[go: up one dir, main page]

RS59737B1 - Novi derivati dihidrohinolin-2-ona - Google Patents

Novi derivati dihidrohinolin-2-ona

Info

Publication number
RS59737B1
RS59737B1 RS20191655A RSP20191655A RS59737B1 RS 59737 B1 RS59737 B1 RS 59737B1 RS 20191655 A RS20191655 A RS 20191655A RS P20191655 A RSP20191655 A RS P20191655A RS 59737 B1 RS59737 B1 RS 59737B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyridin
quinolin
oxo
amide
Prior art date
Application number
RS20191655A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Aebi
Kurt Amrein
Benoit Hornsperger
Henner Knust
Bernd Kuhn
Yongfu Liu
Hans P Maerki
Alexander V Mayweg
Peter Mohr
Xuefei Tan
Mingwei Zhou
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS59737B1 publication Critical patent/RS59737B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju ili profilaksu kod sisara, a posebno na inhibitore aldosteron sintaze (CYP11B2 ili CYP11B1) za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)
pri čemu
R<1>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<2>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<3>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<4>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju dvostruku vezu;
R<5>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<6>je R<8>;
R<7>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<1>i R<7>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od H, alkila, haloalkila, cikloalkila ili halocikloalkila;
R<8>je −Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>, −NmR<17>-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>ili −Sm(O)r-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>;
R<9>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<10>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<11>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<10>i R<11>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju dvostruku vezu;
R<12>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil ili heterocikloalkil;
R<13>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<14>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<10>i R<14>zajedno grade −(CH2)t−;
R<15>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil ili hidroksialkil;
R<16>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, fenilalkil, supstituisani fenilalkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, −S(O)2R<18>, −S(O)R<18>, −S(O)2OR<18>, −S(O)2NR<18>R<19>, −C(O)R<18>, −C(O)OR<18>ili - C(O)NR<18>R<19>, pri čemu, supstituisani fenilalkil, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1;
ili R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<23>, R<24>i R<25>;
ili R<13>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>;
ili R<11>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>;
ili R<9>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>;
R<17>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<18>je alkil, cikloalkil, haloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, halohidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkilkarboniloksialkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, pri čemu, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila;
R<19>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
A<1>je CR<20>;
A<2>je CR<21>;
A<3>je CR<22>;
R<20>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<21>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<22>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<23>, R<24>i R<25>su nezavisno odabrani od H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, −S(O)2R<18>−C(O)R<18>, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila;
pri čemu, u slučaju kada je m nula i R<9>i R<15>, ili R<11>i R<15>ili R<13>i R<15>ili R<15>i R<16>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, onda je najmanje jedan od R<23>, R<24>, R<25>i R<16>različit od H, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, halogena, hidroksi, cijano, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, pri čemu, supstituisani amino i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva alkila, i −C(O)R<18>, −S(O)2R<18>, pri čemu, R<18>je alkil, haloalkil, hidroksialkil, halohidroksialkil, alkoksialkil ili haloalkoksialkil;
m je nula ili 1, pri čemu, u slučaju kada je m 1, tada zbir n i p iznosi 2, 3 ili 4; n je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2, pri čemu, u slučaju kada je m jednako nula, r je nula;
t je nula, 1 ili 2;
ili farmaceutski prihvatljive soli ili estre.
Ovde su opisani inhibitori aldosteron sintaze koji poseduju potencijal da spreče oštećenje organa/tkiva izazvano apsolutnim ili relativnim viškom aldosterona. Hipertenzija pogađa oko 20 % odraslog stanovništva u razvijenim zemljama. Kod osoba starijih od 60 godina taj procenat se povećava na preko 60 %. Ispitanici sa hipertenzijom su izloženi povećanom riziku od drugih fizioloških komplikacija, uključujući moždani udar, infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, zatajenje srca, perifernu vaskularnu bolest i oštećenje bubrega. Renin-angiotenzin-aldosteronski sistem je putanja koja se povezuje sa hipertenzijom, volumenom i balansom soli, a u novije vreme se smatra da direktno doprinosi oštećenju krajnjeg organa u naprednim stadijumima zatajenja srca ili oboljenja bubrega. Inhibitori ACE i blokatori receptora angiotenzina (ARB) se uspešno koriste za poboljšavanje dužine i kvaliteta života pacijenata. Ovi lekovi ne pružaju maksimalnu zaštitu. Kod relativno velikog broja pacijenata ACE i ARB dovode do takozvanog proboja aldosterona, fenomena kod kojeg se nivoi aldosterona, nakon prvog početnog smanjenja, vraćaju na patološke vrednosti. Dokazano je da je štetne posledice neželjenog povećanja nivoa aldosterona (u odnosu na unos/nivoe soli) moguće minimizovati blokiranjem aldosterona pomoću antagonista mineralokortikoidnog receptora. Očekuje se da će direktna inhibicija sinteze aldosterona pružiti još bolju zaštitu jer će takođe da smanji negenomske efekte aldosterona.
Efekti aldosterona na transport Na/K dovode do povećane reapsorpcije natrijuma i vode, te do izlučivanja kalijuma u bubrezima. U globalu ovo dovodi do povećanog volumena krvi, te tako do povišenog krvnog pritiska. Pored toga što ima ulogu u regulaciji reapsorpcije natrijuma u bubrezima, aldosteron može da ima štetne učinke na bubrege, srce i vaskularni sistem, posebno u pogledu "visokog nivoa natrijuma". Dokazano je da u takvim uslovima aldosteron dovodi do povećanog oksidativnog stresa, što naposletku može da doprinese oštećenju organa. Infuzija aldosterona pacovima sa oštećenim bubrezima (bilo zbog tretmana visokim nivoom soli ili jednostrane nefrektomije) dovodi do širokog spektra povreda bubrega uključujući glomerularnu ekspanziju, povredu podocita, intersticijsko zapaljenje, proliferaciju mesangijalnih ćelija i fibrozu koja se ogleda u proteinuriji. Govoreći konkretno, aldosteron je dokazano povećao ekspresiju adhezionog molekula ICAM-1 u bubrezima. ICAM-1 je kritično uključen u glomerularno zapaljenje. Isto tako, aldosteron je dokazano povećao ekspresiju inflamatornih citokina, kao što su interleukin IL-1b i IL-6, MCP-1 i osteopontin. Na ćelijskom nivou je pokazano da je u vaskularnim fibroblastima aldosteron povećao ekspresiju mRNK kolagena tipa I, posrednika fibroze. Aldosteron takođe stimuliše akumulaciju kolagena tipa IV u mesangijalnim ćelijama pacova i dovodi do ekspresije inhibitora-1 aktivatora plazminogena (PAI-1) u ćelijama glatkih mišića. Ukratko, aldosteron se pokazao ključnim hormonom uključenim u oštećenje bubrega. Aldosteron igra jednako važnu ulogu u posredovanju kardiovaskularnog rizika.
Postoje brojni pretklinički dokazi da antagonisti MR-a (spironolakton i eplerenon) poboljšavaju krvni pritisak, funkciju srca i bubrega u različitim pretkliničkim modelima.
Novija pretklinička ispitivanja naglašavaju važan doprinos CYP11B2 kardiovaskularnom i bubrežnom morbiditetu i mortalitetu. Inhibitor CYP11B2 FAD286 i antagonist MR-a spironolakton su ispitivani u modelu pacova hronične bolesti bubrega (visoka izloženost angiotenzinu II, visoki nivo soli i jednostrana nefrektomija). Tretman angiotenzinom II i visokim nivoom soli je doveo do albuminurije, azotemije, renovaskularne hipertrofije, glomerularne povrede, povećanja PAI-1 i ekspresije mRNK osteopontina, kao i do tubulointersticijske fibroze. Oba leka su sprečili ove bubrežne efekte, te atenuirane srčane i aortne medijalne hipertrofije. Nakon 4 nedelje tretmana lekom FAD286, aldosteron u plazmi je smanjen, dok je spironolakton povećao aldosteron kod tretmana u trajanju od 4 i 8 nedelja. Slično tome, samo spironolakton, ali ne i FAD286, je pojačao ekspresiju angiotenzina II i solju stimulisanog PAI-1 mRNK u aorti i srcu. U drugim ispitivanjima inhibitor CYP11B2 FAD286 je poboljšao krvni pritisak i kardiovaskularnu funkciju i strukturu kod pacova sa eksperimentalnim zatajenjem srca. U istim ispitivanjima pokazano je da je FAD286 poboljšao funkciju i morfologiju bubrega.
Primena oralno aktivnog inhibitora CYP11B2, LCI699, kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom je dovela do zaključka da on efektivno inhibira CYP11B2 kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom, što dovodi do značajnog smanjenja nivoa cirkulišućeg aldosterona, te da je korigovao hipokalemiju i blago smanjio krvni pritisak. Efekti na osu glukokortikoida su bili u skladu sa slabom selektivnošću jedinjenja i latentnom inhibicijom sinteze kortizola. Kada se uzmu zajedno, ovi podaci podržavaju ideju da inhibitor CYP11B2 može da smanji neodgovarajuće visoke nivoe aldosterona. Postizanje dobre selektivnosti protiv CYP11B1 je važno da bi se izbegli neželjeni sporedni efekti na osu HPA, te će diferencirati različite inhibitore CYP11B2.
US2011/0112067 otkriva derivate 6-piridi-3-il-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona i njihovu primenu kao inhibitora CYP11B2 aldosteron sintaze.
Predmetni pronalazak se tiče jedinjenja formule (I) i njegovih prethodno navedenih soli i estara, i njihove upotrebe kao terapeutski aktivnih supstanci, postupka proizvodnje pomenutih jedinjenja, intermedijera, farmaceutskih kompozicija, medikamenata koji sadrže pomenuta jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre, primenu pomenutih jedinjenja, soli ili estara za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti, posebno u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma, i primene pomenutih jedinjenja, soli ili estara za proizvodnju medikamenata za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Termin "alkoksi" označava grupu formule-−O-R', pri čemu je R' alkil grupa. U primere alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. U karakterističnu alkoksi grupu spadaju metoksi, etoksi i tercbutoksi.
Izraz "alkoksialkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkoksi grupe spadaju metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, metoksipropoksi i etoksipropoksi. Specifične alkoksialkoksi grupe uključuju metoksimetoksi i metoksietoksi.
Termin "alkoksialkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksialkoksi grupom. Primeri alkoksialkoksialkil grupe uključuju metoksimetoksimetil, etoksimetoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietoksimetil, metoksipropoksimetil, etoksipropoksimetil, metoksimetoksietil, etoksimetoksietil, metoksietoksietil, etoksietoksietil, metoksipropoksietil i etoksipropoksietil.
Termin "alkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksi grupom. U primere alkoksialkil grupe spadaju metoksimetil, etoksimetil, metoksimetil, etoksietil, metoksipropil i etoksipropil. Konkretna alkoksialkil grupa uključuje metoksimetil i metoksietil. Konkretnija alkoksialkil grupa je metoksimetil.
Termin "alkoksikarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', pri čemu je R' alkoksi grupa. Primeri alkoksikarbonil grupe uključuju grupe formule −C(O)-R', pri čemu je R' metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Konkretna alkoksikarbonil grupa je grupa formule −C(O)-R', pri čemu je R' metoksi ili terc-butoksi.
Termin "alkil" označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U specifičnim otelotvorenjima, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u specifičnijim otelotvorenjima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkil uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. U karakteristične alkil grupe spadaju metil, izopropil ili etil. Konkretnija alkil grupa je metil.
Termin "alkilkarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', pri čemu je R' alkil grupa. Primeri alkilkarbonil grupe uključuju grupe formule −C(O)-R', pri čemu je R' metil ili etil.
Termin "alkilciklokarbonilamino" označava amino grupu, pri čemu je jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen alkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilamino grupa uključuju grupe u kojima je R' metil ili etil.
Termin "alkilkarbonilaminoalkil" označava aminoalkil grupu, pri čemu je jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen alkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilaminoalkil grupe uključuju grupe u kojima je R' metil ili etil.
Termin "alkilkarboniloksialkil" označava hidroksialkil grupu, pri čemu je atom vodonika −OH grupe zamenjen alkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarboniloksialkil grupe uključuju alkilkarboniloksimetil i alkilkarboniloksietil. Karakteristična alkilkarboniloksialkil grupa je alkilkarboniloksimetil. Konkretnija alkilkarboniloksialkil grupa je metilkarboniloksimetil.
Termin "alkilcikloalkil" označava cikloalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika cikloalkil grupe zamenjen alkil grupom. Primeri alkilcikloalkila uključuju metil-ciklopropil, dimetil-ciklopropil, metil-ciklobutil, dimetil-ciklobutil, metil-ciklopentil, dimetil-ciklopentil, metil-cikloheksil i dimetil-cikloheksil. Konkretne alkilcikloalkil grupe uključuju metil-ciklopropil i dimetil-ciklopropil.
Termin "alkilcikloalkilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkilcikloalkil grupom. Primeri alkilcikloalkil grupe uključuju metil-ciklopropilmetil, dimetil-ciklopropilmetil, metil-ciklopropiletil, dimetilciklopropiletil, metil-ciklobutilmetil, dimetil-ciklobutilmetil, metil-ciklobutiletil, dimetilciklobutiletil, metil-ciklopentilmetil, dimetil-ciklopentilmetil, metil-ciklopentiletil, dimetilciklopentiletil, metil-cikloheksilmetil, dimetil-cikloheksilmetil, metil-cikloheksiletil, dimetil-cikloheksiletil, metil-cikloheptilmetil, dimetil-cikloheptilmetil, metil-cikloheptiletil, dimetil-cikloheptiletil, metil-ciklooktilmetil, dimetil-ciklooktilmetil, metil-ciklooktiletil i dimetil-ciklooktiletil.
Termin "amino" označava −NH2grupu.
Izraz „aminoalkil” označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen amino grupom. Primeri aminoalkil grupe uključuju aminometil, aminoetil, aminopropil, aminometilpropil i diaminopropil.
Termin "aminokarbonil" formule −C(O)-NH2
Termin "aril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog karbocikličnog monoili bicikličnog prstena koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Primeri aril grupe uključuju fenil i naftil. Specifična aril grupa je fenil.
Termin "sistem bicikličnog prstena" označava dva prstena koja su međusobno spojena zajedničkom jednostrukom ili dvostrukom vezom (sistem aneliranog bicikličnog prstena), nizom od tri ili više zajedničkih atoma (sistem premošćenog bicikličnog prstena) ili jednim zajedničkim atomom (sistem spiro bicikličnog prstena). Sistemi bicikličnog prstena mogu da budu zasićeni, delimično nezasićeni, nezasićeni ili aromatični. Sistemi bicikličnog prstena mogu da sadrže heteroatome izabrane od sledećeg: N, O i S.
Termin "karbonil" označava −C(O)− grupu.
Termin "cijano" označava −C≡N grupu.
Termin "cikloalkoksi" označava grupu formule −O-R', pri čemu je R' cikloalkil grupa. U primere cikloalkoksi grupe spadaju ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Konkretna cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.
Termin "cikloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkoksi grupom. Primeri cikloalkoksialkil grupe uključuju ciklopropoksimetil, ciklopropoksietil, ciklobutoksimetil, ciklobutoksietil, ciklopentiloksimetil, ciklopentiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, cikloheptiloksimetil, cikloheptiloksietil, ciklooktiloksimetil i ciklooktiloksietil.
Termin "cikloalkil" označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim otelotvorenjima, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Biciklično znači da se sastoji od dva zasićena karbocikla koji imaju dva zajednička atoma ugljenika. Konkretne cikloalkil grupe su monociklične. Primeri monocikličnog cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri bicikličnog cikloalkila su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Konkretnija monociklična cikloalkil grupa je ciklopropil.
Termin "cikloalkilalkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkoksi spadaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, cikloheptilmetoksi i ciklooktilmetoksi.
Termin "cikloalkilalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkilalkoksi grupom. Primeri cikloalkilalkoksialkila uključuju ciklopropilmetoksimetil, ciklopropilmetoksietil, ciklobutilmetoksimetil, ciklobutilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, cikloheksilmetoksimetil, cikloheksilmetoksietil, cikloheptilmetoksimetil, cikloheptilmetoksietil, ciklooktilmetoksimetil i ciklooktilmetoksietil.
Termin "cikloalkilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. Primeri cikloalkilalkila uključuju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilpropil i ciklopentilbutil.
Termin "cikloalkilkarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', naznačenu time što je R' cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilkarbonil grupa uključuju grupe formule −C(O)-R', pri čemu je R' ciklopropil.
Termin "cikloalkilkarbonilamino" označava amino grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen cikloalkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilamino grupa uključuju grupe kod kojih je R' ciklopropil.
1
Termin "cikloalkilkarbonilaminoalkil" označava aminoalkil grupu, pri čemu je jedan od atoma vodonika −NH2grupe zamenjen cikloalkilkarbonil grupom. Primeri alkilkarbonilaminoalkil grupa uključuju grupe kod kojih je R' ciklopropil.
Termin "haloalkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena. Termin "perhaloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri za haloalkoksi uključuju fluormetoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, trifluoretoksi, trifluormetiletoksi, trifluordimetiletoksi i pentafluoretoksi. Specifične haloalkoksi grupe su trifluormetoksi i 2,2-difluoretoksi.
Termin "haloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen haloalkoksi grupom. Primeri za haloalkoksialkil uključuju fluormetoksimetil, difluormetoksimetil, trifluormetoksimetil, fluoretoksimetil, difluoretoksimetil, trifluoretoksimetil, fluormetoksietil, difluormetoksietil, trifluormetoksietil, fluoretoksietil, difliuoretoksietil, trifluoretoksietil, fluormetoksipropil, difluormetoksipropil, trifluormetoksipropil, fluoretoksipropil, difluoretoksipropil i trifluoretoksipropil. Konkretni haloalkoksialkil je 2,2-difluoretoksietil
Termin "haloalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena. Termin "perhaloalkil" označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri haloalkila uključuju fluormetil, difluormetil, trifluormetil, trifluoretil, trifluormetiletil i pentafluoretil. Konkretne haloalkil grupe su trifluormetil i trifluoretil.
Termin "halocikloalkil" označava cikloalkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika cikloalkil grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena, posebno atomom fluora. Primeri halocikloalkil grupa uključuju fluorciklopropil, difluorciklopropil, fluorciklobutil i difluorciklobutil.
Izraz „halocikloalkilalkil” označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen halocikloalkilom. Primeri halocikloalkilalkil grupe uključuju fluorciklopropilmetil, fluorciklopropiletil, difluorciklopropilmetil, difluorciklopropiletil, fluorciklobutilmetil, fluorciklobutiletil, difluorciklobutilmetil i difluorciklobutiletil.
Termini "halogen" i "halo" ovde se koriste naizmenično, i označavaju fluor, hlor, brom ili jod. Karakteristični halogeni su hlor i fluor.
Termin "halohidroksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena, i najmanje jedan atom vodonika alkil grupe je zamenjen hidroksi grupom.
Termin "heteroaril" označava sistem jednovalentnog aromatičnog heterocikličnog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 5 do 12 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri heteroaril grupe uključuju pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, izoksazolil, benzofuranil, izotiazolil, benzotienil, indolil, izoindolil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzooksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil i hinoksalinil. Konkretne heteroaril grupe uključuju pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, izoksazolil i izotiazolil. Konkretnije heteroaril grupe uključuju imidazolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, izoksazolil i izotiazolil.
Konkretno u definiciji R<18>, konkretne heteroaril grupe uključuju imidazolil, oksazolil, furanil, oksadiazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil i izoksazolil. Konkretnije oksazolil, piridinil i pirazolil.
Termin "heterocikloalkil" označava sistem jednovalentnog zasićenog ili delimično nezasićenog mono- ili bicikličnog prstena koji sadrži od 3 do 9 atoma prstena, a sastoji se od 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabranih od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. U konkretnim otelotvorenjima, heterocikloalkil je jednovalentni sistem zasićenog monocikličnog prstena koji ima od 4 do 7 atoma prstena, i sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma prstena izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Primeri za monociklični zasićeni heterocikloalkil su aziridinil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oksazepanil i tiazinanil. Primeri za biciklični zasićeni heterocikloalkil su 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, hinuklidinil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonil, 3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonil, 3-tia-9-aza-biciklo[3.3.1]nonil i 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil. Primeri za delimično nezasićeni heterocikloalkil su dihidrofuril, imidazolinil, dihidro-oksazolil, tetrahidro-piridinil ili dihidropiranil. Konkretniji primeri za heterocikloalkil grupu su pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oksazepanil, tiazinanil i 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanil. Konkretniji primeri za heterocikloalkil grupu su pirolidinil, piperidinil, tiomorfolinil, tiazinanil i 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil.
Konkretno u definiciji R<16>, konkretna heterocikloalkil grupa je oksetanil.
Konkretno, heterocikloalkil koji formiraju R<9>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koji su vezani, je azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili tetrahidro-piridinil. Konkretnije, pirolidinil.
Konkretno, heterocikloalkil koji formiraju R<11>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koji su vezani, je azetidinil ili pirolidinil.
Konkretno, heterocikloalkil koji formiraju R<15>i R<16>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koji su vezani, je pirolidinil, piperidinil, tiomorfolinil, tiazinanil, izotiazolidinil, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il ili 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanil. Konkretnije, tiomorfolinil ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il. Nadalje konkretnije, pirolidinil ili 1,1-dioksotiomorfolin-4-il.
Konkretno, heterocikloalkil koji formiraju R<11>i R<12>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koji su vezani, je oksetanil.
Termin "hidroksi" označava −OH grupu.
Termin "hidroksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksialkila spadaju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksimetilpropil i dihidroksipropil. Konkretan primer je hidroksimetil.
Termin "okso" označava dvovalentni atom kiseonika =O.
Termin "fenilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen fenilom. Primeri za fenilalkil su benzil i feniletil. Konkretan primer fenilalkila je benzil.
Termin "tetrazolilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen tetrazolilom. Primeri za tetrazolilalkil su tetrazolilmetil i tetrazoliletil. Konkretan primer tetrazolilalkila je tetrazolilmetil.
Termin "triazolilalkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen triazolilom. Primeri za triazolilalkil su triazolilmetil i triazoliletil. Konkretan primer triazolilalkila je triazolilmetil.
1
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Specifične farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenja opšte formule (I) mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne derivate estara, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, svi fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji mogu da daju matična jedinjenja opšte formule (I) in vivo, nalaze se u opsegu ovog pronalaska.
Termin "zaštitna grupa" (ZG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može obaviti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju sa kojim se konvencionalno povezuje u sintetičkoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Specifične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje konkretne zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc).
Konkretnija zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil (Boc). Skraćenica uM označava mikromolarno i ekvivalentna je simbolu µM.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu da sadrže neprirodne udele atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante predmetnog pronalaska, koje su identične onima ovde navedenim, osim činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalaze u prirodi za taj atom. Svi izotopi svakog konkretnog atoma ili elementa kako su navedeni razmatraju se u okviru jedinjenja iz pronalaska, i njihove primene. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H (“D”),<3>H (“T”),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i
<125>I. Pojedina izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska (npr. ona označena sa<3>H ili<14>C) korisna su u ispitivanjima raspodele jedinjenja i / ili supstrata u tkivima. Izotopi sa tricijumom (<3>H) i ugljenikom-14 (<14>C) su korisni zbog lakoće pripreme i detektovanja. Dalja supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum (tj.<2>H) može pružiti neke terapeutske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti (npr. povećan poluživot in vivo ili smanjenje potrebne doze) i stoga može biti poželjna u nekim uslovima. Izotopi koji emituju pozitrone, kao što je<15>O,<13>N,<11>C i<18>F, korisni su za studije sa pozitronskom emisionom tomografijom (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu generalno da se dobiju po postupcima analognim onima objavljenim u Šemama i/ili Primerima u nastavku, supstitucijom reagensa koji nije obeležen izotopom reagensom koji je obeležen izotopom. Konkretno, jedinjenja formule (I), pri čemu je jedan ili više H atoma zamenjeno atomom
<2>H takođe su otelotvorenje ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, konkretno jedinjenja
1
prema formuli (I) kako je opisano ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli, konkretnije jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu
R<1>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<2>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<3>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<4>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<5>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<6>je R<8>;
R<7>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<8>je −Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>, −NmR<17>-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>ili −Sm(O)r-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>;
R<9>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<10>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<11>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<12>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil; R<13>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<14>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
ili R<10>i R<14>zajedno grade −(CH2)t−;
R<15>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil ili hidroksialkil;
R<16>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, fenilalkil, supstituisani fenilalkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, −S(O)2R<18>, −S(O)2OR<18>, −S(O)2NR<18>R<19>, −C(O)R<18>, −C(O)OR<18>ili −C(O)NR<18>R<19>, pri čemu, supstituisani fenilalkil, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog
1
aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1;
ili R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<23>, R<24>i R<25>;
ili R<13>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>;
ili R<11>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>;
ili R<9>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>;
R<17>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<18>je alkil, cikloalkil, haloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, halohidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkilkarboniloksialkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, pri čemu, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa
1
jednim do dva supstituenta nezavisno odabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila;
R<19>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
A<1>je CR<20>;
A<2>je CR<21>;
A<3>je CR<22>;
R<20>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<21>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<22>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil;
R<23>, R<24>i R<25>su nezavisno odabrani od H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, −S(O)2R<18>−C(O)R<18>, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila;
pri čemu, u slučaju kada je m jednako nula, onda je najmanje jedan od R<23>, R<24>i R<25>različit od H, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, halogena, hidroksi, cijano, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila ili supstituisanog aminokarbonila, pri čemu, supstituisani amino i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim ili dva alkila;
m je nula ili 1, pri čemu, u slučaju kada je m 1, tada zbir n i p iznosi 2, 3 ili 4; n je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2, pri čemu, u slučaju kada je m jednako nula, r je nula;
t je nula, 1 ili 2;
ili farmaceutski prihvatljive soli ili estre.
1
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<1>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<1>H ili alkil.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<1>alkil.
U daljem otelotvorenju predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<1>metil.
Drugo dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<2>H.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<3>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<3>H.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<4>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<4>H ili alkil.
Dodatno konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<4>, H.
Konkretnije otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<5>H ili alkil.
Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<5>H.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<6>, R<8>.
Dalje konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<7>H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil. Dalje konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<7>H.
Dalje konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<1>i R<7>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od H, alkila, haloalkila, cikloalkila ili halocikloalkila.
1
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<8>−Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<9>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<9>H, alkil ili cikloalkil.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<9>H ili alkil.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<9>, H.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<10>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<10>H ili alkil.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<10>, H.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<11>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<11>H.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<10>i R<11>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju dvostruku vezu.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<12>H.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<11>i R<12>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<13>, H.
Dalje konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<14>H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil.
Konkretnije otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<14>, H.
2
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<10>i R<14>zajedno formiraju −(CH2)t−.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<15>H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil ili hidroksialkil.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<15>H, alkil ili alkoksialkil.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<15>H ili alkil.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<15>H.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<9>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani hetereocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, fenilalkil, supstituisani fenilalkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, −S(O)2R<18>, −S(O)2OR<18>, −S(O)2NR<18>R<19>, −C(O)R<18>, −C(O)OR<18>ili - C(O)NR<18>R<19>, pri čemu, supstituisani fenilalkil, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>H, hidroksialkil, fenilalkil, heterocikloalkil supstituisan alkilom, −S(O)R<18>, −S(O)2R<18>, −C(O)R<18>ili −C(O)OR<18>, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1. Takođe, otelotvorenje pred n, p i q su najmanje 1.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>hidroksialkil, −S(O)2R<18>, −C(O)R<18>ili −C(O)OR<18>.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, npri čemu je R<16>H, hidroksialkil ili fenilalkil, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>H, hidroksietil, hidroksimetilbutil ili benzil, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>hidroksialkil ili −S(O)2R<18>.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>hidroksialkil.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>hidroksietil, hidroksimetilbutil ili benzil.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>−S(O)2R<18>.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<16>−C(O)R<18>.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<23>, R<24>i R<25>.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od hidroksialkila, alkoksialkila, haloalkoksialkila, alkoksikarbonila, okso, triazolilalkila i supstituisanog aminoalkila, pri čemu je supstituisani aminoalkil supstituisan na atomu azota sa jednim do dva alkila.
Dalje konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od hidroksialkila i okso.
Konkretnije otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je heterocikloalkil formiran od strane R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani, odabran od pirolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila, izotiazolidinila i 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanila. Konkretnije otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je heterocikloalkil formiran od strane R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani, izabran od pirolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila i 2,6-diazaspiro[3.3]heptanila.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 2-hidroksimetil-pirolidin-1-il, 2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il ili izotiazolidinil supstituisan na atomu sumpora sa dva okso.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 2-hidroksimetil-pirolidin-1-il ili 2-hidroksimetil-5-oksopirolidin-1-il.
Drugo konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>alkil, cikloalkil, haloalkil, hidroksialkil, alkilkarboniloksialkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila i halogena.
Drugo konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>alkil, cikloalkil, hidroksialkil, alkilkarboniloksialkil ili heterocikloalkil supstituisan sa jednim do tri alkoksi.
Drugo konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>alkil, cikloalkil, hidroksialkil, alkilkarboniloksialkil ili heteroaril supstituisan sa jednim do tri alkoksi.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>alkil ili heteroaril supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila i halogena.
2
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>heteroaril supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila i halogena.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>alkil.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<18>etil.
Otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<20>H ili halogen.
Otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<20>H.
Otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<21>H, alkil ili halogen.
Otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<21>H ili alkil.
Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<21>H.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<22>H ili halogen.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je svaki od R<23>, R<24>i R<25>nezavisno izabran od vodonika, hidroksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksialkila, alkoksikarbonila, okso, triazolilalkila i supstituisanog aminoalkila, pri čemu je supstituisani aminoalkil supstituisan na atomu azota sa jednim do dva alkila.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je R<22>, H.
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je svaki od R<23>, R<24>i R<25>nezavisno odabran od vodonika, hidroksialkila, alkoksialkila, haloalkoksialkila, alkoksikarbonila, okso, triazolilalkila i supstituisanog aminoalkila, pri čemu je supstituisani aminoalkil supstituisan na atomu azota sa jednim do dva alkila.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu su R<23>, R<24>i R<25>nezavisno odabrani od vodonika, hidroksialkila i okso.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je najmanje jedan od R<23>, R<24>i R<25>različit od vodonika.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je m jednako nula ili 1, pri čemu, u slučaju kada je m jednako 1, tada, zbir n, p i q je 2, 3, 4, 5 ili 6.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je m 1.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je m nula.
Takođe, dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je n nula ili 1.
Konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je n nula.
Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je p nula ili 1.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je q nula ili 1.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je q nula.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je r nula i m je nula.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je t 2.
Dalje otelotvorenje predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, pri čemu je t nula.
Specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
Etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-amida;
Sirćetne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilkarbamoil]-metil estra;
2-hidroksi-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamida;
6-[5-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
2
6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
6-(5-benzilamino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(2-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(1,4,4-trimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
(S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline metil estra;
1-metil-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
2
6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-(6-benzilamino-pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
7-fluor-6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-(6-benzilamino-pirazin-2-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[6-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estra;
6-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estra;
6-[5-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[6-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
Propan-2-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estra;
3-metoksi-izoksazol-5-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Ciklopropankarboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
N-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-propionamida;
6-[5-(1,1-diokso-1λ<6>-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
2
(S)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-azetidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(R)-3-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-azetidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(S)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(S)-3-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(R)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
(R)− 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-oksetan-3-il}-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(S ili R)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
(R) 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-karbaminske kiseline terc-butil estra;
6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
1-metil-6-[5-((S)-piperidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
2
6-[5-((S)-1-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S ili R)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
1-metil-6-[5-((S)-1-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
7-fluor-1-metil-6-[5-((R)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
1-metil-6-[5-((R)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-[5-(3-amino-oksetan-3-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-[5-(azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-[5-((trans)-4-amino-cikloheksiloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksline kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-[5-((S)-1-ciklopropankarbonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
3-metil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida;
3,3,3-trifluor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
2-hidroksi-2-metil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-piperidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
2
2-metoksi-pirimidin-5-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-trifluormetil-furan-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Piridazin-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Pirimidin-5-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-(1-propionil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
Piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-ciklopropankarbonil-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
3-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
4-fluor-2,6-dimetil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzamida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
3,6-dihlor-piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-ciklopropil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Pirimidin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-metoksi-piridazin-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
6-hlor-piridazin-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-6-metil-piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
5-ciklopropil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
2-metil-5-trifluormetil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
2-metil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-ciklopropil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
2,5-dimetil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-metil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
6-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1
3,6-dihlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-fluor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-hlor-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
7-fluor-1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
5-trifluormetil-pirimidin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-metil-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-hlor-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-trifluormetil-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
N-{3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-oksetan-3-il}-propionamida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,6-dihlor-piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
2
7-fluor-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
5-hlor-3-metoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3-metil-5-trifluormetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-propionamida;
5-trifluormetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
7-fluor-1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
(R)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
1-metil-6-[5-((R)-1-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
3-hlor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzensulfonamida;
6-metoksi-piridin-3-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Ciklopropansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,4-dihlor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzensulfonamida;
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-hlor-piridin-3-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-[5-((S)-1-etansulfonil-piperidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-(1-etansulfonil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
2,2,2-trifluor-etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
C,C,C-trifluor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metansulfonamida;
6-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-etansulfonil-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
4
6-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
Etansulfonske kiseline { (trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-amida;
Etansulfonske kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline {(S ili R)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
(rac)-Etansulfonske kiseline {2-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil]-amida;
(rac)-Etansulfonske kiseline {ciklopropil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-metil}-amida;
(rac)-Etansulfonske kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
6-[5-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
(rac)-Etansulfonske kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil}-amida;
Etansulfonske kiseline etil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline izopropil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline (2-etoksi-etil)-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
(rac)-Etansulfonske kiseline metil-{1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
(rac)-Etansulfonske kiseline etil-{1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-{5-[2-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-etoksi]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline {(S ili R)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline metil-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
N-metil-N-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-propionamida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-{1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-{5-[(3-etil-oksetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline [5-(7-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(8-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(5-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida;
N-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
(rac)-N-{1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il] -etil} -propionamida;
(S)-3-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-(5-aminometil-4-hlor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
5'-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3']bipiridinil-1-karboksilne kiseline terc-butil estra;
{2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estra;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(3-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]hinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-$okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-metansulfonamida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline terc-butil estra;
Etansulfonske kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-metil-amida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-hlor-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
(R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida;
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida;
6-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-karbonil)-pirolidin-3-iloksi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
(S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline etil estra;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida;
5-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline terc-butil estra;
N-{(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
N-{(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metilpiridin-3-il]-etil}-propionamida;
N-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-{(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano izabrani su od:
4
6-[5-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Takođe dodatni specifični primeri jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde su izabrani od sledećeg:
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
5-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
7-fluor-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida;
Etansulfonske kiseline { (trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-amida;
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Etansulfonske kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
6-{5-[2-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-etoksi]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona;
Etansulfonske kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline {(S ili R)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline metil-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
Etansulfonske kiseline [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-metansulfonamida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline terc-butil estra;
Etansulfonske kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-metil-amida;
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida;
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-karbonil)-pirolidin-3-iloksi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Procesi proizvodnje jedinjenja formule (I) kako su ovde opisani predstavljaju predmet pronalaska.
Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcije i prečišćavanja dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. U slučaju da smeše enantiomera ili diastereoizomera nastaju tokom reakcije, te je enantiomere ili diastereoizomere moguće odvojiti postupcima koje su opisane ovde ili poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju napred navedeno značenje.
U predmetnom tekstu se koriste sledeće skraćenice:
AcOH = sirćetna kiselina, BOC = t-butiloksikarbonil, BuLi = butillitijum, CDI= 1,1-karbonildiimidazol, CH2Cl2= dihlormetan, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin, DCE = 1,2-dihloretan, DCM = dihlormetan, DIBALH = di-ibutilaluminijum hidrid, DCC = N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, DMA = N,N-dimetilacetamid, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, DMF = N,N-dimetilformamid, EDCI = N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid, EtOAc = etilacetat, EtOH = etanol, Et2O = dietiletar, Et3N = trietilamin, eq = ekvivalenti, HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorfosfat, HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, HOBT = 1-hidroksibenzo-triazol, Hunigova baza = iPr2NEt = N-etil diizopropilamin, IPC=procesna kontrola, LAH = litijum aluminijum hidrid, LDA = litijum diizopropilamid, LiBH4= litijum borhidrid, MeOH = metanol, NaBH3CN = natrijum cijanoborhidrid, NaBH4= natrijum borhidrid, Nal = natrijum jodid, Red-Al = natrijum bis(2-metoksietoksi) aluminijum hidrid, RT = sobna temperatura, TBDMSCl = t-butildimetilsilil hlorid, TFA = trifluorsirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, kvant = kvantitativno.
4
Laktamska jedinjenja 1 (Šema 1a) su poznata, ili ih može pripremiti stručnjak za ovu oblast ovde opisanim postupcima, ili onima koje su poznate stručnjaku za ovu oblast (vidi takođe Šemu 1b za alternativne sinteze jedinjenja 5 i jedinjenja 7); jedinjenja 1 mogu biti alkilovana na azotu pomoću baze kao što je natrijum hidrid ili natrijum ili kalijum tercbutoksid, a zatim adicijom alkilujućeg agensa, kao što je agens formule R<1>-X, pri čemu je Y halogen, tozilat ili mezilat, u rastvaraču kao što je DMF ili THF, poželjno u opsegu temperature između 0°C i oko 80°C, dajući N-alkilovane laktame 2 (korak a).
Reakcija laktama 2 npr. sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-5 dioksaborolanom) u rastvaračima kao što je dimetilsulfoksid ili dioksan u prisustvu kalijum acetata i katalizatora kao što je (1,1'-bis-difenilfosfino)-ferocen)paladijum-(II)dihlorid (1:1 kompleks sa dihlorometanom) na temperaturama do oko 100°C daje jedinjenja boronskog estra 3 (korak b). Kondenzacija jedinjenja boronskog estra 3 sa odgovarajućim aril halidima 4 ili 6 (za moguću sintezu aril halida 4 ili 6 pogledajte Šeme 2) može da se obavi primenom Suzukijevih uslova, npr. u prisustvu katalizatora, kao što je trio-tolilfosfin/paladijum(II)acetat, tetrakis-trifenilfosfin)-paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid ili dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladijum(II) opciono u obliku kompleksa sa dihlormetanom (1:1) i u prisustvu baze, kao što je vodeni ili nevodeni kalijum fosfat, natrijum ili kalijum karbonat, u rastvaraču, kao što je dimetilsulfoksid, toluen, etanol, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, i u inertnoj atmosferi kao što je argon ili azot, poželjno u temperaturnom rasponu od sobne temperature do oko 130°C, dovodeći do adukta 5 ili 7 (koraci c). Jedinjenja 7 mogu se dalje transformisati u jedinjenja opšte formule 5 prema postupcima opisanim na sledećim Šemama, u primerima, ili prema postupcima koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast (korak d).
Halo-nitro piridinska jedinjenja 8 (Šema 1b) sa najmanje jednim vodoničnim supstituentom R<7>orto u odnosu na nitro grupu reaguju sa 1-hlor-1-R<5>-metansulfonil-4-metil-benzenom u rastvaračima kao što je THF i u prisustvu baze kao što je terc-BuOK u temperaturnom opsegu između -78°C i sobne temperature, dajući regioizomerne sulfone 9 i 10 (korak a). Tretiranje sulfona 9 i 10 jedinjenjem estra halosirćetne kiseline u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid i u prisustvu slabe baze, npr. natrijum ili kalijum karbonata, poželjno u temperaturnom opsegu između sobne temperature i oko 80°C daje adukte estra sirćetne kiseline 11 i 16 (korak b). Suzukijeve reakcije adukta 11 i 16 sa pogodnim derivatima heteroaril-boronske kiseline pod uslovima opisanim za korak c (Šema 1a) daju adukte 12 i 17 koji sadrže ostatke akril estra istovremenom eliminacijom 4-metil-benzen-sulfonil groupa (korak c). Katalitičko hidrogenovanje npr. pomoću Pd/C i AcOH u metanolu na povišenoj temperaturi i pritisku H2oko 50-200 psi daje laktamska jedinjenja 13 i 18 (korak d). Tretiranje laktamskih jedinjenja 13 i 18 alkilujućim agensom kao što je alkil ili cikloalkil halid, alkil ili cikloalkil tozilat ili alkil ili cikloalkil mezilat u rastvaraču kao što je THF ili N,N-dimetilformamid u prisustvu baze kao što je natrijum ili kalijum hidrid, poželjno oko 0°C, daje alkilovana laktamska jedinjenja 14 i 19 (korak e). Alkilovana laktamska jedinjenja 14 i 19 mogu se dalje transformisati u jedinjenja opšte formule 15 ili 20 postupcima opisanim na sledećim Šemama, u primerima, ili prema postupcima koje su dobro poznate stručnjacima za ovu oblast (korak f).
4
�
Šeme 2a i 2b opisuju moguće sinteze jedinjenja aril halida 103, 105, 110, 114, 117 i 121 koja odgovaraju aril halidima 4 i 6 u Šemi 1. Termini linker korišćeni u Šemi 2a su definisani na sledeći način:
Linker<a>= −Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q−, −NmR<17>-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-ili −Sm(O)r-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q−;
Linker<b>= −Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p−, −NmR<17>-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-ili −Sm(O)r-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p−;
Linker<c>= −Om-(CR<9>R<10>)n−, −NmR<17>-(CR<9>R<10>)n-ili −Sm(O)r-(CR<9>R<10>)n−.
Jedinjenja 101 (Šema 2a) koja imaju alifatični linker<a>reaguju sa amino jedinjenjima 102 ili sama po sebi ili nakon formiranja anjona, npr. sa natrijum hidridom u rastvaračima kao što je N,N'-dimetilformamid u temperaturnom opsegu između 0°C i oko100°C, dajući adukte 103 (korak a). Jedinjenja 101 kod kojih je linker<a>odsutan reguju sa amino jedinjenjima 102 (R<16>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, fenilalkil, supstituisani fenilalkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril ili supstituisani
4
heteroaril), bilo direktno u prisustvu baze kao što je Hunigova baza u rastvaraču kao što je butanol i na povišenoj temperaturi, ili korišćenjem Pd(0)-katalizovanih reakcija aminacije (Buhvald-Hartvigovo kuplovanje) u inertnoj atmosferi kao što je argon ili azot, u prisustvu paladijumovog katalizatora kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3) ili paladijum(II) acetat (Pd(COOCH3)2), fosfinskog liganda kao što je trifenilfosfin, rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (rac-BINAP) ili (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-terc-butilfosfin i baze kao što je CS2CO3ili KOterc-Bu u rastvaraču kao što je toluen, etanol ili voda ili njihove smeše na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi, pri čemu se zagrevanje može postići konvencionalnim metodama ili mikrotalasnim zračenjem radi dobijanja supstituisanih adukta 103 u kojima je linker<a>odsutan (korak a).
Jedinjenja 101 u kojima je linker<a>odsutan reaguju sa amino jedinjenjima102 (R<16>je −S(O)2R<18>, −S(O)2OR<18>, −S(O)2NR<18>R<19>, −C(O)R<18>, −C(O)OR<18>ili −C(O)NR<18>R<19>) u rastvaračima kao što je 1,4-dioksan, u prisustvu bakar (I) jodida, kalijum ili cezijum karbonata, i helirajućeg 1,2-diamino jedinjenja kao što je N,N'-dimetiletilendiamin ili trans-1,2-diamino-heksan, na povišenim temperaturama, poželjno uz pomoć mikrotalasnog zagrevanja, dajući supstituisane adukte 103 u kojima je linker<a>odsutan (korak a).
Pogodni postupci reduktivne aminacije kao što je npr. tretiranje aldehida ili ketona 104 i pogodnih amino ostataka sa NaBH(OAc)3u postupku od jednog koraka u rastvaraču poput metanola, poželjno oko sobne temperature, ili u postupku od dva koraka, prvo tretiranjem titanijum (IV) izopropoksidom u rastvaračima poput metanola ili toluena, poželjno na temperaturama između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača, a zatim reakcijom sa NaBH4, poželjno između 0°C i sobne temperature, pretvaraju aldehide ili ketone 104 u amino jedinjenja 105; alternativno, imini dobijeni nakon tretiranja sa titanijum (IV) izopropoksidom mogu da se upare, a zatim ponovo rastvore u rastvaraču poput THF i tretiraju sa Grinjarovim reagensom R<13>MgX, poželjno između -40°C i 0°C dajući amino jedinjenja 105 sa specifičnim R<13>supstituentom (korak b).
Aldehidi i ketoni 106 reaguju u Horner-Emonsovoj reakciji pomoću npr. reagenasa kao što je dimetil(metoksikarbonil)metilfosfonat, opciono sa dodatnim supstituentom R<13>na metilenskoj grupi, i baze kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, poželjno između oko 0°C i temperature refluksa rastvarača, dajući nezasićene estre 107 (korak c). Redukcija dvostruke veze u nezasićenim estrima 107 može da se obavi npr. korišćenjem smeše nikl hlorida i natrijum borhidrida kao redukcionih agenasa u rastvaračima kao što je metanol, poželjno na temperaturi između oko 0°C i
4
sobne temperature, i daje estarska jedinjenja 108 (korak d). Alfa mono- ili disupstituisani estri 109 mogu da se sintetišu iz estara 108, tretiranjem bazom poput LDA ili HMDS u rastvaračima kao što je tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, a zatim adicijom jednog ili sekvencijalno dva različita alkil halida, i reakcija se poželjno obavlja između -78°C i sobne temperature (korak e). Estri 109 mogu se dalje transformisati u amino jedinjenja 110 kako bi funkcionisali kao jedinjenja 4 ili 6 u Šemi 1, npr. formiranjem amida sa amonijakom u metanolu oko sobne temperature, Hofmanovim premeštanjem, tretiranjem sa natrijum hidroksidom, i bromom u rastvaraču poput etanola, poželjno između oko 0°C i temperature refluksa rastvarača, i zatim uvođenjem R<15>i R<16>supstituenata (koraci f, g, h) putem metoda poznatih stručnjacima za ovu oblast.
Amino jedinjenja 110 se takođe mogu dobiti hidrolizom estara 109 do odgovarajućih kiselina, nakon čega sledi tretiranje sa difenilfosforil azidom, TEA u rastvaraču poput toluena, poželjno na temperaturi refluksa, i zatim tretiranje sa npr. natrijum trimetilsilanoatom u rastvaraču poput THF, poželjno oko RT, i zatim uvođenje supstituenata R<15>i R<16>(koraci f, g, h) putem metoda poznatih stručnjacima za ovu oblast.
Di-halogen ili di-triflat supstitisana heteroaromatična jedinjenja 111 (Šema 2b) reaguju sa derivatima nezasićene boronske kiseline 112 pod Suzukijevim uslovima, kao što je opisano na Šemi 1, korak c, dajući adukte 113 (korak i). Uklanjanjem dvostruke veze u jedinjenjima 113, npr. katalitičkim hidrogenovanjem, a zatim standardnim sintetičkim modifikacijama, jedinjenja 113 se transformišu u sintone 114 (korak k).
Reakcijom jedinjenja 111 sa amino jedinjenjima 115, u uslovima opisanim za transformaciju jedinjenja 101 kod kojih nema linkera<a>u jedinjenja 103, dobijaju se jedinjenja 116 ili 117 (korak 1). Jedinjenja 116 se pomoću dodatnih standardnih sintetičkih modifikacija mogu transformisati u sintone 117 (korak m).
Fenoli ili tiofenoli 118 reaguju sa alkoholima 119 pod Micunobuovim uslovima npr. sa trifenilfosfinom i di-terc-butil−, diizopropil−, dietil-azodikarboksilatom ili di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilatom kao reagensima u rastvaračima kao što je toluen, dihlormetan ili tetrahidrofuran, poželjno na ambijentalnoj temperaturi, dajući adukte 120 ili 121 (korak n). Jedinjenja 120 se dodatnim modifikacijama mogu transformisati u sintone 121, a takve modifikacije uključuju oksidaciju na sumporu do odgovarajućih sulfoksida ili sulfona npr. primenom m-hlorperbenzojeve kiseline (korak o).
4
Takođe, otelotvorenje predmetnog pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kako je gore definisano, što podrazumeva reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);
pri čemu su A<1>, A<2>, A<3>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>kao što je definisano u zahtevima, pri čemu je X halogen ili triflat, R<101>i R<102>su alkil, cikloalkil, ili zajedno sa atomom bora za koji su vezani, formiraju borolanil.
Konkretno u prisustvu katalizatora, kao što je tri-o-tolilfosfin/paladijum(II)acetat, tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid ili dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladijum(II) opciono u obliku kompleksa sa dihlormetanom (1:1), i u prisustvu baze, kao što je vodeni ili nevodeni kalijum fosfat, natrijum ili kalijum karbonat, u rastvaraču, kao što je dimetilsulfoksid, toluen, etanol, dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, i u inertnoj atmosferi kao što je argon ili azot, u opsegu temperature posebno između sobne temperature i oko 130°, pri čemu su A<1>, A<2>, A<3>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>kao što je definisano u zahtevima, i pri čemu je X halogen ili triflat, R<103>i R<104>su alkil, cikloalkil, ili zajedno sa atomom bora za koji su vezani, formiraju borolanil.
Još jedan predmet predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
Slično tome, predmet predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu u lečenju ili profilaksi kongestivnog zatajenja srca.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu u lečenju ili profilaksi hipertenzije.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu u lečenju ili profilaksi primarnog aldosteronizma.
Specifična manifestacija predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde za primenu u lečenju ili profilaksi hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde, za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde, za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde, za lečenje ili profilaksu hipertenzije.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde, za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na primenu jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu hronične bolesti
1
bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je primena jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je primena jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je primena jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu hipertenzije.
Takođe, konkretno otelotvorenje predmetnog pronalaska je primena jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma.
Takođe je otkrivena metoda za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Takođe je otkrivena metoda za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Takođe je otkrivena metoda za lečenje ili profilaksu kongestivnog zatajenja srca, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Takođe je otkrivena metoda za lečenje ili profilaksu hipertenzije, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.
Takođe je otkrivena metoda za lečenje ili profilaksu primarnog aldosteronizma, pri čemu se ta metoda sastoji od primene efektivne količine jedinjenja prema formuli (I). formuli (I) kako je opisano ovde, kada se proizvodi u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih procesa.
Procedure testova
Ovde smo identifikovali korišćenje ćelijske linije G-402 kao ćelije domaćina radi ektopične ekspresije (prolazno ili stabilno) enzima iz porodice CYP11. Konkretno smo
2
razvili stabilne ćelije G-402 koje izražavaju ektopično aktivnost ljudskog enzima CYP11B1, ljudskog enzima CYP11B2, ljudskog enzima CYP11A1, enzima CYP11B1 makaki majmuna ili enzima CYP11B2 makaki majmuna. Važno je da identifikovana ćelijska linija G-402 izražava kofaktore (adrenodoksin i adrenodoksin reduktazu) važne za aktivnost porodice CYP11, te da nije zabeležena relevantna enzimska aktivnost porodice CYP11 (u poređenju sa ćelijama H295R) u ovim ćelijama. Prema tome, ćelijska linija G-402 je jedinstveno pogodna da bude ćelija domaćin za ektopičnu ekspresiju enzima iz porodice CYP11.
Ćelije G-402 mogu da se dobiju iz ATCC-a (CRL-1440) i originalno su dobijene iz renalnog leiomioblastoma.
Ekspresijski plazmidi sadrže ORF za ljudski / makaki CYP11B1 ili CYP11B2 pod kontrolom odgovarajućeg pokretača (CMV-pokretač) i odgovarajućeg markera otpornosti (neomicin). Pomoću standardnih tehnika ekspresijski plazmid se transfektuje u ćelije G-402, a zatim se te ćelije biraju za izražavanje predmetnih markera otpornosti. Pojedinačni ćelijski klonovi se zatim biraju i procenjuju u pogledu manifestovanja željene enzimske aktivnosti uz korišćenje 11-deoksikortikosterona (Cyp11B2) ili 11-deoksikortizola (Cyp11B1) kao supstrata.
Ćelije G-402 koje izražavaju konstrukte CYP11 su utvrđene kako je prethodno opisano i održavane u McCoy 5a modifikovanom medijumu, ATCC kataloški broj 30-2007 koji sadrži 10 % FCS-a i 400 µg/ml G418 (Geneticin) na temperaturi od 37 °C u atmosferi od 5 % CO2/95 % vazduh. Ćelijski enzimski testovi su obavljeni u DMEM/F12 medijumu koji sadrži 2,5 % FCS-a tretiranog ugljem i odgovarajuću koncentraciju supstrata (0,3-10 uM 11-deoksikortikosteron, 11-deoksikortizol ili kortikosteron). U svrhu ispitivanja enzimske aktivnosti ćelije su postavljene na ploče sa 96 bunarčića i inkubirane tokom 16 sati. Alikvot supernatanta se zatim prenosi i analizira u pogledu koncentracije očekivanog produkta (aldosteron za CYP11B2; kortizol za CYP11B1). Koncentracije ovih steroida moguće je utvrditi pomoću HTRF testova kompanije CisBio kojim se analizira aldosteron ili kortizol.
Inhibicija otpuštanja proizvedenih steroida može da se koristi kao mera inhibicije dotičnog enzima od strane ispitivanih jedinjenja koja se dodaju tokom ćelijskog enzimskog testa. Inhibicija enzimske aktivnosti od strane jedinjenja zavisna od doze se izračunava pomoću koncentracija inhibitora iscrtanih na grafikonu (x osi) naspram izmerenog nivoa steroida/produkta (y osi). Inhibicija se zatim izračunava prilagođavanjem sledeće sigmoidne funkcije od 4 parametra (Morgan-Mercer-Flodin (MMF) model) tačkama neobrađenih podataka primenom metode najmanjih kvadrata:
pri čemu je A maksimalna vrednost y, B je EC50 faktor koji se određuje pomoću XLFit, C je minimalna vrednost y, a D je vrednost koeficijenta pravca.
Maksimalna vrednost A odgovara količini steroida koja se proizvodi u odsustvu inhibitora, a vrednost C odgovara količini steroida koja se detektuje kada je enzim potpuno inhibiran.
EC50 vrednosti za jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska su testirane pomoću sistema testova zasnovanog na G402 koji je opisan ovde. Enzimska aktivnost Cyp11B2 je ispitivana u prisustvu 1 µM deoksikortikosterona i varijabilnih količina inhibitora; enzimska aktivnost Cyp11B1 je ispitivana u prisustvu 1 µM deoksikortizola i varijabilnih količina inhibitora.
4
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,000001 uM do 1000 uM, konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,00005 uM do 500 uM, dodatno konkretna jedinjenja imaju vrednosti EC50(CYP11B2) od 0,0005 uM do 5 uM. Ovi rezultati su dobijeni pomoću opisanog enzimskog testa.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija i suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, primena takođe može da bude parentalna, npr. intramuskularna ili intravenozna (npr. u obliku injekcionih rastvora).
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli itd.
Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.
Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično.
Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu bolesti posredovanih aldosteronom.
Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri ovde takođe pokazuju varijabilnu inhibiciju CYP11B1. Ova jedinjenja mogu da se koriste za inhibiciju CYP11B1 u kombinaciji sa varijabilnom inhibicijom CYP11B2. Takva jedinjenja mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu stanja koja ispoljavaju prekomernu proizvodnju/nivoe kortizola ili prekomerne nivoe kortizola i aldosterona (npr. Kušingov sindrom, pacijenti sa opekotinama, depresija, posttraumatski stresni poremećaji, hronični stres, kortikotropni adenomi, Morbus Cushing).
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja (uključujući hipertenziju i zatajanje srca), oboljenja bubrega, oboljenja jetre, vaskularnih oboljenja, inflamatornih oboljenja, bolova, retinopatije, neuropatije (kao što je periferna neuropatija), insulinopatije, edema, endotelne disfunkcije, disfunkcije baroreceptora, fibrotičnih oboljenja, depresije i slično.
Kardiovaskularna oboljenja uključuju sledeće: kongestivno zatajenje srca, koronarna bolest srca, aritmija, fibrilacija atrija, srčane lezije, smanjena ejektorska frakcija, dijastolna i sistolna srčana disfunkcija, fibrinoidna nekroza koronarnih arterija, zatajenje srca, hipertrofična kardiomiopatija, poremećaj arterijske usklađenosti, poremećaj dijastiličkog punjenja, ishemija, hipertrofija leve komore, miokardna i vaskularna fibroza, infarkt miokarda, miokardne nekrotične lezije, srčane aritmije, sprečavanje iznenadne srčane smrti, restenoza, moždani udar, vaskularno oštećenje.
Oboljenja bubrega uključuju sledeće: akutno i hronično zatajenje bubrega, poslednji stadijum bubrežne bolesti, smanjeni klirens kreatinina, smanjena brzina glomerularne filtracije, dijabetična nefropatija, ekspanzija retikulisanog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti, fokalna tromboza glomerularnih kapilara, globalna fibrinoidna nekroza, glomeruloskleroza, ishemijske lezije, maligna nefroskleroza (kao što je ishemijska retrakcija, mikroalbuminurija, nefropatija, proteinurija, smanjen protok krvi kroz bubrege, renalna arteriopatija, oticanje i proliferacija intrakapilarnih (endotelne i mesangijalne) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (srpaste).
Oboljenja jetre uključuju, ali nisu ograničena na cirozu jetre, ascites jetre, kongestiju jetre, nealkoholni steatohepatitis i slično.
Vaskularna stanja uključuju, ali nisu ograničena na trombotičnu vaskularnu bolest (kao što je muralna fibrinoidna nekroza, ekstravazacija i fragmentacija crvenih krvnih zrnaca te luminalna i/ili muralna tromboza), proliferativnu ateriopatiju (kao što su otečene miontimalne ćelije okružene mucinoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), arterosklerozu, smanjenju vaskularnu usklađenost (kao što je krutost, smanjena ventrikularna usklađenost i smanjena vaskularna usklađenost), endotelnu disfunkciju i slično.
Inflamatorna stanja uključuju, ali nisu ograničena na artritis (npr. osteoartritis), inflamatornu bolest disajnih puteva (npr. hroničnu opstruktivnu bolest pluća HOBP)) i slično.
Bolovi uključuju, ali se ne ograničavaju na akutne bolove, hronične bolove (npr. artralgiju) i slično.
Edem uključuje, ali se ne ograničava na edem perifernog tkiva, kongestiju jetre, kongestiju slezine, ascites jetre, respiratornu ili plućnu kongestiju i slično.
Insulinopatije uključuju, ali nisu ograničene na insulinsku rezistenciju, dijabetes melitus tipa I, dijabetes melitus tipa II, osetljivost na glukozu, preddijabetičko stanje, sindrom X i slično.
Fibrotična oboljenja uključuju, ali nisu ograničena na fibrozu miokarda i intrarenalnu fibrozu, renalnu intersticijsku fibrozu i fibrozu jetre.
Nadalje, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri kako je opisano ovde takođe mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja izabranih iz grupe koja se sastoji od hipertenzije, zatajenja srca (posebno zatajenja srca nakon infarkta miokarda), hipertrofije leve komore i moždanog udara.
U drugom otelotvorenju, kardiovaskularno oboljenje je hipertenzija.
U drugom otelotvorenju, kardiovaskularno stanje je zatajenje srca.
U drugom otelotvorenju, kardiovaskularno stanje je hipertrofija leve komore.
U drugom otelotvorenju, kardiovaskularno stanje je moždani udar.
U drugom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu stanja bubrega.
U drugom otelotvorenju, stanje bubrega je nefropatija.
U drugoj manifestaciji jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetesa melitusa tipa II
U drugoj manifestaciji jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu dijabetesa melitusa tipa I
1
Pronalazak je opisan dalje u Primerima koji nemaju svrhu ograničavanja.
U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koji su poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.
Primeri
Svi primeri i intermedijeri su pripremljeni u atmosferi argona, ako nije drugačije naznačeno.
Intermedijer A-1
1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] 6-brom-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 6-brom-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (5 g, 22,1 mmol) u DMF-u (100 ml) ohlađen do 0°C u porcijama je dodat kalijum terc-butoksid (4,96 g, 44,2 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta. Zatim je dodat metil jodid (4,08 g, 28,8 mmol), i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, i mešanje je nastavljeno preko noći. Dodato je još MeI (1,25 g, 8,86 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 40°C do završetka reakcije. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u 100 ml 1 M HCl, i vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 200 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 30% EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (4,23 g, 80%) u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 240,0, 242,1 (M+H<+>).
[B]1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
2
U bocu su sipani 6-brom-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (3 g, 12,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (3,81 g, 15,0 mmol), kalijum acetat (3,68 g, 37,5 mmol) i dioksan (48 ml). Smeša je prečišćena uduvavanjem Ar, a zatim je dodat kompleks dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladijum(II) dihlormetan (1:1) [PdCl2(DPPF)-CH2Cl2adukt] (457 mg, 0,625 mmol), i dobijena smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću EtOAc (2 x 150 ml). Dobijeni filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 40% EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (2,63 g, 73%) u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 288,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-2
6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
[A] 2,2-dimetil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-propionamid
U bocu za zagrevanje mikrotalasima je dodat N-(5-brompiridin-3-il)pivalamid (0,2 g, 0,778 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) (0,246 g, 0,856 mmol) i DMF (4 ml). Reakciona smeša je prečišćena uduvavanjem argona, zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0,055 g, 0,078 mmol), a zatim 1N vodeni rastvor Na2CO3(2,33 ml, 2,33 mmol), i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Dobijeni filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,195 g, 74 %) u obliku bele čvrste supstance. MS: 338,2 (M+H<+>).
[B] 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
Suspenzija 2,2-dimetil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-propionamida (0,195 g, 0,578 mmol) u 1N vodenog HCl (5,78 ml) je zagrevana do 90°C preko noći. Reakciona smeša je uparena do suva, i dobijeni čvrsti materijal je trituriran u MeOH, filtriran i dalje sušen pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (0, 115 g, 69 %) kao beličastu čvrstu supstancu kao so HCl. MS: 254,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-3
6-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin
U rastvor (S)-pirolidin-2-il-metanola (0,69 g, 6,82 mmol) u DCM-u (3 ml) ohlađenom do 0°C dodaje se TEA (1,38 g, 13,6 mmol), a zatim TBDMS-Cl (1,03 g, 6,82
4
mmol) u DCM-u (3 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i sipana u NH4Cl (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovane organske supstance su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (1,11 g, prinos od 76%) kao žuto ulje. MS: 216,2 (M+H<+>).
[B] 3-brom-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin
U rastvor (S)-2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidina (0,455 g, 2,11 mmol) u toluenu (20 ml) dodaje se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3) (0,039 g, 0,042 mmol) i rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen (rac-BINAP) (0,066 g, 0,106 mmol). Rastvor je prečišćen uduvavanjem argona i zagrevan do 85°C tokom 10 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, natrijum terc-butoksid (0,406 g, 4,22 mmol) i 3,5-dibrompiridin (0,5 g, 2,11 mmol) su dodati i reakciona smeša je zatim zagrevana do 85°C preko noći. Smeša je sipana u zas. NH4Cl (20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,412 g, 53 %) kao žuto ulje. MS: 371,0, 372,9 (M+H<+>).
[C] 6-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U bocu za zagrevanje mikrotalasima je dodat 3-brom-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin (0,091 g, 0,245 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1, 0,077 g, 0,270 mmol) i DMF (1,5 ml). Reakciona smeša je prečišćena uduvavanjem argona, zatim se dodaje bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0,017 g, 0,025 mmol), a zatim 1N vodenog rastvora Na2CO3(0,980 ml, 0,980 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u vod. NaHCO3(10 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,1 g, 90%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 452,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-4
6-{5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [A], (R)-pirolidin-2-il-metanol je reagovao sa TBDMS-Cl u prisustvu TEA, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 216,3 (M+H<+>).
[B] 3-brom-5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [B], (R)-2-(terc-butildimetil-silaniloksimetil)-pirolidin je reagovao sa 3,5-dibrompiridinom u prisustvu Pd2(dba)3, rac-BINAP i natrijum terc-butoksida, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 371,0, 372,9 (M+H<+>).
[C] 6-{5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa 3-brom-5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridin, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 452,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-5
3-brom-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-piridin
[A] [(S)-1-(5-brom-piridin-3-il)-pirolidin-2-il]-metanol
U rastvor 3-brom-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-il]-piridina (intermedijer A-3 [B], 0,1 g, 0,269 mmol) u MeOH (2 ml) se dodaje 4M HCl u dioksanu (0,202 ml, 0,808 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Smeša je uparena do suva, ostatak je razblažen pomoću DCM, sipan u vod. NaHCO3(10 ml) i ekstrahovan pomoću DCM (25 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen, dajući naslovno jedinjenje (0,060 g, 87%) kao žuto ulje. MS: 257,0, 259,0 (M+H<+>).
[B] 3-brom-5-((S)-2-hlormetil-pirolidin-1-il)-piridin
U rastvor (S)-(1-(5-brompiridin-3-il)pirolidin-2-il)metanola (0,060 g, 0,233 mmol) u DCM-u (1 ml) ohlađen do 0°C u kapima se dodaje tionil hlorid (0,112 g, 0,932 mmol). Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno preko noći. Smeša je razblažena pomoću DCM, sipana u vod. NaHCO3(10 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 ml). Kombinovane organske supstance su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,055 g, 86%) kao narandžasto ulje. MS: 275,0, 277,0 (M+H<+>).
[C] 3-brom-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-piridin
U rastvor NaH (0,011 g, 0,272 mmol) u DMF-u (1 ml) dodaje se 1H-1,2,4-triazol (0,016 g, 0,236 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, 3-brom-5-((S)-2-hlormetil-pirolidin-1-il)-piridin (0,05 g, 0,181 mmol) u DMF-u (0,5 ml) se dodaje u reakcionu smešu koja je zagrejana do 80°C preko noći. Smeša je razblažena pomoću DCM, sipana u vod. NaHCO3(5 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 10 ml). Kombinovane organske supstance su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,04 g, 72%) kao žuto ulje. MS: 308,0, 310,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-6
3-brom-5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [B], (S)-2-metoksimetil-pirolidin je reagovao sa 3,5-dibrompiridinom u prisustvu Pd2(dba)3, racBINAP i natrijum terc-butoksida, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 271,1, 273,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-7
[2-(5-brom-piridin-3-iloksi)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil estar
U rastvor 5-brompiridin-3-ola (0,5 g, 2,87 mmol) u THF-u (30 ml) ohlađen do 0°C dodaje se trifenilfosfin (0,829 g, 3,16 mmol) i terc-butil 2-hidroksietilkarbamat (0,51 g, 3,16 mmol) u THF-u (5 ml), a zatim se u porcijama dodaje di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilat (1,16 g, 3,16 mmol) i reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u vod. NaHCO3(50 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene. Ostatak je preuzet u dietil etru (50 ml) i ostavljen da stoji u frižideru 2 h. Po okončanju tog vremena, čvrsti talog je filtriran i dobijeni filtrat je uparen do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 30% AtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,57 g, 63%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 317,0 i 319,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-8
Benzil-(5-brom-piridin-3-il)-amin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [B], benzilamin je reagovao sa 3,5-dibrompiridinom u prisustvu Pd2(dba)3, rac-BINAP i natrijum tercbutoksida, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 262,9, 264,9 (M+H<+>).
Intermedijer A-9
(S)-1-(5-brom-piridin-3-il)-5-hidroksimetil-pirolidin-2-on
U zaptivenoj epruveti, 3,5-dibrompiridin (0,5 g, 2,11 mmol) se kombinuje sa (S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-onom (0,243 g, 2,11 mmol), bakar (I) jodidom (0,040 g, 0,021 mmol), kalijum karbonatom (0,583 g, 4,22 mmol) i N,N'-dimetiletilendiaminom (0,037g, 0,042 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C preko noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću DCM. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,140 g, 25 %) kao svetložuto ulje. MS: 271,1, 273,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-10
1-(5-brom-piridin-3-il)-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-9, pirolidin-2-on je kuplovan sa 3,5-dibrompiridinom radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. MS: 241,0, 243,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-11
Etansulfonska kiselina (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amid
U bocu su sipani 5-bromnikotinaldehid (2,55 g, 13,7 mmol), etansulfonamid (2,99 g, 27,4 mmol) i toluen (250 ml), zatim se u kapima dodaje titanijum izopropoksid (5,84 g, 20,6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 115 °C preko noći, i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je preuzet u DCM (200 ml) i MeOH (200 ml) i NaBH4(1,04 g, 27,4 mmol) se u porcijama dodaje na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, a zatim sipana u vodu (100 ml) i dobijena suspenzija je filtrirana kroz sloj dicklita i isprana pomoću DCM (3 x 100 ml). Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan pomoću DCM (2 x 200 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i preadsorbovane na silika gelu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (3,01 g, 79%) kao narandžastu čvrstu supstancu. MS: 279,0, 281,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-12
1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-2-on
[A] 3-brom-5-hlormetil-piridin
U rastvor (5-brompiridin-3-il)metanola (3 g, 16,0 mmol) u DCM-u (15 ml) ohlađenom do 0°C se u kapima dodaje tionilhlorid (7,59 g, 63,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana na led/vodu (20 ml), zalužena dodatkom konc. NaOH (8 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 40% EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (3,08 g, 93%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 206,0, 207,9 (M+H<+>).
[B] 1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-2-on
U suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0,044 g, 1,09 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je pirolidin-2-on (0,081 g, 0,945 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim je dodat 3-brom-5-hlormetil-piridin (0,15 g, 0,727 mmol), i dobijena suspenzija je zagrejavana na 60°C preko noći. Reakcija u smeši je prekinuta vodom (2 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,217 g, 87%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 251,1, 257,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-13
1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-on
1
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], piperidin-2-on je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS: 269,2, 271,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-14
4-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-tiomorfolin 1,1-dioksid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], tiomorfolin 1,1-dioksid je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 304,9, 307,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-15
3-brom-5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], (S)-2-(metoksimetil)pirolidin je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 285,0, 286,9 (M+H<+>).
Intermedijer A-16
6-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
2
[A] 3-brom-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], (S)-2-(tercbutil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin (intermedijer A-3 [A]) je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 385,2, 387,2 (M+H<+>).
[B] 6-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa 3-brom-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridinom, dajući naslovno jedinjenje kao belu voskastu čvrstu supstancu. MS: 352,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-17
(S)-1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], (S)-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil estar je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS: 299,2, 301,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-18
6-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-okso-pirolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] (S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [A], (S)-5-hidroksimetil-pirolidin-2-on je reagovao sa TBDMS-C1 u prisustvu TEA, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu tečnost. MS: 230,3 (M+H<+>).
[B] (S)-1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], (S)-5-(tercbutil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-2-on je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS: 399,2, 401,2 (M+H<+>).
[C] 6-{5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-okso-pirolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
4
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa (S)-1-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-pirolidin-2-onom, dajući naslovno jedinjenje kao smeđu penu. MS: 480,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-19
3-brom-5-[(S)-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin
[A] (S)-1-benzil-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin
U suspenziju natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0,314 g, 7,84 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je (S)-(1-benzil-pirolidin-2-il)-metanol (1,0 g, 5,23 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim je dodat 2,2,2-trifluoretil metansulfonat (1,4 g, 7,84 mmol), i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena pomoću H2O (10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5 % MeOH (1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,706 g, 37%) kao svetložutu tečnost. MS: 274,3 (M+H<+>).
[B] (S)-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin
U rastvor (S)-1-benzil-2-(2,2,2-trifluoretoksimetil)-pirolidina (0,5 g, 1,83 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je Hunigova baza (1,18 g, 9,15 mmol). Boca je tri puta pročišćena uduvavanjem Ar, i 10% Pd/C (0,487 g, 0,457 mmol) je dodat u smešu. Boca je tri puta pročišćena uduvavanjem vodonika, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana pomoću MeOH (20 ml), i dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (0,250 g, 75%) kao bezbojnu polučvrstu supstancu. MS: 184,1 (M+H<+>).
[C] 3-brom-5-[(S)-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], (S)-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 353,1, 355,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-20
2-(6-hlor-pirazin-2-ilamino)-etanol
U zaptivenoj epruveti, 2,6-dihlorpirazin (1 g, 6,71 mmol) je pomešan sa 2-aminoetanolom (0,492 g, 8,05 mmol), Hunigovom bazom (1,13 g, 8,73 mmol) u BuOH (7 ml), i reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je raspodeljen između NaHCO3(20 ml) i EtOAc (100 ml). Organska faza je razdvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,583 g, 50%) kao svetložutu penu. MS: 174,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-21
Benzil-(6-hlor-pirazin-2-il)-amin
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-20, benzilamin je reagovao sa 2,6-dihlorpirazinom u prisustvu Hunigove baze, dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu penu. MS: 220,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-22
7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] 6-brom-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-1 [A], 6-brom-7-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on je reagovao sa metil jodidom u prisustvu kalijum tercbutoksida, dajući naslovno jedinjenje kao belu penu. MS: 258,0, 259,9 (M+H<+>).
[B] 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-1 [B], 6-brom-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on je reagovao sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu kalijum acetata i PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 306,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-23
1,4,4-trimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-1 [B], 6-brom-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on je reagovao sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu kalijum acetata i PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 316,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-24
6-(6-hlor-pirazin-2-il)-2,6-diaza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilna kiselina tercbutil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-20, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilna kiselina terc-butil estar je reagovao sa 2,6-dihlorpirazinom u prisustvu Hunigove baze, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.
Intermedijer A-25
6-(5-brom-piridin-3-il)-2,6-diaza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilna kiselina tercbutil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [B], 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilna kiselina terc-butil estar je reagovao sa 3,5-dibrompiridinom u prisustvu Pd2(dba)3, rac-BINAP i natrijum terc-butoksida, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.
Intermedijer A-26
(S)-2-(5-brom-piridin-3-iloksimetil)-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (S)-2-hidroksimetil-azetidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao amorfnu bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 343,1 i 345,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-27
(R)-3-(5-brom-piridin-3-iloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 343,1 i 345,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-28
3-(5-brompiridin-3-iloksi)-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
U rastvor 5-brompiridin-3-ola (0,285 g, 1,64 mmol) u DMF-u (2,5 ml) dodat je K2CO3(0,453 g, 3,28 mmol), a zatim 3-brom-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (0,425 g, 1,8 mmol) u DMF-u (0,5 ml), i reakciona smeša je zagrevana do 60°C i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(10 ml), i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 50% EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,539 g, 100%) kao bezbojnu kristalnu čvrstu supstancu. MS: 329,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-29
(S)-3-(5-brom-piridin-3-iloksi)-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS: 343,1 i 345,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-30
(S)-3-(5-brompiridin-3-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (R)-3-hidroksi-piperidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS: 357,1 i 359,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-31
4-(5-brompiridin-3-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 357,0 i 359,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-32
(S)-2-((5-brompiridin-3-iloksi)metil)pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS: 357,0 i 359,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-33
(R)-N-(3-(5-brompiridin-3-il)oksetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[A] (R)-2-metil-N-(oksetan-3-iliden)-propan-2-sulfinamid
U rastvor Ti(OEt)4(2,02 g, 7,53 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0,854 g, 7,05 mmol), a zatim oksetan-3-on (0,493 g, 6,84 mmol) u THF-u (5 ml), i reakciona smeša je zagrevana na 50°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (50 ml), i zasićeni rastvor natrijum hlorida (20 ml) je polako dodat uz mešanje. Nakon 15 minuta, smeša je filtrirana kroz čep od dikalita i isprana pomoću EtOAc. Organska faza je razdvojena, osušena iznad Na2SO4i uparena do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 40 % EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,242 g, 20%) kao svetložuto ulje. MS: 176,2 (M+H<+>).
[B] (R)-N-(3-(5-brompiridin-3-il)oksetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
1
U rastvor 3-brom-5-jodpiridina (0,14 g, 0,493 mmol) u THF-u (2 ml) ohlađen na -78°C u kapima je dodavan nBuLi (462 µl, 0,74 mmol) tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 15 minuta, zatim je u kapima dodat (R)-2-metil-N-(oksetan-3-iliden)-propan-2-sulfinamid (0,1 g, 0,567 mmol) u THF-u (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 10 minuta, a zatim ostavljena da se zagreje do RT. Reakcija u smeši je prekinuta vodom (2 ml), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 100 % EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,096 g, 58%) kao svetložuto ulje. MS: 333,0 i 335,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-34
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-1 [B],
6-brom-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on je reagovao sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu kalijum acetata i PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 274,4 (M+H<+>).
Intermedijer A-35
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [(S i R)-1-(5-brom-piridin-3-il)-etil]-amid
[A] (R, E)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
2
U rastvor 1-(5-brompiridin-3-il)etanona (1,01 g, 5,04 mmol) u DCM-u (20 ml) u kapima je dodat (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (0,555 g, 4,58 mmol), a zatim Ti(OEt)4(1,23 g, 4,58 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 40°C preko noći. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je prenet u EtOAc (80 ml). Ovaj rastvor je snažno mešan dok je polako dodavan zasićeni rastvor natrijum hlorida (20 ml). Nakon 15 minuta, smeša je filtrirana kroz čep od dikalita i isprana pomoću EtOAc. Organska faza je razdvojena, osušena iznad Na2SO4i uparena do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 50% EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,964 g, 69%) kao žuto ulje. MS: 303,1 i 305,0 (M+H<+>).
[B] (R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [(S i R)-1-(5-brom-piridin-3-il)-etil]-amid
(S i R) (R i S) U rastvor (R, E)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,3 g, 0,989 mmol) u MeOH (20 ml) ohlađen na 0°C u ledenom kupatilu, u porcijama je dodavan NaBH4(0,075 g, 1,98 mmol), i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi još 30 minuta. Smeša je ugašena zas. rastvorom amonijum hlorida (10 ml), organski rastvarač je uparen i dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,293 g, prinos 97%) kao bezbojnu čvrstu supstancu u vidu smeše oba diastereoizomera 2:1. MS: 305,0 i 307,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-36
6-(6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on 2,2,2-trifluoracetat
U rastvor 6-[6-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diaza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estra (primer 28, 0,231 g, 0,53 mmol) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (0,605 g, 5,3 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je uparena nekoliko puta pomoću toluena, a ostatak je zatim prečišćen reversno faznom HPLC na koloni Gemini-NX, eluiranjem gradijentom 20 do 98% MeOH-H2O (0,05% TEA), dajući naslovno jedinjenje (0,203 g, 99%) kao žutu čvrstu supstancu (so TFA). MS: 336,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-37
(rac)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)etil)etansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-11, 1-(5-brom-piridin-3-il)-etanon je reagovao sa etansulfonamidom u prisustvu titanijum tetra-izopropoksida, a zatim NaBH4, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS: 293,1 i 295,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-38
(rac)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)propil)etansulfonamid
U bocu su sipani 5-bromnikotinaldehid (0,5 g, 2,69 mmol), etansulfonamid (0,367 g, 3,36 mmol) i toluen (25 ml), zatim je u kapima dodat titanijum tetra-izopropoksid (1,53 g, 5,38 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C preko noći i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u THF-u (25 ml) i ohlađen do -40°C. 3 M rastvor etilmagnezijum bromida u etru (2,24 ml, 6,72 mmol) je dodat u kapima na ovoj temperaturi, i dobijena smeša je polako zagrevana do -20°C i mešana tokom 2,5 h. Smeša je sipana u zasićeni rastvor NH4Cl (15 ml), dobijena suspenzija je filtrirana i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,5 g, 56%) kao svetložuto ulje. MS: 307,1 i 308,9.
Intermedijer A-39
(rac)-N-((5-brompiridin-3-il)(ciklopropil)metil)etansulfonamid
4
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-38, 5-bromnikotinaldehid je reagovao sa etansulfonamidom u prisustvu titanijum tetraizopropoksida, a zatim ciklopropilmagnezijum bromida (0,5 M u THF-u), dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 319,0 i 320,9 (M+H<+>).
Intermedijer A-40
(rac)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)-2-metilpropil)etansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-38, 5-bromnikotinaldehid je reagovao sa etansulfonamidom u prisustvu titanijum tetraizopropoksida, a zatim izopropil magnezijum hlorida (2 M u THF-u), dajući naslovno jedinjenje kao crveno ulje. MS: 321,0 i 323,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-41
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-N-metiletansulfonamid
U rastvor etansulfonske kiseline (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amida (intermedijer A-11, 0,21 g, 0,752 mmol) u DMF-u (6 ml) ohlađen na 0°C pomoću ledenog kupatila, dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (0,039 g, 0,98 mmol), i smeša je mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodat MeI (0,136 g, 0,96 mmol), i reakcija je mešana na 0°C još 15 minuta, pre nego što je prekinuta pomoću vod. amonijaka (2 ml). Smeša je dalje razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 15 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,209 g, 85%) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 293,1 i 295,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-42
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-N-etiletansulfonamid
U rastvor etansulfonske kiseline (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amida (intermedijer A-11, 0,051 g, 0,182 mmol) u DMF-u (3 ml) ohlađen na 0°C pomoću ledenog kupatila, dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (0,011 g, 0,274 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim je dodat jodetan (0,045 g, 0,292 mmol), i reakciona smeša je mešana 3 h, pre nego što je reakcija prekinuta vodom (5 ml). Vodeni rastvor je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 15 ml). Kombinovane organske supstance su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,051 g, 82%) kao narandžasto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 307,1 i 309,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-43
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-N-izopropiletansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-42, etansulfonska kiselina (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amid (intermedijer A-11) je reagovao sa 2-jodpropanom u prisustvu NaH (60% u mineralnom ulju), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu nakon prečišćavanja reversno faznom HPLC na koloni Gemini-NX. MS: 323,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-44
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-N-2-etoksi-etiletansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-42, etansulfonska kiselina (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amid (intermedijer A-11) je reagovao sa 2-brometil etil etrom u prisustvu NaH (60% u mineralnom ulju), dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje nakon prečišćavanja reversno faznom HPLC na koloni Gemini-NX. MS: 351,0 i 353,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-45
(rac)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)etil)-N-metiletansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-41, N-(1-(5-brompiridin-3-il)etil)etansulfonamid (intermedijer A-37) je reagovao sa MeI u prisustvu NaH (60% u mineralnom ulju), dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 307,1 i 309,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-46
(rac)-N-(1-(5-brompiridin-3-il)etil)-N-etiletansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-42, N-(1-(5-brompiridin-3-il)etil)etansulfonamid (intermedijer A-37) je reagovao sa jodetanom u prisustvu NaH (60% u mineralnom ulju), dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 321,0 i 323,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-47
1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, kuplovanje (5-brompiridin-3-il)metanamina sa 1-metil-1H-pirazole-4-karboksilnom kiselinom dalo je naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 297,1 i 295,0 (M+H<+>).
Intermedijer A-48
2-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-izotiazolidin 1,1-dioksid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B], izotiazolidin 1,1-dioksid je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS: 292,8 i 290,9 (M+H<+>).
Intermedijer A-49
N-(2-(5-brompiridin-3-il)propan-2-il)etansulfonamid
U bocu su sipani 1-(5-brompiridin-3-il)etanon (0,5 g, 2,5 mmol), etansulfonamid (0,341 g, 3,12 mmol) i toluen (25 ml), zatim je u kapima dodat titanijum tetraizopropoksid (1,42 g, 5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C preko noći, a zatim koncentrovana pod vakuumom, dajući iminski intermedijer (0,73 g) kao svetlosmeđe ulje. Deo ovog iminskog intermedijera (0,4 g) je rastvoren u THF-u (10 ml) i smeša je ohlađena do -78°C. 3 M rastvor metilmagnezijum bromida u etru (1,14 ml, 3,43 mmol) je dodat u kapima na ovoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na -70°C tokom 3 h. Zatim je ostavljena da se zagreje do 0°C pre prekidanja reakcije zasićenim rastvorom NH4Cl (10 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,1 g, 17%) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 307,1 i 309,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-50
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-N,3,5-trimetilizoksazol-4-karboksamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-41, 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilna kiselina (5-brom-piridin-3-ilmetil)-metil-amid (pripremljen kao što je opisano za pripremu intermedijera A-47) reagovao je sa MeI u prisustvu NaH (60% u mineralnom ulju), dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 326,3 i 324,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-51
3-brom-5-[2-(1,1-diokso-1λ<6>-izotiazolidin-2-il)-etoksi]-piridin
[A] 2-(2-hlor-etil)-izotiazolidin-1,1-dioksid
U rastvor 2-(1,1-diokso-1λ<6>-izotiazolidin-2-il)-etanola (0,14 g, 0,847 mmol) u DCM-u (4 ml) dodat je SOCl2(0,151 g, 1,27 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 40°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena pomoću DCM, sipana u zas. rastvor NaHCO3(10 ml), i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,046 g, 30%) kao narandžasto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 184,1 (M+H<+>).
[B] 3-brom-5-[2-(1,1-diokso-1λ<6>-izotiazolidin-2-il)-etoksi]-piridin
U rastvor 2-(2-hlor-etil)-izotiazolidin-1,1-dioksida (0,046 g, 0,253 mmol) i 5-brompiridin-3-ola (0,04 g, 0,230 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je K2CO3(0,064 g, 0,46 mmol), a zatim KI (0,008 g, 0,046 mmol), i reakciona smeša je zagrejana na 60°C i mešana preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(5 ml), i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,015 g, 20%) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 321,3 i 323,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-52
N-((5-brom-4-metilpiridin-3-il)metil)etansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-11, 5-brom-4-metilpiridin-3-karbaldehid je prvo reagovao sa etansulfonamidom, a zatim je tako nastali imin redukovan pomoću NaBH4u MeOH, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 293,1 i 295,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-53
N-((5-brom-4-hlorpiridin-3-il)metil)etansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-11, 5-brom-4-hlorpiridin-3-karbaldehid je prvo reagovao sa etansulfonamidom, a zatim je tako nastali imin redukovan pomoću NaBH4u MeOH, dajući naslovno jedinjenje kao svetlonarandžastu čvrstu supstancu. MS: 313,2 i 315,1 (M+H<+>).
Intermedijer A-54
terc-butil (trans)-4-(5-brompiridin-3-iloksi)cikloheksilkarbamat
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (cis)-(4-hidroksi-cikloheksil)-karbaminskom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS: 371,3 i 373,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-55
(R)-2-((5-brompiridin-3-iloksi)metil)pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-7, 5-brompiridin-3-ol je reagovao sa (R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom u prisustvu di-(4-hlorbenzil)azodikarboksilata i trifenilfosfina, dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. MS: 357,3 i 359,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-56
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-3-hlorpikolinamid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, kuplovanje (5-brompiridin-3-il)metanamina sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom dalo je naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 326,2 i 328,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-57
N-((5-brompiridin-3-il)metil)-3-hlor-N-metilpikolinamid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-41, N-((5-brompiridin-3-il)metil)-3-hlorpikolinamid (intermedijer A-56) je reagovao sa MeI u prisustvu NaH (60% u mineralnom ulju), dajući naslovno jedinjenje kao tamnosmeđe ulje. MS: 340,2 i 342,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-58
(R)-N-((5-brom-4-hlorpiridin-3-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid Hiralni
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina 1-(5-brom-4-hlor-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamid, pripremljen od (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida i 5-brom-4-hlor-piridin-3-karbaldehida analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-35 [A], redukovan je pomoću NaBH4u MeOH analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-35 [B], dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 325,2 (M+H<+>).
Intermedijer A-59
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina (5-brom-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amid
1
Hiralni
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina 1-(5-brom-4-metil-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamid, pripremljen od (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida i 5-brom-4-metil-piridin-3-karbaldehida analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-35 [A], redukovan je pomoću NaBH4u MeOH analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-35 [B], dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 305,3 i 307,4 (M+H<+>).
Intermedijer A-60
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [(R ili S)-1-(5-brom-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amid
Hiralni
(R ili S)
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina 1-(5-brom-4-metil-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamid, pripremljen od (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida i 5-brom-4-metil-piridin-3-karbaldehida analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-35 [A], reagovao je sa metilmagnezijum bromidom analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-49 iz odgovarajućeg iminskog intermedijera, dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 319,2 i 321,3 (M+H<+>).
Intermedijer A-61
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [(R ili S)-1-(5-brom-4-hlor-piridin-3-il)-etil]-amid
2
Hiralni
(R ili S)
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina 1-(5-brom-4-hlor-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamid, pripremljen od (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida i 5-brom-4-hlor-piridin-3-karbaldehida analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-35 [A], reagovao je sa metilmagnezijum bromidom analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-49 iz odgovarajućeg iminskog intermedijera, dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. MS: 341,2 (M+H<+>).
Primer 1
Etansulfonska kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-amid
U rastvor 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-2, 0,02 g, 0,079 mmol) u DCM-u (0,5 ml) dodat je trietilamin (0,024 g, 0,237 mmol), a zatim etansulfonil hlorid (0,01 g, 0,079 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je razblažena pomoću DCM, sipana u vodu (5 ml), i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,007 g, 23%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 346,0 (M+H<+>).
Primer 2
Sirćetna kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilkarbamoil]-metil estar
U rastvor 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida (intermedijer A-2, 0,045 g, 0,155 mmol) u DCM-u (1,5 ml) dodata je TEA (0,039 g, 0,388 mmol), a zatim 2-hlor-2-oksoetil acetat (0,017 g, 0,124 mmol) u DCM-u (1 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je razblažena pomoću DCM, sipana u vod. NaHCO3(10 ml), i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,025 g, 46%) u obliku svetlosmeđe čvrste supstance. MS: 354,2 (M+H<+>).
Primer 3
2-hidroksi-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamid
U rastvor sirćetne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilkarbamoil]-metil estra (primer 2, 0,025 g, 0,071 mmol) u MeOH (1 ml) dodat je 1M vodeni rastvor Na2CO3(0,354 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je uparena do suva, ostatak je rastvoren u EtOAc (20 ml) i ispran sa vod. NaHCO3(5 ml). Organski sloj je razdvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,02 g, 91%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS: 312,1 (M+H<+>).
Primer 4
6-[5-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
4
[A] 6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida (intermedijer A-2, 0,062 g, 0,214 mmol) u MeOH (1,5 ml) dodata jje AcOH (0,154 g, 2,57 mmol), a zatim 2-(terc-butildimetilsililoksi)acetaldehid (0,039 g, 0,225 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je NaBH3CN (0,027 g, 0,428 mmol) u THF-u (0,6 ml) dodat u reakcionu smešu, i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno tokom 2 h. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u vod. NaHCO3(10 ml), i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,06 g, 68%) u obliku žute čvrste supstance. MS: 412,3 (M+H<+>).
[B] 6-[5-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,06 g, 0,146 mmol) u MeOH (2,5 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (0,255 ml, 1,02 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u EtOAc (20 ml) i ispran sa vod. NaHCO3(5 ml). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 2% MeOH(1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,01 g, 22%) u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 298,3 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 1 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 4 [B] uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci Tabela 1
Primer 9
6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] 6-[5-((S)-2-hlormetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-5 [B], 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (primer 5) je reagovao sa tionil hloridom, dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. MS: 356,1 (M+H<+>).
[B] 6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U zaptivenoj epruveti, rastvor 6-[5-((S)-2-hlormetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,066 g, 0,185 mmol) u CH3CN (2,5 ml) je pomešan sa K2CO3(0,064 g, 0,464 mmol), TEA (0,188 g, 1,85 mmol), natrijum jodidom (0,028 g, 0,185 mmol) i etanamin hidrohloridom (0,151 g, 1,85 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80°C preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u vod. NaHCO3(10 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 15% MeOH(1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,02 g, 30%) u obliku narandžaste gume. MS: 365,2 (M+H<+>).
Primer 10
6-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa 3-brom-5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridinom (intermedijer A-6), dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS: 352,3 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 2 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu intermedijera A-3 [C] uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 2
1
11
12
1
14
Primer 30
6-[5-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] 6-{5-[(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metil-propilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [B] i A-3 [C]: i) (R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metil-propilamin je reagovao sa 3,5-dibrompiridinom, dajući (5-brom-piridin-3-il)-[(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-metil-propil]-amin; ii) nakon toga, kondenzacija sa 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1
[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom (intermedijer A-1) daje naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 454,3 (M+H<+>).
[B] 6-[5-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U boci sa okruglim dnom od 10 ml, 6-{5-[(R)-1-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-2-metil-propilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (60 mg, 132 µmol) je rastvoren u THF-u (1,5 ml), dajući svetložuti rastvor koji je ohlađen do 0°C. TBAF, 1 M rastvor u THF-u (132 µl, 132 µmol) je dodat u kapima. Rastvor je mešan na 0°C tokom 1,5 h i raspodeljen između vodenog zas. rastvora NaHCO3i AcOEt (3 x). Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad Na2SO4i upareni pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 100% EtOAc, a zatim 1% MeOH u EtOAc), dajući naslovno jedinjenje (22 mg, 49%) kao svetložutu penu. MS: 340,2 (M+H<+>).
Referentni primer 31
6-[6-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupcima opisanim za pripremu intermedijera A-20 i A-3 [C]: i) (R)-2-amino-3-metil-butan-1-ol je reagovao sa 2,6-dihlorpirazinom, dajući (R)-2-(6-hlor-pirazin-2-ilamino)-3-metil-butan-1-ol; ii) nakon toga, kondenzacija sa 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom (intermedijer A-1) daje naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 341,2 (M+H<+>).
Referentni primer 32
Etansulfonska kiselina [5-(5-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
1
[A] 6-brom-3-nitro-2-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridin
i 2-brom-5-nitro-4-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridin
U rastvor 2-brom-5-nitro-piridina (3,4 g, 25,0 mmol) i 1-hlormetansulfonil-4-metilbenzena (3,4 g, 25 mmol) u THF-u (100 ml) uz mešanje je dodat rastvor t-BuOK (1,0 M u THF-u, 55 ml) na -78°C. Nakon mešanja tokom 30 minuta, dodata je AcOH (3,0 ml) u prethodni rastvor, i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do RT i mešana je dodatnih 20 minuta. Nakon ekstrakcije reakcione smeše pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući suspenziju (50 ml) koja je nakon filtracije dala 2-brom-5-nitro-4-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridin kao bledu belu čvrstu supstancu (3,25 g, 35%). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, dajući 6-brom-3-nitro-2-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridin kao svetložutu čvrstu supstancu (4,2 g, 45%). MS: 371,1 & 373,1 (M+H<+>).
[B] 3-(6-brom-3-nitro-piridin-2-il)-3-(toluen-4-sulfonil)-propionska kiselina metil estar
1
Smeša 6-brom-3-nitro-2-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridina (3,3 g, 9,0 mmol), bromsirćetne kiseline metil estra (2,1 ml, 22,5 mmol) i K2CO3(8,4 g, 60,8 mmol) je suspendovana u DMF-u (18,0 ml) i mešana na 40°C 1 sat pre nego što je sipana u vodu (50 ml). Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući 3-(6-brom-3-nitro-piridin-2-il)-3-(toluen-4-sulfonil)-propionsku kiselinu metil estar (3,9 g, kvant.) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 443,1 i 445,1 (M+H<+>).
[C] 6-(2-metoksikarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'karboksilna kiselina metil estar
3-(6-brom-3-nitro-piridin-2-il)-3-(toluen-4-sulfonil)-propionska kiselina metil estar (1,2 g, 2,7 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(190 mg, 0,27 mmol), Na2CO3(572 mg, 5,4 mmol) i 3-(metoksikarbonil)piridin-5-boronska kiselina pinakol estar (926 mg, 3,5 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (4,0 ml) ,i dobijena reakciona smeša je zagrevana na 120°C tokom 3 sata pre nego što je sipana u H2O (50 ml). Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući 6-(2-metoksikarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'-karboksilnu kiselinu metil estar (926 mg, kvant.) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 344,1 (M+H<+>).
[D] 5-(6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nikotinska kiselina metil estar
6-(2-metoksikarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'-karboksilna kiselina metil estar (926 mg, 2,7 mmol), 10% Pd/C (300 mg) i AcOH (1,3 ml) su suspendovani u metanolu (300 ml), i reakciona smeša je mešana na 50°C u atmosferi H2pod pritiskom od 50 psi tokom 13 sati. Nakon filtracije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući kao sirovi proizvod 5-(6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nikotinsku kiselinu metil estar (500 mg, 65,4%) u vidu svetložute čvrste supstance. MS: 284,1 (M+H<+>).
1
[E] 5-(5-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nikotinska kiselina metil estar
U mešani rastvor 5-(6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nikotinske kiseline metil estra (430 mg, 1,52 mmol) u THF-u (15,0 ml) dodat je 60% NaH (91 mg, 2,28 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana na 2-5°C tokom 0,5 h pre dodavanja CH3I (0,3 ml, 4,56 mmol). Nakon mešanja preko noći na RT, sipana je u vodu (5,0 ml). Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući 5-(5-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nikotinsku kiselinu metil estar (383,7 mg, 85%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 298,1 (M+H<+>).
[F] 6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-on
U rastvor 5-(5-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nikotinske kiseline metil estra (270 mg, 0,91 mmol) u MeOH (10 ml) uz mešanje je dodat natrijum borhidrid (300 mg, 8,0 mmol) na RT. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (5,0 ml). Zatim je koncentrovana pod vakuumom, dajući svetložuto ulje. Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući 6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-on (190 mg, 77,6%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 270,1 (M+H<+>).
[G] 6-(5-hlormetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-on
Na 0°C, 6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1.5]naftiridin-2-on (170 mg, 0,63 mmol) u DCM-u (15 ml) je tretiran tionil hloridom (0,32 ml, 4,0 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se meša na 2-5°C tokom 2 sata, pre
1
nego što je sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(50 ml). Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući 6-(5-hlormetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-on (156 mg, 86,3%) kao žuto ulje. MS: 288,1 (M+H<+>).
[H] Etansulfonska kiselina [5-(5-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
U rastvor amida etansulfonske kiseline (118 mg, 1,08 mmol) u DMF-u (5,0 ml) uz mešanje je dodat 60% NaH (35 mg, 0,81 mmol) na RT, i dobijena reakciona smeša je mešana 0,5 sati pre dodavanja 6-(5-hlormetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (156 mg, 0.54 mmol). Nakon neprekidnog mešanja na RT tokom dodatna 2 sata, dodata je voda (1,0 ml). Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anh. Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (15 mg, 7,7%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 361,1 (M+H<+>).
Primer 33
6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-on
Analogno postupcima opisanim za pripremu primera 32 (koraci [C] do [D]), naslovni jedinjenje je pripremljeno korišćenjem 3-(6-brom-3-nitro-piridin-2-il)-3-(toluen-4-sulfonil)-propionske kiseline metil estra i 3-piridin boronske kiseline kao odgovarajućih polaznih supstanci. MS: 226,1 (M+H<+>).
Primer 34
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-on
11
Analogno postupcima opisanim za pripremu primera 32 (korak [E]), naslovni jedinjenje je pripremljeno korišćenjem 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (primer 33) kao odgovarajuće polazne supstance. MS: 240,2 (M+H<+>).
Primer 35
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,7]naftiridin-2-on
Analogno postupcima opisanim za pripremu primera 32 (koraci [B] do [E]), naslovno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem 2-brom-5-nitro-4-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridina (primer 32 [A]) i 3-piridin boronske kiseline kao odgovarajućih polaznih supstanci. MS: 240,1 (M+H<+>).
Primer 36
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U bocu sa okruglim dnom sipan je 5-brom-piridin-3-il-metilamin (0,5 g, 2,67 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1, 0,845 g, 2,94 mmol) i EtOH (48 ml). Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,093 g, 0,080 mmol), a zatim vodeni rastvor Na2CO3(8 ml, 0,312 g, 2,94 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 85°C preko noći. Smeša je uparena do suva, ostatak je prenet u EtOAc, filtriran kroz dikalit i ispran sa EtOAc (2 x 50 ml). Filtrat je uparen do suva. Zatim je ostatak prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 20% MeOH (1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,7 g, 94%) u obliku beličaste čvrste supstance. MS: 268,2 (M+H<+>).
Primer 37
N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid
U rastvor 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (primer 36, 0,05 g, 0,187 mmol) u suvom DMF-u (1 ml) dodat je EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), Hunigova baza (0,060 g, 0,468 mmol) i propionska kiselina (0,021 g, 0,282 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NH4Cl (5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH (1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,029 g, 48%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 324,4 (M+H<+>).
Primer 38
Propan-2-sulfonska kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
U rastvor 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (primer 36, 0,05 g, 0,187 mmol) u DCM-u (1 ml) ohlađen do 0°C dodat je trietilamin (0,038 g, 0,374 mmol) i izopropilsulfonilhlorid (0,029 g, 0,206 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 0°C tokom 4h i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature, i mešanje je nastavljeno 2h. Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM, sipana u H2O (5 ml) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH (1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,023 g, 33%) u obliku bele pene. MS: 374,1 (M+H<+>).
Primer 39
{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa [2-(5-brom-piridin-3-iloksi)-etil]-karbaminskom kiselinom terc-butil estrom (intermedijer A-7), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 398,1 (M+H<+>).
Primer 40
3-metoksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
U rastvor 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (primer 36, 0,05 g, 0,187 mmol) u suvom DCM-u (1 ml) dodat je EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), hidroksibenzotriazol (0,032 g, 0,206 mmol), Hunigova baza (0,060 g, 0,468 mmol) i 3-metoksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina (0,040 g, 0,281 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH (1% NH4OH)-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,03 g, 41%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 393,1 (M+H<+>).
Primer 41
Ciklopropankarboksilna kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
11
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 37, 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (primer 36) je reagovao sa ciklopropankarboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 336,3 (M+H<+>).
Primer 42
6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
U rastvor {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estra (primer 39, 0,06 g, 0,151 mmol) u MeOH (1 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (0,151 ml, 0,604 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena suspenzija je filtrirana, i čvrsta supstanca je triturirana u dietil etru, filtrirana i dalje sušena pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (0,046 g, 91%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 298,3 (M+H<+>).
Primer 43
N-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-propionamid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 37, 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 42) je reagovao sa propionskom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS: 354,3 (M+H<+>).
Primer 44
6-[5-(1,1-diokso-1λ<6>-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-12 [B] i postupku opisanom za pripremu intermedijera A-3 [C], [1,2]tiazinan 1,1-dioksid je reagovao sa 3-brom-5-hlormetil-piridinom (intermedijer A-12 [A]) u prisustvu NaH, dajući 2-(5-brompiridin-3-ilmetil)-[1,2]tiazinan 1,1-dioksid, koji je potom reagovao sa 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom (intermedijer A-1), dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 386,2 (M+H<+>).
Primer 45
(S)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hiinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Hiralni
U zaptivenu epruvetu je sipan (S)-2-(5-brom-piridin-3-iloksimetil)-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (intermedijer A-26, 0,260 g, 0,76 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1, 0,239 g, 0,83 mmol) i DMF (3 ml). Zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0,053 g, 0,076 mmol), a zatim 1N vodeni rastvor Na2CO3(2,27 g, 2,27 mmol), i reakcija je zagrevana na 110°C (prethodno zagrejano uljano kupatilo) tokom 1h. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću EtOAc (20 ml). Dobijeni filtrat je sipan u vod. NaHCO3(20 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene. Ostatak je prečišćen fleš
11
hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 100% EtOAc-heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,277 g, 86%) kao svetlosmeđu penu. MS: 424,1 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 3 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 45 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 3
11
11
11
11
Primer 59
6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] Metil 1-(5-brompiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
U rastvor metil 2-(5-brompiridin-3-il)acetata (4 g, 17,4 mmol) u DMF-u (80 ml) ohlađen na 0°C pomoću ledenog kupatila, dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (0,918 g, 38,3 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta. Zatim je dodat rastvor 1,2-dibrometana (3,27 g, 17,4 mmol) u DMF-u (16 ml) na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Još dve porcije 60% NaH u mineralnom ulju (2 x 0,2 g) su sekvencijalno dodate, dok konverzija nije završena. Zatim je reakciona smeša sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 125 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva, dajući naslovno jedinjenje (4,764 g, 99%) kao smeđe ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 256,0 i 258,0 (M+H<+>).
[B] Kalijum 1-(5-brompiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
12
U rastvor metil 1-(5-brompiridin-3-il)ciklopropankarboksilata (4,764 g, 18,6 mmol) u THF-u (190 ml) dodat je 90% kalijum trimetilsilanolat (2,65 g, 18,6 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša filtrirana i isprana pomoću THF, dajući željeni proizvod (2,668 g) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. Matični lugovi su koncentrovani na oko 50 ml THF-a. Dodata je još jedna porcija 90% kalijum trimetilsilanolata (0,43 g) i mešanje je nastavljeno 5 h na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša filtrirana i ponovo isprana pomoću THF, dajući drugu šaržu željenog proizvoda (0,953 g) koja je kombinovana sa prvom šaržom, dajući naslovno jedinjenje (3,621 g, 59,1%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS:242,0 i 244,1 (M+H<+>).
[C] 1-(5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)piridin-3il)ciklopropankarboksilna kiselina
U bocu je sipan kalijum 1-(5-brompiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (0,5 g, 1,52 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1, 0,479 g, 1,67 mmol) i DMF (7 ml). Zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (0,106 g, 0,152 mmol), a zatim 1N vodeni rastvor Na2CO3(3,64 ml, 2,4 mmol), i reakcija je zagrevana na 120°C (prethodno zagrejano uljano kupatilo) tokom 1h. Smeša je uparena do suva, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 15% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,551 g, 100%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS: 323,4 (M+H<+>).
[D] 6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 1-(5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)piridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (0,551 g, 1,52 mmol) u toluenu (20 ml) dodata je TEA (0,185 g, 1,83 mmol) i difenilfosforil azid (0,419 g, 1,52 mmol), i reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom 4 h. Nakon hlađenja do 0°C, dodat je 1 M rastvor natrijum trimetilsilanoata u THF-u (3,04 ml, 3,04 mmol) i smeša je mešana tokom 45 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon gašenja pomoću 0,1 M vod. HCl (40 ml), vodeni rastvor je ispran etrom (2 puta), zatim je zalužen dodatkom 1 M vod. NaOH i zatim ekstrahovan pomoću DCM (2 x 100 ml). Kombinovane organske supstance su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,333 g, prinos 71%) kao žutu penu. MS: 294,4 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 4 su pripremljena tretiranjem odgovarajućih polaznih supstanci sa HCl u metanolu analogno postupku opisanom za pripremu primera 42 (izolovanje jedinjenja kao soli HCl direktnim uparavanjem ili baznom ekstrakcijom, a zatim reversno faznom hromatografijom na koloni silika gela):
Tabela 4
12
12
Primer 72
6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] Metil 2-(5-brompiridin-3-il)-2-metilpropanoat
U rastvor metil 2-(5-brompiridin-3-il)acetata (0,7 g, 3,04 mmol) u DMF-u (14 ml) ohlađen na 0°C pomoću ledenog kupatila, dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (0,244 g, 6,09 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. Zatim je rastvor MeI (0,864 g,
12
6,09 mmol) u DMF-u (16 ml) dodat u kapima 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Druga porcija 60% NaH u mineralnom ulju (0,073 g) je dodata u smešu koja je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u H2O (15 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,617 g, 75%) kao smeđe ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS: 258,2 i 260,3 (M+H<+>).
[B] Kalijum 2-(5-brompiridin-3-il)-2-metilpropanoat
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 59 [B], metil 2-(5-brompiridin-3-il)-2-metilpropanoat (primer 72 [A]) je reagovao sa 90% kalijum trimetilsilanolatom, dajući naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS: 244,3 (M+H<+>).
[C] 2-metil-2-(5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)piridin-3-il)propanska kiselina
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 59 [C], kalijum 2-(5-brompiridin-3-il)-2-metilpropanoat (primer 72 [B]) je reagovao sa 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom (intermedijer A-1) u prisustvu bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida i Na2CO3(1M vod. rastvor), dajući naslovno jedinjenje kao smeđu penu. MS: 325,4 (M+H<+>).
[D] 6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 59 [D], 2-metil-2-(5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)piridin-3-il)propanska kiselina (primer 72 [C]) je
12
reagovala sa difenilfosforil azidom u prisustvu TEA, a zatim sa natrijum trimetilsilanoatom (1 M u THF-u), dajući naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 296,5 (M+H<+>).
Primer 73
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, reakcija 3-aminometil-5-brompiridina i 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-22) dala je naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 286,7 (M+H<+>).
Referentni primer 74
6-{6-[6-(3-metoksi-izoksazol-5-karbonil)-2,6-diaza-spiro[3.3]hept-2-il]-pirazin-2-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 6-(6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on 2,2,2-trifluoracetata (intermedijer A-36, 0,030 g, 0,067 mmol) u DCM-u (1 ml) dodata je 3-metoksiizoksazol-5-karboksilna kiselina (0,014 g, 0,1 mmol) i TBTU (0,024 g, 0,073 mmol), a zatim Hunigova baza (0,022 g, 0,167 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,007 g, 20%) u obliku žute čvrste supstance. MS: 461,3 (M+H<+>).
Primer 75
12
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
U rastvor 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (primer 36, 0,047 g, 0,177 mmol) u DMF-u (1 ml) dodata je 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksilna kiselina (0,037 g, 0,266 mmol) i TBTU (0,063 g, 0,195 mmol), a zatim Hunigova baza (0,048 g, 0,372 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je direktno prečišćena reversno faznom HPLC na koloni Gemini-NX, eluiranjem gradijentom 20 do 98% MeOH-H2O (0,05% TEA), dajući naslovno jedinjenje (0,041 g, 59%) kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 391,3 (M+H<+>).
Primer 76
6-[5-((S)-1-ciklopropankarbonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida (primer 60, 0,05 g, 0,139 mmol) u suvom DCM-u (1,5 ml) dodat je ciklopropankarbonil hlorid (0,015 g, 0,139 mmol), a zatim TEA (0,035 g, 0,347 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je reakciona smeša razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,032 g, 59%) kao bezbojnu penu. MS: 392,2 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 5 su pripremljena tretiranjem odgovarajućih polaznih supstanci u odgovarajućim uslovima kuplovanja kako je opisano u primerima 40, 74, 75 ili 76.
12
Tabela 5
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
Primer 146
7-fluor-1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (S)-3-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra (primer 52) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 342,1 (M+H<+>).
Primer 147
(R)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
14
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, reakcija (R)-2-((5-brompiridin-3-iloksi)metil)pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra (intermedijer A-55) i 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-1) dala je naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 438,6 (M+H<+>).
Primer 148
1-metil-6-[5-((R)-1-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra (primer 147) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 338,2 (M+H<+>).
Primer 149
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, reakcija 3-aminometil-5-brompiridina i 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (intermedijer A-34) dala je naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 254,4 (M+H<+>).
Primer 150
6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
14
Analogno postupcima opisanim za pripremu primera 59, kalijum 1-(5-brompiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (primer 59 [B]) je reagovao sa 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-onom (intermedijer A-22), a zatim sa difenilfosforil azidom i natrijum trimetilsilanolatom, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS: 312,5 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 6 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 38 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
Tabela 6
14
1
11
12
1
14
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 7 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 45 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
1
Tabela 7
1
1
1
1
1
Primer 195
11 Etansulfonska kiselina metil-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amid
U rastvor etansulfonske kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida (primer 151, 0,06 g, 0,154 mmol) u DMF-u (1,5 ml) ohlađen na 0°C pomoću ledenog kupatila, dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (0,008 g, 0,2 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodat MeI (0,026 g, 0,185 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C još 30 minuta. Smeša je ugašena vod. amonijakom (1 ml), razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (5 ml), a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,050 g, 80%) kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 404,4 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 8 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 195 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
1 2
Tabela 8
1
14
Primer 203
Etansulfonska kiselina [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
U rastvor etansulfonske kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida (primer 55, 0,681 g, 0,197 mmol) u DMF-u (1 ml) zagrevan na 65°C dodat je N-hlor-sukcinimid (0,034 g, 0,256 mmol), i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u vodu (5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovane organske supstance su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene. Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC na koloni Gemini-NX, eluiranjem gradijentom MeOH-H2O (0,05% TEA), dajući naslovno jedinjenje (0,025 g, 33%) kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 380,4 (M+H<+>).
Sledeća jedinjenja navedena u Tabeli 9 su pripremljena analogno postupcima opisanim za pripremu primera 203 uz upotrebu odgovarajućih polaznih supstanci.
1
Tabela 9
Primer 206
6-{5-[(3-etil-oksetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[A] 6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U bocu za zagrevanje mikrotalasima je dodat (5-brom-piridin-3-il)-metanol (376 mg, 2,0 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) (574 mg, 2,0 mmol) i DMF (4 ml). Nakon pročišćavanja
1
reakcione smeše uduvavanjem argona, dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (140 mg, 0,2 mmol) i 2 N vod. rastvora Na2CO3(2,0 ml, 4 mmol), i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 50 minuta. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, filtrirana kroz dikalit i isprana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Dobijeni filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (198 mg, 74%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 269,2 (M+H<+>).
[B] 6-(5-hlormetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Na 0°C, 6-(5-hidroksimetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (190 mg, 0,7 mmol) u DCM-u (15 ml) je polako tretiran tionil hloridom (0,32 ml, 4,0 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se meša na 2-5°C tokom 2 sata, pre nego što je sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(50 ml). Nakon ekstrahovanja pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (190 mg, 93,5%) kao žuto ulje. MS: 287,1 (M+H<+>).
[C] 6-{5-[(3-etil-oksetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 6-(5-hlormetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (190 mg, 0,66 mmol) u DMF-u (5,0 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje je dodat K2CO3(276 mg, 2,0 mmol) i 3-etil-oksetan-3-ilamin (415 mg, 3,0 mmol), i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 12 h. Nakon ekstrahovanja pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (35 mg, 17,2%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 352,1 (M+H<+>).
1
Primer 207
Etansulfonska kiselina [5-(7-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
[A] N-(4-brom-3-hlor-fenil)-3-hlor-propionamid
U rastvor 4-brom-3-hloranilina (6,0 g, 29, 1 mmol) i piridina (3,45 g, 43,6 mmol) u 1,2-dihloretanu (50 ml) dodat je 3-hlorpropionil hlorid (5,53 g, 43,6 mmol) u kapima, na 15°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, smeša je isprana vodom i zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 N vodeni rastvor). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Proizvod N-(4-brom-3-hlor-fenil)-3-hlor-propionamid (8,20 g, prinos: 95%) dobijen je kao ulje. MS: 298,0 (M+H)<+>.
[B] 6-brom-7-hlor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U balon od 50 ml osušen na plameniku, sa magnetom za mešanje, dodat je N-(4-brom-3-hlor-fenil)-3-hlor-propionamid (1,0 g, 3,36 mmol) i aluminijum hlorid (0,67 g, 5,04 mmol). U prethodno zagrejanom uljanom kupatilu, balon je zagrevan na 135~140°C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je polako tretirana ledenom vodom, zatim ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen prekristalizacijom iz EtOAc (2 ml) koja je dala naslovno jedinjenje (0,44 g, prinos 50%) kao čvrstu supstancu. MS: 260,0 (M+H)<+>.
[C] 6-brom-7-hlor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
1
Kalijum terc-butoksid (0,45 g, 4,0 mmol) je dodat u rastvor 6-brom-7-hlor-3,4-dihydro-1H-hinolin-2-ona (0,52 g, 2,0 mmol) u DMF-u (5 ml) na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na 0°C tokom 30 minuta, i dodat je metil jodid (0,18 g, 1,29 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 sata pre dodavanja vode. Nakon ekstrakcije reakcione smeše pomoću EtOAc, organski sloj je ispran vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Zatim je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod (0,49 g, 90%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 274,0 (M+H)<+>.
[D] 7-hlor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Smeša 6-brom-7-hlor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,1 g, 0,36 mmol), bis(pinakolato)dibora (0,13 g, 0,55 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocendihlorpaladijuma (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), i kalijum acetata (0,11 g, 1,08 mmol) u dioksanu (3 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 100°C tokom 3 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 30% etil acetat u heksanu), dajući naslovno jedinjenje (82 mg, 70%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 322,1 (M+H)<+>.
[E] Etansulfonska kiselina [5-(7-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Smeša 7-hlor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (20 mg, 0,06 mmol), etansulfonske kiseline (5-brom-piridin-3-ilmetil)-
1
amida (intermedijer A-11, 26 mg, 0,09 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) hlorida (4,2 mg, 0,006 mmol) i natrijum karbonata (2 N vod.0,06 ml) u DMF-u (1 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 30 minuta. Smeša je razblažena dodatkom EtOAc, isprana vodom, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovni proizvod (7,1 mg, 30%) u obliku bele čvrste supstance. MS, 394,2 (M+H)<+>.
Primer 208
Etansulfonska kiselina [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
[A] 3-hlor-N-(2-fluor-fenil)-propionamid
U rastvor 2-fluoranilina (6,67 g, 60 mmol) i piridina (5,21 g, 66 mmol) u 1,2-dihloretanu (50 ml) dodat je 3-hlorpropionil hlorid (8,38 g, 66 mmol) u kapima, na 15°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, smeša je isprana vodom, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 N vodeni rastvor). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (10,9 g, prinos: 90%) kao ulje. MS: 202,1 (M+H)<+>.
[B] 8-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U balon od 50 ml osušen na plameniku, sa magnetom za mešanje, dodat je 3-hlor-N-(2-fluor-fenil)-propionamid (5,33 g, 26,5 mmol) i aluminijum hlorid (5,30 g, 39,7 mmol). U prethodno zagrejanom uljanom kupatilu, balon je zagrevan na 160°C tokom 1,5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je polako tretirana ledenom vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, a zatim zasićenim vodenim
1
rastvorom NaCl, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 30% etil acetat u heksanu), dajući naslovno jedinjenje (3,1 g, 70%) kao čvrstu supstancu. MS: 166,0 (M+H)<+>.
[C] 6-brom-8-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Na 0°C, NBS (0,62 g, 3,5 mmol) je u kapima dodat u rastvor 8-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,52 g, 3,2 mmol) u DMF-u (5 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati pre nego što je tretirana vodom. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom, i osušena pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (0,65 g, 85%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 244,1 (M+H)<+>.
[D] 6-brom-8-fluor-1-metil-3.4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Rastvor 6-brom-8-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,21 g, 0,86 mmol) u DMF-u (2 ml) tretiran je kalijum terc-butoksidom (0,19 g, 1,72 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, pa je dodat metil jodid (0,18 g, 1,29 mmol). Nakon mešanja tokom 2 sata, reakciona smeša je tretirana vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc, isprana vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl, i osušena iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod (0,18 g, 80%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. MS: 258,0 (M+H)<+>.
[E] 8-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Smeša 6-brom-8-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,18 g, 0,36 mmol), bis(pinakolato)dibora (0,25 g, 1,05 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-
1 1
dihlorpaladijuma (II) (28,6 mg, 0,035 mmol), i kalijum acetata (0,21 g, 2,1 mmol) u dioksanu (3 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 100°C tokom 3 sata. Nakon razblaživanja sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 30% etil acetat u heksanu), dajući naslovno jedinjenje (0,15g, 70%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 306,2 (M+H)<+>.
[F] Etansulfonska kiselina [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Smeša 8-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (20 mg, 0,066 mmol), etansulfonske kiseline (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amida (intermedijer A-11, 27,4 mg, 0,098 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) hlorida (4,6 mg, 0,0066 mmol) i vod. rastvora natrijum karbonata (2 N, 0,07 ml) u DMF-u (1 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 30 minuta. Dobijena reakciona smeša je zatim razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (12,4 mg, 50%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 378,1 (M+H)<+>.
Primer 209
Etansulfonska kiselina [5-(8-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
[A] N-(4-brom-2-hlor-fenil)-3-hlor-propionamid
1 2
U rastvor 4-brom-2-hlor-fenilamina (32 g, 0,15 mol) i piridina (13,45 g, 0,17 mol) u DCM-u (200 ml) dodat je 3-hlorpropionil hlorid (21,65 g, 0,17 mol) u kapima, na 15°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, smeša je isprana vodom, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 N vodeni rastvor). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (10,9 g, prinos: 90%) kao belu čvrstu supstancu.
[B] 6-brom-8-hlor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U balon od 500 ml osušen na plameniku, sa magnetom za mešanje, dodat je N-(4-brom-2-hlor-fenil)-3-hlor-propionamid (29,7 g, 0,1 mol) i aluminijum hlorid (53,3 g, 0,4 mol). U prethodno zagrejanom uljanom kupatilu, balon je zagrevan na 140°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je polako tretirana ledenom vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 30% etil acetat u heksanu), dajući naslovno jedinjenje (7,0 g, 27%) kao belu čvrstu supstancu.
[C] 6-brom-8-hlor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Rastvor 6-brom-8-hlor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (7,0 g, 26,9 mmol) u DMF-u (100 ml) tretiran je kalijum terc-butoksidom (6,0 g, 53,8 mmol) na 0°C u porcijama. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta pre dodavanja metil jodida (5,0 g, 35,0 mmol). Nakon mešanja tokom 12 sati, reakciona smeša je tretirana vodom, ekstrahovana pomoću EtOAc, isprana vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl, i osušena iznad anhidrovanog Na2SO4. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod (3,3 g, 45%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca.
[D] 8-hlor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
1
Smeša 6-brom-8-hlor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (0,23 g, 0,84 mmol), bis(pinakolato)dibora (0,255 g, 1,01 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocendihlorpaladijuma (II) (30,7 mg, 0,04 mmol), i kalijum acetata (0,247 g, 2,52 mmol) u dioksanu (5 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 80°C preko noći. Nakon razblaživanja sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 30% etil acetat u heksanu), dajući naslovno jedinjenje (0,17g, 63%) kao belu čvrstu supstancu.
[E] Etansulfonska kiselina [5-(8-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Pod zaštitom argona, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (4 mg, 0,05 mmol), a zatim 1 N vodeni rastvor Na2CO3(1 ml), dodati su u rastvor 8-hlor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (160 mg, 0,5 mmol) i etansulfonske kiseline (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amida (intermedijer A-11, 158 mg, 0,6 mmol) u DMF-u (3 ml). Dobijena reakciona smeša je zatim zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 110°C tokom 45 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (5 ml) i sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji je onda prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (65 mg, 45%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 394,1 (M+H)<+>.
Primer 210
1 4
Etansulfonska kiselina [5-(5-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
[A] 3-hlor-N-(3-fluor-fenil)-propionamid
U rastvor 3-fluoranilina (10 ml, 104,02 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je piridin (21 ml, 260,2 mmol) i 3-hlorpropionil hlorid (12 ml, 124,4 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi do nestajanja svih polaznih supstanci, kao što je pokazala LC-MS analiza. Reakciona smeša je zatim razblažena dodatkom H2O i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu. Korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[B] 7-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (jedinjenje A) i 5-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (jedinjenje B)
(jedinjenje A) i (jedinjenje B)
U balon od 50 ml osušen na plameniku, sa magnetom za mešanje, dodat je 3-hlor-N-(3-fluor-fenil)-propionamid (10 g, 49,6 mmol) i AlCl3(23,1 g, 173,6 mmol). U prethodno zagrejanom uljanom kupatilu, balon je zagrevan na 120~125°C tokom 2 sata, dok LC-MS analiza nije pokazala da je reakcija završena. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je polako tretirana ledenom vodom. Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc, spojeni organski slojevi su isprani vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu kao sirovu smešu dva regioizomerna proizvoda (A:B) u odnosu 5,3:1. (7,63 g, 93,2%).
1
[C] 7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on i 5-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
(jedinjenje A) i (jedinjenje B)
U ledeni rastvor smeše 7-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona i 5-fluor-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) u DMF-u (200 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (22,4 g, 0,2 mol) u 2 porcije. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min pre dodavanja MeI (25,4 g, 0,18 mol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do RT, i mešana je na RT preko noći. Zatim je razblažena pomoću EtOAc (500 ml) i sipana u 200 ml 1 M vod. HCl. Nakon ekstrakcije pomoću EtOAc (200 ml, 3x), kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirova naslovna jedinjenja kao ulje (16,0 g, 89%). Korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[D] 6-brom-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on i 6-brom-5-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
(jedinjenje A) i (jedinjenje B)
U ledeni rastvor smeše 7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona i 5-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmol) u DMF-u (200 ml) dodat je NBS (16,0 g, 89,4 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je zagrejana do RT, i mešana 3 sata. Kada je LC-MS analiza pokazala da je reakcija završena, smeša je razblažena pomoću EtOAc (500 ml) i sipana u 500 ml vode. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan pomoću EtOAc (200 ml, 3x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući sirovo naslovno jedinjenje kao ulje (18,0 g, 78 %). Korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1
[E] Etansulfonska kiselina [5-(5-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-1 [B], smeša 6-brom-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona i 6-brom-5-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona je reagovala sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu kalijum acetata i PdCl2(DPPF)-CH2Cl2i reakcioni proizvod je zatim reagovao sa etansulfonskom kiselinom (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amidom (intermedijer A-11), analogno postupku opisanom za pripremu primera 45. Sirovi reakcioni proizvod je izdvojen preparativnom HPLC, dajući etansulfonsku kiselinu [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid (primer 16), kao i naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. MS: 378,1 (M+H)<+>.
Primer 211
Etansulfonska kiselina [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amid
U rastvor etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida (primer 16, 0,15 g, 0,39 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (67,2 mg, 0,60 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta na 0°C, pre nego što je metil jodid (84,6 mg, 0,6 mmol) dodat u kapima. Nakon 2 sata mešanja, smeša je tretirana vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su zatim isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 5% metanol u dihlormetanu), dajući naslovno jedinjenje (93 mg, 60%) kao belu čvrstu supstancu. MS: 392,1(M+H)<+>.
Primer 212
1
N-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid
[A] N-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-propionamid
U rastvor propionamida (146 mg, 2,0 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je NaH (61 mg, 2,4 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta pre dodavanja 3-brom-5-hlormetil-piridina (intermedijer A-12 [A], 412 mg, 2,0 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre dodavanja vode. Zatim je reakciona smeša ekstrahovana pomoću EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (400 mg, 82%) kao belu čvrstu supstancu.
[B] N-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid
U smešu 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-22, 168 g, 0,55 mmol) i N-(5-brom-piridin-3-ilmetil)-propionamida (122 mg, 0,5 mmol) u DMF-u (3 ml), pročišćenu argonom tokom 1 minuta, dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum (II)hlorid (38 mg, 0,054 mmol) i 1 N vod. Na2CO3(2,5 ml). Zatim je dobijena reakciona smeša zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 110°C tokom 45 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, razblažena je pomoću EtOAc (5 ml) i sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 5 ml), i kombinovani organski sloj je ispran vodom i zasićenim
1
vodenim rastvorom NaCl (20 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (30 mg, 18%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 342,1(M+H)<+>.
Primer 213
(rac)-N-{1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamid
A] 5-brom-N-metoksi-N-metil-nikotinamid
U rastvor 5-brom-nikotinske kiseline (2,02 g, 10 mmol) i O,N-dimetilhidroksilamina (670 mg, 11 mmol) u DMF-u (100 ml) dodat je HOBt (400 mg, 0,3 mmol), EDCI (2,09 g, 11 mmol) i Et3N (1,11 g, 11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu je dodata voda, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (2,08 g, 85%) kao čvrstu supstancu.
[B] 1-(5-brom-piridin-3-il)-etanon
U rastvor 5-brom-N-metoksi-N-metil-nikotinamida (2,08 g, 8,5 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je MeMgBr (1,52 g, 12,75 mmol) na -78°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre gašenja vodom. Nakon ekstrahovanja pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni, dajući naslovno jedinjenje (1,5 g, 88%).
1
[C] (rac)-1-(5-brom-piridin-3-il)-etilamin
U rastvor 1-(5-brom-piridin-3-il)-etanona (400 mg, 2 mmol) u metanolnom amonijaku (10 ml) dodat je Ti(O-iPr)4(1,14 g, 4 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana preko noći. Nakon hlađenja na 0°C, NaBH4je dodat u smešu, i ona je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 sata. Dodata je voda, i reakciona smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Korišćen je neposredno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[D] (rac)-N-[1-(5-brom-piridin-3-il)-etil]-propionamid
Na 0°C, propionil hlorid (138 mg, 1,5 mmol) je u kapima dodavan u rastvor (rac)-1-(5-brom-piridin-3-il)-etilamina (201 mg, 1 mmol) i Et3N (153 mg, 1,5 mmol) u DCM-u (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što je koncentrovana do suva. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, dajući naslovno jedinjenje (200 mg, 78%).
[E] (rac)-N-{1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamid
U smešu 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-22, 168 g, 0,55 mmol) i (rac)-N-[1-(5-brompiridin-3-il)-etil]-propionamida (125 mg, 0,5 mmol) u DMF-u (3 ml), pročišćenu argonom
1
tokom 1 minuta, dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (38 mg, 0,054 mmol) i 1 N vod. Na2CO3(2,5 ml). Zatim je dobijena reakciona smeša zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100°C tokom 45 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, razblažena je pomoću EtOAc (5 ml) i sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3 x 5 ml), i kombinovani organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (20 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (35 mg, 20%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 356,3 (M+H)<+>.
Primer 214
(S)-3-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Hiralni
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on (intermedijer A-34) je kuplovan sa (S)-3-(5-brom-piridin-3-iloksi)-pirolidin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom (intermedijer A-29), dajući naslovno jedinjenje kao tamnosivu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 410,6 (M+H<+>).
Primer 215
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina metil-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil] -amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on (intermedijer A-34) je kuplovan sa N-((5-
1 1
brompiridin-3-il)metil)-3-hlor-N-metilpikolinamidom (intermedijer A-57), dajući naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 407,5 (M+H<+>).
Primer 216
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 203, 3-hlorpiridin-2-karboksilna kiselina metil-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid (primer 215) je reagovao sa N-hlor-sukcinimidom, dajući naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS: 441,5 (M+H<+>).
Primer 217
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Hiralni
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa (R)-N-((5-brom-4-hlorpiridin-3-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (intermedijer A-58), dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu. MS: 406,4 (M+H<+>).
Primer 218
6-(5-aminometil-4-hlor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
1 2
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida (primer 217) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 302,4 (M+H<+>).
Primer 219
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
U rastvor 6-(5-aminometil-4-hlor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida (primer 218, 0,05 g, 0,148 mmol) u suvom DMF-u (1 ml) dodati su EDCI (0,034 g, 0,077 mmol), hidroksibenzotriazol (0,017 g, 0,077 mmol), Hunigova baza (0,057 g, 0,443 mmol) i 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina (0,021 g, 0,148 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 5% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,03 g, 48%) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS: 425,4 (M+H<+>).
Primer 220
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
1
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-(5-aminometil-4-hlorpiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 218) je kuplovan sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 441,3 (M+H<+>).
Primer 221
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-1) je kuplovan sa (R)-2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom (5-brom-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amidom (intermedijer A-59), dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 386,5 (M+H<+>).
Primer 222
6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida (primer 221) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 282,5 (M+H<+>).
Primer 223
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
1 4
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 219, 6-(5-aminometil-4-metilpiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 222) je kuplovan sa 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 405,5 (M+H<+>).
Primer 224
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-(5-aminometil-4-metilpiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 222) je kuplovan sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 421,5 (M+H<+>).
Primer 225
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-22) je kuplovan sa (R)-2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom (5-brom-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amidom (intermedijer A-59), dajući naslovno jedinjenje kao smeđu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 404,5 (M+H<+>).
Primer 226
1
6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida (primer 225) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS: 300,5 (M+H<+>).
Primer 227
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-(5-aminometil-4-metilpiridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 226) je kuplovan sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 439,4 (M+H<+>).
Primer 228
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 195, 3-hlorpiridin-2-karboksilna kiselina [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid (primer 220) je reagovao sa natrijum hidridom i metil jodidom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 455,1 (M+H<+>).
1
Primer 229
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina metil-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 195, 3-hlorpiridin-2-karboksilna kiselina [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid (primer 224) je reagovao sa natrijum hidridom i metil jodidom, dajući naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 435,5 (M+H<+>).
Primer 230
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 74, 6-[5-((R ili S)-1-aminoetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 65) je kuplovan sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 421,4 (M+H<+>).
Primer 231
5'-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3']bipiridinil-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 6-(5-brom-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (pripremljen od 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1
[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-1) i 3,5-dibrom piridina takođe prema postupku kao što je korišćen za pripremu primera 45) kuplovan je sa 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-piridin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom, dajući naslovno jedinjenje kao amorfnu bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 420,5 (M+H<+>).
Primer 232
{2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (intermedijer A-22) je kuplovan sa [2-(5-brom-piridin-3-iloksi)-etil]-karbaminskom kiselinom terc-butil estrom (intermedijer A-7), dajući naslovno jedinjenje kao žutu voskastu čvrstu supstancu. MS: 416,4 (M+H<+>).
Primer 233
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 42) je kuplovan sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto viskozno ulje. MS: 437,4 (M+H<+>).
Primer 234
Etansulfonska kiselina [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
1
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-4(2H)-on je kuplovan sa etansulfonskom kiselinom (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amidom (intermedijer A-11), dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 372,2 (M+H<+>).
Primer 235
Etansulfonska kiselina [5-(3-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]hinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil] -amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-ij]hinolin-3(5H)-on (pripremljen od 9-brom-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-ij]hinolin-3(5H)-ona i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) analogno postupku opisanom za pripremu intermedijera A-1 [B]) kuplovan je sa etansulfonskom kiselinom (5-brom-piridin-3-ilmetil)-amidom (intermedijer A-11), dajući naslovno jedinjenje kao beličastu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 386,2 (M+H<+>).
Primer 236
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-4(2H)-on je kuplovan sa N-((5-
1
brompiridin-3-il)metil)-3-hlorpikolinamidom (intermedijer A-56), dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 419,3 (M+H<+>).
Primer 237
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina metil-[5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 195, N-metilacija 3-hlorpiridin-2-karboksilne kiseline [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida (primer 236) dala je naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 433,4 (M+H<+>).
Primer 238
6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estra (primer 232) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu. MS: 316,5 (M+H<+>).
Primer 239
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
1
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, reakcija 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-1) sa (R)-2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom [(R ili S)-1-(5-brom-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amidom (intermedijer A-60) dala je naslovno jedinjenje kao tamnosmeđu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 400,5 (M+H<+>).
Primer 240
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida (primer 239) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS: 296,5 (M+H<+>).
Primer 241
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-[5-((R ili S)-1-aminoetil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 240) je kuplovan sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 435,6 (M+H<+>).
1 1
Primer 242
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 219, 6-[5-((R ili S)-1-aminoetil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 240) kuplovan je sa 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 419,6 (M+H<+>).
Primer 243
Etansulfonska kiselina {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 38, 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 238) i etansulfonil hlorid su dali naslovno jedinjenje kao narandžastu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 408,4 (M+H<+>).
Primer 244
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 238)
1 2
kuplovan je sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 455,3 (M+H<+>).
Primer 245
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-metansulfonamid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 38, 6-[5-((trans)-4-aminocikloheksiloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 71) i metansulfonil hlorid su dali naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 430,4 (M+H<+>).
Primer 246
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 219, 6-(5-aminometil-4-metilpiridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 226) kuplovan je sa 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 423,6 (M+H<+>).
Primer 247
5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilna kiselina terc-butil estar
1
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, 6-(5-brom-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (pripremljen od 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-1) i 3,5-dibrom piridina takođe prema postupku kao što je korišćen za pripremu primera 45) je kuplovan sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilnom kiselinom terc-butil estrom, dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 420,5 (M+H<+>).
Primer 248
Etansulfonska kiselina {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-metil-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 195, etansulfonska kiselina {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amid (primer 243) je reagovala sa natrijum hidridom i metil jodidom, dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 422,4 (M+H<+>).
Primer 249
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, reakcija 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-1) sa (R)-2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom [(R ili S)-1-(5-brom-4-hlor-piridin-3-il)-etil]-amidom (intermedijer A-61) dala je naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 420,4 (M+H<+>).
Primer 250
1 4
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-hlor-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida (primer 249) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS: 316,4 (M+H<+>).
Primer 251
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-[5-((R ili S)-1-aminoetil)-4-hlor-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 250) kuplovan je sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 455,5 (M+H<+>).
Primer 252
(R)-2-metil-propan-2-sulfinska kiselina {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
1
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 45, reakcija 7-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (intermedijer A-22) sa (R)-2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom [(R ili S)-1-(5-brom-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amidom (intermedijer A-60) dala je naslovno jedinjenje kao žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 418,5 (M+H<+>).
Primer 253
6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 42, reakcija (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida (primer 252) sa hlorovodonikom (u dioksanu) u metanolu dala je naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS: 314,5 (M+H<+>).
Primer 254
6-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
Analogno postupku opisanom u primeru 76, 1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 60) je reagovao sa acetil hloridom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 366,4 (M+H<+>).
Primer 255
1
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-karbonil)-pirolidin-3-iloksi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
U rastvor 1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida (0,04 g, 0,111 mmol, primer 60), 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (0,021 g, 0,167 mmol) i Hunigove baze (0,036 g, 0,278 mmol) u EtOAc (2 ml) u kapima je dodat rastvor (50% u EtOAc, 0,177 ml, 0,25 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (ciklični trimer), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u zas. rastvor NaHCO3(5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4, filtrirane i uparene. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH-DCM, dajući naslovno jedinjenje (0,036 g, 75,1%) u obliku bezbojne amorfne čvrste supstance. MS: 432,4 (M+H<+>).
Primer 256
(S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilna kiselina etil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 76, 1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 60) je reagovao sa etil estrom hloroformne kiseline, dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 396,5 (M+H<+>).
Primer 257
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
1
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 219, 6-[5-((R ili S)-1-aminoetil)-4-hlor-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 250) kuplovan je sa 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 439,4 (M+H<+>).
Primer 258
3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 75, 6-[5-((R ili S)-1-aminoetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 253) kuplovan je sa 3-hlor-piridin-2-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 453,4 (M+H<+>).
Primer 259
5-metil-izoksazol-4-karboksilna kiselina [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 219, 6-(5-aminometil-4-metilpiridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 226)
1
kuplovan je sa 5-metil-izoksazol-4-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 409,6 (M+H<+>).
Primer 260
5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilna kiselina terc-butil estar
5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilna kiselina terc-butil estar (primer 247, 0,128 g, 0,305 mmol) u MeOH (50 ml) je propušten kroz H-cube tokom 2 h (protok: 0,5 ml/min; temperatura: 60°C; katalizator: 10% Pd/C (THS 01111); potpuni režim vodonika). Dobijeni rastvor je uparen do suva, dajući naslovno jedinjenje (0,106 g, 74%) u obliku svetložute amorfne čvrste supstance. MS: 422,5 (M+H<+>).
Primer 261
N-{(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamid
(R ili S)
Analogno postupku opisanom u primeru 76, 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-hlorpiridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 250) je reagovao sa propionil hloridom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 372,5 (M+H<+>).
Primer 262
6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-1H-hinolin-2-on
1
U rastvor 1-(5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)piridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (primer 59 [C], 0,3 g, 0,931 mmol) u toluenu (15 ml) dodat je TEA (0,141 g, 1,4 mmol) i difenilfosforil azid (0,384 g, 1,4 mmol), i reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom 4 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u THF-u (30 ml) i rastvor je ohlađen do 0°C. Zatim je dodat rastvor KOtBu (0,627 g, 5,58 mmol) u THF-u (13 ml), i smeša je mešana 1 h na 0°C, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je prvo adsorbovan na silika gelu, pa prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem gradijentom 0 do 10% MeOH-DCM, dajući žutu amorfnu čvrstu supstancu (0,104 g). Ta supstanca je zatim dalje prečišćena reversno faznom HPLC na koloni Gemini-NX, eluiranjem gradijentom MeOH-H2O (0,05 % TEA), dajući naslovno jedinjenje (0,02 g, 7%) kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 292,3 (M+H<+>).
Primer 263
Etansulfonska kiselina [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid
Smeša 8-fluor-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona (primer 208 [E], 20 mg, 0,066 mmol), etansulfonske kiseline (5-brompiridin-3-ilmetil)-amida (intermedijer A-11, 27,4 mg, 0,098 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) hlorida (4,6 mg, 0,0066 mmol) i vod. rastvora natrijum karbonata (2 N, 0,07 ml) u DMF-u (1 ml) zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 30 minuta. Nakon razblaživanja reakcione smeše dodatkom EtOAc, organski sloj je ispran vodom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim prečišćen pomoću prep-HPLC, dajući naslovno jedinjenje (2,5 mg, 10%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 376,3 (M+H)<+>.
2
Primer 264
N-{(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-propionamid
Analogno postupku opisanom u primeru 76, 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metilpiridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 253) je reagovao sa propionil hloridom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 370,6 (M+H<+>).
Primer 265
N-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamid
Analogno postupku opisanom u primeru 76, 6-(5-aminometil-4-hlor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 218) je reagovao sa propionil hloridom, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 358,4 (M+H<+>).
Primer 266
N-{(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamid
Analogno postupku opisanom u primeru 76, 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metilpiridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 240) je reagovao sa propionil hloridom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS: 352,5 (M+H<+>).
2 1
Primer 267
3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilna kiselina {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amid
Analogno postupku opisanom za pripremu primera 219, 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (primer 238) je kuplovan sa 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilnom kiselinom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS: 439,4 (M+H<+>).
Primer A
Jedinjenje formule (I) može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:
Po tableti
Aktivni sastojak 200 mg
Mikrokristalna celuloza 155 mg
Kukuruzni skrob 25 mg
Talk 25 mg
Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg
425 mg
Primer B
Jedinjenje formule (I) može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:
Po kapsuli
Aktivni sastojak 100,0 mg
Kukuruzni skrob 20,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Talk 4,5 mg
Magnezijum stearat 0,5 mg
220,0 mg
2 2

Claims (13)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule (I)
    pri čemu R<1>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<2>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<3>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<4>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju dvostruku vezu; R<5>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<6>je R<8>; R<7>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; ili R<1>i R<7>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od H, alkila, haloalkila, cikloalkila ili halocikloalkila; R<8>je −Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>, −NmR<17>-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>ili −Sm(O)r-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>; R<9>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<10>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<11>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; ili R<10>i R<11>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju dvostruku vezu; R<12>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil ili heterocikloalkil; R<13>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<14>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; ili R<10>i R<14>zajedno grade −(CH2)t−; 2 R<15>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil ili hidroksialkil; R<16>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, fenilalkil, supstituisani fenilalkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, −S(O)2R<18>, −S(O)R<18>, −S(O)2OR<18>, −S(O)2NR<18>R<19>, −C(O)R<18>, −C(O)OR<18>ili -C(O)NR<18>R<19>, pri čemu, supstituisani fenilalkil, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila, pri čemu, u slučaju kada je R<15>H ili alkil i R<16>je H ili alkil, onda je zbir n, p i q najmanje 1; ili R<15>i R<16>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, pri čemu su supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril supstituisani sa R<23>, R<24>i R<25>; ili R<13>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>; ili R<11>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>; ili R<9>i R<15>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil, pri čemu je supstituisani heterocikloalkil supstituisan sa R<23>, R<24>i R<25>; R<17>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<18>je alkil, cikloalkil, haloalkil, halocikloalkil, hidroksialkil, halohidroksialkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkilkarboniloksialkil, aril, supstituisani aril, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, pri čemu, supstituisani aril, supstituisani heterocikloalkil i supstituisani heteroaril su supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila; R<19>je H, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; A<1>je CR<20>; A<2>je CR<21>; A<3>je CR<22> R<20>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<21>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<22>je H, halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil ili halocikloalkil; R<23>, R<24>i R<25>su nezavisno izabrani od H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, halocikloalkila, alkilcikloalkilalkila, halocikloalkilalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, alkoksikarbonila, −S(O)2R<18>, −C(O)R<18>, halogena, hidroksi, okso, cijano, triazolilalkila, tetrazolilalkila, amino, supstituisanog amino, aminoalkila, supstituisanog aminoalkila, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, alkilkarbonilaminoalkila i cikloalkilkarbonilaminoalkila, pri čemu, supstituisani amino, supstituisani aminoalkil i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana od alkila, cikloalkila, alkilcikloalkila, cikloalkilalkila, alkilcikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila; 2 pri čemu, u slučaju kada je m nula i R<9>i R<15>, ili R<11>i R<15>ili R<13>i R<15>ili R<15>i R<16>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su vezani, formiraju supstituisani heterocikloalkil ili supstituisani heteroaril, onda je najmanje jedan od R<23>, R<24>, R<25>i R<16>različit od H, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, halogena, hidroksi, cijano, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila, supstituisanog aminokarbonila, pri čemu, supstituisani amino i supstituisani aminokarbonil su supstituisani na atomu azota sa jednim do dva alkila, i −C(O)R<18>, −S(O)2R<18>, pri čemu, R<18>je alkil, haloalkil, hidroksialkil, halohidroksialkil, alkoksialkil ili haloalkoksialkil; m je nula ili 1, pri čemu, u slučaju kada je m 1, tada zbir n i p iznosi 2, 3 ili 4; n je nula, 1 ili 2; p je nula, 1 ili 2; q je nula, 1 ili 2; r je nula, 1 ili 2, pri čemu, u slučaju kada je m jednako nula, r je nula; t je nula, 1 ili 2; ili farmaceutski prihvatljive soli ili estre.
  2. 2. Jedinjenje premazahtevu 1, pri čemu je R<1>alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu je R<8>−Om-(CR<9>R<10>)n-(CR<11>R<12>)p-(CR<13>R<14>)q-NR<15>R<16>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je R<16>, -C(O)R<18>,
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je R<15>alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 5, pri čemu je R<18>heteroaril supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od alkila i halogena.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 izabrano od sledećih Etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-amida; Sirćetne kiseline [5 -(1 -metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilkarbamoil]-metil estra; 2-hidroksi-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamida; 6-[5-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((R)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 2 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3 -il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3 -il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-(5-benzilamino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-okso-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(1,4,4-trimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-okso-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-(1,1-diokso-1λ<6>-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; (S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline metil estra; 1-metil-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-trifluor-etoksimetil)-pirolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-(6-benzilamino-pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 7-fluor-6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 2 6-(6-benzilamino-pirazin-2-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[6-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estra; 6-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline terc-butil estra; 6-[5-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[6-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro− 1H-hinolin-2-ona; 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; Propan-2-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estra; 3-metoksi-izoksazol-5-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Ciklopropankarboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; N-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-propionamida; 6-[5-(1,1-diokso-1λ<6>-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 izabrano od sledećih (S)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-azetidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; (R)-3-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; 3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-azetidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; 2 (S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; (S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; 4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; (S)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; (S)-3-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; (R)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-oksetan-3-il}-amida; Etansulfonske kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(S ili R)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; (R) 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; {(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-karbaminske kiseline terc-butil estra; 6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 1-metil-6-[5-((S)-piperidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-((S)-1-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S ili R)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 2 1-metil-6-[5-((S)-1-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 7-fluor-1-metil-6-[5-((R)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 1-metil-6-[5-((R)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-(3-amino-oksetan-3-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-(azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-((trans)-4-amino-cikloheksiloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-[5-((S)-1-ciklopropankarbonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 3-metil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida; 3,3,3-trifluor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; 2-hidroksi-2-metil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-piperidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 2-metoksi-pirimidin-5-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-trifluormetil-furan-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 21 Piridazin-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Pirimidin-5-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-(1-propionil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-ciklopropankarbonil-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3 ,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 3-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 4-fluor-2,6-dimetil-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3 -ilmetil]-benzamida; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 3,6-dihlor-piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-ciklopropil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Pirimidin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-metoksi-piridazin-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; 6-hlor-piridazin-3-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-6-metil-piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 5-ciklopropil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 2-metil-5-trifluormetil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 2-metil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-ciklopropil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 2,5-dimetil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-metil-oksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida; 6-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,6-dihlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-fluor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-hlor-3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 7-fluor-1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 5-trifluormetil-pirimidin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5 −metil-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-hlor-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-trifluormetil-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; N-{3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-oksetan-3-il} -propionamida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,6-dihlor-piridazin-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 7-fluor-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 5-hlor-3-metoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 21 3-metil-5-trifluormetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil} -amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida; 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil} -amida; N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil} -propionamida; 5-trifluormetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 7-fluor-1-metil-6-[5-((S)-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; (R)-2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; 1-metil-6-[5-((R)-1-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; 3-hlor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil] -benzensulfonamida; 6-metoksi-piridin-3-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Ciklopropansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,4-dihlor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil] -benzensulfonamida; 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-hlor-piridin-3-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-[5-((S)-1-etansulfonil-piperidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-(1-etansulfonil-piperidin-4-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 2,2,2-trifluor-etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3 -ilmetil] -amida; C,C,C-trifluor-N-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil] -metansulfonamida; 6-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-etansulfonil-azetidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida; 6-[5-((S)-1-etansulfonil-pirolidin-2-ilmetoksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-etansulfonil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 21 6-[5-(1-etansulfonil-azetidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida; Etansulfonske kiseline {(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil}-amida; Etansulfonske kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -amida; Etansulfonske kiseline {(S ili R)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -amida; 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; (rac)-Etansulfonske kiseline {2-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil}-amida; (rac)-Etansulfonske kiseline {ciklopropil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-metil}- amida; (rac)-Etansulfonske kiseline {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 6-[5-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; (rac)-Etansulfonske kiseline {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil} -amida; Etansulfonske kiseline etil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline {1-metil-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -amida; Etansulfonske kiseline izopropil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline (2-etoksi-etil)-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; (rac)-Etansulfonske kiseline metil-{1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 21 (rac)-Etansulfonske kiseline etil-{1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-{5-[2-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-etoksi]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -amida; Etansulfonske kiseline {(S ili R)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline metil-{2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; N-metil-N- {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-propionamida; 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-metil-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil- {1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciklopropil}-amida; 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida; Etansulfonske kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 21 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-{5-[(3-etil-oksetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline [5-(7-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(8-hlor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(5-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida; N-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; (rac)-N- {1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -propionamida; (S)-3-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(8-hlor-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-(5-aminometil-4-hlor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 21 (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida; 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil} -amida; 5'-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3']bipiridinil-1-karboksilne kiseline terc-butil estra; {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estra; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {2-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; Etansulfonske kiseline [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(3-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]hinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline [5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline metil-[5-(4-okso-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 21 6-[5-(2-amino-etoksi)-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; Etansulfonske kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil} -metansulfonamida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline terc-butil estra; Etansulfonske kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-metil-amida; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-hlor-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida; 6-[5-((R ili S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluor-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on hidrohlorida; 6-[5-((S)-1-acetil-pirolidin-3-iloksi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 22 1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-karbonil)-pirolidin-3-iloksi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; (S)-3-[5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-pirolidin-1-karboksilne kiseline etil estra; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida; 3-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline {(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida; 5-metil-izoksazol-4-karboksilne kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida; 5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-karboksilne kiseline terc-butil estra; N-{(R ili S)-1-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida; 6-[5-(1-amino-ciklopropil)-piridin-3-il]-1-metil-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline [5-(8-fluor-1-metil-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; N-{(R ili S)-1-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-4-metilpiridin-3-il]-etil}-propionamida; N-[4-hlor-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; N-{(R ili S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida; 3,5-dimetil-izoksazol-4-karboksilne kiseline {2-[5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-iloksi]-etil}-amida; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 izabrano od sledećih 6-[5-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; Etansulfonske kiseline [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; Etansulfonske kiseline [5-(7-fluor-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida; 1-metil-6-[5-(2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-ona; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 i 9, pri čemu je jedinjenje 3-hlor-piridin-2-karboksilna kiselina [5-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amid.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 i terapeutski inertan nosač.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za lečenje ili profilaksu hronične bolesti bubrega, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, primarnog aldosteronizma i Kušingovog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191655A 2011-09-15 2012-09-12 Novi derivati dihidrohinolin-2-ona RS59737B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011079673 2011-09-15
EP12756741.0A EP2755963B1 (en) 2011-09-15 2012-09-12 New dihydroquinoline-2-one derivatives
PCT/EP2012/067744 WO2013037779A1 (en) 2011-09-15 2012-09-12 New dihydroquinoline-2-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59737B1 true RS59737B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=46829775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191655A RS59737B1 (sr) 2011-09-15 2012-09-12 Novi derivati dihidrohinolin-2-ona

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9260408B2 (sr)
EP (2) EP2755963B1 (sr)
JP (1) JP6012735B2 (sr)
KR (1) KR101785143B1 (sr)
CN (1) CN103814021B (sr)
AR (1) AR087901A1 (sr)
AU (1) AU2012307509B2 (sr)
BR (1) BR112014006283B1 (sr)
CA (1) CA2846785C (sr)
CL (1) CL2014000604A1 (sr)
CO (1) CO6890099A2 (sr)
CR (1) CR20140091A (sr)
DK (1) DK2755963T3 (sr)
EA (1) EA035757B1 (sr)
EC (1) ECSP14013245A (sr)
ES (2) ES3016782T3 (sr)
HR (1) HRP20192323T1 (sr)
HU (1) HUE047771T2 (sr)
IL (1) IL231229A0 (sr)
LT (1) LT2755963T (sr)
MX (1) MX358376B (sr)
MY (1) MY169043A (sr)
PE (1) PE20141372A1 (sr)
PH (1) PH12014500434A1 (sr)
PL (1) PL2755963T3 (sr)
PT (1) PT2755963T (sr)
RS (1) RS59737B1 (sr)
SG (1) SG11201400679WA (sr)
SI (1) SI2755963T1 (sr)
TW (1) TWI462914B (sr)
UA (1) UA111626C2 (sr)
WO (1) WO2013037779A1 (sr)
ZA (1) ZA201401884B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2897417A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives as aldosterone synthase (cyp11b2 or cyp11b1) inhibitors
US9682983B2 (en) 2013-03-14 2017-06-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. BMP inhibitors and methods of use thereof
KR20150119207A (ko) 2013-03-14 2015-10-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 알도스테론 신타제 억제제로서 사용하기 위한 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체
CN105073732B (zh) * 2013-03-14 2017-07-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉‑2‑酮衍生物
WO2014179186A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
JP6581970B2 (ja) * 2013-05-27 2019-09-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
WO2014191340A1 (en) * 2013-05-27 2014-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
CN105143205B (zh) * 2013-05-27 2018-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
CN105143204B (zh) * 2013-05-27 2018-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
WO2015125858A1 (ja) * 2014-02-24 2015-08-27 日本曹達株式会社 ヘテロアリール化合物およびその用途
US20170190705A1 (en) * 2014-03-26 2017-07-06 The Brigham And Woman's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting BMP
MY176401A (en) 2014-04-24 2020-08-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound
US10513521B2 (en) 2014-07-15 2019-12-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting BMP
CR20170118A (es) * 2014-10-08 2017-07-10 Hoffmann La Roche Derivados espirodiamina como inhibidores de la aldosterona sintasa
JP6669734B2 (ja) * 2014-10-31 2020-03-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピラゾリル−３，４−ジドヒドロキノリン−２−オン・アルドステロン合成酵素阻害剤
EP3212638B1 (en) * 2014-10-31 2019-11-20 F.Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
EP3212630B1 (en) * 2014-10-31 2022-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG New dihydroquinoline pyrazolyl compounds
MY199607A (en) 2015-08-31 2023-11-09 Dong A Socio Holdings Co Ltd Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
JP6314196B2 (ja) * 2015-10-22 2018-04-18 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US10717731B2 (en) 2015-10-23 2020-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
EP3523292B1 (en) * 2016-10-10 2021-12-15 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
KR102564643B1 (ko) * 2016-12-08 2023-08-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Gaba a 알파5 pam으로서 신규한 이소옥사졸릴 에터 유도체
WO2020223267A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
WO2023063851A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
KR20240122521A (ko) 2021-12-14 2024-08-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 만성 신장 질환 치료용 알도스테론 신타아제 억제제
EP4615843A1 (en) * 2022-11-10 2025-09-17 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
JP2025540715A (ja) * 2022-11-23 2025-12-16 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 ピリジン多環系化合物阻害剤、及びその製造方法と使用
WO2024235165A1 (zh) * 2023-05-12 2024-11-21 南京明德新药研发有限公司 含氮杂环类化合物及其应用
CN120530098A (zh) * 2023-12-22 2025-08-22 上海翊石医药科技有限公司 一类芳杂环化合物及其制备方法和应用
CN120289471B (zh) * 2024-03-01 2025-10-17 浙江扬厉医药技术有限公司 吡喃并吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
GB8334282D0 (en) * 1983-12-22 1984-02-01 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
CN85100796A (zh) * 1985-04-01 1986-10-01 辉瑞公司 喹啉酮衍生物的制备方法
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
ES2430088T3 (es) 2009-05-15 2013-11-18 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa
MY184008A (en) 2009-05-15 2021-03-17 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
US8541404B2 (en) * 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2

Also Published As

Publication number Publication date
JP6012735B2 (ja) 2016-10-25
TW201315724A (zh) 2013-04-16
PE20141372A1 (es) 2014-10-13
LT2755963T (lt) 2020-01-27
ECSP14013245A (es) 2014-07-31
KR101785143B1 (ko) 2017-10-12
CO6890099A2 (es) 2014-03-10
CL2014000604A1 (es) 2014-10-17
BR112014006283A2 (pt) 2017-04-11
HUE047771T2 (hu) 2020-05-28
JP2014527077A (ja) 2014-10-09
HRP20192323T1 (hr) 2020-03-20
IL231229A0 (en) 2014-04-30
CR20140091A (es) 2014-06-03
SG11201400679WA (en) 2014-04-28
TWI462914B (zh) 2014-12-01
CN103814021B (zh) 2016-12-21
BR112014006283B1 (pt) 2021-11-03
UA111626C2 (uk) 2016-05-25
AR087901A1 (es) 2014-04-23
WO2013037779A1 (en) 2013-03-21
ES2763332T3 (es) 2020-05-28
MX358376B (es) 2018-08-16
CA2846785A1 (en) 2013-03-21
PL2755963T3 (pl) 2020-07-27
CA2846785C (en) 2020-09-22
PH12014500434A1 (en) 2017-04-19
EA201490596A1 (ru) 2014-07-30
EP3653618A1 (en) 2020-05-20
US20130072679A1 (en) 2013-03-21
NZ621599A (en) 2016-07-29
ES3016782T3 (en) 2025-05-09
KR20140067121A (ko) 2014-06-03
MX2014002770A (es) 2014-06-05
AU2012307509A1 (en) 2014-03-13
ZA201401884B (en) 2019-11-27
SI2755963T1 (sl) 2020-01-31
EP2755963B1 (en) 2019-10-30
MY169043A (en) 2019-02-07
EP3653618B1 (en) 2025-01-08
EA035757B1 (ru) 2020-08-05
PT2755963T (pt) 2020-01-10
US9260408B2 (en) 2016-02-16
CN103814021A (zh) 2014-05-21
EP2755963A1 (en) 2014-07-23
AU2012307509B2 (en) 2017-06-29
DK2755963T3 (da) 2020-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59737B1 (sr) Novi derivati dihidrohinolin-2-ona
JP6382108B2 (ja) 新規二環式ジヒドロイソキノリン−１−オン誘導体
EP2758388B1 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
CN103958478B (zh) 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物
HK1195766A (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
HK1195766B (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
NZ621599B2 (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
AU2019257385A1 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ620652B2 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
HK1195302A (en) Bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives