RS59810B1 - Formulacije apiksabana - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na tablete koje sadrže do 5 mg kristalnih čestica apiksabana koje imaju D90manji od 89 µm, kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač, gde formulacija ispoljava svojstva rastvaranja takva da se količina leka koja je ekvivalentna sa najmanje 77% rastvara u roku od 30 minuta, pri čemu se test rastvaranja izvodi u vodenom medijumu puferovanom na pH opseg 1 do 7.4 i kontrolisanom na 37° C i odgovarajuće tablete za korišćenje u lečenju tromboembolijskih poremećaja. Pronalazak se takođe odnosi na proces proizvodnje tableta apiksabana kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Apiksaban je poznato jedinjenje sa strukturom:

[0003] Hemijsko ime apiksabana je 4,5,6,7-tetrahidro-1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (CAS naziv) ili 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (IUPAC naziv).

[0004] Apiksaban je opisan u američkom patentu sa br. 6,967,208 (na osnovu američke prijave serijski br. 10/245,122 podnete 17. septembra 2002), ima upotrebu kao inhibitor Faktora Xa, i razvija se za oralnu primenu za različite indikacije kod kojih je potrebna upotreba antitrombotičkog agensa. WO 2008/031782 A1 stavlja na uvid javnosti farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim oslobađanjem za oralno administriranje koja sadrži više mini-tableta, koje sadrže terapijski efikasnu količinu inhibitora Faktora Xa.

[0005] Rastvorljivost u vodi (40 µg/mL na svim fiziološkim pH) apiksabana sugeriše da tablete sa manje od 10 mg apiksabana (odnos doza/rastvorljivost = 250 mL) ne treba da pokazuje apsorpciju ograničenu stopom rastvaranja jer se ograničenja usled stope rastvaranja očekuju samo kada je odnos doza/rastvorljivost veći od 250 mL. Na osnovu ovih razmatranja doze i rastvorljivosti, veličina čestice jedinjenja ne treba da bude kritična za postizanje konzistentnih profila u plazmi, prema predviđanju na osnovu Biopharmaceutics Classification System (BCS; Amidon, G. L. et al., Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)). Međutim, određeno je da su formulacije koje su napravljene korišćenjem postupka vlažne granulacije kao i one upotrebom velikih čestica supstance leka apiksabana rezultovale u izlaganjima manjim od optimalnih, što može predstavljati problem za kontrolu kvaliteta.

REZIME PRONALASKA

[0006] Iznenađujuće i neočekivano, pronađeno je da kompozicije za tablete koje sadrže do 5 mg čestica apiksabana koje imaju D90(90% zapremine) manji od 89 mikrona (µm) dovode do konzistentnog in-vivo rastvaranja kod ljudi (na fiziološkim pH), stoga, konzistentnog izlaganja i konzistentne inhibicije Faktora Xa što dovodi do konzistencije u terapeutskom efektu. Konzistentno izlaganje je definisano kao takvo gde in-vivo izlaganje od tableta je slično onom od rastvora i na njega ne utiču razlike u stopama rastvaranja. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje tabletu koja sadrži do 5 mg čestica kristalnog apiksabana koje imaju D90manji od 89 µm, kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač, gde formulacija ispoljava svojstva rastvaranja takva da se količina leka koja je ekvivalentna sa najmanje 77% rastvara u roku od 30 minuta, pri čemu se test rastvaranja izvodi u vodenom medijumu puferovanom na pH opseg 1 do 7.4 i kontrolisan je na 37° C. Primećeno je da oznaka Dxoznačava da X% zapremine čestica ima prečnik manji od naznačenog prečnika D. Stoga D90od 89 µm označava da 90% zapremine čestica u kompoziciji apiksabana ima prečnik manji od 89 µm.

[0007] Opseg veličine čestica poželjan za korišćenje u pronalasku je poželjnije D90manji od 50 µm, još poželjnije D90manji od 30 µm, i najpoželjnije D90manji od 25 µm. Veličine čestica utvrđena ovde i u patentnim zahtevima odnosi se na veličine čestica koje su određene korišćenjem tehnike rasipanja laserske svetlosti.

[0008] Pronalazak dalje obezbeđuje tablete kao što je opisano iznad koje dodatno sadrže surfaktant od 0.25% do 2% po težini, poželjno od 1% do 2% po težini. U pogledu surfaktanta, generalno se koristi da pomogne vlaženje hidrofobnog leka u formulaciji tablete da bi se obezbedilo efikasno rastvaranje leka, na primer, natrijum lauril sulfat, natrijum stearat, polisorbat 80 i poloksameri, poželjno natrijum lauril sulfat.

[0009] Pronalazak dalje obezbeđuje tablete u skladu sa pronalaskom za upotrebu u tretmanu tromboembolijskih poremećaja.

[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje proces proizvodnje tableta apiksabana, gde svaka tableta ima kompoziciju koja sadrži do 5 mg kristalnih čestica apiksabana i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač, koji obuhvata korake:

(1) mešanja sirovih materijala potrebno pre granulacije;

(2) granulacije sirovih materijala iz koraka (1) primenom procesa suve granulacije, pri čemu čestice apiksabana imaju D90manji od 89 µm kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti;

(3) mešanja granula određene veličine iz koraka (2) sa ekstragranularnim sirovim materijalima;

(4) komprimovanja smeše iz koraka (3) u tablete; i

(5) oblaganja filmom tableta iz koraka (4),

gde formulacija ispoljava svojstva rastvaranja takva da se količina leka koja je ekvivalentna sa najmanje 77% rastvara u roku od 30 minuta, pri čemu se test rastvaranja izvodi u vodenom medijumu puferovanom na pH opseg 1 do 7.4 i kontrolisan je na 37° C.

[0011] Formulacije ovog pronalaska su korisne jer, između ostalog, kao što je naznačeno prethodno, dovode do konzistentnog in-vivo rastvaranja kod ljudi. Pronalazak je iznenađujuć u ovom pogledu, međutim, u tome što je izlaganje varijabilno iako apiksabanima adekvatnu vodenu rastvorljivost koja bi omogućila da se lek brzo rastvori. Odnosno, očekivalo bi se da stopa rastvaranja za lek koji ima visoku rastvorljivost (kao što je definisano u Biopharmaceutical Classification System) nije ograničena veličinom čestica. Iznenađujuće je nađeno, međutim, da je veličina čestica koja utiče na stopu apsorpcije apiksabana oko D90od 89 µm. Stoga se apiksaban može formulisati u kompoziciju koja ima racionalnu veličinu čestica korišćenjem postupka suve granulacije, da bi se postigle i održale relativno fine čestice da bi se olakšalo konzistentno in vivo rastvaranje.

[0012] U studiji relativne bioraspoloživosti gde su procenjivane različite formulacije apiksabana, određeno je da su formulacije napravljene postupkom vlažne granulacije rezultovale u nižim izlaganjima u poređenju sa izlaganjima dobijenim postupkom suve granulacije. Dodatno, tablete napravljene upotrebom većih čestica (D90od 89 µm) imale su niža izlaganja u poređenju sa tabletama napravljenim upotrebom istog procesa ali sa veličinom čestice od D90od 50 µm. U postupku suve granulacije,voda nije korišćena tokom proizvodnje da bi se razvile granule koje sadrže apiksabani ekscipijente.

[0013] Formulacije prema ovom pronalasku, kada je rastvaranje testirano in vitro, poželjno pokazuju sledeći kriterijum rastvaranja. Odnosno, formulacija ispoljava osobine rastvaranja takve da se količina leka ekvivalentna sa 77% u njima rastvara u roku od 30 minuta. Obično se rezultat testa ustanovljava kao srednja vrednost prethodno određenog broja tableta, obično 6. Test rastvaranja se tipično izvodi u vodenom medijumu puferovanom do pH opsega (1 do 7.4) uočenom u gastrointestinalnom traktu i kontrolisanom na 37° C (±1°C), zajedno sa održavanjem fiziološke relevantnosti. Uočeno je da ako je testirana tableta kao dozni oblik, tipično se koristi rotacija lopatica od 50 – 75opm da bi se testirala stopa rastvaranja tableta. Količina rastvorenog apiksabana može se odrediti konvencionalno sa HPLC, kao što je opisano u nastavku. Test (in-vitro) rastvaranja razvijen je da bi služio kao alat za kontrolu kvaliteta, i poželjnije da se predvidi biološki (invivo) učinak tablete, gde su ustanovljeni invivo-invitro odnosi (IVIVR).

[0014] Termin "čestice" odnosi se na čestice supstance pojedinačnog leka bilo da čestice postoje zasebno ili u obliku aglomerata. Stoga, kompozicija koja sadrži čestični apiksaban može sadržati aglomerate koji su dosta iznad ovde naznačene granične veličine od oko 89 µm. Međutim, ukoliko je srednja vrednost veličine čestica supstance primarnog leka (tj., apiksabana) koji sadrži aglomerat manja od 89 µm pojedinačno, onda se smatra da aglomerat sam po sebi zadovoljava ograničenja veličine čestica koje je ovde definisano i kompozicija je unutar obima pronalaska.

[0015] Pozivanje na čestice apiksabana sa "srednjom vrednošću veličine čestica" (ovde takođe korišćeno naizmenično sa "VMD" za "srednja vrednost prečnika u zapremini") jednakom ili manjom od datog prečnika ili koja je unutar datog opsega veličine čestice znači da prosečna vrednost svih čestica apiksabana u uzorku ima procenjenu zapreminu, na osnovu pretpostavke o sferičnom obliku, manju ili jednaku zapremini izračunatoj za sferičnu česticu sa prečnikom koji je jednak datom prečniku. Raspodela veličine čestice može se meriti rasipanjem laserske svetlosti kao što je poznato stručnjacima i kao što je dalje opisano i diskutovano u tekstu koji sledi.

[0016] "Bioekvivalent" kao što je ovde upotrebljen znači da ako je dozni oblik testiran u ukrštenoj studiji (koja obično sadrži kohortu od najmanje 10 ili više humanih subjekata), prosečna površina pod krivom (AUC) i/ili Cmaxza svaku ukrštenu grupu je najmanje 80% (odgovarajuće) srednje vrednosti AUC i/ili Cmaxuočene kada je ista kohorta subjekata dozirana sa ekvivalentnom formulacijom i ta formulacija se razlikuje samo po tome što apiksabanima poželjnu veličinu čestice sa D90u opsegu od 30 do 89 µm. Veličina čestice od 30 µm je, u stvari, standard sa kojim se mogu porediti druge različite formulacije. AUCs su grafici koncentracija apiksabana u serumu duž ordinate (Y-osa) nasuprot vremena na apscisi (X-osa). Generalno, vrednosti za AUC predstavljaju broj vrednosti uzetih od svih subjekata u populaciji pacijenata i, stoga su, srednje vrednosti prosečne za celu populaciju. C.sub.max, uočeni maksimum na grafiku serumskih nivoa koncentracije apiksabana (Y-osa) nasuprot vremenu (X-osa), su takođe prosečna vrednost.

[0017] Upotreba AUCs, Cmax, i ukrštenih studija je, naravno, inače dobro poznata u tehnici. U jednom tehničkom rešenju pronalaska, tableta sadrži čestice kristala apiksabana sa srednjom vrednošću veličine čestice manjom od 89 µm, kao što je mereno Malvern rasipanjem svetla, i farmaceutski prihvatljivog nosača, pomenuta kompozicija pokazuje srednju vrednost AUC i/ili srednju vrednost Cmaxkoje su najmanje 80% odgovarajućih srednjih vrednosti AUC i/ili Cmaxvrednosti koje pokazuje njima ekvivalentna kompozicija (tj., u odnosu na upotrebljene ekscipijente i količinu apiksabana) ali koja ima srednju vrednost veličine čestice apiksabanaod 30 µm. Korišćenje termina "AUC" za svrhe ovog pronalaska implicira ukršteno testiranje unutar kohorte od najmanje 10 zdravih subjekata za sve testirane kompozicije, uključujući "standardnu" kompoziciju sa veličinom čestice od 30 µm.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0018] Kao što je prethodno navedeno, apiksabanu bilo kom obliku koji će kristalisati može se koristiti u ovom pronalasku. Apiksaban se može dobiti direktno preko sinteze opisane u U.S. Pat. br. 6,967,208 i/ili US20060069258A1 (na osnovu U.S. prijave serijski br.

11/235,510 podnete 26. septembra 2005).

[0019] Oblik N-1 (čist) i Oblik H2-2 (hidrat) apiksabana mogu se okarakterisati preko parametara jedinične ćelije suštinski jednakih sledećem prikazanom u Tabeli 1.

Tabela 1

[0020] Položaji karakterističnih pikova difrakcije X-zraka (stepeni 2θ±0.1) na sobnoj temperaturi, na osnovu visoko kvalitetnog obrasca sakupljenog sa difraktometrom (CuKα) sa rotirajućom kapilarom sa 2θ kalibrisanim sa NIST pogodnim standardom, prikazani su u Tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2

[0021] Stručnjaci u odnosu na procese proizvodnje i granulacije shvatiće da postoje brojni postupci koji se mogu primeniti za proizvodnju čvrstih doznih oblika apiksabana. Karakteristika ovog pronalaska, međutim, uključuje postupke koji proizvode dozne oblike apiksabana sa sposobnošću da proizvedu primarne čestice na mestu rastvaranja sa d90<89 µm. Primeri takvih postupaka uključuju suvu granulaciju ili vlažnu granulaciju sa tehnikama niske ili visoke stope obrtaja.

[0022] Proces suve granulacije je obezbeđen kao dodatna karakteristika predmetnog pronalaska. Naročito, pronalazak obezbeđuje proces proizvodnje tableta apiksabana, gde svaka tableta ima kompoziciju koja sadrži do 5 mg kristalnih čestica apiksabana i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač, koji obuhvata korake:

(1) mešanja potrebnih sirovih materijala potrebno pre granulacije;

(2) granulacije sirovih materijala iz koraka (1) korišćenjem postupka suve granulacije, gde čestice apiksabana imaju D90manji od 89 µm kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti;

(3) mešanja granula određene veličine iz koraka (2) sa ekstragranularnim sirovim materijalom;

(4) komprimovanja smeše iz koraka (3) u tablete; i

(5) oblaganja filmom tableta iz koraka (4),

gde formulacija ispoljava svojstva rastvaranja takva da se količina leka koja je ekvivalentna sa najmanje 77% rastvara u roku od 30 minuta, pri čemu se test rastvaranja izvodi u vodenom medijumu puferovanom na pH opseg 1 do 7.4 i kontrolisan je na 37° C.

[0023] Iznad pomenuti postupak može dalje da obuhvata korake:

(1) Pomešati sirove materijale, sa apiksabanom kontrolisane veličine čestica;

(2) Uključiti intragranularnih delova vezujućeg sredstva, sredstva za raspadanje i drugih punilaca u smešu iz koraka (1);

(3) Granulisati materijale iz koraka (2) korišćenjem postupka (3a):

(3a) SUVA GRANULACIJA: Ukloniti grudvice iz intragranularnog lubrikanta upotrebom pogodnog sita ili mlina. Dodati lubrikant smeši iz koraka (2) i mešati. Sabijati ovlažene smeše u trake gustine u opsegu od 1.1 do 1.2 g/cm<3>i formirati do date veličine sabijenih traka upotrebom valjak kompaktora;

(4) Pomešati granule određene veličine iz koraka (3) i ekstragranularno sredstvo za raspadanje u odgovarajućoj mešalici;

(5) Ukloniti grudvice iz ekstragranularnog lubrikanta upotrebom pogodnog sita/mlina i mešati sa granulama iz koraka (4);

(6) Komprimovati smešu iz (5) u tablete;

(7) Obložiti filmom tablete iz koraka (6).

[0024] U poželjnom primeru izvođenja, surfaktant (SLS) u kompoziciji služi kao pomoćno sredstvo za vlaženje suštinski hidrofobne supstance apiksaban leka (kontaktni ugao =54° sa vodom), što je dodatno pogoršano kao deo postupka mlevenja sa vazdušnim mlazom koji se koristi da smanji veličinu čestica apiksabana do željene veličine.

[0025] Količina apiksabana sadržana u tableti ovog pronalaska kao što je opisano iznad će obično biti između 2.5 i 5 mg, obično primenjena oralno dva puta dnevno, iako količine izvan ovog opsega ali do 5 mg, i različite učestalosti primene takođe su moguće za upotrebu u terapiji. Kao što je prethodno pomenuto, takva tableta je korisna, između ostalog, u prevenciji i/ili tretmanu tromboembolijskih poremećaja, na primer, tromboze dubokih vena, akutnog koronarnog sindroma, šloga i plućne embolije, kao što je opisano u američkom pat. br.

6,967,208.

[0026] Kao što je napomenuto, prosečna veličina čestice može se odrediti sa Malvern rasipanjem svetlosti, tehnike rasipanja laserske svetlosti. U primerima u daljem tekstu, veličina čestice za supastancu apiksaban leka merena je upotrebom Malvern analizatora veličine čestice.

[0027] Nakon završetka merenja, ćelija za uzorak je ispražnjena i očišćena, napunjena sa suspendujućim medijumom, i ponovljena je procedura uzorkovanja sa ukupno tri merenja.

[0028] Test rastvaranja je izveden u 900 mL medijuma za rastvaranje na 37°C, korišćenjem postupka sa „USP Apparatus 2“ (lopaticama) sa brzinom rotacije od 75 opm. Uzorci su uklonjeni nakon 10, 20, 30, 45, i 60 minuta od početka testa i analizirani na apiksaban sa HPLC na 280 nm. Kao medijum za rastvaranje tokom razvoja formulacije korišćena je 0.1 N HCl ili 0.05 M natrijum fosfat pH 6.8 sa 0.05% SDS rastvorom. Dok oba postupka mogu poslužiti kao testovi kontrole kvaliteta (sa odgovarajućom sposobnošću diskriminacije), i ustanovljavanju IVIVR, poslednje pomenuti je poželjan sa stanovišta robusnosti postupka. Uloga SDS (surfaktanta) u poslednje pomenutom medijumu za rastvaranje je kao pomoćno sredstvo za vlaženje da bi se olakšalo kompletno rastvaranje hidrofobnog apiksabana iz tableta, pre nego da poveća rastvorljivost apiksabana. Podaci za rastvaranje iz oba testa su uključeni u zapis ovog pronalaska i ukoliko nije drugačije naznačeno, objavljeni rezultati su prosečne vrednosti šest tableta.

[0029] Uzorci krvi su uzimani u predefinisanim vremenima nakon primene leka kao što je naznačeno u protokolu kliničke studije. Koncentracije uzoraka merene su korišćenjem procenjenog analitičkog postupka (tečna hromatografija sa tandem masenom spektrometrijom). Farmakokinetički parametri pojedinačnih subjekata (npr., Cmax, AUC, T-HALF) su izvedeni sa ne-kompartmentalnim postupcima upotrebom Kinetica® softvera iz profila vreme-koncentracija.

[0030] Pronalazak je dalje ilustrovan i opisan sledećim primerima:

[0031] Tabela 3 prikazuje kompozicije tablete apiksabana pripremljene upotrebom postupka suve granulacije koje su procenjene u studiji bioekvivalencije (BE). Tablete koje sadrže 20 mg apiksabana predstavljaju referentne Primere.

Tabela 3

[0032] Tabela 4 prikazuje kompozicije tablete apiksabana pripremljene upotrebom komparativnog postupka vlažne granulacije koje su procenjene u BE studiji.

Tabela 4

1

[0033] Tabela 5 i Tabela 5a prikazuju podatke o rastvaranju koji pokazuju da sa će postupak suve granulacije rezultovati u bržem rastvaranju u poređenju sa onim iz postupka vlažne granulacije. Kao što je prikazano u Tabeli 5, tablete od 20 mg napravljene upotrebom postupka suve granulacije imale su 79% apiksabana rastvorenog u 30 minuta naspram 62% apiksabana rastvorenog u 30 minuta za tablete od 20 mg napravljene upotrebom postupka vlažne granulacije. Test rastvaranja u 0.1 NHCl takođe je pokazao slično ponašanje bržeg rastvaranja iz tableta napravljenih postupkom suve granulacije (58% u 30 min), u poređenju sa postupkom vlažne granulacije (45% u 30 min).

Tabela 5

Tabela 5a

[0034] Tabela 6 i Tabela 6a obezbeđuju podatke za rastvaranje iz tableta napravljenih različitim proizvodnim procesima (komparativna vlažna i suva granulacija u skladu sa pronalaskom) i različitim veličinama čestica supstance leka. Kao što je prikazano u Tabeli 6, obe apiksaban tablete koje su bile 77% rastvorene u 30 minuta ili 86% rastvorene u 30 minuta imale su AUC vrednosti koje su ispunjavale kriterijum bioekvivalencije (Interval Poverenja između 80% do 125%) u poređenju sa tabletama koje su bile 89% rastvorene u 30 minuta. Slični redosledi stopa rastvaranja uočeni su za ove tablete (A, B & C) kada su testirane u 0.1N HCl.

Tabela 6

Tabela 6a

[0035] Rezultati kliničkih studija su pokazali da, za tablete sa sličnim stopama rastvaranja (89% i 86% u 30 min pri pH 6.8 fosfatnom puferu koji sadrži 0.05% SLS), Cmax i AUC obložene Faza 3 tablete (C) u odnosu na neobloženu tabletu (A) Faze 2, ispunjavaju kriterijume bioekvivalencije. Tablete sa različitim stopama rastvaranja (77% i 86% u 30min) imale su slične AUCs, ali nisu ispunjavale kriterijume ekvivalencije za Cmax. Donja granica 90% intervala poverenja odnosa geometrijske sredine Cmax bila je 0.788, ukazujući da je stopa apsorpcije, kao što je definisano sa Cmax, bila niža za tabletu koja se sporije rastvara (77% u 30 min). Kako je pokazano da je bioraspoloživost iz ovih tableta uporediva sa onima iz rastvora (videti Slike 1 i 2 u daljem tekstu), ova stopa rastvaranja (77% u 30min) definisana je kao prag za postizanje konzistentnog izlaganja.

[0036] Slike 3 i 4 ilustruju podatke za rastvaranje koji pokazuju da dok veličina čestice utiče na rastvaranje, kontrolisanje veličine čestice do manje od 89 mikrona će rezultovati u stopi rastvaranja koja će obezbediti konzistentna in-vivo izlaganja. Kao što je naznačeno na Slikama 3 i 4, konzistentna izlaganja su očekivana kada apiksaban tablete imaju više od 77% apiksabana rastvorenog u 30 minuta. Kako tablete sa 89 mikrona imaju >77% rastvorenog u 30 minuta, ove tablete će takođe pokazivati izlaganja koja su jednaka izlaganjima od tableta napravljenih sa manjim česticama (kao što su tablete sa česticama od 10 mikrona prikazane u nastavku). Dok je stopa rastvaranja pri veličini čestice apiksabana od 119 mikrona marginalno veća od 77% u 30-min za 5-mg tablete apiksabana (Slika-4), prag veličine čestice za koji se traži zaštita je manji od 89 mikrona. Ovo omogućava tipičnu varijabilnost (RSD=2 do 3%) rezultata rastvaranja, takvu da oralna bioraspoloživost iz tableta konzistentno odgovara onoj kod rastvora.

1

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Tableta koja sadrži do 5 mg kristalnih čestica apiksabana koje imaju D90manji od 89 µm, kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač, gde formulacija ispoljava svojstva rastvaranja takva da se količina leka koja je ekvivalentna sa najmanje 77% rastvara u roku od 30 minuta, pri čemu se test rastvaranja izvodi u vodenom medijumu puferovanom na pH opseg 1 do 7.4 i kontrolisan je na 37° C

2. Tableta kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, gde

(a) rezultat je utvrđen kao prosek od 6 tableta; i/ili

(b) test rastvaranja je izveden u 900 mL medijuma za rastvaranje koji sadrži 0.05 M natrijum fosfat pri pH 6.8 sa 0.05% SDS na 37 °C upotrebom USP aparata 2 (lopatice) pri brzini rotacije od 75 opm i uzorci su analizirani za apiksaban pomoću HPLC na 280 nm.

3. Tableta kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, gde navedena kompozicija sadrži oblik N-1 apiksabana.

4. Tableta kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je apiksaban u obliku kristalnih čestica koje imaju D90manji od 50 µm, D90manji od 30 µm ili D90manji od 25 µm kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti.

5. Tableta kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je apiksaban u obliku kristalnih čestica koje imaju srednju vrednost veličine čestice manju od 89 µm kao što je mereno rasipanjem laserske svetlosti.

6. Tableta za upotrebu u lečenju tromboembolijskog poremećaja, gde tableta je tableta kao što je definisano u jednom od patentnih zahteva 1 do 5.

7. Tableta za upotrebu u lečenju tromboembolijskog poremećaja kao što je definisano u patentnom zahtevu 6, gde je tableta administrirana oralno dva puta dnevno.

8. Postupak proizvodnje tableta apiksabana, gde svaka tableta ima kompoziciju koja sadrži do 5 mg kristalnih čestica apiksabana i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač, koji obuhvata korake:

(1) mešanja sirovih materijala potrebno pre granulacije;

(2) granulacija sirovih materijala iz koraka (1) primenom procesa suve granulacije, pri čemu čestice apiksabana imaju D90manji od 89 µm kao što je mereno sa rasipanjem laserske svetlosti;

(3) mešanja granula određene veličine iz koraka (2) sa ekstragranularnim sirovim materijalima;

(4) komprimovanja smeše iz koraka (3) u tablete; i

(5) oblaganja filmom tableta iz koraka (4),

gde formulacija ispoljava svojstva rastvaranja takva da se količina leka koja je ekvivalentna sa najmanje 77% rastvara u roku od 30 minuta, pri čemu se test rastvaranja izvodi u vodenom medijumu puferovanom na pH opseg 1 do 7.4 i kontrolisan je na 37° C.

9. Postupak proizvodnje tableta apiksabana kao što je definisano u patentnom zahtevu 8, pri čemu su svojstva rastvaranja utvrđena kao prosek od 6 tableta.

10. Postupak proizvodnje tableta apiksabana kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9 koji obuhvata korake:

(1) mešanja sirovih materijala, sa apiksabanom kontrolisane veličine čestica;

(2) uključivanja intragranularnih delova vezujućeg sredstva, sredstva za raspadanje i drugih punilaca u smešu iz koraka (1);

(3) granulacije materijala iz koraka (2) korišćenjem postupka suve granulacije koji obuhvata:

(a) uklanjanje grudvica iz intragranularnog lubrikanta upotrebom pogodnog sita ili mlina;

(b) dodavanje lubrikanta smeši iz koraka (2) i mešanje;

(c) sabijanje ovlažene smeše u trake gustine u opsegu od 1.1 do 1.2 g/cm<3>i formiranje do date veličine sabijenih traka upotrebom valjak kompaktora;

(4) mešanja granula određene veličine iz koraka (3) i ekstragranularnog sredstva za raspadanje u odgovarajućoj mešalici;

(5) uklanjanja grudvica iz ekstragranularnog lubrikanta upotrebom pogodnog sita/mlina i mešanje sa granulama iz koraka (4);

1

(6) komprimovanja smeše iz (5) u tablete; (7) oblaganja filmom tableta iz koraka (6).

1