RS58084B1 - Farmaceutski proces i međuproizvodi - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na masivnu proizvodnju farmaceutskih jedinjenja, naročito na masivnu proizvodnju 2,4-pirimidindiamina i međuproizvoda koji se pri tome koriste.

Stanje tehnike

[0002] Međunarodna patentna prijava WO 2005/016893 obelodanjuje jedinjenja 2,4-pirimidindiamina i njihove farmaceutski prihvatljive soli i postupke koji su korisni u lečenju i prevenciji različitih bolesti.

[0003] Međunarodna patentna prijava WO 2006/078846 obelodanjuje prolekove 2,4-pirimidindiaminskih jedinjenja i postupke prema njima.

[0004] Međunarodna patentna prijava WO 2011/002999 opisuje postupak za pripremu jedinjenja 2,4-pirimidindiamina formule (I):

[0005] Jedinjenje formule (I) se razvija kao aktivno farmaceutsko jedinjenje.

SAŽETAK PRONALASKA

[0006] Poželjni su odgovarajući postupci za ekonomičnu, efikasnu i ekološku proizvodnju jedinjenja formule (I). Takođe je poželjno koristiti uslove proizvodnje koji smanjuju degradaciju proizvoda i poboljšavaju selektivnost reakcije. Predmetni pronalazak pruža postupke za masivnu proizvodnju jedinjenja formule (I) kao i njegove hidrate (kao što su heksahidrati).

[0007] U prvom aspektu pronalaska, pružen je proces za pripremu jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata koji obuhvata:

(a) dovođenje u dodir amid solvata jedinjenja formule (II) sa aminom pod uslovima odgovarajućim za formiranje aminske soli jedinjenja formule (II);

i

(b) dovođenje u dodir aminske soli sa reagensom koji obuhvata natrijum jone pod uslovima odgovarajućim za formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata.

[0008] U jednom otelotvorenju pronalaska, jedinjenje formule (I) proizvedeno ovim postupkom je hidrat. U konkretnom otelotvorenju jedinjenje formule (I) proizvedeno ovim postupkom je heksahidrat.

[0009] U nekim otelotvorenjima, amidna komponenta amidnog solvata jedinjenja formule (II) je R<30>CON(R<2>)2gde je svaki R<2>nezavisno-H ili C1-4alkil, ili obe R<2>grupe zajedno sa azotom na koji su vezane formiraju 4-6-člani heterociklični prsten, i R<30>je-H ili C1-4alkil; ili se R<30>i jedna od R<2>grupa zajedno sa azotom na koji su vezani, respektivno, kombinuju kako bi se formirao 4-6-člani heterociklični prsten, i druga R<2>grupa je nezavisno-H ili C1-4alkil.

[0010] U nekim otelotvorenjima, amidna komponenta je izabrana od N,N-di-(C1-4alkil)-formamida, N,N-di-(C1-4alkil)-acetamida, N-C1-6alkil-pirolidinona ili N-C1-6alkil-piperidinona.

[0011] U još daljem otelotvorenju, amidna komponenta je N,N-dimetilformamid (DMF).

[0012] U određenom otelotvorenju, amidni solvat je formule (III):

[0013] U još jednom dodatnom otelotvorenju, aminska komponenta aminske soli jedinjenja formule (II) je N(R<40>)3gde je svaki R<40>nezavisno-H ili C1-12alkil, ili dve R<40>grupe zajedno sa azotom na koji su vezane formiraju 4-6-člani heterociklični prsten, i preostala R<40>grupa je-H ili C1-12alkil.

[0014] U još jednom otelotvorenju, aminska komponenta aminske soli jedinjenja formule (II) je N(R<40>)3gde je svaki R<40>nezavisno C1-12alkil, ili dve R<40>grupe zajedno sa azotom na koji su vezane formiraju 4-6-člani heterociklični prsten, i preostali R<40>grupa je C1-12alkil.

[0015] U daljem otelotvorenju aminska komponenta je odabrana od N(C1-6alkyl)3, N-metil morfolina ili N-metil piperidina.

[0016] U još daljem otelotvorenju, aminska komponenta je N(C1-6alkyl)3kao što su trimetilamin, dimetiletilamin, trietilamin, tripropilamin, tributilamin ili diizopropiletilamin.

[0017] U daljem otelotvorenju, aminska komponenta je trietilamin.

[0018] U daljem otelotvorenju, aminska so jedinjenja formule (II) je trietilamonijum so. U još daljem otelotvorenju, stehiometrijski odnos trietilamina i jedinjenja formule (II) je između 0,5:1 i 2,5:1, na primer između 1,5:1 i 2,5:1, kao što je oko 2:1. U još jednom otelotvorenju, aminska so je bis(trietilamonijum) so jedinjenja formule (II) (jedinjenje formule (IV)):

[0019] U daljem otelotvorenju, uslovi pogodni za formiranje aminske soli jedinjenja formule (II) obuhvataju kombinovanje rastvora amina u polarnom rastvaraču i vode sa amidnim solvatom jedinjenja formule (II).

[0020] U daljem otelotvorenju, uslovi pogodni za formiranje aminske soli jedinjenja formule (II) obuhvataju:

(i) kombinovanje rastvora amina u polarnom rastvaraču i vode sa amidnim solvatom jedinjenja formule (II); i

(ii) filtriranje reakcione smeše.

[0021] U još daljem otelotvorenju, polarni rastvarač je izabran od alkohola, acetona, acetonitrila i dimetilsulfoksida. U još jednom otelotvorenju polarni rastvarač je alkohol, kao što je izopropanol.

[0022] U daljem otelotvorenju, formiranje aminske soli se izvodi na temperaturi koja ne prelazi 70°C, na primer od oko 0°C i ne preko 60°C, 50°C, 40°C, 30°C, 20°C ili 10°C, na primer od oko 10°C do oko 30°C. U još daljem otelotvorenju, formiranje aminske soli se izvodi na temperaturi okoline.

[0023] U još jednom otelotvorenju, rastvor amina u polarnom rastvaraču i vodi se dodaje amidnom solvatu.

[0024] U daljem otelotvorenju, uslovi pogodni za formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata obuhvataju kombinovanje rastvora reagensa koji sadrže natrijumove jone u polarnom rastvaraču i vode sa rastvorom aminske soli jedinjenja formule (II) kao što je dobijeno u prethodnom koraku.

[0025] U još daljem otelotvorenju, polarni rastvarač je izabran od alkohola, acetona, acetonitrila i dimetilsulfoksida. U još jednom otelotvorenju polarni rastvarač je alkohol, kao što je izopropanol. U još daljem otelotvorenju, polarni rastvarač je isti kao polarni rastvarač koji se koristi u prethodnom koraku.

[0026] U daljem otelotvorenju, reagens koji sadrže natrijumove jone izabran je od natrijum-hlorida, natrijum-acetata, natrijum-karbonata, natrijum-sulfata ili natrijum-2-etilheksanoata, na primer natrijum-hlorid ili natrijum-etilheksanoat, kao što je natrijum-2-etilheksanoat.

[0027] U daljem otelotvorenju, reagens koji sadrži natrijumove jone dodaje se u rastvor aminske soli.

[0028] U daljem otelotvorenju, formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata se izvodi na temperaturi koja ne prelazi 70°C, na primer ne prelazi 60°C, 50°C, 40°C, 30°C, 20°C ili 10°C. U još daljem otelotvorenju, formiranje se izvodi na temperaturi koja ne prelazi 40°C.

[0029] U još jednom otelotvorenju, rastvor aminske soli se zagreva do željene reakcione temperature pre dodavanja reagensa koji sadrži natrijumove jone.

[0030] U još daljem otelotvorenju, kombinovani rastvor reagensa koji sadrži natrijumove jone sa rastvorom aminske soli jedinjenja formule (II) dalje sadrži seme jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata.

[0031] U daljem otelotvorenju, procenat reagensa koji sadrži natrijumove jone (na primer manje od 50%, kao što je manje od 40%, 30%, 20%, 10% ili 5%, na primer manje od 5%) i seme jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata se dodaje u rastvor aminske soli jedinjenja formule (II). Reakciona smeša se zatim drži tokom određenog vremenskog perioda (na primer najmanje 2 sata, kao što je najmanje 3 sata, 4 sata, 5 sati, 12 sati ili 24 sata) pre dodavanja preostalog reagensa koji sadrži natrijumove jone.

[0032] U daljem otelotvorenju, reagens koji sadrži natrijumove jone se dodaje tokom dužeg vremenskog perioda (na primer najmanje 2 sata, kao što je najmanje 3 sata, 4 sata, 5 sati, 12 sati ili 24 sata).

[0033] U daljem otelotvorenju, reakciona smeša se hladi do temperature koja ne prelazi 30°C, na primer ne preko 20°C ili 10°C, pre filtriranja. U još daljem otelotvorenju, reakciona smeša se hladi do temperature okoline pre filtriranja.

[0034] U daljem otelotvorenju, uslovi pogodni za formiranje jedinjenja formule (I) ili njihovog hidrata dalje sadrže pranje reakcione smeše sa polarnim rastvaračem i vodom posle filtriranja.

[0035] Ovaj proces pretvaranja amidnog solvata jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (I) ili njegovog hidrata pruža brojne prednosti u odnosu na prethodno opisane procese i odgovara masivnoj proizvodnji.

[0036] Ovaj proces poboljšava prinos proizvoda u odnosu na prethodna obelodanjenja od prinosa proizvoda od 77% za ovu konverziju, kao što je opisano u WO 2011/002999, do prinosa proizvoda većeg od 90%.

[0037] Ovaj proces smanjuje ukupnu zapreminu procesa kao što je prethodno opisano, na primer, omogućavajući upotrebu 8 relativnih zapremina u poređenju sa 15 relativnih zapremina. Ovo je faktor poboljšanja prinosa proizvoda. Smanjenje ukupne količine takođe pruža ekonomske i ekološke prednosti.

[0038] Stručnjak će biti svesna da u proizvodnji aktivnih farmaceutskih jedinjenja uvođenje koraka filtriranja za rastvore svih materijala koji se koriste u završnom postupku zahteva uklanjanje čestica iz procesa izolacije i iz finalnog proizvoda.

Aminska so (trietilamonijum so, kao što je bis(trietilamonijum) so) koja se generiše u ovom postupku može se pripremiti, i dobijeni rastvor se filtrira na sobnoj temperaturi bez značajne neželjene degradacije proizvoda. Aminska so takođe može biti pripremljena i dobijeni rastvor se filtrira na sobnoj temperaturi bez značajnog neželjenog prevremenog taloženja čvrstih supstanci. Prethodno opisani postupci zahtevaju stepen filtriranja na povišenim temperaturama (npr., preko 80°C) kako bi se obezbedio kompletan rastvor. U takvim uslovima može doći do značajne degradacije proizvoda, zbog čega je neophodno da se takve procedure brzo izvode. To može dovesti do prevremenog taloženja proizvoda i/ili loše kontrole kristalizacije proizvoda, i može dovesti do poteškoća prilikom prilagođavanja procesa do veoma velikog obima.

[0039] Dalje, dodatni korak formiranja aminske soli omogućuje stvaranje stabilnog rastvora. Formiranje stabilnog rastvora omogućava korišćenje semena jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata. Ovo omogućava poboljšanu kontrolu kristalizacije proizvoda i poboljšanu kontrolu hidratacije čvrstog oblika finalnog proizvoda.

Prethodno opisani procesi nisu lako omogućili upotrebu kontrolisane kristalizacije.

[0040] Ovaj proces dodatno koristi natrijum 2-etilheksanoat kao reagens koji sadrži natrijumove jone. Ovaj reagens je visoko rastvorljiv u organskim rastvaračima i može se dodati u relativno visokoj koncentraciji uz minimalan rizik od taloženja neželjenih nečistoća. Ovo je faktor poboljšanja prinosa proizvoda. Osim toga, slaba osnovna priroda ovog reagensa dopušta dodavanje visokih koncentracija bez značajnog uticaja na ukupnu pH sistema procesa. Ovo omogućava poboljšanu kontrolu formiranja proizvoda bez degradacije. Prethodno opisani postupci zahtevali su upotrebu natrijum hidroksida koji nije lako omogućio željenu kontrolu pH kada je dodat u velikim količinama, rezultujuće povećanje pH dovodi do povećane degradacije proizvoda i smanjenog prinosa proizvoda.

[0041] Uslovi odabrani da izvrše formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata kao što je opisano u ovom postupku, omogućuju da se reakcija izvede na temperaturi manjoj od ili jednakoj 40°C. Prethodno opisani procesi obavljaju ovaj korak na temperaturama iznad 60°C. Predmetni proces značajno smanjuje degradaciju proizvoda, i samim tim poboljšava prinos proizvoda (od stope degradacije preko 10% nakon 3 sata za ranije opisane procese, do stope degradacije od oko 1% nakon 24 sata).

[0042] Osim toga, uvođenje aminske soli i upotreba natrijum 2-etilheksanoata u ovom procesu umesto natrijum hidroksida smanjuje rizik od taloženja neželjene soli, na primer mononatrijumove soli. Rastvorljivost aminske soli je takva da je bilo koja potencijalna međuproizvod so značajno rastvorljivija od željene dinatrijumove soli formule (I) ili njegovog hidrata. Prethodno opisani postupci prošli bi kroz međuproizvodnu vrstu mononatrijumovih soli, što je dovelo do povećanog rizika od neželjenog taloženja mononatrijumove soli. Predmetni proces održava konzistentan pH nivo na kojem se verovatno neće pojaviti vrsta mononatrijumove soli.

[0043] U drugom aspektu pronalaska, pruženo je jedinjenje koje je trietilamonijum so jedinjenja formule (II). U jednom otelotvorenju, pruža se trietilamonijum so jedinjenja formule (II) gde je stehiometrijski odnos trietilamina i jedinjenja formule (II) između 0,5:1 i 2,5:1, na primer između 1,5:1 i 2,5:1, kao što je oko 2:1. U još daljem otelotvorenju, pruža se bis(trietilamonijum) so jedinjenja formule (II) (jedinjenje formule (IV)):

[0044] Takođe je ovde prikazano jedinjenje formule (IV) za upotrebu kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata.

[0045] Postupak za pripremu amidnog solvata jedinjenja formule (II) je opisan u WO 2011/002999. Konkretno, amidni solvat se priprema iz solvata sirćetne kiseline formule (V):

[0046] Takođe je ovde opisan postupak za pripremu amidnog solvata jedinjenja formule (II) koja obuhvata dovođenje u dodir jedinjenja formule (V) sa amidom na temperaturi preko 60°C, kao što je 65°C, na primer od oko 65°C do oko 100°C, na oko 85°C ili od oko 60°C do oko 75°C.

[0047] Amid može biti R<30>CON(R<2>)2gde je svaki R<2>nezavisno-H ili C1-4alkil, ili obe R<2>grupe zajedno sa azotom na koji su vezane formiraju 4-6-člani heterociklični prsten, i R<30>je -H ili C1-4alkil; ili se R<30>i jedna od R<2>grupa zajedno sa azotom na koji su vezani, respektivno, kombinuju kako bi se formirao 4-6-člani heterociklični prsten, i druga R<2>grupa je nezavisno-H ili C1-4alkil.

[0048] Amid može biti izabran iz grupe koju čine N,N-di-(C1-4alkil)-formamid, N,N-di-(C1-4alkil)-acetamid, N-C1-6 alkil-pirolidinon i N-C1-6 alkil-piperidinon.

1

[0049] Amid može biti N,N-dimetilformamid (DMF).

[0050] Amidni solvat može biti formule (III):

[0051] Reakciona smeša može da se zagreje do temperature veće od 60°C, kao što je 65°C, održava se na toj temperaturi najmanje 10 minuta (na primer najmanje 30 minuta, na primer, najmanje 1 sat), i zatim se hladi do temperature ne veće od 50°C (na primer ne preko 40°C, na pr. do 30°C). U daljem otelotvorenju reakciona smeša se hladi tokom perioda od najmanje 1 sata (na primer najmanje 2 sata, kao što je najmanje 4 sata), i zatim ponovo zagreva do temperature do 60°C. U još daljem otelotvorenju reakciona smeša se zagreva do te temperature tokom perioda od najmanje 1 sata, kao što je 2 sata. U još daljem otelotvorenju, reakciona smeša se hladi na sobnu temperaturu tokom perioda od najmanje 1 sata (na primer, najmanje 4 sata, npr. najmanje 8 sati).

[0052] Reakciona smeša može dalje da sadrži seme amidnog solvata jedinjenja formule (II), na primer seme amidnog solvata formule (III).

[0053] Ovaj proces pripreme amidnog solvata jedinjenja formule (II) pruža brojne prednosti u odnosu na prethodno opisane procese i odgovara masivnoj proizvodnji.

[0054] Proces se vrši na višoj temperaturi nego što je prethodno obelodanjeno (preko 60°C u poređenju sa oko 50°C). Proces dalje koristi temperaturni ciklus i kontrolisan profil hlađenja. Ovi, zajedno ili nezavisno, pružaju i poboljšan fizički oblik proizvoda, i poboljšanu filtrivost, i samim tim poboljšavaju proces iz perspektive proizvodnje u velikoj razmeri.

[0055] Takođe je ovde opisan postupak za pripremu jedinjenja formule (V) koja obuhvata dovođenje u dodir jedinjenja formule (VI) sa sirćetnom kiselinom i vodom, pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule (V):

gde R<3>i R<4>su oba nezavisno C1-6alkil.

[0056] R<3>i R<4>mogu biti oba terc-butil.

[0057] Primer uslova pogodnih za formiranje jedinjenja formule (V) obuhvata kombinovanje rastvora jedinjenja formule (VI) u polarnom rastvaraču sa rastvorom sirćetne kiseline i vode.

[0058] Polarni rastvarač može biti izabran od metil terc-butil etra (MTBE) ili izopropil acetata, kao što je izopropil acetat.

[0059] Rastvor jedinjenja formule (VI) u polarnom rastvaraču se može dodati u rastvor sirćetne kiseline i vode. Dodavanje rastvora jedinjenja formule (VI) može se izvesti tokom perioda od nekoliko sati, na primer do 6 sati, na primer do oko 5 sati.

[0060] Kombinovani rastvor se može zagrejati na 50-90°C. U još jednom otelotvorenju, rastvor se zagreva na 70°C.

[0061] Filtriranje se može izvoditi na povišenoj temperaturi, na primer oko 50°C.

[0062] Rastvor sirćetne kiseline i vode može dalje sadržati seme jedinjenja formule (V).

[0063] Primer uslova pogodnih za formiranje jedinjenja formule (V) dodatno obuhvata pranje reakcione smeše sa polarnim rastvaračem.

[0064] Jedinjenje formule (VI) može se direktno u čvrstom obliku dodati u rastvor sirćetne kiseline i vode.

[0065] Ovaj postupak pretvaranja jedinjenja formule (VI) u solvat sirćetne kiseline formule (V) pruža brojne prednosti u odnosu na prethodno opisane postupke, i odgovara masivnoj proizvodnji.

[0066] Ovaj postupak uključuje dodavanje semena jedinjenja formule (V). Dalje uključuje kontrolisano dodavanje rastvora jedinjenja formule (VI) u trajanju od nekoliko sati. Ovo značajno poboljšava stopu filtriranja proizvoda. Ovo omogućava znatno olakšan proces filtriranja (na primer, brzina filtriranja od 0,46 h/kg za prethodno opisane procese, u poređenju sa brzinom filtriranja od 0,21 h/kg za predmetni proces).

[0067] Dalje, ovaj postupak obelodanjuje filtriranje reakcione smeše na povišenoj temperaturi. Ovo takođe poboljšava lakoću filtriranja.

[0068] Neefikasan korak filtriranja može biti značajan problem u masivnoj proizvodnji farmaceutskih proizvoda. Ovo obelodanjenje stoga pruža značajne ekonomske i ekološke prednosti u odnosu na prethodno opisane postupke.

[0069] Takođe je ovde prikazan postupak dobijanja jedinjenja formule (VI) koji obuhvata dovođenje u dodir jedinjenja formule (VII):

sa jedinjenjem formule (VIII):

1

u prisustvu tetra-alkilamonijumove soli (kao što je tetra-n-butilamonijum hlorid (TBAC)) pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule (VI), i

gde su R<3>i R<4>oba nezavisno C1-6 alkil, i X je halogen.

[0070] Jedinjenje formule (VIII) može biti di-terc-butil hlorometil fosfat (IX):

[0071] Primer uslova koji su dovoljni za proizvodnju jedinjenja formule (VI) obuhvataju:

(i) kombinovanje jedinjenja formule (VII) sa jedinjenjem formule (VIII) sa tetra-n-butilamonijum hloridom i bazom u polarnom rastvaraču; i

(ii) ispiranje proizvoda dobijenog od (i) sa vodom.

[0072] Baza može biti neorganska baza, na primer cezijum karbonat, kalijum karbonat ili terc-butoksid kalijuma, kao što je kalijum karbonat.

[0073] Polarni rastvarač može sadržati N,N-dimetilacetamid (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N,N-dimetilformamid, sulfolan, metil terc-butil etar, 2-metiltetrahidrofuran ili izopropil acetat) ili njihovu mešavinu.

[0074] Polarni rastvarač može sadržati smešu N,N-dimetilacetamida (DMAC) i izopropil acetata (IPAC).

[0075] Reakcija u koraku (i) može se izvesti na temperaturi između 20-50°C, kao što je oko 40°C.

[0076] Rastvor jedinjenja formule (VIII) u polarnom rastvaraču (kao što je izopropil acetat) se može dodati u rastvor jedinjenja formule (VII), tetra-alkilamonijum soli (kao što je tetra-n-butilamonijum hlorid) i baze (kao što je kalijum karbonat) u polarnom rastvaraču (kao što je N,N-dimetilacetamid).

[0077] Posle završetka reakcije u koraku (i), reakciona smeša može biti ohlađena (na primer do oko 5°C), dodaje se dodatni polarni rastvarač (kao što je izopropil acetat) i reakciona smeša se pere sa vodom. U još daljem otelotvorenju, temperatura rastvora tokom obrade se održava na manje od 25°C.

[0078] Ovaj postupak pretvaranja jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (VI) pruža brojne prednosti u odnosu na prethodno opisane procese i odgovara masivnoj proizvodnji. Konkretno, reakcija alkilacije može biti teška za kontrolisanje, posebno selektivnost između željenog amid N-alkilovanja i neželjenog amid O-alkilovanja. Ovaj proces poboljšava selektivnost reakcije (na primer poboljšanjem N:O selektivnosti od oko 6:1 do oko 14:1, u poređenju sa prethodno obelodanjenim procesima). Ovaj proces dodatno poboljšava ukupni prinos proizvoda pri proizvodnji velike razmere (na primer za oko 5-10% u odnosu na prethodno obelodanjene procese).

[0079] Ovaj postupak obelodanjuje upotrebu tetra-n-butilamonijum hlorida. Bez namere da se veže teorijom, veruje se da uvođenje ovog reagensa ima suptilan efekat na rastvorljivost korišćene baze i na naknadnu rastvorljivost i reaktivnost anjona jedinjenja formule (VII), što dovodi do poboljšanje i brzine i selektivnosti reakcije. Prethodno obelodanjeni procesi ne koriste tetra-n-butilamonijum hlorid, i stoga nemaju željenu brzinu ili profil selektivnosti.

[0080] Štaviše, ovaj proces uvodi izopropil acetat kao dodatni rastvarač, koji u prethodnim procesima nije obelodanjen kao rastvarač. Uvođenje mešanog rastvora N,N-dimetilacetamida/izopropil acetata omogućava smanjenu ukupnu zapreminu procesa, jer manji N,N-dimetilacetamid smanjuje količinu vode koja je potrebna tokom rada reakcije. Pored toga, izopropil acetat se može koristiti i kao reakcioni rastvarač i ekstrakcioni rastvarač, ponovo smanjujući ukupnu zapreminu procesa (na primer od 23 relativne zapremine rastvarača za prethodno opisane procese, do 18 relativnih zapremina rastvarača za ovaj postupak). Dalje, uvođenje izopropil acetata dovodi do

1

pojednostavljene procedure rada, koja se sastoji od pojedinačnog pranja, umesto prethodno opisanog višestrukog pranja.

[0081] Takođe je ovde prikazan postupak za pripremu di-terc-butil hlorometil fosfata (IX) koji obuhvata dovođenje u dodir mešavine kalijum di-terc-butilfosfata, tetra-nbutilamonijum hidrogensulfata (TBAHS) i natrijum hidrogen karbonata u polarnom rastvaraču i vodi sa hlorometilhlorosulfatom.

[0082] Polarni rastvarač može biti izabran od 2-metiltetrahidrofurana, metil terc-butil etra i izopropil acetata, kao što je izopropil acetat.

[0083] Rastvor može sadržati smešu vode i izopropil acetata.

[0084] Rastvor se može zagrejati na temperaturu koja premašuje temperaturu okoline (kao što je preko 30°C, na primer preko 35°C).

[0085] Ovaj proces pripreme di-terc-butil hlorometil fosfata (IX) pruža brojne prednosti u odnosu na prethodno opisane procese. Konkretno, prethodni postupak zahteva dodavanje DMAC za kontrolu razgradnje di-terc-butil hlorometil fosfata (IX). Ovaj postupak je rezultovao težom destilacijom za uklanjanje ostataka rastvarača iz DMAC rastvora pre upotrebe u sledećem postupku. Upotreba izopropil acetata kao rastvarača uklanja potrebu za upotrebom DMAC, i omogućava daleko jednostavniji proces destilacije, koji odgovara masivnoj proizvodnji.

[0086] U daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata:

1

koji obuhvata:

(a) dovođenje u dodir jedinjenja formule (VI):

gde su R<3>i R<4>kao što je prethodno opisano;

sa sirćetnom kiselinom i vodom pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule (V):

dovođenje u dodir jedinjenja formule (V) sa amidom pod uslovima pogodnim za formiranje amidnog solvata jedinjenja formule (II):

(b) dovođenje u dodir amidnog solvata jedinjenja formule (II) sa aminom pod uslovima pogodnim za formiranje aminske soli jedinjenja formule (II); i

1

(c) dovođenje u dodir aminske soli jedinjenja formule (II) sa reagensom koji sadrži natrijumove jone pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata.

[0087] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) proizvedeno ovom postupkom je hidrat, kao što je heksahidrat. Svako od otelotvorenja opisanih u odnosu na određeni korak postupka iznad može se izvršiti nezavisno ili kombinovano, sa jednim ili više otelotvorenja za druge korake procesa. Na primer, u gore navedenom procesu, ili nezavisno, amid u (b) može biti R<30>CON(R<2>)2, kao što je N,N-di-(C1-4alkil)-formamid, N,N di-(C1-4alkil)-acetamid, N-C1-6alkil-pirolidinoN,N-C1-6alkil-piperidinon ili njihova kombinacija. Nezavisno, amin naveden u (c) gore može biti N(R<40>)3, kao što je N(C1-6alkyl)3, N-metil morfolin ili N-metil piperidin, ili posebno, izabran od trimetilamina, dimetiletilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diizopropiletilamina i njihovih kombinacija. Slično i nezavisno, reagens koji sadrži natrijumove jone u (d) bira se od natrijum hlorida, natrijum acetata, natrijum karbonata, natrijum sulfata, natrijum 2-etilheksanoata i njihovih kombinacija.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0088] „Alkil“ se odnosi na monovalentne zasićene alifatske hidrokarbilne grupe koje imaju, ukoliko nije drugačije naznačeno, od 1 do 8 atoma ugljenika, kao što su 1 do 6 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika. Ovaj pojam uključuje, na primer, linearne i razgranate hidrokarbilne grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil i neopentil. Takođe, kao primer, metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa, n-butil grupa, izo-butil grupa, sec-butil grupa i terc-butil grupa su sve predstavljene pojmom C1-4alkil. Takođe, pojmovi koji ukazuju na veće numeričke opsege atoma ugljenika (na primer C1-6alkil) predstavljaju bilo koji linearni ili razgranati hidrokarbil koji se nalazi u okviru numeričkog opsega.

[0089] „Temperatura okoline“ odnosi se na temperaturu od 15°C do oko 25°C, na primer između 18°C i 22°C, na primer oko 20°C.

[0090] „Baza“ se odnosi na supstancu koja može prihvatiti protone. Primeri baza uključuju, ali se ne ograničavaju na, neorganske baze, na primer karbonate (kao što su

1

cezijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat) i hidrokside (kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid) i organske baze, na primer organske baze koje sadrže azot (kao što su amonijak, metilamin, dimetilamin, etilamin, dietilamin, dimetiletilamin, trietilamin ili diizopropiletilamin).

[0091] „Halogen“ se odnosi na fluoro, hloro, bromo ili jodo.

[0092] „Heterociklično“ označava C-vezani ili N-vezani 4- do 6-člani monociklični zasićeni sistem prstena koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S i O. Kao primer, takvi heterociklični prstenovi uključuju morfolinil, piperidinil, piperazinil i pirolidinil prstenove, uključujući N-alkilovanu verziju takvih prstenova, kao što su N-metil morfolinil i N-metil piperidinil.

[0093] „Solvat“ se odnosi na kompleks formiran kombinacijom najmanje jednog molekula rastvarača sa najmanje jednim molekulom ili jonom rastvora. Stručnjak u oblasti će uvideti da stehiometrija rastvarača i supstance koja se rastvara u solvatu može biti veća od jedan, jednaka jedan ili manja od jedan. Rastvarač može biti organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje ili mešavina oba. Neki primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, sirćetnu kiselinu, N,N-di-(C1-4alkil)-formamid, N,N-di-(C1-4alkil)-acetamid, N-C1-6alkil-pirolidinon, N-C1-6alkil-piperidinon, N,N-dimetilformamid i vodu. Kada se ovde koristi, pojam „solvat“ nije namenjen ograničavanju ovde opisanih solvatnih jedinjenja na bilo koju vrstu vezivanja (kao što su jonske ili kovalentne veze).

[0094] Kod soli, transfer protona se dešava između jedinjenja formule (II) i kontra jona soli (kao što je trietilamin). Stručnjak će biti svestan da u nekim slučajevima transfer protona možda nije potpun, i čvrsta materija nije prava so. U takvim slučajevima jedinjenje formule (II) i „ko-formirajući“ molekuli u čvrstom sastavu prvenstveno interakuju kroz nejonske sile, kao što je vezivanje vodonika. Prihvaćeno je da je transfer protona u kontinuitetu, i može se promeniti sa temperaturom, pa stoga tačka na kojoj je so bolje opisana kao ko-kristal može biti donekle subjektivna. Prema tome, jedinjenje formule (II) može formirati smešu soli i ko-kristalnih oblika i treba se

1

shvatiti da predmetni pronalazak obuhvata oblike soli, ko-kristalne oblike i mešavine soli/ko-kristala, kao i bilo koje druge solvate (uključujući hidrate).

[0095] Sinteza di-terc-butil hlorometil fosfata (IX), ilustrovana je u Šemi 1 u nastavku.

[0096] Sinteza jedinjenja formule (VI) gde su R<3>i R<4>oba terc-butil (formula (X)) iz jedinjenja formule (VII), ilustrovana je u Šemi II u nastavku.

[0097] Sinteza jedinjenja formule (V) iz jedinjenja formule (X), ilustrovana je u Šemi III u nastavku.

[0098] Sinteza jedinjenja formule (III) iz jedinjenja formule (V), ilustrovana je u Šemi IV u nastavku.

2

[0099] Sinteza bis (trietilamonijum) soli jedinjenja formule (II) (jedinjenje formule (IV)), ilustrovana je na šemi V u nastavku.

[0100] Sinteza jedinjenja formule (I), ili njegovog hidrata, iz jedinjenja formule (IV), ilustrovana je na šemi VI u nastavku.

PRIMERI

[0101] Pronalazak se dalje razmatra uzimajući u obzir sledeće primere, koji su namenjeni da budu čisto primerni za određene aspekte pronalaska, i nisu namenjeni da ograniče obim.

[0102] U dole navedenim primerima, kao i u čitavoj specifikaciji, naredne skraćenice imaju sledeća značenja. Ako nisu definisani, pojmovi imaju opšte prihvaćeno značenje. AcOH = sirćetna kiselina

DMAC = N,N-dimetilacetamid

DMF = N,N-dimetilformamid

DMI = 1,3-dimetil-2-imidazolidinon

DMSO = dimetilsulfoksid

g = gram

IPA = izopropanol

IPAC = izopropil acetat

kg = kilogram

L = litar

mbar = milibar

ml = mililitar

mol ek = molarni ekvivalent

MTBE = metil terc-butil etar

TBAC = tetra-n-butilamonijum hlorid

TBAHS = tetra-n-butilamonijum vodonik sulfat

w/v = težina/zapremina

w/w = težina/težina

Opšti postupci

[0103] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) protona (<1>H) i ugljenika (<13>C) su dobijeni korišćenjem Bruker Avance 400 spektrometra na 300 K. Uzorci su pripremljeni kao rastvori u d6-DMSO (d6-dimetil sulfoksid) koji sadrži trimetilsilan (TMS), ili d4-MeOD (d4-metanol). NMR podaci se prikazuju kao spisak hemijskih promena (δ, u ppm) sa opisom svakog signala, koristeći standardne skraćenice (s = singlet, d = doublet, m = multiplet, t = triplet, x = kvartet, br = široko , itd.). Spektri su reference d6-DMSO (δ = 2,50 ppm) ili d4-MeOD (δ = 3,30 ppm). Konstante J-uparivanja su navedene, gde se meri, u opisima rezonanci. Mogu se javiti male varijacija hemijskih smena i konstante J-uparivanja, kako je dobro poznato u struci, kao rezultat varijacija u pripremi uzoraka, kao što su varijacije koncentracije analita.

[0104] Podaci o masenoj spektrometriji dobijeni su korišćenjem Bruker micrOTOF-Q kvadrupolnog masenog spektrometra vremena leta. Uzorci su analizirani pomoću jonizacije elektrospreja pozitivnih jona. Precizno merenje mase je korišćeno za određivanje formule elemenata rezultujućih jona.

[0105] Reakcije velikih razmera izvedene su u čeličnom reaktoru sa zaštitnim slojem, opremljenim ulazima za prenos toplote i servisiranim odgovarajućom pomoćnom opremom. Standardna laboratorijska stakla i oprema korišćeni su za procese manjeg obima. Početni materijali, rastvarači i reagensi nabavljeni su komercijalno i koriste se kao kako su dobijeni.

Primer 1

Priprema dinatrijuma[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethokianilino)pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b] [1,4] oksazin-4-il] metil fosfat heksahidrata

[0106]

Korak A: Priprema 6-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino] -2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b] [1,4]oksazin-ona

[0107]

[0108] 5-fluoropirimidin-2,4-diol (525 kg, 1,00 mol ekvivalent) je pomešan sa fosfornim oksihloridom (1545 kg, 2,50 mol ekvivalent) i zagrejan do oko 100°C uz mešanje pod atmosferom azota. N,N-dimetilanilin se zatim dodaje (980 kg, 2,00 mol ekvivalent) tokom perioda od oko 9 sati, i dobijena smeša se meša na oko 100°C do 4 sata. Zatim se hladi na oko 20°C tokom oko 2 sata, i zatim se gasi u smeši vode (3150 kg) i dihlormetana (1915 kg), održavajući temperaturu ispod 40°C. Sadržaj se zatim meša na oko 20°C u trajanju od najmanje 3 sata, i onda se slojevi odvajaju. Vodena faza se pere dihlormetanom (1915 kg) i slojevi su ponovo odvojeni. Kombinovane organske materije se peru koncentrisanom vodenom hlorovodoničnom kiselinom (525 kg) najmanje jednom, ponekad više od jednom, zatim sa 5% w/w vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (2625 kg). Dobijeni organski rastvor se zatim destiluje pri atmosferskom pritisku do oko 1310 kg, dajući rastvor 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina u dihlorometanu, sa tipičnom čvrstoćom rastvora od oko 50% w/w i prinosom od oko 95%. Ovaj rastvor se zatim koristi direktno u sledećem procesu.

2

[0109] 6-amino-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on (450 kg, 1,00 mol ekvivalent) se meša u smeši metanola (1971 kg) i vode (1610 kg) u atmosferi azota sa zagrevanjem do oko 65°C. Na ovaj način dodat je rastvor 2,4-dihloro-5-fluoropirimidina u dihlorometanu (545 kg 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina, 1,40 mol ekvivalent, oko 50% w/w rastvora) tokom perioda od oko 4 sata, tokom kog se destiluje dihlorometan. Smeša se zatim meša na oko 70°C dok se destilacija ne završi i zatim se refluksuje oko 15 sati. Zatim se hladi na oko 45°C i filtrira. Filtrirana čvrsta supstanca se pere dvaput metanolom (2 x 675 kg) i zatim suši pod vakuumom na oko 55°C. Kad je osušena, čvrsta supstanca je suspendovana u 85% w/w vodene mravlje kiseline (3150 kg) na oko 50°C tokom oko 6 sati i zatim filtrirana. Ovo suspendovanje se može ponoviti. Dobijena vlažna čvrsta supstanca se hladi na oko 20°C, pere dva puta metanolom (2 x 1800 kg) i suši pod vakuumom na oko 80°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (577 kg, 77%) kao obojena čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 6 H) 7,41 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=8,5, 0,5 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 10,10 (br. s, 1 H) 11,12 (br. s, 1 H). m/z 324 [MH]<+>.

Korak B: Priprema 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethokianilino)pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b] [ 1,4] oksazin-3-ona

[0110]

[0111] 6-[(2-hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on (Korak A) (568 kg, 1,00 mol ekvivalent) se meša sa 3,4,5-trimetoksianilinom (402 kg, 1,25 mol ekvivalent) u N-metilpirolidin-2-onu (2835 kg) uz mešanje pod atmosferom azota. Tome se dodaje voda (11 kg) i smeša se zagreva na oko 120°C i meša oko 10 sati. Zatim se hladi na oko 65°C, i pH se podešava na pH 8,5 sa 4% w/w vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Dobijena suspenzija je dalje hlađena na oko 20°C, mešana najmanje 6 sati, i zatim filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca se pere dva puta sa vodom (2 x 1440 kg), zatim dva puta sa acetonom (2 x 1140 kg) i konačno suši pod vakuumom na oko 40°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (754 kg, 91%) kao obojena čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 6 H) 3,59 (s, 3 H) 3,66 (s, 6 H) 7,04 (s, 2 H) 7,32 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=3,4 Hz, 1 H) 9,10 (br. s, 1 H) 9,14 (br. s, 1 H) 11,06 (br. s, 1 H).

m/z 471 [MH]<+>.

Korak C: Priprema ditert-butil[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-3-okso-pirido[3 , 2-b] [l, 4] oksazin-4-il] metil fosfata [0112]

[0113] Smeša 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-4H-pirido[3,2-b][l, 4]oksazin-3-ona (Korak B) (382 kg, 1,00 mol ekvivalent), tetra-n-butilamonijum hlorida (57,5 kg, 0,25 mol ekvivalent) i kalijum karbonata (252 kg, 2,25 mol ekvivalent) u N,N-dimetilacetamidu (1792 kg) se zagreva na oko 40°C uz mešanje. Ovome se dodaje rastvor ditert-butil hlorometil fosfata (Primer 2) u izopropil acetatu (229 kg ditert-butil hlorometil fosfata, 1,10 mol ekvivalent, oko 25% w/v rastvora). Dobijena smeša se meša oko 8 sati i zatim hladi na oko 5°C. Dodat je izopropil acetat (1329 kg), i potom voda (2292 kg) polako, održavajući temperaturu na <25°C. Zatim se slojevi odvajaju, zadržavajući gornji sloj od tri primećena. Ovome se dodaje sirćetna kiselina (99 kg) i dobijeni rastvor jedinjenja iz podnaslova se direktno koristi u sledećem koraku.

Korak D: Priprema [6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2- b] [1,4] oksazin-4-il] metil dihidrogen fosfata; solvat sirćetne kiseline

[0114]

2

[0115] Smeša sirćetne kiseline (2605 kg) i vode (860 kg) zajedno sa [6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]dimetil-3-okso-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4-il]metil dihidrogen fosfata; seme solvata sirćetne kiseline (sintetizovano prema postupku opisanom u WO 2011/002999) (15 kg, 0,03 mol ekvivalent) se zagreva na oko 70°C. Ovome se tada dodaje rastvor ditert-butil[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-okso- pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4-il]metil fosfata (Korak C) tokom oko 5 sati. Dobijena smeša se dalje meša oko 1 sata, hladi na oko 50°C i zatim filtrira, pere dva puta sa acetonom (2 x 605 kg). Vlažna čvrsta supstanca se konačno suši pod vakuumom pri temperaturi od oko 40°C, dajući jedinjenje iz podnaslova (317 kg, 61%) kao belu čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 6 H) 1,90 (s, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,68 (s, 6 H) 5,81 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 7,06 (s, 2 H) 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,4 Hz, 1 H) 9,20 (br. s, 2 H).

m/z 581 [MH]<+>.

Korak E: Priprema[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2- b] [1,4] oksazin-4-il] metil dihidrogen fosfata; N,N-dimetilformamid solvata

[0116]

[0117] [6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b][l , 4]oksazin-4-il]metil dihidrogen fosfatu; solvatu sirćetne kiseline (Korak D) (3,50 kg) u zagrejanoj posudi na oko 65°C, dodaje se vruć N,N-

2

dimetilformamid (17,5 kg, prethodno zagrejan do oko 70°C). Smeša je mešana na oko 65°C oko 30 minuta, dodaje se [6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4-il]metil dihidrogen fosfata; N,N-dimetilformamid solvatnog semena (sintetizovan prema postupku opisanom u WO 2011/002999) (0,04 kg), i zatim se smeša hladi na oko 40°C tokom oko 4 sata. Tada se ponovo zagreva na oko 60°C tokom oko 1 sata, drži se oko 30 minuta, i zatim se hladi na oko 20°C tokom oko 8 sati. Dobijena suspenzija se meša najmanje 10 sati, filtrira i zatim se pere dva puta sa metil-t-butil etrom (2 x 7,88 kg). Vlažna čvrsta supstanca se konačno suši pod vakuumom pri temperaturi od oko 40°C, dajući jedinjenje iz podnaslova (2,82 kg, 88%) kao bela do bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 6 H) 2,72 (d, J=0,6 Hz, 3 H) 2,88 (d, J=0,6 Hz, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,68 (s, 6 H) 5,81 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 7,06 (s, 2 H) 7,40 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,94 - 7,96 (m, 2 H) 8,18 (d, J=3,4 Hz, 1 H) 9,21 (br. s, 2 H); m/z 581 [MH]<+>.

Korak F: Priprema bis(trietilamonijum)[6-[[5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino] pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b] [1,4] oksazin-4-il] metil fosfata

[0118] [6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b][l , 4]oksazin-4-il]metil dihidrogen fosfata; N,N-dimetilformamid solvat (korak E) (1,00 kg, 1,00 mol ekvivalent) dodati rastvor trietilamina (0,34 kg, 2,20 mol ekvivalent) u izopropanolu (1,32 kg) i vodu (3,33 kg). Ovo se meša na oko 20°C, dajući rastvor koji se zatim filtrira. Dobijeni rastvor jedinjenja iz podnaslova se direktno koristi u sledećem koraku.

Korak G: Priprema dinatrijum[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il] amino] -2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b] [l, 4] oksazin-4-il] metil fosfat heksahidrata

[0119]

2

[0120] Rastvor bis (trietilamonijum)[6-[[5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-okso-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-4-il]metil fosfata (Korak F) se zagreva na oko 40°C, i zatim se oko 20 minuta dodaje rastvor natrijum 2-etilheksanoata (0,05 kg, 0,20 mol ekvivalent) u izopropanolu (0,04 kg) i vodi (0,10 kg). Dobijeni rastvor se zatim dodaje natrijum[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-okso-pirido[ 2-b][l, 4]oksazin-4-il]metil fosfat heksahidratidu (sintetizovan prema postupku opisanom u WO 2011/002999) (0,01 kg, 0,01 mol ekvivalent) i smeša se drži oko 3,5 sata. Zatim je dodat rastvor natrijum 2-etilheksanoata (0,97 kg, 3,80 mol ekvivalent) u izopropanolu (0,75 kg) i vodi (1,90 kg) tokom oko 6 sati. Dobijena suspenzija se hladi na oko 20°C u trajanju od najmanje 1 sata, meša oko 1 sat, i zatim se filtrira, pere sa smešom izopropanola (0,53 kg) i vode (1,33 kg), i zatim sa acetonom (1,58 kg).

Vlažna čvrsta supstanca se konačno suši pod vakuumom (oko 400 mbar) na oko 40°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,03 kg, 92%) kao bela do bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ ppm 1,52 (s, 6 H) 3,78 (s, 3 H) 3,80 (s, 6 H) 5,86 (d, J=4,9 Hz, 2 H) 6,97 (s, 2 H) 7,24 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=3,6 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,6 Hz, 1 H);

m/z 581 [MH]<+>.

Referentni primer 2

Priprema ditert-butil hlorometil fosfata

[0121]

2

[0122] Smeši kalijum ditert-butil fosfata (261 kg, 1,00 mol ekvivalent), tetra-nbutilamonijum hidrogensulfata (18,5 kg, 0,05 mol ekvivalent) i natrijumhidrogenkarbonata (400 kg, 4,50 mol ekvivalent) u vodi (1150 kg) dodat je izopropil acetat (1275 kg). Smeša je zagrejana na oko 35°C, i zatim se tokom oko 4 sata dodaje hlorometilhlorosulfat (313 kg, 1,80 mol ekvivalent). Smeša je dalje mešana oko 45 minuta, ohlađena na oko 25°C, i zatim slojevi odvojeni. Organska faza se hladi na oko 10°C i pere dva puta sa 2% w/v vodenim rastvorom kalijum hidrogen karbonata (2 x 800 kg), i zatim sa mešanim 2% w/v kalijum hidrogenkarbonatom i 20% w/v vodenim rastvorom kalijum hidrogen karbonata (640 kg). Dobijeni organski rastvor se zatim destiluje na <100 mbar do polovine zapremine, održavajući temperaturu ispod 45°C. Dobijena smeša se filtrira, filter se pere sa izopropil acetatom (115 kg), dajući jedinjenje iz naslova kao rastvor, sa tipičnom čvrstoćom rastvora od oko 25% w/v i prinosom od oko 90%. Ovaj rastvor se zatim koristi direktno u Primeru 1, korak C.

2

Claims (11)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata:

   koji obuhvata: a) dovođenje u dodir amidnog solvata jedinjenja formule (II):

   sa aminom pod uslovima pogodnim za formiranje aminske soli jedinjenja formule (II); i b) dovođenje u dodir aminske soli sa reagensom koji sadrži natrijumove jone pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata.
2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje formule (I) u obliku heksahidrata.
3. 3. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata koji sadrži:

   (a) dovođenje u dodir jedinjenja formule (VI):

   gde su R<3>i R<4>oba nezavisno C1-6alkil; sa sirćetnom kiselinom i vodom, pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule

   (b) dovođenje u dodir jedinjenja formule (V) sa amidom pod uslovima pogodnim za formiranje amidnog solvata jedinjenja formule (II):

   (c) dovođenje u dodir amidnog solvata jedinjenja formule (II) sa aminom, pod uslovima pogodnim za formiranje aminske soli jedinjenja formule (II); i (d) dovođenje u dodir aminske soli jedinjenja formule (II) sa reagensom koji sadrži natrijumove jone, pod uslovima pogodnim za formiranje jedinjenja formule (I) ili njegovog hidrata.
4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, gde je jedinjenje formule (I) u obliku heksahidrata.
5. 5. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je amidna komponenta amidnog solvata N,N-dimetilformamid (DMF). 1
6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde aminska komponenta aminske soli jedinjenja formule (II) je N(R<40>)3, gde je svaki R<40>nezavisno-H ili C1- 12alkil, ili dve R<40>grupe zajedno sa azotom na koji su vezane formiraju 4-6-člani heterociklični prsten, i preostali R<40>je -H ili C1-12alkil.
7. 7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je aminska komponenta aminske soli jedinjenja formule (II) trietilamin.
8. 8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde je reagens koji sadrži natrijumove jone natrijum 2-etilheksanoat.
9. 9. Jedinjenje koje je trietilamonijum so jedinjenja formule (II).
10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, gde je stehiometrijski odnos trietilamina i jedinjenja formule (II) između 1,5:1 i 2,5:1.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 ili 10, koje je bis(trietilamonijum) so jedinjenja formule (II). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2