[go: up one dir, main page]

RS59035B1 - Terapeutske nanočestice koje uključuju terapeutski agens i postupke njihovog dobijanja i upotrebe - Google Patents

Terapeutske nanočestice koje uključuju terapeutski agens i postupke njihovog dobijanja i upotrebe

Info

Publication number
RS59035B1
RS59035B1 RS20190934A RSP20190934A RS59035B1 RS 59035 B1 RS59035 B1 RS 59035B1 RS 20190934 A RS20190934 A RS 20190934A RS P20190934 A RSP20190934 A RS P20190934A RS 59035 B1 RS59035 B1 RS 59035B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
weight percent
poly
therapeutic agent
therapeutic
Prior art date
Application number
RS20190934A
Other languages
English (en)
Inventor
Shubha Bagrodia
Jennifer LAFONTAINE
Zach Lovatt
Eyoung Shin
Young Ho Song
Greg Troiano
Hong Wang
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS59035B1 publication Critical patent/RS59035B1/sr
Publication of RS59035B9 publication Critical patent/RS59035B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0004] Sistemi koji vrše dostavu lekova pacijentu (npr. oni što ciljaju neko posebno tkivo ili vrstu ćelija ili koji specifično ciljaju obolelo tkivo a ne zdravo tkivo) ili koji kontrolišu oslobađanje lekova odavno su bili prepoznati kao korisna sredstva.
[0005] Na primer, terapeutici koji uključuju aktivni lek i koji su, npr., namenjeni lečenju određenog tkiva ili vrste ćelija ili koji ciljaju određeno obolelo tkivo ali ne normalno tkivo, mogu smanjiti količinu leka u tkivima organizma koja nisu predmet delovanja leka. Ovo je posebno važno kada se vrši lečenje bolesti kao što je rak gde je poželjno da se citotoksična doza leka isporučuje u ćelije raka bez ubijanja okolnog ne kanceroznog tkiva. Lekovi koji efikasno ciljaju metu mogu smanjiti nepoželjne i neki put sporedne efekte opasne po život bolesnika uobičajene u terapiji kancera. Dodatno, takvi terapeutici mogu omogućiti leku da bude isporučen određenim tkivima do kojih inače ne bi drugačije mogao da stigne.
[0006] Terapeutici koji nude kontrolisano oslobađanje i/ili ciljnu terapiju takođe moraju biti sposobni da isporuče efikasnu količinu leka, što je poznato ograničenje kod drugih sistema nanočestica koji se koriste za dostavu lekova. Na primer, može biti vrlo izazovno i teško sintetisati sisteme nanočestica koji sa svakom česticom nanočestice nose odgovarajuću količinu leka, istovremeno zadržavajući veličinu nanočestice dovoljno malom da zadrži povoljne osobine sredstva za isporuku leka.
[0007] Terapeutski agensi koji sadrže najmanje jedan bazni azotov atom (tj., azot koji se može protonovati – a koji sadrže terapeutski agensi) predstavljaju važnu grupu terapeutskih agenasa. Međutim, formulacije nanočestica ove klase lekova su često ometene nepoželjnim svojstvima, npr., nepovoljnim profilom neophodnog brzog otpuštanja leka (burst release) i slabim opterećenjem lekom.
[0008] Shodno tome, postoji potreba za terapeuticima nanetoim na nanočestice i postupke dobijanja takvih nanočestica sposobnih da isporuče terapeutske količine azota koji se može protonovati - a koji sadrže terapeutski agensi koji se koriste za lečenje oboljenja kao što je rak, uz istovremeno smanjenje sporednih efekata kod pacijenta.
[0009] STANJE TEHNIKE
[0010] Predmet sadašnjeg pronalaska odnosi se na terapeutske nanočestice terapeutskog leka, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli. Specifičnije, predmet sadašnjeg pronalaska odnosi se na terapeutske nanočestice koje uključuju 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu ili njene farmaceutski prihvatljive soli i koje dalje uključuju suštinski hidrofobnu kiselinu. Dodatno, predmet sadašnjeg pronalaska odnosi se na terapeutske nanočestice koje uključuju 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu ili njene farmaceutski prihvatljive soli, suštinski hidrofobnu kiselinu, i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, diblok poli(mlečna kiselinako-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimerа i njihove kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola. Predmet sadašnjeg pronalaska takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje takve nanočestice, uključujući veći broj takvih nanočestica, i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Dodatno, predmet sadašnjeg pronalaska odnosi se na terapeutske nanočestice koje uključuju oko 0.05 do oko 30 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline, oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili neke njene farmaceutski prihvatljive soli i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog kopolimerа odabranog od diblok poli(mlečna) kiselinаpoli(etilen)glikol kopolimer, nekog diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimerа i njihove kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje sadržaj oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, kao i neke farmaceutske kompozicije koja uključuje terapeutsku nanočesticu i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Predmet sadašnjeg pronalaska takođe se odnosi terapeutske nanočesticе koje uključuju oko 0.05 do oko 30 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline, oko 0.2 do oko 20 težinskih procenata 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili neke njene farmaceutski prihvatljive soli i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog kopolimerа odabranog od diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimerа i njihove kombinacije, pri čemu sadržaj terapeutske nanočestice podrazumeva oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, kao i farmaceutske kompozicije koje uključuju terapeutsku nanočesticu i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0011] Ovde su opisane polimerne nanočestice koje uključuju terapeutski agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu ili neku njenu farmaceutski prihvatljivu so. Ovo jedinjenje je bazno i sadrži azot koji se može protonovati i sadržano je u terapeutskom agensu, kako je definisano dole ispod. Takođe, ovde su opisani postupci dobijanja i upotrebe takvih terapeutskih nanočestica.
[0012] U jednom aspektu ove prijave, obezbeđena je terapeutske nanočestica. U tom pogledu, terapeutska nanočestica uključuje oko 0.05 do oko 30 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline, oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili neke njene farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je pK<a>protonovanog oblika terapeutskog agensa najmanje za oko 1.0 pK<a j>edinica veća od pK<a>hidrofobne kiseline, i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog kopolimera odabranog od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, nekog diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U jednom posebnom aspektu, terapeutska nanočestica uključuje oko 0.05 do oko 30 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline, oko 0.2 do oko 20 težinskih procenata 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili neke njene farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je pK<a>protonovanog oblika terapeutskog agensa najmanje oko 1.0 pK<a>jedinice viša od pK<a>hidrofobne kiseline, i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata kopolimer odabranog od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, nekog diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen) glikol kopolimer i njihove kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0013] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbo-nil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2(terapeutski agens : PLA-PEG). U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:5 (terapeutski agens : PLA-PEG). U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:4 (terapeutski agens : PLA- PEG). U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:14 (terapeutski agens : PLA-PEG). U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA- PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:3 (terapeutski agens : PLA-PEG).
[0014] U jednom drugom aspektu, terapeutska nanočestica uključuje neku suštinski hidrofobnu kiselinu, pri čemu se molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema gore pomenutom terapeutskom agensu nalazi u opsegu od oko 0.25:1 do oko 2:1, oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa, pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa najmanje za oko 1.0 pK<a>jedinicu viša od pK<a>hidrofobne kiseline, i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog polimera odabranog od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U jednom posebnom aspektu, terapeutska nanočestica uključuje neku suštinski hidrofobnu kiselinu, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema gore pomenutom terapeutskom agensu nalazi u opsegu od oko 0.25:1 do oko 2:1, oko 0.2 do oko 20 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa, pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa najmanje za oko 1.0 pK<a>jedinicu viša od pK<a>hidrofobne kiseline, i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog polimera odabranog od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih
[0015] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje neku suštinski hidrofobnu kiselinu i gore pomenuti terapeutski agens, pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa najmanje za oko 1.0 pK<a>jedinica viša od pK<a>hidrofobne kiseline, i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera ili diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije.
[0016] U nekim aspektima, terapeutska nanočestica uključuje gore pomenuti terapeutski agens, neku suštinski hidrofobnu kiselinu, pri čemu se molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu nalazi u opsegu od oko 0.25:1 do oko 2:1 i pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa najmanje za oko 1.0 pK<a>jedinicu viša od pK<a>hidrofobne kiseline, i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ili nekog diblok poli(mlečna kiselinako-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimer i njihove kombinacije.
[0017] U nekim aspektima, molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema gore pomenutom terapeutskom agensu je oko 0.5:1 do oko 1.5:1. U nekim posebnim izvođenjima, molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema gore pomenutom terapeutskom agensu je oko 0.75:1 do oko 1.25:1. U nekim posebnim izvođenjima, molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema gore pomenutom terapeutskom agensu je oko 0.25:1 do oko 1:1. U nekim posebnim izvođenjima, pK<a>protonovanog oblika gore pomenutog terapeutskog agensa je najmanje oko 2.0 pK<a>jedinica viša od pK<a>hidrofobne kiseline. U nekim drugim izvođenjima, pK<a>protonovanog oblika gore pomenutog terapeutskog agensa je najmanje oko 4.0 pK<a>jedinica viša od pK<a>hidrofobne kiseline.
[0018] [0014] U jednom drugom aspektu, neka terapeutska nanočestica uključuje neki hidrofobni jon-par koji uključuje neku hidrofobnu kiselinu i gore pomenuti terapeutski agens; pri čemu razlika između pK<a>protonovanog oblika gore pomenutog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline je najmanje oko 1.0 pK<a>jedinice, i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, pri čemu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen) glikol kopolimer ima broj prosečne molekulske težine od oko 15 kDa do oko 20 kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekulske težine od oko 4 kDa do oko 6 kDa poli(etilen)glikola. U nekim posebnim izvođenjima pomenutog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline je najmanje oko 2.0 pK<a>jedinice. U nekim drugim izvođenjima, razlika između pK<a>protonovanog oblika gore pomenutog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline je najmanje oko 4.0 pK<a>jedinice.
[0019] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 0.05 do oko 20 težinskih procenata hidrofobne kiseline.
[0020] U nekim izvođenjima, suštinski hidrofobna kiselina ima log P od oko 2 do oko 8, gde je P particioni koeficijent oktanol/voda hidrofobne kiseline. U nekim izvođenjima, suštinski hidrofobna kiselinu ima log P od oko 4 do oko 8. U nekim izvođenjima, suštinski hidrofobna kiselina ima log P od oko 2 do oko 7.
[0021] U nekim izvođenjima, suštinski hidrofobna kiselina ima pK<a>u vodi od oko -1.0 do oko 5.0. U nekim drugim izvođenjima, suštinski hidrofobna kiselina ima pK<a>u vodi od oko 2.0 do oko 5.0.
[0022] U nekim posebnim izvođenjima, suštinski hidrofobna kiselina i gore pomenuti terapeutski agens čine hidrofobni jon par u terapeutskoj nanočesici.
[0023] [0019] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina je neka masna kiselina. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, masna kiselina je neka zasićena masna kiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapronsku kiselinu, enantinsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, pelargonsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, undekansku kiselinu, laurinsku kiselinu, tridekansku kiselinu, miristinsku kiselinu, pentadekansku kiselinu, palmitinsku kiselinu, margarinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, nonadekansku kiselinu, arahidinsku kiselinu, heneikozilinsku kiselinu, behensku kiselinu, trikozilnu kiselinu, lignocerinsku kiselinu, pentakozilinsku kiselinu, kerotinsku kiselinu, heptakozolinsku kiselinu, montansku kiselinu, nonakozilna kiselina, melizinsku kiselinu, hentriakontilinsku kiselinu, lakceroinsku kiselinu, psilinsku kiselinu, tetratriakontanoinsku kiselinu, ceroplastinku kiselinu, heksatriakontanoinsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U nekim drugim izvođenjima, masna kiselina je neka omega-3 masna kiselinu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, heksadekatriensku kiselinu, alfa-linoleinsku kiselinu, stearidonsku kiselina, eikosatriensku kiselinu, eikosatetraensku kiselinu, eikosapetaensku kiselinu, heneikosapetaensku kiselinu, dokozapentaenoinsku kiselinu, dokozaheksaenoinsku kiselinu, tetrakozapentenoinsku kiselinu, tetrakozaheksenoinsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U još jednim izvođenjima, masna kiselina je neka omega-6 masna kiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na, linolnu kiselinu, gama-linoleinsku kiselinu, dokosadiensku kiselinu, adrensku kiselinu, dokozapentaenoinsku kiselinu, tetrakosateraenoinsku kiselinu, tetrakozapentenoinsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U nekim drugim izvođenjima, masna kiselina je neka omega-9 masna kiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oleinsku kiselinu, eikozenoinsku kiselinu, mead kiselinu, erukinsku kiselinu, nervonsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U nekim drugim izvođenjima, masna kiselina predstavlja neku polinezasićenu masnu kiselinu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rumensku kiselinu, α-kalendinsku kiselinu, βkalendinsku kiselinu, jakarinsku kiselinu, α-eleostearinsku kiselinu, β-eleostearinsku kiselinu, katalpinsku kiselinu, punincinsku kiselinu, rumelensku kiselinu, α-parinarinsku kiselinu, β-parinarinsku kiselinu, boseopentaenoinsku kiselinu, pinolensku kiselinu, podokarpinsku kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0024] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina predstavlja neku žučnu kiselinu. Na primer, u nekim izvođenjima, žučna kiselina uključuje ali nije ograničena na, henodezoksiholnu kiselinu, ursodezoksiholnu kiselinu, dezoksiholnu kiselinu, hioholnu kiselinu, beta-muriholnu kiselinu, holnu kiselinu, litoholnu kiselinu, žučnu kiselinu konjugovanu s amino kiselinom, ili njihove kombinacije. U nekim izvođenjima, žučna kiselina predstavlja holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, aminokiselina konjugovana sa žučnom kiselinom je glicin ili taurin.
[0025] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina uključuje ali nije ograničena na, dioktil sulfoćilibarnu kiselinu, 1-hidroksi-2-naftonsku kiselinu, dodecilsumpornu kiselinuu, naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, pamoičnu kiselinu, undekansku kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0026] U nekim drugim izvođenjima, hidrofobna kiselina ima molekulsku težinu između oko 200 Da i oko 800 Da.
[0027] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina je pamoična kiselina. U nekim drugim izvođenjima, hidrofobna kiselina je oleinska kiselina. U nekim izvođenjima, težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree prema oleinskoj kiselini je oko 6:1. U nekim izvođenjima, težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree prema pamoičnoj kiselini je oko 1.8:1.
[0028] [0024] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 1 do oko izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 1 do oko 15 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 2 do oko 20 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 2 do oko 15 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa. U još nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica podrazumeva oko 4 do oko 20 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa. U još nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica podrazumeva oko 4 do oko 15 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 5 do oko 20 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 5 do oko 10 težinskih procenata gore pomenutog terapeutskog agensa.
[0029] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica znatno zadržava terapeutski agens za najmanje 1 minut kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica znatno odmah oslobađa manje od oko 30% terapeutskog agensa kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica oslobađa oko 10 do oko 45% terapeutskog agensa tokom oko 1 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 15% terapeutskog agensa tokom oko 4 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 15% terapeutskog agensa tokom oko 10 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 25% terapeutskog agensa tokom oko 20 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica oslobađa oko 1 do oko 40% terapeutskog agensa tokom oko 40 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37°C. U još nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica ima profil oslobađanja koji je u osnovi isti kao i profil oslobađanja kontrolne nanočestice koji je u osnovi isti kao i terapeutska nanočestica izuzev što ona ne sadrži neku masnu kiselinu ili žučnu kiselinu.
[0030] [0026] U nekim posebnim izvođenjima, poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikolni kopolimer ima frakciju poli(mlečna) kiselinskog broja prosečne molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.95. U nekim drugim izvođenjima, poli(mlečna) prosečne molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.8. U još nekim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima ima frakciju poli(mlečna) kiselinskog broja prosečne molekulske težine od oko 0.75 do oko 0.85. U nekim drugim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima frakciju poli(mlečna) kiselinskog broja prosečne molekulske težine od oko 0.7 do oko 0.9.
[0031] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(eti- len)glikola. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U još nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 15 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0032] U nekim posebnim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekulske težine od oko 15 kDa do oko 20 kDa poli(mlečna kiselina) i broj prosečne molekulske težine od oko 4 kDa do oko 6 kDa poli(etilen)glikola.
[0033] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica nadalje podrazumeva prisustvo oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera funkcionalizovanog ciljnim ligandom. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica nadalje podrazumeva oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-ko-poli(glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera funkcionalizovanog ciljnim ligandom. U nekim posebnim izvođenjima, ciljni ligand je kovalentno vezan za poli(etilen)glikol.
[0034] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina je polielektrolit. Na primer, u nekim izvođenjima, polielektrolit uključuje ali nije ograničen na poli(stiren sulfonsku kiselinu), poliakrilnu kiselinu, polimetakrilnu kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0035] [0031] U nekim posebnim izvođenjima, posmatrana terapeutska nanočestica nadalje podrazumeva smesu od dve ili više suštinski hidrofobne kiseline. Na primer, u nekim izvođenjima, posmatrana terapeutska nanočestica uključuje smesu od dve suštinski hidrofobne kiseline, smesu od tri suštinski hidrofobne kiseline, smesu od četiri suštinski hidrofobne kiseline, ili smesu od pet suštinski hidrofobnih kiselina. U nekim izvođenjima, smesa od suštinski hidrofobnih kiselina podrazumeva oleinsku kiselinu i kiseline su oleinska kiselina i holna kiselina.
[0036] U jednom drugom aspektu, terapeutska nanočestica dobiva se emulzifikacijom prve organske faze koja uključuje prvi polimer, gore pomenutog terapeutskog agensa, i suštinski hidrofobnu kiselinu, čime nastaje faza emulzije; taloženje faze emulzije, čime nastaje staložena faza, i na kraju filtrovanjem staložene faze u cilju povraćaja terapeutske nanočestice.
[0037] [0033] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je neka masna kiselina. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, masna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je neka zasićena masna kiselina uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapronsku kiselinu, enantinsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, pelargonsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, undekansku kiselinu, laurinsku kiselinu, tridekansku kiselinu, miristinska kiselinu, pentadekansku kiselinu, palmitinsku kiselinu, margarinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, nonadekansku kiselinu, arahidinsku kiselinu, heneikozilinsku kiselinu, behensku kiselinu, trikozilnu kiselinu, lignocerinsku kiselinu, pentakozilinsku kiselinu, kerotinsku kiselinu, heptakozolinsku kiselinu, montansku kiselinu, nonakozilnu kiselinu, melizinsku kiselinu, hentriakontilinsku kiselinu, lakceroinsku kiselinu, psilinsku kiselinu, tetratriakontanoinsku kiselinu, ceroplastinku kiselinu, heksatriakontanoinsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U nekim drugim izvođenjima, masna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je neka omega-3 masna kiselina uključujući, ali ne ograničavajući se na, heksadekatriensku kiselinu, alfa-linoleinsku kiselinu, stearidonsku kiselinu, eikosatriensku kiselinu, eikosatetraensku kiselinu, eikosapetaensku kiselinu, heneikosapetaensku kiselinu, dokozapentaenoinsku kiselinu, dokozaheksaenoinsku kiselinu, tetrakozapentenoinsku kiselinu, tetrakozaheksenoinsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U još nekim izvođenjima, masna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je neka omega-6 masna kiselina uključujući, ali ne ograničavajući se na, linolnu kiselinu, gamalinoleinsku kiselinu, ekosadiensku kiselinu, dihomo-gama-linoleinsku kiselinu, arahidonsku kiselinu, dokosadiensku kiselinu, adrensku kiselinu, dokozapentaenoinsku kiselinu, tetrakosateraenoinsku kiselinu, tetrakozapentenoinsku kiselinu, ili njihove kombinacije. U nekim drugim izvođenjima, masna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je neka omega-9 masna kiselina uključujući, ali ne ograničavajući se na, oleinsku kiselinu, eikozenoinsku kiselinu, mead kiselinu, izvođenjima, masna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je neka poli-nezasićena masna kiselina uključujući, ali ne ograničavajući se na, rumensku kiselinu, α-kalendinsku kiselinu, β-kalendinsku kiselinu, jakarinsku kiselinu, αeleostearinsku kiselinu, β-eleostearinsku kiselinu, katalpinsku kiselinu, punincinsku kiselinu, rumelensku kiselinu, α-parinarinsku kiselinu, β-parinarinsku kiselinu, boseopentaenoinsku kiselinu, pinolensku kiselinu, podokarpinsku kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0038] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice predstavlja neku žučnu kiselinu uključujući, ali ne ograničavajući se na, henodezoksiholnu kiselinu, ursodezoksi holnu kiselinu, dezoksiholnu kiselinu, hioholnu kiselinu, beta-muriholnu kiselinu, holnu kiselinu, litoholnu kiselinu, neku amino kiselinu-konjugovanu žučnom kiselinom, ili njihove kombinacije. U nekim izvođenjima, žučna kiselina predstavlja holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, aminokiselina-konjugovana žučnom kiselinom je glicin konjugovan žučnom kiselinom ili taurin konjugovan žučnom kiselinom.
[0039] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice uklju- čuje, ali ne ograničavajući se na, dioktil sulfoćilibarnu kiselinu, 1-hidroksi-2-naftonsku kiselinu, dodecilsumpornu kiselinu, naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, pamoičnu kiselinu, undekansku kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0040] U nekim drugim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice ima molekulsku težinu između oko 200 Da i oko 800 Da.
[0041] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je pamoična kiselina. U nekim drugim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je oleinska kiselina. U nekim izvođenjima, težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]uree prema oleinskoj kiselini koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je oko 6:1. U nekim izvođenjima, težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- yl)fenil]uree u odnosu na pamoičnu kiselinu koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je oko 1.8:1. U nekim izvođenjima, težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-ilnanočestice je 6:1. U nekim izvođenjima, težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u odnosu na pamoičnu kiselinu koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je 1.8:1.
[0042] U nekim posebnim izvođenjima, prvi polimer koji se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer. U nekim drugim izvođenjima, prvi polimer je poli(mlečna) kiselina-ko-poli(glikolna)kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer. U nekim posebnim izvođenjima, poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečna) kiseline broj prosečne molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.95. U nekim drugim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečne) kiseline broja prosečne molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.8. U još nekim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečna) kiseline broj prosečne molekulske težine od oko 0.75 do oko 0.85. U nekim drugim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečne) kiseline broj prosečne molekulske težine od oko 0.7 do oko 0.9.
[0043] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica sintetiše se koristeći oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U nekim drugim izvođenjima, koristi se oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U još nekim izvođenjima, koristi se oko 15 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U nekim drugim izvođenjima, koristi se oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0044] U nekim posebnim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer koji se koristi za sintezu terapeutske nanočestice ima broj prosečne molekulske težine od oko 15 kDa do oko 20 kDa poli(mlečna kiselina) i broj prosečne molekulske težine od oko 4 kDa do oko 6 kDa poli(etilen)glikola.
[0045] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica dobiva se nadalje funkcionalizacijom oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera ciljnim ligandom. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dobiva se nadalje funkcionalizacijom oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-ko-poli(glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ciljnim ligandom. U nekim posebnim izvođenjima, ciljni ligand je
[0046] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina koja se koristi za sintezu terapeutske nanočestice je polielektrolit. Na primer, u nekim izvođenjima, polielektrolit uključuje, ali nije ograničen na, poli(stiren sulfonsku kiselinu), poliakrilnu kiselinu, polimetakrilnu kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0047] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica sintetiše se koristeći smesu od dve ili više suštinski hidrofobne kiseline. Na primer, u nekim izvođenjima, smese od dve suštinski hidrofobne kiseline, smese od tri suštinski hidrofobne kiseline, smese od četiri suštinski hidrofobne kiseline, ili smese od pet suštinski hidrofobnih kiselina mogu se koristiti za sintezu terapeutske nanočestice. U nekim izvođenjima, smesa od suštinski hidrofobne kiseline podrazumeva oleinsku kiselinu i holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, smesa od dve suštinski hidrofobne kiseline čine oleinska kiselina i holna kiselina.
[0048] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje polimer PLA-PEG a molski odnos PLA-PEG je oko 5:1.
[0049] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica dobiva se procesom kombinovanja prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza; emulzifikacijom druge faze pri čemu nastaje emulgovana faza, pri če- mu emulgovana faza podrazumeva prvi polimer, terapeutski agens, i suštinski hidrofobnu kiselinu; taloženje faze emul- zije čime nastaje staložena faza; i filtrovanje staložene faze radi povraćaja terapeutskih nanočestica, pri čemu terapeutski agens predstavlja 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, prva organska faza podrazumeva terapeutski agens i pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od oko 11:1 i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 1:3 u nekom organskom rastvaraču koji uključuje benzil alkohol i etil acetat u težinskom odnosu of benzil alkohola prema etil acetatu od oko 1.25 a prvi vodeni rastvor podrazumeva polioksietilen (100) stearil etar rastvoren u benzil alkoholu u težinskom odnosu 0.005:1 a kombinovanjem prve organske faze i prve vodene faze u težin-skom odnosu od oko 1:5 nastaje druga faza i emulzifikacijom druge faze koja je na taj način nastala a potom talože- njem emulgovane faze pomoću 0.1 M limunske kiseline u vodenom rastvoru na pH 4.5 i potom koncentrovanjem nasta- log proizvoda.
[0050] [0046] U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje gore pomenuti terapeutski agens ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki polimer poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije.
[0051] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica poseduje ciljajući ligand koji je dodatno prisutan ligand je PLA-PEG-GL, pri čemu GL ima sledeću strukturu:
[0054]
[0057] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica nadalje podrazumeva neko sredstvo za rastvaranje. U nekim posebnim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polisorbat 80. U nekim drugim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polioksietilen (100) stearil etar.
[0058] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilami- no)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od oko 1.8:1, PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 1:3, i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od oko 44:1. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podrazumeva neko sredstvo za rastvaranje. U nekim takvim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polioksietilen (100) stearil etar.
[0059] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilami- no)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, oleinsku kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema oleinskoj kiselini od oko 6:1, PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 1:7, i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od oko 46:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podrazumeva holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podrazumeva neko sredstvo za rastvaranje. U nekim takvim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polisorbat 80.
[0060] ovde opisanu terapeutsku nanočesticu i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Farmaceutska kompozicija može uključivati veći broj terapeutskih nanočestica.
[0061] U nekim posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija nadalje podrazumeva neki saharid. Na primer, u nekim izvođenjima, saharid je neki disaharid odabran od grupe koja se sastoji od saharoze ili trehaloze, ili njihove smese.
[0062] U nekim posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija nadalje podrazumeva ciklodekstrin. Na primer, u nekim izvođenjima, ciklodekstrin uključuje, ali nije ograničeno na, α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γ-ciklodekstrin, hep- takis-(2,3,6-tri-O-benzil)-β-ciklodekstrin, heptakis-(2,3,6-tri-O-benzoil)-β-ciklodekstrin, ili njihove smese.
[0063] U jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje raka kod bolesnika kome je do potrebno. Postupak podrazumeva primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije kako je ovde opisana bolesniku. U nekim izvođenjima, rak predstavlja hroničnu mijeloidnu leukemiju. U nekim posebnim izvođenjima, kancer uključuje, ali nije ograničen na hroničnu mijelocitnu leukemiju, hipereosinofilni sindrom, karcinom ćelija bubrega, hepatocelularni karcinom, Filadelfija hromozomski pozitivna akutna leukemija limfoblasta, rak pluća ne-malih ćelija, rak pankreasa, rak dojke, čvrsti tumor, limfom mantle ćelija, gastrointestinalni stromalni tumor, ili rak glave i vrata. U nekim izvođenjima, kancer predstavlja rak dojke.
[0064] U još jednom drugom aspektu, postupak za lečenje gastrointestinalnog stromalog tumora kod bolesnika kome je potrebna pomoć obezbeđena je primenom terapeutski efikasne količine neke ovde opisane farmaceutske kompozicije bolesniku.
[0065] U još jednom aspektu, obezbeđen je postupak za sintezu terapeutske nanočestice. Postupak uključuje kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza; emulzifikacijom druge faze nastaje emulgovana faza, pri čemu emulgovana faza podrazumeva prvi polimer, gore pomenuti terapeutski agens, i suštinski hidrofobnu kiselinu; za čime sledi taloženje faze emulzije, čime nastaje staložena faza, i na kraju filtrovanjem staložene faze dobija se terapeutska nanočestica.
[0066] [0056] U nekim izvođenjima, postupak nadalje podrazumeva kombinovanje gore pomenutog terapeutskog agensa i suštinski hidrofobne kiseline u drugu fazu pre emulzifikovanja druge faze. U nekim posebnim izvođenjima, gore pomenuti terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina čine hidrofobni jon par pre emulzifikovanja druge faze. U nekim drugim izvođenjima, gore pomenuti terapeutski agens i suštinski nekim posebnim izvođenjima, postupak nadalje podrazumeva kombinovanje gore pomenutog terapeutskog agensa i suštinski hidrofobne kiseline u drugu fazu istovremeno sa emulzifikovanjem druge faze. Na primer, u nekim izvođenjima, prva organska faze podrazumeva gore pomenuti terapeutski agens i prvi vodeni rastvor koji podrazumeva suštinski hidrofobnu kiselinu.
[0067] U nekim izvođenjima, gore pomenuti terapeutski agens, kada je protonovan, ima prvu pK<a>, suštinski hidrofobna kiselina ima drugu pK<a>, i emulgovana faza se taloži vodenim rastvorom čiji je pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, staložena faza ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. U nekim drugim izvođenjima, gore pomenuti terapeutski agens, kada je protonovan, ima prvu pK<a>, a suštinski hidrofobna kiselina ima drugu pK<a>, i prvi vodeni rastvor ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. U nekim drugim izvođenjima, pH je jednak pK<a>vrednosti koja se na pola puta između prve pK<a>i druge pK<a>.
[0068] U nekim izvođenjima, gore pomenuti terapeutski agens, kada je protonovan, ima prvu pK<a>, suštinski hidrofobna kiselina ima drugu pK<a>, i emulgovana faza se taloži pomoću vodenog rastvora koji ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, staložena faza ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. U nekim drugim izvođenjima, gore pomenuti terapeutski agens, kada je protonovan, ima prvu pK<a>, suštinski hidrofobna kiselina ima drugu pK<a>, i prvi vodeni rastvor ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. U nekim drugim izvođenjima, pH je jednak pK<a>vrednosti koji je podjednako udaljen od prve pK<a>i druge pK<a>.
[0069] U jednom drugom aspektu, obezbeđena je terapeutska nanočestica kako je ovde opisana i upotrebljava se kao lek za bolesnike.
[0070] U još jednom aspektu, obezbeđena je terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u generisanju anti-proliferativnog efekta kod bolesnika.
[0071] U još jednom drugom aspektu, obezbeđena je terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za primenu bolesniku kao anti-invazivni agens za suzbijanje i/ili lečenje čvrstih tumora.
[0072] U još jednom aspektu, obezbeđena je upotreba terapeutske nanočestice kako je
[0073] U još jednom drugom aspektu, obezbeđena je terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera kod pacijenata.
[0074] U još jednom aspektu, obezbeđena je upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana u proizvodnji leka za prevenciju ili lečenje kancera kod pacijenata.
[0075] U još jednom drugom aspektu, obezbeđena je upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana za generisanje anti-proliferativnog efekta kod bolesnika.
[0076] U još jednom aspektu, obezbeđena je upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana u proizvodnji leka za upotrebu u generisanju anti-proliferativnog efekta kod bolesnika.
[0077] U još jednom drugom aspektu, obezbeđena je upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana u proizvodnji leka za primenu bolesniku kao antiinvazivni agens za suzbijanje i/ili lečenje čvrstih tumora.
[0078] U još jednom aspektu, obezbeđen je postupak za generisanje anti-proliferativnog efekta kod bolesnika kome je potrebno takvo lečenje što podrazumeva primenu navedenom subjektu efikasne količine terapeutske nanočestice kako je ovde opisana.
[0079] U još jednom drugom aspektu, obezbeđen je postupak za generisanje antiinvazivnog efekta suzbijanjem i/ili lečenjem čvrstog tumora u kod bolesnika kome je potrebno takvo lečenje što podrazumeva primenu navedenom subjektu efikasne količinu terapeutske nanočestice kako je ovde opisana.
[0080] U još jednom aspektu, obezbeđena je terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u prevenciji ili lečenju čvrstog tumora kod bolesnika.
[0081] U još jednom drugom aspektu, obezbeđena je upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana u proizvodnju leka za upotrebi u prevenciji ili lečenju čvrstih tumora kod bolesnika.
[0082] U još jednom aspektu, obezbeđen je postupak za prevenciju ili lečenje čvrstog tumora kod pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje što podrazumeva primenu navedenom subjektu efikasne količine terapeutske nanočestice kako je ovde opisana.
[0084] KRATAK OPIS CRTEŽA
[0086]
[0088] Na slici 1 predstavljen je dijagram toka postupka emulzifikacije za dobijanje otkrivene Slike 2A i 2B pokazuju dijagrame toka za otkrivene procese emulzifikacije.
[0089] Na slici 3 predstavljen je in vitro profil oslobađanja nanočestice iz tri formulacije ovde niže opisane obeležene kao Formulacije A, B, i C, redom, od kojih svaka uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)- 3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu. Barovi sa greškama označavaju standardnu devijaciju. Temperatura vodenog kupatila = 37 °C.
[0090] Na slici 4 prikazuje farmakokinetiku nanočestice iz ovde opisane tri formulacije a koje su obeležene kao Formulacije A, B, i C, redom, svaka od njih koje uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)- 3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, u pacovima Wistar Han; (a) prikazuju farmakokinetiku nanočestica u odnosu na slobodni terapeutski agens, dok (b) prikazuje iste podatke sa izostavljenim slobodnim terapeutskim agensom.
[0091] Na slici 5 prikazan je in vitro profil oslobađanja Formulacije A leka 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree. Barovi sa greškama označavaju standardnu devijaciju. Temperatura vodenog kupatila = 37°C.
[0092] Na slici 6 prikazan je in vitro profil oslobađanja Formulacije C leka 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koristeći pufer pH 4.5 limunske kiseline radi taloženja.
[0093] Na slici 7 prikazan je raspored studije MDAMB361 ksenografta koristeći SCID/bg miševe dozirane nanočesticom Formulacije B ili 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil] ureom (goli API) jednom svakih 8 dana u poređenju sa jednim doziranjem svakih 4 dana.
[0094] Slike 8A, 8B, i 8C prikazuju predviđenu studiju MDAMB361 ksenografta koristeći SCID/bg ženke miševa doziranih nanočesticama Formulacija A, B, ili C ili golim API jednom svakih 8 dana u poređenju sa jednim doziranjem svaka 4 dana, i in vivo pS6 modulacione studije pomoću nanočesticama Formulacija A, B, ili C ili 1-(4-{[4-(dimetil amino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree (goli API). TA = terapeutski agens.
[0095] Na slici 9 prikazana je studija inhibicije rasta na WM266-4 model tumoru ženki nu/nu miševa tretiranih nanočesticom Formulacije B ili C ili 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureom (goli API).
[0096] Na slici 10 prikazana je analiza količine glukoze i insulina u miševima ili pacovima posle lečenja nanočesticama Formulacije B ili C ili 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureom (goli API).
[0098] DETALJAN OPIS
[0100] Definicije
[0101] Definicije postavljene u ovoj prijavi namenjene su razjasnjenju pojmova koji se koriste u ovoj prijavi.
[0102] Izraz "ovde" odnosi se na celokupnu prijavu.
[0103] Ukoliko nije definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao i oni koji se uobičajeno razumeju od strane onih uobičajeno obučenih u oblasti a kojima su ovi pronalasci namenjeni. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima ovde opisanim mogu koristiti u praksi ili testiranju nekih pronalazaka, pogodne metode i materijali su dole opisani. Materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni, i nemaju ograničavajuću svrhu. Sve publikacije, patenti i drugi dokumenti koji se ovde spominju uneti su kao referenca u celini.
[0104] Svako izvođenje ovde opisanih pronalazaka mogu se razmatrati samostalno ili u kombinaciji bilo kojim ili više drugih izvođenja sadašnjeg pronalaska.
[0105] Širom ove prijave, za reč "a" ili "an" smatraće se da implicira uključenje jednog ili više celih brojeva zamenjenih članom "a" ili "an."
[0106] Širom ove prijave, reč "uključuje" ili varijacije kao što su "on (ona) uključuje" ili "koje uključuju " smatraće se da implicira uključenje navedenog celog broja ili grupe celih brojeva pri čemu se ne dovodi do isključenja bilo kog drugog celog broja ili grupa celih brojeva.
[0107] [0080] Širom ove prijave, gde su kompozicije opisane kao da imaju, uključujući, ili podrazumevajući, specifične komponente, smatra se da se kompozicije takođe mogu sastojati u osnovi od, ili sastojati od, navedenih komponenti. Slično, gde su postupci ili procesi dobijanja opisani kao da imaju, uključujući, ili da se sastoje od specifičnih koraka u postupku, procesi dobijanja takođe se mogu sastojati u osnovi od, ili sastojati od, navedenih procesnih koraka. Nadalje, trebalo bi podrazumevati da je redosled koraka ili redosled za izvođenja pojedinih radnji beznačajan sve dok su ovde opisane simultano izvoditi.
[0108] Izraz "ili" kako se ovde koriste trebalo bi razumeti da znači "i/ili", osim ukoliko kontekst jasno ne ukaže drugačije.
[0109] Izraz "alkoksi" odnosi se na neku alkil grupu, poželjno nižu alkil grupu, koja ima kiseonik vezan za sebe. Predstavnici alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi, terc-butoksi i slične.
[0110] Šta više, izraz "alkil" (ili "niži alkil") kako se ovde koristi smatra se da uključuje oba izraza "nesupstituisane alkil grupe" i "supstituisane alkil grupe", a ovo poslednje odnosi se na alkil grupe koje poseduju supstituente koji su zamenili vodonik na jednom ili više ugljenikovih atoma na ugljovodoničnom skeletu. Takvi supstituenti, ukoliko nije drugačije navedeno, mogu uključiti, na primer, neki halogen, hidroksi grupu, karbonil (kao što su karboksilna, neka alkoksikarbonilna grupa, formil, ili neka acil grupa), neka tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat, ili tioformat), neka alkoksi grupa, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, neka amino grupa, neka amido grupa, amidinska grupa, imino grupa, cijano grupa, nitro grupa, azido grupa, sulfhidrilna grupa, neka alkiltio grupa, sulfatna grupa, sulfonatna grupa, sulfamoilna grupa, sulfonamido grupa, sulfonilna grupa, neka heterociklična grupa, neka aralkil grupa, ili neka aromatična grupa. Podrazumevaće se od strane onih obučenih u oblasti da supstituentske grupe na ugljovodoničnom nizu mogu jedan same biti supstituisane, ukoliko je do pogodno. Na primer, supstituenti supstituisane alkil grupe mogu uključiti supstituisane i nesupstituisane oblike amino, azido, imino, amido, fosforil (uključujući fosfonat i fosfinat), sulfonilne grupe (uključujući sulfat, sulfonamido, sulfamoil i sulfonat), i silil grupu, kao i etre, alkiltio grupe, karbonile (uključujući keton, aldehide, karboksilat, i estre), -CF<3>, -CN i slične.
[0111] Izraz "C<x-y>" kada se koristi zajedno sa nekom hemijskom grupom, kao što je, acil grupa, aciloksi grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, ili alkoksi grupa znači da to uključuje grupu koja sadrži broj od x do y ugljenikovih atoma u nizu. Na primer, izraz "C<x-y>alkil" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane zasićene ugljovodonične grupe, uključujući alkil grupe pravog-niza i alkil grupe račvastog niza koji sadrže od x do y ugljenikovih atoma u nizu, uključujući halogenalkil grupe kao što su trifluormetil i 2,2,2-trifluoretil, itd. C<0>alkil ukazuje na vodonik gde se grupa nalazi u termi-nalnom položaju, ili na vezu ukoliko je unutrašnja.
[0112]
[0115] pri čemu svaka R<30>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbilnu grupu, ili kada se dva R<30>uzmu zajedno sa N atomom za koji su vezani čine neki heterociklični prsten sa 4 do 12 atoma u strukturi prstena.
[0116] Izraz "aril" kako se ovde koristi uključuje supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe od jednog prstena gde svaki od atoma prstena predstavlja ugljenik. Poželjno da je prsten neki 5- do 7-člani prsten, poželjnije neki 6-člani prsten. Izraz "aril" takođe uključuje policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova gde su dva ili više ugljenikovih atoma ili heteroatoma zajednička za dva spojena prstena pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkil grupe, cikloalkenil grupe, cikloalkinil grupe, aril grupe, heteroaril grupe, i/ili heterociklične grupe.
[0117] Termini "arilalkil" ili "aralkil", kako se ovde koristi, odnosi se na neku alkil grupu supstituisanu aril grupom.
[0118] Izraz "azido" se lako prepoznaje i odnosi se na grupu -N=N<+>=N-.
[0119] Izraz "karboksi", kako se ovde koristi, odnosi se na neku grupu predstavljenom formulom -CO<2>H.
[0120] Termini "halo" i "halogen" kako se ovde koristi odnosi se na halogen i uključuje hlor, fluor, brom, i jod.
[0121] Izraz "hidrokarbil", kako se ovde koristi, odnosi se na neku grupu koji je vezana preko nekog ugljenikovog atoma koji ne poseduje =O ili =S supstituent, i obično ima najmanje jednu vezu ugljenik vodonik i prvenstveno ugljenični skelet, ali mogu opciono uključivati heteroatome. Tako, grupe kao što su metil, etoksietil, 2-piridil, i trifluormetil smatraju se da predstavljaju hidrokarbilne grupe u svrhu ove prijave, ali supstituenti kao što su acetil (koji poseduju =O supstituent na ugljeniku na kome se ostvaruje veza) i etoksi grupa (koja je vezana preko kiseonika, ne ugljenika) to nisu. Hidrokarbilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na aril grupe, karbociklične grupe, heterociklične grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, i njihove kombinacije.
[0122] Izraz "hidroksi", kako se ovde koristi, odnosi se na neku -OH grupu.
[0123] zamenili vodonik na jednom ili vi-še ugljenikovih atoma skeleta. Podrazumevaće se da "supstitucija" ili "supstituisana pomoću" uključuje implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenim valencama supstituisanih atoma i supstituenata, i da supstitucijom nastaje stabilno jedinjenje, npr., koje ne podleže spontano transformacijama kao što su premeštanje, ciklizacija, eliminacija, itd. Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" se smatra da uključuje sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U jednom širokom aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, račvaste i ne-račvaste, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više, i isti ili različiti, odgovarajućih organskih jedinjenja. U svrhu ove prijave, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente ovde opisanih organskih jedinjenja koji zadovoljavaju valence heteroatoma.
[0124] Supstituenti mogu uključiti bilo koji ovde opisani supstituent, na primer, ali ne ograničavajući se na, halogen, hidroksi grupu, karbonil (kao što je karboksilna grupa, alkoksikarbonilna grupa, formil, ili neka acil grupa), tiokarbonil (kao što su tioestar, tioacetat, ili tioformat), neka alkoksi grupa, fosforil, fosfatna, fosfonatna, fosfinat, neka amino grupa, amido, amidinska grupa, imino, cijano grupa, nitro, azido, sulfhidrilna grupa, neka alkiltio grupa, sulfatna, sulfonatna, sulfamoil grupa, sulfonamido, sulfonilna grupa, heterociklična grupa, neka aralkil grupa, ili aromatična grupa. Podrazumevaće se od strane onih obučenih u oblasti da supstituenti mogu sami biti supstituisani, ukoliko je to pogodno. Osim ukoliko nije posebno navedeno kao "nesupstituisan," odnosi se na ovde navedene hemijske grupe i podrazumeva se da uključuje supstituisane varijante. Na primer, pozivanje na neku "aril" grupu ili funkcionalnost implicitno uključuje obe, supstituisane i nesupstituisane varijante.
[0125] "Opcioni" ili "opciono" odnosi se na potonje opisane okolnosti koje se mogu desiti ili se ne dešavaju, tako da prijava uključuje slučajeve gde okolnosti dovode do dešavanja i slučajeve gde nema dešavanja. Na primer, izraz "opciono supstituisani" odnosi se na to da ne-vodonični supstituent može ili ne mora biti prisutan na datom atomu, i, tako, da prijava uključuje strukture gde je prisutan neki ne-vodončni supstituent i strukture gde ne-vodonični supstituent nije prisutan.
[0126] Termini "zdrav" i "normalan" koriste se ovde sa istim značenjem pri čemu se odnose na neku ispitivanu ili posebnu ćeliju ili tkivo koji nisu oboleli (najmanje do
[0127] Osim ukoliko nije naglašeno suprotno, izraz "osnovni terapeutski agens" ili "terapeutski agens" odnosi se na terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu ili neke njene farmaceutski prihvatljive soli. Ona ima strukturu prikazanu dole:
[0130]
[0133] Jedinjenje je opisano u U.S. Patent No. 8,039,469, čiji sadržaj je ovde unet kao referenca. Izračunati particioni koeficijent log oktanol : zasićeni vodeni rastvor soli (clogP) =1.24 (izračunati particioni koeficijent). LogD, konstanta distribucije, na pH 6.5 = 0.212, dok logD na pH 7.4 = 1.08. Kako je gore napomenuto, jedinjenje je baza. To je terapeutski agens koji sadrži azot koji se može protonovati. Kako se ovde koristi, "terapeutski agens koji sadrži azot koji se može protonovati " uključuje bilo koji farmaceutski aktivni agens koji sadrži najmanje jedan azotov atom u funkcionalnoj grupi koji je se može protonovati. Drugim rečima, terapeutski agens sadrži azotov atom i prema tome poseduje slobodni elektronski par koji može potencijalno da prihvati proton. pKa odnosi se na kiselinsku disocijacionu konstantu na logaritamskoj skali odgovarajućeg protonovanog oblika terapeutskog agensa. Drugim rečima, ukoliko je proton (H+) prisutan na azotovom atomu obeleženim strelicom, terapeutski agens imao bi pKa što je naznačeno dole:
[0136]
[0137] Gore je prikazana pKa informacija za najbazniji azot (na dnu) i manje bazni azot ali koji se još uvek može protonovati (gornji). ACD je izračunati broj do kog se dolazi primenom standardnih tehnika poznatim u oblasti, kao što su jedan opisan u Liao CZ, Nicklaus MC. Comparison of nine programs predicting pK(a) values of pharmaceutical substances. J. Chem. Inform. Model. 49(12):2801-2812, 2009. Potrebno je znati da se pKa terapeutskog agensa odnosi se njegov protonovani oblik.
[0138] Terapeutski agens koji je predmet sadašnjeg pronalaska poseduje jedan ili više hiralnih centara i predmet sadašnjeg pronalaska uključuje svaki enantiomer ponaosob kao i smese enantiomera. Gde postoji više hiralnih centara, sadašnji pronalazak uključuje svaku njihovu kombinaciju kao i njihove smese. Sve hiralne, diastereomerne, i racemske forme strukture se podrazumevaju, osim specifične stereohemije ili onog izomernog oblika koji je posebno naznačen. Dobro je poznato u oblasti kako se sintetišu optički aktivni oblici kao što su rezolucijom racemskih formi ili sintezom iz optički aktivnog polaznog materijala.
[0139] Izraz "suštinski" kada se koristi odnoseći se na neko jedinjenje kao što je "hidrofobna kiselina" odnosi se jedinjenje koje je prisutno u najmanje 1 % težinski ili odnosi se na neku hidrofobnu kiselinu sa logP iznad 2. Hidrofobna kiselina sa logP iznad 2 ima veću tendenciju da se particioniše u organsku fazu.
[0140] Izraz "hidrofobna kiselina" odnosi se na neku lipofilnu kiselinu koja poseduje log -7 ili više, tj., -6, -5, -4, -3, -2, -1, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16.
[0141] [0102] Ovde opisane nanočestice mogu takođe sadržavati farmaceutski prihvatljive soli terapeutskih agenasa. Predstavnici "farmaceutski prihvatljivih soli" uključuju ali nisu ograničene na, npr., u vodi rastvorne i u vodi nerastvorne soli, kao što su acetat, aluminium, amsonat (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzatin (N,N’-dibenziletilendiamin), benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bismut, bisulfat, bitartarat, borat, bromid, butirat, kalcijum, kalcijum edetat, kamzilat (kamforsulfonat), karbonat, hlorid, holin, citrat, klavulariat, dietanolamin, dihidrohlorid, difosfat, edetat, edizilat (kamforsulfonat), esilat (etansulfonat), etilen diamin, fumarat, glukeptat (glukoheptonat), glukonat, glukuronat, glutamat, heksafluorfosfat, heksilrezorcinat, hidrabamin(N,N’-bis(dehidroabietil)etilendiamin), hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, 1-hidroksi-2-naftoat, 3-hidroksi-2-naftoat, jodid, izotionat (2-hidroksietansulfonat), laktat, laktobionat, laurat, lauril sulfat, litijum, magnezijum, metil bromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napzilat, nitrat, N-metilglukamin amonijumova so, oleat, oksalat, palmitat, pamoat (4,4’-metilenbis-3-hidroksi-2-naftoat, ili embonat), pantotenat, fosfat, pikrat, poligalakturonat, kalijum, propionat, ptoluensulfonat, salicilat, natrijum, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, sulfosalikulat, suramat, tanat, tartarat, teoklat (8-hlor-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion), trietiojodid, trometamin (2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol), vale-rat, i soli cinka.
[0142] Kada se koriste ovde dole, osim ukoliko nije naglašeno suprotno, % je % težinski.
[0143] Ovde su opisane polimerne nanočestice koji uključuju osnovni terapeutski agens i postupke za dobijanje i upotrebu takve terapeutske nanočestice.
[0144] U nekim izvođenjima, inkluzija (tj., doping) suštinski hidrofobne kiseline (npr., neke masne kiseline i/ili neke žučne kiseline) u otkrivenu nanočesticu i/ili uključenu u postupak dobijanja nanočestice mogu rezultovati dobijanjem nanočestice što uključuje poboljšano opterećenje lekom. Nadalje, u nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju i/ili se sintetišu u prisustvu hidrofobne kiseline mogu iskazati osobine poboljšanog kontrolisanog oslobađanja. Na primer, otkrivene nanočestice mogu sporije oslobađati terapeutski agens u poređenju sa nanočesticom sintetisanom bez prisustva hidrofobne kiseline.
[0145] [0106] Bez želje da se vezujemo za bilo koju teoriju, veruje se da otkriveni oblici formulacije nanočestica koji uključuju neku hidrofobnu kiselinu (npr., masnu kiselinu i/ili žučnu kiselinu) imaju značajno poboljšane formulacione osobine (npr., opterećenje lekom i/ili profil oslobađanja) preko formiranja hidrofobnog jon-par oblika (HIP), između terapeutskog agensa na slobodnim elektronskim parovima na jednom ili više azotovih atoma na terapeutskom agensu naznačenom gore, na primer, na amino grupi i nekoj kiselini. Kako se ovde koristi, HIP je par suprotno naelektrisanih jona koji se drže zajedno Kulonovim privlačenjem. Takođe bez želje da se vezujemo za bilo koji teoriju, u nekim izvođenjima, HIP mogu biti od koristi da se povisi hidrofobnost terapeutskog agensa koji sadrže jonizujuće grupe (npr., amini). Kada terapeutski agens ima povećanu hidrofobnost, to je povoljno za formulaciju nanočestice, zbog toga što to rezultuje u HIP formiranju što može omogućiti veću rastvorljivost terapeutskog agensa u organskim rastvaračima. Formiranje HIP, kako se ovde smatra, može rezultovati u nanočesticama koje imaju na primer, povećanu nosivost leka. Sniženo oslobađanje izvođenjima, zahvaljujući opadanju rastvorljivosti terapeutskog agensa u vodenom rastvoru. Nadalje, kompleksirajući terapeutski agens sa velikim hidrofobnim suprotnim jonom može usporiti difuziju terapeutskog agensa u polimerni matriks. Povoljno je što formiranje HIP se dešava bez potrebe za kovalentno vezivanje hidrofobne grupe za terapeutski agens.
[0146] Bez želje da se vezujemo za bilo koji teoriju, veruje se da jačina HIP utiče na opterećenje lekom i brzinu oslobađanja posmatrane nanočestice. Na primer, jačina HIP može se povećati povećanjem razlike između pK<a>protonovanog oblika terapeutskog agensa i pK<a>hidrofobne kiseline, što će se detaljnije diskutovati dole. Takođe bez želje da se vezujemo za bilo koji teoriju, veruje se da uslovi za formiranje jon para utiču na opterećenje lekom i brzinu oslobađanja posmatrane nanočestice.
[0147] Nanočestice otkrivene ovde uključuju jedan, dva, tri ili više biokompatibilnih i/ili biodegradabilnih polimera. Na primer, neka posmatrana nanočestica može uključivati oko 35 do oko 99.75 težinskih procenata u nekim izvođenjima; oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata, u nekim drugim izvođenjima; oko 50 do oko 99.5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima; oko 50 do oko 99 težinskih procenata u još nekim izvođenjima; oko 50 do oko 98 težinskih procenata u daljim izvođenjima; oko 50 do oko 97 težinskih procenata u još daljim izvođenjima; oko 50 do oko 96 težinskih procenata dodatnim izvođenjima; oko 50 do oko 95 težinskih procenata u nekim drugim izvođenjima, oko 50 do oko 94 težinskih procenata u još nekim izvođenjima; oko 50 do oko 93 težinskih procenata u nekim drugim izvođenjima; oko 50 do oko 92 težinskih procenata u još nekim izvođenjima; oko 50 do oko 91 težinskih procenata, u nekim izvođenjima oko 50 to oko 90 težinskih procenata; u nekim izvođenjima, oko 50 do oko 85 težinskih procenata; u nekim izvođenjima oko 60 do oko 85 težinskih procenata; u nekim izvođenjima, oko 65 do oko 85 težinskih procenata; i u nekim izvođenjima, oko 50 do oko 80 težinskih procenata jednog ili više blok kopolimera koji uključuju neki biodegradabilni polimer i poli(etilen glikol) (PEG), i oko 0 do oko 50 težinskih procenata nekog biodegradabilnog homopolimera.
[0148] [0109] U nekim izvođenjima, posmatrana nanočestica može uključuju 35 do 99.75 težinskih procenata u nekim izvođenjima; 99.75 težinskih procenata, u nekim drugim izvođenjima; 50 do 99.5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima; 50 do 99 težinskih procenata u još nekim izvođenjima; 50 do 98 težinskih procenata u daljim izvođenjima; dodatnim izvođenjima; 50 do 95 težinskih procenata u drugim izvođenjima, 50 do 94 težinskih procenata u još nekim izvođenjima; 50 do 93 težinskih procenata u nekim drugim izvođenjima; 50 do 92 težinskih procenata u još nekim izvođenjima; 50 do 91 težinskih procenata, u nekim izvođenjima 50 do 90 težinskih procenata; u nekim izvođenjima, 50 do 85 težinskih procenata; u nekim izvođenjima 60 do 85 težinskih procenata; u nekim izvođenjima, 65 do 85 težinskih procenata; i u nekim izvođenjima, 50 do 80 težinskih procenata jednog ili više blok kopolimera koji uključuju neki biodegradabilni polimer i poli(etilen glikol) (PEG), i 0 do 50 težinskih procenata biodegradabilnog homopolimera.
[0149] U nekim izvođenjima, otkrivene nanočestice mogu da uključuju oko 0.2 do oko 35 težinskih procenata, oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata, oko 0.2 do oko 20 težinskih procenata, oko 0.2 do oko 10 težinskih procenata, oko 0.2 do oko 5 težinskih procenata, oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata, oko 0.75 do oko 5 težinskih procenata, oko 1 do oko 5 težinskih procenata, oko 2 do oko 5 težinskih procenata, oko 3 do oko 5 težinskih procenata, oko 1 do oko 20 težinskih procenata, oko 2 do oko 20 težinskih procenata, oko 3 do oko 20 težinskih procenata, oko 4 do oko 20 težinskih procenata, oko 5 do oko 20 težinskih procenata, oko 1 do oko 15 težinskih procenata, oko 2 do oko 15 težinskih procenata, oko 3 do oko 15 težinskih procenata, oko 4 do oko 15 težinskih procenata, oko 5 do oko 15 težinskih procenata, oko 1 do oko 10 težinskih procenata, oko 2 do oko 10 težinskih procenata, oko 3 do oko 10 težinskih procenata, oko 4 do oko 10 težinskih procenata, oko 5 do oko 10 težinskih procenata, oko 10 do oko 30 težinskih procenata, ili oko 15 do oko 25 težinskih procenata terapeutskog agensa. U nekim izvođenjima otkrivene nanočestice uključuju oko 0.2, oko 0.3, oko 0.4, oko 0.5, oko 0.6, oko 0.7, oko 0.8, oko 0.9, oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, oko 25, oko 26, oko 27, oko 28, oko 29, ili oko 30 težinskih procenata terapeutskog agensa.
[0150] [0111] U nekim posebnim izvođenjima, 0.2 do 20 težinskih procenata, 0.2 do 10 težinskih procenata, 0.2 do 5 težin-skih procenata, otkrivene nanočestice mogu da uključuju 0.2 do 35 težinskih procenata, 0.2 do 25 težinskih procenata, 0.5 do 5 težinskih procenata, 0.75 do 5 težinskih procenata, 1 do 5 težinskih procenata, 2 do 5 težinskih procenata, 3 do 5 težinskih procenata, 1 do 20 težinskih procenata, 2 do 20 težinskih procenata, 3 do 20 težinskih procenata, 4 do 20 težinskih procenata, 5 do 20 težinskih procenata, 4 do 15 težinskih procenata, 5 do 15 težinskih procenata, 1 do 10 težinskih procenata, 2 do 10 težinskih procenata, 3 do 10 težinskih procenata, 4 do 10 težinskih procenata, 5 do 10 težinskih procenata, 10 do 30 težinskih procenata, ili 15 do 25 težinskih procenata terapeutskog agensa. U nekim izvođenjima otkrivene nanočestice uključuju 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ili 30 težinskih procenata terapeutskog agensa.
[0151] U nekim posebnim izvođenjima, otkrivene nanočestice uključuju neku hidrofobnu kiselinu (npr., neku masnu kiselinu i/ili žučnu kiselinu) i/ili se sintetišu postupkom koji uključuje neku hidrofobnu kiselinu. Takve nanočestice mogu imati veće opterećenje lekom od nanočestice sintetisane postupkom bez hidrofobne kiseline. Na primer, opterećenje lekom (npr., težinski) otkrivene nanočestice sintetisane postupkom koje uključuje hidrofobna kiselina može biti između oko 2 puta do oko 10 puta veće, ili čak više, od otkrivene nanočestice sintetisane postupkom bez hidrofobne kiseline. U nekim izvođenjima, opterećenje lekom (težinski) otkrivene nanočestice sintetisane prvim postupkom koji uključuje hidrofobnu kiselinu može biti najmanje oko 2 puta veće, najmanje oko 3 puta veće, najmanje oko 4 puta veće, najmanje oko 5 puta veće, ili najmanje oko 10 puta veće od otkrivene nanočestice sintetisane nekim drugim procesom, gde je drugi postupak identičan prvom postupku osim što drugi postupak ne uključuje hidrofobnu kiselinu.
[0152] U nekim posebnim izvođenjima, opterećenje lekom (npr., težinski) otkrivene nanočestice sintetisane postupkom koji uključuje hidrofobnu kiselinu može biti između 2 puta do 10 puta veće, ili čak veće, od otkrivene nanočestice sintetisane postupkom bez hidrofobne kiseline. U nekim izvođenjima, opterećenje lekom (težinski) otkrivene nanočestice sintetisane prvim postupkom koji uključuje hidrofobnu kiselinu može biti najmanje 2 puta veće, najmanje 3 puta veće, najmanje 4 puta veće, najmanje 5 puta veće, ili najmanje 10 puta veće od otkrivene nanočestice sintetisane drugim procesom, gde je drugi postupak identičan prvom postupku osim što drugi postupak ne uključuje hidrofobnu kiselinu.
[0153] [0114] Bilo koja pogodna hidrofobna kiselina je kontemplirana. U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može biti neka karboksilna kiselina (npr., a monokarboksilna kiselina, dikarboksilna kiselina, trikarboksilna kiselina, ili slične), neka sulfinska hidrofobna kiselina može uključiti smesu od dve ili više kiselina. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može uključivati smesu od dve suštinski hidrofobne kiseline, u nekim izvođenjima smesu od tri suštinski hidrofobne kiseline u nekim izvođenjima smesu od četiri, suštinski hidrofobne kiseline, ili u nekim izvođenjima pet suštinski hidrofobnih kiselina. U nekim izvođenjima, smesa od suštinski hidrofobnih kiselina podrazumeva oleinsku kiselinu i holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, smesa od dve hidrofobne kiseline je oleinska kiselina i holna kiselina.
[0154] U nekim slučajevima, neka so hidrofobne kiseline se može koristiti u formulaciji.
[0155] Na primer, otkrivena karboksilna kiselina može biti neka alifatična karboksilna kiselina (npr., neka karboksilna kiselina koja ima ciklične ili aciklične, račvast ili prav ugljovodonični niz). Otkrivene karboksilne kiseline mogu, u nekim izvođenjima, biti supstituisane jednom ili više funkcionalnom grupom uključujući, ali ne ograničavajući se na, halogen (tj., F, Cl, Br, i I), sulfonilnu grupu, nitro, i okso supstituent. U nekim posebnim izvođenjima, otkrivena karboksilna kiselina može biti nesupstituisana.
[0156] Primeri karboksilnih kiselina mogu da uključuju neke supstituisane ili nesupstituisane masne kiseline (npr., C6-C50 masna kiselina). U nekim slučajevima, masna kiselina može biti a C10-C20 masna kiselina. U drugim slučajevi-ma, masna kiselina može biti neka C15-C20 masna kiselina. Masna kiselina može, u nekim slučajevima, biti zasićena. U nekim drugim izvođenjima, masna kiselina može biti nezasićena. Na primer, masna kiselina može biti neka mononezasićena masna kiselina ili neka polinezasićena masna kiselina. U nekim izvođenjima, dvostruka veza neke nezasićene masne kiseline može imati cis konformaciju. U nekim izvođenjima, dvostruka veza neke nezasićene masne kiseline može imati trans konformaciju. Nezasićene masne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, omega-3, omega-6, ili omega-9 masne kiselina.
[0157] [0118] Primeri koji nisu ograničavajući zasićenih masnih kiselina uključuju kapronsku kiselinu, enantinsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, pelargonsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, undekansku kiselinu, laurinsku kiselinu, tridekansku kiselina, miristinsku kiselinu, pentadekansku kiselinu, palmitinsku kiselinu, margarinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, kiselinu, trikozansku kiselina, lignocerinsku kiselinu, pentakozansku kiselinu, kerotinsku kiselinu, heptakozansku kiselinu, montansku kiselinu, nonakozansku kiselinu, melizinsku kiselinu, henatriakontansku kiselinu, lakceroinsku kiselinu, psilinsku kiselinu, tetratriakontanoinsku kiselinu, ceroplastinku kiselinu, heksatriakontansku kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0158] Primeri nezasićene masna kiseline koji nisu ograničavajući uključuju heksadekatriensku kiselina, alfa-linoleinsku kiselina, stearidonsku kiselina, eikosatriensku kiselina, eikosatetraensku kiselina, eikosapetaensku kiselina, heneikozapetaensku kiselinu, dokozapentaenoinsku kiselinu, dokozaheksaenoinsku kiselinu, tetrakozapentenoinsku kiselinu, tetrakozaheksenoinsku kiselinu, linolnu kiselinu, gama-linoleinsku kiselinu, ekosadiensku kiselinu, dihomo-gama-linoleinsku kiselinu, arahidonsku kiselinu, dokosadiensku kiselinu, adrensku kiselinu, dokozapentaenoinsku kiselinu, tetrakosatetra enoinsku kiselinu, tetrakozapentenoinsku kiselinu, oleinsku kiselina (pK<a>= ∼4-5; logP = 6.78), eikozenoinsku kiselinu, mead kiselinu, eručnu kiselinu, nervonsku kiselinu, rumensku kiselinu, α-kalendinsku kiselinu, β-kalendinsku kiselinu, jakarinsku kiselinu, α-eleostearinsku kiselinu, βeleostearinsku kiselinu, katalpinsku kiselinu, punincinsku kiselinu, rumelensku kiselinu, α-parinarinsku kiselinu, β-parinarinsku kiselina, boseopentaenoinsku kiselinu, pinolensku kiselinu, podokarpinsku kiselinu, palmitoleinsku kiselinu, vakcensku kiselinu, gadoleinsku kiselinu, erukinsku kiselinu, ili njihove kombinacije.
[0159] Drugi primeri hidrofobne kiseline koji nisu ograničavajući uključuju aromatične kiseline, kao što su 1-hidroksi-2-naftonska kiselina (tj., ksinafoična kiselina) (pK<a>= ∼2-3; log P = 2.97), naftalen-1,5-disulfonska kiselina (pK<a>= -2; logP = 1.3), naftalen-2-sulfonska kiselina (pK<a>= -1.8; logP = 2.1), pamoična kiselina (pK<a>= 2.4; logP = 6.17), cimetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, (±)-kamfor-10-sulfonska kiselina, dodecilbenzenesulfonska kiselina (pK<a>= -1.8; logP = 6.6), ili njihove kombinacije. Drugi primeri hidrofobne kiseline koji nisu ograničavajući uključuju dodecilsumpornu kise-linu (pK<a>= -0.09; logP = 4.5), dioktil sulfoćilibarnu kiselinu (tj., dokusatnu kiselinu) (pK<a>= -0.8; logP = 5.2), dioleoil fosfatidičnu kiselinu (pK<a>
, ili Vitamin D<3>-sulfat (pK<a>= -1.5).
[0160] [0121] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može biti neka žučna kiselina. Primeri žučne kiselina koji nisu ograničavajući uključuju henodezoksiholnu kiselinu, kiselinu, beta-muriholnu kiselinu, holnu kiselinu (pK<a>= ∼4.5; logP = 2.48), tauroholnu kiselinu, holestaril sulfat (pK<a>= -1.4), litoholnu kiselinu, neku aminokiselinu konjugovanu žučnom kiselinom, ili njihove kombinacije. Neka aminokiselina konjugovana žučnom kiselinom može biti konjugovana sa bilo kojom pogodnom amino kiselinom. U nekim izvođenjima, amino kiselinom konjugovana žučna kiselina je glicinom-konjugovana žučna kiselina ili taurinom konjugovana žučna kiselina.
[0161] U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može biti neki polielektrolit. Na primer, polielektrolit može biti neka polisulfonska kiselina (npr., poli(stiren sulfonska kiselina) ili dekstran sulfat) ili neka polikarboksilna kiselina (npr., poliakrilna kiselina ili polimetakrilna kiselina).
[0162] U nekim slučajevima, posmatrane hidrofobne kiseline mogu imati molekulske težine manje od oko 1000 Da, u nekim izvođenjima manje od oko 500 Da, u nekim izvođenjima manje od oko 400 Da, u nekim izvođenjima manje od oko 300 Da, u nekim izvođenjima manje od oko 250 Da, u nekim izvođenjima manje od oko 200 Da, i u nekim izvođenjima manje od oko 150 Da. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može imati molekulsku težinu između oko 100 Da i oko 1000 Da, u nekim izvođenjima između oko 200 Da i oko 800 Da, u nekim izvođenjima između oko 200 Da i oko 600 Da, u nekim izvođenjima između oko 100 Da i oko 300 Da, u nekim izvođenjima između oko 200 Da i oko 400 Da, u nekim izvođenjima između oko 300 Da i oko 500 Da, i u nekim izvođenjima između oko 300 Da i oko 1000 Da. U nekim posebnim izvođenjima, posmatrana kiselina može imati molekulsku težinu veću od oko 200 kDa, u nekim izvođenjima veću od oko 300 Da, u nekim izvođenjima veću oko 400 Da, i u nekim izvođenjima veću od oko 500 Da. U pojedinim izvođenjima, brzina oslobađanja terapeutskog agensa iz nanočestice može biti usporena povećanjem molekulske težine hidrofobne kiseline što koristi u formulaciji nanočestica.
[0163] [0124] U nekim slučajevima, posmatrana hidrofobna kiselina može imati molekulsku težinu manju od 1000 Da, u nekim izvođenjima manju od 500 Da, u nekim izvođenjima manju od 400 Da, u nekim izvođenjima manju od 300 Da, u nekim izvođenjima manju od 250 Da, u nekim izvođenjima manju od 200 Da, i u nekim izvođenjima manju od 150 Da. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može imati molekulske težine između 100 Da i 1000 Da, u nekim izvođenjima između 200 Da i 800 Da, u nekim izvođenjima između 200 Da i 600 Da, u nekim izvođenjima između 100 Da i 300 Da, u Da, i u nekim izvođenjima između 300 Da i 1000 Da. U nekim posebnim izvođenjima, posmatrana kiselina može imati molekulsku težinu veću 200 kDa, u nekim izvođenjima veću od 300 Da, u nekim izvođenjima veću od 400 Da, i u nekim izvođenjima veću od 500 Da.
[0164] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može biti odabrana, najmanje delom, na osnovu jačine kiseline. Na primer, hidrofobna kiselina može imati kiselinsku disocijacionu konstantu u vodi (pK<a>) od oko -5 do oko 7, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 5, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 4, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 3.5, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 3, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 2, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 1, u nekim izvođenjima oko -3 do oko 0.5, u nekim izvođenjima, oko -1.0 do oko 5.0, u nekim izvođenjima oko -0.5 do oko 0.5, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 7, u nekim izvođenjima oko 2 do oko 7, u nekim izvođenjima oko 2.0 do oko 5.0, u nekim izvođenjima oko 3 do oko 7, u nekim izvođenjima oko 4 do oko 6, u nekim izvođenjima oko 4 do oko 5.5, u nekim izvođenjima oko 4 do oko 5, i u nekim izvođenjima oko 4.5 do oko 5, određenu na 25 °C. U nekim izvođenjima, kiselina može imati pK<a>od manje od oko 7, manje od oko 5, manje od oko 3.5, manje od oko 3, manje od oko 2, manje od oko 1, ili manje od oko 0, određenu na 25 °C.
[0165] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati kiselinsku disocijacionu konstantu u vodi (pK<a>) od -5 do 7, u nekim izvođenjima -3 do 5, u nekim izvođenjima -3 do 4, u nekim izvođenjima -3 do 3.5, u nekim izvođenjima -3 do 3, u nekim izvođenjima -3 do 2, u nekim izvođenjima -3 do 1, u nekim izvođenjima -3 do 0.5, u nekim izvođenjima, -1.0 do 5.0, u nekim izvođenjima -0.5 do 0.5, u nekim izvođenjima 1 do 7, u nekim izvođenjima 2 do 7, u nekim izvođenjima 2.0 do 5.0, u nekim izvođenjima 3 do 7, u nekim izvođenjima 4 do 6, u nekim izvođenjima 4 do 5.5, u nekim izvođenjima 4 do 5, i u nekim izvođenjima 4.5 do 5, određenu na 25 °C. U nekim izvođenjima, kiselina može imati pK<a>od manje od 7, manje od 5, manje od 3.5, manje od 3, manje od 2, manje od 1, ili manje od 0, određenu na 25 °C.
[0166] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može biti odabrana, najmanje delom, na osnovu razlika između pK<a>hidrofobne kiseline i pK<a>protonovanog terapeutskog agensa. Na primer, u nekim slučajevima, razlika između pK<a>hidrofobne kiseline i pK<a>protonovanog terapeutskog agensa može biti između oko 1 pK<a>vrednosti i oko 15 pK<a>
[0167] nekim izvođenjima između oko 1 pK<a>vrednosti i oko 5 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između oko 1 pK<a>vrednosti oko 3 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između oko 1 pK<a>vrednosti i oko 2 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između oko 2 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 2 pK<a>jedinica i oko 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 2 pK<a>jedinica i oko 5 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 2 pK<a>jedinica i oko 3 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između oko 3 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 3 pK<a>jedinica i oko 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 3 pK<a>jedinica i oko 5 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između oko 4 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 4 pK<a>jedinice i oko 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 4 pK<a>jedinice i oko 6 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 5 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 5 pK<a>jedinica i oko 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 5 pK<a>jedinica i oko 7 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 7 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 7 pK<a>jedinica i oko 9 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 9 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 9 pK<a>jedinica i oko 11 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između oko 11 pK<a>jedinica i oko 13 pK<a>jedi-nica, i u nekim izvođenjima između oko 13 pK<a>jedinica i oko 15 pK<a>jedinice, određenu na 25 °C.
[0168] U nekim posebnim izvođenjima, razlika između pK<a>hidrofobne kiseline i pK<a>protonovanog terapeutskog agensa može biti između 1 pK<a>vrednosti i 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 1 pK<a>vrednosti i 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 1 pK<a>vrednosti i 5 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 1 pK<a>vrednosti i 3 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 1 pK<a>vrednosti i 2 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 2 pK<a>jedinica i 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 2 pK<a>jedinica i 10 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 2 pK<a>jedinica i 5 pK<a>jedinicа, u nekim izvođenjima između 2 pK<a>jedinica i 3 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 3 pK<a>jedinice i 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 3 pK<a>jedinica i 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 3 pK<a>jedinice i 5 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 4 pK<a>jedinice i 15 pK<a>izvođenjima između 4 pK<a>jedinice i 6 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 5 pK<a>jedinica i 15 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 5 pK<a>jedinica i 10 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 5 pK<a>jedinica i 7 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 7 pK<a>jedinica i 15 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 7 pK<a>jedinica i 9 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 9 pK<a>jedinica i 15 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima između 9 pK<a>jedinica i 11 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima između 11 pK<a>jedinica i 13 pK<a>jedinica, i u nekim izvođenjima između 13 pK<a>jedinica i 15 pK<a>jedinica, određenu na 25 °C.
[0169] U nekim slučajevima, razlika između pK<a>hidrofobne kiseline i pK<a>protonovanog terapeutskog agensa može biti najmanje oko 1 pK<a>vrednosti, u nekim izvođenjima najmanje oko 2 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima najmanje oko 3 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima najmanje oko 4 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima najmanje oko 5 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje oko 6 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje oko 7 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje oko 8 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje oko 9 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje oko 10 pK<a>jedinica, i u nekim izvođenjima najmanje oko 15 pK<a>jedinica, određeno na 25 °C.
[0170] U nekim izvođenjima, razlika između pK<a>hidrofobne kiseline i pK<a>protonovanog terapeutskog agensa može biti najmanje 1 pK<a>vrednost, u nekim izvođenjima najmanje 2 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima najmanje 3 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima najmanje 4 pK<a>jedinice, u nekim izvođenjima najmanje 5 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje 6 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje 7 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje 8 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje 9 pK<a>jedinica, u nekim izvođenjima najmanje 10 pK<a>jedinica, i u nekim izvođenjima najmanje 15 pK<a>jedinica, određenu na 25 °C.
[0171] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati logP između oko 2 i oko 15, u nekim izvođenjima između oko 5 i oko 15, u nekim izvođenjima između oko 5 i oko 10, u nekim izvođenjima između oko 2 i oko 8, u nekim izvođenjima između oko 4 i oko 8, u nekim izvođenjima između oko 2 i oko 7, ili u nekim izvođenjima između oko 4 i oko 7. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može imati logP viši od oko 2,
[0172] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati logP između 2 i 15, u nekim izvođenjima između 5 i 15, u nekim izvođenjima između 5 i 10, u nekim izvođenjima između 2 i 8, u nekim izvođenjima između 4 i 8, u nekim izvođenjima između 2 i 7, ili u nekim izvođenjima između 4 i 7. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može imati logP viši od 2, viši od 4, viši od 5, ili viši od 6.
[0173] U nekim izvođenjima, posmatrana hidrofobna kiselina može imati povoljnu temperaturu fazne tranzicije što je korisno, na primer, za poboljšanje osobina terapeutske nanočestice. Na primer, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja manju od oko 350 °C, u nekim slučajevima manju od oko 300 °C, u nekim slučajevima manju od oko 100 °C, i u nekim slučajevima manju od oko 50 °C. U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja između oko 5 °C i oko 25 °C, u nekim slučajevima između oko 15 °C i oko 50 °C, u nekim slučajevima između oko 30 °C i oko 100 °C, u nekim slučajevima između oko 75 °C i oko 150 °C, u nekim slučajevima između oko 125 °C i oko 200 °C, u nekim slučajevima između oko 150 °C i oko 250 °C, u nekim slučajevima između oko 200 °C i oko 300 °C, i u nekim slučajevima između oko 250 °C i oko 350 °C. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja manju od oko 15 °C, u nekim slučajevima manju od oko 10 °C, ili u nekim slučajevima manju od oko 0 °C. U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja od između oko -30 °C i oko 0 °C ili u nekim slučajevima između oko -20 °C i oko -10 °C.
[0174] U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja manju od 350 °C, u nekim slučajevima manju od 300 °C, u nekim slučajevima manju od 100 °C, i u nekim slučajevima manju od 50 °C. U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja između 5 °C i 25 °C, u nekim slučajevima između 15 °C i 50 °C, u nekim slučajevima izmueđu 30 °C i 100 °C, u nekim slučajevima između 75 °C i 150 °C, u nekim slučajevima između 125 °C i 200 °C, u nekim slučajevima između 150 °C i 250 °C, u nekim slučajevima između 200 °C i 300 °C, i u nekim slučajevima između 250°C i 350 °C. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja manju od 15 °C, u nekim slučajevima manje od 10 °C, ili u nekim slučajevima manju od 0 °C. U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati tačku topljenja između -30 °C i 0 °C ili u nekim slučajevima između -20 °C i -10 °C.
[0175] ovde mogu biti odabrana, najmanje delom, na osnovu rastvorljivosti terapeutskog agensa u rastvaraču koji uključuje kiselinu. Na primer, u nekim izvođenjima, u zavisnosti od rastvarača, terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji uključuje kiselinu može imati rastvorljivost između oko 15 mg/mL do oko 200 mg/mL, između oko 20 mg/mL do oko 200 mg/mL, između oko 25 mg/mL do oko 200 mg/mL, između oko 50 mg/mL do oko 200 mg/mL, između oko 75 mg/mL do oko 200 mg/mL, između oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL, između oko 125 mg/mL do oko 175 mg/mL, između oko 15 mg/mL do oko 50 mg/mL, između oko 25 mg/mL do oko 75 mg/mL. U nekim izvođenjima, terapeutski agens rastvoren u nekom rastvaraču koji sadrži hidrofobnu kiselinu može imati rastvorljivost veću od oko 10 mg/mL, veću od oko 50 mg/mL, ili veću od oko 100 mg/mL. U nekim izvođenjima, terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji sadrži hidrofobnu kiselinu (npr., prvi rastvor koji se sastoji od terapeutskog agensa, rastvarača, i hidrofobne kiseline) mogu imati rastvorljivost od najmanje oko 2 puta veću, u nekim izvođenjima najmanje oko 5 puta veću, u nekim izvođenjima najmanje oko 10 puta veću, u nekim izvođenjima najmanje oko 20 puta veću, u nekim izvođenjima oko 2 puta do oko 20 puta veću ili u nekim izvođenjima oko 10 puta do oko 20 puta veću od one kada je terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji ne sadrži hidrofobnu kiselinu (npr., drugi rastvor koji se sastoji od terapeutskog agensa i rastvarača).
[0176] U nekim izvođenjima, u zavisnosti od rastvarača, terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji uključuje kiselinu može imati rastvorljivost između 15 mg/mL do 200 mg/mL, između 20 mg/mL do 200 mg/mL, između 25 mg/mL do 200 mg/mL, između 50 mg/mL do 200 mg/mL, između 75 mg/mL do 200 mg/mL, između 100 mg/mL do 200 mg/mL, između 125 mg/mL do 175 mg/mL, između 15 mg/mL do 50 mg/mL, između 25 mg/mL do 75 mg/mL. U nekim izvođenjima, terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji sadrži hidrofobnu kiselinu može imati rastvorljivost veću od 10 mg/mL, veću od 50 mg/mL, ili veću od 100 mg/mL. U nekim izvođenjima, terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji sadrži hidrofobna kiselina (npr., prvi rastvor koji se sastoji od terapeutskog agensa, rastvarača, i hidrofobna kiselina) može imati rastvorljivost od najmanje 2 puta veću, u nekim izvođenjima najmanje 5 puta veću, u nekim izvođenjima najmanje 10 puta veću, u nekim izvođenjima najmanje 20 puta veću, u nekim izvođenjima 2 puta do 20 puta veću ili u nekim izvođenjima 10 puta do 20 puta veću od situacije kada je terapeutski agens rastvoren u rastvaraču koji ne sadrži hidrofobnu
[0177] U nekim slučajevima, koncentracija hidrofobne kiseline u rastvoru leka (tj., rastvor terapeutskog agensa) može biti u opsegu od oko 1 težinskog procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 2 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 3 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 4 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 5 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 6 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 8 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 10 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 12 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 14 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 16 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 1 težinskog procenta do oko 5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 3 težinskih procenta do oko 9 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 6 težinskih procenata do oko 12 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 9 težinskih procenata do oko 15 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 12 težinskih procenata do oko 18 težinskih procenata, i u nekim izvođenjima, od oko 15 težinskih procenata do oko 21 težinskih procenata. U nekim posebnim izvođenjima, koncentracija hidrofobne kiseline u rastvoru leka može biti oko 1 težinskog procenta ili viša, u nekim izvođenjima oko 2 težinskih procenta ili viša, u nekim izvođenjima oko 3 težinskih procenta ili viša, u nekim izvođenjima oko 5 težinskih procenata ili viša, u nekim izvođenjima oko 10 težinskih procenata ili viša, u nekim izvođenjima oko 15 težinskih procenata ili viša, i u nekim izvođenjima oko 20 težinskih procenata ili viša.
[0178] [0138] U nekim slučajevima, koncentracija hidrofobne kiseline u rastvoru leka (tj., rastvor terapeutskog agensa) može biti u opsegu od 1 težinskog procenta do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 2 težinska procenta do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 3 težinska procenta do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 4 težinska procenta do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 5 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 6 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 8 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 10 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 12 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u izvođenjima, od 16 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 1 težinskog procenta do 5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 3 težinska procenta do 9 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 6 težinskih procenata do 12 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 9 težinskih procenata do 15 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 12 težinskih procenata do 18 težinskih procenata, i u nekim izvođenjima, od 15 težinskih procenata do 21 težinskog procenta. U nekim posebnim izvođenjima, koncentracija hidrofobne kiseline u rastvoru leka može biti 1 težinski procenat ili viša, u nekim izvođenjima 2 težinska procenta ili viša, u nekim izvođenjima 3 težinska procenta ili viša, u nekim izvođenjima 5 težinskih procenata ili viša, u nekim izvođenjima 10 težinskih procenata ili viša, u nekim izvođenjima 15 težinskih procenata ili viša, i u nekim izvođenjima 20 težinskih procenata ili viša.
[0179] [0139] U nekim posebnim izvođenjima, molarni odnos hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu (npr., u početku za vreme formulacije nanočestice i/ili u samoj nanočestici) mogu biti u opsegu od oko 0.25:1 do oko 6:1, u nekim izvođenjima od oko 0.25:1 do oko 5:1, u nekim izvođenjima od oko 0.25:1 do oko 4:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.25:1 do oko 3:1, u nekim izvođenjima od oko 0.25:1 do oko 2:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.25:1 do oko 1.5:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.25:1 do oko 1:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.25:1 do oko 0.5:1, u nekim izvođenjima od oko 0.5:1 do oko 6:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.5:1 do oko 5:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.5:1 do oko 4:1, u nekim izvođenjima od oko 0.5:1 do oko 3:1, u nekim izvođenjima od oko 0.5:1 do oko 2:1, u nekim izvođenjima od oko 0.5:1 do oko 1.5:1, u nekim izvođenjima od oko 0.5:1 do oko 1:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.5:1 do oko 0.75:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.75:1 do oko 2:1, u nekim izvođenjima od oko 0.75:1 do oko 1.5:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.75:1 do oko 1.25:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.9:1 do oko 1.1:1, u nekim izvođenjima, od oko 0.95:1 do oko 1.05:1, u nekim izvođenjima, oko 1:1, u nekim izvođenjima od oko 0.75:1 do oko 1:1, u nekim izvođenjima od oko 1:1 do oko 6:1, u nekim izvođenjima, od oko 1:1 do oko 5:1, u nekim izvođenjima od oko 1:1 do oko 4:1, u nekim izvođenjima, od oko 1:1 do oko 3:1, u nekim izvođenjima, od oko 1:1 do oko 2:1, u nekim izvođenjima od oko 1:1 do oko 1.5:1, u nekim izvođenjima, od oko 1.5:1 do oko 6:1, u nekim izvođenjima, od oko 1.5:1 do oko 5:1, u nekim izvođenjima od oko 1.5:1 do oko 4:1, u nekim izvođenjima od oko 1.5:1 do oko 3:1, u nekim izvođenjima od oko oko 3:1 do oko 6:1, u nekim izvođenjima, od oko 3:1 do oko 5:1, i u nekim izvođenjima, od oko 4:1 do oko 6:1.
[0180] U nekim posebnim izvođenjima, molarni odnos hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu (npr., u početku za vreme formulacije nanočestice i/ili u samoj nanočestici) može biti u opsegu od 0.25:1 do 6:1, u nekim izvođenjima od 0.25:1 do 5:1, u nekim izvođenjima od 0.25:1 do 4:1, u nekim izvođenjima, od 0.25:1 do 3:1, u nekim izvođenjima od 0.25:1 do 2:1, u nekim izvođenjima, od 0.25:1 do 1.5:1, u nekim izvođenjima, od 0.25:1 do 1:1, u nekim izvođenjima, od 0.25:1 do 0.5:1, u nekim izvođenjima od 0.5:1 do 6:1, u nekim izvođenjima, od 0.5:1 do 5:1, u nekim izvođenjima, od 0.5:1 do 4:1, u nekim izvođenjima od 0.5:1 do 3:1, u nekim izvođenjima od 0.5:1 do 2:1, u nekim izvođenjima od 0.5:1 do 1.5:1, u nekim izvođenjima od 0.5:1 do 1:1, u nekim izvođenjima, od 0.5:1 do 0.75:1, u nekim izvođenjima, od 0.75:1 do 2:1, u nekim izvođenjima od 0.75:1 do 1.5:1, u nekim izvođenjima, od 0.75:1 do 1.25:1, u nekim izvođenjima, od 0.9:1 do 1.1:1, u nekim izvođenjima, od 0.95:1 do 1.05:1, u nekim izvođenjima, 1:1, u nekim izvođenjima od 0.75:1 do 1:1, u nekim izvođenjima od 1:1 do 6:1, u nekim izvođenjima, od 1:1 do 5:1, u nekim izvođenjima od 1:1 do 4:1, u nekim izvođenjima, od 1:1 do 3:1, u nekim izvođenjima, od 1:1 do 2:1, u nekim izvođenjima od 1:1 do 1.5:1, u nekim izvođenjima, od 1.5:1 do 6:1, u nekim izvođenjima, od 1.5:1 do 5:1, u nekim izvođenjima od 1.5:1 do 4:1, u nekim izvođenjima od 1.5:1 do 3:1, u nekim izvođenjima od 2:1 do 6:1, u nekim izvođenjima od 2:1 do 4:1, u nekim izvođenjima, od 3:1 do 6:1, u nekim izvođenjima, od 3:1 do 5:1, i u nekim izvođenjima, od 4:1 do 6:1.
[0181] U nekim slučajevima, molarni odnos hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu (tj., za vreme formulacije nanočestice) može biti različit od molarnog odnosa hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu u nanočestici (tj., posle uklanjanja neenkapsulirane hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa). U drugim slučajevima, molarni odnos hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu (tj., za vreme formulacije nanočestice) može biti u osnovi isti kao molarni odnos hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu u nanočestici (tj., posle uklanjanja ne-enkapsulirane hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa).
[0182] U nekom izvođenju, kada nanočestica sadrži hidrofobnu kiselinu, nanočestica koja uključuje terapeutski agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)kiselinom. Drugim rečima, hidrofobna kiselina udružena sa terapeutskim agensom predstavlja farmaceutski prihvatljivu so. Tako, u nekom izvođenju, predmet sadašnjeg pronalaska odnosi se na terapeutske nanočestice koje uključuju terapeutski agens ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili diblok poli(mlečna kiselina-koglikolna kiselina)-po- li(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, pri čemu terapeutski agens predstavlja 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperi- din-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu.
[0183] U nekim slučajevima, rastvor koji sadrži terapeutski agens može biti sintetisan odvojeno od rastvora koji sadrži polimer, i ta dva rastvora mogu se tada kombinovati pre formulacije nanočestica. Na primer, u jednom izvođenju, prvi rastvor sadrži terapeutski agens i hidrofobnu kiselinu, a drugi rastvor sadrži polimer i opciono hidrofobnu kiselinu. Formulacija gde drugi rastvori ne sadrži hidrofobnu kiselinu može biti od preimućstva, na primer, u svrhu minimizovanja količine hidrofobne kiseline koja se koristi u postupku ili, u nekim slučajevima, za minimizovanje vremena kontakta između hidrofobne kiseline i, npr., nekog polimera koji se može degradirati u prisustvu hidrofobne kiseline. U drugim slučajevima, sinteza se može izvršiti u jednom rastvoru koji sadrži terapeutski agens, polimer, i hidrofobnu kiselinu.
[0184] U nekim izvođenjima, hidrofobni jon par može biti formulisan pre formulacije nanočestice. Na primer, rastvor koji sadrži hidrofobni jon par može biti sintetisan pre formulacije željenih nanočestica (npr., pripremanjem rastvora koji sadrži pogodne količine terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline). U nekim drugim izvođenjima, hidrofobni jon par može biti formulisan za vreme formulisanja nanočestice. Na primer, prvi rastvor koji sadrži terapeutski agens i drugi rastvor koji sadrži hidrofobnu kiselinu mogu biti kombinovani za vreme koraka u kojem se sintetiše nanočestica (npr., pre formiranja emulzije i/ili za vreme formiranja emulzije). U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobni jon par se može formirati pre enkapsulacije terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline u željenu nanočesticu. U nekim drugim izvođenjima, hidrofobni jon par se može formirati u nanočesici, npr., posle enkapsulacije terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline.
[0185] [0145] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati rastvorljivost manju od oko 2 g na 100 mL vode ili manju, u nekim izvođenjima oko 1 g na 100 mL vode ili manju; u nekim izvođenjima, oko 100 mg na 100 mL vode ili manju, u nekim 100 mL vode ili manju, određenu na 25 °C. U nekim drugim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati rastvorljivost u opsegu od oko 1 mg na 100 mL vode do oko 2 g na 100 mL vode; u nekim izvođenjima od oko 1 mg na 100 mL vode do oko 1 g na 100 mL vode, u nekim izvođenjima, od oko 1 mg na 100 mL vode to oko 500 mg na 100 mL vode, i u nekim izvođenjima od oko 1 mg na 100 mL vode do oko 100 mg na 100 mL vode, određenu na 25 °C. U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može biti u osnovi nerastvorna u vodi na 25 °C.
[0186] U nekim posebnim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati rastvorljivost manju od 2 g na 100 mL vode ili manju, u nekim izvođenjima 1 g na 100 mL vode ili manju; u nekim izvođenjima, 100 mg na 100 mL vode ili manju, u nekim izvođenjima, 10 mg na 100 mL vode ili manju, i u nekim izvođenjima 1 mg na 100 mL vode ili manju, određenu na 25 °C. U nekim drugim izvođenjima, hidrofobna kiselina može imati rastvorljivost u opsegu od 1 mg na 100 mL vode do 2 g na 100 mL vode; u nekim izvođenjima od 1 mg na 100 mL vode do 1 g na 100 mL vode, u nekim izvođenjima, od 1 mg na 100 mL vode do 500 mg na 100 mL vode, i u nekim izvođenjima od 1 mg na 100 mL vode do 100 mg na 100 mL vode, određenu na 25 °C. U nekim izvođenjima, hidrofobna kiselina može biti u osnovi nerastvorna u vodi na 25 °C.
[0187] [0147] U nekim izvođenjima, otkrivene nanočestice u osnovi bez hidrofobne kiseline mogu se koristiti za vreme dobijanja same nanočestice. U nekim drugim izvođenjima, otkrivene nanočestice mogu uključivati hidrofobnu kiselinu. Na primer, u nekim izvođenjima, kiselinski sadržaj u otkrivenim nanočesticama mogu biti u opsegu od oko 0.05 težinskih procenata do oko 35 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od oko 0.05 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od oko 0.05 težinskih procenata do oko 20 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 0.5 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od oko 1 težinskog procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od oko 2 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od oko 3 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 5 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 7 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 10 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 15 težinskih procenata do oko 25 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 15 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 0.05 težinskih procenata do oko 0.5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 0.05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 1 težinskog procenta do oko 5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od oko 3 težinska procenta do oko 10 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 1 težinskog procenata do oko 10 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 5 težinskih procenata do oko 10 težinskih procenta, u nekim izvođenjima, od oko 5 težinskih procenata do oko 15 težinskih procenata, i u nekim izvođenjima, od oko 10 težinskih procenata do oko 20 težinskih procenata.
[0188] U nekim izvođenjima, kiselinski sadržaj u otkrivenim nanočesticama može biti u opsegu od 0.05 težinskih procenata do 35 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od 0.05 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od 0.05 težinskih procenata do 20 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 0.5 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od 1 težinskog procenta do 30 težinskih procenta, u nekim izvođenjima od 2 težinska procenta do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od 3 težinska procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 5 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 7 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 10 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 15 težinskih procenata do 25 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 15 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 20 težinskih procenata do 30 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 0.05 težinskih procenata do 0.5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 0.05 težinskih procenata do 5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 1 težinskog procenta do 5 težinskih procenata, u nekim izvođenjima od 3 težinska procenta do 10 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 1 težinskog procenta do oko 10 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od oko 5 težinskih procenata do oko 10 težinskih procenata, u nekim izvođenjima, od 5 težinskih procenata do 15 težinskih procenata, i u nekim izvođenjima, od 10 težinskih procenata do 20 težinskih procenata.
[0189] [0149] U nekim izvođenjima, otkrivene nanočestice znatno odmah oslobađaju terapeutski agens (npr., od oko 1 minuta do oko 30 minuta, oko 1 minuta do oko 25 minuta, oko 5 minuta do oko 30 minuta, oko 5 minuta do oko 1 sata, oko 1 sata, ili oko ili manje; oko 10% ili manje; oko 15% ili manje; oko 20% ili manje; oko 25% ili, oko 30% ili manje oko 40% ili manje, težinski je oslobođen na primer, kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera, npr. pufer koji uključuje monobazni i dvobazni fosfatni pufer (kao što su 0.138 M natrijum hlorid, 0.0027 M kalijum hlorid, oko 0.02 M monobazni natrijum ili kalijum fosfat i oko 0.01 M natrijum ili kalijum dvobazni fosfatni pufer rastvoren u 1 litru vode, npr., RODI voda), na sobnoj temperaturi (npr., 25 °C) i/ili na 37 °C. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara do oko 0.01 do oko 50%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 25%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 15%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 10%, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 40%, u nekim izvođenjima oko 5 do oko 40%, i u nekim izvođenjima oko 10 do oko 40% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom oko 1 sata. U nekim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera), npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara oko 10 do oko 70%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 45%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 35%, ili u nekim izvođenjima oko 10 do oko 25%, terapeutskog agensa, težinski, oslobođenog tokom oko 4 sata. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara oko 0.01 do oko 50%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 25%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 15%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 10%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 5%, i u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 3% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom oko 4 sata. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara oko 0.01 do oko 60%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 25%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 15%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 10%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 5%, i u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 3% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom oko 10 sati. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor brzini koja suštinski odgovara oko 0.01 do oko 70%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 50%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 25%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 15%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 10%, u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 5%, i u nekim izvođenjima oko 0.01 do oko 3% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom oko 20 sati. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara oko 1 do oko 80%, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 50%, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 30%, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 25%, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 15%, u nekim izvođenjima oko 1 do oko 10%, i u nekim izvođenjima oko 1 do oko 5% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom oko 40 sati. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara oko 10 do oko 100%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 80%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 70%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 60%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 50%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 40%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 30%, u nekim izvođenjima oko 10 do oko 20% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom oko 100 sati.
[0190] [0150] U nekim izvođenjima, otkrivene nanočestice znatno odmah oslobađaju terapeutski agens (npr., od 1 minuta do 30 minuta, 1 minuta do 25 minuta, 5 minuta do 30 minuta, 5 minuta do 1 sata, 1 sata, ili 24 sata). U drugim slučajevima, profil oslobađanja je snižen: 2% ili manje; 5% ili manje; 10% ili manje; 15% ili manje; 20% ili manje; 25% ili, 30% ili manje 40% ili manje težinski, težinski je oslobođen na primer, kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera, npr. pufer koji uključuje monobazni i dvobazni fosfatni pufer (kao što su 0.138 M natrijum hlorid, 0.0027 M kalijum hlorid, oko 0.02 M monobazni natrijum ili kalijum fosfat i oko 0.01 M natrijum ili kalijum dvobazni fosfatni pufer rastvoren u 1 litru vode, npr., RODI voda), na sobnoj temperaturi (npr., 25 °C) i/ili na 37 °C. U nekim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara 0.01 do 50%, u nekim izvođenjima 0.01 do 25%, u nekim izvođenjima 0.01 do 15%, u nekim izvođenjima 0.01 do 10%, u nekim 40% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom 1 sata. U nekim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera), npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara 10 do 70%, u nekim izvođenjima 10 do 45%, u nekim izvođenjima 10 do 35%, ili u nekim izvođenjima 10 do 25%, terapeutskog agensa, oslobođenog težinski tokom 4 sata. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kao što su opisane gore) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara 0.01 do 50%, u nekim izvođenjima 0.01 do 25%, u nekim izvođenjima 0.01 do 15%, u nekim izvođenjima 0.01 do 10%, u nekim izvođenjima 0.01 do 5%, i u nekim izvođenjima 0.01 do 3% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom 4 sata. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara do 0.01 do 60%, u nekim izvođenjima 0.01 do 25%, u nekim izvođenjima 0.01 do 15%, u nekim izvođenjima 0.01 do 10%, u nekim izvođenjima 0.01 do 5%, i u nekim izvođenjima 0.01 do 3% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom 10 sati. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kao što su opisane gore) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara 0.01 do 70%, u nekim izvođenjima 0.01 do 50%, u nekim izvođenjima 0.01 do 25%, u nekim izvođenjima 0.01 do 15%, u nekim izvođenjima 0.01 do 10%, u nekim izvođenjima 0.01 do 5%, i u nekim izvođenjima 0.01 do 3% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom 20 sati. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestica koje uključuje terapeutski agens može oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski odgovara 1 do 80%, u nekim izvođenjima 1 do 50%, u nekim izvođenjima 1 do 30%, u nekim izvođenjima 1 do 25%, u nekim izvođenjima 1 do 15%, u nekim izvođenjima 1 do 10%, i u nekim izvođenjima 1 do 5% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom 40 sata. U nekim posebnim izvođenjima, nanočestice koje uključuju terapeutski agens mogu oslobađati terapeutski agens kada se stavi u vodeni rastvor (npr., rastvor fosfatnog pufera, kako je gore opisano) npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri brzini koja suštinski 70%, u nekim izvođenjima 10 do 60%, u nekim izvođenjima 10 do 50%, u nekim izvođenjima 10 do 40%, u nekim izvođenjima 10 do 30%, u nekim izvođenjima 10 do 20% terapeutskog agensa oslobođenog težinski tokom 100 sati.
[0191] U nekim izvođenjima, otkrivene nanočestice mogu znatno zadržavati terapeutski agens, npr., najmanje oko 1 minuta, najmanje oko 1 sata, ili više, kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0192] U nekim izvođenjima, otkrivene nanočestice mogu znatno zadržavati terapeutski agens, npr., najmanje 1 minut, najmanje 1 sat, ili više, kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0193] U jednom posebnom aspektu, otkrivene terapeutske nanočestice mogu uključivati ciljni ligand, npr., ligand niske molekulske težine. U nekim posebnim izvođenjima, ligand niske molekulske težine je vezan za neki polimer, i nanočesica podrazumeva određeni odnos ligand - konjugovani polimer (npr., PLA-PEG-Ligand) za nefunkcionalizovani polimer (npr., PLA- PEG ili PLGA-PEG). Nanočestica može imati povoljan odnos ova dva polimera tako da je efektivna količina liganda povezana sa nanočesticom za lečenje oboljenja ili poremećaja, kao što je kancer. Na primer, povećana gustina liganda može povećati vezivanje za metu (vezivanje za ćeliju/ciljno prihvatanje leka), čineći nanočesticu "specifičnu za određenu metu ." Alternativno, pojedine koncentracije nefunkcionalizovanog polimera (npr., nefunkcionalizovanog PLGA-PEG kopolimera) u nanočestici mogu kontrolisati inflamaciju i/ili imunogenost (tj., sposobnost izazove imuni odgovor), i omogući nanočestici cirkulacioni polu-život koji je pogodan za lečenje oboljenja ili poremećaja. Na primer, u nekom izvođenju, molarni odnos nefunkcionalizovanog polimera prema polimeru konjugovanom ligandom u opsegu od oko 0.01 do oko 0.1 i u drugom izvođenju, od oko 0.01 do oko 0.05, kao što je, npr. oko 0.025. Nadalje, nefunkcionalizovani polimer može, u nekim izvođenjima, sniziti brzinu klirensa iz cirkulatornog sistema via retikuloendotelijalnog sistema (RES).
[0194] Tako, nefunkcionalizovani polimer može omogućiti nanočestici sa karakteristikama koje mogu omogućiti čestici cirkuliše organizmom posle primene. U nekim izvođenjima, nefunkcionalizovani polimer može uravnotežiti inače visoke koncentracije liganada, koji mogu inače ubrzati klirens iz organizma, što za posledicu ima manju dostupnost ciljnim ćelijama.
[0195] polimera prema polimeru konjugovanim ligandom nalazi se u opsegu od 0.01 do 0.1 i u nekom drugom izvođenju, od 0.01 do 0.05, kao što je, npr. 0.025.
[0196] U nekim izvođenjima, ovde otkrivene nanočestice mogu uključivati funkcionalizovane polimere konjugovane nekim ligandom koji sadrži u opsegu od približno 0.1 do oko 50, npr., oko 0.1 do oko 30, npr., oko 0.1 do oko 20, npr., oko 0.1 do oko 10 molskih procenata od celokupnog sastava polimera nanočestice (tj., funkcionalizovanog ne-funkcionalizovanog polimera). Takođe su otkrivene ovde, u nekom drugom izvođenju, nanočestice koji uključuju za polimer vezane (npr., kovalentno za (tj., preko nekog linkera (npr., neki alkilidenski linker)) ili nekom vezom) sa jednim ili više liganada niske molekulske težine, pri čemu se težinski procenat liganda niske-molekulske težine u poređenju sa ukupnim polimerom nalazi u opsegu od oko 0.001 do oko 5, npr., od oko 0.001 do oko 2, npr., od i oko 0.001 do oko 1.
[0197] U nekim izvođenjima, nanočestice otkrivene ovde mogu uključiti funkcionalizovani polimer konjugovan za neki ligand koji sadrži u opsegu od 0.1 - 50, npr., 0.1 - 30, npr., 0.1 - 20, npr., 0.1 - 10 molskih procenata od celokupnog sastava polimera nanočestice (tj., funkcionalizovanog ne-funkcionalizovanog polimerа). Takođe, ovde su otkrivene nanočestice koje uključuju neki polimer konjugovan sa jednim ili više liganada niske molekulske težine, pri čemu se težinski procenat liganda niske molekulske težine u poređenju sa ukupnim polimerom nalazi u opsegu od 0.001 do 5,
[0198] npr., od 0.001 do 2, npr., od i 0.001 do 1.
[0199] Uopšteno govoreći, termin "nanočesica" odnosi se na neku česticu koja ima prečnik manji od 1000 nm, npr.,
[0200] oko 10 nm to oko 200 nm. Otkrivene terapeutske nanočestice mogu uključiti nanočestice koje imaju prečnik u opsegu od oko 60 do oko 120 nm, ili od oko 70 do oko 120 nm, ili od oko 80 do oko 120 nm, ili od oko 90 do oko 120 nm, ili od oko 100 do oko 120 nm, ili od oko 60 do oko 130 nm, ili od oko 70 do oko 130 nm, ili od oko 80 do oko 130 nm, ili od oko 90 do oko 130 nm, ili od oko 100 do oko 130 nm, ili od oko 110 do oko 130 nm, ili od oko 60 do oko 140 nm, ili od
[0201] oko 70 do oko 140 nm, ili od oko 80 do oko 140 nm, ili od oko 90 do oko 140 nm, ili od oko 100 do oko 140 nm, ili od oko 110 do oko 140 nm, ili od oko 60 do oko 150 nm, ili od oko 70 do oko 150 nm, ili od oko 80 do oko 150 nm, ili od oko 90 do oko 150 nm, nm.
[0202] Otkrivene terapeutske nanočestice mogu uključiti nanočestice koji imaju prečnik u opsegu od 60 do 120 nm, ili od 70 do 120 nm, ili od 80 do 120 nm, ili od 90 do 120 nm, ili od 100 do 120 nm, ili od 60 do 130 nm, ili 70 do 130 nm, ili od 80 do 130 nm, ili od 90 do 130 nm, ili od 100 do 130 nm, ili od 110 do 130 nm, ili od 60 do 140 nm, ili od 70 do 140 nm, ili od 80 do 140 nm, ili od 90 do 140 nm, ili od 100 do 140 nm, ili od 110 do 140 nm, ili od 60 do 150 nm, ili od 70 do 150 nm, ili od 80 do 150 nm, ili od 90 do 150 nm, ili od 100 do 150 nm, ili od 110 do 150 nm, ili od 120 do 150 nm.
[0204] Polimeri
[0206] U nekim izvođenjima, nanočestica može uključivati matriks polimera i terapeutskog agensa. U nekim izvođenjima, terapeutski agens i/ili grupa koja cilja (tj., ligand niske molekulske težine) može biti povezan sa najmanje jednim delom polimernog matriksa. Na primer, u nekim izvođenjima, neka grupa koja cilja (npr., ligand) može biti kovalentno povezan sa površinom polimernog matriksa. U nekim izvođenjima, kovalentno povezivanje je ostvareno pomoću linkera. Terapeutski agens može biti povezan sa njegovom površinom, enkapsuliran unutar, okružen njime, i/ili dispergovan unutar polimernog matriksa.
[0207] Velika raznovrsnost polimera i postupci za dobivanje čestica od njih su poznati u oblasti ispostave leka. U nekim izvođenjima, otkrivanje u patentnoj prijavi odnosi se na nanočestice sa najmanje dva makromolekula, pri čemu prvi makromolekul uključuje prvi polimer vezan za na neki ligand niske molekulske težine (npr., grupa koja cilja); i drugi makromolekul koji uključuje drugi polimer što nije vezan za na neku grupu koja cilja. Nanočestica može opciono uključivati jedan ili više dodatnih, ne-ne-funkcionalizovanih, polimera.
[0208] Bilo koji pogodni polimer može biti od koristi u otkrivenoj nanočestici. Polimeri mogu biti prirodni ili veštački (sintetički) polimeri. Polimeri mogu biti homopolimerni ili kopolimerni koji uključuju dva ili više monomera. U pogledu sekvence, kopolimeri mogu biti nasumični, blok, ili uključivati neku kombinaciju nasumičnih i blok sekvenci. Tipično, polimeri su organski polimeri.
[0209] kako se koristi u oblasti, tj., molekulska struktura koja uključuje jednu ili više jedinica koje se ponavljaju (monomera), povezanih kovalentnim vezama. Sve jedinice koje se ponavljaju mogu biti identične, ili u nekim slučajevima, mogu postojati više od jedne vrste ponavljajućih jedinica unutar polimera. U nekim slučajevima, polimer može biti biološkog porekla, tj., neki biopolimer. Primeri koji nisu ograničavajući uključuju peptide ili proteine. U nekim slučajevima, u polimeru mogu takođe biti prisutne dodatne grupe, na primer, biološke grupe kao što su one dole opisane. Ukoliko je više od jedne vrste ponavljajuće jedinice prisutan unutar polimera, tada se za dati polimer kaže da je "kopolimer." Treba razumeti da u bilo kom izvođenju u kome se koristi neki polimer, polimer koji se koristi može u nekim slučajevima biti kopolimer. Jedinice koje se ponavljaju čineći kopolimer mogu biti poređane in bilo koji način. Na primer, jedinice koje se ponavljaju mogu biti poređane nasumično, naizmeničnim redosledom, ili kao blok kopolimer, tj., koji uključuju jedan ili više regiona svaki od kojih uključuju prve ponavljajuće jedinice (npr., prvi blok), i jedan ili više regiona svaki od kojih uključuju prve ponavljajuće jedinice (npr., drugi blok), itd. Blok kopolimeri mogu imati dva (neki diblok kopolimer), tri (triblok kopolimer), ili više brojeva različitih blokova.
[0210] [0163] Otkrivene čestice mogu uključiti kopolimere, koji, u nekim izvođenjima, opisuju dva ili više polimera (kao što su oni ovde opisani) koji su svi povezani međusobno, obično kovalentnim vezivanjem dva ili više polimera zajedno. Tako, neki kopolimer može uključivati prvi polimer i neki drugi polimer, koji su vezani zajedno u neki blok kopolimer gde prvi polimer može predstavljati prvi blok od blok kopolimera, a drugi polimer može predstavljati drugi blok od blok kopolimera. Naravno, oni dobro obučeni u oblasti razumeće da neki blok kopolimer može, u nekim slučajevima, sadržavati više polimernih blokova, i da izraz "blok kopolimer," kako se ovde koristi, nije ograničen samo na blok kopolimere koji imaju samo jedan prvi blok i jedan drugi blok. Na primer, neki blok kopolimer može uključivati prvi blok koji uključuje prvi polimer, drugi blok koje uključuje neki drugi polimer, i neki treći blok koji uključuje treći polimer ili prvi polimer, itd. U nekim slučajevima, blok kopolimer može sadržavati bilo koji broj prvih blokova prvog polimera i drugih blokova drugog polimera (i u nekim slučajevima, treće blokove, četvrte blokove, itd.). Dodatno, trebalo bi naglasiti da se blok kopolimer može takođe sintetisati, u nekim slučajevima, iz drugog blok kopolimera. Na primer, prvi blok kopolimer može biti vezan za neki drugi polimer (koji može biti homopolimer, kopolimer koji sadrži više tipova blokova, i/ili dolazi do vezivanja za druge grupe (npr., za nepolimerne strukture).
[0211] U nekim izvođenjima, polimer (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer) može biti amfifilan, tj., oni koji imaju hidrofilni deo i hidrofobni deo, ili relativno hidrofilni deo i relativno hidrofobni deo. Hidrofilni polimer može biti onaj koji obično privlači vodu a hidrofobni polimer može biti neki koji obično odbija vodu. Hidrofilni ili hidrofobni polimeri mogu biti identifikovani, na primer, sintezom uzorka polimera i određivanjem njegovog ugla kontakta sa vodom, (tipično, polimer će imati ugao kontakta manji od 60°, dok će hidrofobni polimer imati ugao kontakta veći od oko 60°). U nekim slučajevima, relativna hidrofilnost dva ili više polimera može biti određena u odnosu jednog na drugi, tj., prvi polimer može biti hidrofilniji od drugog polimera. Na primer, prvi polimer može imati manji ugao kontakta od drugog polimera.
[0212] U jednoj grupi izvođenja, neki polimer (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer) posmatran ovde uključuje neki biokompatibilni polimer, tj., polimer koji tipično ne prouzrokuje negativni odgovor kada unese ili injektuje u neki živi subjekt, na primer, bez značajne inflamacije i/ili akutnog odbacivanja polimera od strane imunog sistema, na primer, odgovorom T-ćelija. Prema tome, terapeutske čestice posmatrane ovde mogu biti ne-imunogene. Izraz ne-imunogene kako se ovde koristi odnosi se na faktor endogenog rasta u svom nativnom obliku koji pod normalnim uslovima ne iskazuje, ili iskazuje samo minimalne količine, antitela u cirkulaciji, T-ćelije, ili reaktivne imune ćelije, i koje se pod normalnim uslovima ne iskazuju kao individualni imuni odgovor naspram sebe.
[0213] [0166] Biokompatibilnost se tipično odnosi na akutna odbacivanja materijala od strane najmanje jednog dela imunog sistema, tj., ne-biokompatibilnog materijala implantirane u neki subjekt izaziva imuni odgovor u subjektu koji može biti dovoljno ozbiljan tako da odbacivanje unetog materijala od strane imunog sistema ne može biti adekvatno kontrolisano, i često je takvog obima da se materijal mora ukloniti iz subjekta. Jedan jednostavan test za određivanje biokompatibilnosti može biti taj da se nekim polimerom deluje na ćelije in vitro; biokompatibilni polimeri su polimeri koji tipično ne uzrokuju smrt ćelija u značajnom obimu pri umerenim koncentracijama, npr., pri koncentraciji od 50 mikrograma/10<6>ćelija. Na primer, biokompatibilni polimeri mogu prouzrokovati smrt manje od oko 20% ćelija kada se fibroblasti ili epitelijalne ćelije izlože njihovom dejstvu, čak iako su napadnuti fagocitima ili na neki drugi način može biti korisno u različitim izvođenjima uključuju polidioksanon (PDO), polihidroksialkanoat, polihidroksibutirat, poli(glicerol sebacoat), poliglikolid (tj., poli(glikolna) kiselina) (PGA), polilaktid (tj., poli(mlečna) kiselina) (PLA), poli(mlečna) kiselina-ko-poli(glikoholna) kiselina (PLGA), polikaprolakton, ili kopolimer ili derivati uključujući njih i/ili druge polimere.
[0214] U nekim posebnim izvođenjima, posmatrani biokompatibilni polimeri mogu biti biodegradabilni, tj., polimer se može degradirati, hemijski i/ili biološki, u okviru fiziološkog okruženja, kao što je unutar organizma. Kako se ovde koristi, "biodegradabilni" polimeri su oni koji, kada se unesu u ćelije, razlažu ćelijskim mehanizmom (biološki degradabilni) i/ili hemijskim procesom, kao što je hidroliza, (hemijski degradabilni) u komponente koje ćelija može ponovo da koristi ili odbaci bez značajnog toksičnog efekta na same ćelije. U jednom posebnom aspektu, biodegradabilni polimeri i sporedni proizvodi njihove degradacije mogu biti biokompatiblni.
[0215] Čestice otkrivene ovde mogu ili ne sadržavati PEG. Dodatno, pojedina izvođenjia mogu biti usmerena na kopolimere koji sadrže poli(estre-etre), npr., polimeri koji imaju jedinice koje se ponavljaju vezane estarskim vezama (npr., R<100>-C(O)-O-R<1>veze) i etarske veze (npr., R<1>-O-R<1>veze pri čemu R<100 i>R<1>su nezavisno hidrokarbilne grupe koje mogu opciono biti supstituisane i koje mogu biti iste ili različite). U nekim izvođenjima, biodegradablni polimeri, kao što su polimeri koji se mogu hidrolizovati, a koji sadrže karboksilnu grupu, mogu biti konjugovani sa poli(etilen glikolnom) ponavljajućom jedinicom pri čemu nastaju poli(estri-etri). Neki polimer (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer) koji sadrži poli(etilen glikolne) jedinice koje se ponavljaju može se takođe smatrati za neki "PEGilovani" polimer.
[0216] [0169] Na primer, neki posmatrani polimer može biti onaj koji spontano hidrolizuje izlaganjem dejstva vode (npr., unutar subjekta), ili polimer se može degradirati izlaganjem dejstvu toplote (npr., na temperaturama od oko 37 °C). Degradacije nekog polimera mogu se odigrati različitim brzinama, u zavisnosti od upotrebljenog polimera ili kopolimera. Na primer, poluživot polimerа (vreme zа које se 50% polimera degradira u monomer i/ili drugi nepolimerni materijal) može biti reda veličine jednog dana, nedelja, meseci, ili godina, u zavisnosti od polimera. Polimer može biti biološki degradovan, npr., enzimatskom. aktivnošću ili celularnim mehanizmom, u nekim nekim slučajevima, polimer se može degradirati u monomer i/ili druge nepolimerne jedinice koje ćelija može ponovo koristiti ili odbaciti bez značajnog toksičnog efekta na ćelije (na primer, polilaktid može biti hidrolizovan do mlečne kiseline, poliglikolid može biti hidrolizovan do glikolne kiseline, itd.).
[0217] U nekim izvođenjima, polimer može biti poliestar, uključujući kopolimere koje uključuju jedinice mlečne kiseline i glikolne kiseline, kao što su poli(mlečna kiselinako-glikolna kiselina) i poli(laktid-ko-glikolid), ovde združeno nazvani kao "PLGA"; i homopolimera koi uključuju jedinice glikolne kiseline, ovde nazvani kao "PGA," i jedinice mlečne kiseline, kao što su poli-L-mlečna kiselina, poli-D-mlečna kiselina, poli-D,L-mlečna kiselina, poli-L-laktid, poli-D-laktid, i poli-D,L-laktid, ovde združeno nazvani ka o "PLA." U nekim izvođenjima, primeri poliestara uključuju, na primer, polihidroksikiseline; PEGilovane polimere i kopolimer od laktida i glikolida (npr., PEGilovani PLA, PEGilovani PGA, PEGilovani PLGA, i njihovi derivati). U nekim izvođenjima, poliestri uključuju, na primer, polianhidride, poli(orto estar) PEGilovani poli(orto estar), poli(kaprolakton), PEGilovani poli(kaprolakton), polilizin, PEGilovani polilizin, poli(etilen imin), PEGilovani poli(etilen imin), poli(L-laktid-ko-L-lizin), poli(serin estar), poli(4-hidroksi-L-prolin estar), poli[α-(4-aminobutil)-L-glikolna kiselina], i njihovi derivati.
[0218] U nekim izvođenjima, neki polimer može biti PLGA. PLGA je biokompatibilni i biodegradabilni kopolimer mlečne kiseline i glikolne kiseline, i različiti oblici PLGA mogu biti karakterisani odnosom mlečna kiselina : glikolna kiselina. Mlečna kiselina može biti L-mlečna kiselina, D-mlečna kiselina, ili D,L-mlečna kiselina. Brzina degradacije PLGA može biti prilagođena alteRNKcijom odnosa mlečna kiselinaglikolna kiselina. U nekim izvođenjima, PLGA može biti karakterisana molarnim odnosom mlečna kiselina : glikolna kiselina od približno 85:15, približno 75:25, približno 60:40, približno 50:50, približno 40:60, približno 25:75, ili približno 15:85. U nekim izvođenjima, molarni odnos monomera mlečne kiseline prema glikolnoj kiselini u polimernoj čestici (npr., PLGA blok kopolimer ili PLGA-PEG blok kopolimer), može biti odabran radi optimizacije različitih parametara kao što je optimizacija prihvatanja vode, oslobađanja terapeutskog agensa i/ili kinetika degradacije polimera.
[0220] [0172] U nekim izvođenjima, polimer može biti jedan ili više akrilnih polimera. U nekim posebnim izvođenjima, akrilni polimeri uključuju, na primer, kopolimer akrilne cijanoetil metakrilat, amino alkil metakrilatni kopolimer, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), metakrilna kiselina alkilamid kopolimer, poli(metil metakrilat), poli(metakrilna kiselina poliakrilamid, amino alkil metakrilat kopolimer, glicidil metakrilat kopolimer, policijanoakrilat, i kombinacije koje uključuju jedan ili više prethodnih polimera. Akrilni polimer može uključivati potpuno polimerizovani kopolimer estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržaja kvater- nernih amonijum grupa .
[0221] U nekim izvođenjima, polimeri mogu biti katjonski polimeri. Uopšteno govoreći, katjonski polimeri mogu se kondenzovati i/ili zaštiti negativno naelektrisane nizove nukleinskih kiselina (npr., DNK, RNK, ili njihovi derivati). Polimer koji sadrži amino grupu kao što su poli(lizin), polietilen imin (PEI), i poli(amidoamin)ski dendrimeri su u otkrivenim česticama, u nekim izvođenjima, su razmatrani za upotrebu.
[0222] U nekim izvođenjima, polimeri mogu biti degradabilni poliestri koji nose katjonske bočne nizove. Primeri ovih poliestara uključuju poli(L-laktid-ko-L-lizin), poli(serin estar), poli(4-hidroksi-L-prolin estar).
[0223] Razmatrano je da PEG može činiti završni niz i uključuje terminalnu grupu, na primer, kada PEG nije vezan za neki ligand. Na primer, PEG terminalna grupa može biti hidroksilna, metoksi ili druga alkoksi grupa, metil ili druga alkil grupa, neka aril grupa, karboksilna kiselina, amin, amid, acetil grupa, guanidino grupa, ili imidazol. Druge posmatrane završne grupe uključuju azid, alkin, imid maleinske kiseline, aldehid, hidrazid, hidroksilamin, alkoksiamin, ili tiolske grupe.
[0224] Oni uobičajeno obučeni u oblasti poznavaće postupke i tehnike za PEGilovanje polimera, na primer, upotrebom EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorida) i NHS (N-hidroksisukcinimida) u reakciji nekog polimera sa nekom PEG grupom koja se završava amino grupom, tehnikom polimerizacije otvaranja prstena (ROMP), ili slične.
[0225] [0177] U jednom posebnom aspektu, molekulske težine (ili npr., odnos molekulskih težina, npr., različitih blokova kopolimera) polimera mogu biti optimizovane za efikasno lečenje kako je otkriveno ovde. Na primer, molekulska težina nekog polimera može uticati na brzinu degradacije čestice (kao što se molekulske težine biodegradabilnih polimera mogu biti podesiti), rastvorljivost, prihvatanje vode, i molekulskih težina, npr., različitih blokova kopolimera) mogu biti prilagođene tako da se čestica biodegra-duje u subjektu koji se leči u razumnom vremenskom periodu (u opsegu od nekoliko sati do 1-2 nedelje, 3-4 nedelje, 5-6 nedelja, 7-8 nedelja, itd.).
[0226] Otkrivena čestica može na primer uključiti diblok kopolimer PEG i PL(G)A, pri čemu na primer, PEG deo može imati prosečnu molekulsku težinu od oko 1,000-20,000, npr., oko 2,000-20,000, npr., oko 2 do oko 10,000, i PL(G)A deo može imati prosečnu molekulsku težinu od oko 5,000 do oko 20,000, ili oko 5,000-100,000, npr., oko 20,000-70,000, npr., oko 15,000-50,000.
[0227] Na primer, ovde je otkrivena primerom terapeutska nanočestica koja uključuje od oko 10 do oko 99 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, ili od oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata, od oko 20 do oko 80 težinskih procenata, od oko 40 do oko 80 težinskih procenata, ili od oko 30 do oko 50 težinskih procenata, ili od oko 70 do oko 90 težinskih procenata, od oko 70 do oko 99.75 težinskih procenata, od oko 80 do oko 99.75 težinskih procenata, od oko 70 do oko 80 težinskih procenata, ili od oko 85 do oko 95 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica podrazumeva oko 50 težinskih procenata, oko 55 težinskih procenata, oko 60 težinskih procenata, oko 65 težinskih procenata, oko 70 težinskih procenata, oko 75 težinskih procenata, oko 80 težinskih procenata, oko 85 težinskih procenata, oko 90 težinskih procenata ili oko 95 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili poli(mlečna)-ko-poli (gli-kolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera. Primeri poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer mogu uključiti neku prosečnu molekulsku težinu u opsegu od oko 15 do oko 20 kDa, ili od oko 10 do oko 25 kDa poli(mlečne) kiseline i prosečnu molekulsku težinu od oko 4 kDa do oko 6 kDa, od oko 4 kDa do oko 10kD, od oko 6 kDa do oko 10 kDa, ili od oko 2 kDa do oko 10 kDa poli(etilen)glikola.
[0228] [0180] U nekom drugom primeru, ovde je otkrivena primerom terapeutska nanočestica koja uključuje od 10 do 99 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili poli(mlečna)-ko-poli(glikolna) kiselina-poli-(etilen)glikol kopolimera, ili od 50 do 99.75 težinskih procenata, from 20 do 80 težinskih procenata, from 40 do 80 težinskih procenata, ili od 30 do 50 težinskih procenata, ili od 70 do 90 težinskih procenata, od 70 do 99.75 težinskih procenata, od 80 do 99.75 težinskih procenata, od poli(etilen)glikol kopolimera ili poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 50 težinskih procenata, 55 težinskih procenata, 60 težinskih procenata, 65 težinskih procenata, 70 težinskih procenata, 75 težinskih procenata, 80 težinskih procenata, 85 težinskih procenata, 90 težinskih procenata il i 95 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili poli- (mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera. Primeri poli(mlečna) kiselina-poli(etien)glikol kopolimera mogu uključiti prosečne molekulske težine u opsegu od 15 do 20 kDa, ili od 10 do 25 kDa poli(mlečna) kiselina i prosečne molekulske težine od 4 kDa do 6 kDa, od 4 kDa do 10kD, od 6 kDa do 10 kDa, ili od 2 kDa do 10 kDa poli(etilen)glikola.
[0230] U nekim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer može sadržavati poli(mlečnu) kiselinu ude-lom prosečne molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.95, u nekim izvođenjima, od oko 0.7 do oko 0.9, u nekim izvo-đenjima, od oko 0.6 do oko 0.8, u nekim izvođenjima, od oko 0.7 do oko 0.8, u nekim izvođenjima, od oko 0.75 do oko 0.85, u nekim izvođenjima od oko 0.8 do oko 0.9, i u nekim izvođenjima, od oko 0.85 do oko 0.95. Trebalo bi podrazumevati da se frakcija prosečne molekulske težine poli(mlečne) kiseline može biti izračunati deljenjem prosečne molekulske težine poli(mlečne) kiseline iz kopolimer zbirom prosečne molekulske težine poli(mlečne) kiselinske komponente sa brojem prosečne molekulske težine poli(etilen)glikolne komponente.
[0231] U nekim izvođenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer može imati udeo poli(mlečne) kiseline prosečne molekulske težine od 0.6 do 0.95, u nekim izvođenjima, od 0.7 do 0.9, u nekim izvođenjima, od 0.6 do 0.8, u nekim izvođenjima, od 0.7 do 0.8, u nekim izvođenjima, od 0.75 do 0.85, u nekim izvođenjima od 0.8 do 0.9, i u nekim izvođenjima, od 0.85 do 0.95.
[0232] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbo- nil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težina odnosa od oko 1:7. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil) fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:4. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4- {[4il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:14. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]kar-bonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od oko 1:3.
[0233] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil) fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od 1:7. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od 1:4. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od 1:14. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu od 1:3.
[0234] Otkrivene nanočestice mogu opciono uključiti oko 1 do oko 50 težinskih procenata poli(mlečne) kiseline ili poli-(mlečna) kiselina-ko-poli(glikolne) kiseline (koji ne uključuje PEG), ili mogu opciono da uključuju od oko 1 do oko 50 te-žinskih procenata, ili od oko 10 do oko 50 težinskih procenata ili od oko 30 do oko 50 težinskih procenata poli(mlečna) kiseline ili poli(mlečna) kiselina-ko-poli (glikolna) kiseline. Na primer, poli(mlečna) ili poli(mlečna)-ko-poli(glikolna) kiselina mogu imati prosečne molekulske težine u opsegu od oko 5 do oko 15 kDa, ili od oko 5 do oko 12 kDa. Primeri PLA mogu imati prosečne molekulske težine u opsegu od oko 5 do oko 10 kDa. Primeri PLGA mogu imati prosečne molekulske težine u opsegu od oko 8 do oko 12 kDa.
[0235] [0186] Otkrivene nanočestice mogu opciono da uključuju 1 do 50 težinskih procenata poli(mlečne) kiseline ili poli-(mlečna) kiselina-ko-poli (glikolna) kiseline (koja ne uključuje PEG), ili mogu opciono da uključuju od 1 do 50 težinskih procenata, ili od 10 do 50 težinskih procenata ili od 30 do 50 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina ili poli(mlečna) kiselina-ko-poli (glikolna) kiselina. Na primer, poli(mlečna) ili poli(mlečna)-ko-poli(glikolna) kiselina mogu imati broj prosečne molekulske težine u molekulske težine u opsegu od 5 do 10 kDa. Primeri PLGA mogu imati prosečne molekulske težine u opsegu od 8 do 12 kDa.
[0236] Terapeutska nanočestica može, u nekim izvođenjima, sadržavati od oko 10 do oko 30 težinskih procenata, od oko 10 do oko 25 težinskih procenata, od oko 10 do oko 20 težinskih procenata, od oko 10 do oko 15 težinskih procenata, od oko 15 do oko 20 težinskih procenata, od oko 15 do oko 25 težinskih procenata, od oko 20 do oko 25 težinskih procenata, od oko 20 do oko 30 težinskih procenata, ili od oko 25 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, gde poli(etilen)glikol može biti prisutan kao poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, ili poli(etilen)glikol homopolimer. U nekim posebnim izvođenjima, polimeri nanočestica mogu biti vezani za neki lipid. Polimer može biti, na primer, lipid sa PEGterminusom.
[0237] Terapeutska nanočestica može, u nekim izvođenjima, sadržavati od 10 do 30 težinskih procenata, od 10 do 25 težinskih procenata, od 10 do 20 težinskih procenata, od 10 do 15 težinskih procenata, od 15 do 20 težinskih procena-ta, od 15 do 25 težinskih procenata, od 20 do 25 težinskih procenata, od 20 do 30 težinskih procenata, ili od 25 do 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, gde poli(etilen)glikol može biti prisutan kao poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, ili poli(etilen)glikol homopolimer.
[0238] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje polimer PLA-PEG i molski odnos PLA-PEG je oko 5:1. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje polimer PLA-PEG i molski odnos PLA-PEG je 5:1.
[0239] Grupe koje ciljaju metu
[0241] Ovim pronalaskom obezbeđene su, u nekim izvođenjima, nanočestice koje mogu uključiti različite grupe koje ciljaju metu, tj., neke grupe sposobne da se vezuju za ili na neki drugi način vezuju za neki biološku celinu, na primer, za komponentu membrane, neki površinski receptor ćelija, neki antigen, ili slično. Grupa koja cilja prisutna na površini čestice može omogućiti čestici do postane lokalizovana na posebnom ciljnom mestu, na primer, tumoru, obolelom mestu, nekom tkivu, organu, vrsti ćelija, itd. Na osnovu toga, nanočestice mogu tada biti "specifične u odnosu na metu ." Lek ili druga nošena supstanca, mogu onda, u nekim slučajevima, biti oslobođeni sa čestice što omogućava lokalnu interakciju na posebnom ciljnom mestu.
[0242] je ligand niske-molekulske težine. Izraz "vezati" ili "vezivanje," kako se ovde koristi, odnosi se na interakciju između odgovarajućeg para molekula ili njihovih delova koji iskazuju međusobni afinitet ili kapacitet vezivanja, tipično zahvaljujući specifičnom ili ne-specifičnom vezivanju ili interakciji, uključujući, ali ne ograničavajući se biohemijske, fiziološke , i/ili hemijske interakcije. Izraz "biološko vezivanje" definiše vrstu interakcije do koje dolazi između parova molekula uključujući proteine, nukleinske kiseline, glikoproteine, ugljene hidbrzini, hormon, ili slične. Izraz " partner u vezivanju " odnosi se na neki molekul koji se vezuje za neki posebni molekul. "Specifično vezivanje" odnosi se na molekule, kao što su polinukleotidi, koji su sposobni da se vezuju za ili prepoznaju vezujućeg partnera (ili ograničeni broj vezujućih partnera) do nekog znatno većeg stepena nego druge, slične biološke celine. U jednoj grupi izvođenja, grupa koja cilja ima afinitet (kako se izmeri preko konstante disocijacije) manji od oko 1 mikromolarnog, najmanje oko 10 mikromolaran, ili najmanje oko 100 mikromolaran.
[0243] U nekim izvođenjima, grupa koja cilja ima afinitet (na osnovu izmerene konstante disocijacije) manji od 1mikromolarne, najmanje 10 mikromolarni, ili najmanje 100 mikromolarni.
[0244] Na primer, ciljajući deo može uzrokovati lokalizaciju čestice za neki tumor (npr., neki čvrsti tumor), obolelo mesto tkiva, neko tkivo, neki organ, vrstu ćelija, itd. unutar tela subjekta, u zavisnosti od upotrebljene grupa koja cilja. Na primer, neki ligand niske molekulske težine može postati lokalizovan na nekom čvrstom tumoru, npr., tumorima dojke ili prostate ili kanceroznim ćelijama. Subjekt može biti čovek ili životinja. Primeri subjekata uključuju, ali nisu ograničeni na, nekog sisara kao što je pas, mačka, konj, magarac, zec, krava, svinja, ovca, koza, pacov, miš, zamorče, hrčak, neki primat, čovek ili slično.
[0245] Razmatrane ciljajuće grupe mogu uključiti male molekule. U nekim posebnim izvođenjima, izraz "mali molekul" odnosi se na organska jedinjenja, bez obzira da li su to prirodni proizvodi ili veštački dobijeni (npr., hemijskom sintezom) i oni imaju relativno niske molekulske težine i oni nisu proteini, polipeptidi, niti nukleinske kiseline. Mali molekuli tipično imaju više veza ugljenik-ugljenik. U nekim posebnim izvođenjima, mali molekuli su veličine oko 2000 g/mol ili manje. U nekim izvođenjima, mali molekuli su oko 1500 g/mol ili manje, ili oko 1000 g/mol ili manje. U nekim izvođenjima, mali mo-lekuli su oko 800 g/mol ili manje, 500 g/mol ili manje, na
[0246] U nekim posebnim izvođenjima, mali molekuli su veličine 2000 g/mol ili manje. U nekim izvođenjima, mali molekuli su veličine 1500 g/mol ili manje, ili 1000 g/mol ili manje. U nekim izvođenjima, mali molekuli su veličine 800 g/mol ili manje, 500 g/mol ili manje, na primer od 100 g/mol do 600 g/mol, ili od 200 g/mol do 500 g/mol.
[0247] U nekim izvođenjima, ligand niske molekulske težine ima Formulu I, II, III ili IV:
[0250]
[0252] nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; p je 0 ili 1;
[0253] R<1>, R<2>, R<4>, i R<5>su svaki, nezavisno, odabrani od grupe koja se sastoji od supstituisane ili nesupstituisane alkil grupe (npr., C<1-10>-alkil, C<1-6>-alkil, ili C<1-4>-alkil), supstituisane ili nesupstituisane aril (npr., fenil ili piridinil), i bilo koje njihove kombinacije; i R<3>predstavlja H ili C<1-6>-alkil grupu (npr., CH<3>).
[0255] [0197] Jedinjenja Formule I, II, III i IV, R1, R2, R4 ili R5 podrazumevaju postojanje tačaka vezivanja za nanočesicu, npr., tačku vezivanja za neki polimer koji čini deo otkrivene nanočestice, npr., PEG. Tačka vezivanja može nastati kovalentnim vezivanjem, jonskim vezivanjem, vodoničnim vezivanjem, vezivanjem nastalim adsorpcijom uključujući hemijsku adsorpciju i fizičku adsorpciju, vezivanjem nastalim van der Waals privlačenjem, ili disperzionim silama. Na primer, kada se R<1>, R<2>, R<4>, ili R<5>se definišu kao anilin ili C<1-6>-alkil-NH<2>grupa, bilo koji vodonik (npr., amino vodonik ) ovih funkcionalnih grupa može se ukloniti tako da se ligand niske molekulske tezine kovalentno vezuje za polimerni matriks npr., PEG- blok polimerni matriks) nanočesice. Kako se ovde koristi, izraz "kovalentna veza" odnosi se na neku vezu između dva atoma nastalu deljenjem najmanje jednog para elektrona. U posebnim izvođenjima Formule I, II, III ili IV, R<1>, R<2>, R<4>, i R<5>su svaka, nezavisno, C<1-6>-alkil ili fenil grupa, ili bilo koja kombinacija C<1-6>-alkil ili fenil grupe, koje su nezavisno supstituisane jedan ili više puta pomoću OH, SH, NH<2>, ili CO<2>H, i pri čemu alkil grupa može biti prekinuta sa N(H), S, SH, CH<2>-SH, (CH<2>)<2>C(H)(NH<2>)CO<2>H, CH<2>C(H)(NH<2>)CO<2>H, CH(NH<2>)CH<2>CO<2>H, (CH<2>)<2>C(H)(SH)CO<2>H, CH<2>-N(H)-Ph, O-CH<2>-Ph, ili O-(CH<2>)<2>-Ph, pri čemu Ph predstavlja fenil, i pri čemu svaka od Ph može biti nezavisno supstituisana jedan ili više puta sa OH, NH<2>, CO<2>H, ili SH. U ovim formulama, NH<2>, OH ili SH grupa služe kao tačka kovalentnog vezivanja za nanočesticu (npr., -N(H)-PEG, -O-PEG, ili -S-PEG).
[0256] Primeri liganada uključuju:
[0258]
[0260]
[0261]
[0264] i njihovi enantiomeri, stereoizomeri, rotameri, tautomeri, diastereomeri, ili racemati, pri čemu NH<2>, OH, ili SH grupe služe kao tačke kovalentnog vezivanja za nanočesicu
[0265] (npr., -N(H)-PEG, -O-PEG, ili -S-PEG) ili
označavaju tačke vezivanja za nanočesticu, pri čemu n predstavlja 1, 2, 3, 4, 5, ili 6, i pri čemu R je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od NH<2>, SH, OH, CO<2>H, C<1-6>-alkil grupe koja je supstituisana sa NH<2>, SH, OH, ili CO<2>H, i fenil grupe koja je supstituisana sa NH<2>, SH, OH, ili CO<2>H, i pri čemu R služi kao tačka kovalentnog vezivanja za nanočesticu (npr., -N(H)-PEG, -S-PEG, -O-PEG, ili CO<2>-PEG). Ova jedinjenja mogu biti nadalje supstituisana pomoću NH<2>, SH, OH, CO<2>H, C<1-6>-alkil grupom koje su supstituisane pomoću NH<2>, SH, OH, ili CO<2>H, ili fenil grupom koja je supsti-tuisana sa NH<2>, SH, OH ili CO<2>H, pri čemu ova funkcionalna grupa može takođe služiti kao tačka kovalentnog vezivanja za nanočesicu.
[0266] U nekim izvođenjima, mali molekul ciljajuće grupe se može upotrebiti za ciljanje (gađanje) ćelije čvrstih tumora kao što su tumori prostate ili kancer dojke i uključuju inhibitore PSMA peptidaze kao što su 2-PMPA, GPI5232, VA- 033, fenilalkilfosfonamidati i/ili analozi i njihovi derivati. U nekim izvođenjima, mali molekul ciljajuće grupe može se koristiti za ciljanje ćelije povezane sa tumorima kancera prostate i uključuju tiolne i indol tiolne<derivate, kao što su 2-MPPA i derivati>3-(2-merkaptoetil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline. U nekim<izvođenjima, mali>cilja ćelije povezane sa tumorima kancera prostate. U nekim izvođenjima, mali molekul ciljajuće grupe može se upotrebiti da cilja ćelije povezane sa tumorima kancera prostate i uključuje PBDA- i na urei zasnovanim inhibitorima, kao što su ZJ 43, ZJ 11, ZJ 17, ZJ 38 i/ili i analozi i njihovi derivati, ciljajući agensi androgenih receptora (ARTAs),<poliamini, kao što su putrescin>, spermin, i spermidin, inhibitori enzima glutamat karboksilaze II (GCPII), takođe poznate kao NAAG<Peptidaza ili NAALADaza.>
[0267] U nekom drugom izvođenju, grupa koja cilja može biti neki ligand koji cilja Her2, EGFR ili folatni receptor. U nekom drugom izvođenju, grupa koja cilja je folat, folna kiselina, ili neki molekul koji se vezuje za EGFR.
[0268] Na primer, razmatrane ciljajuće grupe mogu uključiti nukleinsku kiselinu, polipeptid, glikoprotein, ugljeni hidrat ili lipid. Na primer, grupa koja cilja može biti grupa koja cilja nukleinske kiseline (npr. neki aptamer, npr., A10 aptamer) koji se vezuje na neki specifični marker ćelije. Uopšteno govoreći, neki aptamer je oligonukleotid (npr., DNK, RNK, ili analog ili njihov derivat) koji se vezuje za neku posebnu metu, kao što je neki polipeptid. U nekim izvođenjima, grupa koja cilja može biti prirodni proizvod ili sintetički ligand za neki površinski receptor ćelije, npr., faktor rasta, hormon, LDL, transferin, itd. Grupa koja cilja može biti neko antitelo, a ovaj termin podrazumeva da uključuje fragmente antitela.
[0269] <Karakteristični>delovi antitela, jednostruki nizovi ciljajuće grupe mogu biti identifikovani, npr., koristeći procedure kao što je phage display.
[0270] Ciljajuće grupe otkrivene ovde mogu biti, u nekim izvođenjima, vezane za neki otkriveni polimer ili kopolimer (npr., PLA-PEG), i takvi polimerni konjugati mogu činiti deo otkrivene nanočesice.
[0271] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica ima dodatno prisutan ciljajući ligand i ligand je PLA-PEG-GL, pri čemu GL ima sledeću strukturu:
[0273]
[0274] <polimer-lek. Na primer, lek može biti>vezan na neki otkriveni polimer ili kopolimer (npr., PLA-PEG), i takvi konjugati polimer-lek mogu činiti deo otkrivene nanočestice. Na primer, otkrivena terapeutska nanočestica može opciono uključiti od oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata PLA-PEG ili PLGA-PEG, pri čemu PEG je funkcionalizovan lekom (npr., PLA- PEG-lek).
[0275] U nekom drugom primeru, otkrivena terapeutska nanočestica može opciono uključivati od 0.2 do 30 težinskih procenata PLA-PEG ili PLGA-PEG, pri čemu PEG je funkcionalizovan lekom (npr., PLA-PEG-lek).
[0276] A otkriveni polimerni konjugati (npr., polimer-ligand konjugat) može biti dobiven koristeći bilo koju pogodnu tehniku vezivanja. Na primer, dva jedinjenja kao što su grupa koja cilja ili lek i neki biokompatibilni polimer (npr., bio-kompatibilni polimer i poli(etilen glikol)) mogu se povezati zajedno upotrebom postupaka kao što su EDC-NHS hemija (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid i N-hidroksisukcinimid) ili reakcijom koja uključuje imid maleinske kiseline ili karboksilnu kiselinu, koji mogu biti konjugovani za jedan kraj nekog tiola, amina, ili slično funkcionalizovanog polietra. Vezivanje grupe koja cilja ili leka i nekog polimera čine konjugat polimer-grupu koja cilja, ili konjugat polimer-lek, može se izvesti u organskom rastvaraču, kao što je, ali ne ograničavajući se na, dihlormetan, acetonitril, hloroform, dimetilformamid, tetrahidrofuran, aceton, ili slični. Specifični reakcioni uslovi mogu biti određeni od strane onih uobičajeno obučenih u oblasti koristeći ne više od rutinskog eksperimentisanja.
[0277] [0207] U nekoj drugoj grupi izvođenja, reakcija vezivanja može biti izvršena reakcijom nekog polimera koji podrazumeva postojanje funkcionalne grupe karboksilne kiseline (npr., poli(estar-etar) jedinjenje) sa nekim polimerom ili drugom grupom (kao što je ciljajuća grupa ili terapeutski lek) koja ima za sebe vezan amin. Na primer, grupa koja cilja, kao što je ligand niske molekulske težine, ili terapeutski agens koji može reagovati sa aminom pri čemu nastaje ciljajuća grupa koja sadrži amin, koji može tada biti konjugovan za karboksilnu kiselinu polimera. Takve reakcije mogu se izvoditi kao reakcije u jednom koraku, tj., vezivanje se vrši bez upotrebe intermedijera kao što je N-hidroksisukcinimid ili imid maleinske kiseline. U nekim izvođenjima, terapeutski agens može reagovati sa linkerom koji sadrži amin pri čemu nastaje lek koji sadrži amin, koji može tada biti konjugovan za karboksilnu kiselinu polimera kako je opisano gore. Reakcija vezivanja grupe koja sadrži amin i polimera sa karboksilnom kiselinom kao izvođenja, dodajući grupu koja sadrži amin, rastvorenu u nekom organ-skom rastvaraču kao što su (ali ne ograničavajući se na) dihlormetan, acetonitril, hloroform, tetrahidrofuran, aceton, formamid, dimetilformamid, piridini, dioksan, ili dimetilsulfoksid, nekom rastvoru koji sadrži polimer karboksilnu kiselinu kao završetak. Polimer sa karboksilnom kiselinom kao završetkom može biti sadržan u nekom organskom rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, dihlormetan, acetonitril, hloroform, dimetilformamid, tetrahidrofuran, ili aceton. Reakcija između grupe koja sadrži amin i polimera sa karboksilnom kiselinom kao završetkom može biti u nekim slučajevima spontana. Neizreagovali reaktanti mogu biti uklonjeni posle takve reakcije, i polimer se može staložiti u rastvaračima kao što je, na primer, etil etar, heksan, metanol, ili etanol. U nekim posebnim izvođenjima, konjugati se mogu dobiti reakcijom između grupe koja sadrži neki alkohol i polimera sa karboksilnom kiselinom kao završetkom, a što može biti slično opisanom gore iznad za vezivanje amina i karboksilne kiseline.
[0279] Dobijanje nanočestice
[0281] Jedan drugi aspekt ovog otkrivanja je usmeren na sisteme i postupke dobijanja otkrivene nanočestice. U nekim izvođenjima, osobine čestica mogu biti kontrolisane upotrebom dva ili više različitih polimera (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer) u različitim odnosima i dobivanjem čestica iz polimera (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer). Na primer, jedan polimer (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer) može uključiti ligande niske-molekulske težine, dok drugi polimer (npr., kopolimer, npr., blok kopolimer) može biti odabran zbog svoje biokompatibilnosti i/ili svoje sposobnosti da kontroliše imunogenost nastale čestice.
[0282] [0209] U nekim izvođenjima, rastvarač koji se koristi u postupku dobijanja nanočestica (npr., postupak nanoprecipitacije ili postupak nanoemulgovanja kako se diskutuje dole) mogu uključiti hidrofobne kiseline, koje mogu omogićiti povoljne osobine nanočesticama sintetisanim navedenim procesom. Kako se diskutuje gore, u nekim slučajevima, hidrofobna ki-selina može poboljšati opterećenje lekom otkrivene nanočestice. Nadalje, u nekim slučajevima, kontrolisane osobine oslobađanjа otkrivene nanočestice mogu biti poboljšane upotrebom hidrofobne kiseline. U nekim slučajevima, rastvoru ili nekom vodenom rastvoru. U jednom posebnom aspektu, terapeutski agens se kombinuje u organskom rastvoru sa hidrofobnom kiselinom i opciono jednim ili više polimera. Hidrofobna kiselina koncentrovana u rastvoru koristi se da se rastvori terapeutski agens kako je diskutovano iznad, i može, na primer, biti u opsegu od oko 1 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata ili od 1 težinskih procenata i 30 težinskih procenata, itd.
[0283] U jednoj grupi izvođenja, čestica se dobiva koristeći rastvor koji uključuje jedan ili više polimera, i stupajući u kon-takt sa nekim polimerom bez rastvarača pri čemu nastaje željena čestica. Rastvor može biti mešljiv ili ne mešljiv sa polimerom bez rastvarača. Na primer, tečnost mešljiva sa vodom kao što je acetonitril može sadržavati polimer, i čestice se dobivaju kada acetonitril dolazi u kontakt sa vodom, polimerom bez rastvarača, npr., dodavajući acetonitril u vodu kontrolisanom brzinom. Polimer iz rastvora, po kontaktu sa polimerom bez rastvarača, može se onda staložiti u obliku čestice kao što je nanočestica. Za dve tečnosti se kaže da su "ne mešljive" ili da međusobno nisu mešljive, kada jedna nije rastvorna u drugoj na nivou od najmanje 10% težinski na sobnoj temperaturi i pritisku. Tipično, organski rastvor (npr., dihlormetan, acetonitril, hloroform, tetrahidrofuran, aceton, formamid, dimetilformamid, piridini, dioksan, dimetil-sulfoksid, itd.) i sa vodom mešljive tečnosti (npr., voda, ili voda koja sadrži rastvorene soli ili druge vrste, ćelije ili biološke medijume, etanol, itd.) nisu mešljive u poređenju jedne sa drugom. Na primer, prvi rastvor može se sipati drugom rastvoru (pogodnom brzinom). U nekim slučajevima, čestice kao što su nanočestice mogu nastajati kada prvi rastvor dolazi u kontakt sa nemešljivom drugom tečnošću, npr., precipitacija polimera po uspostavljanja kontakta prouzrokuje da polimer formira nanočestice za vreme dodavanja prvog rastvora u drugu tečnost, i u nekim slučajevima nanočestice mogu nastati, na primer, kada se brzina uvođenja pažljivo kontroliše i održava relativno mala brzina dodavanja. Kontrola formiranja takvih čestica može biti lako optimizovana od strane onih uobičajeno obučenih u oblasti upotrebljavajući samo rutinske eksperimente.
[0284] [0211] Osobine kao što su površinska funkcionalnost, površinska šarža, veličina, zeta (ζ) potencijal, hidrofobnost, sposobnost kontrole imunogenosti, i slične, može biti visoko kontrolisano koristeći otkriveni proces. Na primer, biblioteka čestica može biti sintetisana, i testirana da se identifikuje čestica koja ima posebni odnos polimera koji težine) prisutnu na površini čestice. Ovo omogućava da se bez posebnog napora sintetišu čestice koje imaju jednu ili više specifičnih osobina, na primer, specifičnu veličinu i specifičnu površinsku gustinu grupa u pitanju. Prema tome, pojedina izvođenja su usmerena ka tehnikama testiranja koristeći takve biblioteke, kao i bilo koju česticu identifikovanu koristeći takve biblioteke. Dodatno, identifikacija se može izvesti bilo kojom pogodnom metodom. Na primer, identifikacija može biti direktna ili indirektna, ili može se izvršiti kvantitativno ili kvalitativno.
[0285] U nekim izvođenjima, već formirane nanočestice su funkcionalizovane grupom koja cilja koristeći procedure analogne onima opisanim za sintezu polimernih konjugata funkcionalizovanih ligandom. Na primer, prvi kopolimer (PLGA-PEG, poli(laktid-ko-glikolid) i poli(etilen glikol)) se pomešaju sa terapeutskim agensom koji sadrži azot koji se može protonovati pri čemu se dobijaju čestice. Čestice se zatim povezuju sa ligandom niske molekulske težine pri čemu nastaju nanočestice koje mogu biti od koristi za lečenje kancera. Čestice mogu biti povezane sa ligandima niske molekulske težine čije količine variraju radi kontrole površinske gustine liganda nanočesice, čime se menjaju terapeutske karakteristike nanočesice. Nadalje, na primer, kontrolišući parametre kao što su molekulska težina, molekulske težine PEG, i površinsko naelektrisanje nanočestice, vrlo precizno se kontrolisano može dobiti čestica.
[0286] U nekom drugom izvođenju, obezbeđen je postupak nanoemulzifikovanja, kao što je postupak predstavljen na slici 1, 2A, i 2B. Na primer, terapeutski agens, hidrofobna kiselina, prvi polimer (na primer, neki diblok kopolimer kao što su PLA-PEG ili PLGA-PEG, od kojih svaki može biti opciono vezan za na neki ligand) i neki opcioni drugi polimer (npr., (PL(G)A-PEG ili PLA), može biti kombinovan sa organskim rastvorom pri čemu nastaje prva organska faza.
[0287] Takva prva faza može uključiti oko 1 do oko 50% težinski čvrste supstance, oko 5 do oko 50% težinski čvrste supstance, oko 5 do oko 40% težinski čvrste supstance, oko 1 do oko 15% težinski čvrste supstance, ili oko 10 do oko 30% težinski čvrste supstance. Prva organska faza može se kombinovati sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza. Organski rastvor može uključiti, na primer, toluen, metil etil keton, acetonitril, tetrahidrofuran, etil acetat, izopropil alkohol, izopropil acetat, dimetilformamid, metilen hlorid, dihlormetan, hloroform, aceton, benzil alkohol, Tween™ 80, Span 80, ili slične, i njihove kombinacije. U nekom izvođenju, organska biti u opsegu od oko 0.1 i 50 težinskih %, ili od oko 1 i 50 težinskih %, ili od oko 5 i 40 težinskih %, ili od oko 1 i 15 težinskih %, čvrste supstance. Vodeni rastvor može biti voda, opciono u kombinaciji sa jed-nim ili više supstanci kao što su natrijum holat, etil acetat, polivinil acetat i benzil alkohol. U nekim izvođenjima, pH vode-ne faze može se izabrati na osnovu pK<a>protonovanog osnovnog terapeutskog agensa i/ili pK<a>hidrofobne kiseline. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, terapeutski agens, kada je protonovan, može imati prvu pK<a>, hidrofobna kiselina može imati drugu pK<a>, a vodena faza može imati pH jednaku pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. U posebnom izvođenju, pH vodene faze može biti jednak pK<a>vrednosti koja je približno podjednako udaljena od prve pK<a>i druge pK<a>.
[0288] U nekom drugom izvođenju, prva faza može uključiti 1 do 50% težinski čvrste supstance, 5 do 50% težinski čvrste supstance, 5 do 40% težinski čvrste supstance, 1 do 15% težinski čvrste supstance, ili 10 do 30% težinski čvrste supstance. U nekom izvođenju, druga faza može biti u opsegu od0.1 i 50 težinskih %, ili od 1 i 50 težinskih %, ili od 5 i 40 težinskih %, ili od 1 i 15 težinskih %, čvrste supstance. U posebnom izvođenju, pH vodene faze može biti jednak pK<a>vrednosti koja je približno podjednako udaljena od prve pK<a>i druge pK<a>.
[0289] Na primer, ulje ili organska faza mogu koristiti rastvarač koji je samo delimično mešljiv sa ne-rastvaračem (voda). Prema tome, kada se pomešaju u dovoljno niskom odnosu i/ili kada upotrebi voda prethodno zasićena organskim rastva-račima, faza ulja ostaje kao tečnost. Uljna faza se može emulzifikovati u nekom vodenom rastvoru i, kao kapljice tečnosti, usitniti u nanočestice koristeći, na primer, sisteme za disperziju visoke energije, kao što je homogenizator ili sonikator. Vodeni deo emulzije, inače poznat kao "vodena faza", može činiti površinski aktivni rastvor koji se sastoji od natrijum holata prethodno zasićenog etil acetatom i benzil alkoholom. U nekim slučajevima, organska faza (npr., prva organska faza) može uključiti osnovni terapeutski agens. Dodatno, u nekim posebnim izvođenjima, vodeni rastvor (npr., prvi vodeni rastvor) može uključiti suštinski hidrofobnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, oba, osnovni terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu biti rastvoreni u organskoj fazi.
[0290] [0216] Emulzifikacijom druge faze pri čemu nastaje emulgovana faza može se izvršiti, na primer, u jednom ili dva koraka emulzifikacije. Na primer, primarna emulzija može se dobiti, na primer, upotrebom jednostavnog mešanja, homogenizatora visokog pritiska, soni-katorske probe, štapom za mešanje, ili rotor stator homogenizatorom. Primarna emulzija može se transformisati u finu emulziju koristeći npr., sonikator probe ili homogenizator visokog pritiska, npr., koristeći 1, 2, 3, ili više prolaza homogenizatorom. Na primer, kada se koristi homogenizator visokog pritiska, primenjeni pritisak može biti oko 30 do oko 60 psi, oko 40 do oko 50 psi, oko 1000 do oko 8000 psi, oko 2000 do oko 4000 psi, oko 4000 do oko 8000 psi, ili oko 4000 do oko 5000 psi, npr., oko 2000, 2500, 4000 ili 5000 psi.
[0291] U nekom drugom primeru, kada se koristi homogenizator visokog pritiska, pritisak može biti 30 do 60 psi, 40 do 50 psi, 1000 do 8000 psi, 2000 do 4000 psi, 4000 do 8000 psi, ili 4000 do 5000 psi, npr., 2000, 2500, 4000 ili 5000 psi.
[0292] U nekim slučajevima, uslovi fine emulzije, koji mogu biti karakterisani vrlo visokim odnosom površine prema zapremini u kapljici emulzije, može biti tako odabrana da maksimalizuje rastvorljivost terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline i oformi željeni HIP. U nekim posebnim izvođenjima, pod uslovima fine emulzije, ekvilibracija rastvorene komponente se može dogoditi vrlo brzo, tj., brže od oćvršćavanja nanočestice. Tako, odabirom na osnovu HIP, npr., pK<a>razlike između protonovanog oblika terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline, ili prilagođavajući druge parametre kao što su pH fine emulzije i/ili pH taložnog rastvora, može imati značajni uticaj na opterećenje lekom i osobine oslobađanja nanočestice utičući, na primer, na formiranje HIP u nanočestici što je suprotstavljeno difuziji terapeutskog agensa i/ili hidrofobne kiseline van nanočesice.
[0293] [0219] U nekim izvođenjima, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se kombinovati u drugu fazu pre emulzifikovanja druge faze. U nekim slučajevima, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu graditi hidrofobni jonski par pre emulzifikovanja druge faze. U nekim drugim izvođenjima, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu činiti hidrofobni jonski par za vreme emulzifikacije druge faze. Na primer, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se kombinovati u drugu fazu istovremeno sa emulzifikovanjem druge faze, npr., terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se rastvoriti u odvojenim rastvorima (npr., dva znatno nemešljiva rastvora), koji se tada kombinuju za vreme emulzifikacije. U nekom drugom primeru, terapeutski agens i suštinski hidrofobna drugoj fazi za vreme emulzifikacije.
[0294] Da bi se završilo uklanjanje rastvarača i da bi očvrsle željene čestice potrebno je upariti rastvarač ili izvršiti razblaživanje. Radi bolje kontrole kinetike ekstrakcije i upravljanja procesom, može biti upotrebljeno razblaživanje rastvarača taloženjem vodom. Na primer, emulzije mogu biti razblažene u hladnoj vodi na neku koncentraciju dovoljnu da rastvori celokupni organski rastvarač i da nastane staložena faza. U nekim izvođenjima, taloženje može biti izvedeno najmanje delimično na temperaturi od oko 5 °C ili manjoj. Na primer, voda koja se koristi za taloženje može biti na temperaturi koja je manja od sobne temperature (npr., oko 0 do oko 10°C, ili oko 0 do oko 5 °C). U nekim posebnim izvođenjima, za taloženje može biti odabrano pH koji je povoljan za taloženje faze emulzije, npr., poboljšanje osobine nanočestice, kao što je profil oslobađanja, ili poboljšanje parametra nanočestice, kao što je nosivost leka. pH taloženja može biti prilagođeno kiselom ili baznom titracijom, na primer, ili odgovarajućim izborom pufera. U nekim izvođenjima, pH taloženja može biti odabrano na osnovu pK<a>protonovanog osnovnog terapeutskog agensa i/ili pK<a>hidrofobne kiseline. Na primer, u nekim posebnim izvođenjima, osnovni terapeutski agens, kada je protonovan, može imati prvu pK<a>, hidrofobna kiselina može imati drugu pK<a>, i emulgovana faza može biti staložena vodenim rastvorom koji ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>. U nekim izvođenjima, nastala staložena faza može takođe imati pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a i>druge pK<a>. U posebnom izvođenju, pH može biti jednak pK<a>vrednosti koja je približno podjednako udaljena od prve pK<a>i druge pK<a>.
[0295] [0221] U nekim posebnim izvođenjima, do formiranja HIP može doći za vreme ili posle emulzifikacije, npr., kao rezultat uravnoteženja uslova u finoj emulziji. Bez želje da se vezujemo za bilo koji teoriju, veruje se da u organskim rastvaračima rastvorni suprotni joni (tj., hidrofobna kiselina) mogu olakšati difuziju terapeutskog agensa u neku nanočesticu emulzije kao rezultati formiranja HIP. Bez želje da se vezujemo za bilo koji teoriju, HIP mogu ostati u nanočestici pre solidifikacije nanočestice jer je rastvorljivost HIP u nanočestici veća od rastvorljivosti HIP u vodenoj fazi emulzije i/ili u staloženoj fazi. Na primer, odabirom pH za taloženje koje je između pK<a>osnovnog terapeutskog agensa i pK<a>hidrofobne kiseline, može biti optimizovano formiranje jonizovanog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline. Međutim, odabirom nanočesice, dok odabir pH vrednosti koja je previše niska može dovesti do toga da terapeutski agens difunduje izvan nanočestice.
[0296] U nekim izvođenjima, pH vodenog rastvora koja se koristi u postupku formulacije nanočestica (npr., uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodenu fazu, fazu emulzije, taloženje, i staložena faza) može biti nezavisno odabrano i može biti u opsegu od oko 1 do oko 3, u nekim izvođenjima od oko 2 do oko 4, u nekim izvođenjima, od oko 3 do oko 5, u nekim izvođenjima, od oko 4 do oko 6, u nekim izvođenjima, od oko 5 do oko 7, u nekim izvođenjima, od oko 6 do oko 8, u nekim izvođenjima, od oko 7 do oko 9, i u nekim izvođenjima, od oko 8 do oko 10. U nekim posebnim izvođenjima, pH vodenog rastvora koji se koristi u postupku formulacije nanočestica može biti u opsegu od oko 3 do oko 4, u nekim izvođenjima od oko 4 do oko 5, u nekim izvođenjima, od oko 5 do oko 6, u nekim izvođenjima od oko 6 do oko 7, u nekim izvođenjima od oko 7 do oko 8, i u nekim izvođenjima od oko 8 do oko 9.
[0297] U nekim izvođenjima, pH vodenog rastvora koji se koristi u postupku formulacije nanočestica (npr., uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodene faze, faze emulzije, taloženja, i staložene faze) može biti nezavisno odabrana i može biti u opsegu od 1 do 3, u nekim izvođenjima od 2 do 4, u nekim izvođenjima, od 3 do 5, u nekim izvođenjima, od 4 do 6, u nekim izvođenjima, od 5 do 7, u nekim izvođenjima, od 6 do 8, u nekim izvođenjima, od 7 do 9, i u nekim izvođenjima, od 8 do 10. U nekim posebnim izvođenjima, pH vodenog rastvora koji se koristi u postupku formulacije nanočestica mogu biti u opsegu od 3 do 4, u nekim izvođenjima od 4 do 5, u nekim izvođenjima, od 5 do 6, u nekim izvođenjima od 6 do 7, u nekim izvođenjima od 7 do 8, i u nekim izvođenjima od 8 do 9.
[0298] U nekim izvođenjima, u ovoj fazi nisu svi terapeutski agensi enkapsulirani u česticu, dodaje se i sredstvo za rastvaranje leka staloženoj fazi i nastaje rastvorena faza. Sredstvo za rastvaranje leka može biti na primer, polisorbat 80 (Tween™ 80), Tween™ 20, polivinil pirolidon, ciklodekstran, natrijum dodecil sulfat, natrijum holat, dietilnitrozamin, natrijum acetat, urea, glicerin, propilen glikol, glikofurol, poli(etilen)glikol, bris(polioksietilenglikol)dodecil etar, natrijum benzoat, natrijum salicilat, polioksietilen (100) stearil etar, ili njihove kombinacije. Na primer, Tween™ 80 može biti dodat suspenziji staložene nanočestice da rastvori slobodni lek i spreči formiranje kristala leka. U nekim izvođenjima, odnos sredstva za rastvaranje leka u odnosu na terapeutski agens sa azotom koji se može protonovati je oko 200:1 do oko
[0299] U nekim izvođenjima, odnos sredstva za rastvaranje leka u odnosu na terapeutski agens sa azotom koji se može protonovati je oko 200:1 do 10:1, ili u nekim izvođenjima 100:1 do 10:1.
[0300] Rastvorena faza može biti filtrovana da se nanočestice ponovo izoluju. Na primer, membrane za ultrafiltraciju mogu biti od koristi radi koncentrovanja suspenzije nanočestica i znatno eliminisati organski rastvarač, slobodni lek (tj., neenkapsulirani terapeutski agens), sredstvo za rastvaranje leka, i drugi procesna pomoćna sredstva (površinski aktivna sredstva). Pokazno filtrovanje se može izvesti koristeći sistem filtrovanja tangencijalnog protoka. Na primer, nanočestice mogu biti selektivno odvojene upotrebom membrane sa porama veličine pogodne da se zadrži nanočestica uz istovremeno propuštanje rastvora, micela, i organskih rastvarača. Mogu biti upotrebljene membrane sa propuštanjem (cut-off) molekulske težine u opsegu oko 300 do oko 500 kDa (∼od oko 5 do oko 25 nm). Primera radi membrane sa propuštanjem (cut-off) molekulske težine u opsegu 300 do 500 kDa (∼od 5 do 25 nm) mogu biti upotrebljene.
[0301] Dijafiltracija se može izvršiti koristeći dotok konstantne zapremine, što znači da se dijafiltrat (hladna dejonizovana voda, npr., oko 0 do oko 5 °C, ili 0 do oko 10 °C) može dodavati suspenziji istom brzinom kako se filtrat uklanja iz suspenzije. U nekim izvođenjima, filtrovanje može uključiti prvo filtrovanje na prvoj temperaturi od oko 0 do oko 5 °C, ili 0 do oko 10 °C, i na drugoj temperaturi od oko 20 do oko 30 °C, ili 15 do oko 35 °C. U nekim izvođenjima, filtrovanje može uključiti različite dijazapremine i to oko 1 do oko 30, u nekim slučajevima oko 1 do oko 15, ili u nekim slučajevima 1 do oko 6 dijazapremina. Na primer, filtrovanje može uključiti korišćenje oko 1 do oko 30, ili u nekim slučajevima oko 1 do oko 6 dijazapremina, nat oko 0 do oko 5 °C, i korišćenje najmanje jedne diazapremine (npr., oko 1 do oko 15, oko 1 do oko 3, ili oko 1 do oko 2 dijazapremina) na oko 20 do oko 30 °C. U nekim izvođenjima, filtrovanje podrazumeva korišćenje različitih dijazapremina na različitim temperaturama.
[0302] [0228] U nekim izvođenjima, filtrovanje može uključiti prvo filtrovanje na prvoj temperaturi od 0 do 5 °C, ili 0 do 10 °C, i na drugoj temperaturi od 20 do 30 °C, ili 15 do 35 °C. U nekim izvođenjima, filtrovanje može uključiti procesiranje 1 do 30, u nekim slučajevima 1 do 15, ili u nekim slučajevima 1 do 6 dijazapremina. Na primer, filtrovanje može uključiti procesiranje 1 do 30, ili u nekim slučajevima 1 do 6 1 do 3, ili 1 do 2 dijazapremina) na 20 do 30 °C.
[0303] Posle prečišćavanja i koncentrovanja nanočestica iz suspenzije, čestica se može prevesti kroz jedan, dva ili više sterilišućih i/ili zapreminskih (depth) filtera, na primer, koristeći ∼0.2 μm zapreminski prethodni filter. Na primer, faza sterilnog filtrovanja može uključiti filtrovanje terapeutske nanočestice upotrebom povezanog filtrovanja kontrolisanom brzi-nom (filtracioni voz). U nekim izvođenjima, filtracioni voz može uključiti zapreminski filter i sterilni filter.
[0304] U nekom drugom izvođenju sinteze nanočestice, nastala organska faza sastoji se od smese terapeutskog agensa, i polimera (homopolimera, kopolimera, i kopolimera sa ligandom). Organska faza se pomeša sa vodenom fazom u približnom odnosu od 1:5 (uljana faza : vodena faza) pri čemu se vodena faza sastoji od površinski aktivne supstance i nekog rastvorenog rastvarača. Primarna emulzija nastaje kombinacijom dve faze jednostavnim mešanjem ili upotrebom rotor stator homogenizatora. Primarna emulzije se zatim prevodi u finu emulziju upotrebom homogenizatora visokog pritiska. Fina emulzija se zatim taloži dodavanjem, uz mešanje, dejonizovane vode. U nekim izvođenjima, odnos staložena faza : emulzija može biti oko 2:1 do oko 40:1, ili u nekim izvođenjima oko 5:1 do oko 15:1. U nekim izvođenjima, odnos staložena faza : emulzija je oko približno 8.5:1. U nekim izvođenjima, odnos staložena faza : emulzija odnos može biti 2:1 do 40:1, ili u nekim izvođenjima 5:1 do 15:1. U nekim izvođenjima, odnos staložena faza : emulzija je 8.5:1. Tada se rastvoru dodaje Tween™ (npr., Tween™ 80) za taloženje da se postigne približno ukupna količina od 2% Tween™. Ovo služi da se rastvori slobodni, neenkapsulirani terapeutski agens. Nanočestice se tada izoluju putem centrifugiranja ili ultrefiltracije/dijafiltracije.
[0306] [0231] Biće cenjeno da se razume da se količine polimera, terapeutskog agensa, i hidrofobne kiseline koje se koriste u dobijanju formulacije mogu razlikovati od krajnje formulacije. Na primer, neki terapeutski agens ne mora postati potpuno ugrađen u nanočesticu i takav slobodni terapeutski agens može biti npr., uklonjen filtracijom. Na primer, u nekom izvođenju, prvi organski rastvor koji sadrži oko 11 težinskih procenata teoretskog opterećenja terapeutskog agensa u prvom organskom rastvoru koji sadrži oko 9% prve hidrofobne kiseline (npr., neke masne kiseline), drugi organski rastvor koji sadrži oko 89 težinskih procenata polimera (npr., polimer može uključiti oko 2.5 PLA-PEG), i neki vodeni rastvor koji sadrži oko 0.12% druge hidrofobne kiseline (npr., neke žučne kiseline) i može se upotrebiti za dobijanje formulacije koja rezultuje u, npr., krajnjoj nanočestici koja uključuje oko 2 težinska procenta terapeutskog agensa, oko 97.5 težinskih procenata polimera (gde polimer može uključiti oko 1.25 mol procenata ciljajuće grupe vezane za neki polimer i oko 98.75 mol procenata PLA-PEG), i oko 0.5% ukupne hidrofobne kiseline. Takvi procesi dobijanja mogu omogućiti krajnje nanočestice pogodnim za primenu nekom subjektu i uključuje oko 1 do oko 20 procenata težinski terapeutskog agensa, npr., oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 8, oko 10, ili oko 15 težinskih procenata terapeutskog agensa.
[0307] U nekom drugom izvođenju, prvi organski rastvor koji sadrži 11 težinskih procenata teoretskog opterećenja terapeutskog agensa u prvom organskom rastvoru koji sadrži 9% prve hidrofobne kiseline (npr., neke masne kiseline), i drugi organski rastvor koji sadrži 89 težinskih procenata polimera (npr., polimer može uključiti oko 2.5 mol procenata grupe koja cilja vezane za neki polimer i 97.5 mol procenata PLA-PEG), i neki vodeni rastvor koji sadrži 0.12% druge hidrofobne kiseline (npr., neke žučne kiseline) i može se upotrebiti za dobijanje formulacije koja rezultuje u, npr., krajnjoj nanočestici koja uključuje 2 težinska procenta terapeutskog agensa, oko 97.5 težinskih procenata polimera (gde polimer može uključiti oko 1.25 mol procenata ciljajuće grupe vezane za neki polimer i oko 98.75 mol procenata PLA-PEG), i oko 0.5% ukupne hidrofobne kiseline. Takvi procesi dobijanja mogu omogućiti krajnje nanočestice pogodnim za primenu nekom subjektu i uključuje oko 1 do oko 20 procenata težinski terapeutskog agensa, npr., 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, ili 15 težinskih procenata terapeutskog agensa.
[0308] [0233] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od oko 0.1:1, oko 0.5:1, oko 1:1, oko 1.1:1, oko 1.2:1, oko 1.3:1, oko 1.4:1, oko 1.5:1, oko 1.6:1, oko 1.7:1, oko 1.8:1, oko 1.9:1, oko 2:1, oko 2.5:1, oko 3:1, oko 3.5:1, oko 4:1, oko 4.5:1, oko 5:1, oko 5.5:1, oko 6:1, oko 6.5:1, oko 7:1, oko 7.5:1, oko 8:1, oko 8.5:1, oko 9:1, oko 9.5:1, ili oko 10:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 0.5:1, oko 1:1, oko 1:2, oko 1:3, oko 1:4, oko 1:5, oko 1:6, oko 1:7, oko 1:8, oko 1:9, oko 1:10, oko 1:15, ili oko 1:20. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica (4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od oko 1.8:1, PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 1:3, i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu od PLA-PEG do PLA-PEG-GL od oko 44:1. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podrazumeva sredstvo za rastvaranje. U nekim takvim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polioksietilen (100) stearil etar. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od 0.1:1, 0.5:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1, 6:1, 6.5:1, 7:1, 7.5:1, 8:1, 8.5:1, 9:1, 9.5:1, ili 10:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od 0.5:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, ili 1:20. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)- 3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od 1.8:1, PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od 1:3, i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od 44:1. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podra-zumeva neko sredstvo za rastvaranje. U nekim takvim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polioksietilen (100) stearil etar.
[0309] [0234] U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilami- no)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu i oleinsku kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema oleinskoj kiselini od oko 0.1:1, oko 0.5:1, oko 1:1, oko 1.1:1, oko 1.2:1, oko 1.3:1, oko 1.4:1, oko 1.5:1, oko 1.6:1, oko 1.7:1, oko 1.8:1, oko 1.9:1, oko 2:1, oko 2.5:1, oko 3:1, oko 3.5:1, oko 4:1, oko 4.5:1, oko 5:1, oko 5.5:1, oko 6:1, oko 6.5:1, oko 7:1, oko 7.5:1, oko 8:1, oko 8.5:1, oko 9:1, oko 9.5:1, ili oko 10:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agens do PLA-PEG od oko 0.5:1, oko 1:1, oko 1:2, oko 1:3, oko 1:4, oko 1:5, oko 1:6, oko 1:7, oko 1:8, oko 1:9, oko U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, oleinsku kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema oleinskoj kiselini od oko 6:1, PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu of terapeutski agens do PLA-PEG od oko 1:7, i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA- PEG-GL od oko 46:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica nadalje podrazumeva holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podrazumeva sredstvo za rastvaranje. U nekim takvim izvođenjima, rastvarač je polisorbat 80. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica podrazumeva terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-<5>dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]ureu i oleinsku kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema oleinskoj kiselini od 0.1:1, 0.5:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1, 6:1, 6.5:1, 7:1, 7.5:1, 8:1, 8.5:1,9:1, 9.5:1, ili 10:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu)u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od 0.5:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, ili 1:30. U nekim posebnim izvođenjima, terapeutska nanočestica uključuje terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, oleinsku kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema oleinskoj kiselini od 6:1, PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od 1:7, i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od 46:1. U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica nadalje podrazumeva holnu kiselinu. U nekim drugim izvođenjima, terapeutska nanočestica dodatno podrazumeva neko sredstvo za rastvaranje. U nekim takvim izvođenjima, sredstvo za rastvaranje je polisorbat 80.
[0310] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica predstavlja nanočesticu dobivenu emulzifikacijom prve organske faze koja uključuje prvi polimer, terapeutski agens, i suštinski hidrofobnu kiselinu, čime nastaje faza emulzije; taloženjem faze emulzije čime nastaje staložena faza; i filtrovanje staložene faze da se izoluju terapeutske nanočestice, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0311] sintetisana postupkom kombinovanja prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza; emulzifikacijom druge faze pri čemu nastaje emulgovana faza, pri čemu emulgovana faza podrazumeva prvi polimer, terapeutski agens, i suštinski hidrofobnu kiselinu; taloženje faze emulzije čime nastaje staložena faza; i filtrovanje staložene faze da se izoluju terapeutske nanočestice, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)- 3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, prva organska faza podrazumeva terapeutski agens i pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od oko 11:1 i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 1:3 u nekom organskom rastvaraču koji uključuje benzil alkohol i etil acetat u težinskom odnosu benzil alkohola prema etil acetatu od oko 1.25 a prvi vodeni rastvor podrazumeva polioksietilen (100) stearil etar rastvoren u benzil alkoholu u težinskom odnosu od 0.005:1 i kombinovanjem prve organske faze i prve vodene faze u težinskom odnosu od oko 1:5 pri čemu nastaje druga faza, a emulzifikacijom druge faze koja je na taj način nastala, i taloženjem emulgovane faze pomoću 0.1 M limunske kiseline u vodenom rastvoru na pH 4.5 i koncentrovanjem nastalog proizvoda.
[0312] Terapeutski agens može uključiti alternativne oblike kao što su farmaceutski prihvatljive soli, slobodne baze, hidrati, izomeri, i njihovi prolekovi.
[0313] "Efikasna količina" kada koristi povezano sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska predstavlja neku efikasnu količinu koja inhibira mTOR ili PI3K u subjektu.
[0314] [0239] Terapeutski agens koji je predmet sadašnjeg pronalaska iskazuje mTOR inhibitornu aktivnost i prema tome, terapeutska nanočestica sintetisana od terapeutskog agensa može biti upotrebljena da inhibira abnormalan rast ćelija gde mTOR ima ulogu. Tako, terapeutska nanočestica koja je predmet sadašnjeg pronalaska je efikasna u lečenju poremećaja gde se abnormalan rast ćelija može povezati sa mTOR, kao što su restenoza, ateroskleroza, oboljenja koštane srži, artritis, dijabetska retinopatija, psorijaza, benigna hipertrofičnost prostate, ateroskleroza, zapaljenja, angiogeneza, imunološka oboljenja, pankreatitis, oboljenje bubrega, kancer, itd. Posebno, jedinjenja koja su predmet sadašnjeg pronalaska imaju izvanredne efekte na inhibiciju rasta ćelija kancera i efikasna su u tretmanu kancera, poželjno svih tipova čvrstih tipova kancera i malignih limfoma, i posebno, leukemije, raka kože, raka bešike, raka dojke, raka uterusa, raka jajnika, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka pankreasa, raka leukemijom limfoblasta, malignog melanoma, sarkoma mekog tkiva ili srži, itd.
[0315] Terapeutski agens koji je predmet sadašnjeg pronalaska iskazuje inhibitornu aktivnost na PI3 kinazu i, prema tome, terapeutska nanočestica sintetisana od terapeutskog agensa može biti upotrebljena da inhibira abnormalan rast ćelija gde PI3 kinaze imaju značajnu ulogu. Tako je, terapeutski agens koji je predmet sadašnjeg pronalaska efikasan u lečenju poremećaja abnormalnog rasta ćelija protiv delovanja PI3 kinaze, kao što su restenoza, ateroskleroza, oboljenja koštane srži, artritis, dijabetska retinopatija, psrijaza, benigna hipertrofičnost prostate, ateroskleroza, zapaljenja, angiogeneza, imunološka oboljenja, pankreatitis, oboljenje bubrega, kancer, itd. Posebno, terapeutske nanočestice koje su predmet sadašnjeg pronalaska imaju izvanredne efekte na inhibiciju rasta ćelija kancera i efikasna su u tretmanu kancera, poželjno svih tipova čvrstih tipova kancera i malignantnih limfoma, i posebno, leukemije, raka kože, raka bešike, raka dojke, raka uterusa, raka jajnika, raka prostate, raka pluća, raka debelog creva, raka pankreasa, raka bubrega, raka želuca, tumor mozga, kancera glave i vrata npr., kancera sledećih regiona: usne šupline, farinksa (ždrela), larinksa (ždrela), paranazalnih sinusa i nosne šupline, ili pljuvačnih žljezda), naprednih ćelija karcinoma bubrega, akutnom leukemijom limfoblasta, malignim melanomom, sarkomom mekog tkiva ili srži, itd.
[0317] [0241] Terapeutski agens je takođe koristan u tretmanu kancera povezanog sa deficijencijom PTEN. Fosfatazni i tenzin homolog obrisan na hromozomu 10 (PTEN) je lipid i fosfatazni protein i dejstvuje kao proteinska fosfataza defosforilujući proteinski supstrat na serinu, treoninu, i tirozinskim ostacima. PTEN takođe dejstvuje kao lipidna fosfataza defosforilujući fosfoinozitol 3,4,5-trifosfat (PIP3), ključnu signalnu komponentu fosfoinozitol-3-kinaze (PI3-kinaze). PTEN je poznati tumorski supresor koji učestvuje u celularnim procesima dobijanja uključujući posredovanje u signalnom putu MAP kinaze, održavanja centromera, i njegovo delovanje obuhvata puteve popravljanja (korigovanja) DNK posredovanjem u ekspresiji gena Rad51. Tumorski supresori igraju svoje uloge u održavanju genomske stabilnosti, i gubitak funkcija ovih tumor supresora poznato je da rezultuje u genomskoj nestabilnosti. Genetska nestabilnost predstavlja nezaobilaznu konsekvencu gubitka tumor supresora. Naravno, česta mutacija PTEN i značajna genetska nestabilnost je nađena kod PTEN-deficijentnih kancera. Slično tome, poznato je da nekom broju tumorskih ćelijskih linija nedostaje PTEN. Za PTEN-null embrionske matične ćelije pokazano je da iskazuju DNK defekte opravke kontrolne tačke odgovarajući na jonizujuće zračenje, što rezultuje akumulacijom nepopravljenih hromozoma sa pukotinama u dvostrukom lancu DNK i prekidima. Nadalje mehanistička studija ukazala na primećene defekte G2 kontrolne tačke mogu rezultovati funkcionalnim pogoršanjem delovanja proteina kontrolne tačke, CHK1, zbog nedostatka PTEN. PTEN deficijencija direktno utiče na povišenje aktivnosti AKT kinaze, koja aktivira CHK1 fosforilaciju. Fosforilovana CHK1 podleže ubikvitinaciji, što sprečava njen ulazak u nukleus. Sekvestracija CHK1 u citoplazmu ometa njenu normalnu funkciju inicijalizacije opravke DNK kontrolne tačke. Dodatno, CHK1 inaktivacija kod PTEN- deficijentnih ćelija vodi akumulaciji prekida DNK dvostrukog niza. Analizom CHK1 lokalizacije u velikom panelu primarnog karcinoma dojke kod ljudi ukazuje na povećani citoplazmični nivo CHK1 u tumorskim ćelijama sa nižom ekspresijom PTEN i povišenom AKT fosforilacijom. Nadalje, često je primećena aneuplodija kod humanog karcinoma dojke sa niskom ekspresijom PTEN i intraepitelijalne neoplazije prostate kod Pten.sup.+/- miševa. Takve in vitro i in vivo opservacije su indikator da je nedostatak PTEN uključen u započinjanje onkogenskog signalnog procesa prouzrokujući disfunkciju važnih proteina kontrolne tačke. Za citoplazmu se smatra da je primarno mesto gde PTEN iskazuje tumor-supresivnu funkciju, i sposobnost PTEN da blokira put PI3-kinaze preko svoje fosfatazne aktivnosti, smatra se da je ključni mehanizam kojim PTEN supresuje karcinogenezu. Iako celularna distribucija PTEN varira u različitim tkivima, endogeni PTEN u neuronima, glioma i ćelijma tiroidne žljezde, pankreasa i kože nađena je uglavnom u odeljcima nukleusa. Sve veći broj dokaza ukazuje da malignost može biti praćena translokacijom PTEN iz nukleusa u citoplazmu. Inaktivacija PTEN, mutacijama ili brisanjima, ili promoterskog hipermetilovanja, identifikovana je u velikom broju tumora. Terapeutski agens sadašnjeg pronalaska, postupak za lečenje kancera povezanog sa PTEN deficijencijom kao što su endometrijalni karcinom, glioblastoma (glioblastoma multiforme (GBM) /anaplastična astrocitoma), rak prostate, rak bubrega, karcinom malih ćelija pluća, meningioma, kancer glave i vrata, kancer tiroidne žljezde, rak bešike, rak debelog creva, rak dojke, melanom.
[0319] Farmaceutske Formulacije
[0320] kombinovane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima pri čemu nastaju farmaceutske kompozicije. Kako bi bilo cenjeno od strane onog obučenog u oblasti, nosač može biti odabran u zavisnosti od načina primene kako je dole opisano, mesta ciljanog tkiva, leka koji se unosi, dužine primene leka, itd.
[0321] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene pacijentu ili subjektu bilo kojim poznatim načinom u oblasti uključujući oralni i parenteralni put. Izrazi "pacijent" ili "subjekat" kako se ovde koristi su međusobno izmenljivi odnose se na ljude kao i životinje, uključujući, na primer, sisare, ptice, reptile, amfibije, i ribe. Na primer, životinje mogu biti sisari (npr., glodar, miš, pacov, zec, majmun, pas, mačka, primat, ili svinja). U nekim posebnim izvođenjima parenteralni put je poželjan jer se izbegava kontakt sa digestivnim enzimima koje se nalaze kanalima hrane. Prema takvim izvođenjima, pronađene kompozicije mogu biti primenjene injektiranjem (npr., intravenoznim, supkutanim ili intramuskularnim, intra-peritonealnim injektiranjem), rektalno, vaginalno, topično (kao prah, u obliku kreme, masti, ili kapi), ili inhalacijom (kao sprej).
[0322] U posebnom izvođenju, nanočestice su primenjene, nekom subjektu koji ima potrebu za njima, sistemski, npr., IV infuzijom ili injektiranjem.
[0323] Preparacije koje se mogu injektirati, na primer, sterilne vodene ili uljaste suspenzije koje se mogu injektirati mogu biti formulisane u skladu sa onim poznatim u oblasti koristeći pogodna sredstva za dispergovanje ili agense za vlaženje i agense sa suspendovanje. Sterilna preparacija koja se može injektirati može takođe biti sterilnog rastvora koji se mogu injektirati, suspenzije, ili emulzije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Od prihvatljivih transportera i rastvarača koji se mogu upotrebiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P., i izotoni rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se obično koriste kao rastvarači ili sredstva za suspendovanje. U ovu svrhu bilo koje blago fiksno ulje se može koristiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masna kiselina kao što je oleinska kiselina koristi se za dobijanja injektirajućih rastvora. U jednom posebnom aspektu, otkriveni konjugat se suspenduje u nosećoj tečnosti koje uključuju 1 % (w/v) natrijum karboksimetil celulozu i 0.1% (v/v) Tween™ 80. Formulacije koje se mogu injektirati mogu biti sterilisane, na primer, filtrovanjem preko filtra koji zadržava bakterije, ili ugrađivanjem sterilišućih agenasa in obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane pre upotrebe u sterilnoj vodi ili
[0324] Čvrste doze za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prah, i granule. U takvim čvrstim oblicima doziranja, enkapsulirani ili neenkapsulirani konjugat se pomešaju sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili (a) punioci ili dodaci lekovima kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i slicijumova kiselina, (b) vezivna sredstva kao što je, na primer, karboksi-metilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, (c) sredstva za održavanje vlažnosti kao što je glicerol, (d) sredstva za dezintegraciju kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, pojedini silikati, i natrijum karbonat, (e) usporavajući agensi rastvora kao što je parafin, (f) agensi što ubrzavaju apsorpciju kao što su kvaternerna amonijum jedinjenja, (g) ovlaživači kao što na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, kalcijum stearat, (h) apsorbensi kao što su kaolin i bentonitna glina, i (i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smese. U slučaju kapsula, tableta, i pilula, oblici doziranja mogu da uključuju takođe i pufere.
[0325] Biće cenjeno da se tačno doziranje nanočestica koje sadrži terapeutski agens odredi od strane ličnog lekara imajući u vidu pacijenta koji se leči, uopšteno govoreći, doziranje i primena su prilagođene da se omogući da pacijentu koji se leči primeni efikasna količina nanočestica terapeutskog agensa. Kako se ovde koristi, "efikasna količina" nanočestice koja sadrži azot koji se može protonovati i koja sadrži terapeutski agens odnosi se na količinu neophodnu da se iskaže željeni biološki odgovor. Biće cenjeno od onih uobičajeno obučenih u ovoj oblasti, efikasna količina nanočestica koje sadrže terapeutski agens mogu se razlikovati u zavisnosti od takvih činilaca kao što je željena biološka završna tačka, lek koji se isporučuje, ciljno tkivo, način primene, itd. Na primer, efektivna količina nanočestica koje sadrže terapeutski agens može biti količina nanočestice koja rezultuje redukcijom veličine tumora tokom željenog peri-oda vremena. Dodatni činioci koji se mogu uzeti u obzir uključuju ozbiljnost stanja oboljenja; godine, težinu i rod pacijenta koji se leči; dijeta, vreme i učestalost primene leka; kombinacije leka; reakcije osetljivosti; i tolerancija/odgovor terapija.
[0326] [0248] Nanočestice mogu biti formulisane u doznim jedinicama radi olakšanja radi olakšanja primene i uniformisanosti doze. Izraz "oblik dozne jedinice" kako se ovde koristi odnosi se na neku fizički određenu vrednost nanočestica pogodnu za primenu kompozicije biti određena od strane lekara što spada u domet dobre medicinske procene. Za bilo koju nanočesticu, terapeutski efikasna doza može biti određena u početku ili testovima u ćelijskoj kulturi ili u životinjskim modelima, obično miševima, zečevima, psima, ili svinjama. Životinjski model se takođe koristi za postizanje poželjnog opsega koncentracije i načina primene. Takva informacija može potom biti od koristi za određivanje pogodnih doza i načina primene kod ljudi. Terapeutska efikasnost i toksičnost nanočestica može biti određena pomoću standardnih farmaceutskih postupaka u ćelijskih kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., ED<50>(doza koja terapeutski efikasna u 50% populacije) i LD<50>(letalna doza za 50% populacije). Odnos doza toksičnog prema terapeutskom efektu je terapeutski indeks, i može biti izražen odnosom, LD<50>/ED<50>. Farmaceutske kompozicije koji iskazuju veliki terapeutski indeks mogu biti korisne u nekim izvođenjima. Podaci dobijeni na osnovu testova u ćelijskoj kulturi i studijama u životinjama mogu biti od koristi za formulaciju opsega doziranja za ljudsku upotrebu.
[0327] U nekom izvođenju, kompozicije otkrivene ovde mogu uključiti količinu od oko 10 ppm paladijuma ili manju, oko 8 ppm paladijuma ili manju, ili oko 6 ppm paladijuma ili manju. Na primer, ovde je obezbeđena je kompozicija koja uključuje nanočestice koje imaju polimerne konjugate pri čemu kompozicija sadrži manje od oko 10 ppm paladijuma ili manju.
[0328] U nekom izvođenju, kompozicije otkrivene ovde mogu uključiti 10 ppm paladijuma ili manju, 8 ppm paladijuma ili manju, ili 6 ppm paladijuma ili manju. Na primer, obezbeđena ovde je obezbeđena je kompozicija koja uključuje nanočestice koje imaju polimerne konjugate pri čemu kompozicija sadrži manje od 10 ppm paladijuma ili manju.
[0329] [0251] U nekim izvođenjima, kontemplirana je kompozicija pogodna za zamrzavanje, uključujući ovde otkrivene nanočestice i neki rastvor pogodan za zamrzavanje, npr., rastvor nekog šećera kao što su mono, di, ili poli saharid, npr., saharoza i/ili trehaloza, i/ili soli i/ili ciklodekstrinskog rastvora dodaje se suspenziji nanočestice. Šećer (npr., saharoza ili trehaloza) mogu delovati, npr., kao krioprotektanti da spreče agregaciju čestica po zamrzavanju. Na primer, ovde je obezbeđena formulacija nanočestice koja uključuje veći broj otkrivenih nanočestica, saharozu, jonski halogenid, i vodu; pri čemu nanočestica/saharoza/voda/jonski halogenid je 15%/80-90%/1-10% (tež/tež/tež). Na primer, takvi rastvori mogu uključiti nanočestice kako je ovde otkriveno, oko 5% do oko 20% težinski saharoze i jonskog halogenida kao što su natrijum hlorid, u koncentraciji od oko 10-100 mM. U nekom drugom primeru, ovde je obezbeđena formulacija nanočestice koja uključuje veći broj otkrivenih nanočestica, trehaloze, ciklodekstrina, i vode; pri čemu nanočestice/trehaloze/voda/ciklodekstrin je zastupljena sa oko 3-40%/1-25%/20-95%/1-25% (tež/tež/tež) ili oko 5-10%/1-25%/80-90%/10-15% (tež/tež/tež).
[0330] U nekom drugom primeru, ovde je obezbeđena formulacija nanočestice koja uključuje veći broj otkrivene nanočestica, saharozu, neki jonski halogenid, i vodu; pri čemu su nanočestica/saharoza/voda/jonski halogenid zastupljeni sa 3-40%/10-40%/20-95%/0.1-10% (tež/tež/tež) ili 5-10%/10-15%/80-90%/1-10% (tež/tež/tež). Na primer, takav ras-tvor može uključiti nanočestice kako su ovde otkrivene, 5% do 20% težinski saharoze i nekog jonskog halogenida kao što je natrijum hlorid, u koncentraciji od 10-100 mM. U nekom drugom primeru, ovde je obezbeđena formulacija nanočestice koja uključuje veći broj otkrivenih nanočestica, trehaloze, ciklodekstrina, i vode; pri čemu nanočestice/trehaloza/voda/ciklodekstrin su zastupljeni sa 3-40%/1-25%/20-95%/1-25% (tež/tež/tež) ili 5-10%/1-25%/80-90%/10-15% (tež/tež/tež).
[0331] Na primer, posmatrani rastvor može uključiti nanočestice kako su ovde otkrivene, oko 1% do oko 25% težinski disaharida kao što su trehaloza ili saharoza (npr., oko 5% do oko 25% trehaloze ili saharoze, npr. oko 10% trehaloze ili saharoze, ili oko 15% trehaloze ili saharoze, npr. oko 5% saharoze) težinski) i ciklodekstrin kao što je β-ciklodekstrin, u koncentraciji od oko 1% do oko 25% težinski (npr. oko 5% do oko 20%, npr. 10% ili oko 20% težinski, ili oko 15% do oko 20% težinski ciklodekstrina). Posmatrana formulacija može uključiti veći broj otkrivenih nanočestica (npr. nano-čestice koje imaju PLA-PEG i neki aktivni agens), i oko 2% do oko 15 tež.% (ili oko 4% do oko 6 tež.%, npr. oko 5 tež.%) saharoze i oko 5 tež.% do oko 20% (npr. oko 7% tež. procenata do oko 12 tež.%, npr. oko 10 tež.%) ciklodekstrina, npr., HPbCD).
[0332] U nekom drugom primeru, posmatrani rastvor može uključiti nanočestice kako su otkrivene ovde, 1% do 25% težinski disaharida kao što su trehaloza ili saharoza (npr., 5% do 25% trehaloze ili saharoze, npr. 10% trehaloze ili saharoze, ili 15% trehaloze ili saharoze, npr. 5% saharoze) težinski) i ciklodekstrin kao što je β20% težinski, ili 15% do 20% težinski ciklodekstrina). Posmatrane formulacije mogu uključiti veći broj otkrivenih nanočestica (npr. nanočestice koje sadrže PLA-PEG i neki aktivni agens), i 2% do 15 tež.% (ili 4% do 6 tež.%, npr.5 tež.%) saharoze i 5 tež.% do 20% (npr. 7% tež. procenata do 12 tež.%, npr.10 tež.%) ciklodekstrina, npr., HPbCD).
[0333] Sadašnji pronalazak odnosi se delom na liofilizovane farmaceutske kompozicije kada, koje će kada se rekonstituišu, imati minimalnu količinu velikih agregata. Takvi veliki agregati mogu imati veličinu od oko 0.5 mm ili veću, oko 1 μm ili veću, oko 10 μm ili veću, i mogu biti nepoželjni u rekonstituisanom rastvoru. Veličina agregata može biti određena različitim tehnikama uključujući one naznačene u U.S. Pharmacopeia ("USP") na <788>, što je ovde ugrađeno kao referenca. Testovi navedeni u USP <788> uključuju test brojanja čestica senčenjem svetlosti, test brojanja čestica mikroskopskim brojanjem, laserskom difrakcijom, i optičkom detekcijom pojedine čestice. U jednom posebnom aspektu, veličina čestice u datom uzorku određuje se laserskom difrakcijom i/ili optičkom detekcijom pojedine čestice.
[0334] Član USP <788> test određivanja čestica zaklanjanjem svetlosti daje uputstvo za uzorkovanje veličine čestica iz suspenzije. Za rastvore sa manje od ili jednakim 100 mL, preparacija je u skladu sa uslovima testa ukoliko je prosečni broj prisutnih čestica ne prevazilazi 6000 po kontejneru (viali) koji su ≥10 μm i 600 po kontejneru (viali) koji su ≥25 μm.
[0335] Kako je navedeno u USP <788>, test mikroskopskog brojanja čestica daje uputstva za određivanje količine čestica pomoću mikroskopa sa dva okulara prilagođenog za 100 ± 10x uvećanje i koji ima okularni mikrometar. Okularni mikrometar ima cirkularni prečnik sa podeocima (gratikule) i sastoji se od kruga podeljenog u kvadrante sa crnim referentnim krugovima koji označavaju 10 μm i 25 μm kada se posmatra pri uveličanju od 100x. Ispod gratikule nalazi se linearna skala. Broj čestica do 10 μm i 25 μm se vizuelno izbroje. Za rastvore manje zapremine od ili jednake 100 mL, preparacija je u skladu sa testom ukoliko prosečni broj prisutnih čestica ne prevazilazi 3000 po eksperimentalnom sudu veličine ≥10 μm i 300 po eksperimentalnom sudu veličine ≥25 μm.
[0336] U nekim izvođenjima, 10 mL uzorka otkrivene kompozicije rastvorene u vodi posle rekonstitucije uključuje manje od 600 čestica po mL veličine veće od ili jednake 10 mikrona; i/ili manje od 60 čestica po mL veličine veće od ili jednake 25
[0337] Dinamičko rasipanje svetlosti (DLS) može biti od koristi za merenje veličine čestice, ali ono se odnosi na Braunovo kretanje tako da tehnika ne mora detektovati neke veće čestice. Laserska diffrakcija zasniva se na razlikama u indeksima refrakcije između čestice i suspenzije medijuma. Tehnika je sposobna da detektuje čestice u opsegu submikronskom do milimetarskog. Relativno male količine (npr., oko 1-5 težinskih %) većih čestica mogu se odrediti u suspen-zijama nanočestica. Optičko detektovanje pojedinačne čestice (SPOS) koristi se optičkim zamračenjem razblaženih suspenzija radi brojanja pojedinačnih čestica od oko 0.5 μm. Kada su poznate koncentracije čestica u ispitivanom uzorku, mogu se izračunati težinski procenti agregata ili koncentracije agregata (čestica/mL).
[0338] Do formiranja agregata može doći za vreme liofilizacije zbog dehidratacije površine čestice. Dehidratacija se može biti izbeći dodavanjem lioprotektanata suspenziji pre liofilizacije, kao što su to disaharidi. Pogodni disaharidi uključuju saharozu, laktulozu, laktozu, maltozu, trehalozu, ili celobiozu, i/ili njihove smese. Drugi razmatrani disaharidi uključuju kojibiozu, nigerozu, izomaltoze, β, β-trehalozu, α, β-trehalozu, soforozu, laminaribiozu, genciobiozu, turanozu, maltulozu, palatinozu, gencobiulozu, manobiazu, melibiozu, melibiulozu, rutinozu, rutinulozu, i ksilobiozu. Rekonstitucija pokazuje ekvivalentnu DLS veličinu distribucije kada se uporedi sa polaznom suspenzijom. Međutim, laserskom difrakcijom mogu se detektovati čestice veličine >10 μm u nekim rekonstituisanim rastvorima. Nadalje, pomoću SPOS se takođe mogu detektovati veličine čestica >10 μm u koncentraciji iznad FDA uputstva (10<4>-10<5>čestica/mL za čestice >10 μm).
[0339] U nekim izvođenjima, jedna ili više različitih soli jonskih halogenida mogu se koristi kao dodatni lioprotektanti nekog šećera, kao što su saharoza, trehaloza ili njihove smese. Šećeri mogu uključiti disaharide, monosaharide, trisaharide, i/ili polisaharide, i mogu uključiti neki drugi ekscipijent, npr. glicerol i/ili površinski aktivna sredstva. Opciono, ciklodekstrin može biti uključen kao dodatni lioprotektant. Ciklodekstrin može biti dodat umesto soli jonskog halogenida. Alternativno, ciklodekstrin može biti dodatno dodat soli jonskog halogenida.
[0340] [0262] Pogodni jonski halogenid soli može uključiti natrijum hlorid, kalcijum hlorid, cink hlorid, ili njihove smese. Dodatne pogodne soli jonskih halogenida uključuju kalijum hlorid, magnezijum hlorid, amonijum hlorid, natrijum bromid, kalcijum bromid, kalcijum jodid, cink jodid, kalijum jodid, magnezijum jodid, ili amonijum jodid, i/ili njihove smese. U jednom izvođenju, oko 1 do oko 15 težinskih procenata saharoze može se koristiti uz so jonskog halogenida. U jednom izvođenju, 1 do 15 težinskih procenata saharoze može se koristiti uz so jonskog halogenida. U jednom izvođenju, liofilizovana farmaceutska kompozicija može uključivati oko 10 do oko 100 mM natrijum hlorida. U jednom posebnom aspektu, liofilizovana farmaceutska kompozicija može uključivati 10 do 100 mM natrijum hlorid. U nekom drugom izvođenju, liofilizovana farmaceutska kompozicija može uključivati oko 100 do oko 500 mM dvovalentne soli jonskog hlorida, kao što su kalcijum hlorid ili cink hlorid. U nekom drugom izvođenju, liofilizovana farmaceutska kompozicija može uključivati 100 do 500 mM dvovalentne soli jonskog hlorida, kao što su kalcijum hlorid ili cink hlorid. U još jednom izvođenju, suspenzija koja će biti liofilizovana može nadalje uključivati ciklodekstrin, na primer, može biti upotrebljeno oko 1 do oko 25 težinskih procenata ciklodekstrina. U još jednom izvođenju, suspenzija koja će biti liofilizovana može nadalje uključivati ciklodekstrin, na primer, može biti upotrebljeno 1 do 25 težinskih procenata ciklodekstrina.
[0341] Pogodni ciklodekstrin može uključiti α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γciklodekstrin, ili njihove smese. Primeri ciklodekstrina razmatranih za upotrebu u ovde otkrivenim kompozicijama uključuju hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HPbCD), hidroksietil-β-ciklodekstrin, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin, metil-β-ciklodekstrin, dimetilβ-ciklodekstrin, karboksimetil-β-ciklodekstrin, karboksimetil etil -β-ciklodekstrin, dietilβ-ciklodekstrin, tri-O-alkil-β-ciklodekstrin, glokozil-β-ciklodekstrin, i maltozill-βciklodekstrin. U jednom izvođenju, oko 1 do oko 25 težinskih procenata trehaloze (npr. oko 10% do oko 15%, npr. 5 do oko 20% težinski) može se koristiti sa ciklodekstrinom. U jednom izvođenju, liofilizovana farmaceutska kompozicija može uključivati oko 1 do oko 25 težinskih procenata β-ciklodekstrina. Primeri kompozicije mogu uključivati nanočestice koje uključuju PLA-PEG, neki aktivni/terapeutski agens, oko 4% do oko 6% (npr. oko 5% tež. procenata) saharoze, i oko 8 do oko 12 težinskih procenata (npr. oko 10 tež. procenata) HPbCD. U jednom izvođenju, 1 do 25 težinskih procenata trehaloze (npr. 10% do 15%, npr. 5 do 20% težinski) može se koristiti sa ciklodekstrinom. U jednom izvođenju, liofilizovana farmaceutska kompozicija može uključivati 1 do 25 težinskih procenata β- ciklodekstrina. Primer kompozicije može uključivati nanočestice koje uključuju PLA-PEG, neki aktivni/terapeutski agens, 4% do 6% (npr. 5% tež. procenata) saharoze, i 8 do 12 težinskih procenata (npr. 10 tež.
[0342] U jednom aspektu ove prijave, obezbeđena je neka liofilizovana farmaceutska kompozicija koja uključuje otkrive-ne nanočestice, pri čemu posle rekonstitucije liofilizovane farmaceutske kompozicije nanočestica je koncentracije od oko 50 mg/mL, u manje od ili oko 100 mL vodenog medijuma, rekonstituisane kompozicije pogodna za parenteralnu primenu i podrazumeva manje od 6000, kao što je manje od 3000, mikročestica veličine veće od ili jednake 10 mikrona; i/ili manje od 600, kao što je manje od 300, mikročestica veličine veće od ili jednake 25 mikrona.
[0343] Broj mikročestica može biti određen sredstvima poznatim onima uobičajeno obrazovanim u oblasti, kao što je opisano u USP<788>; testom brojanja čestica senčenjem svetlosti, kao što je opisano u USP <788>; testom mikroskopskim brojanjem čestica, laserskom difrakcijom, i optičkim opažanjem pojedinačne čestice.
[0344] U nekom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija pogodna za parenteralnu upotrebu posle rekonstitucije i to uključuje veći broj terapeutska čestica a svaka od njih uključuje kopolimer koji ima hidrofobni polimerni segment i neki hidrofilni polimerni segment; neki aktivni agens; šećer; i ciklodekstrin.
[0345] Na primer, kopolimer može biti poli(mlečna) kiselina-blokpoli(etilen)glikol kopolimer. Posle rekonstitucije, 100 mL vodenog uzorka može uključivati manje od 6000 čestica koje su veličine veče od ili jednake 10 mikrona; i manje od 600 čestica koje imaju veličinu veću od ili jednaku 25 mikrona.
[0346] Korak u kome se dodaje neki disaharid i neka so jonskog halogenida može uključivati dodavanje oko 5 do oko 15 težinskih procenata saharoze ili oko 5 do oko 20 težinskih procenata trehaloze (npr., oko 10 do oko 20 težinskih procenata trehaloze), i oko 10 do oko 500 mM soli jonskog halogenida. So jonskog halogenida može biti odabrana od natrijum hlorida, kalcijum hlorida, i cink hlorida, ili njihove smese. U nekom izvođenju, takođe se dodaje oko 1 do oko 25 težinskih procenata ciklodekstrina.
[0347] U nekom drugom izvođenju, faza dodavanja disaharida i soli nekog jonskog halogenida može uključivati dodavanje 5 do 15 težinskih procenata saharoze ili 5 do 20 težinskih procenata trehaloze (npr., 10 do 20 težinskih procenata trehaloze), i 10 do 500 mM soli jonskog halogenida. U nekom izvođenju takođe se dodaje, 1 do 25 težinskih procenata ciklodekstrina.
[0348] [0270] U nekom drugom izvođenju, faza dodavanja nekog disaharida i nekog ili oko 5 do oko 20 težinskih procenata trehaloze (npr., oko 10 do oko 20 težinskih procenata trehaloze), i oko 1 do oko 25 težinskih procenata ciklodekstrina. U nekom izvođenju, dodaje se oko 10 do oko 15 težinskih procenata ciklodekstrina. Ciklodekstrin može biti odabran od α-ciklodekstrina, β-ciklodekstrina, γ-ciklodekstrina, ili njihove smese.
[0349] U nekom drugom izvođenju, faza dodavanje nekog disaharida i ciklodekstrina može uključivati dodavanje 5 do 15 težinskih procenata saharoze ili 5 do 20 težinskih procenata trehaloze (npr., 10 do 20 težinskih procenata trehaloze), i 1 do 25 težinskih procenata ciklodekstrina. U nekom izvođenju, dodaje se 10 do 15 težinskih procenata ciklodekstrina.
[0350] U jednom drugom aspektu, postupak za sprečavanje značajne agregacije čestica u kompoziciji farmaceutske nanočestice obezbeđena je i uključuje dodavanje nekog šećera i neke soli liofilizovanoj formulaciji da se spreči agregacija nanočestice posle rekonstitucije. U nekom izvođenju, ciklodekstrin se takođe dodaje liofilizovanoj formulaciji. U još jednom aspektu, obezbeđen je postupak za sprečavanje značajne agregacije čestica farmaceutskih kompozicija nanočestica i on uključuje dodavanje nekog šećera i nekog ciklodekstrina liofilizovanim formulacijama da se spreči agregacija nanočestice posle rekonstitucije.
[0351] Posmatrana liofilizovana kompozicija može imati koncentraciju terapeutske čestice veću od oko 40 mg/mL. Pogodna formulacija za parenteralnu primenu može sadržavati manje od oko 600 čestica koje imaju veličinu veću od 10 mikrona u dozi od10 mL. Liofilizacija može uključivati zamrzavanje kompozicije na temperaturi većoj od oko -40 °C, ili npr. manje od oko -30 °C, pri čemu nastaje zamrznuta kompozicija; i sušenje zamrznute kompozicije pri čemu nastaje liofilizovana kompozicija. Faza sušenja može se izvršiti na oko 50 mTorr na temperaturi od oko -25 do oko -34 °C, ili oko -30 do oko -34 °C.
[0352] [0274] Posmatrana liofilizovana kompozicija može sadržavati terapeutsku česticu koncentracije veće od 40 mg/mL. Formulacija pogodna za parenteralnu primenu može sadržavati manje od 600 čestica koje su veličine veće od 10 mikrona u dozi od 10 mL. Liofilizacija može uključivati zamrzavanje kompozicije na temperaturi višoj od -40 °C, ili npr. nižoj od -30 °C, pri čemu nastaje zamrznuta kompozicija; i sušenje zamrznute kompozicije pri čemu nastaje liofilizovana kompozicija. Faza sušenje može Metode lečenja
[0354] U nekim izvođenjima, ciljane nanočestice mogu se koristiti u svrhu lečenja. Kako se ovde koristi termini "lečiti", "lečenje", ili "lečiti" označavaju neko ublažavanje, poboljšanje, olakšanje, odloženi početak, inhibiranu progresiju, smanjnu ozbiljnost, i/ili smanjnu incidencu jednog ili više simptoma ili osobina oboljenja, poremećaja, i/ili stanja. U nekim izvođenjima, ciljane nanočestice mogu se koristiti za lečenje čvrstih tumora, npr., kancera i/ili ćelija kancera. U nekim posebnim izvođenjima, ciljane nanočestice ili farmaceutske kompozicije koje uključuju nanočestice mogu se koristiti za lečenje bilo kog kancera gde je za prostatu specifični membranski antigen (PSMA) izražen na površini ćelije kancera ili u tumoru neovaskulature u subjektu kome je potrebna pomoć leka, uključujući neovaskulatoru čvrstih tumora prostate ili drugih. Primeri sa PSMA povezanih indikacija uključuju, ali nisu ograničene na, rak prostate, rak dojke, ne-male ćelije raka pluća, rak debelog creva, i glioblastomu.
[0355] U nekim izvođenjima, ciljane nanočestice ili farmaceutske kompozicije koje uključuju nanočestice mogu se koristiti za dobijanje leka za neko ublažavanje, poboljšanje, olakšanje, odlaganje početka, inhibiranje progresije, smanjenje ozbiljnosti, i/ili smanji incidencu jednog ili više simptoma ili osobina oboljenja, poremećaja, i/ili stanja. U nekim izvođenjima, ciljane nanočestice ili farmaceutske kompozicije koje uključuju nanočestice mogu se koristiti za dobijanje leka za lečenje bilo kog kancera gde je za prostatu specifični membranski antigen (PSMA) izražen na površini ćelije kancera ili u tumoru neovaskulature u subjektu kome je potrebna pomoć leka, uključujući neovaskulatoru čvrstih tumora prostate ili drugih.
[0356] [0277] Izraz "kancer" uključuje pre-maligne kao i maligne kancere. Kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na, krv (npr., hronična mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna monocitna leukemija, Filadelfijski hromozomski pozitivna akutna leukemija limfoblasta, limfom mantle ćelija), prostate, kancer želuca, rak debelog creva, rak kože, npr., melanom ili karcinom bazalnih ćelija, rak pluća (npr., ne-male ćelije raka pluća), rak dojke, kancer glave i vrata, kancer bronhija, kancer pankreasa, rak bešike, mozga ili centralnog nervnog sistema kancer, kancer periferalnog nervnog sistema, kancer jednjaka, kancer usne šupline ili farinksa, kancer jetre (npr., hepatocelularni karcinom ), kancer bubrega (npr., karci-nom ćelija bubrega), testikularni kancer, kancer žučnog pljuvačne žlezde, kancer tiroidne žljezde, kancer nadbubrežne žlezde, osteosarkom, hondro-sarkom, kancer hematološkog tkiva glave ili kancer vrata, i slični. "Ćelije kancera" mogu biti u obliku tumora (tj., neki čvrsti tumor), mogu postojati samostalno u subjektu (npr., ćelije leukemija), ili mogu postajati kao ćelijska linija dobijena iz kancera.
[0357] Kancer može biti povezan sa različitim fizičkim simptomima. Simptomi kancera obično zavise od vrste i lokacije tumora. Na primer, rak pluća može prouzrokovati kašljanje, kratak dah, i bol u plućima, dok rak debelog creva često prouzrokuje dijareu, konstipaciju, i krv u stolici. Međutim, samo nekoliko primera dajemo, sledeći simptomi su često obično povezani sa mnogim tipovima kancera: groznica, drhtavica, noćno znojenje, kašalj, teško disanje, gubitak težine, gubitak apetita, anoreksija, mučnina, povraćanje, dijarea, anemija, žutica, hepatomegalija, hemoptiza, zamor, slabost, kognitivna disfunkcija, depresija, hormonalni poremećaji, neutropenija, bol, rane koje ne zarastaju, uvećani limfni čvo-rovi, periferalna neuropatija, i seksualna disfunkcija.
[0358] U jednom aspektu ove prijave, obezbeđen je postupak za lečenje kancera (npr., leukemije). U nekim izvođenjima, lečenje kancera podrazumeva primenu terapeutski efikasne količine pronađenih čestica koje ciljaju nekom subjektu kome je potrebna, u takvim količinama i tokom vremena koje je neophodno da bi se postigao željeni rezultat. U nekim posebnim izvođenjima, "terapeutski efikasna količina" pronađenih čestica koje ciljaju je ona količina efikasna za lečenje, ublažavanje, poboljšanje, olakšanje, odlaganje početka, inhibiranje progresije, smanjenja intenziteta bolesti, i/ili smanjenje ozbiljnosti, i/ili smanjenje incidence jednog ili više simptoma ili osobina kancera.
[0359] U jednom aspektu ove prijave, obezbeđen je postupak za primenu pronađenih kompozicija nekom subjektu obolelom od kancera (npr., leukemije). U nekim izvođenjima, čestica može biti primenjena nekom subjektu u takvoj količini i tokom vremena koliko je neophodno da se postigne željeni rezultat (tj., lečenje kancera). U nekim posebnim izvođenjima, "terapeutski efikasna količina" pronađene čestice koje ciljaju je ona količina koja efikasno leči, ublažava, poboljšava, olakšava, odlaže početak, inhibira progresiju, smanjuje ozbiljnost, i/ili smanjuje incidencu jednog ili više simptoma ili osobina kancera ili osobina kancera.
[0360] količine otkrivenih ciljnih čestica nekoj zdravoj individui (tj., nekom subjektu koji ne pokazuje bilo kakve simptome kancera i/ili kome nije dijagnostifikovan kancer). Na primer, zdrave osobe mogu biti "imunizovane" otkrivenim česticama koje ciljaju pre razvoja kancera i/ili početka simptoma kancera; rizične osobe (npr., pacijenti koji imaju istoriju kancera u porodici; pacijenti koji imaju jedan ili više genetskih mutacija povezanih sa razvojem kancera; pacijenti koji imaju genetski polimorfizam povezan sa razvojem kancera; pacijenti inficirani virusom povezanim sa razvojem kancera; pacijenti sa navikama i/ili načinom života povezanim sa razvojem kancera; itd.) mogu biti lečene u dobroj meri istovremeno sa (npr., unutar 48 sati, unutar 24 sata, ili unutar 12 sata od) početka simptoma kancera. Naravno osobama za koje se zna da su obolele od kancera inventivno lečenje može biti primenjeno u bilo koje vreme.
[0361] U nekim drugim izvođenjima, otkrivene nanočestice se mogu upotrebiti da inhibiraju rast ćelija kancera, npr., će-lije kancera mijelogene leukemije. Kako se ovde koristi, izraz "inhibira rast ćelija kancera" ili "inhibirajući rast ćelija kancera" odnosi se bilo koje usporenje brzine proliferacije ćelija kancera i/ili migracije, zaustavljanje proliferacije ćelija kancera i/ili migracije, ili ubijanja ćelije kancera, oni koji redukuju brzinu rast ćelija kancera u poređenju sa primećenom ili predviđenom brzinom rasta ne lečenih ćelija kancera kontrole. Izraz "inhibira rast" može se takođe odnositi na neko smanjenje veličine ili nestajanja ćelija kancera ili tumora, kao i na neko smanjenje njihovog metastatskog potencijala. Poželjno, takva inhibicija na celularnom nivou može smanjiti veličinu, usporiti rast, redukovati agresivnost, ili sprečiti ili inhibirati metastazu kancera kod pacijenta. Oni obučeni u oblasti mogu lako odrediti, na osnovu bilo koje od različitih pogodnih indicija, da li će biti inhibiran rast ćelija kancera.
[0362] [0283] Inhibicija rasta ćelija kancera može biti dokazano, na primer, zaustavljanjem ćelija kancera u određenoj fazi ćelijskog ciklusa, npr., zaustavljanjem u G2/M fazi ćelijskog ciklusa. Inhibicija rasta ćelija kancera može takođe biti dokazana direktnim ili indirektnim merenjem veličine ćelija kancera ili tumora. Kod ljudi obolelih od raka, takva merenja obično se vrše pomoću dobro poznatih imaging („slikanje“) metoda kao što su „slikanje“ magnetnom rezonancom, kompjuterizovanom aksijalnom tomografoijom i X zracima. Rast ćelija kancera može takođe biti određena indirektno, kao što je određivanje nivoa cirkulišućeg karcinoembrionskog antigena, specifičnog antigena prostate ili drugim kancer specifičnim antigenima koji korelišu sa rastom ćelija preživljavanjem i/ili poboljšanim zdravljem i dobrim stanjem subjekta.
[0363] Takođe su obezbeđeni ovde postupci za primenu pacijentu nanočestice otkrivene ovde uključujući aktivni agens, pri čemu, posle primene nekom pacijentu, takve nanočestice znatno smanjuju zapreminu distribucije i/ili znatno smanjuje slobodnu C<max>, kad se uporedi sa primenom slobodnog agensa (tj., ne kao otkrivene nanočestice).
[0364] U nekim izvođenjima, terapeutska nanočestica je primenjena sa nekim jedinjenjem koje je odabrano od grupe koja se sastoji od inhibitora topoizomeraze I, MEK 1/2 inhibitora, HSP90 inhibitora, prokarbazina, dakarbazina, gemcitabina, kapecitabina, metotreksata, taksola, taksotera, merkaptopurina, tioguanina, hidroksiuree, citarabina, ciklofosfamida, ifosfamida, nitrosourea, cisplatine, karboplatine, mitomicin, dakarbazina, prokarbizina, etoposida, tenipozda, kampatecina, bleomicina, doksorubicina, idarubicina, daunorubicina, daktinomicina, plicamicina, mitoksantrone, L-asparaginase, doksorubicin, epirubicin, 5-fluoruracil, docetaksel, paklitaksel, leucovorin, levamizol, irinotekana, estramustina, etoposida, azotovih slačica, BCNU, karmustina, lomustina, vinblastina, vinkristina, vinorel-bina, oksaliplatine, imatiib mezilata, bevacizumaba, heksametilmelamina, topotekana, inhibitora tirozinske kinaze, tirfostina, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroksizina, glatiramer acetata, interferona beta-1a, interferona beta-1b, natalizumaba i lavendustina A; i nekog farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0365] U jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđena terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu kao leka subjektu.
[0366] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u proizvodnji anti-proliferativnog efekta u subjektu.
[0367] U još jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđena terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u subjektu anti-invazivni agens za suzbijanje i/ili lečenje čvrstih tumora.
[0368] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana u prevenciji ili lečenju kancera kod subjekta.
[0369] U još jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđena terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera kod subjekta.
[0370] [0291] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena upotreba terapeutske kod subjekta.
[0371] U još jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđena upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana za generisanje anti-proliferativnog efekta kod subjekta.
[0372] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana za proizvodnju leka za upotrebu u generisanju antiproliferativnog efekta kod subjekta.
[0373] U još jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđena upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana proizvodnju leka za upotrebu u subjektu kao antiinvazivni agens za suzbijanje i/ili lečenje čvrstih tumora.
[0374] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za generisanje antiproliferativnog efekta kod subjekta kome je potrebno takvo lečenje što podrazumeva primenu navedenom subjektu efikasne količine terapeutske nanočestice kako je ovde opisana.
[0375] U još jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za generisanje anti-invazivnog efekta suzbijanjem i/ili lečenjem oboljenja čvrstih tumora subjekta kome je potrebno takvo lečenje što podrazumeva primenu navedenom subjektu efikasne količine terapeutske nanočestice kako je ovde opisana.
[0376] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena terapeutska nanočestica kako je ovde opisana za upotrebu u prevenciji ili lečenju čvrstog tumora kod subjekta.
[0377] U još jednom drugom aspektu, ovde je obezbeđena upotreba terapeutske nanočestice kako je ovde opisana za proizvodnju leka za upotrebu u prevenciji ili lečenju čvrstog tumora kod subjekta.
[0378] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za prevenciju ili lečenje čvrstih tumora kod subjekta kome je potrebno takvo lečenje što podrazumeva primenu navedenom subjektu efikasne količine terapeutske nanočestice kako je ovde opisana.
[0379] U.S. Patent br.8,206,747, izdat 26 juna, 2012, sa naslovom "Drug Loaded Polymeric Nanoparticles and Methods of Making and Using Same " je ovde inkorporiran kao referenca u celosti.
[0380] .
[0382] IZVOĐENJA
[0383] Neka izvođenja ovog pronalaska su sledeća:
[0385] 1. Terapeutska nanočestica uključuje:
[0386] oko 0.05 do oko 30 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline; oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata terapeutskog agensa; pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa najmanje oko 1.0 pK<a>jedinice viša od pK<a>hidrofobne kiseline; i
[0387] oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog polimera odabranog od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili nekog diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i kombinacija, gde terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih procenata
[0388] poli(etilen)glikola, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0389] 2. Terapeutska nanočestica prema izvođenju 1 pri čemu je količina terapeutskog agensa oko 0.2 do oko 20 težinskih procenata.
[0390] 3. Terapeutska nanočestica u skladu sa izvođenjem 1 ili 2 što uključuje:
[0391] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)feni]ureu;
[0392] i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea : PLA-PEG od oko 1:7.
[0393] 4. Terapeutska nanočestica u skladu sa izvođenjem 1 ili 2 što uključuje:
[0394] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu; i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]car- bonil)fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea : PLA-PEG od oko 1:14.
[0395] 5. Terapeutska nanočestica u skladu sa izvođenjem 1 ili 2 što uključuje :
[0396] 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu; i PLA-PEG (u 16:5 molarnom il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea : PLA-PEG od oko 1:5.
[0398] Terapeutska nanočestica koja uključuje:
[0399] oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata terapeutskog agensa;
[0400] neke suštinski hidrofobne kiseline, pri čemu je molarni odnosu suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu u opsegu od oko 0.25:1 do oko 2:1 i pri čemu pKa protonovanog terapeutskog agensa je najmanje za oko 1.0 pK<a>jedinica viša od pK<a>hidrofobne kiseline; i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog polimera odabranog od diblok poli(mlečna) kiselina-poli-(etilen)glikol kopolimera ili nekog diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i kombinacije, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(eti-len)glikola, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfo-lin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili neka njena farmaceutski prihvatljiva so. Terapeutska nanočestica prema izvođenju 6, pri čemu je količina terapeutskog agensa oko 0.2 do oko 20 težinskih procenata.
[0401] Terapeutska nanočestica koja uključuje:
[0402] neku suštinski hidrofobnu kiselinu;
[0403] neki terapeutski agens; pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa najmanje oko 1.0 pK<a>jedinica viša od pK<a>hidrofobne kiseline; i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili neki diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena farma-ceutski prihvatljiva so.
[0404] Terapeutska nanočestica koja uključuje:
[0405] neki terapeutski agens;
[0406] neku suštinski hidrofobnu kiselinu, pri čemu se molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensa nalazi u opsegu od oko najmanje za oko 1.0 pK<a>jedinicu viša od pK<a>hidrofobne kiseline; i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili nekog diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, i, gde je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena far-maceutski prihvatljiva so.
[0407] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 6 ili 9, pri čemu je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu oko 0.5:1 do oko 1.5:1.
[0408] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 6 ili 9, pri čemu je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu oko 0.25:1 do oko 1:1.
[0409] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 6 ili 9, pri čemu je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu oko 0.75:1 do oko 1.25:1.
[0410] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-12, pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa je za oko 2.0 pK<a>jedinice viša od pK<a>hidrofobne kiseline.
[0411] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-12, pri čemu je pK<a>protonovanog terapeutskog agensa je za najmanje oko 4.0 pK<a>jedinice viša od pK<a>hidrofobne kiseline.
[0412] Terapeutska nanočestica koja uključuje:
[0413] neki hidrofobni jon-par koji uključuje hidrofobnu kiselinu i terapeutski agens; pri čemu je razlika između pKa protonovanog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline najmanje oko 1.0 pKa jedinica ili viša; i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata nekog diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, pri čemu poli(mle-čna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekulske težine od oko 15 kDa do oko 20 kDa poli(mlečna kiselina) i broj prosečne molekulske težine od oko 4 kDa do oko 6 kDa poli(etilen)glikol, pri čemu terapeutski agens je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0414] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 15, pri čemu je razlika između pKa protonovanog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline najmanje oko 2.0 pKa jedinice.
[0415] erapeutska nanočestica prema izvođenju 15, pri čemu je razlika između pKa protonovanog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline najmanje oko 4.0 pKa jedinice.
[0416] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-5, 8 ili 13-17, koji uključuju oko 0.05 do oko 20 težinskih procenata hidrofobne kiseline.
[0417] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-18, pri čemu suštinski hidrofobna kiselina ima logP u opsegu od oko 2 do oko 7.
[0418] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-18, pri čemu suštinski hidrofobna kiselina ima logP u opsegu od oko 4 do oko 8.
[0419] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-20, pri čemu suštinski hidrofobna kiselina ima pK<a>u vodi od oko -1.0 do oko 5.0.
[0420] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-20, pri čemu suštinski hidrofobna kiselina ima pK<a>u vodi od oko 2.0 do oko 5.0.
[0422] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-22, pri čemu suštinski hidrofobna kiselina i terapeutski agens čine hidrofobni jon par u terapeutskoj nanočestici.
[0423] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-23, pri čemu je hidrofobna kiselina neka masna kiselina.
[0424] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 24, pri čemu je masna kiselina neka zasićena masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: kapronske kiseline, enantinsku kiseline, kaprilna kiseline, pelargonsku kiseline, kaprilne kiseline, undekanske kiseline, laurinske kiseline, tridekanske kiseline, miristinske kiseline, penta-dekanske kiseline, palmitinske kiseline, margarinske kiseline, stearinske kiseline, nonadekanske kiseline, arahidinske kiseline, heneikozilinske kiseline, behenske kiseline, trikozilne kiseline, lignocerinske kiseline, montanske kiseline, nonakozilne kiseline, melizinske kiseline, hentriakontilinske kiseline, lakceroinske kiseline, psilinske kiseline, tetratriakontanoinske kiseline, ceroplastinke kiseline, heksatriakontanoinske kiseline, i njihove kombinacije.
[0425] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 24, pri čemu je masna kiselina neka omega-3 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: heksadekatrienske kiseline, alfa-linoleinske kiseline, stearidonske kiseline, eikosatrienske kiseline, eikozatetraenske kiseline, eikosapetaenske kiseline, heneikosapetaenske kiseline, dokozapentaenoinske kiseline, dokozaheksaenoinske kiseline, tetrakozapentenoinske kiseline, tetrakozaheksenoinske kiseline, i njihove kombinacije.
[0426] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 24, pri čemu je masna kiselina neka omega-6 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: linolne kiseline, gama-linoleinske kiselina, ekosadienske kiseline, dihom-gama-linoleinske kiseline, arahidonske kiseline, dokosadienske kiseline, adrenske kiseline, dokozapentaenoinske kiseline, tetrakosateraenoinske kiseline, tetrakosapentaeske kiseline, i njihove kombinacije.
[0427] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 24, pri čemu je masna kiselina neka omega-9 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: oleinske kiseline, eikozenoinske kiseline, mead kiseline, erukinske kiseline, nervonske kiseline, i njihove kombinacije.
[0428] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 28, pri čemu je masna kiselina oleinsku kiselinu.
[0429] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 29 pri čemu je težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- yl]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree prema oleinskoj kiselini oko 6:1.
[0430] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 24, pri čemu je masna kiselina polinezasićena masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: rumenske kiseline, α-kalendinske kiseline, β-kalendinske kiselina, jakarinske kiseline, α-eleostearinske kiseline, β- eleostearinske kiseline, parinarinske kiseline, β-parinarinske kiseline, boseopentaenoinske kiseline, pinolenske kiseline, podokarpinske kiseline, i njihove kombinacije.
[0432] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-24, pri čemu hidrofobna kiselina predstavlja neku žučnu kiselinu.
[0433] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 32, pri čemu je žučna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od henodezoksiholne kiseline, ursodezoksiholne kiseline, dezoksiholne kiseline, hioholne kiseline, beta-muriholne kiseline, holne kiseline, litoholne kiseline, neke amino kiseline vezane za žučnu kiselinu, i njihove kombinacije.
[0434] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 33, pri čemu je žučna kiselina holna kiselina.
[0435] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 33, pri čemu je amino kiselina vezana za žučnu kiselinu glicin vezan za žučnu kiselinu ili u taurin vezan za žučnu kiselina.
[0436] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-23, pri čemu je hidrofobna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od dioktil sulfoćilibarne kiseline, 1-hidroksi-2-naftonske kiseline, dodecilsumporne kiseline, naftalen- 1,5-disulfonske kiseline, naftalen-2-sulfonske kiseline, pamoične kiseline, undekanske kiseline, i njihove kombi-nacije.
[0437] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 36, pri čemu je hidrofobna kiselina pamoična kiselina.
[0438] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 37 pri čemu je težinski odnos 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree prema pamoičnoj kiselini oko 1.8:1.
[0439] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-38, koja uključuju oko 1 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-38, koja uključuju oko 2 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-38, koja Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-38, koja uključuju oko 5 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-38, pri čemu hidrofobna kiselina ima molekulsku težinu između oko 200 Da i oko 800 Da.
[0440] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica znatno zadržava terapeutski agens tokom najmanje 1 minuta kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica znatno odmah oslobađa manje od oko 30% terapeutskog agensa kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 10 do oko 45% terapeutskog agensa tokom oko 1 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0441] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 15% terapeutskog agensa tokom oko 4 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0442] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 15% terapeutskog agensa tokom oko 10 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0444] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 25% terapeutskog agensa tokom oko 20 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0445] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 1 do oko 40% terapeutskog agensa tokom oko 40 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0446] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-43, pri čemu terapeutska nanočestica ima profil oslobađanja koji je u osnovi isti kao i nanočestice osim što ona ne sadrži masnu kiselinu ili žučnu kiselinu. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-51, pri čemu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečne) kiseline prosečnog udela molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.95.
[0447] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-51, pri čemu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečne) kiseline udela prosečne molekulske težine od oko 0.6 do oko 0.8.
[0448] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-51, pri čemu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečne) kiseline udela prosečne molekulske težine od oko 0.75 do oko 0.85.
[0449] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-51, pri čemu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer sadrži frakciju poli(mlečne) kiseline udela prosečne molekulske težine od oko 0.7 do oko 0.9.
[0450] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-55, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0451] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-55, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0452] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-55, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 15 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0453] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-55, pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0454] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-59, pri čemu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima prosečnu molekulsku težinu od oko 15 kDa do oko 20 kDa poli(mlečna kiselina) i poli(etilen)glikola.
[0455] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-60, koje nadalje uključuje oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera funkcionalizovanog ciljnim ligandom.
[0456] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-60, koje nadalje uključuju oko 0.2 do oko 30 težinskih procenata poli(mlečna) kiselinako-poli(glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer funkcionalizovanog ciljnim ligandom.
[0457] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 61 ili 62, pri čemu je ciljni ligand kovalentno vezan za poli(etilen)glikol.
[0458] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-63, pri čemu je hidrofobna kiselina polielektrolit.
[0459] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 64, pri čemu je polielektrolit odabran od grupe koja se sastoji od poli(stiren sulfonske kiseline), polipoliakrilne kiseline, i polimetakrilne kiseline.
[0460] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-65, pri čemu je suštinski hidrofobna kiselina smesa dve ili više suštinski hidrofobne kiseline.
[0461] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 66, koja uključuje smesu dve suštinski hidrofobne kiseline.
[0463] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 67, pri čemu su dve suštinski hidrofobne kiseline oleinske kiselina i holna kiselina.
[0465] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 66, koja uključuje smesu od tri suštinski hidrofobne kiseline.
[0467] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 66, koje uključuje smesu od četiri suštinski hidrofobne kiseline.
[0469] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 66, koja uključuje smesu od pet suštinski hidrofobnih kiselina.
[0470] Terapeutska nanočestica sintetisana postupkom koji uključuje sledeće faze:
[0471] emulzifikacija prve organske faze koje uključuju prvi polimer, emulzije;
[0472] taloženje faze emulzije čime nastaje staložena faza; i
[0473] filtrovanje staložene faze da se izoluju terapeutske nanočestice, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0474] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 72, pri čemu je hidrofobna kiselina neka masna kiselina.
[0475] erapeutska nanočestica prema izvođenju 73, pri čemu je masna kiselina neka zasićena masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: kapronske kiseline, enantinske kiseline, kaprilne kiseline, pelargonske kiseline, kaprilne kiseline, undekanske kiseline, laurinske kiseline, tridekanske kiseline, miristinske kiseline, pentadekanske kiseline, palmitinske kiseline, margarinske kiseline, stearinske kiseline, nonadekanske kiseline, arahidinske kiseline, heneikozilinske kiseline, behenske kiseline, trikozilne kiseline, lignocerinske kiseline, pentakozilinske kiseline, kerotinske kiseline, heptakozolinske montanske kiseline, nonakozilne kiseline, melizinske kiseline, hentriakontilinske kiseline, lakceroinske kiseline, psilinske kiseline, tetratriakontanoinske kiseline, ceroplastinke kiseline, heksatriakontanoinske kiseline, i njihove kombinacije.
[0476] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 73, pri čemu je masna kiselina neka omega-3 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: heksadekatrienske kiseline, alfa-linoleinske kiseline, stearidonske kiseline, eikosatrienske kiseline, eikozatetraenske kiseline, eikosapetaenske kiseline, heneikosapetaenske kiseline, dokozapentaenoinske kiseline, dokozaheksaenoinske kiseline, tetrakozapentenoinske kiseline, tetrakozaheksenoinske kiseline, i njihove kombinacije.
[0477] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 73, pri čemu je masna kiselina neka omega-6 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: linolne kiseline, gama-linoleinske kiselina, ekosadienske kiseline, kiseline, adrenske kiseline, dokozapentaenoinske kiseline, tetrakosateraenoinske kiselina, tetrakosapentaeske kiseline, i njihove kombinacije.
[0478] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 73, pri čemu je masna kiselina neka omega-9 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: oleinske kiselina, eikozenoinske kiseline, mead kiseline, erukinske kiseline, nervonske kiseline, i njihove kombinacije.
[0479] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 77, pri čemu je masna kiselina oleinska kiselina.
[0480] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 73, pri čemu je masna kiselina neka polinezasićena masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: rumenske kiseline, α-kalendinske kiseline, β-kalendinske kiselina, jakarinske kiseline, α-eleostearinske kiseline, β- eleostearinske kiseline, katalpinske kiseline, punincinske kiseline, rumelenske kiseline, αparinarinske kiseline, β-parinarinske kiseline, boseopentaenoinske kiseline, pinolenske kiseline, podokarpinske kiseline, i njihove kombinacije.
[0481] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72, pri čemu hidrofobna kiselina predstavlja neku žučnu kiselinu.
[0482] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 80, pri čemu je žučna kiselina odabran od grupe koja se sastoji od heno-dezoksiholne kiseline, ursodezoksiholne kiseline, dezoksiholne kiseline, hioholne kiseline, beta-muriholne kiseline, holne kiseline, litoholne kiseline, neke amino kiseline vezane za žučnu kiselinu, i njihove kombinacije.
[0483] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 81, pri čemu je žučna kiselina holna kiselina.
[0484] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 81, pri čemu je amino kiselina vezana za žučnu kiselinu glicin za žučnu kiselinu ili u taurin vezan za žučnu kiselina.
[0486] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72, pri čemu je hidrofobna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od dioktil sulfoćilibarne kiseline, 1-hidroksi-2-naftonske kiseline, sulfonske kiseline, pamoične kiseline, undekanske kiseline, i njihove kombinacije.
[0488] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 84, pri čemu je hidrofobna kiselina pamoična kiselina.
[0489] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-85, pri čemu hidrofobna kiselina ima molekulsku težinu između oko 200 Da i oko 800 Da.
[0490] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica suštinski zadržava terapeutski agens najmanje 1 minut kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0491] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica znatno odmah oslobađa manje od oko 30% terapeutskog agensa kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 10 do oko 45% terapeutskog agensa tokom oko 1 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0492] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 15% terapeutskog agensa tokom oko 4 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0493] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 15% terapeutskog agensa tokom oko 10 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0494] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 0.01 do oko 25% terapeutskog agensa tokom oko 20 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0495] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-86, pri čemu terapeutska nanočestica oslobađa oko 1 do oko 40% terapeutskog agensa tokom oko 40 sati kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0496] terapeutska nanočestica ima profil oslobađanja koji je u osnovi isti kao i profil oslobađanja kontrolne nanočestice koji je suštinski ista kao i terapeutska nanočestica osim što ne sadrži masnu kiselinu ili žučnu kiselinu.
[0497] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-94, pri čemu je prvi polimer poli(mlečna) kiselina- poli(etilen)glikol kopolimer.
[0498] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-94, pri čemu je prvi polimer poli(mlečna) kiselina-ko-poli(glikolna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer.
[0499] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 72-96, pri čemu je suštinski hidrofobna kiselina smesa od dve ili više suštinski hidrofobne kiseline.
[0500] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 97, koja uključuje smesu od dve suštinski hidrofobne kiseline.
[0501] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 97, koja uključuje smesu od tri suštinski hidrofobne kiseline.
[0502] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 97, koja uključuje smesu od četiri suštinski hidrofobne kiseline.
[0503] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 97, koja uključuje smesu od pet suštinski hidrofobnih kiselina.
[0504] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1, 5-95, ili 97-101 pri čemu je polimer PLA-PEG i molski odnos PLA-PEG je 5:1.
[0505] Terapeutska nanočestica sintetisana postupkom koji uključuje faze:
[0506] kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza;
[0507] emulzifikacija druge faze pri čemu nastaje emulgovana faza, pri čemu emulgovana faza podrazumeva prvi polimer, terapeutski agens, i neku suštinski hidrofobnu kiselinu;
[0508] taloženje faze emulzije čime nastaje staložena faza; i
[0509] filtrovanje staložene faze da se izoluju terapeutske nanočestice, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1prva organska fa-za podrazumeva terapeutski agens i pamoičnu kiselinu u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema pamoičnoj kiselini od oko 11:1 i PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema PLA-PEG od oko 1:3 u nekom organskom rastvaraču koji uključuje benzil alkohol i etil acetat u težinskom odnosu benzil alkohola prema etil acetatu od oko 1.25 i prvi vodeni rastvor podrazumeva polioksietilen (100) stearil etar rastvoren u benzil alkoholu u težinskom odnosu od 0.005:1 i kombinovanjem prve organske faze i prve vodene faze u težinskom odnosu od oko 1:5 pri čemu nastaje druga faza i emulzifikacijom druge faze koja je na taj način nastala i taloženje emulgovane faze 0.1 M limunskom kiselinom u vodenom rastvoru na pH 4.5 i koncentrovanjem nastalog proizvoda.
[0510] Terapeutska nanočestica 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0511] Terapeutska nanočestica koja uključuje terapeutski agens ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili neki diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0512] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-71, 104, ili 105, pri čemu je dodatno prisutan ciljajući ligand i to je PLA-PEG-GL, pri čemu GL ima sledeću strukturu:
[0515]
[0516]
Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-71 ili 104-106, nadalje koja uključuje neko sredstvo za rastvaranje.
[0517] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 107, pri čemu je sredstvo za rastvaranje polisorbat 80.
[0518] Terapeutska nanočestica prema izvođenju 107, pri čemu je sredstvo za rastvaranje polioksietilen (100) stearil etar.
[0519] Terapeutska nanočestica prema bilo kom od izvođenja 1-109, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea.
[0520] Farmaceutske kompozicije koje uključuju terapeutsku nanočesticu prema bilo kom od izvođenja 1-110 i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0521] Farmaceutske kompozicije prema izvođenju 111 koje uključuju veći broj terapeutskih nanočestica.
[0522] Farmaceutske kompozicije prema izvođenju 111 ili 112, nadalje koje uključuju neki saharid.
[0523] Farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 111-113, nadalje koje uključuju neki ciklodekstrin.
[0524] Farmaceutske kompozicije prema izvođenju 113 ili 114, pri čemu je saharid neki disaharid odabran od grupe koja se sastoji od saharoze, trehaloze, i njihove smese.
[0526] Postupak za lečenje raka u subjektu kome je to potrebno, što uključuje primenu subjektu neke terapeutski efikasne količine terapeutske nanočestice prema bilo kom od izvođenja 1-110 ili neke farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 111-115.
[0528] Postupak prema izvođenju 116, pri čemu rak predstavlja hroničnu mijeloidnu leukemiju.
[0529] Postupak prema izvođenju 116, pri čemu rak predstavlja gastrointestinalni stromalni tumor.
[0530] Postupak prema izvođenju 116, pri čemu je rak odabran od grupe koja se sastoji od hronične mijelomonocitne leukemije, hipereozinofilnog Filadelfija hromozom pozitivne akutne leukemije limfoblasta, ne-malih ćelija raka pluća, kancera pankreasa, raka dojke, nekog čvrstog tumora, kancera glave i vrata i limfoma mantle (površinskih) ćelija.
[0531] Postupak prema izvođenju 119, pri čemu rak predstavlja rak dojke.
[0532] Postupak za sintezu neke terapeutske nanočestice, koji uključuje sledeće faze:
[0533] kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza;
[0534] emulzifikacijom druge faze pri čemu nastaje emulgovana faza, pri čemu emulgovana faza podrazumeva prvi polimer,
[0535] terapeutski agens, i neku suštinski hidrofobnu kiselinu; taloženje faze emulzije čime nastaje staložena faza; i
[0536] filtrovanje staložene faze da se izoluju terapeutske nanočestice, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dime-tilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0537] ostupak prema izvođenju 121, nadalje uključuje kombinovanje terapeutskog agensa i suštinski hidrofobne kiseline u drugu fazu pre emulzifikovanja druge faze.
[0538] Postupak prema izvođenju 122, pri čemu terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina formiraju hidrofobni jon par pre emulzifikovanja druge faze.
[0539] ostupak prema izvođenju 122, pri čemu terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina formiraju hidrofobni jon par pre za vreme emulzifikacije druge faze.
[0540] Postupak prema izvođenju 121, nadalje uključuje kombinovanje terapeutskog agensa i suštinski hidrofobne kiseline u drugu fazu suštinski istovremeno sa emulzifikacijom druge faze.
[0541] ostupak prema izvođenju 125, pri čemu prva organska faza podrazumeva terapeutski agens i prvi vodeni rastvor koji podrazumeva suštinski hidrofobnu kiselinu.
[0542] ostupak prema bilo kom od izvođenja 121-126, pri čemu terapeutski ima drugu pK<a>, i emulgovana faza se taloži sa vodenim rastvorom koji ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>.
[0544] 128. Postupak prema izvođenju 127, pri čemu staložena faza ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>.
[0545] 129. Postupak prema bilo kom od izvođenja 121-128, pri čemu terapeutski agens, kada je protonovan, ima prvu pK<a>, suštinski hidrofobna kiselina ima drugu pK<a>, i prvi vodeni rastvor ima pH jednak pK<a>vrednosti između prve pK<a>i druge pK<a>.
[0546] 130. Postupak prema bilo kom od izvođenja 127-129, pri čemu je pH jednak pK<a>vrednosti koja je približno podjednako udaljena od prve pK<a>i druge pK<a>.
[0547] 131. Postupak prema bilo kom od izvođenja 121-130, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)pip- eridin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea.
[0549] PRIMERI
[0551] Sadašnji pronalazak će sada biti opisan u opštim crtama, lakše će se razumeti kao preporuka u sledećim primerima koji su uključeni jedino u cilju ilustracije nekih aspekata i izvođenja, i nisu namenjeni ograničavanju pronalaska na bilo koji način.
[0554] PRIMER 1 - DOBIJANJE FORMULACIJE A SA TERAPEUTSKIM AGENSOM
[0556]
[0557] (a) Dobijanje zalihe (stock) organske faze: benzil alkohol (8932.5 mg) se rastvori u 67.5 mg RODI (reversno osmotski dejonizovane) vode uz mešanje. Terapeutski agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, (150 mg) se doda rastvoru, i tada se sonifikuje sve dok se lek ne rastvori. PLA-PEG-GL (19.2 mg) i PLArastvaranja.
[0558] (b) Dobijanje zalihe (stock) vodene faze: natrijum holat (2.75 g) se rastvori u RODI vodi (955.5 g) na mešalici. Benzil alkohol (40 g) se doda rastvoru natrijum holat/voda i smesa se meša na mešalici do rastvaranja.
[0559] (c) Formiranje emulzije: težinski odnos vodene faze prema organskoj fazi je 5:1. Organska faza, težine 10 g, se sipa u 50 g vodene faze koja se ohladi u ledenom kupatilu (led/voda), i smesa se homogenizuje pomoću ručnog homogenizatora tokom 15 sekundi. Sirova emulzija se propušta kroz homogenizator visokog pritiska sa pritiskom postavljenim na 10485 psi na mernom instrumentu za 1 prolaz pri čemu nastaje nanoemulzija (fina emulzija).
[0560] (d) Formiranje nanočestice: nanoemulzija se sipa u 600 g hladne RODI vode (manje od 2 °C) uz mešanje na mešalici do formiranja staložene faze. (Težinski odnos staložene faze prema emulziji je 10:1). Staloženoj fazi se doda 64.3 grama rastvora polisorbata 80 (350 grama rastvorenog u 650 g RODI vode) uz mešanje.
[0561] (e) Koncentrovanje nanočestice tangencijalnim protočnim filtrovanjem (TFF): staložena faza se koncentruje koris-teći TFF sa 300 kDa Pall kasetom (2 membrane) do formiranja koncentrata nanočestica od približno 200 mL. Koncentrat nanočestica je dijafiltrovan sa približno 20 dijazapremina hladne RODI vode na manje od 2°C. Zapremina dijafiltrovanog koncentrata nanočestica smanjen je na minimalnu zapreminu.
[0562] Prema tome, ovakva formulacija sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimor-folin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, i polimer PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) i PLA-PEG-GL u težinskom od-nosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od oko 43:1 i težinski odnos terapeutskog agensa, 1-(4-{[4-(dimetilamino) pi-peridin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, prema polimeru je 15:85. U ovoj for mulaciji nije prisutan suprotni jon niti hidrofobna kiselina. Veličina tako dobivene nanočestice kako je opisano ovde iznad je oko 116 nm.
[0565] PRIMER 2 - DOBIJANJE FORMULACIJE B SA TERAPEUTSKIM AGENSOM (a) Dobijanje zalihe (stock) organske faze: oleinska kiselina (900 mg), trifluorsirćetna kiselina (TFA) (273 mg) se rastvore u benzil alkoholu (8827 mg). Terapeutski agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (120 mg) se pomeša sa rastvorom oleinska kiselina/TFA/benzil alkohol i zagreva na 80 °C tokom 10 minuta da se rastvori terapeutski agens. Kada se rastvori 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, rastvor se ohladi do sobne temperature. Ovaj rastvor se intenzivno meša zajedno sa polimernim rastvorom PLA-PEG u odnosu 16 mola/5 mola (860 mg), PLA-PEG-GL (18.9 mg) i etil acetata (4549 mg) do formiranja rastvora.
[0566] (b) Dobijanje zalihe (stock) vodene faze: natrijum holat (4.5 g) se rastvori u RODI vodi (955.5 g) uz mešanje. Benzil alkohol (40 g) se doda rastvoru natrijum holat/voda i smesa se meša na mešalici do rastvaranja.
[0567] (c) Formiranje emulzije: težinski odnos vodene faze prema organskoj fazi je 5:1. Organska faza se sipa u 33.4 g vodene faze koja se ohladi u ledenom kupatilu (led/voda), i smesa se homogenizuje pomoću ručnog homogenizatora tokom 15 sekundi. Sirova emulzija se propušta kroz homogenizator visokog pritiska sa pritiskom nameštenim na 10485 psi na mernom instrumentu za 1 prolaz pri čemu nastaje nanoemulzija (fina emulzija).
[0568] (d) Formiranje nanočestice: nanoemulzija se sipa u 401.2 g hladne RODI vode (manje od 2 °C) uz mešanje na mešalici do formiranja staložene faze. Staloženoj fazi se doda 51.4 grama rastvora polisorbata 80 (350 g rastvoren u 650 g RODI voda) uz mešanje.
[0569] (f) Koncentrovanje nanočestice tangencijalnim protočnim filtrovanjem (TFF): staložena faza se koncentruje ko-risteći TFF sa 300 kDa Pall kasetom (2 membrane) do formiranja koncentrata nanočestica od približno 200 mL. Koncentrat nanočestica je dijafiltrovan sa približno 20 dijazapremina hladne RODI vode na manje od 2°C. Zapremina dijafiltrovanog koncentrata nanočestica smanjen je na minimalnu zapreminu.
[0570] il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, i polimer PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od oko 46:1 i težinski odnos terapeutskog agensa, 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, prema polimeru je 12:88. Ova formulacija sadrži oko 5.7% težinski 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- yl)fenil]uree i oko 9% težinski oleinske kiseline u 3% trifluorsirćetne kiseline. Veličina tako dobivene nanočestice kako je ovde opisano ovde iznad je oko 74 nm.
[0573] PRIMER 3-DOBIJANJE FORMULACIJE C SA TERAPEUTSKIM AGENSOM
[0574]
[0576] (a) Dobijanje zalihe (stock) organske faze: trifluorsirćetna kiselina (1600 mg), benzil alkohol (8827 mg), i RODI voda (1500 mg) se pomešaju zajedno i, ukoliko je neophodno, zagrevaju se do formiranja rastvora. Ovom rastvoru se doda terapeutski agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (1468.8 mg), i nastala smesa se sonifikuje do formiranja rastvora. Kada se terapeutski agens rastvori, rastvor se ohladi do sobne temperature. Ovaj rastvor se doda rastvoru pamoične kiseline (136.5 mg) u DMSO (331.2 mg). Dobiveni rastvor se intenzivno meša sa polimernim rastvorom PLA-PEG u odnosu 16 mol/5 mol (643.5 mg), PLA-PEG-GL (14.5 mg) u etil acetatu (7200 mg).
[0577] (b) Dobijanje zalihe (stock) vodene faze: Površinski aktivna supstanca, Brij S 100 (polioksietilen (100) stearil etar) (200 mg), se rastvori u benzil alkoholu (40.0 g) uz mešanje, i tome se doda hladna RODI voda (959.8 g) i uz mešanje na ledu sve dok se rastvori ne izbistre. Vodena faza se ohladi do manje od 2 °C uz mešanje.
[0578] (c) Formiranje emulzije: težinski odnos vodene faze prema organskoj fazi je 5:1.
[0579] Organska faza se sipa u 50.07 g vodene faze koja se ohladi u ledenom kupatilu (led/voda), i smesa se homogenizuje pomoću ručnog homogeniza tora tokom 15 sekundi. Sirova emulzija se propušta kroz homogenizator visokog pritiska sa pritiskom nameštenim na 10485 psi na mernom (d) Formiranje nanočestice: nanoemulzija se sipa u staloženi rastvor hladne RODI vode (1000 g) koja se ohladi do manje od 2 °C i uz mešanje na mešalici. Staloženom rastvoru se doda ohlađeni rastvor (manje od 2 °C) polisorbata 80 (350 g) rastvorenog u RODI vodi (650 g) uz mešanje. (e) Koncentrovanje nanočestice tangencijalnim protočnim filtrovanjem (TFF):
[0580] staložena faza se koncentruje ko-risteći TFF sa 300 kDa Pall kasetom (2 membrane) do formiranja koncentrata nanočestica od približno 200 mL. Koncentrat nanočestica je dijafiltrovan sa približno 20 dijazapremina hladne RODI vode na manje od 2°C. Zapremina dijafiltrovanog koncentrata nanočestica smanjen je na minimalnu zapreminu.
[0581] Tako, ovakva formulacija sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, i polimer PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) i PLA-PEG-GL u težinskom odnosu PLA-PEG prema PLA-PEG-GL od oko 44:1 i težinski odnos terapeutskog agensa, 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, prema polimeru je 22:64. Ova formulacija sadrži oko 60% težinski pamoične kiseline prema 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urei. Prema tome, formulacija sadrži oko 5% težinski 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree i 3.2% težinski pamoične kiseline. Veličina tako dobivene nanočestice kako je opisano ovde iznad je oko 92 nm.
[0583] PRIMER 4: FORMULACIJA D SA TERAPEUTSKIM AGENSOM
[0584]
[0586] (a) Dobijanje zalihe (stock) organske faze: 7 tež.% zagrejanog rastvora ksinafoične kiseline u benzil alkoholu se kombinuje sa PLA-PEG u molskom odnosu 16:5 sa etil acetat uz mešanje vorteksom do rastvaranja. Terapeutski
[0587] agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, se doda tome da se dobije (b) Dobijanje zalihe (stock) vodene faze: natrijum holat (2.75 g) se rastvori u RODI vodi (955.5 g) uz mešanje. Benzil alkohol (40 g) se doda vodenom natrijum holatnom rastvoru i smesa se meša do rastvaranja.
[0589] (c) Formiranje emulzije: težinski odnos vodene faze prema organskoj fazi je 5:1. Organska faza se sipa u vodenu fazu koja se ohladi u ledenom kupatilu (led/voda), i smesa se homogenizuje pomoću ručnog homogenizatora tokom 15 sekundi. Sirova emulzija se propušta kroz homogenizator visokog pritiska sa pritiskom nameštenim na 10485 psi na mernom instrumentu za 1 prolaz pri čemu nastaje nanoemulzija (fina emulzija).
[0590] (d) Formiranje nanočestice: nanoemulzija se sipa u staloženi rastvor koji se sastoji od anhidrovane limunske kiseline (19.2 g) u hladnoj RODI vodi (1000 g) koja se ohladi do manje od 2 °C, i dovede na pH 4.5 pomoću 10 N natrijum hidroksida, i uz mešanje nastalog rastvora na mešalici. Staloženom rastvoru se doda ohlađeni rastvor (manje od 2 °C) polisorbata 80 (350 g) rastvorenog u RODI vodi (650 g) uz mešanje.
[0591] (e) Nanočestice se koncentruju koristeći tangencijalno protočno filtrovanje u skladu sa postupkom iz Primera 1.
[0593] Tako, ovakva formulacija sadrži suprotni jon ksinafoične kiseline. Ona sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu. Veličina tako dobivene nanočestice kako je opisano ovde iznad je oko 109 nm.
[0594] KOMPARATIVNI PRIMER 1 KONTROLNOG RASTVORA
[0595]
[0597] (a) Dobijanje zalihe (stock) organske faze: 7.5 tež.% rastvora benzil alkohola, dobivenog rastvaranjem benzil alkohola u RODI vodi, se kombinuje sa PLA-PEG u smesi koja ima molski odnos od 16:5 u odnosu na etil acetat i rastvor je mešan vorteksom do rastvaranja.
[0598] (b) Dobijanje zalihe (stock) vodene faze: natrijum holat (2.75 g) se rastvori u RODI vodi (955.5 g) uz mešanje. Benzil alkohol (40 g) se doda natrijum holat/vodenom rastvoru i smesa se meša do rastvaranja.
[0599] Organska faza se sipa u vodenu fazu koja se ohladi u ledenom kupatilu (led/voda), i smesa se homogenizuje pomoću ručnog homogenizatora tokom 15 sekundi. Sirova emulzija se propušta kroz homogenizator visokog pritiska sa pritiskom nameštenim na 10485 psi na mernom instrumentu za 1 prolaz pri čemu nastaje nanoemulzija (fina emulzija).
[0600] (d) Formiranje nanočestice: nanoemulzija se sipa u 600 g hladne RODI vode (manje od 2 °C) uz mešanje na mešalici do formiranja staložene faze. (Težinski odnos staložene faze prema emulziji je 10:1). Staloženoj fazi se doda 64.3 g rastvora polisorbata 80 (350 g rastvorenog u 650 g RODI vodi) uz mešanje.
[0601] (e) Koncentrovanje nanočestice tangencijalnim protočnim filtrovanjem (TFF):
[0602] staložena faza se koncentruje koris-teći TFF sa 300 kDa Pall kasetom (2 membrane) do formiranja koncentrata nanočestica od približno 200 mL. Koncentrat nanočestica je dijafiltrovan sa približno 20 dijazapremina hladne RODI vode na manje od 2°C. Zapremina dijafiltrovanog koncentrata nanočestica smanjen je na minimalnu zapreminu.
[0604] KOMPARATIVNI PRIMER 2 FORMULACIJA B
[0605]
[0606] (a) Dobijanje zalihe (stock) organske faze: oleinska kiselina (900 mg), trifluorsirćetna kiselina (TFA) (273 mg) se rastvore u benzil alkoholu (8827 mg). Terapeutski agens, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (120 mg) se pomeša sa rastvorom oleinska kiselina/TFA/benzil al-kohol i zagreva na 80 °C tokom 10 minuta da se rastvori terapeutski agens. Kada se rastvori 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, rastvor se ohladi do sobne tempe-rature. Ovaj rastvor se intenzivno meša sa polimernim rastvorom PLA-PEG u odnosu 16 mola/5 mola (860 mg), PLA-PEG-GL (18.9 mg) i etil acetata (4549 mg) do formiranja rastvora.
[0607] (b) Dobijanja zalihe (stock) vodene faze: natrijum holat (4.5 g) se rastvori u RODI vodi (955.5 g) uz mešanje. Benzil alkohol (40 g) se doda rastvoru (e) Formiranja emulzije: težinski odnos vodene faze prema organskoj fazi je 5:1. Organska faza se sipa u 33.4 g vodene faze koja se ohladi u ledenom kupatilu (led/voda), i smesa se homogenizuje pomoću ručnog homogenizatora tokom 15 sekundi. Sirova emulzija se propušta kroz homogenizator visokog pritiska sa pritiskom nameštenim na 10485 psi na mernom instrumentu za 1 prolaz pri čemu nastaje nanoemulzija (fina emulzija).
[0608] (d) Formiranja nanočestice: nanoemulzija se sipa u 401.2 g hladne RODI vode (manje od 2 °C) uz mešanje na mešalici do formiranja staložene faze. Staloženoj fazi se doda 51.4 grama rastvora polisorbata 80 (350 g rastvoren u 650 g RODI voda) uz mešanje.
[0609] (e) Koncentrovanje nanočestice tangencijalnim protočnim filtrovanjem (TFF):
[0610] staložena faza se koncentruje koristeći TFF sa 300 kDa Pall kasetom (2 membrane) do formiranja koncentrata nanočestica od približno 200 mL. Koncentrat nanočestica je dijafiltrovan sa približno 20 dijazapremina hladne RODI vode na manje od 2°C. Zapremina dijafiltrovanog koncentrata nanočestica smanjen je na minimalnu zapreminu.
[0612] Prema tome, ovakva formulacija sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, i polimer PLA-PEG (u 16:5 molarnom odnosu) u težinskom odnosu terapeutskog agensa prema polimeru od oko 1:14.7. Ova formulacija sadrži oko 6.0% težinski 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]kar-bonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, oko 5.4% holne kiseline, i oko 1.1% težinski oleinske kise-line.
[0614] PRIMER 5: FORMULACIJA E SA TERAPEUTSKIM AGENSOM
[0616] Postupak iz Primera 1 je ponovljen osim što nije bio prisutan polimer PLA-PEG-GL. PLA- PEG-GL polimer zamenjen je sa 19.2 mg PLA-PEG u odnosu od 16 mol/5 mol tako da je ukupna količina prisutnog PLA-PEG bila 850 mg.
[0618] PRIMER 6: FORMULACIJA F SA TERAPEUTSKIM AGENSOM
[0619] Postupak iz Primera 2 je ponovljen osim što nije bio prisutan polimer PLAmol tako da je ukupna količina prisutnog PLA-PEG bila 860 mg.
[0621] PRIMER 7: FORMULACIJA F SA TERAPEUTSKIM AGENSOM
[0622] Postupak iz Primera 3 je ponovljen osim što nije bio prisutan polimer PLA-PEG-GL. PLA-PEG-GL polimer za-menjen je sa 14.5 mg PLA-PEG u odnosu od 16 mol/5 mol tako da je ukupna količina prisutnog PLA- PEG bila 658 mg.
[0624] PRIMER 8: PROFIL OSLOBAĐANJA FORMULACIJE
[0625] Svaka od ovih formulacija je dobivena na skali dovoljnoj da isporuči 200 mg terapeutskog agensa, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, pri koncentraciji od >2.5 mg/mL (FORMULACIJA A = 25 g, FORMULACIJA B = 20 g, FORMULACIJA C = 10 g). Suspenzije nanočestica su pripravljene sa 30 tež.% saharoze i alikvoti stavljeni u viale sa >11 mg terapeutskog agensa. U Tabeli 1 sumirane su osobine nanočestica sintetisanih u ovoj studiji.
[0627] T l 1 Pr l
[0630]
[0633] Tri šarže zadovoljavaju veličina čestice i kriterijume oslobađanja terapeutskog agensa (90-150 nm, <50% terapeutskog agensa se oslobodi za t > 2 h). Uz izuzetak nanočestice FORMULACIJE A, šarže takođe zadovoljavaju kriterijume opterećenja (nosivost) terapeutskog agensa od > 5%. Istorijski, opterećenje (nosivost) terapeutskog agensa za FORMULACIJU A bila je na nižem limitu ili na nižem od granice ciljanog opterećenja, tako da ovaj rezultat nije neočekivan.
[0634] Na slici 3 prikazane su in vitro krive oslobađanja za svaku šaržu. In vitro postupak oslobađanja koji se koristi određuje profile oslobađanja ovih nanočestica uslovima upotrebe centrifugalnog sistema na 37 °C. Uzorci se centrifu-giraju na 264,000 x g tokom 30 minuta i supernatant se zaseje za određivanje koncentracije terapeutskog agensa. Procenat kumulativnog oslobađanja određen je poređenjem koncentracije u supernatantu sa ukupnom koncentracijom terapeutskog agensa pre centrifugiranja.
[0635] terapeutskog agensa kvantitativno različita za svaku pojedinačnu formulaciju. Na slici 4 prikazana je farmakokinetika nanočestica terapeutskog agensa u Wistar Han Pacovima.
[0636] Protokol je bio sledeći: muški Wistar Han pacovi (približno šest nedelja stari; n = 4/grupa) sa fiskiranom kanulom u vratnoj veni intravenozno su dozirani sa 1 mg/kg bolusom nanočestice Formulacije A, B, i C ili nanočestice Formulacije A, B, i C razblažene u 0.9% rastvoru soli u vodi. U različitim vremenima posle doziranja, izvrši se serijsko uzimanje uzoraka krvi kanulom iz vratne vene i kvantifikuje se koncentracija terapeutskog agensa u plazmi pomoću LC-MS/MS. Na slici 4(a) prikazana se farmakokinetika nanočestice vs. slobodnog terapeutskog agensa, dok (b) prikazuje iste podatke sa izostavljenim slobodnim terapeutskim agensom.
[0637] Slika 4(a) prikazuje da su svi tri testirane formulacije A, B, i C, iskazuju znatno povećana retenciona vremena u krvotoku u odnosu na slobodni API. Ovo odgovara povećanim vrednostima AUC i t<1/2>, navedenim u tabeli 2 (TA = tera-peutski agens).
[0639] Tabela 2: Pregled AUC<all>i t<1/2>podataka FORMULACIJA A, B & C testiranih nanočestica.
[0642]
[0645] PRIMER 9: PROFIL OSLOBAĐANJA ZA FORMULACIJU C
[0647] FORMULACIJA C se opet sintetiše kao u Primeru 3 koristeći tradicionalni postupak na skali od 2 g i 5 g. Dodatna šarža od 2 g formulacije C je dobivena korišćenjem pufera od 50 mM limunske kiseline titrovanom na pH 4.5 pomoću natrijum hidroksida da bi se pospešio potencijal jonskog sparivanja. Navedeni pH se odabira jer je između pK<a>pamoične kiseline (∼2.5) i prve pK<a>1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]uree (∼6.7). U Tabeli 3 sumirane su osobine čestica ovih šarži na maloj skali:
[0648] medijuma Formulacije C.
[0651]
[0654] Povećano vreme procesa emulzifikacije od 2 g šarže na šaržu od 5 g rezultuje u značajnom padu opterećenja terapeutskog agensa. Međutim, pokazano je da upotreba puferovanog taloženja na pH 4.5 rezultuje u skoro trostrukom povećanju opterećenja (nosivosti) terapeutskog agensa, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-di- morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree.
[0655] In vitro postupak oslobađanja koristi centrifugalni sistem za određivanje profila oslobađanja iz nanočestice na 37 °C. Uzorci se centrifugiraju na 264,000 x g tokom 30 minuta i supernatant se zaseje za određivanje koncentracije terapeutskog agensa. Procenat kumulativnog oslobađanja određen je poređenjem koncentracije u supernatantu sa ukupnom koncentracijom terapeutskog agensa pre centrifugiranja.
[0657] PRIMER 10: ODREĐIVANJE OSOBINE ČESTICE FORMULACIJE C [0326] Dve šarže od po 10 g formulacije C sintetisane su koristeći puferovano taloženje pomoću 100 mM limunske kiseline titrovano na pH 4.5, i svaka od njih sjedinjavanjem pet šarži od 2 g da bi se izbegli efekti vremena obrade na opterećenje (nosivost) lekom terapeutskog agensa, 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimor-folin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree. U Tabeli 4 sumirane su osobine čestica ovih šarži.
[0659] Tabela 4 Osobine čestica FORMULACIJE C šarže dobijenih puferovanim taloženjem limunskom kiselinom na pH 4.5.
[0662]
[0663] (nastavak)
[0665]
[0668] In vitro profili oslobađanja izvedeni su kako sledi; in vitro postupak oslobađanja se koristi za određivanje profila oslobađanja iz ovih nanočestica na 37 °C koristeći centrifugalni sistem. Uzorci se centrifugiraju na 264,000 x g tokom 30 minuta i supernatant se zaseje za određivanje koncentracije terapeutskog agensa. Procenat kumulativnog oslobađanja određen je poređenjem koncentracije u supernatantu sa ukupnom koncentracijom terapeutskog agensa pre centrifugiranja. Rezultati su prikazani na slici 6.
[0669] Na osnovu rezultata istraživanja, utvrđeno je da je maksimalno opterećenje (nosivost) terapeutskog agensa u formulaciji C postignuto na pH 4.5. Bez želje da se vezujemo, veruje se da ovo može biti pripisano činjenici da je jonsko sparivanje terapeutskog agensa i suprotnog jona olakšano kada je pH rastvora ispod pK<a>protonovanog leka tera-peutskog agensa i iznad pK<a>molekula kiseline (pamoična kiselina). Za ovaj efekat se veruje da je teoretski najveći kada su najveće frakcije obeju vrsta u svom jonskom stanju.
[0672] PRIMER 11: MDAMB361 KSENOGRAFT PREDVIĐENA STUDIJA
[0673] NANOČESTICE 1-(4-{[4-(DIMETILAMINO) PIPERIDIN-1-
[0674] il]KARBONIL)FENIL)-3-[4-(4,6-DIMORFOLIN-4-il-1,3,5-TRIAZIN-2-il)FENIL]UREE Q4D U POREĐENJU SA Q8D
[0675] Ženke miševa SCID/bg starosti oko 6 nedelja dobijene su od Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Životinje su održavane pod uslovima čiste sobe u kavezima sa sterilnim filterom i sa Alfa-Dri postavkom i čuvane na ventiliranim policama uz HEPA filter. Životinje se hrane sterilnom hranom za glodare i vodom ad libitum. Sve procedure izvedene su u skladu sa uputstvima izdatim od Laboratory Animal Research Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and with Pfizer Animal Care and Use Committee.
[0676] Tri do četiri dana pre inokulacije tumorskih ćelija, životinjama su implantirane 0.36 mg, 60-d oslobađajuće 17β-estradiolske kuglice (Innovative Research of America). MDAMB-361 ćelije koje se sakupe sa 80- 90% konfluencom i vijabilnosti iznad 80-90 % (NS) su opskrbljene sa 50% Matrigela (BD Biosciences, San Jose CA) da bi se olakšalo primanje tumora. Ćelije (5 x 106 in 200 μL) se implantiraju supkutano (S.C.) u region zadnjeg boka miša i puste se da porastu do predviđene veličine pre primene jedinjenja u svakom eksperimentu. Veličina tumora određena je merenjem elektronskim šestarom i zapremina tumora je izračunata kao proizvod njegove dužine x širine<2>x 0.5. Kada zapremine tumora dostignu prosečnih 250 mm<3>, miševi se nasumično biraju u grupe za lečenje uključujući kontrolinu grupu koja prima samo nosač uz intravenozno (i.v.) injektiranje odgovarajućeg leka pri 10 mL/kg zapremine uz raspored na svakih četiri dana (Q4D) ili osam dana (Q8D). Životinje se leče pomoću 5 ili 10 mg/kg 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili 25 mg/kg Formulacije B nanočestice pri svakom injektiranju.
[0677] Na slici 7 je prikazano da nanočestice Formulacije B dozirane svakih 8 dana imaju sličnu efikasnost kao i sa jednim doziranjem na svaka 4 dana i da nanočestice Formulacije B mogu omogućiti frekvencu doziranja od 2 nedelje u klinici.
[0680] PRIMER 12: STUDIJA INHIBICIJE RASTA TUMORA MDAMB361 I
[0681] ODLAGANJA RASTA TUMORA
[0682] [0332] Ženke miševa SCID/bg starosti oko 6 nedelja dobijene su od Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Životinje su održavane pod uslovima čiste sobe u kavezima sa sterilnim filterom i sa Alfa-Dri postavkom i čuvane na ventiliranim policama uz HEPA filter. Životinje se hrane sterilnom hranom za glodare i vodom ad Animal Research Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and with Pfizer Animal Care and Use Committee.
[0683] Tri do četiri dana pre inokulacije tumorskih ćelija, životinjama su implantirane 0.36 mg, 60-d oslobađajuće 17β- estradiolske kuglice (Innovative Research of America). MDAMB-361 ćelije koje se sakupe sa 80- 90% konfluencom i vijabilnosti iznad 80-90 % (NS) su opskrbljene sa 50% Matrigela (BD Biosciences, San Jose CA) da bi se olakšalo primanje tumora. Ćelije (5 x 106 in 200 μL) se implantiraju supkutano (S.C.) u region zadnjeg boka miša i puste se da porastu do predviđene veličine pre primene jedinjenja u svakom eksperimentu. Veličina tumora određena je merenjem elektronskim šestarom i zapremina tumora je izračunata kao proizvod njegove dužine x širine<2>x 0.5. Kada zapremine tumora dostignu prosečnih 250 mm<3>, miševi se nasumično biraju u grupe za lečenje uključujući kontrolinu grupu koja prima samo nosač uz intravenozno (i.v.) injektiranje odgovarajućeg leka pri 10 mL/kg zapremine uz raspored na svakih četiri dana (Q4D) za 4 doze. Posle primljene 4 doze, nadalje se prati odloženi rast tumora u životinji. Životinje su lečene sa 10 mg/kg 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureom; nano-česticama Formulacija A ili B od 2, 10, 25 mg/kg ili Formulacijom C nanočestice 10 ili 25 mg/kg pri svakom injektiranju.
[0684] Slike 8A, 8B, i 8C pokazuju da Formulacija B nanočestice i Formulacija C nanočestice inhibiraju rast tumora sa poboljšanom efikasnošću u poređenju sa 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu (goli API) i nanočestice Formulacije A.
[0687] PRIMER 13: STUDIJAI INHIBICIJE RASTA MODELA TUMORA WM266-4
[0688] Ženke nu/nu miševa starosti oko 8 nedelja nabavljene su od Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Životinje su održavane pod uslovima čiste sobe u kavezima sa sterilnim filterom i sa Alfa-Dri postavkom i čuvane na ventiliranim policama uz HEPA filter. Životinje se hrane sterilnom hranom za glodare i vodom ad libitum. Sve procedure izvedene su u skladu sa uputstvima izdatim od Laboratory Animal Research Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and with Pfizer Animal Care and Use Committee.
[0689] WM266-4 ćelije koje se sakupe sa 80- 90% konfluencom i vijabilnosti iznad 80olakšalo primanje tumora. Ćelije (5 x 106 in 200 μL) se implantiraju supkutano (S.C.) u region zadnjeg boka miša i pusti da poraste do predviđene veličine pre primene jedinjenja u svakom eksperimentu. Veličina tumora određena je merenjem elektronskim šestarom i zapremina tumora je izračunata kao proizvod njegove dužine x širine<2>x 0.5. Kada zapremine tumora dostignu prosečnih 400 mm<3>, miševi se nasumično biraju u grupe za lečenje uključujući kontrolinu grupu koja prima samo nosač sa oralnom dnevnom dozom (QD) PF-0192513-00-0004 (PD-901) i/ili intravenozno (i.v.) injektiranje lekova sa nanočesticama, B i C pri 10 mL/kg zapremine svaka četiri dana (Q4D) za 4 doze. Doziranje i lek opisani su u legendama na slici. Životinje su lečene sa 10 mg/kg 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree ili 10, 25, ili 50 mg/kg Formulacija B ili C nanočestica pri svakom injektiranju.
[0690] Na slici 9 ilustrovano je da Formulacija C nanočestice stvara veću tolerabilnost i efikasnost od Formulacije B nanočestice ili 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (goli API).
[0692] PRIMER 14: IN VIVO CILJANE MODULACIONE STUDIJE SA NANOČESTICAMA
[0694] [0338] In vivo ciljane modulacione studije izvedene su koristeći ELISA-u za određivanje efekta lečenja sa nanočesticama Formulacije A, B, i C na fosforilovanje S6 na S235/S236 i AKT na S473 i T308. Isečeni sveži tumori izmleveni su u fini prah koristeći metalni avan i granitni tučak u tečnom azotu. Prah tumora se čuva na -80 °C sve dok se ne dobiju lizati tumora ELISA test. Ukratko, alikvotu (50 mg) tumorskog praha se stavi u prethodno ohlađenu 2 mL staklenu epruvetu, i doda se 500 μl hladnog pufera za liziranje [20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.0 mM Na<2>EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 1% natrijum dezoksiholata, 2.5 mM natrijum pirofosfata, I mM βglicerofosfata, 1 mM Na<3>VO<4>, 1 μg/ml leupeptina, 1 mM PMSF, 1x proteazni/fofatazni inhibitorski koktel], epruveta se stavi u vlažni led, i uzorci se homogenizuju brzinom 6 tokom 30 sekundi koristeći tkivni homogenizator. Uzorci se sakupljaju i brzo zamrznu u suvom ledu i otope na vlažnom ledu. Ponoviti cikluse Eppendorf centrifugi pri 13,000 rpm tokom 10 minuta. Supernatant se sakuplja i ponovo centrifugira. ELISA-om su utvrđeni ukupni nivoi phosphoAKT (S473 i T308) i ukupni nivoi phosphoS6 proteina u tumorskim lizatima. Obim fosforilacije u tumorima isečenim iz lečenih životinja se uporedi sa onim u tumorima isečenih iz nosačem lečenim životinjama u istom vre-menskom periodu.
[0695] Slike 8A, 8B, i 8C pokazuju da Formulacija B nanočestice i Formulacija C nanočestice inhibiraju pS6 sa poboljšanom efikasnošću u poređenju sa 1-(4- {[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il)fenil]ureom (gola API) i nanočesticom Formulacije A, i demonstrira stalnu modulaciju mete što je vidljivo sve do dana 7 posle primene doze.
[0698] PRIMER 15: ANALIZA KOLIČINE GLUKOZE I INSULINA POSLE LEČENJA
[0699] NANOČESTICAMA
[0701] Glukoza: studije u miševima ili pacovima, približno 100 μL plazme (EDTA kao antikoagulant) se koristi za određivanje sadržaja glukoze u zavisnosti od enzimatskog testa kako je publikovano u Slein (Bergmeyer HU, ed. Slein MW. Methods of Enzymatic Analysis. New York, NY: Academic Press; 1974:1196-1201.), koristeći enzime heksokinazu i glukoza-6-fosfat dehidrogenazu. Glukoza u plazmi se meri pomoću Advia® 120 Glucose Hexokinase_3 (GLUH_3) sistemom sa automatskim hematološkim analizatorom (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tarrytown, New York). Advia® 120 Glucose Hexokinase_3 (GLUH_3) test koristi dvo-komponentni reagens. Uzorak plazme se doda Reagensu 1, koji sadrži pufer, ATP, i NAD. Čitanje apsorbance uzorka iz Reagensa 1 se izvrše i koriste za korekciju zbog postojanja ometajućih supstanci u uzorku. Potom se dodaju reagens 2 (pufer, ATP, NAD, heksokinaza, i G6PD), čime se inicira konverzija glukoze i pojavljivanje apsorbance na 340/410 nm. Razlika između apsorbance u Reagensu 1 i Reagensu 2 je proporcionalno koncentraciji glukoze.
[0702] [0341] Insulin: studije u miševima ili pacovima, približno 20 μL plazme (EDTA kao antikoagulant) se koristi za određivanje sadržaja insulina. Koristi se insulinski test Sandwich ELISA zasnovan na Rat/Mouse Insulin ELISA Kit kupljenim od EMD Millipore Corporation (St. Charles, Missouri). Procedura je kako sledi: 1) preneti molekule insulina iz uzorka plazme u bunarčiće mikrotitarske ploče obložene antitela i vezivanje biotinilovanih poliklonalnih antitela za vezani insulin, 2) oprati enzimske konjugate koji nisu vezani za materijal iz uzoraka, 3) vezati peroksidazu rena za imobilisana biotinilovana antitela, 4) ispiraju se, i 5) kvantifikuju se imobilisani konjugati antitela-enzima praćenjem aktivnosti peroksidaze rena u prisustvu u prisustvu supstrata 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina. Aktivnost enzima je merena spektrofotometrijski povećanom apsorbancom na 450 nm, koja je bila direktno proporcionalna količini vezanog insulina u uzorku plazme. Koncentracija insulina u plazmi izračunata je interpolacijom iz generisane referentne krive u istom testu sa referentnim standardima poznatih koncentracija insulina pacova ili miša.
[0704] Na slici 10 prikazano je da nanočestice Formulacije B i C mogu imati poboljšani sigurnosni profil u odnosu na 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (goli API).

Claims (18)

1. Patentni zahtevi
1. Terapeutska nanočestica koja uključuje:
suštinski hidrofobnu kiselinu;
terapeutski agens, pri čemu pKa protonovanog terapeutskog agensa je najmanje za oko 1.0 pKa jedinice viša od pKa hidrofobne kiseline; i
neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili neki diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije;
pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
2. Terapeutska nanočestica iz zahteva 1, pri čemu se molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu nalazi u odnosu od oko 0.25:1 do oko 2:1.
3. Terapeutska nanočestica iz zahteva 2, koja uključuje oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata terapeutskog agensa i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata polimera i pri čemu nanočestica podrazumeva oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
4. Terapeutska nanočestica iz zahteva 1, koja uključuje oko 0.05 do oko 30 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline; oko 0.2 do oko 25 težinskih procenata terapeutskog agensa; i oko 50 do oko 99.75 težinskih procenata polimera; pri čemu terapeutska nanočestica uključuje oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
5. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu suštinski hidrofobna kiselina i terapeutski agens čine hidrofobni jon par u terapeutskoj nanočestici.
6. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je
omega-9 masna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od: oleinske kiseline, eikozenoinske kiseline, mead kiseline, erukinske kiseline, nervonske kiselina, i njihovih kombinacija.
7. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu hidrofobna kiselina predstavlja neku žučnu kiselinu, poželjno da je žučna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od henodezoksiholne kiseline, ursodezoksiholne kiseline, dezoksiholne kiseline, hioholne kiseline, betamuriholne kiseline, holne kiseline, litoholne ki-seline, neke amino kiseline vezane za žučnu kiselinu, i njihovih kombinacija.
8. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je hidrofobna kiselina odabrana od grupe koja se sastoji od dioktil sulfoćilibarne kiseline, 1-hidroksi-2-naftonske kiseline, dodecilsumporne kiseline, naftalen-1,5-disulfonske kiseline, naftalen-2-sulfonske kiseline, pamoične kiseline, undekanske kiseline, i njihove kombi-nacije.
9. Terapeutska nanočestica iz zahteva 8, pri čemu je hidrofobna kiselina pamoična kiselina.
10. Terapeutska nanočestica iz zahteva 1 koja uključuje:
suštinski hidrofobnu kiselinu pamoičnu kiselinu;
terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu ili njene farmaceutski prihvatljive soli; i
neki polimer odabran od diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili diblok poli(mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimera i njihove kombinacije;
pri čemu se molarni odnos pamoične kiselina prema terapeutskom agensu nalazi u opsegu od oko 0.25:1 do oko 2:1.
11. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 10, koja nadalje
poli(etilen)glikola ili poli(mlečna) kiselina-ko-poli(glikolna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera funkcionalizovanog ciljnim ligandom.
12. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu je suštinski hidrofobna kiselina smesa od dve suštinski hidrofobne kiseline, poželjno da su dve suštinski hidrofobne kiseline oleinska kiselina i holna kiselina.
13. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu je ciljajući ligand dodatno prisutan i to je PLA-PEG-GL, pri čemu GL ima sledeću strukturu:
14. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu nanočestica uključuje oko 1 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa, npr. oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19 ili oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa.
15. Farmaceutska kompozicija koja uključuje terapeutsku nanočesticu prema bilo kom od zahteva 1 do 14 i farma-ceutski prihvatljivi ekscipijent.
16. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15 za upotrebu u tretmanu kancera, poželjno da je kancer odabran od grupe koja se sastoji od hronične mijeloidne leukemije, hronične mijeloidne monocitne leukemije, hipereozinofilnog sindroma, ćelija
pozitivne akutne leukemije limfoblasta, ne-malih ćelija raka pluća, kancera pankreasa, raka dojke, čvrstog tumora, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera glave i vrata i limfoma mantle ćelija.
17. Terapeutska nanočestica prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15 za upotrebu u tretmanu endometrijalnog karcinoma, glioblastome, raka prostate, raka bubrega, karcinoma malih ćelija pluća, meningioma, kancera glave i vrata, kancer tiroidne žljezde, raka bešike, raka debelog creva, raka dojke ili melanoma.
18. A postupak za sintezu terapeutske nanočestice iz bilo kog od zahteva 1 do 14 što uključuje sledeće faze:
kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom pri čemu nastaje druga faza;
emulzifikovanje druge faze pri čemu nastaje emulgovana faza, pri čemu emulgovana faza podrazumeva prvi polimer, terapeutski agens, i neku suštinski hidrofobnu kiselinu;
taloženje faze emulzije čime nastaje staložena faza; i
filtrovanje staložene faze da se izoluju terapeutske nanočestice, pri čemu je terapeutski agens 1-(4-{[4-(dimetil-amino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
RS20190934 2014-03-14 2015-03-13 Terapeutske nanočestice koje uključuju terapeutski agens i postupke njihovog dobijanja i upotrebe RS59035B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461953628P 2014-03-14 2014-03-14
EP15713285.3A EP3116547B1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
PCT/US2015/020343 WO2015138835A1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59035B1 true RS59035B1 (sr) 2019-08-30
RS59035B9 RS59035B9 (sr) 2019-11-29

Family

ID=52780047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190934 RS59035B9 (sr) 2014-03-14 2015-03-13 Terapeutske nanočestice koje uključuju terapeutski agens i postupke njihovog dobijanja i upotrebe

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9895378B2 (sr)
EP (2) EP3511019B1 (sr)
JP (2) JP6348616B2 (sr)
KR (1) KR20160126084A (sr)
CN (1) CN106163503B (sr)
AP (1) AP2016009494A0 (sr)
AR (1) AR099756A1 (sr)
AU (2) AU2015229210B2 (sr)
BR (1) BR112016021130A2 (sr)
CA (1) CA2942859A1 (sr)
CL (1) CL2016002308A1 (sr)
CR (1) CR20160477A (sr)
CU (1) CU24488B1 (sr)
CY (1) CY1122078T1 (sr)
DK (2) DK3511019T3 (sr)
DO (1) DOP2016000244A (sr)
EA (1) EA032234B1 (sr)
EC (1) ECSP16081557A (sr)
ES (2) ES2737692T3 (sr)
GE (1) GEP20207083B (sr)
HR (1) HRP20191187T1 (sr)
HU (1) HUE043964T2 (sr)
IL (1) IL247346B (sr)
LT (1) LT3116547T (sr)
MA (1) MA39734B1 (sr)
ME (1) ME03435B (sr)
MX (1) MX378984B (sr)
MY (1) MY178189A (sr)
NI (1) NI201600138A (sr)
PE (1) PE20170312A1 (sr)
PH (1) PH12016501794A1 (sr)
PL (1) PL3116547T3 (sr)
PT (1) PT3116547T (sr)
RS (1) RS59035B9 (sr)
SA (1) SA516371814B1 (sr)
SG (1) SG11201607645TA (sr)
SI (1) SI3116547T1 (sr)
SV (1) SV2016005277A (sr)
TW (2) TWI693937B (sr)
UA (1) UA121967C2 (sr)
WO (1) WO2015138835A1 (sr)
ZA (1) ZA201606646B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105764491A (zh) 2013-12-09 2016-07-13 度瑞公司 药物活性剂复合物、聚合物复合物，以及包括其的组合物和方法
US10080723B2 (en) 2014-02-13 2018-09-25 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
US10278991B2 (en) 2014-05-14 2019-05-07 Targimmune Therapeutics Ag Polyethyleneimine polyethyleneglycol vectors
RS62337B1 (sr) * 2014-12-17 2021-10-29 Pfizer Formulacije inhibitora pi3k/mtor za intravenozno davanje
US11833255B2 (en) * 2015-10-07 2023-12-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanoparticles with pH triggered drug release
EP3368021A4 (en) * 2015-10-30 2019-07-31 Pfizer Inc THERAPEUTIC NANOPARTICLES WITH A THERAPEUTIC PROCESS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
EP3432866A1 (en) * 2016-03-25 2019-01-30 Pfizer Inc Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
US10369230B2 (en) 2017-04-06 2019-08-06 National Guard Health Affairs Sustained release of a therapeutic agent from PLA-PEG-PLA nanoparticles for cancer therapy
PL3672571T3 (pl) 2017-08-25 2022-01-31 Pfizer Inc. Wodna farmaceutyczna postać użytkowa zawierająca 1-(4-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]karbonylo}fenylo)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-ylo-1,3,5-triazyn)-2-ylo)fenylo]mocznik
EP4249069B1 (en) * 2018-06-07 2025-11-19 Pfizer Inc. Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN111286204B (zh) * 2020-03-12 2021-08-20 复旦大学 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用
RU2751699C1 (ru) * 2020-07-17 2021-07-15 Федеральное казённое учреждение здравоохранения "Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином
CN116348142A (zh) 2020-10-08 2023-06-27 塔尔格免疫治疗有限公司 用于治疗癌症的免疫疗法
JP2024529430A (ja) 2021-07-26 2024-08-06 セルキュイティー インコーポレイテッド がんの処置における使用のための１－（４－｛［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝フェニル）－３－［４－（４，６－ジモルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素（ゲダトリシブ）およびその組合せ
CA3237153A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2023150246A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Virginia Commonwealth University Sustained release formulations and methods of use thereof
AU2023376540A1 (en) 2022-11-07 2025-05-15 Targimmune Therapeutics Ag Psma-targeting linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
IL320618A (en) 2022-11-07 2025-07-01 Targimmune Therapeutics Ag Polyplexes of nucleic acids and targeted pairs containing polyethyleneimine and polyethylene glycol
EP4615511A1 (en) 2022-11-07 2025-09-17 TargImmune Therapeutics AG Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
US11833224B1 (en) 2023-02-08 2023-12-05 Leuvian Llc Lyoprotectant compositions and uses thereof
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
WO2025238236A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Targimmune Therapeutics Ag Polyplexes of nucleic acids and targeted conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3852037T2 (de) 1987-07-29 1995-03-23 Liposome Co Inc Verfahren zur trennung von teilchen nach grösse.
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
AU3095092A (en) 1991-12-09 1993-07-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
DE69630514D1 (de) 1995-01-05 2003-12-04 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
AU5004196A (en) 1995-03-10 1996-10-02 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and method for the preparation thereof
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US8038994B2 (en) 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
JP2942508B2 (ja) 1997-01-14 1999-08-30 順也 藤森 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
HUP0102803A3 (en) 1998-06-30 2004-06-28 Amgen Inc Thousand Oaks Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
KR100274842B1 (ko) 1998-10-01 2001-03-02 김효근 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AU6132700A (en) 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20050037086A1 (en) 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100418916B1 (ko) 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
AU2002232824A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
DE60130791T2 (de) 2000-12-27 2008-07-17 Ares Trading S.A. Amphiphile lipid-nanopartikel zur peptid- und/oder proteininkorporation
DE60214134T2 (de) 2001-02-07 2007-07-19 Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston Modifizierte psma-liganden und deren verwendung
AU2002338336A1 (en) 2001-04-03 2002-10-21 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2003000014A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Altus Biologics, Inc. Spherical protein particles and methods of making and using them
US7498045B2 (en) 2001-08-31 2009-03-03 Thomas M. S. Chang Biodegradable polymeric nanocapsules and uses thereof
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
EP1450766B1 (fr) 2001-10-10 2015-04-22 Pierre Fabre Medicament Microspheres biodegradables a liberation prolongee et leur procede de preparation
JP2005508354A (ja) 2001-10-15 2005-03-31 クリチテック インコーポレーテッド 水に溶けにくい薬物の送込み用組成物および方法並びに治療方法
US20030235619A1 (en) 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
AU2002351626A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Celator Technologies Inc. Improved polymer-lipid delivery vehicles
CA2473289C (en) 2002-01-10 2014-07-29 The Johns Hopkins University Asymmetric urea compounds useful as naaladase and psma imaging agents
AU2003227147A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Universite De Montreal Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030232887A1 (en) 2002-04-10 2003-12-18 Johnson Douglas Giles Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds
AU2003228666A1 (en) 2002-04-23 2003-11-10 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
EP1534202B1 (en) 2002-06-05 2009-03-11 University Of Florida Research Foundation, Inc. Ophthalmic drug delivery system
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
EP1569620A4 (en) 2002-10-30 2006-03-22 Spherics Inc NANOPARTICULAR BIOACTIVE AGENTS
JP4917263B2 (ja) 2002-12-23 2012-04-18 バイカル インコーポレイテッド 核酸／ブロックコポリマー／陽イオン性界面活性剤複合体を凍結乾燥する方法
US6841547B2 (en) 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
EP1974726B1 (en) 2003-03-26 2010-01-13 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
CN100361651C (zh) 2003-03-26 2008-01-16 日本株式会社Ltt生物医药 用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉内纳米颗粒
EP1608359A4 (en) 2003-04-03 2011-08-17 Jessie L-S Au DRUG-LOADING PARTICLES TARGETING TUMORS
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050256071A1 (en) 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
JP5165240B2 (ja) 2003-07-23 2013-03-21 ピーアール ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 徐放組成物
EP1663214A1 (en) 2003-09-02 2006-06-07 Novartis AG Cancer treatment with epothilones
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7846412B2 (en) 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
EP1722762A2 (en) 2004-03-02 2006-11-22 Massachusetts Institute of Technology Nanocell drug delivery system
US8043631B2 (en) 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
US20080124400A1 (en) 2004-06-24 2008-05-29 Angiotech International Ag Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US7473678B2 (en) 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
JP2006131577A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子
AU2005321543A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
EP1871383B1 (en) 2005-04-04 2017-11-15 Intersect ENT, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
AU2006282042B2 (en) 2005-06-17 2011-12-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
PE20100809A1 (es) 2005-07-11 2011-01-07 Wyeth Llc Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
EA014513B1 (ru) 2005-08-03 2010-12-30 Иммьюноджен, Инк. Композиция иммуноконъюгата
CA2620389C (en) 2005-08-31 2014-06-17 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
WO2007028341A1 (fr) 2005-09-09 2007-03-15 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd. Nanomicelles servant de medicaments anticancereux a polyethylene phospholipides glycolyles contenant des vinca alcaloides
US20090022806A1 (en) 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
EP1996234A2 (en) 2005-09-20 2008-12-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Nanoparticles for targeted delivery of active agents
EP1954252B1 (en) 2005-12-02 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Nanoparticles for use in immunogenic compositions
JP5131971B2 (ja) 2005-12-26 2013-01-30 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
WO2007101111A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods of treating influenza viral infections
DE102006013531A1 (de) 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
US8367113B2 (en) 2006-05-15 2013-02-05 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
JP5373606B2 (ja) 2006-07-26 2013-12-18 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト カスポファンギン製剤
AU2007279766A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparation containing amide compound
EP2056793A4 (en) 2006-07-31 2011-08-17 Neurosystec Corp NANOPARTICLES WITH FREE BASE OF GACYCLIDINE
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080057102A1 (en) 2006-08-21 2008-03-06 Wouter Roorda Methods of manufacturing medical devices for controlled drug release
EP2086513B1 (en) 2006-09-26 2016-09-07 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
PT2097111E (pt) 2006-11-08 2015-11-03 Molecular Insight Pharm Inc Heterodímeros de ácido glutámico
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN1957911A (zh) 2006-12-01 2007-05-09 济南康泉医药科技有限公司 一种抗实体肿瘤缓释剂
CN1961864A (zh) 2006-12-12 2007-05-16 济南帅华医药科技有限公司 一种抗癌的组合物
CN101396342A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN101433520A (zh) 2006-12-12 2009-05-20 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN1969816A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN101396340A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969818A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
WO2008091465A2 (en) 2006-12-21 2008-07-31 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
BRPI0808635B1 (pt) 2007-03-07 2022-06-07 Abraxis Bioscience, Llc Uso de uma composição farmacêutica compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um seu derivado e uma proteína veículo, composição para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, forma de dosagem unitária para o referido tratamento, e kit
CN101053553B (zh) 2007-03-16 2011-04-20 吉林大学 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
JP2010523595A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
US20100129456A1 (en) 2007-05-14 2010-05-27 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group
JP6073043B2 (ja) 2007-08-21 2017-02-01 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 医薬品適用のための熱−動力学的混合
US20090061009A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections
JP5410434B2 (ja) 2007-09-28 2014-02-05 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド ナノ粒子を用いた癌細胞の標的化
US20090306120A1 (en) 2007-10-23 2009-12-10 Florencia Lim Terpolymers containing lactide and glycolide
US8974814B2 (en) 2007-11-12 2015-03-10 California Institute Of Technology Layered drug delivery polymer monofilament fibers
WO2009070302A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (psma) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2009084801A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
EA201001569A1 (ru) * 2008-05-06 2011-10-31 Глаксо Груп Лимитед Инкапсуляция биологически активных агентов
US20090312402A1 (en) 2008-05-20 2009-12-17 Contag Christopher H Encapsulated nanoparticles for drug delivery
AU2009248997A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Llc Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
CN102099016A (zh) * 2008-06-16 2011-06-15 佰恩德生物科学股份有限公司 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法
HUE035770T2 (en) 2008-06-16 2018-05-28 Pfizer Process for the preparation of diblock copolymers functionalized with targeting material for use in the preparation of therapeutic nanoparticles
DK2774608T3 (da) * 2008-06-16 2020-01-13 Pfizer Lægemiddelladede polymere nanopartikler og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
WO2010005725A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
BRPI0915825A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Abbott Lab proteínas de ligação à prostaglandina e2 usos das mesmas
WO2010030763A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Bind Biosciences, Inc. High throughput fabrication of nanoparticles
US20110125090A1 (en) 2008-11-13 2011-05-26 Peyman Gholam A Ophthalmic drug delivery system and method
WO2010068866A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
EA201100765A1 (ru) 2008-12-15 2012-04-30 Бинд Биосаиэнсис Наночастицы длительной циркуляции для замедленного высвобождения терапевтических средств
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010117668A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
CA2763456C (en) 2009-05-27 2017-10-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
US20110118298A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
US8357401B2 (en) 2009-12-11 2013-01-22 Bind Biosciences, Inc. Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
EP2512459A4 (en) 2009-12-15 2013-08-07 THERAPEUTIC POLYMERIC NANOPARTICLES COMPRISING EPOTHILONE AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
WO2011084518A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising corticosteroids and methods of making and using same
US9295649B2 (en) 2009-12-15 2016-03-29 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
EP2515946B1 (en) 2009-12-23 2019-05-22 The Board of Trustees of the University of Illionis Nanoconjugates and nanoconjugate formulations
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
EA201390600A1 (ru) * 2010-10-22 2013-09-30 Байнд Терапьютикс, Инк. Терапевтические наночастицы с сополимерами с большим молекулярным весом
WO2012166923A2 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Bind Biosciences Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
EP2747761A1 (en) 2011-09-22 2014-07-02 Bind Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
WO2013105895A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Xspray Microparticles Ab A pharmaceutical composition comprising stable, amorphous hybrid nanopraticles of at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix-forming component
JP6229666B2 (ja) 2012-02-29 2017-11-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 活性化合物を取り込んだナノ粒子の製造プロセス
MY179194A (en) 2012-09-17 2020-10-30 Pfizer Process for preparing therapeutic nanoparticles
HK1211468A1 (en) 2012-09-17 2016-05-27 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
CN105491999A (zh) 2013-06-28 2016-04-13 佰恩德治疗股份有限公司 用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒

Also Published As

Publication number Publication date
EP3511019A1 (en) 2019-07-17
AU2019240695A1 (en) 2019-10-24
MA39734A (fr) 2017-01-18
NI201600138A (es) 2016-10-14
US20180125854A1 (en) 2018-05-10
KR20160126084A (ko) 2016-11-01
EA032234B1 (ru) 2019-04-30
CU20160135A7 (es) 2017-02-02
US20150258102A1 (en) 2015-09-17
UA121967C2 (uk) 2020-08-25
CL2016002308A1 (es) 2017-05-26
BR112016021130A2 (pt) 2017-08-15
DK3511019T3 (da) 2020-10-26
TWI636798B (zh) 2018-10-01
MX2016012009A (es) 2016-12-05
EP3116547A1 (en) 2017-01-18
ZA201606646B (en) 2018-04-25
ECSP16081557A (es) 2019-02-28
CN106163503B (zh) 2021-02-26
MA39734B1 (fr) 2019-07-31
JP2018154643A (ja) 2018-10-04
US20180344746A1 (en) 2018-12-06
ES2737692T3 (es) 2020-01-15
HUE043964T2 (hu) 2019-09-30
JP6348616B2 (ja) 2018-06-27
US20210177857A1 (en) 2021-06-17
PH12016501794A1 (en) 2016-11-07
US10071100B2 (en) 2018-09-11
TWI693937B (zh) 2020-05-21
ES2834927T3 (es) 2021-06-21
IL247346B (en) 2019-05-30
SI3116547T1 (sl) 2019-08-30
AP2016009494A0 (en) 2016-10-31
CA2942859A1 (en) 2015-09-17
CN106163503A (zh) 2016-11-23
LT3116547T (lt) 2019-07-25
JP2017508803A (ja) 2017-03-30
DK3116547T3 (da) 2019-07-15
MY178189A (en) 2020-10-06
CU24488B1 (es) 2020-11-30
HRP20191187T1 (hr) 2019-10-04
AR099756A1 (es) 2016-08-17
IL247346A0 (en) 2016-11-30
EA201691692A1 (ru) 2017-02-28
US9895378B2 (en) 2018-02-20
PL3116547T3 (pl) 2019-11-29
SG11201607645TA (en) 2016-10-28
AU2015229210B2 (en) 2019-07-04
EP3116547B1 (en) 2019-06-05
GEP20207083B (en) 2020-04-10
SA516371814B1 (ar) 2019-09-30
ME03435B (me) 2020-01-20
CR20160477A (es) 2017-02-24
RS59035B9 (sr) 2019-11-29
TW201834658A (zh) 2018-10-01
CY1122078T1 (el) 2020-11-25
MX378984B (es) 2025-03-11
DOP2016000244A (es) 2017-03-31
WO2015138835A1 (en) 2015-09-17
TW201620505A (zh) 2016-06-16
SV2016005277A (es) 2017-03-20
EP3511019B1 (en) 2020-10-14
PT3116547T (pt) 2019-07-25
PE20170312A1 (es) 2017-03-30
AU2015229210A1 (en) 2016-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59035B1 (sr) Terapeutske nanočestice koje uključuju terapeutski agens i postupke njihovog dobijanja i upotrebe
EP3311845B1 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US10583092B2 (en) Therapeutic nanoparticles comprising a protonatable nitrogen therapeutic agent and methods of making and using same
US20140178475A1 (en) Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same
KR20150056618A (ko) 치료 나노입자의 제조 방법
JP2017513950A (ja) Ｋ−ｒａｓ変異を有するがんを処置するためのドセタキセルを含むナノ粒子
US10022360B2 (en) Polymeric nanoparticles and methods of making and using same
JP2019508408A (ja) 治療剤を含む治療用ナノ粒子ならびにそれを作製および使用する方法
JP2017514893A (ja) 治療用ナノ粒子でがんを処置する方法
HK1229228A1 (en) Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
HK1229228B (zh) 包含治疗剂的治疗性纳米颗粒及其制造及使用方法
OA18051A (en) Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same.