RS59721B1 - Stabilna oftamološka kompozicija, posebno za tretman sindroma suvog oka - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak predlaže oftamološku kompoziciju za topikalnu primenu, koja konkretno ima za cilj tretiranje suvoće očiju. Takva kompozicija sadrži hijaluronsku kiselinu ili njenu so koja ima masu između 100 i 800 kDa, sa kojom je povezan oligosaharid. Iznenađujuće, ovaj zahtev izveštava o većoj remanenciji kompozicije koja je zasnovana na takvoj asocijaciji.

STANJE TEHNIKE

[0002] Sindrom suvog oka, takođe poznat kao suvo oko ili suvi kerato-konjunktivitis (KCS), je patologija kod koje količina suza koju proizvedu suzne žlezde nije dovoljna. Rezultat je nelagodnost u oku, koju prate svrab, peckanje i/ili goruće sosetljivosti.

[0003] Suvoća očiju može biti posledica abnormalnosti suznih žlezda, inflamacije očnih kapaka, očne inflamacije usled alergije, refraktivne hirurgije (uključujući lasersku hirurgiju), deficijencije nekih lipida u svakodnevnoj ishrani, produženog nošenja kontaktnih sočiva, hormonske alteracije, hormonskih promena, i autoimune bolesti, ili neželjenih efekata određenih medikamenata.

[0004] Kod lečenja suvoće očiju, primena veštačkih suza, takođe poznatih kao ukapavajući oftamološki lubrikanti ili humektanti, pruža lokalno ali kratkotrajno olakšanje bez rešavanja problema sa sistemske tačke gledišta: ne pomažu telu u poboljšavanju kvantiteta ili kvaliteta suza i predstavljaju samo privremenu alternativu. Veštačke suze niske do srednje viskoznosti se generalno baziraju na polivinil alkoholima ili celulozinim derivatima, dok one sa višom viskoznošću sadrže karbomere ili hijaluronsku kiselinu.

[0005] Stoga, hijaluronska kiselina danas ima široku primenu u topikalnim formulacijama za lečenje suvoće očiju.

[0006] Hijaluronska kiselina se koristi kao kapi za oči za kornealnu hidrataciju, gde njeno “barijerno” dejstvo na trenju smanjuje bol uzrokovan suvoćom očiju. Formira transparentni film na površini oka, podmazivanjem i vlaženjem, štiteći rožnjaču od isušivanja. Ovakva svojstva obezbeđuju funkcionalnost efikasnog ublažavanja znakova i smanjenje broja dnevnih instilacija za pacijenta.

[0007] Stoga, mnogim pacijentima nije olakšano posredstvom prostih veštačkih suza ili slanog rastvora koje savetuju farmaceuti i neki doktori. Previše suvim očima je neophodna efikasnija supstanca, čije dejstvo traje duže od oko deset minuta. U većini slučajeva tada im se savetuje da uzmu kapi za oči bazirane na hijaluronskoj kiselini.

[0008] Hijaluronska kiselina je prirodna supstanca, već prisutna u telu. Veoma viskozna, omogućava, u telu, povećanje međusobnog klizenja zglobova. Iz tog razloga je logično da su laboratorije koristile ovaj proizvod kako bi napravile efikasnije kapi za oči u odnosu na konvencionalne kapi. Istraživanja su pokazala da su ove kapi za oči veoma dobro prihvaćene i od strane najsuvljih očiju. Nakon instilacije, može se pojaviti blaga nelagoda od nekoliko sekundi tokom nekoliko minuta. Dolazi do blagog zamućenja vida. Iz tog razloga je bolje ne koristiti proizvod “u hitnim slučajevima”, pre nego što se krene na put. Nelagoda nestaje veoma brzo a proizvod ostaje na mestu dosta duže u odnosu na obične kapi za oči. Vreme delovanja zavisi od suvoće očiju. Kao opšte pravilo, tamo gde obične kapi za oči imaju dejstvo tokom 10 do 15 minuta, dejstvo hijaluronske kiseline traje od 45 minuta do 1 sata.

[0009] Zaključno, kapi za oči koje se baziraju na hijaluronskoj kiselini su efikasne kod blage do umerene suvoće očiju. Za pacijente koji boluju od jake suvoće očiju bi takođe mogle biti zanimljive ali generalno se mora preći na različite proizvode, kao što su imunosupresivne kapi za oči kao što je ciklosporin.

[0010] Ipak, u vezi sa hijaluronskom kiselinom, postoji problem njenog ograničenog vremena delovanja i potrebe kod pacijenta da ponavlja instilacije otprilike na svakih sat vremena.

[0011] Kako bi se poboljšala efikasnost proizvoda, postoji iskušenje da se koristi njegovu koncentracija ili molekularna masa. Zaista, prihvaćeno je da, što je koncentrovanija i/ili veća molekularna masa hijaluronske kiseline, to je njeno vreme delovanja duže. Ipak, naznačeno je da povećanje koncentracije i/ili molekularne mase dovodi do povećanja viskoznosti kompozicije koja sadrži hijaluronsku kiselinu, što prelazi u veću viskoznost za pacijenta, putem osećaja nelagode i/ili neprijatnosti pri apliciranju.

[0012] Treba naznačiti da upotreba umrežene hijaluronske kiseline u oftamološkoj kompoziciji, koja je u principu najstabilnija i najperzistentnija forma, nije dozvoljena i ne bi bila prihvatljiva: usled svoje visoke viskoznosti, njena primena bi bila bolna i izazvala bi ozbiljnu nelagodu vida.

[0013] Dokument CN1651090 se odnosi na matricu baziranu na trehalozi i hijaluronskoj kiselini za topikalnu primenu molekula aktivnih u polju oftamologije i demonstrira terapijsku efikasnost na 4 nedelje konzervirane kompozicije.

[0014] Dokument WAN et al (Chin. Pharm. J., 43(11), 2008, pp 838-840) opisuje skladištene kapi za oči koje sadrže trehalozu i natrijum hijaluronat za lečenje oftalmoksroze.

[0015] Dokument CN 101 691 478 opisuje rastvor za negu sočiva koji sadrži trehalozu, moguće natrijum hijaluronat kao lubrikant, i antimikrobni agens.

[0016] Dokument CN 101 691 479 opisuje rastvor za negu sočiva koji sadrži trehalozu i moguće natrijum hijaluronat kao lubrikant, i pruža veći komfor za korisnika sočiva prethodno obrađeno na takav način.

[0017] S toga postoji očigledna potreba za razvoj oftamoloških formulacija baziranih na lubrikant polimeru i vlaženju kao što je hijaluronska kiselina, sa većom remanencijom što omogućuje korisniku veći vremenski raspon između primena, bez izazivanja nelagode tokom ili nakon primene.

OPIS PRONALASKA

[0018] Upravo je u ovom kontekstu smešten predmetni pronalazak. Zapravo i kao iznenađujuće, prijavilac je otkrio da je dodavanje oligosaharida povećalo trajanje delovanja a time i efikasnost polimernog lubrikanta u prisustvu hijaluronske kiseline ili njene soli sa molekularnom masom između 100 i 800 kDa.

[0019] Bez želje za povezivanjem sa bilo kojom teorijom, pretpostavlja se da bi se unakrsno povezivanje moglo desiti in vivo između lubrikujućeg polimera i oligosaharida, time povećavajući stabilnost polimera bez izazivanja nelagode obzirom da bi se ova retikulacija desila in situ, tj. nakon primene i moguće postepeno. Ova hipoteza implicira prisustvo in vivo, preciznije na nivou okularne površine, aktivatora unakrsnog vezivanja. To su prirodno generisani slobodni radikali, prisutni u čak većim količinama u slučaju inflamacije.

[0020] Stoga, i u prvom aspektu, ova aplikacija opisuje oftamološku kompoziciju koja obuhvata lubrikujući polimer i oligosaharid. U zavisnosti od pronalaska, kompozicija uključuje hijaluronsku kiselinu, ili jednu od njenih soli, sa molekularnom masom između 100 i 800 kDa i oligosaharidom.

[0021] U kontekstu aplikacije, lubrikujući polimer, prednosno hidrirajući, je definisan kao sposoban za formiranje transparentnog filma na okularnoj površini, naročito zbog svog kapaciteta zadržavanja vode.

[0022] Kao prednost, pomenuti polimer je polisaharid, tj. polimer koji se sastoji od nekoliko monosaharida povezanih zajedno putem O-osidnih veza. Čak još veća prednost je glikozaminoglikan naznačeni GAG.

[0023] Dodatno, na poželjan način, lubrikujući polimer je jedinjenje prirodnog i nesintetičkog porekla.

[0024] Prema drugom metodu realizacije, ovaj polimer nije derivat celuloze, konkretno ovaj polimer nije karboksimetilceluloza (CMC).

[0025] GAG se dugo nazivale “kiselinski mukopolisaharidi” zbog njihovog velikog kapaciteta zadržavanja vode (“muko”), njihove karbohidratne prirode (“polisaharidi”) i njihove kiselinske prirode iz njihovih višestrukih negativnih kiselinskih naboja. To su zaista linearni lanci (nerazgranati polimeri) sulfatovanih (izuzev hijaluronske kiseline) jedinjenja sastavljenih od ponavljanja baznog diholozida koji uvek sadrži heksozamin (glukozamin (GlcN) ili galaktozamin (GalN)) i još jedan element (glukuroska kiselina (GlcA), iduronska kiselina (IdoA), galaktoza (Gal)). Glukozamin je ili N-sulfatovan (GlcNS) ili N-acetilovan (GlcNac). Galaktozamin je uvek N-acetilovan (GalNac).

[0026] Prema određenom postupku realizacije, pomenuti glikozaminoglikan je izabran iz grupe koja se sastoji od hijaluronske kiseline, hondroitin sulfata, dermatan sulfata, keratan sulfata, heparan sulfata (ili heparin), ili njihovih farmaceutsko prihvatljivih soli.

[0027] Hijaluronska kiselina, koju karakteriše odsustvo O-sulfacije i visoka molekularna masa, je korišćena u pronalasku, naročito u formi natrijum hijaluronata.

[0028] Korišćeni polimer zapravo određuje viskoznost oftalmološke kompozicije. Viskoznost zavisi od koncentracije polimera i od molekularne mase polimera, ova dva faktora su prilagođena tako da kompozicija ima odgovarajuću viskoznost koja ne izaziva nelagodu (u momentu instilacije ili nakon toga) korisniku.

[0029] Stoga i na odgovarajući način, naročito za hijaluronsku kiselinu, centezimalna koncentracija kompozicije u lubrikujućem polimeru je manja od ili jednaka 0,5%, prednosno 0,2%. Drugim rečima, masa lubrikujućeg polimera prednosno predstavlja najviše 0,5 g, ili čak 0,2 g u 100 ml kompozicije. Kao dodatak tome i u svrhu efikasnosti centezimalna koncentracija lubrikujućeg polimera je prednosno veća od ili jednaka 0,05% (0,05g/100ml) ili čak 0,1% (0,1g/100ml). Drugim rečima, i u skladu sa poželjnim metodom proizvodnje, polimerni lubrikant predstavlja između 0,05 i 0,5 g na 100 ml kompozicije, prednosno između 0,1 i 0,2 g/100 ml, na primer 0,15 g/100 ml.

[0030] Kao što je već pomenuto, polimer je poželjno forma koja nije unakrsno povezana. Dodatno, za hijaluronsku kiselinu, zahtevana molekularna masa (MM za “molekularnu masu”) je između 100 kDa i 800 kDa (srednja MM).

[0031] Druga komponenta predložene formulacije u ovom pronalasku je oligosaharid. Oligosaharidi, takođe poznati kao oligoholosidi ili oligosidi, su oligomeri sastavljeni od broja elemenata (ili monosaharida) jedinica, sa n generalno između 2 i 10. Oligosidi mogu biti linarni, razgranati ili ciklični.

[0032] Iz tog razloga nije glicerol ili poliol glicerinskog tipa.

[0033] Prema određenom metodu realizacije, oligosaharid je diholosid, koji se može sastojati od dva identična (homo) ili različita (hetero) elementa. Otvoreni primer je rutinoza (ramnoza α(1-6) glukoza). Drugi oligosaharidi od interesa uključuju, ali se ne ograničavaju na, trehalozu, kojibiozu, nigerozu, maltozu, izomaltozu, soforoza laminaribiozu, celobiozu i gentibiozu, čak trehalulozu, sukrozu, turanozu, maltulozu, leukrozu, izomaltulozu, gentiobiozu, melibiozu, laktulozu, laktozu, rutinozu, inulobiozu, 2alfa-Manobiozu, 3alfa-Manobiozu.

[0034] Treba naznačiti da ovi oligosaharidi mogu imati unutrašnja svojstva od interesa u polju oftamološke, a naročito antiinflamatorne, anti-apoptotičke ili aktivnosti regulisanja osmolarnosti a samim tim i prihvatanja vode.

[0035] Prema sledećem metodu realizacije, centezimalna koncentracija kompozicije oligosaharida je manja od ili jednaka 5% mase kompozicije, kao prednost 4%. Drugim rečima, masa oligosaharida pogodno predstavlja najviše 5 g, ili čak 4 g u 100 ml kompozicije. Dodatno, i radi efikasnosti, centezimalna koncentracija oligosaharida je pogodno veća od ili jednaka 0,5% (0,5 g/100 ml), ili čak 2% (2 g/100 ml). Drugim rečima, i prema poželjnom metodu proizvodnje, oligosaharid predstavlja između 0,5 i 5 g na 100 ml kompozicije, poželjno između 2 i 4 g/100 ml, na primer 3 g/100 ml.

[0036] Kao prednost, kompozicija prema pronalasku ima viskoznost prilagođenu za topikalnu primenu oftamološkog cilja.

[0037] Stoga, kompozicija u skladu sa pronalaskom poželjno ima viskoznost manju od ili jednaku 50 mPa.s (cP), ili čak manju od ili jednaku 20, 15, 10 ili čak 5 mPa.s. Adekvatno, to je između 2 i 50 mPa.s, pogodno između 2 i 15 mPa.s, čak još pogodnije između 2 i 10 mPa.s, na primer redosledom 5 mPa.s. Ove vrednosti odgovaraju vrednostima izmerenim sa mobilnim viskozometrom koji rotira BROOKFIELD RVDV III pri 25°C.

[0038] U testu, ova viskoznost je prednosno blizu viskoznosti ljudskih suza, procenjeno na približno 6.5 mPa.s pri 20°C i sa gradijentom brzine blizu nuli. Primena rastvora u skladu sa pronalaskom stoga ne izaziva nelagodu ili iritaciju. Zapravo, utvrđeno je da lako i jednostavno uklanjanje moguće samo ukoliko je viskoznost oftalmičkog rastvora / smeša suza manja od 50 mPs.s.

[0039] Naravno, kompozicija u skladu sa pronalaskom može takođe sadržati aditiv izabran iz grupe agenasa nejonskih izotonizatora, antioksidanata i/ili pufernih sistema.

[0040] Poželjno, rastvor u skladu sa pronalaskom ima neutralnu pH, pogodno između 6,5 i 7,5.

[0041] U skladu sa drugim određenim metodom realizacije, odgovara hipotoničnoj ka izotoničnoj formulaciji, sa osmolalnošću prednosno između 170 i 350 mosmol/kg. Ova karakteristika može biti dodeljena, na primer, dodavanjem natrijum hlorida (NaCl). Oligosaharid, u korišćenoj koncentraciji, može takođe doprineti regulaciji toničnosti rastvora.

[0042] Dodatno, kompozicija u skladu sa pronalaskom može takođe sadržati jedan ili više aktivnih sastojaka, u terapijski efikasnoj količini. Primeri obuhvataju antibiotike, antibakterijske lekove, antifungalne lekove, antivirusne lekove, imunosupresante, anti-inflamatorne ili anti-glaukomatozne lekove kao što su prostaglandini, beta-blokatori, inhibitori ugljene anhidraze ili alfa-adrenergički agonisti.

[0043] Takav aktivni sastojak može biti izabran iz sledeće grupe: aceklidin, acetazolamid, aciklovir, anelortav, apraklonidin, atropin, azapentacen, azelastin, bacitracin, befunolol, betametazon, betaksolol, bimatoprost, brimonidin, brinzolamid, karbakol, karteolol, celekoksib, hloramfenikol, hlortetraciklin, ciprofloksacin, kromoglikate, ciklopentolat, ciklosporin, dapiprazol, demekarijum, deksametazon, diklofenak, dihlorfenamid, dipivefrin, dorzolamid, ekotiofal, emedastin, epinastin, epinefrin, eritromicin, etokszolamid, eukatropin, fludrokortizon, fluorometolon, flurbiprofen, fomivirzen, framicetin, ganciklovir, gatifloksacin, gentamicin, homatropin, hidrokortizon, idoksuridin, indometacin, izoflurofat, ketorolak, ketotifen, latanoprost, levobetaksolol, levobunolol, levokabastin, levofloksacin, lodoksamid, loteprednol, medrizon, metazolamid, metipranolol, moksifloksacin, nafazolin, natamicin, nedokromil, neomicin, norfloksacin, ofloksacin, olopatadin, oksimetazolin, pemirolast, pegaptanib, fenilefrin, fizostigmin, pilokarpin, pindolol, pirenoksin, polimiksin B, prednizolon, proparakain, ranibizumab, rimeksolon, skopolamin, sezolamid, skvalamin, sulfacetamid, suprofen, tetrakain, tetraciklin, tetrahidrozolin, tetrizolin, timolol, tobramicin, travoprost, triamcinulon, trifluorometazolarnid, trifluridin, trimetoprim, tropikamid, unoproston, vidarbin, ksilometazolin, farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kombinacije.

[0044] Kao što je pomenuto u prethodnom tekstu, kompozicija prema pronalasku traje duže na površini oka. Ako postoji neko sredstvo u ovoj kompoziciji, može se stoga razmotriti smanjenje koncentracije ovog sredstva, kompenzovano produženim vremenom delovanja, a time potencijalno smanjiti neželjena dejstva povezana sa tim aktivnim sastojkom. Kombinacija polimer/oligosaharid opisana u ovoj aplikaciji, usled svog prisustva, može stoga biti korišćena za formulisanje preparata sa produženim oslobađanjem i poboljšanje bioraspoloživosti aktivnog sastojka prisustvom.

[0045] Prema određenom metodu realizacije, kompozicija je u skladu sa pronalaskom je lišena bilo kog aktivnog oftamološkog sastojka, kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu, izuzev oligosaharida i lubrikujućeg polimera kao što je definisano u kontekstu pronalaska.

[0046] S toga, takva kompozicija je korisna u tretmanu suvoće očiju, povećavanjem postojanosti lubrikujućeg polimera, naročito hijaluronske kiseline koja je već poznata po svojoj upotrebi u aplikaciji.

[0047] Prema drugom metodu realizacije, kompozicija prema pronalasku ne sadrži konzervanse antimikrobnog tipa, naročito kvaternarni amonijum tip, naročito poznat benzalkonijum hlorid (BAK) za ova štetna dejstva na površini oka. Drugim rečima, pogodno je takozvana nekonzervirana kompozicija.

[0048] Zaista i na povoljan način, kompozicija prema pronalasku, bez konzervansa a naročito BAK, ima površinsku tenziju blizu onoj od vode, od 70 mN/m. Stoga, dok prečišćena voda ima površinsku tenziju jednaku 73 mN/m, kompozicija prema pronalasku pogodno ima površinsku tenziju između 60 i 75 mN/m, pogodno veću od ili jednaku 60 ili čak 65 mN/m i manju od ili jednaku 75 ili čak 70 mN/m. Na primer, kompozicija koja sadrži BAK ima nižu površinsku tenziju pri 40 mN/m.

[0049] U kontekstu pronalaska, “anti mikrobni ili anti mikrobni tip konzervansa” znači konzervans sa anti-mikrobnim svojstvima, tj. jedinjenje sposobno da garantuje protekciju oftalmičkog rastvora protiv moguće mikrobne kontaminacije.

[0050] Kvaternarna amonijum jedinjenja, naročito benzalkonijum hlorid ili polikvad, moguće u kombinaciji sa EDTA, se generalno koriste kao konzervansi.

[0051] Drugi konzervansi su na primer:

- konzervansi na bazi gvanidina (PHMB, hlorheksidin);

- x-benzil alkohol;

- parabeni (metil, etil, propil, itd.);

- konzervansi na bazi žive, kao što je timerozal;

- hlorobutanol;

- benzetonijum hlorid;

- oksidirajući konzervansi (Purit, …).

[0052] Konkretno u slučaju nekonzervirane kompozicije, formulacija pronalaska je pogodno predstavljena u bočicama za jednokratnu upotrebu (jednodozno) ili bočicama za višestruku upotrebu kao što je Abak® ili Comod® ili ekvivalent, takve bočice omogućavaju isporuku kapi za oči bez konzervansa tokom nekoliko dana.

[0053] Pronalazak se s toga takođe tiče jednokratne (jednodozno) ili višedozne bočice prilagođene kompozicijama uključujući oftalmički rastvor opisan u prethodnom tekstu, na primer napravljen od LDPE, prednosno EP kvaliteta bez aditiva.

[0054] Sledeći subjekt pronalaska se tiče upotrebe ove kompozicije u lečenju poremećaja i očnih bolesti.

[0055] Stoga, kombinacija lubrikujućeg polimera i oligosaharida može biti korišćena u kontekstu suvog oka (ili sindroma suvoće oka), u umerenim do teškim oblicima, i moguće za lečenje očnih inflamacija.

[0056] U slučaju gde kompozicija sadrži, kao dodatak ovoj kombinaciji, aktivni sastojak, može biti ciljana patologija koja se može tretirati sa ovim aktivnim sastojkom, uključujući očne infekcije, očne alergije i glaukom.

[0057] Kompozicija prema pronalasku može biti korišćena i kod ljudi i kod životinja.

[0058] Prema poželjnom metodu izvršavanja, ova kompozicija je namenjena za topikalnu aplikaciju, pogodno instilacijom na nivou oka.

[0059] Doziranje je prilagođeno težini patologije ali se generalno sastoji od primene nad pogođenim okom, jedne do nekoliko kapi dnevno. Kao što je prikazano u kontekstu predmetne aplikacije, kompozicija predloženog načina omogućava duže vremenske periode između administracija, naročito u poređenju sa kompozicijom koja ne sadrži oligosaharid. Iz tog razloga, doza od manje od 5 kapi dnevno po oku, ili čak manje od 4, 3, 2 ili čak 1 kap dnevno po oku, može biti razmatrana.

[0060] S toga, u sledećem aspektu, pronalazak se tiče korišćenja oligosaharida kako bi se povećala perzistentnost oftalmičke kompozicije, pogodno topikalne (za instilaciju u oko), koja sadrži polimerni lubrikant.

[0061] Uopšteno, remanencija (ili perzistencija) kompozicije je definisana kao trajanje tokom kog navedena kompozicija nastavlja da deluje, u odsustvu ponavljanja aplikacije.

[0062] Iz tog razloga i prednosno, kompozicija prema pronalasku, koja spaja lubrikujući polimer i oligosaharid, ima remanenciju ili perzistenciju najmanje dva puta veću, ili čak 3 puta, ili čak 4 puta, ili čak 5 puta veću u odnosu na kompoziciju koja sadrži samo lubrikujući polimer (inače identična kompozicija ali bez oligosaharida).

[0063] U kontekstu pronalaska, perzistencija kompozicije može biti procenjena merenjem debljine suznog filma, prednosno kod pacijenata sa umerenim sindromom suvoće oka (SSO za “sindrom suvoće oka”). Debljina suznog filma (DSF za “debljina suznog filma”) se meri tomografijom sa optičkom koherencijom visoke rezolucije (TOK za “tomografija optičke koherencije”). Protokol je prednosno onaj koji je implementiran u primerima realizacije.

[0064] S toga, za uporedivu efikasnost (kašnjenje i intenzitet povećanja) kod DSF, kompozicija prema pronalasku ima produženo trajanje delovanja u poređenju sa kompozicijom koja je identična u svakom aspektu osim što nema oligosaharid, za bar jedan faktor 2, 3, 4 ili čak 5 ili više.

[0065] Drugim rečima, u dato vreme nakon instilacije u opsegu od 30 minuta do 4 sata prednosno, efikasnost (pogodno procenjena merenjem DSF) kombinacije lubrikujućeg polimera i oligosaharida je veća u odnosu na onu kod samog lubrikujućeg polimera. U praksi, ovo produženje efikasnosti omogućava da se poveća vremenski razmak između catche, u ovom slučaju instilacija.

[0066] U praksi i kao što je prikazano u ovoj aplikaciji, dodavanje oligosaharida polimernom lubrikantu ima prednost u kontekstu suvih očiju.

[0067] U sledećem aspektu, ova aplikacija prijavljuje da udruživanje ili kombinacija između polimernog lubrikanta i oligosaharida pruža osnovu za formulisanje preparata (“sistem isporuke leka”), omogućujući poboljšanje biodostupnosti, perzistenciju i samim tim efikasnost aktivnog sastojka, posebno kao što je opisan u prethodnom tekstu.

[0068] Stoga, ova aplikacija takođe opisuje upotrebu kombinacije lubrikujućeg polimera i oligosaharida kako bi se povećala perzistencija oftalmičke kompozicije, prednosno topikalne.

[0069] U poželjnim izvedbama, polimer i oligosaharid, i u prirodi i u koncentraciji, su kao što je opisano u prethodnom tekstu. Isto se primenjuje za kompoziciju, kako u svojim sastojcima tako i u svojoj primeni.

[0070] Direktna posledica poboljšanja perzistentnosti prikazane u ovoj aplikaciji je moguće smanjenje učestalosti instilacija. Druga posledica, posebno kada kompozicija dodatno sadrži aktivni sastojak, je povećanje efikasnosti tog aktivnog agensa usled njegove veće remanencije i samim tim mogućnosti za smanjenje svoje koncentracije a time i povezanih neželjenih efekata.

PRIMERI IZVODJENJA

[0071] Pronalazak i koristi koje iz njega proizilaze će najbolje biti ilustrovani sledećim primerima, datih u ilustrativne svrhe, u prilog priloženoj slici:

Slika 1 ilustruje praćenje, tokom vremena, debljine suznog filma u prisustvu 3 topikalne oftalmičke kompozicije, respektivno:

- kompozicija koja sadrži kombinaciju lubrikujućeg polimera i oligosaharida (crni trougao);

- kompozicija koja sadrži samo lubrikujući polimer (crni krug);

- kompozicija bez lubrikujućeg polimera (beli kvadrat).

I- Primer kompozicije u skladu sa pronalaskom

I-1/ Kompozicija :

[0072]

[0073] Nakon pripreme, kompozicija je prednosno sterilisana, na primer na sterilnom filteru od 0,2mm.

[0074] Nakon sterilizacije, ovakva kompozicija može biti spakovana u jednodoznu bočicu (ili jednokratnu) ili višedoznu tipa ABAK®. Pojedinačne doze se konvencionalno prave od polietilena niske gustine (LDPE) bez aditiva.

I-2/ Karakteristike kompozicije :

[0075]

[0076] Proizilazi da dobijen rastvor ima sledeće prednosti:

- neutralnu pH;

- hipotoničnu do izotonične formulacije;

- viskoznost sličnu ljudskim suzama. Zapravo, viskoznost u ljudskim suzama pri 20°C bi bila oko 6,5 mPa.s pri gradijentu brzine blizu nuli (+/- 90 mPa.s na 32°C za zečeve). Ipak, izvršena sila od strane očnih kapaka tokom uobičajenog treptanja je jednaka oko 0,2N a tokom prisilnog treptanja oko 0,7 - 0,8N. Kada očni kapci moraju ispoljiti silu od 0,9N ili veću tokom treptaja, pacijent doživljava osećaj nelagode i iritacije. Ove senzacije su izazvane refleksnim treptanjem koje indukuje brzo uklanjanje kroz suze. Lako i nenametljivo uklanjanje je jedino moguće ukoliko je viskoznost oftalmičke kompozicije / suzne smeše manja od 50mPa.s, što je slučaj u prisustvu kompozicije u skladu sa pronalaskom.

I-3/ Stabilnost kompozicije:

[0077] Formulacija je stabilna tokom najmanje 24 meseca kada se čuva na sobnoj temperaturi.

I-4/ Okularna toksičnost :

[0078] Ispitivanje iritacije oka je izvršeno pri ponovljenim ekspozicijama kako bi se utvrdio potencijal iritacije kompozicije prema pronalasku, nakon ponovljenih instilacija u okularna tkiva zeca. Istraživanje je sprovedeno u skladu sa zahtevima ISO 10993 standarda: Biološka evaluacija medicinskih uređaja, 10. deo (2010): Testovi na iritaciju i osetljivost kože.

[0079] Pod uslovima ovog istraživanja, kompozicija u skladu sa pronalaskom ispunjava zahteve iznad navedenog testa.

I-5/ Senzibilizacija po kompoziciji:

[0080] Testiranje je sprovedeno kako bi se procenio potencijal kompozicije u skladu sa pronalaskom kako bi se indukovala odložena dermalna senzibilizacija. Ovo ispitivanje je sprovedeno nad zamorcima upotrebom standardne metode maksimizacije ISO 10993 i trenutno primenjivim dobrim laboratorijskim praksama.

[0081] Pod uslovima ovog ispitivanja, kompozicija prema pronalasku se ne smatra senzibilišućom.

II - Studija efikasnosti kompozicije u skladu sa pronalaskom:

[0082] Kako bi se evaluirala efikasnost kompozicije u skladu sa pronalaskom slično kao u Primeru 1 ali u kom oligosaharid je trehaloza, upoređeno je sa takozvanom standardnom kompozicijom, baziranom na hijaluronskoj kiselini, koja se konvencionalno koristi u lečenju suvoće oka.

[0083] Svrha: Svrha ovog ispitivanja je testiranje dejstva pojedinačne administracije 3 različita lakrimalna supstituenta nad debljinom suznog filma kod pacijenata sa umerenim sindromom suvoće oka (SSO za “sindrom suvoće oka”).

[0084] Metod: Ispitivanje je sprovedeno slučajnim, dvostruko slepim, kontrolisanim šablonom sa aktivnim tretmanom. Pacijenti sa umerenim SSO su uključeni i nasumično raspoređeni kako bi primili ili kapi za oči koje sadrže kompoziciju pronalaska bez konzervansa ili nekonzervirane kapi koje sadrže samo hijaluronsku kiselinu (videti kompoziciju iznad) ili sadrže natrijum hlorid (0,9% NaCl, kontrola) čija formula je data u nastavku:

[0085] Debljina suznog filma (DSF za “debljina suznog filma”) je merena optičkom koherentnom tomografijom visoke rezolucije (OKT za “optička koherentna tomografija”). Merenja su izvršena pre primene a zatim 10 minuta, 20 minuta, 40 minuta, 60 minuta (1 sat), 120 minuta (2 sata) i 240 minuta (4 sata) nakon administracije kompozicije. Dodatno, evaluirano je vreme proboja suznog filma (BUT) , Širmerov test i subjektivni parametri.

[0086] Rezultati: Kao što je prikazano na Slici 1, administracija lubrikanta, u ovom slučaju hijaluronske kiseline, značajno povećava DSF u grupi koja je primila kompoziciju u skladu sa pronalaskom ili kompoziciju baziranu na samoj hijaluronskoj kiselini, dok nisu uočene nikakve značajne promene nakon administracije natrijuma. Dodatno, za dve grupe koje su bile postoji povećanje, vrh DSF je uočen 10 minuta nakon administracije.

[0087] Sa druge strane, povećanje DSF izazvano kombinacijom prisutnom u kompoziciji u skladu sa pronalaskom traje značajno duže (do 4 sata) u odnosu na ono koje je uočeno kada formulacija sadrži samo hijaluronsku kiselinu (do oko 40 minuta).

[0088] Nisu uočene značajne razlike između 3 tretmana za BUT i Šrimerov test.

[0089] Zaključci: Prema ovom istraživanju, kompozicije zasnovane na pronalasku su efikasne kao i konvencionalni rastvor baziran na hijaluronskoj kiselini i imaju značajno duže vreme delovanja, barem za faktor 5. U praksi i za pacijenta, moguće je razmotriti značajno vremensko proređivanje instilacija radi iste udobnosti. Treba naznačiti da je za tretman takozvanih “teško” suvih očiju, uobičajena doza je instilacija onoliko puta koliko je neophodno, što je vrlo ograničavajuće za pacijenta, jer se koriste gelovi koji su neprijatni pri instilaciji i veoma teški za ubrizgavanje (formacija “kalibrirane” kapi je veoma teška). Kompozicija u skladu sa pronalaskom stoga omogućuje rešavanje ovog problema.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Oftamološka kompozicija koja sadrži hijaluronsku kiselinu, ili jednu od njenih soli, molekularne težine u rasponu od 100 do 800 kDa i neki oligosaharid.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je oligosaharid diholosid.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što hijaluronska kiselina ili jedna od njenih soli čini između 0,05 i 0,5 g u 100 ml kompozicije, poželjno između 0,1 i 0,2 g/100 ml, više poželjno 0,15 g/100 ml.

4. Kompozicija prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što oligosaharid čini između 0,5 i 5 g u 100 ml kompozicije, poželjno između 2 i 4 g/100 ml, više poželjno 3 g/100 ml.

5. Kompozicija prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što kompozicija pokazuje viskoznost po Brookfield-u nižu od 50 mPa.s, na 25°C, poželjno koja je u opsegu između 2 i 15 mPa.s.

6. Kompozicija prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je lišen bilo kojeg konzervirajućeg agensa antimikrobnog tipa.

7. Kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 6 naznačena time što kompozicija ne sadrži nijedan drugi oftamološki aktivni agens.

8. Kompozicija prema patentnim zahtevima od 1 do 6, naznačeno time što kompozicija dalje obuhvata neki aktivni agens odabran iz sledeće grupe: aceklidin, acetazolamid, aciklovir, anekortav, apraklonidin, atropin, azapentacen, azelastin, bacitracin, befunolol, betametazon, betaksolol, bimatoprost, brimonidin, brinzolamid, karbahol, karteolol, celecoksib, hloramfenikol, hlortetraciklin, ciprofloksacin, kromoglicat, ciclopentolat, ciclosporin, dapiprazol, demecarium, deksametazon, diklofenak, dihlorfenamid, dipivefrin, dorzolamid, ehotiofal, emedastin, epinastin, epinefrin, eritromicin, etoksizolamid, eucatropin, fludrokortison, fluorometolon, flurbiprofen, fomivirsen, framicetin, ganciklovir, gatifloksacin, gentamicin, homatropin, hidrokortizon, idoksuridin, indometacin, izoflurofat, ketorolak, ketotifen, latanoprost, levobetaksolol, levobunolol, levokabastin, levofloksacin, lodoksamid, loteprednol, medrison, metazolamid, metipranolol, moksifloksacin, nafazolin, natamicin, nedokromil, neomicin, norfloksacin, ofloksacin, olopatadin, oksimetazolin, pemirolast, pegaptanib, fenilefrin, fizostigmin, pilokarpin, pindolol, pirenoksin, polimiksin B, prednizolon, proparakain, ranibizumab, rimeksolon, skopolamin, sezolamid, skvalamin, sulfacetamid, suprofen, tetrakain, tetraciklin, tetrahidrozolin, tetrizolin, timolol, tobramicin, travoprost, triamcinulon, trifluorometazolarnid, trifluridin, trimetoprim, tropikamid, unoproston, vidarbin, ksilometazolin, farmaceutski potvrdjene soli, ili bilo koja njihova kombinacija.

9. Kompozicija prema jednom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u tretmanu očnih bolesti, kao što je suvo oko.