[go: up one dir, main page]

RS59474B1 - Heteroarilna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sumo-aktivirajućeg enzima - Google Patents

Heteroarilna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sumo-aktivirajućeg enzima

Info

Publication number
RS59474B1
RS59474B1 RS20191405A RSP20191405A RS59474B1 RS 59474 B1 RS59474 B1 RS 59474B1 RS 20191405 A RS20191405 A RS 20191405A RS P20191405 A RSP20191405 A RS P20191405A RS 59474 B1 RS59474 B1 RS 59474B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
mmol
thienyl
chemical entity
amino
Prior art date
Application number
RS20191405A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew O Duffey
Dylan England
Scott Freeze
Zhigen Hu
Steven P Langston
Charles Mcintyre
Hirotake Mizutani
Koji Ono
He Xu
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55019950&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59474(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of RS59474B1 publication Critical patent/RS59474B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
UVOD
[0001] Mali modifikator sličan ubikvitinu (SUMO) je član familije proteina sličnih ubikvitinu (Ubl) koji je kovalentno konjugovan sa ćelijskim proteinima na način sličan Ub-konjugaciji (Kerscher, O., Felberbaum, R., and Hochstrasser, M.2006. Modification of proteins by ubiquitin and ubiquitin-like proteins. Annu Rev Cell Dev Biol. 22:159-80). Sisarske ćelije eksprimiraju tri glavne izoforme: SUMO1, SUMO2 i SUMO3. SUMO2 i SUMO3 dele ∼95% homologije aminokiselinske sekvence, ali imaju ∼45% homologije sekvence sa SUMO1 (Kamitani, T., Kito, K., Nguyen, H. P., Fukuda-Kamitani, T., and Yeh, E. T. 1998. Characterization of a second member of the sentrin family of ubiquitin-like proteins. J Biol Chem. 273(18):11349-53). SUMO proteini mogu da budu konjugovani sa jednim lizinskim ostatkom proteina (monosumoilacija) ili sa drugim SUMO proteinom koji je već konjugovan sa nekim proteinom, čime se formira SUMO lanac (polisumoilacija). Samo SUMO2/3 mogu da obrazuju ovakve lance zahvaljujući tome što poseduju unutrašnja konsenzusna mesta za modifikaciju SUMO (Tatham, M. H., Jaffray, E., Vaughan, O. A., Desterro, J. M., Botting, C. H., Naismith, J. H., Hay, R. T. 2001. Polymeric chains of SUMO-2 and SUMO-3 are conjugated to protein substrates by SAE1/SAE2 and Ubc9. J Biol Chem. 276(38):35368-74). Dodatna izoforma, SUMO4, nađena je u ćelijama bubrega, limfnih čvorova i slezine, ali se ne zna da li SUMO4 može da bude konjugovan sa ćelijskim proteinima.
[0002] SUMO1, SUMO2 i SUMO3 se aktiviraju na način zavisan od ATP-a pomoću SUMO-aktivirajućeg enzima (SAE). SAE je heterodimer koji se sastoji od SAE1 (subjedinice 1 SUMO-aktivirajućeg enzima) i SAE2 (UBA2). SAE, kao i drugi E1 aktivirajući enzimi, koristi ATP za adenilaciju glicinskog ostatka na SUMO. U drugom koraku se zatim obrazuje tioestarski intermedijer između C-terminalnog glicina SUMO i cisteinskog ostatka SAE2. Dalje, SUMO se prebacuje sa E1 na cisteinski ostatak enzima za SUMO konjugaciju (E2), UBC9. Za razliku od Ub puta koji sadrži mnoge E2 enzime, Ubc9 trenutno jedini poznat enzim za SUMO konjugaciju i funkcioniše sa SUMO1, SUMO2 i SUMO3 proteinima. SUMO proteini se zatim konjuguju sa ciljnim proteinom, ili direktno ili zajedno sa E3 ligazom, putem formiranja izopeptidne veze sa epsilon amino grupom lizinskog bočnog lanca na ciljnom proteinu. Identifikovano je nekoliko SUMO E3 ligaza, uključujući PIAS (proteinski inhibitor aktiviranog molekula za prenos signala i aktivator transkripcionog proteina) proteine i Ran-vezujući protein 2 (RanBP2) i polikomb 2 (Pc2) (Johnson, E. S., and Gupta, A. A. 2001. An E3-like factor that promotes SUMO conjugation to the yeast septins. Cell.106(6):735-44; Pichler, A., Gast, A., Seeler, J. S., Dejean, A.; Melchior, F. 2002. The nucleoporin RanBP2 has SUMO1 E3 ligase activity. Cell.
108(1):109-20; Kagey, M. H., Melhuish, T. A., and Wotton, D. 2003. The polycomb protein Pc2 is a SUMO E3. Cell.113(1):127-37). Kada se veže za ciljne molekule u ćeliji , SUMO modulira funkciju, subćelijsku lokalizaciju, obrazovanje kompleksa i/ili stabilnost proteinskih supstrata (Müller, S., Hoege, C., Pirowolakis, G., and Jentsch, S. 2001. SUMO, ubiquitin’s mysterious cousin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2(3):202-10). Konjugacija SUMO proteina je reverzibilna preko delovanja enzima za desumoilaciju označenih kao SENPovi (Hay, R. T. 2007. SUMO-specific proteases: a twist in the tail. Trends Cell Biol. 17(8):370-6) i SUMO proteini mogu zatim da učestvuju u dodatnim ciklusima konjugacije.
[0003] Konjugacija SUMO proteina koju inicira SAE igra veoma važnu ulogu u regulaciji različitih ćelijskih procesa, uključujući regulaciju ćelijskog ciklusa, regulaciju transkripcije, ciljno delovanje na ćelijske proteine, održavanje integriteta genoma, segregaciju hromozoma i stabilnost proteina (Hay, R. T. 2005. SUMO: a history of modification. Mol Cell. 18(1):1-12; Gill, G. 2004. SUMO and ubiquitin in the nucleus: different functions, similar mechanisms? Genes Dev. 18(17):2046-59). Na primer, SUMO konjugacija dovodi do promena u subćelijskoj lokalizaciji RanGAP1 time što ga usmerava ka kompleksu nukleusnih pora (Mahajan, R., Delphin, C., Guan, T., Gerace, L., and Melchior, F. 1997. A small ubiquitin-related polypeptide involved in targeting RanGAP1 to nuclear pore complex protein RanBP2. Cell. 88(1):97-1070). Sumoilacija deluje suprotno od ubikvitinacije i posledično blokira degradaciju IκB, čime negativno reguliše aktivaciju NF-κB (Desterro, J. M., Rodriguez, M. S., Hay, R. T. 1998. SUMO-1 modification of IkappaBalpha inhibits NF-kappaB activation. Mol Cell. 2(2):233-9). Navodi se da sumoilacija igra važnu ulogu u transkripciji pri čemu prikazuje i ograničavajuće i stimulatorno delovanje. Brojni transkripcioni čvorovi koji su modulisani, igraju važne uloge kod raka. Na primer, sumoilacija stimuliše transkripcione aktivnosti transkripcionih faktora kao što su p53 i HSF2 (Rodriguez, M. S., Desterro, J. M., Lain, S., Midgley, C. A., Lane, D. P., and Hay, R. T. 1999. SUMO-1 modification activates the transcriptional response of p53. EMBO J.
18(22):6455-61; Goodson, M. L., Hong, Y., Rogers, R., Matunis, M. J., Park-Sarge, O. K., Sarge, K. D. 2001. Sumo-1 modification regulates the DNA binding activity of heat shock transcription factor 2, a promyelocytic leukemia nuclear body associated transcription factor. J Biol Chem. 276(21):18513-8). Suprotno tome, SUMO konjugacija ograničava aktivnosti transkripcionih faktora kao što su LEF (Sachdev, S., Bruhn, L., Sieber, H., Pichler, A., Melchior, F., Grosschedl, R. 2001. PIASy, a nuclear matrix-associated SUMO E3 ligase, represses LEF1 activity by sequestration into nuclear bodies. Genes Dev. 15(23):3088-103) i c-Myb (Bies, J., Markus, J., and Wolff, L. 2002. Covalent attachment of the SUMO-1 protein to the negative regulatory domain of the c-Myb transcription factor modifies its stability and transactivation capacity. J Biol Chem. 277(11):8999-9009). Dakle, SUMO-konjugacija kontroliše ekspresiju gena i puteve za kontrolu rasta koji su važni za preživljavanje ćelija raka.
[0004] Izmenjena ekspresija komponenti SAE puta uočena je kod raznih vrsta raka: (Moschos, S. J., Jukic, D. M., Athanassiou, C., Bhargava, R., Dacic, S., Wang, X., Kuan, S. F., Fayewicz, S. L., Galambos, C., Acquafondata, M., Dhir, R., and Becker, D. 2010. Expression analysis of Ubc9, the single small ubiquitin-like modifier (SUMO) E2 conjugating enzyme, in normal and malignant tissues. Hum Pathol. 41(9):1286-980); uključujući multipli mijelom (Driscoll, J. J., Pelluru, D., Lefkimmiatis, K., Fulciniti, M., Prabhala, R. H., Greipp, P. R., Barlogie, B., Tai, Y. T., Anderson, K. C., Shaughnessy, J. D. Jr., Annunziata, C. M., and Munshi, N. C. 2010. The sumoylation pathway is dysregulated in multiple myeloma and is associated with adverse patient outcome. Blood. 115(14):2827-34); i rak dojke (Chen, S. F., Gong, C., Luo, M., Yao, H. R., Zeng, Y. J., and Su, F. X.2011. Ubc9 expression predicts chemoresistance in breast cancer. Chin J Cancer. 30(9):638-44). Osim toga, prekliničke studije ukazuju na to da su kanceri koji su pod kontrolom Myc gena možda posebno osetljivi na SAE (Kessler, J. D., Kahle, K. T., Sun, T., Meerbrey, K. L., Schlabach, M. R., Schmitt, E. M., Skinner, S. O., Xu, Q., Li, M. Z., Hartman, Z. C., Rao, M., Yu, P., Dominguez-Vidana, R., Liang, A. C., Solimini, N. L., Bernardi, R. J., Yu, B., Hsu, T., Golding, I., Luo, J., Osborne, C. K., Creighton, C. J., Hilsenbeck, S. G., Schiff, R., Shaw, C. A., Elledge, S. J., and Westbrook, T. F. 2012. A SUMOylation-dependent transcriptional subprogram is required for Myc-driven tumorigenesis. Science. 335(6066):348-53; Hoellein, A., Fallahi, M., Schoeffmann, S., Steidle, S., Schaub, F. X., Rudelius, M., Laitinen, I., Nilsson, L., Goga, A., Peschel, C., Nilsson, J. A., Cleveland, J. L., and Keller, U. 2014. Mycinduced SUMOylation is a therapeutic vulnerability for B-cell lymphoma. Blood.124(13):2081-90). Pošto SUMO-konjugacija reguliše ćelijske funkcije od suštinskog značaja koje doprinose rastu i preživljavanju tumorskih ćelija, ciljano delovanje na SAE moglo bi da predstavlja pristup kod lečenja proliferativnih poremećaja kao što je rak.
[0005] Inhibitori SAE takođe mogu da se primenjuju u lečenju drugih bolesti i stanja i izvan oblasti onkologije. Na primer, SUMO modifikuje proteine koji igraju važne uloge u neurodegenerativnim bolestima (Steffan, J. S., Agrawal, N., Pallos, J., Rockabrand, E., Trotman, L. C., Slepko, N., Illes, K., Lukacsovich, T., Zhu, Y. Z., Cattaneo, E., Pandolfi, P. P., Thompson, L. M., Marsh, J. L. 2004. SUMO modification of Huntington and Huntington’s disease pathology. Science. 304(5667):100-4); Dorval, V., and Fraser, P. E. 2006. Small ubiquitin-like modifier (SUMO) modification of natively unfolded proteins tau and alpha-synuclein. J Biol Chem. 281(15):9919-24; Ballatore, C., Lee, V. M., and Trojanowski, J. Q. 2007. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders. Nat Rev Neurosci.8(9):663-72). Takođe se navodi da sumoilacija igra važnu ulogu u patogenim virusnim infekcijama, inflamaciji i srčanoj funkciji (Lee, H. R., Kim, D. J., Lee, J. M., Choi, C. Y., Ahn, B. Y., Hayward, G. S., and Ahn, J. H.2004. Ability of the human cytomegalovirus IE1 protein to modulate sumoylation of PML correlates with its functional activities in transcriptional regulation and infectivity in cultured fibroblast cells. J Virol. 78(12):6527-42; Liu, B., and Shuai, K. 2009. Summon SUMO to wrestle with inflammation. Mol Cell. 35(6):731-2; Wang, J., and Schwartz, R. J. 2010. Sumoylation and regulation of cardiac gene expression. Circ Res.107(1):19-29).
[0006] US 2008/051404 prikazuje jedinjenja koja inhibiraju E1-aktivirajuće enzime, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupke za upotrebu ovih jedinjenja. WO 2015/002994 prikazuje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sumo-aktivirajućeg enzima (SAE).
[0007] Bilo bi, dakle, od koristi da se obezbede novi SAE inhibitori koji poseduju dobra terapeutska svojstva, naročito za lečenje proliferativnih, inflamatornih, kardiovaskularnih i neurodegenerativnih poremećaja.
[0008] Ova patentna prijava obezbeđuje hemijske entitete koji su inhibitori SAE i shodno tome su korisni za lečenje proliferativnih, inflamatornih, kardiovaskularnih i neurodegenerativnih poremećaja. Hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su odabrani od:
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Ovde su takođe, u referentne svrhe, opisani hemijski entiteti predstavljeni formulom (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
pri čemu:
stereohemijske konfiguracije prikazane na pozicijama koje su označene zvezdicom prikazuju apsolutnu stereohemiju;
Y je -O-, -CH2-, ili -N(H)-;
Ra je vodonik, fluoro, -NH2, ili hidroksil;
Ra’ je vodonik ili fluoro, pod uslovom da, kada je Ra -NH2ili vodonik, Ra’ je vodonik; Rb je vodonik ili, zajedno sa kiseonikom za koji je vezan, obrazuje prolek;
Rc je vodonik ili C1-4alkil;
Rd je vodonik, halogen, -CF3ili C1-4alkil;
X1je C(H), C(F) ili N;
X2je S ili O;
X3je C(Rx3) ili N;
Rx3 je vodonik, metil ili halogen;
Z z3
1je vodonik, halogen, cijano, R , -S-Rz3, -S(O)-Rz3 ili -S(O)2-Rz3;
Rz3 je izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani cikloalifatik sa 5 do 7 članova, izborno supstituisani heterociklil sa 5 do 7 članova ili izborno supstituisana C1-4alifatična grupa;
pri čemu Z1nije vodonik, halogen, metil ili cijano ako je Z2vodonik ili metil; i
(a) Z2je sistem prstenova koji ima izborno supstituisani heterociklil sa 5 do 7 članova i sa 1-2 heteroatoma ili izborno supstituisani cikloalifatik sa 5 do 7 članova, koji je kondenzovan sa
(i) izborno supstituisanim heteroarilom sa 5 članova ili izborno supstituisanim arilom ili heteroarilom sa 6 članova kako bi se obrazovala biciklična grupa; ili (ii) izborno supstituisanim heteroarilom sa 9 članova ili izborno supstituisanim arilom ili heteroarilom sa 10 članova kako bi se obrazovala triciklična grupa;
ILI
(b) Z2je L-Re pri čemu L predstavlja -L1-, -V1-L2- ili -L1-V1-L2-;
L1je C1-3alkilenski lanac kod koga su 1 ili 2 zasićena atoma ugljenika izborno supstituisana sa (Rf)(Rf’) i kod kojih izborno postoje jedan ili dva stepena nezasićenosti;
svaki Rf je nezavisno vodonik; hidroksilna grupa; -N(Rh)(Rh’); C1-4alifatik izborno supstituisan hidroksilnom grupom, -OCH3ili ciklopropilom; -O-C1-4alifatik izborno supstituisan hidroksilnom grupom, -OCH3ili ciklopropil grupom; ili, zajedno sa Rf’ i atomom ugljenika za koji je vezan, obrazuje =CH2, ili karbocikl sa 3 do 6 članova ili heterocikl sa 4 do 6 članova koji sadrži heteroatom odabran od N (koji može da bude protonovan ili C1-4alkilovan), O ili S, gde je heteroatom izborno smešten neposredno pored kvaternernog ugljenika u heterociklu;
svaki Rf’ je nezavisno vodonik; C1-4alifatik grupa izborno supstituisan hidroksilnom grupom, -OCH3ili ciklopropilom; -O-C1-4alifatik izborno supstituisan hidroksilnom grupom, -OCH3ili ciklopropilom; ili, zajedno sa Rf i atomom ugljenika za koji je vezan, obrazuje =CH2, ili karbocikl sa 3 do 6 članova ili heterocikl sa 4 do 6 članova koji sadrži heteroatom odabran od N (koji može da bude protonovan ili C1-4alkilovan), O ili S, gde je heteroatom izborno smešten neposredno pored kvaternernog ugljenika u heterociklu; pri čemu, ako je R<f>hidroksilna grupa, R<f’>nije -O-C1-4alifatik izborno supstituisan hidroksilnom grupom, -OCH3ili ciklopropilom;
Rh i Rh’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-4alkil;
V1je -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -N(Rg)-;
L2je C0-2alkilenski lanac kod koga je jedan zasićeni atom ugljenika izborno supstituisan sa (Rf)(Rf’);
Rg je vodonik ili C1-4alkil; i
ili (i) Re je vodonik, hidroksilna grupa, halogen, -CF3ili izborno supstituisani C1-4alifatik, uz uslov da Re nije vodonik ukoliko su Rf i Rf’ prisutni i obrazuju prsten;
ILI (ii) Re je prsten odbran od izborno supstituisanog arila sa 6 članova, izborno supstituisanog heteroarila sa 5 do 6 članova, izborno supstituisanog cikloalifatika sa 3 do 7 članova ili izborno supstituisanog heterociklila sa 4 do 7 članova, koji je izborno kondenzovan sa drugim izborno supstituisanim arilom sa 6 članova, izborno supstituisanim heteroarilom sa 5 do 6 članova, izborno supstituisanim cikloalifatikom sa 3 do 7 članova ili izborno supstituisanim heterociklilom sa 4 do 7 članova;
ILI
Z2je vodonik.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0009]
SL. 1 je XRPD difraktogram jedinjenja I-257b oblika 1.
SL. 2 je XRPD difraktogram jedinjenja I-263a oblika 1.
SL. 3 je XRPD difraktogram jedinjenja I-256b oblika 1.
SL. 4 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-263a oblika 1. SL. 5 prikazuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za I-263a oblika 1.
SL. 6 prikazuje ramanski spektrogram za I-263a oblika 1 koji uključuje podatke u regionu od 500 cm-1 do 3000 cm-1.
SL. 7 prikazuje ramanski spektrogram za I-263a oblika 1 koji uključuje podatke u regionu od 200 cm-1 do 1600 cm-1.
SL. 8 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-257b oblika 1. SL. 9 prikazuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za I-257b oblika 1.
SL. 10 prikazuje ramanski spektrogram za I-257b oblika 1 koji uključuje podatke u regionu od 500 cm-1 do 3000 cm-1.
SL. 11 prikazuje ramanski spektrogram za I-257b oblika 1 koji uključuje podatke u regionu od 200 cm-1 do 1600 cm-1.
SL. 12 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-256b oblika 1. SL. 13 prikazuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za I-256b oblika 1.
SL. 14 je XRPD difraktogram jedinjenja I-263a oblika 2.
SL. 15 je XRPD difraktogram jedinjenja I-263a oblika 3.
SL. 16 prikazuje termogram termogravimetrijske analize (TGA) za I-263a oblika 3.
SL. 17 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-263a oblika 3.
DETALJAN OPIS
[0010] U ovom dokumentu primenjivaće se sledeće definicije, osim ako je drugačije naznačeno.
[0011] Kako je ovde opisano, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu mogu izborno da budu supstituisani jednim supstituentom ili sa više supstituenata, koji su uopšteno prikazani u prethodnom tekstu, ili za koje su primeri dati ovde prikazanim klasama, potklasama i vrstama. Podrazumevaće se da se fraza "izborno supstituisan" koristi naizmenično sa frazom "supstituisan ili nesupstituisan." U principu, izraz "supstituisan," bez obzira na to da li mu prethodi izraz "izborno" ili ne, znači da je vodonični ostatak označene grupe zamenjen ostatkom naznačenog supstituenta, pod uslovom da supstitucija daje stabilan ili hemijski izvodljiv hemijski entitet. Izraz "koji može da se zameni," kada se koristi u vezi sa označenim atomom, znači da je za taj atom vezan vodonični ostatak, koji može da se zameni ostatkom pogodnog supstituenta. Izuzev ako je drugačije naznačeno, "izborno supstituisana" grupa može da ima supstituent na svakoj poziciji u grupi koja može da se zameni, a kada više od jedne pozicije u bilo kojoj datoj strukturi može da se zameni pomoću više od jednog supstituenta odabranog od naznačene grupe, supstituent na svakoj poziciji može da bude kako isti, tako i različit. Kombinacije supstituenata koje su ovim prikazom predviđene su, na primer, one kombinacije koje dovode do obrazovanja stabilnih ili hemijski izvodljivih hemijskih entiteta.
[0012] Stabilan entitet ili hemijski izvodljiv hemijski entitet je onaj kod koga se hemijska struktura ne menja suštinski prilikom čuvanja na temperaturama od oko -80°C do oko 40°C, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, tokom najmanje nedelju dana, ili hemijski entitet koji zadržava svoj integritet dovoljno dugo da bi mogao da bude koristan za terapeutsku ili profilaktičku primenu kod pacijenta.
[0013] Fraza "jedan ili više supstituenata," kako se ovde koristi, odnosi se na broj supstituenata koji je jednak broju supstituenata od jedan do maksimalnog broja supstituenata, mogućeg na osnovu broja dostupnih mesta za vezivanje, pod uslovom da su ostvareni prethodno u tekstu navedeni uslovi u vezi sa stabilnošću i hemijskom izvodljivošću.
[0014] Kako se ovde koristi, izraz "nezavisno odabran" znači da iste ili različite vrednosti mogu da budu odabrane za više varijanti date promenljive u jednom hemijskom entitetu.
[0015] Kako se ovde koristi, "zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični monociklični prsten sa 3-7 članova, koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili delimično nezasićeni ili aromatični biciklični sistem prstenova sa 3-8 članova, koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika ili sumpora" uključuje cikloalifatične, heterociklične, arilne ili heteroarilne prstenove.
[0016] Kako se ovde koristi, izraz "aromatičan" uključuje arilne i heteroarilne grupe koje su uopšteno opisane u daljem tekstu i u ovom dokumentu.
[0017] Izraz "alifatik" ili "alifatična grupa," kako se ovde koristi, označava izborno supstituisan C1-12ugljovodonik linearnog ili granatog lanca, ili ciklični C1-12ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti ali nije aromatičan (u ovom dokumentu se takođe označava kao "karbocikl," "cikloalifatik," "cikloalkil," ili "cikloalkenil"). Na primer, pogodne alifatične grupe uključuju izborno supstituisane linearne, granate ili ciklične alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride, kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. Izuzev ako je drugačije konkretno navedeno, u različitim primerima izvođenja, alifatične grupa imaju 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 ili 1-2 atoma ugljenika.
[0018] Izraz "alkil," kada se koristi sam ili za deo veće grupe, odnosi se na izborno supstituisanu zasićenu ugljovodoničnu grupu linearnog ili granatog lanca koja ima 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 ili 1-2 atoma ugljenika.
[0019] Izraz "alkenil," kada se koristi sam ili za deo veće grupe, odnosi se na izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu linearnog ili granatog lanca koja ima najmanje jednu dvostruku vezu i 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-5, 2-4 ili 2-3 atoma ugljenika.
[0020] Izraz "alkinil", kada se koristi sam ili za deo veće grupe, odnosi se na izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu linearnog ili granatog lanca koja ima najmanje jednu trostruku vezu i 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-5, 2-4 ili 2-3 atoma ugljenika.
1
[0021] Izrazi "cikloalifatik," "karbocikl," "karbociklil," "karbociklo," ili "karbocikličan," kada se koriste sami ili za deo veće grupe, odnose se na izborno supstituisan, zasićen ili delimično nezasićen ciklični alifatični sistem prstenova koji ima od 3 do oko 14 atoma ugljenika u prstenu. U nekim primerima izvođenja, cikloalifatična grupa je izborno supstituisan monociklični ugljovodonik koji ima 3-8 ili 3-6 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalifatične grupe uključuju, bez ograničenja, izborno supstituisani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklooktil, ciklooktenil ili ciklooktadienil. Izrazi "cikloalifatik," "karbocikl," "karbociklil," "karbociklo," ili "karbocikličan" takođe uključuju izborno supstituisane premošćene ili kondenzovane biciklične prstenove koji imaju 6-12, 6-10 ili 6-8 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu svaki pojedinačni prsten u bicikličnom sistemu ima 3-8 atoma ugljenika u prstenu.
[0022] Izraz "cikloalkil" odnosi se na izborno supstituisani sistem zasićenih prstenova sa od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika u prstenu. Primeri monocikličnih cikloalkil prstenova uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0023] Izraz "cikloalkenil" odnosi se na izborno supstituisani sistem nearomatičnih monocikličnih ili višecikličnih prstenova koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i ima oko 3 do oko 10 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkenil prstenova uključuju ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil.
[0024] Izrazi "haloalifatični," "haloalkil," "haloalkenil" i "haloalkoksi" odnose se na alifatičnu, alkil, alkenil ili alkoksi grupu, u zavisnosti od situacije, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogenih elemenata. Kako se ovde koristi, izraz "halogen" ili "halo" označava F, Cl, Br ili I. Izraz "fluoroalifatični" odnosi se na haloalifatik kod koga je halogen fluoro, uključujući perfluorisane alifatične grupe. Primeri fluoroalifatičnih grupa uključuju, bez ograničenja, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2-trifluoroetil, 1,2,2-trifluoroetil i pentafluoroetil.
[0025] Izraz "heteroatom" odnosi se na jedno ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma (uključujući bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternerni oblik bilo kog baznog azota ili; azot heterocikličnog prstena na kome je moguća supstitucija, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR+ (kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).
[0026] Izrazi "aril" i "ar-," kada se koriste sami ili za deo veće grupe, npr., "aralkil", "aralkoksi," ili "ariloksialkil," odnose se na izborno supstituisanu C6-14aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jedan do tri aromatična prstena. U najmanje jednom primeru izvođenja, aril grupa je C6-10aril grupa. Aril grupe uključuju, bez ograničenja, izborno supstituisani fenil, naftil, ili antracenil. Izrazi "aril" i "ar-," kako se ovde koriste, takođe uključuju grupe u kojima je arilni prsten kondenzovan sa jednim ili više cikloalifatičnih prstenova kako bi obrazovao izborno supstituisan cikličnu strukturu kao što je tetrahidronaftilski, indenilski ili indanilski prsten. Izraz "aril" može da se koristi naizmenično sa izrazima "arilna grupa," "arilni prsten" i "aromatični prsten."
[0027] "Aralkil" ili "arilalkil" grupa sadrži aril grupu kovalentno vezanu za alkil grupu, a svaka od ovih grupa je izborno nezavisno supstituisana. U bar jednom primeru izvođenja, aralkil grupa je C6-10aril C1-6alkil, uključujući, bez ograničenja, benzil, fenetil i naftilmetil.
[0028] Izraz "heteroaril" i "heteroar-," kada se koriste sami ili za deo veće grupe, npr., "heteroaralkil," ili "heteroaralkoksi," odnose se na grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu, kao na primer 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu; koji imaju 6, 10 ili 14 delokalizovanih pi elektrona u cikličnom nizu; i imaju, pored atoma ugljenika, od jednog do pet heteroatoma. Heteroaril grupa može da bude mono-, bi-, tri- ili policiklična, na primer mono-, bi- ili triciklična, recimo monoili biciklična. U kontekstu "heteroar" entiteta, izraz "heteroatom" odnosi se na azot, kiseonik ili sumpor i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora i bilo koji kvaternerni oblik baznog azota. Na primer, atom azota u heteroaril grupi može da bude bazni atom azota, a može takođe da bude izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida. Kada se heteroaril supstituiše hidroksilnom grupom, uključuje takođe i odgovarajući tautomer. Izrazi "heteroaril" i "heteroar-," kako se ovde koriste, takođe uključuju grupe u kojima je heteroaromatični prsten kondenzovan sa jednim ili više aril, cikloalifatičnih ili heterocikloalifatičnih prstenova. Neograničavajući primeri heteroaril grupa uključuju tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, pteridinil, indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin- 3(4H)-on. Izraz "heteroaril" može da se koristi naizmenično sa izrazima "heteroarilni prsten," "heteroarilna grupa," ili "heteroaromatični," gde svaki od ovih izraza uključuje prstenove koji su izborno supstituisani. Izraz "heteroaralkil" odnosi se na alkil grupu koja je supstituisana heteroaril grupom, pri čemu su alkil i heteroaril delovi nezavisno izborno supstituisani.
[0029] Kako se ovde koriste, izrazi "heterocikl" „heterociklil," "heterociklični ostatak," i "heterociklični prsten" koriste se naizmenično i odnose se na stabilnu monocikličnu heterocikličnu grupu sa 3 do 8 članova ili bicikličnu heterocikličnu grupu sa 7 do 10 članova koja je ili zasićena ili delimično nezasićena i ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više, na primer jedan do četiri, heteroatoma koji su prethodno definisani u tekstu. Kada se odnosi na neki od atoma u prstenu heterocikličnog jedinjenja, izraz "azot" uključuje supstituisani azot. Na primer, u zasićenom ili delimično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota, azot može da bude N (kao u 3,4 dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinilu), ili NR+ (kao N-supstituisanom pirolidinilu).
[0030] Heterociklični prsten može da bude vezan sa svojom pridruženom grupom na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji dovodi do stabilne strukture, i bilo koji od atoma u prstenu može da bude izborno supstituisan. Primeri ovakvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, thiazepinil, morfolinil i tiamorfolinil. Heterociklil grupa može da bude mono-, bi-, tri- ili policiklična, na primer mono-, bi- ili triciklična i, recimo, mono- ili biciklična. Izraz "heterociklilalkil" odnosi se na alkil grupu koja je supstituisana heterociklilom, pri čemu su alkil i heterociklil delovi nezavisno izborno supstituisani. Osim toga, heterociklični prsten takođe uključuje grupe u kojima je heterociklični prsten kondenzovan sa jednim ili više aril prstenova.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "delimično nezasićen" odnosi se na grupu sa prstenom koja uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu između atoma u prstenu. Predviđeno je da izraz "delimično nezasićen" obuhvati prstenove koji imaju više nezasićenih mesta, ali nije predviđeno da uključuje aromatične (npr., aril ili heteroaril) grupe, kako je ovde definisano.
[0032] Izraz "alkilen" odnosi se na bivalentnu alkil grupu. "Alkilenski lanac" je polimetilenska grupa, tj., -(CH2)n-, pri čemu je n pozitivan broj, kao na primer od 1 do 6, od 1 do 5, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2 ili od 2 do 3. Izborno supstituisani alkilenski lanac je polimetilenska grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika u metilenskoj grupi izborno zamenjeno supstituentom. Pogodni supstituenti uključuju supstituente koji su u tekstu koji sledi opisani u vezi sa supstituisanom alifatičnom grupom i takođe uključuju supstituente opisane u ovoj specifikaciji. Treba imati u vidu da dva supstituenta alkilenske grupe mogu da se uzmu zajedno kako bi obrazovali sistem prstenova. U nekim primerima izvođenja, dva supstituenta mogu da se uzmu zajedno kako bi obrazovali prsten sa 3-7 članova. Supstituenti mogu da se nalaze na istom ili na različitim atomima.
[0033] Alkilenski lanac dakle može izborno da bude prekinut funkcionalnom grupom. Alkilenski lanac je "prekinut" funkcionalnom grupom kada je unutrašnja metilenska jedinica prekinuta funkcionalnom grupom. Primeri pogodnih "funkcionalnih grupa za prekidanje" opisani su u specifikaciji i patentnim zahtevima ovog dokumenta, i uključuju dvostruke i/ili trostruke veze između ugljenika u alkilenskom lancu.
[0034] Zarad jasoće, predviđeno je da se sve ovde opisane bivalentne grupe, uključujući, npr., prethodno u tekstu opisane linkere, čitaju sa leva na desno, sa odgovarajućim čitanjem s leva na desno formule ili strukture u kojoj se promenjiva pojavljuje.
1
[0035] Aril (uključujući aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i slično) ili heteroaril (uključujući heteroaralkil i heteroarilalkoksi i slično) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata i na taj način može da bude "izborno supstituisana". Pored supstituenata koji su prethodno u tekstu i u ovom dokumentu definisani, pogodni supstituenti na nezasićenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe takođe uključuju i u principu su odabrane od -halo, -NO2, -CN, -R+ , -C(R+)=C(R+)2, -C≡C-R+ , -OR+ , -SR°, -S(O)R°, -SO
2R°, -SO3R , -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R+ , -NR+C(S)R+ , -NR+C(O)N(R+)2, -NR+C(S)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+CO2R+ , -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -O-C(O)R+ , -O-CO2R+ , -OC(O)N(R+)2, -C(O)R+ , -C(S)R°, -CO2R+ , -C(O)-C(O)R+ , -C(O)N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(O)N(R+)-OR+ , -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+ , -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR+ , -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR+ , -C(R°)=N-OR+ , -P(O)(R+)2, -P(O)(OR+)2, -O-P(O)-OR+ i -P(O)(NR+)-N(R+)
2, gde je R , nezavisno, vodonik ili izborno supstituisana alifatična, aril, heteroaril, cikloalifatična ili heterociklična grupa, ili su dva R<+>koji se nezavisno pojavljuju uzeti zajedno sa svojim umetnutim atomom(atomima) kako bi obrazovali izborno supstituisan aril, heteroaril, cikloalifatik ili heterociklil sa 5-7 članova. Svaki R° je, nezavisno, izborno supstituisana alifatična, arilna, heteroarilna, cikloalifatična ili heterociklil grupa.
[0036] Alifatična ili heteroalifatična grupa, ili nearomatični karbociklični ili heterociklični prsten mogu da sadrže jedan ili više supstituenata i mogu, dakle, da budu "izborno supstituisani." Osim ako prethodno u tekstu i u ovom dokumentu nije drugačije definisano, pogodni supstituenti na zasićenom ugljeniku alifatične ili heteroalifatične grupe ili ne-aromatičnog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena, odabrani su od supstituenata navedenih prethodno za nezasićeni ugljenik arilne ili heteroarilne grupe i dodatno uključuju sledeće supstituente: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° ili =N-R* gde je R° definisano prethodno u tekstu, i svaki R* je nezavisno odabran od vodonika ili izborno supstituisane C1-6alifatične grupe.
[0037] Pored supstituenata definisanih prethodno u tekstu i u ovom dokumentu, izborni supstituenti na azotu ne-aromatičnog heterocikličnog prstena takođe uključuju, i u principu su odabrani od -R+ , -N(R+)2, -C(O)R+ , -C(O)OR+ , -C(O)C(O)R+ , -C(O)CH2C(O)R+ , -S(O)2R+ , -S(O)2N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2ili -N(R+)S(O)2R<+>; pri čemu je svaki R<+>definisan prethodno u tekstu. Atom azota u prstenu heteroarilnog ili ne-aromatičnog heterocikličnog prstena takođe može da bude oksidovan kako bi obrazovao odgovarajući N-hidroksi ili N-oksidni hemijski entitet. Neograničavajući primer ovakvog heteroarila koji ima oksidovani atom azota u prstenu je N-oksidopiridil.
[0038] Kao što je prethodno u tekstu detaljno razmatrano, u nekim primerima izvođenja, dva R<+>(ili bilo koja druga promenjiva definisana u specifikaciji i patentnim zahtevima ovog dokumenta) koji se nezavisno pojavljuju, uzeti su zajedno sa atomom(atomima) koji je između njih umetnut, kako bi obrazovali monociklični ili biciklični prsten odabran od cikloalifatičnog prstena sa 3-13 članova, heterocikličnog prstena sa 3-12 članova koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika ili sumpora, arilnog prsten sa 6-10 članova, ili heteroarilnog prsten sa 5-10 članova koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika ili sumpora.
[0039] Primeri prstenova koji se obrazuju kada su dva R+ (ili bilo koja druga promenjiva koja je slično definisana u specifikaciji i patentnim zahtevima ovog dokumenta) koji se nezavisno javljaju, uzeti zajedno sa atomom(atomima) koji je između njih umetnut, uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: a) dva R<+>(ili bilo koja druga promenjiva koja je slično definisana u specifikaciji i patentnim zahtevima ovog dokumenta) koji se nezavisno pojavljuju i koji su vezani za isti atom i zajedno sa tim atomom obrazuju prsten, na primer, N(R+)2, gde se oba R+ koji se pojavljuju uzimaju zajedno sa atomom azota da bi obrazovali piperidin-1-il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il grupu; i b) dva R+ (ili bilo koja druga promenjiva koja je slično definisana u specifikaciji i patentnim zahtevima ovog dokumenta) koji se nezavisno pojavljuju i koji su vezani za različite atome i uzeti zajedno sa oba ova atoma kako bi formirali prsten, na primer, kada je fenil grupa supstituisana sa dva OR+
ova dva R+ , uzeti zajedno sa atomima kiseonika za koje su vezani, obrazuju kondenzovani prsten sa 6 članova, koji sadrži kiseonik:
Biće uzeto u obzir da niz drugih prstenova (npr., spirociklični ili premošćeni prstenovi) može da se obrazuje kada su dva R+ (ili bilo koja druga promenjiva koja je slično definisana u specifikaciji i patentnim zahtevima ovog dokumenta) koji se zajedno pojavljuju uzeti zajedno sa atomom(atomima) koji su umetnuti između njih, i da nije predviđeno da prethodno detaljno razmatrani primeri budu ograničavajući.
1
[0040] Osim ako je drugačije navedeno, takođe je predviđeno da ovde prikazane strukture uključuju sve izomerne (npr. enantiomerne, dijastereoizomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije na svakom asimetričnom centru, (Z) i (E) izomeri dvostrukih veza, i (Z) i (E) konformacioni izomeri. Dakle, pojedinačni sterohemijski izomeri, kao i enantiomerne, dijastereoizomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih hemijskih entiteta, nalaze se u obimu predmetnog prikaza. Osim ako je drugačije navedeno, svi tautomerni oblici ovde prikazanih hemijskih entiteta nalaze se u obimu predmetnog prikaza. Osim toga, izuzev ako je drugačije navedeno, takođe je predviđeno da ovde prikazane strukture uključuju hemijske entitete koji se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, hemijski entiteti koji imaju date strukture gde postoji zamena vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamena ugljenika 13C- ili 14C-obogaćenim ugljenikom, obuhvaćeni su obimom ovog prikaza. Ovi hemijski entiteti su korisni, u smislu neograničavajućeg primera, kao analitička oruđa ili probe u biološkim testovima.
[0041] Potrebno je razumeti da, kada prikazani hemijski entitet ima najmanje jedan hiralni centar, predmetni prikaz obuhvata jedan enantiomer inhibitora bez odgovarajućeg optičkog izomera, racemsku smešu inhibitora i smeše obogaćene jednim enantiomerom u odnosu na njemu odgovarajući optički izomer. Kada je smeša obogaćena jednim enantiomerom u odnosu na njegov optički izomer smeša sadrži, na primer, enantiomerni višak od najmanje 50%, 75%, 90%, 95%, 99% ili 99.5%.
[0042] Enantiomeri prema predmetnom prikazu mogu da se razdvoje postupcima koji su poznati stručnjacima u oblasti, na primer, obrazovanjem dijastereoizomernih soli koje mogu da se razdvoje, na primer, kristalizacijom; obrazovanjem dijastereoizomernih derivata ili kompleksa koji mogu da se razdvoje, na primer, kristalizacijom, gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa enantiomer-specifičnim reagensom, na primer enzimskom esterifikacijom; ili gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnoj sredini, na primer na hiralnoj podlozi, na primer na silicijum dioksidu sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Kada se željeni enantiomer prevodi u drugi hemijski entitet jednim od prethodno u tekstu opisanih postupaka za razdvajanje, neophodan je dodatni korak kako bi se oslobodio željeni enantiomerni oblik. Alternativno, specifični enantiomeri mogu da se sintetišu asimetričnom sintezom u kojoj se koriste optički aktivni reagensi, supstrati, katalizatori ili rastvarači, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi putem asimetrične transformacije.
[0043] Kada prikazani hemijski entitet ima najmanje dva hiralna centra, predmetni prikaz obuhvata dijastereoizomer bez drugih dijastereoizomera, par dijastereoizomera bez drugih dijastereoizomernih parova, smeše dijastereoizomera, smeše dijastereoizomernih parova, smeše dijastereoizomera u kojima je jedan dijastereoizomer obogaćen u odnosu na drugi(e)
1
dijastereoizomer(e) i smeše dijastereoizomernih parova u kojima je jedan dijastereoizomerni par obogaćen u odnosu na drugi dijastereoizomerni par(ove). Kada je smeša obogaćena jednim dijastereoizomerom ili dijastereoizomernim parom(parovima) u odnosu na druge dijastereoizomere ili drugi dijastereoizomerni par(ove), smeša je obogaćena prikazanim ili pomenutim dijastereoizomerom ili dijastereoizomernim parom, u odnosu na druge dijastereoizomere ili drugi dijastereoizomerni par(ove) tog hemijskog entiteta, na primer, molarnim viškom od najmanje 50%, 75%, 90%, 95%, 99% ili 99.5%.
[0044] Parovi dijastereoizomera mogu da se razdvajaju pomoću postupaka poznatih stručnjacima u oblasti, na primer hromatografijom ili kristalizacijom i individualni enantiomeri u svakom paru mogu da se razdvoje na način opisan prethodno u tekstu. Specifični postupci za hromatografsko razdvajanje parova dijastereoizomera koji predstavljaju prekursore korišćene u pripremi ovde prikazanih hemijskih entiteta, obezbeđeni su u primerima u ovom dokumentu.
[0045] Kako bi se izbegla sumnja, za ovde opisane hemijske entitete, pri čemu je hemijski entitet samo jedan dijastereoizomer, i apsolutna konfiguracija hiralnih centara je poznata, ime hemijskog entiteta odražava dodeljenu konfiguraciju na svakom stereohemijskom centru; na primer hemijski entitet I-43: {(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(3-hlorobenzil)-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2-hidroksiciklopentil}metil sulfamat. Kada je hemijski entitet smeša dva ili više dijastereoizomera, ime odražava dve ili više mogućnosti na taj način što se koristi "i" između imena pojedinačnih dijastereoizomera koji sačinjavaju smešu; na primer hemijski entitet I-1:
[(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-1-(6-bromopiridin-2-il)-1-hidroksietil]-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2,3-dihidroksiciklopentil]metil sulfamat i [(1R,2R,3S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-1-(6-bromopiridin-2-il)-1-hidroksietil]-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2,3-dihidroksiciklopentil]metil sulfamat.
[0046] Hemijski entitet prema predmetnom prikazu je:
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat;
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat;
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0047] U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet je:
1
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0048] U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je hemijski entitet koji je
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-I-256b
tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat;
[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-I-257b
2-tienil}karbonil) pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-I-263a
2-tienil}karbonil) pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0049] Reprezentativni primeri hemijskih entiteta prema prikazu prikazani su u tabeli 1 koja sledi.
1
[0050] Hemijski entiteti u tabeli 1 mogu takođe da se identifikuju sledećim hemijskim imenima:
1
[0051] Podrazumevaće se da hemijski entiteti prema ovom prikazu mogu da budu derivatizovani na funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati prolekova koji in vivo mogu da se konvertuju povratno u matične hemijske entitete. Primeri ovih prolekova uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne derivate. Specifičnije, prolek hemijskog entiteta prema ovom prikazu može da bude etar ili estar -OH grupe hemijskog entiteta. Prolekovi mogu da budu takvi da je u njima Rb -C(O)-Rbx , pri čemu R<bx>ima ovde opisane vrednosti, kako je to prethodno u tekstu razmatrano. Osim toga, stručnjacima u oblasti su poznati različiti pristupi za obezbeđivanje prolekova, kao što je opisano u, npr., Li et al., "Prodrugs of Nucleoside Analogues for Improved Oral Absorption and Tissue Targeting," J. Pharm. Sci. 97, 1109-34 (2008); Rautio et al., "Prodrugs: design and clinical applications," Nat. Rev. Drug Discovery 7, 255-270 (2008); and Rautio, Prodrugs and Targeted Delivery, Wiley-VCH (2011) (ISBN-10: 3527326030).
[0052] Kako se ovde koristi, "kristalna" se odnosi na čvrste supstance u kojima su konstituentni atomi, molekuli ili joni spakovani u pravilno uređeni, i tako što ponavljaju trodimenzionalni obrazac sa vrlo pravilnom hemijskom strukturom. Konkretno, kristalno jedinjenje ili so mogu da se proizvode u jednom ili više kristalnih oblika. Za potrebe ove patentne prijave, izrazi "kristalni oblik" i "polimorf" su sinonimni; izrazima se pravi razlika između kristala koji imaju različite osobine (npr., različiti XRPD difraktogrami, različiti rezultati DSC skeniranja). Pseudopolimorfi su tipično različiti rastvarači nekog materijala, tako da se svojstva pseudopolimorfa razlikuju jedna od drugih. Dakle, smatra se da svaki distinktni polimorf ili pseudopolimorf predstavljaju posebni kristalni oblik u ovom dokumentu.
[0053] "Suštinski kristalno" se odnosi na jedinjenja ili soli koji su bar u određenom težinskom procentu kristalna. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili so su suštinski kristalni. Primeri
2
kristalnog oblika ili suštinski kristalnog oblika uključuju jedinstveni kristalni oblik ili smešu različitih kristalnih oblika. Konkretni težinski procenti uključuju 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% i 99.9%. U nekim primerima izvođenja, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koji su najmanje 70% kristalni. U nekim primerima izvođenja, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koji su najmanje 80% kristalni. U nekim primerima izvođenja, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koji su najmanje 85% kristalni. U nekim primerima izvođenja, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koji su najmanje 90% kristalni. U nekim primerima izvođenja, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koji su najmanje 95% kristalni.
[0054] Izraz "hidrat" uključuje, na primer, hemihidrate, monohidrate, seskvihidrate, dihidrate, i trihidrate. U nekim primerima izvođenja, hidrat, kao što je seskvihidrat, može da se pripremi kristalizacijom ovde prikazanog hemijskog entiteta iz etanola/destilovane vode. U nekim primerima izvođenja, hidrat može da se pripremi kristalizacijom ovde prikazanog hemijskog entiteta iz vodenog 50 mM citratnog pufera na oko pH 4.5.
[0055] Izraz "dodavanje zametka" odnosi se na dodavanje kristalnog materijala u rastvor ili smešu, kako bi se inicirala kristalizacija.
[0056] Neki primeri izvođenja su usmereni na jedinjenja ili soli kod kojih je najmanje određeni težinski procenat jedinjenja ili soli kristalan. Neki primeri izvođenja su usmereni na jedinjenje ili so kod kojih je najmanje određeni težinski procenat jedinjenja ili soli kristalan. Određeni težinski procenti uključuju 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% i 99.9%. Kada je određeni težinski procenat jedinjenja ili soli kristalni, ostatak jedinjenja ili soli je predstavljen amorfnim oblikom jedinjenja ili soli. Kada je određeni težinski procenat jedinjenja ili soli predstavljen označenim kristalnim oblikom, ostatak jedinjenja ili soli predstavlja neku kombinaciju amorfnog oblika jedinjenja ili soli, i jednog ili više kristalnih oblika jedinjenja ili soli koji isključuju označeni kristalni oblik.
[0057] Kada se kristalni oblik jedinjenja ili soli identifikuje korišćenjem jedne ili više temperatura iz DSC profila (npr., početak endotermne tranzicije, topljenje, itd.), podrazumeva se da svaka od vrednosti temperature označava datu vrednost ± 2 °C.
[0058] Kada se kristalni oblik jedinjenja ili soli identifikuje korišćenjem jednog ili više pikova ramanskog spektrograma, izraženih kao cm<-1>, podrazumeva se da označava datu vrednost ± 0.2 cm-1 , osim ako je drugačije izraženo.
[0059] Oblici I-257b u čvrstom stanju. Ovde je obezbeđen izbor informacija za karakterizaciju, koje su dovoljne, ali koje nisu sve neophodne, da se opiše kristalni oblik 1 anhidrovanog jedinjenja 1-257 ("I-257b oblik 1").
[0060] Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha (XRPD) oblika 1 jedinjenja I 257b dobijen upotrebom CuKα zračenja. Pikovi identifikovani na slici 1 uključuju pikove navedene u tabeli koja sledi.
[0061] U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pik pri 2θ uglu od 25.2°. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 25.2° i 18.6°. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 25.2°, 21.7°, 18.6° i 14.5°. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 25.2°, 21.7°, 18.6°, 14.5°, 22.6°, 20.7° i 27.9°. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 25.2°, 21.7°, 18.6°, 14.5°, 22.6°, 20.7°, 27.9°, 24.0°, 19.1°, 25.8° i 21.4°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju na grešku od ±0.1°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju na grešku od ±0.2°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju na grešku od ±0.3°. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 se karakteriše XRPD difraktogramom kao što je suštinski onaj prikazan na slici 1.
[0062] U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik pri 2θ uglu od 14.5 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 4.1°, 7.2° i 10.7° u odnosu na referentni pik. Izraz "referentni pik" odnosi se na pik na XRPD difraktogramu za koji stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala, tj., da je različit od šuma instrumenta. Pod "relativno" se misli na to da će uočeni 2θ ugao svakog pika biti suma 2θ ugla referentnog pika i relativnog 2θ ugla tog pika. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 14.2°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 18.3°, 21.4° i 24.9°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 14.3°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 18.4°, 21.5° i 25.0°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 14.4°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 18.5°, 21.6° i 25.1°; itd. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 14.5 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 4.1°, 6.2°, 7.2°, 8.1°, 10.7° i 13.4° u odnosu na referentni pik. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblik 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 14.5 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 4.1°, 4.6°, 6.2°, 6.9°, 7.2°, 8.1°, 9.5°, 10.7°, 11.3° i 13.4° u odnosu na referentni pik. Bilo koji od pikova za koje stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala može da služi kao referentni pik, a relativni pikovi zatim mogu da se izračunaju. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 25.2°, onda će relativni pikovi imati 2θ uglove od -3.5°, -6.6° i -10.7° u odnosu na referentni pik.
[0063] U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu je, ili sadrži, suštinski kristalni I-257b oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 70% po težini kristalnog I-257b oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 80% po težini kristalnog I-257b oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 90% po težini kristalnog I-257b oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 95% po težini kristalnog I-257b oblika 1.
[0064] SL. 8 prikazuje profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-257b oblika 1. Na DSC termogramu protok toplote se nanosi na grafik u funkciji temperature uzorka, pri čemu stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. U nekim primerima izvođenja, I-257b, oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 8. SL. 8 prikazuje endotermni događaj sa početkom na oko 57.8 °C i pikom na oko 83.2 °C. SL.8 takođe prikazuje
2
endotermni događaj sa početkom na oko 135.0 °C i pikom na oko 143.8 °C. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa početkom na oko 57.8 °C. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa pikom na oko 83.2 °C. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa početkom na oko 135.0 °C. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa pikom na oko 143.8 °C.
[0065] SL. 9 prikazuje profil termogravimetrijske analize (TGA) za I-257b oblika 1. Na TGA termogramu prikazan je procentualni gubitak težine uzorka u funkciji temperature, gde stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. SL.9 prikazuje gubitka težine od približno 2.7 % za 79.5 °C. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 9. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše TGA profilom koji ima gubitak težine od oko 2.7 % za 79.5°C.
[0066] SL.10 prikazuje ramanski spektrogram I-257b oblika 1 uključujući podatke u regionu od 500 cm-1 do 3000 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.10. SL. 11 prikazuje ramanski spektrogram I-257b oblika 1 uključujući podatke u regionu od 200 cm<-1>do 1600 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.11.
[0067] U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikom na 1450 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikom na 1572 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikom na 1422 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikom na 754 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikovima na 1450, 1572, 1422 i 754 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikovima na 1450, 1572 i 1422 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se ramanskim spektrogramom sa pikovima na 1450 i 1572 cm-1.
[0068] U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše se najmanje jednim od sledećih svojstava (I-i)-(I-v):
(I-i) XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 25.2°, 21.7°, 18.6° i 14.5°;
(I-ii) DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.8;
(I-iii) TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.9;
(I-iv) ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.10; (I-v) ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.11.
[0069] U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakterišu najmanje dva od svojstava (I-i)-(I-v). U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakterišu najmanje tri od svojstava (I-i)-(I-v). U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakterišu najmanje četiri od svojstava (I-i)-(I-v). U nekim primerima izvođenja, I-257b oblika 1 karakteriše svih pet svojstava (I-i)-(I-v).
[0070] Oblici I-263a u čvrstom stanju. Ovde je obezbeđen izbor informacija za karakterizaciju, koje su dovoljne, ali koje nisu sve neophodne, da se opiše kristalni oblik 1 anhidrovanog jedinjenja 1-263a ("I-263a oblika 1").
[0071] Slika 2 prikazuje rendgenski difraktogram praha (XRPD) oblika 1 jedinjenja I-263a dobijen upotrebom CuKα zračenja. Pikovi identifikovani na slici 2 uključuju pikove navedene u tabeli koja sledi.
2
[0072] U nekim primerima izvođenja, I-263 oblika 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pik pri 2θ uglu od 21.6°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.6° i 19.5°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.6°, 19.5°, 18.9° i 27.2°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.6°, 19.5°, 18.9°, 27.2, 26.3°, 15.1° i 23.5°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakteriše se XRPD difraktogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.6°, 19.5°, 18.9°, 27.2°, 26.3°, 15.1°, 23.5°, 16.3°, 17.0°, 28.8° i 9.7°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju na grešku od ±0.1°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju na grešku od ±0.2°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju na grešku od ±0.3°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom kakav je suštinski difraktogram prikazan na slici 2.
[0073] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik pri 2θ uglu od 18.9 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 0.6°, 2.7° i 8.3° relativno u odnosu na referentni pik. Izraz "referentni pik" odnosi se na pik na XRPD difraktogramu za koji stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala, tj., da je različit od šuma instrumenta. Pod "relativno" se misli na to da će uočeni 2θ ugao svakog pika biti suma 2θ ugla referentnog pika i relativnog 2θ ugla tog pika. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.6°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 19.2°, 21.3° i 26.9°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.7°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 19.3°, 21.4° i 27.0°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.8°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 19.4°, 21.5° i 27.1°;itd. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 14.5 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od -3.8°, 0.6°, 2.7°, 4.6°, 7.4° i 8.3°, relativno u odnosu na referentni pik. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 18.9 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od -9.2°, 3.8°, -2.6°, -1.9°, 0.6°, 2.7°, 4.6°, 7.4°, i 8.3° i 9.9°, relativno u odnosu na referentni pik. Bilo koji od pikova za koje stručnjak u
2
oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala može da služi kao referentni pik, a relativni pikovi zatim mogu da se izračunaju. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 21.6°, onda će relativni pikovi imati 2θ uglove od -2.7°, -2.1° i -5.6°, relativno u odnosu na referentni pik.
[0074] U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu je, ili sadrži, suštinski kristalni I-263a oblik 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 70% po težini kristalnog I-263a oblik 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 80% po težini kristalnog I-263a oblik 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 90% po težini kristalnog I-263a oblik 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 95% po težini kristalnog I-263a oblik 1.
[0075] SL. 4 prikazuje profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-263a oblika 1. Na DSC termogramu protok toplote se nanosi na grafik u funkciji temperature uzorka, pri čemu stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 4. SL. 4 prikazuje endotermni događaj sa početkom na oko 179.4 °C i pikom na oko 184.0°C. SL. 4 takođe prikazuje egzotermni događaj sa početkom na oko 279.0 °C i pikom na oko 282.4 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa početkom na oko 179.4 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa pikom na oko 180.0 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1se karakteriše DSC profilom koji ima egzotermni događaj sa početkom na oko 279.0 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima egzotermni događaj sa pikom na oko 282.4 °C.
[0076] SL. 5 prikazuje profil termogravimetrijske analize (TGA) za I-263a oblika 1. Na TGA termogramu prikazan je procentualni gubitak težine uzorka u funkciji temperature, gde stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. SL.5 prikazuje gubitak težine od približno 0.9 % za 170.4 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 5. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše TGA profilom koji ima gubitak težine od približno 0.9 % za 170.4 °C.
[0077] SL. 6 prikazuje ramanski spektrogram I-263a oblika 1 uključujući podatke u regionu od 500 cm-1 do 3000 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL. 6. SL. 7 prikazuje ramanski spektrogram I-263a oblika 1 uključujući podatke u regionu od 200 cm<-1>do 1600 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.7.
2
[0078] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikom na 1441 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikom na 1604 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I- 263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikom na 1583 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikom na at 1381 cm<-1>. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikovima na 1441, 1604, 1583 i 1381 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikovima na 1441, 1604, i 1583 cm-1. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 se karakteriše ramanskim spektrogramom sa pikovima na 1441 i 1604 cm-1.
[0079] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakteriše se najmanje jednim od sledećih svojstava (I-i)-(I-v):
(I-i) XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.6°, 19.5°, 18.9° i 27.2°;
(I-ii) DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.4;
(I-iii) TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.5;
(I-iv) ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.6; (I-v) ramanskim spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na SL.7.
[0080] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakterišu najmanje dva od svojstava (I-i)-(I-v). U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakterišu najmanje tri od svojstava (I-i)-(I-v). U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakterišu najmanje četiri od svojstava (I-i)-(I-v). U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 1 karakteriše svih pet svojstava (I-i)-(I-v).
[0081] U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet I-263a je hidrat. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet I- 263a je seskvihidrat. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet I-263a je hidrat koji sadrži između 2 i 3 ekvivalenta H2O.
[0082] I-263a oblika 2. Ovde je obezbeđen izbor informacija za karakterizaciju, koje su dovoljne, ali koje nisu sve neophodne, da se opiše kristalni oblik 2 seskvihidratnog jedinjenja 1-263a ("I-263a oblika 2"). I-263a oblika 2 može da se pripremi kristalizacijom I-263a iz sistema rastvarača koji sadrži vodu (npr., destilovanu vodu) i organski rastvarač kao što je metanol, etanol, izopropil alkohol, acetonitril, formamid ili 1,4-dioksan.
[0083] Slika 14 prikazuje rendgenski difraktogram praha (XRPD) jedinjenja I-263a oblika 2 dobijen upotrebom CuKα zračenja. Pikovi identifikovani na slici 14 uključuju pikove navedene u tabeli koja sledi.
2
[0084] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pik pri 2θ uglu od 19.0°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 19.0° i 13.0°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 19.0°, 13.0°, 22.0° i 3.1°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 19.0°, 13.0°, 22.0°, 3.1°, 27.1°, 10.9° i 22.4°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 19.0°, 13.0°, 22.0°, 3.1°, 27.1°, 10.9°, 22.4°, 26.2°, 11.9°, 25.1° i 21.1°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.1°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od
2
±0.2°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.3°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na slici 14.
[0085] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 karakteriše se XRPD spektrogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 3.1 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 9.9°, 15.9° i 18.9° relativno u odnosu na referentni pik. Izraz "referentni pik" odnosi se na pik na XRPD difraktogramu za koji stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala, tj., da je različit od šuma instrumenta. Pod "relativno" se misli na to da će uočeni 2θ ugao svakog pika biti suma 2θ ugla referentnog pika i relativnog 2θ ugla tog pika. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 2.8°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 12.7°, 18.7° i 21.7°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 2.9°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 12.8°, 18.8° i 21.8°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 3.0°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 12.9°, 18.9° i 21.9°; itd. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 3.1± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 7.8°, 9.9°, 15.9°, 18.9°, 19.3° i 24.0°, relativno u odnosu na referentni pik. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 3.1± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 7.8°, 8.8°, 9.9°, 15.9°, 18.0°, 18.9°, 19.3°, 22.0°, 23.1° i 24.0°, relativno u odnosu na referentni pik. Bilo koji od pikova za koje stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala može da služi kao referentni pik, a relativni pikovi zatim mogu da se izračunaju. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 19.0°, onda će relativni pikovi imati 2θ uglove od -15.9°, -6.0° i 3.0°, relativno u odnosu na referentni pik.
[0086] Merenja po Karl Fišeru I-263a oblika 2 pokazuju sadržaj vode od oko 4.8%. Profil termogravimetrijske analize (TGA) I-263a oblika 2 može da pokaže da procenat gubitka težine uzorka u funkciji temperature, gde je stopa promene temperature oko 10 °C/min, iznosi približno 5 % gubitka težine za 50.7°C. TGA profil može takođe da pokaže da procenat gubitka težine uzorka u funkciji temperature, gde je stopa promene temperature oko 10 °C/min, iznosi približno 10.1 % gubitka težine za 252.8°C. Profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja I- 263a oblika 2 može da pokaže sledeće, što se tiče protoka toplote u funkciji temperature od uzorka za I-263a oblika 2, pri čemu je stopa promene temperature oko10 °C/min. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše endotermnim događajem sa pikom na oko 47.7 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše endotermnim događajem sa pikom na oko 60.7 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše endotermnim događajem sa pikom na oko 73.8 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše egzotermnim događajem sa pikom na oko 132.9 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše egzotermnim događajem sa pikom na oko 149.3 °C.
[0087] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 se karakteriše najmanje jednim od sledećih svojstava (I-i)-(I-iv):
(I-i) XRPD spektrogramom koji ima 2θ uglove od 3.1°, 13.0°, 19.0° i 22.0° kao što je prikazano na SL.14;
(I-ii) DSC profile koji karakterišu najmanje dva od, endotermnog događaja sa pikom na oko 47.7 °C, endotermnog događaja sa pikom na oko 60.7 °C, endotermnog događaja sa pikom na oko 73.8 °C, egzotermnog događaja sa pikom na oko 132.9 °C, egzotermnog događaja sa pikom na oko 149.3 °C;
(I-iii) TGA profil koji karakteriše najmanje jedno od približno 5 % gubitka težine za 50.7°C i približno 10.1 % gubitka težine za 252.8°C
(I-iv) sadržaj vode od oko 4.8% prema merenjima po Karl Fišeru.
[0088] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 karakterišu najmanje dva od svojstava (I-i)-(I-iv). U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 karakterišu najmanje tri od svojstava (I-i)-(I-iv). U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 2 karakterišu sva četiri svojstva (I-i)-(I-iv).
[0089] I-263a oblika 3. Ovde je obezbeđen izbor informacija za karakterizaciju, koje su dovoljne, ali koje nisu sve neophodne, da se opiše kristalni oblik 3 hidrata jedinjenja 1-263a ("I-263a oblika 3"). I-263a oblika 3 može da se pripremi kristalizacijom I-263a iz vodenog 50mM citratnog pufera na pH oko 4.5.
[0090] Slika 15 prikazuje rendgenski difraktogram praha (XRPD) jedinjenja I-263a oblika 3 dobijen upotrebom CuKα zračenja. Pikovi identifikovani na slici 15 uključuju pikove navedene u tabeli koja sledi.
1
[0091] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pik pri 2θ uglu od 15.6 °. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 15.6 ° i 16.2°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 15.6°, 16.2°, 18.0° i 20.0°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 15.6°, 16.2°, 18.0°, 19.2°, 20.0°, 22.3° i 23.1°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 15.6°, 16.2°, 18.0°, 19.2°, 20.0°, 22.3°, 23.1°,20.3°, 20.7°, 21.8° i 25.4°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.1°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.2°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.3°. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na slici 14.
[0092] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 karakteriše se XRPD spektrogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 15.6 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 0.6°, 2.4° i 4.4° relativno u odnosu na referentni pik. Izraz "referentni pik" odnosi se na pik na XRPD difraktogramu za koji stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala, tj., da je različit od šuma instrumenta. Pod "relativno" se misli na to da će uočeni 2θ ugao svakog pika biti suma 2θ ugla referentnog pika i relativnog 2θ ugla tog pika. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 15.3°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 15.9°, 17.7° i
2
19.7°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 15.4°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 16.0°, 17.8° i 19.8°;, ako referentni pik ima 2θ ugao od 15.5°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 16.1°, 17.9° i 19.9°; itd. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 15.6 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 0.6°, 2.4°, 3.6°, 4.4°, 6.7° i 7.5°, relativno u odnosu na referentni pik. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 15.6 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 0.6°, 2.4°, 3.6°, 4.4°, 4.7°, 5.1°, 6.2°, 6.7°, 7.5° i 9.8°, relativno u odnosu na referentni pik. Bilo koji od pikova za koje stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala, može da služi kao referentni pik, a relativni pikovi zatim mogu da se izračunaju. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.0°, onda će relativni pikovi imati 2θ uglove od -2.4°, -1.8° i 2.0°, relativno u odnosu na referentni pik.
[0093] SL. 16 prikazuje profil termogravimetrijske analize (TGA) za I-263a oblika 3. Na TGA termogramu prikazan je procentualni gubitak težine uzorka u funkciji temperature, gde stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. SL. 16 prikazuje gubitak težine od približno 7.6 % za 110.3°C. SL. 16 takođe prikazuje gubitak težine od približno 15.2 % za 237.8 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.16. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše TGA profilom koji pokazuje gubitak težine od približno 7.6 % za 110.3 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše TGA profilom koji pokazuje gubitak težine od približno 15.2 % za 237.8 °C. Gubitak težine od približno 7.6 % za 110.3°C prikazan na TGA profilu, u skladu je sa sadržajem vode od oko 2 do oko 3 molarna ekvivalenta H2O.
[0094] SL.17 prikazuje profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-263a oblika 3. Na DSC termogramu protok toplote se nanosi na grafik u funkciji temperature uzorka, pri čemu stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 17. SL. 17 prikazuje endotermni događaj sa početkom na oko 50.1 °C i pikom na oko 72.3°C. SL.4 takođe prikazuje egzotermni događaj sa početkom na oko 148.0 °C i pikom na oko 164.3 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa početkom na oko 50.1 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa pikom na oko 72.3 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše DSC profilom koji ima egzotermni događaj sa početkom od oko 148.0 °C. U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 se karakteriše DSC profilom koji ima egzotermni događaj sa pikom na oko 164.3 °C.
[0095] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblik 3 jedinjenja I-101 karakteriše se najmanje jednim od sledećih svojstava (I-i)-(I-iii):
(I-i) XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 15.6°, 16.2°, 18.0° i 20.0°, kao što je prikazano na SLICI 15;
(I-ii) DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SLICI 17;
(I-iii) TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SLICI 16;
[0096] U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 karakterišu najmanje dva od svojstava (I-i)-(I-iii). U nekim primerima izvođenja, I-263a oblika 3 karakterišu sva tri svojstva (I-i)-(I-iii).
[0097] Oblici I-256b u čvrstom stanju. Ovde je obezbeđen izbor informacija za karakterizaciju, koje su dovoljne, ali koje nisu sve neophodne, da se opiše kristalni oblik 1 anhidrovanog jedinjenja 1-256b ("I-256b oblika 1").
[0098] Slika 3 prikazuje rendgenski difraktogram praha (XRPD) oblika 1 jedinjenja I-256b dobijen upotrebom CuKα zračenja. Pikovi identifikovani na slici 3 uključuju pikove navedene u tabeli koja sledi.
4
[0099] U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pik pri 2θ uglu od 21.1°. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.1° i 22.8°. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.1°, 22.8°, 20.1° i 18.9°. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.1°, 22.8°, 20.1°, 18.9°, 27.0°, 16.3° i 18.7°. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.1°, 22.8°, 20.1°, 18.9°, 27.0°, 16.3° i 18.7°, 23.3°, 17.5°, 24.1° i 27.5°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.1°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.2°. U nekim primerima izvođenja, prethodno navedeni 2θ uglovi imaju toleranciju greške od ±0.3°. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD spektrogramom koji je suštinski kao spektrogram prikazan na slici 3.
[0100] U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 18.9 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od 1.2°, 2.2° i 3.9° relativno u odnosu na referentni pik. Izraz "referentni pik" odnosi se na pik na XRPD difraktogramu za koji stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala, tj., da je različit od šuma instrumenta. Pod "relativno" se misli na to da će uočeni 2θ ugao svakog pika biti suma 2θ ugla referentnog pika i relativnog 2θ ugla tog pika. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.6°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 19.8°, 20.8° i 22.5°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.7°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 19.9°, 20.9° i 22.6°; ako referentni pik ima 2θ ugao od 18.8°, relativni pikovi će imati 2θ uglove od 20.0°, 21.0° i 22.7°; itd. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od 18.9 ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od -2.6°, -0.2°, 1.2°, 2.2°, 3.9° i 8.1°, relativno u odnosu na referentni pik. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše XRPD difraktogramom koji ima referentni pik sa 2θ uglom od ± 0.3°, i ima pikove pri 2θ uglovima od -2.6°,-1.4°, -0.2°, 1.2°, 2.2°, 3.9°, 4.4°, 5.2°, 8.1° i 8.6°, relativno u odnosu na referentni pik. Bilo koji od pikova za koje stručnjak u oblasti smatra da daje informacije o polimorfnom obliku materijala može da služi kao referentni pik, a relativni pikovi zatim mogu da se izračunaju. Na primer, ako referentni pik ima 2θ ugao od 21.1°, onda će relativni pikovi imati 2θ uglove od -2.2°, -1.0° i 1.7°, relativno u odnosu na referentni pik.
[0101] U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu je, ili sadrži, suštinski kristalni I-256b oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 70% po težini kristalnog I-256b, oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 80% po težini kristalnog I-256b, oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 90% po težini kristalnog I-256b, oblika 1. U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema prikazu sadrži najmanje 95% po težini kristalnog I-256b, oblika 1.
[0102] SL.12 prikazuje profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-256b oblika 1. Na DSC termogramu protok toplote se nanosi na grafik u funkciji temperature uzorka, pri čemu stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 12. SL. 12 prikazuje endotermni događaj sa početkom na oko 157.7 °C i pikom na oko 163.9 °C. SL. 12 takođe prikazuje egzotermni događaj sa početkom na oko 167.1 °C i pikom na oko 172.6 °C. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa početkom na oko 157.7 °C. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima endotermni događaj sa pikom na oko 163.9 °C. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima egzotermni događaj sa početkom na oko 167.1 °C. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše DSC profilom koji ima egzotermni događaj sa pikom na oko 172.6 °C.
[0103] SL. 13 prikazuje profil termogravimetrijske analize (TGA) za I-256b oblika 1. Na TGA termogramu prikazan je procentualni gubitak težine uzorka u funkciji temperature, gde stopa promene temperature iznosi oko 10 °C/min. SL. 13 prikazuje gubitak težine od približno 0.3 % za 141.3 °C. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL. 13. U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 se karakteriše TGA profilom koji ima gubitak težine od oko 0.3 % za 141.3°C.
[0104] U nekim primerima izvođenja, I-256b oblika 1 karakteriše se najmanje jednim od sledećih svojstava (I-i)-(I-iii):
(I-i) XRPD spektrogramom koji ima pikove pri 2θ uglovima od 21.1°, 22.8°, 20.1° i 18.9°;
(I-ii) DSC profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.12;
(I-iii) TGA profilom koji je suštinski kao profil prikazan na SL.13;
[0105] U nekim primerima izvođenja, I- 256b oblika 1 karakterišu najmanje dva od svojstava (I-i)-(I-iii). U nekim primerima izvođenja, I- 256b oblika 1 karakterišu najmanje tri od svojstava (I i) (I-v). U nekim primerima izvođenja, I- 256b oblik 1 karakterišu najmanje četiri od svojstava (I-i) (I-v). U nekim primerima izvođenja, I- 256b oblik 1 karakterišu sva tri od svojstva (I-i)-(I-iii).
[0106] Kao što je prethodno u tekstu razmatrano, predmetni prikaz obezbeđuje hemijske entitete koji su korisni kao inhibitori SAE, i stoga predmetni hemijski entiteti mogu da budu korisni za lečenje proliferativnih, inflamatornih, kardiovaskularnih i neurodegenerativnih poremećaja.
[0107] Hemijski entiteti i farmaceutske kompozicije prema predmetnom prikazu mogu da budu korisni za lečenje raka. Kako se ovde koristi, izraz "rak" odnosi se na ćelijski poremećaj za koji je svojstvena nekontrolisana ili deregulisana proliferacija ćelija, smanjena ćelijska diferencijacija, neodgovarajuća sposobnost za invaziju okolnih tkiva, i/ili sposobnost za uspostavljanje novog rasta na ektopičnim mestima. Izraz "rak" uključuje, ali nije ograničen na, čvrste tumore i tumore krvi (hematološke malignitete). Izraz "rak" obuhvata bolesti kože, tkiva, organa, kostiju, hrskavice, krvi i krvnih sudova. Izraz "rak" dalje obuhvata primarne i metastatske kancere.
[0108] U nekim primerima izvođenja, dakle, predmetni prikaz obezbeđuje ovde prikazan hemijski entitet za upotrebu u lečenju raka. U nekim primerima izvođenja, predmetni prikaz obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju (kako je ovde opisana) za upotrebu u lečenju raka koja sadrži ovde opisani hemijski entitet.
[0109] Neograničavajući primeri čvrstih tumora koji mogu da se leče prikazanim inhibitorima uključuju rak pankreasa; rak bešike uključujući invazivni rak bešike; kolorektalni kancer; rak štitne žlezde; rak želuca; rak dojke uključujući metastatski rak dojke; rak prostate, uključujući androgen-zavisni i androgen-nezavisni rak prostate; rak bubrega, uključujući, npr., metastatski karcinom bubrežnih ćelija; rak jetre uključujući npr. hepatocelularni kancer i rak intrahepatičnog žučnog kanala; rak pluća i bronhija, uključujući ne-sitnoćelijski rak pluća (NSCLC), skvamozni rak pluća, bronhoalveolarni karcinom (BAC), adenokarcinom pluća, i sitnoćelijski rak pluća (SCLC); rak jajnika uključujući, npr., progresivni epitelni ili primarni peritonealni kancer; rak grlića materice; rak materice uključujući npr. telo materice i grlić materice; rak endometrijuma; rak želuca; rak jednjaka; rak glave i vrata, uključujući, npr., rak skvamoznih ćelija glave i vrata, rak nazofarinksa, usne šupljine i ždrela; melanom; neuroendokrine kancere, uključujući metastatske neuroendokrine tumore; rak mozga, uključujući, npr., gliom/glioblastom, anaplastični oligodendrogliom, adultni multiformni glioblastom, i adultni anaplastični astrocitom; neuroendokrine, uključujući metastatske neuroendokrine tumore; rak kosti; i sarkom mekog tkiva.
[0110] Neograničavajući primeri hematoloških maligniteta koji mogu da se leče prikazanim inhibitorima uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju (AML); hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), uključujući ubrzanu CML i CML u blastnoj fazi (CML-BP); akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL); hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL); Hočkinovu bolest (HD); ne-Hočkinov limfom (NHL), uključujući folikularni limfom i limfom ćelija plašta; B-ćelijski limfom uključujući difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL); T-ćelijski limfom; multipli mijelom (MM); amiloidozu; Valdenstromovu makroglobulinemiju; mijelodisplastične sindrome (MDS), uključujući refraktornu anemiju (RA), refraktornu anemiju sa prstenastim sideroblastima (RARS), (refraktornu anemiju sa prekobrojnim blastima (RAEB), i RAEB u transformaciji (RAEB-T); limfom malih limfocita (SLL); limfom marginalne zone; tinjajući multipli mijelom; i mijeloproliferativne sindrome.
[0111] U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje raka dojke, raka pluća, raka jajnika, multiplog mijeloma, akutne mijeloidne leukemije ili akutne limfoblastne leukemije. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje NHL. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje indolentnog NHL. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje folikularnog limfoma, limfoma malih limfocita, limfoma ćelija plašta ili limfoma marginalne zone. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) ili hroničnog limfocitnog limfoma (CLL). U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje multiplog mijeloma. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu su pogodni za lečenje ALL, AML ili MDS.
[0112] U drugim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu, pogodni su za lečenje inflamatornih, kardiovaskularnih i neurodegenerativnih poremećaja, uključujući, ali ne i ograničeno na, alergije/anafilaksu, akutnu i/ili hroničnu inflamaciju, reumatoidni artritis, autoimune poremećaje, trombozu, hipertenziju, srčanu hipertrofiju, srčanu insuficijenciju, Hantingtonovu bolest i Alchajmerovu bolest.
[0113] U skladu sa tim, u drugom aspektu prema predmetnom prikazu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije, pri čemu te kompozicije sadrže bilo koji od hemijskih entiteta koji su ovde opisani, i izborno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum. U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije dalje izborno sadrže jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0114] Takođe treba imati u vidu da izvesni hemijski entiteti prema predmetnom prikazu mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, gde je to pogodno, kao farmaceutski prihvatljiv derivat tih entiteta. U skladu sa predmetnim prikazom, farmaceutski prihvatljiv derivat uključuje, ali nije i ograničen na, farmaceutski prihvatljive prolekove, soli, estre, soli ovih estara, ili bilo koji drugi spoj ili derivat koji može, nakon primene kod pacijenta kome je to potrebno, da obezbedi, direktno ili indirektno, hemijski entitet koji je drugačije opisan u ovom dokumentu, ili njegov metabolit ili ostatak.
[0115] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli, koje su, u okvirima razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi ili drugih sisara bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnih pojava, i u srazmeri su sa razumnim odnosom korist/rizik. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so ili so estra nekog od jedinjenja prema ovom prikazu, koja može, nakon primene kod primaoca, da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje prema ovom prikazu ili inhibitorno aktivni metabolit ili njegov ostatak. Kako se ovde koristi, izraz "inhibitorno aktivan metabolit ili njegov ostatak" označava da je metabolit ili njegov ostatak takođe inhibitor SAE.
[0116] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Farmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Hemijski entiteti prema ovom prikazu uključuju farmaceutski prihvatljive soli, kao što su soli dobijene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka koji se koriste u tehnici, kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzensulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butirate, kamforate, kamforsulfonate, citrate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, formate, fumarate, glukoheptonate, glicerofosfate, glukonate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrojodide, 2-hidroksi-etansulfonate, laktobionate, laktate, laurate, lauril sulfate, malate, maleate, malonate, metansulfonate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oleate, oksalate, palmitate, pamoate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, stearate, sukcinate, sulfate, tartrate, tiocijanate, p-toluensulfonate, undekanoate, valerate, i slične soli. Soli dobijene od odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijaka i N<+>(C1-4alkil)4soli. Predmetni prikaz takođe predviđa kvaternizaciju bilo kojih grupa sa azotom u ovde opisanim hemijskim entitetima. Ovakvom kvaternizacijom mogu da se dobiju proizvodi koji mogu da se rastvaraju ili disperguju u vodi ili ulju. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je to pogodno, soli netoksičnog amonijaka, kvaternernog amonijaka i aminskih katjona obrazovane sa kontrajonima kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfonat nižih alkila i aril sulfonat.
[0117] Kao što je prethodno u tekstu opisano, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predmetnom prikazu dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum koji, kako se ovde koriste, uključuju bez izuzetka rastvarače, razblaživače ili druge tečne vehikulume, pomoćne supstance za dispregovanje i suspendovanje, površinski aktivne agense, izotonične agense, sredstva za zgušnjavanje ili emulgatore, konzervanse, čvrsta sredstva za vezivanje, lubrikante i slične supstance pogodne za konkretni željeni oblik doziranja. Remington’s Farmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) prikazuje različite nosače koji se koriste prilikom formulisanja farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako je bilo koji konvencionalni medijum nosača nekompatibilan sa hemijskim entitetima prema predmetnom prikazu, zbog toga što dovodi do bilo kog neželjenog biološkog delovanja ili na drugi način štetno interaguje sa bilo kojom drugom komponentom(komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, predviđeno je da bude obuhvaćen obimom predmetnog prikaza. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače; aluminijum; aluminijum stearat; lecitin; proteine seruma, kao što je humani serumski albumin; puferske supstance kao što su fosfati (uključujući, ali ne ograničeno na, fosfatne puferske rastvore), glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat; delimične gliceridne smeše biljnih zasićenih masnih kiselina; vodu; soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid i soli cinka; koloidni silicijum dioksid; magnezijum trisilikat; polivinil pirolidon; poliakrilate; voskove; polietilenpolioksipropilen blok kopolimere; lanolin; šećere kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove kao što su kukuruzni i krompirov skrob; celulozu i njena derivate kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetatna celuloza; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijense kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estre kao što su etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferovanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginičnu kiselinu; vodu bez pirogena; izotonični rastvor soli; Ringerov rastvor; etil alkohol; i netoksične kompatibilne lubrikante kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat. Osim toga, u skladu sa procenom osobe koja priprema formulaciju, u kompoziciji mogu da budu prisutna i sredstva za bojenje; sredstva za oslobađanje; sredstva za oblaganje; zaslađivači, sredstva za davanje ukusa i mirisa; konzervansi i antioksidansi. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski
4
prihvatljive kompozicije prema prikazu sadrže ovde prikazano jedinjenje (5 mg/mL); βciklodekstrin sulfobutil etre, soli natrijuma (Captisol®) (proizvođač Ligand Farmaceuticals Inc) (10% tež./zap.); pri čemu je kompozicija podešena na pH 2 /- 0.2 upotrebom 25 mM HCl i H3PO4; i injekcionu vodu (u količini dovoljnoj da se dopuni zapremina, npr., 5 mL ili 10 mL). U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema prikazu sadrže ovde prikazano jedinjenje (10 mg/mL); β-ciklodekstrin sulfobutil etre, soli natrijuma (Captisol®) (proizvođač Ligand Farmaceuticals Inc) (10% tež./zap.); pri čemu je kompozicija podešena na pH 2 /- 0.2 upotrebom 50 mM H3PO4; i injekcionu vodu (u količini dovoljnoj da se dopuni zapremina, npr 10 mL).
[0118] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje proliferativnog, inflamatornog, kardiovaskularnog ili neurodegenerativnog poremećaja koji obuhvata primenu efikasne količine hemijskog entiteta ili farmaceutske kompozicije kod subjekta kome je to potrebno. "Efikasna količina" hemijskog entiteta ili farmaceutske kompozicije može da bude ona količina koja je efikasna za lečenje proliferativnog, inflamatornog, infektivnog, neurodegenerativnog ili kardiovaskularnog poremećaja, ili je to ona količina koja je efikasna za lečenje raka. U drugim primerima izvođenja, "efikasna količina" hemijskog entiteta može da bude količina koja inhibira vezivanje SAE.
[0119] Hemijski entiteti i kompozicije, prema predmetnom prikazu, mogu da se primenjuju upotrebom bilo koje količine ili bilo koje rute za primenu koja je delotvorna za lečenje bolesti. Precizna količina koja je potrebna menjaće se od subjekta do subjekta u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, konkretnog agensa, načina njegove primene, i slično. Hemijski entiteti prema predmetnom prikazu često se formulišu u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doze. Izraz "oblik jedinične doze", kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretnu jedinicu agensa, pogodnu za pacijenta koji se leči. Biće međutim, podrazumevano, da će o ukupnoj dnevnoj upotrebi hemijskih entiteta i kompozicija prema predmetnom prikazu odlučivati ordinirajući lekar, u okviru razumne medicinske procene. Specifični nivo efikasne doze za bilo kog pacijenta ili organizam zavisiće od niza faktora uključujući bolest koja se leči i ozbiljnost bolesti; aktivnost konkretnog upotrebljenog hemijskog entiteta; konkretnu upotrebljenu kompozicije; starosnu dob, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vremena primene, rutu primene i stopu ekskrecije konkretnog upotrebljenog hemijskog entiteta; trajanje lečenja; lekove koji su korišćeni u kombinaciji ili istovremeno sa konkretnim upotrebljenim hemijskim entitetom, i slične faktore koji su dobro poznati u medicinskim tehnikama. Izraz "pacijent," kako se ovde koristi,odnosi se na životinju, na primer sisara, kao što je čovek.
[0120] Farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predmetnom prikazu mogu da se primenjuju kod ljudi ili drugih životinja oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao putem praškova, masti, losiona, balzama ili kapi), bukalno, u vidu oralnog ili nazalnog spreja, ili slično, u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu mogu da se primenjuju oralno ili parenteralno sa nivoima doza od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg, na primer od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg telesne težine subjekta na dan, jednom ili više puta dnevno, kako bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0121] Tečni oblici doze za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih hemijskih entiteta, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizirajuci agensi i emulgatori, kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (konkretno, ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, i njihove mešavine. Pored inertnih rastvarača, kompozicije za oralnu upotrebu mogu takodje da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori, sredstva za suspendovanje, zasladjivači, sredstva za davanje ukusa i mirisa.
[0122] Injektabilne preparacije, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljne suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa poznatim tehnikama upotrebom pogodnih sredstava za dispergovanje i vlaženje. Sterilna injektabilna preparacija može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor prema američkoj farmakopeji i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilna, neetarska ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ovu svrhu može da se koristi bilo koje blago neetarsko ulje uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride. Osim toga, za pripremu injekcija se koriste i masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
[0123] Formulacije za injeciranje mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili inkorporacijom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koja pre upotrebe mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injekcije.
[0124] Kako bi se produžio efekat hemijskog entiteta prema predmetnom prikazu, često je poželjno da se apsorpcija hemijskog entiteta iz potkožne ili intramuskularne injekcije uspori.
Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je slabo rastvorljiv u vodi. Stopa apsorpcije hemijskog entiteta zavisi u tom slučaju od njegove brzine rastvaranja, koja, sa svoje strane, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika hemijskog entiteta postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem hemijskog entiteta u uljanom vehikulumu. Depo oblici za injekcije se prave obrazovanjem mikroinkapsuliranih matrica hemijskog entiteta u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa hemijskog entiteta i polimera, i prirode konkretnog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja hemijskog entiteta može da se kontroliše. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije za injekcije takođe se pripremaju zatvaranjem hemijskog entiteta u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima u telu.
[0125] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su, na primer, supozitorije, koje mogu da se pripremaju mešanjem hemijskih entiteta prema predmetnom prikazu sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na sobnoj temperaturi ali tečni na temperaturi tela pa se, stoga, otapaju u šupljini rektuma ili vagine i oslobađaju aktivan hemijski entitet.
[0126] Čvrsti oblici doze za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U ovakvim čvrstim oblicima doza, aktivni hemijski entitet se meša sa najmanje jednim inertnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, ili silicijumska kiselina; b) vezujućim sredstvima, kao, na primer, karboksimetil celuloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza ili gumiarabika (guma akacije); c) ovlaživačima, kao što je glicerol; d) sredstvima za raspadanje, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov skrob ili skrob tapioke, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat; e) sredstvima za odlaganje rastvaranja, kao što je parafin; f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije, kao što su kvaternerna jedinjenja amonijaka; g) agensima za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; h) apsorbensima, kao što su kaolin i bentonit glina; i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze može takođe da sadrži sredstva za puferovanje.
[0127] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinskim kapsulama sa mekim i tvrdim punjenjem uz upotrebu ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine, i slično. Čvrsti oblici doziranja u vidu tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripremaju sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici pripremanja farmaceutskih
4
formulacija. Izborno mogu da sadrže sredstva za postizanje neprozirnosti i takođe mogu da budu takve kompozicije da oslobađaju samo aktivni sastojak(sastojke), ili recimo, izborno, u određenom delu intestinalnog trakta, na odloženi način. Primeri kompozicija za ukalupljivanje koje mogu da se koriste, uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u čvrstim i mekim želatinskim kapsulama sa punjenjem upotrebom ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine, i slično.
[0128] Aktivni hemijski entiteti takođe mogu da budu u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa, kako je prethodno napomenuto. Čvrsti oblici doze u vidu tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripremaju sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači, omotači za kontrolisano oslobađanje i drugi omotači dobro poznati u tehnici pripremanja farmaceutskih formulacija. U ovakvom čvrstom obliku doze, aktivni hemijski entitet može da bude pomešan sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Ovakvi oblici doze mogu takođe da sadrže, kao što je u praksi uobičajeno, osim inertnih razblaživača i dodatne supstance, npr., lubrikanti za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doziranja mogu takođe da sadrže sredstva za puferovanje. Mogu izborno da sadrže sredstva za postizanje neprozirnosti i mogu takođe da budu takve kompozicije da oslobađaju samo aktivni sastojak(sastojke), ili recimo, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno, na odložen način. Primeri kompozicija za kalupljenje koje mogu da se koriste, uključuju polimerne supstance i voskove.
[0129] Oblici doziranja za topikalnu ili transdermalnu primenu hemijskog entiteta prema predmetnom prikazu uključuje masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejove, supstance za inhalaciju ili flastere. Aktivna komponenta se u sterilnim uslovima meša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima ukoliko je neophodno. Predviđeno je da oftalmička formulacija, kapi za uši i kapi za oči budu obuhvaćene obimom predmetnog prikaza. Osim toga, predmetnim prikazom se predviđa upotreba transdermalnih flastera koji imaju dodatnu prednost da obezbeđuju kontrolisanu dostavu hemijskog entiteta u telo. Ovakvi oblici doze mogu da se naprave rastvaranjem ili raspoređivanjem hemijskog entiteta u odgovarajućem medijumu. Pojačavači apsorpcije takođe mogu da se koriste kako bi se povećao protok hemijskog entiteta kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili tako što se obezbedi membrana za kontrolu brzine ili se hemijski entitet distribuira u polimerskoj matrici ili u gelu.
[0130] U nekim primerima izvođenja, hemijski entitet prema predmetnom prikazu ili farmaceutski kompozicija koja ga sadrži, primenjuju se zajedno sa antikancerskim sredstvom.
Kako se ovde koristi, izraz "antikancerski agens" odnosi se na bilo koji agens koji se daje subjektu koji ima rak sa ciljem da se rak leči. Kombinovana terapija uključuje primenu terapeutskih agenasa istovremeno ili u nizu. Alternativno, terapeutski agensi mogu da se kombinuju u jednu kompoziciju koja se primenjuje kod pacijenta.
[0131] U jednom primeru izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu koriste se u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. U nekim primerima izvođenja, dodatni terapeutski agens je odabran od drugih inhibitora SAE. U drugim primerima izvođenja, hemijski entitet prema predmetnom prikazu primenjuje se zajedno da terapeutskim agensom odabranim iz grupe koja se sastoji od citotoksičnih agenasa, radioterapije i imunoterapije. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema predmetnom prikazu mogu da se koriste u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom za lečenje rekurentnog/refraktornog ne-Hočkinovog limfoma uključujući DLBCL i CLL. Hemioterapijski režimi uključuju, ali nisu ograničeni na, R-ICE (rituksimab, ifosfamid, karboplatin i etopozid), R-DHAP (rituksimab, deksametazon, visoka doza citarabina i cisplatin) i R-GDP (rituksimab, gemcitabin, cisplatin i deksametazon). Podrazumeva se da i druge kombinacije mogu da se sprovode, a da se pritom ostaje unutar obima pronalaska.
[0132] Ovi dodatni agensi mogu da se primenjuju odvojeno od obezbeđene kombinovane terapije, kao deo režima višestrukog doziranja. Alternativno, ovi agensi mogu da budu deo jednog oblika doziranja, pomešanog sa hemijskim entitetom prema predmetnom prikazu. Ukoliko se primenjuje kao deo kombinovane terapije, dva terapeutska agenda mogu da se daju istovremeno, jedan za drugim ili naizmenično. Kombinovana terapija može da se koristi za bilo koji od ovde opisanih terapeutskih indikacija. U nekim primerima izvođenja, kombinovana terapija se koristi za lečenje proliferativnog poremećaja (npr., raka) kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, proliferativni poremećaj je rak dojke, rak pluća, rak jajnika, multipli mijelom, akutna mijeloidna leukemija ili akutna limfoblastna leukemija.
[0133] Ovde je takođe opisan postupak za inhibiranje SAE aktivnosti u biološkom uzorku ili kod pacijenta, pri čemu taj postupak obuhvata primenu kod pacijenta ili kontakt pomenutog biološkog uzorka sa ovde prikazanim hemijskim entitetom ili kompozicijom koja sadrži hemijski entitet. Izraz "biološki uzorak", kako se ovde koristi, uopšteno uključuje in vivo, in vitro i ex vivo materijale, i takođe uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili ekstrakte tog materijala; kao i krv, pljuvačku, urin, feces, spermu, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0134] Ovde je takođe opisan kit koji u jednom pakovanju sadrži različite kontejnere, pri čemu su ovde prikazano jedinjenje ili farmaceutska kompozicija i/ili njegova so obezbeđeni u
4
kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača za lečenje jednog ili više poremećaja, simptoma ili bolesti kod kojih SAE igra ulogu.
Opšti postupci sinteze i intermedijeri
[0135] Hemijske entitete prema predmetnom prikazu može da priprema stručnjak u oblasti u svetlu predmetnog prikaza i znanja tehnike i/ili na osnovu šema koje su prikazane u daljem tekstu i primera sinteze. Primeri puteva za sintezu su prikazani u šemama koje slede i u odeljku Primeri.
Šema 1: Opšti postupak za pripremu izohromanom supstituisanog aldehida xxiii
[0136] Šema 1 prikazuje sintezu aldehida xxiii koji su supstituisani prstenom izohromana. Litijacijom pogodnog bromida xx pomoću alkil litijuma, kao što su n-BuLi ili t-BuLi nakon koje sledi adicija jednog od aldehida xxi, dobijaju se alkoholi xxii (postupak L). U kiselim uslovima, kao što je aq. HCl/THF ili TFA/voda, dolazi do ciklizacije i deprotekcije tako da se stvara aldehid xxiii (postupak M). Alternativno, deprotekcijom primarnih silil etara, iza koje sledi aktivacija primarnih alkohola, kao što je konverzija u jodid ili mezilat, olakšava se ciklizacija pomoću Ag2O ili baze kao što je NaH u pogodnom rastvaraču kao što je Et2O ili DMF. Deprotekcijom acetala nastaju aldehidi xxiii (postupak N).
Šema 2: Opšti postupak za pripremu izohromanom supstituisanih aldehida xxviii
4
[0137] Šema 2 prikazuje alternativnu sintezu aldehida xxviii koji su supstituisani prstenom izohromana. Litijacijom pogodnog bromida xx pomoću alkil litijuma, kao što su n-BuLi ili t-BuLi, na niskoj temperaturi, nakon koje sledi adicija laktona xxv, dobijaju se ketoni xxvi (postupak O). Redukcija ketona pomoću redukujućeg agensa, kao što je NaBH4, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, obezbeđuje alkohole xxvii (postupak P). U kiselim uslovima, kao što je aq. HCl/THF ili TFA/voda, dolazi do ciklizacije i deprotekcije tako da se stvara aldehid xxviii (postupak Q). Alternativno, aktivacija primarnih alkohola, kao što je konverzija u jodid ili mezilat, olakšava ciklizaciju pomoću Ag2O ili baze kao što je NaH u pogodnom rastvaraču kao što je Et2O ili DMF. Deprotekcijom acetala u kiselim uslovima, kao što je aq. HCl/THF ili TFA/voda nastaju aldehidi xxviii (postupak R).
Šema 3: Opšti postupak za pripremu tetrahidroizohinolinom supstituisanog aldehida xxxii
[0138] Šema 3 prikazuje sintezu aldehida xxxii, koji su supstituisani tetrahidroizohinolina prstenom. Litijacijom pogodnog heteroaril bromida pomoću alkil litijuma, kao što su n-BuLi ili
4
t-BuLi, na niskoj temperaturi i adicijom dihidroizohinolina (imina) xxix u prisustvu Luisove kiseline, kao što je kompleks BF3Et2O dobijaju se tetrahidroizohinolini xxx (postupak S). Zaštitom amina pod standardnim uslovima, kao što je (Boc)2O/DMAP u acetonitrilu, dobijaju se karbamati xxxi (postupak T). Degradacijom acetalne grupe kiselim uslovima, kao što su vodeni rastvor HCl/THF ili Dowex smola u pogodnom rastvaraču kao što je aceton, dobijaju se aldehidi xxxii (postupak J).
Šema 4: Opšti postupak za pripremu diaril ketona lvii
[0139] Šema 4 prikazuje sintezu diaril ketonskih intermedijera lvii. Litijacija bis-halogenovanih pirimidina ili piridina lv može da prethodi adiciji aldehida liv tako da se dobijaju diaril alkoholi lvi (postupak AE). Oksidacija pomoću, na primer, MnO2ili Des-Martin perjodinana obezbeđuje diarilketone lvii (postupak AF).
Šema 5: Opšti postupak za pripremu diaril ketona lix
[0140] Šema 5 prikazuje da se arilketonima lix takođe može pristupiti reakcijom Vajnreb amida lviii sa bis-halogenovanim pirimidinima ili piridinima lv (postupak AE).
Šema 6: Opšti postupak za pripremu keto arilamina lxi i lxii
4
[0141] Šema 6 prikazuje put sinteze za pripremu jedinjenja sa formulama lxi i lxii. Diaril ketoni lvii mogu da se tretiraju pogodnim aminima, kao što je (1R,2S,3R,4R)-1-amino-2,3-(izopropilidenil)dihidroksi-4-hidroksimetil ciklopentan lix (pripremljen prema Claiborne, C.F. et al; objava PCT prijave WO 2008/019124) ili lx, u prisustvu pogone baze kao što su K2CO3, DIEA ili TEA u polarnom rastvaraču kao što su iPrOH, PrOH, nBuOH ili DMF (postupak AG).
[0142] U ovoj reakciji mogu da se koriste alternativni amini (postupak AG, šema 6) kao što su amini prikazani opštom formulom lxiii i predstavljeni formulama lxiv do lxix na dijagramu A u tekstu koji sledi. Soli amina, kao što je hidrohlorid, obično mogu da se koriste u ovoj reakciji sa pogodnim ekvivalentima baze. Za amin lxiv videti: Ober, M. et al. J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 18143-18149; za lxv videti: Armitage, I. et al. Objava SAD patentne prijave 2009/0036678; za lxvi, lxvii, lxix videti: Biggadike, K. at al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1988, 3, 549-554; Borthwick, A.D. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 179-186.
Dijagram A
Šema 7: Opšti postupak za pripremu ketoaril intermedijera lxxiv
4
[0143] Šema 7 prikazuje sintezu di-aril ketonskih intermedijera lxxiv. Alkoholni intermedijeri lxx mogu da se oksiduju do aldehida lxxi (postupak AF). Aldehidi lxxi mogu da reaguju sa pogodnim Grinjarovim reagensima ili organolitijumskim reagensima tako da nastanu jedinjenja sa formulom lxxii (postupak AH). Pogodna zaštita, kao, na primer, TBS ili TIPS grupom u standardnim uslovima (postupak AI) i deprotekcija primarnog TBS etra u blago kiselim uslovima, kao što je 1% vodeni rastvor HCl u etanolu, na niskoj temperaturi, daje jedinjenja formule lxxiv (postupak AJ).
Šema 8: Opšti postupak za pripremu ketoaril intermedijera lxxviii
[0144] Šema 8 prikazuje sintezu keto aril intermedijera lxxviii. Alkoholni intermedijeri lxxv se aktiviraju, na primer, prevođenjem u bromid ili hlorid u standardnim uslovima, kao što je PPh3sa CBr4ili CCl4u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, kako bi nastali alkil halidi lxxvi (postupak AK) i reagovali sa pogodnim aminima u prisustvu baze kao što je DIEA ili Et3N i dali derivate amina lxxvii (postupak AL). Takođe mogu da se koriste i dodatni nukleofili. Na primer, bromid može da reaguje sa alkoholom i da da etre. Azotni nukleofil može da bude deo aromatičnog prstena, na primer pirola, imidazola ili indola. Pogodna strategija protekcije/deprotekcije kao ona koja je prikazana kod postupka AJ u šemi 8 daje intermedijere lxxviii.
Šema 9: Opšti postupak za pripremu ketoaril intermedijera lxxxi
[0145] Šema 9 prikazuje sintezu keto aril intermedijera lxxxi gde je V1 S ili O. Alkohol se aktivira, na primer, konverzijom u bromid ili hlorid i reaguje sa pogodnim derivatima alkohola ili tiola, kao što su izborno supstituisani fenoli ili benzentioli, čime nastaju etarski ili tioetarski intermedijeri lxxxi.
Šema 10: Opšti postupak za pripremu sulfamatskih derivata keto arilamina
1
Šema 10 ilustruje sintezu jedinjenja sa opštom strukturom lxxxiv i lxxxv. Sekvencom od dva koraka koja se sastoji od sulfamacije i deprotekcije završava se sinteza ketopirimidina (ketopiridina) lxxxiv i lxxxv. Acetonid može da se ukloni u kiselim uslovima, kao što su vodeni rastvor HCl/THF ili TFA/voda, a silil grupa može da se ukloni u kiselim uslovima , kao što su vodeni rastvor HCl/THF H3PO4/acetonitril ili TFA/voda, ili upotrebom odgovarajućeg izvora fluorida, kao što su TBAF ili TASF. Ako se koristi bis-zaštićeni diol kao što je lxix silil grupa (TBS) može selektivno da se ukloni sa primarnog alkohola (npr. blago kiseli uslovi pri sniženoj temperaturi, na primer 1% HCl u EtOH na 4 °C) pre sulfamacije. Kada se koriste amini sa nezaštićenim alkoholima, kao što su lxiv do lxviii, može da se koristi pogodna strategija za zaštitnu grupu kako bi se dobio željeni sulfamat. Na primer, zaštita slobodnih alkohola može da se postigne produženim tretmanom sa TBSCl u DMF, a zatim izlaganjem selektivnoj deprotekciji primarne silil grupe pomoću blage kiseline na sniženoj temperaturi. Sulfamacija i deprotekcija nakon toga obezbeđuju željeni sulfamat.
Šema 11: Postupak za selektivnu sulfamaciju
[0146] Postupak selektivne sulfamacije takođe može da se koristi, kao što je prikazano na šemi 11. U postupku se koristi modifikovani reagens po Burgesu (Armitage, I. et al. Org. Lett. 2012, 14, 2626-2629) nakon čega sledi tretman kiselinom u cilju deprotekcije sulfamata (postupak AO).
Priprema primera hemijskih entiteta
Definicije
[0147]
AA LCMS postupak u kome se koristi amonijum acetat
ACN acetonitril
aq vodeni
2
Boc terc-butoksikarbonil
BPR regulator povratnog pritiska
C Celzijus
CBS Kori, Bakši, Šibata
DCM metilen hlorid
DEA dietilamin
DIAD diizopropil azodikarboksilat
DIBAl-H diizobutilaluminijum hidrid
DIEA diizopropiletilamin
DMA dimetilacetamid
DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridin
DME dimetil etar
DMF dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
EtOAc etil acetat
FA LCMS postupak u kome se koristi mravlja kiselina FR stopa protoka
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
IC50inhibitorna koncentracija 50%
KHMDS kalijum heksametildisilazid
LAH litijum aluminijum hidrid
LCMS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom LC tečna hromatografija
m/z masa prema naelektrisanju
min minut(i)
NBS N-bromosukcinimid
NCS N-hlorosukcinimid
NMM N-metilmorfolin
NMP N-metilpirolidon
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PPh3trifenilfosfin
PPTS piridinijum p-toluensulfonat
psi funti po kvadratnom inču
PTSA p-toluensulfonska kiselina
Rf faktor retencije
rt sobna temperatura
SFC superkritična tečna hromatografija
STAB natrijum triacetoksiborohidrid
TAS-F tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat
TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
TBS terc-butildimetilsilil
TEA trietilamin
TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksil
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TIPS triizopropilsilil
TLC tankoslojna hromatografija
TMS trimetilsilil
Analitički postupci
[0148] Uslovi NMR: 1H NMR spektri su određivani na aparatu 400 MHz Bruker izuzev ako je drugačije navedeno.
Uslovi LCMS:
[0149] LCMS spektri su zabeleženi na sistemima Hewlett-Packard HP1100 ili Agilent 1100 Series LC povezanim sa masenim spektrometrom Micromass, koristeći reverzno fazne C18 kolone. Različiti gradijenti i vremena merenja su odabrani kako bi se jedinjenja najbolje okarakterisala. Mobilne faze su bile na bazi gradijenata ACN/vode i sadrže ili 0.1% mravlje kiseline (postupci označeni kao FA) ili 10 mM amonijum acetata (postupci označeni kao AA). Jedan primer gradijenta rastvarača koji se koristi je 100% mobilne faze A (mobilna faza A = 99% vode 1% ACN 0.1% mravlje kiseline) do 100% mobilne faze B (mobilna faza B = 95% ACN 5% vode 0.1% mravlje kiseline) pri stopi protoka od 1 mL/min tokom 16.5 min e.
[0150] Stručnjak u oblasti znaće da su moguće modifikacije gradijenta, dužine kolone i stope protoka i da neki uslovi mogu da budu pogodniji za karakterizaciju jedinjenja od drugih, u zavisnosti od toga koja se hemijska vrsta analizira.
Primer 1: 2-(4-bromo-5-metil-2-tienil)-1,3-dioksolan Int-1
[0151]
4
Korak 1: 4-bromo-5-metil-2-tiofenkarbaldehid
[0152] U bocu FLASK od 1000mL sa okruglim dnom stavljeni su 5-metil-2-tiofenkarboksaldehid (15 g, 120 mmol) i sirćetnom kiselinom (200 mL, 4000 mmol). Dodat je piridinijum tribromid (48.5 g, 137 mmol). Grejano je na 40 °C u uljanom kupatilu tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i sipana u vodu (1L). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je tri puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Podvrgnut je ISCO hromatografiji uz eluciju heksan/EtOAc gradijentom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos = 11.44 g).<1>H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
Korak 2: 2-(4-bromo-5-metil-2-tienil)-1,3-dioksolan
[0153] U balon sa okruglim dnom dodati su 4-bromo-5-metil-2-tiofenkarbaldehid (4.23 g, 20.6 mmol), 1,2- etandiol (7.80 mL, 1.40E2 mmol), monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0.39 g, 2.1 mmol) i 100 ml toluena . Dobijena reakciona smeša je zagrevana uz refluks u aparatu za određivanje vode po Din-Starku, preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodat je EtOAc i smeša je oprana zasićenim vodenim NaHCO3i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je razdvojen hromatografijom (heksani/EtOAc=9/1 kao eluens) kako bi se dobilo 4.2 g jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 6.99 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
Primer 11: 2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-hlorobenzaldehid Int-15
[0154]
Korak 1: [2-(2-bromo-4-hlorofenil)etoksi](terc-butil)dimetilsilan
[0155] Rastvoru (2-bromo-4-hlorofenil)sirćetne kiseline (25.0 g, 100 mmol u THF (400 mL, 5000 mmol) polako je dodavan 1.0 M borana u THF (120.2 mL, 120.2 mmol) na rt. Kada je prestalo izdvajanje mehurića, dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60 °C preko noći. Reakcija je zaustavljena sporim pažljivim dodavanjem 1.0 M HCl u vodi (300 mL, 300 mmol). THF je uklonjen u vakumu i dobijeni ostatak je podeljen između Et2O i vode. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću 2 x Et2O. Kombinovani organski rastvarači su osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi prinos: 23.1 g.
[0156] U rastvor sirovog alkohola koji je dobijen prethodno opisanim postupkom (23.5 g, 99.8 mmol), u DCM-u (435.2 mL, 6789 mmol) dodat je 1H-imidazol (11.89 g, 174.6 mmol) a zatim i terc-butildimetilsilil hlorid (22.56 g, 149.7 mmol) na rt, i reakcija je mešana tokom 24h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode (250 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom na koloni sa silika gelom (750g, heksani, a zatim 0-10% EtOAc/heksani tokom 50 min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 23.9 g (69% - 2 koraka). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
Korak 2: Reakcioni uslovi A (prikazani u primeru 11): 2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-etil)-5-hlorobenzaldehid
[0157] Rastvor [2-(2-bromo-4-hlorofenil)etoksi](terc-butil)dimetilsilana (15.5 g, 44.3 mmol) u THF (197 mL, 2430 mmol) ohlađen je na -78 C, i tada mu je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (24.8 mL, 62.0 mmol). Nakon mešanja tokom 5 min, dodat je DMF (5.15 mL, 66.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (150 mL) a zatim je zagrejana do rt. Reakciona smeša je dodatno razblažena vodom (60 mL, dovoljno za potpuno rastvaranje bele čvrste supstance). THF je uklonjen u vakuumu. Vodeni ostatak je razblažen pomoću Et2O (300 mL), slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan 2 x Et2O (oba puta po 70mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je nanet na kolonu u vidu rastvora u heksanu. izvedena je hromatografija (kolona 330 g, 0-20% EtOAc:heksani tokom 50 min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos = 12.7 g (96%).1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.09 (s, 6H).
Alternativni uslovi za korak 2: reakcioni uslovi B (npr., referentni unos 8, u daljem tekstu): 3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-6-hloropiridin-2-karbaldehid
[0158] U rastvor N,N-dimetilaminoetanola (4.430 mL, 44.08 mmol) u heksanu (25.0 mL, 191 mmol), koji je ohlađen na 0°C, dodavano je špricem 2.5 M rastvora n-BuLi u heksanu (36.7 mL, 91.7 mmol), u kapima tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na 0 °C i zatim ohlađena do -78 °C. U dobijenu smešu je špricem dodavan rastvor 5-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-2-hloropiridina (4.00 g, 14.7 mmol) u heksanu (25.0 mL, 191 mmol), u kapima tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata a zatim je špricem dodavan rastvor DMF (5.13 mL, 66.2 mmol) u THF (26 mL, 320 mmol), u kapima, tokom 15 min. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata a zatim je reakcija zaustavljena pomoću zasićenog vodenog NH4Cl i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi dali 6.655 g sirovog proizvoda u vidu braon ulja. Sirovi materijal je prečišćen pomoću ISCO silika gel hromatografijom uz eluciju 0-5% EtOAc u heksanima kako bi se dobilo 2.439 g jedinjenja iz naslova (55%). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), -0.00 (s, 6H); LCMS (FA) M+1300.1.
[0159] Jedinjenja iz tabele koja sledi pripremljena su na način analogan načinu koji je prethodno u tekstu opisan, polazeći od odgovarajućih polaznih materijala:
Primer 32: 7-hloro-3,4-dihidroizohinolin Int-50
[0160]
[0161] U rastvor 7-hloro-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (1.15 g, 6.86 mmol) u DCM (70.0 mL, 1090 mmol) dodat je MnO2(5.96 g, 68.6 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 16h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću DCM nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom na koloni sa silika gelom (40g, uz eluciju pomoću 50% EtOAc u DCM, protok 50mL/min) kako bi dao 915 mg jedinjenja iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H).
Primer 96: 4-(3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il)-5-metiltiofen-2-karbaldehid Int-164
[0162]
Korak 1 Reakcioni uslovi A (kao što je prikazano u primeru 96): [2-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}etil)fenil][ 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanol Int-165
[0163] Rastvor bromida Int-1 (1.70 g, 6.82 mmol) u THF (26.6 mL, 328 mmol) je ohlađen do -78 °C, i tada je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (2.940 mL, 7.349 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min na -78 °C. Rastvor aldehida Int-19 (1.39 g, 5.25 mmol) u THF (13.3 mL, 164 mmol) je zatim dodat, i reakcija je mešana tokom 10 min na -78 °C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem fiziološkog rastvora i zatim zagrejana do rt. Vodena smeša je ekstrahovana 2 x EtOAc. Kombinovani organski rastvarači su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem ISCO (kolona 80 g, 0 do 20% EtOAc u heksanima kao eluens) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledo žutog ulja (prinos = 1.96 g) koje je nakon stajanja u frižideru tokom vikenda očvrslo.<1>H NMR (400 MHz, hloroform d) δ 7.30 -7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 14.3, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.00 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
Korak 2: 4-(3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il)-5-metiltiofen-2-karbaldehid
[0164] Balon od 100mL sa okruglim dnom napunjen je [2-(2-{[terc butil(dimetil)silil]oksi}etil)fenil][5-(1,3-dioksolan- 2-il)-2-metil-3-tienil]metanolom (1.96 g, 4.51 mmol) i TFA (6.60 mL, 85.7 mmol) na rt. Dobijeni ljubičasti rastvor je mešan preko noći na rt. Reakciona smeša je pažljivo sipana u zasićen vodeni rastvor NaHCO3(∼50 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, a zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem ISCO (kolona 40 g, 0 do 10% EtOAc u heksanu kao eluens) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu svetlo braon ulja (prinos = 1.03 g). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.21 (ddd, J = 11.3, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 11.4, 9.7, 4.0 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 15.9, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 16.6, 3.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
Alternativni uslovi za korak 1. Reakcioni uslovi B (npr., referentni unos 1, u tekstu koji sledi): [2-(2-{[terc-butil(dimetil) silil]oksi}etil)fenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-3-tienil]metanol
[0165] U balon od 250mL sa 2 izvoda koji je osušen u rerni, sipan je pod atmosferom azota THF (100 mL) i ohlađen do -76 °C u ledenom kupatilu. Ovome je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (8.365 mL, 20.91 mmol), a nakon toga, postepeno, i rastvor 2-(4-bromotiofen- 2-il)-1,3-dioksolana (4.565 g, 19.42 mmol) u THF, uz održavanje unutrašnje temperature nižom od -70 °C. Sledeće, rastvor aldehida Int-19 (3.95 g, 14.9 mmol) u THF (5 mL, 60 mmol) je dodat brzo i odjednom, pri čemu se temperatura povećala do -45 °C. Reakcija je odmah zaustavljena tako što je polako dodavan zasićeni rastvor amonijum hlorida, i zatim je zagrejana do rt. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski delovi su oprani fiziološkim rastvorom; osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni gradijentom heksan / EtOAc kao eluensom, kako bi obezbedio jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja (prinos = 4.20g). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.11 -6.06 (m, 1H), 6.06 - 6.02 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
[0166] Jedinjenja iz tabele koja sledi pripremljena su na način analogan načinu koji je opisan u primeru 96, polazeći od odgovarajućih polaznih materijala:
Referentni primer 100: 4-(3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il)-5-metiltiofen-2-karbaldehid Int-204
[0167]
Korak 1: 1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
[0168] Rastvor 3,4-dihidroizohinolina (500 mg, 3.81 mmol) u THF (15.4 mL) ohlađen je na - 30 °C. Ovom rastvoru je u kapima dodavan boron trifluorid eterat (0.53 mL, 4.19 mmol) na - 30 °C, i smeša je mešana tokom 20 min. U poseban balon od 50 mL sa 2 izvoda dodato je 2.50 M n-BuLi u heksanu (1.83 mL, 4.57 mmol) na -78 °C, a nakon toga rastvor 2-(4-bromotiofen-2-il)-1,3-dioksolana (1.08 g, 4.57 mmol) u THF (10.0 mL). Nakon 5 min, prethodno pomenutom rastvoru dihidroizohinolin BF3-OEt2 kompleksa na -78 °C, dodata je suspenzija tiofena koji je prethodno podvrgnut litijaciji. Reakcija je mešana tokom 20 min na -78 °C, a zatim zaustavljena dodavanjem vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 5% MeOH u DCM). Sve frakcije sa vrednostima Rf u opsegu od 0.1 do 0.25 u TLC (5% MeOH u DCM, ninhidrinska boja) kombinovane su da bi dale 513 mg smeše jedinjenja iz naslova i određenih nečistoća u vidu crvene amorfne čvrste supstance. Ova smeša je korišćena za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: terc-butil 1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-3-tienil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0169] Sirova smeša iz koraka 1 rastvorena je u MeCN (6.97 mL), i u to je dodat (Boc)2O (1.25 g, 5.72 mmol) i N,N-dimetilaminopiridin (2.33 mg, 19.1 mmol) na rt. Nakon mešanja tokom 2 h, reakcija je zaustavljena dodavanjem vode. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan
1
pomoću EtOAc 2x. Kombinovni organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 20% EtOAc u heksanu) kako bi dao 393 mg (27% u 2 koraka) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.26 - 7.03 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 5H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 9H); LCMS (FA): m/z = 388.3 (M+H).
Korak 3 (Reakcioni uslovi A, kao u referentnom primeru 100): terc-butil 1-(5-formil-3-tienil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0170] U rastvor terc-butil 1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-3-tienil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (393 mg, 1.01 mmol) u acetonu (7.72 mL) je dodato 500 mg smole Dowex 50WX-2-200 (H)(kisela smola), i smeša je mućkana tokom 18 sati na rt. Reakcija je filtrirana kroz fino porozni stakleni levak i zaostala smola je isprana acetonom nekoliko puta. U filtrat je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(25.0 mL) i smeša je koncentrovana u vakuumu na polovinu zapremine. Ostatak je razblažen pomoću EtOAc, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni sa silika gelom (0 do 15% EtOAc u heksanu) kako bi dao 319 mg (91%) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojne amorfne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 -7.07 (m, 5H), 6.48 - 6.23 (br s, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
Alternativni uslovi za korak 3.
Reakcioni uslovi B (npr., unos 2, u tekstu koji sledi): terc-butil 7-hloro-1-(5-formil-2-metil-3-tienil)-3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-karboksilat
[0171] U rastvor terc-butil 7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (7.30 g, 16.7 mmol) u metanolu (200 mL) i vodi (20 mL) dodat je rastvor HCl (4.00 mL, 130 mmol) u metanolu (200 mL) i reakcija je mešana na rt tokom 1 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 50 mL zasićenog NaHCO3uz mešanje tokom 5 min. MeOH je uklonjen u vakuumu, i dobijena vodena smeša je razblažena pomoću EtOAc, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski delovi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom uz eluciju gradijentom heksan/EtOAc kako bi dao jedinjenje iz naslova (4.55 g, 70%).1H NMR (400 MHz,
2
hloroform-d) δ 9.67 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (AA) M+Na 414.2
[0172] Jedinjenja iz tabele koja sledi pripremljena su na način analogan načinu koji je opisan u referentnom primeru 100, polazeći od odgovarajućih polaznih materijala:
Primer 129: {(1R,2S,4R)-4-amino-2-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}metanol Int-259
[0173]
Korak 1: terc-butil [(1R,3R,4S)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-hidroksiciklopentil]karbamat
[0174] Rastvor terc-butil [(1R,3S,4R)-3-hidroksi-4-(hidroksimetil)ciklopentil]karbamata (4.0 g, 17 mmol) (za sintezu polaznog materijala videti: Ober, M. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18143-18149.) i imidazola (1.4 g, 21 mmol) u DMF (40 mL) razblažen je pomoću DCM (200 mL) i ohlađen u vodenom kupatilu sa ledom. terc-butildimetilsililhlorid (2.9 g, 19 mmol) je dodat u vidu rastvora u DCM (40 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt i mešana tokom 16 sati. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode(150 mL) i smeša je prebačena u levak za razdvajanje. Organski sloj je sakupljen i zaostali vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (150 mL x2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na silika gelu kako bi obezbedio jedinjenje iz naslova (5.21 g, 87%).<1>H NMR (CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Korak 2: terc-butil {(1R,3R,4S)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}karbamat
[0175] U rastvor terc-butil [(1R,3R,4S)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-hidroksiciklopentil]karbamata (3.8 g, 11 mmol) u DMF (57 mL) pod atmosferom argona dodat je imidazol (2.25 g, 33 mmol) a zatim i triizopropilhlorosilan (4.7 mL, 22 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 61 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NH4Cl (150 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (200 mLx5). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.13 g, 93%) u vidu bezbojnog ulja.1H NMR (CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.19 -3.99 (m, 1H), 3.75 - 3.44 (m, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Korak 3: (1R,3R,4S)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-[(triizopropilsilil)oksi] ciklopentanamin Int-260
[0176] U rastvor terc-butil {(1R,3R,4S)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}karbamata (1.5 g, 3.0 mmol) u DCM (100 mL) je dodat EtOH (0.38 mL, 6.6 mmol) a zatim i cink bromid (5.4 g, 24 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 37 sati. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1N NaOH (100 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (100 mL x5). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom a zatim osušeni preko Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika
4
gelu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.09 g, 91%) u vidu bezbojnog ulja. LCMS (FA): m/z = 402.6 (M+H).
Korak 4: {(1R,2S,4R)-4-amino-2-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}metanol
[0177] U balon od 3L sa okruglim dnom i jednim izvodom sipan je (1R,3R,4S)-3-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentanamin (45.0 g, 112 mmol) i dodat je rastvor 12 M HCl u vodi (20.0 mL, 240 mmol) etanolu (2000 mL). Reakcija je mešana na rt tokom 3 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem rastvora natrijum karbonata (26.7 g, 252 mmol) u vodi (130 mL), mešana tokom 5 min, a zatim koncentrovana. Ostatak je podvrgnut azeotropskoj destilaciji iz etanola nekoliko puta kako bi dao braon čvrstu supstancu. Dodat je DCM (1000 mL) i smeša je mešana na RT preko noći, filtrirana da bi se uklonile čvrste neorganske materije i filtrat je isparavan do suvog. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni (uz eluciju pomoću DCM, a zatim 95 DCM / 5 MeOH / 0.5 NH4OH) kako bi dao 26.6 g (83%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.42 - 3.25 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (s, 21H).
Primer 131: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat I-256b
[0178]
Korak 1: [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)fenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanol
[0179] Rastvor bromida Int-1 (1.70 g, 6.82 mmol) u THF (26.6 mL) je ohlađen do -78 °C, a zatim je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (2.94 mL, 7.34 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min na -78 °C. Rastvor aldehida Int-19 (1.39 g, 5.25 mmol) u THF (13.3 mL, 164 mmol) je zatim dodat, i reakcija je mešana tokom 10 min na -78°C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem fiziološkog rastvora i zatim zagrejana do rt. Vodena smeša je ekstrahovana 2 x EtOAc. Kombinovani organski rastvarači su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni (0 do 20% EtOAc u heksanima kao eluens) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledo žutog ulja (prinos = 1.96 g) koje je nakon stajanja u frižideru tokom vikenda očvrslo.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.30 -7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 14.3, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.00 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
Korak 2: [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)fenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil] metanon.
[0180] U rastvor [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)fenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanola (11.4 g, 26.2 mmol) u DCM (77.9 mL) je dodat MnO2(22.8 g, 262 mmol) na rt i reakcija je mešana tokom 24 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i zaostala čvrsta supstanca je isprana pomoću DCM nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (5% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 9.58 g (84%) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 4.03 -3.93 (m, 2H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), -0.06 (s, 6H); LCMS (FA): m/z = 433.2 (M+H).
Korak 3: 2-{2-[(R)-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil](hidroksi)metil]fenil}etanol
[0181] U rastvor [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)fenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanona (13.8 g, 32.0 mmol) u THF (448 mL) dodato je 0.5 M (S)-(-)-o-tolil-CBS-oksazaborolidina u toluenu (32.0 mL, 16.0 mmol), a nakon toga i 1.00 M BH3-THF kompleks u THF (35.2 mL, 35.2 mmol) na rt. Nakon mešanja tokom 1 h na rt, reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH. Smeša je mešana tokom 25 min, a zatim su isparljive supstance uklonjene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i vodi i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (10 do 30% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 14.6 g alkoholnog intermedijera. Dobijeni alkohol je rastvoren u THF (290 mL) i TBAF hidrat (10.7 g, 38.4 mmol) je dodat rastvoru. Nakon mešanja tokom 10 min na 40 °C, reakcija je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (30 do 80% EtOAc u heksanu) kako bi dao 9.86 g (94% u dva koraka) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojnog ulja. Određeno je da je enantiomerska čistoća 87% ee putem HPLC (80/20/0.1 heksan/ EtOH/DEA; 1.0 mL/min tokom 20 min; koristeći kolonu CHIRALPAK ID (4.6 x 250 mm)): 8.65 min (manjinski) i 12.8 min (većinski).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H); LCMS (FA) m/z = 304.1 (M+H-18).
Korak 4: (R)-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil][2-(2-jodoetil)fenil]metanol
[0182] U rastvor 2-{2-[(R)-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil](hidroksi)metil]fenil}etanola (10.4 g, 32.4 mmol) u benzenu (380 mL) dodati su piridin (7.93 mL, 98.0 mmol) i PPh3(12.8 g, 49.0 mmol), a nakon toga I2(8.63 g, 34.0 mmol). Nakon mešanja preko noći na rt, reakciona smeša filtrirana i filterski kolač je ispran pomoću Et2O. U filtrat su dodati voda i heksan, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan heksanom. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, a zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (10 do 20% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo 10 g (73%) jedinjenja iz naslova u vidu bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.23 -3.03 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
Korak 5: (1R)-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohromen
[0183] U rastvor (R)-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil][2-(2-jodoetil)fenil]metanola (10.2 g, 23.7 mmol) in Et2O (366 mL) je dodat srebro(I) oksid (27.4 g, 118 mmol) i reakcija je mešana tokom dva dana na rt. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću Et2O nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (30% EtOAc u heksanu) kako bi dao 7.01g (98%) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.3, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 4.12 -4.03 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.11 (ddd, J = 15.9, 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 16.5, 3.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
Korak 6: 4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metiltiofen-2-karbaldehid Int-263
[0184] U rastvor (1R)-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohromena (9.14 g, 30.2 mmol) u THF (117 mL) je dodat HCl (1 M vodeni rastvor, 117 mL, 117 mmol) na rt i reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (20% EtOAc u heksanu) kako bi dao 7.36 g (94%) jedinjenja iz naslova u vidu bledo žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.4, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.4, 9.7, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 15.8, 9.7, 5.8 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 16.4, 3.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H); LCMS (FA) m/z = 259.1 (M+H).
Korak 7: (R)-(4-hloropirimidin-5-il)-[4-[(1R)-izohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]metanol i (S)-(4-hloropirimidin-5-il)-[4-[(1R)-izohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]metanol
[0185] Rastvor 4-hloro-5-jodopirimidina (8.22 g, 34.2 mmol) u THF (200 mL) ohlađen je na -78 °C. U rastvor je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (27.4 mL, 68.4 mmol) na istoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 10 min, rastvor 4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metiltiofen-2-karbaldehida (7.36 g, 28.5 mmol) u THF (33.4 mL) je dodat na -78 °C, i dobijena smeša je mešana tokom 10 min na istoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 50% EtOAc u heksanu) kako bi dao 10.1 g (95%) smeše jedinjenja iz naslova u vidu bledo žute amorfne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.96 (s, 0.5H), 8.93 (s, 0.5H), 8.92 (s, 0.5H), 8.91 (s, 0.5H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.16 (s, 0.5H), 6.13 (s, 0.5H), 5.73 (s, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.97 -3.85 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.48 (br s, 1H), 2.43 (s, 1.5H), 2.41 (s, 1.5H); LCMS (FA) m/z = 373.1 (M+H).
Korak 8: (4-hloropirimidin-5-il){4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il)-5-metil-2-tienil}metanon
[0186] U rastvor smeše proizvoda iz koraka 7 (10.1 g, 27.2 mmol) u DCM (363 mL) je dodat MnO2(23.6 g, 272 mmol) na rt, i reakcija je mešana tokom 20 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću DCM nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 40% EtOAc u heksanima) kako bi dao 9.15 g (91%) jedinjenja iz naslova u vidu sivkaste amorfne čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.4, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 16.1, 10.2, 5.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.56 (s, 3H); LCMS (FA) m/z = 371.1 (M+H).
Korak 9: (4-(((1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-((triizopropilsilil)oksi)ciklopentil)amino) pirimidin-5-il)(4-((R)-izohroman-1-il)-5-metiltiofen-2-il)metanon
[0187] U rastvor (4-hloropirimidin-5-il){4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il)-5-metil-2-tienil}metanona (8.59 g, 23.2 mmol) u DMF (102 mL) je dodat Int-259 (7.99 g, 27.8 mmol) i K2CO3(9.60 g, 69.5 mmol) na rt. Nakon mešanja tokom 21 h na rt, reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen vodom i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 50% EtOAc u heksanima) kako bi dao 13.0 g (90%) jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žute amorfne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.73 - 8.63 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 11.4, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 16.1, 10.3, 5.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (dt, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 12.5, 8.0, 3.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.06 (s, 21H); LCMS (FA) m/z = 622.3 (M+H).
Korak 10: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil} karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat.
[0188] Rastvor (4-(((1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4- ((triizopropilsilil)oksi) ciklopentil) amino)pirimidin-5-il)(4-((R)-izohroman-1-il)-5-metiltiofen-2-il)metanona (13.0 g, 21.0 mmol) u DMF (102 mL) ohlađen je na 0 °C. U rastvor je dodat hlorosulfonamid (4.84 g, 41.9 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min na 0 °C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCO3na 0 °C i razblažena pomoću EtOAc i vode. Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u THF (114 mL). U rastvor je dodat HCl (4 N vodeni rastvor, 91.7 mL, 367 mmol) na rt. Nakon mešanja tokom 4 h, reakcija je ohlađena do 0 °C i zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 6% MeOH u DCM) kako bi dao 11.1 g (97% u dva koraka) jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žute amorfne čvrste supstance. Određeno je da dijastereoizomerna čistoća iznosi 86% de putem HPLC (70/30/0.1 heksan/EtOH/DEA; 1.0 mL/min tokom 60 min; koristeći kolonu CHIRALPAK ID (4.6 x 250 mm)): 23.1 min (manjinski) i 31.7 min (većinski).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 12.7, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 1.88 (dt, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H); LCMS (FA) m/z = 545.2 (M+H).
Primer 132: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil) pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat I-257b
[0189]
1
Korak 1: [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-hlorofenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil] metanol
[0190] Rastvor bromida Int-1 (19.4 g, 77.9 mmol) u THF (200.0 mL) je ohlađen do -78 °C. Dodato je 2.50 M n-BuLi u heksanu (33.5 mL, 83.8 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min na -78 °C. Nakon mešanja tokom 10 min, rastvor aldehida Int-15 (17.9 g, 59.9 mmol) u THF (50.0 mL) je dodat i reakcija je mešana na -78 °C tokom10 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem fiziološkog rastvora (150 mL) i zatim zagrejana do rt. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je opran 3 x fiziološkim rastvorom, a zatim osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni uz eluciju gradijentom heksan:EtOAc, kako bi dao jedinjenje iz naslova (22.0 g, 78%).1H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 14.4, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 0.88 (s, 10H), 0.01 (d, J = 4.5 Hz, 6H).
Korak 2: [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-hlorofenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil] metanon.
[0191] U rastvor [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-hlorofenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanola (22.0 g, 46.9 mmol) u DCM (250 mL) je dodat MnO2(40.8 g, 469 mmol) na rt i reakcija je mešana tokom 13 h. Dodat MnO2(40.8 g, 469 mmol), a zatim je reakcija mehanički mućkana na rt tokom13 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću EtOAc (1 L). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (5% EtOAc u heksanu) kako bi dao 22.9 g (77%) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
Korak 3: 2-[4-hloro-2-[(R)-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-hidroksimetil] fenil] etanol
[0192] U rastvor [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-hlorofenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanona (15.9 g, 34.0 mmol) u THF (477 mL) je dodato 0.5 M (S)-(-)-o-tolil-CBS-oksazaborolidina u toluenu (34.0 mL, 17.0 mmol), a nakon toga i 1.00 M BH3-THF kompleksa u THF (37.4 mL, 37.4 mmol) na rt. Nakon mešanja tokom 1 h na rt, reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH. Smeša je mešana tokom 25 min, a zatim su isparljive supstance
2
uklonjene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i vodi i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (10 do 30% EtOAc u heksanu) kako bi dao 15.3 g (90%) (R)-[2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-hlorofenil][5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanola. Sirovi alkohol je rastvoren u THF (200 mL) i TBAF hidrat (10.9 g, 39.0 mmol) je dodat u rastvor. Nakon mešanja tokom 10 min na 40 °C, reakcija je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodata voda i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (30 do 80% EtOAc u heksanu) kako bi dao 9.9 g jedinjenja iz naslova u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 2H), 5.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.42 (dt, J = 13.1, 7.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Korak 4: (R)-[5-hloro-2-(2-jodoetil)fenil]-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanol
[0193] U rastvor 2-[4-hloro-2-[(R)-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-hidroksimetil]fenil]etanola (9.90 g, 27.9 mmol) u benzenu (327 mL) dodati su piridin (6.83 mL, 84.5 mmol) i PPh3(9.90 g, 27.9 mmol), a nakon toga i I2(7.43 g, 29.3 mmol). Nakon mešanja preko noći na rt, reakciona smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran pomoću Et2O. U filtrat su dodati voda i heksan, slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan heksanom. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (10 do 20% EtOAc u heksanu) kako bi dao 13 g (99%) jedinjenja iz naslova u vidu bledo žute čvrste supstance. LCMS (FA) m/z = 465.2 (M+H)
Korak 5: (1R)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]izohroman
[0194] U rastvor (R)-[5-hloro-2-(2-jodoetil)fenil]-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]metanola (13.0 g, 28.0 mmol) u Et2O (433 mL) je dodat srebro(I) oksid (32.4 g, 140 mmol) i reakcija je mešana tokom dva dana na rt. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću Et2O nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (30% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 8.4g (89%) jedinjenja iz naslova u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.07 (ddd, J = 11.3, 5.5, 3.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
Korak 6: 4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-tiofen-2-karbaldehid.
[0195] U rastvor (1R)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]izohromana (8.40 g, 24.9 mmol) u THF (96.6 mL) je dodat HCl (1 M vodeni rastvor, 96.6 mL, 96.6 mmol) na rt i reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (20% EtOAc u heksanu) kako bi dao 7.15 g (98%) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 3H).
Korak 7: (R)-[4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]-(4-hloropirimidin-5-il)metanol i (S)-[4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]-(4-hloropirimidin-5-il)metanol
[0196] Rastvor 4-hloro-5-jodopirimidina (7.05 g, 29.3 mmol) u THF (100 mL) ohlađen je na -78 °C. U rastvor je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (23.4 mL, 58.6 mmol) na istoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 10 min, rastvor 4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metiltiofen-2-karbaldehida (7.15 g, 24.4 mmol) u THF (28.6 mL) je dodat na -78 °C, i dobijena smeša je mešana tokom 10 min na istoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 50% EtOAc u heksanu) kako bi dao 9.34 g (94%) smeše jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (s, 1H).
Korak 8: [4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]-(4-hloropirimidin-5-il)metanon
[0197] U rastvor smeše proizvoda iz koraka 7 (9.34 g, 22.9 mmol) u DCM (306 mL) dodat je MnO2(19.9 g, 229 mmol) na rt, i reakcija je mešana tokom 20 h. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću DCM nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 40% EtOAc u heksanu) kako bi dao 9.10 g (86%) jedinjenja iz naslova u vidu sivkaste amorfne čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.20
4
(m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.11 (ddd, J = 11.3, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.74 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
Korak 9: [4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-il]metanon
[0198] U rastvor [4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]-(4-hloropirimidin-5-il)metanona (8.01 g, 19.8 mmol) u iPrOH (274 mL) je dodat Int-259 (8.94 g, 31.1 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (6.91 mL, 39.7 mmol) i reakcija je zagrevana uz mešanje na 60 °C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 50% EtOAc u heksanu) kako bi dao 12.5 g (96%) proizvoda iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.01 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 2.0 Hz, 21H).
Korak 10: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin- 4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat
[0199] U rastvor [4-[(1R)-7-hloroizohroman-1-il]-5-metil-2-tienil]-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-il]metanona (12.4 g, 18.9 mmol) u DMF (186 mL) je dodat trietilamin (18.4 mL, 132 mmol) a zatim i hlorosulfonamid (10.9 g, 94.5 mmol) i reakcija je mešana na rt tokom 1 h. Reakciona smeša je smeštena u ledeno kupatilo, zatim je dodato 6.0 M HCl u vodi (271 mL), a potom i DMF (300 mL) i reakcija je mešana na rt tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem koncentrovanog vodenog NaOH do postizanja pH 9. Reakciona smeša je podeljena na vodu (100 mL more) i EtOAc (400 mL). Natrijum hlorid je dodat da bi se zasitio vodeni sloj i potpomoglo razdvajanje slojeva. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan 2 x EtOAc (250 mL svaki put). Kombinovani organski slojevi su oprani 3 x fiziološkim rastvorom, zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 10% MeOH u DCM) kako bi dao 10.5 g (96% u dva koraka) jedinjenja iz naslova u vidu sivkaste amorfne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 9.5, 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H). LCMS (FA) m/z = 579.1 (M+H).
Primer 133: [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metiltiofen-2-karbonil]pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-ciklopentil]metil sulfamat I-263a
[0200]
Korak 1: 7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
[0201] U balon od 250 mL sa okruglim dnom i sa dva izvoda,koji je osušen u rerni, pod atmosferom azota sipan je THF (40 mL) i ohlađen do -74 °C. Dodato je 2.50 M n-BuLi u heksanu (6.92 mL, 17.3 mmol). Polako je dodat rastvor Int-1 (4.00 g, 16.0 mmol) u THF (60mL) održavajući unutrašnju temperaturu nižom od -70 °C. Mešano je uz hlađenje 5 min. U drugi u rerni osušeni balon od 250 mL sa okruglim dnom, pod atmosferom azota su sipani THF (60 mL) i Int-50 (2.04 g, 12.4 mmol) i dobijeni rastvor je ohlađen do 0 °C. Polako je dodavan kompleks boron difluorid trietil etra (1.71 mL, 13.6 mmol) i ohlađen je do -30 °C. Sadržaj prvog balona prebačen je preko kanile u drugi balon. Reakcija je zaustavljena pomoću zasićenog vodenog NaHCO3i zagrejana do rt. Voda je dodata, i smeša je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski delovi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni uz eluciju gradijentom heksana / EtOAc (0 do 100% EtOAc) kako bi dao jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (1.88 g, 45%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.17 -7.01 (m, 2H), 6.83 - 6.61 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.46 (s, 3H). LCMS: (AA) M+1 336.1
Korak 2: terc-butil 7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidroizohinolin -2(1H)-karboksilat
[0202] U balon od 50 mL sa okruglim dnom, pod atmosferom azota su sipani 7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (5.67 g, 16.9 mmol) i DCM (100 mL), a zatim su dodati trietilamin (4.71 mL, 33.8 mmol), di-terc-butildikarbonat (4.61 g, 21.1 mmol) i N,N-dimetilaminopiridin (23 mg, 0.18 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 h na rt i zatim sipana u rastvor zasićenog NaHCO3. Smeša je ekstrahovana tri puta pomoću DCM, kombinovani organski delovi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju gradijentom heksan/EtOAc kako bi dao 6.96 g (95%) jedinjenja iz naslova. LCMS: (AA) M+1 436.1
Korak 3: terc-butil 7-hloro-1-(5-formil-2-metil-3-tienil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0203] U balon od 1 L sa okruglim dnom sipani su terc-butil 7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (7.30 g, 16.7 mmol), metanol (200 mL), i voda (20 mL), tome je dodat rastvor 12M HCl (4.00 mL, 130 mmol) u metanolu (200 mL), i reakcija je mešana na rt tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 50mL zasićenog NaHCO3i mešano je tokom 5 min. Metanol je uklonjen u vakuumu, i dobijena vodena smeša je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc, a zatim su kombinovani organski slojevi oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju gradijentom heksan/EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.55 g, 70%).1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.67 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (AA) M+Na 414.2 Korak 4: terc-butil 7-hloro-1-{5-[(4-hloropirimidin-5-il)(hidroksi)metil]-2-metil-3-tienil}-3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-karboksilat
[0204] U balon osušen u rerni, od 500 mL sa okruglim dnom i tri izvoda, pod atmosferom azota su sipani 4-hloro-5-jodopirimidin (4.08 g, 17.0 mmol) i 2-metiltetrahidrofuran (150 mL). Pričvršćen je levak za dodavanje sa rastvorom terc-butil 7-hloro-1-(5-formil-2-metil-3-tienil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (4.75 g, 12.1 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (50 mL), i sadržaj reakcionog balona je ohlađen do -75 °C. Postepeno je dodavan 2.50 M n-BuLi u heksanu (14.1 mL, 35.2 mmol), uz održavanje unutrašnje temperature na manje od -70 °C, i u tom trenutku je odjednom dodat sadržaj levka za dodavanje. Pošto je dodavanje završeno, reakcija je zaustavljena postepenim dodavanjem 20 mL zasićenog NaHCO3i zagrejana do rt. Vodena smeša je ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc, a zatim su kombinovani organski slojevi oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju gradijentom heksana/ EtOAc kako bi dao jedinjenje iz naslova (4.85 g, 79%). LCMS: (AA) M+Na 528.1
Korak 5: terc-butil 7-hloro-1-{5-[(4-hloropirimidin-5-il)(hidroksi)metil]-2-metil-3-tienil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0205] U balon sa okruglim dnom od 1L sipani su terc-butil 7-hloro-1-{5-[(4-hloropirimidin-5-il)(hidroksi)metil]-2-metil-3-tienil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (4.85 g, 9.58 mmol) i DCM (300 mL). Mangan (IV) oksid (14.2 g, 163 mmol) je dodat i reakcija je mešana na rt tokom 18 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, i filterski kolač je ispran vrućim EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.47 g , 93%). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.00 -6.90 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.28 - 3.97 (m, 1H), 3.14 - 2.89 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.53 -1.43 (m, 9H).
Korak 6: terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0206] U balon sa okruglim dnom od 1L pod atmosferom azota su sipani terc-butil 7-hloro-1-{5-[(4-hloropirimidin-5-il)karbonil]-2-metil-3-tienil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (4.47 g, 8.86 mmol), DMF (20.0 mL, 258 mmol), Int-259 (3.06 g, 10.6 mmol) i trietilamin (3.09 mL, 22.2 mmol) i smeša je mešana na rt tokom 18 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i zasićeni NaHCO3, i zatim tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc, a zatim su kombinovani organski slojevi oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju pomoću 70/30 do 60/40 gradijenta heksana/EtOAc kako bi dao 0.56 g dijastereoizomera 1 koji se prvi eluira (nije prikazan), 4.31 g smeše dijastereoizomera i 1.11 g (17%) dijastereoizomera 2 koji se drugi eluira (jedinjenje iz naslova). Na taj način dobijena smeša dijastereoizomera dodatno je dva puta podvrgnuta opisanim uslovima hromatografije kako bi dala ukupno 2.62 g željenog dijastereoizomera.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.54 - 8.46 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 8H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 20H). LCMS: (AA) M+1755.3
Korak 7: terc-butil (1R)-7-hloro-1-[2-metil-5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(sulfamoiloksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0207] Rastvor terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata (2.46 g, 3.26 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (25 mL) i DMF (25 mL) je ohlađen do 0 °C. Dodati su trietilamin (1.82 mL, 13.0 mmol) i hlorosulfonamid (1.50 g, 13.0 mmol) i reakcija je mešana tokom 10 min. Dodat je metanol (0.53 mL, 13.0 mmol) i mešano je tokom 15 min. Reakciona smeša je sipana u zasićeni NaHCO3, ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc, i zatim su kombinovani organski slojevi oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju gradijentom heksana/EtOAc kako bi dao jedinjenje iz naslova (2.41 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.58 - 8.45 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 1H),3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 20H). LCMS: (AA) M+1834.3
Korak 8: [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metiltiofen-2-karbonil]pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-ciklopentil]metil sulfamat
[0208] Rastvor terc-butil (1R)-7-hloro-1-[2-metil-5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(sulfamoiloksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata (2.41 g, 2.89 mmol) u CH3CN (10 mL) ohlađen je u ledenom kupatilu do 1 °C.
Fosforna kiselina (10 mL, 200 mmol) je dodavana u kapima i reakcija je mešana uz hlađenje u ledenom kupatilu tokom 60 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana dodatna 3 h. Reakcija je uz mešanje sipana u smešu 50 mL vode i 50 mL EtOAc, i pH je podešen na ∼9 laganim dodavanjem 200 mL zasićenog NaHCO3uz mešanje. Dobijena vodena smeša je tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc, a zatim su kombinovani organski slojevi oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju gradijentom koji je počeo od 100% DCM i čija se polarnost povećala do gradijenta 80% DCM / 20% metanola / 2% amonijum hidroksida, kako bi dao jedinjenje iz naslova (1.50 g, 90%).1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.95 -1.81 (m, 1H), 1.47 -1.35 (m, 1H). LCMS: (AA) M+1580.0
Referentni primer 134: {(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-bromobenzil)-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2,3-dihidroksiciklopentil}metil sulfamat 1-26
[0209]
Korak 1: rac-[4-(3-bromobenzil)-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanol.
[0210] Rastvor 4-hloro-5-jodopirimidina (216 mg, 0.90 mmol) u THF (5.0 mL) je ohlađen do -78 °C u kupatilu sa suvim ledom. U rastvor je u kapima dodavano 2.50 M n-BuLi u heksanu (0.36 mL, 0.90 mmol) na -78 °C, i smeša je mešana tokom 20 min. U smešu je dodat rastvor Int-79 (210 mg, 0.75 mmol) u THF (2.0 mL) na -78 °C, i dobijena smeša je mešana tokom 30 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NH4Cl (50mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50mLx3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji u koloni uz eluciju gradijentom heksani/ EtOAc kako bi dao jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (prinos = 260 mg).1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.86 - 2.60 (br s, 1H).
Korak 2: [4-(3-bromobenzil)-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanon.
[0211] U rastvor rac-[4-(3-bromobenzil)-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanola (255 mg, 0.64 mmol) u DCM (10.0 mL) dodat je Des-Martinov perjodinan (410 mg, 0.97 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 15 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCO3(50mL) i ekstrahovana pomoću DCM (50mLx3). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom u koloni uz eluciju gradijentom heksani/EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (prinos = 247 mg).1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H).
Korak 3: [4-(3-bromobenzil)-2-tienil](4-1[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il]amino}pirimidin-5-il)metanon.
[0212] U smešu [4-(3-bromobenzil)-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanona (105 mg, 0.27 mmol) i [(3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il]metanol hidrohlorida (65.6 mg, 0.29 mmol) (za sintezu ovog polaznog materijala videti: Claiborne, C.F. et al. objava PCT prijave WO2008/019124) u i-PrOH (2.2 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.14 mL, 0.80 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 4 h. Nakon hlađenja do rt, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Podvrgnuta je ISCO hromatografiji uz eluciju gradijentom heksani/ EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (prinos = 127 mg). LCMS (FA): m/z = 546.2 (M+H)
Korak 4: {(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[4-(3-bromobenzil)-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il}metil sulfamat.
[0213] U rastvor [4-(3-bromobenzil)-2-tienil](4-{[(3aS,4R,6R,6aR)-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il]amino}pirimidin-5-il)metanona (125 mg, 0.23 mmol) u DMF (3.6 mL) i trietilaminu (0.08 mL, 0.56 mmol) je dodat hlorosulfonamid (66.3 mg, 0.57 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena zasićenim NaHCO3i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni
1
upotrebom MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi dali 140 mg sirovog jedinjenja iz naslova. LCMS (FA): m/z = 625.2 (M+H)
Korak 5: {(1R,2R,3S,4R)-4-[(5-{[4-(3-bromobenzil)-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2,3-dihidroksiciklopentil}metil sulfamat.
[0214] U rastvor {(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(5-{[4-(3-bromobenzil)-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciklopenta[d][1,3]dioksol-4-il}metil sulfamata (0.14 g, 0.22 mmol) u THF (1.6 mL) je dodata voda (1.6 mL) i 12 M HCl (0.28 mL, 3.37 mmol) na rt, i smeša je mešana na rt tokom 45 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCO3i vode i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mLx4). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC kako bi dala 57 mg jedinjenja iz naslova.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.40 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.14 (dt, J = 12.7, 8.7 Hz, 1H). LCMS (FA): m/z = 585.3 (M+H)
Referentni primer 173: {(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2-hidroksiciklopentil}metil sulfamat 1-233
[0215]
Korak 1: rac-[5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil] (4-hloropirimidin-5-il)metanol.
2
[0216] U rastvor 4-hloro-5-jodopirimidin (1.06 g, 4.39 mmol) u THF (60.0 mL) je dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (3.92 mL, 9.81 mmol) na -78 °C pod atmosferom argona i smeša je mešana tokom 15 min. U smešu je dodat Int-120 (1.00 g, 3.99 mmol) u vidu rastvora u THF (10.0 mL, 123 mmol) na -78 °C i reakcija je ostavljena da se meša na -78 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je zaustavljena rastvorom AcOH (0.60 g, 9.97 mmol) u THF (15 mL) i rastvor je zagrejan do rt. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom na koloni (0% - 50% EtOAc u heksanima kao eluens) kako bi dao 1.14 g (78 %) jedinjenja iz naslova. LCMS (FA): m/z = 366.9 (M+H).
Korak 2: [5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanon.
[0217] U rastvor [5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanola (243 mg, 0.67 mmol) u DCM (30 mL) je dodat MnO2(578 mg, 6.65 mmol) i smeša je mešana tokom 19 h na rt. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita i preostala čvrsta supstanca je isprana pomoću DCM nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom u koloni (0-50% EtOAc u heksanima kao eluens) kako bi dao 182 mg (75 %) jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).
Korak 3: [5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil][4-({(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}amino)pirimidin-5-il]metanon.
[0218] U rastvor {(1R,2S,4R)-4-amino-2-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}metanola (Int-259, 46 mg, 0.16 mmol) u i-PrOH (8.0 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.17 mL, 0.95 mmol) a nakon toga i [5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil](4-hloropirimidin-5-il)metanon (71.5 mg, 0.20 mmol), i reakcija je mešana na 50 °C tokom 1 sata. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom u koloni (0% - 60% EtOAc u heksanima kao eluens) kako bi dala 36.1 mg (37 %) jedinjenja iz naslova. LCMS (FA): m/z = 614.3 (M+H).
Korak 4: {(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}metil sulfamat.
[0219] U rastvor [5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil][4-({(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-[(triizopropilsilil)oksi]ciklopentil}amino)pirimidin-5-il]metanona (51.1 mg, 0.08 mmol) u THF (8.0 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (58 uL, 0.33 mmol), a nakon toga i hlorosulfonamid (19.2 mg, 0.17 mmol) na 0 °C i reakcija je mešana tokom 30 min. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom na koloni (10% - 60% EtOAc u heksanima kao eluens) kako bi dala 38.7 mg (67 %) jedinjenja iz naslova. LCMS (FA): m/z = 693.3 (M+H).
Korak 5: {(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2-hidroksiciklopentil}metil sulfamat.
[0220] {(1R,2S,4R)-4-[(5-{[5-(3-hlorobenzil)-3-metil-2-tienil]karbonil}pirimidin-4-il)amino]-2-[(triizopropilsilil) oksi]ciklopentil}metil sulfamat (48.1 mg, 0.07 mmol) je rastvoren u rastvoru TFA (7.20 mL, 93.4 mmol) i vode (0.80 mL, 44 mmol). Reakcija je mešana na rt tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovan u vakuumu, i ostatak je razblažen pomoću MeOH (5 mL) i trietilamina (0.5 mL). Nakon koncentrovanja smeše u vakuumu, ostatak je razblažen pomoću EtOAc (20 mL) i smeša je oprana vodom (x2). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom u koloni (0% - 10% MeOH u DCM kao eluens) kako bi dao 28.3 mg (76 %) jedinjenja iz naslova. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.75 - 5.58 (br s, 2H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.73 - 2.24 (m, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 -1.93 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H). LCMS (FA): m/z = 537.1 (M+H).
[0221] Jedinjenja navedena u tabeli koja sledi pripremljena su na način analogan pripremi koja je prethodno u tekstu opisana, pošavši od odgovarajućih polaznih materijala. Sledeći alternativni uslovi su korišćeni u opisanim koracima reakcije
Korak 3: Baza/rastvarač su bili A: N,N-diizopropiletilamin /i-PrOH, B: K2CO3/DMF, C: trietilamin/DMF
Korak 4: Reakcija je izvedena A: bez trietilamina, B: sa trietilaminom
Korak 5: Sredstvo za desililaciju/rastvarač su bili A: HCl/THF, B: TBAF/THF, C: TFA/voda, D: H3PO4/CH3CN, E: TAS-F/DMF
4
Referentni primer 174: [(1R,2S,4R)-2-hidroksi-4-{[5-({4-[(1R)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}ciklopentil]metil sulfamat i [(1R,2S,4R)-2-hidroksi-4-{[5-({4-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}ciklopentil]metil sulfamat I-283
[0222]
Korak 1: terc-butil 1-{5-[(4-hloropirimidin-5-il)(hidroksi)metil]-3-tienil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat.
[0223] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan primeru 131, pri čemu korak 7 počinje od Int-204.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40 - 6.10 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil 1-{5-[(4-hloropirimidin-5-il)karbonil]-3-tienil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat.
[0224] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan primeru 131, korak 8.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
Korak 3: terc-butil (1S)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksiciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat i terc-butil (1R)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksiciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat.
[0225] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan primeru 131, korak 9. LCMS (FA): m/z = 708.1 (M+H)
Korak 4: terc-butil (1S)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(sulfamoiloksimetil)-4-triizopropilsililoksiciklopentil]amino]pirimidin- 5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat i terc-butil (1R)-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(sulfamoiloksimetil)-4-triizopropilsililoksiciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0226] Jedinjenja iz naslova su pripremljena na način analogan referentnom primeru 134, korak 4. LCMS (FA): m/z = 787.1 (M+H)
Korak 5: terc-butil (1S)-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-hidroksi-4-(sulfamoiloksimetil)ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat i terc-butil (1R)-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-hidroksi-4-(sulfamoiloksimetil)ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0227] U rastvor smeše proizvoda iz koraka 4 (391.57 mg, 0.49812 mmol) u THF (7.73 mL) dodat je rastvor TBAF hidrata (278.4 mg, 0.9962 mmol) u THF (7.73 mL, 95.3 mmol) na rt, i smeša je mešana tokom 3h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i ekstrahovana pomoću EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom u koloni sa silika gelom (elucija pomoću 0 do 90% EtOAc u heksanu) kako bi dao 245 mg smeše jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žute amorfne čvrste supstance. LCMS (FA): m/z = 630.9 (M+H)
Korak 6: [(1R,2S,4R)-2-hidroksi-4-{[5-({4-[(1R)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}ciklopentil]metil sulfamat i [(1R,2S,4R)-2-hidroksi-4-{[5-({4-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}ciklopentil]metil sulfamat
[0228] U balon sa smešom proizvoda iz koraka 5 (245.0 mg, 0.3890 mmol) dodat je TFA (3.08 mL, 39.9 mmol) i smeša je mešana na rt tokom 15 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatku je dodata mala količina zasićenog NaHCO3. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen ISCO hromatografijom u koloni sa silika gelom [elucija sa 50% DCM u pomešanom rastvoru (2% NH4OH: 5% MeOH: 43% CH3CN u 50% DCM) tokom 3min a zatim gradijent do 100% pomešanog rastvora (2% NH4OH: 5% MeOH: 43% CH3CN u 50% DCM)] da bi se obezbedilo 196 mg smeše jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žute amorfne čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.83 -4.73 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H); LCMS: (FA) M+1 530.4
[0229] Jedinjenja navedena u tabeli koja sledi pripremljena su na način analogan načinu koji je prethodno u tekstu opisan, pošavši od odgovarajućih polaznih materijala. Sledeći alternativni uslovi su korišćeni u opisanim koracima reakcije
Korak 3: Baza/rastvarač su bili A: N,N-diizopropiletilamin /i-PrOH, B: K2CO3/DMF, C: trietilamin/DMF
Korak 4: Reakcija je izvedena A: bez trietilamina, B: sa trietilaminom
Uslovi finalne deprotekcije su bili A: analogni prethodno opisanim koracima 5 i 6, B: analogni koraku 5, C: analogni koraku 5, uz upotrebu TFA/ vode kao sredstva za deprotekciju i rastvarača, D: analogni koraku 5, uz upotrebu H3PO4/CH3CN kao sredstva za deprotekciju i rastvarača E: analogni koraku 5, uz upotrebu HCl/MeOH kao sredstva za deprotekciju i rastvarača. Kada su primenjeni uslovi B, C, D ili E, korak 6 nije izvođen.
Primer 201: [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metiltiofen-2-karbonil]pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-ciklopentil]metil sulfamat I-263a oblika 1
[0230]
Korak 1: (1S)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin i (1R)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
[0231] U rastvor 2-(4-bromo-5-metil-2-tienil)-1,3-dioksolana (90.3 g, 362 mmol) u THF (500 mL) je u kapima dodato 2.50 M n-BuLi (193 mL, 483 mmol) na -78 °C pod atmosferom N2, i smeša je ostavljena da se meša na -78°C tokom 20 min. U drugi reakcioni sud je sipan 7-hloro-3,4-dihidroizohinolin (40 g, 242 mmol) i sadržaj je rastvoren u THF (1.3 L). U ovaj rastvor je u kapima dodat BF3-Et2O (32.8 mL, 265.7 mmol) na -30°C, i rastvor je ostavljen da se meša tokom 10 min. U ovu smešu je u kapima, preko kanile, dodata smeša koja je prethodno podvrgnuta litijaciji i tako dobijena smeša je ostavljena da se meša na -30°C tokom 30 min. Zatim je omogućeno zagrevanje reakcione smeše do 0°C i mešana je tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (500 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ovaj postupak je izveden u istom obimu još dva puta. Ostaci iz sva tri postupka su zatim kombinovani i prečišćeni hromatografijom sa silika gelom, uz eluciju pomoću gradijenta od 85/15 do 0/100, pentan/EtOAc, kako bi dali žutu čvrstu supstancu. Dobijena čvrsta supstanca je oprana pentanom kako bi se obezbedila racemska smeša (110 g, 45%) u vidu žute čvrste supstance. Racemska smeša je razdvojena na pojedinačne enantiomerne komponente hiralnom hromatografijom (SFC: CHIRALPAK AD 50x300 mm sa 35/65 0.1% NH4OH u Me-OH/CO2, 200 mL/min, 10 MPa) kako bi se dobilo 51.5 g (99.7% ee) (1R)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina kao prvi eluat (vreme retencije 3.7 min, LCMS: (AA) M+1 336.0) i 50.0 g (99.7% ee) (1S)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina kao drugi eluat (vreme retencije 4.8 min, LCMS: (AA) M+1336.0).
Korak 2: terc-butil (1R)-7-hloro-1-(5-formil-2-metil-3-tienil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0232] U rastvor (1R)-7-hloro-1-[5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metil-3-tienil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (48 g, 142 mmol) u DCM (700 mL) dodat je Boc2O (34 g, 156 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 3 h na rt. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Izborno, u ovom stadijumu može da se izoluje terc-butil (R)-1-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-metiltiofen-3-il)-7-hloro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat. Ostatak je rastvoren u THF (720 mL) i u rastvor je dodat 1.0 M HCl u H2O (360 mL, 360 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 1 h na rt. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3(600 mL) i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio THF. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (600 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom sa slika gelom (kolona 330 g, elucija gradijentom 95/5 do 85/15 pentan/EtOAc) kako bi obezbedila 54 g (81%) jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 9.64 (s, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 3.07 - 3.13 (m, 1 H) 2.90 - 3.04 (m, 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H). Rastvarač može alternativno da sadrži bilo koje, ili više od jednog, od jedinjenja dihlorometan, THF, MeTHF i terc-butil metiletar. Rastvarač ili sistem rastvarača za reakciju sa Boc2O mogu da budu isti ili različiti od rastvarača ili sistema rastvarača za reakciju sa HCl.
Korak 3: terc-butil (1R)-7-hloro-1-(5-formil-2-metil-3-tienil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0233] Rastvor 4-hloro-5-jodopirimidina (27.85 g, 116 mmol) u THF (280 mL) je ohlađen do -78 °C uz pomoć kupatila sa suvim ledom/MeOH. U rastvor je u kapima dodato 2.50 M n-BuLi u heksanu (93 mL, 233 mmol) i smeša je ostavljena da se meša tokom 15 min na -78 °C. U smešu je u kapima dodat rastvor terc-butil (1R)-7-hloro-1-(5-formil-2-metil-3-tienil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata (27 g, 68.5 mmol) u THF (90 mL) na -75 °C, i dobijena smeša je ostavljena da se meša tokom 10 min na -40°C nakon čega je usledilo mešanje tokom 30 min na 26 °C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (560 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (600 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo 90 g ulja boje kestena koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. Ovaj korak može takođe da se obavi koristeći izmenu magnezijum-halogen (kao što je pomoću kompleksa izopropilmagnezijum hlorida i litijum hlorida). Rastvarač za ovu transformaciju može alternativno da sadrži MeTHF. Ova reakcija može takođe da se odvija na temperaturama od 0 °C do sobne temperature. Sirova smeša je podeljena u tri dela (30g, 59 mmol svaki) i svaki deo je rastvoren u DCM (500 mL). Mangan (IV) oksid (86.7 g, 1 mol) je dodat u svaki od rastvora i reakcije su ostavljene da se mešaju na 30°C tokom 4 h, a zatim su kombinovane i filtrirane kroz sloj celita. Filterski kolač je ispran sa DCM/MeOH (100/1, 500 mL x 3). Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni uz eluciju pomoću gradijenta 90/10 do 85/15 pentan/EtOAc kako bi se dobilo 40 g (58% u 2 koraka) jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žute čvrste supstance. Oksidacija terc-butil (1R)-7-hloro-1-(5-((4-hloropirimidin-5-il)(hidroksi)metil)-2-metiltiofen-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H) karboksilata takođe može da se sprovede u uslovim reakcije TEMPO/NaClO. LCMS: (AA) M+Na 522.6.
Korak 4: terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0234] U rastvor terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-(4-hloropirimidin-5-karbonil)-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata (25.0 g, 49.6 mmol) u DMF (50.0 mL, 646 mmol) je dodat [(1R,2S,4R)-4-amino-2-triizopropilsililoksi-ciklopentil]metanol (Int-259, 18.5 g, 64.3 mmol), a zatim i K2CO3(17.2 g, 124 mmol) na rt i reakcija je ostavljena da se meša tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio DMF. U ostatak je dodato 400 mL vode i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (400 mL x4). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni sa silika gelom uz eluciju gradijentom 80/20 do 50/50 heksan/EtOAc. Frakcije koje sadrže sporedni proizvod prečišćene su hromatografijom na koloni sa silika gelom nekoliko puta. Frakcije sa čistim proizvodom su kombinovane i koncentrovane u vakuumu kako bi obezbedile 32.6 g (84%) jedinjenja iz naslova u vidu svetlo žute amorfne čvrste supstance. Ova reakcija takođe može da se izvodi sa bazama kao što je jedna ili više od TEA, DIEA, NMM i Piridin. Za ovu transformaciju mogu da se koriste i drugi rastvarači kao što su DMF, THF, DCM, toluen, etil acetat, ACN, DME, NMP, dioksan i DMSO. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.21 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.06 (br s, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 2 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.27 (dt, J=12.92, 8.09 Hz, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 1.41 (s, 9 H) 1.19 - 1.26 (m, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 21 H). LCMS: (AA) M+1 755.3.
Korak 5: terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-hidroksi-4-(sulfamoiloksimetil)ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
[0235] U rastvor terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-[4-[[(1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-triizopropilsililoksi-ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilata (32.5 g, 41.7 mmol) u DMF (100 mL, 1.29 mol) je dodat sulfamoil hlorid (10.1 g, 84.5 mmol) na 0 °C u led/voda kupatilu, i reakcija je ostavljena da se meša tokom 5 min na rt. Reakcija je ohlađena do 0 °C pomoću led/voda kupatila i zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (x4). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u THF (200 mL) i rastvoru je dodat TBAF-hidrat (17.0 g, 63.7 mmol) na rt. Reakcija je zatim zagrejana do 40 °C i ostavljena da se meša tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode (500mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (x4). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je delimično prečišćen hromatografijom na koloni
1
sa silika gelom uz eluciju gradijentom 100/0 do 95/5 EtOAc/MeOH. Pomešane frakcije su prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom uz eluciju pomoću 99/1 EtOAc/MeOH. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu kako bi obezbedile 30.0 g (88%) željenog jedinjenja u vidu svetlo žute amorfne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.17 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.43 (s, 2H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 4.87 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 3.88 - 4.11 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 2.77 - 2.86 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 1.41 (s, 9 H) 1.22 - 1.30 (m, 1 H). LCMS: (AA) M+1678.2.
Korak 6: [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metiltiofen-2-karbonil]pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-ciklopentil]metil sulfamat I-263a oblik 1
[0236] U balon od 2 L sa okruglim dnom sipan je terc-butil (1R)-7-hloro-1-[5-[4-[[(1R,3S,4R)-3-hidroksi-4-(sulfamoiloksimetil)ciklopentil]amino]pirimidin-5-karbonil]-2-metil-3-tienil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat (47.4 g, 58.0 mmol) i sadržaj je rastvoren u DCM (50.0 mL). Smeša je ohlađena na 0°C pomoću led/voda kupatila i onda je TFA (50.0 mL, 661 mmol) dodat u reakcioni sud. Reakcija je ostavljena da se meša tokom 1h na rt. Reakcija je razblažena pomoću DCM i smeša je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je dva puta podvrgnut azeotropskoj destilaciji sa DCM. Dobijeni ostatak je alkalizovan dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovan pomoću EtOAc (x4). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je delimično prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom uz eluciju pomoću 3% NH4OH: 5% MeOH: 42% DCM: 50% MeCN. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je rastvoren u maloj količini eluensa kolone i zatim je rastvor podeljen u četiri dela. Svaki deo je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom uz eluciju pomoću 3% NH4OH: 5% MeOH: 42% DCM: 50% MeCN. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. U gumasti ostatak je dodato 200 mL MeOH, a nakon toga je polako dodato 1.4L CH3CN i dobijeni rastvor je ostavljen da se polako meša tokom 3 dana. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz levak od poroznog stakla i filterski kolač je ispran pomoću CH3CN, a zatim sušen u vakuumu na 40 °C tokom 5 dana kako bi obezbedio 26.5 g jedinjenja iz naslova. Matična tečnost je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ponovo prečišćen hromatografijom u koloni sa silika gelom uz eluciju pomoću mešavine rastvora 3% NH4OH: 5% MeOH: 42% DCM: 50% MeCN. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. U ostatak je dodato 20 mL MeOH, a nakon toga i 500 mL CH3CN, i dobijena smeša je staložena preko noći na rt uz polagano mešanje. Nakon filtracije dobijene suspenzije, filterski kolač je sušen u sušnici na 40
2
°C tokom 5 dana da bi obezbedio dodatnih 6.3g jedinjenja iz naslova (ukupno 32.8 g) u vidu I-263a, oblik 1. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.16 (d, J=1.00 Hz, 2 H) 6.69 - 6.71 (m, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 1 H) 2.08 - 2.16 (m, 1 H) 1.87 (dt, J=14.87, 6.87 Hz, 1 H) 1.40 (dt, J=13.05, 9.16 Hz, 1 H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 185.40, 160.24, 159.23, 157.75, 146.62, 142.44, 140.41, 138.04, 136.53, 134.47, 131.00, 129.92, 126.11, 126.08, 111.79, 71.29, 70.46, 54.59, 48.74, 45.88, 42.10, 40.58, 33.95, 28.42, 13.82. LCMS: (AA) M-1 576.4. Izračunato analizom elemenata za C25H28ClN5O5S2: C, 51.94; H, 4.88; N, 12.11. Nađeno: C, 51.91; H, 4.81; N, 12.15.
[0237] XRPD podaci su prikazani na SL. 2. XRPD spektrogrami su snimljeni upotrebom rendgenskog difraktometra Bruker AXS D8 Advance koji je opremljen LynxEye detektorom i izvorom zračenja bakra K-alfa (Cu Kα) na 40 kV i 40 mA. Praškasti uzorak je pažljivo ravno raspoređen u centru držača za uzorak i tako je napravljena glatka površina za merenje difrakcije. Korišćen je držač za uzorke od polimetilmetakrilata, prečnika 50 mm. Snimanje uzorka je izvedeno u vidu kontinuiranog skeniranja od 2.9° do 29.6° 2θ upotrebom 2θ/θ fiksiranih kuplovanih uglova sa veličinom koraka od 0.025° 2θ i vremenom beleženja od 0.4 sekunde po koraku. Kompletna analiza podataka je sprovedena korišćenjem softvera DIFFRAC.EVA (verzija 2.1) (Bruker AXS).
[0238] Instrumenti koji su korišćeni za DSC i TGA analize uzoraka, bili su instrumenti proizvođača TA Instruments, modeli Q200 ili Q2000 za DSC i modeli Q500 ili Q5000 za TGA.
[0239] Za DSC, uzorak (1 do 2 mg) hermetički je zatvoren u aluminijumskoj posudi sa minijaturnim otvorom na poklopcu. Uzorak je zagrevan od 25°C do 350°C u koracima od 10°C/min, dok je pročišćavanje uzoraka azotom održavano konstantno na 50 mL/min. Podaci su sakupljani upotrebom softvera Thermal Advantage za Q seriju (verzija 5.3.5), a analiza podataka je sprovedena upotrebom programa Universal Analysis 2000 (proizvođač TA Instruments).
[0240] Za TGA, u otvorenom sudu od platine uzorak (5 do 10 mg) je zagrevan od 25°C do 350°C u koracima od 10°C/min uz pročišćavanje uzorka azotom od 60 mL/min. Podaci su sakupljani upotrebom softvera Thermal Advantage za Q seriju (verzija 5.3.5), a analiza podataka je sprovedena upotrebom programa Universal Analysis 2000 (proizvođač TA Instruments).
[0241] Ramanski spektri su određeni upotrebom mikroskopa DXR Raman (proizvođač Thermo Scientific) opremljenog laserom od 780 nm. Mala količina uzorka raspoređenog na držaču za uzorke od aluminijuma, posmatrana je pod mikroskopom Olympus pri uveličanju objektiva od 10x. Spektri su snimljeni kroz minijaturni otvor od 50 µm u opsegu broja talasa od 3500 do 50 cm-1. Analiza spektara je sprovedena upotrebom softvera OMINIC 8, verzija 8.3.103 (proizvođač Thermo Scientific).
[0242] DSC podaci su prikazani na SL. 4; TGA na SL. 5; podaci za ramanske spektre su prikazani na SL.6-7.
[0243] Sledeće što je prikazano predstavlja alternativu za korake 5 i 6.
U rastvor hlorosulfonil izocijanata (6.67 g, 47.1 mmol) u acetonitrilu (47.1 mL, 901.8 mmol) na 0° C dodaje se TBS-silanol (6.50 g, 49 mmol) pri čemu se temperatura održava ispod 10° C. Smeša se meša na 0-10° C tokom 30 min; reagens je spreman za upotrebu kao 1M rastvor u acetonitrilu. Reagens (TBS-hlorosulfonamid) je stabilan u rastvoru 24 sata.
Suvi rastvarači i reagensi su korišćeni i reakcija je izvedena pod atmosferom azota. Piridin (3.85 g, 48.7 mmol) se dodaje u rastvor terc-butil (R)-7-hloro-1-(5-(4-(((1R,3R,4S)-3-(hidroksimetil)-4-((triizopropilsilil)oksi)ciklopentil)amino)pirimidin-5-karbonil)-2-metiltiofen-3-il)-3,4 dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (11.2 g, 15.7 mmol) u NMP (22.4 mL, 233 mmol) na 10° C. TBS-hlorosulfonamid (47.1 mL, 47.1 mmol) se dodaje, uz istovremeno održavanje temperature ispod 15° C. Putem HPLC se prati da li je reakcija završena; reakcija se završava u roku od 15 min. Zaustavlja se zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i vodom (50 mL), ekstrahuje se etil acetatom (50 mL). Organski sloj se odvaja, pere fiziološkim rastvorom (50 mL), i rastvarač menja u acetonitril (30 mL) putem destilacije. Prelazi se na deprotekciju.
4
[0244] Sirova smeša terc-butil (R)-7-hloro-1-(2-metil-5-(4-(((1R,3R,4S)-3-((sulfamoiloksi)metil)-4-((triizopropilsilil)oksi)ciklopentil)amino)pirimidin-5-karbonil)tiofen-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (13.1 g, 15.7 mmol) se ohladi do 10°C. U reakcionu smešu se dodaje fosforna kiselina (33.6 mL, 610 mmol) uz održavanje temperature ispod 15°C. Smeša se zagreva do temperature okoline. Završetak reakcije se prati pomoću HPLC. Reakcija dostiže punu konverziju u roku od ∼6 h. U reakcionu smešu se dodaju voda (50 mL) i THF (200 mL). Dodaje se 15% vodeni natrijum karbonat (150 mL) da bi se pH podesio na 6-7. Tokom dodavanja dolazi do intenzivnog oslobađanja gasa – potrebno je dodavanje odgovarajućom brzinom da bi se kontrolisalo oslobađanje gasa i stvaranje pene. Organska i vodena faza se razdvajaju. Organska faza se pere fiziološkim rastvorom (50 mL).). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je delimično prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom pomoću gradijenta 35% 3% NH4OH, 5% MeOH, 42% DCM, 50% MeCN:50% MeCN, 50% DCM do 50% 3% NH4OH, 5% MeOH, 42% DCM, 50% MeCN:50% MeCN, 50% DCM. Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi ((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)-5-metiltiofen-2-karbonil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroksiciklopentil)metil sulfamat se rastvara u prethodno pomešanom rastvoru 7:1 acetonitril:metanol (90 mL). U smešu se dodaje zametak u vidu ((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)-5-metiltiofen-2-karbonil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroksiciklopentil)metil sulfamata oblika 1 (45 mg, 0.078 mmol). Smeša se meša tokom 16h pri čemu se razvija suspenzija. Suspenzija se filtrira i vlažni kolač se dva puta ispira pomoću MeCN (20 mL, 2X). Suši se u vakuumu do konstantne težine, na 35°C kako bi se obezbedilo 4.9 g (54%) željenog jedinjenja u vidu svetlo žute kristalne čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.16 (d, J=1.00 Hz, 2 H) 6.69 - 6.71 (m, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 1 H) 2.08 - 2.16 (m, 1 H) 1.87 (dt, J=14.87, 6.87 Hz, 1 H) 1.40 (dt, J=13.05, 9.16 Hz, 1 H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 185.40, 160.24, 159.23, 157.75, 146.62, 142.44, 140.41, 138.04, 136.53, 134.47, 131.00, 129.92, 126.11, 126.08, 111.79, 71.29, 70.46, 54.59, 48.74, 45.88, 42.10, 40.58, 33.95, 28.42, 13.82.
Primer 201B: [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metiltiofen-2-karbonil]pirimidin-4-il]amino]-2-hidroksi-ciklopentil]metil sulfamat I-263a oblik 3
[0245] U 50 mm rastvor citratnog pufera (15 mL, pH = 4.5) se dodaje anhidrovani ((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)-5-metiltiofen-2-karbonil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroksiciklopentil)metil sulfamat (150 mg, 0.259 mmol) na sobnoj temperaturi. Suspenzija se meša tokom 5 dana (uz mućkanje ili mešanje magnetnom mešalicom). Suspenzija se filtrira i vlažni kolač se ispira dva puta vodom (0.3 mL, 2X). Suši se pod vakuumom na 30 °C, do konstantne težine, da bi se obezbedio 51 mg (34%) željenog jedinjenja u vidu svetlo žutog kristala ((1R,2S,4R)-4-((5-(4-((R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)-5-metiltiofen-2-karbonil)pirimidin-4-il)amino)-2-hidroksiciklopentil)metil sulfamat hidrata, oblika 3.
Primer 202: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil) pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat I-257b oblik 1
[0246] {(1R,2S,4R)-4-[(5-{[4-(7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il)-5-metil-2-tienil]karbonil}pirimidin-4- il)amino]-2-hidroksiciklopentil}metil sulfamat (iz primera 132, 2.5 g, 4.30 mmol) je rastvoren u rastvoru smeše MeOH (90 mL) i DCM (10 mL). Rastvor je filtriran kroz filter na špricu i smeša je taložena tokom 4 dana. Matična tečnost je uklonjena pipetom, dobijena čvrsta supstanca je isprana malom količinom MeOH, a zatim osušena u vakuumu. Čvrsta supstanca je prebačena u bočicu malih dimenzija i dalje sušena u vakuumu na 45°C tokom 10 dana kako bi dala 1.56 g jedinjenja iz naslova u vidu kristalne čvrste supstance (iglica) (I-257b oblik 1). XRPD podaci su prikazani na SL. 1. DSC podaci I- 257b oblik 1 su prikazani na SL. 8; TGA je prikazan na SL. 9; a podaci za ramanski spektar su prikazani na SL. 10-11. Postupci za sakupljanje XRPD podataka, DSC, TGA i ramansku spektroskopiju bili su kao što je prethodno opisano u primeru 201. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.19 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.44 (s, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.88 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.69 (sxt, J=8.08 Hz, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 2.95 - 3.09 (m, 1 H) 2.77 (br d, J=16.69 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.27 (dt, J=12.67, 9.29 Hz, 1 H). LCMS: (FA) M+1579.1.
Primer 203: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamat I-256b oblik 1
[0247] U rastvor [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata (86% de, 987 mg, iz primera 131) u CH2Cl2(40.0 mL) polako su dodavani heksani (25.0 mL) kako bi se dobila bela suspenzija. U suspenziju je u kapima dodavan CH2Cl2sve dok suspenzija ponovo nije postala bistar rastvor (10.0 mL). Nakon mešanja tokom 19 sati na sobnoj temperaturi, istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana malom količinom CH2Cl2i Et2O i osušena u vakuumu na 45 °C kako bi dala 799 mg svetlo žute čvrste supstance kao I- 256b oblika 1. XRPD podaci su prikazani na SL. 3. DSC podaci su prikazani na SL. 12 i TGA je prikazan na SL. 13. Postupci za sakupljanje XRPD podataka, DSC i TGA bili su kao što je prethodno opisano u primeru 201. Pomoću HPLC (70/30/0.1 heksan/EtOH/DEA; 1.0 mL/min tokom 60 min; koristeći kolonu CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)), određeno je da dijastereozomerna čistoća I-256b iznosi 92.7% de: 23.3 min (manjinski dijastereoizomer) i 32.1 min (većinski dijastereoizomer, I-256b).
[0248] U nekim slučajevima, opisanim u prethodnim primerima i tabelama, obrazovane su smeše dijastereoizomera, a zatim i razdvojene na pojedinačne dijastereoizomerne komponente. Tamo gde je to bilo moguće, uslovi hiralne hromatografije na preparativnoj skali (HPLC ili SFC) koji su korišćeni za razdvajanje dijastereoizomera, navedeni su u tabeli koja sledi. U tabeli koja sledi dati su takođe uslovi hiralne hromatografije (HPLC ili SFC) koji su korišćeni za analizu dijastereoizomerne čistoće dobijenih jedinjenja kao i vremena retencije za svako od navedenih jedinjenja.
[0249] Tabela koja sledi opisuje podatke 1H NMR i LC/MS za jedinjenja koja su ovde pripremljena.
Primer 215: SAE HTRF enzimski test
[0250] SAE enzimska reakcija ima ukupno 50 µl i sadrži 50 mM HEPES heminatrijuma (pH 7.5), 0.05% BSA, 5 mM MgCl2, 0.5 µM ATP, 250 µM GSH, 0.01 µM Ubc9-GST, 0.125 µM Sumo-Flag i 0.11 nM rekombinantnog humanog SAE enzima. Smeša enzimske reakcije, sa i bez inhibitora, inkubira se na 24°C tokom 105 min u bunarčićima ploče sa 384 bunarčića pre nego što se zaustavi sa 25 µM stop/detekcionog pufera (0.1M HEPES heminatrijum pH 7.5, 0.05% Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0.53 nM monoklonskog antiflag M2 antitela obeleženog europijum kriptatom (proizvođač CisBio International) i 8.125 µg/ml kozijeg anti-GST alofikocijaninskog (XL-APC) antitela PHYCOLINK (proizvođač Prozyme)). Nakon inkubacije od 2 sata na 24°C, FRET kvantifikacija se sprovodi na instrumentu Pherostar™ (proizvođač BMG Labtech). Vrednosti procenta inhibicije pri pojedinačnoj koncentraciji ili vrednosti inhibicije enzima (IC50) se određuju iz ovih krivih. Stručnjak u oblasti će razumeti da su vrednosti dobijene ili kao procenat inhibicije za jednu koncentraciju ili kao IC50vrednosti, podložne eksperimentalnoj varijaciji.
Primer 216: Test ćelijske vijabilnosti
[0251] Test ćelijske vijabilnosti se koristi za merenje efekta različitih jedinjenja na proliferaciju ćelija raka. Luminescentni test ćelijske vijabilnosti CellTiter-Glo®, proizvođača Promega, koristi se za merenje koncentracije ATP koji je prisutan u svim metabolički aktivnim ćelijama, a čija koncentracija rapidno opada kada ćelije podležu nekrozi ili apoptozi.
[0252] Ćelijska linija raka od interesa gaji se u preporučenom medijumu za gajenje (proizvođač Invitrogen) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (proizvođači Hyclone ili ATCC) i 100 I.U. penicilina/100 µg/mL streptomicina (proizvođač Invitrogen) i u inkubatoru za ćelijsku kulturu na 37°C sa 5% CO2. Na dan 1, pričvršćene ćelije su tripsinizovane pomoću 4.5 mL 0.25% tripsina-EDTA (proizvođač Invitrogen) na 37°C tokom 2 minuta ili dok se ćelije ne odlepe. Ćelije iz suspenzije se sakupljaju i ispiraju. Željeni broj ćelija se gaji u 25 µL medijuma po bunarčiću, u pločama sa 384 bunarčića, tretiranim za ćelijsku kulturu, sa crnim zidovima i providnim dnom (proizvođač BD Biosciences), tokom 16-24 sati. Tačan broj ćelija po bunarčiću optimizuje se za svaku pojedinačnu ćelijsku liniju. Na dan 2, 62.5 nL testiranih jedinjenja u DMSO (u opsegu od 10 mM do 508 uM, u 3-strukom serijskom razblaženju sa 10 tačaka) dodaje se direktno ćelijama u ploči sa 384 bunarčića, koristeći Echo dispenser za tečnost (proizvođač Labcyte). Ovim se u ćelijskim pločama dobija opseg finalnih koncentracija od 0.0013 do 25 µM u 3-ostrukim razblaženjima. Na dan 5, nakon 72 sata inkubacije u inkubatoru za ćelijsku kulturu, u ćelijske ploče tretirane jedinjenjem dodaje se 25 µL CellTiter-Glo® (proizvođač Promega). Ćelijske
1
ploče se inkubiraju na sobnoj temperaturi tokom 15 min i potom se očitava luminescencija na Pherastar čitaču ploča (proizvođač BMG). Krive koncentracije testiranih jedinjenja nasuprot ćelijskoj vijabilnosti formiraju se upotrebom procenta preživljavanja koji se izračunava iz očitane luminescencije u odnosu na kontrole koje sadrže samo DMSO i medijum. Iz krivih se određuju vrednosti procenata inhibicije rasta za vrednosti pojedinačnih koncentracija (LD50).
Primer 217: In vivo model efikasnosti kod tumora
[0253] Sposobnost SAE inhibitora da inhibiraju rast tumora testira se u standardnim modelima tumorskog ksenografta. Na primer, ćelije HCT-116 (1x10<6>) u 100 µL fosfatnog pufera aseptično se ubrizgavaju u potkožni prostor u dorzalni deo desnog boka ženki CD-1 golih miševa (starosti 5-8 nedelja, Charles River) koristeći igle promera 23G. Počevši od 7 dana nakon inokulacije, tumori se mere dva puta nedeljno upotrebom kljunastog pomičnog merila. Zapremine tumora se računaju po standardnim postupcima (0.5 x dužina x širina<2>). Kada tumori dostignu zapreminu od približno 200 mm<3>, miševi se po slučajnom izboru razvrstavaju u grupe za tretman, prema zapremini tumora, i potkožno im se ubrizgavaju jedinjenja koja se testiraju (300 µL) u različitim dozama i po različitim rasporedima. Sve kontrolne grupe dobijaju samo vehikulum. Veličina tumora i telesna težina se mere dva puta nedeljno, i studija se okončava kada kontrolni tumori dostignu približno 2000 mm<3>. Analogni postupci se sprovode na tumorskim modelima kolona (colo205 ili HCT-116 ćelije), AML (THP-1 ili HL-60 ćelije), DLBCL (Ly10 ili WSU-DLCL2), melanoma (A375 ili A2058 ćelije) i pluća (H460 ćelije).
[0254] Kao što je prethodno u tekstu detaljno navedeno, hemijski entiteti prema prikazu inhibiraju SAE. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema prikazu inhibiraju SAE sa procentom inhibicije i pri koncentracijama prikazanim u tabeli koja sledi. U nekim primerima izvođenja, hemijski entiteti prema prikazu inhibiraju SAE sa IC50vrednostima prikazanim u tabeli koja sledi.
1 1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Hemijski entitet odabran od:
    i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  2. 2. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 1, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; i I-256 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-I-256a tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-I-256b tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  3. 3. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 2, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-256b i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  4. 4. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 3, gde je hemijski entitet kristalni oblik 1: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-256b, pri čemu je oblik 1 naznačen pikom rendgenskog difraktograma praha pri 2θ uglu od 21.1°.
  5. 5. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 1, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; i I-257 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-I-257a metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; 1 [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro -3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-I-257b metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  6. 6. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 5, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-257b i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  7. 7. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 6, gde je hemijski entitet kristalni oblik 1: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-3,4-dihidro-1H-izohromen-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-257b; pri čemu je oblik 1 naznačen pikom rendgenskog difraktograma praha pri 2θ uglu od 25.2°.
  8. 8. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 1, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-I-263a metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-I-263b metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  9. 9. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 8, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-263a i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  10. 10. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 9, gde je hemijski entitet kristalni oblik 1: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-263a; pri čemu je oblik 1 naznačen pikom rendgenskog difraktograma praha pri 2θ uglu od 21.6°.
  11. 11. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 9, gde je hemijski entitet kristalni oblik 2: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2- 1 4 tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-263a; pri čemu je oblik 2 naznačen pikom rendgenskog difraktograma praha pri 2θ uglu od 19.0°.
  12. 12. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 9, gde je hemijski entitet kristalni oblik 3: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-263a; pri čemu je oblik 3 naznačen pikom rendgenskog difraktograma praha pri 2θ uglu od 15.6°.
  13. 13. Hemijski entitet prema patentnom zahtevu 8, gde je hemijski entitet odabran od: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1S)-7-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]-5-metil-2-tienil}karbonil)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroksiciklopentil]metil sulfamata formule I-263b i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži hemijski entitet prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  15. 15. Hemijski entitet prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u lečenju raka. 1
RS20191405A 2014-07-01 2015-06-30 Heteroarilna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sumo-aktivirajućeg enzima RS59474B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462019756P 2014-07-01 2014-07-01
US201562185678P 2015-06-28 2015-06-28
EP15815330.4A EP3164130B1 (en) 2014-07-01 2015-06-30 Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
PCT/US2015/038712 WO2016004136A1 (en) 2014-07-01 2015-06-30 Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59474B1 true RS59474B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=55019950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191405A RS59474B1 (sr) 2014-07-01 2015-06-30 Heteroarilna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sumo-aktivirajućeg enzima

Country Status (39)

Country Link
US (6) US9683003B2 (sr)
EP (3) EP3164130B1 (sr)
JP (4) JP6603712B2 (sr)
KR (1) KR102491125B1 (sr)
CN (1) CN106999479B (sr)
AU (1) AU2015284135B2 (sr)
BR (1) BR112016030787B1 (sr)
CA (1) CA2953132C (sr)
CL (1) CL2016003398A1 (sr)
CR (1) CR20170021A (sr)
CY (1) CY1122808T1 (sr)
DK (1) DK3164130T3 (sr)
DO (1) DOP2016000339A (sr)
EA (1) EA034119B1 (sr)
EC (1) ECSP17006751A (sr)
ES (1) ES2754359T3 (sr)
GE (1) GEP20197047B (sr)
HR (1) HRP20191979T1 (sr)
HU (1) HUE045748T2 (sr)
IL (1) IL249820B (sr)
LT (1) LT3164130T (sr)
ME (1) ME03574B (sr)
MX (1) MX376054B (sr)
MY (1) MY183649A (sr)
NZ (1) NZ728162A (sr)
PE (1) PE20170520A1 (sr)
PH (1) PH12016502595B1 (sr)
PL (1) PL3164130T3 (sr)
PT (1) PT3164130T (sr)
RS (1) RS59474B1 (sr)
SG (1) SG11201610476VA (sr)
SI (1) SI3164130T1 (sr)
SM (1) SMT201900600T1 (sr)
TN (1) TN2016000581A1 (sr)
TW (1) TWI680970B (sr)
UA (1) UA122963C2 (sr)
UY (1) UY36198A (sr)
WO (1) WO2016004136A1 (sr)
ZA (1) ZA201700386B (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9290500B2 (en) 2012-02-17 2016-03-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
WO2014022744A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDOLE-SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINYL INHIBITORS OF Uba6
PT3164130T (pt) 2014-07-01 2019-11-18 Millennium Pharm Inc Compostos de heteroaril úteis como inibidores de enzima ativadora de sumo
US10465447B2 (en) 2015-03-12 2019-11-05 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Cutting elements configured to mitigate diamond table failure, earth-boring tools including such cutting elements, and related methods
TWI791251B (zh) 2015-08-26 2023-02-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
EP3519413A1 (en) 2016-10-03 2019-08-07 Janssen Pharmaceutica NV Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
PE20191359A1 (es) 2017-02-27 2019-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de biomarcadores en la identificacion de pacientes con cancer que seran sensibles al tratamiento con un inhibidor de prmt5
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
US10400517B2 (en) 2017-05-02 2019-09-03 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Cutting elements configured to reduce impact damage and related tools and methods
WO2019060536A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CO-CRYSTALLINE FORMS OF ((1S, 2S, 4R) -4- {4 - [(1S) -2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO] -7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN -7-YL} -2-HYDROXYCYCLOPENTYL) METHYLSULFAMATE, THEIR FORMULATIONS AND USES
MX2020005944A (es) 2017-12-08 2020-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Analogos espirobiciclicos novedosos.
JP7337086B2 (ja) 2018-03-23 2023-09-01 武田薬品工業株式会社 スルファメート結合を有するｓｔｉｎｇモジュレーター化合物、及び製造及び使用の方法
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3820475A4 (en) * 2018-07-09 2022-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd20 antibodies
US10570668B2 (en) 2018-07-27 2020-02-25 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Cutting elements configured to reduce impact damage and mitigate polycrystalline, superabrasive material failure earth-boring tools including such cutting elements, and related methods
CN109354569A (zh) * 2018-11-27 2019-02-19 常州大学 一种1,3-二溴-4-氟苯的制备方法
WO2020176643A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as adjuvants
KR20210131316A (ko) * 2019-02-27 2021-11-02 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Sumo-활성화 효소 저해제 및 관문 저해제의 투여
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
CN112402608B (zh) * 2020-11-30 2021-09-07 深圳先进技术研究院 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用
WO2021203001A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of treating patients infected with a viral infection with an inhibitor of small ubiquitin like modifier activating enzyme
JP2023530215A (ja) * 2020-05-15 2023-07-14 武田薬品工業株式会社 Ｓｕｍｏ活性化酵素阻害剤及び抗ｃｄ３８抗体の投与
CN116917594A (zh) 2021-02-05 2023-10-20 贝克休斯油田作业有限责任公司 钻地工具的切割元件以及制造钻地工具的方法
CN113173852B (zh) * 2021-04-26 2022-07-12 深圳市华先医药科技有限公司 二氟丙二酸酯类化合物的制备方法
WO2023073645A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor
US11920409B2 (en) 2022-07-05 2024-03-05 Baker Hughes Oilfield Operations Llc Cutting elements, earth-boring tools including the cutting elements, and methods of forming the earth-boring tools
CN119585283A (zh) * 2022-09-30 2025-03-07 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为sumo活化酶抑制剂的化合物
WO2024099438A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为sumo活化酶抑制剂的化合物
WO2024110863A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process and intermediates for preparing ((1r,2s,4r)-4-((5-(4-((r)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-5-methylthiophene-2-carbonyl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate
CN117209449B (zh) * 2023-09-14 2025-11-28 上海毕得医药科技股份有限公司 一种2-(三氟甲基)噻唑类化合物的合成方法
NL2035852B1 (en) 2023-09-21 2025-03-28 Academisch Ziekenhuis Leiden Enhancement of t cell mediated therapies
CN119371416B (zh) * 2024-12-23 2025-05-30 上海达歌生物医药科技有限公司 一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194446A (en) 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
AU6500696A (en) 1995-07-28 1997-02-26 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Aminoacyl adenylate mimics as novel antimicrobial and antiparasitic agents
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
US6958349B2 (en) * 2002-04-10 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
US7527966B2 (en) 2002-06-26 2009-05-05 Transgenrx, Inc. Gene regulation in transgenic animals using a transposon-based vector
CA2493816A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
NZ539161A (en) 2002-09-04 2006-05-26 Schering Corp Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ATE364608T1 (de) 2002-09-04 2007-07-15 Schering Corp Pyrazolopyrimidine als hemmstoffe cyclin- abhängiger kinasen
WO2004043955A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US20070179161A1 (en) 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP1680431A1 (en) 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
US20070105890A1 (en) 2003-11-26 2007-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Novel condensed imidazole derivative
US20050282818A1 (en) 2004-06-22 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
CA2596424C (en) 2005-02-04 2016-03-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of e1 activating enzymes
WO2007044426A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
KR101450533B1 (ko) 2006-02-02 2014-10-16 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｅ１ 활성화 효소의 억제제
DK2049491T3 (da) * 2006-08-08 2011-02-14 Millennium Pharm Inc Heteroaryl-sammensætninger anvendelige som inhibitorer af enzymer, der aktiverer E1
US8008307B2 (en) 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
TW201716375A (zh) 2007-06-12 2017-05-16 Achaogen Inc 抗菌劑
KR20100066475A (ko) 2007-08-02 2010-06-17 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법
US9216983B2 (en) 2007-12-21 2015-12-22 Board Of Regents, University Of Texas System Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors with selective anti-malarial activity
US8470834B2 (en) 2008-08-20 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP5619743B2 (ja) 2008-08-20 2014-11-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エテニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
WO2010022121A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8541434B2 (en) 2008-08-20 2013-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009298802A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
KR20120024715A (ko) 2009-05-14 2012-03-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 （（1ｓ，2ｓ，4ｒ）?4?｛4?〔（1ｓ)?2，3?디하이드로?1ｈ?인덴?1?일아미노〕?7ｈ?피롤로〔2，3?ｄ〕피리미딘?7?일｝?2?하이드록시사이클로펜틸)메틸 설파메이트의 하이드로클로라이드 염
EP3205647B1 (en) 2009-08-17 2020-05-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 2-(pyrimidin-5-yl)-thiopyrimidine derivatives as hsp70 and hsc70 modulators for the treatment of proliferative disorders
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
ES2823350T3 (es) 2010-07-29 2021-05-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
MY166889A (en) * 2011-08-24 2018-07-24 Millennium Pharm Inc Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
US9290500B2 (en) * 2012-02-17 2016-03-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
US9695154B2 (en) * 2013-07-02 2017-07-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl inhibitors of sumo activating enzyme
WO2015048547A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
EP3060550B1 (en) 2013-10-21 2019-05-15 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
PT3164130T (pt) 2014-07-01 2019-11-18 Millennium Pharm Inc Compostos de heteroaril úteis como inibidores de enzima ativadora de sumo

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016030787B1 (pt) 2022-12-20
JP2020023538A (ja) 2020-02-13
EP3164130A1 (en) 2017-05-10
CR20170021A (es) 2017-04-04
EP3164130A4 (en) 2018-02-14
JP2024012558A (ja) 2024-01-30
CN106999479A (zh) 2017-08-01
TN2016000581A1 (en) 2018-04-04
UY36198A (es) 2016-01-29
EA034119B1 (ru) 2019-12-30
PE20170520A1 (es) 2017-05-24
US20230293522A1 (en) 2023-09-21
US20220331316A1 (en) 2022-10-20
MX2016016993A (es) 2017-02-27
SMT201900600T1 (it) 2020-01-14
SG11201610476VA (en) 2017-01-27
IL249820B (en) 2019-09-26
EA201790108A1 (ru) 2017-07-31
BR112016030787A8 (pt) 2021-07-20
US20170002032A9 (en) 2017-01-05
HRP20191979T1 (hr) 2020-02-07
AU2015284135B2 (en) 2019-11-28
IL249820A0 (en) 2017-02-28
NZ728162A (en) 2023-06-30
EP3517112B1 (en) 2021-04-07
CA2953132C (en) 2023-04-11
PH12016502595B1 (en) 2021-09-10
PH12016502595A1 (en) 2017-04-24
DOP2016000339A (es) 2017-03-15
ECSP17006751A (es) 2017-02-24
PT3164130T (pt) 2019-11-18
MY183649A (en) 2021-03-05
BR112016030787A2 (pt) 2017-08-22
EP3517112A1 (en) 2019-07-31
DK3164130T3 (da) 2019-10-28
GEP20197047B (en) 2019-12-10
JP2017524734A (ja) 2017-08-31
SI3164130T1 (sl) 2019-12-31
TW201613903A (en) 2016-04-16
US20180311239A1 (en) 2018-11-01
JP2021178869A (ja) 2021-11-18
CY1122808T1 (el) 2021-05-05
WO2016004136A1 (en) 2016-01-07
TWI680970B (zh) 2020-01-01
CA2953132A1 (en) 2016-01-07
US9962386B2 (en) 2018-05-08
ZA201700386B (en) 2018-11-28
US20170216290A1 (en) 2017-08-03
US10335410B2 (en) 2019-07-02
US9683003B2 (en) 2017-06-20
US20200085821A1 (en) 2020-03-19
CL2016003398A1 (es) 2017-12-29
US10780090B2 (en) 2020-09-22
MX376054B (es) 2025-03-07
EP3901159A1 (en) 2021-10-27
KR20170032334A (ko) 2017-03-22
KR102491125B1 (ko) 2023-01-20
US20160009744A1 (en) 2016-01-14
AU2015284135A1 (en) 2017-02-09
LT3164130T (lt) 2019-11-25
ES2754359T3 (es) 2020-04-17
EP3164130B1 (en) 2019-08-07
ME03574B (me) 2020-07-20
CN106999479B (zh) 2021-07-16
HUE045748T2 (hu) 2020-01-28
PL3164130T3 (pl) 2020-02-28
JP6603712B2 (ja) 2019-11-06
UA122963C2 (uk) 2021-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3164130B1 (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
JP7034941B2 (ja) Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル－アミド化合物
JP2021513534A (ja) 抗癌剤として有用なテトラヒドロキナゾリン誘導体
JP2019537605A (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン−およびアゼチジン−含有の単環およびスピロ環式化合物
EP2976338B1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US20250195475A1 (en) Cdk2 inhibitor and preparation method and use thereof
EP4596544A1 (en) Ep300/cbp regulator, and preparation method therefor and use thereof
CN115043836B (zh) 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途
JP2021501778A (ja) ｍＴＯＲＣ１／２二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物
HK1237266A1 (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
HK1237266B (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
CA3222543A1 (en) Use of substituted 5-(4-methyl-6-phenyl-4h-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4] diazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazoles in the treatment of inflammatory conditions
HK1185873A (en) Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
HK1263406A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
HK1176072A (en) Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors