[go: up one dir, main page]

RS58136B1 - Nova jedinjenja pirimidina i piridina i njihova upotreba - Google Patents

Nova jedinjenja pirimidina i piridina i njihova upotreba

Info

Publication number
RS58136B1
RS58136B1 RS20181394A RSP20181394A RS58136B1 RS 58136 B1 RS58136 B1 RS 58136B1 RS 20181394 A RS20181394 A RS 20181394A RS P20181394 A RSP20181394 A RS P20181394A RS 58136 B1 RS58136 B1 RS 58136B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c6alkyl
optionally substituted
independently selected
compound
alkyl
Prior art date
Application number
RS20181394A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei-Guo Su
Weihan Zhang
Jinshui Li
Original Assignee
Hutchison Medipharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hutchison Medipharma Ltd filed Critical Hutchison Medipharma Ltd
Publication of RS58136B1 publication Critical patent/RS58136B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja pirimidina i piridina, farmaceutske sastave koji ih sadrže, postupak za njihovo pripremanje upotrebu ovih jedinjenja u lečenju.
Pozadina pronalaska
[0002] Fibroblastni faktor rasta (FGF) je prepoznat kao važan medijator u mnogim fiziološkim procesima. Familija fibroblasta receptora faktora rasta receptora tirozin kinaza sastoji se od četiri člana (FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4). Fibroblastni faktori rasta (FGF) i njihovi receptori (FGFR) igraju važne uloge u proliferaciji ćelija, diferencijaciji ćelija, migraciji ćelija, preživljavanju ćelija, sintezi proteina i angiogenezi. Postoji mnogo dokaza koji direktno povezuju FGF signalizaciju sa kancerom. Disregulacija FGFR signalizacije bila je implicirana u nekoliko vrsta karcinoma, uključujući kancer ne-malih skvamoznih ćelija pluća (NSCLC), kancer malih ćelija pluća (SCLC), želuca, jetre, dojke, jajnika, endometrijuma i karcinoma bešike, kao što je FGFR1 je utvrđeno da se amplifikuje kod 22% skvamoznih NSCLC, prijavljene su amplifikacije FGFR2 kod do 10% karcinoma želuca, a mutacija FGFR3 pronađena je kod približno 50-60% ne-mišićne invazije i 17% visokokvalitetnih karcinoma bešike, podstičući značajan interes za FGFR kao ciljeve terapijske intervencije. Shodno tome, neophodna su nova jedinjenja i metode za modulaciju FGFR gena i tretiranje poremećaja proliferacije, uključujući i kancer. Predmetni pronalazak rešava ove potrebe.
Rezime pronalaska
[0003] Predmetni pronalazak daje jedinjenje prema formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
X je CH2, Y je odabran iz CH2, O ili S(O)2; ili X i Y zajedno sa vezom između oblika-CH=CH-ili-C≡C-;
G je N ili CH;
R<1>je aril ili heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo,-NR<6>R<7>,-OR<8>,-S(O)nR<9>,-(CH2)r-C(O)R<10>,-CN,-C(O)NR<6>R<7>,-NR<6>C(O)R<10>,-NR<6>S(O)nR<9>,-NR<6>S(O)nNR<11>R<12>,-NR<6>C(O)OR<8>,-NR<6>C(O)NR<11>R<12>,-NO2,-S(O)nNR<6>R<7>, okso, opciono supstituisani alkil,-(CH2)p-opciono supstituisani cikloalkil,-(CH2)m-opciono supstituisani heterociklil,-(CH2)q-opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani alkenil, i opciono supstituisani alkinil;
R<2>je nezavisno odabran iz opciono supstituisanog C1-C6alkila, opciono supstituisanogC1-C6alkoksi, ili opciono supstituisanog C3-C8cikloalkila;
R<3>, R<4>jesu nezavisno izabrani iz vodonika, halogena,-CN ili opciono supstituisanog C1-C6alkila,
R<5>je C1-C6alkil,
ili R<3>i R<5>zajedno sa atomom O za koji je R<5>vezan i veza između njih čini 5-ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži oksi;
n je 1 ili 2;
m, p, q i r su nezavisno izabrani iz 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>su nezavisno odabrani iz vodonika, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklila, od kojih je svaki osim vodonika opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz halo, hidroksila, merkapto, okso, alkil, cikloalkil, heterociklil, amino i opciono supstituisanog amida,
gde svaka opciono iznad supstituisana grupa za koju supstituent(i) nije (jesu) posebno naznačen, može biti nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više, kao što je jedan, dva ili tri, supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, cikloalkila, arila, heterociklila, heteroarila, aril-C1-C6alkila-, heteroaril-C1-C6alkila-, C1-C6haloalkala-,-OC1-C6alkala,-OC2-C6alkenila,-OC1-C6alkilfenila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH,-C1-C6alkil-O-C1-C6alkila-OC1-C6haloalkila, halo,-OH, mercapto,-NH2,-C1-C6alkil-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)(C1-C6alkilfenil),-NH(C1-C6alkilfenil), cijano, nitro, okso,-C(O)-OH,-C(O)OC1-C6alkila,-CON(C1-C6alkil)2,-CONH(C1-C6alkil),-CONH2,-NHC(O)(C1-C6alkil),-NHC(O)(fenil),-N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)C(O)(fenil),-C(O)C1-C6alkil,-C(O)C1-C6alkilfenila,-C(O)C1-C6haloalkila,-OC(O)C1-C6alkila,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-S(O)2-fenila,-S(O)2C1-C6haloalkila,-S(O)2NH2,-S(O)2NH(C1-C6alkila),-S(O)2NH(fenil),-NHS(O)2(C1-C6alkil),-NHS(O)2(fenil), i-NHS(O)2(C1-C6haloalkil), gde je svaki fenil, aril, heterociklil i heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, cikloalkil, heterociklil, C1-C4alkil, C1-C6haloalkil-,-OC1-C6alkila, C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-O-C1-C6alkila,-OC1-C6haloalkila, cijano, nitro,-NH2,-C(O)-OH,-C(O)OC1-C6alkila,-CON(C1-C6alkil)2,-CONH(C1-C6alkil),-CONH2,-NHC(O)(C1-C6alkil),-NH(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil),-SO2(C1-C6alkil),-SO2(fenil),-SO2(C1-C6haloalkil),-SO2NH2,-SO2NH(C1-C6alkil),-SO2NH(fenil),-NHSO2(C1-C6alkil),-NHSO2(fenil), i-NHSO2(C1-C6haloalkil).
Takođe je obezbeđen farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) i / ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so ovde opisanu i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0004] Takođe je obelodanjena metoda in vivo ili in vitro koja inhibira aktivnost FGFR koja uključuje kontaktiranje FGFR sa efektivnom količinom najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana.
[0005] Takođe je obelodanjena metoda lečenja bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR, koja obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno, efikasne količine za lečenje pomenute bolesti najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde.
[0006] Takođe je obelodanjena upotreba najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana za lečenje bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR.
Takođe je data i upotreba najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana u proizvodnji leka za lečenje bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR.
Detaljan opis pronalaska
Definicije
[0007] Kao što se koristi u sadašnjoj primeni, sledeće reči, fraze i simboli su uglavnom namenjeni da imaju značenja koja su navedena u nastavku, osim u slučaju kada je naznačeno drugačije u kontekstu gde se koriste.
Crtica ("-") koja nije između dve slova ili simbola koristi se za označavanje tačke vezivanja za supstituent. Na primer,-C(O)NH2je vezan preko atoma ugljenika.
Pojam "alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal, koji sadrži 1-18, poželjno 1-12, još poželjnije 1-6, još poželjnije 1-4, posebno 1-3 atoma ugljenika. Primeri alkilnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil.
Termin "alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na grupu-O-alkil, pri čemu je alkil kao što je prethodno definisano. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, metoksi, etoksi, n-propiloksi, i-propiloksi, n-butiloksi, i-butiloksi, t-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi, uključujući njihove izomere.
Pojam "alkenil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati ugljovodonični radikal, koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza C=C i 2-10, poželjno 2-6, još poželjnije 2-4 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, 2-propenil i 2-butenil.
[0008] Pojam "alkenil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati ugljovodonični radikal, koji sadrži jednu ili više trostrukih veza C≡C i 2-10, poželjno 2-6, još poželjnije 2-4 atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 2-propinil i 2-butinil.
[0009] Pojam "cikloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasićeni i delimično nezasićeni ciklični ugljovodonični radikal sa 3 do 12, poželjno 3 do 8, još poželjnije od 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Prsten cikloalkil grupe može biti zasićen ili ima jednu ili više, na primer, jednu ili dve dvostruke veze (tj. delimično nezasićene), ali ne i potpuno konjugovane, a ne aril kao što je ovde definisano.
[0010] Pojam "aril" kako se ovde koristi odnosi se na 5-ili 6-člani monociklični karbociklični aromatični ugljovodonični radikal i 8-do 12-člani biciklični karbociklični ugljovodonični radikal gde je bar jedan prsten aromatičan, na primer, fenil, naftalenil, 1,2, 3,4-tetrahidronaftalenil, indenil, indanil, azulenil.
[0011] Pojam "halo" koji se ovde koristi obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo, a termin "halogen" kako se ovde koristi uključuje fluor, hlor, brom i jod.
[0012] Pojam „heteroaril“ kao što se ovde koristi se odnosi na
5-do 6-člani monociklični aromatski otelotvorenjima radikal koji sadrži jedan ili više, na primer, od 1 do 4, ili u nekim otelotvorenjima od 1 do 3, u nekim otelotvorenjima, 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S, pri čemu su preostali atomi prstena jesu ugljenikovi; i
8-do 12-članski biciklični ugljovodonični radikal koji sadrži jedan ili više, na primer, od 1 do 4, ili u nekim otelotvorenjima od 1 do 3, u nekim otelotvorenjima , 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S , pri čemu su preostali atomi prstena ugljenikovi, pri čemu je bar jedan od prstenova aromatičan. Na primer, biciklični heteroaril uključuje 5-do 6-člani heterociklični aromatski prsten fuzionisan sa 5-do 6-člani cikloalkil prsten.
[0013] Kada ukupan broj S i O atoma u heteroarilnoj grupi prelazi 1, ovi heteroatomi nisu međusobno susedni. U nekim otelotvorenjima, ukupan broj S i O atoma u heteroarilnoj grupi nije veći od 2. U nekim otelotvorenjima, ukupan broj S i O atoma u heteroarilnoj grupi nije veći od 1.
[0014] Heteroarilna grupa takođe uključuje one u kojima se N heteroatom javlja kao N-oksid, kao što su piridinil N-oksidi.
[0015] Primeri heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, piridil N-oksid, kao što je pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il ili N-oksid; pirazinil, kao što je pirazin-2-il, pirazin-3-il; pirimidinil, kao što je pirimidin-2-il, pirimidin-4-il; pirazolil, kao što je pirazol-l-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il; imidazolil, imidazol-2-il, imidazolin-4-il; oksazolil; izoksazolil; tiazolil; izotiazolil; tiadiazolil; tetrazolil; triazolil, kao što je 1H-1,2,4-triazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil; tienil; furil; piranil; pirolil; piridazinil; bezodiokolil, kao što je benzo [d] [1,3] dioksolil; benzoksazolil, kao što je benzo [d] oksazolil; imidazopiridinil, kao što je imidazo [1,2-a] piridinil; triazolopiridinil, kao što je [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridinil i [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridinil; indazolil, 2H-indazolil; pirazolopirimidinil, kao što je pirazolo [1,5-a] pirimidinil; tetrazolopiridinil, kao što je tetrazolo [1,5-a] piridinil; benzotienil; benzofuril; benzoimidazolinil; indolil; indolinil; kinolinil, izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil.
[0016] Pojam "heterociklil" kako se ovde koristi odnosi se na 3-do 14-člani, poželjno 4-do 12-člani, monociklični, biciklični ili triciklični zasićeni ili delimično nezasićeni ugljovodonični radikal koji sadrži najmanje 2 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabran iz kiseonika, sumpora i azota. Još poželjnije, "heterociklil" se odnosi na 4-do 8-članu, posebno 4-, 5-ili 6-članu monocikličnu heterociklil grupu koja sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana iz N, O i S. "Heterociklil" se takođe odnosi na alifatski spirociklični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabranih od N, O i S. Prstenovi mogu biti zasićeni ili imaju jednu ili više dvostrukih veza (tj. delimično su nezasićeni). Tačka vezivanja može biti ugljenik ili heteroatom u heterocikličnoj grupi.
Međutim, bilo koji od prstenova u heterocilil grupi nije aromatičan, tako da heterocililna grupa nije heteroaril kao što je ovde definisano. Heterociklil grupa takođe uključuje one u kojima se N ili S heteroatom javlja kao njegov oksid. Primeri heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, kao što je oksetan-2-il ili oksetan-3-il; azetidinil, kao što je azetidin-2-il ili azetidin-3-il; pirolidinil, kao što je pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il; tetrahidrofuranil, kao što je tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiranil, kao što je tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il; dioksolanil, kao što je 1,3-dioksolanil; dioksanil, suši kao 1,4-dioksanil, 1,3-dioksanil; morfolinil, morfolinil-N-oksid, kao što je morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il (morfolino) (numerisani u kome je kiseonik prioritet 1); tiomorfolinil, 1-okso-tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il; imidazolinil, kao što je imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il; pirazolidinil, kao što je pirazolidin-2-il, pirazolidin-3-il; piperidinil ili piperidinil N-oksid, kao što je piperidin-1-il i piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili N-oksid; i piperazinil, kao što je piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il; oktahidropirolo [3,4-b] pirolil.
[0017] Termin "5-ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži oksi" kako se ovde koristi odnosi se na 5-ili 6-člani nezasićeni prsten koji opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana iz N, O ili S, pored oksi hetereratoma povezujući fenil prsten i grupu R<5>u formuli (I) sa preostalim atomima atoma ugljenika. "5-ili 6-članski heterociklični prsten koji sadrži oksi" je poželjno furan, dihidrofruan, piran ili dihidropiran.
[0018] "Hidroksil" se odnosi na-OH radikal.
[0019] "Nitro" se odnosi na-NO2radikal.
[0020] "Merkapto" se odnosi na-SH radikal.
[0021] "Cijano" se odnosi na-CN radikal.
[0022] "Okso" se odnosi na =O radikal.
[0023] "Karboksil" se odnosi na-C(O)-OH radikal.
[0024] Izraz "opcioni" ili "opciono" znači da se kasnije opisani događaj ili okolnost može ili ne može dogoditi i da opis uključuje slučajeve kada događaj ili okolnost dođe i slučajevi u kojima to ne postoji. Na primer, "opciono supstituisani alkil" obuhvata i "nesupstituisani alkil" i "supstituisani alkil" kao što je ovde definisano. Biće shvaćeno od strane stručnjaka u oblasti, u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe nisu namenjene da uvedu bilo koji oblik zamene ili supstitucije koji su sterički nepraktični, hemijski netačni, sintetički neizvodljivi i / ili inherentno nestabilan.
[0025] Termin "supstituisan", kako se ovde koristi, znači da jedan ili više vodonika na određenom atomu ili grupi zamenjuju jednim ili više selekcija iz naznačene grupe supstituenata, pod uslovom da se ne prekorači normalna valentnost određenog atoma. Kada je supstituent okso (tj.,=O), onda se 2 vodonika na jednom atomu zamenjuju. Kombinacije supstituenata i / ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju hemijski ispravnim i stabilnim jedinjenjem. Hemijski ispravno i stabilno jedinjenje ima za cilj da podrazumeva jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju iz reakcione smeše i naknadne formulacije kao agens koji ima barem praktičnu korist. Osim ako nije drugačije naznačeno, supstituenti se nazivaju u jezgru strukture. Na primer, treba shvatiti da kada je (cikloalkil) alkil naveden kao mogući supstituent, tačka vezivanja ovog supstituenta sa strukturom jezgra je u alkilnom delu.
[0026] Izraz "supstituisan sa jednim ili više supstituenata" kako se ovde koristi znači da jedan ili više vodonika na određenom atomu ili grupi budu nezavisno zamenjeni sa jednim ili više selekcija iz naznačene grupe supstituenata. U nekim otelotvorenjima, "supstituisan sa jednim ili više supstituenata" označava da je označeni atom ili grupa supstituisan sa dva supstituenta nezavisno odabrana iz naznačene grupe supstituenata. U nekim otelotvorenjima, "supstituisan sa jednim ili više supstituenata" označava da je označeni atom ili grupa supstituisan sa četiri supstituenta nezavisno odabrana iz naznačene grupe supstituenata. U nekim otelotvorenjima, "supstituisan sa jednim ili više supstituenata" označava da je označeni atom ili grupa supstituisan sa četiri supstituenta nezavisno odabrana iz naznačene grupe supstituenata.
[0027] Stručnjaci u ovoj oblasti će biti zahvalni da neka od jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i stoga postoje u dve ili više stereoizomernih oblika. Racemati ovih izomera, pojedinačni izomeri i smeše obogaćene sa jednim enantiomerom, kao i dijastereomeri kada postoje dva hiralna centra, a smeše delimično obogaćene specifičnim dijastereomerima su u okviru ovog pronalaska. Stručnjaci će dalje ceniti da ovaj pronalazak obuhvata sve pojedinačne stereoizomere (npr. enantiomere), racemske smeše ili delimično razređene smeše jedinjenja formule (I) i, tamo gde je to primereno, pojedine tautomerne forme.
[0028] Racemati se mogu koristiti kao takvi ili se mogu rešiti u pojedinačne izomere.
Rezolucija može da priušti stereohemijsko čista jedinjenja ili smeše obogaćene sa jednim ili više izomera. Metode razdvajanja izomera su dobro poznate (cf. Allinger N. L. i Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971) i uključuju fizičke metode kao što je hromatografija pomoću hiralnog adsorbenta. Pojedini izomeri mogu se pripremiti u hiralnoj formi od hiralnih prekursora. Alternativno, pojedinačni izomeri mogu se hemijski odvojiti iz smeše formiranjem dijastereomernih soli sa hiralnom kiselinom, kao što su pojedini enantiomeri 10-kamforsulfonske kiseline, kamforne kiseline, alfa-bromokamforične kiseline, vinske kiseline, diacetil tartarne kiseline, jabučne kiseline, pirolidon-5 karboksilne kiseline i slično, frakciono kristalizuju soli, a zatim oslobađaju jednu ili obe rešene baze, opcionalno ponavljajući postupak, tako da dobijaju bilo koji ili oboje, u suštini, bez drugih; tj. u obliku koja ima optičku čistoću od > 95%. Alternativno, racemati mogu biti kovalentno povezani sa hiralnim jedinjenjem (pomoćnim) za proizvodnju dijastereomera koji se mogu odvojiti hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom, nakon čega se pomoćni hiral hemijski uklanja, čime se dobijaju čisti enantiomeri.
[0029] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuju, ali se ne ograničavaju na, kisele adicione soli formirane pomoću jedinjenja formule (I) sa neorganskom kiselinom, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, karbonat, bikarbonat, fosfat, sulfat, sulfit, nitrat i slično ; kao i sa organskom kiselinom, kao što su format, acetat, malat, maleat, fumarat, tartrat, sukcinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, 2-hidroksietilsulfonat, benzoat, salicilat, stearat i soli sa alkan-dikarboksilnom kiselinom formule HOOC-(CH2)n-COOH gde je n 0-4 i slično.
Takođe, "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje bazne adicione soli formirane pomoću jedinjenja formule (I) prateći kiseli deo sa farmaceutski prihvatljivim katjonima, na primer, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum.
[0030] Pored toga, ako je ovde opisano jedinjenje dobijeno kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikacijom rastvora kisele adicione soli. Nasuprot tome, ako je proizvod slobodna baza, kisela adiciona so, posebno farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, može se dobiti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za pripremu kisele adicione soli iz baznih jedinjenja. Stručnjaci u oblasti će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti bez nepotrebnog eksperimentisanja kako bi se pripremili netoksične farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0031] Izraz "solvati" označava formule za dodavanje rastvarača koji sadrže ili stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da zamene fiksni molarni odnos molekula rastvarača u čvrstom stanju, čime se formira solvat. Ako je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat, kada je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci u kojima voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O, a takva kombinacija može da formira jedan ili više hidrata, na primer, hemihidrat, monohidrat i dihidrat.
[0032] "Prolek" je jedinjenje koje se pretvara u terapeutski aktivno jedinjenje nakon primene, i ovde se termin treba tumačiti široko, kao što je uopšteno poznato u struci. Iako nije nameravao da ograniči obim pronalaska, konverzija može nastati hidrolizom estarske grupe ili neke druge biološki labilne grupe. Uopšteno, ali ne obavezno, prolek je neaktivan ili manje aktivan od terapeutski aktivnog jedinjenja u koje se pretvara. Na primer, estar može biti izveden iz karboksilne kiseline C1 (tj. terminalne karboksilne kiseline prirodnog prostaglandina), ili estar može biti izveden iz funkcionalne grupe karboksilne kiseline na drugom delu molekula, kao na primer na fenilnom prstenu. Iako nema nameru da bude ograničavajući, estar može biti alkil estar, aril estar ili heteroaril estar.
[0033] Kao što se ovde koristi, termini "grupa", "radikali" i "deo" su sinonimi i imaju za cilj da ukazuju na funkcionalne grupe ili fragmente molekula koji se mogu prikačiti drugim fragmentima molekula.
1
[0034] Izrazi "tretiranje", "lečenje" ili "tretman" bolesti ili poremećaja odnose se na davanje jedne ili više farmaceutskih supstanci, naročito barem jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana pojedincu koji ima bolest ili poremećaj ili ima simptom bolesti ili poremećaja ili ima predispoziciju prema bolesti ili poremećaju, sa ciljem da se izleči, ozdravi, ublaži, oslobodi, promeni, popravi, prepravi, poboljša ili utiče na bolest ili poremećaj, simptome bolesti ili poremećaja ili predispoziciju prema bolesti ili poremećaju. U nekim otelotvorenjima, bolest ili poremećaj je kancer.
[0035] Izrazi "lečenje", "kontaktiranje" i "reagovanje" kada se govori o hemijskoj reakciji znači dodavanje ili mešanje dva ili više reagenasa pod odgovarajućim uslovima da bi se proizveli naznačeni i / ili željeni proizvod. Treba imati u vidu da reakcija koja proizvodi naznačeni i / ili željeni proizvod ne mora nužno direktno rezultirati iz kombinacije dva reagensa koji su inicijalno dodati, tj. može postojati jedan ili više intermedijera koji se proizvode u smeši koja na kraju dovodi do formiranja navedenog i / ili željenog proizvoda.
[0036] Termin "efikasna količina" kako se ovde koristi odnosi se na količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana efikasna da "tretira", kao što je prethodno definisano, bolest ili poremećaj kod pojedinca koji odgovara na inhibiciju FGFR-a. Efektivna količina može prouzrokovati bilo koju promenu koja se može posmatrati ili meriti kod pojedinca koji je opisan u definiciji "lečenja" "tretiranja" ili "tretmana" iznad. Na primer, delotvorna količina može smanjiti više ćelija kancera ili tumora; smanjiti ukupnu veličinu tumora; umanjiti ili zaustaviti infiltriranje ćelije tumora u periferne organe uključujući, na primer, meko tkivo i kosti; umanjiti ili zaustaviti metastazu tumora; umanjiti ili zaustaviti rast tumora; olakšati do određene granice jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom; smanjiti morbiditet i mortalitet; poboljšati kvalitet života; ili kombinacija takvih efekata. Delotvorna količina može biti količina koja je dovoljna da smanji simptome bolesti koji odgovaraju na umanjenje FGFR aktivnosti. Termin "efektivna količina" takođe može da se odnosi na količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana, efikasna da inhibira aktivnost FGFR kod subjekta koji odgovara inhibiciji FGFR.
[0037] Termin "inhibicija" ili "inhibiranje" ukazuje na smanjenje bazične aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa. "Inhibicija FGFR" odnosi se na smanjenje aktivnosti FGFR kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana, u odnosu na aktivnost FGFR u odsustvu bar jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli. Smanjenje aktivnosti može biti posledica direktne interakcije najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana sa FGFR ili zbog interakcije najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde, sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na FGFR aktivnost. Na primer, prisustvo najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde, može smanjiti aktivnost FGFR direktnim vezivanjem na FGFR, izazivajući (direktno ili indirektno) još jedan faktor smanjuje aktivnost FGFR-a, ili (direktno ili indirektno) smanjuje količinu FGFR prisutnog u ćeliji ili organizmu.
[0038] Termin "subjekat" koji se ovde koristi označava sisare i ne-sisare. Sisari znači bilo koji član klase sisara koji uključuje, ali nije ograničen na ljude; primate osim čoveka, kao što su šimpanze i druge vrste gorila i majmuna; domaće životinje kao što su stoka, konji, ovce, koze i svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci; i slično. Primeri ne-sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice i slično. Termin "subjekat" ne označava određenu starosnu doba ili pol.
[0039] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava da je supstanca koja sledi ovaj izraz korisna za pripremu farmaceutskih sastava i da je uopšte bezbedna, netoksična i ni biološki na neki drugi način nepoželjna, naročito za ljudsku farmaceutsku upotrebu.
[0040] Termin "oko" se ovde koristi da znači otprilike, u opsegu, otprilike, ili otprilike. Kada se pojam "oko" koristi u kombinaciji sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj raspon produžavajući granice iznad i ispod numeričkih vrednosti koje su navedene. Uopšteno govoreći, ovde se koristi izraz "oko" za modifikaciju numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti sa varijansom od 20%.
[0041] Tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste, a ne specifično definisani, imaju značenje koje se obično shvata od strane stručnjaka u oblasti na koje se ovaj pronalazak odnosi.
Otelotvorenja pronalaska
[0042] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
gde
X je CH2, Y je odabran iz CH2, O ili S(O)2; ili X i Y zajedno sa vezom između oblika-CH=CH-ili-C≡C-;
G je N ili CH;
R<1>je aril ili heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo,-NR<6>R<7>,-OR<8>,-S(O)nR<9>,-(CH2)r-C(O)R<10>,-CN,-C(O)NR<6>R<7>,-NR<6>C(O)R<10>,-NR<6>S(O)nR<9>,-NR<6>S(O)nNR<11>R<12>,-NR<6>C(O)OR<8>,-NR<6>C(O)NR<11>R<12>,-NO2,-S(O)nNR<6>R<7>, okso, opciono supstituisani alkil,-(CH2)p-opciono supstituisani cikloalkil,-(CH2)m-opciono supstituisani heterociklil,-(CH2)q-opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani alkenil, i opciono supstituisani alkinil;
R<2>je nezavisno odabran iz opciono supstituisanog C1-C6alkila, opciono supstituisanogC1-C6alkoksi, ili opciono supstituisanog C3-C8cikloalkila;
R<3>, R<4>jesu nezavisno izabrani iz vodonika, halogena,-CN ili opciono supstituisanog C1-C6alkila,
R<5>je C1-C6alkil,
ili R<3>i R<5>zajedno sa atomom O za koji je R<5>vezan i veza između njih čini 5-ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži oksi;
n je 1 ili 2;
m, p, q i r su nezavisno izabrani iz 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>su nezavisno odabrani iz vodonika, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklila, od kojih je svaki osim vodonika opciono supstituisan sa jednim ili
1
više supstituenata nezavisno odabranih iz halo, hidroksila, merkapto, okso, alkil, cikloalkil, heterociklil, amino i opciono supstituisanog amida,
gde svaka opciono supstituisana grupa iznad za koju supstituent(i) nije (nisu ) nije naznačen, može biti nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više, kao što je jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrani iz C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, cikloalkila, arila, heterociklila, heteroarila, aril-C1-C6alkila-, heteroaril-C1-C6alkila-, C1-C6haloalkil-,-OC1-C6alkila,-OC2-C6alkenila,-OC1-C6alkilfenila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH,-C1-C6alkil-O-C1-C6alkila,-OC1-C6haloalkila, halo,-OH, merkapto,-NH2,-C1-C6alkil-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)(C1-C6alkilfenil),-NH(C1-C6alkilfenil), cijano, nitro, okso,-C(O)-OH,-C(O)OC1-C6alkila,-CON(C1-C6alkil)2,-CONH(C1-C6alkil),-CONH2,-NHC(O)(C1-C6alkil),-NHC(O)(fenil),-N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)C(O)(fenil),-C(O)C1-C6alkila,-C(O)C1-C6alkilfenila,-C(O)C1-C6haloalkila,-OC(O)C1-C6alkila,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-S(O)2-fenila,-S(O)2-C1-C6haloalkila,-S(O)2NH2,-S(O)2NH(C1-C6alkil),-S(O)2NH(fenil),-NHS(O)2(C1-C6alkil),-NHS(O)2(fenil), i-NHS(O)2(C1-C6haloalkil).
[0043] U jednom otelotvorenju jedinjenje prema formuli (I), svaka opciono supstituisana grupa iznad može biti nesupstituisana ili nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz hidroksila, merkapto, halo, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro, okso,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-S(O)2-C1-C6haloalkila,-C(O)-OH,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH, heterociklila.
[0044] U jednom otelotvorenju jedinjenja formule (I), R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo, okso, opciono supstituisani alkil,-(CH2)m-opciono supstituisani heterociklil,-(CH2)p-opciono supstituisani cikloalkil,-(CH2)q-opciono supstituisani heteroaril, -S(O)nR<9>,-(CH2)r-C(O)R<10>, opciono supstituisani alkenil, n je 1 ili 2; m, p, k i r su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz vodonika, alkila, heterociklila, od kojih je svaki osim vodonika opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, okso, heterociklila;
pri čemu "opciono supstituisani alkil", "opciono supstituisani heterociklil", "opciono supstituisani cikloalkil", "opciono supstituisani heteroaril", "opciono supstituisani alkenil" i "opciono supstituisani alkinil" u R<1>gore mogu biti nesupstituisani ili nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani iz hidroksila, merkapto, halo, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro, okso,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-S(O)2-C1-C6haloalkil,-C(O)-OH,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH, heterociklila.
[0045] U otelotvorenju jedinjenja formule (I) R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: (1) halo; (2) okso; (3) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz hidroksila, merkapto, halo,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-C(O)-OH; (4)-(CH2)m-heterociklila opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila,-C1-C6alkila-OH,-C1-C6alkil-SH i okso, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (5)-(CH2)p-nesupstituisani cikloalkil, pri čemu je p 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (6)-(CH2)q-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (7)-S(O)nR<9>, gde R<9>je C1-C6alkil, i n je 1 ili 2; (8)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, gde je r 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (9) nesupstituisani C2-C6alkenil; (10) nesupstituisani C2-C6alkinil; (11)-OR<8>, gde je R<8>izabran iz vodonika, alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz heterociklila.
[0046] U otelotvorenju jedinjenja formule (I) R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od:
(1) halo;
(2)-NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani iz vodonika i C1-C6alkila opciono supstituisanog sa amino koji je opciono supstituisan sa C1-C6alkilom;
(3)-OR<8>, gde je R<8>izabran iz vodonika i C1-C6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz: heterociklila opciono supstituisanog sa-OH ili merkapto, i amino po izboru supstituisanog sa C1-C6alkilom, (4)-S(O)nR<9>, gde je R<9>is C1-C6alkil, i n je 1 ili 2;
(5)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>C1-C6alkil, ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je r 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
(6)-CN;
(7)-C(O)NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani iz vodonika i C1-C6alkila opciono supstituisanog sa amino koji je opciono supstituisan sa C1-C6alkilom;
1
(8)-NR<6>C(O)R<10>, gde je R<6>H, i R<10>je C1-C6alkil;
(9) okso;
(10) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz hidroksila, merkapto, halo,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-C(O)-OH;
(11)-(CH2)p-nesupstituisani cikloalkil, gde je p 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
(12)-(CH2)m-heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, C3-C8cikloalkila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH,-C1-C6alkil-O-C1-C6alkil,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), okso,-C(O)C1-C6alkil, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
(13)-(CH2)q-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde je q 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
(14) nesupstituisani C2-C6alkenil;
(15) nesupstituisani C2-C6alkinil;
[0047] U bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, R<1>je radikal prstena ili prstenastog sistema odabran iz
od kojih je svaki opciono supstituisan kao što je gore definisano.
[0048] U bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, R<1>je izabran iz
1
od kojih je svaki opciono supstituisan kao što je gore definisano.
[0049] U jednom otelotvorenju jedinjenja prema formuli (I), R<8>je vodonik ili C1-C6alkil koji je opciono supstituisan sa heterociklilom.
[0050] U jednom otelotvorenju jedinjenja prema formuli (I), R<10>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstitutenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso.
[0051] U otelotvorenju jedinjenja prema formuli (I) R<1>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz: (1) halo; (2) alkila opciono supstituisan sa-C (0)-OH; (3)-(CH2)m-heterociklila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-C6alkila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH i okso, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (4)-(CH2)q-heteroarila supstituisano sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde je q 0; (5)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je r 0; (6) nesupstituisan C2-C6alkenil; (7) nesupstituisan C2-C6alkinil; (8)-OR<8>, gde je R<8>je izabran iz vodonika, alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz heterociklila.
[0052] U jednom otelotvorenju prema formuli (I), R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom, pri čemu piperizinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilnim ili C3-C8cikloalkilom, poželjno C1-C6alkilom, poželjnije, R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom,
1
koji je opciono supstituisan sa jednim ili više metila ili etila. U specifičnom otelotvorenju R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom, koji je piperizinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilima. U specifičnom otelotvorenju, R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više metila ili etila.
[0053] U specifičnom otelotvorenju jedinjenja prema formuli (I), R<1>je pirazolil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz: (1) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz hidroksila, merkapto,halo,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil),-S(O)2-C1-C6alkil,-S(O)-C1-C6alkil; (2)-(CH2)m-heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (3)-(CH2)p-nesupstituisani cikloalkil, gde je p 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (4)-(CH2)q-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde je q 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (5)-S(O)nR<9>, gde je R<9>C1-C6alkil, i n je 1 ili 2; (6)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
U bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, R<2>je izabran iz C1-C6alkila, C1-C6alkoksi koji je opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C3-C8cikloalkilom (poželjno C3-C6cikloalkilom). U specifičnom otelotvorenju, R<2>je metil, etil, metoksi, etoksi supstituisan sa hidroksilom, izopropoksi ili ciklopropil. U specifičnom otelotvorenju, R<2>je metil.
U bilo kojem od prethodnih otelotvorenja, R<3>, R<4>su nezavisno izabrani iz vodonika, halogena,-CN ili nesupstituisanog C1-C6alkila (prvenstveno nesupstituisanog C1-C3alkila), R<5>je C1-C6alkil, poželjno C1-C3alkil, ili R<3>i R<5>zajedno sa O atomom na koji je R<5>vezan i veza između njih formira 5-ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži oksi. U specifičnom otelotvorenju, R<3>je vodonik, F, Cl, Br,-CN, metil, R<4>je vodonik ili F, R<5>je metil ili etil. U drugom specifičnom otelotvorenju, R<4>je vodonik, a R<3>i R<5>zajedno sa O atomom na koji je R<5>vezan i veza između furana ili dihidrofuranskog prstena.
U specifičnom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) odabrano je iz Jedinjenja 1-309 pripremljenih u Primerima.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) i / ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so ovde opisanu i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
1
[0054] U drugom aspektu, predmetni pronalazak opisuje postupak in vivo ili in vitro inhibirajući aktivnost FGFR, koji obuhvata kontaktiranje FGFR sa efektivnom količinom najmanje jednog jedinjenja formulare (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli ovde.
[0055] Takođe je obelodanjena metoda lečenja bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR, koja obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno, efikasne količine za lečenje pomenute bolesti najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde.
[0056] U drugom aspektu, obelodanjena je upotreba najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana za lečenje bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR.
U drugom aspektu, obelodanjena je upotreba najmanje jednog jedinjenja formule (I) i / ili barem jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je opisana ovde u proizvodnji leka za lečenje bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR
U nekim otelotvorenjima navedena bolest koja odgovara na inhibiciju FGFR je kancer, na primer, kancer pluća, kancer želuca, kancer jetre, kancer dojke, kancer jajnika, endometrijalni kancer ili kancer bešike.
Jedinjenje formule (I) koje je ovde opisano i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana može se sintetisati iz komercijalno dostupnih polaznih materijala metodama koje su dobro poznate u ovoj oblasti, zajedno sa obelodanjivanjem u ovoj patentnoj prijavi. Naredne šeme prikazuju metode za pripremanje nekih od jedinjenja koja su obelodanjena ovde.
1
Kao što je prikazano na Šemi I, jedinjenja prema formuli (I) mogu biti dobijena iz redukcije jedinjenja prema fofrmuli (V). Redukcija može biti izvedena sa vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum ili platina itd., ili izvedena sa reduktantima kao što je 4-metilbenzensulfonohidrazid itd. Jedinjenja prema formuli (V) mogu biti dobijena iz jedinjenja prema formuli (IV) sa reakcijom aminolize bez ili sa drugim reagensima kao U drugim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) mogu se dobiti od jedinjenja formule (III), koja se mogu dobiti od redukcije jedinjenja formule (IV), sa metodom reakcije hidrolize, a zatim reakcijom spajanja ili sa drugim pogodnim metodama koje bi mogla biti prepoznate od strane stručnjaka. I R<1>, R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano.
[0057] Kao što je prikazano na Šemi II, jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (VI) pod uslovima opisanim u Šemi I. I R<1>, R<2>, R<3>i Y su kako je prethodno definisano. Dobijena jedinjenja se dalje mogu modifikovati na njihovim perifernim položajima kako bi se dobila željena jedinjenja. Sintetičke hemijske transformacije su opisane, na primer, u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John
2
Wiley and Sons (1999); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) i njihova kasnija izdavanja.
Pre upotrebe, jedinjenje formule (I) i / ili njihova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana, može se prečistiti hromatografijom na koloni, tečnom hromatografijom visoke performanse, kristalizacijom ili drugim pogodnim metodama.
Farmaceutski sastavi i koristi
[0058] Sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) i / ili barem jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so opisanu ovde može se primenjivati na različite poznate načine, kao što su oralno, parenteralno, pomoću inhalacionog spreja ili preko implantiranog rezervoara. Termin "parenteralno", kako se ovde koristi, uključuje subkutane, intrakutane, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijalne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralesionalne i intrakranijalne injekcije ili infuzione tehnike.
[0059] Oralni sastav može biti bilo koji oralno prihvatljiv oblik doziranja uključujući, ali ne ograničavajući se na, tablete, kapsule, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore. Najčešće korišćeni nosači za tablete uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, se obično dodaju tabletama.
Za oralnu primenu u obliku kapsule korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije ili emulzije daju oralno, aktivni sastojak može biti suspendovan ili rastvoren u masnoj fazi u kombinaciji sa emulgovanim ili suspendujućim agensima. Po želji se mogu dodati određeni agensi za zaslađivanje, ukus ili bojenje.
[0060] Sterilni sastav za injektiranje (npr. vodena ili uljana suspenzija) može se formulisati prema tehnikama koje su poznate u stanju tehnike korišćenjem pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i agensi za suspendovanje.
Sterilni injekcioni Posrednik takođe može biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među farmaceutski prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili sredstvo za suspendovanje (npr., sintetički mono-ili di-gliceridi). Masne kiseline, kao što su oleinska kiselina i njegovi derivati glicerida, korisni su u Posredničkoj injekciji, kao i prirodnim farmaceutski prihvatljivim uljima, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi rastvori ili suspenzije ulja mogu takođe da sadrže dugoročni alkoholni razblaživač ili disperzant, ili karboksimetil celulozu ili slične agense za disperziju.
[0061] Inhalacioni preparat se može pripremiti prema tehnikama koje su dobro poznate u struci farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljeni kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje bioraspoloživosti, fluorougljenici i / ili drugih agenasa za razblaživanje ili dispergovanje poznatih u stanju tehnike.
[0062] Topikalni sastav se može formulisati u obliku ulja, kreme, losiona, masti i slično. Pogodni nosači sastava su biljna ili mineralna ulja, bela nafta (beli mekani parafin), masti ili ulja razgranatog lanca, životinjske masti i alkoholi visoke molekulske težine (veći od C12). U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiv nosač je onaj u kojem je aktivni sastojak rastvorljiv. Takođe mogu biti uključeni emulgatori, stabilizatori, ovlaživači i antioksidanti, kao i agensi koji daju boju ili miris, ako je potrebno. Pored toga, u ovim topikalnim formulacijama mogu biti korišćeni poboljšivači transdermalne penetracije. Primeri ovakvih pojačivača mogu se naći u patentima SAD 3,989,816 i 4,444,762.
[0063] Kreme se mogu formulisati iz smeše mineralnog ulja, voska u samostalno emulgirajućem pčelinjem vosku i vode u kojoj se meša aktivni sastojak, rastvoren u maloj količini ulja, kao što je bademovo ulje. Primer takve kreme je onaj koji uključuje, po težini, oko 40 delova vode, oko 20 delova voska, oko 40 delova mineralnog ulja i oko 1 deo bademovog ulja. Masti se mogu formulisati mešanjem rastvora aktivnog sastojaka u biljnom ulju, kao što je bademovo ulje, toplim mekom parafinom i omogućavajući da se smeša ohladi. Primer takve masti je ona koja uključuje oko 30% težinskog udela bademovog ulja i oko 70% težinskih belih mekanih parafina.
[0064] Farmaceutski prihvatljiv nosač se odnosi na nosač koji je kompatibilan sa aktivnim sastojcima sastava (i u nekim otelotvorenjima, sposobnim za stabilizaciju aktivnih sastojaka) i nije štetan za subjekt koji treba tretirati. Na primer, rastvarači, kao što su ciklodekstrini (koji formiraju specifične, rastvorljive komplekse sa jedinjenjem formule (I) i / ili njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde), mogu se koristiti kao farmaceutski ekscipijens za isporuku aktivnih sastojaka . Primeri drugih nosača uključuju koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat, celulozu, natrijum lauril sulfat i pigmente kao što je D&C Žuta # 10.
[0065] Pogodni in vitro testovi mogu se koristiti za prethodno procenjivanje efikasnosti jedinjenja formule (I) i / ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana, u inhibiranju aktivnosti FGFR kinaze. Jedinjenje formule (I) i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana, može se dalje ispitati za efikasnost u lečenju inflamatorne bolesti in vivo testovima. Na primer, jedinjenje formule (I) i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana može se davati životinji (npr., model miša) koji ima inflamatornu bolest i može se pristupiti njegovim terapeutskim efektima. Na osnovu rezultata, može se odrediti i odgovarajući raspon doziranja i način primene za životinje, kao što su ljudi.
[0066] Jedinjenje formule (I) i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana može se koristiti za postizanje korisnog terapeutskog ili profilaktičkog efekta, na primer, kod osoba s kancerom. Kao što se ovde koristi, termin "kancer" se odnosi na ćelijski poremećaj koji se karakteriše nekontrolisanim ili neregulisanim ćelijskim proliferacijama, smanjenom ćelijskom diferencijacijom, neodgovarajućom sposobnošću za invaziju okolnog tkiva i / ili sposobnošću da uspostavi novi rast na ektopološkim lokalitetima. Izraz "kancer" uključuje, ali nije ograničen na, čvrste tumore i tumore u krvi. Izraz "kancer" obuhvata bolesti kože, tkiva, organa, kostiju, hrskavice, krvi i krvnih sudova. Termin "kancer" dalje obuhvata primarne i metastatske karcinome.
[0067] Neograničavajući primeri čvrstih tumora uključuju kancer pankreasa; kancer bešike; kolorektalni kancer; kancer dojke, uključujući metastatski kancer dojke; kancer prostate, uključujući kancer prostate koji zavisi od androgena i nezavisni od androgena; kancer bubrega, uključujući, na primer, metastatski karcinom bubrežnih ćelija; hepatocelularni kancer ; kancer pluća, uključujući, na primer, kancer pluća ne-malih ćelija (NSCLC), bronhioloalveolarni karcinom (BAC) i adenokarcinom pluća; kancer jajnika, uključujući, na primer, progresivni epitelni ili primarni kancer peritoneuma; kancer grlića materice; kancer želuca; kancer jednjaka; kancer glave i vrata, uključujući, na primer, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata; kancer kože, uključujući npr. maligni melanom; neuroendokrinalni kancer, uključujući metastatske neuroendokrine tumore; tumori na mozgu, uključujući, na
2
primer, glioma, anaplastični oligodendrogliom, multiformni odrasli glioblastom i odrasli anaplastični astrocitom; kancer kostiju; sarkom mekog tkiva; i karcinoma štitne žlezde.
[0068] Neograničavajući primeri hematoloških maligniteta uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju (AML); hronična mijelogena leukemija (CML), uključujući ubrzanu fazu ekspresije CML i CML (CML-BP); akutna limfoblastna leukemija (ALL); hronična limfocitna leukemija (CLL); Hodžkinova bolest (HD); ne-Hodžkinov limfom (NHL), uključujući folikularni limfom i limfom limfnih ćelija; B-ćelijski limfom; T-ćelijski limfom; višestruki mijelom (MM); Valdenstromova makroglobulinemija; mijelodisplastični sindromi (MDS), uključujući refraktarnu anemiju (RA), refraktarnu anemiju sa prstenom siderblastima (RARS), (refraktarnu anemiju sa viškom eksplozija (RAEB) i RAEB u transformaciji (RAEB-T) i mijeloproliferativni sindromi.
U nekim otelotvorenjima primeri kancera koji se tretiraju obuhvataju, ali se ne ograničavaju na kancer pluća (kao što je skvamozni ne-mali ćelijski karcinom pluća (NSCLC), kancer malih ćelija pluća (SCLC)), kancer želuca, kancer jetre, kancer dojke, kancer jajnika, karcinom endometrijuma i karcinom mokraćne bešike.
[0069] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana, primenjuje se zajedno sa drugim terapeutskim agensom. U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens je onaj koji se obično primenjuje kod pacijenata sa oboljenjem ili stanjem koje se tretira. Jedinjenje formule (I) i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana, može se primenjivati sa drugim terapeutskim agensom u jedinstvenom doznom obliku ili kao odvojeni dozni oblik. Kada se daje kao poseban oblik doziranja, drugo terapeutsko sredstvo se može davati pre, istovremeno kao ili posle primene jedinjenja formule (I) i / ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde opisana.
[0070] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde opisana, primenjuje se zajedno sa drugim anti-neoplastičnim agensom. Kako se ovde koristi, termin "anti-neoplastični agens" odnosi se na bilo koji agens koji se primenjuje kod subjekta sa kancerom radi lečenja kancera. Neograničavajući primeri anti-neoplastični agensi uključuju: radioterapiju; imunoterapija; DNK štetnih hemoterapeutskih sredstava; i hemoterapeutski agensi koji narušavaju ćelijsku replikaciju.
[0071] Neograničavajući primeri DNK štetnih hemoterapeutskih agenasa uključuju inhibitore topoizomeraze I (npr., irinotekan, topotekan, kamptotecin i analoge ili njihove metabolite i doksorubicin); inhibitori topoizomeraze II (npr., etopozid, tenipozid i daunorubicin); agense za alkilovanje (npr. melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, metotreksat, mitomicin C i ciklofosfamid); DNK interkalatori (npr., cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); DNK interkalatori i generatori slobodnog radikala kao što je bleomicin; i nukleozidne mimetike (npr., 5-fluorouracil, kapecitibin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, tioguanin, pentostatin i hidroksiurea).
Hemoterapeutski agensi koji narušavaju ćelijsku replikaciju uključuju: paklitaksel, docetaksel i srodne analoge; vinkristin, vinblastin i srodni analogi; talidomid i srodni analogi (npr., CC-5013 i CC-4047); inhibitori proteina tirozin kinaze (npr., imatinib mezilat i gefitinib); inhibitori proteazoma (npr., bortezomib); NF-kapa B inhibitori, uključujući inhibitore I kappa B kinaze; antitela koja se vezuju za proteine prekomerno izražene u karcinomu i na taj način smanjuju replikaciju ćelija (npr., trastuzumab, rituksimab, cetuksimab i bevacizumab); i drugi inhibitori proteina ili enzima za koje je poznato da su regulisane, prekomerno izražene ili aktivirane kod karcinoma, čija inhibicija smanjuje reprodukciju ćelija.
PRIMERI
[0072] Sledeći primeri su namenjeni da budu čisto primerni. Uloženi su napori kako bi se osigurala tačnost u odnosu na brojeve koji se koriste (na primer, količine, temperatura, itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Osim ako nije drugačije naznačeno, delovi su delovi po težini, temperatura je u stepenima Celzijusa, a pritisak je u atmosferi ili blizu nje. Svi MS podaci su provereni agilent 6120 i / ili agilent 1100.<1>H-NMR spektri su zabeleženi na instrumentu koji radi na 400 MHz. NMR spektri su dobijeni kao CDCl3rastvori (prijavljeni u ppm), koristeći hloroform kao referentni standard (7.26 ppm), ili interno tetrametilsilan (0.00 ppm) kada je to prikladno. Drugi NMR rastvarači su upotrebljeni prema potrebi. Kada se prijavljuju maksimalna množine, koriste se sledeće skraćenice: s (singlet), d (duplet), t (triplet), m (multiplet), k (četvrtina), br (prošireno), dd (dupli duplet) dt dupli triplet). Konstante spajanja, kada se daju, su prijavljene u Herz (Hz). Svi reagensi, osim međujedinjenja, koja se koriste u ovom pronalasku su komercijalno dostupni. Sva imena jedinjenja, osim reagensa, generisala je Chemdraw.
Pored toga, zbog pogodnosti i što su jasno razumljivi od strane stručnjaka, nisu svi atomi vodonika bili izričito naznačeni kao vezivanje za svaki atom ugljenika i / ili azota. Na primer, Jedinjenje 16 je prikazano formulom.
2
u Primeru 3 ispod, gde je jedan atom vodonika vezan za atom azota između pirimidinskog prstena i fenilnog prstena ispušten. Odgovarajući, ova formula predstavlja isto jedinjenje kao formula.
[0073] U sledećim primerima, korišćene su skraćenice ispod:
AIBN a,a'-azo-izobutironitril
CCl4perhlorometan
DCM dihlorometan
DEAD Dietil azodicarboksilat
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
EA etil acetat
h sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum heksafluorofosfat
ISCO kombinovana blic hromatografija
KHMDS kalijum bis(trimetilsilil)amid
mL mililitar(s)
min minut(i)
MeOH metanol
NBS N-bromosukcinamid
NIS N-jodosukcinamid
PE petroleum etar
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl21,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenilfosfino)paladijum(0)
PdCl2(PPh3)2bis(trifenilfosfino)paladijum(II)dihlorid
PPh3trifenilfosfino
2
PTLC preparativna tankslojna hromatografija
THF tetrahidrofuran
TFA trifluoroacetična kiselina
Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantan
Međujedinjenje 1
Metil 3-bromo-4-fluoro-5-metoksibenzoat
(A) 3-bromo-4-fluoro-5-jodobenzojeva kiselina
[0075] U smešu 3-bromo-4-fluorobenzojeve kiseline (45 g, 0.21 mol) u H2SO4(96%, 150mL) dodato je NIS (50 g, 0.22 mol) u porcijama na 0°C u toku 30 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Tada je smeša razređena ledenom vodom, filtrirana. Filter kolač je ispran ledenom vodom, osušen da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (60 g, 84.7% prinosa). MS (m/z): 342.7, 344.7 (M-H)-.
(B) 3-bromo-4-fluoro-5-hidrobenzoična kiselina
[0076] Smeša 3-bromo-4-fluoro-5-jodobenzoične kiseline (60 g, 0.17 mol), Cu2O (3.0 g, 0.021 mol) i NaOH (35 g, 0.88 mol) u vodi (600 mL) zagrevana je na 100°C 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je zakiseljen sa vod. HCl (5N) i ekstrahovan sa EA. Organski sloj je odvojen, koncentrovan i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (35 g, prinos 85,.6%).
(C) Metil 3-bromo-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0077] U smešu 3-bromo-4-fluoro-5-hidroksibenzoične kiseline (35 g, 0.15 mol) i K2CO3(45 g, 0.32 mol) u DMF (150 mL) dodat je jodometan (45 g, 0.32 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80°C tokom 4 h. Smeša je zatim razređena vodom, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je odvojen i koncentrovan, a ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na gelu silicijum dioksida (PE / EA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (15 g, prinos 38.3%). MS (m/z): 263.2, 265.2 (M+H)<+>.
2
[0078] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama međujedinjenja 1 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Međujedinjenje 9
Metil 4-bromo-3-jodo-5-metoksibenzoat
[0079]
2
(A) 4-bromo-3,5-dijodobenzoična kiselina
[0080] U smešu 4-bromobenzojeve kiseline (2.7 g, 13 mmol) u H2SO4(96%, 50 mL) dodat je NIS (7.5 g, 33 mmol) u porcijama na 0°C za 15 minuta, a dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Tada je smeša razređena ledenom vodom, a zatim sa Na2SO3vodenim rastvorom. Zatim je smeša filtrirana. Kolač filtrata je ispran ledenom vodom, osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao ružičasta čvrsta supstanca (5.8 g, prinos 95.4%). MS (m/z): 450.5, 452.5 (M-H)-.
(B) 4-bromo-3-hidroksi-5-jodobenzoična kiselina
[0081] Smeša 4-bromo-3,5-diiodobenzoične kiseline (3.0 g, 6.6 mmol), Cu2O (0.10 g, 0.70 mmol) i NaOH (1.4 g; 35 mmol) u vodi (30 mL) zagrevana je na 80°C za 3 sata. Reakciona smeša je zatim razređena vodom, zakiseljena sa vodom. (10 N), zatim filtrirana. Filter kolač je ispran ledenom vodom, osušen da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (1.8 g, 79.2% prinosa). MS (m/z): 340.6, 342.6 (M-H)-.
(C) Metil 4-bromo-3-jodo-5-metoksibenzoat
[0082] U smeši 4-bromo-3-hidroksi-5-jodobenzojske kiseline (1.8 g, 5.3 mmol) i K2CO3(1.8 g, 13 mmol) u DMF (30 mL) dodat je jodometan (1.7 g, 12 mmol) na sobnoj temperaturi i zatim je smeša mešana na 80°C tokom 4 h. Smeša je zatim razređena vodom, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je odvojen i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (1.9 g, prinos 97.6%). MS (m/z): 370.7, 372.7 (M+H)<+>.
Međujedinjenje 10
3-bromo-N,5-dimetoksibenzamid
[0083]
(A) 3-bromo-5-jodo-N-metoksibenzamid
[0084] Dodat je HATU (7.0 g, 18 mmol) i DIPEA (4.0 g, 31 g), u rastvor 3-bromo-5-jodobenzoične kiseline (5.0 g, 15 mmol) i metoksilamin hidrohlorida (1.3 g, 16 mmol) u DCM (70 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, razređena vodom i
2
ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su koncentrirani i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM / MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.2 g, prinos 77.1%). MS (m/z): 356.2, 358.2 (M+H)<+>.
(B) 3-bromo-N,5-dimetoksibenzamid
[0085] Smeša 3-bromo-5-jodo-N-metoksibenzamida (3.6 g, 10 mmol), CuI (0.20 g, 1.1 mmol), 1, 10-fenantrolina (0.38 g, 2.1 mmol) i Cs2CO3(4.6 g, 14 mmol) u MeOH (20 mL) zagrevana je na 100°C tokom 1 h pod mikrotalasnom. Smeša je zatim filtrirana i filterski kolač je ispran sa MeOH (20 mL). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE / EA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta kava (1.1 g, prinos 41.8%). MS (m/z): 262.0, 260.0 (M+H)<+>.
Međujedinjenje 11
Metil 2,4-difluoro-5-metoksi-3-metilbenzoat
(A) Metil 2,4-difluoro-5-metoksi-3-metilbenzoat
[0087] U rastvor metil 4-fluoro-3-metoksi-5-metilbenzoata (5.0 g, 25.23 mmol) i 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan-1,4-diijum tetrafluoroborat (9.8 g, 27.66 mmol) u acetonitrilu (150 mL) dodata je sirćetna kiselina (30 mL), a dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 18 h u atmosferi azota. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluirano sa EA u PE 0 ∼ 100%) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.50 g, 27.5% prinos). MS (m/z): 217.0 (M+H)<+>.
Međujedinjenje 12
Metil 3-(bromometil)-4-hloro-5-metoksibenzoat
[0088]
(A) Metil 3-(bromometil)-4-hloro-5-metoksibenzoat
[0089] U rastvor metil 4-hloro-3-metoksi-5-metilbenzoata (2.00 g, 9.32 mmol) u CCl4(40 mL) dodaje se NBS (1.99 g, 11.18 mmol) i AIBN (153 mg, 0.93 mmol). Zatim se smeša meša na 70 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između DCM i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je suspendovan u PE (5 mL) i mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije, filtarski kolač je ispran PE (2 x 2 mL), osušen pod sniženim pritiskom na 60°C tokom 1 h, dajući žutu čvrstu supstancu (2.66 g, prinos 97.3%). MS (m/z): 293.0/295.0 (M+H)<+>.
[0090] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama međujedinjenja 12 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Međujedinjenje 15
1-etil-1H-pirazol-4-amin
[0091]
(A) 1-etil-1H-pirazol-4-amin
[0092] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (500 mg, 4.42 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 353 mg, 8.84 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta. Tada je u kapima na 0°C dodato 1-bromoetan (723 mg, 6.64 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Zatim je reakcija ugašena sa H2O (20 mL) i isparljive materije su uklonjene
1
pod sniženim pritiskom. Rezultujući vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2*30 mL).
Kombinovani ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (30 mL), a zatim je dodat Pd / C (10%, 100 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika 16 časova. Katalizator je filtriran. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (260 mg, 52.9% prinos, 2 koraka). MS (m/z): 112.1 (M+H)<+>.
Međujedinjenje 16
(R)-tert-butil 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0093]
(A) (R)-tert-butil 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0094] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (1, 2.0 g, 17.7 mmol), (S)-tert-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (4.2 g, 21.2 mmol) i PPh3(6.9 g, 26.6 mmol ) u THF (35 mL) dodat je DEAD (4.6 g, 26.6 mmol) u kapima sa hlađenjem ledenom vodom. Posle dodavanja smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 12 h. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa EA u PE 0-60%), dajući žuto ulje (2.5 g, prinos 47.7%). MS (m/z): 197.0 (M+H-100)<+>.
(B) (R)-tert-butil 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0095] Smeša (R)-tert-butil 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (1.0 g, 3.37 mmol) i Pd / C (5%, 200 mg) u MeOH (20 mL) je mešana pod 1 atm H2na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu, dajući smeđe ulje (920 mg, kvantitativni prinos). MS (m/z): 267.0 (M+H)<+>.
[0096] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama međujedinjenja 16 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
2
Međujedinjenje 26
(R)-1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0097]
(A) (R)-1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0098] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (500 mg, 4.42 mmol) u DMF (5 mL) doda se (R)-2-metiloksiran (282 mg, 4.86 mmol) i K2CO3(1.2 g, 8.84 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60°C u zaptivenoj cevi tokom 16 časova. Reakciona smeša je podeljena između H2O (30 mL) i EA (30 mL). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću ISCO (PE / EA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (360 mg, prinos 47.6%). MS (m/z): 171.9 (M+H)<+>
(B) (R)-1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0099] U rastvor (R)-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) propan-2-ola (140 mg, 0.82 mmol) u MeOH (30 mL) doda se Pd / C (10% 50 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika 16 časova. Katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (115 mg, 0.82 mmol, kvantitativni prinos). MS (m/z): 142.1 (M+H)<+>.
[0100] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama međujedinjenja 26 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Međujedinjenje 28
3-(4-etilpiperazin-1-il)anilin
[0101]
(A) 1-etil-4-(3-nitrofenil)piperazin
[0102] Smeša 1-etilpiperazina (3.23 g, 0.0283 mol) i 1-fluoro-3-nitrobenzena (2.0 g, 0.0142 mol) je zagrevana na refluksu tokom 2 dana. Dobijena smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je sipan u vodu (50 mL), ekstrahovan sa EA (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa EA u PE 0-70%), dajući žutu čvrstu supstancu (1.80 g, prinos od 54.0%). MS (m/z): 236.1 (M+H)<+>.
(B) 3-(4-etilpiperazin-1-il)anilin
[0103] Smeša 1-etil-4-(3-nitrofenil) piperazina (1.8 g, 0.00765 mol) i Rany-Ni (1.0 g) u MeOH (20 mL) mešana je ispod 1 atm H2na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Dobijena smeša
4
je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila siva kaša (1.5 g, prinos 95.5%). MS (m/z): 206.2 (M+H)<+>.
[0104] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama intermedijera 28 korišćenjem odgovarajućih intermedijera i reagensa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Međujedinjenje 31
5-bromo-N-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amin
[0105]
(A) 5-bromo-N-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amin
[0106] Smeša 5-bromo-2-hloropirimidina (392 mg, 2.03 mmol), 4-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)anilina (416 mg, 1.968 mmol) i TFA (0.5 mL, 6.09 mmol) u propan-2-olu (5 mL) se meša na 150°C tokom 80 minuta pod mikrotalasnom. Dobijena smeša je koncentrovana, zasićena vodom amonijaka, prečišćena preko ISCO (DCM / MeOH), dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (550 mg, prinos 74.9%). MS (m/z):
362.0(M+H)<+>.
[0107] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa postupcima međujedinjenja 31 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagensa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Međujedinjenje 37
4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolin
[0108]
(A) 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolin
[0109] U rastvor 6-bromonotinaldehida (1,0 g, 5.4 mmol) i morfolina (0.50 g, 5.7 mmol) u 1,2-dihloroetanu (30 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.8 g, 8.5 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (0.80 g, prinos 57.9%). MS (m/z): 256.9/258.9 (M+H)<+>.
Međujedinjenje 38
1-(4-aminofenil)piridin-2(1H)-on
[0110]
(A) 1-(4-aminofenil)piridin-2(1H)-on
[0111] Smeša piridin-2-ol (2.00 g, 21.0 mmol), 4-jodoanilin (4.61 g, 21.0 mmol), 8-hinolinol (0.61 g, 4.2 mmol), CuI (0.80 g, 4.2 mmol) i Cs2CO3(10.26 g, 31.5 mmol) u DMSO (50 mL) je mešan na 120°C tokom noći. Nakon filtracije, filtrat je podeljen između EA i vode i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EA. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu zelene čvrste supstance (1.56 g, prinos 39.8%). MS (m/z): 186.9 (M+H)<+>.
Međujedinjenje 39
(E)-Metil 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzoat
[0112]
(A) (E)-Metil 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzoat
[0113] Smeša metil 3-bromo-4-hloro-5-metoksibenzoata (24 g, 86 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (26.5 g, 172 mmol ), Pd(PPh3)4(6 g, 5.16 mmol) i DIPEA (27.7 g, 215 mmol) u anizolu (450 mL) meša se na 140°C u atmosferi azota tokom 16 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE / EA=10:1). Sirovi proizvod nakon prečišćavanja oprali su PE ponovo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (14.5 g, prinos 47.9%). MS (m/z): 353.1 (M+H)<+>.
[0114] Sledeća međujedinjenja su pripremljeni prema postupcima međujedinjenja 39 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagensa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Međujedinjenje 48 (E)-Metil 4-hloro-3-(2-(2-hloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat
[0115]
(A) (E)-Metil 4-hloro-3-(2-(2-hloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat
[0116] Smeša (E)-metil 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzoata (8.0 g, 23 mmol), 5-bromo-2-hloropirimidina (5.5 g, 28 mmol), K2CO3(7.8 g, 56 mmol) i Pd (dppf) Cl2· CH2Cl2(0.80 g, 1.1 mmol) u dioksanu (100 mL) i vode (20 mL) je zagrevana na 80°C tokom 30 minuta. Tada je smeša koncentrovana i ostatak je podeljen između vode (400 mL) i DCM (300 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2*150 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Zatim je ostatak rastvoren u etanolu (50 mL) i filtriran. Filtarski kolač je ispran etanolom (3 x 20 ml) i zatim osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (5.5 g, prinos 71.5%). MS (m/z): 338.9 (M+H)<+>.
[0117] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama međujedinjenja 48 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1-8
Jedinjenje 1
3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-metilbenzamid
[0118]
(A) (E)-metil 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat
[0119] Smeša (E)-N-(4-(4-etilpiperazin-l-il) fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)pirimidin-2-amina (170 mg, 0.39 mmol), metil 3-bromo-5-metoksibenzoata (96 mg, 0.39 mmol), Pd (dppf) Cl2· CH2Cl2(16 mg, 0.020 mmol) i Na2CO3(103 mg, 0.975 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) i vode (1 mL) mešali su na 120°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnom. Dobijena smeša je podeljena između 2N (20 mL) i EA (30 mL).
4
Tada je vodeni sloj zasnovan na 2N NaOH do pH=8 i ekstrahovan sa EA (2 * 30 mL).
Kombinovani ekstrakti su koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca narandže (100 mg, prinos 54.1%). MS (m/z): 474.0 (M+H)<+>.
(B)(E)-3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksi-N-metilbenzamid
[0120] Smeša (E)-metil 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat (100 mg, 0.211 mmol) i metilamin (5 mL, 35% rastvor u etanolu) se meša na 120°C 50 minuta pod mikrotalasnom. Dobijena smeša je podeljena između vode (20 mL) i EA (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (2*20 mL). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (60 mg, prinos 60.1%). MS (m/z): 472.9(M+H)<+>.
(C)3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenillamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-metilbenzamid
[0121] U smešu (E)-3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il) fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksi-N-metilbenzamida (60 mg, 0.127 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je Pd / C (10%, 20 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika preko noći. Dobijena smeša je filtrirana kroz celit, filtrat je koncentrovan, prečišćen preko PTLC (DCM / MeOH = 15:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (19 mg, prinos 31.5%). MS (m/z): 474.9(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 -2.62 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0122] Sledeća međujedinjenja su pripremljena prema procedurama međujedinjenja 1 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 9-13
Jedinjenje 9
3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-metilbenzamid
[0123]
4
(A) (E)-metil 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat
[0124] Smeša 5-bromo-N-(3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (113 mg, 0.31 mmol), (E)-metil 3-metoksi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzoata (100 mg, 0.31 mmol), K2CO3(87 mg, 0.63 mmol), Pd(dffp)2Cl2·CH2Cl2(20 mg, 0.022 mmol) i voda (1 mL) u dioksanu (5 mL) zagrevana je na 100°C tokom 1 h u mikrotalasnoj. Dobijena smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM (10 mL) i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan, prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u DCM 0-10%), dajući žutu čvrstu supstancu (70 mg, prinos 47.4%). MS (m/z): 462.2 (M+H)<+>.
(B) (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksi-N-metilbenzamid
[0125] Smeša (E)-metil 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoata (70 mg, 0.15 mmol) u metilaminu (5 mL, 35% rastvor u etanolu) zagreva se na 120°C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj. Dobijena smeša se ohladi i koncentriše u vakuumu, dajući žutu čvrstu supstancu (70 mg, kvantitativni prinos). MS (m/z): 473.2 (M+H)<+>.
(C) 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-metilbenzamid
[0126] Smeša (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il) fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksi-N-metilbenzamida (70 mg, 0.15 mmol) i Pd / C (5%, 25 mg) u MeOH (15 mL) je mešano pod1 atm H2 na 40°C tokom 12 h. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preko PTLC (DCM / MeOH = 10:1), dajući jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23.0 mg, prinos 32.8%). MS (m/z): 475.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz) 3.83 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0127] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima jedinjenja 9 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
4
Primer 3: Sinteza jedinjenja 14-17
Jedinjenje 14
3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N,5-dimetoksibenzamid [0128]
(A)(E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-N,5-dimetoksibenzamid
[0129] Smeša (E)-N,3-dimetoksi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)vinil)benzamida (0.10 g, 0.30 mmol ), 5-bromo-N-(3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (0.11 g, 0.30 mmol), Na2CO3(0.07 g, 0.66 mmol) i Pd(dffp)2Cl2·CH2Cl2(0.025 g, 0.034 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodu (1 mL) zagrevana je na 100°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnom. Tada je smeša filtrirana i filtrat je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.036 g, prinos 24.6%). MS (m/z): 489.7 (M+H)<+>.
(B) 3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N,5-dimetoksibenzamid
[0130] Rastvor (E)-3-(2-(2-((3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)-N, 5-dimetoksibenzamid (0.036 g, 0.078 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je Pd / C (10%, 0.04 g) i
4
smeša je mešana na 35°C tokom 40 časova u atmosferi vodonika. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preko PTLC (DCM / MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.020 g, prinos 55.3%). MS (m/z): 491.7 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.68 -2.61 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0131] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima jedinjenja 14 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
4
Primer 4: Sinteza jedinjenja 18
Jedinjenje 18
3-(2-(2-((4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N,5-dimetoksibenzamid
[0132]
(A) (E)-Metil 3-metoksi-5-(2-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)benzoat
[0133] Smeša 4-(piperazin-1-il)anilina (348 mg, 1.968 mmol), (E)-metil 3-(2-(2-hloropirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoata (600 mg, 1.968 mmol) i TFA (672 mg, 5.904 mmol) u propan-2-olu (30 mL) je mešan na 150°C tokom 40 minuta pod mikrotalasnom. Dobijena smeša je koncentrovana, zasićena vodom amonijaka, prečišćena preko ISCO (DCM / MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (320 mg, prinos 36.6%). MS (m/z): 446.3(M+H)<+>.
(B) (E)-Metil 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat
[0134] Smeša (E)-metil 3-metoksi-5-(2-(2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il)vinil)benzoata (260 mg, 0.584 mmol), 2-bromoetanola (146 mg, 1.167 mmol) i K2CO3(242 mg, 1.752 mmol) u DMF (5 mL) je mešano na 65°C tokom noći. Dobijena smeša je
4
razdvojena između vode (30 mL) i EA (30 mL). Organska faza je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (200 mg, prinos 70.0%). MS (m/z): 490.2 (M+H)<+>.
(C) Metil 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksibenzoat
[0135] U smešu (E)-metil 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il) vinil)-5-metoksibenzoat (200 mg, 0.409 mmol) u MeOH (8 mL) i THF (2 mL) dodat je Pd / C (10%, 100 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h i 50°C tokom 6 h u atmosferi vodonika. Dobijena smeša je filtrirana pomoću celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (85 mg, prinos 42.3%). MS (m/z): 492.2(M+H)<+>. (D)3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksibenzoična kiselina
[0136] Smeša metil 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il) etil)-5-metoksibenzoat (85 mg, 0.173 mmol) i rastvor 30% natrijum hidroksida (0.8 mL, 6.00 mmol) u MeOH (10 mL) je mešan na 40°C tokom 3 h. Dobijena smeša je koncentrovana, podešena na pH = 7 sa 2N HCl, koncentrovana, prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (70 mg, 84.8% prinos). MS (m/z): 478.2(M+H)<+>.
(E)3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-N,5-dimetoksibenzamid
[0137] Smeša 3-(2-(2-(4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il) etil)-5-metoksibenzojeve kiseline (70 mg, 0.173 mmol) , O-metilhidroksilamin (18 mg, 0.220 mmol), HATU (168 mg, 0.441 mmol) i DIPEA (57 mg, 0.441 mmol) u DMF (3 mL) mešali su na sobnoj temperaturi 20 minuta. Dobijena smeša je koncentrovana, prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (60 mg, prinos 80.8%). MS (m/z): 507.2(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H),7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
Primer 5: Sinteza jedinjenja 19
Jedinjenje 19
4
3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-N-(2-hidroksietoksi)-5-metoksibenzamid
[0138]
(A) Metil 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksibenzoat
[0139] U rastvor (E)-metil 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il) fenil) amino) pirimidin-5-il) vinil)-5-metoksibenzoat (0,91 g, 1.9 mmol) u THF (30 mL) dodat je Pd / C (10%, 0.5 g) i smeša je mešana na 40°C tokom 24 časa pod vodonikom (1atm). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.68 g, prinos 74.4%). MS (m/z): 476.3 (M+H)<+>.
(B)3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksibenzoična kiselina
[0140] U rastvor metil 3-(2-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il) fenil) amino) pirimidin-5-il) etil)-5-metoksibenzoat (0.68 g, 1.4 mmol) u THF (20 mL) je dodat vodeni rastvor LiOH (0.20 g LiOH u 5 mL H20). Smeša je mešana na 40°C tokom 2 h, a zatim prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.503 g, prinos 76.2%). MS (m/z): 462.2 (M+H)<+>.
(C)3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-(2-(viniloksi)ethoksi)benzamid
[0141] Smeša 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-5-il) etil)-5-metoksibenzojeve kiseline (100 mg, 0.210 mmol)-(viniloksi) etil) hidroksilamin (32 mg, 0.315 mmol), HATU (240 mg, 0.630 mmol) i DIPEA (81 mg, 0.630 mmol) u DMF (3 mL) mešaju na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dobijena smeša je podeljena između vode (30 mL) i EA (30 mL). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (70 mg, prinos 59.1%). MS (m/z): 547.3(M+H)<+>.
(D)3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-N-(2-hidroksietoksi)-5-metoksibenzamid
[0142] U smešu 3-(2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-5-il) etil)-5-metoksi-N-(2-(viniloksi) etoksi) benzamida (70 mg, 0.128 mmol) u MeOH (4 mL) dodat je 2N HCl (1 mL, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dobijena smeša je koncentrovana, zasićena vodom amonijaka, koncentrovana, prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (35 mg, prinos 52.5%). MS (m/z): 521.2(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 3.22 (m, 4H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 6: Sinteza jedinjenja 20-59
Jedinjenje 20
3-(2-(2-((4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0143]
(A) Metil 3-((E)-2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0144] Smeša (E)-metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) vinil) benzoata (278 mg , 0,828 mmol), 5-bromo-N-(4-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il) fenil) pirimidin-2-amina (300 mg, 0.828 mmol) Pd(dffp)2Cl2·CH2Cl2(34 mg, 0.041 mmol) i Na2CO3(220 mg, 2.07 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) i vode (1 mL) mešali su na 110°C tokom 25 minuta u mikrotalasnoj. Dobijena smeša je koncentrovana, prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (170 mg, prinos 41.8%). MS (m/z): 492.2 (M+H)<+>.
1
(B) Metil 3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-diMetilpiperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0145] U smešu metil 3-((E)-2-(2-(4-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino) pirimidin-5-il) vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat (170 mg, 0.346 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (4 mL) dodat je Pd / C (10%, 50 mg). Smeša je mešana na 50°C tokom 4 časa pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana pomoću celita. Filtrat je koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja (150 mg, prinos 87.9%). MS (m/z):
494.2(M+H)<+>.
(C)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-diMetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoična kiselina
[0146] Smeša metil 3-(2-(2-(4-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat (150 mg, 0.304 mmol) i rastvor 30% natrijum hidroksida (1 mL, 7.50 mmol) u MeOH (10 mL) je mešan na 40 ° C tokom 3 h. Dobijena smeša je ohlađena do temperature okoline, podešena na pH = 7 sa 2N HCl, koncentrovana, prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje (60 mg, prinos 41.2% ). MS (m/z): 480.2(M+H)<+>.
(D)3-(2-(2-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0147] Smeša 3-(2-(2-(4-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il) fenilamino) pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksibenzojeva kiselina (30 mg, 0.083 mmol), metilamin hidrohlorida (8.4 mg, 0.125 mmol), HATU (95 mg, 0.250 mmol) i DIPEA (32 mg, 0.250 mmol) u DMF (3 mL). Dobijena smeša je prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), a zatim PTLC (DCM / MeOH = 15:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (29 mg, prinos 70.6%). MS (m/z): 493.2(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.15 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
[0148] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 20 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
2
4
1
Primer 7: Sinteza jedinjenja 60-76
Jedinjenje 60
4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((2-Metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il )etil)benzamid
[0149]
2
(A) (E)-Metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((2-Metilpiridin-4-il)amino) pirimidin-5-il)vinil)benzoat
[0150] U rastvor (E)-metil 3-(2-(2-hloropirimidin-5-il) vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoata (232 mg, 0.72 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) dodato je 2-metilpiridin-4-amin (93 mg, 0.86 mmol), paladijum (II) acetat (16 mg, 0.072 mmol), Xantphos (83 mg, 0.14 mmol) i Cs2CO3(703 mg, 2.16 mmol). Tada je smeša mešana u mikrotalasnoj na 150°C tokom 20 minuta. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u DCM 0%∼15%) direktno da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (143 mg, prinos 50.4%). MS (m/z): 395.1 (M+H)<+>.
(B) Metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((2-Metilpiridin-4-il) amino)pirimidin-5-il)etil)benzoat
[0151] U rastvor (E)-metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il) amino) pirimidin-5-il) vinil) benzoata (143 mg, 0.36 mmol) u mešanom rastvaraču MeOH / THF (10 mL / 10 mL) dodat je Pd / C (10%, 50 mg). Zatim je smeša očišćena vodonikom i mešana preko noći na 35°C pod atmosferom vodonika. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan i ostatak (119 mg, 82.8% prinos) je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z): 397.1 (M+H)<+>.
(C)4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((2-Metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil) benzoična kiselina
[0152] U rastvor metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzoata (119 mg, 0.30 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je vodeni NaOH (2 N, 4 mL, 8 mmol). Zatim je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (110 mg, prinos 95.8%). MS (m/z): 383.1 (M+H)<+>. (D)4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((2-Metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0153] U rastvor 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzojske kiseline (55 mg, 0.14 mmol) u DMF (5 mL) dodat je metanamin hidrohlorid (19 mg, 0.29 mmol), HATU (164 mg, 0.43 mmol) i DIPEA (74 mg, 0.58 mmol). Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Tada je smeša prečišćena ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (17.5 mg, prinos 30.8%). MS (m/z): 396.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 5H), 2.45 (s, 3H).
[0154] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 60 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
4
Primer 8 Sinteza jedinjenja 77
Jedinjenje 77
4-((5-(2-fluoro-3-metoksi-5-(Metikarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-2-Metilpiridine 1-oksid
[0155]
(A)4-((5-(2-fluoro-3-metoksi-5-(Metikarbamoil)fenetil)pirimidin-2-il)amino)-2-Metilpiridine 1-oksid
[0156] U rastvor 4-fluoro-3-metoksi-N-metil-5-(2-(2-((2-metilpiridin-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzamida (18 mg, 0,046 mmol) u DCM (6 mL) dodata je 3-hlorobenzoperooksi kiselina (8 mg, 0.046 mmol) u jednom porciji. Dobijena smeša je mešana 2h na 0°C. Tada je reakciona smeša razblažena sa DCM i isprana sa 10% vodenim rastvorom K2CO3. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću PTLC (DCM / MeOH = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (6.7 mg, prinos 35.8%). MS (m/z): 412.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 5H), 2.49 (s, 3H).
Primer 9: Sinteza jedinjenja 78-103
Jedinjenje 78
4-hloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-diMetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0157]
(A) Metil 4-hloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksibenzoat
[0158] Smeša (E)-metil 4-hloro-3-(2-(2-hloropirimidin-5-il) vinil)-5-metoksi benzoata (150 mg, 0.442 mmol), 4-((3S, 5R)-3 , 5-dimetilpiperazin-1-il) anilina (109 mg, 0.531 mmol) i TFA (0.1 mL, 1.326 mmol) u propan-2-olu (5 mL) mešano je na 150°C 1 h pod mikrotalasnom. Dobijena smeša je koncentrovana, zasićena vodom amonijaka, prečišćena preko ISCO (DCM / MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (130 mg, prinos 57.9%). MS (m/z): 508.2(M+H)<+>.
(B)4-hloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-diMetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0159] Smeša metil 4-hloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-5-il) vinil)-5-metoksibenzoat (250 mg, 0.492 mmol) i metilamin (6 mL, 35% rastvor u etanolu) je mešan na 145°C na 22 minuta u mikrotalasnoj. Dobijena smeša je koncentrovana, prečišćena preko ISCO (DCM / MeOH), dajući naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (145 mg, prinos 58.1%). MS (m/z): 506.9(M+H)<+>.
(C)4-hloro-3-(2-(2-(4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0160] Smeša 4-hloro-3-((E)-2-(2-(4-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-5-il) vinil) 5-metoksi-N-metilbenzamid (120 mg, 0.237 mmol), 4metilbenzensulfonohidrazid (528 mg, 2.84 mmol) i natrijum acetat (233 mg, 2.84 mmol) u THF (6 mL) i vodom (6 mL) 100°C u atmosferi azota. Dobijena smeša je koncentrovana. Dobijeni ostatak je podeljen između 2N HCl (15mL) i EA (15 mL). Vodeni sloj je zatim podešen na pH = 8 sa 30% NaOH i ekstrahovan sa DCM (2 x 15 mL). Tada je ostatak prečišćena ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (50 mg, prinos 41.5%). MS (m/z): 509.0(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[0161] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima jedinjenja 78 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
1
2
4
Primer 10 Sinteza jedinjenja 104-111
Jedinjenje 104
4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0162]
(A) Metil 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0163] Dodan je rastvor (E)-metil 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il) vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoata (0.26 g, 0.86 mmol) u THF (40 mL) C (10%, 0.14 g). Smeša je mešana na 35°C tokom 48 sati pod atmosferom vodonika (1 atm). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je zatim prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.11 g, prinos 42.0%). MS (m/z): 306.1 (M+H)<+>.
(B) Metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino) pirimidin-5-il)etil)benzoat
[0164] Smeša metil 3-(2-(2-aminopirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat (0.09 g, 0.30 mmol), 4-((6-bromopiridin-3-Na 0°C je zagrejan morfolin (0.12 g, 0.47 mmol), Cs2CO3(0.20 g, 0.62 mmol), paladijum (II) acetat (0.02 g, 0.089 mmol) i Xantphos (0.02 g, 0.035 mmol) u dioksanu (6 mL) C pod mikrotalasnim tokom 15 min. Tada je smeša koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.06 g, prinos 42.3%). MS (m/z): 482.3 (M+H)<+>.
(C)4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((5-(mofolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoična kiselina
[0165] Smeša metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil) piridin-2-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzoata (0.06 g, 0.12 mmol ) u THF (4 mL) i vodeni rastvor LiOH (0.02 g u 1 mL H2O) je mešan na 40°C tokom 2 časa. Tada je reakciona smeša prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.042 g, prinos 72.1%). MS (m/z): 468.2 (M+H)<+>.
(D)4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((5-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0166] Smeša 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((5-(morfolinometil) piridin-2-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzojske kiseline (0.042 g, 0.090 mmol ), metilamin hidrohlorid (0,010 g, 0,15 mmol), DIPEA (0.032 g, 0.25 mmol) i HATU (0.070 g, 0.18 mmol) u DMF (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Tada je reakciona smeša prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (0.015 g, prinos 34.7%). MS (m/z): 481.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 4H).
[0167] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 104 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Primer 11 Sinteza jedinjenja 112-161
Jedinjenje 112
3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0168]
(A) (E)-Metil 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0169] Smeša (E)-metil 3-(2-(2-hloropirimidin-5-il) vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat (150 mg, 0.46 mmol), 1-Etil-lH-pirazol-amin (103 mg, 0.93 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (79 mg, 0.46 mmol) u propan-2-olu (20 mL) mešana je na 150°C pod mikrotalasnim tokom 40 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(20 mL) i DCM (60 mL). Organski sloj je koncentrovana i prečišćena preko ISCO (DCM / MeOH), dajući naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (130 mg, prinos 70.4%).
(B) Metil 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0170] U rastvor (E)-metil 3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) vinil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat 130 mg, 0.33 mmol) u THF (30 mL) i MeOH (20 mL) dodat je Pd / C (10%, 100 mg) Smeša je mešana na 40°C pod atmosferom vodonika 16 časova. Katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (130 mg, kvantitativni prinos). MS (m/z): 400.0 (M+H)<+>.
(C) 3-(2-(2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoična kiselina
[0171] U rastvor metil 3-(2-(2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat (130 mg, mmol) u MeOH (10 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (66 mg, 1.65 mmol u 4 mL H20). Reakcija je mešana na 40 ° C tokom 3 h. Hlađenje je uklonjeno pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (100 mg, prinos 79.7%). MS (m/z): 386.0 (M+H)<+>.
(D) 3-(2-(2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0172] U rastvor 3-(2-(2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksibenzojeva kiselina (100 mg, 0.26 mmol) u suvom DMF (4 mL) dodat je DIPEA (10 kapljica), HATU (296 mg, 0.78 mmol) i metilamin hidrohlorid (52 mg, 0.78 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i zatim prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (78 mg, prinos 75.4%). MS (m/z): 399.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0173] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 112 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
1
2
4
1
Primer 12: Sinteza jedinjenja 162 Jedinjenje 162
2 3-(2-(2-((1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
(A) 3-(2-(2-((1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0175] U rastvor 3-(2-(2-((lH-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-metilbenzamida (80.0 mg, 0.22 mmol ) u THF / DMF (1 mL, 1:1 zap.) dodato je KHMDS (0.43 mL, 0.22 mmol, 0.5 M u toluenu) u kapima sa hladnom vodom za hlađenje. Nakon dodavanja smeša je mešana još 2 minuta. Zatim, u smešu je dodato etansulfonil hlorid (28 mg, 0.22 mmol) u kapima na istoj temperaturi. Nakon dodavanja, smeša je mešana još 2 minuta, a zatim je ugašena vodom (0.5 mL). Dobijena smeša je ekstrahovan sa DCM (5 mL). Organski sloj je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0-100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7.8 mg, prinos 7.8%). MS (m/z): 426.9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 13: Sinteza jedinjenja 163-166
Jedinjenje 163
3-(2-(2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
(A)3-(2-(2-((1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0177] U rastvor 3-(2-(2-((lH-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil)-4-fluoro-5-metoksi-N-metilbenzamida (106 mg, 0.29 mmol ) i (bromometil) ciklopropana (77 mg, 0.57 mmol) u DMF (10 mL) dodat je Cs2CO3(280 mg, 0.86 mmol). Smeša se meša na 80°C preko noći. Smeša je razdvojena između EA i vode. Organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u DCM 0∼10%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu blago žute čvrste supstance (34 mg, prinos 28.0%). MS (m/z): 425.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.26 (m, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.34 (m, 2H).
[0178] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima jedinjenja 163 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
4
Primer 14: Sinteza jedinjenja 167
Jedinjenje 167
4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0179]
(A) (E)-Metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((4-(2-oksopiridin-1(2H)-il) fenil)amino)pirimidin-5-il)vinil)benzoat
[0180] Smeša 1-(4-aminofenil) piridin-2 (lH)-ona (138 mg, 0.74 mmol), (E)-metil 3-(2-(2-hloropirimidin-5-il) vinil)-4-fluor-5-metoksibenzoat (120 mg, 0.37 mmol) i hidrat 4-metilbenzensulfonske kiseline (71 mg, 0.37 mmol) u propan-2-olu (4 mL) je mešan na 140°C 1 h pod mikrotalasnom. Smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran propan-2-ol (3*10 ml).
Čvrsta supstanca se osuši pod sniženim pritiskom na 50°C tokom 20 minuta da se dobije željeno jedinjenje kao siva čvrsta supstanca (150 mg, prinos 85.4%). MS (m/z): 473.1 (M+H)<+>.
(B) Metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil) amino)pirimidin-5-il)etil)benzoat
[0181] U rastvor (E)-metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((4-(2-oksopiridin-l (2H)-il) fenil) amino) pirimidin-5-il ) vinil) benzoata (150 mg, 0.32 mmol) u mešanom rastvaraču THF / MeOH (20 mL / 20 mL) dodat je Pd / C (10%, 100 mg). Smeša je prečišćena vodonikom i mešana preko noći na sobna temperatura pod atmosferom vodonika. Katalizator je filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan da bi se dobio svetlo žuto ulje (152 mg, kvantitativni prinos). MS (m/z): 479.1 (M+H)<+>.
(C)4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil)amino)py rimidin-5-il)etil)benzamid
[0182] U rastvor metil 4-fluoro-3-metoksi-5-(2-(2-((4-(2-oksopiperidin-1-il) fenil) amino) pirimidin-5-il) etil) benzoata (152 mg, 0.32 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je vodeni NaOH (2 N, 3 mL, 6 mmol). Zatim je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon koncentracije, ostatak je podešen na pH <2 sa konc. HCl. Tada se smeša koncentriše da se dobije smeđa čvrsta supstanca koja je suspendovana u DMF (10 mL), a zatim dodato metanamin hidrohlorid (43 mg, 0.64 mmol), HATU (183 mg, 0.48 mmol) i DIPEA (165 mg, 1.28 mmol) . Dobijena smeša je mešana 2h na sobnoj temperaturi, a zatim je podeljena između EA i vode. Organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu blago žute čvrste supstance (29.1 mg, prinos 19.2%). MS (m/z): 478.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 4H).
Primer 15: Sinteza jedinjenja 168-178
Jedinjenje 168
4-hloro-N,3-dimetoksi-5-(2-(2-((1-Metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il) etil)benzamid
[0183]
(A) Metil 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(2-((1-Metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoat
[0184] Smeša (E)-metil 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(2-((1-metil-1 H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) vinil) benzoat (0.25 g, 0.63 mmol), 4-metilbenzensulfonohidrazid (1.2 g, 6.4 mmol) i natrijum acetat (0.53 g, 6.5 mmol) u THF (15 mL) i H20 (10 mL) su zagrevani na 100°C 20 sati pod azotom. Tada su isparljive materije uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (0.12 g, prinos 47.8%). MS (m/z): 402.3 (M+H)<+>.
(B)4-hloro-3-metoksi-5-(2-(2-((1-Metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzoična kiselina
[0185] Rastvor metil 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(2-((1-metil-lH-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzoata (0.12 g, mmol) u THF (3 mL) i MeOH (2 mL) pomešan je sa vodenim rastvorom NaOH (0.20 g NaOH u 1 mL H2O). Rezultati Smeša je mešana na sobna temperatura tokom 2 h, a i zatim prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bela čvrste supstance (0.075 g, prinos 64.8%). MS (m/z): 388.3 (M+H)<+>.
(C)4-hloro-N,3-dimetoksi-5-(2-(2-((1-Metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0186] Smeša 4-hloro-3-metoksi-5-(2-(2-((1-metil-lH-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzojske kiseline (0,025 g, 0,065 mmol), metoksilamin hidrohlorida (0.012 g, 0.14 mmol), DIPEA (0.030 g, 0.23 mmol) i HATU (0.035 g, 0.092 mmol) u DMF (4 mL). Tada je reakciona smeša prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.022 g, prinos 81.9%). MS (m/z): 417.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
[0187] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima jedinjenja 168 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Primer 16: Sinteza jedinjenja 179
Jedinjenje 179
4-hloro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0188]
(A) tert-butil 4-(4-((5-(2-hloro-3-metoksi-5-(Metikarbamoil)fenetil)-pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidine-1-karboksilat
1
[0189] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupcima iz Primera 9 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense.
(B)4-hloro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amin o)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0190] Smeša terc-butil 4-(4-((5-(2-hloro-3-metoksi-5-(metilkarbamoil)-fenetil)-pirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il) piperidin-1-karboksilat (80 mg, 0.15 mmol) u MeOH (2 mL) tretiran je sa 5 kapi konc. hlorovodonične kiseline. Smeša je koncentrovana u vakuumu (45°C vodeno kupatilo), a ostatak je uzet u vodenom NaHCO3(5 mL) i ekstrahuje sa DCM (2*10 mL). Organski slojevi su ohlađeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0-100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg, prinos 69.7%). MS (m/z): 470.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H).
Primer 17: Sinteza jedinjenja 180-185
Jedinjenje 180
(R)-4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0191]
(A) (R)-tert-butil 3-(4-((5-(2-fluoro-3-metoksi-5-(Metikarbamoil)fenetil) pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidine-1-karboksilat
[0192] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupcima iz Primera 11 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense.
(B)(R)-4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)a mino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
1 1
[0193] Smeša (R)-tert-butil 3-(4-((5-(2-fluoro-3-metoksi-5-(metilkarbamoil) fenetil) primidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il) piperidin-1-karboksilata (160 mg, 0.29 mmol) u MeOH (2 mL) tretiran je sa 6 kapi konc. hlorovodonične kiseline. Smeša je koncentrovana u vakuumu (40°C vodeno kupatilo), a ostatak je uzet u vodenom NaHCO3(5 mL) i ekstrahuje sa DCM (2*10 mL). Organski slojevi su ohlađeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0-100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (87.0 mg, prinos 66.4%). MS (m/z): 454.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 -1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H).
[0194] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 180 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
1 2
Primer 18: Sinteza jedinjenja 186-199
1 Jedinjenje 186
(R)-4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((1-(1-Metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0195]
(A) (R)-4-fluoro-3-metoksi-N-Metil-5-(2-(2-((1-(1-Metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)benzamid
[0196] U smešu (R)-4-fluoro-3-metoksi-N-metil-5-(2-(2-((1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) etil) benzamida (37.0 mg, 0.082 mmol) i formaldehida (37%, 0.01 mL) u THF (5 mL) dodato je natrijum triacetoksiborohidridom (52 mg, 0.25 mmol) . Posle dodavanja smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 h. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je uzet u vodeni Na2CO3(10 mL) i ekstrahovan je sa DCM (2*10 mL). Organski slojevi su ohlađeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću PTLC (DCM/MeOH=7: 1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (31.2 mg, 81.8% prinos). MS (m/z): 468.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
[0197] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 186 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
1 4
1
1
1
LC-MS
Jedinjenje Struktura (m/z)<1>H NMR
Primer 19: Sinteza jedinjenja 200
Jedinjenje 200
1 4-cijano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
(A)(E)-4-cijano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)vinil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0199] Smeša (E)-4-bromo-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) vinil)-5-metoksi-metilbenzamid (0.060 g, 0.13 mmol), cink cijanid (0.030 g, 0.26 mmol) i Pd(PPh3)4(0.015 g, 0.013 mmol) u DMF (5 mL) se zagreva na 100°C tokom 30 min pod mikrotalasnom. Zatim je prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu bela čvrste supstance (0.045 g, 85.0% prinos). MS (m/z): 404.1 (M+H)<+>.
(B)4-cijano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0200] U rastvor (E)-4-cijano-3-(2-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) vinil)-5-metoksi-N-metilbenzamid (0.045 g, 0.11 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je Pd / C (10%, 0.012 g), a dobijena smeša je mešana na 40°C tokom 16 časova u atmosferi vodonika.
Katalizator je filtriran kroz celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preko PTLC (DCM / MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.023 g, prinos 50.9%). MS (m/z): 406.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Primer 20: Sinteza jedinjenja 201-205
Jedinjenje 201
3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oksi)Metil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0201]
1
(A) Metil 3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oksi)Metil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat
[0202] U rastvor 2-((1-etil-lH-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-ola (150 mg, 0.73 mmol) i metil 3-(bromometil)-4-fluoro-5-metoksibenzoata 203 mg, 0.73 mmol) u DMF (10 mL) dodat je K2CO3(203 mg, 1.47 mmol) i Bu4NI (54 mg, 0.15 mmol). Tada je smeša mešana preko noći na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između EA i vode i organski sloj je ispran vodom i rastvorom soli, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćena preko ISCO (eluirana sa EA u PE 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (160 mg, prinos 54.5%). MS (m/z): 402.1 (M+H)<+>.
(B)3-(((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)oksi)Metil)-4-fluoro-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0203] U rastvor metil 3-(((2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-5-il) oksi) metil)-4-fluoro-5-metoksibenzoat (160 mg, 0.40 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (2 N, 5 mL, 10 mmol). Zatim se smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći.
Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podešen na pH <2 konc. HCl i koncentriran da se dobije braon čvrsta supstanca koja je suspendovana u DMF (10 mL). Zatim su dodati metanamin hidrohlorid (32 mg, 0.48 mmol), HATU (228 mg, 0.60 mmol) i DIPEA (155 mg, 1.20 mmol). Dobijena smeša je mešana 2h na sobnoj temperaturi, a zatim je podeljena između EA i vode. Organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u DCM 0∼10%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu blago žute čvrste supstance (94.3 mg, prinos 59.1%). MS (m/z): 401.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
11
[0204] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 201 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
Primer 21: Sinteza jedinjenja 206-303
Jedinjenje 206
4-hloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)oksi)Metil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0205]
(A) Metil 4-hloro-3-(((2-hloropirimidin-5-il)oksi)Metil)-5-metoksibenzoat
[0206] Smeša 3-(bromometil)-4-hloro-5-metoksibenzoata (600 mg, 2,04 mmol), 2-hloropirimidin-5-ola (320 mg, 2,45 mmol), Bu4NI (151 mg, 0,408 mmol) i K2CO3564 mg, 4.08 mmol) u DMF (15 mL) je mešan na 60°C tokom 2 h. Dobijena smeša je podeljena između vode (100 mL) i DCM (100 mL). Zatim se organski sloj koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (700 mg, kvantitativni prinos). MS (m/z): 343.0 (M+H)<+>.
(B) Metil 4-hloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-diMetilpiperazin-1-il) fenil)amino)pirimidin-5-il)oksi)Metil)-5-metoksibenzoat
[0207] Smeša metil 4-hloro-3-(((2-hloropirimidin-5-il) oksi) metil)-5-metoksibenzoata (500 mg, 1.460 mmol), 4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) anilin (359 mg, 1.750 mmol), paladijum (II) acetat (33 mg, 0.146 mmol), Xantphos (169 mg, 0.292 mmol) i Cs2CO3(1.43 g, 4.38 mmol) u 1,4-dioksan (10 mL) je mešan na 80°C tokom noći. Dobijena smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između vode (50 mL) i EA (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (2*50 mL). Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preko ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu braon čvrste supstance (480 mg, prinos 64.3%). MS (m/z): 511.9 (M+H)<+>.
(C)4-hloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-diMetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pyrimidi n-5-il)oksi)Metil)-5-metoksibenzoična kiselina
[0208] Smeša metil 4-hloro-3-(((2-((4-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenil) amino) pirimidin-5-il)-5-metoksibenzoat (288 mg, 0.562 mmol) i rastvor 30% natrijum hidroksida (3 mL, 22.5 mmol) u MeOH (10 mL) je mešan na 50°C tokom 2 h. Dobijena smeša je ohlađena do sobne temperature, podešena na pH = 7 sa 2N HCl, koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (280 mg, kvantitativni prinos). MS (m/z): 497.9 (M+H)<+>.
(D)4-hloro-3-(((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)oksi)Metil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0209] Smeša 4-hloro-3-(((2-((4-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenil) amino) pirimidin-5-il) 5-metoksibenzojeva kiselina (280 mg, 0.562 mmol), metilamin hidrohlorid (75 mg, 1.124 mmol), HATU (641 mg, 1.686 mmol) i DIPEA (217 mg, 1.686 mmol) u DMF (10 mL) za 1 sat. Dobijena smeša je koncentrovana, prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%), dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (184 mg, prinos 64.0%). MS (m/z): 510.9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 2H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[0210] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema procedurama jedinjenja 206 korišćenjem odgovarajućih međujedinjenja i reagenasa pod odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1 Primer 22: Sinteza jedinjenja 304-309
Jedinjenje 304
4-hloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinyl)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0211]
(A) Metil 4-hloro-3-etinil-5-metoksibenzoat
[0212] Smeša metil 3-bromo-4-hloro-5-metoksibenzoata (0.81 g, 2.90 mmol), etiniltriizopropilsilana (0.6 g, 3.29 mmol), CuI (0.055 g, 0.29 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.202 g, 0.29 mmol) i trietilamina (0.6 g, 5.93 mmol) u THF (20 mL) je mešana na 60°C tokom 16 h u atmosferi azota. Dobijena smeša je razdvojena između vode (100 mL) i EA (100 mL).
Organski sloj je zatim osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF rastvoru tetrabutilamonijum fluorida (1 M, 10 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance (0.25 g, prinos 38.4%). MS (m/z): 225.0 (M+H)<+>.
(B) Metil 4-hloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metoksibenzoat
[0213] Smeša metil 4-hloro-3-etinil-5-metoksibenzoata (0.052 g, 0.231 mmol), 5-bromo-N-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) ) pirimidin-2-amina (0.160 g, 0.442 mmol), CuI (0.005 g, 0.026 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.018 g, 0.026 mmol) u THF (8 mL) mešaju na 60°C tokom 3 h pod atmosferom azota. Tada su isparljive materije uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću ISCO (eluiran sa MeOH u H2O 0∼100%) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (0.045 g, prinos 38.4%). MS (m/z): 506.3 (M+H)<+>.
1
(C)4-hloro-3-((2-((4-((3S,5R)-3,5-diMetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)-5-metoksi-N-Metilbenzamid
[0214] Smeša metil 4-hloro-3-((2-((4-((3S, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) fenil) amino) pirimidin-5-il) etinil)-5 metoksibenzoata (0.045 g, 0.089 mmol) i rastvor natrijum hidroksida (0,043 g u 1 mL vode, 1.075 mmol) u MeOH (2 mL) i THF (3 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Tada je reakciona smeša prečišćena preko ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) direktno da bi se dobila kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.031 g, prinos 70.9%). MS (m/z): 492.3 (M+H)<+>. Smeša međujedinjenja kiseline (0.031 g, 0.063 mmol), metilamin hidrohlorida (0.012 g, 0.179 mmol), HATU (0.080 g, 0.210 mmol) i DIPEA (0.040 g, 0.310 mmol) u DMF (5 mL) mešana je pri sobnoj temperaturi tokom 30 min. Tada je reakciona smeša direktno prečišćena putem ISCO (eluirana sa MeOH u H2O 0∼100%) da bi se dobilo navedeno jedinjenje u vidu čvrste žute supstance (0,011 g, prinos 34,6%). MS (m/z): 505.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
[0215] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupcima jedinjenja 304 koristeći odgovarajuća međujedinjenja i reagense u odgovarajućim uslovima koje bi stručnjak mogao da prepozna.
1
1 Primer 23: Test Transcreener kinaze FGFR1
1. Materijali i reagensi:
[0216]
Transcreenen™ KINASE kinazni komplet : Bellbrook Labs., 3003-10K;
Rekombinantni humani FGFR1: Invitrogen, PV3146;
Poly E4Y (supstrat): Sigma, P0275; 5mg/mL, rastvoren u MilliQ vodi;
Pufer testa: 67mM HEPES, 0.013% Triton X-100, 27mM MgCl2, 0.67mM MnCl2, 1.25mM DTT, pH 7.4;
10mM ATP: Invitrogen, PV3227;
500mM EDTA: Invitrogen, 15575-038;
Greiner crna ploča sa 96 otvora: Greiner, 675076.
2. Pripremanje rastvora
[0217]
• Ispitivana jedinjenja su rastvorena u DMSO i razblažena su sa puferom za testiranje do 5 puta konačne koncentracije čuvajući DMSO koncentraciju na 5%. Potrebno je dalje razblaživanje da bi se finalne koncentracije dovele do 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.0005 mM; (konačna koncentracija DMSO je 1%).
• Enzim/Supstrat pripremanje podloge: Rekombinantni humani FGFR1 i Poly E4Y su razređeni u puferu za testiranje. Konačna koncentracija 0.4 ng/µL za FGFR1 i 62.5 ng/µL za Poly E4Y. Smeša je držana u ledu pre upotrebe;
• Pripremanje ATP razblaživača: 10 mM ATP je razblažen u puferskom testu, konačna koncentracija je 25 µM;
• Pripremanje ATP razblaživača: razblaživanje ADP (500 µM) u puferskom testu, konačna koncentracija je 25 µM;
• Pripremite ATP standardnu krivu na sledeći način:
14
3. Enzimska reakcija
[0218]
Na ploči sa 96 otvora dodajte 5 mL razblaženog rastvora testiranog jedinjenja ili kontrolnog rastvora. (pozitivna kontrola: 5 µL 5%DMSO; negativna kontrola: 5 µL 500mM EDTA) u željene otvore redom;
Dodati 10 µL Enzima/Supstrata zaliha u svaki otvor;
Dodati 10 µL ATP razblaživača da započne enzimsku reakciju i odmah zavrteti ploču na pločastom šejkeru;
Da bi otvori napravili standardnu krivu, dodajte 5 mL 5% DMSO, 10 mL pufera za testiranje i 10 mL ATP standardne krive.
Inkubirajte ploču za 45 minuta na 28°C na pločastom šejkeru u maloj brzini.
4. Zaustavljanje i detekcija ADP-a
[0219]
Detekcija pripremljene mešavine: Smeša je napravljena razblaživanjem MIlliQ vode; kao što sledi: ADP Alexa633 tragač(1: 100), ADP antitelo(1: 158), i zaustavljanje & detekcija pufera (1: 10);
Pripremanje kontrole samo Tragača: Smeša je napravljena razblaživanjem MIlliQ vode; kao što sledi: ADP Alexa633 tragač(1: 100), i zaustavljanje & detekcija pufera (1: 10)
Pripremanje bez kontrole tragača: zaustavi & detektuje pufer razređen sa MilliQ vodom; za 10 puta.
Dodati 25 µL detektovane mešavine, kontrola samo tragača i kontrola netragača u odgovarajuće otvore, respektivno;
Inkubirati na 28°C na 1h, na pločastom šejkeru u maloj brzini;
Izmeriti polarizaciju florescencije (mP) na TECAN F500. Talasna dužina pobuđivanja: 610nm, Emisija talasne dužine: 670nm.
5. Analiza podataka
[0220]
Napomena:
[0221]
[ADP] u otvoru jedinjenja predstavlja ADP koncentraciju u dobro ispitanim jedinjenjima.
[ADP] u otvoru pozitivne kontrole jedinjenja predstavlja ADP koncentraciju u 5%DMSO.
Konverzija mP vrednosti u ADP koncentraciju izračunava se na osnovu formule koja je određena standardnom krivom. I mP vrednost se meri tako što prati instrukcije koje pruža BellBrook Labs. (www.bellbrooklabs.com).
6. IC50: određen dodatnim softverima za Microsoft Excel, XLfit™ (verzija 2.0) iz ID Business Solutions (Guildford, Velika Britanija).
Primer 24: Test Transcreenen kinaze FGFR2
1. Materijali i reagensi:
[0222]
Transcreenen™ KINASE kinazni komplet : Bellbrook Labs., 3003-10K;
Rekombinantni humani FGFR2: Invitrogen, PV3368;
Poly E4Y (supstrat): Sigma, P0275; 5mg/mL, rastvoren u MilliQ vodi;
Pufer testa: 67mM HEPES, 0.013% Triton X-100, 27mM MgCl2, 0.67mM MnCl2, 1.25mM DTT, pH 7.4;
10mM ATP: Invitrogen, PV3227;
500mM EDTA: Invitrogen, 15575-038;
Greiner crna ploča sa 96 otvora: Greiner, 675076.
2. Pripremanje rastvora
[0223]
[0223]
• Ispitivana jedinjenja su rastvorena u DMSO i razblažena su sa puferom za testiranje do 5 puta konačne koncentracije čuvajući DMSO koncentraciju na 5%. Potrebno je dalje razblaživanje da bi se finalne koncentracije dovele do 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.0005 mM; (konačna koncentracija DMSO je 1%).
• Enzim/Supstrat pripremanje podloge: Rekombinantni humani FGFR1 i Poly E4Y su razređeni u puferu za testiranje. Konačna koncentracija 0.3 ng/µL za FGFR2 i 62.5 ng/µL za Poly E4Y. Smeša je držana u ledu pre upotrebe;
• Pripremanje ATP razblaživača , 10nM ATP je razblažen u testiranom puferu, konačna koncentracija je 25 µM;
• Pripremanje ADP razblaživača: ADP (500 µM) je razblažen u testiranom puferu, konačna koncentracija je 25 µM;
• Pripremite ATP standardnu krivu na sledeći način:
14
3. Enzimska reakcija
[0224]
Na ploči sa 96 otvora dodajte 5 µL razblaženog rastvora testiranog jedinjenja ili kontrolnog rastvora. (pozitivna kontrola: 5 µL 5%DMSO; negativna kontrola: 5 µL 500mM EDTA) u željene otvore redom;
Dodati 10 µL Enzima/Supstrata zaliha u svaki otvor;
Dodati 10 µL ATP Razblaživača da započne enzimsku reakciju i odmah zavrteti ploču na pločastom šejkeru;
Da bi otvori napravili standardnu krivu, dodajte 5 mL 5% DMSO, 10 mL pufera za testiranje i 10 mL ATP standardne krive.
Inkubirajte ploču za 45 minuta na 28°C na pločastom šejkeru u maloj brzini.
4. Zaustavljanje i detekcija ADP-a
[0225]
Detekcija pripremljene mešavine: Smeša je napravljena razblaživanjem MIlliQ vode; kao što sledi: ADP Alexa633 tragač(1: 100), ADP antitelo(1: 158), i zaustavljanje & detekcija pufera (1: 10);
Pripremanje kontrole samo Tragača: Smeša je napravljena razblaživanjem MIlliQ vode; kao što sledi: ADP Alexa633 tragač(1: 100), i zaustavljanje & detekcija pufera (1: 10)
Pripremanje bez kontrole tragača: zaustavi & detektuje pufer razređen sa MilliQ vodom; za 10 puta
Dodati 25 µL detektovane mešavine, kontrola samo tragača i kontrola netragača u odgovarajuće otvore, respektivno;
Inkubirati na 28°C na 1h, na pločastom šejkeru u maloj brzini;
Izmeriti polarizaciju florescencije (mP) na TECAN F500. Talasna dužina pobuđivanja: 610nm, Emisija talasne dužine: 670nm.
5: Analiza podataka
Napomena:
[ADP] u otvoru jedinjenja predstavlja ADP koncentraciju u dobro ispitanim jedinjenjima.
[ADP] u otvoru pozitivne kontrole jedinjenja predstavlja ADP koncentraciju u 5%DMSO.
Konverzija mP vrednosti u ADP koncentraciju izračunava se na osnovu formule koja je određena standardnom krivom. I mP vrednost se meri tako što prati instrukcije koje pruža BellBrook Labs. (www.bellbrooklabs.com).
6. IC50: određen dodatnim softverima za Microsoft Excel, XLfit™ (verzija 2.0) iz ID Business Solutions (Guildford, Velika Britanija).
Primer 25: Z-lyte test kinaze FGFR3
1. Materijali i reagensi:
[0228]
2. Koraci reakcije:
14
Mapa ploče
[0229]
3. Pripremanje rastvora
[0230]
1. 1) 1.33X pufer kinaze: Razblažiti 5X pufer kinaze do 1.33X sa ddH2O.
2. 2) 4X jedinjenja testa: Serijski razblažiti testirana jedinjenja do 4 puta željenih koncentracija, zadržavajući DMSO koncentraciju na 8%. Konačne koncentracije 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.00046µM, i konačna koncentracija DMSO je 2%.
14
3. 3) Smeša kinaze/peptida (P/K rastvor): Pripremanje smeše kinaze/peptida razblaživanjem kinaze do 0.7 µg/ml i Z-LYTE™ Tyr 4 peptida di 4 µM u 1.33X puferu kinaze. Blago promešati pipetom.
4. 4) Rastvor fosfo-peptida (PP rastvor): Dodati 0.4 µl Z-LYTE™ Tyr 4 fosfopeptida u 99.6 µl 1.33X pufera kinaze.
5. 5) ATP rastvor: Pripremanje ATP rastvora razblaživanjem10 mM ATP u 1.33X pufera kinaze do 300uM.
6. 6) Rastvor razvoja: Razblažiti reagens B razvoja sa pufer razvoja do 1:128.
4. Reakcija
1) Reakcija kinaze (10 µl zapremine)
[0231]
Na pločici sa 384 otvora, dodajte 2.5 µl 4X testa Cpds u svaki otvor osim otvora C1, C2, C3.
Dodati 2.5 µl 8% DMSO u C1, C2, C3 otvore.
Staviti ploču na led.
Dodati 5 µl P/K smeše u svaki testirani Cpd otvor i C1,C2 otvore.
Dodati 5 µl PP rastvora u C3 otvor.
Dodati 2.5 µl 1.33X pufera kinaze u C1 i C3 otvore.
Dodati 2.5 µl 4X ATP rastvora u svaki od testirani Cpd otvora i C2 otvor, respektivno. Protresite ploču na 30 sekundi i centrifugirajte (1500 rpm, 1 min). Zapežite ploču da biste zaštitili od svetlosti i inkubirali ploču 1 sat na RT (25-30°C).
2) Reakcija razvoja
[0232]
Dodati 5 µl rastvora razvoja u sve otvore.
Protresite ploču na 30 sekundi i centrifugugirajte (1500 rpm, 1 min).
Zatvorite ploču da biste je zaštitili od svetlosti i inkubirajte ploču 1 sat na sobnoj temperaturi (25-30°C).
3) Zaustavljanje i čitanje
[0233]
Dodajte 5 µl Stop reagensa u sve otvore.
14
Protresite ploču na 30 sekundi i centrifugugirajte (1500 rpm, 1 min).
Izmeriti vrednost Coumarina (Ex400 nm, Em445 nm) i fluoresceina (Ex400 nm, Em520 nm), respektivno.
5. Analiza podataka
6. IC50: određen dodatnim softverima za Microsoft Excel, XLfit™ (verzija 2.0) iz ID Business Solutions (Guildford, Velika Britanija).
Primer 26: Test ćelijske proliferacije
1. Ćelijska linija
[0235]
KG-1 (ATCC Pristupni br. CCL-246),
SNU-16 (ATCC Pristupni br. CRL-5974),
RT-112 (ECACC Pristupni br.85061106)
2. Protokol testa
[0236] FGFR proliferacija karcinoma ćelija se meri na pločama sa 96 otvora pomoću Kit-8 brojača ćelija (Dojindo CK04-13).
Seme 30000 ćelija / otvora KG1, 5000 ćelija / otvora SNU16 i 1000 ćelija / bušotine RT112 u zapremini od 100 µL / otvoru u rastućim medijima.
Nakon 24 sata, razblažiti testirano jedinjenje na 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.013, 0.004 mM, čuvajući DMSO koncentraciju na 5%.
Dodati 10µL serije jedinjenja od 8 tačaka u otvore kultivisanih ćelija.
Inkubirati na 37°C i 5% CO2 na 72 sata.
Dodati 10 mL / otvoru CCkit8 i inkubirati na 37°C i 5% CO2 u toku jednog sata.
14
Detektovati optičku gustinu svake rupe na 450nm na Labsystems Multiskan K3.
3. Analiza podataka
Napomena:
[0238]
ODotvor jedinjenjapredstavlja optičku gustinu ćelija tretiranih sa jedinjenjem.
ODotvor ćelijepredstavlja optičku gustinu ćelija bez tretmana jedinjenjem.(samo 0.5%DMSO)
ODkontrola otvorapredstavlja optičku gustinu pozadine medijuma kulture [0239] IC50: određen dodatnim softverima za Microsoft Excel, XLfit™ (verzija 2.0) iz ID Business Solutions (Guildford, Velika Britanija).
Rezultati bioanalize:
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde X je CH2, Y je odabran iz CH2, O ili S(O)2; ili X i Y zajedno sa vezom između oblika-CH=CH-ili-C≡C-; G je N ili CH; R<1>je aril ili heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo,-NR<6>R<7>,-OR<8>,-S(O)nR<9>,-(CH2)r-C(O)R<10>,-CN,-C(O)NR<6>R<7>,-NR<6>C(O)R<10>,-NR<6>S(O)nR<9>,-NR<6>S(O)nNR<11>R<12>,-NR<6>C(O)OR<8>,-NR<6>C(O)NR<11>R<12>,-NO2,-S(O)nNR<6>R<7>, okso, opciono supstituisani alkil,-(CH2)p-opciono supstituisani cikloalkil,-(CH2)m-opciono supstituisani heterociklil,-(CH2)q-opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani alkenil, i opciono supstituisani alkinil; R<2>je nezavisno odabran iz opciono supstituisanog C1-C6alkila, opciono supstituisanogC1-C6alkoksi, ili opciono supstituisanog C3-C8cikloalkila; R<3>, R<4>jesu nezavisno izabrani iz vodonika, halogena,-CN ili opciono supstituisanog C1-C6alkila, R<5>je C1-C6alkil, ili R<3>i R<5>zajedno sa atomom O za koji je R<5>vezan i veza između njih čini 5-ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži oksi; n je 1 ili 2; m, p, q i r su nezavisno izabrani iz 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>su nezavisno odabrani iz vodonika, alkila, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklila, od kojih je svaki osim vodonika opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz halo, hidroksila, merkapto, okso, alkil, cikloalkil, heterociklil, amino i opciono supstituisanog amida, gde svaka opciono supstituisana grupa iznad za koju supstituent(i) nije (nisu ) nije naznačen, može biti nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više, kao što je jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrani iz C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, cikloalkila, arila, heterociklila, heteroarila, aril-C1-C6alkila-, heteroaril-C1-C6alkila-, C1-C6haloaklil-,-OC1-C6alkila,-OC2-C6alkenila,-OC1-C6alkilfenila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH,-C1-C6alkil-O-C1-C6alkila,-OC1-C6haloalkila, halo,-OH, merkapto,-NH2,-C1-C6alkil-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)(C1-C6alkilfenil),-NH(C1-C6alkilfenil), cijano, nitro, okso,-C(O)-OH,-C(O)OC1-C6alkila,-CON(C1-C6alkil)2,-CONH(C1-C6alkil),-CONH2,-NHC(O)(C1-C6alkil),-NHC(O)(fenil),-N(C1-C6alkil)C(O)(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkil)C(O)(fenil),-C(O)C1-C6alkila,-C(O)C1-C6alkilfenila,-C(O)C1-C6haloalkila,-OC(O)C1-C6alkila,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-S(O)2-fenila,-S(O)2-C1-C6haloalkila,-S(O)2NH2,-S(O)2NH(C1-C6alkil),-S(O)2NH(fenil),-NHS(O)2(C1-C6alkil),-NHS(O)2(fenil), i-NHS(O)2(C1-C6haloalkil).
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što svaka opciono supstituisana grupa za koju supstituent(i) nije (specifično) naznačen može biti nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hidroksila, merkapto, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil,-OC1-C6alkil,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro, okso,-S(O)2-C1-C6alkil,-S(O)-C1-C6alkil,-S(O)2-C1-C6haloalkil,-C(O)-OH,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH, heterociklil ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što R<1>je aril ili heteroaril, svaki od kojih je opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz: (1) halo; (2) okso; (3) opciono supstituisanog alkila; (4)-(CH2)m-opciono supstituisanog heterociklila; (5)-(CH2)p-opciono supstituisanog cikloalkila; (6)-(CH2)q-opciono supstituisanog heteroarila; (7)-S(O)nR<9>; (8)-(CH2)r-C(O)R<10>; (9) opciono supstituisanog alkenila; (10) opciono supstituisanog alkenila; (11)-OR<8>; 1 gde je n 1 ili 2; m, p, k i r su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonika, alkil, heterociklil, od kojih je svaki osim vodonika opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila okso, heterociklila; pri čemu "opciono supstituisani alkil", "opciono supstituisani heterociklil", "opciono supstituisani cikloalkil", "opciono supstituisani heteroaril", "opciono supstituisani alkenil" i "opciono supstituisani alkinil" u R<1>gore mogu biti nesupstituisani ili nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrani iz hidroksila, merkapto, halo, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro, okso,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-S(O)2-C1-C6haloalkil,-C(O)-OH,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH, heterociklila. ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time, što R<1>je aril ili heteroaril, svaki od kojih je opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz: (1) halo; (2) okso; (3) alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz hidroksila, merkapto, halo,-OC1-C6alkil,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro,-S(O)2-C1-C6alkil,-S(O)-C1-C6alkil,-C(O)-OH; (4)-(CH2)m-heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-C6alkil,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH i okso, gde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (5)-(CH2)p-nesupstituisani cikloalkil, gde je p 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (6)-(CH2)q-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-C6alkil, gde je q 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (7)-S(O)nR<9>, gde R<9>je C1-C6alkil, i n je 1 ili 2; (8)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>C1-C6 alkil, ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je r 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (9) nesupstituisani C2-C6alkenil; (10) nesupstituisani C2-C6alkinil; (11)-OR<8>, gde je R<8>je izabran iz vodonika, alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz heterociklila, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. 1 1
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je aril ili heteroaril, svaki od kojih je opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz: (1) halo; (2)-NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani iz vodonika i C1-C6alkila opciono supstituisanog sa amino koji je opciono supstituisan sa C1-C6alkilom; (3)-OR<8>, gde je R<8>izabran iz vodonika i C1-C6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz: heterociklila opciono supstituisanog sa-OH ili merkapto, i amino po izboru supstituisanog sa C1-C6alkilom, (4)-S(O)nR<9>, gde je R<9>is C1-C6alkil, i n je 1 ili 2; (5)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>C1-C6alkil, ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je r 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (6)-CN; (7)-C(O)NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani iz vodonika i C1-C6alkila opciono supstituisanog sa amino koji je opciono supstituisan sa C1-C6alkilom; (8)-NR<6>C(O)R<10>, gde je R<6>H, i R<10>je C1-C6alkil; (9) okso; (10) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz hidroksila, merkapto, halo,-OC1-C6alkila,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), cijano, nitro,-S(O)2-C1-C6alkila,-S(O)-C1-C6alkila,-C(O)-OH; (11)-(CH2)p-nesupstituisani cikloalkil, gde je p 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (12)-(CH2)m-heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, C3-C8cikloalkila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH,-C1-C6alkil-O-C1-C6alkil,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil), okso,-C(O)C1-C6alkil, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (13)-(CH2)q-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde je q 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (14) nesupstituisani C2-C6alkenil; (15) nesupstituisani C2-C6alkinil; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. 1 2
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačeno time što je R<1>radikal prstena ili prstenastog sistema odabran od
    kojih je svaki opciono supstituisan kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 ili 5, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačeno time što je R<1>odabran od
    kojih je svaki opciono supstituisan kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 ili 5, 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što je R<8>vodonik, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa heterociklilom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<10>heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstanci koji su nezavisno odabrani od C1-C6alkila i okso, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstanci koje su nezavisno odabrane od: (1) halo; (2) alkila opciono supstituisan sa-C (0)-OH; (3)-(CH2)m-heterociklila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-C6alkila,-C1-C6alkil-OH,-C1-C6alkil-SH i okso, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (4)-(CH2)q-heteroarila osupstituisano sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila, gde je q 0; (5)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je r 0; (6) nesupstituisan C2-C6alkenil; (7) nesupstituisan C2-C6alkinil; (8)-OR<8>, gde je R<8>je izabran iz vodonika, alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz heterociklila. ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time, što R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom, pri čemu piperazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkil ili C3-C8cikloalkil, poželjno alkil, poželjnije, R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više metila ili etila, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time, što je R<1>fenil supstituisan sa piperazinilom, pri čemu piperazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilima, poželjno, R<1>je fenil supstituisan sa piperazinilom, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više metil ili etil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>pirazolil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od: 1 4 (1) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od hidroksila, merkapto, halo,-OC1-C6alkil,-NH2,-N(C1-C6alkil)2,-NH(C1-C6alkil),-S(O)2-C1-C6alkil,-S(O)-C1-C6alkil; (2)-(CH2)m-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-C6alkil, gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (3)-(CH2)p-nesupstituisani cikloalkil gde je p 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (4)-(CH2)q-heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkil, gde je q 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; (5)-S(O)nR<9>, gde je R<9>C1-C6alkil, i n je 1 ili 2; (5)-(CH2)r-C(O)R<10>, gde je R<10>C1-C6 alkil, ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz C1-C6alkila i okso, pri čemu je r 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  14. 14. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time što R<2>je izabran od C1-C6alkila, C1-C6alkoksi koji je opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C3-C8cikloalkil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što R2je metil, etil, metoksi, etoksi supstituisan sa hidroksil, izopropoksi ili ciklopropil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 13, naznačeno time što R<3>, R<4>nezavisno biraju od vodonika, halogena,-CN ili nesupstituisanog C1-C6alkila, R<5>je C1-C6alkil ili R<3>i R<5>zajedno sa O atomom na koji je R<5>vezan i veza između njih formira 5-ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži oksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time, što je R4 vodonik, a R<3>i R<5>zajedno sa O atomom na koji je R<5>vezan i veza između furana ili dihidrofuranskog prstena ili farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je navedeno jedinjenje odabrano od Jedinjenja 1-228, 230-299, 301-309: 1
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  19. 19. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18 i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
  20. 20. Farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18 i / ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  21. 21. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18 i / ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti koja odgovara na inhibiciju FGFR, pri čemu je bolest koji odgovara na inhibiciju FGFR kancer.
  22. 22. Jedinjenje formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time, što je kancer pluća, kancer želuca, kancer jetre, kancer dojke, kancer jajnika, kancer endometrijuma ili kancer bešike. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20181394A 2013-03-15 2014-03-14 Nova jedinjenja pirimidina i piridina i njihova upotreba RS58136B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/072690 WO2014139145A1 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
PCT/CN2014/073444 WO2014139465A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
EP14764299.5A EP2970120B1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58136B1 true RS58136B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=51535826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181394A RS58136B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Nova jedinjenja pirimidina i piridina i njihova upotreba

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20160052926A1 (sr)
EP (1) EP2970120B1 (sr)
JP (1) JP6109969B2 (sr)
KR (1) KR101697982B1 (sr)
CN (1) CN105143185B (sr)
AR (1) AR095430A1 (sr)
AU (1) AU2014231437B2 (sr)
BR (1) BR112015020772B1 (sr)
CA (1) CA2900748C (sr)
CL (1) CL2015002520A1 (sr)
CY (1) CY1121804T1 (sr)
DK (1) DK2970120T3 (sr)
EA (1) EA028654B1 (sr)
ES (1) ES2697697T3 (sr)
HR (1) HRP20181906T1 (sr)
IL (1) IL240790B (sr)
LT (1) LT2970120T (sr)
MX (1) MX363397B (sr)
MY (1) MY192641A (sr)
NZ (1) NZ711460A (sr)
PE (1) PE20151601A1 (sr)
PH (1) PH12015502047B1 (sr)
PL (1) PL2970120T3 (sr)
PT (1) PT2970120T (sr)
RS (1) RS58136B1 (sr)
SG (1) SG11201506280SA (sr)
SI (1) SI2970120T1 (sr)
SM (1) SMT201800596T1 (sr)
TW (1) TWI618698B (sr)
UA (1) UA113470C2 (sr)
WO (2) WO2014139145A1 (sr)
ZA (1) ZA201505999B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2015DN03235A (sr) 2012-11-07 2015-10-02 Karus Therapeutics Ltd
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
PT2994465T (pt) 2013-05-10 2018-10-25 Karus Therapeutics Ltd Novos inibidores de histona desacetilase
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX389403B (es) * 2016-11-17 2025-03-20 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 (fgfr4) y metodo de preparacion y uso del mismo
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
CN107382836A (zh) * 2017-08-04 2017-11-24 吴赣药业（苏州）有限公司 一种1‑(4‑氨基苯基)‑1h‑吡啶‑2‑酮的制备方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
AU2020367905A1 (en) * 2019-10-14 2022-04-21 Hutchison Medipharma Limited The salts of a compound and the crystalline forms thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516561A (ja) * 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
AU2006227628A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
WO2007056023A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
CN101600714B (zh) * 2006-11-10 2013-08-21 百时美施贵宝公司 吡咯并吡啶激酶抑制剂
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
MX2010014234A (es) * 2008-06-19 2011-03-25 Astrazeneca Ab Compuestos pirazol 436.
MX2011007864A (es) * 2009-01-28 2011-09-30 Karus Therapeutics Ltd Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia.
PT2821402T (pt) * 2012-02-28 2019-10-02 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Composto aromático heterocíclico que contém nitrogénio
MX365214B (es) 2012-03-08 2019-05-27 Astellas Pharma Inc Nuevo producto de fusion de fgfr3.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016510774A (ja) 2016-04-11
US9701680B2 (en) 2017-07-11
CA2900748A1 (en) 2014-09-18
EP2970120B1 (en) 2018-09-12
CA2900748C (en) 2017-10-17
PL2970120T3 (pl) 2019-03-29
LT2970120T (lt) 2019-01-10
KR20150126391A (ko) 2015-11-11
PE20151601A1 (es) 2015-11-02
WO2014139465A1 (en) 2014-09-18
EA201591301A1 (ru) 2016-03-31
MX363397B (es) 2019-03-21
UA113470C2 (xx) 2017-01-25
DK2970120T3 (en) 2018-12-10
HK1212687A1 (zh) 2016-06-17
PH12015502047A1 (en) 2016-01-18
PT2970120T (pt) 2018-11-27
US20160024021A1 (en) 2016-01-28
CN105143185A (zh) 2015-12-09
HRP20181906T1 (hr) 2019-02-22
MX2015012363A (es) 2016-02-03
ES2697697T3 (es) 2019-01-25
CL2015002520A1 (es) 2016-03-28
CY1121804T1 (el) 2020-07-31
TW201439064A (zh) 2014-10-16
MY192641A (en) 2022-08-29
BR112015020772A2 (pt) 2017-07-18
AR095430A1 (es) 2015-10-14
IL240790B (en) 2019-10-31
TWI618698B (zh) 2018-03-21
SMT201800596T1 (it) 2019-01-11
AU2014231437A1 (en) 2015-09-03
KR101697982B1 (ko) 2017-01-19
EP2970120A1 (en) 2016-01-20
JP6109969B2 (ja) 2017-04-05
BR112015020772B1 (pt) 2022-06-07
SG11201506280SA (en) 2015-09-29
IL240790A0 (en) 2015-10-29
NZ711460A (en) 2019-05-31
WO2014139145A1 (en) 2014-09-18
EP2970120A4 (en) 2016-08-31
US20160052926A1 (en) 2016-02-25
PH12015502047B1 (en) 2019-03-08
AU2014231437B2 (en) 2016-11-17
CN105143185B (zh) 2018-02-13
SI2970120T1 (sl) 2019-02-28
EA028654B1 (ru) 2017-12-29
ZA201505999B (en) 2017-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58136B1 (sr) Nova jedinjenja pirimidina i piridina i njihova upotreba
EP2552905B1 (en) B-Raf kinase inhibitors
US9296748B2 (en) Pyridinones
CN104870448B (zh) 三唑并吡嗪
US8865703B2 (en) Pyridyltriazoles
EP2560967B1 (en) Heterocyclic carboxylic acid amides as PDK1 inihibitors
AU2013354552B2 (en) Substituted pyridopyrazines as Syk inhibitors
KR20170036095A (ko) Smac 모방체로서의 6-알키닐 피리딘 유도체
KR101842645B1 (ko) 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도
US20230085912A1 (en) 5-membered heteroaryl-containing aminopyridine compounds as egfr inhibitors
HK1212687B (en) Pyrimidine and pyridine compounds and their usage
HK1190143B (en) Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
EP2546249A1 (en) 5-Alkynyl-pyridines
HK1190143A1 (zh) 作为syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物