[go: up one dir, main page]

RS57129B1 - Jedinjenja 2,7-diazaspiro[3.5]nonana - Google Patents

Jedinjenja 2,7-diazaspiro[3.5]nonana

Info

Publication number
RS57129B1
RS57129B1 RS20180427A RSP20180427A RS57129B1 RS 57129 B1 RS57129 B1 RS 57129B1 RS 20180427 A RS20180427 A RS 20180427A RS P20180427 A RSP20180427 A RS P20180427A RS 57129 B1 RS57129 B1 RS 57129B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
6alkyl
diazaspiro
sulfonyl
nonan
group
Prior art date
Application number
RS20180427A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Griffioen
Taeye Bart De
Katrien Princen
Witte Koen De
Emilie Blanche
Hasane Ratni
Mark Rogers-Evans
Original Assignee
Remynd Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Remynd Nv filed Critical Remynd Nv
Publication of RS57129B1 publication Critical patent/RS57129B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate jedinjenja 2,7-diazaspiro[3.5]nonan, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano, koji su korisni za lečenje bolesti povezanih sa nepravilnim savijanjem proteina, a posebno neurodegenerativnih bolesti ili dijabetesa.
Pozadina pronalaska
[0002] Nekoliko humanih poremećaja pod nazivom amiloidoze podrazumevaju akumulaciju i/ili agregaciju nepravilno savijenih proteina kao patološku karakteristiku i zbog toga se takođe naziva bolestima nepravilno savijenih proteina. Pre svega, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i dijabetes tipa 2 su česte bolesti koje podrazumevaju nenormalnu agregaciju amiloidnog-β (Aβ) i tau, alfa-sinukleina i Amilina (eng. Islet Amyloid Polypeptide IAPP), respektivno. [Misfolded Proteins in Alzheimer’s Disease and Type II Diabetes, DeToma et al, 2012, Chem. Soc. Rev., 608-621]
[0003] Generalno se smatra da je/su proces ili procesi koji dovode do nepravilnog savijanja proteina i agregacije, citotoksični i kao takvi mogu doprineti degeneraciji ili otkazivanja ciljnih ćelija, kao što su neuroni u slučaju moždanih poremećaja kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest ili funkcije beta-ćelija u slučaju dijabetesa tipa 2. Iako neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest i poremećaji metabolizma poput dijabetesa tipa 2 bolesti i pogađaju različita tkiva (odnosno mozak i pankreas), one su pokazale da imaju slične faktore rizika [Janson J, Laedtke T, Parisi JE, O'Brien P, Petersen RC, Butler PC. Diabetes. 2004; 53:474-481]. Takodje sam mehanizam u osnovi agregacije proteina, uprkos činjenici da uključuje različite proteine u različitim indikacijama, ima zajednički imenitelj. [Common Structure of Soluble Amyloid Oligomers Implies Common Mechanism of Pathogenesis; Rakez Kayed1, Elizabeth Head2, Jennifer L. Thompson], Theresa M. McIntire3, Saskia C. Milton1, Carl W. Cotman2, Charles G. Glabel; Science 18 April 2003: Vol. 300 no. 5618 pp. 486-489;]. Ove uočene mehanicističke sličnosti između poremećaja nepravilnog savijanja proteina pokazuju da se očekuje da terapijske intervencije u cilju očuvanja ćelijskog integriteta, budu efikasne za različite poremećaje koji uključuju agregaciju proteina. Međutim, precizan mehanizam u pogledu puteva i procesa koji su uključeni u ćelijsku degeneraciju i agregaciju proteina je/su još uvek prilično nedostižni. Prema tome, u odsustvu detaljnih mehanicističkih uvida u pogledu molekularnog mehanizma koji su uključeni, upotreba fenotipskih testova za identifikaciju malih molekula koji čuvaju ćelijski integritet u ćelijskim i životinjskim modelima amiloidoza je relevantna za iznalaženje efikasnih tretmana za pacijente koji pate od amiloidoza poput Alchajmerove, Parkinsonove bolesti i dijabetesa. Ono što je važno, takvi tretmani će fundamentalno promeniti tok bolesti pošto oni čuvaju ćelijski integritet ciljnih ćelija, kao što su neuroni i beta-ćelije i tako se očekuje da izmene tok bolesti. Kao takvi ovi tretmani ne smanjuju samo privremeno simptome bolesti i zbog toga tretira trenutno važnu medicinsku potrebu.
[0004] Do danas, osim upravljanja ishranom, lek za dijabetes tipa 2 je fokusiran na smanjenje komplikacija dijabetesa pomoću oralnih hipoglikemika, a u kasnijoj fazi bolesti, na terapiju nadoknade insulina. Ovi lekovi spadaju u četiri glavne klase:
- sulfoniluree stimulišu oslobađanje insulina iz p-ćelija pankreasa. One su jeftine i pokazuju malo sporednih efekata, ali izazivaju porast telesne težine i rizik od hipoglikemije i smatra se da ubrzavaju otkazivanje β-ćelija koje proizvode insulin.
- biguanidi (čija referenca je metformin) smanjuju insulinsku rezistenciju i nivoe triglicerida. Oni međutim izazivanju gastrointestinalne probleme i kontra-indikovani su za osobe sa bubrežnim bolestima ili srčanim problemima.
- Inhibitori alfa-glukozidaze smanjuju apsorpciju glukoze u tankom crevu. To je, međutim skup tretman sa komplikovanim doziranjem, koji može izazvati gastrointestinalne probleme.
- Tiazolidindioni smanjuju insulinsku rezistenciju aktiviranjem PPAR-γ u masnom tkivu i mišićima. Oni su, međutim, skupi i povezani sa porastom telesne težine, povećavaju rizik od srčane insuficijencije, anemije i edema.
- GLP-1 analozi stimulišu oslobađanje insulina iz p-ćelija pankreasa na način zavisan od glukoze inhibiraju izdvajanje glukagona iz α-ćelija i usporavaju pražnjenje želuca. Oni su skupi, treba da se injektiraju i dovode do mučnine. - DPP-4 inhibitori povećavaju nivoe endogenih GLP-1 i vrše uticaj sličan GLP-1 analozima. Postoje mišljenja da postoji povećani rizik od pankreatitisa i karcinoma pankreasa povezanih sa upotrebom ovih lekova.
- SGLT-2 inhibitori povećavaju klirens glukoze kroz bubrege/urin. Iz ove klase, kanagliflozin se nedavno pojavio na tržištu, ali je povezan sa nuspojavama poput povećane potrebe za mokrenjem, a takođe se povezuje sa povećanim rizikom od vaginalnih gljivičnih infekcija i infekcija urinarnog trakta.
[0005] Što se tiče neurodegenerativnih bolesti, tretmani su fokusirani na odlaganje pojave, ili smanjenje postojećih simptoma. Na primer, inhibitori holinesteraze i/ili Memantina se daju pacijentima sa Alchajmerovom bolesti za odlaganje početka kognitivnih simptoma. Levodopa se daje pacijentima sa Parkinsonovom bolesti za privremeno smanjenje motornih simptoma.
[0006] Postoji dakle velika potreba za tretmanima koji čuvaju i/ili refunkcionalizuju ćelije pogođene u amiloidozama za sprečavanje razvoja udruženih simptoma kod pacijenata.
Rezime pronalaska
[0007] Prema prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I); ili njegov stereoizomer, enantiomer, racemat ili tautomer,
u kojem,
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil, C6-12aril C1-6alkil C6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksi, amino, -NR<2>0R<21>i cijano; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil ili C6-12aril C1-6alkil aril može biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
i
gde * pokazuje gde je L<1>vezan za L<2>; i ** pokazuje gde je L<1>vezan za prsten azetidina; i gde, A<1>je S ili O;
q je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
L<6>je -CO- ili -SO2-;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo C1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, hidroksil, SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6-ili 7-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom pomenutog prstena, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil, C6-12aril C1-6alkil C6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil ili C6-12aril C1-6alkil C6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>; L<2>je prosta veza ili grupa formule (I);
u kojoj je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a njena desna strana za atom azota azetidin prstena; i gde, m je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
w je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
L<5>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -O-, i -NR<12>-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen ili nezasićen 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten; R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen ili nezasićen 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten;
R<12>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil;
L<3>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -PO4- i -PO3-;
L<4>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -(CR<15>R<16>)t, -O- i -NR<17>-; gde je t je ceo broj izabran od 1, 2 ili 3;
R<15>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; R<16>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten;
R<17>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil;
pri čemu najmanje jedna od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i gde kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroaril C1-6alkil i cijano C1-6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroaril C1-6alkil ili cijano C1 -6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroaril C1-6alkil, i cijano C1-6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroaril C1-6alkil ili cijano C1-6alkila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil i heteroaril C1-6alkil ; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil ili heteroaril C1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil i heteroaril C1-6alkil ;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil ili heteroaril C1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
ili gde R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju 5-, 6- ili 7-člani heterociklil; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog heterociklil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil i heteroarilC1 -6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil ili heteroaril C1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil i heteroaril C1-6alkil ; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil i heteroaril C1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S (O)2;
svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilen C1-6alkilen *, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilen C1-6alkilen* i heteroarilen C1-6alkilen*; gde * pokazuje mesto gde je R<24>vezan za CO;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilen C1-6alkilen, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilen C1-6alkilen ili heteroarilen C1-6alkilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo C1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heterociklil C1-6alkil, heteroaril, heteroaril C1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7- člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroaril C1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo C1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heterociklil C1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklil C1-6alkil, heteroaril ili heteroaril C1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S (O)2;
pod uslovom da pomenuto jedinjenje nije
N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-karboksamid, N-(4-metoksifenil)-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- ( 3-fluorofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-karboksamid, ili njegov solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili prolek.
[0008] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više farmaceutski ekscipijenasa i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema prvom aspektu pronalaska ili terapeutski efikasnu količinu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil) -7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil) - 2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2- karboksamid, N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(4-metoksifenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil) -N-fenil-2,7- diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid i N- (3fluorofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, ili solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so. Prema trećem aspektu, ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenje prema prvom aspektu pronalaska, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N- (1-metiletil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3. 5] nonan-2-karboksamid, N- (3-fluorofenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, Nfenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [ 3.5] nonan-2-karboksamid, N- (4-metoksifenil)-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (4-metoksifenil) -7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metil-sulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid i N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, ili njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so; ili farmaceutska kompozicija prema drugom aspektu pronalaska, za upotrebu kao medikament. Prema četvrtom aspektu, ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenje prema prvom aspektu pronalaska, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N- (1-metiletil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (3-fluorofenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (4-metoksifenil) -7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (lH-benzotriazol-5-il) 7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon, N- (4-metoksifenil) -7- (metilsulfonil) -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, 7- (metilsulfonil) -N-fenil -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamida i N- (3-fluorofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamida ili solvata, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski sastav prema drugom aspektu pronalaska, za upotrebu kao lek za sprečavanje i/ili tretman metaboličkih poremećaja i/ili neurodegenerativnih bolesti.
[0009] Prema petom aspektu, ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenje prema prvom aspektu pronalaska, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N- (1-metiletil) -7- (fenilsulfonil) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, Nfenil-7- (fenilsulfonil) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (1 H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil]-2, 7-diazaspiro [3.5] non-2-il} -metanon, N- (4-metoksifenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil) -N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid i N- (3 -fluorofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, ili njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema drugom aspektu pronalaska, za upotrebukao lek za prevenciju i/ili lečenje poremećaja nepravilnog savijanja proteine. Prema šestom aspektu, ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenje prema prvom aspektu pronalaska, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil) -7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, Nfenil-7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N- (4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (1 H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil ) -etansulfonil] -2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2- karboksamid i N- (3-fluorofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema drugom aspektu pronalaska, za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje dijabetes melitusa, Parkinsonove bolesti, Alzheimerove bolesti, difuzne bolesti levijevih tela, amiotrofične lateralne skleroze, Niemann-Pick bolesti, Hallervorden-Spatz sindroma, Daunovog sindroma, neuroaksonalne distrofije, multiple sistemske atrofije, Hantingtonove bolesti, frontotemporalne lobarne degeneracije (FTLD), cistične fibroze, Creutzfeld-Jacobove bolesti, poremećaja tolerancije glukoze, hiperglikemije, hipoglikemije, deficijencije gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze, hiperinsulinizma, poremećaja proizvodnje insulina, smanjene osetljivosti na insulin, metaboličkog sindroma, sindroma insulinske rezistencije, gojaznosti, lipidoza, srčanih lipidoza, dislipidemije, masne jetre, lipodistrofije, kardiovaskularnih oboljenja i hipertenzije.
[0010] Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja prema prvom aspektu pronalaska.
[0011] Ovaj pronalazak će sada biti dalje opisan. U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su detaljnije definisani. Svaki aspekt tako definisan se može kombinovati sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima ukoliko nije jasno naznačeno suprotno. Posebno, bilo koja karakteristika označena kao poželjna ili povoljna se može kombinovati sa bilo kojom drugom karakteristikom ili karakteristikama navedenim kao poželjne ili povoljne.
[0012] Nezavisni i zavisni zahtevi predstavljaju posebne i poželjne karakteristike pronalaska. Karakteristike iz zavisnih patentnih zahteva se po potrebi mogu kombinovati sa karakteristikama nezavisnih ili drugih zavisnih patentnih zahteva.
Kratak opis slike
[0013] Slika 1 u Odeljku (A) predstavlja grafik sa prikazanim telesnim težinama db/db miševa koji nisu gladovali, tretiranih sa jedinjenjem 45 (Cmpd045) iz pronalaska, u zavisnosti od trajanja tretmana u nedeljama. Odeljak (B) je grafik sa prikazanim nivoima glukoze u krvi na prazan stomak db/db miševa tretiranih sa jedinjenjem Cmpd045 iz pronalaska, u zavisnosti od trajanja tretmana u nedeljama. Odeljak (C) je grafik sa prikazanim % HbAlc nivoima db/db miševa tretiranih jedinjenjem Cmpd045 tokom 4 nedelje.
Detaljan opis pronalaska
[0014] Pre nego što je pronalazak opisan, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na posebne procese, metode, i opisana jedinjenja, pošto takvi procesi, metode i jedinjenja naravno mogu da variraju. Takođe se podrazumeva da ovde korišćena terminologija nema nameru da bude ograničavajuća, pošto je obim predmetnog pronalaska ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
[0015] Kada se opisuju jedinjenja i postupci iz ovog pronalaska, izraze koji se koriste treba tumačiti u skladu sa sledećim definicijama, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije.
[0016] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "neki", “jedan” i "taj" uključuju i jedninu i množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na primer, "jedno jedinjenje" označava jedno jedinjenje ili više od jednog jedinjenja.
[0017] Izrazi "obuhvata", "sadrži" i "sastoji se od" kako se ovde koriste su sinonimi za "uključujući", "uključuje" ili "sadrži" i ukljucuju ili otvoreni su i ne isključuju dodatne, članove elemente ili korake postupka koji nisu navedeni. Izrazi "sadrži", "obuhvata" i "sačinjen", takođe obuhvataju i izraz "sastoji se od“.
[0018] Izraz "oko" koji se ovde koristi kada se odnosi na merljivu vrednost kao što je parametar, iznos, vrmensko trajanje i slično, treba da obuhvati varijacije /- 10% ili manje, poželjno /-5% ili manje, poželjnije /- 1% ili manje, a još poželjnije /- 0,1% ili manje od navedenog vrednosti utoliko su takve varijacije odgovarajući za obavljanje u predstavljenom pronalasku. Treba razumeti da je vrednost na koju se odnosi modifikator "oko", i sama takođe konkretno i poželjno, opisana.
[0019] Kako se ovde koristi, izraz "i/ili" kada se koristi u listi od dva ili više predmeta, znači da se bilo koja od navedenih stavki može koristiti sama ili se može upotrebiti kombinacija dve ili više navedenih stavki. Na primer, ako je lista opisana tako da obuhvata grupe A, B, i/ili C, lista može sadržati A samo; B samo; C samo; A i B u kombinaciji; A i C u kombinaciji, B i C u kombinaciji; ili A, B i C u kombinaciji.
[0020] Navođenje numeričkih opsega pomoću krajnjih tačaka uključuje sve cele brojeve i, kada je pogodno, frakcije podvedene unutar tog opsega (npr. 1 do 5 može da obuhvata 1, 2, 3, 4 kada se odnosi na, npr. broj elemenata, i takođe može uključivati 1.5, 2, 2.75 i 3.80, kada se odnosi na, npr. merenja). Navođenje krajnjih tačaka takođe uključuje vrednosti krajnjih tačaka (na primer od 1.0 do 5. 0 obuhvata i 1.0 i 5.0). Svaki numerički opseg ovde naveden treba da obuhvati sve pod-opsege koji se mogu podvesti.
[0021] Referenca u ovoj specifikaciji da "jedna varijanta" ili "varijanta" znači da je određena osobina, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa izvođenjem uključena u najmanje jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska. Stoga, pojave fraza "u jednom aspektu" ili "u jednom rešenju" na raznim mestima u ovoj specifikaciji se mogu ali ne moraju odnositi nužno na isto izvođenje. Osim toga, pojedine karakteristike, strukture ili karakteristike se mogu kombinovati na bilo koji pogodan način, što bi bilo očigledno stručnjaku iz oblasti ovog pronalaska, u jednoj ili više varijanti. Osim toga, dok neke realizacije koje su ovde opisane uključuju neke ali ne druge karakteristike uključene u drugim realizacijama, kombinacije karakteristika različitih ostvarenja treba da budu u okviru ovog pronalaska, i iz različitih varijanti, što bi shvatiti stručnjaci u ovoj oblasti. Na primer, u sledećim patentnim zahtevima, bilo koje od zahtevanih izvođenja može biti korišćeno u bilo kojoj kombinaciji.
[0022] Ukoliko nije drugačije definisano, svi izrazi korišćeni u opisu pronalaska, uključujući tehničke i naučne izraze, imaju značenje koje obično podrazumeva onaj ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada. Pomoću dodatnih smernica, definicije za izraze koji se koriste u opisu su uključene da bi bolje razumelo učenje iz ovog pronalaska.
[0023] Pri opisivanju ovog pronalaska, korišćene izraze treba tumačiti u skladu sa sledećim definicijama, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije.
[0024] Izrazi opisani gore i drugi se koriste u specifikaciji su dobro razumljivi stručnjacima u tehnici.
[0025] Kad god se ovde koristi, izraz "supstituisan" treba da ukaže da je jedan ili više atoma vodonika na atomu navedenom u izrazu "supstituisan" zamenjen izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da nije premašena normalna valenca naznačenog atoma i da supstitucija ima za rezultat hemijski stabilno jedinjenje, odnosno jedinjenje koje je dovoljno robustno da preživi izdvajanje iz reakcione smeše.
[0026] Kada grupe mogu biti supstituisane, takve grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više, a poželjno jednim, dva ili tri supstituenta. Poželjni supstituenti mogu biti izabrani iz, ali ne ograničavajući se na, npr. grupu koja sadrži halo, hidroksil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12aril C1-6alkil , heterociklil, heteroaril, C1-6alkiltio, cijano, amino, nitro, karboksi, aminokarbonil, hidroksi karbonil C1-6alkil, C1-6alkiloksikarbonil, mono- ili di C1-6alkilamino, mono- ili di C1-6alkilaminokarbonil, C1-6alkilkarbonil, -S(O)C1-6alkil, -S(O)2C1-6alkil, C1-6alkilkarbonilamino i mono- ili di-C1-6alkilaminokarbonil C1-6alkil.
[0027] Terminologija koja se odnosi na hemijsku grupu "pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedene grupe može biti oksidovan da formira najmanje jedno C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2" kako se ovde koristi, se odnosi na grupu u kojoj su dva ili više atoma vodonika na atomu ugljenika ili heteroatoma pomenute grupe uzeti zajedno da se formira C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2. Na primer, terminologija "alkil pri čemu atom ugljenika ili heteroatom navedenog alkila može biti oksidovan da se formira C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2", uključuje između ostalog CH3-C(O)-CH2-, CH3-C(O)-, CH3-C(S)-CH2- i (CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-. Na primer, terminologija "5-, 6- ili 7-člani heterociklil u kojem atom ugljenika ili heteroatom pomenutog heterociklila može biti oksidovan da se formira C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2", obuhvata između ostalog 6-okso-1H-piridin-3-il, 2-okso-1H-piridin-4-il, 6-tiokso-1H-piridin-3-il i 2-tiokso-1H-piridin-4-il.
[0028] Izraz "halo" ili "halogen" kao grupa ili deo grupe je generički za fluoro, hloro, bromo, jodo.
[0029] Izraz "amino" se odnosi na grupu -NH2.
[0030] Izraz "hidroksil" ili "hidroksi" kako se ovde koristi se odnosi na grupu -OH.
[0031] Izraz "tiol" ili "sulfuhidril" se odnosi na grupu -SH.
[0032] Izraz "okso" kako se ovde koristi odnosi se na grupu = O.
[0033] Izraz "nitro", kako se ovde koristi se odnosi na grupu -NO2.
[0034] Izraz "cijano", kako se ovde koristi označava grupu -CN.
[0035] Izraz "karboksi" ili "karboksil" ili "hidroksikarbonil" kako se ovde koristi se odnosi na grupu -CO2H.
[0036] Izraz "aminokarbonil" se ovde odnosi na grupu -CO-NH2.
[0037] Izraz "alkil" samostalno ili kao deo drugog supstituenta, označava hidrokarbil grupu formule CnH2n+1u kojoj je n broj veći ili jednak 1. Alkil grupe mogu biti linearne ili razgranate i mogu biti supstituisane kao što je ovde navedeno. Generalno, alkil grupe iz ovog pronalaska sadrže od 1 do 6 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 5 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 4 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 3 atoma ugljenika, još poželjnije 1 do 2 atoma ugljenika. Kada se supskript koristi posle atoma ugljenika, supskript se odnosi na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Na primer, izraz "C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe, odnosi se na hidrokarbil grupu formule -CnH2n 1gde je n ceo broj od 1 do 6. Tako, na primer, "C1-6alkil" obuhvata sve linearne ili razgranate alkil grupe sa između 1 i 6 atoma ugljenika i prema tome obuhvata metil, etil, n-propil, i-propil, butil i njene izomere (npr. n-butil, i-butil i t-butil); pentil i njegove izomere, heksil i njegove izomere. Na primer, "C1-5alkil" obuhvata sve linearne ili razgranate alkil grupe sa između 1 i 5 atoma ugljenika, a time obuhvata metil, etil, n-propil, i-propil, butil i njihove izomere (npr. n-butil, i-butil i t-butil); pentil i njihove izomere. Na primer, "C1-4alkil" obuhvata sve linearne ili razgranate alkil grupe sa između 1 i 4 atoma ugljenika i prema tome obuhvata metil, etil, n-propil, i-propil, butil i njihove izomere (npr. n-butil, i- butil i t-butil). Na primer, "C1-3alkil" obuhvata sve linearne ili razgranate alkil grupe sa od 1 do 3 atoma ugljenika, a time obuhvata metil, etil, n-propil, i-propil. "Supstituisani C1-6alkil" se odnosi na C1-6alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više supstituenata (na primer 1 do 3 supstituenta, na primer 1, 2 ili 3 supstituenta, na bilo kojoj dostupnoj tački vezivanja.
[0038] Kada se sufiks "en" koristi u kombinaciji sa alkil grupom, odnosno "alkilen", on treba da označava alkil grupu kao što je ovde definisano koja ima dve jednostruke veze kao tačke vezivanja za druge grupe. Kako se ovde koristi, izraz "C1-6alkilen" sam za sebe ili kao deo drugog supstituenta, se odnosi na C1-6alkil grupe koje su dvovalentne, odnosno, sa dve odvojene veze za vezivanje sa dve druge grupe. Alkilen grupe mogu biti linearne ili razgranate i mogu biti supstituisane kao što je ovde navedeno. Neograničavajući primeri alkilen grupa obuhvataju metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), metilmetilen (-CH(CH3)-), 1-metil-etilen (-CH(CH3)-CH2-), n-propilen (-CH2-CH2-CH2-), 2-metilpropilen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), 3-metilpropilen(-CH2-CH2-CH (CH3)-), n-butilen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2-metilbutilen (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-), 4-metilbutilen (-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-), pentilen i njene lančaste izomere, heksilen i njene lančaste izomere.
[0039] Kada se izraz "alkil" koristi kao sufiks posle drugog izraza, kao u "hidroksialkil" on treba da se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, supstituisanu sa jednim ili dva (poželjno jednim) supstituentom(ima) koji su izabrani od drugih, konkretno nazvanih grupa, takođe kao što je ovde definisano. Izraz "hidroksi C1-6alkil" se prema tome odnosi na -R<a>-OH grupu gde R<a>je C1-6alkilen kako je ovde definisano.
[0040] Izraz "halo C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu C1-6alkil grupu koja ima značenje kao što je definisano prethodno u kojoj je jedan, dva ili tri atoma vodonika, svaki, zamenjen sa halogenom kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri takvih halo C1-6alkil grupa uključuju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil i slično.
[0041] Izraz "C1-6alkoksi" ili "C1-6alkiloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -OR<b>u kojoj R<b>je C1-6alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu. Neograničavajući primeri pogodnih C1-6alkoksi su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi. Izraz "halo C1-6alkoksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu formule -O-R<c>, u kojoj je R<c>halo C1-6alkil kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri pogodnog halo C1-6alkoksi uključuju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, 2-fluoroetoksi, 2-hloroetoksi, 2,2-difluoroetoksi, 2,2,2-trihloroetoksi, trihlorometoksi, 2-bromoetoksi, pentafluoroetil, 3,3,3 -trihloropropoksi, 4,4,4-trihlorbutoksi.
[0042] Izraz "alkenil" kao grupa ili deo grupe se odnosi na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti linearna ili razgranata, i koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Kada se ovde koristi subskript iza atoma ugljenika, on se odnosi na broj atoma ugljenika koje navedena grupa može sadržati. Na primer, izraz "C2-6alkenil" se odnosi na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti linearna ili razgranata, koja sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza i sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika. Na primer, C2-4alkenil obuhvata sve linearne ili razgranate alkenil grupe koje imaju 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri C2-6alkenilnih grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2,4-pentadienil i slično.
[0043] Kada su kako je ovde definisano alkenil grupe dvovalentne grupe koje imaju jednostruke veze za vezivanje sa dve druge grupe, one se nazivaju "alkenilen". Kako se ovde koristi, izraz "C2-6alkenilen" sam za sebe ili kao deo drugog supstituenta, se odnosi na C2-6alkenil grupe koje su dvovalentne, odnosno, sa dve jednostruke veze za vezivanje sa dve druge grupe.
[0044] Izraz "C2-6alkeniloksi", kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -OR<d>u kojoj R<d>je C2-6alkenil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0045] Izraz "alkinil" sam za sebe ili kao deo drugog supstituenta, se odnosi na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti linearna ili razgranata, koja sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza. Kada se koristi subskript iza atoma ugljenika, supskript se odnosi na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Na primer, izraz "C2-6alkinil" se odnosi na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti linearna ili razgranata i sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza i sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika. Na primer, C2-4alkinil uključuje sve linearne ili razgranate alkinil grupe koje imaju 2 do 4 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri C2-6alkinil grupa obuhvataju etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 2-pentinil i njihove lančaste izomere, 2-heksinil i njegove lančaste izomere i slično.
[0046] Kada su alkinil grupe, kako su ovde definisane, dvovalentne grupe koje imaju jednostruke veze za vezivanje sa dve druge grupe, one se nazivaju "alkinilen". Kako se ovde koristi, izraz "C2-6alkinilen" sam za sebe ili kao deo drugog supstituenta, se odnosi na C2-6alkinil grupe koje su dvovalentne, odnosno, sa dve jednostruke veze za vezivanje sa dve druge grupe.
[0047] Izraz "C2-6alkiniloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -OR<e>gde R<e>je C2-6alkinil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0048] Izraz "cikloalkil", kao grupa ili deo grupe se odnosi na cikličnu alkil grupu, koja je jednovalentna, zasićena, hidrokarbil grupa koja ima 1 ili više cikličnu strukturu i sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 3 do 9 atoma ugljenika, poželjnije od 3 do 7 atoma ugljenika; poželjnije od 3 do 6 atoma ugljenika. Cikloalkil uključuje sve zasićene ugljovodonične grupe koje sadrže 1 ili više prstenova, uključujući monociklične ili biciklične grupe. Naredni prstenovi multicikličnih cikloalkila mogu biti kondenzovani, premošćeni i/ili spojeni preko jednog ili više spiro atoma. Kada se ovde iza atoma ugljenika koristi supskript, supskript se odnosi na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Na primer, izraz "C3-8cikloalkil", je ciklična alkil grupa koja sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika. Na primer, izraz "C3-6cikloalkil", je ciklična alkil grupa koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C3-12cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo [2.2.1] heptan-2-il, (1S,4R)-norbornan-2-il, (1R,4R)-norbornan-2-il, (1S,4S) -norbornan-2-il, (1R,4S)-norbornan-2-il.
[0049] Kada se sufiks "en" koristi zajedno sa cikloalkil grupom, odnosno cikloalkilen grupom, on treba da označi cikloalkil grupu kao što je ovde definisano koja ima dve jednostruke veze kao tačke vezivanja sa drugim grupama. Neograničavajući primeri "C3-8cikloalkilena" uključuju 1,2-ciklopropilen, 1,1-ciklopropilen, 1,1-ciklobutilen, 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklopentilen, 1,1-ciklopentilen i 1,4-cikloheksilen.
[0050] Kada je prisutna alkilen ili cikloalkilen grupa, vezivanje na molekularnu strukturu čiji je deo može biti preko zajedničkog atoma ugljenika ili drugih atoma ugljenika. Za ilustrovanje ovoga se primenjuje označavanje pomoću zvezdice iz ovog pronalaska, C3alkilen grupa može biti, na primer *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-* ili *-CH2CH(CH3)-*. Isto tako C3cikloalkilen grupa može biti
[0051] Izraz "C6-12cikloalkiloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -OR<f>u kojoj R<f>je C3-12cikloalkil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0052] Izraz "C6-12aril" kao grupa ili deo grupe se odnosi na polinezasićenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili višestruke aromatične kondenzovane prstene (npr. naftil) ili kovalentno vezane, koji obično sadrže 6 do 12 atoma; poželjno od 6 do 10, pri čemu najmanje jedan prsten aromatičan. Aromatični prsten može opciono sadržati jedan do dva dodatna prstena (ili cikloalkil, heterociklil ili heteroaril) kondenzovane na njega. Primeri pogodnih arila uključuju C6-10aril, poželjnije C6-8aril. Neograničavajući primeri C6-12arila obuhvataju fenil; bifenil; bifenilenil; ili 1-ili 2-naftanelil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-tetralinil (takođe poznat kao "1,2,3,4-tetrahidronaftalen); 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-azulenil, 4-, 5-, 6- ili 7-indenil, 4- ili 5-indenil, 5-, 6-, 7- ili 8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i 1,4-dihidronaftil; 1-, 2-, 3-, 4- ili 5-pirenil. "Supstituisani C6-12aril" se odnosi na C6-12aril grupu koja ima jedan ili više supstituenata (na primer 1, 2 ili 3 supstituenta, ili 1 do 2 supstituenta), na bilo kom dostupnom mestu vezivanja.
[0053] Kako se ovde koristi, izraz "spiro atom" se odnosi na atom koji povezuje dve ciklične strukture u spiro jedinjenje. Neograničavajući primeri spiro atoma uključuju kvaternarne ugljenikove atome. Kako se ovde koristi, izraz "spiro jedinjenje" se odnosi na biciklično jedinjenje u kome su dva prstena povezana preko jednog atoma.
[0054] Kada se sufiks "en" koristi zajedno sa aril grupom; tj arilen, on treba da označi aril grupu kao što je ovde definisano koja ima dve odvojene veze kao tačke vezivanja sa drugim grupama. Pogodne "C6-12arilen" grupe obuhvataju 1,4-fenilen, 1,2-fenilen, 1,3-fenilen, bifenililen, naftilen, indenilen, 1-, 2-, 5- ili 6-tetralinilen, i slično. Kada se atom ugljenika u aril grupi zameni sa heteroatomom, dobijeni prsten se ovde označava kao heteroaril prsten.
[0055] Izraz "C6-12ariloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -OR<g>gde R<g>predstavlja C6-12aril kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0056] Izraz "C6-12aril C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe, označava C1-6alkil kao što je ovde definisano, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa najmanje jednim C6-12arilom kako je ovde definisano. Neograničavajući primeri C6-12aril C1-6alkil grupe obuhvataju benzil, fenetil, dibenzilmetil, metilfenilmetil, 3-(2-naftil) butil i slično.
[0057] Izraz "C6-12aril C1-6alkilC6-12aril" kao grupa ili deo grupe, označava C6-12aril, u kojem je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa najmanje jednim C6-12aril C1-6alkil kao što je ovde definisano.
[0058] Izraz "C6-12arilen C1-6alkilen" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -R<h>-R<a>- u kojoj R<h>je C6-12arilen kako je ovde definisano, i R<a>je C1-6alkilen kako je ovde definisano.
[0059] Izraz "C6-12aril C1-6alkiloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -O-R<a>-R<g>u kojoj R<g>predstavlja C6-12aril, a R<a>je C1-6alkilen kako je gore definisano.
[0060] Izrazi "heterociklil" ili "heterocikloakil" ili "heterociklo" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na alifatične, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe (na primer, 3 do 7-člane monociklične, 7 do 11 člane biciklične ili koje sadrže ukupno 3 do 10 atoma u prstenu) koje imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atom ugljenika; gde pomenuti prsten može biti kondenzovan sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prstenom. Svaki prsten heterociklil grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i/ili S, gde N i S heteroatomi opciono mogu biti oksidovani, a heteroatomi N opciono mogu biti kvaternizovani; i gde bar jedan ugljenikov atom heterociklila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O. Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom iz prstena ili prstenskog sistema, gde valenca to omogućava. Prstenovi multicikličnih heterocikla mogu biti kondenzovani, premošćeni i/ili povezani preko jednog ili više spiro atoma.
[0061] Neograničavajući primeri heterocikličnih grupa uključuju aziridinil, oksiranil, tiiranil, piperidinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tietanil, 2-imidazolinil, pirazolidinil, imidazolidinil, izoksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, sukcinimidil, 3H-indolil, indolinil, izoindolil, hromanil (takođe poznat kao 3,4-dihidrobenzo [b] piranil), 2H-pirolil, 1-pirolinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, 4H-kvinolizinil, 2-oksopiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetrahidro-2H-piranil, 2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, 2,5-dioksimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, indolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolin-1-il, tetrahidroizokvinolin-2-il, tetrahidroizokvinolin-3-il, tetrahidroizokvinolin-4-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-4-ilsulfoksid, tiomorfolin-4-ilsulfon, 1,3-dioksolanil, 1,4-oksatianil, 1,4-ditianil, 1,3,5-trioksanil, 1H-pirolizinil, tetrahidro-1,1-dioksotiofenil, N- formilpiperazinil i morfolin-4-il. Izraz "aziridinil" kako se ovde koristi uključuje aziridin-1-il i aziridin-2-il. Izraz "oksiranil", kako se ovde koristi, uključuje oksiranil-2-il. Izraz "tiiranil" kako se ovde koristi uključuje tiiran-2-il. Izraz "azetidinil" kako se ovde koristi uključuje azetidin-1-il, azetidin-2-il i azetidin-3-il. Izraz "oksetanil" kako se ovde koristi uključuje oksetan-2-il i oksetan-3-il. Izraz "tietanil" kako se ovde koristi uključuje tietan-2-il i tietan-3-il. Izraz "pirolidinil" kako se ovde koristi uključuje pirolidin-1-il, pirolidin-2-il i pirolidin-3-il. Izraz "tetrahidrofuranil" kako se ovde koristi uključuje tetrahidrofuran-2-il i tetrahidrofuran-3-il. Izraz "tetrahidrotiofenil" kako se ovde koristi uključuje tetrahidrotiofen-2-il i tetrahidrotiofen-3-il. Izraz "sukcinimidil" kako se ovde koristi uključuje sukcinimid-1-il i sukcininmid-3-il. Izraz "dihidropirolil" kako se ovde koristi obuhvata 2,3-dihidropirol-1-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-2-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,5-dihidropirol-1-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il i 2,5-dihidropirol-5-il. Izraz "2H-pirolil" kako se ovde koristi obuhvata 2H-pirol-2-il, 2H-pirol-3-il, 2H-pirol-4-il i 2H-pirol-5-il. Izraz "3H-pirolil" kako se ovde koristi obuhvata 3H-pirol-2-il, 3H-pirol-3-il, 3H-pirol-4-il i 3H-pirol-5-il. Izraz "dihidrofuranil" kako se ovde koristi obuhvata 2,3-dihidrofuran-2-il, 2,3-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2 , 5-dihidrofuran-2-il, 2,5-dihidrofuran-3-il, 2,5-dihidrofuran-4-il i 2,5-dihidrofuran-5-il. Izraz "dihidrotiofenil" kako se ovde koristi obuhvata 2, 3-dihidrotiofen-2-il, 2,3-dihidrotiofen-3-il, 2,3-dihidrotiofen-4-il, 2,3-dihidrotiofen-5-il, 2,5-dihidrotiofen-2-il, 2, 5-dihidrotiofen-3-il, 2,5-dihidrotiofen-4-il i 2,5-dihidrotiofen-5-il. Izraz "imidazolidinil" kako se ovde koristi obuhvata imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il i imidazolidin-4-il. Izraz "pirazolidinil" kako se ovde koristi obuhvata pirazolidin-1-il, pirazolidin-3-il i pirazolidin-4-il. Izraz "imidazolinil" kako se ovde koristi obuhvata imidazolin-1-il, imidazolin-2-il, imidazolin-4-il i imidazolin-5-il. Izraz "pirazolinil" kako se ovde koristi obuhvata 1-pirazolin-3-il, 1-pirazolin-4-il, 2-pirazolin-1-il, 2-pirazolin-3-il, 2-pirazolin-4-il, 2-pirazolin-5-il, 3-pirazolin-1-il, 3-pirazolin-2-il, 3-pirazolin-3-il, 3-pirazolin-4-il i 3-pirazolin-5-il. Termin "dioksolanil" poznat i kao "1,3-dioksolanil" kako se ovde koristi uključuje dioksolan-2-il, dioksolan-4-il i dioksolan-5-il. Termin "dioksolil" poznat i kao "1,3-dioksolil" koji se ovde koristi uključuje dioksol-2-il, dioksol-4-il i dioksol-5-il. Pojam "oksazolidinil" kako se ovde koristi uključuje oksazolidin-2-il, oksazolidin-3-il, oksazolidin-4-il i oksazolidin-5-il. Termin "izoksazolidinil" kako se ovde koristi obuhvata izoksazolidin-2-il, izoksazolidin-3-il, izoksazolidin-4-il i izoksazolidin-5-il. Termin "oksazolinil" kako se ovde koristi uključuje 2-oksazolinil-2-il, 2-oksazolinil-4-il, 2-oksazolinil-5-il, 3-oksazolinil-2-il, 3-oksazolinil-4-il, 3-oksazolinil-5-il, 4-oksazolinil-2-il, 4-oksazolinil-3-il, 4-oksazolinil-4-il i 4-oksazolinil-5-il. Izraz "izoksazolinil" kako se ovde koristi uključuje 2-izoksazolinil-3-yl, "2-izoksazolinil-4-il, 2-izoksazolinil-5-il, 3-izoksazolinil-3-il, 3-izoksazolinil-4-il, 3-izoksazolinil-5-il, 4- izoksazolinil-2-il, 4- izoksazolinil-3-il, 4-izoksazolinil-4-il i 4-izoksazolinil-5-il. Izraz "tiazolidinil" kako se ovde koristi obuhvata tiazolidin-2-il, tiazolidin-3-il, tiazolidin-4-il i tiazolidin-5-il. Izraz "izotiazolidinil" kako se ovde koristi obuhvata izotiazolidin-2-il, izotiazolidin-3-il, izotiazolidin-4-il i izotiazolidin-5-il. Izraz "tiazolinil" kako se ovde koristi obuhvata 2-tiazolinil-2-il, 2-tiazolinil-4-il, 2-tiazolinil-5-il, 3-tiazolinil-2-il, 3-tiazolinil-4-il, 3-tiazolinil-5-il, 4-tiazolinil-2-il, 4-tiazolinil-3-il, 4-tiazolinil-4-il i 4-tiazolinil-5-il. Izraz "izotiazolinil" kako se ovde koristi obuhvata 2-izotiazolinil-3-il, 2-izotiazolinil-4-il, 2-izotiazolinil-5-il, 3-izotiazolinil-3-il, 3-izotiazolinil-4-il, 3-izotiazolinil-5-il, 4izotiazolinil-2-il, 4-izotiazolinil-3-il, 4- izotiazolinil-4-il i 4-izotiazolinil-5-il. Izraz "piperidil" takođe poznat kao "piperidinil" kako se ovde koristi obuhvata piperid-1-il, piperidin-2-il, piperid-3-il i piperidin-4-il. Izraz "dihidropiridinil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2-dihidropiridin-1-il, 1,2-dihidropiridin-2-il, 1,2-dihidropiridin-3-il, 1,2-dihidropiridin-4-il, 1 ,2-dihidropiridin-5-il, 1,2-dihidropiridin-6-il, 1,4-dihidropiridin-1-il, 1,4-dihidropiridin-2-il, 1,4-dihidro-piridin-3-il, 1 , 4-dihidropiridin-4-il, 2,3-dihidropiridin-2-il, 2,3-dihidropiridin-3-il, 2,3-dihidropiridin-4-il, 2,3-dihidro-piridin-5-il, 2 , 3-dihidropiridin-6-il, 2,5-dihidropiridin-2-il, 2,5-dihidropiridin-3-il, 2,5-dihidropiridin-4-il, 2, 5-dihidropiridin-5-il, 2,5-dihidropiridin-6-il, 3,4-dihidropiridin-2-il, 3,4-dihidropiridin-3-il, 3,4-dihidropiridin-4-il, 3, 4-dihidropiridin-5-il i 3,4-dihidropiridin-6-il. Izraz "tetrahidropiridinil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-piridin-3-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,6-tetrahidro- piridin-6-il, 2,3,4,5-tetrahidro-piridin-2-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-il, 2,3,4,5-tetrahidro piridin-3-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-il i 2,3 , 4,5-tetrahidropiridin-6-il. Izraz "tetrahidro-piranil" poznat i kao "oksanil" ili "tetrahidro-2H-piranil", kako se ovde koristi obuhvata tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il i tetrahidropiran-4-il. Izraz "2H-piranil" kako se ovde koristi obuhvata 2Hpiran-2-il, 2Hpiran-3-il, 2Hpiran-4-il, 2Hpiran-5-il i 2Hpiran-6-il. Izraz "4H-piranil" kako se ovde koristi obuhvata 4H-piran-2-il, 4H-piran-3-il i 4H-piran-4-il. Izraz "3,4-dihidro-2H-piranil" kako se ovde koristi obuhvata 3,4-dihidro-2H-piran-2-il, 3,4-dihidro-2H-piran-3-il, 3,4- dihidro -2Hpiran-4-il, 3,4-dihidro-2H-piran-5-il i 3,4-dihidro-2H-piran-6-il. Izraz "3,6-dihidro-2H-piranil" kako se ovde koristi obuhvata 3,6-dihidro-2H-piran-2-il, 3,6-dihidro-2H-piran-3-il, 3,6-dihidro -2H-piran-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-5-il i 3,6-dihidro-2H-piran-6-il. Izraz "tetrahidrotiofenil", kako se ovde koristi obuhvata tetrahidrotiofen-2-il, tetrahidrotiofenil -3-il i tetrahidrotiofenil -4-il. Izraz "2H-tiopiranil" kako se ovde koristi obuhvata 2H-tiopiran-2-il, 2H-tiopiran-3-il, 2H-tiopiran-4-il, 2H-tiopiran-5-il i 2H-tiopiran-6-il . Izraz "4H-tiopiranil" kako se ovde koristi obuhvata 4H-tiopiran-2-il, 4H-tiopiran-3-il i 4H-tiopiran-4-il. Izraz "3,4-dihidro-2H-tiopiranil" kako se ovde koristi obuhvata 3,4-dihidro-2H-tiopiran-2-il, 3,4-dihidro-2H-tiopiran-3-il, 3,4- dihidro -2H-tiopiran-4-il, 3,4-dihidro-2H-tiopiran-5-il i 3,4-dihidro-2H-tiopiran-6-il. Izraz "3,6-dihidro-2H-tiopiranil" kako se ovde koristi obuhvata 3,6-dihidro-2H-tiopiran-2-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-3-il, 3,6-dihidro -2H-tiopiran-4-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-5-il i 3,6-dihidro-2H-tiopiran-6-il. Izraz "piperazinil" takođe poznat kao "piperazidinil" kako se ovde koristi obuhvata piperazin-1-il i piperazin-2-il. Izraz "morfolinil" kako se ovde koristi obuhvata morfolin-2-il, morfolin-3-il i morfolin-4-il. Izraz "tiomorfolinil" kako se ovde koristi obuhvata tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il i tiomorfolin-4-il. Izraz "dioksanil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2-dioksan-3-il, 1,2-dioksan-4-il, 1,3-dioksan-2-il, 1,3-dioksan-4-il, 1 , 3-dioksan-5-il i 1,4-dioksan-2-il. Izraz "ditianil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2-ditian-3-il, 1,2-ditian-4-il, 1,3-ditian-2-il, 1,3-ditian-4-il, 1 , 3-ditian-5-il i 1,4-ditian-2-il. Izraz "oksatianil" kako se ovde koristi obuhvata oksatian-2-il i oksatian-3-il. Izraz "trioksanil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3- trioksan-4-il, 1,2, 3-trioksan-5-il, 1,2,4-trioksan-3-il, 1,2,4-trioksan-5-il, 1,2,4-trioksan-6-il i 1,3,4-trioksan-2-il. Izraz "azepanil" kako se ovde koristi obuhvata azepan-1-il, azepan-2-il, azepan-1-il, azepan-3-il i azepan-4-il. Izraz "homopiperazinil" kako se ovde koristi obuhvata homopiperazin-1-il, homopiperazin-2-il, homopiperazin-3-il i homopiperazin-4-il. Izraz "indolinil" kako se ovde koristi obuhvata indo-1-il, indolin-2-il, indolin-3-il, indolin-4-il, indolin-5-il, indolin-6-il, i indolin-7-il. Izraz "kvinolizinil" kako se ovde koristi obuhvata kvinolizidin-1-il, kvinolizidin-2-il, kvinolizidin-3-il i kvinolizidin-4-il. Izraz "izoindolinil" kako se ovde koristi obuhvata izoindolin-1-il, izoindolin-2-il, izoindolin-3-il, izoindolin-4-il, izoindolin-5-il, izoindolin-6-il, i izoindolin 7- il. Izraz "3H-indolil" kako se ovde koristi uključuje 3H-indol-2-il, 3H-indol-3-il, 3H-indol-4-il, 3H-indol-5-il, 3H-indol- , i 3H-indol-7-il. Izraz "kvinolizinil" kako se ovde koristi uključuje kvinolizidin-1-il, kvinolizidin-2-il, kvinolizidin-3-il i kvinolizidin-4-il. Pojam "kvinolizinil" kako se ovde koristi uključuje kvinolizinil -1-il, kvinolizidin-2-il, kvinolizidin-3-il i kvinolizidin-4-il. Izraz "tetrahidrokvinolinil" kako se ovde koristi uključuje tetrahidrokvinolin-1-il, tetrahidrokvinolin-2-il, tetrahidrokvinolin-3-il, tetrahidrokvinolin-4-il, tetrahidrokvinolin-5-il, tetrahidrokvinolin-6-il, tetrahidrokvinolin-7-il i tetrahidrokvinolin-8-il. Izraz "tetrahidroizokvinolinil" kako se ovde koristi uključuje tetrahidroizokvinolin-1-il, tetrahidro-izokvinolin-2-il, tetrahidroizokvinolin-3-il, tetrahidroizokvinolin-4-il, tetrahidroizokvinolin-5-il, tetrahidroizokvinolin-6-il, tetrahidroizokvinolin-7-il i tetrahidro-izokvinolin-8-il. Izraz "hromanil" kako se ovde koristi uključuje hroman-2-il, hroman-3-il, hroman-4-il, hroman-5-il, hroman-6-il, hroman-7-il i hroman-8-il. Izraz "1H-pirolizin" kako se ovde koristi obuhvata 1Hpirolizin-1-il, 1Hpirrolizin-2-il, 1Hpirolizin-3-il, 1Hpirolizin-5-il, 1Hpirolizin-6-il i 1Hpirolizin-7-il. Izraz "3H-pirolizin" kako se ovde koristi obuhvata 3H-pirolizin- 1-il, 3H-pirolizin-2-il, 3H-pirolizin-3-il, 3H-pirolizin-5-il, 3H-pirolizin-6-il i 3H-pirolizin-7-il.
[0062] Kada se sufiks "en" koristi zajedno sa heterocikličnom grupom; odnosno "heterociklilen", podrazumeva se heterociklil grupa kao što je definisano koja ima dve jednostruke veze kao tačke vezivanja sa drugim grupama.
[0063] Izraz "heterocikliloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -O-R<i>u kojoj R<i>je heterociklil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0064] Izraz "heterociklil C1-6alkiloksi" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -OR<a>-R<i>u kojoj R<i>predstavlja heterociklil, a R<a>je C1-6alkilen kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0065] Izraz "heterociklil C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe, označava C1-6alkil kao što je ovde definisano, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa najmanje jednim heteroarilom kako je ovde definisano.
[0066] Izraz "heterociklilen C1-6alkilen" kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu koja ima formulu - R<j>-R<a>- gde R<j>je heterociklilen kao što je ovde definisano i R<a>je C1-6alkilen kao što je ovde definisano.
[0067] Izraz "heteroaril" kao grupa ili deo grupe se odnosi, ali nije ograničen, na aromatične prstenove sa 5 do 12 atoma ugljenika ili sisteme prstenova, koji sadrže 1 ili 2 prstena koji mogu biti kondenzovani ili kovalentno vezani, obično sadrže 5 do 6 atoma; od kojih je najmanje jedan aromatični u kojima jedan ili više atoma ugljenika u jednom ili više ovih prstenova može biti zamenjen sa N, O i/ili S atomima pri čemu N i S heteroatomi opciono mogu biti oksidovani, a N heteroatomi opciono mogu biti kvaternizirani, pri čemu najmanje jedan atom ugljenika navedenog heteroarila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O. Takvi prstenovi mogu da budu kondenzovani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prstenom. Neograničavajući primeri takvog heteroarila uključuju: pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil, imidazo [2,1-b] [1,3] tiazolil, tieno [3,2-b] furanil, tieno [3,2-b] tiofenil, tieno [2,3- 1,3] tiazolil, tieno [2,3-d] imidazolil, tetrazolo [1,5-a] piridinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2,1-benzizoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 2,1-benzoizotiazolil, benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 2,3-benzotiadiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzo[d]oksazol-2(3H)-on, 2,3-dihidro-benzofuranil, tienopiridinil, purinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 2-oksopiridin-1(2H)-il, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 2-oksopiridin-1(2H)-il, 1,3-benzodioksolil, hinolinil, izokinolinil, cinolinil, kinazolinil, kinoksalinil; poželjno je pomenuta heteroaril grupa odabrana iz grupe koju čine piridil, 1,3-benzodioksolil, benzo[d]oksazol-2(3H)-on, 2,3-dihidrobenzofuranil, pirazinil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, tiofenil, imidazolil, benzimidazolil, pirimidinil, triazolil i tiazolil.
[0068] Izraz "pirolil" (poznat i kao „azolil“) kako se ovde koristi obuhvata pirol-1-il, pirol-2-il i pirol-3-il. Izraz "furanil" (poznat i kao "furil") kako se ovde koristi obuhvata furan-2-il i furan-3-il (poznat i kao furan-2-il i furan-3-il). Izraz "tiofenil" (poznat i kao "tienil"), kako se ovde koristi, uključuje tiofen-2-il i tiofen-3-il (takođe nazvan tien-2-il i tien-3-il). Izraz "pirazolil" (takođe nazvan i 1H-pirazolil i 1,2-diazolil) kako se ovde koristi uključuje pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il i pirazol-5-il. Izraz "imidazolil" koji se ovde koristi uključuje imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il i imidazol-5-il. Izraz "oksazolil" (poznat i kao 1,3-oksazolil) koji se ovde koristi uključuje oksazol-2-il, oksazol-4-il i oksazol-5-il. Termin "izoksazolil" (poznat i kao i 1,2-oksazolil), kako se ovde koristi, uključuje izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, i izoksazol-5-il. Izraz "tiazolil” (poznat i kao 1.3-tiazolil), kako se ovde koristi obuhvata tiazol-2-il, tiazol-4-il i tiazol-5-il (poznat i kao 2-tiazolil, 4-tiazolil i 5-tiazolil). Izraz "izotiazolil" (poznat i kao 1,2-tiazolil) kako se ovde koristi obuhvata izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, i izotiazol-5-il. Izraz "triazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1H-triazolil i 4H-1,2,4-triazolil, "1H-triazolil" uključuje 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3 -triazol-4-il, 1 H-1,2,3-triazol-5-il, 1 H-1,2,4-triazol-1-il, 1 H-1,2,4-triazol-3-il i 1H 1,2,4-triazol-5-il. "4H-1,2,4-triazolil" uključuje 4H-1,2,4-triazol-4-il, i 4H-1,2,4-triazol-3-il. Izraz "oksadiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3-oksadiazol-4-il, 1,2,3-oksadiazol-5-il, 1,2,4-okadiazol- 3-il, 1,2,4 -okadiazol-5-il, 1,2,5-oksadiazol-3-il i 1,3,4-oksadiazol-2-il. Izraz "tiadiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2, 4-tiadiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il (poznat i kao furazan-3-il) i 1,3,4-tiadiazol-2-il. Izraz "tetrazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1H-tetrazol-1-il, 1H-tetrazol-5-il, 2H-tetrazol-2-il i 2H-tetrazol-5-il. Izraz "oksatriazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3,4-oksatriazol-5-il i 1,2,3,5-oksatriazol-4-il. Izraz "tiatriazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3,4-tiatriazol-5-il i 1,2,3,5-tiatriazol-4-il. Izraz "piridinil" (poznat i kao "piridil") kako se ovde koristi obuhvata piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il (poznat i kao 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil). Izraz "pirimidil" kako se ovde koristi obuhvata pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il i pirimidin-6-il. Izraz "pirazinil" kako se ovde koristi obuhvata pirazin-2-il i pirazin-3-il. Izraz "piridazinil kako se ovde koristi obuhvata piridazin-3-il i piridazin-4-il. Izraz "oksazinil" (poznat i kao "1,4-oksazinil") kako se ovde koristi uključuje 1,4-oksazin-4-il i 1,4-oksazin-5-il. Izraz "dioksinil" (koji se naziva "1,4-dioksinil") kako se ovde koristi uključuje 1,4-dioksin-2-il i 1,4-dioksin-3-il. Izraz "tiazinil" (poznat i kao "1,4-tiazinil") kako se ovde koristi uključuje 1,4-tiazin-2-il, 1,4-tiazin-3-il, 1,4-tiazin-4-il, 1,4-tiazin-5-il i 1,4-tiazin-6-il. Izraz "triazinil" kako se ovde koristi obuhvata 1,3,5-triazin-2-il, 1,2,4-triazin-3-il, 1,2,4-triazin-5-il, 1,2,4 -triazin-6-il, 1,2,3-triazin-4-il i 1,2,3-triazin-5-il. Izraz "imidazo [2,1-b] [1,3] tiazolil" kako se ovde koristi obuhvata imidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-2-il, imidazo [2,1-b] [ 1,3] tiazol-3-il, imidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-5-il i imidazo [2,1-b] [1,3] tiazol-6-il. Izraz "tieno [3,2-b] furanil" kako se ovde koristi obuhvata tieno [3,2-b] furan-2-il, tieno [3,2-b] furan-3-il, tieno [3,2 -b] furan-4-il, i tieno [3,2-b] furan-5-il. Izraz "tieno [3,2-b] tiofenil" kako se ovde koristi obuhvata tieno [3,2-b] tien-2-il, tieno [3,2-b] tien-3-il, tieno [3,2 -b] tien-5-il i tieno [3,2-b] tien-6-il. Izraz "tieno [2,3-d] [1,3] tiazolil" kako se ovde koristi obuhvata tieno [2,3-d] [1,3] tiazol-2-il, tieno [2,3-d] [ 1,3] tiazol-5-il i tieno [2,3-d] [1,3] tiazol-6-il. Izraz "tieno [2,3-d] imidazolil" kako se ovde koristi obuhvata tieno [2,3-d] imidazol-2-il, tieno [2,3-d] imidazol-4-il i tieno [2,3 -d] imidazol-5-il. Izraz "tetrazolo [1,5-a] piridinil" kako se ovde koristi obuhvata tetrazolo [1,5-a] piridin-5-il, tetrazolo [1,5-a] piridin-6-il, tetrazolo [1,5-a] piridin-7-il, i tetrazolo [1,5-a] piridin-8-il. Izraz "indolil" kako se ovde koristi obuhvata indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il i indol-7- il. Izraz "indolizinil" kako se ovde koristi obuhvata indolizin-1-il, indolizin-2-il, indolizin-3-il, indolizin-5-il, indolizin-6-il, indolizin-7-il, i indolizin-8-il. Izraz "izoindolil" kako se ovde koristi obuhvata izoindol-1-il, izoindol-2-il, izoindol-3-il, izoindol-4-il, izoindol-5-il, izoindol-6-il i izoindol-7-il. Izraz "benzofuranil" (poznat i kao [b] furanil) kako se ovde koristi uključuje benzofuran-2-il, benzofuran-3-il, benzofuran-4-il, benzofuran-5-il, benzofuran-6-il i benzofuran-7-il. Izraz "izobenzofuranil" (poznat i kao benzo [c] furanil) kako se ovde koristi obuhvata izobenzofuran1-il, izobenzofuran-3-il, izobenzofuran-4-il, izobenzofuran-5-il, izobenzofuran-6-il i izobenzofuran-7-il. Izraz "benzotiofenil" (poznat i kao benzo [b] tienil) kako se ovde koristi obuhvata 2-benzo [b] tiofenil, 3-benzo [b] tiofenil, 4-benzo [b] tiofenil, 5-benzo [b] tiofenil, 6-benzo [b] tiofenil and-7-benzo [b] tiofenil (poznat i kao benzotien-2-il, benzotien-3-il, benzotien-4-il, benzotien-5-il, benzotien-6-il i benzotien -7-il). Izraz "izobenzotiofenil" (poznat i kao benzo [c] tienil) kako se ovde koristi uključuje izobenzotien-1-il, izobenzotien-3-il, izobenzotien-4-il, izobenzotien-5-il, izobenzotien-6-il i izobenzotien-7-il. Izraz "indazolil" (poznat i kao 1H-indazolil ili 2-azaindolil) kako se ovde koristi obuhvata 1H-indazol-1-il, 1Hindazol-3-il, 1Hindazol-4-il, 1Hindazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 1H-indazol-7-il, 2H-indazol-2-il, 2H-indazol-3-il, 2H-indazol-4-il, 2H-indazol-5-il, 2H-indazol-6-il i 2H-indazol-7-il. Izraz "benzimidazolil" kako se ovde koristi obuhvata benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-4-il, benzimidazol-5-il, benzimidazol-6-il i benzimidazol-7-il. Izraz "1,3-benzoksazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,3-benzoksazol-2-il, 1,3-benzoksazol-4-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-benzokazol- 6 il i 1,3-benzoksazol-7-il. Izraz "1,2-benzizoksazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2-benzisoksazol-3-il, 1,2-benzisoksazol-4-il, 1,2-benzisoksazol-5-il, 1,2-benzisoksazol-6-il i 1,2-benzizoksazol-7-il. Izraz "2,1-benzizoksazolil" kako se ovde koristi obuhvata 2,1-benzizoksazol-3-il, 2,1-benzizoksazol-4-il, 2,1-benzizoksazol-5-il, 2,1-benzizoksazol-6 il i 2,1-benzizoksazol-7-il. Izraz "1,3-benzotiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,3-benzotiazol-2-il, 1,3-benzotiazol-4-il, 1,3-benzotiazol-5-il, 1,3-benzotiazol-6 il i 1,3-benzotiazol-7-il. Izraz "1,2-benzoizotiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2-benzotiazol-3-il, 1,2-benzotiazol-4-il, 1,2-benzotiazol-5-il, 1,2-benzotiazol-6 il i 1,2-benzotiazol-7-il. Izraz "2,1-benzoizotiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 2,1-benzotiazol-3-il, 2,1-benzotiazol-4-il, 2,1-benzotiazol-5-il, 2,1-benzotiazol-6 il i 2,1-benzotiazol-7-il. Izraz "benzotriazolil" kao se ovde koristi uključuje benzotriazol-1-il, benzotriazol-4-il, benzotriazol-5-il, benzotriazol-6-il i benzotriazol-7-il. Izraz "1,2,3-benzoksadiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3-benzoksadiazol-4-il, 1,2,3-benzoksadiazol-5-il, 1,2,3-benzoksadiazol-6-il i 1,2,3-benzoksadiazol-7-il. Izraz "2,1,3-benzoksadiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 2,1,3-benzoksadiazol-4-il, 2,1,3-benzoksadiazol-5-il, 2,1,3-benzoksadiazol-6-il i 2,1,3-benzoksadiazol-7-il. Izraz "1,2,3-benzotiadiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,2,3-benzotiadiazol-4-il, 1,2,3-benzotiadiazol-5-il, 1,2,3-benzotiadiazol-6-il i 1,2,3-benzotiadiazol-7-il. Izraz "2,1,3-benzotiadiazolil" kako se ovde koristi obuhvata 2,1,3-benzotiadiazol-4-il, 2,1,3-benzotiadiazol-5-il, 2,1,3-benzotiadiazot-6-il i 2,1,3-benzotiadiazol-7-il. Izraz "tienopiridinil" kako se ovde koristi obuhvata tieno [2,3-b] piridinil, tieno [2,3-c] piridinil, tieno [3,2-c] piridinil i tieno [3,2-b] piridinil. Izraz "pirinil" kako se ovde koristi obuhvata pirin-2-il, prin-6-il, pirin-7-il i prin-8-il. Izraz "imidazo [1,2-a] piridinil", kako se ovde koristi obuhvata imidazo [1,2-a] piridin-2-il, imidazo [1,2-a] piridin-3-il, imidazo [1,2-a] piridin-4-il, imidazo [1,2-a] piridin-5-il, imidazo [1,2-a] piridin-6-il i imidazo [1,2-a] piridin-7-il. Izraz "1,3-benzodioksolil" kako se ovde koristi obuhvata 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-6-il i 1,3-benzodioksol -7-il. Izraz "kvinolinil" kako se ovde koristi obuhvata kvinolin-2-il, kvinolin-3-il, kvinolin-4-il, kvinolin-5-il, kvinolin-6-il, kvinolin-7-il i kvinolin-8-il. Izraz "izokvinolinil" kako se ovde koristi obuhvata izokvinolin-1-il, izokvinolin-3-il, izokvinolin-4-il, izokvinolin-5-il, izokvinolin-6-il, izokvinolin-7-il i izokvinolin-8-il. Izraz "cinolinil" kako se ovde koristi obuhvata cinolin-3-il, cinolin-4-il, cinolin-5-il, cinolin-6-il, cinolin-7-il i cinolin-8-il. Izraz "kvinazolinil" kako se ovde koristi obuhvata kvinazolin-2-il, kvinazolin-4-il, kvinazolin-5-il, kvinazolin-6-il, kvinazolin-7-il i kvinazolin-8-il. Izraz "kvinoksalinil" kako se ovde koristi obuhvata kvinoksalin-2-il, kvinoksalin-5-il, i kvinoksalin-6-il.
[0069] Kada se sufiks "en" koristi zajedno sa heteroaril grupom; odnosno "heteroarilen", to podrazumeva heteroaril grupu kao što je ovde definisana, koja ima dve jednostruke veze kao tačke vezivanja sa drugim grupama.
[0070] Izraz "heteroariloksi", kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -O-R<k>u kojoj je R<k>heteroaril kao što je ovde definisano.
[0071] Izraz "heteroaril C1-6alkil", kao grupa ili deo grupe, označava C1-6alkil kao što je ovde definisano, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa najmanje jednim heteroarilom kao što je ovde definisano.
[0072] Izraz "heteroaril C1-6alkiloksi", kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -O-R<a>-R<k>gde je R<k>heteroaril, a R<a>je C1-6alkilen kao što je gore definisano.
[0073] Izraz "heteroarilen C1-6alkilen", kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -R<m>-R<a>-, u kojoj je R<m>heteroarilen kako je ovde definisano, a R<a>je C1-6alkilen kao što je ovde definisano.
[0074] Izraz "cijano C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe se odnosi na C1-6alkil grupu koja ima značenje kako je gore definisano, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa najmanje jednom cijano grupom kako je ovde definisano. Neograničavajući primeri takvih cijano C1-6alkil grupa uključuju cijanometil, 1-cijanoetil, 1-cijanopropil i slično.
[0075] Izraz "cijano C1-6alkiloksi" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -O-R<n>u kojoj R<n>je cijano C1-6alkil, kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0076] Izraz " C1-6alkiltio" kao grupa ili deo grupe se odnosi na grupu koja ima formulu -S-R<b>u kojoj R<b>je C1-6alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu. Neograničavajući primeri C1-6alkiltio grupa obuhvataju metiltio (-SCH3), etiltio (-SCH2CH3), n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio, izobutiltio, sek-butiltio, terc-butiltio i slično.
[0077] Izraz "C2-6alkeniltio", kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -S-R<d>u kojoj R<d>je C2-6alkenil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0078] Izraz "C2-6alkiniltio" kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu koja ima formulu -S-R<e>u kojoj R<e>je C2-6alkinil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0079] Izraz "C6-12ariltio" kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu koja ima formulu -S-R<g>u kojoj R<g>je C6-12aril kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0080] Izraz "C3-12cikloalkiltio" kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu koja ima formulu -S-R<f>pri čemu su R<f>je C3-12cikloalkil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0081] Izraz "C6-12aril C1-6alkiltio" kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu koja ima formulu -S-R<a>-R<g>u kojoj R<a>je C1-6alkilen a R<g>je C6-12aril definisan u prethodnom tekstu.
[0082] Izraz "heterocikliltio" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -S-R<i>u kojoj R<i>je heterociklil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0083] Izraz "heteroariltio" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -S-R<k>u kojoj je R<k>heteroaril definisan u prethodnom tekstu.
[0084] Izraz "heterociklil C1-6alkiltio" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -SR<a>-R<i>u kojoj R<a>je C1-6alkilen, a R<i>je heterociklil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0085] Izraz "heteroaril1-6alkiltio" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -S-R<a>-R<K>u kojoj R<a>je1-6alkilen i R<k>je heteroaril kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0086] Izraz "cijano C1-6alkiltio" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu koja ima formulu -S-R<n>u kojoj R<n>je cijano1-6alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0087] Izraz "mono- ili di-1-6alkilamino" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -N(R<o>) (R<p>) u kojoj R<o>i R<p>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, ili C1-6alkila, gde je najmanje jedan od R<o>ili R<p>je C1-6alkil. Prema tome, alkilamino uključuje mono-alkil amino grupu (npr. mono- C1-6alkilamino grupu kao što metilamino i etilamino) i di-alkilamino grupu (npr. di-C1-6alkilamino grupu kao što je dimetilamino i dietilamino). Neograničavajući primeri pogodnih mono- ili di- C1-6alkilamino grupa obuhvataju n-propilamino, izopropilamino, n-butilamino, i-butilamino, sek-butilamino, t-butilamino, pentilamino, n-heksilamino, di-n-propilamino, di-i-propilamino, etilmetilamino, metil-n-propilamino, metil-i-propilamino, n-butilmetilamino, i-butilmetilamino, t-butilmetilamino, etil-n-propilamino, etil-i-propilamino, n-butiletilamino, ibutiletilamino, t-butiletilamino, di-n-butilamino, di-i-butilamino, metilpentilamino, metilheksilamino, etilpentilamino, etilheksilamino, propilpentilamino, propilheksilamino, i slično.
[0088] Izraz "mono- ili di-C6-12arilamino" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -N(R<q>) (R<r>) gde R<q>i R<r>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C6-12arila ili C1-6alkila, gde najmanje jedan od R<q>ili R<r>je C6-12aril.
[0089] Izraz "mono- ili di-C3-8cikloalkilamino" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -N(R<s>)(R<t>) u kojoj R<s>i R<t>su svaki nezavisno izabrani od vodonik, C3-8cikloalkil, ili C1-6alkil, pri čemu najmanje jedan od R<s>ili R<t>je C3-8cikloalkil.
[0090] Izraz "amino C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -R<a>-NR<o>R<p>gde R<a>je C1-6alkilen, R<o>vodonik ili C1-6alkil kao što je ovde definisano, i R<p>je vodonik ili C1-6alkil kako je ovde definisano.
[0091] Izraz "mono- ili di-heteroarilamino" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -N (R<u>)(R<v>) u kojoj R<u>i R<v>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, heteroarila, ili C1-6alkila, gde je najmanje jedan od R<u>ili R<v>je heteroaril kao što je ovde definisano.
[0092] Izraz "mono- ili di-heterociklilamino" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -N (R<w>)(R<x>) u kojoj R<w>i R<x>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, heterociklila, ili C1-6alkila, gde najmanje jedan od R<w>ili R<x>je heterociklil kao što je ovde definisano.
[0093] Izraz "hidroskikarbonil C1-6alkil", kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -R<a>-COOH, u kojoj R<a>je C1-6alkilen kao što je ovde definisano.
[0094] Pojam "C1-6alkiloksikarbonil", kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -COO-R<b>, u kojoj je R<b>C1-6alkil kao što je ovde definisano.
[0095] Pojam "mono- ili di C1-6alkilaminokarbonil", kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -CONR<o>R<p>u kojoj su R<o>R<p>svaki nezavisno izabrani od vodonika, ili C1-6alkila, pri čemu najmanje jedan od R<o>ili R<p>je C1-6alkil.
[0096] Pojam "C1-6alkilkarbonil", kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu formule -CO-R<b>, u kojoj je R<b>C1-6alkil kao što je ovde definisano.
[0097] Izraz "C1-6alkilkarbonilamino", kao grupa ili deo grupe, odnosi se na grupu formule -NR<o>-CO-R<b>, u kojoj je R<o>izabran od vodonika, ili C1-6alkil i R<b>je C1-6alkil kao što je ovde definisano.
[0098] Izraz "mono ili di- C1-6alkilaminokarbonil C1-6alkil" kao grupa ili deo grupe, se odnosi na grupu formule -R<a>-CONR<o>R<p>u kojoj R<o>R<p>su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili C1-6alkil, pri čemu najmanje jedan od R<o>ili R<p>je C1-6alkil, a R<a>je C1-6alkilen kao što je ovde definisano.
[0099] Izraz "odlazeća grupa", kako se ovde koristi označava hemijsku grupu koja je podložna da bude zamenjena nukleofilom ili otcepljena ili hidrolizovana u baznim ili kiselim uslovima. U jednom posebnom izvođenju, odlazeća grupa je izabrana od atoma halogena (npr. Cl, Br, I).
[0100] Kad god se koriste u ovom pronalasku izraz "jedinjenja prema ovom pronalasku" ili sličan izraz treba da uključuje jedinjenja opšte formule (I) i bilo koju njihovu podgrupu. Ovaj izraz se takođe odnosi na jedinjenja opisana u Tabeli 1 i njihove derivate, N-okside, soli, solvate, hidrate, stereoizomerne oblike, racemske smeše, tautomerne oblike, optičke izomere, analoge, pro-lekove, estre i metabolite, kao i kao njihove kvaternerne azotne analoge. N-oksidni oblici pomenutih jedinjenja treba da obuhvataju jedinjenja u kojima je jedan ili više atoma azota oksidovan u takozvani N-oksid.
[0101] Poželjne izjave (karakteristike) i realizacije za jedinjenja i procese iz ovog pronalaska su sada postavljeni. Sve tvrdnje i realizacije iz tako definisanog pronalaska se mogu kombinovati sa bilo kojom drugom izjavom i/ili realizacijom ukoliko nije jasno naznačeno suprotno. Naročito, bilo koja karakteristika naznačena kao poželjna ili povoljna se može kombinovati sa bilo kojom drugom navedenom poželjnom ili povoljnom karakteristikom ili karakteristikama.
[0102] Numerisane izjave u ovom pronalasku su:
1. Jedinjenje formule (I) ili njegov stereoizomer, enantiomer, racemat ili tautomer,
u kojoj
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil, ili C6-12aril C1-6alkil C6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje mesto gde je L<1>vezan sa L<2>; i ** pokazuje mesto gde je L<1>vezan za azetidin prsten; i pri čemu, A<1>je S ili O;
q je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
L<6>je -CO- ili -SO2-,
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo C1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, hidroksil, SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O) NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O) R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O) NR<20>R<21>; pri čemu dva R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6-, ili 7-člani prsten; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom tog prstena, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil, C6-12aril C1-6alkil C6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1 -6alkil, halo C1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil ili C6-12aril C1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>;
L<2>je prosta veza ili grupa formule (i);
u kojoj je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a desna strana za atom azota u azetidin prstenu; pri čemu m je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
w je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3;
L<5>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -O-, i -NR<12>-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten; R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten;
R<12>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil;
L<3>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -PO4- i -PO3-;
L<4>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -(CR<15>R<16>)t-, -O- i -NR<17>-; gde je t ceo broj izabran od 1, 2 ili 3; R<15>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; R<16>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten;
R<17>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil; pri čemu najmanje jedan od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroaril C1-6alkil i cijanoC1 -6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijano C1 -6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijano C1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil ;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
ili gde R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 5-, 6- ili 7-člani heterociklil; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog heterociklil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroaril C1 -6alkil;
pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12aril C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil ;
i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilen C1-6alkilen*, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilen C1-6alkilen * i heteroarilenC1-6alkilen *; gde * pokazuje mesto gde je R<24>vezan za CO; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilen C1-6alkilen, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilen C1-6alkilen ili heteroarilenC1-6alkilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S (O)2;
svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo C1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonika, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril , heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonika, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril , heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O) NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S (O)2R<22>, i NR<23>C (O) NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2;
pod uslovom da pomenuto jedinjenje nije
N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid (CAS-959528-45-1), N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (CAS-959495-39-7), N-fenil-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-karboksamid, (CAS-959490-58-5), N-(4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (CAS-959481-84-6), 1H-benzotriazol-5-il) - {7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metil-sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, ili njegov solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili prolek
2. Jedinjenje prema izjavi 1 koje ima strukturnu formulu (IA)
u kojoj, L<1>, L<2>, L<4>, n, R<1>, R<3>, i R<4>imaju isto značenje kao što je definisano u izjavi 1.
3. Jedinjenje prema izjavama 1 ili 2, koje ima strukturnu formulu (IB)
gde, L<2>, L<4>, n, R<1>, R<3>, i R<4>imaju isto značenje kao što je definisano u izjavama 1 ili 2.
4. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 3, u kojem je m ceo broj izabran od 0, 1 ili 2.
5. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 4, u kojem je m ceo broj izabran od 0 ili 1.
6. Jedinjenje prema bilo kom od izjave 1 do 5, u kojem je m ceo broj izabran od 1.
7. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 6, u kojem je R<8>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklil C1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijano C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklil C1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
8. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 7, u kojem je R<8>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
9. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 8, u kojem je R<8>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiola, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
10. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do izjavu 9, u kojem je R<8>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1 -6alkiloksi.
11. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 10, u kojem je R<8>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
12. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 11, u kojem je R<9>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroaril C1- 6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
13. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 12, u kojem je R<9>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, tiol, C1-6alkiltio , C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
14. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 132, u kojem je R<9>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1- 6alkiloksi.
15. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 14, u kojem je R<9>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
16. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 15, u kojem R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili nezasićeni 3-, 4- ili 5-člani prsten.
17. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 16, u kojem R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-7cikloalkil ili C5-7cikloalkilen.
18. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 17, u kojem R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkilen.
19. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 18, u kojem R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil.
20. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 19, u kojem R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil.
21. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 20, u kojem L<5>predstavlja jednostruku vezu ili je izabran iz grupe koju čine O-, -NH-, -N (C1-6alkil)-.
22. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 21, u kojem L<5>predstavlja jednostruku vezu, ili je izabran iz grupe koju čine -O- i -NH-.
23. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 22, u kojem L<5>predstavlja jednostruku vezu.
24. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 23, u kojem L<5>je -NH-.
25. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 24, u kojem je w ceo broj izabran od 0, 1 ili 2.
26. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 25, u kojem je w ceo broj izabran od 0 ili 1.
27. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 26, u kojem w je 0.
28. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 27, u kojem je R<10>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijano C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroaril C1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
29. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 28, u kojem je R<10>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
30. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 29, u kojem je R<10>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1- 6alkiloksi.
31. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 30, u kojem je R<10>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
32. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 31, u kojem je R<11>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
33. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 32, u kojem je R<11>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
34. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 33, u kojem je R<11>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
35. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 34, u kojem je R<11>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
36. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 35, u kojem R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-7cikloalkil ili C5-7cikloalkilen.
37. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 36, u kojem R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkilen.
38. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 37, u kojem R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil.
39. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 38, u kojem R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil
40. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 39, koje ima strukturnu formulu (IC)
u kojoj, L<1>, L<3>, L<4>, m, n, R<1>, R<3>, R<4>, R<8>i R<9>imaju isto značenje kao u bilo kojoj od izjava 1 do 39.
41. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 40, u kojem je L<2>jednostruka veza.
42. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 41, koje ima strukturnu formulu (ID)
u kojoj n, R<1>, R<3>, i R<4>imaju isto značenje kao što je definisano u bilo kojoj od izjava 1 do 41.
43. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 42, u kojem je R<3>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, diC2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilCi-6alkilamino, diheterociklilamino, di-heteroarilamino, di-C2-6alkenilamino, di-C1-6alkilamino, heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino i cijano; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12Cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cianoC1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6 alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, di-heterociklilamino, di-heteroarilamino, diheterociklilCi-6alkilamino ili di-heteroae rilC1-6alkilamino može biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 Z<1>.
44. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 43, u kojem je R<3>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1 -6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino i cijano; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino ili di-C6-12arilC1-6alkilamino može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<1>.
45. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 44, u kojem je R<3>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, diC1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino i cijano; i gde su pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino ili di-C3-8cikloalkilamino može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<1>.
46. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 45, u kojem je R<3>izabrano iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi i cijano; i gde navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil ili haloC1-6alkiloksi može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<1>.
47. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 46, u kojem je R<3>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, haloC1-6alkil i cijano; i u kojem navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C1-6alkiloksi ili haloC1-6alkil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<1>.
48. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 47, koje ima strukturnu formulu (IE)
u kojoj n, L<1>, L<3>, L<4>, R<1>, R<3>, R<4>i L<6>, imaju isto značenje kao u bilo kojoj od izjava 1 do 47.
49. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 48, koje ima strukturnu formulu (IF)
u kojoj n, L<1>, L<4>, R<1>, R<3>, R<4>i L<6>, imaju isto značenje kao što je definisano u bilo kom izjava 1 do 48.
50. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 49, u kojem je q ceo broj izabran od 0, 1 ili 2.
51. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 to 50 u kojem je q ceo broj izabran od 0 ili 1.
52. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 to 51 u kojem je q 0.
53. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 to 52 u kojem je svako R<2>nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, CI-6alkiloksi, C6-12ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, cijanoC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, di-C1-6alkilamino, diC6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, -CO2H, -CO2C1-6alkil, -C02C6-12aril, -CO2C3-8cikloalkil, -C (0) NH2, -C(0)NHCi-6alkil, -C(0)NHC6-12aril, -C(0)NHC3-8cikloalkil, -COH, -C(0)C(0)C6-12aril, -C(O)C3-8cikloalkil, -S(O)2OH, -S(O)2C1-6alkil, -S(O)2C6-12aril, -S(O)2C3-8cikloalkil, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1-6alkil, -S(O)2NHC6-12aril, -S(O)2NHC3-8cikloalkil, nitro, -NHC(O)H, -NHC(O) C1-6alkil, -NHC(O)C6-12aril, -NHC(O)C3-8cikloalkil, -N(C1-6alkil) C(O)H, -N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, -N(C1-6alkil) C(O)C6-12aril, -N (C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, -NHS(O)2H, -NHS(O)2OH, -NHS(O)2C1-6alkil, -NHS(O)2C6 -12aril, -NHS(O)2C3-8cikloalkil, -NC1-6alkil S(O)2H, -NC1-6alkil S (O)2OH, -NC1-6alkil S(O)2C1-6alkil, -NC1-6alkil S(O)2C6-12aril i -NC1-6alkil S(O)2C3-8cikloalkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
54. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 53, gde je svaki R<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, cijanoC1 -6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, -C02H, -C02C1-6alkil, -C02C6-12aril, -C(O)NH2, -C(0) NHC1-6alkil, -C(0)NHC6-12aril, -COH, -C(0)C1-6alkil, -C(0)C6-12aril, -S(0)S(0)2C1-6alkil, -S(0)2C6-12aril, -S(0)2NH2, -S(0)2NHC1-6alkil, -S(0)2NHC6-12aril, nitro, -NHC(0)H, -NHC(0)C1-6alkil, -NHC(0)C6-12aril, -N(C1-6alkil)C(0)H, -N(C1-6alkil)C(0)C1-6alkil, -N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, NHS(O)2H, -NHS(O)2OH, -NHS(O)2C1-6alkil, -NHS(0)2C6-12aril, -NC1-6alkilS(O)2H, -NC1-6alkilS(O)2OH, -NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, i -NC1-6alkilS(O)2C6-12aril; u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
55. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 54, pri čemu je svaki R<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, C1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, diC1-6alkilamino, -CO2H, -C2C1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -COH, -C(O)C1-6alkil, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-6alkil, -N(C1-6alkil)C(O)H, i -N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
56. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 55, u kojem je svaki R<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, C1 -6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, -C(O) C1-6alkil, -NHC(O)C1-6alkil, -N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
57. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 56, u kojem je svaki R<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, i di-C1-6alkilamino; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
58. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 57, u kojem dva R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten; i u kojem bar jedan atom ugljenika navedenog prstena može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
59. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 58, u kojem L<1>je -SO2-.
60. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 58, u kojem L<1>je CO.
61. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 58, u kojem L<1>je
62. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 58, u kojem L<1>je
63. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 62, u kojem L<1>je
u kojem poželjno A<1>je S, poželjno kada q je 0.
64. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 63, u kojem je L<2>jednostruka veza.
65. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 64, u kojem L<2>je
66. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 65, u kojem L<2>je L<5>i izabrano je iz grupe koju čine -O- i -NR<12>-.
67. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 66, u kojem L<2>je
68. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 67, u kojem L<3>je -SO2-.
69. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 68, u kojem je L<4>jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -(CR<15>R<16>)t, -O-, -NH-, -N(C1-6alkil) -.
70. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 69, u kojem je L<4>jednostruka veza.
71. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 70, u kojem L<4>je - (CR<15>R<16>)t-, u kojem poželjno t je ceo broj izabran od 1 ili 2, na primer, 1.
72. Jedinjenje prema jednom od izjava 1 do 71, u kojem je R<15>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
73. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 72, u kojem je R<15>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
74. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 73, u kojem je R<15>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1- 6alkiloksi.
75. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 74, u kojem je R<15>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1- 6alkiloksi.
76. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 75, u kojem je R<15>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
77. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 76, u kojem je R<16>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12aril C1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
78. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 77, u kojem je R<16>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, tiol, C1-6alkiltio , C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi.
79. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 78, u kojem je R<16>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
80. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 79, u kojem je R<16>izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi.
81. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 80, u kojem R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkenil.
82. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 81, u kojem R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil.
83. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 82, u kojem je R<4>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio , C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, diC2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, dihetero-ciklilamino, di-heteroarilamino, di-heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino i cijano; i pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12aril C1-6alkil, C6-12aril C1-6alkilC6-12aril, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12Cikloalkiloksi, C6-12aril C1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cianoC1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C2-6alkilamino, di-C2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, di-heterociklilamino, di-C2-6alkilamino, di-heteroarilamino, diheterociklilC1-6alkilamino ili diheteroarilC1-6alkilamino može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<2>.
84. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 83, u kojem je R<4>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di- C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino i cijano; i u kojem pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi , heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino ili di-C6-12arilC1-6alkilamino može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<2>.
85. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 84, u kojem je R<4>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12Cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol , C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, di C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino i cijano; i u kojem pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino ili di-C3-8cikloalkilamino može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<2>.
86. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 85, u kojem je R<4>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12Cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksi i cijano; i u kojem navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12Cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C1-6alkiloksi, C1-6alkiltio, halo C1-6alkil ili haloC1-6alkiloksi može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<2>.
87. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 86, u kojem je R<4>izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12Cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, C1-6alkiloksi, haloC1-6alkil i cijano; i u kojem navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C1-6alkiloksi ili haloC1-6alkil može biti nesupstituisan ili supstituisan 1, 2, ili 3 Z<2>.
88. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 87, u kojem je n ceo broj izabran od 0 ili 1.
89. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 88, u kojem je R<1>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, i halo.
90. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 89, u kojem R<1>predstavlja C1-6alkil.
91. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 90, u kojem n je 0.
92. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 91, u kojem je svaki R<18>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijanoC1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S(O)2.
93. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 92, u kojem je svaki R<18>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklil C1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijanoC1- 6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
94. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 93, u kojem je svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijanoC1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O;
95. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 94, u kojem je svaki R<18>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili cijanoC1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O. 96. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 95, u kojem je svaki R<18>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili cijanoC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
97. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 96, u kojem je svaki R<18>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil.
98. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 97, u kojem R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil, ili cijanoC1-6alkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S (O)2.
99. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 98, u kojem R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil, ili cijanoC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
100. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 99, u kojem R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1- 6alkil i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijanoC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
101. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 100, u kojem R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili cijano C1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
102. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 101, u kojem R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril ili cijanoC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
103. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 102, u kojem je R<19>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil.
104. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 103, u kojem je svaki R<20>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S (O)2.
105. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 104, u kojem je svaki R<20>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
106. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 105, u kojem je svaki R<20>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril ili heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
107. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 106, u kojem je svaki R<20>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
108. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 107, u kojem je svaki R<20>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil i heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
109. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 108, u kojem je svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil.
110. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 119, u kojem je svaki R<21>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil , heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S (O)2.
111. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 110, u kojem je svaki R<21>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
112. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 111, u kojem je svaki R<21>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril ili heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O .
113. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 112, u kojem je svaki R<21>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
114. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 113, u kojem je svaki R<21>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil i heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroarila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
115. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 114, u kojem je svaki R<21>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil.
116. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 115, u kojem R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani heterociklil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog heterociklila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
117. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 116, u kojem R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-člani heterociklil; i u kojem bar jedan atom ugljenika tog heterociklila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
118. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 117, u kojem je svaki R<22>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, and heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S(O)2.
119. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 118, u kojem je svaki R<22>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
120. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 119, u kojem je svaki R<22>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril ili heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
121. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 120, u kojem je svaki R<22>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklila i heteroarila; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
122. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 121, u kojem je svaki R<22>se nezavisno bira između vodonik, hidroksil, C1-6alkil, heterociklil i heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira bar jedan C = O.
123. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 122, u kojem je svaki R<22>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, heterociklil, i heteroaril.
124. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 123, u kojem je svaki R<23>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S (O)2.
125. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 124, u kojem je svaki R<23>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
126. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 125, u kojem je svaki R<23>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril ili heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O .
127. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 126, u kojem je svaki R<23>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
128. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 127, u kojem je svaki R<23>nezavisno izabran od vodonik, C1-6alkil, heterociklila i heteroarila, i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, heterociklil ili heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
129. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 128, u kojem je svaki R<23>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, heterociklil, heteroaril, i cijanoC1-6alkil.
130. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 129, u kojem je svaki R<24>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilenC1-6alkilen, hetero- ciclilene , heteroarilen, heterociklilenC1-6alkilen i heteroarilenC1-6alkilen; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilenC1-6alkilen, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilenC1-6alkilen, ili heteroarilenC1-6alkilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, ili S(O)2. 131. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 130, u kojem je R<24>nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C6-12arilen i C3-8cikloalkilen; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
132. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 131, u kojem je svaki R<24>nezavisno izabran iz C1-6alkilen i C3-8cikloalkilen; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkilen, C3-8cikloalkilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
133. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 132, u kojem je svaki R<24>nezavisno izabran iz C1-6alkilen i C3-8cikloalkilen; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkilen, C3-8cikloalkilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
134. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 133, u kojem svaki R<24>je C1-6alkilen.
135. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 134, u kojem svaki R<24>je C1-4alkilen.
136. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 135, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, diC2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, diheterociklilamino, di-heteroarilamino, di-heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C2-6alkenil, CO2C2-6alkinil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, CO2C6-12arilC1-6alkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, CO2heterociklilC1-6alkil, CO2heteroarilC1-6alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC2-6alkenil, C(O)NHC2-6alkinil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, C(O)NH(C6-12arilC1-6alkil), C(O)NH-heterociklil, C(O)NH-heteroaril, C(O)NH(heterociklilC1-6alkil), C(O)NH(heteroarilC1-6alkil), COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenil, C(O)C2-6alkinil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O)heteroaril, S(O)OH, S(O)C1-6alkil, S(O)C2-6alkenil, S(O)C2-6alkinil, S(O)C6-12aril, -S(O)C3-8cikloalkil, S(O)heterociklil, S(O) heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C2-6alkenil, S(O)2C2-6alkinil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2C6-12arilC1-6alkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2heterociklilC1-6alkil, S(O)2heteroarilC1-6alkil, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC2-6alkenil, S(O)2NHC2-6alkinil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NH(C6-12arilC1-6alkil), S(O)2NH heterociklil, S(O)2NH heteroaril, S(O)2NH(heterociklilC1-6alkil), S(O)2NH(heteroarilC1-6alkil), nitro, NHC (O)H, NHC(O) C1-6alkil, NHC(O)C2-6alkenil, NHC(O)C2-6alkinil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O) heterociklil, NHC(O)heteroaril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil) C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)heterociklil, N(C1-6alkil)C(O) heteroaril, C1-6alkilen-C(O)NH2, C1-6alkilen-C(O)NHC1-6alkil, C1-6alkilenC(O)NHC2-6alkenil, C1-6alkilen C(O)NH C2-6alkinil, C1-6alkilenC(O)NHC6-12aril, C1-6alkilenC(O)NHC3-8cikloalkil, C1-6alkilenC(O) NHC1-6arilC1-6alkil, C1-6alkilen-C(O)NH-heterociklil, C1-6alkilenC(O)NH-heteroaril, C1-6alkilenC (O)NH-heterociklilC1-6alkil, C1-6alkilen-C(O)NHheteroarilC1-6alkil, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, -NHS(O)2C1-6alkil, -NHS(O)2C2-6alkenil, NHS(O)2C2-6alkinil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NHS(O)2C6-12arilC1-6alkil, NHS(O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, NHS(O)2heterociklil C1-6alkil, NHS(O)2heteroarilC1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C2-6alkenil, NC1-6alkilS(O)2C2-6alkinil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12arilC1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2heterociklil, NC1-6alkilS(O)2heteroaril, NC1-6alkilS(O)2heterociklilC1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2heteroarilC1-6alkil, NHC(O) NH2, NHC(O)NHC1-6alkil, NHC(O)NHC2-6alkenil, NHC(O)NHC2-6alkinil, NHC(O)NHC6-12aril, NHC(O)NHC3-8cikloalkil, NHC(O)NHC6-12arilC1-6alkil, NHC(O)NH-heterociklil, NHC(O)NH-heteroaril, NHC(O)NH heterociklilC1-6alkil, NHC(O)NH heteroarilC1-6alkil, NHC(O)NC1-6alkilC1-6alkil, NHC(O)NC1-6alkilC6-12aril, NC1-6alkilC(O)NHC1-6alkil, NC1-6alkilC(O)NHC2-6alkenil, NC1-6alkilC(O)NHC2-6alkinil, NC1-6alkilC(O)NHC6-12aril, NC1-6alkilC(O)NHC3-8cikloalkil, NC1-6alkilC(O)NHC6-12arilC1-6alkil, NC1-6alkilC(O)NH-heterociklil, NC1-6alkilC(O)NH-heteroaril, NC1-6alkilC(O)NHheterociklilC1-6alkil, i NC1-6alkil C(O)NH heteroarilC1-6alkil; i gde najmanje jedan ugljenik atom ili heteroatom navedenog C1-6alkila, C3-12cikloalkila, C6-12arila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heterociklil C1-6alkila, heteroarila ili heteroarilC1-6alkila može biti oksidovan da se formira bar jedan C = O ili N = O. 137. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 136, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1 -6alkilC6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cianoC1- 6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, diC6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, di-heterociklilamino, di-heteroarilamino, diheterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NH C3-8cikloalkil, C(O)NHheterociklil, C(O)NH-heteroaril, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O) heteroaril, S(O)OH, S(O)C1-6alkil, S(O)C6-12aril, S(O)C3-8cikloalkil, S(O) heterociklil, S(O)heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NH heterociklil,-S(O)2NHheteroaril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O)heterociklil, NHC(O)heteroaril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O) heterociklil, N(C1-6alkil)C(O)heteroaril, C1-6alkilen C(O)NH2, C1-6alkilenC(O)NHC1-6alkil, C1-6alkilenC (O)NHC6-12aril, C1-6alkilenC(O)NHC3-8cikloalkil, C1-6alkilenC(O)NH-heterociklil, C1- 6alkilenC()NH-heteroaril, NHS(O)2H, NHS(0)2C1-6alkil, NHS(0)2C6-12aril, NHS(0)2C3-8cikloalkil, NHS(O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, NC1-6alkilS(0)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2heterociklil, NC1-6alkilS(O)2heteroaril, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-6alkil, NHC(O)NHC6-12aril, NHC(O)NHC3-8cikloalkil, NHC(O)NHC6-12arilC1-6alkil, NHC(O)NH-heterociklil, NHC(O)NH-heteroaril, NC1-6alkilC(O)NHC1-6alkil, NC1-6alkilC(O)NHC6-12aril, NC1-6alkilC()NHC3-8cikloalkil, NC1-6alkilC(O)NH-heterociklil, i NC1-6alkilC(O)NH-heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1- 6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
138. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 137, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo , vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroaril C1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroaril amino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, di-heterociklilamino, di-heteroarilamino, diheterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, C(O)NHheterociklil, C(O)NH-heteroaril, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O)heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NHheterociklil, S(O)2NHheteroaril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O)heterociklil, NHC(O)heteroaril, -N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)heterociklil, N(C1-6alkil)C(O)heteroaril, C1-6alkilenC(O)NH2, C1-6alkilen C(O)NHC1-6alkil, C1-6alkilenC(O) NHC6-12aril, C1-6alkilenC (O) NHC3-8cikloalkil, C1-6alkilenC(O) NH-heterociklil, C1-6alkilenC(O) NH-heteroaril, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS (O)2C6-12aril, NHS (O)2C3-8cikloalkil, NHS (O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, -NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2heterociklil i NC1-6alkilS(O)2heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C=O ili N=O.
139. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 138, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril i NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
140. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 139, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1 -6alkil C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, diC1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, COH, C(O) C1 -6alkil, C(O)C6-12aril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, N(C1-6alkil) C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil) C(O)C6-12aril, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil i NC1-6alkilS(O)2C6-12aril; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
141. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 140, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C1-6alkilC6-12aril, C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1 -6alkil, COH, C(O)C1-6alkil, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)H i N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
142. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 141, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C6-12aril, C1-6alkilC6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, hidroksil, heteroarilC1-6alkil , C1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, C(O)C1-6alkil, NHC(O)C1-6alkil i N(C1-6alkil)C(O) C1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira bar jedan C = O.
143. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 142, u kojem je svaki Z<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, C1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino i di-C1-6alkilamino; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
144. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 143, u kojem dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten; i u kojem bar jedan atom ugljenika navedenog prstena može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
145. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 144, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, diC2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, diheterociklilamino, di-heteroarilamino, di-heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C2-6alkenil, CO2C2-6alkinil, CO2C6-12aril, -CO2C3-8cikloalkil, CO2C6-12arilC1-6alkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, CO2heterociklilC1-6alkil, CO2heteroarilC1-6alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, -C(O)NHC2-6alkenil, C(O)NHC2-6alkinil, C(O)NH C6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, C(O)NH(C6-12arilC1-6alkil), C(O)NH-heterociklil, C(O)NH-heteroaril, C(O)NH(heterociklilC1-6alkil), C(O)NH(heteroarilC1-6alkil), COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C2-6alkenil, C(O)C2-6alkinil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O)heteroaril, S(O)OH, S(O)C1-6alkil, S(O)C2-6alkenil, S(O)C2-6alkinil, S(O)C6-12aril, S(O)C3-8cikloalkil, S(O)heterociklil, S(O)heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C2-6alkenil, S(O)2C2-6alkinil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2C6-12arilC1-6alkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2heterociklilC1-6alkil, S(O)2heteroarilC1-6alkil, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC2-6alkenil, S(O)2NHC2-6alkinil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NH(C6-12arilC1-6alkil), S(O)2NH heterociklil, S(O)2NHheteroaril, S(O)2NH(heterociklilC1-6alkil), S(O)2NH (heteroarilC1-6alkil), nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C2-6alkenil, NHC(O)C2-6alkinil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O) heterociklil, NHC(O)heteroaril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil) C (O)C6-12aril, N (C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)heterociklil, N(C1-6alkil) C(O) heteroaril, C1-6alkilen-C(O)NH2, C1-6alkilen-C(O)NHC1-6alkil, C1-6alkilen-C(O)NHC2-6alkenil, C1-6alkilen-C(O)NHC2-6alkinil, C1-6alkilen C(O)NHC6-12aril, C1-6alkilen-C(O)NHC3-8cikloalkil, C1-6alkilen-C(O)NHC6-12arilC1-6alkil, C1-6alkilenC(O)NH-heterociklil, C1-6alkilen-C(O)NH-heteroaril, C1-6alkilen-C(O)NH-heterociklilC1-6alkil, C1-6alkilenC(O)NH-heteroarilC1-6alkil, -NHS(O)2H, NHS (O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C2-6alkenil, NHS(O)2C2-6alkinil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NHS(O)2C6-12arilC1-6alkil, NHS(O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, NHS(O)2heterociklil C1-6alkil, NHS(O)2heteroarilC1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, N C1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C2-6alkenil, NC1-6alkilS(O)2C2-6alkinil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS (O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12arilC1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2heterociklil, NC1-6alkilS (O)2heteroaril, NC1-6alkilS(O)2heterociklilC1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2heteroarilC1-6alkil, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-6alkil, NHC(O)NHC2-6alkenil, NHC(O)NHC2-6alkinil, NHC(O)NHC6-12aril, NHC(O)NHC3-8cikloalkil, NHC(O)NHC6-12arilC1-6alkil, NHC(O)NHheterociklil, NHC(O) NH-heteroaril, NHC(O) NH heterociklilC1-6alkil, NHC(O)NHheteroarilC1-6alkil, NHC(O)NC1-6alkilC1-6alkil, NHC(O)NC1-6alkil C6-12aril, NC1-6alkilC(O)NHC1-6alkil, NC1-6alkilC(O)NHC2-6alkenil, NC1-6alkilC(O)NHC2-6alkinil, NC1-6alkilC(O)NHC6-12aril, NC1-6alkilC(O)NHC3-8cikloalkil, NC1-6alkilC(O)NHC6-12arilC1-6alkil, NC1-6alkilC(O)NH-heterociklil, NC1-6alkilC(O)NH-heteroaril, NC1-6alkilC(O)NHheterociklilC1-6alkil, i NC1-6alkil C(O)NH heteroaril C1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
146. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 145, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C2-6alkeniloksi, C2-6alkiniloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C2-6alkiniltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C2-6alkenilamino, C2-6alkinilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, diC2-6alkenilamino, di-C2-6alkinilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, diheterociklilamino, di-heteroarilamino, di-heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, -CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, C(O)NH-heterociklil, C(O)NH-heteroaril, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O)heteroaril, S(O)OH, S(O)C1-6alkil, S(O)C6-12aril, S(O)C3-8cikloalkil, S(O)heterociklil, S(O)heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NHheterociklil, S(O)2NHheteroaril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O)heterociklil, NHC(O)heteroaril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)heterociklil, N(C1-6alkil)C(O) heteroaril, C1-6alkilenC(O)NH2, C1-6alkilenC(O)NHC1-6alkil, C1-6alkilenC(O)NHC6-12aril, C1-6alkilen-C(O)NHC3-8cikloalkil, C1-6alkilen-C(O)NH-heterociklil, C1-6alkilen-C(O)NH-heteroaril, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NHS(O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloaklil, NC1-6alkilS(O)2heterociklil i NC1-6alkilS(O)2heteroaril, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1-6alkil, NHC(O)NH C6-12aril, NHC(O)NHC3-8cikloalkil, NHC(O)NHC6-12arilC1-6alkil, NHC(O)NH-heterociklil, NHC(O)NH-heteroaril, NC1-6alkilC(O)NHC1-6alkil, NC1-6alkilC(O)NHC6-12aril, NC1-6alkilC(O)NH C3-8cikloalkil, NC1-6alkilC(O)NH-heterociklil, i NC1-6alkilC(O)NH-heteroaril i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O. 147. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 146, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heteroarilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, di-heterociklilamino, di-heteroarilamino, di-heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, C(O)NH2, C(O) NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, C(O)NH-heterociklil, C(O)NH-heteroaril, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O)heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NHheterociklil, S(O)2NH heteroaril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O)heterociklil, NHC (O)heteroaril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, -N(C1-6alkil) C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil) C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)heterociklil, N(C1-6alkil)C(O)heteroaril, C1-6alkilen-C(O)NH2, C1-6alkilenC(O)NHC1-6alkil, C1-6alkilenC(O)NHC6-12aril, C1-6alkilenC(O)NHC3-8cikloalkil, C1-6alkilen-C(O)NH-heterociklil, C1-6alkilenC(O)NH-heteroaril, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NHS(O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS (O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS (O)2heterociklil, i NC1-6alkilS(O)2heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
148. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 147, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkil C6-12aril, heteroarilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, C3-12cikloalkiloksi, C6-12arilC1-6alkiloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterociklilC1-6alkiloksi, heteroarilC1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, C6-12ariltio, C3-8cikloalkiltio, C6-12arilC1-6alkiltio, heterocikliltio, heteroariltio, heterociklilC1-6alkiltio, heteroarilC1-6alkiltio, cijanoC1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, C6-12arilC1-6alkilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterociklilC1-6alkilamino, heteroarilC1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, di-C6-12arilC1-6alkilamino, di-heterociklilamino, di-heteroarilamino, di-heterociklilC1-6alkilamino, di-heteroarilC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, CO2heterociklil, CO2heteroaril, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O)NHC3-8cikloalkil, C(O)NHheterociklil, C(O)NH-heteroaril, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil, C(O)heterociklil, C(O)heteroaril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2heterociklil, S(O)2heteroaril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, S(O)2NHheterociklil, S(O)2NH heteroaril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, NHC(O)heterociklil, NHC(O)heteroaril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, -N(C1-6alkil) C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)heterociklil, N(C1-6alkil)C(O)heteroaril, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NHS(O)2heterociklil, NHS(O)2heteroaril, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS (O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS (O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2heterociklil, i NC1-6alkilS(O)2heteroaril; i u kojem bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O ili N = O.
149. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 148, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1 -6alkil C6-12aril, heteroarilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, C3-8cikloalkilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, di-C3-8cikloalkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, CO2C3-8cikloalkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, C(O) NHC3-8cikloalkil, COH, C(O) C1-6alkil, C(O) C6-12aril, C(O)C3-8cikloalkil , S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2C3-8cikloalkil, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, S(O)2NHC3-8cikloalkil, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, NHC(O)C3-8cikloalkil, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)C3-8cikloalkil, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1- 6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NHS(O)2C3-8cikloalkil, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril i NC1-6alkilS(O)2C3-8cikloalkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
150. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 149, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1 -6alkil C6-12aril, heteroarilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, C1-6alkiloksi, C6-12ariloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, C6-12arilamino, di-C1-6alkilamino, di-C6-12arilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, CO2C6-12aril, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, C(O)NHC6-12aril, COH, C(O)C1-6alkil, C(O)C6-12aril, S(O)2OH, S(O)2C1-6alkil, S(O)2C6-12aril, S(O)2NH2, S(O)2NHC1-6alkil, S(O)2NHC6-12aril, nitro, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C6-12aril, N(C1-6alkil)C(O)H, N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil)C(O)C6-12aril, NHS(O)2H, NHS(O)2OH, NHS(O)2C1-6alkil, NHS(O)2C6-12aril, NC1-6alkilS(O)2H, NC1-6alkilS(O)2OH, NC1-6alkilS(O)2C1-6alkil, NC1-6alkilS(O)2C6-12aril; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
151. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 150, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, C1-6alkilC6-12aril, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C1-6alkilC6-12aril, heteroarilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, hidroksil, heteroarilC1-6alkil, C1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, diC1-6alkilamino, CO2H, CO2C1-6alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alkil, COH, C(O)C1-6alkil, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alkil, N(C1-6alkil) C(O)H i N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
152. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 151, u kojem je svaki Z<2>nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, C6-12aril, C1-6alkilC6-12aril , heterociklil, heteroaril, hidroksil, C1-6alkiloksi, cijanoC1-6alkiloksi, tiol, C1-6alkiltio, cijano, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, C(O)C1-6alkil, NHC(O)C1-6alkil , N(C1-6alkil)C(O)C1-6alkil.
153. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 152, u kojem dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten; i u kojem bar jedan atom ugljenika pomenutog prstena može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
154. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 153, u kojem, n je 0,
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, i halo; u kojem pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje gde je L<1>vezan za L<2>; i ** pokazuje gde je L1 vezan za azetidin prsten; i gde,
A<1>je S;
q je 0;
L<6>je -CO- ili -SO2-;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksi i cijano; i gde su pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>;
L<2>je jednostruka veza ili grupa formule (i);
u kojoj je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a desna strana za atom azota azetidin prstena; i u kojoj, m je ceo broj izabran od 0, 1;
w je ceo broj izabran od 0, 1;
L<5>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -O-, i -NR<12>-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i hidroksil;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i hidroksil;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili 3-, 4-, 5- ili 6- člani prsten ugljenika; R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i hidroksil;
R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i hidroksil;
ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten ugljenika; R<12>je vodonik;
L<3>-SO2-;
L<4>je jednostruka veza ili je - (CR<15>R<16>)t-; gde je t ceo broj izabran od 1 ili 2;
R<15>je vodonik, ili C1-6alkil; R<16>je vodonik ili C1-6alkil;
ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni prsten sa 3-, 4-, 5- ili 6-atoma ugljenika; pri čemu najmanje jedan od L<3>, L<4>nije jednostruka; i kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil;
svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino , -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro i -NR<23>C(O)R<22>; pri čemu dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7- člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O;
svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino , -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>i -NR<23>C(O)R<22>; pri čemu dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril;
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril, i heteroarilC1-6alkil; i;
svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; ili gde R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil; svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril. 155. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 154, u kojem, n je 0;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, i halo; u kojem pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje gde je L<1>vezan za L<2>; i ** pokazuje gde je L<1>vezan za azetidin prsten; i gde,
A<1>je S;
q je 0;
L<6>je -CO- ili -SO2-,
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksi i cijano; i gde su pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>;
L<2>je prosta veza ili grupa formule (i);
u kojoj je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a desna strana za atom azota azetidin prstena; i u kojoj, m je ceo broj izabran od 0 ili 1;
w je ceo broj izabran od 0 ili 1;
L<5>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -O-, i -NR<12>-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili 3-, 4- ili 5- ugljenika člani prsten; R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil; R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil;
ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen 3-, 4- ili 5-člani prsten ugljenika; R<12>je vodonik;
L<3>je -SO2-;
L<4>je jednostruka veza ili je - (CR<15>R<16>)t-; gde;
t je ceo broj izabran od 1 ili 2;
R<15>je vodonik ili C1-4alkil;
R<16>je vodonik ili C1-4alkil;
ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni 3-, 4- ili 5- člani prsten;
pri čemu najmanje jedan od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i gde kada L<4>je jednostruka veza, R<4>nije metil;
svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-6cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil i cijano; gde dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O;
svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, - CO2R<22>, -S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)R<22>; gde dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, ili 6-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira bar jedan C = O;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, i C6-12aril;
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i C6-12aril;
svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, i C6-12aril;
svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil.
156. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 155, u kojem, n je 0;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, i halo; u kojem pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje mesto gde je L<1>vezan sa L<2>; i ** pokazuje mesto gde je L<1>vezan za azetidin prsten; i pri čemu, A<1>je S;
q je 0;
L<6>je -CO- ili -SO2-;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i gde su pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednom, dve ili tri Z<2>;
L<2>je jednostruka veza ili grupa formule (i);
u kojoj je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a desna strana za atom azota u azetidin prstenu; i gde, m je 0 ili 1;
w je 0, ili 1;
L<5>je jednostruka veza, ili je izabran iz grupe koju čine -O-, i -NH-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-3alkil, i hidroksil;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-3alkil, i hidroksil;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili prsten sa 3-, 4- ili 5-atoma ugljenika; R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-3alkil, i hidroksil;
R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-3alkil, i hidroksil;
ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićeni ili prsten sa 3-, 4- ili 5-atoma ugljenika; L<3>je -SO2-;
L<4>je jednostruka veza ili je -(CR<15>R<16>)t-; gde
t je ceo broj izabran od 1 ili 2;
R<15>je vodonik ili C1-2alkil;
R<16>je vodonik ili C1-2alkil;
ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani formiraju zasićeni ili prsten sa 3-, 4- ili 5-atoma ugljenika; pri čemu najmanje jedna od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil; svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil i cijano; gde dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-člani prsten;
svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, -SR<19>, cijano, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)R<22>; gde dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-člani prsten; svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, i fenil; svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i fenil;
svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil i C1-4alkil;
svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil.
157. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 156, u kojem je heteroaril grupa izabrana iz grupe koja sadrži aromatične prstenove sa 5 do 12 atoma ugljenika ili prstenske sisteme koji sadrže 1 ili 2 prstena koji mogu biti kondenzovani ili kovalentno vezani, i obično sadrže 5 do 6 atoma; od kojih je najmanje jedan aromatični u kojem jedan ili više atoma ugljenika u jednom ili više ovih prstenova može biti zamenjen sa N, O i/ili S atomima gde N i S heteroatomi opciono mogu biti oksidovani, a N heteroatomi opciono mogu biti kvaternizovani, gde pomenuto prstenovi mogu da budu kondenzovani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prstenom; i gde bar jedan atom ugljenika navedenog heteroarila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
158. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 157, u kojem je grupa heteroaril izabrana iz grupe koja sadrži pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, okatriazolil, tiatriazolil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil, imidazo [2,1-b] [1,3] tiazolil, tieno [3,2-b] furanil, tieno [3,2 -b] tiofenil, tieno [2,3-d] [1,3] tiazolil, tieno [2,3-d] imidazolil, tetrazolo [1, 5-a] piridinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2,1-benzizoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1, 2-benzoisotiazolil, 2,1-benzoisotiazolil, benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 1,2,3-benzotiadiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, benzo[d]okazol-2(3H)-on, 2,3-dihidro-benzofuranil, tienopiridinil, piranil, imidazo [1,2-a] piridinil, 6-okso-piridazin-1(6H) -il, 2-oksopiridin-1 (2H) il, 6-okso-piridazin-1 (6H) -il, 2-oksopiridin-1 (2H) -il, 1,3-benzodioksolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil; i gde bar jedan atom ugljenika navedenog heteroarila može biti oksidovan da se formira bar jedan C = O.
159. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 158, u kojem je grupa heteroaril izabrana iz grupe koja sadrži pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiazatil, triazinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2, 1-benzizoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 2,1-benzoizotiazolil, benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 1,2,3-benzotiadiazolil, 1,3-benzotiadiazolil, benzo[d]oksazol-2(3H)-on, 2,3-dihidro-benzofuranil, purinil, 1,3-benzodioksolil; i u kojem najmanje jedan atom ugljenika navedenog heteroarila može biti oksidisan da se formira bar jedan C = O.
160. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 159, u kojem je pomenuta heteroaril grupa izabrana iz grupe koju sačinjavaju piridil, 1,3-benzodioksolil, benzo[d]oksazol-2(3H)-on,2,3 dihidro-benzofuranil, pirazinil, pirazolil, pirolil, izoksazolil, tiofenil imidazolil, benzimidazolil, pirimidinil, triazolil i tiazolil; i u kojem bar jedan atom ugljenika navedenog heteroarila može biti oksidovan da se formira najmaje jedan C = O.
161. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 160, u kojem je heterociklil grupa izabrana iz grupe koja sadrži nearomatični, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atom ugljenika; poželjno je izabrana heterociklil grupa koja sadrži alifatične, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atom ugljenika, pri čemu navedeni prsten može biti kondenzovan sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prstenom; pri čemu svaki prsten heterociklil grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i/ili S, gde N i S heteroatomi opciono mogu biti oksidovani, a N heteroatomi mogu opciono biti kvaternizovani; i pri čemu bar jedan ugljenikov atom heterociklila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O.
162. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava od 1 do 161, pri čemu je heterciklil grupa izabrana od grupe koja obuhvata aziridinil, oksiranil, tiiranil, piperidinil, azetidinil, oksetanil, pirrolidinil, tietanil, 2-imidazolinil, pirazolidinil imidazolidinil, izoksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, hromanil, suksinimidil, 3H-indolil, indolinil, izoindolinil, 2H-pirrolil, 1-pirrolinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, 4Hhinolizinil, 2-oksopiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetrahidro-2H-piranil, 2Hpiranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, 2,5-dioksimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2- oksopirrolodinil, indolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolin- 1-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidroizohinolin-3 -il, tetrahidroizohinolin-4-il, tiomorfolin- 4-il, tiomorfolin-4-ilsulfoksid, tiomorfolin-4-ilzulfon, 1,3-dioksolanil, 1,4-oksatianil, 1,4-ditianil, 1,3,5-trioksanil, 1H-pirrolizinil, tetrahidro-1,1-dioksotiofenil, N-formilpiperazinil, i morfolin-4-il; i pri čemu najmanje jedan atom ugljenika hetoriciklila može biti oksidiran da formira najmanje jedno C=O.
163. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 162, pri čemu je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koju čine 2,7-bis ((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 2 - ((4-Fluorofenil) sulfonil) -7 - ((4- metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 2 - ((4- (Difluorometoksi) fenil) sulfonil) -7 - ((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan; 7-((4-Metoksifenil) sulfonil)-2-((4-propoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-Hlorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 2-(4-Fluorfenil)-1-(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-etanon; (4-Hlorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) metanon; (3,4-difluorofenil) (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon; (4-Fluorofenil)(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) metanon; 1- (7 - ((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -2-feniletanon; 1-(7 - ((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -2-fenilbutan-1-on; 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) butan-1-on; 1-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenil-propan-1-on; (7-((4-Metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-feni)-metanon; 3-(4-Fluorfenil)-1-(7-((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on; 2-(3-Metoksi-fenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on; 1-(7-((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoksi) propan-1-on; 2-Hidroksi-1-(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -2-(piridin-2-il) propan-1-on; 2-(4-Metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) propan-1-on; 1- (7 - ((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -2-metil-2- (o-tolil) propan-1-on; Hroman-4-il(7-((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) metanon; (S)-2-(4-fluorfenil)-1-(7- ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3-metilbutan-1 -on; 2- (2-Metoksifenil) -1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) propan-1-on; 2- (2-Metoksifenil) -1- (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on; (7-((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) metanon; 2- (4-Hlorfenil) -1- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) propan-1-on; 2- (4-Hlorofenil) -1- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -2-metilpropan-1 -on; (7 - ((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) (1-fenilciklopentil) metanon; 2- (3,5-Difluorfenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on; 2- (3-Hloro-fenil)-1-(7-((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il) -2-metilpropan-1 -on; 5- (7 - ((4-Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (2,2,2-trifluoroetil) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Hlorbenzil)-5-(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2, 4-tiadiazol; 3- (3,4-Difluorobenzil) -5-(7-((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Ciklopropil-5- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3-Butil-5- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3-(3-(trifluorometil) benzil) -1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Metoksifenil)-5-(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((4- Metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (pirazin-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Hlorofenil) - 5- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3- (1- (4-Fluorofenil) ciklopropil) -5- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 -((4- (metiltio) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 7-((4-(Difluorometoksi) fenil)sulfonil)-2-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan; 2-((4-Hlorfenil) sulfonil) -7 - ((4- (difluorometoksi) fenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan; 7- ((4- (Difluorometoksi) fenil) sulfonil) -2 - ((4-fluorofenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 7 -((4- (Difluorometoksi) fenil) sulfonil) -2 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 7 - ((4-Etoksifenil) sulfonil) -2 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 7 - ((4-Hlorfenil) sulfonil) -2 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 2,7-Bis ((4- (difluorometoksi) fenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-(Difluorometoksi) fenil)sulfonil)-7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 7 - ((4-Hlorfenil) sulfonil) -2 - ((4-(difluorometoksi) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 2 - ((4- (Difluorometoksi) fenil) sulfonil) -7 - ((4-fluorofenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan; 6-Hloro-2- (7 - ((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) benzo [d] tiazol; 6-Hlor- 2- (7 - ((4-etoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) benzo [d] tiazol; 6-hloro-2- (7 - ((4-(difluorometoksi) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) benzo [d] tiazol; 6-Hloro-2- (7 - ((4- (metiltio) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) benzo [d] tiazol; 3- (1- (4-Fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil) -5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; N-(4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamid; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,4-Dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksi-5-metilfenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Hloro-2-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3- (trifluorometil) fenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluoro-benzil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((2-fluorofenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etilfenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-(otolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((4- (Terc-butil) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((3-fluorofenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((2,5-Dimetoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((2,5-Difluorfenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 5-(7 - ((2,6-Difluorofenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2, 4-tiadiazol; 5- (7 - ((3,4-Difluorofenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil)-5-(7-((3-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2, 4-tiadiazol; 5- (7 - ((5-Fluoro-2-metilfenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 2-Etoksi-5 - ((2- (3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) sulfonil) -benzonitril; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((4-metoksi-3- (trifluorometil) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4- tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((2-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((3-Hlor-4-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((3- (metilsulfonil) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3. 5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((3,5-Difluorfenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; Metil 3-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) sulfonil) benzoat; 5- (7 - ((4-(Difluorometoksi) fenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((5-Fluoro-2-metoksifenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((4-Etoksi-3- metilfenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((4-metoksi-3-metilfenil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7- (piridin-3-ilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7 - ((1-metil-1Hpirazol-4-il) sulfonil) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-Fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) sulfonil) -3,5-dimetilizoksazol ; 3- (4-Fluorobenzil) -5- (7- (tiofen-2-ilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5- (7 - ((5-Hlorotiofen-2-il) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil) -5-(7- (tiofen-3-ilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 3- (4-Fluorobenzil)-5-(7-((3,3,3-trifluorpropil) sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((Cikloheksilmetil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-Fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolin; i njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so.
164. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili terapeutski efikasnu količinu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
165. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N- (1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (4-metoksifenil)-7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamida, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebu kao lek.
166. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il)- {7-[2-(3-hloro-fenil) -etansulfonil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il} -metanon; N- (4-metoksifenil) - 7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3. 5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7-(metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3- fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje poremećaja metabolizma i/ili neuro-degenerativnih bolesti i/ili poremećaja nepravilnog savijanja proteina.
167. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N- (1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3. 5] nonan-2-karboksamid; N- (4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon; N- (4-metoksifenil) - 7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje dijabetes melitusa, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, bolesti difuznih Levi tela, amiotrofne lateralne skleroze, Niemann-Pick bolesti, Hallervorden-Spatz sindroma, Daunovog sindroma, neuroaksonalne distrofije, multiple sistemske atrofije, Hantingtonove bolesti, temporalne lobarne degeneracije (FTLD), cistične fibroze, Creutzfeld-Jacob-ove bolesti, smanjene tolerancije glukoze, hiperglikemije, hipoglikemije, deficijencije gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze, hiperinsulinizma, poremećaja proizvodnje insulina, smanjene osetljivosti na insulin, metaboličkog sindroma, sindroma insulinske rezistencije, gojaznosti, lipidoze, srčane lipidoze, dislipidemije, masne jetre, lipodistrofije, kardiovaskularne bolesti i hipertenzije.
168. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon; N- (4-metoksifenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje diabetes melitusa, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti.
169. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon; N-(4-metoksifenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-cijanofenil) -7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164, za upotrebu kao lek za sprečavanje i/ili lečenje dijabetes melitusa tip 1, dijabetes melitusa tip 2, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti.
170. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabran o iz grupe koju čine N- (1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebukao lek za prevenciju i/ili lečenje tipa 2 dijabetesa, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti.
171. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) -{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il}-metanon; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje dijabetes melitusa.
172. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2, 7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon; N- (4-metoksifenil)-7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil) -N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3- fluorofenil)-7-(metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164, za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje Parkinsonove bolesti.
173. Jedinjenje prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabran o iz grupe koju čine N- (1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7- (fenil-sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il}-metanon; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164 za upotrebu kao lek za prevenciju i/ili lečenje poremećaja nepravilnog savijanja proteina.
174. Postupak lečenja poremećaja metabolizma i/ili neurodegenerativnih bolesti i/ili poremećaja nepravilnog savijanja proteina, koji obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il}-metanon;N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-Nfenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164. 175. Postupak za prevenciju i/ili lečenje diabetes mellitusa, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, bolesti difuznih Levijevih tela, amiotrofne lateralne skleroze, Niemann-Pick bolesti, Hallervorden-Spatz sindroma, Daunovog sindroma, neuroaksonalne distrofije, multiple sistemske atrofije, Hantingtonove bolesti, temporalne lobarne degeneracije (FTLD), multiple sistemske atrofije, cistične fibroze, Creutzfeld-Jacobs-ove bolesti, smanjene tolerancije glukoze, hiperglikemije, hipoglikemije, deficijencije gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze, hiperinsulinizma, smanjene proizvodnje insulina, smanjene osetljivosti na insulin, metaboličkog sindroma, sindroma insulinske rezistencije, gojaznosti, lipidoze, srčane lipidoze, dislipidemije, masne jetre, lipodistrofije, kardiovaskularnih bolesti i hipertenzije, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il}-metanon; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7-(metilsulfonil)-N fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164.
176. Postupak za prevenciju i/ili lečenju dijabetes melitusa, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2- karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-fenil-7- (fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil] -2,7-diazaspiro [3.5]non-2-il}-metanon; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7- (metilsulfonil) -N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-fluorofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164, subjektu kome je to potrebno.
177. Postupak prevencije i/ili lečenja dijabetes melitusa tip 1, dijabetes melitusa tip 2, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti, koji obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenje izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil) - 2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-fluorofenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (4-metoksifenil) -7- (fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il) - {7- [2- (3-hloro-fenil) -etansulfonil] -2,7-diaza-spiro [3.5] non-2-il} -metanon; N- (4-metoksifenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N- (3-cijanofenil) -7- (metilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7- (metilsulfonil) -N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil) -2,7diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164, subjektu kome je to potrebno.
178. Postupak za prevenciju i/ili lečenje dijabetes melitusa tipa 2, Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerove bolesti, koji obuhvata administraciju efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od izjava 1 do 163, ili jedinjenja izabranog iz grupe koju čine N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-karboksamid; N-fenil 7-(fenilsulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil) -etansulfonil]-2,7-diazaspiro [3.5] non-2-il}-metanon; N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-7- (metil-sulfonil) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; 7- (metilsulfonil) -N-fenil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema izjavi 164, subjektu kome je to potrebno.
[0103] Prema jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i bilo koju njihovu podgrupu kao što je (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), u kojoj,
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; poželjno n je 0, 1 ili 2; poželjnije n je 0 ili 1; još poželjnije n je 0;
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, i haloC1-6alkil; poželjno R<1>je C1-6alkil, ili halo; poželjno R<1>je C1-6alkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<1>; Poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, halo C1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<1>; Poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<1>; Poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, -OR<18>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; Poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, -OR<18>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; pri čemu navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, i haloC1-6alkil; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
poželjno L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, - CO-,
gde * pokazuje gde L<1>nije vezan sa L<2>; i ** pokazuje gde je L<1>vezan za azetidin prsten; i gde,
A<1>je S ili O; poželjno A<1>je S;
L<6>je -CO- ili -SO2-,
q je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; poželjno q je izabran od 0, 1 ili 2; poželjno q je izabran između 0, ili 1; poželjno q je 0;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, hidroksil, SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C (O) NR<20>R<21>, -C (O) R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C (O) R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; gde dva R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom tog prstena, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil i haloC1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, i haloC1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisno vodonik;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>, i cijano, i pri čemu navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>, poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>; Poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>; Poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim dva ili tri Z<2>. Poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil i heteroaril; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<2>;
L<2>je jednostruka veza ili grupa formule (i);
u kojoj je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a desna strana za atom azota azetidin prstena; i u kojoj, m je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; poželjno m je ceo broj izabran od 0, 1 ili 2; poželjno m je ceo broj izabran od 0 ili 1;
w je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; Poželjno n je izabran od 0, 1, ili 2; poželjno n je izabran od 0, ili 1; L<5>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -O-, i -NR<12>-; poželjno L<5>je jednostruka veza, ili je -O-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil; R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil;
ili R8i R9zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen ili nezasićen 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten; poželjno R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten; poželjno R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil prsten; poželjno R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil;
R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i hidroksil; poželjno R11je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil;
ili R10i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen ili nezasićen 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten; poželjno R10i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz zasićenog 3-, 4-, 5- ili 6-članog prstena; poželjno R10i R11zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz C3-6cikloalkil prstena; poželjno R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz C3-5cikloalkil prstena;
R<12>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil; poželjno R<12>je vodonik;
L<3>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -PO4- i -PO3-; poželjno L<3>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, i -PO4-; poželjno L<3>je -SO2-;
L<4>je jednostruka veza ili je izabran iz grupe koju čine -(CR<15>R<16>)t-, -O- i -NR<17>-; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je -(CR<15>R<16>)t-; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je C1-6alkilen; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je C1-4alkilen; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je C1-2alkilen; gde
t je ceo broj izabran od 1, 2 ili 3, poželjno t je 1 ili 2;
R<15>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<15>je vodonik, ili C1-6alkil; poželjno R<15>je vodonik, ili C1-4alkil, poželjno R<15>je vodonik, ili C1-2alkil;
R<16>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<16>je vodonik, ili C1-6alkil; poželjno R<16>je vodonik ili C1-4alkil; poželjno R<16>je vodonik ili C1-2alkil;
ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz zasićenog ili nezasićenog 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članog prstena; poželjno R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz zasićenog 3-, 4-, 5- ili 6-članog prstena; poželjno R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz C3-6cikloalkil prstena; poželjno R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani iz C3-5cikloalkil prstena;
R<17>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil; poželjno R<17>je vodonik; pri čemu najmanje jedan od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil; svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1 -6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijanoC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O or S (O)2; poželjno svaki R<18>se nezavisno bira između C1-6alkil ili C6-12aril; poželjno svaki R<18>je nezavisno C1-6alkil;
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil, and cijanoC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil ili cijanoC1 -6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil i heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<19>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S (O)2; poželjno svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<20>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<21>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
ili gde R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju 5-, 6- ili 7-člani heterociklil; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog heterociklila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani formiraju 5- ili 6-člani heterociklil; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog heterociklila može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O,
svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S (O)2; poželjno svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom pomenute C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil i C1-6alkil;
svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik,C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil i heteroarilC1-6alkil ; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S (O)2; poželjno svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<23>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilenC1-6alkilen*, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilen C1-6alkilen* i heteroarilenC1- 6alkilen*; pri čemu * predstavlja mesto gde je R<24>vezan za CO; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilenC1-6alkilen, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilenC1-6alkilen ili heteroarilenC1-6alkilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, heterociklilen, heteroarilen; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, heterociklilen, heteroarilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<24>je nezavisno C1-6alkilen;
svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C (O) NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O) R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7- člani prsten; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino , -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino; poželjno svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksil, cijano, amino;
svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, - SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino , -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O) NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR23C(O)R<22>, -R<24>C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i NR<23>C (O) NR<20>R<21>; gde dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-člani prsten; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O) NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro i -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>; pod uslovom da pomenuto jedinjenje nije
N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid N-(3-fluorofenil)-7-(fenil-sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-fenil-7-(fenisulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, N-(4-metoksifenil) -7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksamid, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7 -diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan -2-karboksamid, ili njegov solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili prolek.
[0104] Prema jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I) i bilo koju podgrupu kao što je (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), u kojoj,
n je 0, 1 ili 2; poželjnije n je 0 ili 1; još poželjnije n je 0;
R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, i haloC1-6alkil; poželjno R<1>je C1-6alkil, ili halo; poželjno R<1>je C1-6alkil; R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1- 6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>, i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, -OR<18>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi i cijano; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, -OR<18>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, haloC1-6alkil; pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje mesto gde je L<1>vezan za L<2>; a ** pokazuje mesto gde je L<1>vezan za azetidin prsten; i gde,
A<1>je S;
q je izabran od 0, 1 ili 2; Poželjno q je izabran između 0, ili 1; poželjno q je 0;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisno vodonik;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil , haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano; i pri čemu pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>; Poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>, i cijano; i gde navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više Z<2>; Poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksil, haliC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi; i pri čemu navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<2>; Poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril; i gde navedeni C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<2>;
L<2>je prosta veza ili grupa formule (i);
u kojoj je leva strana grupe formule (I) vezana za R<3>, a desna strana za atom azota azetidin prstena; i u kojoj, m je ceo broj izabran od 0, 1 ili 2; Poželjno m je ceo broj izabran od 0 ili 1;
n je izabran od 0, 1 ili 2; Poželjno n je izabran od 0, ili 1;
L<5>je jednostruka veza, ili je -O-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil; R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil; ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten; poželjno R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil prsten; poželjno R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; Poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; Poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil; R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; Poželjno R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksil; Poželjno R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksil; ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten; poželjno R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil prsten; poželjno R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
L<3>je izabran iz grupe koju čine -SO2- i -PO4-; poželjno L<3>je -SO2-;
L<4>je jednostruka veza ili je - (CR<15>R<16>) t-; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je C1-6alkilen; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je C1-4alkilen; poželjno L<4>je jednostruka veza ili je C1-2alkilen; pri čemu je,
t 1 ili 2;
R<15>je vodonik, ili C1-6alkil; poželjno R<15>je vodonik, ili C1-4alkil; poželjno R<15>je vodonik, ili C1-2alkil;
R<16>je vodonik ili C1-6alkil; poželjno R<16>je vodonik ili C1-4alkil; poželjno R<16>je vodonik ili C1-2alkil;
ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju zasićen 3-, 4-, 5- ili 6-člani prsten; poželjno R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil prsten; poželjno R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten; pri čemu najmanje jedan od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, C = S, N = O, N = S, S = O ili S(O)2; poželjno svaki R<18>je nezavisno izabran između C1-6alkil ili C6-12aril; poželjno svaki R<18>je nezavisno C1-6alkil;
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<19>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<20>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<20>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<21>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<21>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
ili R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani heterociklil; i pri čemu bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog heterociklil može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O, svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<22>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksil i C1-6alkil;
svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<23>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<23>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, heterociklilen, heteroarilen; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, heterociklilen, heteroarilen može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki R<24>je nezavisno C1-6alkilen;
svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; gde su dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5-, ili 6-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino; poželjno svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksil, cijano, amino; svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 5- ili 6-člani prsten; i gde bar jedan atom ugljenika ili heteroatom navedenog C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može biti oksidovan da se formira najmanje jedan C = O; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>, -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>, -NR<23>C(O)R<22>.
[0105] Prema jednom obliku, ovaj pronalazak sadrži jedinjenja formule (I) i bilo koju njegovu podgrupu kao što su (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), gde je,
n 0 ili 1; poželjnije n je 0;
R<1>je C1-6alkil ili halo; poželjno R1je C1-6alkil,
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, halo, C1-6alkiloksi, amino, -NR<2>0R<21>, i cijano grupa; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, halo C1-6alkil, halo C1-6alkiloksi i cijano grupa; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroari mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, -OR<18>, haloC1-6alkil i halo C1-6alkiloksi; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<1;>poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, halo C1-6alkil; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<1>; L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje gde je L<1>vezano za L<2>; i ** pokazuje gde je L<1>vezano za azitidinski prsten: i gde je
A<1>S;
q je izabrano kao 0 ili 1; poželjno q je 0;
svaki R<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil, hali C1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil; poželjno svako R<2>je nezavisni vodonik;
R<4>nezavisno je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano grupa; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više Z<2>; poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, halo C1-6alkil, haloC1-6alkiloksi; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>; poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>; L<2>je prosta veza ili je grupa formule (i);
gde leva strana grupe formule (i) je povezana za R<3>, a desna strana je povezana sa atomom azota na azetidinskom prstenu; i gde je
m ceo broj koji ima vrednost 0 ili 1;
n je izabran kao 0 ili 1;
L<5>je prosta veza ili je -O-;
R<8>izabran je iz grupe koju sadrže vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani na C3-6cikloalkil prstenu; poželjno R<8>i R<9>vezani su za ugljenikov atom na C3-5cikloalkil prstenu;
R<10>izabran je iz grupe koju sadrže vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<11>izabran je iz grupe koju sadrže vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i hidroksilna grupa;
ili R<10>i R<11>vezani su za ugljenikov atom na C3-5cikloalkil prstenu;
poželjno R<10>i R<11>vezani su za ugljenikov atom na C3-5cikloalkil prstenu;
L<3>je -SO2-;
L<4>je prosta veza ili je C1-6alkilen; poželjno L<4>je prosta veza ili je C1-4alkilen; poželjno L<4>je prosta veza ili je C1-2alkilen; gde barem jedan od L<3>, L<4>nije prosta veza; a tamo gde je L<4>prosta veza, R<4>nije metil;
svako Z<1>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, amino grupa, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<2>0R<21>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro grupa, -NR<23>C(O)R<22>, -NR<23>S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; gde dva Z<1>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićen ili nezasićen 5- ili 6-očlani prsten; i gde najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki Z<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo C1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano i amino grupa; poželjno svako Z<1>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, halo, vodonik, C1-6alkil, halo C1-6alkil, hidroksilnu grupu, cijano i amino grupa;
svako Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro grupa, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>i NR<23>C(O)NR<20>R<21>; gde dva Z<2>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu da formiraju zasićen ili nezasićen 5- ili 6-očlani prsten; i gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, heterociklil, heteroaril može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, amino grupa, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, i -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, amino, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>;
svaki R<18>nezavisno je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; ; i gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; poželjno svaki R<18>nezavisno je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil ili C6-12aril; poželjno svaki R<18>je nezavisno C1-6alkil;
svaki R<19>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil;
i gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki R<19>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<20>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki R<20>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<21>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil;
gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki R<21>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil;
ili R20i R21zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-očlani heterociklil;
i gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih heterociklila može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; svaki R<22>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksilna grupa, C1-6alkil, C6-12aril, and C3-8cikloalkil; gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki R<22>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksilnu grupu, i C1-6alkil;
svaki R<23>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki R<23>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<24>nezavisno je izabran iz grupe koju čine C1-6alkilen, C6-12arilen i C3-8cikloalkilen;
gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkilen, C6-12arilene, C3-8cikloalkilen, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jedan C=O; poželjno svaki R<24>je nezavisan C1-6alkilen.
[0106] Prema jednom obliku, ovaj pronalazak sadrži jedinjenja formule (I) i bilo koju njenu podgrupu kao što su (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), gde je, n 0 ili 1; poželjnije n je 0;
R<1>je C1-6alkil ili halo; poželjno R<1>je C1-6alkil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano grupa; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jednim ili više Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, halo C1-6alkil, haloC1-6alkiloksi i cijano grupa; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili više Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, -OR<18>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, haloC1-6alkil; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani jednim, dva ili tri Z<1>; L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje gde je L<1>vezan za L<2>; i ** pokazuje gde je L<1>vezan za azetidinski prsten; i gde je,
A<1>S;
q je izabrano kao 0 ili 1; poželjno q je 0;
svaki R<2>je nezavisno je izabran iz grupe koju čine halo, vodonik, C1-6alkil i haloC1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil; poželjno svaki R<2>je nezavisan vodonik;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>i cijano grupa; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više Z<2>; poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, haloC1-6alkil, i halo C1-6alkiloksi; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>; poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>;
L<2>je prosta veza ili je grupa formule (i);
gde je za leva strana grupe formula (i) zakačena za R<3>, a desna strana je zakačena za atom azota azetidinskog prstena; i gde je
m ceo broj izabran kao 0 ili 1;
n je izabran kao 0 ili 1;
L<5>je prosta veza, ili je -O-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, i hidroksilna grupa; poželjno R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil prsten; poželjno R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkilni prsten;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil i hidroksilna grupa; poželjno R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-6cikloalkil prsten; poželjno R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
L<3>je -SO2-;
L<4>je prosta veza ili C1-6alkilen; poželjno L<4>je prosta veza ili je C1-4alkilen; poželjno L<4>je prosta veza ili je C1-2alkilen; gde najmanje jedan od L<3>, L<4>nije prosta veza; i gde je L<4>prosta veza, a R<4>nije metil;
svako Z<1>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano i amino grupa; poželjno svaki Z<1>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksilna grupa, cijano i amino grupa;
svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro i -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, amino, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>; poželjno svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>;
svaki R<18>nezavisno je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; gde najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril, C3-8cikloalkil mogu da budu oksidisani kako bi formirali najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; poželjno svaki R<18>je nezavisno je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil ili C6-12aril; poželjno svaki R<18>je nezavisno C1-6alkil;
svaki R<19>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jednu C=O; poželjno svaki R<19>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<20>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil;
gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil može da bude oksidisan tako da formira najmanje jednu C=O; poželjno svaki R<20>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<21>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil;
gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jednu C=O; poželjno svaki R<21>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil;
ili R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5- ili 6-očlani heterociklil;
i gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutog heterociklila može da bude oksidisan kako bi se formirao najmanje jedan C=O, svaki R<22>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksilna grupa, C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil; gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jednu C=O; poželjno svaki R<22>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksilna grupa i C1-6alkil;
svaki R<23>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil;
gde najmanje jedan ugljenikov atom ili heteroatom pomenutih C1-6alkil, C6-12aril i C3-8cikloalkil, može da bude oksidisan tako da formira najmanje jednu C=O; poželjno svaki R<23>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil.
[0107] Prema jednom obliku, ovaj pronalazak sadrži jedinjenja formule (I), ili bilo koju njenu podgrupu (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), gde je n 0;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, -OR<18>, haloC1-6alkil, halo C1-6alkiloksi i cijano grupa; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, -OR<18>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, haloC1-6alkil; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril , može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje gde je L<1>vezan za L<2>; i ** predstavlja gde je L<1>vezan za azetidinski prsten; i gde je,
A<1>S;
q je 0;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, hidroksilna grupa, halo C1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>; poželjno R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>;
L2 je prosta veza ili je grupa formule (i);
gde je leva strana grupe formule (i) vezana za R<3>, a desna strana vezana je za atom azota azetidinskog prstena; i gde je, m ceo broj izabran kao 0 ili 1;
n je izabran kao 0 ili 1; L<5>je prosta veza ili je -O-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
L<3>je -SO2-;
L<4>je prosta veza ili je C1-4alkilen; poželjno L<4>je prosta veza ili je C1-2alkilen;
gde najmanje jedan L<3>, L<4>nije prosta veza; i kada je L<4>prosta veza, R<4>nije metil;
svaki Z<1>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksilna grupa, cijano grupa i amino grupa;
svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano grupa, amino, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>;
poželjno svako Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano grupa, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>;
svaki R<18>nezavisno je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil ili C6-12aril; poželjno svaki R<18>je nezavisan C1-6alkil;
svaki R<19>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<22>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksilna grupa i C1-6alkil;
svaki R<23>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil.
[0108] Prema jednom obliku, ovaj pronalazak sadrži jedinjenja formule (I), i bilo koju njegovu podgrupu (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), gde je n 0; R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, -OR<18>, haloC1-6alkil i haloC1-6alkiloksi; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<1>; poželjno R<3>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, heterociklil, heteroaril, halo, haloC1-6alkil; gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<1>;
L<1>je izabran iz grupe koju čine -SO2-, -CO-,
gde * pokazuje gde je L<1>vezan za L<2>; i ** pokazuje gde je L<1>vezan za azetidinski prsten; i gde je,
A<1>S;
q je 0;
R<4>je izabran iz grupe koju čine C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil i heteroaril; i gde pomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu da budu nesupstituisani ili supstituisani sa jednim, dva ili tri Z<2>;
L<2>je prosta veza ili grupa formule (i);
gde leva strana grupe formule (i) je vezana za R<3>, a desna strana je vezana za atom azota na azetidinskom prstenu; i gde m je ceo broj izabran kao 0 ili 1;
n je izabran kao 0 ili 1;
L<5>je prosta veza, ili je -O-;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
R<11>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i hidroksilna grupa;
ili R<10>i R<11>R<9>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-5cikloalkil prsten;
L<3>je -SO2-;
L<4>je prosta veza ili je C1-4alkilen; poželjno L<4>je prosta veza ili je C1-2alkilen;
gde najmanje jedan od L<3>, L<4>nije prosta veza; i kada je L<4>prosta veza, R<4>nije metil; svaki Z<1>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, hidroksilna grupa, cijano i amino grupa; svaki Z<2>nezavisno je izabran iz grupe koju čine haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, hidroksilna grupa, -SR<19>, cijano, -CO2R<22>, -S(O)2R<22>i -NR<23>C(O)R<22>;
svaki R<18>je nezavisan C1-6alkil;
svaki R<19>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil;
svaki R<22>nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksilna grupa i C1-6alkil;
svaki R<23>je nezavisan vodonik ili C1-6alkil.
[0109] Ovaj pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere jedinjenja formule (I) i bilo koju njegovu podgrupu i ne uključuju samo racemska jedinjenja već i pojedinačne enantiomere. Kada je željena komponenta pojedinačni enantiomer, on može da se dobije stereospecifičnim sintezama, rezolucijom konačnog proizvoda ili bilo kog pogodnog intermedijara ili hiralnim hromatografskim metodama koje su poznate u praksi. Rezolucija konačnog proizvoda, intermedijara ili početnog materijala može da bude izvedena bilo kojim metodom poznatim u praksi. Videti, na primer, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley- Interscience, 1994), ovde prikazani referencom u odnosu na stereohemiju.
[0110] Jedinjenja proizvoda mogu da budu u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je opisano ispod. Neki željeni primeri ili farmaceutski prihvatljive organske i/ili neorganske kiseline, ali nisu ograničeni na njih, mogu da budu hlorovodonična kiselina, bromna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, acetatna kiselina i limunska kiselina kao i druge farmaceutski prihvatljive kiseline koje su poznate ( za koje je data referenca prema prethodnoj praksi pomenutoj u daljem tekstu).
[0111] Kada jedinjenja pronalaska sadrže kisele i bazne grupe, takođe mogu da formiraju unutrašnje soli i ova jedinjenja su u sažetku pronalaska. Kada jedinjenja pronalaska sadrže heteroatom koji donira vodonik (npr. NH), pronalazak takođe pokriva soli i/ili izomere formirane transferom pomenutog atoma vodonika na bazne grupe ili atom u molekulu. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) i bilo koja njena podgrupa uključuju dodatak kiselih i baznih soli. Pogodne kisele soli formirane su iz kiselina koje formiraju netoksične ćelije. Primeri uključuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, ciklamat, edizilat, ezilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napzilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/vodonik, fosfat/divodonik fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoatne soli. Pogodne bazne soli formirane su od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietlamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli. Hemisoli kiselina i baza takođe mogu da budu formirane, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli. Za pregled pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002), ovde inkorporirane referencom.
[0112] Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u kontinuitetu kao čvrsto stanje u opsegu od potpuno amorfnog do potpuno kristalnog. Pojam “amorfni” odnosi se na stanje u kome materijalu nedostaje dugoročni red na molekulskom nivou i zavisi od temperature i može da ispoljava fizičke osobine čvrstog ili tečnog stanja. Tipično, ovakvi materijali ne daju prepoznatljive difrakcione šablone X-zraka, dok pokazuju svojsta čvrste materije, formalno se opisuju kao tečnosti. Tokom zagrevanja, prelaz sa čvrstih na tečne osobine javlja se i karakterisana je promenom stanja, tipično drugog reda (“glass transition”). Pojam “kristalni” odnosi se na čvrstu fazu u kojoj materijal ima pravilan red u unutrašnjoj strukturi na molekulskom nivou i daje prepoznatljive difrakcione šablone X-zraka sa definisanim pikovima. Ovakvi materijali kada se dovoljno zagreju, takođe pokazuju osobine tečnosti, ali prelaz iz čvrste u tečnu fazu je okarakterisan faznim prelazom, tipično prvog reda (“tačka topljenja”).
[0113] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu da budu pripremljene jednom ili sa više metoda ovde opisanih:
(i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom;
(ii) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom bazom;
(iii) uklanjanjem labilne kisele ili bazne zaštitne grupe iz pogodnih prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, koristeći željenu kiselinu; ili
(iv) konvertovanjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakciju sa odgovarajućom kiselinom ili putem odgovarajuće jonoizmenjivačke kolone.
[0114] Sve ove reakcije tipično se odigravaju u rastvoru. So, može da se taloži u rastvoru i da bude sakupljena filtracijom ili može da bude dobijena uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može da varira od potpuno jonizovanog do skoro nejonizovanog.
[0115] Jedinjenje pronalaska može takođe da postoji u nesolventnim i solventnim formama. Pojam “solvat” ovde je korišćen da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih solvatnih molekula, na primer, etanol. Pojam “hidrat” koji je ovde korišćen odnosi se na to kada je pomenuti rastvarač voda.
[0116] Trenutno prihvaćena klasifikacija sistema za organske hidrate je ona koja definiše izolovana mesta, kanale ili metal-jon kordinisane hidrate – videti Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Britain, Marcel Dekker, 1995), inkorporiran ovde putem reference. Hidrati izolovanih mesta su ona mesta u kojima su molekuli vode izolovani iz direktnog kontakta jednih sa drugima pomoću organskih molekula. U kanalima hidrata, molekuli vode leže u rešetkama gde su susedni sa molekulima vode. U metal-jon koordinisanim hidratima, molekuli vode vezani su za metalni jon.
[0117] Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Kada su, međutim, rastvarač ili voda slabo vezani, kao što je u kanalima solvata i higroskopskim jedinjenjima, sadržaj voda/rastvarač zavisiće od vlažnosti i uslova sušenja. U ovim slučajevima, nestehiometrijski biće norma.
[0118] Takođe uključeni u sažetku pronalaska su multikomponentni kompleksi (pored soli i solvati) gde su lek i najmanje jedna druga komponenta prisutna u stehiometrijskim i nestehiometrijskim količinama. Kompleksi ovog tipa uključuju klatrate (uključivanje lek-domaćina u komplekse) i ko-kristale. Ovi drugi tipično se definišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih konstituenata koja su vezana zajedno putem nekovalentnih veza, ali takođe mogu da budu kompleksi neutralnog molekula sa solju. Ko-kristali mogu da budu pripremljeni kristalizacijom topljenja, rekristalizacijom iz rastvarača ili fizičkim mlevenjem zajedno svih komponenata - videti Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004), prikazani su ovde referencom. Za uopšteni pregled multi-komponentnih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975), prikazani su ovde referencom.
[0119] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da budu u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal) kada su podvrgnuti pogodnim uslovima. Mezomorfno stanje je intermedijar između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (ili topljenje ili rastvor). Mezomorfizam koji se dobija kao rezultat promene temperature opisan je kao “termotropni”, a kao rezultat dodavanja druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač opisan je kao “liotropni”. Jedinjenja koja imaju potencijal za formiranje liotropnih mezofaza nazivaju se “amfifilna” i sadrže molekule koje imaju jonske (-COO-Na<+>, -COO-K<+>ili -SO3-Na<+>) ili nejonske (kao što je -N-N<+>(CH3)3) polarne glave. Za više informacija, videti Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970), prikazani su ovde referencom.
[0120] Sve reference jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe uključujući reference za soli, solvate, multikomponentne komplekse i njihove tečne kristale i do solvata, multi-komponentnih kompleksa i tečnih kristala soli.
[0121] Jedinjenja pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) ili bilo koje njegove podgrupe kao što je ranije definisano, uključujući sva polimorfna i kristalna stanja, prolekove i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) pri čemu je definisano i izotropno obeleženo jedinjenje formule (I). Dodatno, iako uopšteno, sa respektom prema solima jedinjenja pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli su poželjnije treba zabeležiti da pronalazak u najširem smislu takođe uključuje nefarmaceutski prihvatljive soli, koje na primer mogu da budu korišćene u izolaciji i/ili prečišćavanju jedinjenja pronalaska. Na primer, soli formirane sa optički aktivnim kiselinama ili bazama mogu da budu korišćene za formiranje diastereomernih soli koje mogu da olakšaju separaciju optički aktivnih izomera jedinjenja formule (I) koji je prikazan iznad.
[0122] Pronalazak generalno pokriva sve farmaceutski prihvatljive prolekove ili “pre-lekove” jedinjenja formule (I) ili bilo koju podgrupu upućuju se na prethodnu praksu citiranu u daljem tekstu.
[0123] Pojam “prolek” koji je ovde korišćen označava farmakološki prihvatljive derivate kao što su estri, amidi i fosfati koji rezultuju u in vivo biotransformaciji proizvoda derivata u aktivni lek. Referenca Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) opisuje prolekove koji su ovde korišćeni. Prolekovi jedinjenja pronalaska mogu da budu pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnim u pomenutoj komponenti na takav način da se modifikacije cepaju, ili rutinskom manipulacijom ili in vivo do komponente “roditelja” (parent component). Tipični primeri prolekova opisani su u WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 i WO 99/33792 svi ovde ubačeni iz reference. Prolekovi su okarakterisani povećanjem bioraspoloživosti i lako se metabolišu u aktivne inhibitore in vivo. Pojam “pre-lek” koji je ovde korišćen označava bilo koje jedinjenje koje može da bude modifikovano za formiranje vrste leka, gde modifikacija može da zauzme mesto ili unutar ili izvan tela i pre i nakon što pre-lek stigne do mesta u telu gde treba da se administrira lek.
[0124] Gde jedinjenje formule (I) ili bilo koja njena podgrupa sadrži alkenil ili alkenilen grupu, geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri su mogući. Kada su strukturni izomeri interkonvertibilni preko barijere niže energije, može da se javi tautomerna izomerizacija (‘tautomerizam’). Ovo može da zauzme formu tautomerizacije protona u jedinjenjima formule (I) koje sadrže, na primer, imino, keto ili oksim grupu ili takozvani valentni tautomerizam u jedinjenjima koja sadrže aromatični ostatak. Sledi da, pojedinačna jedinjenja mogu da ispolje više od jednog tipa izomerizacije.
[0125] Uključeni u sažetak ovog pronalaska su svi stereoizomeri, diastereomeri, geometrijski izomeri i tautomerne forme jedinjenja formule (I) ili bilo koja njena podgrupa, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizacije kao i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključeni dodaci kiselih ili baznih soli gde je kontra jon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemati, na primer, dl-tartrat ili dl-arginin.
[0126] Cis/trans izomeri mogu da budu razdvojeni konvencionalnim tehnikama dobro poznatim u praksi, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0127] Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera uključuju hiralne sinteze iz pogodnih optičkih čistih prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemat soli ili derivata) koristeći, na primer, hiralnu hromatografiju visoke performanse (HPLC).
[0128] Jedinjenja formule (I) ili bilo koje njene podgrupe mogu da budu pripremljene kao što je opisano u eksperimentalnom delu ispod, koristeći metode i hemizme koji su poznati stručnjacima u praksi.
[0129] Generalno, jedinjenja pronalaska su pripremljena iz intermedijara opisanih ispod koji mogu da reaguju sa komplementarnim reaktivnim molekulima tako da formiraju željena jedinjenja.
[0130] Ovaj pronalazak takođe sadrži jedinjenja izabran iz grupe koju sadrže:
2,7-bis((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2-((4-propoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-((4-hlorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)etanon;
(4-hlorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon;
(3,4-difluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon;
(4-fluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon;
1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanon;
1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-on;
4,4,4-trifluoro-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-on;
1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-on;
(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciklopropil)metanon;
3-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)propan-1-on;
2-(3-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on;
1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(pyridin-3-ilmetoksi)propan-1-on;
2-hidroksi-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-on;
2-(4-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on;
1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-on;
hroman-4-il(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon;
(S)-2-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-on;
2-(2-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on;
2-(2-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on;
(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanon;
2-(4-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on;
2-(4-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on;
(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciklopentil)metanon;
2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on;
2-(3-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on;
5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-hlorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(3,4-difluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-ciklopropil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-butil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-metoksifenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-hlorofenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(metiltiao)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-((4-hlorofenil)sulfonil)-7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
7-((4-hlorofenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2,7-bis((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
7-((4-hlorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;
6-hloro-2-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiaazol;
6-hloro-2-(7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiaazol;
6-hloro-2-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiaazol;
6-hloro-2-(7-((4-(metiltiao)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiaazol;
3-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol; 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
N-(4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamid;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((3,4-dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((4-etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((4-(terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((2,5-dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((2,5-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((2,6-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
2-etoksi-5-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitril;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((3-hloro-4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
metil 3-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoat;
5-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((4-etoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilizoksazol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(tiaophen-2-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((5-hlorotiaofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(tiaofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((5-metiltiaofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiaadizol;
5-(7-((cikloheksilmetil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadizol;
4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiaadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolin; i solvat,
hidrat, njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0131] Ovaj pronalazak takođe uključuje procese za pripremu jedinjenja formule (I) i bilo koju njihovu podgrupu. U opisanim reakcijama, može da bude neophodna zaštita reaktivnih funkcionalnih grupa, na primer, hidroksi, amino ili karboksilnih grupa gde one koje su željene u konačnom proizvodu kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Konvencionalna zaštita grupa može da bude korišćena u skladu sa standardnom praksom, na primer, videti T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Zaštićene forme inventivnih jedinjenja uključene su u sažetak ovog pronalaska. Takođe, biće jasno stručnjacima u praksi da jedinjenja pronalaska u kojima je jedna ili više funkcionalnih grupa zaštićena pogodnim funkcionalnim grupama mogu da nađu primenu kao intermedijari u proizvodu i/ili sintezama jedinjenja pronalaska i kao takvi da formiraju dalji aspekt pronalaska.
[0132] Jedinjenja formule (I), njene podgrupe i farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu pripremljene kao što je opisano ispod.
[0133] U opštim šemama opisanim ispod, svi supstituenti su definisani kao opšta formula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), ili kao bilo koja njihova podgrupa, ukoliko nije drugačije naglašeno.
[0134] Ova jedinjenja formule (I) i njene farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu pripremljene metodama poznatim u praksi, na primer, pomoću procesa opisanih ispod, koji sadrže:
kuplovanje jedinjenja formule II:
sa derivatima formule III, na primer sulfonil hlorid formule (IIIA):
gde je LG odlazeća grupa (na primer atom halogena); kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), kao što je na primer jedinjenje formule IVA
ili ako je to poželjno, jedinjenja se konvertuju kako bi se dobile farmaceutski prihvatljive soli.
[0135] Priprema jedinjenja formule (I) ovog pronalaska može da bude izvedena sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. U nekim oblicima, sinteze jedinjenja pronalaska prikazane su prateći opštu šemu 1 do 6. Veštine potrebne za izvođenje ove reakcije i prečišćavanje dobijenog proizvoda poznate su stručnjacima u praksi. Supstituenti i indikatori korišćeni u sledećem opisu procesa značajni su ukoliko nije drugačije naglašeno.
[0136] Detaljnije, jedinjenja formule (I) mogu da budu dobijena prema metodama datim ispod, u primerima ili pomoću analognih metoda. Pogodni reakcioni uslovi za individualne korake reakcija poznati su ljudima u praksi. Sekvenca reakcije nije ograničena na one prikazane u šemama od 1 do 7, međutim, u zavisnosti od početnog materijala i njihove respektivne reaktivnosti, koraci reakcione sekvence mogu slobodno da budu izmenjeni. Početni materijali su ili komercijalno dostupni ili mogu da budu pripremljeni metodama analognim onima datim ispod, koje su citirane u referencama opisa ili u primerima, ili metodama poznatim u praksi.
[0137] Pronalazak uključuje sve stereoizomerne forme, uključujući individualne diastereoizomere i enantiomere jedinjenja formule (I) kao i njihove racemske i neracemske smeše.
[0138] Gde je L<1>tiadiazolov prsten, intermedijar formule II može da bude pripremljen prema opštoj šemi 1:
Opšta Šema 1
[0139] Ostatak nitrila jedinjenja formule IV (komercijalno dostupne ili pripremljene prema procedurama koje su dostupne u literaturi) konvertovan je u intermedijar amidina VI u jednom koraku procedure adicijom metilhloroaluminijum amida (MeClAlNH2). Alternativno, amidini VI pripremljeni su u dva koraka sekvence iz IV, adicijom hidroksil amina kako bi se dobio intermedijar V praćen hidrogenolizom (na primer, koristeći Pd u prisutnom amonijum formatu). 5-hloro-[1,2,4]-tiadiazol VII je onda pripremljen reagovanjem amidina VI sa perhlorometil merkaptanom. Nukleofilnom aromatskom supstitucijom VII sa komercijalno dostupnim terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan 7-karboksilatom IX dobija se VIII. Uklanjanjem zaštitne grupe (npr. sa trifluoroacetatnom kiselinom (TFA)) dobijaju se derivati formule II gde je L<1>tiadiazolov prsten.
[0140] Gde je L<1>grupa formule
intermedijar formule II može da bude pripremljen prema opštoj šemi II:
Opšta Šema 2
[0141] Komercijalno dostupni derivati amina IX kuplovani su sa supstituisanim 2-hloro-benzotiazol derivatom X tokom zagrevanja do visoke temperature koja daje intermedijar XI. Nakon uklanjanja zaštitne grupe (npr. pomoću trifluoroacetatne kiseline (TFA)), benzotiazol je intermedijar II gde je dobijena L<1>grupa formule
[0142] Gde je L<1>SO2grupa, intermedijari formule II mogu da budu pripremljeni prema opštoj šemi 3:
Opšta Šema 3
[0143] Sulfonil hloridi XII, komercijalno dostupni ili pripremljeni prema metodama opisanim u literaturi, kuplovani su sa komercijalno dostupnim terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilatom IX kako bi se dobio intermedijar XIII. Nakon uklanjanja zaštitne grupe (npr. pomoću trifluoroacetatne kiseline (TFA)), dobijen je intermedijar sulfonamid II gde je L<1>SO2.
[0144] Gde je L<1>CO grupa, intermedijari formule II mogu da budu pripremljeni prema opštoj šemi 4.
Opšta Šema 4
[0145] Acil hlorid XIV (komercijalno dostupan ili pripremljen prema metodama opisanim u literaturi) kuplovan je sa komercijalno dostupnim terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilatom IX kako bi se dobio intermedijar XV. Nakon uklanjanja zaštitne grupe (npr. pomoću trifluoroacetatne kiseline (TFA)), dobijen je intermedijar sulfonamid II gde je L<1>CO grupa.
[0146] Gde je L<1>prosta veza, intermedijari formule II mogu da budu pripremljeni prema opštoj šemi 5.
Opša Šema 5
[0147] Derivat halogena XVI, komercijalno dostupan ili pripremljen prema metodama opisanim u literaturi, kuplovan je sa komercijalno dostupnim terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilatom IX kako bi se dobio intermedijar XVII.
Nakon uklanjanja zaštitne grupe (npr. pomoću trifluoroacetatne kiseline (TFA)), dobijen je intermedijar sulfonamid II gde je L<1>prosta veza.
[0148] Finalna jedinjenja formule (I) dobijena su kuplovanjem II sa intermedijarom formule III kao što je aril sulfonil hlorid (šema 7), komercijalno je dostupan ili pripremljen prema procedurama opisanim u literaturi prema opštoj šemi 6.
Opšta Šema 6
gde je LG odlazeća grupa (na primer atom halogena).
Opšta Šema 7
[0149] Ovaj pronalazak sadrži jedinjenja pronalaska kao i jedinjenja dobijena prema metodama ovog pronalaska. Ovaj pronalazak takođe sadrži farmaceutske kompozicije koje imaju najmanje jedno jedinjenje pronalaska i najmanje jedan nosač, ekscipijens ili rastvarač prihvatljiv za farmaceutske svrhe.
[0150] U nekim oblicima, ovaj pronalazak vezuje se za upotrebu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili bilo koje njegove podgrupe u (pripremi kompozicije) za prevenciju i/ili tretman metaboličkih poremećaja i/ili neurodegenerativnih bolesti i/ili proteopatija (eng. protein misfolding disorders).
[0151] U nekim oblicima, ovaj pronalazak se vezuje za metod prevencije i/ili lečenje metaboličkih poremećaja i/ili neurodegenerativnih bolesti i/ili proteopatije koji sadrži administriranje u subjekta kome je potrebna efektivna količina najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili bilo koje njegove podgrupe ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuto najmanje jedno jedinjenje formule (I) ili bilo koju njegovu podgrupu ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) ili bilo koju njegovu podgrupu.
[0152] U nekim oblicima, ovaj pronalazak vezuje se za upotrebu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili bilo koje njene podgrupe u (pripremi kompozicije za) prevenciju i/ili lečenje neurodegenerativnih bolesti i/ili proteopatije koji su vezani za amiloidozu; poželjnije neurodegenerativni poremećaji i/ili proteopatija vezuju se za sinukleinopatije kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, difuzna Lewy Body bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Niemann-Pickova bolest, Hallervorden-Spatzov sindrom, Downov sindrom, neuroaksonalna distrofija, multipla sistemska atrofija, Huntingtonova bolest, frontotemporalna degeneracija (FTLD), multipla sistemska atrofija, cistična fibroza, Creutzfeld-Jacobova bolest; a još poželjnije za prevenciju i/ili lečenje Parkinsonove bolesti i/ili Alchajmerova bolest.
[0153] U nekim oblicima, ovaj pronalazak vezuje se za upotrebu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili bilo koje njene podgrupe (priprema kompozicije za) prevenciju i/ili lečenje metabolitičkih proizvoda, poželjno za metabolitičke proizvode koji su vezani za amiloidozu, poželjnije metabolitičke proizvode kao što su diabetes mellitus, poremećena tolerancija glukoze (IGT), hiperglikemija, hipoglikemija, deficijencija dehidrogenaze gliceraldehid-3-fosfata, hiperinsulinizam, poremećena proizvodnja insulina, poremećena senzitivnost insulina, metabolitički sindrom, sindrom insulinske rezistencije, gojaznost, lipidoza, srčana lipidoza, dislipidemija, masna jetra, lipodistrofija, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija; još poželjnije diabetes mellitus kao što je diabetes mellitus tip 1 ili tip 2, poželjnije diabetes mellitus tip 2.
[0154] Pojam "subjekat" koji je ovde korišćen odnosi se na sisare. Poželjno je da subjekat bude čovek, ali takođe mogu da budu domaća stoka, laboratorijske životinje ili kućni ljubimci.
[0155] U nekim oblicima, najmanje jedno jedinjenje formule (I) korišćeno je (za pripremu medikamenta) za prevenciju i/ili lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine diabetes mellitus, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, difuzna Lewy Body bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Niemann-Pickova bolest, Hallervorden-Spatzov sindrom, Downov sindrom, neuroaksonalna distrofija, multipla sistemska atrofija, Huntingtonova bolest, frontotemporalna degeneracija (FTLD), multipla sistemska atrofija, cistična fibroza, Creutzfeld-Jacobova bolest; poremećena tolerancija glukoze, hiperglikemija, hipoglikemija, deficijencija dehidrogenaze gliceraldehid-3-fosfata, hiperinsulinizam, poremećena proizvodnja insulina, poremećena senzitivnost insulina, metabolitički sindrom, sindrom insulinske rezistencije, gojaznost, lipidoza, srčana lipidoza, dislipidemija, masna jetra, lipodistrofija, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija i/ili za prevenciju, lečenje i/ili olakšavanje komplikacija i/ili simptoma vezanih za njih.
[0156] Kao što je ovde korišćeno, pojam “efektivna količina” označava količinu leka ili farmaceutskog agensa koji će da izazove biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka tražen od strane istraživača ili lekara.
[0157] Pojam “terapeutski efektivna količina” odnosi se na bilo koju količinu koja u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji ne prima ovu količinu rezultuje u poboljšanom tretmanu, lečenju, prevenciji ili ublažavanju bolesti, poremećaja ili neželjenih efekata ili smanjuje brzinu napredovanja bolesti ili poremećaja. Ovaj pojam takođe uključuje u okviru sažetka efektivne količine za poboljšavanje normalne fiziološke fukcije.
[0158] Za upotrebu u terapiji, terapeutski efektivna količina jedinjenja formule (I), kao i stereoizomeri, tautomeri, racemati, soli, hidrati ili njihovi solvati mogu da budu administrirani kao sirova hemikalija. Dodatno, aktivna supstanca može da predstavlja farmaceutsku kompoziciju.
[0159] Prema tome, pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju efektivne količine jedinjenja formule (I) ili stereoizomere, tautomere, racemate, soli, hidrate ili njihove solvate i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, rastvarača ili ekscipijenasa. Jedinjenja formule (I) ili stereoizomeri, tautomeri, racemati, soli, hidrati ili njihovi solvati ovde su opisani.
[0160] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu administrirana kao jedina aktivna komponenta ili zajedno, tj. u fiksiranoj ili slobodnoj kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima korišćenim u kliničkoj praksi za tretman bolesti koje su ovde navedene.
[0161] Jedinjenja prema pronalasku i drugi farmaceutski aktivni agensi mogu da budu administrirani zajedno ili posebno i kada su administrirani posebno, administracija može da se javi istovremeno ili sekvencijalno bilo kojim redom. Količine jedinjenja prema pronalasku i drugih farmaceutski aktivnih agenasa i relativno vreme administracije biće izabrano da bi se postigao željeni kombinovani terapeutski efekat. Administracija u kombinaciji jedinjenja formule (I) ili stereoizomera, tautomera, racemata, soli, hidrata ili njihovih solvata sa drugim agensima za tretman mogu da budu u kombinaciji administrirani istovremeno u: (1) jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji koja uključuje oba jedinjenja; ili (2) odvojenim farmaceutskim kompozicijama svaka koja uključuje jedno od jedinjenja. Alternativno, kombinacija može da bude administrirana odvojeno na sledeći način, gde je jedan agens za lečenje administriran prvi, a zatim drugi i obrnuto. Ovakva sekvencijalna administracija može da bude vremenski bliska ili da bude vremenski razdvojena.
[0162] Za farmaceutsku primenu, jedinjenja pronalaska mogu da budu korišćena kao slobodne kiseline ili baze i/ili u formi dodatka farmaceutski prihvatljivih kiselina i/ili baza (npr. dobijene iz netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina ili baza) u formi hidrata, solvata i/ili kompleksa i/ili u formi pro-leka ili pre-leka kao što je estar. Kao što je ovde korišćeno ukoliko nije drugačije naglašeno, pojam “solvat” uključuje bilo koju kombinaciju koja može da bude formirana jedinjenjem pronalaska sa pogodnim neorganskim rastvaračem (npr. hidrati) ili neorganskim rastvaračem kao što su, ali nije ograničeno na njih, alkoholi, ketoni, estri i sl. Ovakve soli, hidrati, solvati itd. i njihova priprema biće jasna stručnjacima u praksi; referenca je na primer napravljena za soli, hidrate, solvate itd. opisane u USA-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 i US-A-6,372,733.
[0163] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku tj. u formi rastvornih u vodi, ulju ili kao disperzni proizvodi uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonijumove soli koje su formirane, npr. iz neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primeri ovakvih kiselih soli uključuju acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalen-sulfonat, nikotinat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, tozilat i undekanoat. Bazne soli uključuju amonijumove soli, soli alkalnih metala kao što su natrijumove i kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin soli, N-metil-D-glukamin, i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin, i tako dalje. Dodatno, bazne grupe koje sadrže azot mogu da budu kvaternizovane sa agensima kao što su niži alkil halidi, kao što su metil, etil, propil i butil hlorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao dimetil, dietil, dibutil; i diamil sulfati, halidi dugog lanca kao decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi kao benzil i fenetil-bromidi i drugi. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli sulfata kao što su etanolat i sulfatne soli.
[0164] Generalno, za farmaceutsku primenu, jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana kao farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipijens i/ili ađuvant i opciono jedan ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0165] Prema načinima primera koji ne ograničavaju, formulacije mogu da budu u formi pogodnoj za oralnu administraciju, parenteralnu administraciju (intravenozno, intramuskulatorno ili subkutaneo injektiranje ili intravenozna infuzija), za topikalnu administraciju (uključujući okularnu), za administriranje inhalacijom, flasterom za kožu, implantom, supozitorijama itd. Ovakve pogodne forme administracije koje mogu da budu čvrste, polu-čvrste ili tečne, u zavisnosti od načina administracije kao i od metoda i nosača, rastvarača i ekscipijenasa za upotrebu u njihovim preparacijama jasna je stručnjacima u praksi; reference su ponovo uzete iz na primer US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 i US-A- 6,372,733, kao prema standardnim priručnicima, kao što je poslednje izdanje Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0166] Neki poželjni, ali neograničavajući primeri takvih preparata uključuju tablete, pilule, praškove, lozenge, kesice, eliksire, suspenzije, emulzije, rastvore, sirupe, aerosolove, masti, kreme, losione, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, kapi, sterilne rastvore za injektiranje i sterilne praškove (koji su obično rekonstituisani pre primene) za administraciju kao bolus i/ili za kontinualnu administraciju, koja može da bude formulisana sa nosačima, ekscipijensima i rastvaračima koji su pogodni po sebi za formulacije kao što su laktoza, dekstroza, sukroza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacija, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalinična celuloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, celuloza, (sterilna) voda, metilceluloza, metil- i propilhidroksibenzoati, talk, magnezijum stearat, jestiva ulja, biljna ulja i mineralna ulja ili njihove pogodne smeše. Formulacije mogu opciono da sadrže druge farmaceutski aktivne supstance (koje mogu, ali ne moraju da vode sinergičnim efektima sa jedinjenjima pronalaska) i druge supstance koje su često korišćene u farmaceutskim formulacijama kao što su lubrikantni agensi, sredstva za vlaženje, emulzifikatori i agensi za suspenziju, agensi disperzije, dezintegranti, „bulking agents”, fileri, konzervansi, zaslađivači, korigensi ukusa, regulatori protoka, agensi za otpuštanje itd. Kompozicije takođe mogu da budu formulisane tako da obezbede brzo, održano ili odloženo otpuštanje aktivne komponente sadržane u kompoziciji, na primer koristeći lipozome ili hidrofilne polimerne matrice bazirane na prirodnim gelovima ili sintetskim polimerima. Kako bi se povećala rastvorljivost i/ili stabilnost komponenata farmaceutske kompozicije prema pronalasku, u prednosti mogu da budu α-, βili γ-ciklodekstrin ili njihovi derivati. Dodatno, ko-solventi kao što su alkoholi mogu da poboljšaju rastvorljivost i/ili stabilnost komponente. U pripremi kompozicija vodenih rastvora, dodatak soli jedinjenja pronalaska može da bude pogodno zbog njihove povećane rastvorljivosti u vodi.
[0167] Odgovarajući ciklodekstrini su α-, β- ili γ-cikllodekstrini (CD) ili etri ili smeša etara gde je jedna ili više hidroksilnih grupa jedinica anhidroglukoze ciklodekstrina supstituisana sa alkil, posebno metil, etil ili izopropil, npr. nasumično metilovani β-CD; hidroksialkil, posebno hidroksietil, hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksialkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; alkilkarbonil, posebno acetil; alkoksikarbonilalkil ili karboksialkoksialkil, posebno karboksimetoksipropil ili karboksietoksipropil; alkilkarboniloksialkil, posebno 2-acetiloksipropil. Posebno vredi pomenuti kompleksante i/ili rastvarače β-CD, nasumično metilovane β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-γ-CD, 2-hidroksipropil-γ-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD, a posebno 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD). Pojam smeša etara odnosi se na derivate ciklodekstrina gde su najmanje dve hidroksilne grupe ciklodekstrina eterifikovane različitim grupama, kao što su, na primer, hidroksipropil i hidroksietil. Interesantan način za formulisanje jedinjenja u kombinaciji sa ciklodekstrinom ili njihovim derivatima opisan je u EP-A-721,331. Iako formulacije koje su ovde opisane sa antifungalnim aktivnim agensima, jednako su interesantni za formiranje jedinjenja. Pomenute formulacije takođe mogu da budu ukusnije dodavanjem farmaceutski prihvatljivih zaslađivača i/ili ukusa. Tačnije, ovaj pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim ciklodekstrinom. Ovaj pronalazak takođe sadrži komplekse ciklodekstrina koji sadrže jedinjenje prema pronalasku i ciklodekstrin.
[0168] Poželjne reference napravljene za kompozicije, formulacije (i nosače, ekscipijense, rastvarače itd. ovde za upotrebu), načini administracije itd. koji su poznati i opisani u US-A-4,997,834 i EP-A-0370498.
[0169] Poželjnije, kompozicije mogu da budu formulisane u farmaceutskim formulacijama koje sadrže terapeutski efektivnu količinu čestica koje se sastoje od čvrste disperzije ili jedinjenja pronalaska jednog ili više farmaceutski prihvatljivih polimera koji su rastvorljivi u vodi.
[0170] Pojam "čvrsta disperzija" definiše sistem čvrstog stanja (nasuprot tečnom ili gasovitom stanju) koji sadrži najmanje dve komponente, gde jedna komponenta je dispergovana manje ili više jednako preko druge komponente ili komponenata. Kada je pomenuta disperzija komponenata takva da je sistem hemijski i fizički uniforman ili homogen ili sadrži jednu fazu kao što je definisano u termodinamici, takva čvrsta disperzija odnosi na “čvrst rastvor”. Čvrsti rastvori poželjno su fizički sistemi zato što njihove komponente su obično bioraspoložive organizmima u koje su administrirani. Pojam “čvrsta disperzija” takođe sadrži disperzije koje su manje homogene kroz čvrste rastvarače. Ovakve disperzije nisu hemijski i fizički uniformne ili sadrže više od jedne faze.
[0171] Polimer rastvoran u vodi je konvencionalni polimer koji ima viskoznost od 1 do 100 mPa.s kada su rastvoreni u 2% vodenom rastvoru na 20°C. Poželjni polimeri rastvorni u vodi su hidroksipropil metilceluloze ili HPMC. HPMC ima metoksi stepen supstitucije od oko 0,8 do oko 2,5 i hidroksipropil molaran supstituent od oko 0,05 do oko 3,0 koji su generalno rastvorni u vodi. Metoksi stepen supstitucije odnosi se na srednji broj metil etar grupa prisutne po jedinici anhidroglukoze molekula celuloze. Hidroksi-propil molarna supstitucija odnosi se na srednji broj molova propilen oksida koji je reagovao sa svakom antihidroglukoznom jedinicom molekula celuloze.
[0172] Dalje, može da bude pogodno da se formulišu jedinjenja u formi nanočestica koje imaju modifikator površine apsorbovan na njihovoj površini u dovoljnoj količini da se održi efektivna srednja veličina čestica manja od 1000 nm. Pogodni modifikatori površine mogu poželjno da budu izabrani kao poznati organski i neorganski farmaceutski ekscipijensi. Ovi ekscipijensi uključuju različite polimere, oligomere male molekulske mase, prirodne proizvode i surfaktante. Poželjni modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante.
[0173] Još jedan interesantan način za formulisanje jedinjenja prema pronalasku uključuje farmaceutske kompozicije gde su komponente inkorporirane u hidrofilne polimere i primenjene smeše kao film koji oblaže mnoge male čestice, stoga dajući kompoziciju sa dobrom bioraspoloživošću koja može konvencionalno da bude proizvedena i koja je pogodna za pripremu doze farmaceutske forme za oralnu administraciju. Pomenute čestice sadrže (a) centralno, okruglo ili sferično jezgro, (b) film koji oblaže hidrofilni polimer i antiretrovirusni agens i (c) oblogu (sealcoating) polimernog sloja. Materijali pogodni za upotrebu kao jezgra u česticama su mnogobrojni i farmaceutski su prihvatljivi i imaju odgovarajuće dimenzije i čvrstinu. Primeri ovakvih materijala su polimeri, neorganske supstance, organske supstance i saharidi i njihovi derivati.
[0174] Pripreme mogu da se vrše na način koji obično uključuje mešanje najmanje jedne komponente prema pronalasku sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima i, ako je poželjno, u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, kada su neophodni aseptični uslovi. Referenca je ponovo data u US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 i US-A-6,372,733 i dalje prema gore navedenoj praksi, kao i prema standardnim priručnicima kao što je poslednje izdanje Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0175] Farmaceutske pripreme pronalaska poželjno su u formi jedinice doze i mogu da budu odgovarajuće spakovane, na primer, u kutiju, blister, bočicu, flašu, kesice, ampule ili bilo koji pogodan nosač ili kontejner za pojedinačnu i višestruku dozu (koji mogu da budu odgovarajuće obeleženi); opciono sa jednim ili više uputstvima za upotrebu. Generalno, ovakve jedinice doza će sadržati između 1 i 1000 mg, obično oko 5 i 500 mg, ili najmanje jedno jedinjenje pronalaska, npr. oko 10, 25, 50, 100, 200, 300 ili 400 mg po jedinici doze.
[0176] Jedinjenja mogu da budu administrirana različitim načinima uključujući oralni, okularni, rektalni, transdermalni, subkutaneo, intravenozni, intramuskulatorni ili intranazalni način u zavisnosti najviše od korišćene specifične pripreme i uslova za tretiranje i prevenciju, a obično se preferiraju oralna i intravenozna administracija. Najmanje jedno jedinjenje pronalaska generalno će da bude administrirano u „efektivnoj količini”, pod kojom se misli bilo koja količina jedinjenja formule (I) pri pogodnoj administraciji da je dovoljna za postizanje željenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta u subjektu kome je administriran. Obično, u zavisnosti od stanja koje se sprečava ili tretira i način administracije, efektivna količina će obično da bude između 0,01 do 1000 mg po kilogramu, češće između 0,1 i 500 mg kao što je između 1 i 250 mg, na primer oko 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 ili 250 mg po kilogramu telesne težine pacijenta po danu, koja može da bude administrirana kao pojedinačna dnevna doza, podeljena na jednu ili više dnevnih doza ili ako je potrebno kontinualno, npr. koristeći kapanje infuzije. Količine za administriranje, put administracije i dalji režim tretmana mogu da budu određeni od strane lekara, u zavisnosti od faktora kao što su godine, pol i opšte stanje pacijenta i priroda i ozbiljnost bolesti/simptoma koji se tretiraju. Referenca je ponovo data u US-A-6,372,778,US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 i US-A-6,372,733 i dalje prema praksi pomenutoj iznad, kao i u standardnim priručnicima, kao što je poslednje izdanje Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0177] Prema metodi ovog pronalaska, pomenuta farmaceutska kompozicija može da bude administrirana odvojeno u dva različita vremenska perioda tokom terapije ili je konkuretno podeljena na pojedinačne kombinovane forme. Ovaj pronalazak dalje prihvata sve režime simultanog ili alternativnog tretmana i pojam “administriranje” interpretira se prema tome.
[0178] Za formu oralne administracije, kompozicije ovog pronalaska mogu da budu pomešane sa odgovarajućim aditivima kao što su ekscipijensi, stabilizatori ili inertni rastvarači dodati načinima uobičajenih metoda u pogodne forme za administraciju kao što su tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, vodeni, alkoholni ili uljani rastvori. Primeri pogodnih inertnih nosača su arapska guma, magnezijum, magnezijum karbonat, kalijum fosfat, laktoza, glukoza ili skrob, posebno, kukuruzni skrob. U ovom slučaju, priprema može da se vrši i suvim i vlažnim granulama. Pogodni uljasti ekscipijensi ili rasvarači su biljna ili životinjska ulja ili ulje jetre bakalara. Pogodni rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore su voda, etanol, rastvori šećera ili njihove smeše. Polietilen glikoli i polipropilen glikoli takođe su korisni kao dodatna pomoćna sredstva za druge forme administracije. Kao tablete sa trenutnim otpuštanjem, ove kompozicije mogu da sadrže mikrokristaliničnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i laktozu i/ili druge ekscepijense, veziva, ekstendere, dezintegrante, rastvarače i lubrikante poznate u praksi.
[0179] Kada su administrirani pomoću nazalnih aerosolova ili inhalacijom, ove kompozicije mogu da budu pripremljene prema tehnikama veoma dobro poznatim u praksi farmaceutskih formulacija i mogu da budu pripremljene kao rastvori u solovima, uključujući benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, apsorpcione promotere za poboljšanje bioraspoloživosti, fluorokarbona i/ili druge solubilne ili disperzione agense poznate u praksi. Pogodne farmaceutske formulacije za administraciju u formi aerosolova ili sprejeva su, na primer, rastvori, suspenzije ili emulzije jedinjenja pronalaska ili njihovih fiziološki tolerantnih soli u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču kao što su etanol ili voda ili njihove smeše. Ako je potrebno, formulacije mogu dodatno da sadrže druge farmaceutske pomoćne supstance kao što su surfaktanti, emulzifikatori i stabilizatori kao i propelanti.
[0180] Za subkutaneo ili intravenoznu administraciju, jedinjenje prema pronalasku, ako je željena supstanca obično solubilizator, emulzifikator i dalje pomoćne supstance dovedene su u rastvor, suspenziju ili emulziju. Jedinjenja pronalaska takođe mogu da budu liofilizovani i liofilizati ovde dobijeni korišćeni su, na primer, za proizvodnju preparata za injekcije ili infuzije. Pogodni rastvarači su, na primer, voda, fiziološki rastvor ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerol u dodatku rastvora šećera kao što su glukoza ili manitol ili alternativno smeše različitih rastvarača su pomenute. Injektabilni rastvori ili suspenzije mogu da budu formulisani što je poznato u praksi, koristeći pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor ili rastvor izotoničnog natrijum hlorida ili pogodnog disperznog ili sredstava za vlaženje i suspendovanje, kao što su sterilna, blaga ulja uključujući sintetske mono- i digliceride i masne kiseline uključujući oleinsku kiselinu. Kada se rektalno administriraju u formi supozitorija, ove formulacije mogu da budu pripremljene mešanjem jedinjenja prema pronalasku sa pogodnim ekscipijensima koji ne izazivaju iritaciju, kao što su kakao puter, estri sintetskog glicerida ili polietilen glikoli koji su čvrsti na običnim temperaturama, ali postaju tečne i/ili se rastvaraju u rektalnoj šupljini kako bi se otpustio lek.
[0181] Kompozicije od vrednosti u veterini, što za potrebe ne uključuju samo prevenciju i/ili tretman bolesti u životinjama nego i povećanje rasta i/ili težine i/ili količine i/ili kvalitet mesa i drugih proizvoda dobijenih od ekonomski važnih životinja kao što su stoka, svinje, ovce, kokoške, ribe itd. Stoga, u daljem aspektu, pronalazak se vezuje za (farmaceutsku) kompoziciju za veterinarsku primenu koja sadrži najmanje jedan prihvatljiv nosač (tj. nosač pogodan za primenu u veterini). Pronalazak se takođe vezuje za upotrebu jedinjenja pronalaska u pripremi ovakvih kompozicija.
[0182] Sledeći primeri predviđeni su za svrhu ilustrovanja ovog pronalaska i ni na jedan način ne treba da se interpretiraju tako da ograničavaju sažetak ovog pronalaska.
Primeri
[0183] Sinteze jedinjenja u tabeli 1 opisani su u eksperimentalnom delu.
Skraćenice:
[0184]
BOP = (Benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat; CH2Cl2= dihlorometan;
DMAP = dimetilaminopiridin;
DMF = dimetilformamid;
DIPEA = N,N-diizopropiletilamin;
EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid;
EE/H = Etil acetat/ Heptan;
eq = ekvivalenti;
EtOH = etanol;
EtOAc = etil acetat;
Et3N = trietilamin;
h = sat;
HPLC = tečna hromatografija visoke performanse;
HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat;
HOBt = 1-hidroksi-benzotriazol hidrat;
iPr2NEt = Etil-diizopropil-amin;
min = minuti;
MeOH = metanol;
o/n = preko noći;
RT = sobna temperatura;
THF = tetrahidrofuran;
TFA = trifluoroacetatna kiselina
Proces za pripremu intermedijara
Intermedijar 1 - 2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0185]
[0186] U balonu sa okruglim dnom od 10 ml kombinovani su terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (100 mg, 442 µmol) i trifluoroacetatna kiselina (353 mg, 238 µl, 3.09 mmol) sa CH2Cl2(1ml) kako bi se dobio bezbojni rastvor koji je mešan 3h na RT. Smeša je onda uparena do suva kako bi se dobio kvantitativno proizvod iz naslova kao TFA so.
Intermedijar 2-7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0187]
[0188] U kruškasti balon (pear-shaped flask) od 50 ml, terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (700 mg, 3.09 mmol), 4-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid (639 mg, 3.09 mmol) i DIPEA (600 mg, 794 µl, 4.64 mmol) mešani su u CH2Cl2(20.6 ml) 90 min. Reakciona smeša sipana je na CH2Cl2i ekstrahovana vodom. Organski slojevi osušeni su preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 30% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 950 mg (77%) terc-butil 7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata. ES-MS m/e: 397.3,341.3 (M+H<+>).
[0189] Ovo jedinjenje (950 mg, 2.4 mmol) kombinovano je sa CH2Cl2(4.36 ml) i TFA (2.73 g, 1.83 ml, 24.0 mmol). Reakciona smeša mešana je 30 min. Sirova reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu. Dodat je dietil etar i uparen je kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Reakcioni medijum razblažen je dodatnim CH2Cl2, ekstrahovan sa aq. sol. NaOH 1M, organska faza je odvojena, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i uparena do suva kako bi se dobilo kvantitativno jedinjenje iz naslova. ES-MS m/e: 297.4 (M+H<+>).
Intermedijar 3 - 7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0190]
[0191] U kruškasti balon od 25 ml, terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (200mg, 884 µmol), 4-(metiltio) benzen-1-sulfonil hlorid (256 mg, 1.15 mmol) i DIPEA (171 mg, 227 µl, 1.33 mmol) kombinovani su sa CH2Cl2(5.89 ml). Reakciona smeša mešana je 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša sipana je u CH2Cl2i ekstrahovana vodom. Organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 30% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 281 mg (73%) 7-(4-(metiltio) fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata. ES-MS m/e: 413.3 (M+H<+>).
[0192] Svako od ovih jedinjenja rastvoreno je u CH2Cl2(1.29 ml) i dodat je TFA (777 mg, 522 µl, 6.81 mmol). Reakciona smeša mešana je 40 min na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu. Dodat je dietil etar i uparen kako bi se dobilo kvantitativno jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. ES-MS m/e: 313.2 (M+H<+>).
Intermedijar 4-7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0193]
[0194] 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći iste procedure kao za intermedijar 3, polazeći od 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorida. ES-MS m/e: 333.2 (M+H<+>).
Intermedijar 5-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0195]
[0196] U kruškasti balon od 150 ml, terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (1.5 g, 6.63 mmol) i DIPEA (1.71 g, 2.32 ml, 13.3 mmol) kombinovani su sa CH2Cl2(44.2 ml) kako bi se dobio svetložuti rastvor. Dodat je 4-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid (1.64 g, 7.95 mmol,) i reakciona smeša mešana je preko noći na RT. Reakciona smeša sipana je u 300 ml CH2Cl2i esktrahovana vodom (1 x 75 ml). Organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom (silika gel, 120 g, 0% do 50% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 942 mg (prinos 36 %) terc-butil 2-(4-metoksifenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata. ES-MS m/e: 397.4 (M+H<+>).
[0197] Sva ova jedinjenja i TFA (1.9 g, 1.28 ml, 16.6 mmol) kombinovani su sa CH2Cl2kako bi se dobio bezbojni rastvor. Reakciona smeša mešana je preko noći na RT. Sirova reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu. Dodat je dietil etar i uparen je, kako bi se dobilo kvantitativno jedinjenje iz naslova kao bisTFA so. ES-MS m/e: 297.3 (M+H<+>).
Intermedijar 6 - 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonit)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0198]
[0199] 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 85% prateći iste procedure kao za intermedijar 6, polazeći od 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorida. ES-MS m/e: 333.2
(M+H<+>).
Intermedijar 7 - 6-hloro-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
[0200]
[0201] U zatvoreni reaktor od 10ml uvedeni su 2,6-dihlorobenzo[d]tiazol (0.2 g, 980 mmol), terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (222 mg, 980 µmol) i DIPEA (190 mg, 257 µl, 1.47 mmol) sa DMF (4.5 ml). Reakciona smeša zagrevana je 8 sati do 80°C. Rastvarač je uparen pod vakuumom. Sirov materijal prečišćen je pomoću hromatografije (silika gel, faktor 50, EtOAc/heptan=1/2) kako bi se dobilo 230 mg terc-butil 2-(6-hlorobenzo[d]tiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata.
[0202] Sve ovo iznad mešano je u CH2Cl2/TFA (odnos 8/2) (5 ml) 20 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarači su upareni pod visokim vakuumom kako bi se dobilo kvantitativno jedinjenje iz naslova kao TFA so. ES-MS m/e: 294.2 (M+H<+>).
Intermedijar 8 - 3-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0203]
[0204] U kruškasti balon od 25 ml, terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (300mg, 1.33 mmol) i DIPEA (428 mg, 579 µl, 3.31 mmol) kombinovani su sa DMF (8.84 ml) kako bi se dobio bezbojni rastvor. Dodat je 5-hloro-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol (333 mg, 1.46 mmol) i reakciona smeša mešana je 45 min na RT. Reakciona smeša sipana je na 50 ml EtOAc i isprana je vodom (1 x 15 ml). Organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen flash hromatografijom (silika gel, 30 g, 30% do 50% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 432 mg (78%) terc-butil 2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata. ES-MS m/e: 419.2 (M+H<+>).
[0205] Svako od jedinjenja iznad (432 mg, 1.03 mmol) kombinovano je sa DMF-om (20.6 ml) kako bi se dobio bezbojni rastvor. Dodat je natrijum hidrid (99.1 mg, 2.06 mmol) kako bi se dobila roze suspenzija, koja postaje ljubičasta, zatim svetlobraon, a onda žuta u vremenu od 20 min. Nakon 20 minuta, dodat je metil jodid (440 mg, 194 µl, 3.1 mmol) i reakciona smeša mešana je 23 h na sobnoj temperaturi. Dalje, dodato je 0.5 eq natrijum hidrida i metil jodida i rastvor je postao od tamnobraon žuta suspenzija. Reakciona smeša sipana je u 50 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 125 ml). Organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani su u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom (silika gel, 25 g, 0% do 50% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio tercbutil 2-(3-(1-(4-fluorofenil)etil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat.
[0206] Ovo jedinjenje i TFA (349 mg, 236 ml, 3.06 mmol) kombinovani su sa CH2Cl2(1 ml) i reakciona smeša mešana je 15h na RT. Sirova reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu. Dodat je dietil etar i uparen kako bi se dobilo 189 mg (42%) jedinjenja iz naslova kao TFA so, koje ostaje ulje. ES-MS m/e: 333.2 (M+H<+>).
Intermedijar 9 - 3-(4-Fluorobenzil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0207]
[0208] U kruškasti balon od 250 ml, terc-butil 2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (kao što je opisano u sintezi intermedijara 8; 3.302 g, 7.89 mmol) i TFA (7.2 g, 4.86 ml, 63.1 mmol) kombinovani su sa CH2Cl2(15 ml) i reakciona smeša mešana je 2 h. Sirova reakciona smeša koncentrovana je u vakuumu. Dodat je dietil etar i uparen je nekoliko puta što rezultuje u beloj čvrstoj supstanci kako bi se dobilo kvantitativno jedinjenje iz naslova. ES-MS m/e: 319.1 (M+H<+>).
Intermedijar 10 - 5-hloro-3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-tiadiazol
[0209]
[0210] U balonu od 150 ml, kombinovani su 1-(4-fluorofenil)ciklopropankarbonitril (3 g, 18.6 mmol), Na2CO3(3.95 g, 37.2 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (2.59 g, 37.2 mmol) kombinovani su sa etanolom (37 ml) i vodom (12.3 ml). Reakciona smeša zagrevana je do 80°C i mešana tokom noći. Reakciona smeša sipana je u 150 ml EtOAc i isprana vodom (1 x 100 ml). Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 3.54g (98%) 1-(4-fluorofenil)-N’-hidroksiciklopropankarboksimidamida.
[0211] U zatvorenom reaktoru od 20 ml, kombinovani su 1-(4-fluorofenil)-N’-hidroksiciklopropankarboksimidamid (750 mg, 3.86 mmol) i amonijum format (1.22 g, 19.3 mmol) sa sirćetnom kiselinom (10 ml) kako bi se dobio bezbojni rastvor. Zatim, dodato je Pd/C (100 mg, 3.86 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do 120°C i mešana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana na dekalitu i ekstrahovana pomoću EtOAc. Rastvarači su upareni. Sirov materijal prečišćen je hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio kvantitativno 1-(4-fluorofenil)ciklopropankarboksimidamid acetat.
[0212] U četvorogrlom balonu od 50 ml, kombinovan je 1-(4-fluorofenil)ciklopropankarboksimidamid acetat (900 mg, 3.78 mmol) sa CH2Cl2(10 ml) kako bi se dobila bela suspenzija. Dobijena suspenzija ohlađena je do -10°C. Trihlorometil hipohlorotioit (632 mg, 372 µl, 3.4 mmol) dodat je polako, praćen rastvorom natrijum hidroksida (755 mg, 18.9 mmol) u vodi (2.5 ml). Dobijen “slurry” (suspenzija u tečnosti) mešan je 30 min na -10°C, zatim 30 min na 0°C, a onda 30 min na RT. Soli su isfiltrirane na dekalitu. Ostatak filtrata ekstrahovan je sa CH2Cl2(80 ml) i organski slojevi isprani su vodom (40 ml). Organski slojevi osušeni su preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je hromatografijom (silika gel, faktor 50, heptan 100% do heptan/EtOAc =9/1) kako bi se dobilo 300 mg (31%) jedinjenja iz naslova.
Opšta procedura A
[0213] Intermedijar 2,7-diazaspiro[3.5]nonan (91.4 µmol), DIPEA (47.2 mg, 63.8 µl, 365 mmol) i sulfonil hlorid (110 µmol), kombinovani su sa DMF-om. Reakciona smeša mešana je do završetka (obično nekoliko sati). DMF je uparen i sirov materijal prečišćen je pomoću preparativne HPLC ili flash hromatografijom na silika gelu.
Opšta procedura B
[0214] Intermedijar 2,7-diazaspiro[3.5]nonan (552 µmol) rastvoren je u CH2Cl2(4ml) i dodat je hlorid (552 µmol) praćen DIPEA (286 mg, 386 µl, 2.21 mmol). Dobijena reakciona smeša mešana je na RT do završetka. Isparljive komponente uparene su u vakuumu, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ili flash hromatografijom na silika gelu.
Opšta procedura C
[0215] Karboksilna kiselina (133 µmol, Eq:1) rastvorena je u DMF-u (1.33 ml) sa DIPEA (Eq: 4). Dodat je HATU (Eq: 1.2) i smeša je mešana 15 min. Onda je dodat intermedijar 2,7-diazaspiro[3.5]nonan i smeša je mešana do završetka reakcije. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom na silika gelu ili preparativnom HPLC.
Opšta procedura D
[0216] U trogrlom balonu od 25 ml, kombinovani su intermedijar 2,7-diazaspiro[3.5]nonan (329 µmol) i DIPEA (102 mg, 138 µl, 789 µmol) sa DMF-om (2.19 ml) kako bi se dobio bezbojan rastvor. Dodat je 5-halo-1,2,4-tiadiazol (329 µmol) i reakciona smeša mešana je do završetka reakcije. Reakciona smeša sipana je u EtOAc i isprana vodom. Organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani su u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom ili preparativnom HPLC.
Primer 1 - 2,7-bis((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0217] Sirov intermedijar 1 (442 µmol) pomešan je sa 4-metoksibenzen-1-sulfonil hloridom (192 mg, 928 µmol) i DIPEA (228 mg, 309 µl, 1.77 mmol) u CH2Cl2(2.95 ml) kako bi se dobila bezbojna suspenzija. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana 3 puta sa NaHCO3i kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je flash hromatografijom (silika gel, 10g, 25% do 80% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 87 mg (42%) jedinjenja iz naslova. ES-MS m/e: 467.2 (M+H<+>).
Primer 2 - 2-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0218] 2-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 19% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 2 i 4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 455.3
(M+H<+>).
Primer 3 - 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0219] 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] pripremljen je u prinosu od 26% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 2 i 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 503.23 (M+H<+>).
Primer 4 - 7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2-((4-propoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0220] 7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2-((4-propoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 30% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 2 i 4-etoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 481.3 (M+H<+>).
Primer 5 - 2-((4-hlorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0221] 2-((4-hlorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 11% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 2 i 4-hlorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 471.2 (M+H<+>).
Primer 6 - 2-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)etanon
[0222] 2-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)etanon pripremljen je u prinosu od 49% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 2 i 2-(4-fluorofenil)acetil hlorid. ES-MS m/e: 433.3 (M+H<+>).
Primer 7 - (4-hlorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon
[0223] (4-hlorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il) pripremljen je u prinosu od 10% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 2 i 4-hlorobenzoil hlorid. ES-MS m/e: 435.0 (M+H<+>).
Primer 8 - (3,4-difluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon
[0224] (3,4-difluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon pripremljen je u prinosu od 29% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 2 i 3,4-difluorobenzoil hlorid. ES-MS m/e: 437.1
(M+H<+>).
Primer 9 - (4-fluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon
[0225] (4-fluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il) pripremljen je u prinosu od 20% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 2 i 4-fluorobenzoil hlorid. ES-MS m/e: 419.4 (M+H<+>).
Primer 10 - 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanon
[0226] 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanon pripremljen je u prinosu od 36% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 2 i 2-fenilacetil hlorid. ES-MS m/e: 419.4 (M+H<+>).
Primer 11 - 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-on
[0227] 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-on pripremljen je u prinosu od 35% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 2 i 2-fenilbutanoil hlorid. ES-MS m/e: 443.3 (M+H<+>).
Primer 12 - 4,4,4-trifluoro-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-on
[0228] 4,4,4-trifluoro-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-on pripremljen je u prinosu od 17% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 4,4,4-trifluorobuternu kiselinu vođenjem reakcije na 40°C. ES-MS m/e: 421.1 (M+H<+>).
Primer 13 - 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-on
[0229] 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-on pripremljen je u prinosu od 19% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-metil-2-fenilpropansku kiselinu vođenjem reakcije na 40°C. ES-MS m/e: 443.4 (M+H<+>).
Primer 14 - (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilcyclopropil)metanon
[0230] (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciklopropil)metanon pripremljen je u prinosu od 13% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 1-fenilciklopropankarboksilnu kiselinu vođenjem reakcije na 40°C. ES-MS m/e: 441.3 (M+H<+>).
Primer 15 - 3-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on
[0231] 3-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 25% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 3-(4-fluorofenil)propansku kiselinu. ES-MS
m/e: 447.2 (M+H<+>).
Primer 16 - 2-(3-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil propan-1-on [0232] 2-(3-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on pripremljen je u prinosu od 47% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(3-metoksifenil)-2-metilpropansku kiselinu. ES-MS m/e: 473.2 (M+H<+>).
Primer 17 - 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-il metoksi)propan-1-on [0233] 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoksi)propan-1- pripremljen je u prinosu od 61% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-metil-2-(piridin-3-ilmetoksi) propionsku kiselinu. ES-MS m/e: 473.3 (M+H<+>).
Primer 18 - 2-hidroksi-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il) propan-1-on [0234] 2-hidroksi-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 27% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i hidrohlorid 2-hidroksi-2-(piridin-2-il)propionske kiseline. ES-MS m/e: 446.4 (M+H<+>).
Primer 19 - 2-(4-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on
[0235] 2-(4-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 18% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(4-metoksifenil)propionsku kiselinu. ESMS m/e: 459.4 (M+H<+>).
Primer 20 - 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-on
[0236] 1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(o-tolil)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 48% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-metil-2-o-tolilpropionsku kiselinu. ES-MS m/e: 457.5 (M+H<+>).
Primer 21 - hroman-4-il(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon
[0237] Hroman-4-il(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon pripremljen je u prinosu od 13% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i hroman-4-karboksilnu kiselinu. ES-MS m/e: 457.4 (M+H<+>).
Primer 22 - (S)-2-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-on [0238] (S)-2-(4-fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-on pripremljen je u prinosu od 15% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i (S)-2-(4-fluorofenil)-3-metilbuternu kiselinu. ES-MS m/e: 475.5 (M+H<+>).
Primer 23 - 2-(2-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on
[0239] 2-(2-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 34% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(2-metoksifenil)propionsku kiselinu. ESMS m/e: 459.4 (M+H<+>).
Primer 24 - 2-(2-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on [0240] 2-(2-metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on pripremljen je u prinosu od 38% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(2-metoksifenil)-2-metilpropionsku kiselinu. ES-MS m/e: 473.5 (M+H<+>).
Primer 25 - (7-((4-metoksifenil)sulfonit)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanon [0241] (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanon pripremljen je u prinosu od 30% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-karboksilnu kiselinu. ES-MS m/e: 455.5 (M+H+).
Primer 26 - 2-(4-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on
[0242] 2-(4-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 31% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(4-hlorofenil)propionsku kiselinu. ES-MS
m/e: 463.4 (M+H<+>).
Primer 27 - 2-(4-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on [0243] 2-(4-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on pripremljen je u prinosu od 20% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(4-hlorofenil)-2-metilpropionsku kiselinu. ES-MS m/e: 477.4 (M+H<+>).
Primer 28 - (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciklopentil)metanon
[0244] (7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciklopentil)metanon pripremljen je u prinosu od 30% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 1-fenilciklopentankarboksilnu kiselinu. ES-MS m/e: 469.5 (M+H<+>).
Primer 29 - 2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on [0245] 2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on pripremljen je u prinosu od 38% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(3,5-difluorofenil)propionsku kiselinu. ESMS m/e: 465.4 (M+H<+>).
Primer 30 - 2-(3-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on [0246] 2-(3-hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on pripremljen je u prinosu od 26% prateći opštu proceduru C koristeći intermedijar 2 i 2-(3-hlorofenil)-2-metilpropionsku kiselinu. ES-MS m/e: 477.4 (M+H<+>).
Primer 31 - 5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol [0247] U balon sa okruglim dnom od 5 ml, 3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol-5-(4H)-on (60 mg, 326 µmol), Intermedijar 2 (Eq: 1.0) i DIPEA (168 mg, 228 µl, 1.3 mmol) kombinovani su sa DMF (1.38 ml) kako bi se dobio bezbojan rastvor. Nakon 5 min mešanja na RT, dodat je BOP (159 mg, 358 µmol). Reakciona smeša zagrevana je do 45°C i mešana 2 h. Reakciona smeša je onda sipana u 50 ml EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3(1 x 15 ml) i zasićenim NH4Cl (1 x 10 ml). Organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal prečišćen je hromatografijom (silika gel, faktor 60, EtOAc/heptan=1/2) kako bi se dobilo 54 mg (36%) jedinjenja iz naslova. ESMS m/e: 463.2 (M+H<+>).
Primer 32 - 3-(4-hlorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0248] 3-(4-hlorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 44% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-(4-hlorobenzil)-1,2,4-tiadiazol.
ES-MS m/e: 505.0(M+H<+>).
Primer 33 - 3-(3,4-difluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0249] 3-(3,4-difluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 35% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-(3,4-difluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 507.2(M+H<+>).
Primer 34 - 3-ciklopropil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0250] 3-ciklopropil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 6% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-ciklopropil-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 421.1(M+H<+>).
Primer 35 - 3-butil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0251] 3-butil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 54% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 3-butil-5-hloro-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 437.2(M+H<+>).
Primer 36 - 5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-trifluorometil)benzil)-1,2,4-tiadiazol
[0252] 5-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 51% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-(3-(trifluorometil) benzil)-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 539.2 (M+H<+>).
Primer 37 - 3-(4-metoksifenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0253] 3-(4-metoksifenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 70% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-(4-metoksifenil)-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 487.1 (M+H<+>).
Primer 38 - 5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0254] 5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 71% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol.
ES-MS m/e: 459.3 (M+H<+>).
Primer 39 - 3-(4-hlorofenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0255] 3-(4-hlorofenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 49% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 2 i 5-hloro-3-(4-hlorofenil)-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 491.0 (M+H<+>).
Primer 40 - 3-(1-(4-Fluorofenil)cyclopropil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0256] U “screw cap” reaktor od 5 ml, 5-hloro-3-(1-(4-fluorofenil)ciklopropil)-1,2,4-tiadiazol (30 mg, 112 µmol), intermedijar 2 (134 µmol) i DIPEA (43.4 mg, 58.6 µl, 336 µmol) kombinovani su sa DMF-om (1 ml). Reakciona smeša zagrevana je do 50°C i mešana 15 h. Sirov materijal prečišćen je preparativnom HPLC kako bi se dobilo 20 mg (35%) jedinjenja iz naslova.
Primer 41 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0257] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 23% prateći opštu proceduru D koristeći intermedijar 3 i 5-hloro-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol. ES-MS m/e: 505.1 (M+H<+>).
Primer 42 - 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan
[0258] 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 4 i 4-etoksibenzen-1-sulfonilhlorid. ES-MS m/e: 517.2 (M+H<+>).
Primer 43 - 2-((4-hlorofenil)sulfonil)-7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan
[0259] 2-((4-hlorofenil)sulfonil)-7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 4 i 4-hlorobenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 44 - 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan
[0260] 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 4 i 4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 45 - 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan
[0261] 7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 15% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 5 i 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 503.2 (M+H<+>).
Primer 46 - 7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0262] 7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 16% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 5 i 4-etoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 481.3 (M+H<+>).
Primer 47 - 7-((4-hlorofenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0263] 7-((4-hlorofenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je u prinosu od 32% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 5 i 4-hlorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 471.2 (M+H<+>).
Primer 48 - 2,7-bis((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan
[0264] 2,7-bis((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 6 i 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 539.0 (M+H<+>).
Primer 49 - 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan
[0265] 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 6 i 4-etoksibenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 50 - 7-((4-hlorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan
[0266] 7-((4-hlorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 6 i 4-hlorobenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 51 - 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan
[0267] 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 6 i 4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 52 - 6-hloro-2-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
[0268] 6-hloro-2-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 7 i 4-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 53 - 6-hloro-2-(7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
[0269] 6-hloro-2-(7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 7 i 4-etoksibenzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 54 - 6-hloro-2-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d] tiazol [0270] 6-hloro-2-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 7 i 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 55 - 6-hloro-2-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol
[0271] 6-hloro-2-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol pripremljen je prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 7 i 4-(metiltio)benzen-1-sulfonil hlorid.
Primer 56 - 3-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0272] 3-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol koristeći intermedijar 8 i 4-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 503.2 (M+H<+>).
Primer 57 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0273] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 32% prateći opštu proceduru A koristeći intermedijar 9 i 4-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid.
ES-MS m/e: 489.4 (M+H<+>).
Primer 58 - N-(4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil) fenil)acetamid [0274] N-(4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamid pripremljen je u prinosu od 26% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-acetamidobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 516.5 (M+H<+>).
Primer 59 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0275] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 18% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-(metilsulfonil)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 537.5 (M+H<+>).
Primer 60 - 5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0276] 5-(7-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 12% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2,4-difluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 495.5 (M+H<+>).
Primer 61 - 5-(7-((3,4-dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0277] 5-(7-((3,4-dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 33% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3,4-dimetoksibenzen-1-sulfonil hlorid.
ES-MS m/e: 519.5 (M+H<+>).
Primer 62 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0278] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 35% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2-metoksi-5-metilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 503.4 (M+H<+>).
Primer 63 - 5-(7-((5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0279] 5-(7-((5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 57% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 5-hloro-2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 523.4 (M+H<+>).
Primer 64 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0280] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 19% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 527.5 (M+H<+>).
Primer 65 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0281] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 60% prateći opštu proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 527.4 (M+H<+>).
Primer 66 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0282] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 4% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-metilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 473.4
(M+H+).
Primer 67 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0283] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 31% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ESMS m/e: 477.4 (M+H<+>).
Primer 68 - 5-(7-((4-etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol
[0284] 5-(7-((4-etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 55% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-etilbenzen-1-sulfonil hlorid. ESMS m/e: 487.4 (M+H<+>).
Primer 69 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0285] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 28% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2-metilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 473.4 (M+H<+>).
Primer 70 - 5-(7-((4-(terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0286] 5-(7-((4-(terc-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 17% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-terc-butilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 515.5 (M+H<+>).
Primer 71 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0287] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 12% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ESMS m/e: 477.4 (M+H<+>).
Primer 72 - 5-(7-((2,5-dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0288] 5-(7-((2,5-dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 44% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2,5-dimetoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 519.4 (M+H<+>).
Primer 73 - 5-(7-((2,5-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0289] 5-(7-((2,5-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 20% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2,5-difluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 495.4 (M+H<+>).
Primer 74 - 5-(7-((2,6-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0290] 5-(7-((2,6-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 35% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2,6-difluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 495.5 (M+H<+>).
Primer 75 - 5-(7-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0291] 5-(7-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 34% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3,4-difluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 495.4 (M+H<+>).
Primer 76 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0292] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 20% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 489.5 (M+H<+>).
Primer 77 - 5-(7-((5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0293] 5-(7-((5-fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 25% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 5-fluoro-2-metilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 491.4 (M+H<+>).
Primer 78 - 2-etoksi-5-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il) sulfonil)benzonitril [0294] 2-etoksi-5-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitril pripremljen je u prinosu od 5% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-cijano-4-etoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 528.5 (M+H<+>).
Primer 79 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0295] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 25% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-metoksi-3-(trifluorometil)
benzen-1-sulfonilhlorid. ES-MS m/e: 557.6 (M+H<+>).
Primer 80 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0296] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 44% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 489.4 (M+H<+>).
Primer 81 - 5-(7-((3-hloro-4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol
[0297] 5-(7-((3-hloro-4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 16% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-hloro-4-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 523.4 (M+H<+>).
Primer 82 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0298] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 28% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3-(metilsulfonil)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 537.5 (M+H<+>).
Primer 83 - 5-(7-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0299] 5-(7-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 7% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3,5-difluorobenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 495.4 (M+H<+>).
Primer 84 - metil 3-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil) benzoat [0300] Metil 3-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoat pripremljen je u prinosu od 26% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i metil 3-(hlorosulfonil)benzoat. ESMS m/e: 517.4 (M+H<+>). Primer 85 - 5-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0301] 5-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 38% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-(difluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 525.4 (M+H<+>).
Primer 86 - 5-(7-((5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0302] 5-(7-((5-fluoro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 52% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 5-fluoro-2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 507.4 (M+H<+>).
Primer 87 - 5-(7-((4-etoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0303] 5-(7-((4-etoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 31% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-etoksi-3-metilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 517.5 (M+H<+>).
Primer 88 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0304] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 9% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 4-metoksi-3-metilbenzen-1-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 503.4 (M+H<+>).
Primer 89 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0305] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 4% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i piridin-3-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 460.4 (M+H<+>).
Primer 90 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0306] 3-(4-fuorobenzil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 4% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 505.4 (M+H<+>).
Primer 91 - 4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilizoksazol
[0307] 4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilizoksazol pripremljen je u prinosu od 28% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 478.4 (M+H+).
Primer 92 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0308] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 6% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i tiofene-2-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 465.3 (M+H<+>).
Primer 93 - 5-(7-((5-hlorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0309] 5-(7-((5-hlorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 23% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 5-hlorotiofen-2-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 500.4 (M+H<+>). Primer 94 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
[0310] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 27% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i tiofen-3-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 465.3 (M+H<+>).
Primer 95 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0311] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 15% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 5-metiltiofen-2-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 479.4 (M+H<+>).
Primer 96 - 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol [0312] 3-(4-fluorobenzil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 64% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonil hlorid.
ES-MS m/e: 479.4 (M+H+).
Primer 97 - 5-(7-((cikloheksilmetil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol [0313] 5-(7-((cikloheksilmetil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol pripremljen je u prinosu od 56% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i cikloheksilmetansulfonil hlorid. ESMS m/e: 479.4 (M+H<+>).
Primer 98 - 4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il) sulfonil) morfolin [0314] 4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolin pripremljen je u prinosu od 58% prateći proceduru B koristeći intermedijar 9 i morfolin-4-sulfonil hlorid. ES-MS m/e: 468.4 (M+H<+>).
Primer 99; Upotreba ćelijskih linija insulinoma pacova izloženih ekstracelularnim stresorima kao modelima za stres beta ćelija/apoptoze
[0315] INS-IE ćelijske linije, ćelijske linije insulinoma pacova, opširno su okarakterisane. INS-IE ćelije reaguju na glukozu koju izlučuje insulin i za razliku od mnogih “besmrtnih” (immortalized) β-ćelijskih linija, one to rade na konzistentan način tokom vremena. Ćelije su osetljive na hiperglikemijski-, slobodnih masnih kiselina i citokini indukovani stres. Produženi stres na kraju dovodi do indukcije puteva apoptoze i ako stres nije neutralisan do apoptoze. Kaspaza-3 i -7 igraju centralnu ulogu nizvodno gde se spajaju različiti apoptotični putevi. Kao takve, aktivacija (tj. cepanje, eng. cleavage) ovih kaspaza formira relevantni, primarni “read-out” kako bi se procenila aktivnost zaštite jedinjenja prema stres-indukovanoj apoptozi.
[0316] Da bi se procenila efikasnost različitih jedinjenja za prevenciju indukcije apoptoze, razvijen je in vitro skrining u kojem su INS-IE ćelije izložene mešavini citokina (IFN-y, 5 ng/ml; IL-Iβ, 20 pg/ml; TNF-α, 0,25 ng/ml). Stepen indukovanja apoptoze procenjen je koristeći supstrat za “iscepanu” kaspazu-3 i -7 tj. proluminiscentnu kaspazu-3/7 DEVD aminoluciferin supstrata sa termostabilnom luciferazom (Caspase-Glo<®>3/7 assay; Promega, cat. G8092).
[0317] Eksperimentalna procedura: Nultog dana, INS-IE ćelije postavljene su u mikroploču sa 96 udubljenja čiji su zidovi beli (Greiner, cat. 655098) gde je postavljeno 20,000 ćelija po udubljenju u 100 µl kompletnog medijuma (RPMI sadrži 11 mM glukozu dopunjenu sa 5% FCS, 100 IU/ml penicilina, 100 µg/ml streptomicina, 10 mM HEPES, 1 mM natrijum piruvata i 50 µM 2-merkaptoetanola). Drugog dana, 100 µl medijuma koji sadrži citokine i jedinjenje rastvoreno u DMSO dodato je ćelijama. Udubljenja bez citokina koja sadrže DMSO i udubljenja sa citokinima i DMSO uključena su za procenu stepena kaspaze 3/7 aktivacije pomoću mešavine citokina. Nakon 24 sata izlaganja citokinima i/ili jedinjenju Caspase-Glo<®>3/7 reagens dodat je ćelijama i aktivnost kaspaze određena je merenjem luminiscencije.
[0318] Za procenu efikasnosti jedinjenja, “prozor toksičnosti” (eng. toxicity window) izračunat je oduzimanjem aktivnosti kaspaze iz udubljenja bez stresora od aktivnosti udubljenja sa stresorom, ali bez jedinjenja. Količina aktivnosti kaspaze u potonjim udubljenjima normalizovana je do 1 i korišćena kao referentna vrednost. Zatim, aktivnost kaspaze u udubljenjima sa stresorom i koncentracijama jedinjenja koje variraju izračunati su u odnosu na udubljenja bez jedinjenja. Predstavljanje na grafiku zavisnost aktivnosti kaspaze od log10 koncentracije jedinjenja, dozvoljeno računanje EC50vrednosti jedinjenja tipično leži između 0,0001 i 10 µM. Jedinjenja sa EC50< 10µM smatraju se aktivnim.
[0319] EC50vrednosti jedinjenja pronalaska u odnosu na stres indukovane modele beta ćelija apoptoze prikazani su u tabeli 2 kao “CYT EC50”.
Tabela 2:
Primer 100; Upotreba α-sinuklein ekspresivnih ćelija kao model za neuronsku degeneraciju
Konstrukcija α-sinklein previše ekspresovanih ćelijskih linija
[0320] Ekspresija plazmida α-sinuklein vršena je podkloniranjem NcoI/XhoI fragmenta iz 212T-SYN(WT) (Griffioen et al., Biochem Biophys Acta (2006) 1762(3):312-318) koje sadrži cDNK humanog divljeg tipa α-sinukleina odgovarajući standardnoj ekspresiji vektora sisara pcDNA3.1 rezultujući u plazmidu pcDNA3.1-SYNwt. Plazmidi pcDNA3.1 i pcDNA3.1-SYNwt transfekovani su u humane neuroblastoma ćelije (BE-M17; ATCC No. CRL-2267™) koristeći reagens lipofektamin i zatim, nezavisne klonirane ćelijske linije sa plazmidima stabilno integrisane u genom su izabrane selekcijom rezistencije na antibiotik (Geneticin (G418)), rezultujući u ćelijskim linijama M17.pcDNA3 i M17_3SYN. Prekomerna ekspresija αsinukleina u M17_3SYN ćelijskim linijama potvrđena je pomoću “Western blot” analiza.
Upotreba α-sinuklein ekspresovanih ćelija kao model za neuronsku degeneraciju
[0321] Zbog visokih nivoa α-sinukleina, M17_3SYN ćelije osetljive su na parakuat, koji je dobro poznat kao faktor rizika Parkinsonove bolesti i sinuklein-zavisne neuronske degeneracije. Citotoksičnost ćelija merena je kvantifikacijom nivoa laktat dehidrogenaze (LDH). U mrtvim ćelijama, LDH je iscureo iz ćelija u medijum zbog gubitka celosti plazmamembrane.
[0322] Eksperimentalna procedura: Tri dana pre eksperimenta, pripremljene su primarne pre-kulture M17.pcDNA3 (moguće kao kontrolne) i M17_3SYN ćelije, polazeći od “stock” kulture, pri gustini od 20.000-40.000 ćelija/cm<2>u medijumu kulture (Opti-MEM<®>medijum redukovan serumom sa fenol crvenim (Invitrogen, Cat. 31985-047) sa dodatkom 10% FCS, 1 mM natrijum piruvata, 1 x NEAA, 500 µg/ml G418 i 0,5 x antibiotik/antimikotik (ABAM)). Tri dana kasnije ove primarne pre-kulture korišćene su kao polazna tačka za dobijanje sekundarnih pre-kultura pri gustini od 50.000-100.000 ćelija/cm<2>. Na dan eksperimenta ove sekundarne pre-kulture razblažene su do ∼0,5.106 ćelija/ml u detekcionom medijumu (Opti-MEM<®>medijum redukovan serumom bez fenola crvenog (Invitrogen, Cat. 11085-021) sa dodatkom 10% FCS, 1 mM natrijum piruvata, 1 x NEAA, 500 µg/ml G418 i 0,5 x ABAM) i 60 µl ove suspenzije je podeljeno po udubljenju na mikrotitarsku ploču sa 96 udubljenja. Nakon 3 sata inkubacije na 37°C/5% CO2dodata je je jednaka zapremina detekcionog medijuma koji sadrži krajnju koncentraciju od 6 mM parakuata i zatim je inkubirana 2 dana na 37°C/5% CO2. Zatim je LDH aktivnost određena koristeći “Promega Cytotox 96” neradioaktivni test citotoksičnosti (Promega, Cat. G1780), prema uputstvima proizvođača. Citotoksičnost je definisana kao odnos relativnog LDH prema ukupnom LDH u ćelijama i supernatantu.
Upotreba neuroblastoma modela α-sinukleinopatije za skrining jedinjenja
[0323] Testovi opisani iznad koristeći M17_3SYN ćelijske linije dozvoljavaju skrining jedinjenja na njihovu sposobnost da smanjuju citotoksičnost u PQ-izazvanim ćelijama. Jedinjenja pronalaska testirana su na njihovu sposobnost za smanjivanje toksičnosti na različitim koncentracijama, u opsegu od niskih neefektivnih koncentracija do visokih efektivnih koncetracija. Nakon toga, kriva zavisnosti doze od inhibicije korišćena je za izračunavanje EC50. Za jedinjenje se smatra da je aktivno u ovom testu kada je inhibirana toksičnost sa više od 20% povezana sa netretiranim M17_3SYN ćelijama na koncentraciji od 10 µM ili nižoj.
[0324] EC50vrednosti inhibicije toksičnosti jedinjenja koristeći M17_3SYN ćelije prikazane su u tabeli 3 kao "SYN EC50".
Primer 101 - In vivo procena jedinjenja
[0325] Za in vivo evaluaciju efikasnosti jedinjenja korišćeni su mužjaci BKS.Cg-+Leprdb/Leprdb/OlaHsd miševa (db/db miševi - Harlan). Db/db fenotip dobijen je od mutacije u leptin receptoru gena, dovodeći do splajs varijante (Chen, Charlat et al. 1996; Lee, Proenca et al. 1996). Razvoj tipa 2 dijabetesa kod db/db miševa povezan je sa redukovanim nivoima insulina zbog progresivnog propadanja β-ćelija praćeno inicijalnim periodom hipersekrecije insulina. Pošto ovi miševi razvijaju dijabetes tipa 2 na način koji se odnosi na razvoj patologije kod ljudi, model je prihvaćen kao in vivo model za evaluaciju novih antidijabetičkih tretmana od strane Administracije za hranu i lekove (Food and Drug Administration, FDA, US) i veoma je važan model za testiranje efikasnosti lekova kod određenih kandidata.
[0326] Jedinjenja su administrirana intraperitonealno (IP) ili oralno (PO) pri dozi od maksimalno 50 mg/kg. Miševi su podvrgnuti metaboličkoj analizi nedeljno ili na dve nedelje. Ovi testovi uključuju, ali nisu ograničeni na određivanje snage (5 sati) ili “non-fasting” nivoa glukoze u krvi, nivoe insulina u plazmi, % glikovanog nivoa hemoglobina (HbA1c), test tolerancije na glukozu i test insulinske senzitivnosti.
[0327] Tretman sa Jed045 na 15 mg/kg PO smanjuje telesnu težinu (Figure 1A). Nivoi snage glukoze u krvi značajno su niži kod životinja tretiranih sa Jed045 (slika 1B), što se ogledalo u smanjenju nivoa %HbA1c (slika 1C).

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (l) ili stereoizomer, enantiomer, racemski ili tautomer od njih,
  2. pri čemu, n je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; R<1>je izabrano iz grupe obuhvatajući C1-6alkil, halo, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; R<3>je izabrano iz grupe obuhvatajući C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>, i cijano; pri čemu spomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više Z<1>; L<1>je izabrano iz grupe obuhvatajući -SO2-, -CO-,
  3. pri čemu * predstavlja gde je L<1>vezano za L<2>; i ** predstavlja gde je L<1>vezano za azetidinski prsten; i pri čemu, A<1>je S ili O ; q je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; L<6>je -CO- ili -SO2-, svako R<2>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, hidroksil, SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva R<2>zajedno sa atomom na koji su spojeni mogu formirati zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog prstena, C6-12aril, C3-8cikloalkil, heterociklil, heteroaril mogu biti oksidisani da formiraju najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; R<4>je izabrano iz grupe obuhvatajući C6-12aril, vodonik, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, C6-12arilC1-6alkilC6-12aril, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, haloC1-6alkiloksi, amino, -NR<20>R<21>, i cijano; i pri čemu spomenuti C6-12aril, C1-6alkil, C3-12cikloalkil, heterociklil, heteroaril, C6-12arilC1-6alkil, ili C6-12arilC1-6alkilC6-12aril mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa sa jednim ili više Z<2>; L<2>je jednostruka veza ili grupa formule (i)
  4. pri čemu je leva strana grupe formule (i) pripojena za R<3>, i desna strana od toga je spojena za atom azota azetidinskog prstena; i pri čemu, m je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; w je ceo broj izabran od 0, 1, 2 ili 3; L<5>je jednostruka veza, ili je izabrano iz grupe obuhvatajući -O-, i -NR<12>-; R<8>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; R<9>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; ili R<8>i R<9>zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni od zasićenog ili nezasićenog 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članog prstena; R<10>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; R<11>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; ili R<10>i R<11>zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni od zasićenog ili nezasićenog 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članog prstena; R<12>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, i C1-6alkil; L<3>je izabrano iz grupe obuhvatajući -SO2-, -PO4-, i -PO3-; L<4>je jednostruka veza ili je izabrano iz grupe obuhvatajući-(CR<15>R<16>)t-, -O-, i -NR<17>-;pri čemu, t je ceo broj izabran od 1, 2 ili 3; R<15>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; R<16>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, halo, hidroksil, -OR<18>, -SR<19>, haloC1-6alkil, i haloC1-6alkiloksi; ili R<15>i R<16>zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni od zasićenog ili nezasićenog 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članog prstena; R<17>je izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, i C1-6alkil; pri čemu najmanje jedno od L<3>, L<4>nije jednostruka veza; i pri čemu kada je L<4>jednostruka veza, R<4>nije metil; svako R<18>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-12arila, C3-8cikloalkila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilC1-6alkila, heteroarilC1-6alkila, ili cijanoC1-6alkila može biti oksidisan da bi formirao najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako R<19>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, heteroarilC1-6alkil i cijanoC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-12arila, C3-8cikloalkila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilC1-6alkila, heteroarilC1-6alkila, ili cijanoC1-6alkila može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako R<20>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, i heteroarilC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-12arila, C3-8cikloalkila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilC1-6alkila, ili heteroarilC1-6alkila, može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako R<21>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, i heteroarilC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-12arila, C3-8cikloalkila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilC1-6alkila, ili heteroarilC1-6alkila, može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; ili pri čemu R<20>i R<21>zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 5-, 6- ili 7-člani heterociklil; i pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog heterociklila može biti oksidisan da formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako R<22>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, hidroksil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, ili heteroarilC1-6alkil može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako R<23>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-12aril, C3-8cikloalkil, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heteroaril, heterociklilC1-6alkil, ili heteroarilC1-6alkil; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-12arila, C3-8cikloalkila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heteroarila, heterociklilC1-6alkila, i heteroarilC1-6alkila, može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako R<24>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, C6-12arilen, C3-8cikloalkilen, C6-12arilenC1-6alkilen*, heterociklilen, heteroarilen, heterociklilenC1-6alkilen*, i heteroarilenC1-6alkilen*; pri čemu * predstavlja gde je R<24>vezano za CO; pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkilena, C2-6alkenilena, C2-6alkinilena, C6-12arilena, C3-8cikloalkilena, C6-12arilenC1-6alkilena, heterociklilena, heteroarilena, heterociklilenC1-6alkilena, ili heteroarilenC1-6alkilena može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako Z<1>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<1>zajedno sa atomom na koji su spojeni mogu formirati zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C3-12cikloalkila, C6-12arila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heterociklilC1-6alkila, heteroarila ili heteroarilC1-6alkila može biti oksidisan da se formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; svako Z<2>je nezavisno izabrano iz grupe obuhvatajući haloC1-6alkiloksi, -OR<18>, halo, vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-12cikloalkil, C6-12aril, C6-12arilC1-6alkil, heterociklil, heterociklilC1-6alkil, heteroaril, heteroarilC1-6alkil, hidroksil, -SR<19>, cijano, amino, -NR<20>R<21>, -CO2R<22>, -C(O)NR<20>R<21>, -C(O)R<22>, -S(O)R<22>, -S(O)2R<22>, -SO2NR<20>R<21>, nitro, -NR<23>C(O)R<22>, -R<24>-C(O)NR<20>R<21>, -NR<23>S(O)2R<22>, i -NR<23>C(O)NR<20>R<21>; pri čemu dva Z<2>zajedno sa atomom na koji su spojeni mogu formirati zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-člani prsten; i pri čemu najmanje jedan atom ugljenika ili heteroatom spomenutog C1-6alkila, C3-12cikloalkila, C6-12arila, C6-12arilC1-6alkila, heterociklila, heterociklilC1-6alkila, heteroarila ili heteroarilC1-6alkila može biti oksidisan da formira najmanje jedan C=O, C=S, N=O, N=S, S=O ili S(O)2; pod uslovom da spomenuto jedinjenje nije N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hlorofenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, ili solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so ili prolek od njih. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući strukturnu formulu (lA)
  5. pri čemu L<1>, L<2>, L<4>, n, R<1>, R<3>i R<4>imaju isto značenje kao ono definisano u patentnom zahtevu 1. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, pri čemu L<1>je -SO2-. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, imajući strukturnu formulu ili (lB)
  6. pri čemu L<2>, L<4>, n, R<1>, R<3>i R<4>imaju isto značenje kao ono definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, imajući strukturnu formulu (lD)
  7. pri čemu n, R<1>, R<3>i R<4>imaju isto značenje kao ono definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući strukturnu formulu (lC)
  8. pri čemu, L<1>, L<3>, L<4>, m, n, R<1>, R<3>, R<4>, R<8>i R<9>imaju isto značenje kao ono definisano u patentnom zahtevu 1. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući strukturnu formulu (IE)
  9. pri čemu, n, L<1>, L<3>, L<4>, R<1>, R<3>, R<4>, i L<6>, imaju isto značenje kao ono definisano u patentnom zahtevu 1. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, imajući strukturnu formulu (IF)
  10. pri čemu, n, L<1>, L<4>, R<1>, R<3>, R<4>, i L<6>, imaju isto značenje kao ono definisano u patentnom zahtevu 1. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 6, 6 do 8 pri čemu je L<6>jednostruka veza. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je L<1>
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu je spomenuto jedinjenje izabrano iz grupe obuhvatajući 2,7-Bis((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-Fluorofenill)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-(Difluorometoksi)fenill)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2-((4-propoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-Hlorofenil)sulfonil)-7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)etanon; (4-Hlorofenil)(7-((4-metoksifenil) sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon; (3,4-Difluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[ 3.5]nonan-2-il)metanon; (4-Fluorofenil)(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon; 1-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-feniletanon; 1-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-fenilbutan-1-on; 4,4,4-Trifluoro-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)butan-1-on; 1-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-fenilpropan-1-on; (7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenilciklopropil)metanon; 3-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on; 2-(3-Metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on; 1-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(piridin-3-ilmetoksi)propan-1-on; 2-Hidroksi-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-(piridin-2-il)propan-1-on; 2-(4-Metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on; 1-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metil-2-(otolil)propan-1-on; Hroman-4-il(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanon; (S)-2-(4-Fluorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-metilbutan-1-on; 2-(2-Metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on; 2-(2-Metoksifenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on; (7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metanon; 2-(4-Hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1on; 2-(4-Hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on; (7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)(1-fenillciklopentil)metanon; 2-(3,5-Difluorofenill)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)propan-1-on; 2-(3-Hlorofenil)-1-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-2-metilpropan-1-on; 5-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Hlorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(3,4-Difluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Ciklopropil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-Butil-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(3-(trifluorometil)benzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Metoksifenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Metoksifenil)sulfonil)2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(pirazin-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Hlorofenil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(1-(4-Fluorofenil)ciklopropil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 7-((4-(Difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-Hlorofenil)sulfonil)-7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 7-((4-(Difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;7-((4-(Difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 7-((4-Etoksifenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 7-((4-Hlorofenil)sulfonil)-2-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2,7-Bis((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-(Difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan;7-((4-Hlorofenil)sulfonil)-2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 2-((4-(Difluorometoksi)fenil)sulfonil)-7-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan; 6-Hloro-2-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Hloro-2-(7-((4-etoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Hloro-2-(7-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 6-Hloro-2-(7-((4-(metiltio)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)benzo[d]tiazol; 3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; N-(4-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)fenil)acetamid; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol;5-(7-((3,4-Dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksi-5-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Hloro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-(m-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((2-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-(o-tolilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-(Tert-butil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,5-Dimetoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((2,6-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,4-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((3-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 2-Etoksi-5-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzonitril; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3-Hloro-4-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((3,5-Difluorofenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; Metil 3-((2-(3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)benzoat; 5-(7-((4-(Difluorometoksi)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Fluoro-2-metoksifenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((4-Etoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((4-metoksi-3-metilfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-(piridin-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-Fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)-3,5-dimetilizoksazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((5-Hlorotiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-(tiofen-3-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((5-metiltiofen-2-il)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 3-(4-Fluorobenzil)-5-(7-((3,3,3-trifluoropropil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,2,4-tiadiazol; 5-(7-((Cikloheksilmetil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol; 4-((2-(3-(4-Fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)sulfonil)morfolin; i solvat, hidrat, farmaceutski prihvatljiva so od njih.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata i terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, ili terapijski efikasnu količinu jedinjenja izabranog iz grupe obuhvatajući N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenill-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih.
  13. 13. Jedinjenje prema prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, ili jedinjenje izabrano iz grupe obuhvatajući N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih, ili farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu kao medikamenta.
  14. 14. Jedinjenje prema prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, ili jedinjenje izabrano iz grupe obuhvatajući N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih; ili farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu kao leka za prevenciju i/ili lečenje metaboličkih poremećaja, i/ili neurodegenerativnih bolesti i/ili poremećaja pogrešnog savijanja proteina.
  15. 15. Jedinjenje prema prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, ili jedinjenje izabrano iz grupe obuhvatajući N-(1-metiletil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-karboksamid; N-(3-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-fenil-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; N-(4-metoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il}-metanon, N-(4-metoksifenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[ 3.5]nonan-2-karboksamid, 7-(metilsulfonil)-N-fenil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, N-(3-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid, i solvat, hidrat, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih; ili farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu kao leka za prevenciju i/ili lečenje šećerne bolesti-dijabetesa, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, diffuse Lewy body disease- difuzne bolesti Leviovog tela, amiotrofične lateralne skleroze, Niman-Pikove bolesti, Hallervorden-Spatz syndrome -Halervorden-Spatzovog sindroma, Daunovog sindroma, neuroaxonal dystrophy,-neuroaksonalne distrofije, multiple system atrophy -višestruke sistemske atrofije, Hantingtonove bolesti, frontotemporal lobar degeneration (FTLD)- frontotemporalne lobarne degeneracije (FTLD), višestruke sistemske atrofije, cistične fibroze, Krojcfeld-Jakobove bolesti, poremećene tolerancije glukoze, hiperglikemije, hipoglikemije, nedostatka gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze, hiperinsulinizma, poremećene insulinske produkcije, impaired insulin sensitivity-poremećene osetljivosti na insulin, metaboličkog sindroma, sindroma rezistencije na insulin, gojaznosti, lipidoze, srčane lipidoze, dislipidemije, masne jetre, lipodistrofije, kardiovaskularnih bolesti i hipertenzije.
RS20180427A 2014-03-17 2015-03-17 Jedinjenja 2,7-diazaspiro[3.5]nonana RS57129B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14160344 2014-03-17
EP15710486.0A EP3119782B1 (en) 2014-03-17 2015-03-17 2,7-diazaspiro[3.5]nonane compounds
PCT/EP2015/055494 WO2015140132A1 (en) 2014-03-17 2015-03-17 2,7-diazaspiro[3.5]nonane compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57129B1 true RS57129B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=50287962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180427A RS57129B1 (sr) 2014-03-17 2015-03-17 Jedinjenja 2,7-diazaspiro[3.5]nonana

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9617264B2 (sr)
EP (1) EP3119782B1 (sr)
JP (2) JP6574438B2 (sr)
CN (1) CN106103439B (sr)
AU (1) AU2015233642B2 (sr)
CA (1) CA2941196C (sr)
DK (1) DK3119782T3 (sr)
EA (1) EA032470B1 (sr)
ES (1) ES2666173T3 (sr)
HR (1) HRP20180585T1 (sr)
HU (1) HUE038764T2 (sr)
NO (1) NO3119782T3 (sr)
PL (1) PL3119782T3 (sr)
PT (1) PT3119782T (sr)
RS (1) RS57129B1 (sr)
SI (1) SI3119782T1 (sr)
WO (1) WO2015140132A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416352D0 (en) 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Spirocyclic derivatives
GB201416351D0 (en) 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives
CA3079188A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US11325896B2 (en) 2017-12-20 2022-05-10 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
AU2022214582C1 (en) * 2021-01-29 2025-02-27 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzothiazole and benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080247964A1 (en) * 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
CA2663947A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
HUE025774T2 (en) 2010-03-19 2016-05-30 Pfizer 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro[3.6]nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
US20150087628A1 (en) * 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
TWI633087B (zh) 2012-06-13 2018-08-21 赫孚孟拉羅股份公司 新穎二氮雜螺環烷及氮雜螺環烷

Also Published As

Publication number Publication date
EA032470B1 (ru) 2019-05-31
CA2941196C (en) 2019-09-03
US20170157137A1 (en) 2017-06-08
US9750745B2 (en) 2017-09-05
PT3119782T (pt) 2018-04-17
EA201691539A1 (ru) 2017-01-30
CA2941196A1 (en) 2015-09-24
HRP20180585T1 (hr) 2018-07-13
PL3119782T3 (pl) 2018-07-31
EP3119782A1 (en) 2017-01-25
EP3119782B1 (en) 2018-01-31
AU2015233642A1 (en) 2016-09-08
DK3119782T3 (en) 2018-03-12
JP6574438B2 (ja) 2019-09-11
CN106103439A (zh) 2016-11-09
NO3119782T3 (sr) 2018-06-30
HUE038764T2 (hu) 2018-11-28
ES2666173T3 (es) 2018-05-03
CN106103439B (zh) 2019-03-08
US9617264B2 (en) 2017-04-11
SI3119782T1 (en) 2018-06-29
US20170015665A1 (en) 2017-01-19
AU2015233642B2 (en) 2017-08-03
JP2019147834A (ja) 2019-09-05
WO2015140132A1 (en) 2015-09-24
JP2017507986A (ja) 2017-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200140400A1 (en) Oxadiazole compounds
US7101899B1 (en) 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
JP2019147834A (ja) ２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン化合物
CN103271906A (zh) 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
JP2020520358A (ja) Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのピリミジン誘導体
JP2020520357A (ja) Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体
WO2017157882A1 (en) Serine biosynthetic pathway inhibitors
JP2020520356A (ja) Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのフェニル誘導体
CN120379996A (zh) 用于治疗神经退行性障碍的(氮杂)螺庚烷衍生物
WO2016083490A1 (en) Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
HK1227398B (en) 2,7-diazaspiro[3.5]nonane compounds
HK1227398A1 (en) 2,7-diazaspiro[3.5]nonane compounds
US20240002351A1 (en) Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer
US20250388592A1 (en) (aza)spiroheptane derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders
EP4590667A1 (en) Substituted phenothiazines as ferroptosis inhibitors
CN121001993A (zh) 核转运调节剂