RS59483B1 - Postupci i kompozicije za neprekidno oslobađanje lekova - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se generalno odnosi na kompozicije, koje se koriste za kontrolisano površinsko oslobađanje lekova. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije u primeni za oslobađanje jednog ili više lekova u oku, preciziranoj površini oka ili sistemski do udaljenog targeta, putem površinske aplikacije na najmanje jedan gornji očni kapak i opciono, na najmanje jedan donji očni kapak. Još preciznije, ove primene obuhvataju nanošenje preparata koji sadrži željeni lek ili kombinaciju lekova na površinu bar jednog gornjeg očnog kapka i opciono, najmanje jednog donjeg očnog kapka, na koji način se sprovodi transfer leka ili lekova sa očnog kapka u oko ili sistemsku cirkulaciju, preko vaskularne mreže u očnom kapku.

Lečenje bolesti ljudi može se postići primenjivanjem lekova u ljudski organizam različitim putevima, npr., oralnim, sublingvalnim, rektalnim, parenteralnim, površinskim, inhalacijom, itd. Glavna prednost površinskog oslobađanja leka je praktičnost, uz benefite da ovaj način oslobađanja zaobilasi metabolizam bajpasa, rizike i nepraktičnost intravenske terapije i promenljive brzine apsorpcije i/ili vremena pražnjenja želudca. Površinsko oslobađanje se generalno definiše kao primena formulacije koja sadrži lek na kožu za direktno lečenje kožnih poremećaja, npr., akni ili manifestacija na koži koje proizvode opšte bolesti, npr., psorijaza, a sa sa namerom proizvođenja farmakološkog ili drugog efekta leka na površini kože ili unutar kože. Polučvrste formulacije sa svim svojim raznolikostima dominiraju sistemom za površinsko oslobađanje, ali su u upotrebi i: pene, sprej, medicinski praškovi, rastvori, pa čak i medicinski adhezivni sistemi.

Površinsko oslobađanje uključuje dvo-bazne vrste proizvoda: (1) spoljne površinske preparate koji se nanošenjem šire, raspršuju ili na drugi način proširuju po kožnom tkivu kako bi pokrili ugroženu površinu i (2) unutrašnje površinske preparate koji se primenjuju na mukozne membrane oralno, vaginalno ili anorektalnim tkivom za lokalno dejstvo. Uglavnom, površinski preparati se koriste za lokalizovane efekte na mestu njihove primene putem svojstva pasivne penetracije leka u potkožne slojeve ili mukozne membrane. Iako se u izvesnoj meri može javiti neželjena apsorpcija leka, ona je sub-terapeutskog nivoa i generalno od minornog značaja.

Pod određenim uslovima, poželjno je sistemsko oslobađanje lekova preko površinskog primenjivanja kompozicija koje sadrže lek na kožu. Međutim, permeacija kroz kožu prvo obuhvata raspodeljivanje leka u sloju stratum corneum, sloju epidermisa koji je veoma nepermeabilan, naročito za hidrofilne molekule, kao što su peptidi i proteini. Na primer, zna se da mali peptidi, kao što je tireotropin-oslobađajući hormon (362 daltona) i vazopresin (356-358 daltona), imaju poteškoća u prodiranju kroz kožnu barijeru. Za većinu supstanci se veruje da difunduju kroz stratum corneum preko međućelijskog lipoidnog prolaza, što je mukotrpan put ograničene zapremine za trenje i, čak, još ograničenije površine produktivne podele u području difuzije. Kada prodru kroz stratum corneum, površinski primenjeni lekovi moraju proći kroz dermalni region preko sistema blokirajućih kanala, kroz koje je difuzija jednostavna i nije selektivna. Tako, transdermalni sistem za sistemsko oslobađanje lekova je limitiran slabom permeabilnosti izvesnih lekova kroz kožu i ograničenjima veličine lekova koji mogu difundovati kroz kožnu barijeru, tj., manji od 500 Daltona. Osim toga, zbog toga što samo ograničene količine lekova zapravo prolaze kroz slojeve kože čak i kada se primene sredstva za uvećanje penetracije, ovaj put primenjivanja može da se koristi samo za lekove kojima je neophodna veoma mala koncentracija u plazmi da bi bili efikasni. Na primer, najveća dnevna doza leka u transdermalnom flasteru je ona za nikotin, doza od samo dvadeset-jednog miligrama.

Površinsko primenjivanje lekova u oko za lokalno oslobađanje, godinama se uspešno koristi, npr., kapi za oči za direktno primenjivanje u oko ili perkutano apsorptivne kompozicije za pasivnu difuziju kroz kožu ili gornjeg i/ili donjeg očnog kapka, međutim, površinsko oslobađanje leka za lečenje posteriornih segmenata oka ima nekoliko problema. Posteriorni segmenti oka su izuzetno zaštićeni od spoljašnje okoline, što postavlja jedinstvenu i zaista izazovnu prepreku za oslobađanje leka. Posebno, konjunktiva je jedinstvena barijera unutar oka sa čvrstim ćeljskim spojnicama koje inhibiraju prolazak hidrofilnih molekula. Čak i lipofilni molekuli primenjeni u oko, na primer u vidu kapi za oko, brzo se spiraju preko konjuktive, što proizvodi vreme čistog kontakta od otprilike devedeset sekundi ili kraće, što nije dovoljno vremena za omogućavanje prolaska većih količina kroz konjuktivu. Donekle je dogmatsko mišljenje da je površinsko oslobađanje u oku nedovoljno za dostizanje terapeutskih koncentracija leka u posteriornim segmentima oka.

Površinsko oslobađanje lekova u gornjem očnom kapku za lokalno oslobađanje u prednje segmente oka, postiže se putem uključivanja količine vazokonstriktora u kompoziciju za površinsko primenjivanje ili putem aplikacije leka u blizini ili duž linije trepavica, efektivno primenjujući lek na površinu očne jabučice tokom vremena treptanja. Uključivanje vazokonstriktora u izvesne oftalmičke kompozicije, posebno one namenjene lečenju glaukoma, na primer, ima značajne nedostatke s obzirom na to da vazokonstriktor ograničava protok krvi u neposrednoj površini oka kao i u oku, čime pogoršava navedeno stanje.

U ovom kontekstu, JP 2003055225 A opisuje stabilizovanu kompoziciju koja sadrži flavin adenin dinukleotide i kofein ili njegove derivate za direktno primenjivanje u očnu jabučicu, u vidu rastvora za ispiranje oka ili kapi za oči. Dalje, Hariton (Hariton, C.; European Journal of Pharmacology, 258; 1994; pages 85-94) opisuje indukciju očne hipotenzije površinskim primenjivanjem dopaminergičnih lekova i inhibitora fosfodiesteraze u očnu jabučicu. Sem toga, US-Patent 5,278,142 opisuje kompozicije i postupke za sistemsko oslobađanje polipeptida kroz oko. Na kraju, USPatent 5,079,253 opisuje površinsko lečenje glaukoma ili očne hipertenzije dovođenjem u kontakt površine očne jabučice sa kompozicijom koja je sastavljena od smeše adrenergičnog agonista i inhibitora fosfodiesteraze.

Tako, postoji potreba za kompozicijama koje će se koristiti za površinsko primenjivanje lekova za lokalno oslobađanje, kao u oko i posebno, posteriorne segmente oka, kao i za sistemsko oslobađanje.

Svaka referenca na tretmane ili postupke lečenja u Opisu, odnosi se na kompozicije ovog pronalaska koje se primenjuju u postupku lečenja.

Ovaj pronalazak se odnosi na sledeće tačke.

1. Površinska oftalmička kompozicija sa neprekidnim oslobađanjem za primenu kao transdermalno oslobađanje kroz očni kapak ili sistemsko oslobađanje najmanje jednog terapeutskog sredstva za lečenje oftalmičkih stanja, navedena kompozicija sadrži terapeutski delotvornu količinu navedenog najmanje jednog terapeutskog sredstva pogodnog za lečenje oftalmičkog stanja i, od otprilike 0.001 do 50 tež% sredstva za kontrakciju mišića, odabranog iz grupe koju čine: kofein, teofilin, pentoksifilin i teobromid, pri čemu se kompozicija aplikuje na spoljašnju površinu jednog ili oba gornja i/ili donja očna kapka kod pacijenta čoveka i, pri čemu je oftalmičko stanje izdvojeno iz grupe, koju čine: blefaritis, trahomatozno suvo oko, retinopatija, degeneracija mrežnjače, epifora, alergijski konjunktivitis i keratitis, infektivni konjunktivitis i keratitis, pterigium, pingvikulum, iritis, uveitis, keratitis, vitritis, plivajuće staklasto telo, odvajanje staklastog tela, vitrealna hemoragija, odvajanje mrežnjače, sub-retinalna hemoragija, horoidna neovaskularna membrana, edem mrežnjače, makularni edem, dijabetična retinopatija, horoidni malignitet, malignitet orbite, optički neuritis, optička neuropatija, strabizam, refraktivna greška i glaukom.

2. Kompozicija za primenu tačke 1, pri čemu je sredstvo za kontrakciju mišića kofein.

3. Kompozicija za primenu tačke 1, pri čemu je kompozicija formulisana u vidu krema, gela, losiona, spreja, pene, filma, trake, masti, gipsa, stik aplikatora za očni kapak ili adhezivnog preparata za aplikaciju na gornji i/ili donji očni kapak kod pacijenta čoveka.

4. Kompozicija za primenu tačke 2, pri čemu je kompozicija za lečenje glaukoma.

5. Kompozicija za primenu tačke 4, pri čemu je terapeutsko sredstvo odabrano iz grupe, koju čine: β-antagonist, α -antagonist, prostaglandinski analog, alfa-adrenergički agonist, inhibitor karboanhidraze, anti-holinergično sredstvo, vazodilatator, neuroprotektivno sredstvo i njihova kombinacija.

6. Kompozicija za primenu tačke 2, pri čemu je oftalmičko stanje povišen intraokularni pritisak i terapeutski agens je latanoprost ili brimonidin.

7. Površinska kompozicija sa neprekidnim oslobađanjem za primenu za sistemsko oslobađanje najmanje jednog terapeutskog sredstva, navedena kompozicija sadrži terapeutski efektivnu količinu navedenog najmanje jednog terapeutskog sredstva i, od otprilike 0.001 do 50 tež% sredstva za kontrakciju mišića, odabranog iz grupe, koju čine: kofein, teofilin, pentoksifilin i teobromid, pri čemu se kompozicija aplikuje na spoljašnju površinu jednog ili oba gornja i/ili donja očna kapka kod pacijenta čoveka i, gde je terapeutski agens za lečenje stanja, izdvojenih od: dijabetesa, sistemske infekcije, bolesti bubrega, hipertenzije, srčane bolesti, zavisnosti od nikotina i hormonske deficijencije.

8. Kompozicija za primenu tačke 7, koja još sadrži od otprilike 0.001 do 50 tež% jonotropnog sredstva.

9. Kompozicija za primenu tačke 7, u kojoj je sredstvo za kontrakciju mišića kofein.

10. Kompozicija za primenu tačke 7 ili tačke 9, u kojoj je terapeutski agens insulin ili rekombinantni insulin.

11. Kompozicija za primenu tačke 9, u kojoj je terapeutski agens lizinopril.

U jednom aspektu, ovde je opisan postupak za površinsko primenjivanje leka ili kombinacije lekova za njihovo sistemsko oslobađanje u pacijentu-čoveku, a koji obuhvata aplikovanje kompozicije koja sadrži lek ili kombinaciju na bar jedan očni kapak pacijenta. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, kompozicija još sadrži efektivnu količinu sredstva za mišićnu kontrakciju i, eventualno još sadrži efektivnu količinu sredstva za povećanje permeabilnosti. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, sredstvo za mišićnu kontrakciju je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid, koji u kompoziciji za površinsko primenjivanje mogu biti sadržani u količini od otprilike do 1%, dok u izvesnim ostvarenjima mogu biti sadržani u količini od otprilike do 30 tež% ili u izvesnim drugim ostvarenjima, do otprilike 50 tež% kompozicije. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija pored sredstva za mišićnu kontrakciju, može još sadržavati, od otprilike 0.001 do 50 tež% jonotropnog agensa, kao što je digitalis.

U drugom aspektu, ovde je opisan postupak za površinsko dostavljanje leka ili kombinacije lekova u očnu jabučicu, očni kapak, prednje segmente oka ili posteriorne segmente oka, a koji obuhvata aplikovanje kompozicije koja sadrži lek ili kombinaciju lekova na bar jedan očni kapak pacijenta-čoveka. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, kompozicija sadrži efektivnu količinu sredstva za mišićnu kontrakciju i može još da sadrži efektivnu količinu sredstva za povećanje permeabilnosti, vazokonstriktor ili vazodilatator ili oba. U izvesnim ostvarenjima, lek ili kombinacija lekova jeste lek koji se koristi za oftalmički tretman, sistemski lek, nutrient, hormon ili drugi biološki agens, dok u drugim ostvarenjima svaki lek u kompoziciji ima 6000 Daltona ili manje. U drugim ostvarenjima ovog aspekta, sredstvo za mišićnu kontrakciju je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid, koji u kompoziciji za površinsko primenjivanje mogu biti sadržani u količini od otprilike do 1%, ili u izvesnim ostvarenjima do otprilike 50 tež%. Pored sredstva za mišićnu kontrakciju, kompozicije mogu sadržavati od 0.001 do 50 tež% jonotropnog agensa, kao što je digitalis.

U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, dva različita leka se primenjuju aplikovanjem prvog leka na jedan očni kapak i aplikovanjem drugog leka na drugi očni kapak. U drugim ostvarenjima, preuzimanje kompozicije kroz očni kapak se vrši primenom kompozicije na različite površine očnog kapka, npr., aplikacijom kompozicije koja sadrži aktivan lek ili kombinaciju lekova na centralni deo očnog kapka, a zatim ili prethodno, aplikacijom kompozicije koja sadrži vazokonstriktorni agens na ivice očnog kapka.

U drugom aspektu, ovde je opisan postupak lečenja glaukoma, koji obuhvata površinsko primenjivanje kompozicije, koja sadrži terapeutski efektivnu količinu β-antagonista, α-antagonista, analoga prostaglandina, alfa-adrenergičnih agonista, inhibitora karboanhidraze, anti-holinergičnog sredstva, vazodilatora, ili neuroprotektivnog sredstva, njihove kombinacije, na jedan ili oba gornja, eventualno donja, očna kapka pacijenta. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija još sadrži količinu agensa za kontrahovanje mišića, kao što je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid, koja je efikasna za olakšavanje dostavljanja leka u posteriorni segment oka i, opciono, efektivnu količinu sredstva koje povećava permeabilnost. U nekim ostvarenjima, kompozicija, pored agensa za kontrahovanje mišića, može još sadržavati od oko 0.001 do 50 tež% jonotropnog sredstva, kao što je digitalis.

U drugom aspektu, ovde je opisan postupak za lečenje suvog oka, koji obuhvata površinsko primenjivanje kompozicije, koja sadrži terapeutski efektivnu količinu parasimpatomimetičkog holinergičkog agensa (npr., pilokarpin, cevimelin, karbahol), antiholinesteraze (npr., ehotiofat jodidid, izofluorofat, demekarium bromid, fizostigmin, neostigmin, piridostigmin, edrofonium), androgena, estrogena, B-agonista (npr., izoproternol), alfa-agonista (npr., fenilefrin, efedrin) i sličnog (pojedinačno ili u kombinaciji) i od 0.001% do 50 tež% agensa za kontrahovanje mišića, na jedan ili oba gornja, eventualno donja, očna kapka pacijenta-čoveka. U izvesnim ostvarenjima, agens za kontrahovanje mišića je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid efektivan i u drugom ostvarenju, kompozicija dalje sadrži efikasnu količinu sredstva koje povećava permeabilnost. U nekim ostvarenjima, kompozicija, pored agensa za kontrahovanje mišića, može još sadržavati od oko 0.001 do 50 tež% jonotropnog sredstva, kao što je digitalis.

U drugim ovde opisanim aspektima, ovaj postupak i kompozicija, koja sadrži odgovarajući lek(lekove) ili terapeutsko sredstvo(a) u terapeutski efikasnoj količini(ama) i terapeutski efiksanu količinu mikro kontrakcionog agensa, primenjuju se za lečenje bolesti oka ili stanja, kao što je: blefaritis, sindrom visećeg očnog kapka, trahomatozno suvo oko, retinopatija, degeneracija mrežnjače, opstrukcija nazolakrimalnog kanala, epifora, halazion, hordeolum, alergijski konjunktivitis i keratitis, keratopatija, degeneracija rožnjače, katarakta, infektivni konjunktivitis i keratitis, pterigium, pinguikulum, iritis, uveitis, keratitis, vitritis, plivajuće staklasto telo, odvajanje staklastog tela, hemoragija u staklastom telu, odvajanje mrežnjače, sub-retinalna hemoragija, horoidna neovaskularna membrana, edem mrežnjače, makularni edem, dijabetična retinopatija, hemoragija u mrežnjači, horoidni malignitet, malignitet orbite, tumori očnog kapka, optički neuritis, optička neuropatija, strabizam, refraktivna greška i glaukom i slično, poremećaji suzne žlezde, oftalmička stanja koja su posledica starenja.

U opet drugom ovde opisanom aspektu, ovaj postupak i kompozicije koje sadrže odgovarajući lek ili terapeutski agens ili kombinaciju lekova ili terapeutskih sredstava se aplikuju na jedan ili više očnih kapaka, kako bi se uklanjanjem na daleko sa mesta aplikacije postigla terapeutski održiva sistemska koncentracija terapeutskog sredstva/leka/kombinacije za lečenje stanja ili bolesti, npr., dijabetesa, sistemske infekcije, bolesti bubrega, hipertenzije, srčane bolesti, zavisnosti od nikotina, ili za primenu terapije hormonske supstitucije.

U drugom aspektu, ovde je opisan postupak lečenja oftalmičkog stanja u kome se kompozicija, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više aktivnih agenasa za lečenje oftalmičkog stanja i terapeutski efikasnu količinu vazodilatatora i, opciono, terapeutski efikasnu količinu sredstva za mišićnu (ili mikro) kontrakciju, površinski aplikuje na jedan ili više očnih kapaka pacijentu kome je to neophodno. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, vazodilatator je inhibitor fosfodiesteraze. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija može još sadržavati, pored sredstva za mišićnu kontrakciju, od otprilike 0.001 do 50 tež% jonotropnog agensa, kao što je digitalis.

U drugom aspektu, ovde je opisan postupak i kompozicija za lečenje katarakte i/ili odravanje sočiva zdravim. Postupci i kompozicije, koji su ovde opisani sadrže oftalmičku kompoziciju, koja se površinski aplikuje na spoljašnju površinu bar jednog očnog kapka pacijenta-čoveka, koja sadrži od otprilike 0.001 do 50 tež% kofeina kao jedinog aktivnog agensa. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija se aplikuje na bar jedno oko jednom dnevno. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija sadrži od 10 do 500 mg kofeina. Udrugim ostvarenjima ovog aspekta pronalaska, kompozicija još sadrži od otprilike 0.001 do 50 tež% jonotropnog agensa.

U drugom aspektu, ovde je opisano pakovanje za perkutanu primenu na očni kapak jednog ili više terapeutskih sredstava, koje obuhvata aplikator i površinsku kompoziciju ili kompozicije koje sadrže jedno ili više terapeutskih sredstava. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, aplikator je : flaster koji sadrži ovde opisanu kompoziciju na površini, kako bi se primenila na očni kapak; aplikator sa pokretnom kuglicom koja je u celosti spojena sa kontejnerom u kome se nalazi kompozicija; aplikatorska traka koja sadrži ovde opisanu kompoziciju na površini, kako bi se primenila na očni kapak; savitlji naprstak koji sadrži ovde opisanu kompoziciju u vidu blistera koji je postavljen na vrhu; ili aplikator za uranjanje u rastvor ovde opisane kompozicije ili stik za oko (strukturno sličan stiku za usta, ali za primenjivanje na spoljašnju površinu gornjeg/donjeg očnog kapka).

U drugom aspektu, ovde je opisan postupak i kompozicija za površinsko transdermalno dostavljanje leka, što obuhvata primenjivanje kompozicije koja sadrži lek i agens za kontrahovanje mišića na spoljašnju površinu epidermisa pojedinca. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija još sadrži sredstvo za povećanje permeabiliteta. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, agens za kontrahovanje mišića je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid, koji mogu biti sadržani u kompoziciji za površinsku primenu u količini od otprilike do 1% i, u izvesnim ostvarenjima mogu biti sadržani u količini od otprilike do 30 tež % ili u izvesnim ostvarenjima, do otprilike 50 tež% kompozicije. U nekim ostvarenjima, kompozicija može još sadržavati, pored sredstva za mišićnu kontrakciju, od otprilike 0.001 do 50 tež% jonotropnog agensa, kao što je digitalis. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, lek je manji od 6000 Daltona u veličini i, u drugim ostvarenjima, lek je veći od 6000 Daltona u veličini.

U drugom aspektu, ovde su opisane kompozicije i postupci za uvećanje preuzimanja i obezbeđivanje neprekidnog oslobađanja terapeutskog sredstva, koji podrazumevaju površinsko primenjivanje kompozicije, koja sadrži terapeutski agens i agens za kontrahovanje mišića, u bar jedno oko pacijenta, pri čemu se kompozicija dovodi u kontakt sa unutrašnjim slojem očnog kapka bar jednog oka. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija dalje sadrži sredstvo za uvećavanje permeabilnosti. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, agens za kontrahovanje mišića je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid, koji mogu biti sadržani u kompoziciji za površinsko primenjivanje u količini od otprilike do 1% i, u izvesnim ostvarenjima mogu biti sadržani u količini od otprilike do 30 tež % ili u izvesnim ostvarenjima, do otprilike 50 tež% kompozicije. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija može još sadržavati, pored sredstva za mišićnu kontrakciju, od otprilike 0.001 do 50 tež% jonotropnog agensa, kao što je digitalis.

Slike prikazuju:

Slika 1 je frontalni pogled na levo oko, koji prikazuje (1) infratrohlearni nerv; (2) oftalmičku (orbitalnu) arteriju; (3) nazocilijarni nerv; (4) trohleu; (5) tetivu gornjeg kosog mišića; 6) supratrohlearni nerv; (7) gornju orbitalnu venu; (8) supraorbitalnu arteriju, venu i nerv; (9) levator aponeurosis; (10) periferne i marginalne arterialne arkade gornjeg kapka; (11) terminalne grane suzne arterije i nerva; (12) orbitalni režanj suzne žlezde; (13) palpebralni režanj suzne žlezde; (14) zigomatikotemporalni nerv; (15) prednju granu temporalne arterije; (16) zigomatikofacijalnu arteriju i nerv; (17) malar granu transversalne facijalne arterije; (18) periferne i marginalne arterialne arkade donjeg kapka; (19) infraorbitalnu arteriju i nerv; (20) facijalnu arteriju i venu; (21) angularnu arteriju i venu; (22) kanaliće; (23) suznu kesicu; (24) medial kantal tetivu-anteriorno povezivanje; i (25) dorzalnu nazalnu arteriju.

Slika 2 je grafik koji prikazuje efekat transdermalne primene na očni kapak pilokarpinske formulacije koja sadrži kofein na produkciju suza kod čoveka.

Slika 3 je grafik koji prikazuje nivo nepostojanja neprijatnosti kod subjekta nakon transdermalne primene na gornjem kapku pilokarpinske formulacije sa kofeinom, koja je aplikovana na jedan gornji očni kapak.

Slika 4 je grafik koji prikazuje efekat transdermalne aplikacije na gornji očni kapak formulacije timolola plus kofein na intraokularni pritisak.

Slika 5 je grafik koji prikazuje procenat promene sistolnog krvnog pritiska i pulsa kod čoveka posle primene timolola plus kofeina na jedan očni kapak.

Slika 6 je grafik koji prikazuje promenu Schirmers skora posle primene transdermalne formulacije fizostigmina plus kofein na gornji očni kapak.

Slika 7 je grafik koji prikazuje efekte aplikacije na gornji očni kapak formulacije koja sadrži fizostigmin plus kofein na intraokularni pritisak u oku čoveka.

Slika 8 je grafik koji prikazuje promenu u veličini zenice posle transdermalne aplikacije formulacije fizostigmina plus kofein na gornji očni kapak.

Slika 9 je grafik koji prikazuje efekat transdermalne monokularne aplikacije na gornji očni kapak formulacije fizostigmina plus kofein na brzinu rada srca.

Slika 10 je grafik koji prikazuje efekat transdermalne aplikacije na gornji očni kapak formulacije fizostigmina plus kofein na sistolni krvni pritisak čoveka.

Slika 11 je grafik koji prikazuje efekat transdermalne monokularne aplikacije na gornji očni kapak latanoprosta na intraokularni pritisak čoveka.

Slika 12 je grafik koji prikazuje efekat površinske aplikacije na gornji očni kapak kompozicije koja sadrži brimonidin (bez kofeina) na intraokularni pritisak čoveka.

Slika 13 je grafik koji prikazuje efekat površinske aplikacije na gornji očni kapak kompozicije koja sadrži brimonidin sa kofeinom na intraokularni pritisak čoveka. Slika 14 je grafik koji prikazuje efekat na koncentraciju glukoze u krvi subjekta jedne površinske aplikacije insulina/humulina na gornji očni kapak normalnog subjekta.

Slika 15 je grafik koji prikazuje efekte na na koncentraciju glukoze u krvi tri čoveka dijabetičara transdermalne primene na oba gornja očna kapka kompozicije koja sadrži insulin/humulin.

Slika 16 je grafik koji prikazuje efekat aplikacije na jedan gornji očni kapak kompozicije koja sadrži lizinopril i kofein na krvni pritisak nelečenog subjekta-čoveka koji ima hipertenziju.

Slika 17 je grafik koji prikazuje efekat na produkciju suza u lečenom i nelečenom oku nakon površinske primene kapka kompozicije koja sadrži pilokarpin (sa kofeinom) na jedan gornji očni kapak čoveka.

Slika 18 je grafik koji prikazuje efekat na nivo nepostojanja neprijatnosti u lečenom i nelečenom oku čoveka nakon primene kompozicije koja sadrži pilokarpin (bez kofeina) na jedan gornji očni kapak.

Ovde su opisani postupci, pakovanja i kompozicije, koje koriste transport preko vaskularnih kolaterala ili kanala unutar očnog kapka za dostavljanje terapeutskih agenasa u specifična ciljna tkiva koja se snabdevaju krvlju, kao što su žlezde, konjunktiva, periokularno tkivo, oko, uključujući posteriorne njegove segmente i, čak udaljena ciljna mesta, putem sistemske cirkulacije. Pronalazači su otkrili da površinsko aplikovanje terapeutskih kompozicija, koje su ovde opisane, na spoljnu površinu gornjeg očnog kapka ili kapaka i, opciono na bar jedan donji očni kapak pacijenta-čoveka u mnogome pomažu apsorpciju svakog terapeutskog sredstva. Očni kapak je jedinstven u posedovanju oskudnog stratum korneuma, površinskog sloja epidermisa koji usporava apsorpciju leka, veoma tankog epidermisa (otprilike 40 mikrona) i ne posedovanju subkutane masti. Mišićna vlakna kružnog mišića (musculus orbicularis), koji omogućava treptanje, direktno su ispod dermisa i, ova mišićna vlakna mogu pomagati dostavljanje leka upumpavanjem lekova kroz mišić i njegov vaskularni sistem. Pronalazači su otkrili da ova četiri faktora, u kombinaciji sa bogatom cirkulatornom mrežom unutar očnog kapka u koju aplikovani lek može dospeti via vaskularni dermis, omogućavaju perkutanu apsorpciju veoma raznovrsnih lekova do terapeutskih nivoa u poređenju sa primenjivanjem lekova drugim putevima. Tako, lekovi i druga terapeutska sredstva mogu da se primene na spoljnu površinu kože očnog kapka (ili kožnu unutrašnjost očnog kapka putem primene očnih kapi direktno u oko) da specifično pogode žlezde očnog kapka (akcesorni suzni aparat, suzne, meibomian i žlezde Zeiss i Moll); peharaste ćelije konjunktive, koje sekretuju mucinozni sloj suznog filma; sub-konjunktivni prostor i epitel konjunktive; ili periokularna tkiva za dostavljanje leka u ova tkiva ili u samo oko. Osim toga, ovi postupci, pakovanja i kompozicije se mogu upotrebiti za postizanje sistemskog preuzimanja terapeutskog sredstva, kako se premošćava gastrointestinalni (GI) trakt i metabolizam prvog prolaza u jetri.

Kako je ovde korišćen, izraz "lek" označava svaku hemijsku supstancu korišćenu u tretmanu, lečenju, prevenciji, ili dijagnostikovanju bolesti ili korišćenu da na drugi način poveća fizičko ili mentalno blagostanje. Izraz "terapeutski agens", takođe se upotrebljava da označi svako jedinjenje, molekul, ili supstancu, koja se koristi za medicinski tretman bolesti ili stanja.

Izraz "očni kapak", kako je ovde korišćen, označava naročito gornji(e) očni(e) kapak(ke) subjekta-čoveka, ali može se takođe odnositi i na donji(e) očni(e) kapak(ke). Razume se da u svakom ostvarenju ovih postupaka, odgovarajući terapeutski agens se aplikuje na kožu spoljne površine bar jednog gornjeg očnog kapka i, opciono na bar jedan donji očni kapak, osim ukoliko se ne navodi drugačije.

Izraz "sredstvo za kontrahovanje mišića" ili "mikro-kontraktilni agens", kako je ovde korišćen, označava svaki agens koji dovodi do malih, lokalnih nevoljnih mišićnih kontrakcija (mišićni grč), kao što su kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid.

Izraz "neprekidno oslobađanje" se ovde upotrebljava u svom uobičajenom smislu, sa značenjem da su ovde opisane kompozicije tako osmišljene da lek oslobađanju polako, tokom produženog perioda vremena.

U izvesnim aspektima, ovi postupci i kompozicije imaju korist od jedinstvene anatomije gornjeg očnog kapka čoveka za targetirano dostavljanje leka. Glavno anatomsko obeležje i demarkacija gornjeg očnog kapka je anteroposteriorna fascialna spojnica septuma orbite i levatora aponeurosis (kolagen i ekstenzija elastičnog vlakna mišića levatora koji podiže očni kapak) u gornjem aspektu očnog kapka. Pri dnu, ovo tkivo se spaja sa vezivnim tkivom "kičme" gornjeg očnog kapka, nazvanim tarzus. Zbog toga, gornji očni kapak se klasifikuje da ga izgrađuju dva kompartmenta: jedan je "preseptalni i post-septalni" u gornjem aspektu gornjeg očnog kapka i "pretarzalni i post-tarzalni" u donjem aspektu očnog kapka. Ovi zasebni anatomski i fiziološki prostori nisu samo osnovna anatomska činjenica, već čine odlike važne za odluke u hirurgiji. Naše razumevanje fizioloških funkcija glavne funkcije gornjeg očnog kapka u održavanju funkcije suza i mehaničkoj zaštiti, zasniva se na ovim dobro shvaćenim anatomskim barijerama.

Transdermalni sistemi oslobađanja leka preko očnog kapka do danas su se oslanjali gotovo isključivo na princip pasivne difuzije za transport hormona dobro rastvorljivih u mastima, kao što su androgeni i estrogeni/progestini ili malih molekula, tj., manjih od 500 Daltona, koji prolaze na ne-ciljni način kroz tkivo očnog kapka ili su obuhvaćene količine vazokonstriktora da bi se olakšala apsorpcija leka na ne-ciljni način. Zahvaljujući rigidnim anatomskim barijerama koje postoje unutar gornjeg očnog kapka i u manjem stepenu unutar donjeg očnog kapka, prethodni postupci površinskog dostavljanja leka preko spoljašnje površine gornjeg očnog kapka (ili donjeg) nisu bili zadovoljavajući spram ciljnog oslobađanja leka u izvesnim segmentima oka (tako neuspešno ciljanu celokupnu očnu jabučicu) i nisu postigli uspešno sistemsko oslobađanje terapeutskih količina leka ili drugog terapeutskog sredstva.

Suprotno, postupci, pakovanja i kompozicije koje su ovde opisane zanemaruju unapred određenu dogmu koja se tiče anatomskih barijera i kompartmenata očnih kapaka, naročito gornjeg očnog kapka. Iako ovi kompartmenti i barijere jasno postoje, povezani su putem vaskularnog snabdevanja između dva glavna cirkulatorna sistema očnog kapka. Ova dva sistema, u najširem smislu, potiču iz unutrašnjeg sistema karotidne arterije i spoljašnjeg karotidnog arterijskog sistema. Vaskularne grane iz ove dve glavne arterije obezbeđuju očnom kapku bogato dualno snabdevanje krvlju. Grane unutrašnje karotide snabdevaju unutrašnji posteriorni "postseptalni i post-tarzalni" kompartment, dok grane spoljašnje karotide opslužuju spoljašnji prednji "preseptalni i pretarzalni" kompartment.

Ovi pronalazači su otkrili da ova dva cirkulatorna sistema, koja su naširoko isprepletana u gornjem očnom kapku preko bogatih vaskularnih anastomoza, mogu da se koriste u postupcima ovde, kompozicijama i pakovanjima, kao vehikulum za transdermalno oslobađanje leka iz gornjeg očnog kapka, da bi specifično ciljali pomoćne suzne žlezde, sekretorni aparat mukoze konjunktive, meibomian žlezde, sub-konjunktivni prostor palpebralne konjunktive, koji se reflektuje u sub-bulbarni prostor konjunktive i kako bi se pristupilo periokularnom i transskleralnom putu za targetiranje izvesnim terapeutskim lekovima. Dalje, gravitacija, koja pokreće lekove primenjene u unutrašnjost očnog kapka, je prednost u odnosu na oslobađanje leka u periokularnom tkivu i konjunktivi. Primena ovde opisanih kompozicija na gornji očni kapak dovodi do veće bioraspoloživosti terapeutskog(ih) sredstva(tava) sa većom površinskom oblasti u okolnostima gravitacionih prednosti. Kada se terapeutski agens(i) sekretuje(u) u perikonjunktivalni prostor, gornji očni kapak obezbeđuje dejstvo jedinstvenog mehaničkog širenja za agens(e). Konačno, ovaj postupak oslobađanja leka stiže u svaku oblast tela koja je snabdevena vaskularnom mrežom.

Ovaj pronalazak rešava nekoliko nedostataka prethodnih postupaka za subkutano ili površinsko oslobađanje terapeutskih sredstava. Na primer, najčešće korišćen ne-invazivan postupak za lečenje ogromne glavnine očnih bolesti i stanja je preko upotrebe kapi za oči, koje su za većinu ljudi teške za pouzdano primenjivanje i i ispiraju se ili razblažuju refleksom suzenja, smanjujući mogućnost leka da ostane u kontaktu sa i prodre u oko. Ustvari, kapi za oči se uklanjanju iz oblasti pre-korneje za 90 sekundi ili kraće, što je izuzetno kratak period izlaganja, posebno za hidrofilne lekove, da su protori koji se prirodno javljaju između epitelnih ćelija (npr., paracelularni put oslobađanja leka) previše prošireni i slučajni da da bi se oslonilo na dostavljanje leka kroz njih. Tako, kapi za oči generalno dovode do oslobađanja samo otprilike 1-5% površinski primenjenih terapeutskih sredstava. Posledično, većina kapi za oči sadrži količinu konzervanasa, koji funkcionišu tako da probijaju rupe u epitelu rožnjače kako poboljšavaju apsorpciju. Ova sredstva su suštinski toksična za bogato inervisan epitelijum i prouzrokuju bol i neprijatnost za pacijente. Sem toga, kapi za oči moraju da se proizvedu u okviru veoma uskog opsega vrednosti pH, koji ograničava vrstu leka koji se može osloboditi ovim ne-invazivnim putem.

Površinsko oslobađanje oftalmičkih lekova u očnom kapku pacijenta je ranije korišćeno sa ograničenim uspehom. Zna se da primena olapatadina, epinastina i agonista muskarinskih receptora, malih molekula koji su manji od 500 Daltona na površinu očnog kapka postiže neprekidno oslobađanje leka u prednji segment tretiranog oka zeca (US 2009/0209632, US 20090143359 i US 2007/0053964). U svakoj od ovih patentnih prijava je izloženo da je količina oslobađanja olapatadina, epinastina ili agonista muskarinskih receptora u prednji segment oka kontrolisana podešavanjem količine leka i/ili permeabilnosti kože korišćenjem poznatih sredstava za povećanje permeabilnosti, za aplikaciju direktno u prednji segment oka, pre nego preko sistemske cirkulacije. Sistemska apsorpcija nije zapažena u ovim prethodnim postupcima i prema tome, oslobađanje u sistemska tkiva, kontralateralno netretirano oko i celokupnu tretiranu očnu jabučicu uključujući posteriorne segmente oka nije postignuto.

WO 2008/026756 izlaže oftalmičke kompozicije sa perkutanom apsorpcijom za primenjivanje na očne kapke, koje sadrže vazokonstriktor kao suštinsku komponentu, neophodnu za postizanje oslobađanja terapeutskog sredstva u prednje segmente oka. Specifično je izloženo da vazokonstriktor treba da ima aktivnost kontrakcije samo na krvnim sudovima, u cilju da efikasno oslobodi lek u prednji segment oka. Neophodnost uključivanja vazokonstriktora je nepovoljna za lečenje oka, s obzirom da ovi agensi smanjuju protok krvi, koji povratno dovodi do oštećenja vida kao u bolestima gde ishemija (slaba oksigenacija i protok krvi) ima glavnu ulogu, kao što je glaukom, dijabetična retinopatija, degeneracija mrežnjače, ili vaskularna bolest, na primer.

Suprotno, ovi pronalazači su otkrili da produženo oslobađanje i dostavljanje terapeutskog sredstva u sistemsku cirkulaciju i/ili sve regione oka, uključujući do sada nedostupne posteriorne delove oka, može da se postigne površinskom primenom terapeutskog sredstva(ava) na spoljnu površinu gornjeg očnog kapka jednog ili oba oka i opciono, jednog ili oba donja očna kapka. Pronalazači su otkrili da primena terapeutskog jedinjenja ili leka u jedno oko (tretirano oko/lečeno oko) dovodi, takođe, do dostavljanja leka u netretiranom kontralateralnom oku, preko sistemskog cirkulatornog sistema. Sem toga, svaki lek ili terapeutsko sredstvo koje ima molekulsku težinu od i koja prelazi 6000 Daltona, mogu na ovaj način da se primenjuju i postižu terapeutske koncentracije u ciljnom mestu, čak i kada je ciljni položaj udaljen od očnog kapka, tj., preko sistemskog cirkulatornog sistema ili lociran unutar posteriornih segmenata oka.

Ovde opisane kompozicije sadrže terapeutski efektivnu količinu leka, koja je odgovarajuća za stanje ili bolest koju treba lečiti. Generalno, ovde opisane kompozicije sadrže terapeutsko sredstvo u količini od otprilike 0.01 do otprilike 40 tež% kompozicije u farmaceutskom nosaču, koji je pogodan za primenjivanje na spoljašnjoj povrini kože očnog kapka. Režim doziranja i lečenja, uključujući period primenjivanja ovde opisanih kompozicija, varira u zavisnosti od ciljne bolesti, simptoma, pacijenta, puta primene i sličnog. Terapeutska sredstva mogu biti sintetski lekovi ili mogu biti prirodnog porekla ili izvedeni. Na primer, tinkture i prirodni ekstrakti koje sadrže terapeutska sredstva mogu da se primene u ovde opisanim kompozicijama i postupcima. Na primer, za lečenje glaukoma, na gornji očni kapak se primenjuje krem, gel, sprej, losion, mast, stik aplikator, pena, film, ili adhezivna formulacija, koja na primer sadrži latanoprost u količini od otprilike 0.1 do 40 tež % kompozicije. Pronalazači su otkrili da primena latanoprosta na gornji očni kapak (i eventualno donji očni kapak) dovodi do značajnog i polu-permanentnog smanjenja intraokularnog pritiska i kod lečenog i kod nelečenog oka (mada se zapaža donekle veće smanjenje kod lečenog oka), ukazujući na to da se broj primena latanoprosta za postizanje ciljnog intraokularnog pritiska može sniziti, npr., sa jednom na dan na jednom na svaki drugi do četvrti dan ili još duže. Period lečenja će varirati u zavisnosti od stanja koje se leči i terapeutskog sredstva ili leka koje se primenjuje, ali generalno će se kretati od otprilike jedan dan do tri meseca.

U nekim ovde opisanim ostvarenjima, sredstvo mišićne kontraktilnosti (mišićno ili mikro-kontrakciono sredstvo) uključeno je u terapeutske kompozicije, kao što je kofein, teofilin, pentoksifilin, teobromid. Mikro-kontrakciono sredstvo može biti sadržano u količini do otprilike 50 tež% i, ova količina će varirati u zavisnosti od ciljnog položaja za oslobađanje leka, npr. veće količine mikro-kontrakcionog sredstva se mogu uključiti kada je meta udaljena (i dostavljanje se postiže sistemski) ili ukoliko je ciljni položaj posteriorni segment oka ili zbog neprekidnog oslobađanja. Na primer, za sistemsko oslobađanje leka via primena na jedan ili oba gornja očna kapka, količina od oko 1% težine ili više mikro-kontrakcionog sredstva može biti obuhvaćena kompozicijom, dok za ona ostvarenja, gde se želi dostavljanje terapeutskog sredstva u posteriorni segment oka, količina od otprilike 0.5 do 50 tež% , kao na primer 5 tež% mikro-kontrakcionog sredstva može biti obuhvaćena kompozicijom. U izvesnim ostvarenjima, naročito onim u kojima se želi oslobađanje terapeutskog agensa u prednjim delovima oka, količina mikro-kontrakcionog sredstva u kompoziciji je u rasponu od 0 do 5%, a u drugim ostvarenjima od 0.001 do 5%. U izvesnim ostvarenjima, naročito kada se želi neprekidno oslobađanje terapeutskog sredstva, kompozicija može sadržavati do 50 tež% mišićnog kontrakcionog sredstva. U izvesnim ostvarenjima, agens za kontrakciju mišića je odgovarajuća količina kofeina, koji ima prednosti što je mali molekul koji se javlja u prirodi i lako se metaboliše.

U nekim ovde opisanim ostvarenjima, jonotropno sredstvo može biti uključeno u kompozicije pored agensa za kontrakciju mišića. Jonotropni agensi uključuju svaku od klasa sredstava koja utiču na snagu mišićne kontrakcije. Pozitivni inotropni agensi povećavaju, a negativni inotropni agensi smanjuju snagu kontrakcije skeletnih mišića. Jonotropni agens se može dodati u količini od otprilike 0.001 do 50% i, izbor naročitog jonotropnog agensa se pravi na osnovu toga da li se želi efekat na mišićnu kontrakciju. Neograničavajući primeri pozitivnih jonotropnih agenasa koji mogu biti obuhvaćeni ovde opisanim kompozicijama uključuju: berberin, bipiridinske derivate, inamrinon, milrinon, kalcijum, senzitizere kalcijuma, levosimendan, srčane glikozide, digoksin, kateholamine, dopamin, dobutamin, dopeksamin, epinefrin (adrenalin), izoprenalin (izoproterenol), norepinefrin (noradrenalin), eikosanoide, prostaglandine, inhibitore fosfodiesteraze, enoksimon, milrinon, teofilin i glukagon. U izvesnim ostvarenjima, digitalis je uključen u kompozicije kao jonotropni agens.

Ovde opisane oftalmičke terapeutske kompozicije koje ne uključuju mikrokontrakciono sredstvo, mogu sdržavati jedan ili više iz ogromnog niza oftalmičkih terapeutskih agenasa, sam ili u kombinaciji, ali ovakvi terapeutski agensi ne uključuju olopatadin, agoniste muskarinskog receptora ili epinastin, osim ukoliko te kompozicije isto tako ne sadrže i vazodilator i/ili vazokonstriktor.

U onim gore opisanim aspektima, postupci i kompozicije koriste prednost široko povezanih cirkulatornih sistema u gornjim očnim kapcima putem aplikacije terapeutske kompozicije na spoljnu površinu očnog kapka(kapaka). Ipak, pronalazači su otkrili da uključivanje agensa za kontrakciju mišića u svakoj oftalmičkoj kompoziciji za direktno površinsko dostavljanje u oko, koja prilikom aplikacije na oko dolazi u kontakt sa unutrašnjom površinom kože očnog kapka, povećava preuzimanje i produžava oslobađanje leka(lekova) koji se nalaze u oftalmičkoj kompoziciji. Tako, uobičajene formulacije kapi za oči i gelovi, na primer, koje su formulisane za direktnu aplikaciju u oko, poboljšane su dodatkom količine od otprilike 0.01 do 50 tež% agensa za kontrakciju mišića i opciono, jonotropnog sredstva.

Vazokonstriktor kao aktivan lek: U izvesnim ovde opisanim ostvarenjima, jedino terapeutsko sredstvo(a) kompozicije za površinsku primenu je jedan ili više vazokonstriktora. Kompozicije koje sadrže vazokonstriktor kao jedino terapeutsko sredstvo(a), primenjuju se na najmanje jedan gornji očni kapak i eventualno, na bar jedan donji očni kapak pacijenta na tretmanu stanja, koja obuhvataju, ali nisu ovima ograničena, crvenilo očiju, alergijski konjunktivitis, blefaritis, podbuli očni kapci i svako bolesno stanje koje kao simptom obuhvata edem, vazodilataciju i/ili krvarenje u očnom kapku, prednjem segmentu, zadnjem segmentu ili orbiti oka. U nekim ostvarenjima, kao što su kompozicije koje sadrže vazokonstriktor, mogu takođe sadržavati od 0 do 1% ili više, kako je neophodno, sredstvo za mikro-kontrakcije, kao što je na primer, kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid i/ili sredstvo za povećanje premebilnosti. Dalje, vazokonstriktori mogu biti kombinovani sa drugim aktivnim sastojcima i/ili sredstvom za mikro-kontrakcije, sredstvom za povećanje premebilnosti i slično. Iako svaki vazokonstriktor može da se koristi u ovde opisanim kompozicijama i postupcima, izvesna ostvarenja koriste terapeutski efikasnu količinu efedrina. Druga ostvarenja ovog aspekta, koja su ovde opisana, obuhvataju primenu vazokonstriktora, kao što je, na primer, metoksamin, fenliefrin, oksimetazolin, kokain, Allerest®, nafazolin, Visine®, tetrahidolozin, Op-Thal-Zin/cink sulfat, Rhindecon, fenilpropanolamin, Sudafed®, pseudoefedrin, Ephed II, efedrin, Aramine, metaraminol, Epifrin, epinefrin, Levophed, norepinefrin i nikotin.

U onim ovde opisanim ostvarenjima, u kojima je vazokonstriktor uključen u u režim površinskog tretmana, vazokonstriktor može biti primenjen na očni kapak zasebno od druge površinske kompozicije koja sadrži druge aktivne sastojke, mikro-kontrakcioni agens, opciono sredstvo za povećanje permeabilnosti i opciono jonotropni agens. Kompozicija koja sadrži vazokonstriktor može da se primeni na istu oblast očnog kapka kao druga površinska kompozicija ili može biti primenjena na periferiji oblasti očnog kapka na koju se druga površinska kompozicija primenjuje. Primena na periferiji regiona, veruje se da ograničava efekte vazokonstriktora i na taj način ograničava sve neželjene sporedne efekte, dok limitira sistemski tok aktivnog sredstva. Primena vazokonstriktora i aktivnog sredstva na ovaj način može se ostvariti upotrebom zasebnih aplikatora ili primenom kompozicije formulisane u vidu stik aplikatora ("stik za očni kapak") u kojoj su aktivni sastojci (koji nisu vazokonstriktor), neki agens za povećanje permeabilnosti, agens za mišićnu kontrakciju i/ili jonotropni agnes sadržani u središtu stika za očni kapak dok periferija stika za očni kapak sadrži vazokonstriktor, što dovodi do primene male količine vazokonstriktora na periferiji aplikacione površine. U drugom ostvarenju, vazokonstriktor je impregniran na ivici trakastog ili film aplikatora za oči sa aktivnim agensom(ima) i/ili mikro-kontrakcionim agensom, jonotropnim agensom i/ili agensom za povećanje permeabilnosti koji su impregnirani u središtu krotz ceo aplikator. Primena stripa na očni kapak i kasnije uklanjanje dovode do lokalizovane aplikacije raznih komponenti (npr., granica vazokonstriktora).

Vazodilatator kao aktivan lek: Klase vazodilatatorskih agenasa, koje mogu biti obuhvaćene kompozicijama kao jedini terapeutski agens(i) ili u kombinaciji sa vazokonstriktorom ili drugimr terapeutski aktivnim agensom uključuju: alfa-blokatore (antagonisti alfa-adrenoreceptora), ACE inhibitore (angiotensin konvertujući enzimi), blokatore angiotenzin receptora, β2 agoniste (agonisti β2-adrenoceptora, blokatori kalcijumskih kanala, centralno delujući simpatolitici, vazodilatatori sa direktnim dejstvom, antagonisti endotelin receptora, blokatori gangliona, nitrodilatori, inhibitori fosfodiesteraze, otvarači kanala za kalijum i inhibitori renina. Specifični primeri vazodilatatora, koji mogu da se koriste u postupcima i kompozicijama koje su ovde opisane, uključuju, ali nisu ovima ograničeni: arginin, benciklan fumarat, benzil nikotinat, bufenin hidrohlorid, ciklonikat, ciklandelat, etil nikotinat, hepronikat, heksil nikotinat, hidralazin, inozitol nikotinat, izokssuprin hidrohlorid, metil nikotinat, minoksidol, naftidrofuril oksalat, nikametat citrat, niceritrol, nikoboksil, nikofuranoza, nikotinil alkohol, nikotinil alkohol tartrat, nitritni oksid, nitroglicerin, nonivamid, okspentifilin, papaverin, papaverolin, pentifilin, peroksinitrit, pinacidil, natrijum nitroprusid, suloktidil, teasuprin, timoksamin hidrohlorid, tolazolin, vitamin E nikotinat i ksantinol nikotinat. Sredstva za vazomodulaciju sa centralnim dejstvom uključuju: klonidin, kvanaberz i metil dopu. Sredstva za blokiranje alfa-adrenoreceptora uključuju: indoramin, fenoksibenzamin, fentolamin i prazosin. Sredstva za blokiranje adrenergičnih neurona uključuju: bedmidin, debrizohin i gvanetidin. ACE inhibitori uključuju: benazepril, kaptopril, cilazapril, enalapril, fozinopril, lizinopril, perindopril, kvinapril i ramipril. Blokatori gangliona uključuju pentolinijum i trimetafan. Blokatori kalcijumskih kanala uključuju amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin i verapamil. Prostaglandini uključuju: prostaciklin, trombuksan A2, leukotriene, PGA, PGA1, PGA2, PGE1, PGE2, PGD, PGG i PGH. Angiotensin II analozi uključuju saralazin. Ova jedinjenja mogu da se aplikuju na očni kapak kao sami aktivni agensi u površinskoj kompoziciji sa ili bez imalo mikro-kontrakcionog sredstva, agensa za permeaciju ili jonotropnog sredstva, za terapeutski tretman posteriornog segmenta oka, za lečenje optičkog nerva mrežnjače, na primer, ili lečenje stanja, kao što su glaukom, ishemijska retinopatija (dijabetična, hipertenzivna, degenerativna) i slično.

Kompozicije koje sadrže terapeutski efektivnu količinu vazodilatatora, kao samog aktivnog agensa ili u kombinaciji sa drugim terapeutski aktivnim agensima i, opciono mikrokontrakcioni agens, jonotropni agens i/ili agens za permeaciju, mogu da se koriste u tretmanu različitih oftalmičkih stanja primenom na najmanje jedan očni kapak pacijenta kome je to neophodno. Vrste vazodilatatora i koncentracije unutar formulacija za transdermalno oslobađanje leka mogu da se razlikuju za svaki lek i za svaki zahtev tretmana. Unutar same formulacije, može biti jedan ili više vazodilatatora, koji deluju mehanizmom koji je sličan ili različit. Ima i vazodilatatora koji se u tandem dodaju vremenski ili istovremeno da indukuju optimalnu reakciju i stvore profil koncentracije vazodilatatora u tkivu koji optimizuje transdermalni transport leka u tkivo ili krvotok. Vazodilatator može služiti isključivo kao vazodilataciono sredstvo ili može isto tako, dodatno, poslužiti drugim funkcijama kompleksa za dostavljanje, kao da pomogne u penetraciji aktivnog molekula leka ili penetraciji drugih komponenti vehikuluma za dostavljanje. Vazodilatator može takođe ko-funkcionisati po definiciji i dejstvom kao aktivan lekoviti agens, ili da posluži drugoj nedefinisanoj funkciji u kreiranju optimalne hemije vehikuluma formulacije za oslobađanje.

U drugom ostvarenju ovde opisanog aspekta, vazodilatator i vazokonstriktor mogu da se koriste u kombinaciji u ovde opisanim kompozicijama i postupcima. Na primer, aktivan lek, vazodilatator i vazokonstriktor u formulaciji, opciono sa sredstvom za penetraciju, jonotropnim sredstvom i/ili mikro-kontrakcionim agensom, mogu da se primene na očni kapak. Aspekt vremena oslobađanja vazodilatatora i vazokonstriktora utiče i na destinaciju oslobađanja leka i aktivaciju. U drugom ostvarenju, vazodilatator brzog dejstva koristi se u kompozicijama i postupcima da neposredno poveća protok krvi i, tako, poveća apsorpciju leka neposredno po aplikaciji leka. Ovo može biti praćeno površinskom primenom na isti očni kapak(kapke) vazokonstriktora sa odloženim dejstvom, čije je dejstvo da izoluje lek na tretiranom položaju/očnoj jabučici, te tako spreči sistemsku apsorpciju i poveća lokalnu aktivnost leka. U opet drugom ostvarenju, vazokonstriktor sa kratkim dejstvom se primenjuje na najmanje jedan gornji očni kapak kako bi se sprečio sistemski protok krvi nakon aplikacije na očni kapak vazodilatatora sa odloženim dejstvom, koji zatim dovodi do povećanog sistemskog dostavljanja. Sem toga, kako upotreba vazokonstriktora smanjuje lokalni protok krvi u oku i često dovodi do pogoršanja ishemijskih bolesti oka, kao što su glaukom ili dijabetična retinopatija, upotreba vazodilatatora u kombinaciji sa njim služi umanjivanju negativnog efekta uz omogućavanje upotrebe najmanje neophodne količine vazokonstriktora.

Kofein kao aktivan lek. Pokazalo se da kofein ima izvesna anti-oksidantna svojstva i da obezbeđuje zaštitu od nastanka katarakte i da smanjuje kataraktu kod ispitivanih životinja, kada se primenjuje direktno u oko u vidu kapi za oči. Primena kofeina na spoljašnju površinu bar jednog očnog kapka čoveka-pacijenta ovde opisanim postupcima i kompozicijama, eliminiše neprijatne efekte kapi za oči i dovodi do oslobađanja visokih koncentracija kofeina na ciljno mesto unutar oka u odnosu na one koje se ostvaruju primenom kapi za oči, jer se ove odmah otklanjaju treptanjem. Sem toga, kako kofein dovodi do mikro-kontrakcija u mišiću očnog kapka, neprekidno oslobađanje kofeina se postiže primenom kompozicije direktno na jedan ili oba očna kapka. Posledično, kofeinska kompozicija treba da se primeni samo jednom dnevno u brojnim slučajevima, iako se razmatra i višekratno primenjivanje tokom dana, već u zavisnosti od fizičkog stanja lečenog oka(očiju).

Ovde opisane kompozicije u ovom aspektu koje sadrže kofein, mogu biti formulisane tako da sadrže od 0.001 tež% do 50 tež% kofeina. U izvesnim ostvarenjima, kompozicije su formulisane tako da sadrže od otprilike 0.001 do 500 mg kofeina, mada kompozicije mogu biti formulisane tako da oslobađaju ma koju željenu količinu kofeina. Kompozicije mogu, isto tako, uključiti inotropno sredstvo radi povećanja mišićnog grčenja, u količini od 0.001 do 50 tež% kompozicije. Sredstva koja povećavaju permeabilnost, takođe mogu biti uključena u kompozicije.

Primena kofeina na bar jedan očni kapak služi smanjivanju oksidativnog stresa unutar lečenog i nelečenog oka, tako pomažući u održavanju zdravlja oka i sprečavanju oksidativnog oštećenja. Naročito, primena kofeina na bar jedan očni kapak pomaže u inhibiciji formiranja katarakte. Sem toga, primena kofeina na bar jedan očni kapak koja pati od katarakte, dovodi do smanjivanja širenja i/ili usporavanja daljeg širenja katarakte. Obično, kompozicija koja sadrži kofein se primenjuje na ščni kapak pogođenog oka(očiju), međutim, pošto kofein dospeva u oba, lečeno i nelečeno oko, nije neophodno primeniti ga direktno na očni kapak pogođenog oka.

Oftalmičke kompozicije uopšteno: ovde opisane oftalmičke kompozicije mogu da se formulišu da sadrže terapeutsko sredstvo ili lek(ove) za lečenje: suzenja očiju ili epifore, koja može biti, na primer, posledica prekomerno aktivnog refleksa suzenja (zbog suvih očiju, na primer), keratitisa, fotofobije, alergijskog konjunktivitisa ili opstrukcije nazolakrimalnog kanala, koji uključuju farmaceutski delotvorne količine: atropina, skopolamina, homoatropina, ciklopentalata, tropikamida i sličnog i, antiholinergična sredstva kao što su njihove kombinacije. Alergijska bolest oka generalno upliće alergijsku reakciju mukoze oka i konjuktivu. Sezonski keratokonjukntivitis, višegodišnji alergijski konjunktivitis, prolećni keratokonjunktivitis i atopijski konjunktivitis se uspešno leče ovde opisanim kompozicijama, pakovanjima i postupcima. Prema ovde opisanim postupcima, mogu se lečiti disfunkcija Meibomian žlezda, blefaritis, rozacea, halazion i hordeolum, površinskom aplikacijom ovde opisane kompozicije koja sadrži jedno ili više holinergičkih sredstava, antiupalnih lekova ili antibiotika, na najmanje jedan očni kapak. Terapeutska sredstva koja se mogu uključiti obuhvataju: pilokarpin, ciklosporin A, karbahol, ehotiofat jodid, diizopropil fluorofosfate, fizostigmin, neostigmin, dipivefrin, apraklonodin, izoproternol, bromokriptin ili fenileferin i, antibiotike, kao što su klase tetraciklina, aminoglikozidi, cefalosporini, antigljivični (npr., neomicin i polimiksin) i slično, koja su odgovarajuća za stanje koje će se lečiti i, eventualno, do otprilike 50% sredstva za mikrokontrakcije, kao što je kofein, teofilin ili teobromin, na primer. Generalno, lek cilja meibomian žlezde kako bi se poboljšao lipidni sloj suznog filma, koji poboljšava stabilnost suza, smanjuje evaporaciju i poboljšava širenje suza.

Tradicionalno, tretman suvog oka, suvih usta (Sjögrenov sindrom) ili blefaritisa, na primer, obuhvata oralno primenjivanje (sistemsko oslobađanje) odgovarajućeg terapeutskog agensa, kao što je sekretogog, pilokarpin, pilokarpinski ekstrakt ili tinktura i fizostigmin, koji je indikovan za suvo oko i suva usta i antibiotika, kao što je oksitetraciklin, koji se oralno primenjuje za lečenje blefaritisa. Na žalost, sistemska holinergična stimulacija je povezana sa brojnim neželjenim sporednim efektima, uključujući znojenje, bradikardija, hipotenzija, mučnina, povraćanje i povećano uriniranje, dok antibiotike jednostavno ne toleriše veliki broj ljudi.

Ovde opisane kompozicije i postupci omogućavaju površinsko primenjivanje lekova, kao što su sekretogogi, npr., pilokarpin (koji je agonist muskarnskih receptora ka i holinergički agens) i fizostigmin, samih ili u kombinaciji sa sredstvima za mikro-kontrakcije, direktno na očni kapak (jedan ili oba očna kapka) sa ili bez primene vazokonstriktora, za oslobađanje u ciljni položaj, npr., suzne žlezde, meibomian žlezde, peharaste ćelije konjuktive, što onda proizvodi sekreciju iz sva tri sloja suznog filma. Slično, anti-inflamatorni agensi, kao ciklosporin (molekulska težina 1202 Daltona), koji se obično primenjuju na suvo oko putem očnih kapi, koje proizvode osećaj ubadanja kod 20 do 30% pacijenata i, zahtevaju mesece za dostizanje promenljivog stepena efikasnosti, mogu da se primene ovim postupcima, na koji način se izbegavaju neprijatni neželjeni efekti i proizvodi oslobađanje leka kroz očni kapak u suznu kesicu, suznu i mukozu konjuktive i meibomian žlezde, te tako postiže terapeutski efekat za kraći vremenski period od prethodno navedenog.

Ovde opisani postupci i kompozicije mogu da se primene u lečenju različitih oftalmičkih stanja i bolesti, uključujući: blefaritis, sindrom visećeg očnog kapka, trahomatozno suvo oko, retinopatiju, degeneraciju mrežnjače, opstrukciju nazolakrimalnog kanala, epiroru, halazion, hordeolum, alergijski konjunktivitis i keratitis, infektivni konjunktivitis i keratitis, pterigium, pinguikulum, iritis, uveitis, keratitis, vitritis, plivajuće staklasto telo, odvajanje staklastog tela, hemoragiju u staklastom telu, odvajanje mrežnjače, sub-retinalnu hemoragiju, horoidnu neovaskularnu membranu, edem mrežnjače, makularni edem, dijabetičnu retinopatiju, horoidni malignitet, malignitet orbite, tumore očnog kapka, optički neuritis, optičku neuropatiju, strabizam, refraktivnu grešku i glaukom. Ovde opisane oftalmičke kompozicije, korišćene u lečenju različitih stanja i bolesti sadrže odgovarajući aktivan sastojak za lečenje, kao što je antiinflamatorno sredstvo (steroidni anti-inflamatorni agensi, kao što su: prednizon, triamcinolon, deksametazon, Durezol, flurometalon, loteprendol i slični; ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDs), kao što su: ketorolak, bromfenak, nefenak i slični, kao i imunosupresivni agensi, kao što su: ciklosporin, takrilimus, sirolimus i slični); sredstva za sindrom suvog oka, kao što su holinergici, koji uključuju (a) agoniste muskarinskih receptora (pilokarpin, cevimelin, karbahol), (b) antiholinesterazne agense: fizostigmin, neostigmin, ehotiofat jodid, piridostigmin, edrofonium; beta-agonisti, kao što je izoproternol; alfa-agonisti (npr., brimonidin, jopidin, epineferin, fenileferin, svi vazokonstriktori; tetraciklinska klasa antibiotika (npr., za rozaceu) kao doksiciklin, tetraciklin; estrogeni i androgeni; i imunosupresivi, kao ciklosporin i slično; sredstvo protiv glaukoma, kao beta-antagonisti što su, alfa-antagonisti, inhibitori karboanhidraze, analozi prostaglandina (npr., u izvesnim ostvarenjima, sredstvo za izbeljivanje kože ili anti melanocitno sredstvo može se dodati kompozicijama da bi se sprečilo tamnjenje (npr., hidrohinon), antiholinergična jedinjenja (uključujući agoniste muskarinskih receptora), vazodilatatori. Moguće kombinacije leka za glaukom uključuju B-antagonist i alfa-antagonist, B-antagonist i inhibitor karboanhidraze, B-antagonist i analog prostaglandina, antiholinergik (uključujući muskarinske agoniste) i alfa-agonist, ma koji agens za snižavanje intraokularnog pritiska i vazodilator, ma koji agens za snižavanje intraokularnog pritiska i neuroprotektivno sredstvo; antibiotike, kao što su cefalosporini, flurohinolon (ciprofloksacin, moksifloksacin, gatifloksacin), makrolide (eritromicin, azitromicin, itd), tetraciklinska klasa, aminoglikozidi (tobramicin, gentamicin), trimetoprim, sulfonamidi i slični; antihistaminike, kao što su emedastin, levokabastin, antazolin, feniramin, azelastin i slične; stabilizatore mast ćelija, kao što su: lodoksamid, olopatadin, ketotifen, kromolin natrijum i slični; okularne dekongestante, kao što su: nafazolin, fenileferin, tetrahidrozolin, Oksimetazolin i slični; anti-VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela), kao što je lucentis ranibizumab i avastin (bevacizumab); anti-EGFI (inhibitor epidermalnog faktora rasta) erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa); neuroprotektivni agensi, kao memantin (Namenda), lekovi koji snižavaju nivo holesterola, uključujući statine, IOP snižavajuća sredstva koja su takođe i neuroprotektivi (brimonidin (Alfagan), betaksolol (Betoptic); biljna sredstva, uključujući različite ekstrakte, ginko bilobu i slične; vitamini, minerali i slično; i oligonukleotidi.

U drugom ovde opisanom aspektu, kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu željenog terapeutskog agensa ili kombinaciju terapeutskih sredstava i, od otprilike 0.001 do 50 tež% agensa za kontrakciju mišića, formulisane su za površinsko transdermalno primenjivanje. U ovom aspektu, kompozicija se primenjuje na ma koju spoljašnju površinu kože pacijenta. Svaki lek ili terapeutsko sredstvo koje se može primeniti transdermalno, može se koristiti u kombinaciji sa agensom za kontrakciju mišića i, opciono, jonotropnim agensom kako je ovde opisano i, formulisati u svakoj prikladnoj formi za površinsko primenjivanje, kao što je losion, krema, flaster i slično. U izvesnim ostvarenjima, kompozicija dalje sadrži sredstvo za povećanje permeabilnosti. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta koji je ovde opisan, agens za kontrakciju mišića je kofein, teofilin, pentoksifilin ili teobromid, a koji može biti sadržan u kompoziciji za površinsko primenjivanje u količini od do otprilike 1% i u izvesnim ostvarenjima, može biti sadržan u količini od do otprilike 30 tež % ili u izvesnim drugim ostvarenjima, do otprilike 50 tež% kompozicije. U izvesnim ostvarenjima ovog aspekta, lek(lekovi) su manji od 6000 Daltona u veličini, dok u drugim ostvarenjima, lek može biti veći od 6000 Daltona u veličini. Neograničavajući primeri lekova, koji mogu da se nalaze u kompozicijama za površinsko transdermalno oslobađanje uključuju: insulin, rekombinantni insulin, botoks, mioblok, antihipertenzivna sredstva, nikotin, antibiotike, hormone, rekombinantne hormone i anti-aritmijske agense. Agens za kontrakciju mišića služi da stimuliše subkutani mišić, što služi povećanju apsorpcije aktivnog sredstva u mišić. Opcioni jonotropni agens služi da uveća mišićne kontrakcije, dalje povećavajući apsorpciju leka. Kako je mišić veoma vaskularizovan, povećavanje apsorpcije u mišić dovodi do povećanja apsorpcije leka u telo.

Opciono, količina sredstva za penetraciju, takođe može biti uključena u svaku od ovde opisanih kompozicija, kako bi pomogla prodor aktivne komponente u i kroz kožu ili kožu očnog kapka, kao na primer: alifatičan alkohol, masna kiselina i njena so, estar masne kiseline, polialkoholni alkil etar, polioksietilen alkil etar, glicerid, polialkoholni estar masne kiseline srednje dužine lanca, polioksietilen sorbitan estar masne kiseline, alkil laktatni estar, terpeni i organski amin. Preciznije, sredstvo za perkutanu penetraciju može biti: etanol, glicerol, dietilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol i viši alifatični alkoholi (zasićeni ili nezasićeni viši alifatični alkohol koji ima 12 do 22 atoma ugljenika, kao što je oleil alkohol, lauril alkohol i stearil alkohol), kaprinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, stearinska kiselina, izostearinska kiselina, oleinska kiselina, linoleinska kiselina i linolenska kiselina, kao i njihova so (na primer, natrijumova so, kalijumova so, so magnezijuma, so kalcijuma i aluminijumska so), uključiv estar masne kiseline, kao što je miristinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, stearinska kiselina, izostearinska kiselina, oleinska kiselina, linoleinska kiselina i linolenska kiselina, propanska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, valerijanska kiselina, pivalinska kiselina, kapronska kiselina, heptanska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, adipinska kiselina, pimelinska kiselina, krotonska kiselina, sorbinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina i sebacinska kiselina, sa nižim alifatičnim alkoholom, kao što je: metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, pentanol, heksanol, heptanol i oktanol, izopropil miristat, izopropil palmitat, diizopropil adipat i dietil sebacat, etar polialkohola, kao što je glicerol, etilen glikol, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, diglicerol, poliglicerol, dietilen glikol, polietilen glikol, dipropilen glikol, polipropilen glikol, sorbitan, sorbitol, metil glukozid, oligosaharid i redukovani oligosaharid sa alkil alkoholom, polioksietilen lauril etar, polioksietilen cetil etar, polioksietilen stearil etar i polioksietilen oleil etar, glicerol estar masne kiseline sa 6 do 18 atoma ugljenika (npr;, monoglicerid, diglicerid, triglicerid i njihova smeša), gliceril monolaurat, gliceril monomiristat, gliceril monostearat, gliceril monooleat, gliceril dilaurat, gliceril dimiristat, gliceril distearat, gliceril trilaurat, gliceril trimiristat i gliceril tristearat, etilen glikol monokaprilat, propilen glikol monokaprilat, glicerin monokaprilat, mono 2-etilen glikol etilheksanoat, mono 2-propilen glikol etilheksanoat, di(2-propilen)glikol etilheksanoat, propilen glikol, dikaprilat, polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monostearat i polioksietilen sorbitan monooleat, metil laktat, etil laktat, metil 2-metoksi propionat i etil 2-metoksipropionat, monoetanolamin, trietanolamin, kreatinin i meglumin. U izvesnim ostvarenjima pronalaska, jedan ili više od: estara masnih kiselina, polioksietilena, izopropil miristata i polioksietilen oleil etra, sadržan je u kompoziciji. U drugim ovde opisanim ostvarenjima, sredstvo za penetraciju ili kombinacija sredstava, kao što su: 1-acil-azacicloheptan-2-on (azon), 1-acil-glukozid, 1-acilpoli(oksietilen), 1-acil-saharid, 2-(n-acil)-cikloheksanon, 1-alkanol, 1-alkanonska kiselina, 2-(n-acil)-1,3-doksolan (SEPA), 1,2,3-triacilglicerid, 1-alkilacetat, alkil-sulfat, dialkil sulfat i fenil-alkil-amin, mogu se dodati kompoziciji.

Isto tako opciono, količina hidratacionog sredstva, kao što su hijaluronska kiselina, slani rastvor, polivinilpirolidon, može biti sadržana u svakoj od ovde opisanih kompozicija. Ovde opisane oftalmičke kompozicije, koje generalno treba da prođu stratum corneum, mada ne nužno, uključuju količinu hidratacionog sredstva da olakšaju penetraciju terapeutskog agensa kroz ćeljiske spojnice stratum corneuma.

Kada su uključeni u ovde opisane kompozicije, sredstva za penetraciju su generalno u količini od 0.01% do 50% težine kompozicije, a u nekim ostvarenjima od 0.1% do otprilike 40% težine kompozicije, 1% do otprilike 35%, dok u drugim ostvarenjima od oko 5% do otprilike 30% težine kompozicije i količina sredstva za hidrataciju je u opsegu od 0.001% do 30% težine kompozicije, u drugim ostvarenjima od 0.01 do 25% težine kompozicije, a u još nekim drugim ostvarenjima od 0.1% do 10% težine kompozicije.

Ovde opisane kompozicije mogu da se formulišu u vidu krema, gela, losiona, masti, stika, spreja, pene, filma, flastera, trake, obloge, gipsa, adhezivnog preparata ili sličnog, za direktno primenjivanje na kožu ili na spoljašnju površinu gornjeg očnog kapka ili može biti prislonjena na flaster, strip, traku, oblogu, gips i slično, što je zgodno za aplikaciju na kožu ili spoljašnju površinu gornjeg očnog kapka. Zbog toga što je dostava kroz očni kapak toliko efikasna, kompozicije za primenu na očni kapak mogu da se formulišu da sadrže manje leka ili terapeutskog sredstva nego što se rutinski primenjuje preko kapi za oči ili kod sistemskog oslobađanja (npr., putem injekcije, oralnim doziranjem i slično) za lečenje stanja preko površinske aplikacije. Sem toga, zbog toga što se kompozicija za aplikaciju na spoljašnju površinu očnog kapka ne primenjuje direktno u oko, pH ovih formulacija može da se kreće u rasponu od 0 do 14, omogućavajući korišćenje širokog spektra terapeutskih sredstava, koji se uobičajeno ne bi mogli formulisati za površinsko primenjivanje u oko. Isto tako, kako postoji veoma malo ili ograničenja pH ovde opisanih kompozicija nema uopšte, pH se može podešavati radi postizanja maksimalne penetracije leka kroz očni kapak. Podešavanjem pH kompozicije, moguće je postizanje maksimalne penetracije nevezanog terapeutskog agensa kroz kožu.

Sem komponenti o kojima je prethodno diskutovano, svaka komponenta koja se generalno koristi u proizvodnji leka u željenom obliku se može dodati, ako se želi, ovim kompozicijama. Primeri ovakvih komponenti obuhvataju: bazni matriks za adhezivne preparate, masne baze, baze za gelove, rastvarače, ulja, sredstva za unakrsno povezivanje, surfaktante, gume, smole, agense za podešavanje pH, stabilizatore, antioksidanse, konzervanse, ultravioletne absorbente i vlažeća sredstva. Ukoliko se želi, mogu se dodati i pojačivači apsorpcije kroz kožu.

Bazni matriks za adhezivne preparate može uključiti: akrilni adheziv osetljiv na pritisak, silikonski adheziv osetljiv na pritisak i/ili gumeni adheziv osetljiv na pritisak, na primer. Matriks se može zadržati na površini nosača koji se generalno koristi u preparatu, kako bi se primenio na površinu kože u vidu trake, flastera, kataplazme i gipsa, ili na jednoj površini nosača izgrađenog od svake materije koja nema neželjene efekte.

Akrilni adhezivi osetljivi na pritisak mogu obuhvatiti: kopolimer akrilna kiselinaoktil akrilat, kopolimer akrilat-vinil acetat, 2-etilheksil akrilat-vinil pirolidon kopolimer i/ili kopolimer metakrilna kiselina-butil akrilat. Silikonski adhezivi osetljivi na pritisak, korišćeni u izvesnim ovde opisanim ostvarenjima uključuju polimetilfenilsiloksanski kopolimer i/ili kopolimer akrilna kiselina-dimetilsiloksan, na primer. Gumeni adhezivi osetljivi na pritisak, koji se mogu upotrebiti u nekim ovde opisanim ostvarenjima, uključuju na primer: stiren-izoprenstiren kopolimer, prirodnu gumu, poliizobutilen, polibuten i/ili etilen-vinil acetat kopolimer (EVA), kojima se, ukoliko se želi, mogu dodati smole koje povećavaju lepljivost, omekšivači i slično.

Formulacije na bazi masti mogu uključiti masne i uljane osnove, kao što su: Vaseline®, parafin, plastibaza, silikon, biljno ulje, mast od sala, vosak i unguentum simplex; i/ili mogu biti na bazi emulzije, kao što je hidrofilna mast (krema za beljenje), hidrofilni Vaseline®, apsorpciona mast, hidrirani lanolin, prečišćeni lanolin i hidrofilna plastibaza (hladna krema).

Formulacije na bazi gela mogu obuhvatiti polimere za zgušnjavanje, kao što je karboksivinil polimer, poliakrilna kiselina, natrijum poliakrilat, metilceluloza, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, polietilen oksid, poliakrilamid, želatin, akacija guma, tragakanta, guar guma, ksantan guma, agar, hitozan i karagenan; estre masnih kiselina, kao što su izopropil miristat, izopropil palmitat i propilen glikol oleat; masne kiseline, kao što su mlečna kiselina, laurinska kiselina, oleinska kiselina, linoleinska kiselina i linolenska kiselina; alifatične alkohole, kao što su lauril alkohol i oleil alkohol; i ugljovodonike, kao što je skvalen i skvalan.

Rastvarači, korišćeni za proizvodnju ovde opisanih kompozicija mogu uključiti: prečišćenu vodu, metanol, etanol, 1-propanol, niži alkohol, etil acetat, dietil etar, terc-butilmetil etar, pirolidon, sirćetnu kiselinu, acetonitril, N,N-dimetilformamid, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, tetrahidrofuran, hloroform, toluen i ksilen i slične.

Ulja, koja se koriste u proizvodnji ovde opisanih kompozicija mogu uključiti isparljiva ili neisparljiva ulja, rastvarač i smolu. Ulje se generalno koristi u preparatima za spoljašnju primenu na koži i mogu biti u tečnom stanju, u vidu paste ili u čvrstom obliku na sobnoj temperaturi. Specifično, na primer, mogu se navesti: viši alkoholi, kao što je cetil alkohol i izostearil alkohol; masne kiseline, kao što su izostearinska kiselina i oleinska kiselina; polialkoholi, kao što su glicerol, sorbitol, etilen glikol, propilen glikol i polietilen glikol; i estri, kao što su miristil miristat, heksil laurat, decil oleat, izopropil miristat i gliceril monostearat.

Kada se izvodi inkubacija, sredstvo za unakrsno povezivanje može, na primer, da bude poliizocijanat, organski peroksid, organometalna so, alkoksid i metalni helat, primeri, koji su svi dobro poznati u tehnici proizvodnje lekova za površinsko primenjivanje u primeni na ljudima.

Surfaktant može biti sadržan u ovde opisanim kompozicijama, kako bi olakšao rastvaranje komponenti formulacije i/ili apsorpciju, uključujući anjonske surfaktante, katjonske surfaktante, nejonske surfaktante i amfoterne surfaktante. Surfaktanti, koji se mogu koristiti obuhvataju: so masne kiseline, alkil sulfat, polioksietilen alkil sulfat, alkil sulfo karboksilat, alkil etar karboksilat, aminske soli, kvaternerne amonijum soli, polisorbat 80, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen estar masne kiseline, polioksietilen alkil etar, polioksietilen sorbitan estar masne kiseline, alkil betain, dimetilalkilglicin i lecitin.

Ukoliko se želi, u ovde opisane kompozicije mogu se dodati guma i/ili smola, uključujući na primer, natrijum poliakrilat, celulozu etar, kalcijum alginat, karboksivinil polimer, kopolimer etilen-akrilne kiseline, vinil pirolidon polimer, vinil alkohol-vinil pirolidon kopolimer, azot-supstituisani akrilamid polimer, poliakrilamid, katjonski polimer, kao što je katjonska guar guma, dimetilakrilni amonijum polimer, kopolimer akrilne kiseline-metakrilne kiseline, polioksietilen-polipropilen kopolimer, polivinil alkohol, pululan, agar, želatin, hitozan, polisaharid iz tamarindo semena, ksantan guma, karagenan, visoko-metoksilovan pektin, niskometoksilovan pektin, guar guma, akacija guma, mikrokristalna celuloza, arabinogalaktan, karaja guma, tragakant guma, alginat, albumin, kazein, kurdlan, želan guma, dekstran, celuloza, polietilenimin, visoko polimerizovani polietilen glikol, katjonski silikonski polimer, sintetski lateks, akrilni silikon, trimetilsiloksisilikat i fluorovana silikonska smola.

Sredstva za podešavanje pH mogu da se primene u kompozicijama radi podešavanja pH kompozicije do željenog opsega, kao što je pH 4-10, ili pH 5-8, na primer, ili ma kog opsega koji maksimalno povećava penetraciju naročitog leka iz kompozicije kroz kožu. Podešavanje pH se postiže korišćenjem različitih hemikalija, kao što su hlorovodonična kiselina, limunska kiselina, natrijum citrat, sirćetna kiselina, natrijum acetat, amonijum acetat, sukcinska kiselina, vinska kiselina, L-natrijum tartarat, natrijum hidrat, kalijum hidrat, natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, mlečna kiselina, kalcijum laktat, natrijum laktat, natrijum fumarat, natrijum propionat, borna kiselina, amonijum borat, maleinska kiselina, fosforna kiselina, natrijum hidrogenfosfat, dl-jabučna kiselina, adipinska kiselina, trietanolamin, diizopropanolamin, meglumin, monoetanolamin, sumporna kiselina i aluminijum kalijum sulfat i slične.

Stabilizatori mogu, eventualno, da budu obuhvaćeni u ovde opisanim kompozicijama. Stabilizatori, koji se mogu koristiti uključuju, na primer, natrijum bisulfit, natrijum sulfit, natrijum pirosulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, L-askorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, L-cistein, tioglicerol, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), propil galat, askorbil palmitat, dl-.alfa.-tokoferol, nordihidrogvajaretinska kiselina, 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonska kiselina, dinatrijum edetat, tetranatrijum edetat dehidrat, natrijum citrat, natrijum polifosfat, natrijum metafosfat, glukonska kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina i/ili sukcinska kiselina.

Druge eventualne komponente za kompozicije obuhvataju: vlažeća sredstva, kao što su glicerol, polietilen glikol, sorbitol, maltitol, propilen-glikol, 1,3-butandiol i hidrogenizovani maltozni sirup; antioksidansi, kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit, natrijum pirosulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, L-skorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, L-cistein, tioglicerol, butilovani hidroksianizol (BHA), butlovani hidroksitoluen (BHT), propil galat, askorbil, palmitat, dl-.alfa.-tokoferol i nordihidrogvajaretinska kiselina; konzervansi, kao što su metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletil alkohol, benzalkonijum hlorid, fenol, krezol, timerosal, dehidrosirćetna kiselina i sorbinska kiselina; ultravioletni absorbenti, kao što su oktil metoksicinamat, gliceril monooktanoat di-para-metoksi cinamat, 2-hidroksi-4-metoksibenzofenon, para-aminobenzojeva kiselina, glicerol estar para-aminobenzojeve kiseline, etil estar N,N-dipropoksipara-aminobenzojeve kiseline, etil estar N,N-dietoksi-para-aminobenzojeve kiseline, etil estar N,N-dimetil-para-aminobenzojeve kiseline, butil estar N,N-dimetil-para-aminobenzojeve kiseline, homometil N-acetilantranilat, amil salicilat, mentil salicilat, homometil salicilat, oktil salicilat, fenil salicilat, benzil salicilat i pizopropil fenil salicilat.

Ovde opisane formulacije mogu biti u ma kom obliku, npr., gelovi, kremovi, losioni i slično. Formulacije nisu ograničene oblikom i mogu, na primer, uključiti lipozome i druge vezikule, kao što su transferzomi, koji obuhvataju površinski aktivne materije i posebno su korisni za transdermalno oslobađanje velikih molekula, kao što su peptidi i proteini; i tozomi, koji su lipozomi koji sadrže etanol, koji ima funkciju povećanja permeacije.

U sledećim tabelama su dati primeri podloga (kao i njihove količine), bez ograničavanja na opisane, koje mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska.

Formulacije gelova:

Formulacije kremova:

Formulacije masti:

petrolatum

beli vosak

lanolin

mineralno ulje

pčelinji vosak

mikrokristalni vosak

holesterol

cetil alkohol

stearil alkohol

sorbitan seskvioleat

lanolin alkohol

Primeri konzervanasa koji mogu biti obuhvaćeni ovde opisanim kompozicijama:

Primeri sredstava za hidrataciju koji mogu biti obuhvaćeni ovde opisanim kompozicijama i primeri njihovih količina:

Primeri drugih korisnihsredstava za hidrataciju:

Primeri sredstava za uvećanje permeabilnosti za korišćenje u ovde opisanim kompozicijama i primeri njihovih količina:

Drugi agensi za povećanje permeabilnosti

U izvesnim ovde opisanim ostvarenjima, kada je poželjno primenjivanje više od jednog terapeutskog sredstva ili leka, različiti terapeutski agensi ili lekovi se mogu zasebno primeniti na jedan ili oba gornja očna kapka (ili na isti kožni region u slučaju transdedrmalne aplikacije ili u isto oko u slučaju kapi za oči i slično za primenjivanje sa unutrašnje strane očnog kapka(kapaka)) ili se različita terapeutska sredstva ili lekovi mogu primeniti na različit očni kapak (ili na različite kožne regione u slučaju površinske transdermalne primene ili u različito oko u slučaju kapi za oči i slično za primenjivanje sa unutrašnje strane očnog kapka(kapaka)). U drugim ostvarenjima ovog aspekta, kompozicija koja sadrži terapeutski agens ili lek i do 1 tež% ili više sredstva za kontrakciju mišića i opciono sastojke, kao što su vazodilator, vazokonstriktor, sredstvo za permeaciju i njihove kombinacije, primenjuje se na prvi očni kapak pacijenta čoveka, dok druga kompozicija, koja se aplikuje na drugi očni kapak, ne sadrži sredstvo za mikrokontrakcije i/ili jednu ili više opcionih komponenata. Na primer, kombinovana terapija za glaukom ili suvo oko, u kojoj se dva ili više aktivnih agenasa koriste za lečenje stanja, može se izvesti primenjivanjem jednog leka ili seta lekova na jedan očni kapak i, drugi lek ili kombinacija lekova na drugi očni kapak. Slično, jedna terapeutska komponenta, kao što je vazodilator može da se aplikuje na jedan očni kapak, dok druge aktivne komponente i druge komponente mogu da se aplikuju na drugi očni kapak. Podrazumeva se da se isti tretmani primenjuju i za očne kapi i slično koje se primenjuje u oko i, koje ostvaruje kontakt sa unutrašnjom stranom kapka(kapaka).

Za oslobađanje izvesnih lekova ili terapeutskih agenasa ili za tretman izvesnih stanja ili bolesti, može biti poželjno primeniti ovde opisanu kompoziciju via injekcije rastvora koji sadrži željeni lek ili terapeutsko sredstvo direktno u unutrašnju stranu bilo kog položaja očnog kapka, tako da je taj položaj očnog kapka u direktnom kontaktu sa okom mada kontakt sa okom nije neophodan, pre nego površinskom primenom na gornji očni kapak. Ovaj postupak oslobađanja leka je najkorisniji u smislu da periokularni prostor i tkiva postignu (a) visoke doze isporučenog leka; i (b) prebrode permeabilnost leka koja je karakteristika odlika leka, kao što su velika molekulska težina, jonizacija, itd. i, manje je invazivan za pacijenta od injektovanja ispod konjuktive oko očne jabučice. Na primer, visoka doza triamcinolona (Kenalog) MW 434 Daltona, steroida sa dugim dejstvom, ili avastina, molekula sa velikim nabojem MW 149,000 Daltona, može da se injektuje putem ovog postupka u cilju da se postignu visoke koncentracije leka bez invazivne injekcije u ili okolinu očne jabučice, što većina pacijenata doživljava neprivlačnim i traumatičnim. Isto tako, terapijski režim se može primeniti kada je garantovan, što obuhvata početnu injekciju ovde opisane kompozicije sa unutrašnje strane očnog kapka, a zatim primenu površinske kompozicije koja sadrži terapeutski efiksanu količinu terapeutskog agensa(agenasa) na bar jedan očni kapak u odgovarajućim vremenskim intervalima, npr., u okviru 1 do 24 sata nakon injekcije i jednom dnevno posle, sve dok se stanje efikasno ne izleči ili obuzda. Stanja koja se mogu lečiti na ovaj način obuhvataju, ali nisu ovima ograničena, keratitis inflamaciju kao što je iritis, stanja krvarenja kao hifema, vaskularne okluzije, edem mrežnjače, makularnu degeneraciju zbog starenja, kao i dijabetičnu retinopatiju. Ovaj postupak, isto tako, može, na primer, biti korišćen za oslobađanje steroida ili antibiotika u oku.

U drugom ovde opisanom ostvarenju, primenjuje se jontoforeza kako bi se osiguralo brže i moguće daleko efikasnije preuzimanje leka ili terapeutskog agensa u očni kapak ili kožu i, time u sistem cirkulacije. Primena jontoforeze za dostavljanje kompozicije koja opciono sadrži sredstvo za mikro-kontrakcije i lek ili terapeutski agens, može prouzrokovati brže preuzimanje i neprekidno oslobađanje leka ili terapeutskog agensa. U ovom aspektu, lek koji se primenjuje na kožu ili površinu gornjeg očnog kapka via jontoforeze je naelektrisan, npr., avastin (bevacizumab), koji je molekul sa velikim nabojem i ima MW 149,000, a to omogućava prolazak kroz kožu očnog kapka preko niske električne struje, koju obezbeđuje jontoforetska elektroda.

Iako pronalazači ne žele da se vezuju ni za jednu teoriju, predlog da ovi postupci i kompozicije omogućavaju neprekidno oslobađanje terapeutskog sredstva u sistemsku cirkulaciju sve dotle dok terapeutsko sredstvo ostaje nevezano unutar sloja kože gornjeg očnog kapka, proizašao je iz otkrića jedinstveno propusne i vaskularizovane kože očnog kapka čoveka. Dalje, u onim ovde opisanim kompozicijama koje sadrže sredstvo za kontrakciju mišića, veruje se da kontinuirane mikrokontrakcije u trepćućem mišiću očnog kapka i mišiću koji okružuje očnu jabučicu, koje proizvodi agens za mišićnu kontrakciju, dovode do kontinuirane aktivnosti pumpanja kojim se lek pomera u mišić kojim je okružen i vaskularni sistem, koji kod čoveka teče prema očnoj jabučici pre nego natrag (kao kod drugih sisara), što za uzvrat, olakšava prodiranje leka u posteriorne segmente oka (npr., sočiva, staklasto telo, cilijarno telo, pars plana i plicata, mrežnjaču, optički nerv, horoid i sklera, kao i u vaskularni sistem generalno. Kao rezultat akcije pumpanja, postignut primenom agensa za mišićnu kontrakciju, ili u različitim kombinacijama sa vazodilatorima, vazokonstriktorima i/ili manipulacijom pH vrednosti ovde opisane kompozicije, ovi postupci omogućavaju primenu nižih koncentracija terapeutskog sredstva u formulacijama za površinsku primenu, za lečenje stanja u oku koja su prethodno tretirana sistemski, oralno ili drugim površinskim putevima, primenjivanjem većih koncentracija leka ili terapeutskog sredstva od onih, koje zahtevaju postupci pronalaska. Ovo isto tako, omogućava: smanjenje učestalosti tretmana, poboljšava targetiranje određenog leka, kontinuirano dostavljanje leka, pogodnost za pacijenta i olakšan tretman i potencijalno povećavanje terapeutskog efekta.

Slično, kada se kompozicija aplikuje na kožu, u odnosu na spoljašnju površinu ili unutrašnjost očnog(ih) kapka(kapaka), kontinuirane mikrokontrakcije u mišiću, koji okružuje oblast na koju je kompozicija aplikovana, a koje proizvodi agens za mišićnu kontrakciju, dovode do kontinuirane aktivnosti pumpanja kojim se lek pomera u mišić kojim je okružen i vaskularni sistem. Podešavanjem količine sredstva za mikro-kontrakcije u ovde opisanim kompozicijama, it moguće je usmeriti lek u terapeutski efektivnim količinama na njegov pravi target i, u nekim slučajevima, na target do kog se prethodno nije moglo stići ne-invazivnim putem ili u koncentracijama koje prethodno nisu mogle da se postignu površinskim primenjivanjem. Putem korišćenja jedinstvenih vaskularnih i dermalnih odlika gornjeg očnog kapka i opciono, uključivanjem sredstva za mikro-kontrakcije u kompozicije, moguće je specifično ciljati i oslobađati lekove koji do sada nisu mogli biti površinski primenjeni a da pri tome postignu terapeutske koncentracije leka na ciljnom položaju, kao sa velikim molekulima, npr. izvesni antiinflamatorni lekovi i antibiotici, lipofilni molekuli, hormoni, imunosupresivni agensi, hemoterapeutski agensi, ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva i anti-alergijski agensi. Antibiotici kao tetraciklini i drugi lekovi kao što su demarkarium bromid, fizostigmin, neostigmin, piridostigimin, izofluorofat, diizopropilfluorofosfat, karbahol, dipivefrin, apraklonodn, izoproternol, bromokriptin, fenilefrin i ehotiofat jodid, su ne-ograničavajući primeri lekova koji se mogu dostaviti ovde opisanim kompozicijama, pakovanjima i postupcima. Vešt praktičar će shvatiti da svako terapeutsko sredstvo ili lek (ili kombinacija sredstava/lekova), naročito oni koji imaju veličinu u opsegu od 6000 Daltona ili manju, mogu biti uključeni u ovde opisane kompozicije i pakovanja, mada se mogu koristiti i veći molekuli, npr., ciklosporin, botoks i drugi veliki organski molekuli, kao i primenjeni prema ovde opisanim postupcima da bi se postigla terapeutska koncentracija na željenom ciljnom položaju. Ne-ograničavajući primeri aktivnog sredstva, koje se može dostaviti ovde opisanim postupcima i kompozicijama, uključuju sredstva protiv glaukoma, kao što su beta-blokatori za oči, inhibitori karboanhidraze, alfaagonisti, miotici, prostaglandinski analozi, latanoprost; brimatoprosost; acetazolamid; apralonidin; betaksolol; brimonidin; brinzolamid; karbahol; karteolol; dorzolamid; dipivefrin; epinefrin; levobunolol; metipranolol; metazolamid; pilokarpin; timolol; i travaprost; sredstva protiv suvog oka, kao što je ciklosporin; anti-alergijski agensi; antihistaminici; antihistamin/dekongestanti; antihistamin/stabilizatori mast ćelija; kortikosteroidi; dekongestanti; homeopatici; stabilizatori mast ćelija; ne-steroidni anti-inflamatorni lek kao što je Optivar/Azelastine; afazolin; oksimetazolin; fenilefrin; tetrahidrozolin; Emandine/Emedastine; Elestat/Epinastine; Pataday, Patanol/Olopatadine; levokabastin; Alomide/Lodoxamide; Cromolyn; Alaway/ Zaditor/Ketotifen; Alocril/Nedocromil; Alamast/Pemirolast; loratadin i pseudoefedrin; antibiotici, kao što su ciprofloksacin; gatifloksacin; gentamicin; levofloksacin; moksifloksacin; ofloksacin; sulfacetamid; tobramicin; steroidi, kao što su deksametazon; fluorometolon; loteprednol; medrison; prednizolon; rimeksolon; andnon-steroidni antiinflamatorni agensi, kao to su bromfenak; diklofenak; flurbiprofen; ketorolak; i nepafenak.

Površinsko primenjivanje ovde opisanih kompozicija na gornji očni kapak se može izvesti svim poznatim načinima kao što je na primer, korišćenjem aplikatora, kao što je flaster koji sadrži kompoziciju na površini one strane koja će biti u kontaktu sa očnim kapkom; aplikatora sa roler-kuglicom koja je u celosti povezana sa kontejnerom u kome se nalazi kompozicija; aplikator trake ili gipsa koji sadrže ovde opisanu kompoziciju na površini one strane koja će biti aplikovana na očni kapak; savitlji naprstak koji sadrže ovde opisanu kompoziciju u vidu blistera postavljenog na vrhu naprstka; ili aplikator koji se unosi u rastvor ovde opisane kompozicije, a svaki od ovih može biti u pakovanju za korišćenje od strane pacijenta ili lekara ili drugog medicinskog ososblja.

Površinsko primenjivanje ovde opisanih kompozicija na bilo koji kožni region se postiže svim poznatim sredstvima, na primer, aplikacijom flastera koji sadrži kompoziciju na delu svoje površine koja se aplikuje na kožu, krema ili losiona, trake, rolera i slično.

Pakovanja koja sadrže ovde opisanu(e) kompoziciju(e) mogu uključivati dozne oblike kompozicije za jednu upotrebu, ili mogu uključivati bočicu koja sadrži višestruke doze koje će odmeravati pacijent ili će se odmeravati aplikatorom. Dalje, pakovanja mogu obuhvatiti formulacije različitih terapeutskih sredstava za tretman koji je primenjiv za stanje ili bolest, a namenjen primeni na različitim kapcima oka ili oblastima kože i/ili u različitim vremenima tokom režima tretmana. Pakovanja će isto tako obuhvatiti, kada je neophodno, uputstva za odgovarajući režim doziranja.

Primeri

Primer 1. Tretman teškog oblika suvog oka

Dva čoveka, pacijenti sa prethodno postojećim simptomatičnim teškim oblikom suvog oka, tretirani su na sledeći način. Stanje suvog oka je dijagnostikovano Schirmers suznim testom i pregledom rožnjače. Oba pacijenta su primila jedno nanošenje losiona koji sadrži 1% pilokarpina i 0.16% kofeina na gornji očni kapak teže pogođenog oka, direktnim nanošenjem losiona na gornji očni kapak. Efekat tretmana je onda meren tokom šest sati u pogledu stvaranja suza i stepena ugodnosti kod pacijenta.

Postojao je brz porast produkcije suza u oba bolesna oka oba subjekta. Postojao je eksponencijalan porast produkcije suza kod oba pacijenta u okviru jednog sata od aplikacije, koji je trajao tokom šest sati, kako se može videti na Slici 2.

Pre tretmana, oba pacijenta su rangirala nivo svog osećaja (ne)prijatnosti u bolesnom oku sa 0 na skali 0 do 4, sa 0 koja predstavlja najiritirajući osećaj i 4 koji je najprijatniji. Nakon primene pilokarpina, oba pacijenta su prijavila osećaj "hlađenja" u bolesnom oku u okviru trideset minuta od početka tretmana, što se održalo tokom šest do osam sati i nivo osećaja prijatnosti od 4 se postigao i održavao tokom dva sata tretmana. Kriva nivoa osećaja (ne)prijatnosti pacijenata je prikazana na Slici 3.

Primer 2. Intraokularni pritisak.

Normalan subjekt-čovek je izabran za određivanje efekata jedne perkutane aplikacije na gornji očni kapak krema/losiona koji sadrži 0.2% timolola i 0.16% kofeina, na spoljnu površinu kože gornjeg očnog kapka. Intraokularni pritisak je zabeležen u oba, lečenom i nelečenom oku, oba i pre i posle aplikacije kompozicije. Sem toga, vitalni znaci kod subjekta, koji uključuju brzinu pulsa i krvni pritisak su beleženi u istim vremenskim intervalima u kojima i očni pritisak. Efekat tretmana je izmeren u toku pedeset dva sata.

Posle jedne primene timolola na jedan očni kapak, postojao je brzi pad intraokularnog pritiska u oba oka kako je prikazano na Slici 4. Tretirano oko je pokazalo pad od 73% u intraokularnom pritisku unutar četiri sata tretmana, koje se vratilo na početnu vrednost očnog pritiska u 52 sata. Netretirano oko brzo spušta intraokularni pritisak za 50% unutar istog vremenskog okvira kao i tretirano oko, pokazujući sistemsku apsorpciju timolola. Intraokularni pritisak netretiranog oka ostaje snižen tokom 52 sata, baš kao i kod tretiranog oka.

Iako se timolol sistemski apsorbovao kako je stigao do netretiranog oka, vitalni znaci kod subjekta su bili stabilni unutar 0.04% za brzinu srčanog rada i 0.5% promena za sistolni pritisak, kako je prikazano na Slici 5.

Primer 3. Efekti površinske primene fizostigmina na jedan očni kapak

Normalan subjekt-čovek je izabran za određivanje efekata jedne perkutane aplikacije na gornji očni kapak krema/losiona koji sadrži 5% fizostigmina, parasimpatičkog agonista i 0.16% kofeina, na spoljnu površinu kože gornjeg očnog kapka. Efekti na produkciju suza, intraokularni pritisak i konstrikciju zenice su mereni u oba, tretiranom i netretiranom oku, oba i pre i posle aplikacije kompozicije. Sem toga, vitalni znaci kod subjekta, koji uključuju brzinu pulsa i krvni pritisak su beleženi u istim vremenskim intervalima u kojima i očni pritisak. Efekat tretmana je izmeren u toku dvanaest sati. Pre tretmana, tretirano oko je imalo suvoću nivoa 0, dok je netretirano oko imalo suvoću nivoa 2 mm, Schirmersovim merenjem.

Posle jedne aplikacije fizostigmina na jedan očni kapak, postojao je brzi porast produkcije suza od 0 do 5mm u tretiranom oku Schirmersovim merenjem, što je palo tokom perioda od 12 sati, kako je prikazano na Slici 6. Produkcija suza u netretiranom oku je ostala nepromenjena tokom istog vremenskog perioda. Tretirano oko je pokazalo 50% pad u intraokularnom pritisku u toku sat vremena tretmana, koji se vratio na početni nivo unutar 12 sati. Intraokularni pritisak netretiranog oka je ostao nepromenjen tokom perioda testiranja. Ovi rezultati su prikazani na Slici 7.

Zenica tretiranog oka brzo postaje miotična (zenica kao vrh igle), dok zenica netretiranog oka raste u veličini, kako je prikazano na Slici 8. Porast veličine zenice kod netretiranog oka je rezultat sistemske reakcije – zahvaljujući sistemskoj parasimpatičkoj stimulaciji jednom primenom fizostigmina, postojao je povećani simpatički odgovor kako bi se održali vitalni znaci i normalni srčani parametri, što je dovelo do dilatacije zenice u netretiranom oku.

Sistemski efekti aplikovanja fizostigmina na jedan očni kapak obuhvatili su početni brzi pad brzine rada srca od 16% u poređenju sa početnom vrednošću u istom vremenskom okviru kao efekti na očima. Fizostigmin je indukovao bradikardiju kod subjekta, koja se podudarila sa 15.7% porastom sistolnog krvnog pritiska. Sistemski efekti su prikazani na Slikama 9 i 10.

Primer 4. Efekat površinskog primenjivanja latanoprosta na jedan očni kapak

Normalan subjekt-čovek je izabran za određivanje efekata jedne perkutane aplikacije na gornji očni kapak krema/losiona koji sadrži 0.025% latanoprosta i 0.16% kofeina (primenjen na spoljnu površinu kože gornjeg očnog kapka). Efekti na intraokularan pritisak su mereni u oba, tretiranom i netretiranom oku, oba i pre i posle aplikacije kompozicije i, mereni su u intervalima od tri meseca. Rezultati su prikazani na Slici 11.

Slika 11 prikazuje pad intraokularnog pritiska kod čoveka nakon jedne primene sa transdermalnim latanoprostom na kožu samo jednog očnog kapka. Tretirano oko je pokazalo pad od 53.8% u intraokularnom pritisku tokom 10 sati i nije se vratilo na nivoe pre tretmana tokom perioda tri meseca opservacije. Intraokularni pritisak subjekta je ostao na 9 ili niži u tretiranom oku.

Netretirano oko ima, isto tako, pad intraokularnog pritiska od 36.3% unutar istog vremenskog okvira i nije se vratio na početni nivo nakon tri meseca opservacije. Intraokularni pritisak subjekta ostaje na 10 ili ispod u netretiranom oku. Mehanizam za ovaj brzi pad pritiska u netretiranom kontralateralnom oku je od farmakološke aktivnosti latanoprosta preko sistemske apsorpcije.

Zna se da latanoprost povećava uveoskleralno odlivanje povećavanjem permeabilnosti rožnjače. Ovi rezultati pokazuju značajno produženo sniženje intraokularnog pritiska nakon jedne transdermalne aplikacije na jedan očni kapak, što je u oftalmologiji nepoznato čak uz regularnu dnevnu terapiju očnim kapima, a verovatno je posledica dugotrajnijeg povećanja bilateralne permeabilnosti rožnjače. Ovi rezultati pokazuju da ovaj pronalazak može da se primeni na lečenje celokupne sklere oka, što je suprotno tradicionalnom tretmanu kojim se leči samo mali deo rožnjače koji je dostupan preko prednjeg segmenta oka.

Tretirano oko pokazuje duži neprekidni pad u intraokularnom pritisku u odnosu na netretirano oko. Verovatni mehanizam za ovaj efekat je direktna penetracija latanoprosta u posteriorni segment tretiranog oka kako menja odliv rožnjače sem sistemskog protoka krvi kojim se lek nosi u tretirano oko i netretirano oko. Netretirano oko pokazuje efekat postignut samo sistemskim transportom latanoprosta u očnu jabučicu.

Primer 5. Efekat površinskog primenjivanja brimonidina na jedan očni kapak

Normalan subjekt-čovek je izabran za prikazivanje efekata jedne aplikacije transdermalnog 0.05% brimonidina losion/krem bez kofeina na neizmenjenu, netretiranu kožu gornjeg očnog kapka na jednom oku. Rezultati su prikazani na Slici 12.Intraokularni pritisak je u oba, tretiranom i netretiranom, oku ostao virtuelno nepromenjen tokom perioda od sedam sati i aktuelno porastao u tretiranom oku za jedan poen.

Isti tretman je zatim ponovljen na istom subjektu korišćenjem transdermalne aplikacije na jedan očni kapak kompozicije losiona/krema koja sadrži 0.05% brimonidina i 0.16% kofeina. Rezultati su prikazani na Slici 13. Intraokularni pritisak je simetrično pao u oba oka za 25% tokom jednog sata nakona aplikacije i za 37.5% u tretiranom oku i za 31.3% u netretiranom oku za dva sata. Efekat jednog primenjivanja na jedan očni kapak se održao u oba oka 28 sati kasnije i bio je 31.3% manji od početne vrednosti u oba oka. Efekat je trajao dve nedelje i postepeno prestao za 4 nedelje. Grafik prikazuje prvih 48 sati ovog perioda.

Brimonidin se rutinski primenjuje kao kapi za oči, koje se obično doziraju najmanje dva puta na dan i proizvode oko 24% pad u intraokularnom pritisku, uz brojne dobro poznate neželjene efekte po FDA podacima, uključujući svrab, crvenilost i intoleranciju i u do 20% pacijenata što čini neophodnim obustavu leka. Sem toga, prema kliničkim podacima FDA, 30% više pacijenata je morao da prekine korišćenje kapi za oči sa brimonidinom od 0.2%, zbog nedostatka kliničkog efekta. Suprotno, rezultati ovde prikazuju dramatične kliničke efekte bez bilo kakvih neželjenih efekata, korišćenjem samo 25% koncentracije leka koju je FDA testirala.

Primer 6. Aplikacija insulin/humulin na površinu očnog kapka subjekta-ne-dijabetičara

Izabran je normalan subjekt-čovek koji ne boluje od dijabetesa za demonstraciju efekta jedne transdermalne aplikacije losiona/krema koji sadrži 4 jedinice insulin/humulin i 0.16% kofeina na neizmenjenu, nelečenu normalnu kožu oba gornja očna kapka. Rezultati su prikazani na Slici 14.

Početni nivo glukoze kod subjekta je pao za 12.5% u 45 minuta, a za 15.6% u 1.satu 15. minutu. Nivo glukoze kod subjekta ostaje nizak na 81 i subjekt prijavljuje simptome hipoglikemije: znojenje, tahikardiju, vrtoglavicu i glavobolju. Posledično, ispitivanje je prekinuto i primenjena je glukoza.

Primer 7. Aplikacija insulin/humulin na površinu očnog kapka subjekta-dijabetičara Izabran je subjekt-čovek nen-insulin zavisan dijabetičar za demonstraciju efekta jedne transdermalne aplikacije losiona/krema koji sadrži 4 jedinice insulin/humulin i 0.16% kofeina na neizmenjenu, nelečenu normalnu kožu oba gornja očna kapka. Prekinuta je sva medikacija za dijabetes 3 dana pre, kako bi se postiglo sistemsko očišćenje od oralnih lekova. Rezultati su prikazani na Slici 15.

Slika 15 prikazuje rezultate tri ispitivanja: jedno ispitivanje je izvedeno sa 4 jedinice humulina dok su dva ispitivanja izvedena sa 4 jedinice humuloga. Humulog je insulin lispro koji je brzog i srednjeg dejstva insulin od MW 5808 Daltona dok Humulin ima MW 5807.72 Daltona i kratkog je dejstva.

U Ispitivanju I (Humulin) šećer u krvi subjekta je pao za 18.1% za 2 sata, 44.6% za 3.5 sata i 49% za 5.5 sati na normalni opseg nivoaglukoze u krvi.

U Ispitivanju II (Humulog), odgovor šećera u krvi subjekta pokazuje više strmoglavi odgovor sa padom šećera u krvi od 45.4% u periodu 3.5 sata uprkos većim početnim nivoima glukoze u krvi u poređenju sa Ispitivanjem 1 sa Humulinom. Na kraju, izvedeno je i Ispitivanje I sa Humulogom da bi se prikazao efekat Humuloga na čak veće početne nivoe glukoze u krvi od 351 mg/dl. Šećer u krvi subjekta je pao za 57.8% za 2.5 sata i za 65.6% na normalni nivo od 121 za 4.5 sata.

Ovi rezultati pokazuju kliničku efikasnost ovog pronalaska za tri različita nivoa dijabetična opsega nivoa glukoze kod dijabetičara.

Primer 8. Aplikacija lizinoprila na površinu očnog kapka

Odabran je subjekt-čovek sa hipertenzijom koja nije kontrolisana za prikazivanje efekta jedne transdermalne aplikacije kompozicije krema/losiona, koja sadrži 8mg lizinoprila i 0.16% kofeina, na neizmenjenu, nelečenu normalnu kožu gornjih očnih kapaka oba oka kod subjekta. Prekinuta je sva medikacija hipertenzije (telmizartan) 10 dana pre, kako bi se postiglo sistemsko očišćenje. Početni krvni pritisci pacijenta za sve hipertenzivne medikacije su proverena u ukupno 10 merenja različitim danima i različitim vremenima dana. Prosečan krvni pritisak je bio sistolni 145 i dijastolni 85.

Krvni pritisak subjekta je ponovo izmeren neposredno pre aplikovanja lizinopril/kofein transdermalnog krema i bio je 140 sistolni i 80 dijastolni. Sistolni krvni pritisak je bio sa neprekidnim padom 15.7% prvog sata posle aplikacije, dok je dijastolni pritisak ostao stabilan. Za dva sata, sistolni krvni pritisak je dalje pao na 17.8% niži od početnog i dijastolni krvni pritisak, po prvi put, sada je pao za 12.5%. Tokom sledećih 26 sati, sistolni krvni pritisak se kretao od pada od 11.4% do 17.1% manji od početnog. Dijastolni krvni pritisak je, takođe ostao manji od početnog i, kretao se od 5% do 12.5% manji od početnog dijastolnog krvnog pritiska, pre tretmana. Čak 52 sata posle aplikacije, krvni pritisak subjekta je bio 115 sistolni i 73 dijastolni, što predstavlja 17.8% pad za sistolni krvni pritisak i 8.75% pad za diastolni krvni pritisak, u poređenju sa krvnim pritiskom pre tretmana. Ovi rezultati su prikazani na Slici 16.

Brzina rada srca subjekta tokom ispitivanja, pokazala je rast od 16.6% u toku prva dva sata ispitivanja, tokom kojih su se i sistolni i dijastolni krvni pritisak promenili za 17.8% odnosno, 12.5%. Procenat porasta brzine srčanog rada skoro da se podudario sa procentom promene sistolnog krvnog pritiska, pokazujući time mogućnost čovečjeg tela da održava perfuziju kompenzovanjem farmakološki indukovanog pada krvnog pritiska (hipotenzija) povećavanjem brzine rada srca putem kompenzatornih mehanizama endogenog simpatikusa. Ovaj porast brzine rada srca nije neprekidan, s obzirom na to da su se verovatno aktivirali endogeni mehanizmi pacijenta povećavajući vaskularnu otpornost, što zatim dovodi do povećanja sistolnog krvnog pritiska na 14.3%, što je manji pritisak od početnog a brzina srčanog rada se vraća na početnu vrednost. Dijastolni krvni pritisak ostaje stabilan, međutim on ne utiče na brzinu rada srca kao što to čini sistolni krvni pritisak.

Primer 9. Površinska aplikacija pilokarpina na očni kapak

Ta test je izabran subjekt-čovek sa prethodno postojećim simptomatičnim teškim oblikom suvog oka. Suvo oko je potvrđeno Schirmer suznim testom i nalazima na rožnjači. Subjekt je primio tretman, jednim aplikovanjem krema/losiona koji sadrži 1% pilokarpina bez kofeina, na normalnu neizmenjenu kožu jednog gornjeg očnog kapka. Efekat tretmana se zatim meri tokom šest sati, u pogledu produkcije suza i prijatnijeg osećaja. Rezultati su predstavljeni na Slikama 17 i 18 i, opisani su u nastavku.

Slika 17 prikazuje brzi porast produkcije suza kod čoveka u situaciji teškog oblika suvog oka kod subjekta, koji je tretiran jednom transdermalnom aplikacijom losiona sa pilokarpinom, kako je prethodno opisan. Tretman je primenjen na kožu oka na gornjem očnom kapku, gde je osnova proizvodnje suza bila nula. Subjekt je pokazao eksponencijalni porast produkcije prirodnih suza za sat vremena; porast se samo-održavao tokom šest sati. Iako je produkcija suza bila značajna, ipak je nešto manja od one indukovane aplikacijom kombinacije pilokarpina i kofeina (prikazano na Slici 2).

Postojalo je, takođe, povećanje produkcije suza u netretiranom oku, koje iako je takođe teškog oblika suvoće, nije bilo toliko loše kao početno tretirano oko. Nivo produkcije suza u ovom oku je dostigao normalan nivo nakon tretmana.

Slika 18 prikazuje nivo subjektivnog osećaja (ne)prijatnosti kod subjekta sa teškim oblikom suvog oka, za tretirano i netretirano oko, za oba pre i posle aplikacije losiona/krema sa pilokarpinom. Pre tretmana, nivo osećaja (ne)prijatnosti suvog oka je rangiran na skali od 0 do 4; 0 je veoma iritirajući 4 je najprijatniji. Posle primene losiona/krema sa pilokarpinom, subjekt je prijavio porast nivoa prijatnosti do konstantnog skora od tri. Ipak, subjekt je zapazio odsustvo osećaja "hlađenja" pri ovom tretmanu.

Primer 10. Formulacije:

Svaka od sledećih formulacija se proizvodi istom osnonovnom procedurom formulisanja:

1) U glavni tank, doda se voda i BG glicerin. Uključi se mikser i dovede do srednje brzine.

2) Carbopol 940 se postepeno isprska u vorteksu. Mešanje se nastavlja 15 - 20 minuta, sve dok ne nestanu agregati.

3) Smeša se zagreje na 65°C i doda se faza C (konzervansi)

4) U zasebnom vrućem tanku koji se meša, spoji se uljana faza (faza D) i greje na 65°C 5) Kada glavni tank i tank za prethodno mešanje dostignu 65°C, uljana faza se doda u glavni tank.

6) PEG 8 i eventualno kofein se dodaju uz kontinuirano mešanje, sve dok se ne ohladi na 50°C.

7) U zasebnom sudu, pripremi se 25% rastvor natrijum hidroksida sa dejonizovanom vodom, uz mešanje sve dok se natrijum hidroksid ne rastvori.

(Pažnja: Osigurati nošenje rukavica, laboratorijske uniforme i bezbednosnih naočara, kada se priprema ovaj rastvor)

8) Rastvor natrijum hidroksida se izruči u glavnu seriju. Brzina mešanja je prebačena na veliku brzinu, sve dok se nije postigao neznatan vorteks.

9) Serija se ohladi na 40-50°C i zatim, doda se tetranatrijum EDTA i meša se 5-10 minuta.

10) Doda se saharid izomerat i meša se sve dok serija ne postane homogena.

11) Za analizu se dobija uzorak sa vrha i sa dna.

12) Pomešati u lek ili terapeutsko sredstvo sa liste, delimično dehidratisan(o) u 0.005gm formulacije.

U nastavku su reprezentativni primeri gela, krema, masti i površinske baze na osnovi vezikula, korišćeni u prethodno izloženim Primerima.

Viskozitet: 1000 centipoaza [cps] što odgovara 1 paskal sekundi [Pa s].

A. Gel

B. Krem

C. Mast

D. Etozomi (vezikularna tehnologija)

Formulacije, korišćene u Primerima :

Pilokarpin 1%, formulacija bez kofeina

Pilokarpin 1%, formulacija sa 0.16% kofeina

Formulacija fizostigmina (5%) sa kofeinom

Timolol (.25%) formulacija sa kofeinom

Lizinopril formulacija

Formulacija latanoprosta bez kofeina

Formulacija latanoprosta sa kofeinom

Formulacija brmonidina (alfagan P) sa kofeinskom fazom

Formulacija brmonidina (alfagan P) bez kofeina

E 0.16

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Površinska oftalmička kompozicija sa neprekidnim oslobađanjem za primenu kao transdermalno oslobađanje kroz očni kapak ili sistemsko oslobađanje najmanje jednog terapeutskog sredstva za lečenje oftalmičkih stanja, navedena kompozicija sadrži terapeutski delotvornu količinu navedenog najmanje jednog terapeutskog sredstva pogodnog za lečenje oftalmičkog stanja i, od otprilike 0.001 do 50 tež% sredstva za kontrakciju mišića, odabranog iz grupe koju čine: kofein, teofilin, pentoksifilin i teobromid, pri čemu se kompozicija aplikuje na spoljašnju površinu jednog ili oba gornja i/ili donja očna kapka kod pacijenta čoveka i, pri čemu je oftalmičko stanje izdvojeno iz grupe, koju čine: blefaritis, trahomatozno suvo oko, retinopatija, degeneracija mrežnjače, epifora, alergijski konjunktivitis i keratitis, infektivni konjunktivitis i keratitis, pterigium, pingvikulum, iritis, uveitis, keratitis, vitritis, plivajuće staklasto telo, odvajanje staklastog tela, vitrealna hemoragija, odvajanje mrežnjače, sub-retinalna hemoragija, horoidna neovaskularna membrana, edem mrežnjače, makularni edem, dijabetična retinopatija, horoidni malignitet, malignitet orbite, optički neuritis, optička neuropatija, strabizam, refraktivna greška i glaukom.

2. Kompozicija za primenu prema zahtevu 1, pri čemu je sredstvo za kontrakciju mišića kofein.

3. Kompozicija za primenu prema zahtevu 1, pri čemu je navedena kompozicija formulisana u vidu krema, gela, losiona, spreja, pene, filma, trake, masti, gipsa, stik aplikatora za očni kapak ili adhezivnog preparata za aplikaciju na gornji i/ili donji očni kapak kod pacijenta čoveka.

4. Kompozicija za primenu prema zahtevu 2, pri čemu je kompozicija za lečenje glaukoma.

5. Kompozicija za primenu prema zahtevu 4, pri čemu je terapeutsko sredstvo odabrano iz grupe, koju čine: β-antagonist, α -antagonist, prostaglandinski analog, alfa-adrenergički agonist, inhibitor karboanhidraze, anti-holinergično sredstvo, vazodilatator i njihova kombinacija, opciono u kombinaciji sa neuroprotektivnim sredstvom.

6. Kompozicija za primenu prema zahtevu 2, pri čemu je oftalmičko stanje povišen intraokularni pritisak i terapeutski agens je latanoprost ili brimonidin.

7. Površinska kompozicija sa neprekidnim oslobađanjem za primenu za sistemsko oslobađanje najmanje jednog terapeutskog sredstva, navedena kompozicija sadrži terapeutski efektivnu količinu navedenog najmanje jednog terapeutskog sredstva i, od otprilike 0.001 do 50 tež% sredstva za kontrakciju mišića, odabranog iz grupe, koju čine: kofein, teofilin, pentoksifilin i teobromid, pri čemu se kompozicija aplikuje na spoljašnju površinu jednog ili oba gornja i/ili donja očna kapka kod pacijenta čoveka i, gde je terapeutski agens za lečenje stanja, izdvojenog od: dijabetesa, sistemske infekcije, bolesti bubrega, hipertenzije, srčane bolesti, zavisnosti od nikotina i hormonske deficijencije.

8. Kompozicija za primenu prema zahtevu 7, koja dalje sadrži od otprilike 0.001 do 50 tež% ionotropnog sredstva.

9. Kompozicija za primenu prema zahtevu 7, u kojoj je sredstvo za kontrakciju mišića kofein.

10. Kompozicija za primenu prema zahtevu 7 ili zahtevu 9, pri čemu je terapeutsko sredstvo insulin ili rekombinantni insulin.

11. Kompozicija za primenu prema zahtevu 9, pri čemu je terapeutsko sredstvo lizinopril.