RS59060B1 - Hipotonična vodena kompozicija sa smanjenim sadržajem hlorida, sa ili bez fosfolipida - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na hipotoničnu vodenu kompoziciju sa smanjenim sadržajem hlorida, sa ili bez fosfolipida za primenu u metodu hirurškog ili terapeutskog tretmana ljudskog ili životinjskog tela ili u dijagnostičkom metodu koji se izvodi na ljudskom ili životinjskom telu. Pri tome je od posebnog značaja korišćenje vodene kompozicije za primenu u metodu terapeutskog tretmana ljudskog tela, a pre svega kao zamene za plodovu vodu (amnionsku tečnost), a naročito u amnioinfuziji (dopuni plodove vode), i to prvenstveno u slučaju prevremenog pucanja vodenjaka.

[0002] Prevremeno pucanje vodenjaka (engl. Preterm Premature Rupture Of Membranes (PPROM)) je glavni uzrok perinatalnog morbiditeta i mortaliteta. Ono se pojavljuje kod 3% svih trudnoća i odgovorno je za trećinu svih prevremenih rođenja (Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol 2003; 101: 178-193). Važni faktori rizika za PPROM su infekcije (Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371: 75-84), polihidramnioni (Simhan HN, Canavan TP. Preterm premature rupture of membranes: diagnosis, evaluation and management strategies. BJOG 2005; 112: 32-37), invazivna prenatalna dijagnostika (Van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D, et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to material red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 2005: 192:171-177) i fetoskopske operacije (Gratacos E, Deprest J. Current experience with fetoscopy and the Eurofoetus Registry for fetoscopic procedures. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92: 151-159). U slučaju nastupanja pulmonarne hipoplazije, perinatalni rizik od mortaliteta iznosi oko 80%.

[0003] Terapeutske mere za tretman PPROM imaju za cilj ponovno uspostavljanje i održavanje normalne zapremine tečnosti u amnionskoj duplji. Radi povećanja indeksa amnionske tečnosti (engl. amnionic fluid index (AFI)) kontinualno se povećava zapremina tečnosti u amnionskoj duplji pomoću amnioinfuzije (Tan LK et al. Test amnioinfusion to determine suitability for serial therapeutic amnioinfusion in midtrimester premature rupture of membranes. Fetal Diagn Ther 2003; 18: 183-189; Tranquillli AL et al. Transabdominal amnioinfusion in preterm premature rupture of membranes: a randomised controlled trial.

BJOG 2005; 112: 759-763; Hsu TL et al. The experience of amnioinfusion for oligohydramnios during the early second trimester. Taiwan J Obstet Gynecol 2007; 46 (4)).

[0004] Za dopunjavanje zapremine tečnosti u amnionskoj duplji se obično primenjuje izotonični slani rastvor da bi se u što je moguće većoj meri izbeglo oštećenje fetusa. Kao izotonični slani rastvor su izm. ost. testirani fiziološki slani rastvor (0,9 tež. % NaCl; osmolarnost: 308 mosm/l), Ringerov rastvor, Ringerov laktatni rastvor i Ringerov acetatni rastvor.

[0005] Ringerov infuzioni rastvor sadrži:

8,60 g/l (147 mmol/l) NaCl

0,30 g/l (4,0 mmol/l) KCl i

0,33 g/l (2,2 mmol/l) CaCl2.

[0006] Ringerov laktatni rastvor sadrži:

5,9 g/l - 6,1 g/l (125 mmol/l - 134 mmol/l) NaCl

0,3 g/l -0,4 g/l (4,0 mmol/l - 5,4 mmol/l) KCl

0,22 g/l -0,29 g/l (0,9 mmol/l - 2,0 mmol/l) CaCl2*2H2O i

2,8 g/l -3,45 g/l (25 mmol/l - 31 mmol/l) CH3CHOHCOONa.

Njegova teorijska osmolarnost je između 262 mosm/l i 293 mosm/l.

[0007] Ringerov acetatni rastvor sadrži:

6,00 g/l (130 mmol/l) NaCl

0,40 g/l (5,4 mmol/l) KCl

0,134 g/l (0,9 mmol/l) CaCl2*2H2O

0,203 g/l (1,0 mmol/l) MgCl2*6H2O

3,70 g/l (27 mmol/l) CH3COONa*3H2O

Njegova teorijska osmolarnost je 276 mosm/l.

[0008] Pri tome se kao najefektivniji pokazao fiziološki slani rastvor.

[0009] Međutim, do sada poznate metode za amnioinfuziju za tretman PPROM generalno ne mogu biti zadovoljavajuće, pošto tečnost kojom se vrši dopunjavanje spolja (izotonični slani rastvor) veoma brzo ponovo otiče iz materice, čime se značajno smanjuje efekat amnioinfuzije. Poznati metodi obuhvataju, na primer, cervikalnu okluziju sa fibrinskim gelom (Zamlynski J, Bodzek P, Olejek A, Grettka K, Manka G. Results of amnioinfusion in pregnancies with oligohydramnios and non-ruptured fetal membranes. Med Wieku Rozwoj 2003; 7:187-194) ili infuziju tečnosti preko transcervikalnog katetera (Machalski T, Sikora J, Bakon I, Magnucki J, Grzesiak-Kubica E, Szkodny E. Short-term and long-term fetal heart rate variability after amnioinfusion treatment of oligohydramnios complicated pregnancy. Ginekol Pol 2001; 72:1107-1111).

[0010] Čak i ponovljene, transabdominalne amnioinfuzije sa fiziološkim slanim rastvorom za tretman PPROM pri tretmanu tokom 6h posle gubitka tečnosti su ispoljile samo minimalne prednosti (De Santis M, Scavo M, Noia G, Masini L, Piersigilli F, Romagnoli C, Caruso A. Transabdominal amnioinfusion treatment of severe oligohydramnios in preterm premature rupture of membranes at less than 26 gestational weeks. Fetal Diagn Ther 2003; 18:412-417; Ogunyemi D, Thompson W. A case controlled study of serial transabdominal amnioinfusions in the management of second trimester oligohydramnios due to premature rupture of membranes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2002; 102:167-172).

[0011] Polazeći od ovog stanja tehnike, bila je predložena dugotrajna amnioinfuzija fiziološkog slanog rastvora pomoću subkutno implantiranog portnog sistema za zamenu plodove vode za tretman PPROM kod ljudi. Ovaj pristup je omogućio produženje trudnoće za nekoliko nedelja, uz izostanak plućne hipoplazije (Tchirikov M, Steetskamp J, Hohmann M, Koelbl H. Long-term amnioinfusion through a subcutaneously implanted amniotic fluid replacement port system for treatment of PPROM in humans. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 152:30-33).

[0012] Takođe su već bile publikovane studije u vezi kompozicije plodove vode. Polazi se od toga da su fosfolipidi koje sadrži humana plodova voda odgovorni za sazrevanje pluća fetusa (Lohninger A, Salzer H, Simbruner G, Husslein P, Martin G. Relationship among human amniotic fluid dipalmitoyl lecithin, postpartum respiratory compliance and neonatal respiratory distress syndrome. Clin. Chem. 1983; 29: 650-655; Almog R, Anderson-Samsonoff C, Berns DS, Saulsbery R. A methodology for determination of fosfolipids. Analytical Biochemistry 1990; 188:237-242). Odgovarajući preparati na bazi fosfolipida iz goveđih pluća za tretman prevremeno rođenih beba sa respiratornim distres sindromom su već duže vreme prisutni na tržištu (ALVEOFACT®, SURVANTA®).

[0013] ALVEOFACT® sadrži, bazirano na 1,2 ml, 50,76 mg - 60 mg frakcije fosfolipida iz goveđih pluća (surfaktant; odgovara 50 mg ukupnih fosfolipida), kao i natrijum hlorid i natrijum bikarbonat (Rote Liste 2000).

[0014] SURVANTA® sadrži, bazirano na 8 ml, 72,8 mg - 211,2 mg frakcije fosfolipida iz goveđih pluća, 18,4 mg - 157,6 mg 1,2-dipalmitoil-sn-glicero(3)fosfoholina, 1,4 mg - 11,1 mg palmitinske kiseline, 2,2 mg - 10,5 mg glicerol tripalmitata (odgovara 50 mg ukupnih fosfolipida), kao i natrijum hlorid i natrijum bikarbonat ili sonu kiselinu (Rote Liste 2000).

[0015] Dalje je otkriveno da se pri intraamnionskim infekcijama koncentracija surfaktanata proteina menja (Chaiworapongsa T, Hong JS, Hull WM, Romero R, Whitsett JA. Amniotic fluid concentration of surfaktant proteins in intraamniotic infection. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008; 21: 663-670) i da u slučaju spontanog porođaja opada na očekivani dan porođaja (Chaiworapongsa T, Hong JS, Hull WM, Kim CJ, Gomez R, Mazor M, Romero R, Whitsett JA. The concentration of surfactant protein-A in amniotic fluid decreases in spontaneous human parturition at term. J Matern Fetal Neonatal Med.2008; 21: 652-659).

[0016] Pored toga, naše sopstvene studije su otkrile da je osmolarnost, tj. broj osmotski aktivnih čestica po litru rastvora, u humanoj plodovoj vodi niža nego u fiziološkom slanom rastvoru (308 mosm/l). Dalje, takođe je i koncentracija hloridnih jona u plodovoj vodi znatno manja nego u fiziološkom slanom rastvoru.

[0017] Iz ovog stanja tehnike proizilazi da je amnioinfuzija, a naročito dugotrajna amnioinfuzija, sa fiziološkim slanim rastvorom, koja se sada favorizuje u stanju tehnike, škodljiva za fetus iz više razloga:

Kao prvo, administracija infuzionog rastvora koji ima previše visoku osmolarnost, povećava osmolarnost plodove vode, koju fetus stalno pije i ponovo je izlučuje. Ovo može izazvati, a naročito kod dugotrajne administracije infuzionog rastvora, oštećenje organa fetusa, pre svega njegove kože, njegovih očiju i njegovih organa za varenje, a naročito njegovih bubrega. Dalje, postoji razlog za strahovanje od promene programiranja fetusa, koje bi moglo event. da dovede do hipertenzije u kasnijem životu, iako ovo zbog nedostatka odgovarajućih podataka još uvek nije bilo opisano.

[0018] Slično važi i za administraciju infuzionog rastvora sa previše visokom koncentracijom hloridnih jona. Ona povećava koncentraciju hloridnih jona plodove vode, koju fetus stalno pije i ponovo je izlučuje. Ovo može izazvati, a naročito kod dugotrajne administracije infuzionog rastvora, oštećenje organa fetusa, pre svega njegove kože, njegovih očiju i njegovih organa za varenje, a naročito njegovih bubrega. Dalje, postoji razlog za strahovanje od promene programiranja fetusa, iako ovo zbog nedostatka odgovarajućih podataka još uvek nije bilo opisano.

[0019] Pored toga, administracijom infuzionog rastvora koji ne sadrži fosfolipide se smanjuje koncentracija fosfolipida u plodovoj vodi koja je u permanentnom kontaktu sa plućnim alveolama fetusa. Ovo može dovesti, a naročito kod dugotrajne administracije infuzionog rastvora, do ispiranja fosfolipida na plućnim alveolama fetusa, a time i do usporavanja sazrevanja pluća fetusa. Time se šanse za preživljavanje takvog fetusa znatno smanjuju.

[0020] Dalje, usled administracije infuzionog rastvora koji ne sadrži surfaktante proteine smanjuje se koncentracija surfaktanata proteina u plodovoj vodi. Ovo može dovesti, a naročito pri dugotrajnoj administraciji infuzionog rastvora, do oštećenja organa fetusa.

[0021] Iz stanja tehnike su poznate fetoskopske operacije, kod kojih se otvara amnion, a plodova voda je odstranjuje bar delimično, te se fetus operiše, pa se amnion ponovo zatvara i odstranjena plodova voda se bar delimično ponovo vraća u amnionsku duplju.

[0022] Iz medicinskih i etičkih razloga primena plodove vode uzete na ovaj način za tretman PPROM kod drugih pacijentkinja nije moguća. Kao prvo, operisanom fetusu posle operacije je neophodna plodova voda da bi se povećale njegove šanse za preživljavanje. Pored toga, uzeta plodova voda sadrži ostatke tkiva i značajne količine DNK operisanog fetusa (J Cln Endocrinol Metab 2000; 85:214-8 "Large amounts of cell-free fetal DNA are present in amniotic fluid"). Plodova voda može sadržati, na primer, 778 fetusnih ćelija i više u 1 mm<3>. Ovi ostaci tkiva i ovako velika količina DNK kod drugog fetusa ili njegove majke mogu dovesti do neželjenih reakcija zbog genetski stranog materijala i/ili do infekcija.

[0023] Iz sličnih razloga takođe nije moguća primena životinjske plodove vode za tretman PPROM kod ljudi bez razmatranja. Sa jedne strane, zbog ostataka tkiva i velikih količina DNK životinjskog fetusa postoji razlog za bojazan od neželjenih reakcija fetusa i/ili majke na genetski strani materijal i/ili od infekcija. Dalje, event. postoji opasnost od formiranja himera usled mešanja genetskih informacija, što je zakonom zabranjeno u većini zemalja.

[0024] Publikacija Brace R A et al. Amniotic fluid volume responses to amnio-infusion of amniotic fluid versus lactated Ringer’s solution in fetal sheep. J Soc Gynecol Investig. 2004, 11 (6): 363-368 opisuje amnioinfuziju plodove vode kod steonih ovaca, pri čemu je upotrebljena plodova voda pre toga dobijena od drugih ovčijih fetusa.

[0025] Međutim, pri primeni plodove vode ovaca u amnioinfuziji kod drugog sisara, a naročito kod čoveka, postoji značajan rizik da se nasledni materijal životinje, npr. DNK ovce ugradi u DNK fetusa i da se formiraju takozvane himere. Zbog toga primena životinjske plodove vode u amnioinfuziji kod drugog sisara, a naročito kod čoveka, nije konstruktivna, a posebno zbog toga što je stvaranje himera u većini zemalja kažnjivo.

[0026] Pored toga, primena plodove vode ovaca za dugotrajne amnioinfuzije zbog PPROM kod drugih sisara, a naročito kod ljudi, koja je od posebnog značaja u okviru predmetnog pronalaska, nije konstruktivna. Tako ljudski fetus dnevno popije između 200 ml i 700 ml plodove vode, a koža, kao i sluzokoža fetusa su delimično propusni za plodovu vodu koja ih okružuje. U slučaju PPROM mora se uvesti pribl. 2 litra plodove vode dnevno tokom nekoliko meseci. Pri dobijanju ovako velike količine plodove vode životinja za ove svrhe bi trebalo uzeti u obzir da postoji rizik od infekcija, koje se u nekim slučajevima prenose direktno sa životinja na fetus, kao i na trudnicu. Iz ovog razloga naročito treba strahovati od infekcija, kao što je npr. prenošenje priona, koje se ne mogu u potpunosti sprečiti sterilizacijom životinjske plodove vode.

[0027] Pored toga, koncentracija jona natrijuma (121.4 mmol/L) i koncentracija jona kalcijuma (0.75 mmol/L) u plodovoj vodi ovce su znatno manji nego u humanoj plodovoj vodi (Gesteland K M et al. Intramembranous solute and water fluxes during high intramembranous absorption rates in fetal sheep with and without lung liquid diversion. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 200985.e1 - 85.e6; Ross M G et al. Amniotic fluid ionic concentration in response to chronic fetal vasopressin infusion. American Physiological Society 1985 E287 - E291).

[0028] Publikacija Corpening J W et al. Ingested bovine amniotic fluid enhances morphine antinociception in rats. Physiology & Behavior 2000 (70) 15-18 se odnosi na administraciju goveđe plodove vode pacovima.

[0029] Međutim, pri primeni plodove vode goveda u amnioinfuziji kod drugih sisara, kao što su npr. pacovi ipak postoji rizik da se nasledni materijal goveda ugradi u DNK fetusa i da se formiraju takozvane himere. Zbog toga primena goveđe plodove vode u amnioinfuziji kod drugih sisara, a naročito kod ljudi, nije konstruktivna, posebno zbog toga što je stvaranje himera u većini zemalja kažnjivo.

[0030] Publikacija Doi S et al. Effect of Maternal Hydration on Oligohydramnios: A Comparison of Three Volume Expansion Methods. Obstetrics & Gynecology 1998, 92 (4), 525-529 ispituje uticaj intravenske administracije izotonične tečnosti ili hipotonične tečnosti, kao i oralne administracije vode na indeks amnionske tečnosti (engl. Amniotic Fluid Index (AFI)) kod žena. Kao hipotonični rastvor je primenjen Ringerov rastvor. On sadrži previsoku koncentraciju hloridnih jona uz nedostatke koji su sa time povezani (vidi gore).

[0031] Prijava patenta EP 1719 517 A1 se odnosi na veštački fiziološki slani rastvor koji ima osmolarnost u opsegu od 260 mOsm/l do 320 mOsm/l, a koji specifično ne sadrži više od 200 mmol/l hloridnih jona. Međutim, koncentracija hloridnih jona je ipak mnogo veća nego što je ovde potrebno. Upor. nedostatke suviše velike koncentracije hloridnih jona sa gornjim razmatranjima.

[0032] Prijava patenta EP 0 998 916 A1 se odnosi na medicinske kompozicije za primene preko sluzokože. Kompozicije bi trebalo da imaju osmolarnost manju od 290 mOsm/l. Međutim, jedini primer sa osmolarnosti u aktuelnom navedenom opsegu ima suviše veliku koncentraciju hloridnih jona. Upor. nedostatke suviše velike koncentracije hloridnih jona sa gornjim razmatranjima.

[0033] Sa stanovišta stanja tehnike cilj predmetnog pronalaska bi bio da se realizuju bolje mogućnosti za tretman pacijentkinja sa prevremenim pucanjem vodenjaka (PPROM). Posebno je poželjno pronalaženje rešenja za nedostatke i probleme dosadašnjih metoda amnioinfuzije. Pre svega bi trebalo pokazati kako se u najvećoj mogućoj meri mogu izbeći zdravstveni rizici za fetus, a naročito rizik prevremenog rođenja. Dalje, bilo bi poželjno što je moguće brže i bolje sazrevanje pluća da bi se povećale šanse za preživljavanje fetusa, čak i u slučaju prevremenog rođenja. Pored toga, trebalo bi izbeći oštećenje organa fetusa, a pre svega njegove kože, njegovih očiju i njegovih organa za varenje, a naročito njegovih bubrega, u najvećoj mogućoj meri. Takođe, u vezi ovoga bi bilo važno da se po mogućnosti izbegne promena fetusnog programiranja fetusa. Konačno, takođe bi trebalo da bude moguće da se rastvor prema pronalasku realizuje jeftino, na srazmerno jednostavan način, kao i da bude nesporan sa moralnog, etičkog, kao i pravnog stanovišta.

[0034] Prema prvom aspektu predmetnog pronalaska ovaj cilj, kao i drugi ciljevi koji proizilaze iz onoga što je razmotreno u ovoj prijavi su očigledno ostvareni do sada nepoznatom vodenom kompozicijom za medicinske primene sa bitnim karakteristikama prema predmetnom patentnom zahtevu 1.

[0035] Prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska ovaj cilj, kao i drugi ciljevi koji proizilaze iz onoga što je razmotreno u ovoj prijavi su očigledno ostvareni do sada nepoznatom vodenom kompozicijom za medicinske primene sa bitnim karakteristikama prema predmetnom patentnom zahtevu 14.

[0036] Zavisni zahtevi koji se pozivaju na patentni zahtev 1 opisuju posebno poželjne primere izvođenja vodenih kompozicija. Pored toga, zatražena je zaštita za jednu posebno poželjnu kombinaciju za proizvodnju kompozicije prema pronalasku u jednom nezavisnom patentnom zahtevu.

[0037] Kako realizacija jedne do sada za medicinske primene nepoznate vodene kompozicije, koja sadrži osmotski aktivne čestice i manje od 70 μl<-1>amnionskih ćelija, pri čemu se osmolarnost kompozicije nalazi u opsegu od 240,0 mosm/l do manje od 308,0 mosm/l i pri čemu je koncentracija hloridnih jona u kompoziciji najviše 130,0 mmol/l, tako i realizacija jedne do sada za primenu u amnioinfuziji nepoznate vodene kompozicije, koja sadrži manje od 70 μl<-1>amnionskih ćelija i najmanje jedan surfaktant, omogućavaju bolji tretman pacijentkinja sa prevremenim pucanjem vodenjaka (PPROM).

[0038] Pri tome su naročito prevaziđeni nedostaci i problemi ranijih metoda amnioinfuzije. Tako su demonstrirane mogućnosti da se u što je moguće većoj meri mogu izbeći zdravstveni rizici za fetus, a naročito rizik od prevremenog rođenja. Dalje, obezbeđeno je srazmerno brzo i dobro sazrevanje pluća, koje još više povećava šanse za preživljavanje fetusa, čak i u slučaju prevremenog rođenja. Pored toga je naročito kod varijante prema zahtevu 1 u najvećoj mogućoj meri izbegnuto oštećenje organa fetusa, pre svega njegove kože, njegovih očiju i njegovih organa za varenje, a naročito njegovih bubrega. Rizik od promene prograniranja fetisa je smanjen u najvećoj mogućoj meri, naročito kod varijante prema zahtevu 1. Konačno, rastvor prema pronalasku se takođe može realizovati jeftino, na jednostavan način, a sa moralnog, etičkog, kao i pravnog stanovišta je apsolutno nesporan.

[0039] Predmetni pronalazak se prema prvom aspektu odnosi na vodenu kompoziciju za primenu u metodu hirurškog ili terapeutskog tretmana ljudskog ili životinjskog tela ili u dijagnostičkom metodu, koji se primenjuje na ljudskom ili životinjskom telu. Pri tome je od posebnog značaja metod terapeutskog tretmana, a naročito ljudskog tela. Jedna posebno poželjna oblast primene je amnioinfuzija, pre svega dugotrajna amnioinfuzija, a prvenstveno kod ljudi, naročito za tretman pacijentkinja sa prevremenim pucanjem vodenjaka (PPROM), pre svega kod trudnica u drugom trimestru (od 13. nedelje do 24. nedelje) i trećem trimestru (od 25. nedelje do 40. nedelje), a naročito između 16. i 34. nedelje. Dalje, poželjno je korišćenje ove kompozicije prema pronalasku za sve medicinske primene kod kojih se prvenstveno koristi specifično hipotonična vodena kompozicija. Posebno poželjna oblast primene obuhvata ispiranje telesnih duplji, prvenstveno ispiranje zagnojenih šupljina, a naročito u plućima, kao što je npr. u okviru bronhoalveolarne lavaže, kao i ispiranje oblasti tela prekrivenih kožom, a naročito sluzokožom. Pri tome je posebno poželjna primena kompozicije prema pronalasku za tretman odojčadi i male dece starosti manje od 3 godine, prvenstveno manje od 2 godine, još više poželjno manje od 1 godine, izuzetno poželjno manje od 6 meseci, a naročito manje od 3 meseca.

[0040] Osmolarnost ove kompozicije prema pronalasku je manja od one fiziološkog slanog rastvora i, shodno tome, manja je od 308,0 mosm/l. Ona je prvenstveno manja od 307,0 mosm/l, još više poželjno je manja od 305,0 mosm/l, izuzetno poželjno je manja od 303,0 mosm/l, još više poželjno je najviše 300,0 mosm/l, podesno je najviše 290,0 mosm/l, a naročito je najviše 280,0 mosm/l.

[0041] Dalje, osmolarnost ove kompozicije prema pronalasku je najmanje 240,0 mosm/l, prvenstveno najmanje 250,0 mosm/l, a naročito najmanje 260,0 mosm/l, da bi se što je moguće više izbegla liza ćelija.

[0042] Izuzetno je poželjno da se osmolarnost ove kompozicije prema pronalasku nalazi u opsegu od 240,0 mosm/l do 300,0 mosm/l, prvenstveno u opsegu od 250,0 mosm/l do 290,0 mosm/l, a naročito u opsegu od 260,0 mosm/l do 280,0 mosm/l.

[0043] Koncentracija hloridnih jona u ovoj kompoziciji prema pronalasku je najviše 130,0 mmol/l i, shodno tome, manja je od one u fiziološkom slanom rastvoru, kao i u gore navedenim Ringerovim rastvorima. Ona je prvenstveno manja od 130,0 mmol/l, izuzetno poželjno je manja od 125,0 mmol/l, a naročito je najviše 120,0 mmol/l.

[0044] Dalje, koncentracija hloridnih jona u ovoj kompoziciji prema pronalasku je specifično najmanje 90,0 mmol/l, prvenstveno najmanje 100,0 mmol/l, a naročito najmanje 105,0 mmol/l.

[0045] Izuzetno je poželjno da se koncentracija hloridnih jona u ovoj kompoziciji prema pronalasku nalazi u opsegu od 100,0 mmol/l do 120,0 mmol/l, a naročito u opsegu od 105,0 mmol/l do 115,0 mmol/l.

[0046] Koncentracija jona natrijuma u ovoj kompoziciji prema pronalasku je specifično manja od one u fiziološkom slanom rastvoru i, shodno tome, specifično je manja od 154,0 mmol/l. Ona je prvenstveno manja od 150,0 mmol/l, a naročito najviše 145,0 mmol/l. Sa druge strane, ona je specifično veća od 125,0 mmol/l, prvenstveno je najmanje 130,0 mmol/l, i još više poželjno se nalazi u opsegu od 130,0 mmol/l do 145,0 mmol/l, a naročito u opsegu od 130,0 mmol/l do 140,0 mmol/l.

[0047] Koncentracija jona kalijuma u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 3,5 mmol/l do 5,2 mmol/l, a naročito u opsegu od 3,5 mmol/l do 4,5 mmol/l.

[0048] Koncentracija jona kalcijuma u ovoj kompoziciji prema pronalasku je još više poželjno manja od 8,0 mmol/l, prvenstveno je manja od 6,0 mmol/l, izuzetno poželjno je manja od 4,0 mmol/l, i specifično se nalazi u opsegu od 1,0 mmol/l do 3,0 mmol, prvenstveno u opsegu od 1,0 mmol/l do 2,5 mmol/l, a naročito u opsegu od 1,5 mmol/l do manji od 2,3 mmol/l.

[0049] Koncentracija jona magnezijuma u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mmol/l do 2,0 mmol/l, prvenstveno u opsegu od 0,1 mmol/l do 1,5 mmol/l, izuzetno poželjno u opsegu od 0,1 mmol/l do 1,0 mmol/l, a naročito u opsegu od 0,1 mmol/l do manje od 0,8 mmol/l.

1

[0050] Koncentracija uree u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mg/dl do 10,0 mg/dl.

[0051] Koncentracija mokraćne kiseline u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mg/dl do 5,0 mg/dl.

[0052] Koncentracija fosfatnih jona u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mg/dl do 8,0 mg/dl, a naročito u opsegu od 0,1 mg/dl do 7,0 mg/dl.

[0053] Koncentracija glukoze u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mg/dl do 340,0 mg/dl. Ona je prvenstveno manja od 300,0 mg/dl, još poželjnije od 200,0 mg/dl, još više poželjno od 100,0 mg/dl, a naročito manja od 60,0 mg/dl. U okviru jednog sasvim izuzetno poželjnog primera izvođenja predmetnog pronalaska kompozicija sadrži manje od 50,0 mg/dl, podesno manje od 25,0 mg/dl, još više poželjno manje od 10,0 mg/dl, a naročito uopšte ne sadrži glukozu. Koncentracija laktatnih soli u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mmol/l do 20,0 mmol/l.

[0054] Koncentracija citratnih soli u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 100,0 mg/l.

[0055] Koncentracija jona bikarbonata u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 5,0 mmol/l do 100,0 mmol/l, prvenstveno u opsegu od 5,0 mmol/l do 50,0 mmol/l, podesno u opsegu od 5,0 mmol/l do manje od 24,0 mmol/l, a naročito u opsegu od 10,0 mmol/l do 20,0 mmol/l.

[0056] Ukupna koncentracija proteina u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 g/l do 10,0 g/l.

[0057] Koncentracija albumina u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 g/dl do 5,0 g/dl, a naročito u opsegu od 0,0 g/dl do manje od 2,0 g/dl.

[0058] Koncentracija jona bakra u ovoj kompoziciji prema pronalasku se specifično nalazi u opsegu od 0,0 μg/dl do 150,0 μg/dl, prvenstveno u opsegu od 1,0 μg/dl do 100,0 μg/dl, a naročito u opsegu od 5,0 μg/dl do 50,0 μg/dl.

[0059] U ovoj kompoziciji prema pronalasku koncentracija jona selena se specifično nalazi u opsegu od 0,0 μg/dl do 50,0 μg/dl, prvenstveno u opsegu od 1,0 μg/dl do 25,0 μg/dl, a naročito u opsegu od 2,0 μg/dl do 15,0 μg/dl.

[0060] U ovoj kompoziciji prema pronalasku koncentracija jona cinka se specifično nalazi u opsegu od 0,0 μg/dl do 30,0 μg/dl, prvenstveno u opsegu od 5,0 μg/dl do 25,0 μg/dl, a naročito u opsegu od 10,0 μg/dl do 24,0 μg/dl.

[0061] U okviru predmetnog pronalaska je otkriveno da je posebno poželjno dodavanje najmanje jednog surfaktanta vodenim kompozicijama prema pronalasku, a naročito za sazrevanje pluća fetusa pri amnioinfuziji.

[0062] Shodno tome, predmetnim pronalaskom je zatražena zaštita za vodenu kompoziciju za primenu u amnioinfuziji, koja sadrži manje od 70 μl<-1>amnionskih ćelija i najmanje jedan surfaktant, a naročito najmanje jedan fosfolipid i/ili najmanje jedan surfaktant protein. U pogl. poželjnih oblasti primene ove kompozicije, za poželjne koncentracije ovih komponenata i osmolarnost važi u principu ono što je navedeno gore i u nastavku, uz taj izuzetak što navedena osmolarnost i navedena koncentracija hloridnih jona pod ovim uslovima ne moraju biti ispunjene.

[0063] Isto tako kompozicija prema pronalasku prema zahtevu 1 još više poželjno sadrži najmanje jedan surfaktant.

[0064] Izraz "surfaktant" u okviru predmetnog pronalaska označava površinski aktivne supstance, koje se nalaze u ljudskim plućima. One se normalno formiraju u specijalizovanim plućnim ćelijama (pneumocitima tipa II) i obuhvataju naročito fosfolipide i surfaktante proteine.

[0065] U okviru jednog posebno poželjnog primera izvođenja predmetnog pronalaska kompozicija prema pronalasku prema zahtevu 1 sadrži najmanje jedan fosfolipid. U okviru jednog drugog posebno poželjnog primera izvođenja predmetnog pronalaska kompozicija prema pronalasku prema zahtevu 1 sadrži najmanje jedan surfaktant protein. U okviru jednog narednog posebno poželjnog primera izvođenja predmetnog pronalaska kompozicija prema pronalasku prema zahtevu 1 sadrži najmanje jedan fosfolipid i najmanje jedan surfaktant protein.

[0066] Fosfolipidi (fosfatidi) koji su posebno poželjni prema pronalasku obuhvataju lipoidne trigliceride, koji sadrže masne kiseline sa dva duga lanca i fosfornokiselinskim ostatkom za koji je specifično vezana još jedna baza. Sasvim izuzetno poželjna su takva jedinjenja koja se pojavljuju u životinjskim i biljnim ćelijama, pre svega u mozgu, u srcu, u jetri, u žumancu jajeta, kao i u soji.

[0067] Za svrhe predmetnog pronalaska fosfolipidi sasvim izuzetno poželjno obuhvataju O-fosfatidil-etanolamin i O-fosfatidilholin. Stereohemija ovih jedinjenja pri tome nije podložna nikakvim posebnom ograničenjima. Međutim, ipak je posebno poželjna primena 1-snfosfatidiletanolamina i 3-sn-fosfatidilholina, a naročito 2,3-diacil-sn-glicero-1-fosfoetanolamina (ranije je bio poznat kao kefalin) i 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfoholina (ranije je bio poznat kao lecitin). Upotreba O-fosfatidilholina, prvenstveno 3-sn-fosfatidilholina, a naročito 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfoholina se pri tome pokazala kao posebno poželjna, pri čemu je izuzetno poželjan dipalmitoilfosfatidilholin.

[0068] Sfingolipidi su sledeća klasa fosfolipida koji su izuzetno poželjni prema pronalasku. Ovde naročito spadaju jedinjenja kod kojih je glicerol zamenjen nezasićenim amino alkoholom, a prvenstveno sfingozinom. Sfingozin fosfati se takođe obično nazivaju sfingomijelinom.

[0069] U okviru jedne posebno poželjne varijante predmetnog pronalaska kompozicije prema pronalasku sadrže smešu fosfatida, koji pored najmanje jednog fosfolipida sadrže jednu ili više zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina, izuzetno poželjno palmitinsku, stearinsku, oleinsku, linolnu i/ili linolensku kiselinu.

[0070] Težinski odnos fosfolipida prema surfaktantu proteinu u kompozicijama prema pronalasku se prvenstveno nalazi u opsegu od 5:1 do 15:1, poželjno u opsegu od 8:1 do 12:1, a naročito u opsegu od 9:1 do 11:1.

[0071] Za svrhe predmetnog pronalaska posebno podesni surfaktanti proteini obuhvataju biofizičke surfaktante proteine, a naročito surfaktant protein B i surfaktant protein C, imunološke surfaktante proteine, a naročito surfaktant protein A i surfaktant protein D, kao i regulatorne surfaktante proteine.

[0072] Ukupna koncentracija lipida u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 2000,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 1500,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 25,0 mg/l do 1000,0 mg/l, a naročito u opsegu od 50,0 mg/l do 500,0 mg/l.

[0073] Koncentracija fosfatidilholina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 1000,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 500,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 10,0 mg/l do 250,0 mg/l, a naročito u opsegu od 50,0 mg/l do 150,0 mg/l. Težinski udeo fosfatidilholina, bazirano na svim lipidima, specifično je veći od 50,0 tež. %, prvenstveno je veći od 70,0 tež. % i sasvim izuzetno poželjno se nalazi u opsegu od 75,0 tež. % do 85,0 tež. %.

[0074] Koncentracija dipalmitoilfosfatidilholina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 600,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 400,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 10,0 mg/l do 250,0 mg/l, a naročito u opsegu od 20,0 mg/l do 150,0 mg/l. Težinski udeo dipalmitoilfosfatidilholina, bazirano na fosfatidilholinu, specifično se nalazi u opsegu od 36,0 tež. % do 60,0 tež. %.

[0075] Koncentracija palmitoilmiristolfosfatidilholina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 200,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do

1

100,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 2,0 mg/l do 50,0 mg/l, a naročito u opsegu od 2,5 mg/l do 10,0 mg/l.

[0076] Koncentracija fosfatidilglicerola u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 200,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 100,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 2,0 mg/l do 50,0 mg/l, a naročito u opsegu od 5,0 mg/l do 20,0 mg/l. Težinski udeo fosfatidilglicerola, bazirano na fosfatidilholinu, specifično se nalazi u opsegu od 5,0 tež. % do 20,0 tež. %, a naročito u opsegu od 10,0 tež. % do 15,0 tež. %.

[0077] Koncentracija fosfatidiletanolamina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 100,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 50,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 2,0 mg/l do 25,0 mg/l, a naročito u opsegu od 3,0 mg/l do 10,0 mg/l. Težinski udeo fosfatidiletanolamina, bazirano na fosfatidilholinu, specifično se nalazi u opsegu od 1,0 tež. % do 10,0 tež. %, a naročito u opsegu od 3,0 tež. % do 7,0 tež. %.

[0078] Koncentracija fosfatidilinozitola u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 70,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 50,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 1,5 mg/l do 25,0 mg/l, a naročito u opsegu od 2,0 mg/l do 10,0 mg/l. Težinski udeo fosfatidilinozitola, bazirano na fosfatidilholinu, specifično se nalazi u opsegu od 1,0 tež. % do 10,0 tež. %, a naročito u opsegu od 2,0 tež. % do 6,0 tež. %.

[0079] Koncentracija fosfatidilserina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 50,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 0,1 mg/l do 25,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 0,2 mg/l do 10,0 mg/l, a naročito u opsegu od 0,5 mg/l do 5,0 mg/l. Težinski udeo fosfatidilserina, bazirano na fosfatidilholinu, specifično se nalazi u opsegu od 0,1 tež. % do 10,0 tež. %, a naročito u opsegu od 0,5 tež. % do 2,5 tež. %.

[0080] Koncentracija sfingomijelina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 1000,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 500,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 5,0 mg/l do 100,0 mg/l, a naročito u opsegu od 10,0 mg/l do 40,0 mg/l. Poželjno je da ona bude prilagođena starosti fetusa, analogno prirodnoj plodovoj vodi, pri čemu se za mlađe fetuse bira niža koncentracija, a za starije fetuse viša koncentracija.

[0081] Koncentracija lizofosfolipida u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 10,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 0,1 mg/l do 5,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 0,2 mg/l do 2,5 mg/l, a naročito u opsegu od 0,3 mg/l do 1,0 mg/l. Težinski udeo lizofosfolipida, bazirano na fosfatidilholinu, specifično se nalazi u opsegu od 0,1 tež. % do 5,0 tež. %, a prvenstveno je manji od 1,0 tež. %.

[0082] Težinski odnos lecitina prema sfingomijelinu u kompozicijama prema pronalasku specifično je veći od 1,5; prvenstveno je veći od 1,75; a naročito je veći od 2,0.

[0083] Koncentracija holesterola u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 100,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 50,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 2,0 mg/l do 25,0 mg/l, a naročito u opsegu od 3,0 mg/l do 10,0 mg/l. Težinski udeo holesterola, bazirano na svim lipidima, specifično se nalazi u opsegu od 1,0 tež. % do 20,0 tež. %, a naročito u opsegu od 5,0 tež. % do 10,0 tež. %.

[0084] Koncentracija surfaktanta proteina A u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 500,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 100,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 2,0 mg/l do 50,0 mg/l, a naročito u opsegu od 3,0 mg/l do 10,0 mg/l. Koncentracija surfaktanta proteina B u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 100,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 0,1 mg/l do 50,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 0,2 mg/l do 10,0 mg/l, a naročito u opsegu od 0,3 mg/l do 2,0 mg/l.

[0085] Koncentracija surfaktanta proteina D u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 μg/l do 1000,0 μg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 500,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 2,0 mg/l do 100,0 mg/l, a naročito u opsegu od 3,0 mg/l do 25,0 mg/l.

[0086] pH-vrednost kompozicija prema pronalasku, merena na 20°C, specifično se nalazi u opsegu od 6,5 do 9,0, prvenstveno u opsegu od 7,0 do 8,6, a naročito u opsegu od 7,5 do 8,5.

[0087] Koncentracija apoproteina B u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 g/l do 1,0 g/l, prvenstveno u opsegu od 0,01 g/l do 0,5 g/l, izuzetno poželjno u opsegu od 0,02 g/l do 0,3 g/l, a naročito u opsegu od 0,05 g/l do 0,2 g/l.

[0088] Koncentracija lipoproteina u kompozicijama prema pronalasku specifično se nalazi u opsegu od 0,0 mg/l do 1000,0 mg/l, prvenstveno u opsegu od 1,0 mg/l do 500,0 mg/l, izuzetno poželjno u opsegu od 5,0 mg/l do 250,0 mg/l, a naročito u opsegu od 50,0 mg/l do 125,0 mg/l.

[0089] U okviru jedne posebno poželjne varijante kompozicije prema pronalasku se primenjuju za ubrzanje sazrevanja pluća fetusa da bi se još više povećale njegove šanse za preživljavanje, a naročito u slučaju prevremenog rođenja. Za ove svrhe se povećava koncentracija najmanje jednog surfaktanta, a prvenstveno najmanje jednog fosfolipida i/ili najmanje jednog surfaktanta proteina, a naročito najmanje jednog fosfolipida, u plodovoj vodi. Ovo se naročito može ostvariti amnioinfuzijom vodene kompozicije koja sadrži veću koncentraciju najmanje jednog surfaktanta od prirodne plodove vode.

1

[0090] U vezi ovoga utvrđeno je da su posebno podesne kompozicije sa ukupnim udelom lipida od svih fosfolipida većim od 120,0 mg/l, prvenstveno većim od 140,0 mg/l, izuzetno poželjno većim od 160,0 mg/l, podesno većim od 175,0 mg/l, još specifičnije većim od 200,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno većim od 250,0 mg/l, a naročito većim od 400,0 mg/l.

[0091] Koncentracija fosfatidilholina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 120,0 mg/l, prvenstveno je veća od 140,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 160,0 mg/l, podesno je veća od 175,0 mg/l, još specifičnije je veća od 200,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 250,0 mg/l, a naročito je veća od 400,0 mg/l.

[0092] Koncentracija dipalmitoilfosfatidilholina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 50,0 mg/l, prvenstveno je veća od 60,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 75,0 mg/l, podesno je veća od 100,0 mg/l, još specifičnije je veća od 125,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 150,0 mg/l, a naročito je veća od 200,0 mg/l.

[0093] Koncentracija palmitoilmiristolfosfatidilholina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 7,0 mg/l, prvenstveno je veća od 10,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 15,0 mg/l, podesno je veća od 20,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 25,0 mg/l, a naročito je veća od 30,0 mg/l.

[0094] Koncentracija fosfatidilglicerola u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 12,0 mg/l, prvenstveno je veća od 15,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 20,0 mg/l, podesno je veća od 25,0 mg/l, još specifičnije je veća od 30,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 40,0 mg/l, a naročito je veća od 50,0 mg/l.

[0095] Koncentracija fosfatidiletanolamina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 6,0 mg/l, prvenstveno je veća od 8,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 10,0 mg/l, podesno je veća od 12,5 mg/l, još specifičnije je veća od 15,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 17,5 mg/l, a naročito je veća od 20,0 mg/l.

[0096] Koncentracija fosfatidilinozitola u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 6,0 mg/l, prvenstveno je veća od 8,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 10,0 mg/l, podesno je veća od 12,5 mg/l, još specifičnije je veća od 15,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 17,5 mg/l, a naročito je najmanje 20,0 mg/l.

[0097] Koncentracija fosfatidilserina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 1,5 mg/l, prvenstveno je veća od 1,75 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 2,0 mg/l, podesno je veća od 3,0 mg/l, još specifičnije je veća od 4,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 5,0 mg/l, a naročito je veća od 6,0 mg/l.

[0098] Koncentracija sfingomijelina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 10,0 mg/l, prvenstveno je veća od 25,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 40,0 mg/l, podesno je

1

veća od 50,0 mg/l, još specifičnije je veća od 60,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 75,0 mg/l, a naročito je veća od 400 mg/l.

[0099] Koncentracija lizofosfolipida u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 0,6 mg/l, prvenstveno je veća od 0,8 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 1,0 mg/l, podesno je veća od 1,25 mg/l, još specifičnije je veća od 1,5 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 1,75 mg/l, a naročito je veća od 2,0 mg/l.

[0100] Koncentracija holesterola u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 6,0 mg/l, prvenstveno je veća od 8,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 10,0 mg/l, podesno je veća od 12,5 mg/l, još specifičnije je veća od 15,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 20,0 mg/l, a naročito je najmanje 25,0 mg/l.

[0101] Koncentracija surfaktanta proteina A u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 6,0 mg/l, prvenstveno je veća od 8,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 10,0 mg/l, podesno je veća od 12,5 mg/l, još specifičnije je veća od 15,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 20,0 mg/l, a naročito je veća od 25,0 mg/l.

[0102] Koncentracija surfaktanta proteina B u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 0,6 mg/l, prvenstveno je veća od 0,8 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 1,0 mg/l, podesno je veća od 1,25 mg/l, još specifičnije je veća od 1,5 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 2,0 mg/l, a naročito je veća od 2,5 mg/l.

[0103] Koncentracija surfaktanta proteina D u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 12,0 mg/l, prvenstveno je veća od 15,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 20,0 mg/l, podesno je veća od 25,0 mg/l, još specifičnije je veća od 30,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 40,0 mg/l, a naročito je veća od 50,0 mg/l.

[0104] Koncentracija apoproteina B u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 0,15 mg/l, prvenstveno je veća od 0,175 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 0,20 mg/l, podesno je veća od 0,25 mg/l, još specifičnije je veća od 0,30 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 0,40 mg/l, a naročito je veća od 0,55 mg/l.

[0105] Koncentracija lipoproteina u poželjnim kompozicijama je specifično veća od 85,0 mg/l, prvenstveno je veća od 90,0 mg/l, izuzetno poželjno je veća od 100,0 mg/l, podesno je veća od 125,0 mg/l, još specifičnije je veća od 175,0 mg/l, sasvim izuzetno poželjno je veća od 250,0 mg/l, a naročito je veća od 400,0 mg/l.

[0106] Dalje, kompozicije prema pronalasku sadrže vodu. Njen udeo specifično iznosi najmanje 50,0 tež. %, prvenstveno najmanje 70,0 tež. %, a naročito najmanje 90,0 tež. %, bazirano na ukupnoj težini kompozicije. U okviru jedne posebno poželjne varijante predmetnog pronalaska kompozicije prema pronalasku ne sadrže nikakve druge rastvarače.

1

[0107] Udeo drugih komponenata pored onih koje su u ovoj prijavi eksplicitno navedene kao esencijalni i opcioni sastojci je specifično manji od 5,0 tež. %, a prvenstveno je manji od 2,5 tež. %, izuzetno poželjno je manji od 1,0 tež. %, a naročito je manji od 0,5 tež. %, bazirano na ukupnoj težini kompozicije. U okviru jedne posebno poželjne varijante predmetnog pronalaska kompozicije prema pronalasku se sastoje isključivo od komponenata koje su u ovoj prijavi eksplicitno navedene kao esencijalne i opcione komponente.

[0108] U okviru predmetnog pronalaska kompozicije sadrže manje od 70 μl<-1>, specifično manje od 50 μl<-1>, a prvenstveno manje od 25 μl<-1>, podesno manje od 10 μl<-1>, izuzetno poželjno manje od 5,0 μl<-1>, sasvim izuzetno poželjno manje od 1,0 μl<-1>, a naročito uopšte ne sadrže amnionske ćelije.

[0109] Dalje, kompozicije prema pronalasku sadrže specifično manje od 750 μl<-1>, još specifičnije manje od 500 μl<-1>, a prvenstveno manje od 250 μl<-1>, podesno manje od 100 μl<-1>, izuzetno poželjno manje od 50,0 μl<-1>, sasvim izuzetno poželjno manje od 25,0 μl<-1>, još više poželjno manje od 10,0 μl<-1>, još više poželjno manje od 1,0 μl<-1>, a naročito uopšte ne sadrže fetusne ćelije.

[0110] Pored toga, kompozicije prema pronalasku sadrže specifično manje od 70 μl<-1>, još specifičnije manje od 50 μl<-1>, a prvenstveno manje od 25 μl<-1>, podesno manje od 10 μl<-1>, izuzetno poželjno manje od 5,0 μl<-1>, sasvim izuzetno poželjno manje od 1,0 μl<-1>, a naročito uopšte ne sadrže trofoblastne ćelije.

[0111] Dalje, kompozicije prema pronalasku sadrže specifično manje od 70 μl<-1>, još specifičnije manje od 50 μl<-1>, a prvenstveno manje od 25 μl<-1>, podesno manje od 10 μl<-1>, izuzetno poželjno manje od 5,0 μl<-1>, sasvim izuzetno poželjno manje od 1,0 μl<-1>, a naročito uopšte ne sadrže žive ćelije.

[0112] Dalje, kompozicije prema pronalasku sadrže specifično manje od 70 μl<-1>, još specifičnije manje od 50 μl<-1>, a prvenstveno manje od 25 μl<-1>, podesno manje od 10 μl<-1>, izuzetno poželjno manje od 5,0 μl<-1>, sasvim izuzetno poželjno manje od 1,0 μl<-1>, a naročito uopšte ne sadrže matične ćelije.

[0113] Dodatno dome, kompozicije prema pronalasku sadrže specifično manje od 100 ngl<-1>, još specifičnije manje od 50 ngl<-1>, a prvenstveno manje od 1 ngl<-1>, podesno manje od 500 pgl-1 , izuzetno poželjno manje od 100 pgl<-1>, izuzetno poželjno manje od 30 pgl<-1>, a naročito uopšte ne sadrže fetusnu DNK, oslobođenu iz ćelija.

[0114] U okviru jedne sasvim posebno poželjne varijante predmetnog pronalaska kompozicije ne sadrže nikakve ostatke ljudskog, a takođe prvenstveno nikakve ostatke životinjskog tkiva, te naročito nikakve infektivne sastojke, niti ikakvu ljudsku ili životinjsku DNK. Izuzetno je

1

poželjno da one takođe ne sadrže nikakve infektivne životinjske sastojke, niti ikakvu životinjsku DNK.

[0115] Dalje, kompozicije prema pronalasku su prvenstveno sterilne i prvenstveno ne sadrže nikakve patogene koji se mogu razmnožavati, a naročito mikroorganizme ili viruse. Ovo se može ostvariti, odn. obezbediti pomoću uobičajenih metoda sterilizacije.

[0116] Pored toga, kompozicije prema pronalasku su prvenstveno bez pirogena. Pod "pirogenom" se podrazumevaju one materije koje imaju zapaljensko dejstvo. U njih se ubrajaju naročito materije koje mogu izazvati groznicu pri parenteralnoj administraciji, a naročito endotoksini gram negativnih bakterija, sastojci gram pozitivnih bakterija, virusni pirogeni, pirogeni kao sastojci gljiva, pirogeni nebiološkog porekla.

[0117] Proizvodnja kompozicija prema pronalasku se može vršiti na poznati način mešanjem komponenata u odgovarajućim odnosima. Alternativno tome, takođe se može predočiti rastvaranje kompozicije, koja sadrži željene komponente u željenim količinskim odnosima, u vodi ili razređivanje vodenog koncentrata u razređivaču do željene koncentracije.

[0118] Inače, trebalo bi voditi računa da obezbedi što je moguće sterilnija proizvodnja vodenih kompozicija, tako da rezultujuće kompozicije i posle dužeg čuvanja, na primer, od godinu dana ili duže, budu što je praktično bez patogena koji se mogu razmnožavati, a naročito mikroorganizama i virusa.

[0119] Administracija vodenih kompozicija prema pronalasku se može vršiti jednokratno, periodično ili takođe kontinualno, pri čemu su prednosti predmetnog pronalaska uočljive naročito kod kontinualne administracije.

[0120] Inače se administracija može vršiti na način koji je poznat kao takav. U vezi ovoga, da bi se izbeglo ponavljanje, vrši se upućivanje na poznate metode za amnioinfuziju (sa izotoničnim slanim rastvorom, a naročito sa fiziološkim slanim rastvorom), a naročito u publikacijama koje u navedene u uvodnom delu.

[0121] Za kontinualnu amnioinfuziju je preporučljiva primena portnog sistema, a naročito subkutano implantiranog portnog sistema za zamenu plodove vode. Odgovarajući portni sistemi su opisani u literaturi (Tchirikov M, Steetskamp J, Hohmann M, Koelbl H. Long-term amnioinfusion through a subcutaneously implanted amniotic fluid replacement port system for treatment of PPROM in humans. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 152:30-33 i u WO2011154128), čije otkrivanje je ovde eksplicitno uključeno kao referenca.

[0122] Brzina infuzije kod kontinualne amnioinfuzije specifično je veća od 1,0 ml/h, a prvenstveno je veća od 10,0 ml/h, izuzetno poželjno je veća od 50,0 ml/h, a naročito je veća

1

od 75,0 ml/h. Dalje, ona je specifično manja od 1000,0 ml/h, a prvenstveno je manja od 500,0 ml/h, izuzetno poželjno je manja od 250 ml/h, a naročito je manja od 125,0 ml/h.

[0123] Trajanje kontinualne amnioinfuzije u principu nije podložno nikakvim posebnim ograničenjima. Međutim, prednosti predmetnog pronalaska naročito dolaze do izražaja u slučaju dugotrajne administracije kompozicija prema pronalasku. Posebno poželjna procedura prema pronalasku je kontinualna amnioinfuzija sa trajanjem od najmanje 30 min, a prvenstveno od najmanje 1h, još više poželjno od najmanje 2h, podesno od najmanje 4h, izuzetno poželjno od najmanje 12h, još više poželjno od najmanje 24h, još specifičnije od najmanje 3 dana, specifično od najmanje jedne nedelje, veoma izuzetno poželjno od najmanje 3 nedelje, a naročito najmanje 6 nedelja. Pri tome su mogući povremeni prekidi kontinualne administracije. Međutim, još više je poželjno da oni ne budu duži od 100% vremenskog trajanja, a prvenstveno ne duži od 50% vremenskog trajanja poslednjeg prekida.

[0124] U slučaju kada kompozicije prema pronalasku nisu u potpunosti homogene i kada, na primer, imaju oblik vodenih suspenzija ili emulzija, onda se one pripremaju tako da budu što je moguće svežije, tj. ukoliko je moguće neposredno pre njihove primene. Shodno tome, kombinacije koje sadrže vodene kompozicije prema pronalasku u najmanje dve različite frakcije, isto se tako nalaze u okviru zaštite predmetnog pronalaska.

[0125] U okviru posebno poželjne varijante predmetnog pronalaska koncentracije sastojaka kompozicija se menjaju tokom vremena prvenstveno kontinualne administracije da bi se u obzir uzela odgovarajuća starost fetusa. Tako se koncentracija surfaktanta, a naročito koncentracija fosfolipida event. može povećavati da bi se ubrzalo sazrevanje pluća. Dalje, može se povećavati koncentracija jednog ili više surfaktanta proteina da bi se stimulisalo sazrevanje pluća.

[0126] Prema prvom aspektu predmetnog pronalaska kompozicija se prvenstveno ne mora primenjivati samo u amnioinfuziji. Druge oblasti primene ove kompozicije prema pronalasku obuhvataju naročito sve medicinske primene u kojima se prvenstveno upotrebljava hipotonična vodena kompozicija sa fosfolipidima. Posebno poželjna oblast primene obuhvata ispiranje telesnih šupljina, a naročito pluća, kao što je npr. u okviru bronhoalveolarne lavaže, kao i ispiranja oblasti tela pokrivenih kožom, a naročito sluzokožom.

[0127] U nastavku će predmetni pronalazak dalje biti opisan na osnovu primera i komparativnih primera, bez namere da pronalazačka zamisao bude ograničena na njih.

Primeri 1, 2, 3 i 4

2

[0128] Za svrhe predmetnog pronalaska u Tabeli 1 su date posebno poželjne vodene kompozicije za amnioinfuzije, a naročito za kontinualne amnioinfuzije, kao primeri.

Tabela 1: vodene kompozicije za amnionske infuzije

[0129] Koncentracija glukoze u primerima prema pronalasku je prvenstveno bila u opsegu od 0,0 mg/dl do 340,0 mg/dl. Ona je prvenstveno manja od 300,0 mg/dl, još poželjnije manja od 200,0 mg/dl, još više poželjno manja od 100,0 mg/dl, a posebno poželjno manja od 60,0 mg/dl. U okviru veoma poželjnog primera izvođenja predmetnog pronalaska, primeri sadrže manje od 50,0 mg/dl, poželjno manje od 25,0 mg/dl, još više poželjno manje od 10,0 mg/dl, a naročito ne sadrže glukozu.

Komparativni primer 1

[0130] Posle kontinualne amnioinfuzije 2000 ml fiziološkog slanog rastvora/24h preko portnog sistema u slučaju PPROM došlo je do incidenta; kod zdrave pacijentkinje se razvila hipertenzija koja je morala biti akutno tretirana jakom i. v. medikacijom. Pošlo se od toga da je ovaj fenomen bio izazvan porastom angiotenzina II usled aktivacije RAAS sistema fetusa zbog soli koju je sadržao NaCl rastvor. Na majku su nepovoljno uticale vazoaktivne supstance fetusa preko placente.

Komparativni primer 2

[0131] U slučaju kontinualne amnioinfuzije sterofundina od 2000 ml/24h preko portnog sistema došlo je do značajno povišene diureze majke. Fetus je pio tečnost, koja se prenela preko placente do majke i bila je izlučena preko ženinih bubrega. Time se znatno smanjio efekat lavaže u PPROM u slučaju intrauterinog davanja rastvora sterofundina.

Primer 5

[0132] Kontinualna amnioinfuzija 2000 ml primera 4/24 protekla je bez problema. Rastvor je bio veoma dobro tolerisan i nije bilo pojave komplikacija. Na ovaj način bilo je moguće značajno produžiti trudnoću, a time i značajno smanjiti rizik od prevremenog rođenja. Nije bilo uočeno nikakvo oštećenje organa fetusa, a pre svega njegove kože, njegovih očiju i njegovih organa za varenje, a naročito njegovih bubrega.

2

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Vodena kompozicija za primenu u metodu hirurškog ili terapeutskog tretmana ljudskog ili životinjskog tela ili u dijagnostičkom metodu koji se izvodi na ljudskom ili životinjskom telu, pri čemu kompozicija sadrži osmotski aktivne čestice i 0,0 μl<-1>amnionskih ćelija, pri čemu se osmolarnost kompozicije nalazi u opsegu od 240 mosm/l do 300 mosm/l, naznačena time, što se kompozicije sastoje od sledećih komponenti

▪ 130-145 mmol/l natrijuma,

▪ 3,5-4,5 mmol/l kalijuma,

▪ 1-2,5 mmol/l kalcijuma,

▪ 0-2 mmol/l magnezijuma,

▪ 100-120 mmol/l hlorida,

▪ 0-10 mg/dl uree,

▪ 0-5 mg/dl mokraćne kiseline,

▪ 0-8 mg/dl fosfata,

▪ 0-340 mg/dl glukoze,

▪ 0-20 mmol/l laktata,

▪ 0-100 mg/l citrata,

▪ 5-100 mmol/l bikarbonata,

▪ 0-10 g/l ukupno proteina,

▪ 0-5 g/dl albumina,

▪ 0-150 μg/dl bakra,

▪ 0-50 μg/dl selena,

▪ 0-30 μg/dl cinka,

▪ 0-2000 mg/l ukupno lipida,

▪ 0-1000 mg/l fosfatidilholina (PC),

▪ 0-600 mg/l dipalmitoilfosfatidilholina,

▪ 0-200 mg/l palmitoilmiristolfosfatidilholina,

▪ 0-200 mg/l fosfatidilglicerola,

▪ 0-100 mg/l fosfatidiletanolamina,

▪ 0-70 mg/l fosfatidilinozitola,

▪ 0-50 mg/l fosfatidilserina,

▪ 0-1000 mg/l sfingomijelina,

▪ 0-10 mg/l lizofosfolipida,

▪ 0-100 mg/l holesterola,

▪ 0-500 mg/l surfaktanta proteina A,

▪ 0-100 mg/l surfaktanta proteina B,

▪ 0-1000 μg/l surfaktanta proteina D,

▪ 0-1 g/l apoproteina B,

▪ 0-1000 mg/l lipoproteina,

▪ <30 pgl<-1>nefetusne DNK,

▪ ostatak voda

pri čemu je odnos L/S > 1,5, ukoliko kompozicija sadrži obe komponente, i pH je 7-8,6.

2. Vodena kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 1, naznačena time, što kompozicija sadrži najmanje jedan fosfolipid.

3. Vodena kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što kompozicija sadrži najmanje jedan surfaktant protein.

4. Kompozicija za primenu u metodu prema najmanje jednom od prethodnih zahteva za primenu u amnioinfuziji.

5. Kompozicija za primenu u metodu prema najmanje jednom od prethodnih zahteva za tretman prevremenog pucanja vodenjaka.

6. Kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 5 za primenu u kontinualnoj amnioinfuziji.

7. Kompozicija za primenu u metodu prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija sadrži najmanje jedan fosfatidilholin.

8. Kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 7, naznačena time, što je težinski udeo fosfatidilholina, bazirano na svim lipidima, veći od 50,0 tež. %.

9. Kompozicija za primenu u metodu prema najmanje jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija sadrži sfingomijelin.

10. Kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 9, naznačena time, što je težinski odnos fosfolipida prema sfingomijelinu veći od 1,5.

11. Kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 3, naznačena time, što je težinski udeo surfaktanta proteina, bazirano na ukupnoj težini kompozicije, veći od 1,0 mg/l.

12. Kompozicija za primenu u metodu prema zahtevu 2, naznačena time, što je težinski udeo svih fosfolipida, bazirano na ukupnoj težini kompozicije, veći od 120,0 mg/l.

13. Kombinacija za primenu u metodu hirurškog ili terapeutskog tretmana ljudskog ili životinjskog tela ili u dijagnostičkom metodu koji se izvodi na ljudskom ili životinjskom telu, koja sadrži pojedinačne komponente kompozicije prema najmanje jednom od prethodnih zahteva u najmanje dvema različitim frakcijama.

14. Vodena kompozicija za primenu u kontinualnoj amnioinfuziji za tretman prevremenog pucanja vodenjaka, pri čemu kompozicija sadrži osmotski aktivne čestice i manje od 70 μl<-1>amnionskih ćelija, naznačena time, što se osmolarnost kompozicije nalazi u opsegu od 240,0 mosm/l do manje od 308,0 mosm/l i što je koncentracija hloridnih jona u kompoziciji najviše 130,0 mmol/l.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

2