RS58120B1 - Kompozicija orodisperzibilnog filma koja sadrži enalapril za lečenje hipertenzije kod pedijatrijske populacije - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na terapeutski dozni oblik za oralnu primenu, posebno orodisperzabilni film koji sadrži enalapril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju hipertenzije kod pedijatrijske populacije. Pedijatrijska populacija je definisana od 1 do 18 godina starosti. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupak proizvodnje takvog doznog oblika.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Hipertenzija ili visoki krvni pritisak je ozbiljni zdravstveni problem u mnogo zemalja. Krvni pritisak je posledica srčanog protoka i preiferne vaskularne rezistence i nastao je dejstvom sile krvotoka na zidove krvnih sudova. Što je viši krvni pritisak teže je srcu da radi. Statistike pokazuju da 1 od 3 odrasle osobe u razvijenim zemljama ima hipertenziju . Ukoliko se ne leči, smatra se da postoji suštinski rizik od kardio-vaskularnih i drugih bolesti koje obuhvataju koronarnu bolest srca, infarkt mikarda, kongestivni zastoj rada srca, srčani udar i otkazivanje bubrega. Hipertenzija je klasifikovana kao primarna ili esencijalna hipertenzija i sekundarna hipertenzija. Primarna hipertenzija nema poznatog uzroka i može biti u vezi sa brojnim okolnim faktorima, načinom života i genetičkim faktorima kao što su stres, gojaznost, pušenje, neaktivnost i unos natrijuma. Sekundarna hipertenzija može biti izazvana lekovima ili hiruškom intervencijom ili abnormalnim radom bubrega, kardiovaskualrnog i endokrinog sistema.

[0003] Kod odraslih, hipertenzija je definisana bez obzira na godine, pol ili telesnu masu kao krvni pritisak koji je 140/90mm Hg ili viši u stupnju 1 hipertenzije i 160/100mm Hg ili viši u stupnju 2 hipertenzije. Kod dece, hipertenzija je karakterisana kao krvni pritisak koji je između 95.<.>i 99.<.>procenta (godina dece, pola i visine) plus 5mm Hg u stupnju 1 i pritisak krivi iznad 99. procenta (godina deteta, pola i visine) plus 5mm Hg je karakterisan kao stupnj 2 hipertenzije. Ukoliko je stupanj 1 asiptomatski i bez oštećenja organa dozvoljeno je vreme za procenu pre početka lečenja, dok je u stupanju 2 potrebna brze procena i lečenje.

[0004] Hipertenzija se sad češće posmatra kod dece i adolescenata sa 2-9% javljanja u zavisnosti od godina, pola i etničke pripadnosti i u vezi sa dugoročnim rizikom od bolesti. Preovlađivanje hipertenzije kod dece je u povećanju zbog porasta gojaznosti kod dece. Simptomi uključuju glavobolju, umor, zamagljeni vid, epitaksiju, Belovu paralizu i poremećaji disanja u snu. Hipertenzija kod dece i adolescenata se leči promenama u načinu života, uključujući gubitak u težini, zdravu, ishranu sa niskim sadržajem natrijuma, redovnu fizičku aktivnost i izbegavanje duvana i alkohola. Međutim, kod dece sa simptomatskom hipertenzijom, sekundarna hipertenzija, ciljani oštećeni ogran, dijabetes ili uporna hipertenzija treba da budu odmah tretirani sa anithipertenzivnim lekovima. Pored toga, dete sa krvnim pritiskom koji je veći od ili jedak 95. procenta medicinski odeđenog normalog prisitka izvan ustanove se kaže da ima hipertenzuju ’belog mantila’.

[0005] Kod novorođenčadi hipertenzija je otkrivena rutinskim praćenjem vitalnih znakova. Krvni pritisak kod dece je pod uticajem različitih faktora, uključujući telesnu masu pri rođenju, gestacionu starost i postkonepcijsku starost. Drugi prikazi neonatalne hipertenzije koje treba uzeti u obzir kod stvarno bolesne dece uključuju kongestivni zastoj rada srca i kardiogeni šok koji je potenijalno životno ugrožavajući, ali se može postepeno rešiti sa odgovarajućim smanjenjem krvnog pritiska. Simptomi kod dece uključuju teškoće pri hranjenju, neobjašnjenu tahipneu, apneu, letargiju, iritabilnost ili napade i kod starije dece neobjšnjiva razdražljivost ili nemogućnost da napreduju mogu biti jedine manifestacije .

[0006] Uzroci hipertenzije kod dece i adolescenata su slični kao oni od odraslih. Pored toga, najuobičajnije etiologije kod dece su primećene kod mlađe dece pre nego kod adolescenata i naročito kod onih sa stupnjem 2 hipertenzije. Što je mlađe dete veća je verovatnoća identifikovanja uzroka koji je u osnovu stupnja 2 hipertenzije. Kod dece ispod 12 godina starosti, bolest bubrega i renovaskularna hipertenzija su najuobičajenijji uzroci, praćeni sa koarktakcijom aorte i primarnom hipertenzijom. Endokrini uzroci kao što je feohromocitom, primarni aldosteronizam i Kušingov sindrom su mnogo ređi uzroci. Kod dece iznad 12 godina starosti, primarna hipertenzija je najuobičajeni uzrok i karakterisan je povećanim sistolim krvnim pritiskom ili povećanim sistolnim i dijastolnim pritiskom krvi. Nedavno, obstruktivna apnea u snu je prepoznata kao uzrok sekundarne hipertenzije; stanja koja preovlađuju kod gojazne dece i adolescenata.

[0007] Brojni antihipertenzivni lekovi su dostupni za lečenje hipertenzije. Različite terapeutske klase uključuju alfa-adrenergične blokatore, beta-blokatore, blokatore kalcijumovog kanala, hipotenzive, mineralkortikoidne antagoniste, centralne alfa-agoniste, diuretike, i renin-angiotenzin-aldosteronske inhibitore koji uključuju antagoniste receptora II angiotenzina i inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE).

[0008] ACE inhibitori posebno, inhibiraju angiotenzin-konvertujući enzim koji je peptidil dipeptidaza koja katalizuje angiotenzin I do angiotenzina II, jak vazokonstriktor koji je uključen u regulaciju krvnog pritiska. Međutim, lečenje hipertenzije kod dece se pokazalo kao mnogo teže jer ne postoje dostupni anti-hipertenzivni dozni oblici, koji su pogodni za davanje deci. S obzirom da su doze koje se zahtevaju za lečenje hipertenzije kod dece mnogo manje, roditelji moraju da koriste dozni oblik za odrasle i iseku ga uzimajući u obzir masu deteta. Ovo može voditi do pogrešnog izračunavanja potrebne doze i važnije dovesti do toga da roditelj ne daje stabilnu dozu detetu što dovodi do neadekvatnog lečenja. Pore toga, tablete i kapsule su teže za davanje deci mlađeg guzrasta bez da se žale i/ili povraćaju i prema tome prihvatanje lečenja može biti otežano.

[0009] Enalapril je prolek koji prirapada lekovima ACE inhibitorima. Brzo se hidrolizuje u jetri posle oralnog davanja do enalaprilata i izlučuje se primarno renalnom ekskrecijom. Pored lečenja hipertenzije, enalapril je korišćen za lečenje simptomatskog zastoja rada srca i asimptomatske diskuncije leve ventrikule. Njegovo hemijsko ime je (2S)-1-{[92S0-1-etoksi-1-okso-4-fenilbutan-2il]amino}pirolidin-2-karboksilna kiselina i ima molekulsku masu od 376.447 g/mol. US patenti 4374829, 4374829, 4472380 i 4510083 opisuju enalapril i postupke za njegovo dobijanje.

[0010] Enalapril se prodaje kao tableta u svom obliku maleatne soli, međutim ne postoje dostupni oblici doziranja za decu na tržištu . Enalapril maleat ima molekulsku masu od 492.5, on je beličasti polimorfni kristalni prah i lako se rastvara u metanolu i dimetilformamidu, rastvara se u alkoholu, umereno je rastvoran u vodi, slabo rastvoran u polu-polarnim rastvaračima i naročito nerastvoran u nepolarnim organskih rastvaračima. Enalapril maleat je derivat dve aminokiseline: L-alanina i L-prolina. Maleatna so enalaprila se razlikuje strukturno od enalaprilata u prisustvu etoksikarbonilne grupe pre nego karboksi grupe u položaju 1 L-alanil-L-prolina i prisustvu maleatne soli. Ove strukturne modifikacije dovode do povećane apsorpcije enalapril maleata u gastrointestinalnom traktu (GI) u poređenju sa enalaprilatom.

[0011] Poznato je u stanju tehnike da mnogo jedinjenja koja inhibiraju ACE imaju slabu stabilnost ili u obliku slobodnih kiselina ili soli, kada su u farmaceutskom doznom obliku. Ova jedinjenja se lako raspadaju, prvo hidrolizom i intramolekulskom ciklizacijom, ali količina drugih proizvoda raspadanja često nije identifikovana. Ovo je naročito istina za enalapril i njegovu maleatnu so što je jasno iz stanja tehnike.

[0012] Prema EP0545194 natrijumova so enalaprila je stabilnija u farmaceutskim doznim oblicima od maleatne soli enalaprila. Pored toga, EP0264887 sugeriše upotrebu askorbinske kiseline kao antioksidasa ili sredstva za stabilizaciju boje kada je API ACE inhibitor.

[0013] Pored toga, US5562921 opisuje da se enalapril degradira brže u prisustvu nekih razblaživača naime mikrokristalne celuloze, dibaznog kalcijum fosfata, i tribaznog kalcijum fosfata, lubrikansa, naime magnezijum strarata i kalcijum stearata, i sredstava za dezintegraciju kao što je krospovidon, i skrob natrijum glikolat. Opisana kompozicija je bez mikrokristalne celuloze, celuloznih derivata ili celuloznih polimera, kalcijum fosfata, sredstava za degradaciju, i magnezijum stearata. Bar 50% mase farmaceutskih ekscipijenata u kompoziciji su bile farmaceutski aktivne vodorastvorne supstance takve da kompozicija može da se dovoljno brzo rastvori i ne zahteva sredstva za dezintegraciju. Pored toga, US4743450 opisuje upotrebu stabilizatora da minimizira ciklizaciju, hidrolizu i obojenost ACE inhibitora.

[0014] Oralni ili orodisperzibilni filmovi se raspadaju u toku nekoliko sekundi kada se stave na jezik i pošto nije neophodno gutanje i pošto prijanjaju na jezik ne mogu biti ispljunuti; idealan su dozni oblik za pedijatrijsku i gerijatrijsku populaciju. Glavna ideja proizvodnje je dodavanje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u polimerni rastvor koji je izliven, osušen, isečen na krajnju veličinu i pojedinačno spakovan. Do danas, ne postoji oralni film koji sadrži enalapril, naročito oralni film koji je namenjen pedijatrijskoj populaciji.

[0015] Problem koji se rešava u prikazanom pronalasku je proizvodnja doznog oblika za lečenje hipertenzije kod dece koji je lak za gutanje, ne može se ispljunuti, ne postoji mogućnost od davljenja i/ili aspiracije, ima prijatan ukus i prema tome povećano prihvatanje u odnosu na ostale dozne oblike koji su namenjeni odrasloj populaciji i ima lak i ekonomičan postupak dobijanja. Još uvek postoji potreba za efikasnim i sigurim antihipertenzivnim lečenjem dece koje ispunjava sve gornje kriterijume i cilj prikazanog pronalaska je obezbeđvanja takvnog doznog oblika .

SUŠTINA PRONALASKA

[0016] Glavni cilj prikazanog pronalaska je razvijanje oralnog filma koji se brzo raspada prema prikazanom pronalasku koji se sastoji od anti-hipertenzionog leka kao što je enalapril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Oralni film sa brzom dezintegracijom prema prikazanom pronalasku je pogodan za davanje pedijatrijskoj populaciji specifične starosne grupe.

[0017] Prema tome, cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje termodinamički stabilanog i efikasanog proizvoda u obliku filma sa smanjenom količinom nečistoća, ali bez smanjenog poluživota filma; koji sadrži enalapril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za lečenje hipertenzije kod dece.

[0018] Cilj prema prikazanom pronalasku je da orlani film sa brzom dezintegracijom bude pojedinačno pakovan u različitim koncentracijama i da bude pogodan za davanje deci i adolescenatima iz svih staroshnih grupa svih od 1 godine nadalje. Pored toga, može se postići davanje oralnog filma bez vode i bez rizika od gušenja ili pljuvanja, jer se takav film zalepu za jezik do raspadanja i gutanja.

[0019] Dalji prilaz izloženog pronalaska je obezbeđivanje doznog oblika sa trenutnim rastvaranjem u ustima i brzim početkom dejstva i dozni oblik koji je zanimljiv i lako se daje deci . Pored toga, dozni oblik je prenosiv i veoma diskretan za davanje deci i adolescentima što neće ugroziti prihvatanje.

[0020] Još jedan cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje oralnog filma koji se brzo raspada koji sadrži enalapril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i vodorastvorni polimer ili smešu vodorastvornih polimera koji omogućavaju obrazovanje filma i sredstva za povećanje pH. Oralni film prema prikazanom pronalasku može dalje sadržati punilac, površinski aktivno sredstvo, plastifikator, zaslađivač, sredstvo za korekciju ukusa, sredstvo za stimulaciju ili njihove kombinacije.

[0021] Dalji cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupka proizvodnje oralnog filma koji se brzo raspada prema prikazanom pronalasku koji obuhvata sledeće korake:

- odmeravanje sirovog materijala

- mešanje ekscipijenata, vode i API u vakuum mikseru sa visokim smicanjem do obrazovanja homogenog rastvora za izlivanje.

Korak mešanja je izveden pod azotom

- rastvor je izliven na papir obložen sa jedne strane sa PE/silikonom i osušen do obrazovanja filma - kalemi filmova su pretvoreni u kesice sa jednom dozom

- kesice su spakovane u slojevito pakovanje od folije (sekundarno pakovanje)

[0022] U skladu sa gornjim ciljevima prikazanog pronalaska, postupak proizodnje prikazanog pronalaska je robustan, isplatljiv i omogućava prilagođavanje doznog oblika.

[0023] Drugi ciljevi i prednosti prikazanog pronalaska će biti očigledni stručnjacima iz ove oblasti u odnosu na sledeći detaljni opis.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0024] Glavni cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje orodisperzibilnog filma koji može biti davan pedijatrijskoj formulaciji određene starosti za lečenje hipertenzije, koji obuhvata enalapril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0025] Za svrhe prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži aktivno sredstvo ili kombinaciju aktivnih sredstava se smatra "stabilnom" ukoliko pomenuto sredstvo ili kombinacija sredstava se raspada sporije nego ona sama ili u poznatim farmaceutskim kompozcijama.

[0026] Prema prikazanom pronalasku izraz "orodisperzibilni film"odnosi se na filmove koji mogu biti oralno davani pacijentu koji se raspadaju ili rastvaraju u oralnoj šupljini pacijenta i zatim se progutaju radi gastrointestinalne apsorpcije . Dezintegracija ili rastvaranje poželjnog filma poželjno rezultuje iz kontakta sa pljuvačkom i posebno se postiže u kratkom vremenskom periodu kao što je poželjno ispod 2 minuta, poželjnije ispod 1 minuta i najpoželjnije ispod 30 sekundi.

[0027] Poželjno, orodisperzioni film je farmaceutski dozni oblik koji sadrži bar jedan farmaceutski aktivni sastojak koji je pogodan za oralno davanje, supstancu za obrazovanje filma, sredstvo za povećavanje pH, zaslađivač i bar jednu dodatna komponentu koja je dole opisana.

[0028] Primeri dodatnih komponenti mogu uključivati, ali bez ograničenja samo na njih, aditive kao što su sredstva za zgušćavanje, punioce, plastifikatore, sekundarne zaslađivače, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za davanje kiselosti, sredstva za podešavanje pH, emulgatore, površinski aktivna sredstva, vezujuća sredstva, sredstva za održavanje, antioksidase, pigmente, boje i slično. Komponente tih aditiva će biti opisane detaljno.

[0029] "Supstanca koja obrazuje film" prema pronalasku je supstanca koja je u stanju da obrazuje kohezivni, čvrsti ili želatinozni film ili sloj. Film ili soj može biti orbazovan izlivanjem ili na drugi način nanošenjem formulacije koja sadrži supstancu za obrazovanje filma rastvorenu ili dispergovanu u rastvaraču, i opciono druge sastojke na površinu. Poželjno, supstanca koje obrazuju film je polimer.

[0030] Orodisperzibilni film prema pronalasku može sadržati vodorastvorni polimer. Primeri vodorastvornih polimera uključuju, ali bez ograničenja pululan, želatin, pektin, pektin niske gustine, HPMC, HPMC niske gustine, hidroksietil celulozu, HPC, karkoksimetil celulozu, polivinilalkohol, poliakrilnu kiselinu, metil metakrilatni kopolimer, karboksivinil polimer, polietilenglikol, alginsku kiselinu, alginsku kiselinu niske gustine, natrijum alginat, modifikovani skrob, kazein, ekstrakt praha surutke, ekstrakt praha proteina, zein, levan, elsinan, gluten, guma akacija, karagenan, guma Arabika, guar guma, guma rogača, ksantan guma, agar i slično.

[0031] Poželjno, vodorastvorni polimer prema prikazanom pronalasku može obuhvatati bar jedan koji je odabran iz grupe kuju čine pululan, HPMC, HPC i modifikovani skrob ili njihova kombinacija. Najpoželjnije, vodorastvorni polimer prema prikazanom pronalasku je kombinacija pululana i modifikovanog skroba kao što je Lycoat®. Količina kombinacije vodorastvornog polimera u orodisperziblnom filmu može biti u opsegu 40 do 90% m/m, poželjno 50 do 80% m/m, i poželjnije 55 do 75% m/m filma. Odnos pululana prema modifikovanom skrobu je od 1:1 do 1:2, i poželjnije od 1:1.5.

[0032] Punioci mogu biti dodati kao komponenta filma da bi se smanjile masne karakteristike filma u ustima i obezbedila skeletna struktura filma. Pored toga, fileri mogu kontrolisati vreme dezintegracije filma, brzinu elucije leka i krutoću filma. Punioci mogu uključivati bar jedan izabran iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza (MCC), celulozni polimer, magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, prah krečnjaka, silikati, glina, talk, titanijum dioksid, i kalcijum fosfat. Komponenta punioca može biti u opsegu od 1 do 15% m/m filma.

[0033] Plastifikator može biti korišćen da poboljša fleksibilnost filma . Plastifikator može biti onaj izabran iz grupe koju čine sorbitol, maltitol, ksilitol, glicerol, polietilenglikol, propilenglikol, hidrogenizovani skrobni sirup, skrobni sirup, triacetin, glicerol oleat, glicerol, estar saharoze i masne kiseline i masna kiselina sa dva lanca. Poželjno, plastiifkator korišćen u prikazanom pronalasku je glicerol. Količina plastifikatora može biti u opsegu od 0.1 do 15% m/m filma, poželjno od 3 do 13% m/m filma i poželjnije od 5 do 10% m/m filma.

[0034] Orodisperzibilni film prema prikazanom pronalasku može uključivati zaslađivač radi ugodnijeg ukusa; zaslađivač može biti bar jedan izabran iz grupe koju čine saharoza, glukoza , maltoza, sukraloza, oligosaharidi dekstrin, alfa ciklodekstrin, beta ciklodekstrin, gama ciklodekstrin, metil beta ciklodekstrin, klaster dekstrina, invertni šećer, fruktoza, laktoza, galaktoza, skrobni sirup, sorbitol, maltilol, ksilitol, eritritol, hidrogenizovani skrobni sirup, manitol, trehaloza. Poželjno, orodisperzibilni film prema prikazanom pronalasku sadrži sukralozu. Količina zaslađivača može biti u opsegu od 0.1 do 10% m/m filma, poželjno od 3 do 8% m/m filma, poželjnije od 4 do 7% m/m filma.

[0035] Film može dalje uključivati sredstvo za davanje kiselosti. Sredstvo za davanje kiselosti služi da kontroliše ukus zajedno sa zaslađivačem i pored toga stimuliše lučenje pljuvačke u cilju rastvaranja orodisperzibilnog filma. Sredstvo za davanje kiselosti može biti bar jedno izabrano iz grupe koju čine limunksa kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, askorbinska kiselina, ćilibarna kiselina, adipinska kiselina, mlečna kiselina. Količina sredstva za davanje kiselosti može btii u opsegu od 0.1 do 10% m/m filma.

[0036] Pored toga, orodisperzibilni film prema prikazanom pronalasku može sadžati sredstvo za davanje ukusa kao što su prirodne arome, veštačke arome ili njihova smeša. Prirodne arome mogu obuhvatati aromatične biljke, naročito ekstrakte i/ili ulja dobijena iz lišća, cveća ili voća takvih biljaka i mogu uključivati ulje meteža, ulje cimeta, ulje pepermina, ulje limuna, ulje karanfilića, lovorovo ulje, ulje timijana, muskantni oraščić, ulje žalfije, ulje badema i slično. Veštački ukusi mogu uključivati sintetičke uskuse voća kao što su limun, pomorandža, grožđe, limeta, jagoda itd. i druge sintetičke ukuse kao što je vanila, čokolada, kafa, kakao, ginseng, citrusi itd. Količina sredstva za davanje ukusa može biti u opsegu od 1 do 15% m/m filma.

[0037] Površinski aktivna sredstva kao što su emulgatori, sredstva za penjenje, deterdženti ili disperzanti mogu biti dodati u kompoziciju orodisperzibilnog filma prema prikazanom pronalasku. Površinski aktivna sredstva mogu uključivati, ali bez ograničenja estre glicerola i masne kiseline, estar saharoze i masne kiseline, lecitin, enzimski tretiran lecitin, polisorbate, estar sorbitana i masne kiseline i propilen glikol . Količina površinski aktivne supstance može zavisiti od vrste ili količine ulja prisustnih u kompoziciji i može biti u opsegu od 0.1 do 10% m/m filma. Za svrhe prikazanog pronalaska pogodno površinski aktivno sredstvo je polisorbat 80, kao što je Tween® 80 u količini od 0.1 do 10% m/m filma, poželjno od 2 do 8% m/m filma, poželjnije 4 do 6% m/m filma.

[0038] Orodisperzabilni film prema prikazanom pronalasku može takođe sadržati antioksidans u cilju minimizacije degradacije enalaprila. Pogodni antioksidasi uključuju sredstvo za helatiranje, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), etilen glikol tetrasirćetna kiselina (EGTA), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, askorbinska kiselina, askorbil palmitat i tokoferoli kao što su alfa-tokoferol, beta-tokoferoli, gama-tokoferoli, delta-tokoferoli, tokoferol acetat, tokotrienoli ili njihove kombinacije. Pogodna količina antioksidansa može biti u opsegu od 0.1 do 5% m/m ukupne mase filma.

[0039] Orodisperzibilni film prema prikazanom pronalasku može uključivati odgovarajući pigment kao što je prirodni i/ili sinstetički pigment u količini od 0.01% do 10% m/m filma.

[0040] Orodisperzibilni film prema prikazanom pronalasku može dalje uključivati sredstvo za hlađenje. Sredstvo za hlađenje može biti izabrano iz grupe koju čine WS3, SW23 ili kvestiv-L u količini u opsegu 0.01 do 5% m/m filma.

[0041] Proizvodnja orodisperibilnih filmova je napravljena različitim tehnikama kao što su izlivanje rastvora, vrela ekstruzija rastopa, polučvrsto livenje, ekstruzija čvrste disperzije i valjanje. Prikazani pronalazak se proizvodi pomoću izlivanja rastvarača jer je postupak veoma direktan i isplatljiv i može biti komeptitivan sa tabletiranjem, u odnosu na cenu i vreme proizvodnje. U postupku izlivanja rastvarača sastojci rastvorni u vodi su rastvoreni da obrazuju bistar, viskozni rastvor. API i drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su takođe rastvoreni u vodenom, viskoznom rastvoru. Zarobljeni vazduh je uklonjen vakuumom radi obrazovanja jednoobraznog filma i debljine. Dobijeni rastvor je izliven kao film, omogućeno je da se osuši i iseče na željenu veličinu. Osobine API igraju kritičnu ulogu u odabiru pogodnih rastvarača i ekscipijenata koji obrazuju film. Isečeni film je spakovan u pojedinačne vrećice.

[0042] Određenije, postupak proizvodnje orodisperzibilnog filma prema prikazanom pronalasku može biti ukratko prikazano sledećim koracima:

-raspoređivanje i merenje sirovog materijala;

-mešanje enalapril maleata, kombinacije vodorastvornih polimera, sredstva za podešavanje pH, površinski aktivnog sredstva, plastifikatora, zaslađivača i vode pod azotom u vakuum mikseru do homogenosti

Izlivanje rastvora na papir obložen sa jedne strane PE/silikonom i sušenje na 40°C u toku 4 sata - sečenje i pretvaranje kalema filma u pojedinačne dozne vrećice

- pakovaje vrećica u sekundarne slojevite folije za pakovanje različite boje u zavisnosti od jačine doze.

[0043] Orodisperziblni film ima debljinu od 20 do 700 μm, poželjno od 40 do 400 μm i poželjnije od 65 do 100 μm, i masu od 5 do 500mg, poželjno do 10 do 300mg i poželjnije od 20 do 150mg. Oblik oralnog filma može biti običnog oblika kao što je pravougaoni, kvadratni, okrugao i elipsasti.

[0044] Pored toga, veličina orodisperziblnog filma prema prikazanom pronalasku je od 1 do 10cm<2>. Postupak proizvodnje prema prokazanom pronalasku ima dodatne prednosti u odnosu na druge postupke jer više od jedne jačine doze može biti pripremljeno sa jednog kalema filma u zavisnosti od veličine filma. Ovo dostignuće zanačajno smanjuje cenu proizvodnje.

[0045] Poželjni oblik enalaprila je enalapril maleat. Iznenađujuće, orodisperziblni film prema prkazanom pronalasku je stabilan i nečistoće enalapril maleata su održavane na minimumu. Orodisperziblni filmovi će biti proizvedeni u različitim dozama enalapril maleata i biće pogodni za davanje svoj deci i adolescentima starosti od 1 godine do starosti od 18 godina. Različite koncentracije uključuju 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg i 20mg enalapril maleata po orodisperziblnom filmu. Pored toga, različite jačine će biti pakovane u kesice različitih boja da bi se izbegao rizik od greške pri doziranju. Različite jačine će biti u stanju da pokriju sve doze od 0.08 do 0.50mg/Kg davanih u zavisnosti od težine deteta. Poželjnije, doza će biti od 0.1mg/kg do 0.42mg/Kg jednom dnevno.

[0046] Iznenađujuće je ustanovljeno prema prikazanom pronalasku da je stablnost aktivnog sastojka bila značajno poboljšana povećavanjem pH rastvora za izlivanje pomoću alkalnog ili baznog sredstva. Pored toga stabilnost enalaprila zavisi više od porasta pH, pre nego od dodavanja antioksidanta. Još jedna važna činjenica je bila da porast pH takođe značajno poboljšava relativnu vlažnost i vreme dezitegracije osušenog filma.

[0047] Bilo koje jestivo ili farmaceutski prihvatljivo sredstvo za povećanje pH kao što je alkalno ili bazno sredstvo mogu biti korišćena da se poveća pH na optimalni opseg. Sredstva koja povećavaju pH mogu biti izabrana iz grupe koju čine hidroksidi, jestivi karbonati, jestivi bikarbonati, bazne aminokiseline, puferi i njihove smeše. Pogodni hidroksidi uključuju natrijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid i njihove smeše. Pogodni jestivi karbonati uključuju alkalne kalcijum karbonate, kao što je kalcijum karbonat, natirjum karbonat i klaijum karbonat. Jestivi bikarbonati uključuju karbonate alkalnih metala, kao što su natrijum bikarbonat i kalijum bikarbonat. Bazne aminokiseline uključuju lizin i arginin. Puferi uključuju natrijum citratne pufere i kalijum citratne pufere. Poželjno sredstvo za povećanje pH korišćeno u prikazanom pronalasku je natrijum hidroksid (NaOH). Količina NaOH u orodisperziblnom filmu može biti u opsegu od 0.1 do 5% m/m ukupne mase filma, poželjno od 0.5 do 4.5% m/m ukupne mase filma, i poželjnije od 1.0% do 4% m/m ukupne mase filma. Optimalni pH opeseg je od 6.0 do 7.0, poželjno od 6.3 do 6.7 i poželjnije je 6.4 do 6.5.

[0048] Orodisperziblni film prema prikazanom pronalasku ima mnogo prednosti u odnosu na druge dozne oblike koje koristi pedijatrijska populacija. Pre svega, dozni oblik je pogodan za sve uzraste, zbog gutanja filma nakon što se raspadne bez rizika od gušenja ili aspiracije za svu decu i adolescente od 1 godine. Film se zalepi za jezik i tokom vremena se raspadne pa je prema tome rizik od gušenja ili pljuvanja leka značajno smanjen za sve uzraste. Dalje prednosti orodisperzibilnog filma prema prikazanom pronalasku uključuju da je film nosiv i može biti dat bez pijaće vode ; prema tome davanje može biti diskretno i pogodno naročito za populaciju adolescenata. Tako, orodisperzibilni film prema prikazanom pronalasku može biti davan na diskretan način, ne zahteva izmene u načinu života, uzima u obziir sve karakteristike ponašanja starosne grupe, naročito adolescenata i prema tome će bitii povećano prihvatanje tretmana.

[0049] Prikazani pronalazak će biti opisan do detalja u sledećim primerima. Međutim, ovi primeri su samo za ilustrativne svrhe i osoba iz struke zna da ovi primeri ne ograničavaju obim prikazanog pronalaska na bilo koji način.

PRIMERI

Primer 1

[0050] Brojni različiti polimeri su razmatrani kao supstance koje obrazuju film prema prikazanom pronalasku. Testirani polimeri uključuju pululan, modifikovani skrob kao što je Lycoat®, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu (HPC), HPC LF i HPC F i njihove kombinacije. Iznenađujuće, i na osnovu rezultata homogenosti i viskoznosti tečnosti za izlivanje najbolja supstanca za obrazovanje filma je kombinacija dva polimera pululana i Lycoat®.

[0051] Sledeći korak u razvijanju različitih formulacija koje sadrže kombinacije pululana i Lycoat® i drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Razvijeno je šesnaest različitih formulacija koje sadrže različite kombinacije pululana i Lycoat® i dalje sadrže mikrokristalnu celulozu 102 (MCC 102) kao punilac, glicerol kao plastifikator, sukralozu kao zaslađivač, limunsku kiselinu kao sredstvo koje stimuliše pljuvačku i Tween® 80 kao površinski aktivno sredstvo. Plan odabira šesnaest različitih formulacija je izveden gde su faktori bili ekscipijenti, a odzivi su bili fizičkohemijske osobine tečnosti za izlivanje i filma. Mereni su sledeći parametri tečnosti za izlivanje: viskoznost i pH; i za film: debljina, raspadanje, Karl Fišer, i njihov izgled i lomljivost. Svi eksperimenti su urađeni sa 50ml tečnosti za izlivanje, filmom jačine 10mg veličine 2x2cm i film je pre sušenja bio debljine 0.5mm. Uslovi sušenja filma su bili 25°C (RT); u toku noći. Rezultati su sakupljeni i određena je sledeća optimalna formulacija: 10mg/filmu enalapril maleata, 20mg/filmu pululana, 20mg/filmu Lycoat®, 18.16mg/filmu MCC 102, 5mg/filmu glicerola, 2mg/filmu limunske kiseline, 4 mg/filmu Tween80 i 10mg/filmu sukraloze. Fizičkohemijske karakteristike formulacije su bile: tečnost za izlivanje gustine: 3250cP i pH tečnosti za izlivanje: 2.47; i debljina filma: 0.20-024mm (posle sušenja), vreme dezintegracije filma: 19 sekundi, Karl Fisher: 3.681, lomljivost: nije krt (težak za rukovanje).

[0052] Ispitivanja stabilnosti su izvedena u različitim uslovima (5°C; 25°C; 30°C; 40°C) i merene su nečistoće (C, B, H, D). Rezultati su pokazali porast u nečistoći D što može biti usled oksidacije.

Primer 2

[0053] Porast čistoće je detektovan u formulaciji iz primera 1; prema tome različite modifikacije su neophodne da se poboljša formulacija. Antioksidacioni faktror se smatrao neophodnim i dodat je u formulaciju i dodatno postupak mešanja je izveden pod azotom u cilju izbagavanja moguće oksidacije enalaprila. Pored toga, količina vodorastvornih polimera je povećana da se poveća viskoznost i obrazovanje filma, koji je korišćen kao slepa proba u primeru 2. Različiti antioksidansi su takođe testirani kao što je tokoferol, EDTA ai njihova kombinacija. Testirane formulacije su prikazane u tabeli 1. Fizičkohemijke osobine tečnosti za izlivanje formulacija su merene i rezultati su takođe prikazani u tabeli . Tečnost za izlivanje je osušena i obrazovani film je isečen u dimenzije 2x2cm za doze jačine 10mg enalaprila po filmu. Fizičkohemijske karakteristike filma su merene i rezultati su takođe prikazani u Tabeli 1.

Tabela 1: Formulacije su pripremljene sa i bez (slepa proba) antioksidansa. Prikazani su viskoznost i merenja pH tečnosti za izlivanje i vreme raspadanja, Karl Fišerova merenja za osušeni film prema formulacijma iz 2.

1

[0054] Obimna ispitivanja stabilnosti su izvedena za formulacije filma iz primera 2. Za ispitivanje stabilnosti merene su nečistoće C, B, H, D u različitim uslovima i atmosferi argona (25°C; 30°C; 40°C; različite relativne vlažnost). Dole u tabelama prikazani su rezultati.

Tabela 2: Ispitivanje stabilnosti za formulacije filma iz primera 2 kada je vreme 0 (T=0)

Tabela 3: Ispitivanje stabilnosti formulacija filma iz primera 2 posle 15 dana (T=15dana) u atmosferi argona na 25°C i 60% relativne vlažnosti

Tabela 4: Ispitivanja stabilnosti formulacija filma iz primera 2 posle 15 dana (T=15dana) u atmosferi argona na 30°C i 75% Relativne vlažnosti

Tabela 5: Ispitivanja stabilnosti formulacije filma iz primera 2 posle 15 dana (T=15dana) u atmosferi argona na 40°C i 75% relativne vlažnosti

[0055] Prema podacima ispitivanja stabilnosti formulacija koje EDTA (Proba 3) pokazani su niži nivoi konzistentnosti nečistoća.

Primer 3

[0056] Formulacija probe 3 iz primera 2 je dalje ispitivana u cilju procene najpogodnijeg postupka sušenja. Važni kriterijum za procenu postupka sušenja su relativna vlažnost krajnje formulacije filma i izbegavanje degradacije enalaprila. Testirana su tri postupka sušenja: sušenje mržnjenjem, sušenje u sušnici na 40°C i sušenje u sobi sa vrelim vazduhom do 40°C u toku 18 h. Pripremljeno je 200ml tečnosti za izlivanje poboljšane formulacije probe 3 iz primera 2. Pripremljena formulacija je prikazana dole u tabeli (proba 5):

Tabela 6: Formulacija probe 5 iz primera 3

[0057] Tečnost za izlivanje je sušena pomoću tri gore pomenute različite tehnike i isečena na 2x2 dimenzije dozne jačine od 10mg po filmu. Osušeni filmovi su zatim tesirani na vreme raspadanja i poređeni su rezultati. Osušeni filmovi tehnikom sušenja smrzavanjem su bili suviše krti; prema tome ova tehnika je isključena kao opcija. Tehnika sušenja u sušnici i tehnika sušenja u sobi sa toplim vazduhom su dalje ispitivane da bi se definisalo najpogodnije vreme sušenja za film.

[0058] Drugi eksperimenti su izvedeni da se odredi odgovarajuće vreme sušenja i korišćene su tri vremenske tačke: 3h, 4h, i 24h. Izveden je eksperiment, gde je vlažnosti tečne formulacije za izlivanje probe 5 merena u toku sušenja i rezultati su prikazani dole na tabelama (Tabela 7).

Tabela 7: Merenje vlažnosti za formulaciju probe 5 posle sušenja.

[0059] Rezultati su jasno pokazali da vremenska granica od 4h je optimalna za sušenje filma jer sa 3h vlažnost filma je bila suviše velika i na 24 h sušenja nije bilo dodatne koristi ili su nivoi vlažnosti bili gori. Sušenje na 40°C u sušnici izgleda da je imalo konzistento bolje rezultate u odnosu na sušenje u sobi sa vrelim vazduhom. Sušenje u sušnici je takođe pogodno za proizvodnju na velikoj skali; jednostavno je i ne uključuje dodatne troškove proizvodnje. Međutim, sušenje u sobi sa vrelim vazduhom treba takođe da bude pogodna opcija. Na kraju, sušenje na visokoj temperaturi ne bi bilo uputno jer bi količina nečistoća enalaprila porasla.

Primer 4

[0060] Mada je optimiziran posao sušenja, pitanja u vezi sa stabilnošću i dalje postoje i dalja optimizacija formulacije je neophodna. U cilju povećavanja pH tečnosti za izlivanje i smanjenja količine nečistoća, limunska kiselina je isključena iz formulacije i dodatno korišćen je natrijum oksidni 10N rastvor (NaOH). Opseg pH vrednosti je testiran sa i bez antioksidujućeg sredstva. Pripremljene su serije od 50ml i sušene u sušnici 4 sata na 40°C sa prosečnom viskoznoću 9750 cP. Serije imenovane kao proba 6, 7, 8, 9 su prikazane u Tabeli 8. Osušeni filmovi su isečeni u dimenzije 2x2 cm za 10mg dozne jačine i debljina od 0.20-0.25mm i fizičkohemijske karakteristike filmova; relativna vlažnost i vreme raspadanja, su takođe merene (Tabla 8).

Tabela 8: Formulacije pripremljene prema primeru 4 i fizičkohemijske karakteristike dobijenih filmova.

1

[0061] Upoređivanje rezultata između formulacija probe 7 i probe 8 gde obe imaju pH 6.0 postaje očigledno da relativna vlažnost i vreme dezintegracije je bolje bez EDTA, sugerišući da je pH filma važnija za vlažnost i vreme raspadanja filma nego upotreba antioksidansa. Pored toga, kada se upoređuju formulacije probe 8 i probe 9, možemo zaključiti da ne postoji razlike u relativnoj vlažnosti u opsegu pH između 6.0-6.8. Pored toga, sve formulacije iz primera 4 su testirane pri ispitivanju stabilnosti. Rezultati su prikazani dole u tabelama.

Tabela 9: Ispitivanje stabilnost formulacija filma iz primera 4 kada je vreme 0 (T=0)

;3

RH

0%

i6

°C

25

j:

no

vi

lat

ire

a

ram

tu

ra

pe

tem

itim

lič

raz

na

a

on

rg . ria RH feos5%

i7tm a 0°C u aec RH,4es % m57 1

posle

4

era

im

pr

a

fil<m>

ja

ci

ula

rm

fo

ts

<n>o

il

stab

nje

av

pit

Is

:

10

a

bel

Ta

[0062] Iz ispitivanja možemo zaključiti da porast pH ima značajan efekat na stabilnost enalaprila na 40°C, sugerišući da pH opseg od 6.0 do 7.0, poželjno od 6.3 do 6.7 i poželjnije je 6.4 do 6.5 je optimalno i još je važnije prisustvo antioksidansa u formulaciji. Uzeto zajedno sa rezultatima iz ispitivanja stabilnosti primera 2, rezultati jasno pokazuju da pH vrendost 6.0 do 7.0 stabiliše enalapril i smanjuje količinu nečistoća i važnije je od dodavanja antioksidansa.

Primer 5

[0063] U ovoj tački razvoja orodisperzibilne formulacije filma i prema dokumentima prethodnog stanja tehnike u vezi sa stabilnošću enalaprila odlučeno je da se isključi mikrokristalna celuloza 102 (MCC 102) u cilju da bi se videla dalja poboljšanja stabilnosti API i izgled filma.

[0064] Glavni cilj prikazanog pronalaska je da se dobiju orodispersibilni filmovi koji sadrže enalapril sa jednostavnom tehnikom izlivanja koja ima kompetitivnu cenu proizvodnje. U cilju održavanja cene proizvodnje niskom, odlučeno je da se pokuša i da se dobije formulacija tečnosti za izlivanje da kada se osuši može dati različite dozne jačine prema debljini i dimenzijama krajnje formulacije filma. Imajući na umu činjenicu da će se krajnja zapremina rastvora za izlivanje povećati zbog dodavanja čvrstih supstanci u vodu i pored toga debljina filma opada u toku sušenja tako da se krajnja koncentracija enalaprila menja u toku razvoja; količina enalaprila u formulaciji je značajno povećana do koncentracije 75mg/ml. Pored toga, koncentracija NaOH je povećana da se održi pH na optimalnoj vrednosti od 6.4 i korišćena je u obliku peleta za svrhe odmeravanja. Kombinacija vodorastvornih polimera je takođe povećana da bi se postigla viša viskoznost. Sledeće dve formulacije probe 10 i probe 11 sa različitim odnosom pululana prema Lycoat® od 1:1.3 do 1:1.5 su razvijene i pokazane su u tabeli 11. Određene su osobine tečnosti za izlivanje, uključujući specifičnu gravitaciju, ukupnu masu, teorijsku zapreminu, koncentraciju API, viskoznost i pH i prikazani su rezultati (tabela 11).

Tabela 11: Formulacije pripremljene prema primeru 5. Prikazane su osobine tečnosti za izlivanje.

1

[0065] Formulacije iz probe 10 i probe 11 su izlivene u različitim debljinama (0.30mm, 0.50mm i 0.75mm) i osušene u sušnici na 40°C u toku 4 sati. Zatim, dobijeni su filmovi isečeni u dimenzije 2x2mm i prikazane su fizičkohemijske osobine filmova u tabeli 12.

Tabla 12: Fizičkohemijske karakteristike formulacija iz primera 5.

[0066] Filmovi izliveni u debljini od 0.30 mm su bili suviše krti za rukovanje posle sušenja, dok filmovi izliveni u debljni od 0.75 mm su bili blago lepljivi posle sušenja; pored toga, vremena raspadanja nisu bila optimalna. Prema tome, odlučeno je da je optimalna debljina izlivanja 0.50mm. Filmovi dobijeni sa blago višim odnosoma pululana prema Lycoat® od 1:1.5 pokazuju malo bolje fizičkohemijske karakteristike. Prema tome, filmovi dobijeni sa formulacijom iz probe 11 i debljine 0.50mm su dalje testirani u ispitivanjima stabilnosti u toku 1 meseca i 6 meseci pod različitim uslovima i rezultati su prikazani dole u tabelama.

Tabela 13: Ispitivanje stabilnosti za formulacije filma iz primera 5 pri vremenu 0 (T=0)

1

Tabela 14: Ispitivanja stabilnosti za formulaciju filma iz probe 11 i izlivene debljine 0.50mm posle 1 meseca u atmosferi argona na različitim temperaturama i različitoj relativnoj vlažnosti.

Tabela 15: Ispitivanje stabilnosti filma formulacije iz probe 11 i izlivene debljine 0.50mm posle 6 meseci u atmosferi argona na različitim temepraturama i različine relativne vlažnosti.

Primer 6

[0067] Rezultati iz formulacije probe 11 su bili zadovoljavajući; i prema tome je odlučeno da se pripreme formulacije na većoj proizvodnoj skali. Učinjena su sledeća prilagođavanja da se optimizira formulacija na novu opremu. Količina vode je smanjena za 35% da bi se postigla pogodna viskoznost za oblaganje i da bi se smanjila elastična priroda filmova, sadržaj glicerola je smanjen 6.3% (m/m suve) i koncentracija enalapril je prilagođena na 20.8% m/m (suva). Sva prilagođavanja su napravljena imajući na umu da sa jedanim rastvorom za izlivanje se mogu pripremiti sve dozne jačine i formulacija je prikazana dole u tabeli (Tabela 16).

Tabela 16: Formulacija pripremljena prema primeru 6.

1

[0068] Odnos između dimenzija filma, mase i koncentracije API su procenjene i odgovarajuća debljina izlivanja je odabrana za sve dozne jačine. Fizičkohemijske osobine svih doznih jačina su prikazani dole u tabeli (Tabela 17)

Tabela 17: Karakteristike formulacije probe 12 za sve dozne jačine.

[0069] Rezultati pokazuju veoma dobre karakteristike za filmove sa jačinom doza 5mg, 10mg i 20mg; međutim filmovi sa doznim jačinama 1.25mg i 2.5mg su bili krti i teško je bilo rukovati sa njima u toku postupka proizvodnje i u koraku izlivanja filma i u koraku sečanja. Ovo je takođe dokazano merenjem mehaničkih osobina traka. Vrednost maksimalnog opterećenja za tvrdoću i napetost je bio dosta nizak u poređeju sa ostalim postupcima dostupnim na tržištu . Takođe krajnje dimenzije su bile suviše male za ispravno rukovanje osoba koje obezbeđuju negu. Filmovi sa doznim jačinama 5mg, 10mg, i 20mg su intenzivno ispitivani u ispitivanem stabilnosti u toku 6 meseci pri različitim uslovima. Rezultati su pokazani u donjim tabelama.

Tabela 18: Ispitivanje stabilnosti u atmosferi argona za formulacije filma iz probe 12 u toku vremena

0 (T=0)

1

Tabela 19: Ispitivanje stabilnosti u atmosferi argona za formulacije filma probe 12 za 6 meseci u sledećim uslovima: 25°C i 60%RH; 30°C i 75%RH, 40°C i 75%RH.

[0070] Uzeti zajedno svi podaci iz formulaciji probe 12 su optimali za proizvodnju filmova jačine od 5mg, 10mg i 20mg .

Primer 7

[0071] Da bi se dalje optimizirala formulacija filma za jačinu od 1.25mg i 2.5 mg izvedena je još jedna proba sa istom veličinom serije i samo sa manjim promenama formulacije prikazanim dole u tabeli (Tabela 20). Film je osušen i isečen prema doznoj jačini i fizičkohemijske osobine filmova su prikazane dole u tabeli (Tabela 21).

Tabela 20: Formulacija pripremljene prema primeru 7.

2

Tabela 21: Karakteristike formualcije iz probe

[0072] Rezultati pokazuju da merenja tvrdoće i napona za filmove jačine 1.25mg i 2.5mg su značajno poboljšana. Pored toga, izgled i krtost filmova je bila takođe poboljšana. Prema tome, odlučeno je da se izvedu ispitivanja stabilnosti za filmove ove dve jačina za 6 meseci i rezultati su prikazani dole u tabelama.

Tabela 22: Ispitivanje stabilnosti u atmosferi argona u toku formulacije filma iz probe 13 u vremenu 0

(T=0)

Taela 23: Ispitivanje stabilnosti u atmosferi argona za filmove formulacija iz probe 13 za 6 meseci pri sledećim uslovima: 25°C i 60%RH; 30°C i 75%RH, 40°C i 75%RH.

[0073] Zajedno uzeti svi podaci za formulaciju probe 13 su optimalni za proizvodnju filmova jačine 1.25mg i 2.5mg

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Dozni oblik kao orodisperzibilni film, koji sadrži enalapril ili njegovu farmaceutskih prihvatljivu so i bar jedan vodorastvoran polimer i efikasnu količinu sredstva za povećanje pH.

2. Orodisperzibilni film prema zahtevu 1, gde je bar jedan vodorastvoran polimer izabran između pululana, modifikovanog skroba ili njihove kombinacije.

3. Orodisperzibilni film prema zahtevu 1, gde je vodorastvorni polimer kombinacija pululana i modifikovanog skroba u količini od 55 do 75% m/m ukupne mase filma.

4. Orodisperzibilni film prema zahtevu 3, gde je odnos između pululana i modifikovanog skroba od 1:1 do 1:2.

5. Orodisperzibilni film prema zahtevu 1, gde je sredstvo za povećanje pH NaOH u koncentraciji od 1 do 3% m/m ukupne mase filma.

6. Orodisperzibilni film prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde je pH filma od 6.4 do 6.5.

7. Orodisperzibilni film prema bilo kom prethodnom zahtevu, što dalje sadrži plastifikator, površinski aktivno sredstvo i zaslađivač.

8. Orodisperzibilni film prema zahtevu 7, što je plastifikator glicerol, površinski aktivno sredstvo je polisorbat 80 i zaslađivač je sukraloza.

9. Orodisperzibilni film prema zahtevu 8, gde je glicerol u koncentraciji od 5 do 10% m/m; polisorbat 80 je u koncentraciji od 4 do 6% m/m; i zaslađivač je u koncentraciji od 4 do 7% m/m ukupne mase filma.

10. Orodisperzibini film prema bilo kom od zahteva 7 ili 8, gde orodisperzibilni film može sadržati bar jedan drugi aditiv izabran iz grupe koju čine punilac, plastifikator, drugi zaslađivač, sredstvo za davanje kiselosti, aromu, emulgator, antioksidans, pigment i sredstvo za hlađenje.

11. Orodisperzibini film prema bilo kom prethodnom zahteva, gde je veličina filma od 1 do 10cm<2>.

12. Postupak proizvodnje orodisperzibilnog filma, koji obuhvata sledeće korake:

- raspoređivanje i merenje sirovog materijala;

- mešanje enalapril maleata, kombinacije vodorastvornih polimera, sredstva za povećanje pH, površinski aktivnog sredstva, plastifikatora, zaslađivača i vode pod azotom u vakuum mikseru do obrazovanja homogenog rastvora za izlivanje;

- izlivanje rastvora na papir obložen sa jedne strane sa PE/silikonom i sušenje rastvora na 40°C u toku 4 sata;

- sečenje i pretvaranje kalemova filma u pojedinačne dozne kesice;

- pakovanje kesica u sekundarna pakovanja laminirane folije različitih boja prema doznoj jačini.

13. Orodisperzibilni film prema zahtevu 1 za lečenje hipertenzije u pedijatrijskoj formulaciji.

2

14. Orodisperzibilni film prema zahtevu 13, gde je pedijatrijska populacija od 1 do 18 godina starosti.

15. Orodisperziblni film prema zahtevu 13; gde je pomenuti film davan pacijentu kome je potrebno u količini ne većoj od 0.5mg/kg mase.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5