RS57170B1

RS57170B1 - Pirolidinski gpr40 modulatori za lečenje bolesti kao što je dijabetes

Info

Publication number: RS57170B1
Application number: RS20180504A
Authority: RS
Inventors: Elizabeth A Jurica; Zhenqiu Hong
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2014-05-07
Filing date: 2015-05-06
Publication date: 2018-07-31
Also published as: HUE039288T2; IL248668A0; SI3140296T1; IL248668B; US20190112293A1; DK3140296T3; CN106458976A; PT3140296T; ES2674531T3; AR100328A1; AU2015256120B2; EA033250B1; NZ727146A; US10717725B2; JP6483156B2; WO2015171722A1; TN2016000444A1; MX2016013801A; TR201809633T4; CL2016002809A1

Description

Opis

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova, korboksilnom kiselinom supstituisana pirolidinska jedinjenja, i njihove analoge, koji su modulatori GPR40 G protein spregnutog receptora, kompozicije koje ih sadrže, i takva jedinjenja za primenu u lečenju, na primer, za lečenje dijabetesa i stanja koja su povezana sa njim.

STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA

[0002] Diabetes mellitus je progresivno onesposobljavajući poremećaj epidemijskih razmera koji vodi u različite mikro- i makrovaskularne komplikacije i morbidnost. Najčešći tip dijabetesa, tip 2 dijabetes, je okarakterisan povećanom insulinskom rezistencijom povezanom sa neadekvatnom insulinskom sekrecijom nakon perioda kompenzatorne hiperinsulinemije. Dokazano je da slobodne masne kiseline (free fatty acids - FFAs) utiču na insulinsku sekreciju iz β ćelija prvenstveno povećavanjem glukozom-stimulisane insulinske sekrecije (GSIS). Poznato je da G-protein spregnuti receptori (GPCR-i) eksprimirani u β ćelijama podešavaju oslobađanje insulina u odgovoru na promene u nivoima glukoze u plazmi. GPR40, takođe poznat kao receptor slobodnih masnih kiselina 1 (fatty acid receptor 1 -FFAR1), je FFA receptor vezan za membranu koji je posebno eksprimiran u pankreasnim ostrvcima i naročito u β ćelijama i posreduje insulinsku sekreciju izazvanu masnim kiselinama srednjeg do dugog lanca. GPR40 je takođe eksprimiran u enteroendokrinim ćelijama u kojima aktivacija promoviše sekreciju inkretinskih hormona stomaka, kao što su GLP-1, GIP, CCK i PYY. Da bi se smanjilo medicinsko opterećenje dijabetesa tipa 2 kroz povećanu kontrolu glikemije, GPR40 modulatorna jedinjenja mogu biti uspešna u vršenju inkretinskog efekta da bi se promovisala GSIS kao i moguća kombinacija sa širokim spektrom antidijabetičkih lekova WO2014078609 i WO2011044073 oba stavljaju na uvid javnosti jedinjenja koja su modulatori GPR40 G protein spregnutog receptora koji mogu biti primenjeni kao lekovi. Predmetni pronalazak se odnosi na nova supstituisana pirolidinska jedinjenja koja imaju sposobnost da podešavaju GPR40. Takva jedinjenja su stoga potencijalno korisna za lečenje dijabetesa i stanja koja su povezana sa njim.

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

[0003] Predmetni pronalazak obezbeđuje supstituisana pirolidinska jedinjenja, i njihove analoge, koji su korisni kao GPR40 modulatori, uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfe, ili solvate tih jedinjenja.

[0004] Takođe stavljeni ovde na uvid javnosti su procesi i intermedijeri za stvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, polimorfa, ili solvata tih jedinjenja.

[0005] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfe, ili solvate tog jedinjenja.

[0006] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kristalni oblik jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa, ili solvata tog jedinjenja.

[0007] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u lečenju višestrukih bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa GPR40, kao što su dijabetes i stanja koja su povezana sa njim, mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, makrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, kardiovaskularnih bolesti, metaboličkog sindroma i njegovih sadržajnih stanja, poremećaja metabolizma glukoze, gojaznosti i drugih bolesti.

[0008] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u terapiji.

[0009] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena za proizvodnju leka za lečenje višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

[0010] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena samostalno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa.

[0011] Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.

DETALJNI OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

I. JEDINJENJA PREDMETNOG PRONALASKA

[0012] U prvom aspektu, predmetna objava obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje sa Formulom (I):

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja, gde:

X je nezavisno odabrano od: veze, O, S, NH, N(C1-4alkil), CH2, CH2CH2, CH(C1-4alkil), OCH2, CH2O, OCH2CH2, i CH2CH2O;

prsten A je nezavisno

prsten B je nezavisno 4- do 7-očlani zasićeni heterocikl koji sadrži ugljenikove atome, atom azota prikazan u prstenu B i 0-1 dodatni heteroatom odabran od N, O, i S; i prsten B je supstituisan sa 0-4 R<2>;

R<1>je nezavisno

fenil, benzil, naftil ili 5- do 10-očlani heteroaril koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<11>, O, i S; gde je pomenuti fenil, benzil, naftil i heteroaril svaki supstituisan sa 0-3 R<6>;

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: =O, OH, halogena, C1-6alkila supstituisanog sa 0-1 R<12>, C1-6alkoksi grupe supstituisane sa 0-1 R<12>, C1-4haloalkila supstituisanog sa 0-1 R<12>, C1-4haloalkoksi grupe supstituisane sa 0-1 R<12>, -(CH2)m-C3-6karbocikla supstituisanog sa 0-1 R<12>, i -(CH2)m-(5- do 10-očlanog heteroarila koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<11>, O, i S); gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa 0-1 R<12>;

Kada su dve R<2>grupe povezane za dva različita ugljenikova atoma, mogu se kombinovati da bi se formirao most sa 1 do 3 ugljenikova atoma preko prstena B; kada su dve R<2>grupe povezane za isti ugljenik, mogu se kombinovati, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su povezane, da bi se formirao spiro prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika;

R<3>je nezavisno odabrano od: C1-6alkila supstituisanog sa R<10>, C2-6alkenila supstituisanog sa R<10>, C2-6alkinila supstituisanog sa R<10>, C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>, -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R<10>, OR<9>, SR<9>, C(O)OR<9>, CO2R<9>, S(O)R<9>, SO2R<9>, i CONHR<9>;

R<4>i R<4a>su nezavisno odabrani od: H, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi grupe, i -(CH2)m-C3-6karbocikla;

R<5>u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi grupe, C1-6haloalkila, i C1-6haloalkoksi grupe;

R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, OH, C1-4alkiltio grupe, CN, SO2(C1-2alkila), N(C1-4alkila)2, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, C1-8alkila supstituisanog sa 0-1 R<7>, C1-6alkoksi grupe supstituisane sa 0-1 R<7>, -(O)n-(CH2)m-(C3-10karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<7>), i -(CH2)m-(5- do 10-očlanog heteroarila koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<11>, O, i S); gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa 0-2 R<7>;

R<7>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, OH, C1-4alkila, C2-4alkenila, C1-4alkoksi grupe, C1-4alkiltio grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4alkila), N(C1-4alkila)2, SO2(C1-2alkila), i fenila;

R<8>je nezavisno odabrano od: H i C1-4alkila;

R<9>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: C1-6alkila supstituisanog sa supstituisanog sa R<10>, i C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>;

R<10>u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: CN, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkoksi grupe, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila;

R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: H, C1-4alkila i benzila;

R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: OH, halogena, CN, C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, CO2(C1-4alkila), i tetrazolila; m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, ili 2; i

n, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1.

[0013] U drugom aspektu, predmetna objava obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I), gde je R<4>vodonik i R<8>je vodonik, dalje okarakterisan pomoću Formule (II):

X je nezavisno odabrano od: O, N(CH3), CH2, CH2O, i CH2CH2O;

prsten A je nezavisno

prsten B je nezavisno 4- do 7-očlani zasićeni heterocikl koji sadrži ugljenikove atome i atom azota prikazan u prstenu B; i prsten B je supstituisan sa 0-4 R<2>;

R<1>je nezavisno

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: =O, OH, halogena, C1-4alkila supstituisanog sa 0-1 R<12>, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa 0-1 R<12>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, i benzila;

R<3>je nezavisno odabrano od: C1-4alkila supstituisanog sa R<10>, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa R<10>, C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>, C1-4haloalkoksi grupe supstituisane sa R<10>, OR<9>, i -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R<10>;

R<4a>je nezavisno odabrano od: H, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe, i -(CH2)m-C3-6karbocikla;

R<5>u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi grupe, i C1-6haloalkoksi grupe;

R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, OH, C1-4alkiltio grupe, CN, SO2(C1-2alkila), N(C1-4alkila)2, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, C1-8alkila supstituisanog sa 0-1 R<7>, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa 0-1 R<7>, -(O)n-(CH2)m-(C3-6karbocikla supstituisanog sa 0-2 R<7>), -(CH2)m-(naftila supstituisanog sa 0-2 R<7>), i -(CH2)m-(5- do 10-očlanog heteroarila koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S; gde je pomenuti heteroaril supstituisan sa 0-2 R<7>); R<7>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, OH, C1-4alkila, C2-4alkenila, C1-4alkoksi grupe, C1-4alkiltio grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4alkila), N(C1-4alkila)2, SO2(C1-2alkila), i fenila;

R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: H, C1-4alkila i benzila;

R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, CN, C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, CO2(C1-4alkila), i tetrazolila; m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, ili 2; i

n, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1.

[0014] U trećem aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje sa Formulom (I) ili (II), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili njihov solvat, u okviru obima prvog ili drugog aspekta, gde:

prsten A je nezavisno

prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>je nezavisno

fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili heteroaril supstituisan sa 0-2 R<6>; gde je pomenuti heteroaril odabran od: furanila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,

i

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: OH, halogena, C1-4alkila supstituisanog sa 0-1 R<12>, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa 0-1 R<12>, i benzila;

R<3>je nezavisno odabrano od: C1-4alkila supstituisanog sa 1 R<10>, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa 1 R<10>, C1-4haloalkila supstituisanog sa 1 R<10>, OR<9>i C1-4haloalkoksi grupe supstituisane sa 1R<10>;

R<4a>je nezavisno odabrano od: H, halogena C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe, i C3-6cikloalkila;

R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, OH, C1-6alkila supstituisanog sa 0-1 OH, C1-4alkoksi grupe, C1-4alkiltio grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, CN, SO2(C1-2alkila), N(C1-4alkila)2, C3-6cikloalkila supstituisanog sa 0-2 C1-4alkila, C5-6cikloalkenila supstituisanog sa 0-2 C1-4alkila, -O-C3-6cikloalkila, benzila, i oksazolila;

R<10>u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: CN, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkoksi grupe, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila; i

R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, CN, C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, CO2(C1-2alkila), i tetrazolila.

[0015] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje sa Formulom (I) ili (II), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja, unutar obima prvog, drugog ili trećeg aspekta, gde:

R<1>je nezavisno

fenil supstituisan sa 0-3 R<6>, ili heteroaril supstituisan sa 0-2 R<6>; gde je pomenuti heteroaril odabran od: tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,

[0016] U petom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje sa Formulom (I) ili (II), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja, unutar obima bilo kog od aspekata iznad, gde:

prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>, piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>, pirazinil supstituisan sa 0-2 R<6>, pirimidinil supstituisan sa 0-2 R<6>, tiazolil supstituisan sa 0-2 R<6>,

i

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: OH, halogena, C1-4alkila supstituisanog sa 0-1 CN, C1-4alkoksi, benzil, i tetrazolilmetil.

[0017] U šestom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje sa Formulom (I) ili (II), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja, unutar obima bilo kog od aspekata iznad, gde:

prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>;

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe i tetrazolilmetila;

R<3>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: C1-4alkila supstituisanog sa R<10>, C1-4alkoksi grupe supstituisane sa R<10>, OR<9>i -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R<10>; i

1

R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-6alkila, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi grupe, C3-6cikloalkila supstituisanog sa 0-2 C1-

4alkila, C5-6cikloalkenila supstituisanog sa 0-2 C1-4alkila, i benzila;

R<9>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: C1-6alkila supstituisanog sa supstituisanog sa R<10>, i C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>; i

R<10>u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: CN, C1-4alkoksi grupe, C1-4haloalkoksi grupe, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila.

[0018] U sedmom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje sa Formulom (III), (IIIa), (IIIb) ili (IIIc):

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-4alkila, i C1-4alkoksi grupe;

R<3>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: C1-4alkila supstituisanog sa C1-4alkoksi grupom, i C1-4alkoksi grupe supstituisane sa C1-4alkoksi grupom;

R<4a>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: H, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi grupe, i ciklopropila;

R<5>u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-4haloalkila, i C1-6alkoksi grupe; i

R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-6alkila, C1-4alkoksi grupe, C3-6cikloalkila supstituisanog sa 0-2 C1-4alkila, i C5-6cikloalkenila supstituisanog sa 0-2 C1-4alkila.

[0019] U osmom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje sa Formulom (I) (II), (III), (IIIa), (IIIb) ili (IIIc), ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja, unutar obima bilo kog od aspekata iznad, gde:

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena i C1-2alkila;

R<4a>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: H i metil grupe;

R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od: halogena, C1-6alkila, i C1-4alkoksi grupe.

[0020] U devetom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje odabrano od tipičnih primera ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa, ili solvata tog jedinjenja.

[0021] U narednom aspektu, predmetna objava uključuje jedinjenje odabrano od bilo koje liste podgrupe jedinjenja ili pojedinačno jedinjenje iz tipičnih primera unutar obima bilo kog od aspekata iznad.

[0022] U narednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti ≤ 5 µM.

[0023] U narednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti ≤ 1 µM.

[0024] U narednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti ≤ 0.5 µM.

[0025] U narednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti ≤ 0.2 µM.

[0026] U narednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hGPR40 EC50vrednosti ≤0.1 µM.

II. OSTALA TEHNIČKA REŠENJA PREDMETNOG PRONALASKA

[0027] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja.

[0028] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja.

[0029] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa, ili solvata tog jedinjenja.

[0030] Takođe stavljen ovde na uvid javnosti je proces za stvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa, ili solvata tog jedinjenja.

[0031] Takođe stavljen ovde na uvid javnosti je intermedijer za stvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa, ili solvata tog jedinjenja.

[0032] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(e). Primeri dodatnog terapijskog agensa(agenasa), u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, antidijabetesne agense, anti-hiperglikemijske agense, anti-hiperinsulinemijske agense, agense

1

protiv retinopatije, anti-neuropatične agense, anti-nefropatične agense, anti-aterosklerotične agense, anti-ishemijske agense, anti-hipertenzivne agense, agense protiv gojaznosti, antidislipidemijske agense, anti-hiperlipidemijske agense, anti-hipertrigliceridemijske agense, anti-hiperholesterolemijske agense, agense protiv restenoze, agensi koji deluju na pankreas, agense za snižavanje lipida, agense sa anoreksičnim dejstvom, i supresore apetita.

[0033] U poželjnom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde su dodatni terapijski agensi, na primer, DPP4 inhibitor (na primer član odabran od saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina, i alogliptina).

[0034] U poželjnom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde su dodatni terapijski agensi, na primer, SGLT2 inhibitor (na primer član odabran od dapagliflozina, kanagliflozina, empagliflozina i remagliflozina).

[0035] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40, metodi koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga je potrebno ovakvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednog drugačijeg tipa terapijskog agensa.

[0036] Primeri bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40 aktivnošću koji mogu biti sprečeni, podešavani, ili lečeni u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, dijabetes, hiperglikemiju, poremećenu toleranciju glukoze, gestacioni dijabetes, insulinsku rezistenciju, hiperinsulinemiju, retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju, dijabetesnu bolest bubrega, akutnu povredu bubrega, kardiorenalni sindrom, akutni koronarni sindrom, usporeno zarastanje rana, aterosklerozu i i njene posledice, abnormalnu srčanu funkciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, miokardijalnu ishemiju, moždani udar, metabolički sindrom, hipertenziju, gojaznost, bolest masne jetre, dislipidemiju, dislipidemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, nizak lipoprotein visoke gustine (low high-density lipoprotein - HDL), visok lipoprotein niske gustine (high low-density lipoprotein - LDL), nekardijalnu ishemiju, pankreatitis, poremećaje lipida, i bolesti jetre kao što su NASH (Non-Alcoholic SteatoHepatitis - nealkoholni steatohepatitis), NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – nealkoholna bolest masne jetre), cirozu jetre, inflamatorne bolesti creva koje uključuju ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, celijačnu bolest, osteoartritis, nephritis, psorijazu, atopijski dermatitis, i inflamaciju kože.

[0037] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje dijabetesa, hiperglikemije, gestacionog dijabetesa, gojaznosti, dislipidemije, hipertenzije i kognitivnog oštećenja, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga je potrebno ovakvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0038] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje dijabetesa, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga je potrebno ovakvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0039] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje hiperglikemije, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0040] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje gojaznosti, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0041] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje dislipidemije, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0042] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje hipertenzije, metodu koja obuhvata

1

administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0043] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje kognitivnog oštećenja, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za ovakvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugačiji tip terapijskog agensa.

[0044] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.

[0045] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u terapiji za lečenje višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

[0046] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u metodi za lečenje višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40, metodu koja obuhvata administriranje pacijentu kod koga postoji potreba za njima terapijski efikasne količine prvog i drugog terapijskog agensa, gde je prvi terapijski agens jedinjenje predmetnog pronalaska. Poželjno, drugi terapijski agens, na primer, DPP4 inhibitor (na primer član odabran od saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina i alogliptina).

[0047] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovanu pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili zaredom primenu u terapiji.

[0048] U narednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovanu pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili zaredom primenu u lečenju višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40.

[0049] Gde je poželjno, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova antidijabetičnih agenasa i/ili jednim ili više drugih tipova terapijskih agenasa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku,

1

u odvojenom oralnom doznom obliku ili pomoću injekcije. Drugi tip antidijabetičnog agensa koji može biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa modulatorom GPR40 receptora predmetnog pronalaska može biti jedan, dva, tri ili više antidijabetičnih agenasa ili antihiperglikemijskih agenasa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku, ili putem injekcije da bi se proizveo dodatni farmakološki boljitak.

[0050] Antidijabetični agensi primenjeni u kombinaciji sa modulatorom GPR40 receptora prema predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, insulinske sekretagoge ili insulinske senzitizere, druge GPR40 receptorske modulatore, ili druge antidijabetične agense. Ovi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, DPP4 inhibitore (na primer, sitagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin i vildagliptin), biguanide (na primer, metformin i fenformin), sulfonil uree (na primer, gliburid, glimepirid i glipizid), inhibitore glukozidaze (na primer, akarbozu, miglitol), PPARγ agoniste kao što su tiazolidindioni (na primer, rosiglitazon i pioglitazon), PPAR α/γ dvojne agoniste (na primer, muraglitazar, tesaglitazar i aleglitazar), aktivatore glukokinaze, GPR119 receptorske modulatore (na primer, MBX-2952, PSN821, i APD597), GPR120 receptorske modulatore (na primer, kao što je opisano u Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55(9):4511-4515 (2012)), SGLT2 inhibitore (na primer, dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin i remagliflozin), MGAT inhibitore (na primer, kao što je opisano u Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9):2721-2726 (2013)), analoge amilina kao što je pramlintid, i/ili insulin.

[0051] Modulator GPR40 receptora predmetnog pronalaska može takođe biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa agensima za lečenje komplikacije dijabetesa. Ovi agensi uključuju PKC inhibitore i/ili AGE inhibitore.

[0052] Modulator GPR40 receptora predmetnog pronalaska može takođe biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih i/ili agenasa za smanjenje telesne mase kao što su dietilpropion, fendimetrazin, fentermin, orlistat, sibutramin, lorkaserin, pramlintid, topiramat, antagonisti MCHR1 receptora, oksintomodulin, naltrekson, Amilin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetilistat, modulatori 5HT2c receptora, i slično. Modulator GPR40 receptora predmetnog pronalaska može takođe biti upotrebljen u kombinaciji sa agonistom receptora za glukagonu sličan peptid-1 (glucagon-like peptide-1 receptor - GLP-1 R), kao što su eksenatid, liraglutid, GLP-1(1-36) amid, GLP-1(7-36) amid, GLP-1(7-37), koji mogu biti administrirani putem injekcije, intranazalno, ili pomoću transdermalnih ili bukalnih uređaja.

1

[0053] Dodatna tehnička rešenja obezbeđuju jedinjenja koja imaju strukture:

1

�

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tih jedinjenja.

[0054] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, ili solvat tog jedinjenja.

[0055] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0056] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

2

[0057] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0058] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0059] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0060] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0061] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0062] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0063] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0064] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0065] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0066] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0067] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0068] Sledeće tehničko rešenje predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje koje ima strukturu:

[0069] Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koji su ovde naznačeni. Smatra se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u sprezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna tehnička rešenja. Takođe se smatra da svaki zaseban element tehničkih

2

rešenja je svoje nezavisno tehničko rešenje. Pored toga, svaki element tehničkog rešenja ja namenjen kombinovanju sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

III. HEMIJA

[0070] Kroz specifikaciju, primeri i priloženi patentni zahtevi, date hemijske formule ili ima će obuhvatiti sve njihove stereo i optičke izomere i racemate gde takvi izomeri postoje. Termin "stereoizomer(i)" se odnosi na jedinjenje(a) koje ima identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuje u pogledu razmeštaja atoma ili grupa u prostoru. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici su u okviru obima predmetnog pronalaska. Termin "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju osobinu nepreklapanja sa svojom slikom u ogledalu, dok se termin "ahiralni" odnosi na molekule koji se mogu preklopiti sa svojom slikom u ogledalu. Termini "racemska smešae" i "racemat" se odnose na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, lišene optičke aktivnosti.

[0071] Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, sistema prstenova, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.

[0072] Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala. Svi procesi koji su primenjeni da se pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijeri koji su u njima stvoreni se smatraju delom predmetnog pronalaska. Kada se enantiomerni ili diastereomerni proizvodi pripreme, oni mogu biti razdvojeni konvencionalnim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom.

[0073] Zavisno od uslova procesa završni proizvodi predmetnog pronalaska se dobijaju bilo u slobodnom (neutralnom) ili u obliku soli. I slobodni oblik i soli ovih završnih proizvoda su u okviru obima predmetnog pronalaska. Ako je poželjno, jedan oblik jedinjenja može biti konvertovan u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina može biti konvertovana u so; so može biti konvertovana u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može biti razdvojena na pojedinačne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodni oblik i njihove soli, mogu postojati u više tautomernih oblika, u kojima su vodonikovi atomi premešteni u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su zbog toga preuređene. Treba shvatiti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu postojati, uključeni u predmetni pronalazak.

[0074] Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji heteroatom sa nepopunjenim valentnim nivoima se smatra da ima vodonikove atome koji su dovoljni da popune valentne nivoe.

[0075] Kao što je ovde primenjeno, termin "alkil" ili "alkilen" treba da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana tako da je najmanje jedan vodonik zamenjen drugom hemijskom grupom. Reprezentativne alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil). Kada se primeni "C0alkil" ili "C0alkilen", on treba da naznači direktnu vezu.

[0076] "Alkenil" ili "alkenilen" treba da uključi ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije koja ima određeni broj ugljenikovih atoma i jednu ili više, poželjno jednu do dve, ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje se mogu javiti na bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen), treba da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.

[0077] Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" se odnosi na -O-alkil grupu. Na primer, "C1do C6alkoksi" ili "C1-6alkoksi" (ili alkiloksi), treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Reprezentativne alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i butoksi (npr., n-butoksi, izobutoksi i t-butoksi). Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma povezanu preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.

[0078] "Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" treba da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma, supstituisane sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji treba da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma, supstituisane sa 1 ili više atoma fluora.

2

[0079] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma koja je vezana preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1-6haloalkoksi", treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi grupu. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma vezanu preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.

[0080] Termin "cikloalkil " se odnosi na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične prstenaste sisteme. Na primer, "C3do C6cikloalkil " ili "C3-6cikloalkil " treba da uključi C3, C4, C5, i C6cikloalkil grupe. Reprezentativne cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranata cikloalkil grupe kao što su 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil su uključene u definiciju "cikloalkila ". Termin "cikloalkenil" se odnosi na ciklizovane alkenil grupe. C4-6cikloalkenil treba da uključi C4, C5, i C6cikloalkenil grupe. Reprezentativne cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklobutenil, ciklopentenil, i cikloheksenil.

[0081] Kao što je ovde primenjeno, "karbocikl", "karbociklil", ili "karbociklični ostatak" treba da znači bilo koji stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-očlani biciklični ili triciklični prsten, od kojih svaki može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri ovakvih karbocikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooctadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je iznad prikazano, premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbocikla (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbocikli, ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, indanil, i tetrahidronaftil. Kada se primeni termin "karbocikl", on treba da uključi "aril". Premošćeni prsten se javlja kada jednan ili više, poželjno jedan do tri, ugljenikova atoma vezuju dva nesusedna ugljenikova atoma. Poželjni mostovi su jedan ili dva ugljenikova atoma. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti vezani na prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0082] Kao što je ovde primenjeno, termin "biciklični karbocikl" ili "biciklična karbociklična grupa" treba da znači stabilni 9- ili 10-očlani karbociklični prstenasti sistem koji sadrži dva

2

fuzionisana prstena i sastoji se od ugljenikovih atoma. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan za drugi prsten; i drugi prsten je 5- ili 6-očlani ugljenični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti vezana za njegovu bočnu grupu na bilo kom ugljenikovom atomu što rezultira stabilnom strukturom. Biciklična karbociklična grupa koja je ovde opisana može biti supstituisana na svakom ugljeniku ukoliko je rezultujuće jedinjenje stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali bez ograničenja na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.

[0083] "Aril" grupe se odnose na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, i naftil. Aril grupe su dobro poznate i opisane, na primer, u Lewis, R.J., izdavač, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., Njujork (1997). "C6-10aril" se odnosi na fenil i naftil.

[0084] Termin "benzil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na metil grupu u kojoj je jedan od vodonikovih atoma zamenjen fenil grupom.

[0085] Kao što je ovde primenjeno, termin "heterocikl", "heterociklil", ili "heterociklična grupa" treba da znači stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-očlani policiklični heterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili potpuno nezasićen, i koji sadrži ugljenikove atome i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S; i uključuje bilo koju policikličnu grupu u kojoj je bilo koji od iznad definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan za benzenov prsten. Azot i sumpor heteroatomi mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ukoliko je definisano). Heterociklični prsten može biti vezan za njegovu bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi koji su ovde opisani mogu biti supstituisani na ugljenikovom ili azotovom atomu ukoliko je rezultujuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklu može po izboru biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklu prevazilazi 1, tada ovi heteroatomi nisu jedan do drugog. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklu nije veći od 1. Kada se primeni termin "heterocikl", on treba da uključi heteroaril.

[0086] Primeri heterocikala uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil,

2

karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, imidazopiridazinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil. Takođe uključeni su fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, heterocikle pomenute iznad.

[0087] Primeri 5- do 10-očlanih heterocikala uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, imidazolopiridinil, imidazopiridazinil, izatinoil, izokvinolinil, oktahidroizokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izoksazolopiridinil, kvinazolinil, kvinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, pirazolopiridinil i pirazolopirimidinil.

[0088] Primeri 5- do 6-očlanih heterocikala uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, pirimidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil,

2

tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. Takođe uključeni su fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, iznad pomenute heterocikle.

[0089] Kao što je ovde primenjeno, termin "biciklični heterocikl" ili "biciklična heterociklična grupa" treba da znači stabilni 9- ili 10-očlani heterociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od ugljenikovih atoma i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-očlani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-očlani heteroaril prsten, 6-očlani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-očlani heterocikl, 6-očlani heterocikl ili karbocikl (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbocikl).

[0090] Biciklična heterociklična grupa može biti vezana za njegovu bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu što daje stabilnu strukturu. Biciklična heterociklična grupa koja je ovde opisana može biti supstituisana na ugljenikovom ili na azotovom atomu ako je dobijeno jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada ukupni broj S i O atoma u heterociklu prevazilazi 1, onda ovi heteroatomi nisu jedan pored drugog. Poželjno je da ukupni broj S i O atoma u heterociklu nije veći od 1.

[0091] Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, kvinolinil, izokvinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kvinolinil, 2,3-dihidro-benzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-kvinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-kvinazolinil.

[0092] Kao što je ovde primenjeno, termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" treba da znači stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovodonike koji uključuju najmanje jedan heteroatom koji je član prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, kvinolil, izokvinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Azot i sumpor heteroatomi mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2).

2

[0093] Primeri 5- do 6-očlanog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil.

[0094] Premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterocikla. Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma (tj., C, O, N, ili S) vezuje dva nesusedna ugljenikova ili azotova atoma. Primeri premošćenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ugljenikov atom, dva ugljenikova atoma, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u tericiklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti vezani za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0095] Termin "kontra jon" se primenjuje da predstavi negativno naelektrisane vrste kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat ili pozitivno naelektrisane vrste kao što su natrijum (Na+), kalijum (K+), kalcijum (Ca<2+>)amonijum (RnNHm+ gde n=0-4 i m=0-4) i slično.

[0096] Kao što je ovde primenjeno, termin "amin zaštitna grupa" znači bilo koju grupu poznatu u oblasti organske sinteze za zaštitu aminskih grupa koja je stabilna na agens za redukciju estra, disupstituisan hidrazin, R4-M i R7-M, nukleofil, agens za redukciju hidrazina, aktivator, jaku bazu, zaklonjenu aminsku bazu i agens za ciklizaciju. Ovakve amin zaštitne grupe koje odgovaraju ovim kriterijumima uključuju one navedene u Wuts, P.G.M. et al., Projecting Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley (2007) i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, tom 3, Academic Press, Njujork (1981). Primeri amin zaštitnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: (1) acil tipove kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil, i p-toluensulfonil; (2) aromatične karbamat tipove kao što su benziloksikarbonil (Cbz) i supstituisani benziloksikarbonili, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonil, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); (3) alifatične karbamat tipove kao što su terc-butiloksikarbonil (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, i aliloksikarbonil; (4) ciklične alkil karbamat tipove kao što su ciklopentiloksikarbonil i adamantiloksikarbonil; (5) alkil tipove kao što su trifenilmetil i benzil; (6) trialkilsilan kao šo je trimetilsilan; (7) tiol koji sadrži tipove kao što su feniltiokarbonil i ditiasukcinoil; i (8) alkil tipove kao što su trifenilmetil, metil, i benzil; i supstituisane alkil tipove kao što su 2,2,2-trihloroetil, 2-feniletil, i t-butil; i trialkilsilan tipove kao što je trimetilsilan.

[0097] Kao što je ovde navedeno, termin "supstituisan" znači da je najmanje jedan vodonikov atom zamenjen sa ne-vodoničnom grupom, pod uslovom da su održane normalne valence i da supstitucija daje stabilno jedinjenje. Dvostruke veze prstena, kao što je ovde primenjeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).

[0098] U slučajevima kada ima azotovih atoma (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu biti konvertovani u N-okside tretmanom sa oksidujućim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidima) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Tako, smatra se da prikazani i zahtevani atomi azota pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0099] Kada se bilo koja varijabla pojavljuje više od jednog puta u bilo kom sastavnom delu ili formuli za jedinjenje, njena definicija u svakom slučaju je nazavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako je pokazano da je grupa supstituisana sa 0-3 R, onda pomenuta grupa može po izboru biti supstituisana sa do tri R grupe, i u svakom slučaju R je odabrano nezavisno iz definicije za R.

[0100] Kada je veza sa supstituentom prikazana da prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda ovakav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez indikacije atoma preko koga je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda ovakav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu.

[0101] Kombinacije supstituenata i/ili varijabla su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.

[0102] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde upotrebljena sa referencom na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar obima zdravorazumne medicinske procene, koji su pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.

[0103] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu formirati soli koje su takođe unutar obima ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, referenca na inventivno jedinjenje se smatra da uključuje referencu na jedno ili više njihovih soli. Farmaceutski prihvatljive soli su poželjne. Ipak, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koji mogu biti upotrebljeni tokom pripreme, i tako, su razmatrane u okviru obima predmetnog pronalaska.

1

[0104] Kao što je ovde primenjeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde je osnovno jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternerne amonijum soli formiranog osnovnog jedinjenja, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne ne-toksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamska, fosforna, i azotna; i soli pripremljene iz organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinatna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilinska, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska, i slično.

[0105] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu konvencionalnim hemijskim metodama. Uopšteno, ovakve soli mogu biti pripremljene reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom pogodne baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši dva; obično, nevodeni medijum kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Liste pogodnih soli su pronađene u Allen, L.V., Jr., izdavač, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje, Pharmaceutical Press, London, UK (2012).

[0106] Dodatno, jedinjenja sa formulom I mogu imati prolek oblike (nisu deo predmetnog pronalaska). Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da bi se obezbedio bioaktivni agens (tj., jedinjenje sa Formulom (I)) je prolek. Različiti obici prolekova su dobro poznati u oblasati. Za primere takvih prolek derivata, videti:

a) Bundgaard, H., izdavač, Design of Prolekovi, Elsevier (1985);

b) Widder, K. et al., izdavači, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

c) Bundgaard, H., poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. i ostali., izdavači, Harwood Academic Publishers, objavljeno (1991);

2

d) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

e) Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);

f) Kakeya, N. et al., Chem. Charm. Bull., 32:692 (1984); i

g) Rautio, J., izdavač, Prolekovi and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Tom 47, Wiley-VCH (2011).

[0107] Jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu formirati fiziološki hidrolizujuće estre koji služe kao prolekovi bivajući hidrolizovani u telu da bi se dobila jedinjenja sa Formulom (I) per se. Ovakvi prolekovi se poželjno administriraju oralno s obzirom da se hidroliza u mnogim slučajevima javlja prvenstveno pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može biti primenjena gde je estar per se aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza javlja u krvi. Primeri fiziološki hidrolizujućih estara jedinjenja sa Formulom I uključuju C1-6alkil, C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-

6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i drugi dobro poznati fiziološki hidrolizujući estri primenjeni, na primer, u oblasti penicilina i cefalosporina. Ovakvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama poznatim u oblasti.

[0108] Priprema prolekova je dobro poznata u oblasti i opisana u, na primer, King, F.D., izdavač, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Kembridž, UK (Drugo izdaje, reprodukovano (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G., izdavač, The Practice of Medicinal Chemistry, Treće izdanje, Academic Press, San Dijego, CA (2008).

[0109] Predmetni pronalazak takođe uključuje izotopski-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, gde je jedan ili više atoma zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su pogodni za uključivanje u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H (takođe predstavljen kao 'D' za deuterijum) i<3>H, ugljenika kao što su<11>C,<13>C, i<14>C, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O, i<18>O. Određena izotopski-obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, ona koja uključuju radioaktivni izotop, su korisna u studijama tkivne distribucije leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum,<3>H, i ugljenik-14,<14>C, su posebno korisni za ovu svrhu u pogledu lakoće njihove inkorporacije i dostupnih načina detekcije. Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum,<2>H, može dovesti do određenih terapijskih prednosti koje se javljaju usled veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja in vivo polu-života ili potreba za smanjenom dozom, i stoga može biti poželjna u nekim uslovima. Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, kao što su<11>C,<15>O, i<13>N, može biti korisna u studijama Pozitron emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom. Izotopskiobeležena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu uopšteno biti pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim obučenim poznavaocima oblasti ili procesima analognim onima koji su ovde opisani, primenom pogodnog izotopski-obeleženog reagensa na mestu inače upotrebljenog neobeleženog reagensa.

[0110] Termin "solvat" znači fizičku asocijaciju jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskog ili neorganskog. Ova fizička asocijacija uključuje vodonično vezivanje. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolociju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporirana u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u regularnom rasporedu i/ili neodređenom rasporedu. Solvat može sadržati bilo stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i fazu u obliku rastvora i solvate koji se mogu izolovati. Representativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvatacije su uopšteno poznate u oblasti.

[0111] Kao što je ovde primenjeno, "polimorf(i)" se odnose na kristalni oblik(oblike) koji imaju istu hemijsku strukturu/kompoziciju ali različite prostorne rasporede molekula i/ili jona koji formiraju kristale. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti obezbeđena kao amorfne čvrste supstance ili kristalne čvrste supstance. Liofilizacija može biti upotrebljena da se obezbede jedinjenja predmetnog pronalaska kao čvrsta supstanca.

[0112] Skraćenice kao što je ovde primenjeno, su definisane kao što sledi: "1 x" za jednom, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, "Å" za "Angstreme", "°C" za stepene Celzijusa, "eq" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL ili ml" za mililitar ili mililitre, "µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalna, "M" za molarna, "N" za normalna, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili min, "h" za sat ili h, "rt" za sobnu temperaturu, "RT" za retenciono vreme, "atm" za atmosfera, "psi" za funta po kvadratnom inču, "conc." za koncentrat, "aq" za "vodeni", "sat" ili "sat'd " za zasićeni, "MW" za molekularna masu, "mp" za tačku topljenja, "MS" ili "Mass

4

Spec" za masenu spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizacionu masenu spektroskopiju, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" za masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" za tečna hromatografija masena spektrometrija, "HPLC" za tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za HPLC reverznih faza, "RF-Prep. HPLC" za preparativnu HPLC reverznih faza, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za nuklearno magnetno rezonantna spektroskopija, "nOe" za nuclear Overhauser effect spectroscopy, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za unikat, "d" za duplikat, "t" za triplikat, "q" za kvartet, "m" za multiplikat, "br" za širok, "Hz" za herc, i "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake poznate obučenom poznavaocu oblasti.

AcCl acetil hlorid

Ac2O acetatni anhidrid

AcOH sirćetna kiselina

ADDP 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin

Ag2O srebro oksid

AlMe3trimetilaluminijum

Atm atmosfera

9-BBN 9-borabiciklo[3.3.1]nonan

BF3·OEt2boron trifluorid dietil eterat

BF3·SMe2boron trifluorid dimetil sulfid

BH3·DMS boran dimetil sulfid kompleks

Bn benzil

Boc terc-butiloksikarbonil

Boc2O di-terc-butil dikarbonat

Bu butil

Bu2BOTf dibutilboron trifluorometansulfonat

n-BuOH n-butanol

Bu3P tributilfosfin

CBr4karbon tetrahlorid

CDCl3deutero-hloroform

CD2Cl2deutero-dihlorometan

cDNA komplementarna DNK

CH2Cl2ili DCM dihlorometan

CH3CN ili MeCN acetonitril

CHCl3hloroform

CO2ugljen dioksid

CSA kamforsulfonska kiselina

Cs2CO3cezijum karbonat

Cu(OAc)2bakar(II) acetat

CuI bakar(I) jodid

CuBr·SMe2bakar(I) bromid dimetilsulfid kompleks DAST (dietilamino)sumpor trifluorid DBAD di-terc-butil azodikarboksilat

DEAD dietil azodikarboksilat

DIAD diizopropil azodikarboksilat

DIBAL-H diizobutilaluminijum hidrid

DIPEA diizopropiletilamin

DMAP 4-(dimetilamino)piridin

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

DtBPF 1,1' -bis(di-terc-butilfosfino)ferocen EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina

Et etil

Et2O dietil etar

EtOAc etil acetat

EtOCOCl etil hloroformat

EtOH etanol

H2molekularni Vodonik

H2O2vodonik peroksid

H2SO4sumporna kiselina

HCl hlorovodonična kiselina

Hex heksani

i-Bu izobutil

i-Pr izopropil

i-PrOH ili IPA izopropanol

KCN kalijum cijanid

K2CO3kalijum karbonat

K2HPO4dikalijum fosfat

KHSO4kalijum bisulfat

KI kalijum jodid

KOH kalijum hidroksid

KOtBu kalijum terc-butoksid K3PO4trikalijum fosfat

LAH litijum aluminijum hidrid LDA litijum diizopropilamid L.G. odlazeća grupa

LHMDS litijum heksametildisilazid LiBH4litijum borohidrid

LiOH litijum hidroksid

L-Selektrid litijum tri-sek-butilborohidrid Me metil

MeI jodometan

MeLi metil litijum

MeOH metanol

MgSO4magnezijum sulfat

MSA metansulfonska kiselina MsCl metansulfonil hlorid MTBE metil terc-butiletar NaBH(OAc)3natrijum triacetoksiborohidrid NaDCC natrijum dihloroizocijanurat NaHMDS natrijum heksametildisilazid NaNO2natrijum nitrit

Na2SO4natrijum sulfat

Na2S2O3natrijum tiosulfat

NaBH4natrijum borohidrid

NaCl natrijum hlorid

NaCN natrijum cijanid

NCS N-hlorosukcinimid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

NaOH natrijum hidroksid

NaOtBu natrijum terc-butoksid

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

NH4OH amonijum hidroksid

Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

Pd(OH)2paladijum hidroksid

Pd/C paladijum na ugljeniku

PdCl2(dppf) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid PdCl2(dtbpf) [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(PPh3)2bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid

Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

Pd(Ph3P)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)

P.G. zaštitna grupa

Ph fenil

Ph3P trifenilfosfin

Pr propil

PS polistiren

PtO2platina(IV) oksid

SFC superkritična tečna hromatografija

SiO2silicijum oksid

Sphos 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil SPhos prekatalizator hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II) - metil-t-butil etarski adukt TBAF tetrabutilamonijum fluorid

t-Bu terc-butil

TBDPS-Cl terc-butilhlorodifenilsilan

TBS-Cl terc-butildimetilsilil hlorid

TBSOTf terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat

TCCA trihloroizocijanurična kiselina

TEA ili NEt3trietilamin

TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi

TFA trifluorosirćetna kiselina

Tf2O trifluorometansulfonski anhidrid

THF tetrahidrofuran

TiCl4titanijum tetrahlorid

TMS-Cl hlorotrimetilsilan

TsCl 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid

TsOH ili pTsOH para-toluensulfonska kiselina

Xphos 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil

[0113] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine koji su poznati pojedincu obučenom u oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana primenom metoda koje su ispod opisane, zajedno sa sintetskim metodama poznatim u oblasti sintetske organske hemije, ili pomoću njihovih varijacija kao što je shvaćeno od strane onih obučenih u oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su ispod opisane. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastvarača odgovarajućim za reagense i materijale koji su upotrebljeni i pogodnim za izvršene transformacije. Biće shvaćeno od strane onih koji su obučeni u oblasti organske sinteze da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati odluku da bi se modifikovao redosled sintetskih koraka ili da bi se odabrala jedna posebna shema procesa nad drugom kako bi se dobilo željeno jedinjenje predmetnog pronalaska.

[0114] Nova jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena primenom reakcija i tehnika opisanih u ovom odeljku. Takođe, u opisu sintetskih metoda koje su ispod opisane, treba shvatiti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcione atmosfere, reakcione temperature, trajanje eksperimenta i postupak obrade, su izabrani da budu uslovi standardni za reakciju, što treba da bude lako prepoznato od strane obučenog poznavaoca oblasti. Ograničenja supstituenata koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima će biti očigledni pojedincu obučenom u oblasti i tada moraju biti primenjene alternativne metode. SINTEZA

[0115] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti pripremljena reprezentativnim procesima opisanim u narednim shemama i radnim eksperimentima, kao i relevantnim objavljenim literarnim postupcima koje primenjuje obučeni poznavalac oblasti. Reprezentativni reagenasi i procedure za ove reakcije se pojavljuju u daljem tekstu i u radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u procesima ispod može biti izvedeno postupcima opšte poznatim u oblasti (videti, na primer, Wuts, P.G.M. et al., Projecting Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley (2007)). Opšte metode organske sinteze i transformacija funkcionalne grupe su pronađene u: Trost, B.M. et al., izdavači, Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Njujork, (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. Šesto izdanje, Wiley & Sons, Njujork, (2007); Katritzky, A.R. et al., izdavači, Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, drugo Izdanje, Elsevier Science Inc., Teritaun, Njujork (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Njujork, (1999), i reference u njemu.

[0116] Metode za sintezu raznolikih supstituisanih pirolidinskih jedinjenja korisnih kao polazni materijali za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska su dobro poznate u oblasti. Za primere metoda koje su korisne za pripremu pirolidinskih materijala videti sledeće reference i njihove navode: Katritzky et al., izdavači, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., Njujork (1996); Bellina, F. et al., Tetrahedron, 62:7213 (2006); Wolfe, J.P., Eur. J. Org. Chem., 571 (2007); Deng, Q.-H. et al., Organic Letters, 10:1529 (2008); Pisaneschi, F. et al., Synlett, 18:2882 (2007); Najera, C. et al., Angewandte Chemie, Internacionalno izdanje, 44(39):6272 (2005); Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23(Peptidomimetics Protocols):489 (1999); Zhou, J.-Q. et al., Journal of Organic Chemistry, 57(12):3328 (1992); Coldham, I. et al., Tetrahedron Letters, 38(43):7621 (1997); Schlummer, B. et al., Organic Letters, 4(9):1471 (2002); Larock, R.C. et al., Journal of

4

Organic Chemistry, 59(15):4172 (1994); Galliford, C.V. et al., Organic Letters, 5(19):3487 (2003); Kimura, M. et al., Angewandte Chemie, Internacionalno izdanje, 47(31):5803 (2008); Ney, J.E. et al., Adv. Synth. Catal., 347:1614 (2005); Paderes, M.C. et al., Organic Letters, 11(9):1915 (2009); Wang, Y.-G. et al., Organic Letters, 11(9):2027 (2009); Cordero, F.M. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11):4225 (2009); Hoang, C.T. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11):4177 (2009). Luly, J.R. et al., Journal of the American Chemical Society, 105:2859 (1983); Kimball, F.S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16:4367 (2008); Bertrand, M.B. et al., Journal of Organic Chemistry, 73(22):8851 (2008); Browning, R.G. et al., Tetrahedron, 60:359 (2004); Ray, J.K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2(12):1417 (1994); Evans, G.L. et al., Journal of the American Chemical Society, 72:2727 (1950); Stephens, B.E. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(1):254 (2009); Spangenberg, T. et al., Organic Letters, 11(2):261 (2008); and Qiu, X.-L. et al., Journal of Organic Chemistry, 67(20):7162 (2008).

[0117] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti sintetisana počevši od pirolidina A putem kuplovanja za intermedijer B primenom, na primer, CuI i NaOH da bi dali prolinol C, kao što je prikazano u Shemi 1. Aktivacija intermedijera C, preko metansulfonil hlorida i baze, na primer, i zamena sa natrijum cijanidom vodi do nitrila D. Uklanjanje P.G.-e na intermedijeru D, kao što je hidrogenoliza (kada je P.G. benzil etar), daje fenol E. R<1>grupa intermedijera J je prikačena putem zamene L.G.-e u intermedijeru F via amina H primenom S-Phos prekatalizatora i baze, kao što je LiHMDS ili, po izboru preko nekatalizovane zamene L.G.-e. Hidroksil amina J može biti aktiviran sa, na primer, para-toluensulfonil hloridom i bazom, kao što je piridin, da se dobije tosilat K. Intermedijer K i fenol E mogu biti kuplovani primenom baze, kao što je Cs2CO3, da se dobije intermedijer L. Cijano ili metil estarska grupa može biti hidrolizovana uz NaOH, na primer, da bi se obezbedila jedinjenja sa Formulom (I).

[0118] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti sintetisana reakcijom alkohola J sa fenolom E Mitsunobu reakcijom primenom azodikarboksilata, kao što je ADDP, i fosfina (npr., Bu3P) kao što je demonstrirano u Shemi 2 da se dobije jedinjenje L. Intermedijer L može biti konvertovan u jedinjenja sa Formulom (I) hidrolizom sa bazom, kao što je NaOH.

[0119] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti sintetisana počevši sa ketonom CC, koji može biti redukovan do alkohola H pomoću izvora hidrida ili dinamičkim kinetičkim razlaganjem primenom glukoza dehidrogenaze, na primer, što je praćeno uklanjanjem zaštite P.G.-e pomoću hidrogenolize (kada je P.G. benzil grupa) kao što je prikazano u Shemi 2.2. Zamena L.G.-e, kao što je hlorid, na jedinjenju F primenom baze, kao što je K2CO3, obezbeđuje jedinjenje J. Hidroksil jedinjenja J može zameniti L.G.-u na intermedijeru DD primenom baze, kao što je KOtBu, da se dobije jedinjenje EE. Nitro grupa može biti redukovana via Fe i NH4Cl, na primer, da se dobije amin FF.

[0120] Acilovan hiralni pomoćni HH može reagovati sa 2,2-dimetoksiacetaldehidom GG primenom Luisove kiseline, kao što je TiCl4ili Bu2BOTf zajedno sa bazom, kao što je DIPEA, da se dobije aldol proizvod JJ. Hiralni pomoćnik je uklonjen primenom AlMe3i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida da se obezbedi Weinreb-ov amid KK. Intermedijer KK može biti alkilovan sa intermedijerom LL primenom baze, kao što je NaH, i reagensa faznog transfera, kao što je TBAF, da se dobije intermedijer MM. Weinreb-ov amid MM može da reaguje sa hidrid reagensom, kao što je DIBAL-H, da se dobije aldehid NN. Intermedijer NN može biti podvrgnut reakciji sa CBr4i Ph3P da se dobije dibromid OO. Dibromid OO može da reaguje sa bazom, kao što je n-BuLi, i reagensom za acilovanje, kao što je etil hloroformat, da se dobije alkin PP. Alkin može biti hidrogenizovan primenom Pd katalizatora, kao što je Lindlar katalizatora, da se dobije alken QQ. Acetal grupa intermedijera QQ može biti uklonjena primenom vodene kiseline, kao što je HCl, da se dobije aldehid RR. Ovaj aldehid može da se podvrgne reduktivnoj aminaciji sa aminom FF primenom izvora hidrida, kao što je NaBH(OAc)3, da se obezbedi amin SS. Amin SS može da se podvrgne ciklizaciji do Intermedijera L primenom baze, kao što je NaOtBu. Hidroliza estra L via LiOH, na primer, može obezbediti jedinjenja sa Formulom (I).

4

[0121] Alternativno, jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti sintetisana počevši sa etil 1-benzil-4-oksopiperidin-3-karboksilatom (intermedijer M), koji može reagovati sa R<2>- L.G., kao u intermedijeru N, primenom baze, kao što je KOtBu, da se obezbedi β-ketoester O kao što je prikazano u Shemi 3. Estar može biti uklonjen putem dekarboksilacije sa kiselinom, npr., HCl, da se obezbedi piperidinon P. Metil jodonijum so Q može biti formirana iz piperidinona P primenom MeI. So Q može biti konvertovana u piperidinon S reakcijom sa aminom R i bazom (npr., K2CO3). Keton S može biti redukovan primenom izvora hidrida, kao što je NaBH4, da se dobije alkohol J. Alkohol J može biti konvertovan u jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa nizom prikazanim u Shemi 1 ili Shemi 2.

[0122] Jedinjenja sa Formulom (IIIa) mogu biti sintetisana putem reakcije pirolidina T sa NaDCC što je praćeno eliminacionom primenom baze (npr., NEt3) kao što je prikazano u Shemi 4. Dobijeni intermedijer U može biti zaštićen sa zaštitnom grupom i bazom (npr., 2,6-lutidinom) da se dobije V. Michael-ova reakcija sa Grinjarovim ili alkil litijum reagensom W i CuBr·SMe2daje intermedijer X. Uklanjanje zaštite sa intermedijera X otkriva hidroksil Y, koji može biti alkilovan sa alkoksialkil grupom Z i bazom, kao što je NaH da se dobije AA. Estar može biti redukovan sa izvorom hidrida, kao što je LiBH4, i potom zaštitna grupa na azotu može biti uklonjena. Rezultujući intermedijer BB može biti konvertovan u Formulu (IIIa) putem niza analognog onom prikazanom u Shemama 1 ili 2.

4

IV. BIOLOGIJA

[0123] Diabetes mellitus je ozbiljna bolest koja muči preko 100 miliona ljudi širom sveta. On se dijagnostifikuje kao grupa poremećaja okarakterisanih abnormalnom homeostazom glukoze što dovodi do povišene glukoze u krvi. Dijabetes je sindrom sa međusobno povezanim metaboličkim, vaskularnim, i neuropatičnim komponentama. Metabolička abnormalnost je uopšteno okarakterisana hiperglikemijom i izmenama u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina koje su izazvane odsustvom ili redukovanom insulinskom sekrecijom i/ili neefikasnom insulinskom sekrecijom. Vaskularni sindrom se sastoji od abnormalnosti u krvnim sudovima koje vode do kardiovaskularnih, retinalnih i bubrežnih komplikacija. Abnormalnosti u perifernom i autonomnom nervnom sistemu su takođe deo dijabetičkog sindroma. Ubedljivo, dijabetes je četvrti vodeći uzrok globalne smrti od bolesti, najveći uzrok bubrežne insuficijencije u razvijenim zemljama, vodeći uzrok gubitka vida u industrijalizovanim zemljama i ima najveće povećanje prevalence u zemljama koje su u razvoju.

[0124] Tip 2 dijabetes, koji predstavlja 90% slučajeva dijabetesa, je okarakterisan povećanom insulinskom rezistencijom povezanom sa neadekvatnom insulinskom sekrecijom nakon perioda kompenzatorne hiperinsulinemije. Razlozi za β ćelijsku sekundarnu insuficijenciju nisu potpuno shvaćeni. Stečeno oštećenje ostrvaca pankreasa ili malaksalost i/ili genetski faktori za koje se pretpostavlja da uzrokuju osetljivost na sekretornu insuficijenciju ostrvaca .

4

[0125] Potvrđeno je da slobodne masne kiseline (FFAs) utiču na insulinsku sekreciju iz β ćelija prvenstveno povećavanjem glukozom-stimulisane insulinske sekrecije (GSIS). Iako je glukoza prepoznata kao glavni stimulator insulinske sekrecije iz β ćelija, drugi stimulansi, kao što su amino kiseline, hormoni, i FFAs, takođe regulišu insulinsku sekreciju. Tako, pod normalnim okolnostima, insulinska sekrecija iz β ćelija u odgovoru na unos hrane je izazvana zbirnim stimulansima hranljivih materija, kao što su glukoza, amino kiseline, i FFAs, i hormoni kao što je inkretinski glukagonu-sličan peptid 1 (GLP-1). Takođe je poznato da masne kiseline stimulišu sekreciju nekoliko stomačnih hormona sitosti, uključujući holocistokinine (CCK), GLP-1, i peptid YY (PYY).

[0126] G-protein spregnuti receptori (GPCRs) eksprimirani u β ćelijama su poznati da podešavaju oslobađanje insulina u odgovoru na promene u nivoima glukoze u plazmi. GPR40, takođe poznat kao receptor slobodnih masnih kiselina 1 (FFAR1), je FFA receptor vezan za membranu koji je prvenstveno eksprimiran u pankreasnim ostrvcima i naročito u β ćelijama. GPR40 (npr., humani GPR40, RefSeq iRNK ID NM_005303; npr., mišiji GPR40 RefSeq iRNK ID NM_194057) je GPCR lociran na hromozomu 19q13.12. GPR40 se aktivira pomoću masnih kiselina srednjeg do dugog lanca i time aktivira signalnu kaskadu koja dovodi do povećanih nivoa [Ca<2+>]iu β ćelijama i naknadne stimulacije insulinske sekrecije (Itoh et al., Nature, 422:173-176 (2003)). Pokazalo se da mali molekuli koji su selektivni agonisti GPR40 promovišu GSIS i smanjuju glukozu u krvi kod miševa (Tan et al., Diabetes, 57:2211-2219 (2008)). Ukratko, kada su aktivatori za GPR40 administrirani bilo normalnim miševima bilo miševima koji su skloni dijabetesu usled genetske mutacije, pre testa tolerancije glukoze, uočena su povećanja u toleranciji glukoze. Kratkotrajni porast nivoa insulina u plazmi je takođe uočen kod ovih tretiranih miševa. Takođe je bilo prikazano da GPR40 agonisti vraćaju GSIS u pankreasnim β-ćelijama iz neonatalnih STZ pacova nagoveštavajući da će GPR40 agonisti biti efikasni kod dijabetičara sa kompromitovanom βćelijskom funkcijom i masom. Masne kiseline su poznate da stimulišu sekreciju nekoliko stomačnih hormona sitosti, uključujući holocistokinin (CCK), GLP-1, i peptid YY (PYY), i prikazano je da GPR40 kolokalizira sa ćelijama koje luče takve hormone (Edfalk et al., Diabetes, 57:2280-2287 (2008); Luo et al., PLoS ONE, 7:1-12 (2012)). Takođe je poznato da masne kiseline igraju ulogu u neuronskom razvoju i funkciji, i GPR40 je prijavljen kao mogući modulator efekata masnih kiselina na neurone (Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008)).

4

[0127] S obzirom na porast populacije pacijenata širom sveta koja je pogođena tipom 2 dijabetesa, postoji potreba za novim terapijama koje su efikasne sa minimalnim neželjenim događajima. Da bi se smanjilo medicinsko opterećenje tipa 2 dijabetesa kroz poboljšanu kontrolu glikemije, GPR40 modulatorna jedinjenja predmetnog pronalaska su bila ovde ispitana na njihov inkretinski efekat da promovišu GSIS kao i moguća kombinacija sa širokim spektrom anti-dijabetičnih lekova.

[0128] Termin "modulator" se odnosi na hemijsko jedinjenje sa kapacitetom da bilo poboljša (npr., "agonistička" aktivnost) bilo delimično poboljša (npr., "delimična agonistička" aktivnost) bilo inhibira (npr., "antagonistička" aktivnost ili "inverzna agonistička" aktivnost) funkcionalno svojstvo biološke aktivnosti ili proces (npr., enzimsku aktivnost ili receptorsko vezivanje); takvo poboljšanje ili inhibicija mogu biti zavisni od pojave određenog događaja, kao što su aktivacija signalnog transdukcionog puta, internalizacija receptora, i/ili može biti ispoljen samo u posebnim tipovima ćelija.

[0129] Takođe je poželjno i bolje da se pronađu jedinjenja sa povoljnim i poboljšanim osobinama u poređenju sa poznatim anti-dijabetičnim agensima, u jednoj ili više sledećih kategorija koje su date kao primeri, i bez namere da budu ograničavajuće: (a) farmakokinetička svojstva, uključujući oralnu bioraspoloživost, polu-život, i klirens; (b) farmaceutska svojstva; (c) potrebe u vezi sa dozom; (d) faktori sa osobinama da smanjuju koncentraciju leka u krvi od najviših do najnižih vrednosti; (e) faktori koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptoru; (f) faktori koji smanjuju mogućnost za kliničke leklek interakcije; (g) faktori koji smanjuju mogućnost za štetne sporedne efekte, uključujući selektivnost naspram drugih bioloških ciljeva; i (h) poboljšan terapijski indeks sa manje sklonosti za hipoglikemiju.

[0130] Kao što je ovde primenjeno, termin "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.

[0131] Kao što je ovde primenjeno, termin "pojedinac" se odnosi na bilo koji humani ili nehumani organizam koji bi mogao potencijalno imati koristi od lečenja sa GPR40 modulatorom. Tipični primeri pojedinaca uključuju ljudska bića bilo koje starosti sa faktorima rizika za metaboličku bolest. Uobičajeni faktori rizika uključuju, ali nisu ograničeni na, starost, pol, masu, porodičnu istoriju, ili znake insulinske rezistencije kao što je acanthosis nigricans, hipertenzija, dislipidemija, ili sindrom policističnih jajnika (polystic ovary syndrome - PCOS).

[0132] Kao što je ovde primenjeno, "lečenje" ili "tretman" pokriva lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuje: (a) inhibiciju stanja bolesti, tj., zaustavljanje

4

njegovog razvoja; (b) olakšavanje stanja bolesti, tj., izazivanje regresije stanja bolesti; i/ili (c) sprečavanje pojave stanja bolesti kod sisara, posebno, kada je takav sisar predisponiran za stanje bolesti ali nije još dijagniostifikovano da ga ima.

[0133] Kao što je ovde primenjeno, "sprečavanje" ili "prevencija" pokriva preventivni tretman (tj., profilaksu i/ili smanjenje rizika) subkliničkog stanja bolesti kod sisara, posebno kod ljudi, sa ciljem smanjenja verovatnoće pojave kliničkog stanja bolesti. Pacijenti su odabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik patnje od stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. "Profilaktične" terapije se mogu podeliti na (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman pojedinca kod koga još nije prisutno stanje bolesti, dok je sekundarna prevencija definisana kao sprečavanje sekundarne pojave istog ili sličnog stanja bolesti.

[0134] Kao što je ovde primenjeno, "smanjenje rizika" pokriva terapije koje smanjuju učestalost razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takve, primarne i sekundarne preventivne terapije su primeri smanjenja rizika.

[0135] "Terapijski efikasna količina" treba da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira zasebno ili u kombinaciji da bi se podesio GPR40 i/ili da bi se sprečili ili lečili poremećaji koji su ovde navedeni. Kada se primenjuju u kombinaciji, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje dovode do preventivnog ili terapijskog efekta, bilo da su administrirane u kombinaciji, serijski, ili istovremeno.

In Vitro GPR40 testovi

Test intraćelijskog kalcijuma baziran na FDSS

[0136] Ćelijske linije koje eksprimiraju GPR40 su generisane primenom pDEST-3xFLAG sistema genskog eksprimiranja i kultivisane u medijumu za kultivaciju koji sadrži sledeće komponente: F12 (Gibco #11765), 10% fetalni goveđi serum lišen lipida, 250 µg/ml zeocina i 500 µg/ml G418. Da bi se sproveo test toka kalcijuma na osnovu čitača ploče fluorescentnog snimanja (fluorescent imaging plate reader - FLIPR) kojim se meri odgovor intraćelijskog Ca<2+>, ćelije koje eksprimiraju GPR40 su postavljene na ploče sa 384 bunarića (BD Biocoat #356697) u gustini od 20,000 ćelija/20 µL medijuma po bunariću u fenol crvenom i DMEM-u bez seruma (Gibco #21063-029) i inkubirane preko noći. Primenom BD kita #s 80500-310 or -301, ćelije su inkubirane sa 20 µL po bunariću rastvora Hank-ove puferovane soli sa 1.7 mM probenecida i Fluo-3 na 37°C tokom 30 min. Jedinjenja su rastvorena u DMSO-u i

4

razblažena do željenih koncentracija sa test puferom i dodata ćelijama kao 3x rastvor (20 µL po bunariću). Primenjen je čitač fluorescencije/luminescencije FDSS (Hamamatsu) da bi se očitao odgovor intraćelijskog Ca<2+>.

[0137] Tipični primeri koji su ispod stavljeni na uvid javnosti su ispitani u Humanom GRP40 In Vitro testu koji je iznad opisan i pronađeno je da imaju hGRP40 modulirajuću aktivnost.

GPR40 IP-One HTRF testovi u HEK293/GPR40 inducibilnim ćelijskim linijama [0138] Humani, mišiji i pacovski GPR40-posredovani intraćelijski IP-One HTRF testovi su uspostavljeni primenom humanih embrionskih bubrežnih HEK293 ćelija stabilno transfektovanih sa tetraciklinom inducibilnim humanim, mišijim ili pacovskim GPR40 receptorom. Ćelije su rutinski kultivisane u medijumu za rast koji sadrži DMEM (Gibco Cat. #12430-047), 10% određen FBS (Sigma, Cat. #F2442), 200 µg/mL higromicina (Invitrogen, Cat. #16087-010) i 1.5 µg/mL blasticidina (Invitrogen, Cat. #R210-01). Oko 12-15 milliona ćelija je dodato u bocu (BD Falcon 353112) sa T175 tkivnom kulturom sa medijumom za rast i inkubirano tokom 16-18 sati (tokom noći) na 37°C sa 5% CO2. Sledećeg dana, test medijum je zamenjen sa medijumom za rast koji sadrži 1000 ng/mL tetraciklina (Fluka Analitička, Cat. #87128) da bi se izazvalo GPR40 eksprimiranje tokom 18-24 sata na 37°C inkubatora sa 5% CO2. Nakon indukcije, ćelije su isprane sa PBS-om (Gibco, Cat. #14190-036) i odvojene sa Cell Stripper-om (Cellgro, Cat. #25-056-CL). 10-20 mL medijuma za rast je dodato u bocu i ćelije su prikupljene u epruvete od 50mL (Falcon, Cat. #352098) i rotirane na 1000 RPM tokom 5 minuta. Medijum kulture je aspiriran i ćelije su ponovo suspendovane u 10 mL 1X IP-One pufera za stimulaciju iz Cisbio IP-One kita (Cisbio, Cat. #62IPAPEJ). Ćelije su razblažene do 1.4 x 106 ćelija/mL u puferu za stimulaciju.

[0139] Test jedinjenja su trostruko, 11 puta serijski razblažena u DMSO-u u REMP test ploči (Matrix Cat. #4307) od Biocel-a (Agilent). Jedinjenja su preneta u Echo ploču (Labcyte, Cat. #LP-0200) i 20 nL razblaženih jedinjenja je preneto u test ploču (proxi-plate od Perkin Elmer, Cat. #6008289) pomoću Echo akustičnog nano dispenzera (Labcyte, model ECHO550). 14 µL razblaženih ćelija je potom dodato u test ploču pomoću Thermo (SN 836 330) CombiDrop-a i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Potom 3 µL IP1 vezanog za boju D2 iz Cisbio IP-One kita je dodato u test ploču što je praćeno sa 3 µL Lumi4-Tb kriptat K iz kita. Ploča je dalje inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pre čitanja na Envision (Perkin Elmer Mode12101) sa HTRF protokolom. Aktivacioni podaci za test jedinjenje u nizu koncentracija su prikazani kao procentualna aktivacija test jedinjenja (100% = maksimalni odgovor). Nakon korekcije za pozadinu [(čitanje za uzorak-srednja vrednost niske kontrole) / (srednja vrednost visoke kontrole – srednja vrednost niske kontrole)] (niska kontrola je DMSO bez bilo kakvog jedinjenja), EC50vrednosti su određene. EC50je definisano kao koncentracija test jedinjenja koja proizvodi 50% maksimalnog odgovora i kvantifikovano je primenom logističke jednačine sa 4 parametra da se prilagode podaci. Maksimalna uočena Y vrednost (% Ymax) je računata u odnosu na BMS standardno referetno jedinjenje pri konačnoj koncentraciji od 0.625 µM.

[0140] Neki od tipičnih primera koji su ispod stavljeni na uvid javnosti su testirani u Humanom GRP40 In Vitro testu koji je iznad opisan i pronađeno je da imaju hGRP40 modulirajuću aktivnost prijavljenu kao hGPR40 IP1 EC50.

[0141] Jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju aktivnost kao aktivatori GPR40-a, i, prema tome, mogu biti primenjena u lečenju bolesti povezanih sa GPR40 aktivnošću. Putem modulacije GPR40-a, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu poželjno biti upotrebljena da podešavaju proizvodnju/sekreciju insulina i/ili stomačnih hormona, kao što je GLP-1, GIP, CCK i amilin.

[0142] U skladu sa tim, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sisarima, poželjno ljudima, za lečenje raznih stanja i poremećaja, uključujući, ali nisu ograničeni na, lečenje, sprečavanje, ili usporavanje napredovanja dijabetesa i stanja koja su povezana sa njim, mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa diabetesom, makrovaskularnih komplikacija povezanih sa diabetesom, kardiovaskularnih bolesti, metaboličkog sindroma i njegovih sastavnih stanja, inflamatornih bolesti i drugih bolesti. Stoga, smatra se da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u sprečavanju, inhibiciji, ili lečenju dijabetesa, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, retinopatije, neuropatije, nefropatije, dijabetesne bolesti bubrega, akutne povrede bubrega, kardiorenalnog sindroma, akutnog koronarnog sindroma, usporenog zarastanja rana, ateroskleroze i njenih posledica (akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda, angine pektoris, periferne vaskularne bolesti, intermitentne klaudikacije, miokardijalne ishemije, moždanog udara, srčane insuficijencije), Metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, bolesti masne jetre, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskog HDL, visokog LDL, vaskularne restenoze, periferne arterijske bolesti, poremećaja lipida, bolesti jetre kao što je NASH (nealkoholnog steatohepatitisa), NAFLD (nealkoholne bolesti masne jetre) i ciroze jetre, neurodegenerativne bolesti, kognitivnog oštećenja, demencije, i lečenje sporednih efekata povezanih sa dijabetesom, lipodistrofijom i osteoporozom od kortikosteroidnog lečenja.

1

[0143] Metabolički sindrom ili "Sindrom X" je opisan u Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) i Arbeeny et al., Curr. Med. Chem.- Imm., Endoc. & Metab. Agense, 1: 1-24 (2001).

[0144] GPR40 je eksprimiran u neuronskim ćelijama, i povezan je sa razvojem i održavanjem neuronskog zdravlja u mozgu, kao što je opisano u Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008).

V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE [0145] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana za bilo koju primenu koja je ovde opisana na bilo koji pogodan način, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem), pilule, praškove, granule, eliksire, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije, mikrosuspenzije, sprejem sušene disperzije), sirupe, i emulzije; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je pomoću subkutane, intravenske, intramuskularne, ili intrasternalne injekcije, ili infusionih tehnika (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući administraciju na nazalne membrane, kao što je pomoću inhalacionog spreja; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija. Ona mogu biti administrirana zasebno, ali će uopšteno biti administrirana sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse.

[0146] Termin "farmaceutska kompozicija" znači kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijume opšte prihvaćene u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno, sisarima, uključujući, tj., adjuvans, ekscipijens ili punilac, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, agensi za regulaciju protoka, agensi za raspadanje, agensi za vlaženje, emulgatori, suspendujući agensi, zaslađivači, arome, perfemi, antibakterijski agensi, antigljivični agensi, lubrikantni agensi i dispenziona agensi, zavisno od prirode načina administracije i doznih oblika.

[0147] Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su u domenu onih koji su obučeni u oblasti. Ovo uključuje, bez ograničenja: tip i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; pojedinca kome agens-koji sadrži kompoziciju treba administrirati; nameravani put administracije kompozicije; i terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i

2

različite čvrste i polu-čvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključiti brojne različite sastojke i aditive dodatno aktivnom agensu, takve dodatne sastojke koji se uključuju u formulaciju iz raznih razloga, npr., stabilizacije aktivnog agensa, veziva, itd., koji su dobro poznati onima koji su obučeni u oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora uključenih u njihov odabir, su pronađeni u raznim odmah dostupnim izvorima kao što je, na primer, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 toma), 22. izdanje, Pharmaceutical Press (2012).

[0148] Dozni režim za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati zavisno od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike posebnog agensa i način i put njegove administracije; vrsta, starost, pol, zdravlje, medicinsko stanje, i masa primaoca; priroda i stepen simptoma; vrste istovremenog lečenja; učestalost lečenja; put administracije, renalna i funkcija jetre pacijenta, i željeni efekat.

[0149] Kao opšte uputstvo, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se primenjuje za indikovane efekte, će se kretati između oko 0.001 do oko 5000 mg na dan, poželjno između oko 0.01 do oko 1000 mg na dan, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg na dan. Intravenski, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minut tokom konstantne brzine infuzije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama dva, tri, ili četiri puta dnevno.

[0150] Jedinjenja se tipično administriraju u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima, ili nosačima (kolektivno ovde naznačenim kao farmaceutski nosači) pogodno odabranim u odnosu na nameravani oblik administracije, npr., oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, i u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.

[0151] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administraciju mogu sadržati od oko 1 miligram do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.1-95% po masi bazirano na ukupnoj masi kompozicije.

[0152] Tipična kapsula za oralnu administraciju sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg), i magnezijum stearat (15 mg). Smeša je propuštena kroz mrežasto sito 60 i upakovana u želatinsku kapsulu Br.1.

[0153] Tipični injektibilni preparat se proizvodi aseptičnim postavljanjem najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg) u bočicu, aseptičnim sušenjem zamrzavanjem i zatvaranjem. Za primenu, sadržaj bočice se meša sa 2 mL fiziološkog rastvora, da bi se proizveo injektibilan preparat.

[0154] Predmetni pronalazak uključuje u svoj obim farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, zasebno ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Po izboru, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena zasebno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa, npr., antidijabetičnim agensom ili drugim farmaceutski aktivnim materijalom.

[0155] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa drugim GPR40 modulatorima ili jednim ili više drugih pogodnih terapijskih agenasa korisnim u lečenju gore pomenutih poremećaja uključujući: anti-dijabetične agense, antihiperglikemijske agense, anti-hiperinsulinemijske agense, anti-retinopatijske agense, anti-neuropatične agense, anti-nefropatične agense, anti-aterosklerotske agense, anti-ishemijske agense, antihipertenzivne agense, agense protiv gojaznosti, anti-dislipidemijske agense, antihiperlipidemijske agense, anti-hipertrigliceridemijske agense, anti-hiperholesterolemijske agense, agense protiv restenoze, agense protiv oboljenja pankreasa, agense za snižavanje lipida, agense sa anoreksičnim dejstvom, i supresore apetita.

[0156] Gde je poželjno, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova antidijabetičnih agenasa i/ili jednim ili više drugih tipova terapijskih agenasa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku ili pomoću injekcije. Drugi tip antidijabetičnog agensa koji može biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa modulatorom GPR40 receptora predmetnog pronalaska može biti jedan, dva, tri ili više antidijabetična agensa ili antihiperglikemijska agensa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku, ili pomoću injekcije da bi se proizvela dodatna farmakološka korist.

[0157] Antidijabetični agensi primenjeni u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, insulinske sekretagoge ili insulinske senzitizere, druge modulatore GPR40 receptora, ili druge antidijabetične agense. Ovi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DPP4i; na primer, sitagliptin, saksagliptin, alogliptin, vildagliptin), biguanide (na primer, metformin, fenformin), sulfonil uree (na primer, gliburid, glimepirid, glipizid), inhibitore glukozidaze (na primer, akarbozu, miglitol), PPARγ agoniste kao što su tiazolidindioni (na primer, rosiglitazon, pioglitazon),

4

PPAR α/γ dvojne agoniste (na primer, muraglitazar, tesaglitazar, aleglitazar), aktivatore glukokinaze (kao što je opisano u Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)), druge modulatore GPR40 receptora (npr., TAK-875), modulatore GPR119 receptora (na primer, MBX-2952, PSN821, APD597), modulatore GPR120 receptora (na primer, kao što je opisano u Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55(9):4511-4515 (2012)), inhibitore natrijum-glukoza transportera-2 (sodium-glucose transporter-2 - SGLT2) (na primer dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin, remagliflozin), 11b-HSD-1 inhibitore (na primer MK-0736, BI35585, BMS-823778, i LY2523199), MGAT inhibitore (na primer, kao što je opisano u Barlind, J. G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013), doi: 10.1016/j.bmc1.2013.02.084), analoge amilina kao što je pramlintid, i/ili insulin. Pregledi trenutnih i novih terapija za lečenje dijabetesa mogu se naći u: Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), i Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).

[0158] Modulator GPR40 receptora sa formulom I može takođe biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa agensima za lečenje komplikacija dijabetesa. Ovi agensi uključuju PKC inhibitore i/ili AGE inhibitore.

[0159] Modulator GPR40 receptora sa formulom I može takođe biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih agenasa kao što su dietilpropion, fendimetrazin, fentermin, orlistat, sibutramin, lorkaserin, pramlintid, topiramat, antagonisti MCHR1 receptora, oksintomodulin, naltrekson, Amilin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetilistat, modulatori 5HT2c receptora, i slično. Jedinjenje strukture I može takođe biti upotrebljeno u kombinaciji sa agonistom receptora glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1 R), kao što je eksenatid, liraglutid, GPR-1(1-36) amid, GLP-1(7-36) amid, GLP-1(7-37) (kao što je stavljeno na uvid javnosti u Američkom patentu sa brojem 5,614,492 po Habeneru), koji mogu biti administrirani putem injekcije, intranazalno, ili putem transdermalnih ili bukalnih uređaja. Pregledi trenutnih i novih terapija za lečenje gojaznosti mogu se naći u: Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); i Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009).

[0160] Iznad pomenuti drugi terapijski agensi, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu biti primenjeni, na primer, u onim količinama naznačenim u Physician' Desk Reference, kao i u patentima predstavljenim iznad, ili kao drugačije određeni od strane obučenog poznavaoca oblasti.

[0161] Posebno kada su obezbeđeni kao pojedinačna dozna jedinica, postoji mogućnost za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada se jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinuju u pojedinačnoj doznoj jedinici oni se formulišu tako da je iako se aktivni sastojci kombinuju u pojedinačnoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka minimalizovan (to jest, redukovan). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo minimalizovati kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, nego takođe, moguće je kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želucu već u većoj meri u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka može takođe biti obložen sa materijalom koji utiče na produženo oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt i takođe služi da se minimalizuje fizički kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka. Pored toga, komponenta koja se produženo oslobađa može biti dodatno enterički obložena tako da se oslobađanje ove komponente pojavljuje samo u crevu. Još jedan pristup bi uključio formulaciju kombinovanog proizvoda u kojoj je jedna komponenta obložena sa polimerom odoženog i/ili enteričkog oslobađanja, i druga komponenta je takođe obložena sa polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog stepena viskoziteta ili drugim e prikladnim materijalima koji su poznati u oblasi, da bi se dalje razdvojile aktivne komponente. Polimerno oblaganje služi da bi se formirala dodatna prepreka za interakciju sa drugom komponentom.

[0162] Ovi kao i drugi načini minimiziranja kontakta između komponenata kombinovanih proizvoda predmetnog pronalaska, bilo administriranih u pojedinačnom doznom obliku ili administriranih u odvojenim oblicima ali u isto vreme na isti način, će biti očigledni obučenim poznavaocima oblasti, jednom upoznatima sa predmetnom objavom.

[0163] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. "Administriran u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" znači da se jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa administriraju istovremeno sisarima koji se tretiraju. Kada se administrira u kombinaciji, svaka komponenta može biti administrirana u isto vreme ili za redom po bilo kom redosledu u različitim vremenskim tačkama. Tako, svaka komponenta može biti administrirana odvojeno ali dovoljno vremenski blizu tako da se obezbedi željeni terapijski efekat.

[0164] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standard ili referentna jedinjenja, na primer kao standard kvaliteta ili kontrola, u ispitivanjima ili testovima koji uključuju GPR40 receptor. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komercijalnom kitu, na primer, za primenu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje GPR40 ili anti-dijabetičku aktivnost. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno kao referenca u testu da bi se uporedila njegova poznata aktivnost sa jedinjenjem sa nepoznatom aktivnošću. Ovo bi dalo sigurnost onome ko izvodi eksperiment da je test izveden kako treba i da obezbeđuje osnovu za poređenje, naročito ako je test jedinjenje derivat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju novi testovi ili protokoli, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu biti primenjena da se ispita njihova efikasnost.

[0165] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti primenjena u dijagnostičkim testovima koji uključuju GPR40.

[0166] Takođe stavljen ovde na uvid javnosti je predmet proizvodnje. Kao što je ovde primenjeno, predmet proizvodnje treba da uključi, ali nije ograničen na, kitove i pakovanja. Predmet proizvodnje predmetnog pronalaska, sadrži: (a) primarnu posudu; (b) farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi u primarnoj posudi, pri čemu kompozicija, sadrži: prvi terapijskih agens, koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli; i, (c) liflet u pakovanju kojim se potvrđuje da farmaceutska kompozicija može biti primenjena za lečenje višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40 (kao što je prethodno definisano). Liflet u pakovanju može tvrditi da farmaceutska kompozicija može biti primenjena u kombinaciji (kao što je prethodno definisano) sa drugim terapijskim agensom za lečenje višestrukih bolesti ili poremećaja povezanih sa GPR40. Predmet proizvodnje može dalje sadržavati: (d) sekundarnu posudu, pri čemu se komponente (a) i (b) nalaze u sekundarnoj posudi i komponenta (c) se nalazi unutar ili van sekundarne posude. Naći se unutar prve i druge posude znači da odgovarajuća posuda čuva stavku unutar svojih granica.

[0167] Prva posuda je pakovanje koje se primenjuje da čuva farmaceutsku kompoziciju. Ova posuda može biti za proizvodnju, skladištenje, otpremanje, i/ili individualnu/bulk prodaju. Prva posuda treba da obuhvati flašu, teglu, bočicu, bocu, špric, epruvetu (npr., za preparat kreme), ili bilo koju drugu posudu primenjenu da se proizvede, čuve, skladišti, ili distribuira farmaceutski proizvod.

[0168] Druga posuda je ona koja se primenjuje da čuva prvu posudu i, po izboru, liflet. Primeri druge posude uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (npr., kartonske ili plastične), sanduci, kartoni, kese (npr., papirne ili plastične kese), vrećice, i vreće. Liflet može biti fizički vezan za spoljnu stranu prve posude pomoću trake, lepka, spajalice, ili druge metode spajanja, ili se može nalaziti unutar sekundarne posude bez fizičkih načina spajanja za prvu posudu. Alternativno, liflet se nalazi na spoljnoj strani druge posude. Kada se nalazi na spoljnoj strani druge posude, poželjno je da liflet fizički vezan putem trake, lepka, spajalice, ili druge metode spajanja. Alternativno, on može biti susedan ili dodirivati spoljašnjost druge posude a da nije fizički vezan.

[0169] Liflet je etiketa, oznaka, marker, itd. koji navodi informacije koje se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar prve posude. Navedene informacije će obično biti određene od strane regulatorne agencije koja upravlja oblašću u kojoj predmet proizvodnje treba da se proda (npr., Američka uprava za hranu i lekove). Poželjno, liflet naročito navodi indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Liflet može biti napravljen od bilo kog materijala na kome pojedinac može pročitati informacije koje su sadržane u ili na njemu. Poželjno, liflet je materijal za štampanje (npr., papir, plastika, karton, folija, lepljiv papir ili plastika, itd.) na kome su formirane željene informacije (npr., odštampane ili nanete).

[0170] Ostale karakteristike predmetnog pronalaska će biti očigledne u toku sledećih opisa tipičnih tehničkih rešenja koji su dati za ilustraciju predmetnog pronalaska i bez namere da ga ograničavaju.

PRIMERI

[0171] Sledeći Primeri su ponuđeni kao ilustrativni, kao delimičan obim i posebna tehnička rešenja predmetnog pronalaska i ne treba da budu ograničavajući za obim predmetnog pronalaska. Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara. Kroz Primere i dodate patentne zahteve, data hemijska formula ili ime će obuhvatiti sve stereo i optičke izomere i njihove racemate gde takvi izomeri postoje. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemski oblici su u okviru obima predmetnog pronalaska.

[0172] Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja redovna i uobičajena značenja ukoliko nije drugačije navedeno. Ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena, izolovana i okarakterisana primenom shema i drugih metoda stavljenih ovde na uvid javnosti ili mogu biti pripremljena primenom iste.

HPLC/MS i preparativno/analitičke HPLC metode upotrebljene u karakterizaciji ili prečišćavanju Primera

[0173] Analitička HPLC/MS (ukoliko nije drugačije navedeno) je izvedena na Shimadzu SCL-10A tečnim hromatografima i Waters MICROMASS® ZQ masenim spektrometrima (desolvatacioni gas: azot; desolvataciona temp. 250 °C; temp. jonskog izvora: 120 °C; pozitivni elektrosprej uslovi) primenom sledeće metode:

Linearni gradijent od 0% do 100% rastvarača B tokom 2 min, sa 1 minutom zadržavanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: PHENOMENEX® Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm; 5m čestica (zagrevana do temp. 40 °C);

Brzina protoka: 5 ml/min;

Rastvarač A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; ili, 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; i

Rastvarač B: 90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA; ili, 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA.

[0174] Preparativna HPLC (ukoliko nije drugačije navedeno) je izvedena na Shimadzu SCL-10A tečnom hromatografu sa linearnim gradijentom od 20-100% rastvarača B tokom 10 ili 30 min, sa bilo 2 bilo 5 min (redom) zadržavanja na 100% rastvarača B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: PHENOMENEX® Luna Axia 5µ C1830x100 mm;

Brzina protoka: 20 mL/min;

Rastvarač A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; i

Rastvarač B: 90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA.

[0175] Analitička HPLC (ukoliko nije drugačije navedeno) je izvedena da bi se odredila čistoća jedinjenja na Shimadzu SIL-10A primenom sledeće metode (ukoliko nije drugačije utvrđeno, retenciona vremena navedena u Primerima se odnose na retenciona vremena Kolone 1):

Linearni gradijent od 10% do 100% rastvarača B tokom 15 min;

UV vizualizacija na 220 nm i 254 nm;

Kolona 1: SunFire C183.5 µm, 4.6x150mm;

Kolona 2: XBridge Fenil 3.5µm, 4.6x150 mm;

Brzina protoka: 1 ml/min (za obe kolone);

Rastvarač A: 5% MeCN- 95% H2O-0.05% TFA; i

Rastvarač B: 95% MeCN -5% H2O-0.05% TFA.

ili

Linearni gradijent od utvrđenog početnog procenta do 100% rastvarača B tokom 8 min;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: ZORBAX® SB C183.5 µm, 4.6x75mm;

Brzina protoka: 2.5 ml/min;

Rastvarač A: 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; i

Rastvarač B: 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4.

NMR upotrebljen karakterizaciji Primera

[0176]<1>H NMR spektri (ukoliko nije drugačije navedeno) su dobijeni sa JEOL® ili Bruker FOURIER® transformacionim spektrometrima koji rade na 400 MHz ili 500 MHz.<1>H-nOe eksperimenti su izvedeni u nekim slučajevima zbog regiohemijskog određivanja sa 400 MHz Bruker FOURIER® transformacionim spektrometrom.

[0177] Spektralni podaci su prijavljeni kao hemijsko pomeranje (mnoštva, broja vodonika, konstanti vezivanja u Hz) i prijavljeni su u ppm (δ jedinicama) koji se odnose bilo na interni standard (tetrametilsilan = 0 ppm) za<1>H NMR spektre, ili se odnose na pik rezidualnog rastvarača (2.49 ppm za CD3SOCD2H, 3.30 ppm za CD2HOD, 1.94 za CHD2CN, 7.26 ppm za CHCl3, 5.32 ppm za CDHCl2).

Primer 1

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0178]

1A. (R)-1-Benzil2-metil 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-4,5-dihidro-1H-pirol-1,2-dikarboksilat: U rastvor (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilata, HCl (10.0 g, 55.3 mmol) u CH2Cl2-u (76 mL) na sobnoj temperaturi su dodati imidazol (8.66 g, 127 mmol) i TBS-Cl (9.17 g, 60.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je isprana sa 10% vod. Na2CO3(75 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2-om (75 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do male zapremine i potom je dodat toluen i frakcije su koncentrovane do ~75 mL. Toluenska faza je isprana sa vodom i potom je direktno primenjena u sledećem koraku. U rastvor (2S,4R)-metil 4-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-karboksilata u toluenu ohlađenom do 0 °C je dodata voda (25 mL) što je praćeno sa NaDCC (6.69 g, 30.4 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE®, isprana sa toluenom (30 mL), i faze su razdvojene. Organska faza je isprana sa vodom, ohlađena do 0 °C, i dodat je NEt3(9.3 mL, 66 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 0 °C i potom tokom noći na sobnoj temperaturi. Organski rastvor je ispran sa vodom (2x), osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov materijal je direktno primenjen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. U rastvor (R)-metil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3,4-dihidro-2H-pirol-5-karboksilata u CH2Cl2-u (101 mL) na -10 °C je dodat 2,6-lutidin (11.8 mL, 101 mmol) što je praćeno dodatkom benzil hloroformata (7.9 mL, 56 mmol) u kapima i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom noći. Etilendiamin (0.50 mL, 7.4 mmol) je dodat u reakcionu smešu, koja je mešana tokom 15 min na sobnoj temperaturi i potom isprana sa 1 N vod. limunskom kiselinom (60 mL) i 1 N vod. HCl (50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, 1.5 N vod. KH2PO4, i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1A (16.3 g, 41.6 mmol, 82% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C20H29NO5Si: 391.55, pronađeno [M+H] 392.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 2H), 4.94 (dt, J=7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=12.4, 8.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (d, J=3.3 Hz, 6H).

1B. (2R,3S,4R)-1-Benzil2-metil4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat: CuBr·SMe2(4.78 g, 23.2 mmol) je suspendovan u anhidrovanom Et2O-u (51 mL) i ohlađen do -40 °C. 1.6 M rastvor MeLi u Et2O-u (29.1 mL, 46.5 mmol) je dodavan u kapima pomoću levka za dodavanje. Rastvor je mešan tokom 1 h i potom je rastvor 1A (7.00 g, 17.9 mmol) u Et2O-u (20.4 mL) dodavan u kapima pomoću levka za dodavanje. Reakciona

1

smeša je mešana tokom 45 min na -45 °C i potom preneta pomoću kanile u energično mešan rastvor zas. vod. NH4Cl i mešana tokom 30 min. Organski sloj je izdvojen i ispran sa zas. vod. NH4Cl-om. Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa heksanima. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 1B (5.11 g, 12.5 mmol, 70% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C21H33NO5Si: 407.58, pronađeno [M+H] 408.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (dva rotamera) 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1.6H), 3.77 - 3.71 (s i m, 1.8H), 3.57 (s, 1.6H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.33 -2.25 (m, 1H), 1.11 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.08 - 0.01 (m, 6H).

1C. (2R,3S,4R)-1-Benzil 2-metil4-hidroksi-3-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor 1B (5.10 g, 12.5 mmol) u THF-u (42 mL) je dodat 1 M rastvor TBAF u THF-u (19 mL, 19 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 1C (3.61 g, 12.3 mmol, 98% prinos) kao bezbojno ulje, koje kristališe u belu čvrstu supstancu nakon stajanja. LC-MS anal. izračunato za C15H19NO5: 293.32, pronađeno [M+H] 294.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.25 - 4.97 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 1H), 2.37 (td, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=7.3 Hz, 3H).

1D. (2R,3S,4R)-1-Benzil 2-metil4-(aliloksi)-3-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor 1C (0.405 g, 1.38 mmol) u DMF-u (6.9 mL) na 0 °C je dodat 60% NaH (0.083 g, 2.1 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min i potom je dodat alil bromid (0.18 mL, 2.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (4x). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1D (0.446 g, 1.34 mmol, 97% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C18H23NO5: 333.38, pronađeno [M+H] 334.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (dva rotamera) 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.29 - 4.99 (m, 4H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.86 i 3.80 (2 dd, J=11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.73 i 3.57 (2 s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.46 (ddd, J=11.0, 6.1, 4.7 Hz, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 1.14 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 3H).

1E. (2R,3S,4R)-1-Benzil 2-metil4-(3-hidroksipropoksi)-3-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor 1D (2.74 g, 8.20 mmol) u THF-u (4.1 mL) na 0 °C je dodat 1 M rastvor BH3·THF

2

(2.8 mL, 2.8 mmol) u THF-u. Nakon 15 min, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.2 h. Dodatni BH3·THF (1 M u THF-u) (0.2 mL, 0.2 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 15 min. Voda (4.1 mL) i natrijum perborat·4H2O (1.29 g, 8.37 mmol) su dodati. Nakon mešanja tokom 2 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1E (2.17 g, 6.18 mmol, 75% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C18H25NO6: 351.39, pronađeno [M+H] 352.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (dva rotamera) 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.26 - 5.00 (m, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 i 3.61 (dva s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.61 -3.50 (m, 4H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.77 („quind“, J=5.7, 2.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J=7.2 Hz, 3H).

1F. (2R,3S,4R)-1-Benzil 2-metil 4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor 1E (2.17 g, 6.18 mmol) u MeCN-u (7.7 mL) su dodati Ag2O (3.58 g, 15.4 mmol) i MeI (3.9 mL, 62 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1F (2.71 g, 7.42 mmol, 81% prinos). LC-MS anal. izračunato za C19H27NO6: 365.42, pronađeno [M+H] 367.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.24 - 4.99 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.73, 3.58 (2 s, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.51 -3.42 (m, 3H), 3.40 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.32, 3.3 (2 s, 3H), 2.49 (dtd, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 1.76 („quind“, J=6.3, 2.1 Hz, 2H), 1.13 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 3H).

1G. (2R,3S,4R)-Benzil2-(hidroksimetil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-1-karboksilat: U rastvor 1F (4.13 g, 11.3 mmol) u THF-u (57 mL) na 0 °C je dodat 2 M rastvor LiBH4(11.3 mL, 22.6 mmol) u THF-u. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 17 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, pažljivo kvenčovana sa zas. vod. NH4Cl-om, i razblažena sa EtOAc/voda. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1 G (3.25 g, 9.15 mmol, 81%) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C18H27NO5: 337.41, pronađeno [M+H] 338.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.81 („quin“, J=6.4 Hz, 2H), 1.09 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, 3H).

1H. ((2R,3S,4R)-4-(3-Metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol: Smeša 1G (3.25 g, 9.63 mmol) i Pd/C (0.820 g, 0.771 mmol) u MeOH-u (193 mL) je pročišćena sa argonom (3x) i potom sa H2(3x). Reakciona smeša je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Smeša je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije 1H (2.03 g, 9.99 mmol, 100% prinos). LC-MS anal. izračunato za C10H21NO3: 203.28, pronađeno [M+H] 204.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.63 (dd, J=11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.43 (td, J=6.3, 2.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 1.85 (dt, J=6.9, 3.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.05 (d, J=7.2 Hz, 3H).

1I. 4-Bromo-2-metoksipiridin: Heterogena reakciona smeša 4-bromo-2-fluoropiridina (2.64 mL, 25.6 mmol) i NaOMe (8.29 g, 153 mmol) u MeOH-u (36.5 mL) je reagovala u epruveti pod pritiskom na 155 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrste supstance su filtrirane i isprane sa EtOAc-om. Filtrat je koncentrovan do bledo žutog ulja sa malo belih čvrstih supstanci. Žuto ulje je dekantirano i razblaženo sa vodom i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije 1I (4.43 g, 21.20 mmol, 83% prinos) kao žuto ulje. LC-MS anal. izračunato za C6H6BrNO: 188.02, pronađeno [M+H] 187.9, 189.9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

1J. 4-Bromo-5-hloro-2-metoksipiridin: U rastvor 1I (2.00 g, 10.6 mmol) u DMF-u (21 mL) je dodat NCS (2.98 g, 22.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, razblažena sa EtOAc-om, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1J (2.15 g, 9.18 mmol, 86% prinos) kao bela čvrste supstanca. LC-MS anal. izračunato za C6H5BrClNO: 220.92, pronađeno [M+H] 223.8.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).

1K. (3,4-cis)-1-Benzil-3-metilpiperidin-4-ol: U rastvor 1-benzil-3-metilpiperidin-4-ona (24.8 g, 122 mmol) u THF-u (102 mL) na -78 °C je dodavan u kapima 1 M rastvor L-Selektrida (183 mL, 183 mmol) u THF-u. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 90 min. EtOH (22 mL), voda (55 mL), i 1 M vod. NaOH (55 mL) su dodati sekvencijalno. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C i 30% vod. H2O2(55 mL) je dodavan u kapima. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om i nerastvorna bela čvrsta supstanca je odbačena. Organski sloj je

4

ispran sa zas. vod. NaHCO3i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan da se dobije sirov proizvod kao ulje. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 1K kao belu čvrstu supstancu (22.2 g, 88% prinos). LC-MS anal. izračunato za C13H19NO: 205.30, pronađeno [M+H] 206.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.60 - 1.73 (m, 7H), 0.97 (d, 3H).

1L. (3,4-cis)-1-Benzil-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin: U rastvor 1K (21.86 g, 106.5 mmol) i NEt3(44.5 mL, 320 mmol) u CH2Cl2-u (107 mL) na 0 °C je dodat TBSOTf (29.4 mL, 128 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zas.vod. NaHCO3(180 mL) je polako dodat u reakcionu smešu. Smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAcom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 1L kao ulje (31.48 g, 92% prinos). LC-MS anal. izračunato za C19H33NOSi: 319.56, pronađeno [M+H] 320.3.

1M. (3,4-cis)-4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin: Smeša 1L (15.7 g, 49.3 mmol) i 10% Pd/C (3.15 g) u MeOH-u (493 mL) je pročišćena sa argonom (3x) i sa H2(3x). Reakciona smeša je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Smeša je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan da se dobije 1M (11.3 g, 49.3 mmol, 100% prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 4H), 1.60 -1.50 (m, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.80 (d, 3H), 0.00 (s, 6H).

1N. 4-((3,4-cis)-4-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-3-metilpiperidin-1-il)-5-hloro-2-metoksipiridin: Smeša 1J (9.70 g, 43.6 mmol), 1M (10.0 g, 43.6 mmol), i K2CO3(12.0 g, 87.0 mmol) u DMSO-u (14.5 mL) je energično mešana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 1N kao ulje (14.3 g, 38.6 mmol, 77% prinos). LC-MS anal. izračunato za C18H31ClN2O2Si: 370.18, pronađeno [M+H] 371.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.25 (dtd, J=11.7, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.84 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 12H), 0.06 (s, 6H).

1O. (3,4-cis)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol: U rastvor 1O (10.0 g, 27.0 mmol)) u THF-u (27 mL) je dodat 1 M rastvor TBAF u THF-u (81 mL, 81 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 16 h. Zas.vod. NaHCO3(100 mL) je polako dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2 x 100 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 1O kao belu penu (7.00 g, 27.0 mmol, 99% prinos). LC-MS anal. izračunato za C12H17ClN2O2: 256.10, pronađeno [M+H] 257.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.40 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H).

1P. (3,4-cis)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol, Izomer 1 i Izomer 2: 1O (8.8 g, 34.2 mmol) su izdvojeni pomoću hiralne SFC da se dobije 1P kao pojedinačni izomeri. 1P, Izomer 1 (3.00 g, 11.7 mmol, 34% prinos) je izolovan kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C12H17ClN2O2: 256.10, pronađeno [M+H] 257.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.90 (dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.42 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H). 1P, Izomer 2 (3.00 g, 11.7 mmol, 34% prinos) je izolovan kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C12H17ClN2O2: 256.10, pronađeno [M+H] 257.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.90 (dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.42 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1Q. 5-Hloro-4-((3,4-trans)-4-(4-jodofenoksi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoksipiridin: U rastvor 1P, Izomera 1 (0.519 g, 2.02 mmol), 4-jodofenola (0.579 g, 2.63 mmol), i Bu3P (0.80 mL, 3.2 mmol) u toluenu (25 mL) je dodat ADDP (0.817 g, 3.24 mmol). Reakciona smeša je sonikovana tokom 99 min. Reakciona smeša je sipana u heksane, filtrirana, i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1Q (0.482 g, 1.05 mmol, 52% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C18H20ClIN2O2: 458.72, pronađeno [M+H] 459.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.82 (dtd, J=13.1, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H).

1R. ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol: 1Q (0.191 g, 0.416 mmol), 1H (0.0770 g, 0.379 mmol), CuI (0.014 g, 0.076 mmol), i NaOH (0.045 g, 1.1 mmol) su kombinovani u epruveti za mikrotalasnu peć, koja je pročišćena sa argonom. n-BuOH (1.9 mL) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl. Proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1R (0.144 g, 0.269 mmol, 71% prinos) kao ulje ćilibarne boje. LC-MS anal. izračunato za C28H40ClN3O5: 534.09, pronađeno [M+H] 534.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (td, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H), 2.46 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H).

1S. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetonitril: 1R (0.144 g, 0.269 mmol) je rastvoren u CH2Cl2-u (2.7 mL) i rastvor je ohlađen do 0 °C. MsCl (0.031 mL, 0.40 mmol) i NEt3(0.075 mL, 0.54 mmol) su dodati sekvencijalno i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 40 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa 1 N vod. HCl, zas.vod. NaHCO3, i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan. Sirov proizvod je ponovo rastvoren u DMSO-u (2.7 mL) i dodat je NaCN (0.053 g, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i kvenčovana sa vodom. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1S (0.1294 g, 0.238 mmol, 88% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C29H39ClN4O4: 543.10, pronađeno [M+H] 543.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (dd, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 6H), 3.44 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H).

1T. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat: ~3 M HCl/MeOH/CH2Cl2rastvor [25.2 mL, pripremljenih dodatkom AcCl (5.2 mL) u 3/2 CHCl2/MeOH rastvora (20 mL) na 0 °C i potom mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 20 min] je dodat u 1S (0.129 g, 0.238 mmol). Dobijenom rastvoru je dozvoljeno da odstoji na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Reakciona smeša je koncentrovana i uz rotaciju uparena sa MeOH-om (2x). Potom je ~3M HCl/MeOH rastvor [25.2 mL, pripremljenih dodatkom AcCl (5.2 mL) u 3/2 CHCl2/MeOH rastvora (20 mL) na 0 °C i potom mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 20 min] dodat ostatku, koji je zagrevan do 40 °C tokom noći bez mešanja. Reakciona smeša je koncentrovana i neutralisana sa zas.vod. Na2CO3. Proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije što je praćeno sa RF-Prep HPLC i neutralisan sa zas.vod. NaHCO3da se obezbedi 1T (0.0809 g, 0.140 mmol, 59% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C30H42ClN3O6: 576.12, pronađeno [M+] 576.3.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.72 (br. s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (dd, J=12.4, 9.4 Hz, 1H), 2.36 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.4 Hz, 3H).

Primer 1: U rastvor 1T (0.0809 g, 0.140 mmol) u THF-u (3.9 mL), i-PrOH-a (0.39 mL), i vode (0.39 mL) je dodat 1 M vod. LiOH (0.70 mL, 0.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je uglavnom koncentrovana i potom razblažena sa vodom/heksanima. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 sa 1 M vod. HC1. Proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani da se obezbedi Primer 1 (0.0773 g, 0.136 mmol, 97% prinos) kao bela pena kao pojedinačni Izomer. LC-MS anal. izračunato za C29H40ClN3O6: 562.10, pronađeno [M+] 562.2.<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (s, 1H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (td, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 2.87 -2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (dd, J=12.1, 9.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, J=7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.2 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 10.0 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50= 56 nM. hGPR40 IP1 EC50= 5 nM.

1U. (3R,4R)-1-Benzil-3-metilpiperidin-4-ol: Reaktor od 20 L je sekvencijalno ispran sa 2.0 L MeOH i 2.0 L MILLI-Q® vode. Reaktor je napunjen sa 1.0 kg 1-benzil-3-metilpiperidin-4-ona i 7.8 L vode pod atmosferom azota na 25 °C. Sud je napunjen sa 1.2 kg D-(+)-glukoze, 1.0 L pH 7.0 fosfatnog pufera, i 0.5 L pH 7.4 tris-hlorid pufera. Smeša je mešana tokom 10 min. U rastvor je dodato 6.64 g nikotinamid adenin dinukleotida i 20 g glukoza dehidrogenaze (GDH-105, Codexis). Reakciona temperatura je postepeno povećavana do 30 °C i rastvor je mešan tokom 36 h. Reakciona smeša je ohlađena do 10 °C i pH je podešen na 11 sa NaOH-om. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 h i potom filtriran kroz 10 µm filter tkaninu. Čvrste supstance su isprane sa vodom i dozvoljeno je da se osuše sukcijom tokom 3 h. Ostatak je rastvoren u 20 L MTBE-a i nerastvorni materijal je uklonjen putem filtracije. Organski sloj je koncentrovan do 3.0 kg mase i 5.0 L heptana je dodato. Rastvor je koncentrovan na 45 °C do 5 kg mase što je praćeno mešanjem tokom 1 h prilikom kristalizacije. Smeša je filtrirana i čvrste supstance su osušene da se dobije 0.785 kg (78% prinos) 1U kao bledo žute čvrste supstance. LC-MS anal. izračunato za C13H19NO: 205.30, pronađeno [M+H] 206.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.24 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.05 (dd, J=2.8, 12 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 0.95 (d, J=6.4, 3H).

1V. (3R,4R)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol, MSA so: MeOH (23.9 kg) je stavljen u hidrogenator od 250 L. 1U (2.92 kg) je rastvoren u MeOH-u (14.6 kg) i stavljen u iznad pomenuti hidrogenator. Primenjen je pritisak gasa azota (0.5 kg/cm<2>). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min što je praćeno oslobađanjem pritiska gasa azota. Ovaj zahvat je ponovljen (3x). Gusta masa od 10% Pd(OH)2(290 g) u MeOH-u (10.8 L) je stavljena u iznad pomenuti hidrogenator na sobnoj temperaturi. Primenjen je pritisak gasa azota (0.5 kg/cm<2>). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min što je praćeno oslobađanjem pritiska gasa azota. Ovaj zahvat je ponovljen (3x). Sirćetna kiselina (0.15 L) i MeOH (4.0 L) su stavljeni u iznad pomenuti hidrogenator. Primenjen je pritisak gasa azota (0.5 kg/cm<2>). Reakciona smeša je mešana tokom 5 min što je praćeno oslobađanjem pritiska gasa azota. Ovaj zahvat je ponovljen (3x). Hidrogenator je izložen pritisku od 4.7 kg/cm<2>pritiska gasa vodonika. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom od 4.0-5.0 kg/cm<2>gasa vodonika na temperaturi okoline (20-35 °C) tokom 16 h. Oslobođen je pritisak gasa vodonika. Pritisak gasa azota (0.5 kg/cm<2>) je primenjen na hidrogenator. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min što je praćeno oslobađanjem pritiska gasa azota. Ovaj zahvat je ponovljen (4x). Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i isprana sa MeOH-om (69.29 kg). Kombinovani filtrati su kroz kertridž filter stavljeni u halar-obloženi reaktor i koncentrovani do 9 L pod vakuumom, održavajući temperaturu ispod 60 °C. Toluen (25.31 kg) je dodat i sirov proizvod je koncentrovan, održavajući temperaturu ispod 60 °C. Ovaj postupak je ponovljen (2x). Dimetil sulfoksid (25.5 kg) je dodat u iznad pomenuti reaktor, održavajući temperaturu ispod 70 °C i reakciona smeša je koncentrovana do 26.5 L pod vakuumom, održavajući temperaturu ispod 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature.1J (3.8 kg, 1.2 eq) i K2CO3(7.0 kg, 3.5 ek) su stavljeni u iznad pomenutu reakcionu smešu na temperaturi sredine (20-35 °C). Reakciona smeša je zagrevana do 115-120 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine (ispod 30 °C). Voda (53.0 kg) je dodata u reakcionu smešu dok je temperatura održavana ispod 30 °C i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. EtOAc (21.0 kg) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 15 min. Slojevi su razdvojeni. EtOAc (21.0 kg) je dodat vodenom sloju i smeša je mešana tokom 15 min. Slojevi su razdvojeni. U kombinovane organske slojeve je dodata 1.5 N vod. HCl (18 kg) i smeša je mešana tokom 10 min. Slojevi su razdvojeni. U organski sloj je dodata 1.5 N vod. HCl (12.55 kg) i rastvor je mešan tokom 10 min. Slojevi su razdvojeni. Kombinovani kiseli vodeni slojevi su učinjeni baznim do pH 8.1 od pH 0.8 dodavanjem 10% vod. NaHCO3(16.5 kg). U vodeni rastvor je dodat EtOAc (26.2 kg) i rastvor je mešan tokom 10 min. Slojevi su razdvojeni. Ovaj postupak je ponovljen (2x). U kombinovane organske slojeve je dodato 34 m % vod. NaCl (15 kg) i smeša je mešana tokom 10 min. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko Na2SO4(292 g), filtriran kroz „nutsche“ filter, i i filtrat je dodat u halarobloženi reaktor. Smeša je koncentrovana do 15 L pod vakuumom održavajući temperaturu ispod 60 °C da se dobije tamno braon viskozna tečnost. EtOAc (26.2 kg) je dodat u iznad pomenuti reaktor, održavajući temperaturu ispod 60 °C. Zamena EtOAc-om se nastavlja dok sadržaj vode ne dostigne < 1.0% pomoću KF titracije. Reakciona smeša je ohlađena do 45-50 °C. Rastvor MSA (1.5 kg, 1.1 eq.) u EtOAc-u (14.0 kg) je dodat u reakcionu smešu na 45-50 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je mešana tokom 20 min na 45-50 °C. Reakciona smeša je ohlađena do temperature sredine (20-35 °C) i mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz „nutsche“ filter pod pritiskom i čvrsta supstanca je je isprana sa EtOAc-om (6.0 L) i sukcijom osušena tokom 20 min. Proizvod je potom osušen na 50-55 °C pod vakuumom tokom 15 h da se dobije 1V (2.89 kg, 56% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95 -1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1W. 5-Hloro-2-metoksi-4-((3R,4R)-3-metil-4-(4-nitrofenoksi)piperidin-1-il)piridin: Promešan rastvor 1V (100 g, 283 mmol) u vodi (500 mL) i EtOAc-u (500 mL) je učinjen baznijim sa 10% vod. NaHCO3-om da bi se podesio pH na ~7.5. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (250 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani da se dobije sirov (3R,4R)-1(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol (74 g), koji je primenjen bez daljeg prečišćavanja. U promešan rastvor (3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ola (74 g) u THF-u (1.25 L) pod atmosferom azota je dodavan 1 M rastvor KOtBu u THF-u (595 mL, 595 mmol) u kapima na 27 °C tokom 15 min. Rastvor 1-fluoro-4-nitrobenzena (44.0 g, 312 mmol) u THF-u (250 mL) je dodavan u kapima u reakcionu smešu tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 27 °C. Reakcija je kvenčovana sa vodom (3.0 L) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 2.0 L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (500 mL), osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 1W (80.0 g, 210 mmol, 74% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS anal. izračunato za C18H20ClN3O4: 377.11, pronađeno [M+H] 378.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.17 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.17 (td, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (dq, J=12.3, 1.9 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J=12.5, 10.1, 2.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H).

1X. 4-((3R,4R)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloksi)anilin: U suspenziju 1W (6.23 g, 16.5 mmol) u MeOH-u (100 mL) su dodati NH4Cl (8.82 g, 165 mmol) i voda (25 mL), što je praćeno praškom gvožđa (4.6 g, 82 mmol). Suspenzija je pročišćena strujom azota tokom 2 min i potom energično mešana na 95 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je postala gust crni mulj, koji je filtriran pomoću CELITE® uloška. Uložak je ispran sa MeOH-om i EtOAc-om i kombinovani filtrati su koncentrovani da bi se uklonila većina MeOH. Vodena faza koja je ostala je ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Dobijeni ostatak je osušen pod visokim vakuumom tokom 2 h da bi se dobijeo 1X (5.73 g, 16.3 mmol, 99% prinos) kao svetlo braon pena. LC-MS anal. izračunato za C18H22ClN3O2: 347.14, pronađeno [M+H] 348.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (td, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.67 -2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.82 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 1Z. (R)-4-Benzil-3-((2R,3R)-3-hidroksi-4,4-dimetoksi-2-metilbutanoil) oksazolidin-2-on: U bocu od 1 L je dodat 60% vod. rastvor 2,2-dimetoksiacetaldehida (250 g, 1441 mmol) i benzen (300 mL). Smeša je refluksovana i voda je uklonjena Dean-Stark-ovom zamkom.130 mL vode je uklonjeno tokom 3 h. Nakon hlađenja pod azotom, rastvor benzena je prebačen u čistu bocu od 1 L sa 4 Å mol. sitima i razblažen sa anhidrovanim CH2Cl2-om (300 mL) da se

1

dobije 14.6 maseni % rastvora 2,2-dimetoksiacetaldehida.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 6H). (R)-4-Benzil-3-propioniloksazolidin-2-on (10.0 g, 42.9 mmol) je rastvoren u anhidrovanom CH2Cl2-u (50.0 mL) u suvoj boci od 500 mL sa tri grla. Rastvor je ohlađen do ispod -20 °C. AIM rastvor TiCl4u CH2Cl2-u (45.0 mL, 45.0 mmol) je polako dodat. Nakon dodatka, reakciona smeša je zagrevana do 0 °C. Kada je unutrašnja temperatura dostigla 0 °C, reakciona smeša je ponovo ohlađena do -20 °C. TMEDA (9.70 mL, 64.3 mmol) je dodat polako. DIPEA (7.49 mL, 42.9 mmol) je polako dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C tokom 5-10 min. Tamno crveni rastvor je ponovo ohlađen do ispod -40 °C. Hladan 14.6 maseni % rastvor 2,2-dimetoksiacetaldehida (45.6 mL, 72.9 mmol) je dodat pomoću levka za dodavanje kao struja. Nakon dodatka, unutrašnja temperatura je povećana do 0 °C i potom pažljivo do 15 °C. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do -20 °C i kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl-om (150 mL) i potom mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Najveći deo čiste CH2Cl2-ske faze je izdvojen. Rastvor koji je ostao sa žutim lepljivim talozima je filtriran kroz CELITE® uložak. Filtrat je ekstrahovan sa CH2Cl2om. CH2Cl2-ske faze su kombinovane, isprane sa zas.vod. NH4Cl (2 x 50 mL) i slanim rastvorom, osušene (MgSO4), i koncentrovane. Heksan (400 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Proizvod je iskristalisao. Čvrsta supstanca je filtrirana i potom rastvorena u minimalnoj količini CH2Cl2(~30 mL). Heksan (400 mL) je dodat uz mešanje da bi se ponovo iskristalisao proizvod. Čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije 1Z (10.5 g, 31.1 mmol, 73% prinos) kao bela čvrste supstanca. LC-MS anal. izračunato za C17H23NO6: 337.37, pronađeno [M-MeOH+H] 306.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 -7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.3, 9.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H).

1AA. (2R,3R)-3-Hidroksi-N,4,4-trimetoksi-N,2-dimetilbutanamid: U suspenziju N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (147 g, 1510 mmol) u THF-u (750 mL) na -40 °C je dodat 2 M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (756 mL, 1510 mmol). Nakon dodatka, reakciona smeša je ohlađena do -78 °C i rastvor 1Z (170 g, 504 mmol) u THF-u (750 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C i mešana tokom 1 h. U laboratorijsku čašu od 5 L sa zas.vod. Rošelovom solju ohlađenom suvim ledom je dodata reakciona smeša u delovima. Nakon mešanja tokom 15 min, zas.vod. NH4Cl je dodat. Smeša je razblažena sa CH2Cl2-om i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2-om. Kombinovani organski

2

slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću hiralne SFC (Kolona: Luxcellulose-2 (250 x 30 mm, 5 µM); 70% CO2, Mobilna faza: 0.25% DEA u MeOH-u; Ukupni protok: 100g/min; povratni pritisak: 100 bar; 25 °C; Uzorak prep: 173 mg/mL). Proizvod je prikupljen i koncentrovan da se obezbedi 1AA (85 g, 38 mmol, 75% prinos). LC-MS anal. izračunato za C9H19NO5: 221.25, pronađeno [M-MeOH+H] 190.1.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.31 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).

1BB. (2R,3R)-N,4,4-Trimetoksi-3-(3-metoksipropoksi)-N,2-dimetilbutanamid: U bocu sa okruglim dnom od 5 L su dodati 1AA (104 g, 470 mmol), THF (800 mL), 3-metoksipropil metansulfonat (158 g, 940 mmol), THF (200 mL), i 1 M rastvor TBAF u THF-u (705 mL, 705 mmol). Rastvor je ohlađen do 0 °C i potom 60% NaH (75.0 g, 1800 mmol) je dodat u delovima. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom 1 h, držeći temperaturu ispod 20 °C. Smeša je sipana u laboratorijsku posudu od 5 L koja sadrži led/vodu. Zas.vod. NH4Cl je dodavan do pH ~8. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc-om i CH2Cl2-om (3 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 1BB (125 g, 426 mmol, 91% prinos) kao crveno ulje. LC-MS anal. izračunato za C13H27NO6: 293.36, pronađeno [M-MeOH+H] 262.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.82 (dt, J=9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1CC. (2R,3R)-4,4-Dimetoksi-3-(3-metoksipropoksi)-2-metilbutanal: U rastvor 1BB (240 g, 818 mmol) u THF-u (2500 mL) je dodavan 1 M rastvor DIBAL-H u THF-u (1227 mL, 1227 mmol) tokom 10 min na -78 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Rastvor na 0 °C zas.vod. Rošelove soli je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani da se obezbedi 1CC (170 g, 726 mmol, 89% prinos), koji je primenjen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 - 9.51 (m, 1H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J=6.1, 4.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.41 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.84 -1.74 (m, 2H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H).

1DD. (3S,4R)-1,1-Dibromo-5,5-dimetoksi-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpent-1-en: U rastvor CBr4(299 g, 901 mmol) u CH2Cl2-u (2000 mL) na 0 °C je dodat Ph3P (472 g, 1800 mmol) u delovima. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 10 min i potom je dodavan rastvor 1CC (176 g, 751 mmol) u CH2Cl2-u (1000 mL) u kapima. Reakciona smeša je energično mešana na 0 °C tokom 1 h. Višak dibromofosforana je kvenčovan sekvencijalnim dodavanjem Et3N (253 mL, 1800 mmol) što je praćeno MeOH-om (76 mL, 1900 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Rastvor je potom dodat u rastvor 5:1 Heksan:Et2O (1800 mL), što je dovelo do taloženja trifenilfosfin oksida. Svetlo braon čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i isprana sa heksanom (750 mL). Filtrat je uparen i prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije 1DD (212 g, 543 mmol, 72% prinos) kao crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.82 (dt, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (dd, J=6.4, 4.2 Hz, 1H), 2.75 (dqd, J=9.6, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H).<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 141.5, 105.6, 87.7, 81.0, 69.5, 69.5, 58.6, 55.7, 54.1, 39.8, 30.4, 13.2.

1EE. (4S,5R)-Etil 6,6-dimetoksi-5-(3-metoksipropoksi)-4-metilheks-2-inoat: U rastvor 1DD (212 g, 543 mmol) u THF-u (2000 mL) na -78 °C je dodat rastvor 2.5 M rastvora n-BuLi u heksanima (456 mL, 1141 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i potom je dodat etil hloroformat (110 mL, 1140 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1EE (142 g, 446 mmol, 82% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (dt, J=9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (qd, J=7.0, 4.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.7, 105.2, 91.0, 81.2, 73.8, 69.8, 69.6, 61.7, 58.5, 55.9, 55.0, 30.3, 27.7, 14.6, 14.0.

1FF. (4S,5R,Z)-Etil 6,6-dimetoksi-5-(3-metoksipropoksi)-4-metilheks-2-enoat: U rastvor 1EE (53.0 g, 175 mmol) u THF-u (500 mL) i piridinu (42.5 mL, 526 mmol) je dodat Lindlar-ov katalizator (44.8 g, 21.0 mmol). Reakciona smeša je oslobođena od gasa i mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) tokom 8 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 1FF (45.5 g, 148 mmol, 84% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.18

4

(dd, J=11.7, 10.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=11.7, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H).<13>C NMR (101 MHz, HLOROFORM-d) δ 166.2, 152.6, 118.3, 105.9, 82.1, 77.2, 69.7, 69.5, 59.8, 58.5, 55.5, 53.9, 34.3, 30.5, 14.2.

1 GG. (4S,5R,Z-Etil 5-(3-metoksipropoksi)-4-metil-6-oksoheks-2-enoat: U rastvor 1FF (9.91 g, 32.6 mmol) u THF-u (65 mL) je dodata 1 N vod. HCl (67.8 mL, 67.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani da se dobije 1GG (8.41 g, 32.6 mmol, 100% prinos) kao bezbojno ulje, koje je primenjeno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS anal. izračunato za C13H22O5: 258.31, pronađeno [M+H] 259.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=11.4, 10.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=11.4, 1.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.69 (dt, J=9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.9, 165.9, 149.6, 120.3, 87.4, 69.3, 68.3, 60.1, 58.6, 34.0, 30.1, 15.1, 14.2.

1HH. Etil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat: U rastvor NaBH(OAc)3(11.0 g, 51.9 mmol) i 1X (12.0 g, 34.6 mmol) u CH2Cl2-u (176 mL) koji je energično mešan na sobnoj temperaturi je dodavan rastvor 1GG (9.11 g, 35.3 mmol) u CH2Cl2-u (88 mL) u kapima tokom 50 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i 1.5 M vod. K2HPO4(150 mL) je dodavan u kapima pomoću levka za dodavanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min i ekstrahovana sa CH2Cl2-om (3x). Kombinovani CH2Cl2-ski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani da se dobije rezultujući sirov proizvod (4S,5R,Z)-etil 6-((4-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)amino)-5-(3-metoksipropoksi)-4-metilheks-2-enoat kao tamno braon ulje, koje je direktno primenjeno u sledećem koraku. U rastvor (4S,5R,Z-etil 6-((4-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)amino)-5-(3-metoksipropoksi)-4-metilheks-2-enoata u THF-u (346 mL) na sobnoj temperaturi je dodat NaOtBu (3.66 g, 38.0 mmol) u nekoliko delova. Nakon dodatka, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije etil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat (14.9 g, 25.2 mmol, 73% prinos) kao žuto ulje. 137 g (232 mmol) materijala je dalje prečišćeno pomoću hiralne SFC (Lux Cellulose-4 kolona (3 x 25 cm, 5 µM); 100 bara; 50 °C; 160 mL/min; Mobilna faza: CO2/MeOH (67/33); Talasna dužina detektora: 220 nM; Separacioni program: sekvencijalno ubrizgavanje; Ubrizgavanje: 3.0 mL sa vremenom ciklusa 4.55 min; Priprema uzorka: 137 g/900 mL 3:1 MeOH:CH2Cl2(15.2 mg/ mL)) da se obezbedi etil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat (120 g, 203 mmol, 88% prinos) kao svetlo narandžasto ulje. Materijal je ponovo prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije kvantitativni prinos 1HH (120 g) kao svetlo žuto ulje. LC-MS anal. izračunato za C31H44ClN3O6: 589.29, pronađeno [M+H] 590.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.48 -3.39 (m, 4H), 3.36 - 3.28 (m, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.36 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.3 Hz, 3H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.6, 164.1, 157.6, 148.8, 146.6, 141.8, 118.8, 118.2, 112.5, 100.4, 84.7, 80.9, 69.6, 65.9, 62.3, 60.3, 58.6, 55.0, 53.6, 52.9, 48.3, 43.3, 37.2, 36.1, 30.1, 29.8, 18.6, 15.7, 14.3.

[0179] Primer 1: U promešani rastvor 1HH (21.5 g, 36.4 mmol) u degasiranom THF-u (260 mL), IPA (52 mL), i vodi (52 mL) na 0 °C je dodavan 1 M vod. LiOH (109 mL, 109 mmol) u kapima. Reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je podeljena između vode (500 mL) i heksana (600 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ohlađen do 0 °C i potom zakišeljen dodavanjem 1 M vod. HCl u kapima do pH ~ 4-5 uz mešanje. Proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2-om (3 x 250 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), koncentrovani uparavanjem uz rotaciju na st, i potom osušeni pod visokim vakuumom tokom 16 h uz zaštitu od svetla da bi se dobijeo Primer 1 (20.5 g, 36.5 mmol, 100% prinos) kao sjajna pena. LC-MS anal. izračunato za C29H40ClN3O6: 561.26, pronađeno [M+H] 562.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (td, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 8H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.62 (dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H), 2.40 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.3 Hz, 3H).<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 173.2, 163.7, 157.2, 148.4, 146.3, 141.6, 118.3, 117.2, 112.3, 100.3, 83.8, 79.7, 68.9, 65.3, 62.2, 57.8, 54.2, 53.3, 52.6, 47.8, 42.8, 37.0, 36.0, 29.7, 29.6, 18.4, 15.3.

[0180] Primer 1, MSA so: Primer 1 (28.8 g, 51.2 mmol) je rastvoren u CH3CN-u (256 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C i MSA (4.92 g, 51.2 mmol) ja dodavan u kapima. Nakon dodatka, rastvor je koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u CH2Cl2-u (60 mL) i heksani su dodavani u kapima (~240 mL). Gumena čvrsta supstanca je formirana i rastvor je dekantiran. Gumena čvrsta supstanca je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom sa zaštitom od svetlosti da bi se dobio Primer 1, MSA so (33.0 g, 50.1 mmol, 98% prinos) kao svetlo bež čvrsta supstanca. LC-MS anal. izračunato za C29H40ClN3O6: 561.26, pronađeno [M+H] 562.2.<1>H NMR (500 MHz, CH3CN-d3) δ 8.04 (s, 1H), 7.17 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.82 -3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.53 (td, J=6.4, 1.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (ddd, J=13.0, 10.5, 2.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=12.9, 9.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.78 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.13 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H).<13>C NMR (126 MHz, 120 °C, DMSO-d6) δ 172.1, 163.4, 156.8, 148.9, 145.6, 140.8, 135.6, 117.9, 116.5, 113.0, 99.4, 83.4, 79.5, 68.6, 65.3, 62.4, 57.2, 53.7, 53.0, 52.9, 47.2, 43.0, 36.4, 35.5, 29.3,29.2, 17.5, 14.6.

Primer 2

2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCl [0181]

2A. 5-Hloro-4-((3,4-trans)-4-((5-jodopiridin-2-il)oksi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoksipiridin: U rastvor 1P, Izomera 1 (494 mg, 1.92 mmol) i 5-jodopiridin-2-ola (340 mg, 1.54 mmol) u toluenu (8 mL) je dodat Bu3P (0.58 mL, 2.3 mmol). ADDP (582 mg, 2.31 mmol) je dodat u tri dela u reakcionu smešu tokom 11 min i reakciona smeša je postala gusta masa. Reakciona smeša je sonikovana tokom 1 h, mešana na 60 °C tokom 2 h, i potom mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je tretirana sa heksanima (50 mL). Nakon mešanja tokom 5 min, smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 2A (534 mg, 1.05 mmol, 68% prinos) kao bela čvrste supstanca. LC-MS anal. izračunato za C17H19ClIN3O2: 459.71, pronađeno [M+H] 460.1, 461.9.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.82 (td, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.33 -2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H).

2B. 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetonitril: 2B je pripremljen iz 2A prateći postupak Primera 1. LC-MS anal. izračunato za C28H38ClN5O4: 544.09, pronađeno [M+] 544.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.73 (td, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.06 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J=2.9 Hz, 3H).

[0182] Primer 2: U rastvor 2B (33 mg, 0.061 mmol) u EtOH-u (0.5 mL) je dodat 6 M vod. KOH (0.20 mL, 1.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj bočici za mikrotalasnu peć do 125 °C tokom 5 h i potom ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana, zakišeljena sa 1 N vod. HCl, anid ekstrahovana sa CH2Cl2-om. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću RF-Prep. HPLC i frakcije koji sadrže proizvod su liofilizovane. Proizvod je tretiran sa CH3CN-om (0.5 mL) i 3 N vod. HCl-om (0.5 mL) i koncentrovan. Postupak je ponovljen (2x) da bi se dobio Primer 2 (11 mg, 0.018 mmol, 29% prinos) kao zeleni prašak. LC-MS anal. izračunato za C28H39ClN4O6: 562.2, pronađeno [M+H] 563.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 1H), 6.95 - 6.76 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.30 (m, 8H), 3.21 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.96 (dd, J=17.3, 6.9 Hz, 6H). Analitička HPLC: RT = 8.15 min, HI: 95.7%. hGPR40 EC50= 180 nM. hGPR40 IP1 EC50= 27 nM.

Primer 3

2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCl

[0183]

3A. 1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-ol: Smeša 4-etoksi-1,2-difluorobenzena (17.5 mL, 126 mmol), piperidin-4-ola (39.2 g, 379 mmol), DMSO-a (42 mL), i piridina (21.1 mL) u boci sa refluksnim kondenzatorom pod azotom je zagrevana do 140 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 4/1 heksani/EtOAc, i isprana sa 2% vod. NaHCO3-om, vodom, i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 3A (10.6 g, 44.2 mmol, 35% prinos) kao žuto ulje. LC-MS anal. izračunato za C13H18FNO2: 239.29, pronađeno [M+H] 240.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (dd, J=12.3, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.41 -3.30 (m, 2H), 2.82 (ddd, J=12.2, 9.5, 3.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.74 (dtd, J=12.9, 9.2, 3.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H).

3B. 1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il 4-metilbenzensulfonat: U rastvor 3A (10.4 g, 43.4 mmol) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (12.4 g, 65.1 mmol) u CH2Cl2-u (108 mL), je dodavan piridin (35.1 mL, 434 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAcom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 3B (13.4 g, 34.1 mmol, 79% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C20H24FNO4S: 393.47, pronađeno [M+H] 394.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.88 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.22 (ddd, J=11.8, 7.3, 4.0 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J=11.8, 7.6, 3.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H).

3C. 1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-4-(4-jodofenoksi)piperidin: Rastvor 4-jodofenola (5.62 g, 25.6 mmol), 3B (6.704 g, 17.04 mmol), i Cs2CO3-a (16.7 g, 51.1 mmol) u anhidrovanom DMF-u (43 mL) je zagrevan do 55 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om i vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 3C (3.99 g, 9.04 mmol, 53% prinos) kao bela čvrste supstanca. LC-MS anal. izračunato za C19H21FINO2: 441.28, pronađeno [M+H] 442.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 -7.51 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (tt, J=7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.31 (ddd, J=11.6, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J=11.8, 8.0, 3.5 Hz, 2H), 2.17 -2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H).

[0184] Primer 3 (zeleni prašak, 13 mg) je pripremljen iz 3C prateći postupak Primera 1. LC-MS anal. izračunato za C30H41FN2O6: 544.3, pronađeno [M+H] 545.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.60 - 6.42 (m, 4H), 4.30 (br. s., 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.54 -3.40 (m, 3H), 3.37 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 10.0 min, HI: 94.8%. hGPR40 EC50= 200 nM.

Primer 4

2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0185]

[0186] 4A. 1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-ol: Rastvor 1J (2.80 g, 12.6 mmol), piperidin-4-ola (1.40 g, 13.8 mmol), i K2CO3-a (8.70 g, 62.9 mmol) u DMSO-u (30 mL) je mešan na 110 °C tokom 14 h. Reakciona smeša je podeljena između vode (150 mL) i EtOAc (150 mL). Organski sloj je izdvojen, ispran sa vodom (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 4A (2.70 g, 11.1 mmol, 88% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C11H15ClN2O2: 242.70 pronađeno [M+H] 243.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.90 (ddd, J=12.3, 9.2, 3.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H).

[0187] Primer 4 (beli prašak, 28 mg) je pripremljen iz 4A prateći postupak Primera 1. LC-MS anal. izračunato za C28H38ClN3O6: 547.2, pronađeno [M+H] 548.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.96 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.48 -4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.3 Hz, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 4H), 1.76 (t, J=6.3 Hz, 4H), 0.96 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 9.26 min, HI: 98.2%. hGPR40 EC50= 73 nM. hGPR40 IP1 EC50= 13 nM.

Primer 5

2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0188]

[0189] Primer 5 (bež čvrsta supstanca, 59 mg) je pripremljena iz 3A i 5-jodopiridin-2-ola prateći postupak Primera 2. LC-MS anal. izračunato za C29H40FN3O6: 545.64, pronađeno [M+H] 546.3.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=12.4, 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 4.97 (tt, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.92 (ddd, J=12.0, 9.1, 3.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.34 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 4H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 8.1 min, HI: 99.1%. hGPR40 EC50= 170 nM.

Primer 6

1

2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0190]

[0191] Primer 6 je pripremljen iz 4A i 5-jodopiridin-2-ola prateći postupak Primera 2 da bi se dobio Primer 6 (bela čvrsta supstanca, 21 mg). LC-MS anal. izračunato za C27H37ClN4O6: 549.06, pronađeno [M+H] 549.2.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.04 (tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dt, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J=9.1, 4.0, 1.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (ddd, J=12.2, 8.7, 3.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.34 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.77 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 0.97 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 7.2 min, HI: 97.9%. hGPR40 EC50= 200 nM. hGPR40 IP1 EC50= 19 nM.

Primer 7

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0192]

[0193] Primer 7 (žuto ulje, 31.9 mg) je pripremljen kao pojedinačni Izomer iz 2-fluoro-4-jodofenola i 1P, Izomera 1 prateći postupak Primera 1. LC-MS anal. izračunato za C29H39ClFN3O6: 579.2, pronađeno [M+H] 580.3.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.94 (s, 1H), 6.96 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=14.0, 2.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.64 - 3.36 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 2.60 (dd, J=12.2, 9.6 Hz, 1H), 2.41 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC (ZORBAX® metoda, 0% Rastvarač B start): RT = 8.6 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 97 nM.

2

Primer 8

2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Hloro-2-etilpiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCl

[0194]

8A. 8-(2-Hloropiridin-4-il)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan: U rastvor 2-hloro-4-fluoropiridina (2.63 g, 20.0 mmol) i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekana (3.01 g, 21.0 mmol) u DMF-u (8 mL) je dodat NEt3(3.1 mL, 22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc –om i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen, i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 8A (4.78 g, 18.8 mmol, 94% prinos). LC-MS anal. izračunato za C12H15ClN2O2: 254.08, pronađeno [M+H] 255.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=6.1, 2.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 1.80 - 1.58 (m, 4H).

8B. 8-(2-Etilpiridin-4-il)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan: U rastvor 8A (1.90 g, 7.48 mmol) u dioksanu (19 mL) je dodat PdCl2(dppf) (0.14 g, 0.19 mmol) što je praćeno rastvorom dietilcinka (7.9 mL, 7.9 mmol) (1 M u heksanu). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas.vod. NaHCO3-om i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 8B (1.9 g, 7.5 mmol, 100% prinos). LC-MS anal. izračunato za C14H20N2O2: 248.15, pronađeno [M+H] 249.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.49 -3.47 (m, 4H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 1.78 - 1.76 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.6, 7.6 Hz, 3H).

8C. 8-(5-Hloro-2-etilpiridin-4-il)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan: U rastvor 8B (150 mg, 0.60 mmol) u CH3CN-u (2.3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat K2CO3(142 mg, 1.03 mmol) što je praćeno sa NCS-om (137 mg, 1.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) i NCS (24.2 mg, 0.18 mmol) u dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om, isprana sa zas.vod. NaHCO3-om, vodom, i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 8C (52 mg, 30% prinos). LC-MS anal. izračunato za C14H19ClN2O2: 282.11, pronađeno [M+H] 283.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 4H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 4H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).

8D. 1-(5-Hloro-2-etilpiridin-4-il)piperidin-4-on: U rastvor 8C (68 mg, 0.24 mmol) u acetonu (4.2 mL) i vodi (1.8 mL) je dodat TsOH (140 mg, 0.72 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60 °C tokom 19 h i koncentrovana. Reakciona smeša je tretirana sa čvrstim NaHCO3-om i razblažena sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa zas.vod. NaHCO3-om, vodom, i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije dalo je 8D (37.4 mg, 0.157 mmol, 65% prinos). LC-MS anal. izračunato za C12H15ClN2O: 238.09, pronađeno [M+H] 239.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 4H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 4H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).

8E. 1-(5-Hloro-2-etilpiridin-4-il)piperidin-4-ol: U rastvor 8D (37 mg, 0.16 mmol) u MeOH-u (1 mL) i THF-u (0.6 mL) na 0 °C, dodat je NaBH4(18 mg, 0.47 mmol) u delovima. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i kvenčovana sa zas.vod. NaHCO3-om (2 mL). MeOH i THF su upareni. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani da se dobije 8E kao guma, (38 mg, 0.16 mmol, 100% prinos), koji je primenjen bez daljeg prečišćavanja. LC-MS anal. izračunato za C12H17ClN2O: 240.103, pronađeno [M+H] 241.1.

8F. 5-Hloro-2-etil-4-(4-(4-jodofenoksi)piperidin-1-il)piridin: U rastvor 8E (180 mg, 0.75 mmol) i 4-jodofenola (330 mg, 1.5 mmol) u toluenu (12 mL) je dodat Bu3P (0.30 mL, 1.2 mmol) što je praćeno sa ADDP-om (300 mg, 1.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h i potom na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je tretirana sa smešom 2:1 toluen/heksani (10 mL), filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa smešom 2:1 toluen/heksani. Filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje sirovog proizvoda putem silika gel hromatografije je dalo 8F (186 mg, 0.420 mmol, 56% prinos). LC-MS anal. izračunato za C18H20ClIN2O: 442.031, pronađeno [M+H] 443.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 6.74 - 6.70 (m, 3H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.16 -3.10 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.7, 7.7 Hz, 3H).

8G. ((2R,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Hloro-2-etilpiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol: U rastvor 8F (180 mg, 0.41 mmol) i 1H (70 mg, 0.34 mmol) u n-BuOH-u (1.7 mL) je dodat NaOH (48 mg, 1.2 mmol) i CuI (6.6 mg,

4

0.034 mmol). Reakciona smeša je pročišćena sa argonom i reakciona bočica je zatvorena i mešana na 90 °C tokom 17 h. Smeša je sipana u zas.vod. NH4Cl, i ekstrahovana sa CH2Cl2-om. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 8G (140 mg, 0.270 mmol, 78% prinos). LC-MS anal. izračunato za C28H40ClN3O4: 517.271, pronađeno [M+H] 518.3.

8H. ((2R,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Hloro-2-etilpiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metil metansulfonat: U rastvor 8G (160 mg, 0.31 mmol) u CH2Cl2-u (3.1 mL) na 0 °C, dodat je NEt3(0.11 mL, 0.77 mmol) što je praćeno sa MsCl-om (0.040 mL, 0.53 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2-om. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije mesilat, koji je primenjen u sledećem koraku bez prečišćavanja. U rastvor sirovog materijala u DMSO-u (1.5 mL), dodat je NaCN (45 mg, 0.93 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om, isprana sa vod. NaHCO3-om, vodom, i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 8H (131 mg, 0.249 mmol, 81% prinos). LC-MS anal. izračunato za C29H39ClN4O3: 526.271, pronađeno [M+H] 527.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 2H) 6.72 (s, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 2H), 4.35 (br. s, 1H), 3.76 - 3.42 (m, 10H), 3.33 (s, 3H), 3.11 - 2.71 (m, 6H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.30 - 1.27 (m, 4H), 1.06 (d, J=7.4 Hz, 3H).

8I. Metil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-hloro-2-etilpiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat: 3 M HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc rastvor [25.2 mL, pripremljen dodatkom AcCl (5.2 mL) u rastvor 3/2 CH2Cl2/MeOH (20 mL) na 0 °C i potom mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 20 min] je dodat u 8H (130 mg, 0.25 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da odstoji tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i uz rotaciju uparena sa MeOH-om (2x). Potom je 3 M HCl/MeOH rastvor [25.2 mL, pripremljen dodatkom AcCl (5.2 mL) u 3/2 CHCl2/MeOH rastvor (20 mL) na 0 °C i potom mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 20 min] dodat u smešu, koja je zagrevana do 40 °C tokom 24 h bez mešanja. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa vod. NaHCO3-om, vodom, i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 8I (118 mg, 0.211 mmol, 85% prinos). LC-MS anal. izračunato za C30H42ClN3O5: 559.28, pronađeno [M+H] 560.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H) 6.72 (s, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 4.32 (br. s, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 13H), 3.33 (s, 3H), 3.10 -2.70 (m, 6H), 2.08 - 1.81 (m, 7H), 1.30 - 1.26 (t, J=7.6, 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 1.00 (m, 3H).

[0195] Primer 8: U rastvor 8I (70 mg, 0.13 mmol) u THF-u (3.5 mL), dodat je 1 N vod. LiOH (0.75 mL, 0.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Smeša je ohlađena do 0 °C, neutralisana do pH < 7 sa 1 N vod. HCl, i ekstrahovana sa CH2Cl2-om. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen putem RF-Prep. HPLC. Proizvod je tretiran sa CH3CN-om (5 mL) i 1 N vod. HClom (0.3 mL) i koncentrovan. Postupak je ponovljen (2x) da bi se dobio Primer 8 (0.011 g, 0.018 mmol, 14% prinos) kao sjajna čvrsta supstanca. LC-MS anal. izračunato za C29H40ClN3O5: 545.266, pronađeno [M+H] 546.3.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.20 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7.15 - 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.79 (br. s, 1H), 4.09 (br. s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 5H), 3.60 - 3.51 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 6H). Analitička HPLC: RT = 5.8 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50= 1100 nM.

Primer 9

2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCl [0196]

9A. 5-Etoksi-2-fluoroanilin: U rastvor (5-etoksi-2-fluorofenil) boronske kiseline (10.1 g, 55.0 mmol) u MeOH-u (220 mL) je dodat 14.8 M vod. NH4OH (18.6 mL, 275 mmol) i potom bakar oksid (1.57 g, 11.0 mmol). Reakciona smeša je mešana pod vazduhom tokom 7 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirov proizvod je rastvoren u smeši EtOAc/heksani (2:1). Materijal je filtriran kroz CELITE® i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 9A (4.10 g, 26.4 mmol, 48% prinos) kao braon ulje. LC-MS anal. izračunato za C8H10FNO: 155.17, pronađeno [M+H] 156.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (dd, J=10.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.20 (dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).

9B. 1-Benzil-1,3-dimetil-4-oksopiperidin-1-ijum, jodid so: U rastvor 1-benzil-3-metilpiperidin-4-ona (14.0 g, 68.9 mmol) u acetonu (68.9 mL) na sobnoj temperaturi je dodavana MeI (8.61 mL, 138 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i potom koncentrovana da se dobije 9B (24.0 g, 69.5 mmol, 101% prinos) kao svetlo žuta pena. LC-MS anal. izračunato za C14H20NO: 218.15, pronađeno [M+H] 219.2.

9C. 1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-on: U rastvor 9A (7.87 g, 50.7 mmol) u EtOH-u (103 mL) je dodat K2CO3(1.05 g, 7.61 mmol), 9B (26.3 g, 76.0 mmol), i voda (46.6 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 95 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa smešom EtOAc/voda. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 9C (10.1 g, 40.3 mmol, 79% prinos) kao bezbojno ulje, koje je očvrsnulo tokom noći. LC-MS anal. izračunato za C14H18FNO2: 251.13, pronađeno [M+H] 252.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.49 (dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H).

9D. (3,4-cis)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-ol: U rastvor 9C (4.920 g, 19.58 mmol) u THF-u (98 mL) na -78 °C je dodat 1 M rastvor L-Selektrida (23.5 mL, 23.5 mmol) u THF-u. Nakon 1 h, reakciona smeša je kvenčovana sa 1 M vod. NaOH-om (23.5 mL, 23.5 mmol) i zagrevana do 0 °C. 30% vod. H2O2(7.4 mL, 72 mmol) je dodavan u kapima i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa smešom EtOAc/voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 9D (4.453 g, 17.58 mmol, 90% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C14H20FNO2: 253.31, pronađeno [M+H] 254.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.89 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.37 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90 (br. s, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.84 (dd, J=11.4, 9.8 Hz, 1H), 2.05 (dqt, J=10.1, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (br. s, 1H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H).

9E. (3,4-cis)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-ol, Izomer 2: 9D (29.2 g, 115 mmol) je prečišćen pomoću hiralne SFC da se dobije 9E kao pojedinačni Izomeri. 9E, Izomer 2 (13.5 g, 53.5 mmol, 47% prinos) je dobijen kao bezbojno ulje nakon koncentracije. LC-MS anal. izračunato za C14H18FNO2: 251.13, pronađeno [M+H] 252.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.49 (dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H).

[0197] Primer 9 (žuta čvrsta supstanca, 29.3 mg) je pripremljen kao pojedinačni Izomer iz 9E i 5-jodopiridin-2-ola prateći postupak Primera 2. LC-MS anal. izračunato za C30H42FN3O6: 559.67, pronađeno [M+H] 560.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.01 (br. s, 1H), 7.77 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=11.6, 9.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.83 (m, 1H), 4.05 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.88 -3.78 (m, 3H), 3.72 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 5H), 3.40 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.74 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.76 („quin“, J=6.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 9.1 min, HI: 95.5%. hGPR40 EC50= 170 nM. hGPR40 IP1 EC50= 35 nM.

Primer 10

2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropil)pirolidin-2-il)sirćetna kiselina, TFA

[0198]

10A. (R)-1-Benzil 2-metil 4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor (2R,4R)-1-Benzil 2-metil 4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata (16.7 g, 59.7 mmol) u CH2Cl2-u (149 mL) je dodat TCCA (13.9 g, 59.7 mmol) što je praćeno dodatkom TEMPO (0.093 g, 0.60 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 15 min. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa zas. Na2CO3-om, 0.1 M vod. HCl-om, i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan. Materijal je filtriran kroz zapušač od silika gela da se dobije 10A (12.6 g, 45.3 mmol, 76% prinos) kao bezbojno ulje, koje je očvrsnulo nakon stajanja u bledo žutu čvrstu supstancua. LC-MS anal. izračunato za C14H15NO5: 277.27, pronađeno [M+H] 278.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.27 -5.20 (m, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.56 (m, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.61 (dd, J=18.8, 2.6 Hz, 1H).

10B. (R)-7-Benzil 8-metil 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7,8-dikarboksilat: 10A (12.6 g, 45.3 mmol) i etan-1,2-diol (2.5 mL, 45 mmol) u rastvoreni u toluenu (450 mL). TsOH (1.01 g, 5.89 mmol) je dodat. Dobijena smeša je zagrevana do refluksa tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodua, ekstrahvani sa EtOAc-om (3x), isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 10B (8.58 g, 26.7 mmol, 59% prinos) kao bledo žuto ulje, koje je očvrsnulo nakon stajanja. LC-MS anal. izračunato za C16H19NO6: 321.33, pronađeno [M+H] 322.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.25 - 4.99 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.82 - 3.53 (m, 5H), 2.48 -2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H).

10C. (S)-2-(7-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-il)acetonitril: 10C je pripremljen iz 10B i 3C prateći postupak Primera 1. LC-MS anal. izračunato za C27H32FN3O4: 481.56, pronađeno [M+H] 482.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.95 - 6.87 (m, 3H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 2H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.94 (ddd, J=11.8, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (dd, J=13.3, 8.1 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=13.2, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H).

10D. (S)-2-(1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-oksopirolidin-2-il)acetonitril: U rastvor 10C (1.36 g, 2.82 mmol) u acetonu (39 mL) i vodi (17 mL) (pročišćenom sa argonom tokom 10 min) je dodat TsOH (2.14 g, 11.3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 56 °C tokom 30 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa smešom EtOAc/voda. 1.5 M vod. K2HPO4je dodat da bi se reakciona smeša učinila baznijom i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. 10D (1.16 g, 2.66 mmol, 94% prinos) je izolovan kao svetlo braon čvrsta supstanca i primenjen je bez daljeg prečišćavanja. LC-MS anal. izračunato za C25H28FN3O3: 437.51, pronađeno [M+H] 438.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.58 (tt, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.05 (dd, J=18.6, 8.5 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=11.9, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J=17.6, 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.57 (dd, J=16.8, 7.6 Hz, 1H), 2.16 -2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H).

10E. (S)-5-(Cijanometil)-1-(4-((1-(5-etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3- trifluorometansulfonat: U 1 M rastvor NaHMDS (0.75 mL, 0.75 mmol) u THF-u (3.4 mL) na -78 °C je dodavan rastvor 10D (0.300 g, 0.686 mmol) u THF-u (3.4 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min i potom je u kapima dodavan rastvor 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metansulfonamida (0.294 g, 0.823 mmol) u THF-u (3.4 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na -78 °C. Reakciona smeša je kvenčovana sa 1.5 M vod. K2HPO4i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 10E (0.309 g, 0.543 mmol, 79% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C26H27F4N3O5S: 569.57, pronađeno [M+H] 570.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.58 - 6.49 (m, 3H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.93 (q, J=1.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.53 (ddd, J=13.3, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.95 (ddd, J=11.8, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H).

10F. (S,E)-2-(1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-2-il)acetonitril: U rastvor 10E (0.035 g, 0.062 mmol), i (E)-2-(3-metoksiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.013 mL, 0.062 mmol) u dioksanu (0.63 mL) je dodat rastvor Na2CO3(0.016 g, 0.16 mmol) u vodi (0.063 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa argonom tokom 10 min i potom je dodat Pd(Ph3P)4(1.4 mg, 1.2 µmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 150 °C tokom 3 min. Reakciona smeša je razblažene sa smešom EtOAc/voda i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 10F (0.011 g, 0.023 mmol, 37% prinos). LC-MS anal. izračunato za C29H34FN3O3: 491.60, pronađeno [M+H] 492.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.57 - 6.52 (m, 3H), 6.48 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.80 (dt, J=16.0, 5.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.49 (ddd, J=12.9, 5.6, 1.4 Hz, 1H), 4.29 (tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.95 (ddd, J=11.8, 8.2, 3.2 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=16.6, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=16.6, 7.0 Hz, 1H), 2.10 (tdd, J=7.5, 3.6, 1.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H).

[0199] Primer 10: U rastvor 10E (0.011 g, 0.023 mmol) u MeOH-u (2 mL) i EtOAc-u (2 mL) je dodat 10% Pd/C (2.4 mg, 2.3 µmol). Reakciona smeša je pročišćena sa argonom (3x) i potom sa H2-om (3x) i mešana ispod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da se obezbedi 9G (0.0100 g, 0.020 mmol, 89% prinos) kao bledo žuto ulje. Sirov materijal je rastvoren u EtOH-u (0.28 mL) i dodat je 6 M vod. rastvor KOH (0.092 mL, 0.55 mmol). Reakcija je zatvorena i zagrevana na 120 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u EtOAc-u. Rastvor je zakišeljen do pH 2 sa 1 N vod. HCl-om i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću RF-Prep. HPLC. HPLC frakcije su uz reotaciju uparene da bi se uklonio CH3CN i potom je vodeni sloj ekstrahovan sa CH2Cl2-om (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u CH3CN-u i dodato je 0.5 mL 3 N vod. HCl. Reakciona smeša je koncentrovana i postupak je ponovljen (2x). Vodeni sloj je liofiliziran tokom noći da bi se dobio Primer 10 (0.0044 g, 6.7 µmol, 24% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS anal. izračunato za C29H39FN2O5: 514.63, pronađeno [M+H] 515.3.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.58 (br. s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (ddd, J=12.0, 8.5, 3.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 7.1 min, HI: 95.1%. hGPR40 EC50= 380 nM. hGPR40 IP1 EC50= 47 nM.

Primer 11

2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)pirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCl

[0200]

1

11A. (2R,4R)-terc-Butil 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat: (2R,4R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (6.98 g, 30.2 mmol) je rastvorena u anhidrovanom THF-u (123 mL) i ohlađena do -10 °C.4-Metilmorfolin (3.5 mL, 32 mmol) i izobutil hloroformat (4.2 mL, 32 mmol) su zatim dodati i reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 45 min. Reakciona smeša je filtrirana i dodata u kapima u rastvor NaBH4(2.28 g, 60.4 mmol) u vodi (16 mL) ohlađenom do 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h i polako zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 11A (5.98 g, 27.5 mmol, 91% prinos) kao bezbojno ulje, koje očvršćava do bele čvrste supstance posle stajanja. LC-MS Anal. izračunato za C10H19NO4: 217.26, pronađeno [M+H] 218.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.35 - 4.09 (m, 2H), 4.09 -3.88 (m, 2H), 3.67 - 3.33 (m, 3H), 2.44 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 9H).

11B. (2R,4R)-terc-Butil 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat: U rastvor 11A (3.00 g, 13.8 mmol) u DMF-u (69 mL) je dodat TBDPS-Cl (3.9 mL, 15 mmol) i imidazol (1.41 g, 20.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom (5x). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 11B (2.58 g, 5.66 mmol, 41% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C26H37NO4Si: 455.66, pronađeno [M+H] 456.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.78 (d, J=11.0 Hz, 0.5H), 4.50 (d, J=10.2 Hz, 0.5H), 4.37 - 4.20 (m, 1.5H), 4.01 (br. s, 1H), 3.89 (d, J=9.4 Hz, 0.5H), 3.62 - 3.42 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (s, 4.5H), 1.29 (s, 4.5H), 1.08 (s, 9H).

11C. (2R,4R)-terc-Butil 2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-(3-metoksipropoksi)pirolidin-1-karboksilat: U rastvor 11B (0.098 g, 0.22 mmol) u THF-u (2.2 mL) na 0 °C je dodato 60% NaH (0.060 g, 1.5 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min i potom 1-bromo-3-

2

metoksipropana (0.17 mL, 1.5 mmol) je dodato. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i refluksovana tokom noći. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom i razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 11C (0.028 g, 0.053 mmol, 25% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C30H45NO5Si: 527.77, pronađeno [M+H] 528.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.60 (m, 4H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 3.99 (br. s, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.52 -3.36 (m, 4H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.49 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.25 (m, 9H), 1.06 (s, 9H).

11D. (2R,4R)-terc-Butil 2-(hidroksimetil)-4-(3-metoksipropoksi) pirolidin-1-karboksilat: U rastvor 11C (0.367 g, 0.696 mmol) u THF-u (3.5 mL) na sobnoj temperaturi je dodato 1 M rastvora TBAF (1.0 mL, 1.0 mmol) u THF-u. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc/voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 11D (0.187 g, 0.647 mmol, 93% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C14H27NO5: 289.37, pronađeno [M+H] 290.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.43 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.82 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).

11E. ((2R,4R)-4-(3-Metoksipropoksi)pirolidin-2-il)metanol, HCl: 4 N rastvor HCl (1.00 mL, 4.00 mmol) u dioksanu je dodat 11D (0.079 g, 0.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i uz rotaciju evaporisana sa MeOH (2x) da se obezbedi 11E (0.062 g, 0.27 mmol, 100% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C9H19NO3: 189.25, pronađeno [M+H] 190.0.

11F. (3,4-trans)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-4-(4-jodofenoksi)-3-metilpiperidin: U rastvor 9E (0.511 g, 2.02 mmol), 4-jodofenola (0.577 g, 2.62 mmol), i Bu3P (0.80 mL, 3.2 mmol) u toluenu (25 mL) je dodato ADDP (0.815 g, 3.23 mmol). Reakciona smeša je sonikovana tokom 99 min. Reakciona smeša je sipana u heksane, filtrirana, i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 11F (0.643 g, 1.41 mmol, 70% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C20H23FINO2: 455.31, pronađeno [M+H] 456.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.49 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.50 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.89 (td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.81 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H).

[0201] Primer 11 (bež čvrsta supstanca, 25 mg) je pripremljen kao pojedinačan izomer od 11E i 11F prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C30H41FN2O6: 544.66, pronađeno [M+H] 545.3.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.80 (br. s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.92 (dt, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.33 (td, J=9.8, 4.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (tq, J=6.3, 3.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.92 -2.84 (m, 1H), 2.78 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.77 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 10.5 min, HI: 97.3%. hGPR40 EC50= 100 nM. hGPR40 IP1 EC50= 16 nM.

Primer 12

2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)pirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCO2H

[0202]

[0203] Primer 12 (9.5 mg) je pripremljen od 11E i 3C prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C29H39FN2O6: 530.63, pronađeno [M+H] 531.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 4.01 -3.93 (m, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.22 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.62 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.14 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, J=13.2 Hz, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.29 (t, J=6.9 Hz, 3H). Analitička HPLC (Acquity metoda): RT = 1.8 min, HI: 98.3%. hGPR40 EC50= 160 nM. hGPR40 IP1 EC50= 39 nM. Primer 13

4

2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(2-metoksietoksi)pirolidin-2-il)sirćetna kiselina, TFA

[0204]

[0205] Primer 13 (žuto ulje, 13.6 mg) je pripremljen od 1-bromo-2-metoksietana i 3C prateći postupak Primera 11. LC-MS Anal. Izračunato za C28H37FN2O6: 516.26, pronađeno [M+H] 517.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.56 - 6.44 (m, 4H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.06 -1.95 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (12 min gradijent, 15 min stop): RT = 10.1 min, HI: 98.0%. hGPR40 EC50= 1000 nM.

Primer 14

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, HCl [0206]

[0207] Primer 14 (tamno braon čvrsta supstanca, 38.0 mg) je pripremljena kao pojedinačni izomer od 11F prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C31H43FN2O6: 558.68, pronađeno [M+H] 559.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.04 (dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.02 (dt, J=9.2, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (td, J=10.2, 4.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (dt, J=11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (td, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.72 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.43 (td, J=6.3, 1.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (dd, J=17.3, 5.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.77 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Analitička HPLC: RT = 11.2 min, HI: 95.8%. hGPR40 EC50= 51 nM. hGPR40 IP1 EC50= 7 nM.

Primer 16

2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oksi)fenil)-3-metil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)pirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0208]

16A. 3-(Metiltio)propil 4-metilbenzensulfonat: rastvor 3-(metiltio)propan-1-ola (0.97 mL, 9.4 mmol), NEt3(2.0 mL, 14 mmol), i N,N,N',N'-tetrametil-1,6-heksandiamina (0.20 mL, 0.94 mmol) u toluenu (9.4 mL) je ohlađen do 0 °C. Rastvor TsCl (2.69 g, 14.1 mmol) u toluenu (9.4 mL) je dodat u kapima. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 16A (2.17 g, 8.31 mmol, 88% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C11H16O3S2: 260.37, pronađeno [M+H] 261.0.

16B. 3-(Metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonat: U rastvor 16A (2.16 g, 8.31 mmol) u MeOH-u (44 mL) ohlađenom do 0 °C je dodat rastvor OKSONE® (10.2 g, 16.6 mmol) u vodi (44 mL). Ledenom kupatilu je omogućeno da se postepeno zagreje do sobne temperature i reakciona smeša je mešana tokom 3 h. MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom i reakciona smeša je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani da se dobije 16B (2.39 g, 8.17 mmol, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C11H16O5S2: 292.37, pronađeno [M+H] 293.0.

[0209] Primer 16 (8.4 mg) je pripremljen od 16B i 3C prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C30H41FN2O7S: 592.72, pronađeno [M+H] 593.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (t, J=10.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.75 (br. s, 1H), 3.60 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (br. s, 2H), 3.14 (br. s, 2H), 2.97 (br. s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.61 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.04 -1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, J=8.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 3H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 1.7 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 980 nM.

Primer 18, Izomer 1 i Izomer 2

2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-izobutilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0210]

18A. Etil 1-benzil-3-izobutil-4-oksopiperidin-3-karboksilat: U rastvor etil 1-benzil-4-oksopiperidin-3-karboksilata, HCl (9.27 g, 31.1 mmol) u i-PrOH (31 mL) je dodato KOtBu (72 mL, 72 mmol) (1 M in i-PrOH) i 1-jodo-2-metilpropana (5.4 mL, 47 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min i potom na 75 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ulivena u zas.vod. NH4Cl. Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 18A (4.70 g, 14.8 mmol, 48% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C19H27NO3: 317.42, pronađeno [M+H] 318.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (dd, J=13.9, 5.9 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 4H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H).

18B. 1-Benzil-3-izobutilpiperidin-4-on: U posudu sa 18A (4.70 g, 14.8 mmol) je dodato 6 M vod. HCl (49 mL, 300 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ulivena u 5 N NaOH/ledena voda i dodatni 5 N NaOH je dodat sve do postizanja pH ~8. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 18B (2.11 g, 8.60 mmol, 58% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C16H23NO: 245.36, pronađeno [M+H] 246.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.23 (dd, J=11.1, 9.4 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J=13.9, 7.9, 6.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.09 (dt, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H).

18C. (3,4-cis)-1-Benzil-3-izobutilpiperidin-4-ol: U rastvor 18B (1.51 g, 6.15 mmol) u THF-u (31 mL) na -78 °C je dodato 1 M rastvor L-Selectride (9.2 mL, 9.2 mmol) u THF-u. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1.5 h i potom kvenčovana sa 1 M vod. NaOH (9.2 mL, 9.2 mmol) i zagrevana do sobne temperature. 30% vod. H2O2(9.4 mL, 92 mmol) je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc/voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 18C (0.66 g, 2.7 mmol, 43% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C16H25NO: 247.38, pronađeno [M+H] 248.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (t, J=10.7 Hz, 1H), 1.87 -1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6H).

18D. (3,4-cis)-3-Izobutilpiperidin-4-ol: u rastvor 18C (0.66 g, 2.7 mmol) u MeOH-u (18 mL) je dodato 10% Pd/C (0.142 g, 0.133 mmol). Smeša je uklonjena i očišćena sa H2(3x) i potom mešana pod balonom sa vodonikom tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije 18D (0.39 g, 2.480 mmol, 93% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C9H19NO: 157.25, pronađeno [M+H] 158.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (q, J=3.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.77 (dt, J=12.2, 4.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 1.76 (br. s., 2H), 1.74 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.24 -1.08 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6H).

18E. (3,4-cis)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-izobutilpiperidin-4-ol: U rastvor 18D (320 mg, 2.04 mmol) i K2CO3(1130 mg, 8.14 mmol) u DMSO-u (4.1 mL) je dodato 1J (475 mg, 2.14 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 1 h i potom na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 18E (493 mg, 1.65 mmol, 81% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C15H23ClN2O2: 298.81, pronađeno [M+H] 299.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.97 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.19 (ddd, J=11.9, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 3.06 (td, J=11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.77 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 0.91 (d, J=4.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=4.2 Hz, 3H).

[0211] Primer 18, Izomer 1 i Izomer 2 su pripremljeni od 18E prateći postupak Primera 2 što je praćeno pomoću hiralne SFC da razdvoji dva izomera. Primer 18, Izomer 1 (19.4 mg). LC-MS Anal. Izračunato za C31H45ClN4O6: 605.17, pronađeno [M+] 605.30.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (br. s., 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 -3.37 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.58 (d, J=15.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.17 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 4H), 1.39 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.77 (m, 9H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 1.9 min, HI: 97.4%. hGPR40 EC50= 1300 nM. Primer 18, Izomer 2 (19.2 mg). LC-MS Anal. Izračunato za C31H45ClN4O6: 605.17, pronađeno [M+] 605.30.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.83 - 4.58 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 1H), 1.01 - 0.69 (m, 9H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 1.9 min, HI: 97.7%. hGPR40 EC50= 290 nM.

Primer 19, Izomer 1 i Izomer 2

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-izobutilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0212]

[0213] Primer 19, Izomer 1 i Izomer 2 su pripremljeni od 4-jodofenola prateći postupak Primera 18. Primer 19, Izomer 1 (12.6 mg). LC-MS Anal. Izračunato za C32H46ClN3O6: 604.18, pronađeno [M+] 604.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (br. s., 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.26 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.50 (t, J=10.6 Hz, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.93 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.3 Hz, 6H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 2.2 min, HI: 94.3%. hGPR40 EC50= 1500 nM. Primer 19, Izomer 2 (12.9 mg). LC-MS Anal. Izračunato za C32H46ClN3O6: 604.18, pronađeno [M+] 604.4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 6H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.49 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.3 Hz, 6H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 2.2 min, HI: 96.6%. hGPR40 EC50= 230 nM.

Primer 20

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Etoksi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-fluorofenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0214]

[0215] Primer 20 (bela čvrsta supstanca, 43 mg) je pripremljena kao pojedinačni izomer od 2-fluoro-4-jodofenola prateći postupak Primera 14. LC-MS Anal. Izračunato za C31H42F2N2O6: 576.67, pronađeno [M+H] 577.3.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.47 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 2H), 6.27 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.62 (td, J=9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.34 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.67 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=12.1, 9.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (ZORBAX®, 0% B start): RT = 8.5 min, HI: 100%. hGPR40 EC50= 110 nM.

Primer 21, Izomer 1 i Izomer 2

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksi-2-metilpropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

1

[0217] Primer 21 je pripremljen od 3-bromo-2-metilprop-1-ena prateći postupak Primera 1. Dva izomera su izdvojena pomoću hiralne SFC. Primer 21, Izomer 1 (27.4 mg). LC-MS Anal. Izračunato za C30H42ClN3O6: 576.12, pronađeno [M+] 576.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br. s., 1H), 6.88 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.40 (br. s., 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (br. s., 3H), 3.70 (br. s., 1H), 3.59 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.35 -3.22 (m, 7H), 3.20 (br. s., 3H), 3.17 (br. s., 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.04 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 2.0 min, HI: 94.6%. hGPR40 EC50= 120 nM. Drugi izomer je ponovo prečišćen pomoću RP-Prep. HPLC da se obezbedi Primer 21, Izomer 2, TFA (26.8 mg). LC-MS Anal. Izračunato za C30H42ClN3O6: 576.12, pronađeno [M+] 576.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br. s., 1H), 6.88 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.40 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 3H), 3.71 (br. s., 1H), 3.43 -3.23 (m, 8H), 3.21 (br. s., 3H), 3.17 (br. s., 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 3H), 2.26 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J=4.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J=4.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J=5.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Acquity): RT = 2.0 min, HI: 94.6%. hGPR40 EC50= 100 nM.

Primer 22

2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0218]

1 1

22A. 2-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-fluoro-5-jodopiridin: U rastvor 1P, Izomer 1 (410 mg, 1.60 mmol) u DMF-u (7 mL) na 0 °C je dodato 60% NaH (96 mg, 2.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min i potom zagrevana do sobne temperature tokom 20 min. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do 0 °C i 2,3-difluoro-5-jodopiridin (385 mg, 1.60 mmol je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 105 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc/voda. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 22A (532 mg, 1.11 mmol, 70% prinos) kao bež čvrsta supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C17H18ClFIN3O2: 477.70, pronađeno [M+H] 478.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.91 (td, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).

22B. ((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol i ((2R,3S,4R)-1-(5-butoksi-6-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol: U bočicu pod pritiskom koja sadrži 22A (72.8 mg, 0.153 mmol) je dodato 1H (31 mg, 0.15 mmol), CuI (5.8 mg, 0.031 mmol) i NaOH (18.3 mg, 0.458 mmol), i n-BuOH (1 mL). Dobijena suspenzija je ključala sa argonom tokom 2 min, zatvorena, i mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi ((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol (54 mg, 0.083 mmol, 54% prinos) i ((2R,3S,4R)-1-(5-butoksi-6-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol (~13%) kao nerazdvojiva smeša. ((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol. LC-MS Anal. Izračunato za C27H38ClFN4O5: 553.07, pronađeno [M+] 553.3. ((2R,3S,4R)-1-(5-Butoksi-6-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-

1 2

4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanol. LC-MS Anal. Izračunato za C31H47ClN4O6: 606.32, pronađeno [M+H] 607.3.

[0219] Primer 22 (prljavo bela čvrsta supstanca, 22.1 mg) je pripremljena kao pojedinačni izomer od nerazdvojive smeše 22B prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C28H38ClFN4O6: 581.08, pronađeno [M+] 581.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=12.3, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.76 (td, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (br. s., 1H), 3.73 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.45 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC (ZORBAX®, 50% B start): RT = 7.3 min, HI: 96.3%. hGPR40 EC50= 89 nM.

Primer 23

2-((2S,3S,4R)-1-(5-Butoksi-6-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, TFA

[0220]

[0221] Primer 23 (siva čvrsta supstanca, 2.6 mg) je izolovan kao nus proizvod kao pojedinačni izomer tokom pripreme Primera 22. LC-MS Anal. Izračunato za C32H47ClN4O7: 635.19, pronađeno [M+] 635.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.30 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 -3.64 (m, 3H), 3.61 - 3.43 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (br. s., 1H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.99 -2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.70 (m, 7H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 - 0.97 (m, 6H). Analitička HPLC (ZORBAX®, 50% B start): RT = 8.0 min, HI: 93.5%. hGPR40 EC50= 110 nM.

Primer 24

1

2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0222]

24A. (3,4-trans)-1-Benzil-3-metilpiperidin-4-ol: U rastvor 1-benzil,-3-metilpiperidin-4-ona (27.0 g, 133 mmol) u MeOH-u (80 mL) i vode (200 mL) je dodata fosforna kiselina (10.0 mL, 146 mmol) na -10 °C. Ovoj smeši, NaBH4(10.1 g, 266 mmol) je dodat u delovima preko perioda od 1 h. Reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i učinjena je baznom sa 10% vod. NaOH (5 mL). Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da se dobije 24A (27.3 g, 133 mmol, 100% prinos) kao braon guma. LC-MS Anal. Izračunato za C13H19NO: 205.30, pronađeno [M+H] 206.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.03 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H).

24B. (3,4-trans)-1-Benzil-3-metilpiperidin-4-ol, Izomer 1 i Izomer 2: 24A (37.0 g, 180 mmol) je prečišćen pomoću hiralne SFC da se obezbedi 24B, Izomer 1 i Izomer 2 kao braon ulja. 24B, Izomer 1 (16.0 g, 78.0 mmol, 43% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C13H19NO: 205.30, pronađeno [M+H] 206.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26 -7.21 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.15 (br. s., 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (dt, J=11.0, 3.0 Hz, 1H), 2.03 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 1.90 (ddt, J=12.5, 4.5, 3.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.38 (br. s., 1H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H). 24B, Izomer 2 (14.0 g, 68.2 mmol, 38% prinos). LC-MS Anal. Izračunato za C13H19NO: 205.30, pronađeno [M+H] 206.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (td, J=9.9, 4.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (dt, J=10.9, 2.8 Hz, 1H), 2.03 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 1.90 (ddt, J=12.4, 4.8, 2.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H).

1 4

24C. (3,4-trans)-3-Metilpiperidin-4-ol: U rastvor 24B, Izomer 2 (14.0 g, 68.2 mmol) u MeOH-u (150 mL) je dodato 10% Pd/C (3.63 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan da se dobije 24C (7.50 g, 65.1 mmol, 95% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.21 (td, J=10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.09 (ddt, J=12.6, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J=12.7, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (td, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.31 -2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H).

24D. (3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol: U rastvor 24C (7.50 g, 65.1 mmol) u DMSO-u (50 mL) na 0 °C je dodato K2CO3(14 g, 98 mmol). Nakon mešanja tokom 15 min, 1J (14.5 g, 65.1 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 24D (13.2 g, 51.4 mmol, 79% prinos) kao braon ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C12H17ClN2O2: 256.73, pronađeno [M+H] 257.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.49 (ddd, J=12.3, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 3.34 (tt, J=9.7,4.8 Hz, 1H), 2.76 (td, J=l 1.8, 2.5 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.0, 10.5 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H).

24E. 2-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-jodo-3-(trifluorometil)piridin: U rastvor 24D (220 mg, 0.857 mmol) u DMF-u (4 mL) na sobnoj temperaturi je dodato 60% NaH (103 mg, 2.57 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 min. 2-Hloro-5-jodo-3-(trifluorometil)piridin (277 mg, 0.900 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 12 h. Reakcija je kvenčovana sa zas.vod. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (3x) i slanim rastvorom, osušeni (Na2S2O4), i koncentrovani da se dobije sirov proizvod. Prečišćavanje putem silika gel hromatografije je dalo 24E (260 mg, 0.493 mmol, 58% prinos) kao belo ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C18H18ClF3IN3O2: 527.71, pronađeno [M+H] 528.2.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.56 - 8.43 (m, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.98 (td, J=9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (dt, J=12.2, 1.9 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J=12.6, 10.3, 2.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.3, 9.2 Hz, 1H), 2.32 (dtd, J=12.7, 4.6, 3.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H),1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).

[0223] Primer 24 (bela čvrsta supstanca, 14 mg) je pripremljen kao pojedinačni izomer od 24E prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C29H38ClF3N4O6: 631.08,

1

pronađeno [M+H] 631.3.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.84 (td, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (br. s., 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 7H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.76 (br. s., 2H), 2.66 (dd, J=12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.45 (q, J=6.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.22 -2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 12.5 min, HI: 95.4%. hGPR40 EC50= 65 nM.

Primer 25

2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-5-metilpiridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il) sirćetna kiselina [0224]

[0225] Primer 25 (žuto ulje, 5 mg) je pripremljen kao pojedinačni izomer od 2-hloro-5-jodo-3-metilpiridina prateći postupak Primera 24. LC-MS Anal. Izračunato za C29H41ClN4O6: 577.11, pronađeno [M+] 577.4.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.93 (s, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.28 (s, 1H), 4.74 (td, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (dd, J=12.2, 9.6 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 6H). Analitička HPLC (ZORBAX®, 0% B start): RT = 8.6 min, HI: 95.6%. hGPR40 EC50= 300 nM.

Primer 26

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0226]

1

[0227] Primer 26 (bezbojno ulje, 25 mg) je pripremljen kao pojedinačni izomer od 3-fluoro-4-jodofenola prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C29H39ClFN3O6: 580.09, pronađeno [M+] 580.4.<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (s, 1H), 6.99 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.93 (td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 -3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 5H), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (dd, J=10.5, 6.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.65 (dd, J=12.4, 9.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=16.8, 5.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=16.8, 2.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 11.4 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50= 110 nM.

Primer 27

2-((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)-2-fluorofenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0228]

[0229] Primer 27 (žuto ulje, 6.6 mg) je dobijen kao mali nusproizvod kao pojedinačni izomer tokom pripreme Primera 26. LC-MS Anal. Izračunato za C29H39ClFN3O6: 580.09, pronađeno [M+] 580.4.<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.96 (br. s., 1H), 7.00 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.75 -6.66 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.43 (dd, J=16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.4 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 11.3 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50= 2000 nM.

Primer 28

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0230]

1

[0231] Primer 28 (prljavo bela pena, 8 mg) je pripremljena kao pojedinačni izomer od 2-metoksietoksimetil hlorid prateći postupak Primera 2. LC-MS Anal. Izračunato za C29H40ClN3O7: 578.10, pronađeno [M+] 578.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.79 (d, J=1.1 Hz, 2H), 4.03 (dt, J=5.0, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (td, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 2.63 (dd, J=12.3, 9.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 9.4 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50= 180 nM.

Primer 29

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-etoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina, TFA

[0232]

[0233] Primer 29 (braon čvrsta supstanca, 45 mg) je pripremljena kao pojedinačni izomer od etil jodida prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C30H42ClN3O6: 576.12, pronađeno [M+] 576.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (td, J=8.8, 4.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.72 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.5 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 12.9 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50= 220 nM.

Primer 30

1

2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)oksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il) sirćetna kiselina [0234]

[0235] Primer 30 (bela čvrsta supstanca, 4 mg) je pripremljena od 4A prateći postupak Primera 24. LC-MS Anal. Izračunato za C2gH36ClF3N4O6: 617.06, pronađeno [M+] 617.3.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (br. s., 2H), 3.58 (dt, J=9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.76 (br. s., 1H), 2.47 -2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.81 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 1.00 (d, J=7.3 Hz, 3H). Analitička HPLC: RT = 11.8 min, HI: 98.0%. hGPR40 EC50= 61 nM.

Primer 31

2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-metoksipropoksi)-3,3-dimetilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0236]

31A. (R)-2-Benzil 1-terc-butil 3,3-dimetil-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor (R)-2-benzil 1-terc-butil 4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (3.00 g, 9.39 mmol) u THF-u (35 mL) na -78 °C, je dodat 1 M rastvor LiHMDS u THF-u (10.3 mL, 10.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. MeI (2.9 mL, 47 mmol) je dodat odjednom. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 2 h. Reakcija je kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl, razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena, i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 31A (506 mg, 1.46 mmol, 16% prinos) kao bela pena. LC-MS Anal. Izračunato za C19H25NO5: 347.41, pronađeno [M+H-Boc] 248.2.<1>H NMR (400 MHz,

1

CDCl3) δ 7.18 (br. s., 5H), 5.17 - 4.86 (m, 2H), 4.34 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 9H), 1.14 - 1.09 (m, 3H), 0.87 - 0.82 (m, 3H).

31B. (2R)-2-Benzil 1-terc-butil 4-hidroksi-3,3-dimetilpirolidin-1,2-dikarboksilat: U rastvor 31A (500 mg, 1.44 mmol) u THF-u (5 mL) je dodat suspenziji NaBH4(218 mg, 5.76 mmol) u MeOH-u (5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1.5 h. Reakcija je kvenčovana sa zas.vod. NH4Cl i razblažena sa EtOAc/voda. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se obezbedi 31B (453 mg, 1.30 mmol, 90% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C19H27NO5: 349.42, pronađeno [M+H-Boc] 250.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.29 (m, 5H), 5.42 - 5.06 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.59 (m, 3H), 1.52 - 1.31 (m, 9H), 1.12 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J=12.1 Hz, 3H).

[0237] Primer 31 (bela čvrsta supstanca, 17 mg) je pripremljen kao pojedinačni izomer od 31B prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C30H42ClN3O6: 576.12, pronađeno [M+] 576.5.<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.91 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.63 (dt, J=9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 5H), 3.45 (dt, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (dd, J=12.2, 9.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=16.7, 2.3 Hz, 1H), 2.20 -2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.82 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H). Analitička HPLC (ZORBAX®, 0% B start): RT = 8.6 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50= 310 nM.

Primer 32

2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-cijanopropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina

[0238]

32A. (2R,3S,4R)-1-Benzil 2-metil 4-(3-(metoksimetoksi)propoksi)-3-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat: Mešanom rastvoru 1E (0.130 g, 0.370 mmol) u CH2Cl2-u (3 mL), na -10 °C, DIPEA (0.32 mL, 1.9 mmol) i hlorometil metil etar (0.070 mL, 0.93 mmol) su dodati

11

sekvencijalno pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(2x), isprana sa zas.vod. NaHCO3, vodom, i slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 32A (0.100 g, 0.253 mmol, 68% prinos) kao gumenasto ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C20H29NO7: 395.45, pronađeno [M+H2O] 413.0.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.26 - 4.97 (m, 2H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.34 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.13 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 3H).

32B. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-(metoksimetoksi)propoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina: 32B je pripremljen od 32A prateći postupak Primera 2. LC-MS Anal. Izračunato za C30H42ClN3O7: 592.12, pronađeno [M+] 592.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.86 (td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 6H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.75 -2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (quin, J=6.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.5 Hz, 3H).

32C. Etil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-hidroksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat: U rastvor 32B (0.035 g, 0.059 mmol) u EtOH (2 mL) je dodata H2SO4(0.032 mL, 0.59 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije 32C (0.017 g, 0.030 mmol, 50% prinos) kao braon gumenkasto ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C30H42ClN3O6: 576.12, pronađeno [M+] 576.4.

32D. Etil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-3-metil-4-(3-((metilsulfonil)oksi)propoksi) pirolidin-2-il)acetat: U rastvor 32C (0.015 g, 0.026 mmol) u CH2Cl2-u (10 mL) na 0 °C je dodat NEt3(11 µl, 0.078 mmol), MsCl (4.1 µl, 0.052 mmol), i DMAP (3.2 µg, 0.026 µmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je ispran sa 1.5 N vod. HCl, 10% vod. NaHCO3, i slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), i koncentrovan da se dobije 32D (0.016 g, 0.024 mmol, 94% prinos) kao braon ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS Anal. Izračunato za C31H44ClN3O8S: 654.21, pronađeno [M+] 654.2.

32E. Etil 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-4-(3-cijanopropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetat: U rastvor 32D (0.016 g, 0.024 mmol) u DMSO-u (10 mL) je dodat NaCN (0.012 g, 0.25 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50 °C tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani da se dobije 32E (0.0080 g, 0.014 mmol, 56% prinos) kao braon ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C31H41ClN4O5: 585.13, pronađeno [M+] 585.2.

[0239] Primer 32 (braon čvrsta supstanca, 15 mg) je pripremljen od 32E prateći postupak Primera 1. LC-MS Anal. Izračunato za C31H41ClN4O5: 585.13, pronađeno [M+] 585.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.47 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.42 -3.38 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.86 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.28 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (25 min gradijent): RT = 18.9 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50= 190 nM. Primer 33

2-((2S,3S,4R)-1-(2-(((3R,4R)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)pirimidin-5-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)sirćetna kiselina [0240]

33A. (2R,3S,4R)-Benzil 2-(hidroksimetil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-1-karboksilat: U suspenziju koja se meša ((2R,3S,4R)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)metanola (0.950 g, 4.67 mmol) i natrijum bikarbonata (0.491 g, 5.84 mmol) u mešanom rastvaraču DCM (10 mL) i vode (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat benzil karbonohloridat (0.843 mL, 5.61 mmol) u kapima preko 5 min. Nakon dodavanja, smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, LC-MS je pokazala da reakcija nije kompletna. Oko 0.2 mL benzil hloroformata je dodato. Nakon mešanja tokom još jednog sata, reakcija je kvenčovana sa vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koja eluira sa heksan/EtOAc (0%-50%, 20 min; 50%, 10 min; 50-100%, 15 min; 100%, 10 min). Željene frakcije su ujedinjene, koncentrovane i osušene u vakuumu da se dobije 33A (0.954 g, 2.80 mmol, 60% prinos) kao bezbojno ulje, LC-MS Anal. Izračunato za C18H27NO5: 337.19, pronađeno [M+H] 338.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.20 - 5.14 (m, 2H), 4.43 (dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 3H).

33B. (2R,3S,4R)-Benzil4-(3-metoksipropoksi)-3-metil-2-(((metilsulfonil) oksi)metil)pirolidin-1-karboksilat: U rastvor koji se meša 33A (0.954 g, 2.83 mmol) u DCM (12 mL) koji je ohlađen na 0 °C je dodato Et3N (0.788 mL, 5.65 mmol), što je praćeno metansulfonil hloridom (0.330 mL, 4.24 mmol) u kapima preko 5 min. Nakon dodavanja, dobijeni mutni rastvor je mešan na 0 °C tokom 1 h. LC-MS je pokazala da je reakcija kompletna. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom (2x), zas.vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrovana. Dobijeni uljani ostatak je osušen u visokom vakuumu da se dobije 33B kao uljani ostatak koji je korišćen u eksperimentu 35C odmah.

33C. (2S,3S,4R)-Benzil 2-(cijanometil)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-1-karboksilat: U rastvor 33B u DMSO-u (9 mL) je dodato NaCN (555 mg, 11.32 mmol). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 50 °C. Nakon mešanja tokom 16 h, LC-MS je pokazala da je reakcija kompletna. Reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, zatim je kvenčovana sa vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom (2x), slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani do suva. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa EtOAc/heksani (0-60%, 15 min; 60%, 10 min; 60-100%, 10 min) da se dobije 35C (830 mg, 2.372 mmol, 84% prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C19H26N2O4: 346.189, pronađeno [M+H] 347.1.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.32 (m, 5H), 5.30 - 5.06 (m, 2H), 3.85 - 3.41 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 3.04 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 1.84 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 1.19 - 0.96 (m, 3H).

11

33D. 2-((2S,3S,4R)-4-(3-Metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetonitril: U rastvor 33C (430 mg, 1.241 mmol) u EtOAc (25 mL) je dodato Pd/C (210 mg, 0.099 mmol) (5% suve baze, Degussa tip). Nakon čišćenja sa vodonikom (3x), suspenzija je energično mešana na sobnoj temperaturi pod balonom sa vodonikom tokom 16 h. LC-MS je pokazala da je reakcija kompletna. Smeša je filtrirana i sakupljeni katalizator je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do suva, osušen u visokom vakuumu tokom 30 min da se dobije 35D (251 mg, 1.123 mmol, 90% prinos) kao bledo žuto ulje. LC-MS Anal. Izračunato za C11H20N2O2: 212.152, pronađeno [M+H] 213.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 3H).

33E. 5-Bromo-2-(((3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)pirimidin: U rastvor koji se meša (3R,4R)-1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol (350 mg, 1.363 mmol) u DMF-u (6 mL) ohlađen na 0 °C je dodat NaH (60% u mineralnom ulju) (82 mg, 2.045 mmol) u jednom delu. Dobijena suspenzija je mešana na 0 °C tokom 10 min, zatim na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Dobijeni bledo žuti rastvor je ohlađen ponovo na 0 °C, 5-bromo-2-hloropirimidin (264 mg, 1.363 mmol) je dodat. Dobijena braonkasta smeša je mešana na sobnoj temperaturi. LC-MS je pokazala da reakcija nije završena nakon 1.5 h. Reakciji je omogućeno da se nastavi mešanje na sobnoj temperaturi tokom noći, zatim na 50 °C još 4 h više. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, kvenčovana dodavanjem zas.vod. NH4Cl rastvora. Smeša je podeljena između EtOAc i voda. Izdvojena vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom eluiranjem sa EtOAc/heksani (0-20%, 20 min; 20%, 5 min; 20-40%, 10 min). Željene frakcije su objedinjenje, koncentrovane i osušene u visokom vakuumu da se dobije 33E (205 mg, 0.496 mmol, 36.3% prinos) kao bela čvrste supstanca. LC-MS Anal. Izračunato za C16H18BrClN4O2: 412.03, pronađeno [M+H] 412.9, 414.9 (izotop broma).

33F. 2-((2S,3S,4R)-1-(2-(((3R,4R)-1-(5-Hloro-2-metoksipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oksi)pirimidin-5-il)-4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpirolidin-2-il)acetonitril: Reakciona smeša 33E (35 mg, 0.085 mmol), 35D (21.55 mg, 0.102 mmol), (2-bifenil)di-terc-butilfosfin (5.05 mg, 0.017 mmol), natrijum terc-butoksid (9.76 mg, 0.102 mmol) i Pd2(dba)3(3.87 mg, 4.23 µmol) je mešana na 75 °C pod argonom tokom 16 h. LC-MS je pokazala da reakcija nije kompletna. Dodatna količina Pd2(dba)3(3.87 mg, 4.23 µmol) i (2-bifenil)di-terc-butilfosfin (5.05 mg, 0.017 mmol) je dodata reakcionoj smeši, što je zagrevano na 110 °C tokom još 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovane organske materije isprane su sa slanim rastvorom, osušene (MgSO4) i koncentrovane da se dobije tamni uljani ostatak. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa EtOAc/heksani (0-30%, 15 min; 30%, 8 min; 30-50%, 10 min, 50%, 15 min). Željene frakcije su objedinjene, koncentrovane do suva da se dobije 33F (11 mg, 60% čistog) kao staklasti ostatak. LC-MS je pokazala da je proizvod kontaminiran sa oksidovanim (2-bifenil)di-terc-butilfosfin (oko 2 : 3 odnos prema željenom proizvodu). LC-MS Anal. Izračunato za C27H37ClN6O4: 544.256, pronađeno [M+H] 545.3.

[0241] Primer 33: U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 33F (6 mg, 0.011 mmol) je dodato EtOH (0.2 mL) i 6 M rastvor KOH (0.037 mL, 0.220 mmol). Reakciona bočica je zatvorena i mešana na 120 °C tokom 2.5 h. LC-MS je pokazala da je reakcija kompletna. Reakciji je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i da bude koncentrovana da se ukloni većina EtOH. Preostala vodena faza je prilagođena do pH = 6 sa 1 N vod. HCl, zatim ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani do suva da se dobije sirov proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC. Dobijene frakcije su objedinjenjene i koncentrovane da se uklone isparljive supstance. Preostala vodena suspenzija je neutralisana sa zas.vod. NaHCO3do pH = 6, zatim je ekstrahovana sa DCM (3x). DCM ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani da se dobije staklasti ostatak, koji je bio liofilizovan u AcCN/voda da se dobije željeni proizvod Primera 35 (2.05 mg, 3.63 µmol, 33.0% prinos) kao prljavo beli liofilat. LC-MS Anal. Izračunato za C27H38ClN5O6: 563.251, pronađeno [M+H] 564.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 4.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 8H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.78 -2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 2H), 1.79 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 4H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.3 Hz, 3H). hGPR40 EC50= 101 nM.

11

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa formulom (I):

ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, ili solvat, gde: X je nezavisno odabran od: veze, O, S, NH, N(C1-4alkila), CH2, CH2CH2, CH(C1-4alkila), OCH2, CH2O OCH2CH2, i CH2CH2O prsten A je nezavisno

prsten B je nezavisno 4-očlani do 7-očlani zasićeni heterociklus koji sadrži atome ugljenika, atom azota koji je prikazan u prstenu B i 0-1 dodatni heteroatom odabran od N, O, i S; i prsten B je supstituisan sa 0-4 R<2>; R<1>je nezavisno

fenil, benzil, naftil ili 5-očlani do 10-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, NR<11>, O, i S; gde su navedeni fenil, benzil, naftil i heteroaril svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: =O, OH, halogena, C1-6alkila koji je supstituisan sa 0-1 R<12>, C1-6alkoksi koji je supstituisan sa 0-1 R<12>, C1-4haloalkila koji je supstituisan sa 0-1 R<12>, C1-4haloalkoksi koji je supstituisan sa 0-1 R<12>, -(CH2)m-C3-6karbociklusa koji je supstituisan sa 0-1 R<12>, i -(CH2)m-(5-očlanog do 10-očlanog heteroarila koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabranih od N, NR<11>, O, i S); gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-1 R<12>; kada su dve R<2>grupe vezane za dva različita atoma ugljenika, one mogu da se kombinuju da formiraju most preko prstena B sa 1 do 3 ugljenikova atoma; kada su dve R<2>grupe vezane za isti ugljenik, one mogu da se kombinuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, da formiraju 3-očlani do 6-očlani atom ugljenika koji sadrži spiro prsten; R<3>je nezavisno odabran od: C1-6alkila koji je supstituisan sa R<10>, C2-6alkenila koji je supstituisan sa R<10>, C2-6alkinila koji je supstituisan sa R<10>C1-4haloalkila koji je supstituisan sa R<10>, -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R<10>, OR<9>, SR<9>, C(O)OR<9>, CO2R<9>, S(O)R<9>, SO2R<9>, i CONHR<9>; R<4>i R<4a>su nezavisno odabrani od: H, halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, i -(CH2)m-C3-6karbociklusa; R<5>u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, i C1-6haloalkoksi; R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, OH, C1-4alkiltio, CN, SO2(C1-2alkila), N(C1-4alkila)2, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, C1-8alkila koji je supstituisan sa 0-1 R<7>, C1-6alkoksi koji je supstituisan sa 0-1 R<7>, -(O)n-(CH2)m-(C3-10karbociklusa supstituisanog sa 0-2 R<7>), i -(CH2)m-(5-očlanog do 10-očlanog heteroarila koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<11>, O, i S); gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 R<7>; R<7>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, OH, C1-4alkila, C2-4alkenila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4alkila), N(C1-4alkila)2, SO2(C1-2alkila), i fenila; R<8>je nezavisno odabran od: H i C1-4alkila; R<9>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-6alkila supstituisanog sa R<10>, i C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>; R<10>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: CN, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: H, C1-4alkila i benzila; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: OH, halogena, CN, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-4alkila), i tetrazolila; m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, ili 2; i n, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde R<4>je vodonik i R<8>je vodonik, dalje je naznačeno formulom (II): 11

ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, ili solvat, gde: X je nezavisno odabran od: O, N(CH3), CH2, CH2O i CH2CH2O; prsten A je nezavisno

prsten B je nezavisno 4-očlani do 7-očlani zasićeni heterociklus koji sadrži atome ugljenika i atom azota prikazan u prstenu B; i prsten B je supstituisan sa 0-4 R<2>; R<1>je nezavisno

fenil, benzil, naftil ili 5-očlani do 10-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, NR<11>, O, i S; gde su navedeni fenil, benzil, naftil i heteroaril svaki supstituisan sa 0-3 R<6>; R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: =O, OH, halogena, C1-4alkila supstituisanog sa 0-1 R<12>, C1-4alkoksi supstituisanog sa 0-1 R<12>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, i benzila; kada su dve R<2>grupe vezane za dva različita atoma ugljenika, one mogu da se kombinuju da formiraju most preko prstena B sa 1 do 3 atoma ugljenika; kada su dve R<2>grupe vezane za isti ugljenik, one mogu da se kombinuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, da formiraju 3-očlani do 6-očlani atom ugljenika koji sadrži spiro prsten; R<3>je nezavisno odabran od: C14alkila supstituisanog sa R<10>, C14alkoksi supstituisanog sa R<10>, C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>, C1-4haloalkoksi supstituisanog sa R<10>, OR<9>, i -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R<10>; R<4a>je nezavisno odabran od: H, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi, i -(CH2)m-C3-6karbociklusa; 11 R<5>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, OH, C1-4alkiltio, CN, SO2(C1-2alkila), N(C1-4alkila)2, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, C1-8alkila supstituisanog sa 0-1 R<7>, C1-4alkoksi supstituisanog sa 0-1 R<1>, -(O)n-(CH2)m-(C3-6karbociklusa supstituisanog sa 0-2 R<7>), -(CH2)m-(naftila supstituisanog sa 0-2 R<7>), i -(CH2)m-(5-očlanog do 10-očlanog heteroarila koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, O, i S; gde je navedeni heteroaril supstituisan sa 0-2 R<7>); R<7>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, OH, C1-4alkila, C2-4alkenila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4alkila), N(C1-4alkila)2, SO2(C1-2alkila), i fenila; R<9>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-6alkil supstituisanog sa R<10>, i C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>; R<10>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: CN, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: H, C1-4alkila i benzila; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, CN, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-4alkila), i tetrazolila; m, u svakom slučaju, je nezavisno 0, 1, ili 2; i n, u svakom slučaju, je nezavisno 0 ili 1.
3. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 1 ili 2, gde: prsten A je nezavisno

prsten B je nezavisno odabran od:

11

R<1>je nezavisno

fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili heteroaril supstituisan sa 0-2 R<6>; gde je navedeni heteroaril odabran od: furanila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, oksadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,

R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: OH, halogena, C1-4alkila supstituisanog sa 0-1 R<12>, C14alkoksi supstituisanog sa 0-1 R<12>, i benzila; R<3>je nezavisno odabran od: C14alkila supstituisanog sa 1 R<10>, C1-4alkoksi supstituisanog sa 1 R<10>, C1-4haloalkila supstituisanog sa 1 R<10>, OR<9>, i C1-4haloalkoksi supstituisanog sa 1 R<10>; R<4a>je nezavisno odabran od: H, halogen C1-4alkila, C1-4alkoksi, i C3-6cikloalkila; R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, OH, C1-6alkila supstituisanog sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, SO2(C1-2alkila), N(C1-4alkila)2, C3-6cikloalkila supstituisanog sa 0-2 C1-4alkila, C5-6cikloalkenila koji je supstituisan 0-2 C1-4alkilom, -O-C3-6cikloalkila, benzila, i oksazolila; R<9>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-6alkila supstituisanog sa R<10>, i C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10> R<10>u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: CN, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila; i R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, CN, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-2alkila), i tetrazolila.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, gde: R<1>je nezavisno

12 fenil supstituisan sa 0-3 R<6>, ili heteroaril supstituisan sa 0-2 R<6>; gde je navedeni heteroaril odabran od: tiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4, gde je: prsten B nezavisno odabran od:

R<1>je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>, piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>, pirazinil supstituisan sa 0-2 R<6>, pirimidinil supstituisan sa 0-2 R<6>, tiazolil supstituisan sa 0-2 R<6>,

i R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: OH, halogena, C1-4alkila supstituisanog sa 0-1 CN, C1-4alkoksi, benzila, i tetrazolilmetila.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo koji od patentnih zahteva 1-5, gde: prsten B je nezavisno odabran od:

R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>; R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi i tetrazolilmetila; R<3>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-4alkila supstituisanog sa R<10>, C1-4alkoksi supstituisanog sa R<10>, OR<9>, i -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R<10>; R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-6alkila, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkila supstituisanog 0-2 C1-4alkilom, C5-6cikloalkenila supstituisanog 0-2 C1-4alkilom, i benzila; R<9>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-6alkila supstituisanog sa R<10>, i C1-4haloalkila supstituisanog sa R<10>; i R<10>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: CN, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO2(C1-4alkila), SO2(C1-4alkila), i tetrazolila.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima formulu (III), (IIIa), (IIIb) ili (IIIc):

ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, ili solvat, gde: R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>; R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-4alkila, i C1-4alkoksi; R<3>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-4alkila supstituisanog sa C1-4alkoksi, i C1- 4alkoksi supstituisan sa C1-4alkoksi; R<4a>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: H, halogena, C1-4alkila, C1-4alkoksi, i ciklopropila; R<5>u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-4haloalkila, i C1-6alkoksi; i R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-6alkila, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkila supstituisanog 0-2 C1-4alkilom, i C5-6cikloalkenila supstituisanog 0-2 C1-4alkilom.
8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 7, gde: R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno fenil supstituisan sa 0-3 R<6>ili piridinil supstituisan sa 0-2 R<6>; R<2>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: vodonika i C1-2alkila; R<3>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: C1-4alkila koji je supstituisan sa C1-4alkoksi, i C1-4alkoksi koji je supstituisan sa C1-4alkoksi; R<4a>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: H i metila; R<5>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-4haloalkila, i C1-6alkoksi; i R<6>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od: halogena, C1-6alkila, i C1-4alkoksi.
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je odabrano od

12

��

��

ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, ili solvat.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je odabrano od

12

ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, ili solvat.
11. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, i opciono koja dalje sadrži jedan ili više drugih pogodnih terapijskih agenasa odabranih od: anti-dijabetesni agensi, anti-hiperglikemijski agensi, antihiperinsulinemijski agensi, agensi protiv retinopatije, anti-neuropatični agensi, antinefropatični agensi, anti-aterosklerotični agensi, anti-ishemijski agensi, anti-hipertenzivni agensi, agensi protiv gojaznosti, anti-dislipidemijski agensi, anti-hiperlipidemijski agensi, anti-hipertrigliceridemijski agensi, anti-hiperholesterolemijski agensi, agensi protiv restenoze, agensi protiv oboljenja pankreasa, agensi za snižavanje lipida, agensi sa anoreksičnim dejstvom, i supresori apetita.
12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 11, koja dalje sadrži inhibitor dipeptidil peptidaze IV i/ili inhibitor natrijum-glukoznog transportera 2.
13. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, za primenu u terapiji.
14. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, za primenu u lečenju dijabetesa, hiperglikemije, poremećene tolerancije na glukozu, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, retinopatije, neuropatije, nefropatije, dijabetičke bubrežne bolesti, akutne povrede bubrega, kardiorenalnog sindroma, akutnog koronarnog sindroma, usporenog zarastanja rana, ateroskleroze i njenih posledica, abnormalne srčane funkcije, kongestivne srčane insuficijencije, miokardijalne ishemije, moždanog udara, metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, bolesti masne jetre, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskog lipo proteina visoke gustine (HDL), visokog lipo proteina niske gustine (LDL), nekardijalne ishemije, pankreatitisa, poremećaja 12 lipida, i bolesti jetre kao što su NASH (nealkoholni steatohepatitis), NAFLD (nealkoholna masna bolest jetre), ciroza jetra, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, celijačne bolesti, osteoartritisa, nefritisa, psorijaze, atopičnog dermatitisa, i kožne inflamacije.
15. Jedinjenje za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 13 ili patentnim zahtevom 14, gde je jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 korišćeno simultano, odvojeno ili sekvencijalno sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1