RS59697B1 - Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na formulaciju sa odloženim otpuštanjem sa jezgrom koje obuhvata lek i oblogom sa odloženim otpuštanjem. Preciznije, odnosi se na formulaciju sa odloženim otpuštanjem za isporučivanje leka u debelo crevo.

[0002] Ciljanje lekova u creva je dobro poznato i poznato je već više od stotinu godina. Najčešće, cilj lekova je tanko crevo iako se debelo crevo koristi kao sredstvo za postizanje lokalne terapije ili sistemskog lečenja. Zahtevi koji se odnose na obloge na lekovima su različiti zavisno od mesta koje se cilja. Lek, da bi dospeo u debelo crevo, neophodno je da prođe kroz tanko crevo, i otuda je zahtev da odloženo otpuštanje obloge predviđeno da otpusti lek u debelom crevu ne otpušta lek u tankom crevu.

[0003] Proizvodi koji imaju obloge u tankom crevu obično koriste polimerne obloge koje se rastvaraju ili dezintegrišu na način koji zavisi od pH vrednosti. U okruženju gde je niska pH vrednost u želucu, polimerna obloga je nerastvorljiva. Međutim, kada dospe u tanko crevo, pH se povećava do 5 i iznad i polimerna obloga se rastvara ili dezintegriše. Često korišćena obloga je ona koja sadrži jonizujuće karboksilne grupe. Pri višim niovima pH, karboksilne grupe jonizuju, dozvoljavaju polimernim oblogama da se razgrade ili rastvore. Uobičajeni polimeri ovog tipa koji se koriste obuhvataju Eudragit® L i Eudragit® S.

[0004] Poznati su različiti postupci poboljšanja otpuštanja u tankom crevu osiguravanjem ranijeg otpuštanja leka. US2008/0200482 je jedan broj od referenci koje opisuju delimično neutrališuće karboksilne grupe kako bi se smanjila pH pri kojoj se javlja dezintegracija. WO2008/135090 opisuje tabletu sa unutrašnjom oblogom delimično neutralizovanog materijala i spoljnom oblogom sa manjom ili nikakvom neutralizacijom. Kaže se da ovo kao rezultat ima dezintegraciju u ranijem vremenskom trenutku kada se prenese iz želuca.

[0005] Otpuštanje leka u debelom crevu obično zahteva alternativni pristup. Debelo crevo je podložno izvesnom broju oboljenja, uključujući inflamatornu bolest creva, sindrom nervoznih creva, konstipaciju, dijareu, infekciju i karcinome. Kod takvih stanja, ciljanje leka u debelom crevu bi maksimizovalo terapijsku učinkovitost lečenja. Debelo crevo može takođe da se koristi kao portal za unos lekova u sistemsku cirkulaciju krvi. Različite formulacije su razvijene za isporuku leka u debelom crevu, uključujući prolekove kao i formulisane oblike doze, uz to da su ovi formulisani oblici doze popularniji jer se jednom potvrđeni koncept može primeniti na druge lekove.

[0006] Veća populacija bakterija u debelom crevu je takođe ispitivana u razvoju oblika doziranja isporuke leka u debelom crevu upotrebom, kao materijala nosača, polisaharida koji se prirodno javljaju koji čine supstrate za brojne enzime bakterija koje borave u debelom crevu. Ovi materijali mogu da prođu kroz gornje regione gastrointestinalnog sistema nedirnute ali da se razgrade posle ulaska u debelo crevo. One koje su do sada proučene obuhvataju amilozu, pektin, hitozan i galaktomanan.

[0007] Amiloza je otporna na razlaganje putem enzima gornjeg gastrointestinalnog trakta. Ona je, međutim, fermentisana u debelom crevu putem enzima amilaze proizvedenih pomoću polovine od 400 vrsta bakterija koje borave u debelom crevu.

[0008] Jedna glavna privlačnost za korišćenje polisaharida u ovom bakterijskom pristupu enzima je ta što korišćeni materijali imaju klasu hrane i bili bi bezbedni za upotrebu kod ljudi. Oni se obično nanose kao obloge ili su ugrađeni u materijal jezgra kao nosač matrice, i njihovo razlaganje na ulazu u debelo crevo putem bakterijskih enzima debelog creva vodi otpuštanju punjenja koje čini lek. Primer takve formulacije, koja koristi amiloznu oblogu, je opisan u EP0343993A (BTG International Limited).

[0009] Glavno ograničenje kod ovih materijala koji se prirodno javljaju, međutim, je to što oni prekomerno nabubre u vodenom medijumu što vodi rastvaranju količine leka u gornjim regionima gastrointestinalnog trakta.Da bi se zaobišao ovaj problem, materijali koji se prirodno javljaju koriste se u mešavini sa različitim materijalima koji su nepropustljivi.

[0010] EP0 502032A (British Technology Group Ltd) opisuje upotrebu spoljnje obloge koja obuhvata celulozni ili akrilatni polimerni materijal koji formira tankoslojnu oblogu za tabletu sa aktivnim jedinjenjem. Korišćeni polimerni materijal je materijal koji otpušta polimer nezavisno od pH.

[0011] Članak u Journal of Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84) prikazuje rezultate istraživanja koji se odnose na ugradnju opsega nerastvorljivih polimera u amiloznu oblogu da bi se kontrolisalo bubrenje amiloze. Opseg celuloze i na akrilatu zasnovanih kopolimera se procenjuje, i komercijalno je dostupna etil celuloza (Ethocel®) za koju je utvrđeno da najdelotvornije kontroliše bubrenje (nadimanje). Rastvorljiva obloga zavisna od pH vrednosti u Eudragit® L100 je korišćena ali samo u višeslojnom sistemu koji obuhvata bioaktivnu oblogu sa unutrašnjom oblogom od amiloze i zatim spoljnom oblogom od Eudragit® L100.

[0012] Pored toga, još jedna supstanca obloge na bazi amiloze je opisana u WO99/21536A (BTG International Limited). Supstanca obloge obuhvata mešavinu amiloze i u vodi nerastvorljivog od pH nezavisnog polimera koji formira tankoslojnu oblogu poznatu kao film koji je formiran iz celuloznog ili akrilnog polimernog materijala nerastvorljivog u vodi.

[0013] WO99/25325A (BTG International Limited) takođe opisuje oblogu sa odloženim otpuštanjem koja obuhvata amilozu i (preporučljivo) etil celulozu ili alternativno nerastvorljiv akrilat polimer. Ta supstanca obloge takođe obuhvata plastifikator i postupak nalazi specifičnu primenu u pripremi oblika doziranja koji obuhvataju aktivne materijale koji su nestabilni na temperaturama koje su više od 60°C, jer je supstanca formirana na nižim temperaturama od te.

[0014] WO03/068196A (Alizyme Therapeutics Ltd) opisuje specifičnu oblogu sa odloženim otpuštanjem za bioaktivni prednizolon natrijum metasulfobenzoat koji sadrži staklastu amilozu, etil celulozu i dibutil sebacat.

[0015] Upotreba polisaharida koji nisu amorfna amiloza u oblozi sa odloženim otpuštanjem je opisana u GB2367002 (British Sugar PLC). Primeri obuhvataju guar gumu, karaja gumu, tragakant gumu, i ksantan gumu. Mikročestice ovih polisaharida su raspršene u matrici polimera koji formira tankoslojnu oblogu nerastvorljivu u vodi formiranoj na primer iz derivata celuloze, akrilnog polimera ili lignina.

[0016] WO01/76562A (Tampereen Patenttitoimisto Oy) opisuje peroralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži lek i hitozan (polisaharid dobijen iz hitina) za kontrolisanje njegovog otpuštanja. Lek i hitozan su umešani u homogenu mešavinu praha koja je granulisana i zatim je opciono tabletirana. Granulacija može da se izvede sa enteričkim polimerom (kao što je kopolimer metakrilne kiseline) ili granule mogu da imaju poroznu enteričku oblogu.

[0017] WO2004/052339A (Salvona LLC) opisuje sistem otpuštanja leka koji zavisi od pH vrednosti koji je protočni mlaz praha čvrstih hidrofobnih nanosfera koji obuhvata lek u kapsuli u mikrosferi osetljivoj na pH vrednost. Nano-sfere su formirane iz leka u kombinaciji sa voskastim materijalom, i na pH vrednost osetljiva mikrosfera je formirana iz na pH vrednost osetljivog polimera (kao što je Eudragit® polimer) u kombinaciji sa materijalom osetljivim na vodu kao što je polisaharid.

[0018] Članak u evropskom časopisu za farmaceute European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314) prikazuje rezultate istraživanja u pogledu upotrebe izvesnih polimetakrilat polimera na, između ostalog, regulisanje bubrenja insulina. Testirani polimetakrilat polimeri su bili Eudragit® RS; Eudragit® RL; 1:1 mešavina Eudragit® RS i Eudragit® RL; Eudragit® FS; i 1: 1 mešavina Eudragit® RS i Eudragit® S.

[0019] US5,422,121 (Röhm GmbH) opisuje oralni oblik doziranja sa jezgrom koje obuhvata barem jedan aktivan sastojak obuhvaćen u materijal opne koji obuhvata polisaharid koji se razlaže u debelom crevu u mešavini sa polimerom za formiranje tankoslojne obloge. Odnos težine polisaharida prema polimeru koji fomira tankoslojnu oblogu je od 1:2 do 5:1, preporučljivo od 1:1 do 4:1. Preuranjena difuzija aktivnog sastojka iz jezgra može da bude sprečena korišćenjem izolacionog sloja otpornog na želudačnu kiselinu Referenca daje kao primer inter alia tablete koje imaju unutrašnji izolacioni sloj Eudragit® L30D sa spoljnim slojem koji obuhvata Eudragit® ® L30D i guar gumu(Primer 2).

[0020] WO96/36321A opisuje oralni oblik doze koji obuhvata bisakodil koji sadrži jezgro, i enternu polimernu oblogu za jezgro, ta obloga sadrži barem jedan unutrašnji sloj obloge i spoljni sloj obloge. Taj ili svaki unutrašnji sloj obloge je enterni polimer koji počinje da se rastvara u vodenom medijumu na pH od oko 5 do oko 6,3, i spoljni sloj obloge je enterni polimer koji počinje da se rastvara u vodenom medijumu na pH od oko 6,8 do oko 7,2. Materijali enterne polimerne obloge za unutrašnje slojeve su izabrani iz grupe koja obuvhata celulozni acetat ftalat; celulozni acetat trimelitat; hidroksipropil metilcelulozni ftalat; hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat; polivinil acetat ftalat; poli(metakrilnu kiselinu, metil metakrilat) 1:1; poli(metakrilnu kiselinu, etil akrilat) 1:1; i njihove kompatibilne mešavine.

[0021] WO2007/122374A opisuje formulaciju za isporuku leka u debelom crevu u kojoj je korišćena mešavina od pH vrednosti zavisne tankoslojne obloge koju formira polimerni materijal i polisaharid kao što je skrob. Iako je poznato da ova formulacija pokazuje odloženo otpuštanje posle kog sledi relativno brzo otpuštanje leka, ona je poželjna ako je otpuštanje leka brže u debelom crevu.

[0022] US2004/028737A opisuje enterno obložen oblik oralne doze. Enterna obloga je dvoslojna obloga koja obuhvata unutrašnji sloj neutralne ili skoro neutralne pH 7 do 7,5, i spoljni sloj kisele pH 2 do 6.

[0023] Rad pod naslovom "Studies on lactulose formulations for colon specific drug delivery (Studije formulacija laktuloze za isporuku leka specifično u debelo crevo)" (Katsuma i saradnici; Int. J. Pharm.249 (2002) 33-43) opisuje rezultate studija u otpuštanju leka iz oralnih oblika doze koji obuhvataju laktulozu koja sadrži jezgro i lek, unutrašnji materijal sloja rastvorljiv kiselinom, i spoljni sloj enterorastvorljivog materijala.

[0024] Rad pod naslovom "Bacteria and pH-senstivie polysaccharide polymer films for colon targeted delivery (Bakterije i na pH vrednost osetljive tankoslojne obloge od polisaharidnog polimera)" (Esseku et al; Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 28(5) (2011) 395-445) opisuje oblike oralne doze za isporuku leka u debelom crevu koja ima oblogu koja obuhvata spoj razgradivog polisaharida i polimera koj je nerastvorljiv u gastrointestinalnim fluidima.

[0025] U skladu sa prvim varijantnim rešenjem ovog pronalaska, daje se formulacija leka sa odloženim otpuštanjem za oralnu primenu za isporuku leka u debelo crevo pacijentu, pomenuta formulacija obuhvata jezgro i oblogu za to jezgro, to jezgro obuhvata lek i oblogu koja obuhvata spoljni sloj i unutrašnji sloj, pri čemu spoljni sloj obuhvata mešavinu prvog polimernog materijala koji je podložan napadu od strane bakterija nastanjenih u debelom crevu i drugi polimerni materijal koji ima graničnu pH vrednost na pH 6 ili iznad te vrednosti, i pri čemu taj unutrašnji sloj obuhvata treći polimerni materijal koji je polimer koji je rastvorljiv u fluidu tankog creva, ili gastrointestinalnom fluidu, i pomenuti treći polimerni materijal je polimer polikarboksilske kiseline, koji mora biti barem delimično neutralisan sa najmanje 10 POSTO grube karboksilnih kiselina u formi karboksilnih aniona, pri čemu je spoljni sloj postavljen direktno na unutrašnji sloj uz pomoć obloge sačinjene od kombinacije prvog polimernog materijala u vodenom medijumu sa drugim polimernim materijalom u organskom medijumu.

[0026] Pronalazači su otkrili da je obloga koja ima unutrašnji sloj koja obuhvata najmanje delimično neutralizovan polimer polikarboskilne kiseline, koji je rastvorljiv u fluidu tankog creva ili gastrointestinalnom fluidu, i spoljni sloj od mešavine prvog polimernog materijala koji je podložan napadu bakterija debelog creva, npr. polisaharida, i drugi polimerni materijal koji ima graničnu vrednost pH na pH 6 ili iznad, tj polimer polikarboskilne kiseline iste vrste kao polimer unutrašnjeg sloja ali ili neneutralizovan ili nelimično neutralizovan u manjoj meri nego treći polimerni materijal, ima superiorna svojstva otpuštanja u odnosu na uporedive obloge projektovane za otpuštanje na određenom mestu u debelom crevu. Sa ovim u vezi, otpuštanje leka iz formulacija prema ovom pronalasku je izgleda ubrzano u debelom crevu kada se uporedi sa uporedivim formulacijama za otpuštanje u debelom crevu. Bez želje da se vežu za bilo koju određenu teoriju, ovi pronalazači veruju da, jednom kada fluid tankog creva ili gastrointestinalni fluid probije spoljni sloj, unutrašnji sloj počne da se rastvara pre spoljnjeg sloja da bi se formirao fluidni region između jezgra i spoljnjeg sloja. Region fluida ne samo da olakšava rastvaranje i/ili razlaganje spoljnjeg sloja sa spoljne strane, već takođe omekšava i počinje da probija jezgro tako da, kada se spoljni sloj razgradi, lek se otpušta iz jezgra mnogo brže.

[0027] Preporučuje se da prvi polimerni materijal obuhvata barem jedan polisaharid izabran iz grupe koja obuhvata skrob; amilozu; amilopektin; hitozan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstran; pululan; karagenan; skleroglukan; hitin; kurdulan i levan. Posebno je preporučeno da je prvi polimerni materijal skrob.

[0028] U preporučenim izvođenjima, drugi polimerni materijal je anjonski polimerni materijal, i još preporučljivije anjonski kopolimer (met)akrilne kiseline i alkil estar (met)akrilne kiseline.

[0029] Treći polimerni materijal je poželjno bar delimično neutralizovan i kopolimerno neutralizovan, kopolimer (met) akrilne kiseline i alkil estra (met) akrilne kiseline.

[0030] U poželjnom rešenju, drugi polimerni materijal je isti tip kopolimer (met) akrilne kiseline i (met) akrilne kiseline alkil estra kao treći materijal koji se prethodno neutrališe.

[0031] U posebno poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na jezgro i oblogu za jezgro, jezgro sadrži lek; obloga ima spoljni I unutrašnji sloj, gde spoljni sloj sadrži smesu skroba I kopolimer (metil) akrilne kiseline i (met) akrilne kiseline C1.4 alkil estar; a unutrašnji sloj sadrži potpuno neutralizovani kopolimer (metil) akrilne kiseline i (met) akrilne kiseline C 1-4 alkil estra.

[0032] Neki materijali podložni napadima bakterija debelog creva, npr. amiloza, nabubre kada se izlože vodenoj tečnosti, npr. gastrointestinalna tečnosti. Takvo oticanje je nepoželjno jer ima za posledicu prerano oslobađanje leka. Oticanje se kontroliše uključivanjem materijala zavisnog od pH koji ima prag pH od pH 6 ili iznad.

[0033] Sledeća tehnička prednost predmetnog pronalaska (u poređenju, na primer, sa formulacijom koja je otkrivena u VO 01 / 76562A) je ta da se u suštini nijedan lek ne otpušta tokom dužeg perioda (to jest, dok je obloga netaknuta i rastvara se) / dezintegriše se), nakon čega se lek brzo oslobađa. To je u suprotnosti sa uobičajenim tabletama kod kojih je profil oslobađanja leka od samog početka postepen, a ne odložen, a zatim pulsalan.

[0034] Još jedna tehnička prednost ovog pronalaska u poređenju sa WO2007/122374A jeste ubrzano otpuštanje leka jednom pošto se formulacija izloži uslovima sredine u debelom crevu.

Prvi polimerni material

[0035] Prvi polimerni materijal obično obuhvata polisaharid, preporučljivo više jedinica glukoze, npr. poliglukozid. U preporučenom izvođenju, polisaharid je najmanje jedan polisaharid izabran iz grupe koja obuhvata skrob; amilozu; amilopektin; hitozan; hondroitin sulfat; ciklodekstrin; dekstran; pululan; karagenan; skleroglukan; hitin; kurdulan i levan. Još se preporučuje da je polisaharid skrob, amiloza ili amilopektin, najpreporučljivije skrob.

[0036] Stručnjak u ovoj oblasti može da odredi da li je polimerni materijal podložan napadu od strane bakterija debelog creva korišćenjem tehnika koje obuhvataju deo uobičajenog opšteg znanja. Na primer, unapred određena količina datog materijala bi mogla da bude izložena ogledu koji sadrži enzim iz bakterije pronađene u debelom crevu i moguće je izmeriti promenu težine materijala tokom vremena.

[0037] Taj polisaharid je preporučljivo skrob. Skrobovi se obično ekstrahuju iz prirodnih izvora kao što su žitarice; mahunarke (leguminoze); i gomolje (krtolasto povrće). Pogodni skrobovi za upotrebu u ovom pronalasku su obično skrobovi klase za ishranu i obuhvataju pirinčani skrob; pšenični skrob; kukuruzni (ili kukuruz) skrob; graškov skrob; krompirov skrob; tapioka skrob; sorgum skrob; sago skrob; i skrob iz streličastog korena. Upotreba kukuruznog skroba je objašnjena u primerima dole u tekstu.

[0038] Skrob je obično mešavina dva različita polisaharida, preciznije amiloze i amilopektina. Različiti skrobovi mogu imati različite proporcije ova dva polisaharida. Najprirodniji (nemodifikova) kukuruzni skrobovi imaju od oko 20 wt % do oko 30 wt % amiloze i ostatak je barem u znatnoj meri napravljen od amilopektina. Skrobovi pogodni za upotrebu u ovom pronalasku obično imaju barem 0,1 wt %, npr. barem 10% ili 15%, preporučljivo barem 35 wt %, amiloze.

[0039] Pogodni su skrobovi sa "visokim sadržajem amiloze", tj. skrobovi koji imaju barem 50 wt % amiloze. Posebno pogodni skrobovi imaju od oko 55 wt % do oko 75 wt %, npr. oko 60 wt % ili oko 70 wt % amiloze. Posebno su pogodni skrobovi koji imaju od oko 50 wt% do oko 60 wt % amiloze.

[0040] Skrobovi pogodni za upotrebu u ovom pronalasku mogu imati i do 100 % amilopektina, još uobičajenije od oko 0,1 wt % do oko 99,9 wt % amilopektina. Skrobovi sa "niskim sadržajem amiloze", tj. skrobovi koji nemaju više od 50 wt % amiloze i barem 50 wt % amilopektina, npr. i do 75 wt % amilopektina i čak i do 99 wt % amilopektina, su i dalje pogodni. Skrob može da bude, na primer, nemodifikovan voskasti kukuruzni skrob. Ovaj obično obuhvata oko 100 % amilopektina.

[0041] Preporučeni skrobovi imaju ne više od 50 wt % amilopektina. Kako je gore navedeno, posebno pogodni skrobovi su "visokoamilozni" skrobovi koji imaju od oko 25 wt % do oko 45 wt % amilopektina, npr. oko 30 wt % ili oko 40 wt % amilopektina. Posebno su pogodni i skrobovi koji imaju od oko 40 wt % do oko 50 wt % amilopektina.

[0042] Stručnjak u ovoj oblasti tehnike može da odredi relativne proporcije amiloze i amilopektina u bilo kom datom skrobu. Na primer, skoro infracrvenu ("NIR") spektroskopiju je moguće koristiti da bi se odredio sadržaj skroba amiloze i amilopektina korišćenjem krivulja kalibracije dobijenih pomoću NIR korišćenjem laboratorijski proizvedenih mešavina poznatih količina ove dve komponente. Pored toga, skrob može da bude hidrolizovan u glukozu korišćenjem amiloglukozidate. Serija reakcija fosforilacije i oksidacije katalizovanih putem enzima daje kao rezultat formiranje smanjenog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata ("NADPH"). Količina formirane NADPH je stoihiometrijska sa originalnim sadržajem glukoze. Postoje odgovarajući kompleti testova za ovaj postupak (npr., RBiopharm GmbH, Germany). Još jedan postupak koji bi bilo moguće koristiti obuhvata podvrgavanje obloge razlaganju pomoću bakterijskih enzima, npr. amilaza, da se proizvedu masne kiseline kratkog lanca ("SCFA") koje mogu da budu kvantifikovane gasno-tečnom hromatografijom korišćenjem kapilarne kolone.

[0043] Preporučeni skrobovi imaju amilozu u njenom staklastom obliku iako amiloza u svom amorfnom obliku može takođe da se koristi u vezi sa ovim pronalaskom.

[0044] Preporučeni skrobovi su "prirodni" skrobovi, tj. skrobovi koji ne zahtevaju obradu pre korišćenja u kontekstu ovog pronalaska. Primeri posebno pogodnih "visokoamiloznih" skrobova obuhvataju Hylon™ VII (National Starch, Germany), Eurylon™ 6 (ili VI) ili Amylo NI-460 ili Amylo N-400 (Roquette, Lestrem, France), ili Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, USA) a svi su primeri kukuruznog skroba koji ima od oko 50 wt % do oko 75 wt% amiloze.

Drugi polimerni materijal

[0045] Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu drugog polimernog materijala koji se rastvara na od pH vrednosti zavistan način. Drugi materijal je polimer koji formira tankoslojnu oblogu koja je osetljiva na pH vrednost, tj. ima "pH prag vrednosti" koji je pH vrednost ispod koje je nerastvorljiv u vodenom medijumu i na ili iznad kog je rastvorljiv u vodenom medijumu. Dakle, pH vrednost okolnog medijuma pokreće rastvaranje drugog polimernog materijala i nijedan (ili u suštini nijedan) od drugog polimernog materijala se ne rastvara ispod pH granične vrednosti. Jednom kada pH okolnog medijuma dostigne (ili premaši) pH graničnu vrednost, drugi polimerni materijal postaje rastvorljiv.

[0046] U celom spisu, pojam "nerastvorljiv" se koristi da znači da 1 g polimernog materijala zahteva više od 10.000 ml rastvarača ili "okolnog medijuma" da se rastvori u datoj pH. Pored toga, pojam "rastvorljiv" se koristi da znači da 1 g polimernog materijala zahteva manje od 10.000 ml, preporučljivo manje od 5.000 ml, još preporučljivije manje od 1000 ml, i još preporučljivije manje od 100 ml ili 10 ml rastvarača ili okolnog medijuma da se rastvori na datoj pH.

[0047] Pod "okolni medijum", pronalazači podrazumevaju želudačni fluid i fluid tankog creva, ili vodeni rastvor projektovan da ponovo stvori in vitro želudačni fluid ili fluid tankog creva.

[0048] Normalna pH želudačnog soka je obično u opsegu pH 1 do 3. Drugi polimerni materijal je nerastvorljiv ispod pH 5 i rastvorljiv na oko pH 5 ili iznad i, dakle, on je obično nerastvorljiv u želudačnom soku. Takav materijal može da se pominje kao gastrootporni materijal ili "enterni" materijal.

[0049] Drugi polimerni materijal ima pH graničnu vrednost od pH 6 ili iznad i još poželjnije oko pH 6,5 ili iznad. Drugi polimerni materijal obično ima pH graničnu vrednost ne veću od oko pH 8, npr. ne veću od oko pH 7,5 i preporučljivo ne veću od oko pH 7.2. Drugi polimerni materijal ima pH graničnu vrednost u opsegu pH pronađene u fluidu tankog creva. Vrednost pH fluida creva može da se razlikuje kod kljudi, ali kod zdravih ljudi je generalno oko pH 5 do 6 u dvanaestopalačnom crevu, od oko 6 do 8 u jejunumu (prazno crevo), od oko 7 do 8 u ileumu (krivo crevo), i od oko 6 do 8 u debelom crevu. Drugi polimerni materijal poželjno ima pH graničnu vrednost od oko 6,5, tj. nerastvorljiv je ispod pH 6,5 i rastvorljiv na oko pH 6,5 ili iznad, i još poželjnije ima pH graničnu vrednost od oko 7, tj. nerastvorljiv je ispod pH 7 i rastvorljiv na oko pH 7 ili iznad.

[0050] Graničnu vrednost pH na kojoj neki materijal postaje rastvorljiv moguće je odrediti jednostavnom tehnikom titracije koja bi bila deo opšteg znanja stručnjaka u ovoj oblasti.

[0051] Drugi polimerni materijal je obično polimerni materijal koji formira tankoslojnu oblogu kao što je polimetakrilat polimer, celulozni polimer ili polimer na bazi polivinila. Primeri pogodnih celuloznih polimera obuhvataju celulozni acetatni ftalat (CAP); i hidroxipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMC-AS).

[0052] Drugi materijal je "anjonski" polimerni materijal, tj. polimerni materijal koji sadrži grupe koje mogu da jonizuju u vodenom mediju da bi se formirali anjoni (videti dole), i još preporučljivije kopolimer (met)akrilne kiseline i C1-4alkil estar (met)akrilne kiseline, na primer, kopolimer metakrilne kiseline i metil estar metakrilne kiseline. Takav polimer je poznat kao poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimer. Pogodni primeri takvih kopolimera su obično anjonski i nisu polimetakrilati sa zadržanim otpuštanjem. Odnos grupa karboksilne kiseline prema grupama metil estra ("odnos kiselina:estar") kod ovih kopolimera određuje pH pri kojoj je rastvorljiv. Odnos kiselina:estar može da bude od oko 2:1 do oko 1:3, npr. oko 1:1 ili, preporučljivo, oko 1:2. Molekularna težina ("MW") preporučenih anjonskih kopolimera je obično od oko 120.000 do 150.000 g/mol, preporučljivo oko 125.000 g/mol ili oko 135.000 g/mol.

[0053] Preporučeni anjonski poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimeri imaju molekularnu težinu od oko 125.000 g/mol. Pogodni primeri takvih polimera imaju odnos kiselina: estar od oko 1:1; i pH graničnu vrednost od oko pH 6); i ili imaju odnos kiselina: estar od oko 1:2 i pH graničnu vrednost od oko pH 7.

[0054] Specifičan primer pogodnog anjonskog poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimera koji ima molekularnu težinu od oko 125.000 g/mol, odnos kiselina:estar od oko 1:1 i pH graničnu vrednost od oko pH 6 se prodaje pod zaštićenim trgovačkim imenom Eudragit®.

Polimer je dostupan obliku praška (Eudragit® L 100), ili kao organski rastvor (12,5%) (Eudragit® L 12,5)..

[0055] Specifičan primer pogodnog anjonskog poli(metakrilna kiselina/metil metarilat) kopolimera koji ima molekularnu težinu od oko 125.000 g/mol, odnos kiselina:estar od oko 1:2 i pH graničnu vrednost od oko pH 7 se prodaje kao zaštićena robna marka pod nazivom Eudragit® S. Ovaj polimer je dostupan u obliku praha (Eudragit® S 100) ili kao organski rastvor (12,5%) (Eudragit® S 12,5).

[0056] Drugi polimerni materijal može biti kopolimer metakrilne kiseline i etil akrilata. Poželjni poli (metakrilna kiselina / etil akrilat) kopolimeri imaju molekulsku masu od oko 300000 do 350000 g / mol, npr. oko 320,000 g / mol. Pogodni primeri takvih kopolimera imaju odnos kiselina: ester od oko 1: 1 i pH prag od oko pH 5,5.

[0057] Specifičan primer pogodnog anionskog poli (metakrilne kiseline / etil akrilata) kopolimera dostupan je u obliku praha i prodaje se pod zaštitnom markom Eudragit® L 100-55, ili u obliku vodene disperzije (30%) i prodaje se pod robnom markom Eudragit® L 30 D-55

[0058] Drugi polimerni materijal može biti kopolimer metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline. Poželjni poli(metil akrilat/metil metakrilat(metakrilna kiselina) kopolimeri imaju molekularnu težinu od oko 250.000 do oko 300.000 g/mol, npr. oko 280.000 g/mol. Pogodni primeri takvih kopolimera imaju odnos metil akrilata: metil metakrilata: metkrilne kiseline od oko 7:3:1 čime daju odnos kiseline: estru od oko 1:10 i pH graničnu vrednost od oko pH 7.

[0059] Specifični primer pogodnog anjonskog poli(metil akrilat/metil metakrilat/etil akrilat) kopolimera je dostupan u obliku vodene disperzije (30%) i prodaje se pod zaštićenim nazivom Eudragit® FS 30 D.

[0060] Eudragit® ko-polimere proizvodi i/ili distribuira nemačka kompanija Evonk (Evonik GmbH, Darmstadt, Germany).

[0061] Mešavine polimernih materijala koji formiraju tankoslojnu oblogu mogu biti korišćene prema potrebi. Na primer, drugi polimerni materijal može biti spoj barem dva različita polimera koji ima pH graničnu vrednost od pH 6 i iznad. Poželjno, polimeri u tom spoju imaju različite polimetakrilat polimere. U izvođenjima gde je drugi polimerni materijal spoj dva različita polimera koji ima pH graničnu vrednost od pH 6 ili iznad, polimeri mogu biti prisutni u spoju odnosa težine polimera od oko 1:99 do oko 99:1, .npr. od oko 10:90 do oko 90:10, ili od oko 25:75 do oko 75:25, ili od oko 40:60 do oko 60:40, na primer oko 50:50.

[0062] Primer pogodne mešavine bi bila mešavina, npr.1:1 mešavina, Eudragit® L i Eudragit® S. Još jedan primer bi obuhvatio spoj, npr. spoj 50:50, Eudragit S i Eudragit FS.

[0063] Da bi se izbegla bilo kakva zabuna, pojmovi ‘mešavina’ i ‘spoj’ u kontekstu mešavina ili spojeva polimera formiraju drugi polimerni materijal, se ovde ravnopravno koriste.

[0064] Međutim, upotreba određenog polimernog materijala za formiranje tankoslojne obloge, npr. poli(metakrilna kiselina/metil metakrilat) kopolimera, samog, je poželjnija. Upotreba Eudragit® S samog kao drugog polimernog materijala je posebno preporučena.

Spoljašnji sloj

[0065] Odnos prvog polimernog materijala prema drugom polimernom materijalu je obično barem 1:99, npr. barem 10:90 i preporučljivo barem 25:75. Odnos je obično ne veći od 99:1, npr. ne veći od 75:25 i preporučljivo ne veći od 60:40. Kod nekih izvođenja, odnos ne sme da bude veći od 35:65. Kod nekih preporučenih zvođenja, odnos je od 10:90 do 75:25, npr. od 10:90 do 60:40 i preporučljivo od 25:75 do 60:40. Kod nekih posebno preporučenih izvođenja, odnos je od 15:85 do 35:65, npr. od 25:75 do 35:65 i preporučljivo oko 30:70. Kod drugih posebno preporučenih izvođenja, odnos je od 40:60 do oko 60:40, npr. oko 50:50.

[0066] Mešavina prvog i drugog polimernog materijala je preporučljivo pretežno homogena.

[0067] Opciono, uobičajeni ekscipijenti kao što su oni ekscipijenti izabrani iz plastifikatora za formiranje tankoslojne obloge (na primer, trietil citrat), agensi protiv lepljenja (kao što je gliceril monostearat ili GMS) i surfaktanti (kao što je polisorbat 80), mogu da budu uključeni u količine od do 30 wt % krajnje supstance preparata spoljne obloge.

[0068] Debljina spoljne obloge jezgra je obično od oko 10 µm do oko 150 µm. Debljina specifične obloge će, međutim, zavisiti od sastava te obloge. Na primer, debljina obloge je direktno proporcionalna količini polisaharida u toj oblozi. Dakle, u izvođenjima gde obloga obuhvata visokoamilozni skrob i Eudragit™ S u odnosu od oko 30:70, debljina obloge može da bude od oko 70 µm do oko 130 µm, i preporučljivo od oko 90 µm do oko 110 µm. Debljina (u µm) za dati sastav obloge je nezavisna od veličine jezgra.

[0069] Debljina spoljne obloge nema veze sa veličinom jezgra već je obično ekvivalentna sa oko 2 mg/cm<2>do oko 10 mg/cm<2>, preporučljivo od oko 2 mg/cm<2>do oko 8 mg/cm<2>,tj. Oko 7mg/cm2 i najpreporučljivije od oko 4 mg/cm<2>do oko 8 mg/cm<2>, na osnovu suve težine ukupnog polimernog materijala, za jezgra koja imaju prečnik od oko 5 x 10<-4>m do oko 25 mm.

Treći polimerni material

[0070] Formulacija prema ovom pronalasku dodatno ima unutrašnji sloj koji je pozicioniran između jezgra i spoljnjeg sloja. Unutrašnji sloj obuhvata treći polimerni materijal koji može da bude nerastvorljiv u fluidu želuca i rastvorljiv fluidu tankog creva, ali je poželjno rastvorljiv i u fluidu želuca i u fluidu tankog creva (što se ovde pominje kao gastrointestinalni fluid).

[0071] Pod "želudačni fluid ", pronalazači misle na fluid u želucu sisara, posebno čoveka. Fluid sadrži najviše do oko 0,1 N hlorovodonične kiseline i znatne količine kalijum hlorida i natrijum hlorida, i igra ključnu ulogu u razgradnji (varenju) aktiviranjem enzima razgradnje i danaturacijom razgrađenih (svarenih) enzima i denaturacijom progutanog proteina. Želudačna kiselina je proizvedena pomoću obloge ćelija koje oblažu želudac i drugih ćelija koje proizvode bikarbonat koji deluje kao pufersko sredstvo da bi se sprečilo da želudačni fluid postane previše kiseo.

[0072] Pod "fluid tankog creva", pronalazači podrazumevaju fluid u lumenu tankog creva sisara, posebno čoveka. Fluid tankog creva je svetlo žut vodeni fluid izlučen iz žlezda koje oblažu zidove tankog creva. Fluid tankog creva obuhvata fluid koji se nalazi u tankom crevu, tj. fluid koji se nalazi u dvanaestopalačnom crevu (ili "fluid dvanaestopalačnog creva"), fluid koji se nalazi u jejunumu (prazno crevo) (ili "jejunalnu fluid") i fluid koji se nalazi u ileumu (krivo crevo) (ili "ilealni fluid"), i fluid koji se nalazi u velikom crevu, tj. fluid debelog creva".

[0073] Stručnjak u ovoj oblasti može lako da odredi da li je polimer rastvorljiv u fluidu želuca i/ili fluidu creva. Ako je polimer rastvorljiv u vodi (ili vodenom rastvoru), npr. puferskom rastvoru) na pH od 1 do 3, onda će taj polimer obično biti rastvorljiv u fluidu želuca. Slično tome ako je polimer rastvorljiv u vodi (ili vodenom rastvoru, npr. puferskom rastvoru) na pH od 5 do 8, onda bi taj polimer obično bio rastvorljiv u intestinalnom fluidu. Alternativno, supstance fluida želuca i intestinalnog fluida su poznate i može da bude zamenjena in vitro. Ako je polimer rastvorljiv u veštačkom fluidu želuca ili intestinalnom fluidu in vitro, onda bi obično bio rastvorljiv u fluidu želuca ili intestinalnom fluidu, prema opisanom redosledu, in vivo.

[0074] Rastvorljivost trećeg polimernog materijala rastvorljivog u vodi može da zavisi od pH, tj. treći polimerni materijal može da bude polimer osetljiv na pH koji ima graničnu vrednost pH. Kod takvih izvođenja, pH granične vrednosti trećeg polimernog materijala je manja od, obično barem 0,5 pH jedinica manja od i preporučljivo od 0,5 do 3,5 pH jedinica manja od, pH granične vrednosti drugog polimernog materijala. Ta pH granična vrednost trećeg polimernog materijala je obično od oko pH 4,5 do oko pH 7,5.

[0075] Treći polimerni materijal može biti najmanje jedna tečnost odabrana od želučane tečnosti, dvanaestopalačne tečnosti, jejunalne tečnosti ilealne tečnosti. Međutim, u poželjnoj realizaciji, rastvorljivost trećeg polimernog materijala u vodi ne zavisi od pH; barem ne unutar raspona pH koji se nalaze u crevima. Poželjno, treći polimerni materijal je rastvorljiv u tečnosti u bilo kom mestu stomaka i creva, tj. u gastrointestinalnoj tečnost

[0074] Treći polimerni materijal je polimer polikarboksilne kiseline ili kopolimer koji sadrži više funkcionalnih grupa polikarboksilne kiseline koje se jonizuju u vodenom okolini kao npr u gastrointestinalnoj tečnosti, radi oformljavanja karboksilnih aniona. Takav polimer je poznat kao “anionski” polimer.

[0077] Treći polimerni materijal je barem delimično neutralizovan tj najbanje 10 %, poželjno najmanje 25 %, jos poželjnije 50 %, najpoželjnije najmanje 90 % grupa karboskilne kiseline u obliku karboksilnih aniona. Tačniji poželjni oblik, je da su sve grupe karboksilne kiseline u trećem polimernom materijalu u formi karbolatnih aniona. Takvi polimeri se nazivaju ove “ potpuno neutralizovani”.

[0078] Upoželjnom obliku, drugi I treći polierni materijali su bazirani na istom polimeru karboskilne kiseline , pri čemu treći polimer ima veći nivo neutralizacije nego drugi polimerni materijal. Na primer, za odredjeni polimer karboskilne kiseline , drugi polimerni materijal može biti I u ne—neutralizovanom obliku, sa trećim polimerom u delimično ili u potpunosti neutralizovanom obliku .

[0079] Primeri pogodnih polimera polikarboksilne kiseline uključuju celuloza acetat ftalat (CAP), polivinil acetat ftalat (PVAP), hidroksipropil metil celulozu ftalat (HPMCP), hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMC-AS), celuloza acetat trimellitata (CAT) , alginati i šelak. Međutim, polimer polikarboksilne kiseline je poželjno izabran između kopolimera (met) akrilne kiseline i (met) akrilne kiseline alkila, npr. Ci-4 alkil, ester i kopolimer metakrilne kiseline i metil estar metakrilne kiseline su naročito pogodni. Takav polimer je poznat kao kopolimer poli (metakrilne kiseline / metilmetakrilata) ili "polimetakrilata". Odnos grupa karboksilnih kiselina i metil ester grupa („odnos kiselina: ester“) u ovim kopolimerima određuje pH na kome je kopolimer rastvorljiv. Omjer kiselina: ester može biti od oko 2: 1 do oko 1: 3, npr. oko 1: 1 ili, po mogućnosti, oko 1: 2. Molekularna težina („MV“) poželjnih anionskih ko-polimera je obično od oko 120000 do 150000, poželjno oko 125000 ili oko 135 000.

[0080] Poželjni kopolimeri za treći polimerni materijal su obrazloženi detaljno u delu teksta gore vezanom za drugi polimerni materijal I uključuju Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; i Eudragit® L100-55.

[0081] Primeri polimera se mogu koristiti kao treći polimerni materijal u neneutralizovanom obliku (pod uslovom da je pH prag polimera niži od pH praga drugog polimernog materijala -vidi gore) ili se može koristiti u barem delimičnoj, još poželjnije potpuno neutralizovanoj formi.

[0082] Delimično neutralizovani polimeri pogodni za upotrebu kao treći polimerni materijal i njihovi postupci proizvodnje poznati su u stanju tehnike, na primer iz US2008 / 0200482A i VO2008 / 135090A. Ovi polimeri se mogu u potpunosti neutralizovati dodavanjem daljih osnova oblogama.

[0083] U poželjnom rešenju, treći polimerni materijal je bar delimično, po mogućnosti u potpunosti, neutralizovan ko-polimer (met) akrilne kiseline i (met) akrilne kiseline Ci-4 alkil estra. U poželjnom rešenju, treći polimerni materijal je potpuno neutralizovani kopolimer (mete) akrilne kiseline i (met) akrilne kiseline metil estera, naročito Eudragit® S.

[0084] Pronalazači su primetili da potpuno neutralizovani Eudragit® S može da formira film i u potpunosti je rastvorljiv u vodi, nezavisno od opsega pH koji se nalazi u crevima, npr. oko pH 5 do oko pH 8. Potpuno neutralizovan Eudragit® S je poželjnan za upotrebu kao treći polimerni materijal u ovom pronalasku

[0085] Neionski polimeri su polimeri koji ne jonizuju u vodenom medijumu i uključuju metilcelulozu (MC), hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), poli (etilen okside) cepljeni polivinil alkohol, polivinil pirolidinon (PVP), polietilen glikol (PEG) i polivinil alkohol (PVA).

[0086] Smeše polimernih materijala koji formiraju film mogu se koristiti prema potrebi.

Polimerne komponente u takvim mešavinama mogu biti anionski polimeri ili smeša anionskih i neionskih polimera. Primer smeše može biti smeša, npr. smeša 1: 1, Eudragit® L i Eudragit® S, i smeša, npr.1: 1 smeša, Eudragit® S i HPMC. Međutim, upotreba određenog filma je samo polimerni materijal, npr. poli (metakrilna kiselina / metilmetakrilat) kopolimer i Eudragit® S posebno su poželjni.

Baza

[0087]] Kod preporučenih izvođenja, unutrašnji sloj obuhvata barem jednu bazu. Svrha ove baze je da se dobije alkalno okruženje na donjoj strani spoljnjeg sloja jednom kada fluid creva počne da prodire u spoljni sloj. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, ovi pronalazači veruju da alkalno okruženje olakšava rastvaranje i samim tim i dezintegraciju spoljnjeg sloja jer pH alkalnog okruženja jeste iznad pH granične vrednosti drugog polimernog materijala, čime se ubrzava otpuštanje leka iz formulacije jednom kada se obloga rastvori i/ili razgradi.

[0088] U principu, može da se koristi bilo koja farmakološki prihvatljiva baza. Baza je obično nepolimerno jedinjenje. Pogodne baze obuhvataju neorganske baze kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i amonijak hidroksid, i organske baze kao što je trietanolamin, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, trinatrijum fosfat, trinatrijum citrat ili fiziološki podnošljivi amini kao što je trietilamin. Preporučuju se hidroksidne baze uopšte, i natrijum hidrokisd posebno.

[0089] U izvođenjima u kojima je treći polimerni materijal potpuno neutralizovan polimer polikarboksilne kiseline, baza uhvaćena u unutrašnji sloj je obično baza koja je korišćena da neutralizuje polimer i da podesi pH preparata unutrašnje obloge na pH od oko pH 7,5 do oko pH 10 (videti dole u tekstu).

[0090] U izvođenjima u kojima je treći polimerni materijal nejonski polimer, unutrašnji sloj obično obuhvata bilo bazu, ili češće kombinaciju baze i puferskog agensa.

[0091] Količina baze prisutne u unutrašnjem sloju bi zavisila barem delimično od konačnog pH koju ima preparat unutrašnje obloge pre oblaganja date šarže jezgara; broja jezgara koji treba obložiti u toj šarži; količine preparata unutrašnje obloge korišćenog u procesu oblaganja te šarže; i efikasnosti procesa oblaganja u smislu bespotrebno potrošene količine preparata obloge.

Pufersko sredstvo

[0092] Unutrašnja obloga preporučljivo obuhvata barem jedno pufersko sredstvo. Svrha ovog puferskog sredstva je da se dobije ili poveća kapacitet pH puferskog sredstva na donjoj strani spoljnjeg sloja jednom kada fluid creva počne da prodire u spoljni sloj. Bez želje da se ograniče na bilo koju specifičnu teoriju, ovi pronalazači veruju da pufersko sredstvo povećava kapacitet pufera za rastvaranje unutrašnjeg sloja i da pomaže pri jonizaciji i rastvaranju polimera u spoljnjem sloju. Veruje se da, za dati pH, što je viši kapacitet puferskog sredstva, to je veća brzina rastvaranja polimera. U izvođenjima pronalaska gde postoji baza u unutrašnjem sloju, puferski agens pomaže da se održi alkalno okruženje pod spoljnim slojem jednom kada fluid creva probije spoljni sloj.

[0093] Pufersko sredstvo može da bude organska kiselina kao što je farmakološki prihvatljiva nepolimerna karboksilna kiselina, npr. karboksilna kiselina koja ima od 1 do 16, preporučljivo 1 do 3, atoma ugljenika. Pogodne karboksilne kiseline su opisane u WO2008/135090A. Limunska kiselina je primer takve karboksilne kiseline. Karboksilne kiseline mogu da budu korišćene u obliku karboksilne soli, i mešavina karboksilnih kiselina, soli karboksilata ili obe mogu takođe da budu korišćene.

[0094] Pufersko sredstvo može da bude i neorganska so kao što je so alkalnog metala, so zemnoalkalnog metala, so amonijaka, i rastvorljiva so metala. Kao metale za rastvorljive soli metala, moguće je pomenuti mangan, gvožđe, bakar, cink i molibden. Takođe poželjna, neorganska so je izabrana iz hlorida, fluorida, bromida, jodida, fosfata, nitrata, nitrita, sulfata i borata. Fosfati kao što je kalijum dihidrogen fosfat su poželjniji u odnosu na druge neorganske puferske soli i pufere organske kiseline usled njihove veće puferske sposobnosti na pH vrednosti rastvora obloga, na primer pH 8.

[0095] Pufer je obično prisutan u unutrašnjem sloju u količini od oko 0,1 do oko 20 wt %, npr. od oko 0,1 do oko 4 wt %, preporučljivo od oko 0,1 do oko 3 wt %, i još preporučljivije oko 1 wt %, na osnovu suve težine trećeg polimernog materijala.

Unutrašnji sloj

[0096] Pored puferskog agensa i/ili baze, unutrašnji sloj može obuhvatiti uobičajene ekscipijente za polimerne tankoslojne obloge, uključujući one ekscipijente koji su izabrani iz plastifkatora (kao što je trietil citrat), sredstva protiv lepljenja (kao što je GMS), i surfaktanti (kao što je polisorbat 80).

[0097] Debljina unutrašnje obloge jezgra je obično od oko 10 µm do oko 150 µm. Kao kod spoljnjeg sloja debljina unutrašnjeg sloja nije povezana sa veličinom jezgra ali je obično ekvivalentna sa oko 2 mg/cm<2>do oko 10 mg/cm<2>, preporučljivo od oko 2 mg/cm<2>do oko 8 mg/cm<2>, i najpreporučljivije od oko 3 mg/cm<2>do oko 7 mg/cm<2>, na osnovu suve težine trećeg polimernog materijala, za jezgra koja imaju prečnik od oko 0,2 mm do oko 30 mm.

Opcioni dodatni slojevi

[0098] Formulacija iz ovog pronalaska može imati dodatni (ili izolacioni) sloj bilo između aktivnog jezgra i unutrašnjeg sloja i/ili gornji sloj obloge koji oblaže spoljni sloj.

[0099] Mogu postojati formulacije prema ovom pronalasku kod kojih je supstanca jezgra nekompatibilna sa oblogom sa odloženim otpuštanjem. U takvim slučajevima, može biti poželjno uključiti i izolacioni sloj da bi se odvojilo jezgro od obloge. Na primer, ovaj pronalazak obuhvata izvođenja u kojima unutrašnji sloj obuhvata alkalno okruženje koje se smatra pogodnim za rastvaranje i razgradnju spoljnog sloja. Međutim, ako jezgro sadrži lek koji ima kiselinske grup, onda unutrašnji sloj može biti nekompatibilan sa tim jezgrom. Primer leka koji ima kiselinsku grupu bi bio 5ASA. U takvim slučajevima, bilo bi najčešće prikladno da postoji izolacioni sloj.

[0100] Bilo koji pogodan izolacioni sloj poznat stručnjaku u ovoj oblasti je moguće koristiti. Kod jednog preporučenog izvođenja, izolacioni sloj obuhvata nejonski polimer. Pogodni nejonski polimeri obuhvataju metilcelulozu (MC); hidroksipropil celulozu (HPC) hidroksipropil metilcelulozu (HMPC) ili poli(etilenoksid)-graft-polivinilalkohol; polivinilpirolidon (PVP); polietilen glikol (PEG); i polivinilalkohol (PVA). Mešavine nejonskih polimera je takođe moguće koristiti. HPMC ili PVA je poželjan. Izolacioni sloj može dodatno još da obuhvati polietilen glikol.

[0101] Ova formulacija može takođe da obuhvati srednji sloj između spoljnjeg i unutrašnjeg sloja, ukoliko taj srednji sloj ne utiče nepovoljno na karakteristike otpuštanja te formulacije. Međutim, spoljni sloj je obično dat u dodiru sa unutrašnjim slojem, to znači spoljni sloj je obično nanet direktno na unutrašnji sloj, t.j. obično ne postoji srednji sloj koji odvaja unutrašnji sloj i spoljni sloj.

Jezgro

[0102] Pojam "jezgro" je čvrsto telo na koji se nanosi unutrašnji sloj. Jezgro može da bude bilo koji pogodan oblik doze, na primer, tableta, pelet, granula, mikročestica, tvrda ili meka kapsula, ili mikrokapsula. U poželjnijim izođenjima, jezgro je tableta ili kapsula.

[0103] Jezgro obuhvata lek(ove). Lek(ovi) mogu da budu sadržani u telu jezgra, na primer unutar matrice tablete ili peleta, ili unutar enkapsuliranog sadržaja obuhvaćenog u kapsuli. Alternativno, lek može da bude obloga naneta na jezgro, na primer gde je jezgro perlica jestivog materijala kao što je šećer, npr. gde je jezgro u obliku dekorativne perlice u boji ili dražeje.

[0104] Jezgro može da obuhvati samo lek(ove), ili, češće, može da obuhvati lek(ove) i barem jedan farmakološki prihvatljiv ekscipijent. U vezi sa ovim, jezgro je obično tableta ili pelet i obuhvata mešavinu lek(ova) sa puniocem ili razblažujućim materijalom, npr. laktoza ili celulozni materijal kao što je mikrokristalna celuloza; vezivač, npr. polivinilpirolidon ("PVP") ili hidroksipropil metilceluloza (HPMC); dezintegraciono sredstvo, npr. natrijum kroskarmeloza (npr. Ac-Di-Sol™) i natrijum skrob glikolat (npr. Eksplotab™); i/ili lubrikans, npr. magnezijum stearat i talk. Jezgro može da bude komprimovan granulat koji obuhvata barem neke od ovih materijala.

[0105] Jezgro može da bude neobloženo ili, kako je gore pomenuto, jezgro može samo da obuhvati oblogu kao što je izolaciona obloga na koju se nanosi unutrašnji sloj.

[0106] Minimalni prečnik svakog jezgra je obično barem oko 10<-4>m, obično barem oko 5 x 10-4 m i, preporučljivije, barem oko 10<-3>m. Maksimalni prečnik obično nije veći od 30 mm, obično ne veći od 25 mm i, preporučljivo, ne veći od 20 mm. Kod preporučenih izvođenja, jezgro ima prečnik od oko 0,2 mm do oko 25 mm, i preporučljivo od oko 0,2 mm do oko 4 mm (npr. za pelete ili minitablete) ili od oko 15 mm do oko 25 mm (npr. za izvesne tablete ili kapsule). Pojam "prečnik" se odnosi na najveću linearnu dimenziju kroz jezgro.

[0107] Formulacija može da obuhvati više obloženih jezgara da bi se dobila jedna doza lek(ova), posebno u izvođenjima u kojima je jezgro ''malo'', npr. ima prečnik manji od 5 mm. Višejedinični oblici doze obuhvataju obložena jezgra koja imaju prečnik manji od 3 mm mogu biti poželjnija.

[0108] Ovaj pronalazak ima primenu u formulaciji za otpuštanje leka iz više faza koja obuhvata barem dva višestruka obloženih jezgara, npr, obloženi peleti, u istom obliku doze, npr. kapsula, u kojoj se obložena jezgra od jednog višestrukog razlikuju od obloženih jezgara ili svakog drugog višestrukog oblaganjem. Obloge mogu da se razlikuju od jednog višestrukog do drugog u pojmovima debljine obloge ili sastava, npr. odnos i/ili identitet komponenata. Formulacije sa višefaznim otpuštanjem leka bi bile posebno pogodne za obolele od Kronove bolesti koja utiče na različite regione duž creva.

[0109] Otpuštanje iz formulacija prema ovom pronalasku je obično odloženo sve do barem distalnog ileuma i, preporučljivo, debelog creva. Otpuštanje iz izvesnih formulacija može takođe da bude zadržano. Međutim, u preporučenim formulacijama, otpuštanje je pulsirajuće.

[0110] Vreme između prvobitnog izlaganja uslovima pogodnim za otpuštanje leka i početak otpuštanja leka je poznato kao "vreme kašnjenja". Vreme kašnjenja zavisi od izvesnog broja činilaca uključujući i debljinu obloge i sastav i može varirati od jednog pacijenta do sledećeg. Formulacije prema ovom pronalasku obično prikazuju vreme kašnjenja u uslovima koji postoje u debelom crevu od najmanje 10 minuta. U većini izvođenja, vreme kašnjenja je od oko 10 minuta do oko 8 sati. Na primer, vreme kašnjenja u fekalnoj suspenziji na pH 6,8 može da bude od oko 10 minuta do oko 2 sata, npr. od oko 30 minuta do oko 1,5 sati. Potpuno otpuštanje leka moguće je postiće tokom ne više od 5 sati, npr. ne više od 4 sata, posle izlaganja ovim uslovima.

[0111] Formulacija se obično definiše kao otporna na želudačnu kiselinu ako postoji manje od 10 wt % otpuštanje leka u kiselom medijumu posle 2 sata. Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom obično prikazuju znatno manje od 10 wt % otpuštanja leka u kiselom medijumu i moguće ih je smatrati da su otporne na želudačnu kiselinu. Te formulacije obično prikazuju manje od 1 wt % otpuštanja leka u kiselom medijumu i, obično, prikazuju pretežno nikakvo otpuštanje leka u kiselom medijumu. Kada se skrob kombinuje sa akrilatnim materijalom koji formira tankoslojnu oblogu da bi se formirao spoljni sloj obloge za to jezgro, obično manje od 5% otpuštanja leka nastaje tokom 5 sati u uslovima stimulisanja želuca i tankog creva.

[0112] U jednom izvođenju, jezgro je tableta koja ima prečnik od 15-25 mm. Spoljni sloj preporučljivo obuhvata 30:70 mešavine visokoamiloznog skroba, npr. Eurylon™ VII ili VI, i polimer polimetakrilata, npr. Eudragit™ S, i unutrašnji sloj preproučljivo obuhvata potpuno neutralizovan polimetakrilat polimer, npr. Eudragit™ S, koji je nanet iz preparata unutrašnje obloge sa pH od oko 8. Jezgro je preporučljivo obloženo unutrašnjim slojem do debljine od oko 3 do oko 7 mg/cm<2>(na osnovu suve težine polimetakrilat polimera) da bi se formirao unutrašnji sloj obloženog jezgra, koji je zatim obložen spoljnim slojem do debljine od oko 4 do oko 8 mg/cm<2>(na osnovu suve težine polimetakrilat polimera).

Različita varijantna rešenja

[0113] Prema drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska, daje se formulacija prema prvom varijantnom rešenju za upotrebu u postupku medicinskog lečenja čoveka ili životinje terapijom.

[0114] Jezgro obuhvata barem jedan lek. Formulacija se obično koristi za primenu jednog leka kao jedine terapijski aktivne komponente. Međutim, i više od jednog leka može da bude primenjeno u jednoj formulaciji.

[0115] Formulacija iz ovog pronalaska je projektovana da primeni širok opseg lekova. Pogodni lekovi obuhvataju one lekove koji su poznati za primenu u crevima korišćenjem poznatih formulacija za oralnu primenu leka sa odloženim otpuštanjem. Ovaj pronalazak je moguće koristiti da se primene lekovi koji imaju lokalno ili sistemsko dejstvo.

[0116] Formulacija iz ovog pronalaska ima posebnu primenu u primeni leka u crevima i to leka koji obuhvata barem jednu od kiselih grupa kao što je grupa karboksilne kiseline. Takvi lekovi mogu da budu kiseli ili dvojni jonski lekovi. Primer takvog leka je 5-aminosalicilna kiselina (5ASA ili mesalazin).

[0117] Identitet leka(ova) u formulaciji očigledno zavisi od stanja koje treba lečiti. Sa ovim u vezi, formulacija ima određenu primenu za lečenje IBD (uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); IBS; konstipaciju; dijareu; infekciju; i karcinom, posebno debelog creva ili kolorektalni kancer.

[0118] Za lečenje ili sprečavanje IBD, formulacija može obuhvatiti barem jedan lek izabran iz grupe koja obuhvata antiinflamatorne agense (npr.5ASA (drugačije poznate kao mesalazin ili mesalamin), 4ASA, sulfasalazin i balsalazid); nesteroidne antiinflamatorne agense (npr. ibuprofen i diklofenak); steroide (npr. prednizolon; budesonid ili flutikazon); imunosupresanti (npr. azatioprin; ciklosporin; i metotreksat); i antibiotici; i biološki agensi uključujući peptide, proteine i fragmente antitela. Primeri bioloških agenasa obuhvataju alkalnu fosfatazu i anti-TNF antitela kao što je infliksimab, adalimumab, certulizumab pegol, golimumab i ustekinumab.

[0119] Za lečenje ili sprečavanje kancera, formulacija može da obuhvati barem jedan antineoplastični agens. Pogodni antineoplastični agensi obuhvataju fluorouracil; metotreksat; daktinomicin; bleomicin; etopozid; taksol; vinkristin; doksorubicin; cisplatin; daunorubicin; VP-16; raltitreksed; oksaliplatin; i njihove farmakološki prihvatljive derivate i soli. Za sprečavanje kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera, prvenstveno kod pacijenata koji boluju od kolitisa, formulacija može da obuhvati antiinflamacioni agens, 5ASA.

[0120] Za lečenje ili sprečavanje IBS, konstipacije, diareje ili infekcije, formulacija može da sadrži barem jedan aktivni agens pogodan za lečenje ili sprečavanje ovih stanja.

[0121] Farmaceutski prihvatljivi derivati i/ili soli lekova mogu takođe da se koriste u toj formulaciji. Primer pogodne soli prednizolona je metil prednizolon natrijum sukcinat. Još jedan primer je flutikazon propionat.

[0122] Ovaj pronalazak ima posebnu primenu bilo za lečenje IBD (posebno, ulceroznog kolitisa) ili sprečavanje kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera (prvenstveno kod pacijenata obolelih od kolitisa), oba koriste 5ASA. Takođe ima primenu kao način unosa lekova u sistemsku cirkulaciju preko debelog creva. Ovo je posebna prednost za peptid i protein lekove koji su nestabilni u gornjem gastrointestinalnom traktu. Ovaj pronalazak moguće je takođe koristiti u svrhu hemoterapije.

[0123] Kod trećeg varijantnog rešenja ovog pronalaska, dat je postupak ciljanja leka u debelo crevo koji obuhvata primenu na pacijentu formulacije kako je definisana gore u tekstu.

[0124] U četvrtom varijantnom rešenju ovog pronalaska, data je upotreba formulacije kako je definisano gore za proizvodnju leka za lečenje ili sprečavanje IBD (posebno ulceroznog kolitisa); IBS; konstipacije; dijaree; infekcije; i kancera.

[0125] Data je takođe upotreba barem jednog leka izabranog iz anti-inflamatornih agenasa i steroida za proizvodnju leka koja obuhvata formulaciju kako je definisano gore u tekstu za upotrebu za lečenje IBD-a. Pored toga, data je i upotreba barem jednog antineoplastičnog agensa za proizvodnju leka koja obuhvata formulaciju kako je definisano gore za upotrebu za lečenje karcinoma. Dalje, daje se i upotreba 5ASA za proizvodnju leka koja obuhvata formulaciju kako je definisano gore u tekstu za upotrebu u sprečavanju kancera debelog creva ili kolorektalnog kancera.

[0126] Prema petom varijantnom rešenju ovog pronalaska, dat je postupak za lečenje ili sprečavanje IBD ili karcinoma koji obuhvata primenu pacijentu terapijske količine formulacije kako je definisano gore u tekstu.

[0127] Formulacija će obično obuhvatiti terapijski delotvornu količinu ili svaki lek koji može da bude od oko 0,01 wt % do oko 99 wt %, na osnovu ukupne težine formulacije. Stvarnu dozu bi odredio stručnjak u ovoj oblasti korišćenjem svog opšteg znanja. Međutim, primera radi, formulacije sa "niskom" dozom obično sadrže ne više od oko 20 wt % leka, i preporučljivo obuhvataju od oko 1 wt % do oko 10 wt %, npr. oko 5 wt %, leka. "Visoke" doze formulacija obično obuhvataju barem 40 wt % leka, i preporučljivo od oko 45 wt % do oko 85 wt %, npr. oko 50 wt % ili oko 80 wt %.

Postupak

[0128] U skladu sa šestim varijantnim rešenjem ovog pronalaska, daje se postupak za proizvodnju formulacije leka sa odloženim otpuštanjem za oralnu primenu za isporuku leka u debelo crevo prema prvom varijantnom rešenju. Postupak obuhvata:

formiranje jezgra koje sadrži lek;

oblaganje jezgra korišćenjem preparata unutrašnje obloge koji obuhvata treći polimerni materijal kako je definisano gore, u sistemu rastvarača da bi se formiralo unutrašnje obloženo jezgro;

oblaganje unutrašnjeg obloženog jezgra sa preparatom spoljne obloge obuhvata prvi polimerni materijal koji je podložan napadu bakterija debelog creva i drugi polimerni materijal koji ima pH graničnu vrednost od pH 6 ili iznad u sistemu rastvarača, da bi se formiralo spoljnje obloženo jezgro,

pri čemu preparat unutrašnje obloge obuhvata barem jedan aditiv izabran iz grupe koja obuhvata pufersko sredstvo i bazu.

[0129] Sistem rastvarača preparata unutrašnje obloge je preporučljivo voden.

[0130] Postupak obuhvata disperziju polimera polikarboksilne kiseline u rastvaraču, opciono puferskim agensom i bar delimično neutralizaciju polimera polikarboksilne kiseline da bi se dobio unutrašnji preparat za oblaganje. Poželjno, količina dodate baze je najmanje dovoljna da se u potpunosti neutrališe polimer polikarboksilne kiseline.

[0131] Ta pH vrednost preparata unutrašnje obloge je preporučljivo podešena tako da bude od pH 7,5 do pH 10, npr. od pH 7,5 do pH 8,5, preporučljivo od pH 7,8 do pH 8.2, i još preporučljivije pH 8.

[0132] Spoljnu oblogu je moguće naneti korišćenjem postupka opisanog u WO2007/122374A.

[0133] Baza je poželjno unapred obložena koristeći izolacioni sloj za oblaganje kao što je opisano u postupku WO2007/122374A.

[0134] Organski medijum može biti izabran iz grupe koja se sastoji od Ci do C4 alkohola; metil glikol; butil glikol; acetone; metil glikol acetat; i njihove smeše. Međutim, organski medijum sadrži etanol. Poželjno, organski medijum je 85 do 98% etanola, npr. oko 96% etanola.

[0135] Organski medijum može da sadrži od oko 2% do oko 10%, npr. oko 6%, polimerne čvrste materije.

[0136] Vodeni medijum može biti izabran iz grupe koja ima vode; Ci do C6 alkohol; i njihove smeše. Međutim, vodeni medijum je mešavina vode i C1 do C6 alkohola, butana-1-ola.

Odnos vode i alkohola u takvim smešama je najmanje 5: 1, poželjno oko 11: 1.

[0137] Spoljni sloj može imati debljinu od oko 2 mg / cm2, npr. na primer, od oko 5 mg / cm2 do oko 10 mg / cm2. oko 7 mg / cm2, na osnovu ukupnog polimernog materijala.

[0138] Spoljni sloj može imati debljinu od oko 3% do oko 8%, npr. oko 5%, ukupnog dobitka težine (TWG).

[0139] Obe metode se mogu koristiti za pripremu bilo koje od gore opisanih formulacija.

Dejstvo hrane

[0140] Profil otpuštanja leka iz ubičajenog oblika doze sa odloženim otpuštanjem je često uslovljen stanjem želuca, t.j. da li je želudac u stanju "sitosti" ili stanju "izgladnelosti". Ukratko, " stanje sitosti " vodi povećanom vremenu boravka u kom može da utiče na tzv. ‘’tlag’’, t.j. vreme pre početnog otpuštanja leka iz oblika doze. Pored toga, brzo in vivo rastvaranje posle izlaska iz želuca može da vodi povećanju Cmaks, ili koncentraciji vršne vrednosti krvi u plazmi za taj lek.

[0141] Zavisnost otpuštanja leka na stanje u želucu je poznata kolokvijalno kao ‘’ dejstvo hrane’’. Sa formom oralne doze namenjenoj za ciljno otpuštanje leka u debelo crevo; takav efekat hrane može da rezultira u preranom otpuštanju leka u tanko crevo. Takvo oslobađanje može dovesti do neželjenog porasta sistemskih neželjenih efekata koji mogu imati štetan uticaj na poštovanje pacijenta.

Jasno, značajno dejstvo hrane je nepoželjno jer diktira kada oblik doze može da bude isporučen što bi moglo imati neželjeno dejstvo na usklađivanje pacijenta zbog preuranjenog otpuštanja leka.

[0142] Stanja izgladnelosti i sitosti moguće je stimulisati in vitro izlaganjem oblika doze bilo prethodnom 0,1 N HCl tokom 2 sata (stanje izgladnelosti) ili stanju sitosti simulrane želudačnim fluidom (FeSSGF) pri vrednosti pH od 5 tokom 4 sata. Posle simulranih stanja izgladnelosti ili sitosti, tablete se dalje izlažu Hanks puferu na pH 6,8 tokom barem 4 sata što stimuliše uslove u tankom crevu. Izlaganje tableta vremenskom periodu dužem od 4 sata, npr. tokom 10 sati kao u primerima koji su dole u tekstu razmatrani, može dati indikaciju "robusnosti" tableta.

[0143] Primer FeSSGF su opisali Jantratid i saradnici (Jantratid et al (2008)) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: An update (Uslovi koji simuliraju medijum rastvaranja u proksimalnom gastrointestinalnom traktu čoveka: Nova saznanja)." (Pharm. Res.25(7): 1663-1676). Ukratko, ovaj primer FeSSGF je napravljen od mešavine (50:50) mleka i srićetne kiseline/natrijum acetat pufera i natrijum hlorida.

[0144] Primera radi, ovi pronalazači su primetili da obložene 800 mg 5ASA tablete (obložene jednom oblogom Eudragit S sloja) pokazuju kraće tlagvreme kada se izlože in vitro ovim simuliranim uslovima stanja sitosti u poređenju sa simuliranim uslovima stanja izgladnelosti. Ranije početno otpuštanje 5ASA može kao rezultat dati apsorpciju leka u tankom crevu koja može dovesti do povećanja sistemskih neželjenih dejstava. Slično dejstvo je takođe primećeno i in vitro i in vivo za Lialda®/Mezavant®, 1200 mg 5ASA formulaciju tablete kompanije Cosmo Pharmaceuticals/ Shire predviđenu za određeno mesto specifično otpuštanje u debelom crevu kao 5ASA.

[0145] Ovi pronalazači su otkrili da gore definisane formulacije prema ovom pronalasku čiji se spoljni sloj nanosi iz ‘’pluorganskkog’’ preparata obloge prikazuju slične profile otpuštanja posle uslova simuliranih za igladnelost i sitost želuca. Povećanje tlagvremena u stanju sitosti barem smanjuje i po mogućstvu eliminiše neželjeno dejstvo hrane, što zauzvrat vodi smanjenju pojave sistemskih neželjenih dejstava i potencijalno poboljšanju pacijentove usklađenosti jer je oblik doze moguće uzeti u bilo koje vreme, sa ili bez hrane.

[0146] Kao što je objašnjeno gore u tekstu, uz poštovanje prema alternativnom metodu, preparat "poluorganske" obloge se dobija iz disperzije vodenog rastvora prvog polimernog materijala i organskog (obično, etanolskog) rastvora drugog polimernog materijala. Poželjni prvi i drugi polimerni materijal, i njihove relevantne proprocije, su kao što je definisano gore u tekstu.

Alkoholni efekti

[0147] Alkoholom indukovano preuranjeno otpuštanje (prekomerno doziranje) je primećeno za obložene 5ASA oblike doze (videti Fadda et al (2008) "Impairment of drug release from modified release formulations in the presence of alcohol (Oštećenje otpuštanja leka iz modifikovanih formulacija otpuštanja u prisustvu alkohola)" Int. J. Pharm.360; 171-176). Preliminarni rezultati ukazuju da, kada je izložen 40% etanolu u 0,1 N tokom 2 sata, formulacije prema ovom pronalasku su otpornije na razgradnju indukovanu alkoholom u želucu i otuda na njih dejstvo alkohola nema velikog značaja. Dalje studije se predlažu da potvrde preliminarne rezultate.

Primeri

[0148] Preporučena izvođenja ovog pronalaska će sada biti opisana sa pozivom na slike, na kojima:

SL. 1 jeste grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) jednim slojem Eudragit® S, samog, (Uporedni primer 1), (b) jedan sloj 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Uporedni primer 2), (c) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj Eudragit® S (Uporedni primer 3), ili (d) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj mešavine u odnosu od 30:70 skroba i Eudragit® S (Referentni primer 1), kada je izložen 0,1N tokom 2 sata i zatim Krebsov puferski rastvor (pH 7,4) tokom 8 sati;

SL. 2 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) jednim slojem 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Uporedni primer 2), (b) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj Eudragit® S (Uporedni primer 3), ili (c) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj mešavine u odnosu od 30:70 skroba i Eudragit® S (Referentni primer 1), kada je izložen fekalnoj suspenziji na pH 6,8 tokom 24 sata;

SL. 3 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) unutrašnjim slojem potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljnim slojem Eudragit® S (Uporedni primer 3), i (b) unutrašnji sloj potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljni sloj 30:70 mešavine skroba i ® S (primer 1), kada je izložen fekalnoj suspenziji na pH 6,5 tokom 24 sata; i

SL. 4 je grafikon koji prikazuje otpuštanje leka kao funkciju vremena iz ̧400 mg 5ASA tableta obloženih sa unutrašnjim slojem potpuno neutralizovanog Eudragit® S i spoljnim slojem sa 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (i primer 1), kada je izložen Hanksovom (Hanks) puferu na pH vrednosti 6,8.

SL.5 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz tableta 1200 mg 5ASA obloženih (a) unutrašnjim slojem potpuno neutralizovanog Eudragit® L30D-55 i spoljnjeg sloja u odnosu od 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Referentni primer 2) i (b) unutrašnji sloj Eudragit® L30D-55 (nije neutralizovan) i spoljnjeg sloja u odnosu od 30:70 mešavine skroba i Eudragit® S (Uporedni primer 4), kada se izloži 0,1N HCl tokom 2 sata i zatim Krebsovom puferu (pH 7) tokom 10 sati;

SL.6 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz tableta iz primera 2 i Uporednog primera 4, kada se izloži fekalnoj emulziji na pH 6,5 tokom 24 sata; SL.7 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 1200 mg 5ASA tableta obloženih (a) unutrašnjim slojem neutralizovanog Eudragit® L30D-55 i spoljnim slojem u odnosu od 3:1 mešavine guar gume i Eudragit® L30D-55 (Referentni primer 3) i (b) unutrašnjim slojem Eudragit® L30D-55 (neneutralizovan) i spoljnim slojem u odnosu od 3:1 mešavine guar gume i Eudragit® L30D-55 (Uporedni primer 5) kada se izloži 0,1N HCl tokom 2 sata i zatim Krebsovom puferu (pH 7,4) tokom 10 sati;

SL.8 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz tableta iz Referentnog primera 3 i Uporednog primera 5 kada se izloži 0,1N HCl tokom 2 sata i zatim Hanksovom puferu (pH 6,8) tokom 10 sati;

SL.9 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz tableta iz primera 3 i Uporednog primera 5 kada se izloži fekalnoj emulziji na pH 6,5 tokom 24 sata;

SL.10 je grafikon koji poredi otpuštanje leka, kao funkciju vremena iz 1200 mg 5ASA tableta obloženih sa (a) izolacionim slojem polivinil alkohola (Opadry II 85F), unutrašnji sloj polivinil alkohola (Opadry II 85F) podešen na pH 8 i 20% puferskoj soli, i spoljnem sloju mešavine Eudragit® S/Eudragit® FS u odnosu od 70:30 mešavine sa skrobom (Referentni primer 4) i (b) izolacioni sloj je napravljen od polivinil alkohola (Opadry II 85F) i spoljni sloj je napravljen od spoja Eudragit® S/Eudragit® FS u odnosu od 70:30 mešavine sa skrobom (primer 6) kada se izloži 0,1N ftokom 2 sata i zatim Krebsovom puferu (pH 7,4) tokom 10 sati;

SL.11 je grafikon koji upoređuje otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 1200 mg 5ASA tableta obloženih izolacionim slojem HPMC, unutrašnjim slojem neutralizovanog Eudragit® S i spoljim slojem u odnosu od 30:70 skroba: Eudragit® S nanet iz "poluorganskog" preparata obloge (i primer 5) kada se izloži dejstvu FeSSGF na pH 5 tokom 4 sata (stanje sitosti), i zatim Hanksovom puferu na pH 6,8 tokom 10 sati (samo je stadijum Hanksovog pufera prikazan);

SL.12 je grafikon koji poredi otpuštanje leka kao funkciju vremena iz 1200 mg 5ASA tableta obloženih izolacionim slojem HPMC i spoljnim slojem u odnosu od 30:70 skroba: Eudragit® S koji je nanet iz "poluorganskog" preparata obloge (primer 7) kada se izloži delovanju (a) 0,1N HCl tokom 2 sata (izgladnelo stanje) ili (b) FeSSGF pri pH 5 tokom 4 sata (stanje sitosti), i zatim Hanksovom puferu na pH 6,8 tokom 10 sati (prikazan je samo stadijum Hanksovog pufera);

SL.13 je grafikon poređenja otpuštanja leka kao funkcije vremena iz 1200 mg 5ASA tableta obloženih izolacionim slojem HPMC i spoljnim slojem u odnosu od 30:70 skroba: Eudragit® S nanet iz preparata obloge vodenog ratsvora (primer 8) kada se izloži dejstvu (a) 0,1N HCl tokom 2 sata (stanje izgladnelosti) ili (b) FeSSGF na pH 5 tokom 4 sata (stanje sitosti), i zatim dejstvu Hanksovog pufera na pH 6,8 tokom 10 sati (prikazan je samo stadijum Hanksovog pufera);

SL.14 je grafikon poređenja otpuštanja leka kao funkcije vremena iz 1200 mg 5ASA tableta obloženih izolacionim slojem HPMC, unutrašnjim slojem neutralizovanog Eudragit® S i spoljnim slojem u odnosu od 50:50 skrob: Eudragit® S koji je nanet iz "poluorganskog" preparata obloge ( primer 6) kada je izložen (a) 0,1N HCl tokom 2 sata (stanje izgladnelosti) ili (b) FeSSGF na pH 5 tokom 4 sata (stanje sitosti), i zatim Hanksovom puferu na pH 6,8 tokom 10 sati (prikazan je samo stadijum Hanksovog pufera);

SL.15 je grafikon poređenja otpuštanja leka kao funkcije vremena iz 400 mg 5ASA tablete obloženih izolacionim slojem HPMC, unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® S i spoljnim slojem u odnosu od 30:70 skroba: Eudragit® S koji je nanet iz "poluorganskog" preparata obloge (i primer 7) kada je izložen (a) 0,1N HCl tokom 2 sata (stanje izgladnelosti) ili (b) FeSSGF na pH 5 tokom 4 sata (stanje sitosti), i zatim Hanksovom puferu na pH 6,8 tokom 10 sati (prikazan je samo stadijum Hanksovog pufera); i

SL.16 je grafikon poređenja otpuštanja leka kao funkcije vremena iz 400 mg 5ASA tableta obloženih unutrašnjim slojem neutralizovanog Eudragit® S i spoljnim slojem u odnosu od 30:70 skrob: Eudragit® S nenetim iz "poluorganskog " preparata obloge (Referentni primer 1) kada se izloži dejstvu (a) 0,1N HCl tokom 2 sata (stanje izgladnelosti) ili (b) FeSSGF na pH 5 tokom 4 sata (stanje sitosti), i zatim Hanksovom puferu na pH 6,8 tokom 10 sati (predstavljen je samo stadijum Hanksovog pufera).

Materijali

[0149] 5-aminosalicilna kiselina (mesalazin EP) je kupljena od švedske kompanije Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, Sweden. Laktoza (Tablettose 80) je kupljena iz nemačke kompanije Meggle, Hamburg, Germany. Natrijum skrob glikolat (Explotab™) je kupljen od nemačke kompanije JRS Pharma, Rosenberg, Germany. Talk je kupljen od nemačke kompanije Luzenac Deutschland GmbH, Düsseldorf, Germany. Polivinilpirolidon (PVP) je kupljen od nemačke kompanije ISP Global Technologies, Köln, Germany. Magnezijum stearat je kupljen od nemačke kompanije Peter Greven GmbH, Bad Münstereifel, Germany. Eudragit® S 100, Eudragit® L 30 D-55 i Eudragit® FS 30 D su svi kupljeni od nemačke kompanije Evonik GmbH, Darmstadt, Germany. Kukuruzni skrob (NI-460 i Eurilon VI ili 6) su kupljeni od francuske kompanije Roquette, Lestrem, France. Polisorbat 80, butan-1- ol i natrijum hidroksid su svi kupljeni od švajcarske kompanije Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland. Kalijum dihidrogen fosfat, gliceril monostearat (GMS), trietil citrat (TEC) i rastvor amonijaka (25%) su svi kupljeni od britanske kompanije VWR International LTD, Poole, UK.

Preparat od 400 mg 5ASA jezgara tablete

[0150] Izdužen oblik jezgara 400 mg 5ASA tableta koje imaju dimenzije od 14,5 x 5,7 mm su dobijene granulacijom na fluidnom ležištu posle čega sledi spajanje i sabijanje. Svaka tableta je sadržala 76,9 wt % 5ASA (400 mg; leka); 14,7 wt % laktoze (punilac); 1,7 wt % PVP (vezivač); 3,5 wt % natrijum skrob glikolata (dezintegrans); i 2 wt % talka i 1,2 wt % magnezijum stearat (lubrikansi).

[0151] Dobijena jezgra tablete su obložena kako je razmatrano dole u tekstu. u Primerima 1, 8 i 9, i u Uporednim primerima 1 do 3 i 9.

Dobijanje jezgara za 1200 mg 5ASA tableta

[0152] Jezgra 1200 mg 5ASA tableta izduženog oblika (koje imaju dimenzije 21 x 10 mm) su dobijena vlažnom granulacijom. Svaka tableta je sadržala 85,7 wt % 5ASA (1200 mg), 9,2 wt % mikrokristalne celuloze, 1,7 wt % HPMC, 2,9 wt % natrijum skrob glikolata, i 0,5 wt % magnezijum stearata.

[0153] Dobijena jezgra tablete su obložena kako je dole opisano u Primerima 2 do 7 i 10, i u Uporednim primerima 4 do 7.

PRIMER 1 (Unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® S/spoljneg sloja mešavine koja ima odnos od 70:30 koji čine Eudragit® S i skrob)

Unutrašnji sloj

[0154] Unutrašnji sloj je nanet korišćenjem vodenog preparata Eudragit® S 100, gde je pH podešena na pH 8. Supstanca unutrašnjeg sloja takođe obuhvata 50% trietil citrata (na osnovu težine suvog polimera), 10% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu težine suvog polimera), 10% gliceril monostearata (GMS; zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). pH vrednost je podešena korišćenjem 1M NaOH sve dok nije dobijena pH 8. Kalijum dihidrogen fosfat i trietil citrat su rastvoreni u destilovanoj vodi, posle čega je usledila disperzija ® S 100 pod mehaničkim mešanjem. pH vrednost disperzije je zatim podešena na pH 8 sa 1M NaOH i ostavljena uz mešanje tokom 1 sat.

[0155] GMS disperzija je pripremljena u koncentraciji od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% zasnovano na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.

[0156] GMS disperzija je dodata u neutralizovan Eudragit® S 100 rastvor i krajnji preparat je kao obloga nanet na 400 mg 5ASA jezgra tablete, korišćenjem mašine za oblaganje raspršivanjem sa fluidnog ležišta sve dok količina obloge nije dostigla 5 mg polimer/cm<2>. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci rastvora za oblaganje je 10%. Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 20 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura ulaznog vazduha 40 °C.

Spoljni sloj

[0157] Spoljni sloj obloge je nanet iz mešavine vodene disperzije skroba i organskog rastvora Eudragit® S 100.

[0158] Disperzija vodenog skroba je pripremljena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-ol, posle čega je usledila voda, uz magnetno mešanje. Odnos kukuruznog skroba: butan-1-ola:voda je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana do ključanja i zatim je ohlađena uz mešanje tokom noći. Taj % sadržaja čvrstih supstanci ohlađenog preparata je izračunat na osnovu konačne težine disperzije (imajući u vidu isparavanje tokom zagrevanja).

[0159] Organski Eudragit® S 100 rastvor je pripremljen rastvaranjem Eudragit® S 100 u 96% etanola uz mešanje velikom brzinom. Konačni rastvor je sadržao oko 6% polimernih čvrstih supstanci. Skrobna disperzija je dodata ukapavanjem u Eudragit® S 100 rastvor da se dobije odnos skroba :Eudragit® S odnosa 30:70. Mešavina je mešana tokom 2 sata i 20% trietil citrata (zasnovano na ukupnoj težini polimera) i 5% gliceril monostearata (GMS, zasnovano na ukupnoj težini polimera) je dodato i mešano tokom još 2 sata.

[0160] GMS je dodat u obliku disperzije pripremljene sa koncentracijom od 5% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovan na GMS težine) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i pod mešanjem.

[0161] Krajnji preparat je nanet na 5ASA jezgra tablete, prethodno obložena sa unutrašnjim slojem obloge, korišćenjem mašine za oblaganje raspršivanjem sa fluidnog ležišta sve dok nije dobijena obloga sa 7 mg ukupnog polimera/cm<2>. Parametri oblaganja raspršivanjem su bili sledeći: brzina raspršivanja 14 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura ulaznog vazduha 40 °C.

PRIMER 2 (izolacioni sloj/unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® L30D-55/spoljneg sloja u odnosu od 70:30 mešavine koju čine Eudragit® S i skrob)

Izolacioni sloj

[0162] Izolacioni sloj je korišćen sa mešavinom HPMC i 20% polietilen glikola 6000 (PEG 6000), na osnovu težine suvog polimera.

[0163] HPMC je rastvoren u vodi pod magnetnim mešanjem i zatim je dodat PEG 6000 da bi se formirao preparat obloge. Preparat obloge je naprskan na jezgra 1200 mg 5ASA tableta, korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta da bi se dobila količina obloge od 3 mg polimera/cm2 da bi se formirale tablete obložene izolacionim slojem.

[0164] Parametri oblaganja su bili sledeći: Brzina prskanja 3,1 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 19 m3/sat po kg jezgra tablete; i temperaturi proizvoda 35°C.

Unutrašnji sloj

[0165] Unutrašnji sloj je nanet iz preparata obloge vodenog ratvora Eudragit® L30D-55, pri čemu je pH podešena na pH 8. Sastav unutrašnjeg sloja je takođe obuhvatio 20% TEC (na osnovu težine suvog polimera), 1% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu težine suvog polimera) i 50% talk (na osnovu težine suvog polimera). pH vrednost je podešena korišćenjem 1M NaOH sve dok nije dobijena pH 8.

[0166] Kalijum dihidrogen fosfat i TEC su rastvoreni u destilovanoj vodi tokom 15 minuta, posle čega je Eudragit® L30D-55 disperzija dodata pod mehaničkim mešanjem i mešana tokom 15 minuta. pH je zatim podešena na pH 8 sa 1M NaOH i rastvor je ostavljen još 1 sat da vri uz mešanje. Talk je zatim dodat u rastvor i mešanje je nastavljeno još 30 minuta da bi se formirao preparat unutrašnje obloge. Preparat unutrašnje obloge je nanet kao obloga na tablete obložene izolacionim slojem, korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta, sve dok količina obloge nije dostigla 5 mg polimera/cm2 a bi se dobile tablete obložene unutrašnjim slojem. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci preparata unutrašnje obloge je bio 10% (težine).

[0167] Kako se ovde koristi, "ukupan sadržaj čvrstih supstanci" suspenzije, disperzije ili drugog preparata je ukupna težina čvrstih supstanci korišćenih da se formira preparat kao deo ukupne težine preparata (čvrstih supstanci i rastvarača). Stručnjak će razumeti da rastvaranje dela čvrstih supstanci u rastvaraču ne utiče na ukupan sadržaj čvrstih supstanci tog preparata.

[0168] Parametri obloge su bili sledeći: brzina prskanja 6,75 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,6 bar; kapacitet ulaznog vazduha 75 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 31°C.

Spoljni sloj

[0169] Spoljni sloj je nanet iz mešavine disperzije skroba u vodenom rastvoru i vodenog Eudragit® S 100 rastvora.

[0170] Disperzija skroba u vodenom rastvoru je dobijena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-olu, posle čega je usledila voda, pod magnetnim mešanjem, Odnos skroba:butan-1-ola:vode je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana pod refluksom ključanja i zatim je ohlađena uz mešanje tokom noći.

[0171] Vodeni rastvor Eudragit® S 100 je pripremljen raspršivanjem Eudragit® S 100 u vodi pod mešanjem velikom brzinom posle čega je usledila delimična (15-20%) neutralizacija sa 1N rastvorom amonijaka (dobijen razblaživanjem 25% rastvora amonijaka).

[0172] Vodeni Eudragit® S 100 rastvor je dodat u disperziju skroba da bi se dobio odnos skroba:Eudragit® S od 30:70. Mešavina je mešana tokom 1 sat i dodato 60% TEC (na osnovu Eudragit® S težine polimera), 50% talka (na osnovu Eudragit® S težine polimera), 13,18% crvenog gvožđe oksida (na osnovu Eudragit® S težine polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (na osnovu Eudragit® S težine polimera) su dodati i mešani još 30 minuta.

[0173] Krajnji preparat je naprskan na tablete obložene unutrašnjim slojem, u rotacionoj mašinu za oblaganje tableta sve dok 7,14 mg ukupno polimera /cm2 nije dobijeno da bi se proizvele obložene tablete iz Primera 2.

[0174] Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina prskanja 6,175 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,4 bar; količina ulaznog vazduha 100 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 35°C.

PRIMER 3 (izolacioni sloj /unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® L30D-55/spoljni sloj u odnosu od 1:3 mešavine Eudragit® L30D-55 i guar gume)

Izolacioni sloj

[0175] Izolacioni sloj se formira mešavinom HPMC i 20% polietilen glikola 6000 (PEG 6000), na osnovu težine suvog polimera.

[0176] HPMC polimer je rastvoren u vodi pod magnetnim mešanjem i zatim je PEG 6000 dodat da bi se formirao preparat za nanošenje obloge u vidu izolacionog sloja. Taj preparat obloge je naprskan na jezgra teblete 1200 mg 5ASA, korišćenjem rotacione mašine za nanošenje obloge na tablete da bi se dobila količina obloge od 3 mg polimera/cm2 da bi se formirale tablete obložene izolacionim slojem.

[0177] Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina prskanja 2,7 g/min. po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 16 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 35°C.

Unutrašnji sloj

[0178] Unutrašnji sloj se nanosi iz preparata vodenog rastvora Eudragit L30D-55, gde je pH podešena na pH 8. Supstanca unutrašnjeg sloja takođe obuhvata 20% TEC (na osnovu težine suvog polimera), 1% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu težine suvog polimera), i 50% talka (na osnovu težine suvog polimera). pH je podešena korišćenjem 1M NaOH sve dok nije dobijena pH vrednost 8.

[0179] Kalijum dihidrogen fosfat i TEC su rastvoreni u destilovanoj vodi uz mešanje tokom 15 minuta, posle čega je Eudragit L30D-55 disperzija dodata pod mehaničkim mešanjem i mešana je 15 minuta. pH je zatim pdoešena na pH 8 sa 1M NaOH i rastvor je ostavljen uz mešanje još 1 sat. Talk je zatim dodat i mešanje je nastavljeno još 30 minuta da bi se formirao preparat obloge za nanošenje u vidu unutrašnjeg sloja. Preparat obloge za nanošenje u vidu unutašnjeg sloja je nanet na izolacionim slojem obložene tablete korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta sve dok količina obloge nije dostigla 5 mg polimera/cm<2>da bi se formirale tablete obložene unutrašnjim slojem. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci krajnjeg preparata je 10%.

[0180] Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 2,7 g/min. po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 30 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperaturi proizvoda 31°C.

Spoljni sloj

[0181] Spoljni sloj se nanosi iz mešavine koju čini Eudragit® L30D-55 i guar guma.

[0182] Eudragit L30D-55 je rastvoren u izopropanolu. Guar guma je raspršena sa talkom u mešavini vode i izopropanola (50:50) tokom 15 minuta posle čega je usledila homogenizacija tokom 5 minuta. Eudragit L30D-55 rastvor je zatim dodat u disperziju guar gume i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta da bi se formirao preparat obloge nanet u vidu spoljnjeg sloja. Preparat obloge je naprskan na unutrašnjim slojem obložene tablete, u rotacionoj mašini za oblaganje tableta sve dok količina obloge nije dostigla 9,71 ukupan polimer /cm2 (odnos težine od 1:3 suvih supstanci). Obložene tablete su osušene na 40°C tokom 2 sata da bi se formirale tablete iz Referentnog primera 3.

[0183] Parametri nanošenja obloge su bili sledeći: brzina prskanja 8,0 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 75 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 29°C.

REFERENTNI PRIMER 4 (izolacioni sloj /unutrašnji sloj PVA sa puferom i bazom/spoljni sloj u odnosu od 70:30 mešavine Eudragit® S i FS spoja (50:50) i skroba)

Izolacioni sloj

[0184] Izolacioni sloj je sastavljen od polivinil alkohola ili PVA (Opadry 85F).

[0185] Polimer je držan u suspenziji u vodi pod magnetnim mešanjem da bi se dobila koncentracija od 10% čvrstih supstanci finalne težine disperzije da bi se formirao preparat za izlacioni sloj obloge.

[0186] Preparat obloge je naprskan na 1200 mg 5ASA jezgro tablete, korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta da bi se dobila količina obloge od 2%, na osnovu težine neobloženih tableta da bi se formirale tablete obložene izolacionim slojem.

[0187] Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina prskanja 6,45 g/min po kg tableta; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 62,5 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 40°C.

Unutrašnji sloj

[0188] Unutrašnji sloj je napravljen od polivinil alkohola (Opadry 85F) i 20% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu Opadry 85F).

[0189] Kalijum dihidrogen fosfat je rastovren u vodi pod magnetnim mešanjem i zatim je polivinil alkohol (Opadry 85F) dodat da bi se formirala suspenzija. pH te suspenzije je zatim podešena na pH 8 sa 1M NaOH i zatim je mešavina ostavljena uz mešanje još 1 sat da bi se formirao unutrašnji sloj preparata obloge. Preparat obloge je naprskan na tablete obložene izolacionim slojem korišćenjem rotacione mašine za oblaganje talbeta sve dok količina obloge nije dostigla 2%, na osnovu težine neobloženih tableta; da bi se formirale tablete obložene unutrašnjim slojem.

[0190] Parametri nanošenja obloge su bili sledeći: brzina prskanja 8,2 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 62,5 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 40°C.

Spoljni sloj

[0191] Formulacija spoljneg sloja se nanosi da bi se formirala mešavina disperzije skroba u vodenom rastvoru i disperzija vodenog ratvora u odnosu od 50:50 spoja (na osnovu suvog polimera) Eudragit® S 100 i Eudragit® FS 30D.

[0192] Disperzija vodenog skroba je dobijena rapršivanjem kukuruznog skroba (Eurylon 6) u butan-1-ol pod magnetnim mešanjem. Voda je dodata tokom mešanja bez prekida. Odnos kukuruznog skroba:butan-1-ola:vode je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana do ključanja pod refluksom i zatim je ohlađena mešanjem tokom noći.

[0193] Vodena disperzija Eudragit® S 100 je pripremljena raspršivanjem Eudragit® S 100 u vodi pod mešanjem visokom bzinom posle čega je usledila delimična (15-20%) neutralizacija sa 1N amonijaka formiranog razblaživanjem 25% rastvora amonijaka. TEC je dodata u disperziju i mešana tokom 30 minuta. Eudragit® FS 30D je dodat da bi se formirao odnos od 50:50 spoja sa Eudragit® S 100 i mešanje je nastavljeno još 30 minuta.

[0194] Skrobna disperzija je dodata u disperziju Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D spoja i mešavina je mešana još 30 minuta. Mešavina je sadržana u odnosu skroba:Eudragit S 100/Eudragit FS 30D spoja od 30:70.

[0195] Suspenzija od 50% talka (na osnovu težine Eudragit® polimera), 13,18% crveni gvožđe oksid (na osnovu težine Eudragit® polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (na osnovu težine Eudragit® polimera) u vodi je formirana pod visokom smičnom homogenizacijom i ova suspenzija je dodata u mešavinu skrob/ Eudragit® spoj i mešanje je nastavljeno još 30 minuta da bi se formirao spoljni sloj preparata obloge.

[0196] Preparat obloge je naprskanna unutrašnjim slojem obložene tablete u rotacionoj mašini za oblaganje tableta sve dok 5,2 mg Eudragit® polimernog spoja/cm2 nije dobijeno da bi se formirače tablete iz Primera 4.

[0197] Parametri obloge su bili sledeći: Brzina prskanja 8,5 g/min po kg jezgra tableta; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 62,5 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperaturi proizvoda 41°C. PRIMERI 5 (izolacioni sloj /unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® S/spoljni sloj u odnosu od 70:30 mešavine koju čine Eudragit® S i skrob)

Izolacioni sloj

[0198] Izolacioni sloj je formiran kao u Referentnom primeru 3 iako su parametri nanošenja obloge bili sledeći: brzina prskanja 2,33 g/min. po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 16,3 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 33°C.

Unutrašnji sloj

[0199] Unutrašnji sloj obloge je formiran kao u Referentnom primeru 1 uz izuzetke da je supstanca unutrašnjeg sloja obuhvatila 70% (ne 50%) trietil citrata (na osnovu težine suvog polimera) i 1% (ne 10%) kalijum divodonik fosfata (na osnovu težine suvog polimera), taj preparat obloge je obložen na izolacioni sloj obloge tableta od 1200 mg korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tablete sa perforiranom posudom, i što su parametri nanošenja obloge bili sledeći: brzina prskanja 2,9 g/min/kg tablete, pritisak raspršivača 0,6 bar, količina ulaznog vazduha je bila 16,3 m<3>/sat/kg tableta i temperatura proizvoda je bila 33°C.

Spoljni sloj

[0200] Spoljni sloj obloge je formiran kao u primeru 1 izuzev što je 13,18% crvenog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit polimera) držano u suspenziji etanola pod visokom smičnom homogenizacijom i ova suspenzija je dodata u mešavinu skroba i Eudragita i dobijeni rezultat je mešan još 30 minuta pre dodavanja GMS, taj preparat obloge je nanet na spolji sloj obloženih 1200 mg 5ASA tableta korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tablete sa perforiranom posudom, i parametri nanošenja obloge raspršivanjem su bili sledeći: brzina prskanja 3,1 g/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,4 bar, količina ulaznog vazduha 21,7 m<3>/sat/kg tableta i temperatura proizvoda 34°C.

PRIMER 6 (izolacioni sloj /unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® S/spoljni sloj u odnosu od 50:50 mešavine koja obuhvata Eudragit® S i skrob)

Izolacioni sloj

[0201] Izolacioni sloj je formiran na jezgrima 1200 mg 5ASA tableta kako je opisano u Referentnom primeru 3.

Unutrašnji sloj

[0202] Unutrašnji sloj je formiran na izolacionim slojem obloženim jezgrima 1200 mg 5ASA tableta kako je opisano u Referentnom primeru 5.

Spoljni sloj

[0203] Spoljni sloj obloge je formiran na unutrašnjim slojem obloženim jezgrima 5ASA tableta kako je opisano u Primeru 5 uz izuzetke da je odnos kukuruznog skroba:butan-1-ola:vode bio 1:1:∼9,5, da je odnos skroba:Eudragit S bio 50:50, i da su parametri raspršivanja bili kao u nastavku: brzina raspršivanja 7.4 g/min/kg tablete, pritisak raspršivača 0,4 bar, količina ulaznog vazduha 40 m<3>/sat/kg tableta i temperatura proizvoda 34°C.

PRIMER 7 (izolacioni sloj/unutrašnji sloj neutralizovanog Eudragit® S/spoljni sloj u odnosu od 70:30 mešavine koju čini Eudragit® S i skrob)

Izolacioni sloj

[0204] Izolacioni sloj je nanet na jezgra 400 mg 5ASA tableta korišćenjem postupka opisanog u Primeru 3 izuzev što je korišćen uređaj za oblaganje raspršivanjem sa fluidnim ležištem i što su parametri oblaganja bili kao u nastavku: brzina raspršivanja 3,1 g/min/kg tableta, pritisak rasprčivača 0,2 bar, i temperatura ulaznog vazduha 40°C.

Unutrašnji sloj

[0205] Unutrašnji sloj obloge je nanet na isti način kako je opisano u primeru 1 izuzev što je supstanca unutrašnjeg sloja sadržala 70% (ne 50%) trietil citrata (na osnovu težine suvog polimera) i 1% (ne 10%) kalijum dihidrogen fosfta (na osnovu težine suvog polimera). Pored toga, preparat sloja unutrašnje obloge je nanet kao obloga na izolacionim slojem obložena jezgra 400 mg 5ASA tableta.

Spoljni sloj

[0206] Spoljni sloj obloge je formiran kao u Referentnom primeru 1 izuzev što su 13,18% crvenog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit polimera) bili u suspenziji u etanolu pod visokom smičnom homogenizacijom i što je ova suspenzija dodata u skrob i mešavina Eudragit i dobijeni rezultat su mešani još 30 minuta pre dodavanja GMS, i preparat spoljnjeg sloja obloge je nanet kao obloga na unutrašnjim slojem obložena jezgra 400 mg 5ASA tableta. Parametri obloge su bili kao u nastavku: brzina prskanja 11 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar, i temperatura ulaznog vazduha 40°C.

UPOREDNI PRIMER 1 (Jednoslojna obloga od Eudragit® S)

[0207] Sloj obloge koji obuhvata Eudragit® S 100 je nanet kao organska supstanca obloge. Supstanca za oblaganje je sadržala 20% trietil citrata (zasnovano na težini suvog polimera), 10% gliceril monostearata (zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). Ukratko, trietil citrat je rastvoren u 96% etanola posle čega je usledilo Eudragit® S 100 uz mehaničko mešanje i mešanje je nastavljeno tokom 1 sat.

[0208] GMS je dodat u obliku disperzije pripremljene sa koncentracijom od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težine) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ovaj preparat je zatim zagrejan do 75°C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.

[0209] GMS disperzija je dodata u organski rastvor Eudragit® S i krajnji rastvor obloge je nanet na jezgra 5ASA tableta, korišćenjem rotacione mašine za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta da bi se dostigla količina obloge od 5 mg polimera/cm<2>. Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 16 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40°C.

UPOREDNI PRIMER 2 (Jednoslojna obloga od mešavine 70:30 Eudragit® S i skroba)

[0210] Supstanca u sloju obloge sadrži mešavinu disperzije vodenog skroba i organskog Eudragit® S 100 rastvora. Disperzija vodenog skroba je pripremljena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-ol, posle čega je usledila voda, uz magnetno mešanje. Odnos kukuruznog skroba : butan-1-ola : vode je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana do ključanja i zatim je ohlađena uz mešanje tokom noći. Taj % sadržaja čvrstih supstanci ohlađenog preparata je izračunat na osnovu konačne težine disperzije (imajući u vidu isparavanje tokom zagrevanja).

[0211] Organski Eudragit® S rastvor je pripremljen rastvaranjem Eudragit® S 100 u 96% etanola pri mešanju velikom brzinom. Konačni rastvor je sadržao oko 6% polimernih čvrstih supstanci. Skrobna disperzija je dodata ukapavanjem u Eudragit® S 100 rastvor da se dobije odnos od 30:70 mešavine koju čine skrob:Eudragit S. Mešavina je mešana tokom 2 sata i 20% trietil citrata (zasnovano na ukupnoj težini polimera) i 5% gliceril monostearata (zasnovan na ukupnoj težini polimera) je dodato i ta mešavina je mešana tokom još 2 sata.

[0212] GMS je dodat u obliku disperzije pripremljene sa koncentracijom od 5% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težine) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ovaj preparat je zatim zagrejan do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.

[0213] Krajnji preparat je nanet kao obloga na jezgra 5ASA tableta u rotacionoj mašini za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta sve dok nije dobijen polimer/cm<2>. Parametri oblaganja raspršivanjem su bili sledeći: brzina raspršivanja 14 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40 °C.

UPOREDNI PRIMER 3 (Dvoslojna obloga od neutralisanog Eudragit® S)/spoljnjeg sloja Eudragit® S)

Unutrašnji sloj

[0214] Unutrašnji sloj obloge je sastavljen od vodenog preparata Eudragit® S 100, gde je pH vrednost podešena na pH 8. Supstanca unutrašnjeg sloja takođe obuhvata 50% trietil citrata (zasnovano na težini suvog polimera), 10% kalijum dihidrogen fosfata (na osnovu težine suvog polimera), 10% gliceril monostearata (zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). Vrednost pH je podešena korišćenjem 1M NaOH sve dok nije dobijena pH 8. Kalijum dihidrogen fosfat i trietil citrat su rastvoreni u destilovanoj vodi, posle čega je usledila disperzija Eudragit® S 100 pod mehaničkim mešanjem. Vrednost pH je zatim podešena na pH 8 sa 1M NaOH i ostavljena uz mešanje tokom 1 sat.

[0215] GMS disperzija je pripremljena u koncentraciji od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ovaj preparat je zatim zagrejan do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.

[0216] GMS disperzija je dodata u neutralizovani rastvor Eudragit® S i finalni rastvor obloge je nanet na jezgro 5ASA tableta, korišćenjem rotacionih mašina za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta sve dok nije dostignuta količina obloge od 5 mg polimera/cm<2>. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci rastvora za oblaganje je 10%. Parametri oblaganja su bili sledeći:brzina raspršivanja 20 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40 °C.

Spoljašnji sloj

[0217] Spoljašnji sloj obloge čini Eudragit® S 100, nanet kao organski rastvor. Supstanca za oblaganje sadrži 20% trietil citrata (zasnovano na težini suvog polimera), 10% gliceril monostearata (zasnovano na težini suvog polimera) i 40% polisorbata 80 (zasnovano na GMS težini). Ukratko, trietil citrat je rastvoren u 96% etanola posle čega dolazi Eudragit® S 100 uz mehaničko mešanje i mešanje je nastavljeno tokom 1 sat.

[0218] GMS disperzija je pripremljena u koncentraciji od 10% w/w. Polisorbat 80 (40% je zasnovano na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta uz jako magnetno mešanje da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i uz mešanje.

[0219] GMS preparat je dodat u rastvor Eudragit® S 100 i finalni rastvor obloge je nanet na 5ASA jezgra tableta, prethodno obložena slojem unutrašnje obloge korišćenjem mašina za oblaganje raspršivanjem iz fluidnog ležišta da bi se dostigla količina obloge od 5 mg polimera/cm<2>. Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 16 ml/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,2 bar i temperatura vazduha na ulaznom otvoru 40°C.

UPOREDNI PRIMER 4 (izolacioni sloj/unutrašnji sloj Eudragit® L30D-55/spoljni sloj u odnosu od 70:30 mešavine koju čine Eudragit® S/skrob)

Izolacioni slo

j

[0220] Izolacioni sloj je formran iz mešavine HPMC i 20% polietilen glikola 6000 (PEG6000), zasnovano na težini suvog polimera.

[0221] Polimer je rastvoren u vodi u uslovima magnetnog mešanja i zatim je dodat PEG6000 da bi se formirao preparat koji sadrži izolacioni sloj obloge. Preparat obloge je naprskan na 1200 mg jezgra 5ASA tablete, korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta (tzv. pancoating) da bi se dobila količina obloge od 3 mg polimera/cm<2>da bi se dobile tablete obložene izolacionim slojem.

[0222] Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina prskanja 2,7 g/min. po kg jezgra tablete, pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 16 m<3>/sat po kg jezgara tablete i temperatura proizvoda 35°C.

Unutrašnji sloj

[0223] Unutrašnji sloj je napravljen od standardnog preparata vodenog rastvora Eudragit L30D-55. Supstanca unutrašnjeg sloja takođe obuhvata 20% TEC (na osnovu težine suvog polimera) i 50% talka (na osnovu težine suvog polimera).

[0224] Eudragit L30D-55 je razblažen u destilovanoj vodi i zatim su dodati TEC i talk suspenzija i mešani tokom 1 sat da bi se formirao preparat unutrašnjeg sloja obloge. Preparat obloge je nanet kao obloga na izolacioni sloj obloženih tableta korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta sve dok nije dobijena količina obloge koja je dostigla 5 mg polimera/cm<2>da bi se dobio unutrašnji sloj obloženih tableta. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci finalnog preparata je 10%.

[0225] Parametri oblaganja su bili sledeći: Brzina prskanja 6,125 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 100 m<3>/sat po kg jezgara tablete; i temperatura proizvoda 33°C.

Spoljni sloj

[0226] Spoljni sloj je napravljen od mešavine disperzije skroba i vodenog rastvora i redisperzije vodenog rastvora Eudragit® S 100.

[0227] Disperzija vodenog skroba je dobijena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-ol, posle čega je usledila voda, pod magnetnim mešanjem. Odnos kukuruznog skroba:butan-1-ola:vode je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezutlat je zagrejana do ključanja pod refluksom i zatim je ohlađena u uslovima mešanja tokom noći.

[0228] Vodena Eudragit® S re-disperzija je dobijena dispergovanjem Eudragit® S 100 u vodi pri uslovima mešanja velikom brzinom posle čega je usledila delimična (15-20%) neutralizacija sa 1N amonijakom (dobijenim razblaženjem 25% rastvora amonijaka).

[0229] Vodena Eudragit® S re-disperzija je dodata u disperziju skroba da bi se dobio odnos skroba:Eudragita S od 30:70. Mešavina je mešana tokom 1 sat i 60% TEC (zasnovano na težini Eudragit® S polimera), 50% talka (zasnovano na težini Eudragit® S polimera), 13,18% crvenog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit® S polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit® S polimera) su dodati i mešavina je mešana još nekih 30 minuta da bi se formira preparat spoljnjeg sloja obloge. Preparat spoljnjeg sloja obloge je naprskan na tablete obložene unutrašnjim slojem, u mašini sve dok nije dobijeno 7,14 mg ukupnog polimera /cm<2>je dobijeno da bi se proizvele tablete iz Uporednog primera 4.

[0230] Parametri oblaganja su bili kao u nastavku: brzina raspršivanja 10,0 g/min; pritisak raspršivača 0,4 bar; količina ulaznog vazduha 100 m<3>/sat po kg jezgara tablete; i temperatura proizvoda 35°C.

UPOREDNI PRIMER 5 (izolacioni sloj/unutrašnji sloj Eudragit L30D-55/spoljni sloj odnosu 1:3 mešavine Eudragit L30D-55/guar gume)

Izolacioni sloj

[0231] Izolacioni sloj se nanosi iz mešavine HPMC i 20% polietilen glikola 6000 (PEG 6000), na osnovu težine suvog polimera.

[0232] HPMC polimer je rastvoren u vodi pri magnetnom mešanju i zatim je PEG 6000 dodat da bi se formirao preparat obloge sa izolacionim slojem. Preparat obloge je naprskan na jezgra 1200 mg 5ASA tablete korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta da bi se dobila količina obloge od 3 mg polimera/cm<2>da bi se dobile tablete obložene izolacionim slojem.

[0233] Parametri oblaganja su bili sledeći: brzina raspršivanja 2,7 g/min po kg jegra tablete; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 16 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 35 °C.

Unutrašnji sloj

[0234] Unutrašnji sloj je nanet iz standardnog (neneutralizovanog) preparata vodenog rastvora Eudragit L30D-55. Sastav unutrašnjeg sloja je takođe obuhvatio 20% TEC (na osnovu težine suvog polimera) i 50% talka (na osnovu težine suvog polimera).

[0235] Eudragit L30D-55 je razblažen u destilovanoj vodi i zatim su dodati TEC i talk da bi se dobila mešavina koja je mešana tokom 1 sat da bi se dobio preparat obloge unutrašnjeg sloja. Preparat obloge je nanet u vidu obloge na tablete obložene izolacionim slojem obloge korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta sve dok količina obloge nije dostigla 5 mg polimera/cm<2>da bi se dobile tablete obložene unutrašnjim slojem. Ukupan sadržaj čvrstih supstanci finalnog preparata je 10% na osnovu krajnje težine suspenzije.

[0236] Parametri oblaganja su bili sledeći: Brzina raspršivanja 2,45 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 25 m<3>/sat po kg jezgra tabletei temperatura proizvoda 33°C.

Spoljni sloj

[0237] Spoljni sloj sadrži mešavinu Eudragit L30D-55 i guar gume.

[0238] Eudragit L30D-55 je rastvoren u izopropanolu, i guar guma je dispergovana u talku u mešavini vode i izopropanola (50.50) tokom 15 minuta posle čega je usledila homogenizacija tokom 5 minuta. Eudragit L30D-55 rastvor je zatim dodat u disperiju guar gume i mešan tokom 20 minuta da bi se formirao preparat obloge spoljnjeg sloja. Preparat obloge je naprskan na tablete obložene unutrašnjim slojem u rotacionoj mašini za oblaganje tableta sve dok nije dobijeno 9,71 ukupno polimera/cm<2>(težina u odnosu 1:3 suvih supstanci). Obložene tablete su osušene na 40°C tokom 2 sata da bi se formirale tablete iz Uporednog primera 5.

[0239] Parametri oblaganja su bili sledeći: Brzina raspršivanja 8,0 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 75 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 29°C.

UPOREDNI PRIMER 6 (izolacioni sloj/spoljni sloj u odnosu 70:30 mešavine Eudragit® S i FS spoja (50:50) i skroba)

Izolacioni sloj

[0240] Izolacioni sloj se sastoji od poliviil alkohola (Opadry 85F).

[0241] Taj polivinil alkohol (Opadry 85F) je držan u suspenziji vode pod magnetnim mešanjem da bi se dobila koncentracija od 10% čvrstih supstanci na osnovu finalne težine suspenzije da bi se formirao preparat obloge sa izolacionim slojem.

[0242] Preparat obloge je naprskan na 1200 mg jezgra 5ASA tableta korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta da bi se dostigla količina obloge od 2%, na osnovu težine neobloženih tableta, da bi se formirale tablete obložene izolacionim slojem .

[0243] Parametri oblaganja su bili sledeći: Brzina raspršivanja 6,45 g/min po kg tableta; pritisak raspršivača 0,6 bar; količina ulaznog vazduha 62,5 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 40 °C.

Spoljni sloj

[0244] Formulacija spoljnjeg sloja se nanosi iz mešavine disperzije skroba u vodenom rastvoru i disperzije vodenog ratvora u odnosu spoja od 50:50 (zasnovano suvom polimeru)) Eudragit® S 100 i Eudragit® FS 30D.

[0245] Disperzija skroba u vodenom rastvoru je dobijena raspršivanjem kukuruznog skroba (Eurylon 6) u butan-1-ol pod magnetnim mešanjem. Voda je dodata uz neprekidno mešanje. Odnos kukuruznog skroba: butan-1-ola: vode je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezultat je zagrejana do ključanja pod refluksom i zatim je ohlađena pod mešanjem tokom noći.

[0246] Vodena disperzija Eudragit® S 100 je pripremljena raspršivanjem Eudragit® S 100 u vodi pod mešanjem visokom brzinom posle čega je usledila delimična (15-20%) neutralizacija sa 1N amonijakom (formiran razblaživanjem 25% amonijačnog rastvora). TEC je dodat u disperziju i mešan 30 minuta. Eudragit® FS 30D je dodat da bi se formirao spoj u odnosu od 50:50 sa Eudragit® S 100 i mešanje je nastavljeno još 30 minuta.

[0247] Disperzija skroba je dodata u disperziju Eudragit® S 100/Eudragit® FS 30D spoja i mešavina je mešana još 30 minuta. Mešavina je sadržana u odnosu u mešavini koju čine skrob:Eudragit S 100/Eudragit FS 30D od 30:70.

[0248] Suspenzija 50% talka (zasnovano na težini Eudragit® polimera), 13,18% crvenog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit® polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit® polimera) u vodi je formiran pod visokom smičnom homogenizacijom i ova suspenzija je dodata u mešavinu skroba / Eudragit® spoja i mešanje je nastavljeno još 30 minuta da bi se formirao preparat obloge spoljnjeg sloja.

[0249] Preparat za oblogu je naprskan na izolacionim slojem obložene tablete u rotacionoj mašini za oblaganje talbeta sve dok nije dobijeno 5,2 mg Eudragit® polimernog spoja /cm<2>da bi se formirale tablete iz Primera 4.

[0250] Parametri obloge su bili sledeći: brzina prskanja 8,5 g/min po kg jezgra tablete; pritisak raspršivača 0,7 bar; količina ulaznog vazduha 62,5 m<3>/sat po kg jezgra tablete; i temperatura proizvoda 41 °C.

UPOREDNI PRIMER 7 (izolacioni sloj/spoljni sloj u odnosu od 30:70 koji čini skrob:Eudragit S)

Izolacioni sloj

[0251] Izolacionim slojem obložena jezgra 1200 mg 5ASA tableta su bila dobijena kao u Uporednom primeru 4.

Spoljni sloj

[0252] Spoljni sloj obloge je nanet na jezgra tablete sa unutrašnjom oblogom iz mešavine disperzije skroba u vodenom rastvoru i organskog Eudragit® S 100 rastvora.

[0253] Disperzija skroba u vodenom rastvoru je dobijena raspršivanjem kukuruznog skroba u butan-1-ol, posle čega je usledilo voda, pod magnetnim mešanjem. Odnos kukuruznog skroba: butan-1-ola: vode je bio 1:2:22. Disperzija dobijena kao rezutlat je zagrejana do ključanja i zatim je ohlađena pod mešanjem tokom noći. % sadržaj čvrstih materija ohlađenog preparata je izračunat na osnovu finalne težine disperzije (imajući u vidu isparavanje tokom zagrevanja).

[0254] Organski Eudragit® S 100 rastvor je dobijen rastvaranjem Eudragit® S 100 u 96% etanolu pod mešanjem visokom brzinom. Finalni rastvor je sadržao oko 6% čvrstih materija polimera. Disperzija skroba je dodata ukapavanjem u Eudragit® S 100 rastvor da bi se dobio odnos skroba: Eudragit® S od 30:70.

[0255] Mešavina je mešana tokom 2 sata i 20% trietil citrata (na osnovu ukupne težine polimera) i 5% gliceril monostearata (GMS, na osnovu ukupne težine polimera) su dodate i mešane još 2 sata.13,18% crvenog gvožđe oksida (na osnovu težine Eudragit polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit polimera) su držani u suspenziji u etanolu pod visokom smičnom homogenizacijom i ova suspenzija je dodata u skrob i Eudragit mešavinu i mešana je još 30 minuta.

[0256] GMS je dodat u obliku emulzije dobijene u koncentraciji od 5% w/w. Polisorbat 80 (40% zasnovan na GMS težini) je rastvoren u destilovanoj vodi posle čega je usledila disperzija GMS. Ova disperzija je zatim zagrejana do 75 °C tokom 15 minuta pod jakim magnetnim mešanjem da bi se formirala emulzija. Emulzija je ohlađena na sobnoj temperaturi i pod mešanjem. Krajnji preparat je nanet kao obloga na izolacionim slojem obložena jezgra tablete korišćenjem rotacione mašine za oblaganje tableta sa perforiranom posudom sve dok nije dobijena obloga koja je imala 5 mg Eudragit® S polimera/ cm<2>. Parametri raspršivanja obloge su bili kao u nastavku: brzina raspršivanja 3,1 g/min/kg tableta, pritisak raspršivača 0,4 bar, količina ulaznog vazduha 21,7 m<3>/sat/kg tableta i temperatura proizvoda 34 °C.

UPOREDNI PRIMER 8 (izolacioni sloj/spoljni sloj u odnosu od 30:70 koji čine skrob:Eudragit S)

[0257] Izolacionim slojem obložena jezgra 1200 mg 5ASA tableta su dobijene kao u Uporednom primeru 4.

Spoljni sloj

[0258] Spoljni sloj je nanet iz mešavine disperzije skroba i vodenog rastvora i vodenog rastvora Eudragit S 100 re-disperzije.

[0259] Disperzija skroba u vodenom rastvoru je dobijena kako je opisano u Referentnom primeru 1.

[0260] Vodeni rastvor Eudragit S re-disperzije je dobijen raspršivanjem Eudragit S 100 u vodi pri mešanju visokom brzinom posle čega je usledila delimična neutralizacija sa 1N NH3dobijenim razblaživanjem 25% amonijaka.

[0261] Vodeni rastvor Eudragit S re-disperzije je dodat u disperziju skroba da bi se dobio odnos skroba prema Eudragit S od 30:70. Ovo je mešano tokom 1 sat i 60% TEC (zasnovano na težini Eudragit S polimera), 50% talka (zasnovano na težini Eudragit S polimerat), 13,18% crvenog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit S polimera) i 2,27% žutog gvožđe oksida (zasnovano na težini Eudragit S polimera) su dodati i mešani još 30 minuta da se formira preparat spoljneg sloja obloge.

[0262] Preparat obloge spoljnjeg sloja je naprskan na unutrašnjim slojem obložena jezgra 1200 mg 5ASA tableta u rotacionoj mašini za oblaganje tableta sve dok nije dobijeno 7,14 mg ukupnog polimera/cm2. Parametri nanošenja obloge su bili sledeći: brzina prskanja 6,175 g/min.kg jezgra tablete, pritisak raspršivača 0,4 bar, količina ulaznog vazduha 100 m<3>/sat/kg jezgra tablete i temperatura proizvoda 35°C.

Testiranje otpuštanja leka #1 - dejstvo same pH

[0263] In vitro studije rastvaranja su izvedene na USP tipu II aparata korišćenjem brzine lopatica od 50 ob./min i temperature medijuma od 37 ± 0,5 °C. Tablete su prvo testirane u 0,1 M tokom 2 sata posle čega je usledilo 8 ili 10 sati u Krebsovom puferskom sredstvu (pH 7,4). Ta pH puferskog sredstva je stabilisan na 7,4 ± 0,05 neprekidnim špricanjem sa 5% CO2/ 95% O2. Merenja apsorpcije su preduzeta u 5-minutnim intervalima, sa talasnom dužinom apsorpcije od 301 nm u i 330 nm u Krebsovom puferskom sredstvu. Supstanca po litru Krebsovog puferskog sredstva je 0,16 g KH2PO4, 6,9 g NaCl, 0,35 g KCl, 0,29 g MgSO4, 7H2O, 0,376 g CaCl2.2H2O i 2,1 g NaHCO3. Samo merenja preduzeta u intervalima vremena od 15 minuta su prikazana na Sl.1.

Testiranje otpuštanja leka #2 - fekalna suspenzija pH 6,8

[0264] Ogledi fermentacije korišćeni za testiranje ovih formulacija su zasnovani na postupku koji su opisali Hughes (Hjuz) i saradnici ("In vitro fermentation of oat and parley derived betaglucans by human faecal microbiota (In vitro fermentacija iz ovsa i ječma izvedenih betaglukana putem ljudskog fekalnog mikrobiota" FEMS Microbiol. Ecol.; 2008; 64(3); str. 482 do 493).

[0265] Bazalni medijum korišćen da se dozvoli rast bakterija je pripremljen u skladu sa Hughes et al, i mešan je odnos 1:1 sa fekalne suspenzije, koja je pripremljena homogenizovanjem svežeg ljudskog izmeta (3 različita davaoca) u fosfatno puferskom slanom rastvoru pH 6,8 u koncentraciji od 40% w/w. Finalna koncentracija pripremljene suspenzije izmeta (razblažena sa bazalnim medijumom) je bila 20% w/w. Davaoci nisu primili antibiotsku terapiju tokom barem 3 meseca pre izvođenja studije, korišćenjem emulzije..

[0266] Tablete iz testirane u 210 ml fekalne emulzije podešene na potrebnu pH i uz neprekidno mešanje. Testovi su izvedeni u anaerobnoj komori (na 37°C i 70% RH Uzorci su analizirani za 5ASA sadržaj pomoću HPLC sa UV detektorom.

Testiranje otpuštanja leka #3 - fekalna suspenzija pH 6,5

[0267] Kao za test #2 za otpuštanje leka ali je pH fekalne suspenzije održana na pH 6,5.

Testiranje otpuštanja leka #4 - rastvaranje u Hanksovom puferskom sredstvu pH 6,8

[0268] In vitro studije rastvaranja su izvedene na USP tipa II aparatu korišćenjem brzine lopatica od 50 ob./min i temperaturi medijuma od 37 ± 0,5 °C. Tablete su prvo bile testirane u 0,1 M posle čega je usledilo 8 ili 10 sati u Hanks puferskom sredstvu (pH 6,8). Ta pH vrednost puferskog sredstva je stabilisana na 6,8 ± 0,05 neprekidnim ubrizgavanjem 5% CO2/ 95% O2. Merenja apsorpcije su preduzeta u 5-minutnim intervalima, sa talasnom dužinom apsorpcije od 301 nm u HCl i 330 nm u Henksovom puferskom sredstvu pH 6,8. Supstanca po litru Henksovog puferskog rastvora je 0,06 g od KH2PO4, 0,06g Na2HPO4,2H2O 8,0 g NaCl, 0,4 g KCl, 0,2 g MgSO4, 7H2O 0,139 g CaCl2,2H2O i 0,350 g NaHCO3.

Testiranje otpuštanja leka #5 – Simulirano stanje sitosti/izgladelosti

[0269] In vitro studije rastvaranja su izvedene na USP tipu II aparata korišćenjem brzine lopatica od 50 ob/min i temperaturi medija od 37 ± 0,5 °C. Kada se simulira stanje "izgladnelosti", izvedene su studije na način opisan za test otpuštanja leka #4.

[0270] Kada je simulirano stanje "sitosti", tablete su prvo testirane u fluidu želuca koji je simulirao stanje sitosti (FeSSGF) na pH 5,0 tokom 4 sata posle čega je usledilo 10 sati u Hanks puferskom rastvoru (pH 6,8). FeSSGF je bio kako su opisali Jantrid et al (2008) supra. Testiranje otpuštanja leka #5 - 40% etanol (v/v) u 0,1N HCl

[0271] Obložene tablete su testirane u aparatu za razgradnju koji je koristio hidro-alkoholni rastvor od 0,1N HCl (40% etanola) tokom 2 sata. Po završetku 2 sata, morfologija tableta je procenjena vizuelno za prisustvo pukotina i/ili bubrenja.

Rezultati

[0272] Rezultati su predstavljeni na slikama 1 do 4 pokazuju da su obložene tablete prema ovom pronalasku značajno superiornije u odnosu na tablete iz uporednih primera. U vezi sa ovim, primećuje se ubrzanje otpuštanja leka za tablete prema ovom pronalasku, i na pH višem (pH 7,4) u odnosu na pH graničnu vrednost (pH 7) drugog polimernog materijala i nižu pH (pH 6,8 ili pH 6,5) u odnosu na pH graničnu vrednost, u odnosu na uporedne tablete.

[0273] U vodeni rastvor na pH 7,4 (testiranje otpuštanja leka #1; Sl. 1), nije bilo nikakvog otpuštanja 5ASA iz bilo koje tablete testirane tokom 2 sata da su tablete bile izložene simuliranim uslovima u želucu. Međutim, treba napomenuti da, jednom kada se tablete izlože pH 7,4, početno otpuštanje 5ASA iz primera 1 tableta je nastalo značajno ranije nego iz Uporednog primera 1 (koji je uobičajena formulacija za otpuštanje u debelom crevu na specifičnom mestu) i iz Uporednog primera 2 (koji je formulacija sa otpuštanjem u debelom crevu na specifičnom mestu opisana u WO2007/122374). Profil otpuštanja 5ASA iz Referentnog primera 1 u priličnoj meri prati profil za Uporedni primer 3. Slični profili otpuštanja mogu da budu objašnjeni sličnostima u samim formulacijama (Referentni primer 1 se razlikuje samo po prisustvu skroba u spoljnjoj oblozi) i odsustvu bilo kakvih enzima u debelom crevu u okolnom medijumu da bi se razložio skrob.

[0274] U fekalnoj suspenziji na pH 6,8 (testiranje otpuštanja leka #2; Sl.2), početno otpuštanje 5ASA iz tableta iz Referentnog Primera 1 je nastalo posle oko 1 sat, i potpuno otpuštanje je nastalo tokom oko 3 sata posle prvobinog otpuštanja. Nasuprot tome, početno otpuštanje iz tableta oba Uporedna primera 2 i 3 je nastalo posle oko 2 sata, sa značajnim otpušanjem iz tableta iz Uporednog primera 3 koje nastaje samo posle 6 sati. Pored toga, dok su tablete iz Uporednog primera 2 dale potpuno otpuštanje posle oko 5 sati, tablete iz Uporednog primera 3 su dale manje od 40 % otpuštanja tokom 24 sata. Rezultati ukazuju da je prisustvo unutrašnjeg rastvorljivog sloja to koje ubrzava otpuštanje leka u uslovima debelog creva iz tableta sa spoljnim slojem koji sadrži mešavinu koju čine skrob i Eudragit S. Rezultati takođe ukazuju da, bez polisaharida u spoljnjem sloju (Uporedni primer 3), otpuštanje u uslovima debelog creva nije potpuno.

[0275] U fekalnoj suspenziji na pH 6,5 (test otpuštanja leka #3; Sl.3), početno otpuštanje 5ASA iz tableta iz Referentnog Primera 1 je nastalo posle oko 2 sata, pri čemu je početno otpuštanje iz uporednih tableta nastalo tokom oko 8 sati. Pored toga, iako je pH okolnog medijuma bila značajno ispod pH granične vrednosti Eudragit S, tablete prema Referentnom primeru 1 su imale otpuštanje leka oko 40% od 5ASA posle oko 8 sati. Nasuprot tome, tablete iz Uporednog primera 3 su otpustile manje od 10% 5ASA posle 24 sata. Ovi rezultati ukazuju da prisustvo skroba u spoljnjem sloju omogućava otpuštanje značajne količine aktivnog jedinjenja kada je izloženo enzimima debelog creva iako je pH okolnog medijuma u priličnoj meri ispod pH granične vrednosti drugog polimernog materijala.

[0276] Stručnjak će uvideti da iako je kompromitovan integritet obloge u Referentnom primeru 1, nisu svi aktivni sastojci otpušteni posle 8 sati. Pronalazači veruju da je ovo zbog toga što je test rađen in vitro. In vivo, tablete bi bile izložene mehaničkom pritisku primenjenom kao rezultat pokretljivosti debelog creva i što treba da doprinese potpunog razgradnji tableta.

[0277] Pronalazači su takođe primetili da je manje od 10% 5ASA otpušteno iz tableta u Referentnom primeru 1 kada su izložene vodenom rastvoru na pH 6,8 tokom 24 sata (videti testiranje otpuštanja leka #4; Sl.4). Ovaj rezultat pokazuje zahtev za prisustvo enzima debelog creva u okolnom medijumu da se postigne značajno otpuštanje aktivnog jedinjenja iz tableta u skladu sa ovim pronalaskom i otpornost na uslove koji postoje u tankom crevu, čime se efikasno sprečava prevremeno otpuštanje leka.

[0278] Ubrzano otpuštanje leka u uslovima debelog creva je takođe primećeno za formulacije ovog pronalaska gde unutrašnji sloj obuvhata neutralizovani Eudragit® L30D-55 i spoljni sloj obuhvata odnos 30:70 mešavine skroba /Eudragit® S 100 kada se uporedi sa odgovarajućim formulacijama u kojima unutrašnji sloj nije neutralizovan. Kako je naznačeno na Sl.5, nije primećeno nikakvo otpuštanje iz bilo koje od ove dve formulacije kada je izložena dejstvu 0,1 M. Međutim, kada je izložena Krebs puferu na pH 7.4, početno otpuštanje iz formulacije prema ovom pronalasku (Referentni primer 2) je primećeno posle 30 minuta pri čemu se početno otpuštanje iz uporedne formulacije (Uporedna formulacija 4) ne javlja sve do oko 150 minuta. Slično ubrzanje početnog otpuštanja je primećeno kada se ove formulacije izlože fekalnoj emulziji na pH 6,5 uz početno otpuštanje iz tableta koje imaju neneutralizovan unutrašnji sloj (Referentni primer 2) koje se odvija posle oko 2 sata nasuprot vremenu od oko 4 sata za tablete sa unutrašnjim slojem (Uporedni primer 4) (Sl.6).

[0279] Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom takođe pokazuju jasnu prednost u odnosu na formulaciju opisanu u US5422121. U tom pogledu su ovi pronalazači reprodukovali što je moguće bliže formulaciju iz Referentnog primera 2 iz US5422121 u kojoj je jezgro tablete obloženo prvo unutrašnjim slojem Eudragit® L30D i zatim spoljnim slojem u odnosu 1:3 mešavine Eudragit® L30D i guar gume (Uporedni primer 5), i uporedili otpuštanje lekea tokom vremena u različitim uslovima iz ove formulacije u kojoj Eudragit® L30D unutrašnjeg sloja je bilo potpuno neutralizovano u skladu sa jednim izvođenjem ovog pronalaska (Referentni primer 3). Pri svim testiranim uslovima koji postoje za debelo crevo, početno otpuštanje leka je ubrzano za formulaciju koja ima unutrašnji neutralizovan sloj (videti Sl.7 do 9).

[0280] Formulacije koje imaju unutrašnji sloj koji obuhvata nejonski polimer, bazni i puferski agens takođe pokazuju ubrzano početno otpuštanje leka kada se uporedi sa odgovarajućim formulacijama kod kojih unutrašnji sloj ne sadrži bazu ili puferski agens. U ovom pogledu, pronalazači su pokazali da početno otpuštanje može biti smanjeno od 4 sata na 3 sata kada je izloženo Krebs puferskom rastvoru u izvođenjima koja imaju unutrašnji PVA sloj polimera i spoljni sloj koji obuhvata odnos 70:30 mešavine Eudragit® S/ Eudragit® FS (50:50) spoja i skroba, ukoliko unutrašnji sloj sadrži bazu i puferski agens (Sl.10).

[0281] Nepotpuno otpuštanje leka je primećeno u nekim od testova urađenim posle 10 sati u uslovima karakterističnim za debelo crevo (videti posebno Sl 8 i 9). Pronalazači primećuj da ovo zapažanje može da bude objašnjeno činjenicom da visoka doza (1200 mg) tableta bila testirana u ovim uslovima prolaza i rastvaranja nisu mogli da budu dobijeni u slučaju korišćenih pufera malog kapaciteta (Krebs i Hanks puferi), ili sa ograničenom količinom (210 ml) korišćene fekalne emulzije.

[0282] Nasuprot tome, tablete iz Primera 5 do 7 ne ispoljavjau značajno otpuštanje preuranjeno kada se izlože simuliranim uslovima stanja sitosti tokom odvijanja testa (Sl.11, 14, 15). Pored toga, tablete iz Primera 7 ne pokazuju značajno "dejstvo hrane " kada se izlože simuliranim stanjima sitosti i izgladnelosti tokom trajanja testova (Sl.15). Drugim rečima, ne samo da ove tablete pokazuju manje od 10% otpuštanja leka do kraja testova, već ovi profili otpuštanja i u simuliranim testovima sitosti i izgladnelosti jesu bilo veoma slični (Referentni primer 7; Sl.15) ili skoro identični (Referentni primer 6; Sl.14).

[0283] Čini se da rezultati podržavaju zaključak dejstva hrane koji se dovodi u vezu obloženim 5ASA tabletama koje je moguće smanjiti ili čak eliminisati obezbeđivanjem tableta sa oblogom u skladu sa ovim pronalaskom. Preciznije, rezultati izgleda ukazuju da nanošenje spoljne obloge korišćenjem preparata "poluorganske" obloge pre nego preparata obloge vodenog rastvora može da eliminiše dejstvo hrane (Referentni primer 1; Sl.16). Samim tim može da se vidi da je formulacija sa odloženim otpuštanjem prema ovom pronalasku znatno superiornija u odnosu na uporedive formulacije.

[0284] Kako je ovaj pronalazak opisan sa pozivom na preporučeno izvođenje, jasno je da su različite modifikacije moguće u okviru obima ovog pronalaska kako je definisano u patentnim zahtevima u nastavku.

[0285] Iako je pronalazak opisan sa referncom na poželjno otelotvorenje, podrazumeva se da su različite modifikacije moguće u okviru pronalaska kao što je definisano u sledećim patentnim zahtevima.

[0286] U ovoj specifikaciji, osim ako nije izričito drugačije naznačeno, reč 'ili' se koristi u smislu operatera koji vraća pravu vrednost kada je jedan ili su oba uslova ispunjena. Reč "sadrži" upotrebljava se u smislu "uključujući", a ne „sastojati se od „. Citiranje u ovom dokumentu bilo kojeg prethodno objavljenog dokumenta ne predstavlja priznanje niti tvrdnju da je pomenuti nastavni program opšte poznat ili praktikovan u Australiji niti drugde u ovom trenutku.

Claims (22)

Patentni zahtevi

1. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem za oralnu primenu da bi se lek isporučio kolonu subjekta, pri čemu navedena formulacija sadrži:

jezgro i premaz za jezgro, jezgro koje sadrži lek i obloga koja sadrži spoljašnji i unutrašnji sloj,

pri čemu navedeni spoljni sloj sadrži prvi polimerni materijal podložan napadima kolonskih bakterija i drugi polimerni matrijal koji ima prag pH na pH 6 ili iznad,

i

navedeni unutrašnji sloj sadrži treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u crevnoj tečnosti ili gastrointestinalnim tečnostima, pomenuti treći polimerni materijal kao polimer polikarboksilne kiseline koji je delimično neutralizovan sa najmanje 10% iz grupe karboksilne kiseline u obliku karboksilatnih aniona,

pri čemu se spoljni sloj nanosi direktno na unutrašnji sloj pomoću premaza formiranog iz prvo navedenog polimernog materijala u vodenom medijumu sa navedenim drugim polimernim materijalom u oragskom medijumu.

2. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1 gde, navedeni organski medijum sadrži etanol.

3. Formulacija isporuke leka sa odloženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeni time što organski medijum sadrži od 2% do 10% polimerne čvrste materije.

4. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih zahteva gde je pomenuti vodeni medijum mešavina vode i C1 do C6 alkohola, poželjno butan-1-ol.

5. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 4, gde je odnos vode i alkohola u smeši najmanje 5: 1, poželjno oko 11: 1.

6. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde su prvi I drugi polimerni materijali prisutni u spoljašnjem sloju u odnosu do otprilike 60:40.

7. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je pomenuta polikarboksilna kiselina u potpunosti neutralizovana.

8. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je pomenuti treći polimerni materijal potpuno neutralizovan ko-polimer od (met) akrilne kiseline i metil estera (met) akrilne kiseline.

9. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde formulacija sadrži izolacioni sloj između jezgra I pomenutog unutrašnjeg sloja, a navedeni izolacioni sloj sadrži neionski polimer rastvorljiv u crevnoj tečnosti ili gastrointestinalnoj tečnosti.

10. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde pomenuti unutrašnji sloj ima najmanje jedan dodatak izabran iz grupe opuferskih agenta i baza.

11. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 10, gde je pufer kalijum dihidrogen fosfati

12. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 10 ili zahtevu 11, gdee je pufer prisutan u unutrašnjem sloju i iznosi od 0,1 tež. do 20 tež % u odnosu na osnovu suve težine trećeg polimernog materijala.

13. Formulacija leka sa odloženim oslobađanjem prema zahtevu 10 od 12, gde je baza natrijum hidroksid.

14. Postupak za proizvodnju leka sa odloženim oslobađanjem za oralno davanje da bi se lek isporučio kolonu subjekta, prema patentnom zahtevu 1, gde pomenuti postupak sadrži:

formiranje jezgre koja sadrži lek;

premazivanje jezgre pomoću unutrašnjeg sloja koji sadrži treći polimerni materijal koji je rastvorljiv u crevnoj tečnosti ili gastrointestinalna tečnost, u sistemu rastvarača, da se formira unutrašnje srednje obloženo jezgro;

kombinovanje sa vodenom preparatom prvog polimernog materijala koji je podložan napadima kolonskih bakterija sa organskim preparatom drugog polimernog materijal koji ima pH prag pH 6 ili iznad, da bi se formirao premaz za spoljašnji sloj; i

oblaganje srednjeg premazanog jezgra sa premazom za spoljnji sloj za oblikovanje obloženog jezgra spoljašnjeg sloja, gde

je treći polimerni materijal polikarboksilna kiselina koja je bar delimično neutralizovana sa najmanje 10% grupa karboksilne kiseline u obliku karboksilatnih aniona.

15. Postupak prema zahtevu 14, gde je jezgro prethodno premazano pomoću izolacionog sloja koji sadrži neionski polimer koji je rastvorljiv u crevnoj ili gastrointestinalnoj tečnosti.

16. Postupak prema zahtevu 15, naznačen time da je izolacioni sloj voden.

17. Postupak prema zahtevu 14, gde se jezgro nanosi direktnom upotrebom navedenog prekrivača za unutarnji sloj da bi se formirala to srednje obloženo jezgro.

18. Postupak prema bilo kojem od zahteva 14 do 17, gde je sistem rastvarača unutrašnjeg sloja voden.

19. Postupak prema bilo kojem od zahteva 14 do 18, koji obuhvata disperziju polikarboksilne kiseline polimer u rastvaraču, opciono sa puferskim agensom, I dodate baze da bi se barem delimično neutralizovao polimer polikarboksilne kiseline da formira unutrašnju oblogu/sloj.

20. Postupak prema bilo kojem od zahteva 14 do 19, gde je količina dodate baze više nego dovoljna da u potpunosti neutrališe polimer polikarboksilne kiseline.

21. Postupak prema bilo kojem od zahteva 14 do 20, gde je pH unutrašnjeg preparata za oblaganje podešeno od pH 7,5 do pH 10, poželjno od pH od 7,5 do pH 8,5, više oko pH 8.

22. Postupak prema bilo kojem od zahteva 14 do 21, gde je baza natrijum hidroksid.