubicin, citarabin, D 24851, dasatinib, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksicoformicin, depsipeptid, dezoksi epotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotecan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazole, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitine, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, elesklomol, elsamitrucin, epotilone B, epratuzumab, EPZ-004777, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatecan, eksatecan mesilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridine, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestan, fostamatinib, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, ganetespib, gefinitib, gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, gimatecan, glufosfamid, GCS-IOO, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879,
1
G17DT imunogen, GMK, GMX-1778, GPX-100, gp100-peptid vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-1995010, GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamine, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksi progesteron kaproat, HDM-201, ibandronat, ibritumomab, ibrutinib/PCI-32765, idasanutlin, idatreksat, idelalisib/CAL-101, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilated interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, konjugovani oestrogeni, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, lobaplatin, leflunomid, lenalidomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lovastatin, lutetijum teksafirin, lometreksol, lonidamin, losoksantron, LU 223651, lurbinectedin, lurtotecan, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/galunisertib, mafosfamid, marimastat, masoprokol, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, moteksafin gadolinijum, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, NU-7441 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, olaparib, onkofag, oncoVEX<GM-CSF>, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, oestrogen, onapriston, palbociclib/PD-0332991, panitumumab, panobinostat, patupilon, pazopanib, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 antitela, PD-616, PEG-paclitaksel, albumin-stabilized paclitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, PHA-665752, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, pevonedistat, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, picoplatin, pivaloil oksimetil butirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, ponatinib, porfiromicin, posakonazol, prednizon, prednizolon, PRT-062607, hinamed, hinupristin, hizartinib/AC220, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnas, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, rebecamicin analozi, inhibitori receptor tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, rhizoksin, rhu-MAb, rigosertib rinfabat,
1
risedronat, rituksimab, robatumumab, rofecoksib, romidepsin, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazone, rubitecan, R-flurbiprofen, RX-0201, ruksolitinib, S-9788, sabarubicin, SAHA, sapacitabin, SAR-405838, sargramostim, satraplatin, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, selinexor, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, shalamin, STF-31, suberanilo hidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, tanespimicin, Tarceva, tarihitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamide, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timectacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladesin, tomudeks, toremofin, tosedostat, trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridine, triapine, triciribine, trimetrexate, TLK-286TXD 258, tykerb/tyverb, urocidin, valproic kiselina, valrubicin, vandetanib, vatalanib, vincristine, vinflunin, virulizin, vismodegib, vosaroksin, WX-UK1, WX-554, vectibiks, XAV-939, kseloda, XELOKS, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoledronat i zosuhidar.
Pogodni preparati obuhvataju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, lozenge, pastile, rastvore – naročito rastvore za ubrizgavanje (s.c., i.v., i.m.) i infuzije (ubrizgavajuüe) – eliksire, sirupe, kesice, emulzije, inhalacione ili disperzibilne praškove. Sadržaj farmaceutski aktivnog(ih) jedinjenja(a) trebala bi da bude u opsegu od 0.1 do 90 tež.-%, poželjno od 0.5 do 50 tež.-% kompozicije u celosti, odn. u količinama koje su dovoljne da se postigne dozni režim koji je naglašen u nastavku dole. Specifirane doze mogu, ukoliko j epotrebno, da se daju nekoliko puta u toku dana.
Pogodne tablete mogu se dobiti, na primer mešanjem aktivne(ih) supstance(i) sa poznatim ekscipijensima, na primer inertnim razblaživačima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegrantima kao što su kukuruzni skrob ili agininska kiselina, vezivnim supstancama kao što je skrob ili želatin, lubrikantima kao što je magnezijum stearat ili talk, agensima za odloženo otpuštanje, kao što su karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat, ili polivinil acetat, nosačima, adjuvansima, površinskim supstancama. Tablete takođe mogu sadržati nekoliko slojeva.
Presvučene tablete se mogu dobiti tako što üe se oblagajuća jezgra proizvoditi analogno na tabletama sa supstancama koje se normalno koriste za oblaganje tableta, na primer
1
kolidon ili šelak, gum arabic, talk, titanijum dioksid ili šećer. Kako bi se postiglo odloženo otpuštanje ili sprečila inkompatibilnost jezgro se takođe može sastojati od većeg broja slojeva. Slično tome oblaganje tablete se može sastojati od većeg broja slojeva kako bi se postiglo odloženo otpuštanje, moguće korišćenjem ekscipijenasa koji su prethodno navedene za tablete.
Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu ddoatno da sadrže zaslađivače kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i pojačivać ukusa, npr. arome kao što je esktrakt vanile ili narandže. Takođe mogu da sadrže i suspenzione adjuvanse ili supstance za zgušnjavanje kao što je natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervanse kao što su p-hidroksibenzoati.
Rastvori za ubrizgavanje i infuzije su dobijene na uobičajeni način, npr. sa dodatkom izotoničničnih agenasa, konzervanasa kao što su p-hidroksibenzoati, ili stabilizatora kao što su soli alkalnih metala etilendiamin tetrasirćetne kiselina, opciono korišćenjem emulgatora i/ili disperzanata, pri čemu ukoliko je voda kroišćena kao razblaživač, na primer, organski rastvarači se mogu opciono koristiti kao agensi za rastvaranje ili pomoćne supstance za rastvaranje, i prebaciti u posude za ubrizgavanje ili ampule ili infuzione boce.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacija aktivnih supstanci mogu na primer da se dobiju mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosačima kao što je laktoza ili sorbitol i pakovanjem u želatinizovane kapsule.
Pogodni supozitoriji se mogu dobiti na primer mešanjem sa nosačima koji su obezbeđeni za ovu svrhu kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njihovi derivati.
Ekscipijensi koji mogu da se koriste obuhvataju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive rastvaračekao što su parafini (npr. frakcije petroleuma), biljna ulja (npr. kikiriki ili susamovo ulje), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili gicerol), nosači kao što su npr. prirodni mineralni praškovi (npr. kaolini, glina, talk, kreda), sintetički mineralni praškovi (npr. visoko dispergovana salicilna kiselina i silikati), šećeri (npr. šećerna trska, laktoza i glukoza), emulgatori (npr. lignin, spent sulfit tečnosti, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon) i lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Preparati se daju uobičajenim metodama, po mogućnosti oralnim ili transdermalnim putem, najpoželjnije oralnim putem. Za oralno davanje, tablete mogu, osim pomenutih
1
nosača, sadržati i aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa raznim aditivima kao što je skrob, poželjno skrob iz krompira, želatin i slično. Štaviše, lubrikanti kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu se istovremeno koristiti za proces tabletiranja. U slučaju vodenih suspenzija aktivne supstance se mogu kombinovati sa različitim pojačivačima ukusa ili bojama pored gore pomenutih ekscipijenasa.
Za parenteralnu upotrebu, mogu se koristiti rastvori aktivnih materija sa pogodnim tečnim nosačima.
Dozni režim jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) primenjivan na dan je obično od 1 mg do 2000 mg, poželjno od 50 do 1000 mg, prvenstveno od 100 do 500 mg.
Doza za intravenoznu primenu je od 1 mg do 1000 mg na sat, poželjno između 5 mg i 500 mg na sat.
Međutim, ponekad može biti potrebno odstupiti od navedenih količina, u zavisnosti od telesne težine, načina primene, pojedinačnog odgovora na lek, prirode njegove formulacije i vremena ili intervala tokom koga se lek daje. Prema tome, u nekim slučajevima može biti dovoljno da se koristi niža od minimalne doze date gore, dok u drugim slučajevima gornja granica možda mora biti prekoračena. Prilikom davanja velikih količina, možda će biti korisno podeliti ih na veći broj manjih doza tokom dana.
Primeri formulacije koji slede ilustruju predmetni pronalazak bez ograničavanja njegovog obima:
Primeri farmaceutskih formulacija
A) Tablete per tabelat aktivna supstanca prema formuli (I) ili (Ia) ili (Ib) 100 mg laktoza 140 mg kukuruzni skrob 240 mg polivinilpirolidon 15 mg magnezijum stearat 5 mg
500 mg
Fino mlevena aktivna supstanca, laktoza i malo kukuruznog skroba su mešani zajedno. Smeša je prosejana, zatim navlažena rastvorom polivinilpirolidona u vodi, izmešana, mokro-granulirana i osušena. Granule, preostali kukuruzni skrob i magnezijum stearat su
1 1
prosejani i izmešani zajedno. Smeša je kompresovana kako bi se dobile tablete pogodnog oblika i veličine.
B) Tablete per tabelat aktivna supstanca prema formuli (I) ili (Ia) ili (Ib) 80 mg laktoza 55 mg kukuruzni skrob 190 mg mikrokristalna celuloza 35 mg polivinilpirolidon 15 mg natrijum karboksimetil skrob 23 mg magnezijum stearat 2 mg
400 mg
Fino mlevena aktivna supstanca, malo kukuruznog skroba, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon su izmešani zajedno. Smeša je prosejana i dodat je preostali kukuruzni skrob i voda kako bi se obrazovao granulat koji je osušen i prosejan. Natrijum karboksimetil skrob i magnezijum stearat su dodati i izmešani i smeša je kompresovana kako bi se obrazovale tablete pogodne veličine.
C) Tablete per tabelat aktivna supstanca prema formuli (I) ili (Ia) ili (Ib) 25 mg laktoza 50 mg mikrokristalna celuloza 24 mg magnezijum stearat 1 mg
100 mg
Aktivna supstanca, laktoza i celuloza su izmešani zajedno. Smeša je prosejana, potom ili navlažena sa vodom, oblikovana, vlažno granulirana i osušena ili granulirana na suvo ili direktno fino samlevena sa magnezijum stearat i kompresovana u tablete pogodnog oblika i veličine. Kada je vlažno granulisana, dodatna laktoza ili celuloza i magnezijum stearat je dodat i smeša je kompresovana kako bi se dobile tablete pogodnog oblika i veličine.
D) Rastvor za ampulu
aktivna supstanca prema formuli (I) ili (Ia) ili (Ib) 50 mg natrijum hlorid 50 mg voda za inj. 5 mL
1 2
Aktivna supstanca je rastvorena u vodi na svojoj pH ili opciono pri pH 5.5 so 6.5 i natrijum hlorid je dodat kako bi se napravio izotoničnim. Dobijeni rastvor je filtriran kako bi se oslobodio od pirogena i filtrat je prebačen pod aseptičnim uslovima u ampule koje su potom sterilisane i zatvorene sa fuziom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance.
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) pri čemu --R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednom il više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, odabrani između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7ciklo alkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<b1>je nezavisno odabran između -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>; svaki R<c1>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisan sa jednom ili više, identičnih ili različtiih R<d1>i/ili R<e1>, odabrnai između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<d1>je nezavisno odabran između -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>; svaki R<e1>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<f1>i/ili R<g1>, odabrane između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<f1>je nezavisno odabran između -OR<g1>, -NR<g1>R<g1>, halogen, -CN, -C(O)R<g1>, -C(O)OR<g1>, -C(O)NR<g1>R<g1>, -S(O)2R<g1>, -S(O)2NR<g1>R<g1>, -NHC(O)R<g1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g1>; svaki R<g1>je nezavisno odabran između vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; --R<2>i R<3>, svaki nezavisno, je odabran između vodonika, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil, gde je ova C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil je opciono supstituisan sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<b2>i/ili R<c2>; svaki R<b2>je nezavisno odabran između -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>, halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>; svaki R<c2>nezavisan jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<d2>i/ili R<e2>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<d2>je nezavisno odabran između -OR<e2>, -NR<e2>R<e2>, halogen, -CN, -C(O)R<e2>, -C(O)OR<e2>, -C(O)NR<e2>R<e2>, -S(O)2R<e2>, -S(O)2NR<e2>R<e2>, -NHC(O)R<e2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e2>; svaki R<e2>nezavisan jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; --A je odabran između fenila i 5-6 članog heteroarila; svaki R<4>je nezavisno odabran između R<a4>i R<b4>; svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<b4>je nezavisno odabran između -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedn od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<d4>i/ili R<e4>, odabran između C1-6alkil, C2-6 1 alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<d4>je nezavisno odabran između -OR<e4>, -NR<e4>R<e4>, halogen, -CN, -C(O)R<e4>, -C(O)OR<e4>, -C(O)NR<e4>R<e4>, -C(O)NR<g4>OR<e4>, -S(O)2R<e4>, -S(O)2NR<e4>R<e4>, -NHC(O)R<e4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e4>; svaki R<e4>nezavisno jedan od drugoga označava vodonik ili grupu, opciono supstituisan sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<f4>i/ili R<g4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<f4>je nezavisno odabran između -OR<g4>, -NR<g4>R<g4>, halogen, -CN, -C(O)R<g4>, -C(O)OR<g4>, -C(O)NR<g4>R<g4>, -C(O)NR<g4>OR<g4>, -S(O)2R<g4>, -S(O)2NR<g4>R<g4>, -NHC(O)R<g4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g4>; svaki R<g4>je nezavisno odabran između vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; r označava broj 0, 1, 2 ili 3 --R<5>i R<6>, svaki nezavisno, je odabran između vodonik, C1-4alkil i C1-4haloalkil; n označava broj 0 ili 1; --svaki R<7>je nezavisno odabran između halogen, C1-4alkil, -CN, C1-4haloalkil, -OC1-4alkil i -OC1-4haloalkil; q označava broj 0, 1, 2 ili 3; --W, X i Y je svaki nezavisno odabran između –N= i –CH= uz uslov da vodonik u svakoj može biti zamenjen sa supstituentom R<7>ukoliko je prisutan i da maksimalno dva W, X i Y mogu biti –N=; --V je kiseonik ili sumpor; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule (Ia) 1 <5> O R N<6> ChiN
    ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil i C3-7cikloalkil; svaki R<b1>je nezavisno odabran između -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>; svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, odabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<d1>je nezavisno odabran između -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>; svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog je odabran između vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu jedan od R<2>i R<3>je vodonik a drugi je odabran između fenila i 5-6 članog heteroarila, pri čemu ovaj fenil i 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednom ili više, identičnih ili različitih R<b2>i/ili R<c2>; svaki R<b2>je nezavisno odabran između -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>, 1 halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>; svaki R<c2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 3-7 člani heterociklil; ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu A je odabran između fenila i 5-6 članog heteroarila; svaki R<4>je nezavisno odabran između R<a4>i R<b4>; svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, odabran između C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<b4>je nezavisno odabran između -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisan jedan od drugog je odabran između vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; r označava broj 0, 1, 2 ili 3; ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<5>i R<6>je vodonik; n označava broj 0 ili 1; ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu svaki R<7>je nezavisno halogen a q je 1 ili 2; ili njegova so. 1
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano između
    1
    1
    11
    12
    ili njegova so. 1
  9. 9. Sintetički intermedijer formule A-8
    A-8 pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r su definisani kao u bilo kom od zahteva 1 do 8; ili njegova so.
  10. 10. Primena sintetičkog intermedijera formule A-4, A-8, ili A-9
    A-4 1 4
    A-9 – ili njegova so – u sintezi jedinjenja (I) ili (Ia) kao što je definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 8.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu kao medikament.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera, infekcija, zapaljenja i autoimunih oboljenja.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  14. 14. Postupak za sintetisanje intermedijera A-4 1
    A-4 koji obuhvata reakciju jedinjenja
    A-1 sa amino alkoholom A-2* NH2 ( )n <5>R <6>OH R <A-2*>, pri čemu R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, V, W, X, Y, n i q su definisani kao u zahtevu 1. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20191048A 2014-08-21 2015-08-20 Nova jedinjenja spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-ona i derivati kao mdm2-p53 inhibitori RS59111B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14181746 2014-08-21
PCT/EP2015/069174 WO2016026937A1 (en) 2014-08-21 2015-08-20 New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
EP15751029.8A EP3183254B1 (en) 2014-08-21 2015-08-20 New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59111B1 true RS59111B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=51359320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191048A RS59111B1 (sr) 2014-08-21 2015-08-20 Nova jedinjenja spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-ona i derivati kao mdm2-p53 inhibitori

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20160052938A1 (sr)
EP (1) EP3183254B1 (sr)
JP (1) JP6591532B2 (sr)
KR (2) KR20170042779A (sr)
CN (1) CN107001385B (sr)
AR (1) AR101600A1 (sr)
AU (1) AU2015306128B2 (sr)
BR (1) BR112017002942B1 (sr)
CA (1) CA2956129C (sr)
CL (1) CL2017000381A1 (sr)
CY (1) CY1122127T1 (sr)
DK (1) DK3183254T3 (sr)
EA (1) EA038071B1 (sr)
ES (1) ES2739697T3 (sr)
HR (1) HRP20191414T1 (sr)
HU (1) HUE046057T2 (sr)
IL (1) IL250280B (sr)
LT (1) LT3183254T (sr)
MX (1) MX373033B (sr)
PH (1) PH12017500252A1 (sr)
PL (1) PL3183254T3 (sr)
PT (1) PT3183254T (sr)
RS (1) RS59111B1 (sr)
SI (1) SI3183254T1 (sr)
TW (1) TW201625617A (sr)
WO (1) WO2016026937A1 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3129380B1 (en) 2014-04-11 2018-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31
HRP20191414T1 (hr) 2014-08-21 2019-11-01 Boehringer Ingelheim Int Novi spojevi i derivati spiro[3h-indol-3,2'-pirolidin]-2(1h)-ona kao mdm1-p53-inhibitori
HUE054985T2 (hu) 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
CN113788818A (zh) 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
CN109152843A (zh) 2016-05-20 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
US20200101079A1 (en) 2017-04-05 2020-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
CN107290543A (zh) * 2017-05-02 2017-10-24 南方医科大学 一种检测细胞内与p53转录激活域相互作用蛋白的方法
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
JP2020193181A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 東ソー株式会社 芳香族ニトリル化合物の製造方法
BR112021026559A2 (pt) * 2019-07-17 2022-02-15 Noxopharm Ltd Terapia imuno-oncológica usando compostos isoflavona
US20230212164A1 (en) 2020-06-02 2023-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN116583275A (zh) * 2020-09-21 2023-08-11 诺华股份有限公司 用于治疗或预防造血细胞移植后血液肿瘤复发的mdm2抑制剂
CN112375086A (zh) * 2020-12-11 2021-02-19 浙江工业大学 一种手性螺[呋喃-3,3′-假吲哚]-2-酮类化合物的制备方法
RU2770902C1 (ru) * 2021-05-24 2022-04-25 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
EP4441050A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
JP2024543967A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ガン処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
EP4441054A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN118613485A (zh) 2021-12-01 2024-09-06 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物
CN114831991B (zh) * 2022-06-10 2024-02-06 陕西科技大学 Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用
US11944604B1 (en) 2023-03-10 2024-04-02 King Saud University Nanoformulation of spriooxindole and methods for treating hepatocellular carcinoma
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof
WO2024246099A1 (en) 2023-05-30 2024-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
US4219560A (en) 1978-04-17 1980-08-26 Sandoz, Inc. Piperidine and pyrrolidine alcohols
US5574044A (en) 1994-10-27 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
AU9307098A (en) 1997-09-08 1999-03-29 Arqule, Inc. Spiro{pyrrolidine-2,3'-oxindole} compounds and methods of use
WO2000066551A1 (en) 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic amide compounds, process for the preparation of the same and uses thereof
JP2006234861A (ja) 2005-02-22 2006-09-07 Fujinon Sano Kk 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子
KR100944301B1 (ko) 2005-02-22 2010-02-24 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Ｍｄｍ２의 소분자 억제제 및 이의 용도
EP1858902A1 (en) 2005-02-24 2007-11-28 Pfizer Products Incorporated Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
AU2007224452A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinone derivatives
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
BRPI0713119A2 (pt) 2006-06-30 2012-04-17 Schering Corp piperidinas substituìdas que aumentam a atividade de p53 e os usos destas
CA2661354C (en) 2006-08-30 2012-12-18 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
AR065860A1 (es) 2007-03-29 2009-07-08 Novartis Ag 3-imidazolil-indoles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
JP2013510860A (ja) 2009-11-12 2013-03-28 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120071499A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
TWI535723B (zh) 2010-11-12 2016-06-01 密西根大學董事會 螺－吲哚酮ｍｄｍ２拮抗劑
US20130053410A1 (en) 2011-03-03 2013-02-28 David Joseph Bartkovitz Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione
RU2612534C2 (ru) 2011-03-10 2017-03-09 Дайити Санкио Компани, Лимитед Диспиропирролидиновые производные
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
SG194873A1 (en) 2011-05-11 2013-12-30 Sanofi Sa Spiro-oxindole mdm2 antagonists
CN102443004A (zh) 2011-11-01 2012-05-09 南京工业大学 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用
CN103910746B (zh) * 2014-02-28 2016-08-03 中山大学 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用
EP3129380B1 (en) 2014-04-11 2018-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
CA2945527C (en) 2014-04-17 2022-05-17 The Regents Of The University Of Michigan Mdm2 inhibitors and therapeutic methods using the same
US10576064B2 (en) 2014-07-03 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
WO2016028391A2 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Hudson Biopharma Inc. Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31
HRP20191414T1 (hr) 2014-08-21 2019-11-01 Boehringer Ingelheim Int Novi spojevi i derivati spiro[3h-indol-3,2'-pirolidin]-2(1h)-ona kao mdm1-p53-inhibitori
HUE054985T2 (hu) 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
LT3341355T (lt) 2015-10-09 2020-11-10 Northwestern University (s)-3-amino-4-(difluormetilenil)ciklopent-1-en-1-karboksirūgštis ir giminingi junginiai kaip gaba aminotransferazės inaktyvatoriai, skirti epilepsijos, priklausomybės ir kepenų ląstelių karcinomos gydymui
TWI720032B (zh) 2015-10-09 2021-03-01 比利時商葛萊伯格有限公司 Ｎ－磺醯化吡唑并﹝３，４－ｂ﹞吡啶－６－甲醯胺及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3183254A1 (en) 2017-06-28
JP2017524025A (ja) 2017-08-24
SI3183254T1 (sl) 2019-08-30
US10246467B2 (en) 2019-04-02
AU2015306128B2 (en) 2020-03-26
AR101600A1 (es) 2016-12-28
US10919913B2 (en) 2021-02-16
PH12017500252B1 (en) 2017-07-10
BR112017002942B1 (pt) 2022-10-18
IL250280B (en) 2021-02-28
KR20170042779A (ko) 2017-04-19
US12312363B2 (en) 2025-05-27
EA038071B1 (ru) 2021-07-01
WO2016026937A1 (en) 2016-02-25
PH12017500252A1 (en) 2017-07-10
CN107001385B (zh) 2020-03-13
CA2956129C (en) 2022-10-25
ES2739697T3 (es) 2020-02-03
US20210101912A1 (en) 2021-04-08
CN107001385A (zh) 2017-08-01
HRP20191414T1 (hr) 2019-11-01
NZ728685A (en) 2024-01-26
US20240109913A1 (en) 2024-04-04
LT3183254T (lt) 2019-08-26
CA2956129A1 (en) 2016-02-25
MX373033B (es) 2020-05-27
EA201790425A1 (ru) 2017-07-31
PL3183254T3 (pl) 2019-10-31
IL250280A0 (en) 2017-03-30
AU2015306128A1 (en) 2017-02-23
MX2017002260A (es) 2017-05-03
US20160052938A1 (en) 2016-02-25
TW201625617A (zh) 2016-07-16
HUE046057T2 (hu) 2020-02-28
US20170247394A1 (en) 2017-08-31
EP3183254B1 (en) 2019-05-22
US20190169209A1 (en) 2019-06-06
PT3183254T (pt) 2019-08-29
CL2017000381A1 (es) 2017-10-30
KR20230098695A (ko) 2023-07-04
BR112017002942A2 (pt) 2017-12-05
KR102627097B1 (ko) 2024-01-18
DK3183254T3 (da) 2019-08-19
JP6591532B2 (ja) 2019-10-16
CY1122127T1 (el) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12312363B2 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-p53 inhibitors
JP6503386B2 (ja) ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
US10138251B2 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
RS61936B1 (sr) Spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-on jedinjenja i derivati kao mdm2-p53 inhibitori
CA3000063C (en) Spiro[3h-indole-3,2&#39;-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
HK1252365B (en) Spiro[3h-indole-3,2’-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors