[go: up one dir, main page]

RS57445B1 - 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini - Google Patents

2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini

Info

Publication number
RS57445B1
RS57445B1 RS20180844A RSP20180844A RS57445B1 RS 57445 B1 RS57445 B1 RS 57445B1 RS 20180844 A RS20180844 A RS 20180844A RS P20180844 A RSP20180844 A RS P20180844A RS 57445 B1 RS57445 B1 RS 57445B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
naphthyridine
morpholin
methylmorpholin
methyl
Prior art date
Application number
RS20180844A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars Wortmann
Ulrich Lücking
Julien Lefranc
Hans Briem
Marcus Koppitz
Knut Eis
Nussbaum Franz Von
Benjamin Bader
Antje Margret Wengner
Gerhard Siemeister
Wilhelm Bone
Philip Lienau
Joanna Grudzinska-Goebel
Dieter Moosmayer
Uwe Eberspächer
Hans Schick
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS57445B1 publication Critical patent/RS57445B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast primene pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisana 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridinska jedinjenja, na proces za njihovu proizvodnju i na njihovu upotrebu.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Integritet genoma eukariotskih ćelija je obezbeđen uz pomoć kompleksnih signalnih puteva, koji se zajednički nazivaju „odgovor na oštećenje DNA“ (DNA damage response -DDR), praćenih višestrukim mehanizmima popravka DNA. Nakon prepoznavanja oštećenja u DNA, aktivisanje DDR-puteva rezultuje u zaustavljanje ćelijskog ciklusa, supresije opšte translacije, indukcije popravka DNA, i, konačno, ćelijskim preživljenjem ili ćelijskom smrti. Belančevine koje direktno prepoznaju aberantne DNA-strukture, poput kompleksa MRE11-Rad50-Nbs1 koji prepoznaje dvolančane lomove u DNA vežući se na njihove DNA krajeve, ili RPA (replication protein A) koji se veže na jednolančanu DNA, regrutuju i aktivišu najveći deo uzvodnih kinaza DDR-puta, ATM (ataxia-telangiectasia mutated), ATR (ATM-i Rad3-sličan, UniProtKB/Swiss-Prot Q13535), i DNA-PKcs (DNA-zavisna proteinska kinaza). Dok se ATM primarno aktiviše uz pomoć dvolančanih lomova u DNA, a DNA-PKcs je uglavnom uključen u procesu popravka DNA preko puta ne-homolognog povezivanja krajeva, ATR odgovara na široki spektar DNA oštećenja, uključujući dvolančane lomove i lezije usled interferencije sa procesom DNA-replikacije. Glavne komponente nizvodnog signaliziranja ATM uključuju Chk2 i p53, dok ATR signaliziranje uključuje Chk1 i cdc25. Nokautiranje ATR-gena kod miševa je embrionalno letalno, ćelije sa nokautiranim ATR imaju slomljene hromosome i ulaze u apoptozu [E.J. Brown, D. Baltimore: ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality. Genes Dev. 14, 397-402, 2000]. Suprotno, ATM nije esencijalan za preživljenje ćelija mada su ćelije sa nokautiranim ATM hiperosetljive na jonizaciono zračenje i na agense koji uzrokuju dvolančane lomove u DNA.
[0003] ATR, koji formira kompleks sa ATRIP (ATR-interagirajuća belančevina, UniProtKB/Swiss-Prot Q8WXE1) se uglavnom aktiviše uz pomoć dugih lanaca jednolančane DNA koji nastaju kontinuiranim odmotavanjem DNA uz pomoć delovanja helikaza nakon zaustavljene replikacije. Ovakav replikacioni stres usled zaustavljenih replikacionih vilica može da se indukuje uz pomoć ultraljubičastog svetla, određenih hemoterapeutika, hidroksiuree, ili aberantnog onkogenog signaliziranja koje dovodi do povećane inicijacije replikacije ili pokretanje početaka replikacije. Aktivisanje ATR rezultuje inhibicijom ćelijskog ciklusa u S ili G2 fazi preko Chk1-cdc25-puta i supresije kasnog paljenja početaka replikacije. Ćelija dobija na vremenu da razreši replikacioni stres i, eventualno, da restarta replikaciju nakon šta je uzrok stresa otklonjen. Budući da ATR-put obezbeđuje ćelijsko preživljenje nakon replikacionog stresa, potencijalno omogućava i otpornost prema hemoterapiji. Ovakva inhibicija delovanja ATR-kinaze može da bude korisna za tretman raka.
[0004] Kod tumorskih ćelija koje zavise o onkogenu (na primer, mutacija/pozitivna regulacija Ras, pozitivna regulacija Myc, prekomerna ekspresija ciklina E) je primećen povećani replikacioni stres ako se uporedi sa zdravim, normalnim ćelijama. Poznato je da ATR-supresija u ćelijama koje zavise o Ras-onkogenu rezultuje snažnim ubijanjem tumorskih ćelija [O. Gilad, BY Nabet, et al.: Combining ATR suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability, causing synthetic lethality or tumorigenesis in a dosage-dependent manner. Cancer Res.70, 9693-9702, 2010].
[0005] Mada se ATM i ATR primarno aktivišu preko različitih tipova DNA oštećenja, njihovo signaliziranje uključuje određeno ispreplitanje (cross-talk) pa prema tome mogu, barem delomično, da kompenziraju njihovih funkcija. Ovaj nalaz sugeriše određenu selektivnost tumorskih ćelija preko farmaceutske inhibicije ATR. Zdrava, normalna ćelija, koja koristi ATM i ATR puteve paralelno, zaustavlja se u G1 fazi ćelijskog ciklusa nakon indukovanja DNA oštećenja čak i u prisutnosti ATR inhibitora. Suprotno, tumorska ćelija koja je najčešće deficijentna za ATM i/ili p53 signaliziranje se oslanja na ATR-put pa ulazi u ćelijsku smrt u prisutnosti ATR inhibitora. Ovo sugeriše da ATR-inhibitori mogu da se koriste za tretiranje tumora koji su deficijentni za ATM-signaliziranje i/ili za p53 funkciju.
[0006] Detalji DDR-signaliziranja i funkcija ATM i ATR su nedavno detaljno objašnjeni u literaturi: E. Fokas, R. Prevo et al.: Targeting ATR in DNA damage response and cancer therapeutics. Cancer Treatment Rev 40, 109-117, 2014. J.M. Wagner & S.H. Kaufmann: Prospects for the use of ATR inhibitors to treat cancer. Pharmaceuticals 3, 1311-1334, 2010. D. Woods & J.J. Tuchi: Chemotherapy induced DNA damage response. Cancer Biol. Thera.
14, 379-389, 2013. A. Marechal & L. Zou: DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 5, a012716, 2013. M.K. Zeman & K.A. Cimprich: Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol.16, 2-9, 2014. S. Llona-Minguez, A. Höglund et al.: Chemical strategies for development of ATR inhibitors. Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10, 2014.
[0007] Neki inhibitori ATR-kinaze su poznati (J. Med. Chem.2013, 56, 2125-2138; Exp. Rev. Mol. Med. 16, e10, 2014; WO2010054398A1; WO2010071837A1; WO2010073034A1; WO2011143399A1; WO2011143419A1; WO2011143422A1; WO2011143423A2; WO2011143425A2; WO2011143426A1; WO2011154737A1; WO2011163527A1; WO2012138938A1; WO2012178123A1; WO2012178124A1; WO2012178125A1; WO2013049719A1; WO2013049720A1; WO2013049722A1; WO2013049859A1; WO2013071085A1; WO2013071088A1; WO2013071090A1; WO2013071093A1; WO2013071094A1; WO2013152298A1; WO2014062604A1; WO2014089379A1; WO2014143240).
[0008] Dokument WO 0058307 opisuje aril fuzionisane 2,4-disupstituisane piridine kao NK3 receptorske ligande. Međutim, 1,7-naftiridinska jedinjenja nisu opisana.
[0009] Dokument WO 2006039718 opisuje aril biciklička jedinjenja koja sadrže azot sa ciljem profilakse i tretmana bolesti posredovanih sa proteinskom kinazom. Međutim, 1,7-naftiridinska jedinjenja nisu opisana.
[0010] Dokument WO 2008017461 i članak Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(22), 7899-7910 opisuju 1,7-naftiridinske derivate kao inhibitore p38 MAP kinaze. Pozicija 8 u 1,7-naftiridinskim derivatima je supstituisana sa fenilnim prstenom. No, nisu opisana 1,7-naftiridinska jedinjenja koja su supstituisana sa heteroarilnom grupom na poziciji 8 u 1,7-naftiridinu.
[0011] Postoji potreba da se razviju ATR-inhibitori za tretiranje bolesti, naročito hiperproliferativnih bolesti. Problem koji se rešava uz pomoć ovoga pronalaska je obezbeđivanje dodatnih jedinjenja koja mogu da inhibiraju ATR. Iznenađujuće je pronađeno da 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini sa opštom formulom (I) ili (lb) inhibiraju ATR.
[0012] U skladu sa prvim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (I)
u kojoj:
R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4-do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2,
pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom opciono supstituisanim jednom ili više puta sa hidroksilom ili fenilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, -NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO) NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom;
R<3>, R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom; ili
R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupa, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, a pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono sadrži jedan dodatan heteroatom izabran iz grupe koja obuhvata O, N i S;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa R<13>;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, kada se radi o -N=(SO)R<9>R<10>grupi, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN;
R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil;
R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili so, ili smešu pomenutih.
[0013] Termini koji su pomenuti u ovom tekstu imaju sledeća značenja:
[0014] Termin "halogen atom", "halo-" ili "Hal-" treba da se razume kao da označava atom fluora, hlora, broma ili joda.
[0015] Termin "C1-C6-alkil" treba da se razume kao da označava ravnolančanu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izo-propil, izo-butil, sek-butil, tert-butil, izopentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, ili 1,2-dimetilbutil, ili neki njihov izomer. Naročito, pomenuta grupa sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika ("C1-C4-alkil"), na primer metil, etil, propil, butil, izo-propil, izo-butil, sek-butil, tertbutil, a bolje 1, 2 ili 3 atoma ugljenika ("C1-C3-alkil"), na primer metil, etil, n-propil ili izopropil.
[0016] Termin "C1-C6-haloalkil" treba da se razume kao da označava ravnolančanu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu u kojoj je termin "C1-C6-alkil" definisan supra, a u kojoj jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno sa atomom halogena, identično ili različito, tj. jedan atom halogena je nezavisan o drugog. Naročito, pomenuti atom halogena je F. Pomenuta C1-C6-haloalkilna grupa je, for primer, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3ili -CH2CF3.
[0017] Termin "C1-C4-hidroksialkil" treba da se razume kao da označava ravnolančanu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu u kojoj je termin "C1-C4-alkil" definisan supra, a u kojoj jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno sa hidroksi grupom, na primer hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1,2-dihidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipropil, 1,3-dihidroksipropan-2-il, 3-hidroksi-2-metil-propil, 2-hidroksi-2-metil-propil, 1-hidroksi-2-metil-propil.
[0018] Termin "C1-C6-alkoksi" treba da se razume kao da označava ravnolančanu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu, ugljovodoničnu grupa sa formulom -O-alkil, u kojoj je termin "alkil" definisan supra, na primer metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, tert-butoksi, sek-butoksi, pentoksi, izo-pentoksi, ili n-heksoksi grupu, ili neki njihov izomer. Naročito, pomenuti "C1-C6-alkoksi" može da sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma ugljenika, ("C1-C5-alkoksi"), preferirano 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika ("C1-C4-alkoksi").
[0019] Termin "C1-C6-haloalkoksi" treba da se razume kao da označava ravnolančanu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu C1-C6-alkoksi grupu, kao šta je definisano supra, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno, identično ili različito, sa atomom halogena.
Naročito, pomenuti atom halogena je F. Pomenuta C1-C6-haloalkoksi grupa je, na primer, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, ili -OCH2CF3.
[0020] Termin "C2-C6-alkenil" treba da se razume kao da označava ravnolančanu ili razgranatu, monovalentnu ugljovodoničnu grupa, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza, i koja sadrži 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ili 2, 3 ili 4 atoma ugljenika ("C2-C4-alkenil), naročito 2 ili 3 atoma ugljenika ("C2-C3-alkenil"), pri čemu se podrazumeva da u slučaju kada pomenuta alkenilna grupa sadrži više od jedne dvostruke veze, tada pomenuta dvostruke veze mogu da budu međusobno izolovane, ili međusobno konjugirane. Pomenuta alkenilna grupa je, na primer, vinil, alil, (E)-2-metilvinil, (Z)-2-metilvinil, homoalil, (E)-but-2-enil, (Z)-but-2-enil, (E)-but-1-enil, (Z)-but-1-enil, pent-4-enil, (E)-pent-3-enil, (Z)-pent-3-enil, (E)-pent-2-enil, (Z)-pent-2-enil, (E)-pent-1-enil, (Z)-pent-1-enil, heks-5-enil, (E)-heks-4-enil, (Z)-heks-4-enil, (E)-heks-3-enil, (Z)-heks-3-enil, (E)-heks-2-enil, (Z)-heks-2-enil, (E)-heks-1-enil, (Z)-heks-1-enil, izopropenil, 2-metilprop-2-enil, 1-metilprop-2-enil, 2-metilprop-1-enil, (E)-1-metilprop-1-enil, (Z)-1-metilprop-1-enil, 3-metilbut-3-enil, 2-metilbut-3-enil, 1-metilbut-3-enil, 3-metilbut-2-enil, (E)-2-metilbut-2-enil, (Z)-2-metilbut-2-enil, (E)-1-metilbut-2-enil, (Z)-1-metilbut-2-enil, (E)-3-metilbut-1-enil, (Z)-3-metilbut-1-enil, (E)-2-metilbut-1-enil, (Z)-2-metilbut-1-enil, (E)-1-metilbut-1-enil, (Z)-1-metilbut-1-enil, 1,1-dimetilprop-2-enil, 1-etilprop-1-enil, 1-propilvinil, 1-izopropilvinil, 4-metilpent-4-enil, 3-metilpent-4-enil, 2-metilpent-4-enil, 1-metilpent-4-enil, 4-metilpent-3-enil, (E)-3-metilpent-3-enil, (Z)-3-metilpent-3-enil, (E)-2-metilpent-3-enil, (Z)-2-metilpent-3-enil, (E)-1-metilpent-3-enil, (Z)-1-metilpent-3-enil, (E)-4-metilpent-2-enil, (Z)-4-metilpent-2-enil, (E)-3-metilpent-2-enil, (Z)-3-metilpent-2-enil, (E)-2-metilpent-2-enil, (Z)-2-metilpent-2-enil, (E)-1-metilpent-2-enil, (Z)-1-metilpent-2-enil, (E)-4-metilpent-1-enil, (Z)-4-metilpent-1-enil, (E)-3-metilpent-1-enil, (Z)-3-metilpent-1-enil, (E)-2-metilpent-1-enil, (Z)-2-metilpent-1-enil, (E)-1-metilpent-1-enil, (Z)-1-metilpent-1-enil, 3-etilbut-3-enil, 2-etilbut-3-enil, 1-etilbut-3-enil, (E)-3-etilbut-2-enil, (Z)-3-etilbut-2-enil, (E)-2-etilbut-2-enil, (Z)-2-etilbut-2-enil, (E)-1-etilbut-2-enil, (Z)-1-etilbut-2-enil, (E)-3-etilbut-1-enil, (Z)-3-etilbut-1-enil, 2-etilbut-1-enil, (E)-1-etilbut-1-enil, (Z)-1-etilbut-1-enil, 2-propilprop-2-enil, 1-propilprop-2-enil, 2-izopropilprop-2-enil, 1-izopropilprop-2-enil, (E)-2-propilprop-1-enil, (Z)-2-propilprop-1-enil, (E)-1-propilprop-1-enil, (Z)-1-propilprop-1-enil, (E)-2-izopropilprop-1-enil, (Z)-2-izopropilprop-1-enil, (E)-1-izopropilprop-1-enil, (Z)-1-izopropilprop-1-enil, (E)-3,3-dimetilprop-1-enil, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enil, 1-(1,1-dimetiletil)etenil, buta-1,3-dienil, penta-1,4-dienil, heksa-1,5-dienil, ili metilheksadienil. Naročito, pomenuta grupa je vinil ili alil.
[0021] Termin "C3-C10-cikloalkil" treba da se razume kao da označava zasićeni, monovalentni, mono-, ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika ("C3-C10-cikloalkil"). Pomenuta C3-C10-cikloalkilna grupa je, na primer, monociklički ugljovodonični prsten, na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil ili ciklodecil, ili biciklički ugljovodonični prsten, na primer perhikapentalenilen ili dekalin. Naročito, pomenuti prsten sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ("C3-C6-cikloalkil"), preferirano ciklopropil.
[0022] Termin "3- do 10-člani heterocikloalkil" treba da se razume kao da označava zasićeni, monovalentni, mono- ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika, i jednu ili više grupa koje sadrže heteroatom izabrane iz C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NR<a>, gde R<a>predstavlja atom vodonika, ili C1-C6-alkila ili C1-C6-haloalkila; moguće je da pomenuta heterocikloalkilna grupa bude spojena na ostatak molekula preko bilo kojeg atoma ugljenika ili, ako je prisutan, atoma azota.
[0023] Naročito, pomenuti 3- do 10-člani heterocikloalkil može da sadrži 2, 3, 4, ili 5 atoma ugljenika, i jednu ili više malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("3- do 6-člani heterocikloalkil"), a bolje pomenuti heterocikloalkil može da sadrži 4 ili 5 atoma ugljenika, i jednu ili više malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("5- do 6-člani heterocikloalkil").
[0024] Naročito, bez ograničenja, pomenuti heterocikloalkil može da bude 4-člani prsten, poput azetidinila, oksetanila, ili 5-člani prsten, poput tetrahidrofuranila, dioksolinila, pirolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirolinila, ili 6-člani prsten, poput tetrahidropiranila, piperidinila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, ili tritianila, ili 7-člani prsten, poput diazepanila, na primer. Opciono, pomenuti heterocikloalkil može da bude benzo-fuzionisan. Preferirano, 3- do 6-člani heterocikloalkil je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili piperazinil.
[0025] Pomenuti heterocikloalkil može da bude biciklički, poput, ali bez ograničenja, 5,5-članog prstena, na primer heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il, ili 5,6-članog bicikličkog prstena, na primer, heksahikapirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il.
[0026] Kao šta je navedeno supra, pomenuti prsten koji sadrži atom azota može da bude delomično nezasićen, tj. može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza, poput, ali bez ograničenja, 2,5-dihidro-1H-pirolil, 4H-[1,3,4]tiadiazinil, 4,5-dihidrooksazolil, ili 4H-[1,4]tiazinil, na primer, ili, može da bude benzo-fuzionisan, poput, ali bez ograničenja, dihidroizohinolinila, na primer.
[0027] Termin "3- do 10-člani heterocikloalkoksi" sa formulom -O-heterocikloalkil, u kojoj je termin "heterocikloalkil" definisan supra, treba da se razume kao da označava zasićeni, monovalentni, mono- ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika, jednu ili više grupa koje sadrže heteroatom izabrane iz C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NR<a>, gde R<a>predstavlja atom vodonika, C1-C6-alkila ili C1-C6-haloalkila i koji je spojen na ostatak molekula preko atoma kiseonika, na primer pirolidinoksi, tetrahidrofuranoksi ili tetrahikapiranoksi.
[0028] Termin "4- do 10-člani heterocikloalkenil" treba da se razume kao da označava nezasićeni, monovalentni, mono- ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika, i jednu ili više grupa koje sadrže heteroatom izabrane iz C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NR<a>, gde R<a>predstavlja atom vodonika, ili C1-C6-alkila ili C1-C6-haloalkila; pri čemu je moguće da pomenuta heterocikloalkenilna grupa bude spojena na ostatak molekula preko bilo kojeg od atoma ugljenika ili, ako je prisutan, preko atoma azota. Primeri za pomenuti heterocikloalkenil mogu da sadrže jednu ili više dvostrukih veza, na primer 4H-piranil, 2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il, 3H-diazirinil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, [1,3]dioksolil, 4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-dihidrofuranil, 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrotiofenil, 2,3-dihidrotiofenil, 4,5-dihidrooksazolil, 4H-[1,4]tiazinil ili 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il ili može da bude benzo-fuzionisan.
[0029] Termin "heteroaril" treba da se razume kao da označava monovalentni, monociklički-, biciklički- ili triciklički aromatski prstenski sistem koji sadrži 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 atoma u prstenu ("5- do 14-člani heteroaril"), 5 ili 6 ili 9 ili 10 atoma u prstenu ("5- do 10-člani heteroaril") ili naročito 5 ili 6 atoma u prstenu ("5- do 6-člani heteroaril"), i koji sadrži barem jedan heteroatom koji može da bude identičan ili različit, pri čemu je pomenuti heteroatom kiseonik, azot ili sumpor, a dodatno bilo kada može da bude benzo-kondenzovan. Naročito, heteroaril je izabran iz grupe koja obuhvata tienil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tia-4H-pirazolil itd., i njihove benzo-derivate, poput, na primer, benzofuranila, benzotienila, benzoksazolila, benzizoksazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, indazolila, indolila, izoindolila, itd.; ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, itd., i njihove benzo-derivate, poput, na primer, hinolinila, hinazolinila, izohinolinila, itd.; ili azocinil, indolizinil, purinil, itd., i njihove benzo-derivate; ili cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftpiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ksantenil, oksepinil ili 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, itd.
[0030] Opšte uzeto, i ako nije drugačije navedeno, heteroarilni ili heteroarilenski radikali uključuju sve moguće njihove izomerne forme, na primer, njihove pozicione izomere. Tako, kao ilustrativni ne-ograničavajući primer, termin piridinil ili piridinilen uključuje piridin-2-il, piridin-2-ilen, piridin-3-il, piridin-3-ilen, piridin-4-il i piridin-4-ilen; ili termin tienil ili tienilen uključuje tien-2-il, tien-2-ilen, tien-3-il i tien-3-ilen.
[0031] Termin "C1-C6", kao šta se koristi u ovom tekstu, na primer u kontekstu definicije "C1-C6-alkila", "C1-C6-haloalkila", "C1-C6-alkoksi", ili "C1-C6-haloalkoksi" treba da se razume kao da označava alkilnu grupu koja sadrži konačan broj atoma ugljenika od 1 do 6, tj.1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika. Podrazumeva se da pomenuti termin "C1-C6" treba da se interpretuje kao pod-opseg koji sadrži, na primer C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; naročito C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; bolje C1-C4; u slučaju "C1-C6-haloalkila" ili "C1-C6-haloalkoksi" čak najbolje C1-C2.
[0032] Slično, kao šta se ovde koristi, termin "C2-C6", kao šta se koristi u ovom tekstu, na primer u kontekstu definicija "C2-C6-alkenila" i "C2-C6-alkinila", treba da se razume kao da označava alkenilnu grupu ili alkinilnu grupa koja sadrži konačan broj atoma ugljenika od 2 do 6, tj.2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika. Podrazumeva se da pomenuti termin "C2-C6" treba da se interpretuje kao bilo koji pod-opseg koji obuhvata, na primer C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; a naročito C2-C3.
[0033] Dalje, kao šta se ovde koristi, termin "C3-C6", kao šta se koristi u ovom tekstu, na primer u kontekstu definicije "C3-C6-cikloalkila", treba da se razume kao da označava cikloalkilnu grupu koja sadrži konačan broj atoma ugljenika od 3 do 6, tj. 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Podrazumeva se da pomenuti termin "C3-C6" treba da se interpretuje kao bilo koji pod-opseg koji obuhvata, na primer C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; a naročito C3-C6.
[0034] Dalje, kao šta se ovde koristi, termin "C2-C4", kao šta se koristi u ovom tekstu, na primer u kontekstu "C2-C4-alkenila" treba da se razume kao da označava alkenilnu grupu koja sadrži konačan broj atoma ugljenika od 2 do 4, tj.2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Podrazumeva se da pomenuti termin "C2-C4" treba da se interpretuje kao bilo koji pod-opseg koji obuhvata, na primer C2-C4, C2-C3, C3-C4.
[0035] Termin "supstituisan" označava da je jedan ili više atoma vodonika na označenom atomu zamenjen sa raznim navedenim grupama, pod uslovom da se normalna valencija pomenutog atoma ne prevaziđe u navedenim uslovima, i da zamena daje stabilno jedinjenje. Kombinacije supstituenata i/ili varijabla su prihvatljive samo ako pomenute zamene daju stabilna jedinjenja.
[0036] Termin "opciono supstituisan" označava opcionu supstituciju sa specifikovanim grupama, radikalima ili ostacima.
[0037] Supstituent u prstenskom sistemu označava supstituenta koji je spojen na aromatski ili nearomatski prstenski sistem koji, na primer, menja neki dostupan atom vodonika u pomenutom prstenskom sistemu.
[0038] Kao šta se ovde koristi, termin "jedan ili više", na primer u definiciji za supstituente jedinjenja sa opštim formulama iz ovoga pronalaska, podrazumeva "jedan, dva, tri, četiri ili pet, naročito jedan, dva, tri ili četiri, bolje jedan, dva ili tri, a najbolje jedan ili dva".
[0039] Ovaj pronalazak takođe uključuje sve prikladne izotopne varijacije jedinjenja iz ovoga pronalaska. Izotopna varijacija jedinjenja iz ovoga pronalaska je definisana kao takva u kojoj je barem jedan atom zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali mu je atomska masa različita od atomske mase koja se uobičajeno ili predominantno nalazi u prirodi. Primeri za izotope koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, poput<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Određene izotopne varijacije jedinjenja iz ovoga pronalaska, na primer, one u kojima je ugrađen jedan ili više radioaktivnih izotopa poput<3>H ili<14>C, su korisne u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijum i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su naročito preferirani zbog lake pripreme i jednostavnog detektovanja. Dalje, supstitucija sa izotopima poput deuterijuma može da obezbedi određene terapeutske koristi usled veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećani polu-život in vivo ili smanjene dozne potrebe pa je zbog toga preferirana u nekim slučajevima. Izotopne varijacije jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu uopšteno da se pripreme uz pomoć konvencionalnih procedura koje su poznate stručnjacima poput ilustrativnih postupaka ili priprema koji su opisani u primerima u daljnjem tekstu uz primenu odgovarajućih izotopnih varijacija prikladnih reagenasa.
[0040] Kada se ovde koristi množinska forma pojmova poput jedinjenja, soli, polimorfi, hidrati, solvati i slično, podrazumeva se da pojmovi obuhvataju i pojedinačno jedinjenje, so, polimorf, izomer, hidrat, solvat i slično.
[0041] Pod "stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" se misli na jedinjenje koje je dovoljno robusno da podnese proces izolacije do korisnog stepena čistoće iz neke reakcione smeše, i formulisanje u neki efikasni terapeutski agens.
[0042] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, u zavisnosti o lokaciji i prirodi brojnih poželjnih supstituenata. Asimetrični atomi ugljenika mogu da se nalaze u (R) ili (S) konfiguraciji, koje rezultuje u racemske smeše u slučaju jednog asimetričnog centra, i diastereomerne smeše u slučaju više asimetričnih centara. U nekim slučajevima, asimetrija takođe može da bude prisutna zbog ograničene rotacije oko neke veze, na primer, centralne veze koja spaja dva supstituisana aromatska prstena u specifikovanim jedinjenjima.
[0043] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da sadrže atome sumpora koji su asimetrični, poput asimetričnog sulfoksida ili sulfoksimina sa strukturom:
na primer,
gde * označava atome na koje može da se veže ostatak molekula.
[0044] Supstituenti na prstenu takođe mogu da budu prisutni u cis ili trans formi. Predviđeno je da su sve takve konfiguracije (uključujući enantiomere i diastereomere) uključene u okvire ovoga pronalaska.
[0045] Preferirana jedinjenja su ona koja poseduju najpoželjniju biološku aktivnost. Razdvojeni, čisti ili delomično prečišćeni izomeri i stereoizomeri ili racemske ili diastereomerne smeše jedinjenja iz ovoga pronalaska su takođe uključena u okvire ovoga pronalaska. Prečišćavanje i razdvajanje takvih materijala može da se postigne primenom standardnih tehnika poznatih stanju tehnike.
[0046] Optički izomeri mogu da se dobiju rezolucijom racemskih smeša u skladu sa konvencionalnim procesima, na primer, uz pomoć formiranja diastereoizomernih soli primenom optički aktivne kiseline ili baza ili formiranjem kovalentnih diastereomera. Primeri za odgovarajuće kiseline su tartarna, diacetiltartarna, ditoluoiltartarna i kamforsulfonska kiselina. Smeše diastereoizomera mogu da se razdvoje na svoje pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika primenom postupaka koji su poznati stanju tehnike, na primer, primenom hromatografije ili frakcione kristalizacije. Optički aktivne baze ili kiseline se tada oslobađaju iz odvojenih diastereomernih soli. Drugačiji proces razdvajanja optičkih izomera uključuje upotrebu hiralne hromatografije (na primer, hiralne HPLC kolone), sa ili bez konvencionalne derivatizacije, koja je optimalno izabrana da postigne maksimalnu separaciju enantiomera. Prikladne hiralne HPLC kolone se proizvode u Daicel, na primer, Chiracel OD i Chiracel OJ među ostalima, pri čemu se sve mogu odabrati rutinski. Encimske separacije, sa ili bez derivatizacije, su takođe korisne. Optički aktivna jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se dobiju primenom hiralnih sinteza uz korišćenje optički aktivnih početnih materijala.
[0047] Sa ciljem da se ograniče različiti tipovi izomera prikladna referenca je IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[0048] Ovaj pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere jedinjenja iz ovoga pronalaska u formi pojedinačnih stereoizomera, ili kao bilo koja smeša pomenutih stereoizomera, na primer R- ili S-izomeri, ili E- ili Z-izomeri, u bilo kojem omeru. Izolacija pojedinačnog stereoizomera, na primer pojedinačan enantiomer ili pojedinačan diastereomer, nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska može da se postigne primenom bilo kojeg postupka poznatog stanju tehnike, poput hromatografije, a posebno hiralne hromatografije, na primer.
[0049] Dalje, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje kao tautomeri. Na primer, bilo koje jedinjenje iz ovoga pronalaska koje sadrži pirazolni ostatak poput heteroarilne grupe, na primer, može da postoji u formi 1H tautomera, ili 2H tautomera, ili čak i kao smeša bilo koje količine oba pomenuta tautomera, ili neki triazolni ostatak, na primer, može da postoji kao 1H tautomer, 2H tautomer, ili 4H tautomer, ili čak i kao smeša bilo koje količine pomenutih 1H, 2H i 4H tautomera, naime:
[0050] Ovaj pronalazak uključuje sve moguće tautomere jedinjenja iz ovoga pronalaska u formi pojedinačnih tautomera, ili bilo koje smeše pomenutih tautomera, u bilo kojem omeru.
[0051] Dalje, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje kao N-oksidi, koji su definisani time da je barem jedan atom azota iz jedinjenja iz ovoga pronalaska oksidiran. Ovaj pronalazak uključuje sve takve moguće N-okside.
[0052] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na korisne forme jedinjenja kao šta je ovde opisano, poput metabolita, hidrata, solvata, prolekova, soli, a naročito farmaceutski prihvatljivih soli, i ko-precipitata.
[0053] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje u formi hidrata, ili solvata, pri čemu pomenuta jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže polarne rastvarače, a naročito vodu, metanol ili etanol, na primer, kao strukturni element kristalne rešetke jedinjenja. Količina polarnih rastvarača, a naročito vode, može da ostvaruje stehiometrijski ili ne-stehiometrijski omer. U slučaju stehiometrijskih solvata, na primer hidrat, hemi-, (semi-), mono-, seskvi-, di-, tri-, tetra-, penta- itd., mogući su solvati ili hidrati. Ovaj pronalazak uključuje sve takve hidrate ili solvate.
[0054] Dalje, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje u slobodnoj formi, na primer kao slobodna baza, ili kao slobodna kiselina, ili kao zwitterion, ili mogu da postoje u formi soli. Pomenuta so može da bude bilo koja so, organska ili anorganska adiciona so, naročito bilo koja farmaceutski prihvatljiva organska ili anorganska adiciona so, koja se uobičajeno koristi u farmaciji.
[0055] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na relativno ne-toksičnu, anorgansku ili organsku kiselu adicionu so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska. Na primer, vidi S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19.
[0056] Prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovoga pronalaska može da bude, na primer, kisela-adiciona so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska koje sadrži atom azota, u lancu ili u prstenu, na primer, koje je dovoljno bazno, poput kisele-adicione soli sa anorganskom kiselinom, poput hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, sumporne, bisumporne, fosforne, ili azotne kiseline, na primer, ili sa organskom kiselinom, poput mravlje, sirćetne, acetosirćetne, piruvinske, trifluorosirćetne, propionske, buterne, heksanske, heptanske, undekanske, laurinske, benzojeve, salicilne, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzojeve, kamforne, cinaminske, ciklopentanpropionske, diglukonske, 3-hidroksi-2-naftonoidne, nikotinske, pamoinske, pektinske, persumporne, 3-fenilpropionske, pikrinske, pivalinske, 2-hidroksietansulfonatne, itakonske, sulfaminske, trifluorometansulfonske, dodecilsumporne, etansulfonske, benzensulfonske, para-toluensulfonske, metansulfonske, 2-naftalensulfonske, naftalindisulfonske, kamforsulfonske kiseline, limunske, vinske, stearinske, mlečne, oksalne, malonske, sukcinske, jabučne, adipinske, algininske, maleinske, fumarne, D-glukonske, mandelinske, askorbinske, glikoheptanske, glledrofosforne, asparaginske, sulfosalicilne, hemisumporne, ili tiocijanske kiseline, na primer.
[0057] Dalje, drugačija prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovoga pronalaska koja je dovoljno kisela, je alkalo-metalna so, na primer so natrijuma ili kalijuma, alkalo-zemnometalna so, na primer so kalcijuma ili magnezijuma, so amonijuma ili so sa nekom organskom bazom koja obezbeđuje fiziološki prihvatljivi katjon, na primer so sa N-metil-glukaminom, dimetil-glukaminom, etil-glukaminom, lizinom, dicikloheksilaminom, 1,6-heksadiaminom, etanolaminom, glikozaminom, sarkozinom, serinolom, tris-hidroksi-metil-aminometanom, aminopropandiolom, sovak-bazom, 1-amino-2,3,4-butantriolom. Dodatno, grupe koje sadrže bazni azot mogu da budu kvaternizovane sa agensima poput nižih alkil halida kao metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi i jodidi; dialkil sulfata kao dimetil, dietil, i dibutil sulfat; i diamil sulfati, halidi dugih lanaca poput decila, laurila, miristila i strearila hlorida, bromida i jodida, aralkil halida kao benzil i fenetil bromidi i ostali.
[0058] Stručnjaci primećuju da kisele adicione soli jedinjenja za koja se zahteva patentna zaštita mogu da se pripreme reagovanjem pomenutih jedinjenja sa odgovarajućom anorganskom ili organskom kiselinom primenom brojnih poznatih postupaka. Alternativno, alkalo- ili alkalo-zemno-metalne soli kiselih jedinjenja iz ovoga pronalaska se pripremaju uz pomoć reagovanja jedinjenja iz ovoga pronalaska sa odgovarajućom bazom primenom brojnih poznatih postupaka.
[0059] Ovaj pronalazak uključuje sve moguće soli jedinjenja iz ovoga pronalaska u formi pojedinačnih soli, ili kao razne smeše pomenutih soli, u bilo kojem omeru.
[0060] Dalje, ovaj pronalazak uključuje sve moguće kristalne forme, ili polimorfe, jedinjenja iz ovoga pronalaska, kao pojedinačne polimorfe, ili kao smeša više polimorfa, u bilo kojem omeru.
[0061] Kada su radikali u jedinjenjima iz ovoga pronalazak supstituisani, pomenuti radikali mogu da budu mono- ili polisupstituisani, osim ako je navedeno drugačije. U kontekstu ovoga pronalaska, svi radikali koji se pojavljuju više od jednom su definisani međusobno nezavisno. Preferirana je supstitucija sa jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta.
[0062] U kontekstu ovoga pronalaska, termin "tretman" ili "tretiranje" uključuje inhibiciju, retardaciju, proveru, ublažavanje, usporavanje, ograničavanje, smanjivanje, suprimiranje, odbijanje ili lečenje bolesti (termin "bolest" uključuje, ali bez ograničenja, stanje, poremećaj, ozledu ili zdravstveni problem), ili razvoja, smera ili progresije takvih stanja i/ili njihovih simptoma. Ovde se podrazumeva da je termin "terapija" sinoniman sa terminom "tretman".
[0063] Termini "prevencija", "profilaksa" ili "isključivanje" se koriste kao sinonimi u kontekstu ovoga pronalaska, a odnose se na izbegavanje ili smanjivanje rizika od dobijanja, doživljavanja, patnje od ili bolovanja od neke bolesti ili od razvoja ili napredovanja pomenutih stanja i/ili simptoma takvih stanja.
[0064] Tretman ili prevencija neke bolesti mogu da budu parcijalni ili potpuni.
[0065] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (I)
u kojoj:
R<1>predstavlja grupu izabranu iz:
pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4-do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2,
pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, 4- do 6-članim heterocikloalkenilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, -NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO) NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom;
R<3>, R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili C1-C6-alkil; ili
R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupu, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, pri čemu pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono sadrži jedan dodatan heteroatom izabran iz grupe koja sadrži O, N i S;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu je svaki C1-C4-alkil ili fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa R<13>;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN;
R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil;
R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili so, ili smešu pomenutih.
[0066] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (I), supra, u kojoj:
R<1>predstavlja grupu izabranu iz:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, CN, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 6-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, 4- do 6-člani heterocikloalkenil, fenil, 5- do 6-člani heteroaril, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -SR<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>,
pri čemu svaki C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 6-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, fenil, 5- do 6-člani heteroaril, je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, OH, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom, 5-članim heterocikloalkilom, fenilom, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2ili sa 5- do 6-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom;
pri čemu svaki 4- do 6-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom;
R<3>, R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili C1-C4-alkil;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 6-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu pomenutih.
[0067] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib)
u kojoj R<1>, R<2>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su definisani za jedinjenje sa opštom formulom (I) supra ili infra.
[0068] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, CN, metil, C1-C4-alkoksi, C2-C3-alkenil, ciklopropil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, 4- do 6-člani heterocikloalkenil, fenil, piridinil, tiazolil, -(SO2)R<9>, -SR<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, pri čemu svaki metil, C1-C4-alkoksi, C2-C3-alkenil, ciklopropil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, fenil, piridinil ili tiazolil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, OH, -NR<7>R<8>, metilom, 5-članim heterocikloalkilom, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2, ili sa grupom izabranom iz:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
pri čemu svaki 4- do 6-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa metilom;
R<4>predstavlja vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili C1-C4-alkil;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 6-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, metil, -(CO)OR<7>;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu pomenutih.
[0069] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, CN, metil, ciklopropil, C2-C3-alkenil, C1-C4-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil, 5- do 10-člani heteroaril, fenil, -NR<7>R<8>, -N=(SO)R<9>R<10>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(SO2)R<9>, -SR<9>,
pri čemu svaki metil, C2-C3-alkenil, C1-C4-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 5-do 10-člani heteroaril, fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, OH, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom, ciklopropilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-hidroksialkilom, benzilom, 5- do 6-članim heterocikloalkilom, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2ili sa grupom izabranom iz:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa metilom;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, ciklopropil ili opciono halogenovani fenil;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 6-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, metil, -(CO)OR<7>;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu pomenutih.
[0070] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja CN, C1-C4-alkoksi, -(SO2)R<9>, -SR<9>, ciklopropil, -NR<7>R<8>, -N=(SO)R<9>R<10>, fenil, 5- do 10-člani heteroaril, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil,
pri čemu svaki C1-C4-alkoksi, fenil, 5- do 10-člani heteroaril, 3- do 10-člani heterocikloalkil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom, ciklopropilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-hidroksialkilom, benzilom, 5- do 6-članim heterocikloalkilom, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, ciklopropil ili opciono halogenovani fenil;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 6-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu pomenutih.
[0071] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja CN, metoksi, etoksi, propoksi, butiloksi, izopropoksi, metilsulfanil, ciklopropil, -NR<7>R<8>, (4-oksido-1,4λ<4>-okzasian-4-iliden)amino, fenil, piridinil, tiazolil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, pirolil, tienil, pirazolil, 1,2-oksazolil, imidazolil, tetrahidro-2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, piperidinil, piperazinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, metansulfonil,
pri čemu svaki etoksi, propoksi, butiloksi, fenil, piridinil, tiazolil, pirolil, tienil, pirazolil, 1,2-oksazolil, imidazolil, piperidinil ili piperazinil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, -NR<7>R<8>, metilom, etilom, 2,2,-dimetiletilom, ciklopropilom, trifluorometilom, metoksi, hidroksimetilom, benzilom, piperazinilom, -NR<8>(CO)OR<7>, metansulfonilom, -((SO)=NR<11>)R<10>;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, metil, 2,2-dimetiletil, 2,2-dimetilpropil, ciklopropil ili fluorofenil;
R<10>predstavlja metil;
R<11>predstavlja vodonik;
ili neki njihov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njihovu so, ili smešu pomenutih.
[0072] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4-do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, (SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2,
pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C5-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom opciono supstituisanim sa hidroksilom ili fenilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO) NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom;
R<3>, R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom; ili
R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupu, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, pri čemu pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono dodatno sadrži još jedan heteroatom izabran iz grupe koja obuhvata O, N i S;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa R<13>;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN;
R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil;
R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>.
[0073] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4-do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dimetilfenilsilil, izopropildimetilsilil, tertbutildifenilsilil, tert-butildimetilsilil, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2, pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom opciono supstituisanim sa hidroksilom ili fenilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO) NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom;
R<3>, R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom; ili
R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupu, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, pri čemu pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono sadrži jedan dodatan heteroatom izabran iz grupe koja sadrži O, N i S;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa R<13>;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN;
R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil;
R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C5-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>.
[0074] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4-do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2,
pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa
halogenom, OH, amino, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom opciono supstituisanim sa hidroksilom ili fenilom, C1-C2-haloalkilom, C1-C3-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -SR<9>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, ili sa heteroarilnom grupom;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa metilom;
R<4>predstavlja vodonik ili metil;
R<7>, R<8>predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom;
R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa R<13>;
R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili
R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu;
R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN;
R<13>predstavlja halogen, OH ili C1-C6-alkoksi.
[0075] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja vodonik, hloro, -amino, propilamino, dimetilamino, metil(propil)amino, metil(2-metilpropil)amino, 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, CN, metil, etil, propan-2-il, 3-metilbutan-2-il, pentan-3-il, heksan-2-il, 3,3-dimetilbutan-2-il, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, 2-metil-propan-1-iloksi, propan-2-iloksi, (2-oksotetrahidrofuran-3-il)oksi, propenil, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil,-pirolidinil, 2-okso-1,3-oksazolidin-2-on, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepanil, 2-okso-pirolidin-1-il, 2-okso-piperidin-1-il, 3-okso-piperazin-1-il, 2-okso-1,3-oksazinan-3-il, 1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7/8H)-il, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, (3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il, (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, 1,1-dioksido-1-tia-6-azaspiro[3.3]hept-6-il 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il, 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, 2-okso-1,2-dihikapiridin-4-il, indolil, benzotiofenil, hinolinil, izohinolinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il, -(CO)NH2, metilsulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, fenilsulfonil, metilsulfinil, etilsulfinil, propan-2-ilsulfinil, fenilsulfinil, metilsulfanil, etilsulfanil, propan-2-ilsulfanil, fenilsulfanil, -N=(SO)dimetil, -N=(SO)dietil,
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula, -(PO)(O-metil)2-(PO)(O-etil)metil, -(PO)(O-2-metilpropil)metil, -(PO)(O-etil)2-metilpropil, -(PO)dimetil, -(PO)dietil,
pri čemu svaki metil, etil, propan-2-il, 3-metilbutan-2-il, pentan-3-il, heksan-2-il, 3,3-dimetilbutan-2-il, metoksi, etoksi, propoksi, 2-metil-propan-1-iloksi, butoksi, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, 3-okso-piperazin-1-il, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, indolil,
je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa supstituentima iz grupe koja obuhvata fluoro, hloro, bromo, OH, amino, -NH-ciklopropil, dimetilamino, metil, etil, propan-1-il, propan-2-il, 2-metilpropil, tert-butil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-metil-2-hidroksipropan-1-il, 2-hidroksipropan-2-il, benzil, fluoroetil, difluorometil, trifluorometil, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksimetil, ciklopropil, ciklobutil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, -(CO)O-metil, (CO)O-tert-butil, -(CO)NH2, -(CO)NH-metil, -(CO)NH-tert-butil, -(CO)dimetilamino, -(CO)piperidin-1-il, -(CO)NH-ciklopropil, -NH(CO)metil, -NH(CO)O-tert-butil, metilsulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, fenilsulfonil, metilsulfanil, -(SO2)NR<7>R<8>, NH(SO2)metil,-((SO)=NH)metil, -((SO)=NH)etil, -((SO)=NH)propan-2-il, -((SO)=N-metil)metil, -((SO)=N-(CO)O-etil)metil, -((SO)=N-(CN))metil, -((SO)=N-(CO)NH-etil)metil, -(PO)(O-metil)2,-(PO)(OH)(O-metil) ili sa furanilom ili pirazolilom,
pri čemu svaki 1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa metilom;
R<4>predstavlja vodonik ili metil.
[0076] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, piperazinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, piridinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, piperidinil, piperazinil, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil ili piridinil je opciono supstituisan, jednom ili dva ili tri puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, OH, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, hidroksimetilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, -(CO)O-metilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom;
R<4>predstavlja metil.
[0077] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, fenil, pirolil, pirazolil, oksazolil, piridinil ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki piperidinil, fenil, pirolil, pirazolil, oksazolil ili piridinil je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, amino, metilom, etilom, propan-2-il, hidroksimetilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom;
R<4>predstavlja metil.
[0078] U drugoj izvedba, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-imidazol-5-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, piperidin-4-il, piperazin-1-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-imidazol-5-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il ili piridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili dva ili tri puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, OH, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, hidroksimetilom, benzilom, 2-fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, -(CO)O-metilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom;
R<4>predstavlja metil.
[0079] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidin-4-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki piperidin-4-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, 1,2-oksazol-5-il, piridin-3-il je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, OH, amino, metilom, etilom, propan-2-il, hidroksimetilom, 2-fluoroetilom, metoksi, ciklopropilom, etilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom,
R<4>predstavlja metil.
[0080] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja fenil, pirazolil, tiofenil ili piridinil,
pri čemu svaki fenil, pirazolil, tiofenil ili piridinil je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom,
R<4>predstavlja metil.
[0081] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il ili piridin-3-il, piridin-4-il,
pri čemu svaki fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom,
R<4>predstavlja metil.
[0082] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (Ib), u kojoj
R<1>predstavlja:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
R<2>predstavlja fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il ili piridin-3-il, pri čemu svaki fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il ili piridin-3-il, je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom,
R<4>predstavlja metil.
[0083] U drugoj izvedba, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula.
[0084] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula.
[0085] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<1>predstavlja
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula.
[0086] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, CN, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 6-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, 4- do 6-člani heterocikloalkenil, fenil, piridinil, tiazolil, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -SR<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>,
pri čemu svaki C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 6-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, fenil, piridinil ili tiazolil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, OH, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom, 5-članim heterocikloalkilom, fenilom, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2ili sa grupom koja je izabrana iz:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
pri čemu svaki 4- do 6-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom.
[0087] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, CN, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 6-člani heterocikloalkoksi, C2-C3-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, 4- do 6-člani heterocikloalkenil, fenil, piridinil, tiazolil, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -SR<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>,
pri čemu svaki C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 6-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 6-člani heterocikloalkil, fenil, piridinil ili tiazolil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, OH, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom, 5-članim heterocikloalkilom, fenilom, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2ili sa grupom koja je izabrana iz:
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
pri čemu svaki 4- do 6-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom.
[0088] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4-do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2,
pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom opciono supstituisanim sa hidroksi ili fenilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, -NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom;
pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa C1-C4-alkilom.
[0089] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja CN, metoksi, etoksi, propoksi, butiloksi, izopropoksi, metilsulfanil, ciklopropil, -NR<7>R<8>, (4-oksido-1,4λ<4>-okzasian-4-iliden)amino, fenil, piridinil, tiazolil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, pirolil, tienil, pirazolil, 1,2-oksazolil, imidazolil, tetrahidro-2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-tiopiranil, piperidinil, piperazinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, metansulfonil, -((SO)=NR<11>)R<10>,
pri čemu svaki etoksi, propoksi, butiloksi, fenil, piridinil, tiazolil, pirolil, tienil, pirazolil, 1,2-oksazolil, imidazolil, piperidinil ili piperazinil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, -NR<7>R<8>, metilom, etilom, 2,2,-dimetiletilom, ciklopropilom, trifluorometilom, metoksi, hidroksimetilom, benzilom, piperazinilom, -NR<8>(CO)OR<7>, metansulfonilom, S-metilsulfonimidoilom.
[0090] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja vodonik, hloro, -amino, propilamino, dimetilamino, metil(propil)amino, metil(2-metilpropil)amino, 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, CN, metil, etil, propan-2-il, 3-metilbutan-2-il, pentan-3-il, heksan-2-il, 3,3-dimetilbutan-2-il, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, 2-metil-propan-1-iloksi, propan-2-iloksi, (2-oksotetrahidrofuran-3-il)oksi, propenil, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil, -pirolidinil, 2-okso-1,3-oksazolidin-2-on, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepanil, 2-okso-pirolidin-1-il, 2-okso-piperidin-1-il, 3-okso-piperazin-1-il, 2-okso-1,3-oksazinan-3-il, 1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7/8H)-il, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, (3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il, (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, 1,1-dioksido-1-tia-6-azaspiro[3.3]hept-6-il 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il, 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, 2-okso-1,2-dihikapiridin-4-il, indolil, benzotiofenil, hinolinil, izohinolinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il, -(CO)NH2, metilsulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, fenilsulfonil, metilsulfinil, etilsulfinil, propan-2-ilsulfinil, fenilsulfinil, metilsulfanil, etilsulfanil, propan-2-ilsulfanil, fenilsulfanil, -N=(SO)dimetil, -N=(SO)dietil,
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula, -(PO)(O-metil)2-(PO)(O-etil)metil, -(PO)(O-2-metilpropil)metil, -(PO)(O-etil)2-metilpropil, -(PO)dimetil, -(PO)dietil,
pri čemu svaki metil, etil, propan-2-il, 3-metilbutan-2-il, pentan-3-il, heksan-2-il, 3,3-dimetilbutan-2-il, metoksi, etoksi, propoksi, 2-metil-propan-1-iloksi, butoksi, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, 3-okso-piperazin-1-il, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, indolil,
je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, bromo, OH, amino, -NH-ciklopropilom, dimetilamino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, 2-metilpropilom, tert-butilom, hidroksimetilom, 2-hidroksietilom, 2-metil-2-hidroksipropan-1-il, 2-hidroksipropan-2-il, benzilom, fluoroetilom, difluorometilom, trifluorometilom, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksimetilom, ciklopropilom, ciklobutilom, tetrahidrofuranilom, tetrahidropiranilom, fenilom, -(CO)O-metilom, (CO)O-tert-butilom, -(CO)NH2, -(CO)NH-metilom, -(CO)NH-tert-butilom, -(CO)dimetilamino, -(CO)piperidin-1-il, -(CO)NH-ciklopropilom, -NH(CO)metilom, -NH(CO)O-tert-butilom, metilsulfonilom, etilsulfonilom, propan-2-ilsulfonilom, fenilsulfonilom, metilsulfanilom, -(SO2)NR<7>R<8>, NH(SO2)metilom, -((SO)=NH)metilom, -((SO)=NH)etilom, -((SO)=NH)propan-2-il, -((SO)=N-metil)metilom, -((SO)=N-(CO)O-etil)metilom, -((SO)=N-(CN))metilom, -((SO)=N-(CO)NH-etil)metilom, -(PO)(O-metil)2, -(PO)(OH)(O-metil) ili sa furanilom, pirazolilom,
pri čemu svaki 1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa metilom.
[0091] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, piperazinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, piridinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, piperidinil, piperazinil, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, piridinil, je opciono supstituisan, jednom ili dva ili tri puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, OH, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, hidroksimetilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, -(CO)O-metilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom.
[0092] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, fenil, pirolil, pirazolil, oksazolil, piridinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki piperidinil, fenil, pirolil, pirazolil, oksazolil, piridinil, je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, amino, metilom, etilom, propan-2-il, hidroksimetilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom.
[0093] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-imidazol-5-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, piperidin-4-il, piperazin-1-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-imidazol-5-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il ili piridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili dva ili tri puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, hloro, OH, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, hidroksimetilom, benzilom, 2-fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, -(CO)O-metilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom.
[0094] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidin-4-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il,
pri čemu svaki piperidin-4-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, 1,2-oksazol-5-il ili piridin-3-il je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, OH, amino, metilom, etilom, propan-2-il, hidroksimetilom, 2-fluoroetilom, metoksi, ciklopropilom, etilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom.
[0095] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, metilom, etilom, 2,2,-dimetiletilom, ciklopropilom, trifluorometilom, metoksi, benzilom ili metansulfonilom.
[0096] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja fenil, pirazolil, tiofenil ili piridinil, pri čemu svaki fenil, pirazolil, tiofenil ili piridinil je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom.
[0097] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, piridin-3-il ili piridin-4-il,
pri čemu svaki fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, piridin-3-il ili piridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluoro, hloro, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom.
[0098] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj
R<2>predstavlja fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il ili piridin-3-il, pri čemu svaki fenil, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il ili piridin-3-il je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa
fluoro, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom.
[0099] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja 5-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa hlorom, metilom, etilom, 2,2,-dimetiletilom, ciklopropilom, trifluorometilom, benzilom, metansulfonilom.
[0100] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja piridinil, tiazolil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, pri čemu svaki piridinil, tiazolil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, međusobno nezavisno, sa fluorom, hlorom, metilom, etilom, 2,2,-dimetiletilom, ciklopropilom, trifluorometilom, metoksi, benzilom, metansulfonilom.
[0101] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja grupu
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
pri čemu R<2a>predstavlja C1-C4-alkil, a R<2b>predstavlja C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili 5- do 6-članu heterocikloalkilnu grupu, pri čemu svaki C1-C4-alkil je opciono supstituisan, međusobno nezavisno, jednom ili više puta, sa fluoro, ili
R<2a>i R<2b>predstavljaju zajedno C3-C6-cikloalkilnu grupu ili 5- do 6-članu heterocikloalkilnu grupu.
[0102] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja grupu
pri čemu * pokazuje tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula;
pri čemu R<2a>predstavlja metil, a R<2b>predstavlja C1-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili 5- do 6-članu heterocikloalkilnu grupu ili
R<2a>i R<2b>predstavljaju zajedno C3-C6-cikloalkilnu grupu ili 5- do 6-članu heterocikloalkilnu grupu.
[0103] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja metil, a R<4>predstavlja H.
[0104] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja H, a R<4>predstavlja metil.
[0105] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja H, a R<4>predstavlja H.
[0106] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja metil, a R<4>predstavlja metil.
[0107] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<4>predstavlja H ili metil.
[0108] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<4>predstavlja H.
[0109] U preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<4>predstavlja metil.
[0110] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<4>predstavlja metil u apsolutnoj konfiguraciji R.
[0111] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<7>predstavlja vodonik, a R<8>predstavlja vodonik.
[0112] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<7>predstavlja vodonik, a R<8>predstavlja C1-C4-alkil.
[0113] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<7>predstavlja C1-C4-alkil, a R<8>predstavlja C1-C4-alkil.
[0114] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<9>predstavlja metil, etil, propil ili fenil opciono supstituisan sa R<13>.
[0115] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<10>predstavlja metil, etil ili propil.
[0116] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<11>predstavlja vodonik, metil, etil ili -(CO)OR<7>.
[0117] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<12>predstavlja vodonik, metil, etil ili propil.
[0118] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja -SiR<10>R<11>R<12>grupu, pri čemu R<10>, R<11>, R<12>predstavljaju, međusobno nezavisno, C1-C4-alkil, fenil ili benzil.
[0119] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<2>predstavlja -SiR<10>R<11>R<12>grupu izabranu iz trimetilsilila, trietilsilila, triizopropilsilila, dimetilfenilsilila, izopropildimetilsilila, tert-butildifenilsilila, tert-butildimetilsilila.
[0120] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<10>, R<11>, R<12>predstavljaju, međusobno nezavisno, C1-C4-alkil, fenil ili benzil.
[0121] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<10>, R<11>, R<12>predstavljaju, međusobno nezavisno, metil, etil, propil, izopropil, tert-butil, fenil ili benzil.
[0122] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<10>, R<11>, R<12>predstavljaju, međusobno nezavisno, metil, etil, izopropil, tert-butil, ili fenil.
[0123] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u kojoj R<10>, R<11>, R<12>predstavljaju, međusobno nezavisno, metil, etil, ili fenil.
[0124] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) ili (Ib), u skladu sa bilo kojom od već pomenutih izvedba, u formi njihovih stereoizomera, tautomera, N-oksida, hidrata, solvata, ili soli, ili kao smeša pomenutih.
[0125] Podrazumeva se da se ovaj pronalazak odnosi na bilo koju pod-kombinaciju unutar bilo koje izvedbe ili aspekta ovoga pronalaska kada se govori o jedinjenjima sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0126] Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja iz naslova sa opštom formulom (I) ili (Ib), koja su opisana u delu sa Primerima iz ovoga teksta, infra.
[0127] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja iz ovoga pronalaska, pri čemu pomenuti postupci obuhvataju korake koji su opisani ispod u shemama od 1 do 6 i/ili u Eksperimentalnom delu.
[0128] Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 5,
karakterizovan time šta su jedinjenja sa opštom formulom 4, u kojoj R<3>i R<4>imaju značenja koja su definisana kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), reagovana u organskom rastvaraču na temperaturi između -20 °C i tačke ključanja rastvarača, preferirano između -5 °C i 30 °C, uz korišćenje jake baze sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa opštom formulom (5).
[0129] Priprema jedinjenja sa opštom formulom 5 može da se provede u nekom aprotičkom organskom rastvaraču, preferirano u tetrahidrofuranu ili N,N-dimetilformamidu.
[0130] Preferirane jake baze koje mogu da se koriste za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 5 su LiHMDS, KHMDS, NaHMDS ili LDA.
[0131] Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 8,
karakterizovan time šta jedinjenja sa opštom formulom 7, u kojoj R<1>, R<3>i R<4>imaju ista značenja kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), reagovana u organskom rastvaraču na temperaturi između -20 °C i tačke ključanja rastvarača, preferirano između -5 °C i 30 °C, uz korišćenje jake baze sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa opštom formulom (8).
[0132] Priprema jedinjenja sa opštom formulom 8 može da se provede u aprotičkom organskom rastvaraču, preferirano u tetrahidrofuranu ili N,N-dimetilformamidu.
[0133] Preferirane jake baze koje mogu da se koriste za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 8 su LiHMDS, KHMDS, NaHMDS ili LDA.
[0134] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna u pripremi jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 5,
u kojoj R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0135] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna za pripremu jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 8,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0136] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 9,
u kojoj R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0137] U skladu sa jednim daljnjim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 11,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0138] U skladu sa jednim daljnjim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna u pripremi jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 12,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra, a X je hloro, bromo ili jodo.
[0139] U skladu sa jednim daljnjim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde pomenutim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 15,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0140] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 16,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra.
[0141] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom 39,
u kojoj Y predstavlja OH, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH ili -SO2Cl, preferirano OH, -O-SO2-CF3ili Cl.
[0142] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom
(takođe označena kao 4,4,5,5-tetrametil-(3-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioksaborolan).
[0143] U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja koja su korisna kod pripreme jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (I) ili (Ib), a naročito u ovde opisanim postupcima. Naročito, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom
(takođe označena kao 4,4,5,5-tetrametil-(4-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioksaborolan).
[0144] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 5,
u kojoj R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) supra, kod pripreme jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0145] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 8,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) supra, kod pripreme jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0146] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 9,
u kojoj R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) supra, kod pripreme jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0147] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 11,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) supra, kod pripreme jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0148] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 12,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), supra, a X je hloro, bromo ili jodo, za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0149] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 15,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) supra, za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0150] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 16,
u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) supra, za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0151] U skladu sa još jednim aspektom, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu intermedijarnih jedinjenja sa opštom formulom 39,
u kojoj Y predstavlja OH, -O-SO2-CF3, Cl, Br, I, SH ili -SO2Cl, preferirano OH, -O-SO2-CF3ili Cl za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) kao šta je definisano supra.
[0152] Jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju vredan raspon delovanja koji nije mogao biti očit. Pomenuta su prema tome prikladna za upotrebu kao medikamenti za tretman i/ili profilaksu bolesti ljudi i životinja.
[0153] Naročito, iznenađujuće je pronađeno da pomenuta jedinjenja iz ovoga pronalaska efektivno inhibiraju ATR-kinazu i mogu, prema tome, da se koriste u tretmanu ili profilaksi bolesti koje su posredovane sa ATR-kinazom, a naročito u tretmanu hiperproliferativnih bolesti.
[0154] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak primene jedinjenja i/ili farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska, u tretmanu bolesti, a naročito hiperproliferativnih bolesti. Jedinjenja mogu da se koriste sa ciljem inhibiranja, blokiranja, redukovanja, smanjivanja, itd., ćelijske proliferacije i/ili ćelijske deobe, i/ili sa ciljem poticanja apoptoze. Ovaj postupak podrazumeva administriranje nekom sisaru u potrebi, a naročito čoveku, neku količinu jedinjenja iz ovoga pronalaska koja je dovoljna za tretiranje pomenute bolesti. Hiperproliferativne bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja, na primer, psorijazu, keloide, i druge hiperplazije koje zahvataju kožu, benignu hiperplaziju prostate (BPH), čvrste tumore, poput raka dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetra, kože, glave i vrata, štitaste žlezde, para-štitaste žlezde i njihove udaljene metastaze. Ove bolesti takođe uključuju limfome, sarkome, i leukemije.
[0155] Primeri za rak dojke uključuju, ali bez ograničenja, invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, duktalni karcinom in situ, i lobularni karcinom in situ.
[0156] Primeri za razne tipove raka respiratornog trakta uključuju, ali bez ograničenja, sitnoćelijski i ne-sitnoćelijski karcinom pluća, kao i bronhijalni adenom i pleuropulmonalni blastom.
[0157] Primeri za rak mozga uključuju, ali bez ograničenja, gliom moždanog stabla i hipoftalmički gliom, cerebelarni i cerebralni astrocitom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni tumor i tumor hipofize.
[0158] Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali bez ograničenja, rak prostate i testisa. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali bez ograničenja, rak endometrijuma, vrata materice, jajnika, vagine, i vulve, kao i sarkom uterusa.
[0159] Tumori digestivnog trakta uključuju, ali bez ograničenja, rak anusa, debelog creva, kolorektalni rak, rak jednjaka, žučne kese, želuca, pankreasa, rektuma, tankog creva, i pljuvačnih žlezda.
[0160] Tumori urinarnog trakta uključuju, alki bez ograničenja, rak bešike, penisa, bubrega, renalnog pelvisa, uretera, uretre i humane papilarne renalne tumore.
[0161] Rak oka uključuje, ali bez ograničenja, intraokularni melanom i retinoblastom.
[0162] Primeri za rak jetra uključuju, ali bez ograničenja, hepatocelularni karcinom (karcinomi jetrinih ćelija sa ili bez fibrolamelarne varijante), holangiokarcinom (intrahepatični karcinom žučnog kanala), i mešani hepatocelularni holangiokarcinom.
[0163] Rak kože uključuje, ali bez ograničenja, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-ev sarkom, maligni melanom, rak Merkel-ovih ćelija kože, i rak kože koji nije melanom.
[0164] Rak glave-i-vrata uključuje, ali bez ograničenja, rak laringsa, hipofaringsa, nazofaringsa, orofaringsa, rak usana i usne šupljine i rak skvamoznih ćelija. Limfomi uključuju, ali bez ograničenja, limfom povezan sa AIDS-om, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom kutanih T-ćelija, Burkitt-ov limfom, Hodgkin-ovu bolest, i limfom centralnog nervnog sistema.
[0165] Sarkomi uključuju, ali bez ograničenja, sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom, limfosarkom, i rabdomiosarkom.
[0166] Leukemije uključuju, ali bez ograničenja, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, i leukemiju vlasastih ćelija.
[0167] Pomenute bolesti su kvalitetno karakterizovane kod ljudi, ali takođe postoje i kod drugih sisara pokazujući sličnu etiologiju, a mogu da se tretiraju uz pomoć administriranja jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska.
[0168] Ovaj pronalazak se odnosi na tretman hiperproliferativnih bolesti koje imaju deficijentno ATM-signaliziranje i/ili deficijentnu p53 funkciju, a naročito se odnosi na karcinom pluća, posebno sitnoćelijski rak pluća, kolorektalni rak, rak bešike, na razne limfome, gliome, i na rak jajnika.
[0169] Naročito, ovaj pronalazak se odnosi na tretman karcinoma pluća, a posebno sitnoćelijskog raka pluća, kolorektalnog raka, raka bešike, raznih limfoma, a najbolje se odnosi na difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBC) i na limfom mantle-ćelija (MCL), rak prostate, a posebno na rak prostate koji je rezistentan na niski nivo testosterona (castration-resistant prostate cancer), na razne gliome, i na rak jajnika.
[0170] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) i/ili upotrebu farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska za proizvodnju medikamenta koji je namenjen za primenu u tretmanu i/ili profilaksi bolesti, posebno malopre pomenutih bolesti, a naročito hiperproliferativnih bolesti.
[0171] Dodatan predmet ovoga pronalaska je upotreba jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) i/ili farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska za proizvodnju medikamenta za tretman i/ili profilaksu poremećaja, a naročito ovde pomenutih poremećaja.
[0172] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) za upotrebu u postupku koji je namenjen tretmanu i/ili profilaksi neke bolesti, a naročito neke hiper-proliferativne bolesti.
[0173] Ovaj opis dalje obezbeđuje postupak za tretman i/ili profilaksu bolesti, posebno ovde pomenutih bolesti, a naročito hiperproliferativnih bolesti, pri čemu se upotrebljava efektivna količina jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) i/ili malopre pomenutih kompozicija iz ovoga pronalaska.
[0174] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) i/ili farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska za upotrebu u tretmanu i/ili profilaksi bolesti, posebno malopre pomenutih bolesti, a naročito hiperproliferativnih bolesti. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) i/ili iz farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska namenjenih za upotrebu u postupku za tretman i/ili profilaksu malopre pomenutih bolesti, a naročito hiperproliferativnih bolesti.
[0175] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (Ib), ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neku njegovu so, naročito farmaceutski prihvatljiva so, smešu pomenutih, sa jednim ili više ekscipijenata, a posebno farmaceutski prikladnih ekscipijenata, koji su inertni i nisu toksični. Za pripremu takvih farmaceutskih kompozicija u odgovarajućim doznim formama mogu da se koriste konvencionalne procedure.
[0176] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na farmaceutske kompozicije, a naročito na medikamente, koje sadrže barem jedno jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, konvencionalno zajedno sa jednim ili više farmaceutski prikladnih ekscipijenata, i na njihovu upotrebu za zadovoljavanje malopre pomenutih ciljeva.
[0177] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti nisu toksični, preferirano nisu toksični i inertni su. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, inter alia,
filere i ekscipijente (na primer, celuloza, mikrokristalna celuloza, poput, na primer, Avledl<®>, laktoze, manitola, skroba, kalcijum fosfata poput, na primer, Di-Cafos<®>), masne podloge (na primer, petroleumski žele, parafini, trigliceridi, voskovi, vosak iz ovčje vune, alkoholi vunenog voska, lanolin, hidrofilna mast, polietilen glikoli), podloge za čepiće (na primer, polietilen glikoli, kakao maslac, čvrsta mast) rastvarači (na primer, voda, etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, trigliceridi masnih ulja sa srednje-dugim lancima, tečni polietilen glikoli, parafini), surfaktanti, agensi za emulziju, disperzanti i agensi za vlaženje (na primer, natrijum dodecil sulfat, lecitin, fosfolipidi, masni alkoholi poput, na primer, Lanette<®>, esteri sorbitanskih masnih kiselina poput, na primer, Span<®>, esteri polioksietilen sorbitanskih masnih kiselina poput, na primer, Tween<®>, gliceridi polioksietilen masnih kiselina poput, na primer, Cremophor<®>, esteri polioksetilen masnih kiselina, etari polioksietilen masnih alkohola, esteri glicerolskih masni kiselina, poloksameri poput, na primer, Pluronic<®>),
puferi i takođe kiseline i baze (na primer, fosfati, karbonati, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, rastvor natrijum hidroksida, amonijum karbonat, trometamol, trietanolamin)
izotonične agense (na primer, glikoza, natrijum hlorid),
adsorbenti (na primer visoko-disperzne silike)
agensi koji povećavaju viskoznost, agensi koji formiraju gel, uguščivaći i/ili veznici (na primer, polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza-natrijum, skrob, karbomeri, poliakrilne kiseline poput, na primer, Karbopol<®>, alginati, želatin),
dizintegranti (na primer, modifikovan skrob, karboksimetilceluloza-natrijum, natrijum skrob glikolat poput, na primer, Explotab<®>, ukršteni polivinilpirolidon, kroskarmelozanatrijum poput, na primer, AcDizol<®>),
regulatori protoka, lubrikanti, glidanti i agensi za sprečavanje prianjanja na površinu (na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, visoko-disperzne silike poput, na primer, Aerosil<®>),
materijali za prekrivanje (na primer, šećer, šelak) i agensi koji formiraju film za stvaranje filmova ili difuzinih membrana koje se brzo rastvaraju ili se rastvaraju na modifikovan način (na primer, polivinilpirolidoni poput, na primer, Kollidon<®>, polivinil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, poliakrilati, polimetakrilati poput, na primer, Eudragit<®>),
materijali za kapsule (na primer, želatin, hidroksipropilmetilceluloza),
sintetički polimeri (na primer, polilaktidi, poliglikolidi, poliakrilati, polimetakrilati poput, na primer, Eudragit<®>, polivinilpirolidoni poput, na primer, Kollidon<®>, polivinil alkoholi, polivinil acetati, polietilen oksidi, polietilen glikoli i njihovi kopolimeri i blokkopolimeri),
plasticizeri (na primer, polietilen glikoli, propilen glikol, glicerol, triacetin, triacetil citrat, dibutil ftalat),
ubrzivači penetracije,
stabilizeri (na primer, antioksidansi poput, na primer, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, natrijum askorbat, butilhidroksianizol, butilhidroksitoluen, propil galat), konzervansi (na primer parabeni, sorbinska kiselina, tiomersal, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin acetat, natrijum benzoat),
koloranti (na primer, anorganski pigmenti poput, na primer, gvožđe oksidi, titanijum dioksid),
agensi za ukus, zaslađivaći, agensi za ukus i/ili aromu.
[0178] Dodatni ekscipijenti i procedure su opisani u sledećim referencama, od kojih je svaka ovde uključena literaturnim navodom: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; i Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
[0179] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, a naročito na medikament, koji sadrže barem jedno jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom i barem jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, a naročito za tretman i/ili profilaksu malopre pomenutih bolesti.
[0180] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kombinacija koja obuhvata:
jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib), i
jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz antihiperproliferativnih, citostatskih ili citotoksičnih supstancija namenjenih za tretman raka.
[0181] Termin "kombinacija" u ovom pronalasku se koristi na uobičajeni način koji je poznat stručnjacima i može da dolazi u formi fiksne kombinacije, ne-fiksne kombinacije ili kao komplet hemikalija.
[0182] "Fiksna kombinacija" u ovom pronalasku se koristi na uobičajeni način koji je poznat stručnjacima, a definisana je kao kombinacija u kojoj su, na primer, prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni zajedno u jednoj unitarnoj dozi ili kao jedan entitet. Jedan primer za "fiksnu kombinaciju" je farmaceutska kompozicija u kojoj su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni kao smeša za simultano administriranje, poput neke formulacije. Drugi primer za "fiksnu kombinaciju" je neka farmaceutska kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u jednoj jedinici bez da su spojeni u smešu.
[0183] Ne-fiksna kombinacija ili "komplet hemikalija" u ovom pronalasku se koristi na uobičajeni način koji je poznat stručnjacima, a definisana je kao kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u više jedinica. Jedan primer za ne-fiksnu kombinaciju ili komplet hemikalija je kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni odvojeno. Komponente ne-fiksne kombinacije ili kompleta hemikalija mogu da se administriraju odvojeno, uzastopno, simultano, uporedno ili hronološki raspoređeno.
[0184] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju kao pojedinačni farmaceutski agensi ili kao kombinacija sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih sastojaka pri čemu sama kombinacija ne uzrokuje neprihvatljive štetne efekte. Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na takve farmaceutske kombinacije. Na primer, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se kombinuju sa poznatim hemoterapeutskim agensima i/ili anti-tumorskim agensima, na primer agensi protiv hiperproliferacije i agensi protiv ostalih indikacija, i slično, kao i u formi njihovih smeša i kombinacija. Agensi protiv ostalih indikacija uključuju, ali bez ograničenja, antiangiogene agense, inhibitore mitoze, agense za alkilovanje, anti-metabolite, DNA-interkalirajuće antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, inhibitore encima, inhibitore toposizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, ili anti-hormone.
[0185] Na primer, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se kombinuju sa antihiperproliferativima, citostatskim ili citotoksičnim supstancijama namenjenima za tretman raka.
[0186] Primeri za prikladne antihiperproliferative, citostatske ili citotoksične kombinacije aktivnih sastojaka uključuju:
131l-chTNT, abareliks, abirateron, aklarubicin, ado-trastuzumab emtansin, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alendronsku kiselinu, alitretinoin, altretamin, amifostin, aminoglutetimid, heksil aminolevulinat, amrubicin, amsakrin, anastrozol, ancestim, anetol ditioletion, angiotenzin II, antitrombin III, aprepitant, arkitumomab, arglabin, arsen trioksid, asparaginazu, aksitinib, azacitidin, basiliksimab, belotekan, bendamustin, belinostat, bevacizumab, beksaroten, bicalutamid, biantren, bleomicin, bortezomib, buserelin, bosutinib, brentuksimab vedotin, busulfan, kabazitaksel, kabozantinib, kalcijum folinat, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kapromab, karboplatinu, carfilzomib, karmofr, karmustin, katumaksomab, celekoksib, celmoleukin, ceritinib, cetuksimab, hlorambucil, hlormadinon, hlormetin, cidofovir, cinakalcet, cisplatinu, kladribin, klodronsku kiselinu, klofarabin, kopanlisib, krisantaspazu, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, darbepoetin alfa, dabrafenib, dazasinib, daunorubicin, decitabin, degareliks, denileukin diftitoks, denosumab, depreotid, deslorelin, deksrazoksan, dibrospidijum hlorid, dianhidrogalaktitol, diklofenak, docetaksel, dolasetron, doksifluridin, doksorubicin, doksorubicin estron, dronabinol, eculizumab, edrekolomab, eliptinijum acetat, eltrombopag, endostatin, enocitabin, enzalutamid, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, epoetin zeta, eptaplatinu, eribulin, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustin, etopozid, everolimus, eksemestan, fadrozol, fentanil, filgrastim, fluoksimesteron, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flutamid, folinsku kiselinu, formestan, fosaprepitant, fotemustin, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, gadoterinsku kiselinu (meglumin), gadoversetamid, gadoksetinsku kiselina, galijum nitrat, ganireliks, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab, glukarpidazu, glutoksim, GM-CSF, goserelin, granisetron, faktor koji stimuliše kolonije granulocita, histamin dihidrohlorid, histrelin, hidroksikarbamid, I-125 seme, lansoprazol, ibandronsku kiselinu, ibritumomab tiuksetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamid, imatinib, imikvimod, improsulfan, indisetron, inkadronsku kiselinu, ingenol mebutat, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, iobitridol, iobenguan (123l), iomeprol, ipilimumab, irinotekan, itrakonazol, iksabepilon, lanreotid, lapatinib, lasoholin, lenalidomid, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelin, levamizol, levonorgestrel, levotiroksin natrijum, lisurid, lobaplatin, lomustin, lonidamin, masoprokol, medroksiprogesteron, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitiostan, merkaptopurin, mesnu, metadon, metotrekzas, metoksalen, metilaminolevulinat, metilprednizolon, metiltestosteron, metirozin, mifamurtid, miltefosin, miriplatinu, mitobronitol, mitoguazon, mitolaktol, mitomicin, mitotan, mitoksantron, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, morfin hidrohlorid, morfin sulfat, nabilon, nabiksimoli, nafarelin, naloxone pentazocin, naltrekson, nartograstim, nedaplatinu, nelarabin, neridronsku kiselinu, nivolumabpentetreotid, nilotinib, nilutamid, nimorazol, nimotuzumab, nimustin, nitracrin, nivolumab, obinutuzumab, oktreotid, ofatumumab, omaketaksin mepesukcinat, omeprazol, ondansetron, oprelvekin, orgotein, orilotimod, oksaliplatinu, oksikodon, oksimetolon, ozogamicin, genska terapija sa p53 genom, paklitaksel, palifermin, paladijum-103 seme, palonosetron, pamidronisku kiselinu, panitumumab, pantoprazol, pazopanib, pegaspargaza, PEG-epoetin beta (metoksi PEG-epoetin beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetreksed, pentazocin, pentostatin, peplomicin, perflubutan, perfosfamid, pertuzumab, picibanil, pilokarpin, pirarubicin, piksantron, pleriksafor, plikamicin, poliglusam, poliestradiol fosfat, polivinilpirolidon natrijum hijaluronat, polisaharid-K, pomalidomid, ponatinib, porfimer natrijum, pralatrekzas, prednimustin, prednizon, prokarbazin, prokodazol, propranolol, hinagolid, rabeprazol, racotumomab, radijum-223 hlorid, radotinib, raloksifen, raltitreksed, ramosetron, ramucirumab, ranimustin, rasburikazu, razoksan, refametinib, regorafenib, risedronsku kiselinu, renijum-186 etidronat, rituksimab, romidepsin, romiplostim, romurtid, roniciklib, samarijum (153Sm) leksidronam, sargramostim, zasumomab, sekretin, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoksan, natrijum glicididazol, sorafenib, stanozolol, streptozocin, sunitinib, talaporfin, tamibaroten, tamoksifen, tapentadol, tasonrmin, teceleukin, tehnetijum (99mTc) nofetumomab merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-oktreotid, tegafur, tegafur gimeracil oteracil, temoporfin, temozolomid, temsirolimus, tenipozid, testosteron, tetrofosmin, talidomid, tiotepu, timalfasin, tirotropin alfa, tiogvanin, tocilizumab, topotekan, toremifen, tositumomab, trabektedin, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtanzin, treosulfan, tretinoin, trifluridin tipiracil, trilostan, triptorelin, trametinib, trofosfamid, trombopoietin, triptofan, ubenimeks, valatinib, valrubicin, vandetanib, vapreotid, vemurafenib, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, vinorelbin, vismodegib, vorinostat, vorozol, itrijum-90 staklene mikrosfere, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronsku kiselinu, zorubicin.
[0187] U jednoj preferiranoj izvedbi, farmaceutska kombinacija iz ovoga pronalaska sadrži jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (Ib), i
jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz karboplatine i cisplatine.
[0188] Opšte uzeto, upotreba antihiperproliferativne, citostatske ili citotoksične kombinacije aktivnih sastojaka zajedno sa jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom iz ovoga pronalaska ima za cilj:
(1) postizanje bolje efikasnosti smanjivanja rasta tumora ili čak i eliminacije samog tumora ako se uporedi sa slučajem administriranja bilo kojeg agensa samog za sebe, (2) administriranje manjih količina primenjivanih hemoterapeutskih agenasa,
(3) obezbeđivanje hemoterapeutskog tretmana koji će pacijent podnositi uz manje štetnih farmakoloških komplikacija u odnosu na slučaj kada se primenjuju pojedinačni hemoterapeutici i neke određene kombinovane terapije,
(4) obezbeđivanje tretmana šireg spektra različitih tipova raka kod sisara, posebno ljudi, (5) obezbeđivanja veće stope odgovora među tretiranim pacijentima,
(6) obezbeđivanje dužeg razdoblja preživljenja među tretiranim pacijentima u odnosu na standardne hemoterapijske tretmane,
(7) obezbeđivanje dužeg razdoblja napredovanja tumora, i/ili
(8) obezbeđivanje rezultata efikasnosti i tolerabilnosti koji su barem podjednako dobri kao i oni koji su dobiveni kada se agensi koriste sami za sebe, ako se uporedi sa poznatim slučajevima kada druge kombinacije antitumorskih agenasa proizvode antagonističke efekte.
[0189] Osim toga, jedinjenja sa opštom formulom (I) mogu takođe da se koriste zajedno sa radioterapijom i/ili hirurškom intervencijom.
[0190] U jednoj daljnoj izvedbi ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se koristi sa ciljem senzitiziranja ćelija na radijaciju. Drugim rečima, tretman ćelija sa jedinjenjem iz ovoga pronalaska pre tretmana zračenjem čini ćelije osetljivim na DNA-oštećenje i na ćelijsku smrt upoređeno sa ćelijama koje nisu primile bilo kakav tretman sa jedinjenjem iz ovoga pronalaska. U jednom aspektu, ćelije se tretiraju sa barem jednim jedinjenjem iz ovoga pronalaska.
[0191] Tako, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za ubijanje ćelija, pri čemu su ćelije tretirane sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska zajedno sa konvencionalnom terapijom zračenja.
[0192] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za prevođenje ćelija u stanje u kojem su osetljivije na ćelijsku smrt, pri čemu se pomenute ćelije tretiraju sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska pre tretmana koji uzrokuje ili indukuje ćelijsku smrt. U jednom aspektu, nakon šta se ćelije tretiraju sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska, ćelije se tretiraju barem sa jednim jedinjenjem, ili barem sa jednim postupkom, ili kombinacijom, sa ciljem da se uzrokuje DNA-oštećenje koje inhibira funkciju normalnih ćelija ili ubija ćelije.
[0193] U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, ćelije se ubijaju uz pomoć tretiranja sa najmanje jednim agensom koji oštećuje DNA. Drugim rečima, nakon tretiranja ćelija sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska sa ciljem da se ćelije načini osetljivijima na ćelijsku smrt, same ćelije se tretiraju sa najmanje jednim agensom koji oštećuje DNA kako bi ih se ubilo. Agensi koji oštećuju DNA koji su korisni za ovaj pronalazak uključuju, ali bez ograničenja, hemoterapeutske agense (na primer, cisplatina), jonizaciono zračenje (X-zrake, ultraljubičasto zračenje), karcinogene agense, i mutagene agense.
[0194] U drugoj izvedbi, ćelije se ubijaju uz pomoć tretiranja sa barem jednim postupkom koji indukuje DNA-oštećenje. Takvi postupci uključuje, ali bez ograničenja, aktivisanje puta ćelijskog signaliziranja pri čemu dolazi od DNA-oštećenja kada se aktiviše sam put, inhibiranje puta ćelijskog signaliziranja koje rezultuje DNA-oštećenjem kada je sam put inhibiran, i indukovanje neke biohemijske promene u ćeliji, pri čemu sama promena rezultuje DNA-oštećenjem. Uz pomoć ne-ograničavajućeg primera, može da se inhibira put popravka DNA u ćeliji koje sprečava popravak DNA-oštećenja rezultujući u abnormalnu akumulaciju DNA-oštećenja u ćeliji.
[0195] U jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska se administrira u ćeliju pre zračenja ili drugog načina indukovanja ćelijskog DNA-oštećenja. U drugom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska se administrira u ćeliju uporedno sa zračenjem ili drugim načinom indukovanja ćelijskog DNA-oštećenja. U još jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska se administrira u ćelije odmah nakon započinjanja zračenja ili nekog drugog načina indukovanja ćelijskog DNA-oštećenja.
[0196] U drugom aspektu, ćelije se nalaze u uslovima in vitro. U drugoj izvedbi, ćelije se nalaze u uslovima in vivo.
[0197] Jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) mogu da deluju sistemski i/ili lokalno. Za tu svrhu, pomenuta mogu da se administriraju na neki prikladan način, na primer preko oralne, parenteralne, pulmonalne, nazalne, sublingvalne, lingvalne, bukalne, rektalne, dermalne, transdermalne, konjunktivalne, otičke (ušne) rute, ili kao implant ili stent.
[0198] Jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) mogu da se administriraju preko forma za administriranje koje su prikladne za pomenute rute administriranja.
[0199] Prikladne forme za administriranje namenjene oralnom administriranju su one koje oslobađaju jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) na brz i/ili modifikovan način, deluju u skladu sa prijašnjim stanjem tehnike i sadrže jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) u kristalnoj i/ili amorfnoj i/ili rastvorenoj formi, na primer tablete (ne-omotane i omotane tablete, na primer sa entero ili retardiranim-rastvaranjem ili sa ne-rastvorljivim omotima koji kontrolišu oslobađanje jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib)), tablete ili filmovi/vafli koji se brzo raspadaju i oralnoj šupljini, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer, čvrste ili meke kapsule od želatina), šećer-omotane tablete, granule, pelet, prahovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0200] Parenteralno administriranje može da se postigne uz pomoć izbegavanja koraka apsorpcije (na primer, preko intravenozne, intraarterijalne, intrakardijalne, intraspinalne ili intralumbalne rute) ili uz pomoć uključivanja apsorpcije (na primer, preko intramišićne, supkutane, intrakutane, perkutane ili intraperitonalne rute). Prikladne forme za administriranje namenjene parenteralnim administriranjem uključuju formulacije za injekciju i infuziju u formi rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih prahova.
[0201] Za ostale rute za administriranje, prikladni primeri su farmaceutske forme za inhalaciju ili inhalacijski medikamenti (uključujući prah-inhalere, nebulizere), kapi za nos, rastvori ili sprejovi; tablete, filmovi/vafli ili kapsule za lingvalno, sublingvalno ili bukalno administriranje, filmovi/vafli ili kapsule, čepići, preparati za uši i oči (na primer, tečnosti za ispiranje oči, okularni inserti, kapi za uši, prahovi za uši, tečnosti za ispiranje uši, tamponi za uši), vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za potresanje), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapeutski sistemi (na primer, nalepnice), mleko, paste, pene, prahovi, implanti, intrauterine naprave, vaginalni prsteni ili stentovi.
[0202] Jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) mogu da se konvertuju u već pomenutim formama za administriranje. Ovo može da se postigne na način koji je poznat per se, uz pomoć mešanja farmaceutski prikladnih ekscipijenata.
[0203] Ovi ekscipijenti uključuju nosioce (na primer, mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarače (na primer, tečni polietilen glikoli), agense za emulziju i za dispergovanje ili agense za vlaženje (na primer, natrijum dodecilsulfat, polioksisorbitan oleat), veznike (na primer, polivinilpirolidon), sintetske i prirodne polimere (na primer, albumin), stabilizere (na primer, antioksidansi, kao askorbinska kiselina), boje (na primer, anorganski pigmenti, kao oksidi gvožđa) i agense za ukus i/ili aromu.
[0204] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su ne-toksični, a preferirano su ne-toksični i inertni. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, inter alia:
filere i ekscipijente (na primer celuloza, mikrokristalna celuloza, poput, na primer, Avledl<®>, laktoza, manitol, skrob, kalcijum fosfat poput, na primer, Di-Cafos<®>), masne podloge (na primer, gel od petroleuma, parafini, trigliceridi, razni voskovi, vosak iz ovčje vune, alkoholi voska iz ovčje vune, lanolin, hidrofilna mast, razni polietilen glikoli),
baze za čepiće (na primer, razni polietilen glikoli, kakao maslac, čvrsta mast)
rastvarače (na primer, voda, etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, trigliceridi masnih ulja sa srednje-dugim lancima, tečni polietilen glikoli, parafini),
surfaktante, agensi za emulziju, agensi za dispergovanje ili vlaženje (na primer, natrijum dodecil sulfat, lecitin, fosfolipidi, masni alkoholi poput, na primer, Lanette<®>, esteri sorbitanskih masnih kiselina poput, na primer, Span<®>, esteri polioksietilen sorbitanskih masnih kiselina poput, na primer, Tween<®>, gliceridi polioksietilen masnih kiselina poput, na primer, Cremophor<®>, esteri polioksetilen masnih kiselina, etari polioksietilen masnih alkohola, esteri glicerol masnih kiselina, poloksameri poput, na primer, Pluronic<®>),
puferi i takođe kiseline i baze (na primer, fosfati, karbonati, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, rastvor natrijum hidroksida, amonijum karbonat, trometamol, trietanolamin)
agense za izotoničnost (za primer, glikoza, natrijum hlorid),
adsorbente (na primer, visoko-disperzne silike)
agense za povećavanje viskoznosti, agense koji formiraju gel, uguščivaće i/ili veznike (na primer, polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza-natrijum, skrob, karbomeri, poliakrilne kiseline poput, na primer, Karbopol<®>, alginati, želatin),
agense za raspadanje (na primer, modifikovani skrob, karboksimetilceluloza-natrijum, natrijum skrob glikolat poput, na primer, Explotab<®>, unakrsno-povezani polivinilpirolidon, kroskarmeloza-natrijum poput, na primer, AcDizol<®>),
regulatore protoka, lubrikante, glidante i agense za sprečavanje prianjanja na površinu (na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, visoko-disperzne silike poput, na primer, Aerosil<®>),
materijale za prekrivanje (na primer, šećer, šelak) i agense koji formiraju filmove ili difuzijske membrane koje se brzo rastvaraju ili se rastvaraju na modifikovan način (na primer, razni polivinilpirolidoni poput, na primer, Kollidon<®>, polivinil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, razni poliakrilati, polimetakrilati poput, na primer, Eudragit<®>),
materijale za kapsule (na primer, želatin, hidroksipropilmetilceluloza),
sintetske polimere (na primer, polilaktidi, poliglikolidi, poliakrilati, polimetakrilati poput, na primer, Eudragit<®>, polivinilpirolidoni poput, na primer, Kollidon<®>, polivinil alkoholi, polivinil acetati, polietilen oksidi, polietilen glikoli i njihovi kopolimeri i blokkopolimeri),
plasticizere (na primer, polietilen glikoli, propilen glikol, glicerol, triacetin, triacetil citrat, dibutil ftalat),
pojačivače penetracije,
stabilizere (na primer, antioksidansi poput, na primer, askorbinske kiseline, askorbil palmitata, natrijum askorbata, butilhidroksianizol, butilhidroksitoluen, propil galat), konzervanse (na primer, parabeni, sorbinska kiselina, tiomersal, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin acetat, natrijum benzoat),
kolorante (na primer, anorganski pigmenti poput, na primer, oksida gvožđa, titanijum dioksida),
agense za ukus, zaslađivaće, agense za poboljšanje ukusa i/ili arome.
[0205] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje medikamente koji sadrže barem jedno jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (Ib), tipično dolaze zajedno sa jednim ili više inertnih, ne-toksičnih, farmaceutski prikladnih ekscipijenata, i još obezbeđuje njihovu primenu za ostvarivanje malopre pomenutih ciljeva.
[0206] Na osnovu standardnih laboratorijskih tehnika za procenu jedinjenja korisnih za tretman hiperproliferativnih bolesti uz pomoć standardnih toksikoloških testova i standardnih farmakoloških opita sa ciljem određivanja tretmana ovde identifikovanih stanja kod sisara, i uporedbe dobivenih rezultata sa onim dobivenih sa poznatim aktivnim sastojcima ili medikamentima koji se koriste za tretman pomenutih stanja, može da se odredi efektivna doza jedinjenja iz ovoga pronalaska koja može da se primenjuje tokom tretmana svake poželjne indikacije. Količina aktivnog sastojka koja se administrira tokom tretmana nekog od pomenutih stanja može da značajno varira u zavisnosti o faktorima poput korišćenog jedinjenja i korišćene dozne jedinice, modusa za administriranje, trajanja tretmana, dobi i polu tretiranog pacijenta, i prirode i ozbiljnosti tretiranog stanja.
[0207] Totalna količina aktivnog sastojka koja je predviđena da se administrira generalno se kreće u rasponu od oko 0.001 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine po danu, a preferirano od oko 0.01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine po danu. Klinički korisni dozni rasporedi se kreću u rasponu od jednom do tri puta na dan pa do doziranja od jednom svake četiri sedmice. Osim toga, "drug holidays" tokom kojih pacijent ne uzima lek tokom određenog vremenskog perioda, mogu da deluju korisno na ukupan balans između farmakološkog efekta i tolerabilnosti. Unitarna dozna forma može da sadrži od oko 0.5 mg do oko 1500 mg aktivnog sastojka, i može da se administrira jednom ili više puta na dan ili manje od jednom na dan. Prosečna dnevna doza za administriranje uz pomoć injekcije, uključujući intravenozne, intramišićne, supkutane i parenteralne injekcije, i upotreba infuzijskih tehnika preferirano zahtevaju doze od 0.01 do 200 mg/kg totalne telesne težine. Prosečni dnevni rektalni dozni režim preferirano zahteva količinu od 0.01 do 200 mg/kg totalne telesne težine. Prosečni dnevni vaginalni dozni režim preferirano zahteva količinu od 0.01 do 200 mg/kg totalne telesne težine. Prosečni dnevni topikalni dozni režim preferirano zahteva količinu od 0.1 do 200 mg tako da se doza administrira između jednom i četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija preferirano zahteva održavanje dnevne doze od 0.01 do 200 mg/kg. Prosečni dnevni inhalacijski dozni režim preferirano zahteva količinu od 0.01 do 100 mg/kg totalne telesne težine.
[0208] Podrazumeva se da specifični početni i produženi dozni režim za nekog pacijenta varira u skladu sa prirodom i ozbiljnosti stanja koje je određeno od strane lekara koji je dao dijagnozu, aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se primenjuje, dobi i opštem stanju pacijenta, vremenom za administriranje, rutom koja se koristi za administriranje, stopom izlučivanja leka, kombinacijom lekova, i slično. Željeni modus tretmana i broj doza jedinjenja iz ovoga pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera ili kompozicije može da se odredi od strane stručnjaka uz pomoć primene konvencionalnih testova za tretman.
[0209] Unatoč toga, može da se ukaže potreba da se specifikovana količina podeli, koje specifično zavisi o telesnoj težini, ruti za administriranje, pojedinačnom odgovoru na aktivni sastojak, tipu formulacije, i vremenu ili intervalu administriranja. Na primer, u nekim slučajevima može da se koristi manje od pola malopre pomenutih minimalnih količina, dok u nekim slučajevima može da se premaši gornja pomenuta granica. U slučaju administriranja većih količina, poželjno je da ih se podeli u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.
[0210] Procenti u testovima i primerima koji slede, osim ako je drugačije navedeno, su težinski procenti; delovi su težinski delovi. Omeri rastvarača, omeri razređenja i podaci za koncentraciju kod rastvora tipa tečnost/tečnost su uvek na bazi volumena.
Sinteze Jedinjenja (pregled):
[0211] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme kao šta je opisano u sledećem delu. Sheme i procedure koje su opisane ispod ilustruju opšte sintetičke rute jedinjenja sa opštom formulom (I) iz ovoga pronalaska, a namena im nije ograničavajuća. Stručnjacima je jasno da redosled transformacija, koji je opisan u shemama, može da se modifikuje na brojne načine. Redosled transformacija opisan u shemama, prema tome, nije ograničavajući. Osim toga, inter-konverzija bilo kojeg supstituenta može da se postigne pre i/ili nakon opisanih transformacija. Ove modifikacije mogu da budu takve da predstavljaju uvođenje zaštitnih grupa, cepanje zaštitnih grupa, ali i izmenu, redukciju ili oksidaciju funkcionalnih grupa, halogenovanje, metalaciju, supstituciju ili druge reakcije poznate stručnjacima. Ove transformacije uključuju takve koje uvode funkcionalnost koja dopušta daljnju inter-konverziju supstituenata. Odgovarajuće zaštitne grupe i načini njihovog uvođenja i cepanja (odstranjivanja) su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 4. izdanje, Wiley 2006). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima. Dalje, moguće je da se dva ili više sukcesivna koraka provedu bez dorade koja se provodi između pomenutih koraka, na primer "one-pot" reakcija, kao šta je dobro poznato stručnjacima.
[0212] Sinteze derivata 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridina u skladu sa ovim pronalaskom se preferirano provode prema opštoj sintetskoj sekvenci, koja je prikazana u shemama 1-6.
Shema 1: Ruta za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 8, u kojoj R<1>, R<3>i R<4>imaju značenja iz formule (I), supra, a R je alkil. Osim toga, supstituenti R<1>mogu da sadrže zaštitnu grupu, a inter-konverzija bilo kojeg od supstituenata R<1>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija. Ove modifikacije se odnose na uvođenje zaštitnih grupa ili na odstranjivanje zaštitnih grupa. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima.
[0213] Početni materijal, metil 3-amino-2-hloropiridin-4-karboksilat 3 (CAS Br.: 173435-41-1), je komercijalno dostupan ili može da se pripremi u skladu sa procedurom iz literature (vidi Journal of Heterocyclic Chemistry, 38(1), 99-104; 2001).
Korak 1 → 2 (Shema 1)
Formiranje amida
[0214] U prvom koraku (shema 1), morfolinski derivat 1 (koji je komercijalno dostupan ili je opisan u literaturi) može da se konvertuje u odgovarajući acetamid 2 uz korišćenje agensa za acetilovanje. Početni morfolin može da se koristi kao so (na primer, so HCl) ili kao slobodan amin.
[0215] Na primer, morfolin 1 može da se acetilira primenom acetil hlorida u nekom organskom rastvaraču poput dihlorometana u prisutnosti baze poput K2CO3. Acetilacija može takođe da se provede uz korišćenje sirćetnog anhidrida u piridinu. Alternativno, za transformaciju mogu da se koriste sirćetna kiselina, baza i reagens za aktivisanje, koji generiše aktivni ester in situ, u nekom organskom rastvaraču. Pregledni članak koji govori o tome: C.A.G.N. Montalbetti & V. Falque Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852 i reference koje su tamo citirane).
Korak 3 → 4 (Shema 1)
Formiranje amidina
[0216] Metil 3-amino-2-hloropiridin-4-karboksilat 3 je reagovan sa morfolin amidom sa furmulom 2 u reakciji koja formira amidin kako bi se dobila jedinjenja sa opštom formulom 4. Tipično, reakcija se prevodi uz čisti POCl3ili u nekom organskom rastvaraču u temperaturnom rasponu između 0 °C i tačke ključanja izabranog rastvarača. Preferirano, za reakciju se koristi halogenovani rastvarač poput hloroforma, DCE ili DCM.
Korak 4 → 5 (Shema 1)
Formiranje naftiridina
[0217] Amidini sa formulom 4 mogu da se konvertuju u odgovarajuće 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridine sa formulom 5. Tipično, reakcija se provodi u organskom rastvaraču na temperaturi između -20 °C i tačke ključanja izabranog rastvarača uz korišćenje jake baze. Kao baza, preferirano se koriste LiHMDS, KHMDS, NaHMDS ili LDA.
Korak 5 → 8 (Shema 1)
Reakcija sa boronskim kiselinama koja je katalizovana sa paladijumom
[0218] Hloronaftiridini sa formulom 5 mogu da budu reagovani sa derivatom boronske kiseline, R<1>-B(OR)2, koje daje jedinjenje sa formulom 8. Pomenuti derivat boronske kiseline može da bude sama boronska kiselina (R = -H) ili neki ester boronske kiseline, na primer, njen izopropilni ester (R = -CH(CH3)2), preferirano ester koji je izveden iz pinakola pri čemu intermedijar boronske kiseline formira 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-). NH-grupe heterocikla R<1>derivata boronske kiseline mogu da se maskiraju uz pomoć bilo koje prikladne zaštitne grupe (vidi, Green, Wuts, "Protective groups in organic synthesis" 1999, John Wiley & Sons i reference koje su tamo citirane). Odgovarajuća zaštitna grupa može da se odstrani u bilo kojem prikladnom koraku sinteze. Tokom sinteze, kao zaštitne grupe preferirano se koriste THP (tetrahidropiranil), BOC (tert-butoksikarbonil) ili PMB (para-metoksibenzil).
[0219] Reakcija kuplovanja je katalizovana uz pomoć paladijumskih katalizatora, na primer, uz pomoć Pd(0) katalizatora poput tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) [Pd(PPh3)4], tris(dibenzilidenaceton)di-paladijum(0) [Pd2(dba)3], ili uz pomoć Pd(II) katalizatora poput dihlorobi(trifenilfosfin)-paladijum(II) [Pd(PPh3)2Cl2], paladijum(II) acetata i trifenilfosfina ili uz pomoć [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]paladijum dihlorida.
[0220] Reakcija se preferirano provodi u smeši rastvarača poput 1,2-dimetoksietana, dioksana, DMF, DME, THF, ili izopropanola sa vodom i prisutnosti baze poput kalijum karbonata, natrijum bikarbonata ili kalijum fosfata.
(pregledni članak: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 i reference koje su tamo citirane).
[0221] Reakcija se provodi na temperaturama u rasponu od sobne temperatura (tj. pribl. 20 °C) to tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača. Dalje, reakcija može da se provede na temperaturama iznad tačke ključanja uz korišćenje tube pod pritiskom i mikrotalasne peći. Reakcija se preferirano kompletuje nakon 1 do 36 h reakcionog vremena.
[0222] Koraci za sintetsku sekvencu koja dovodi do naftiridina sa formulom 8 može takođe da se izmene koristeći slične reakcione uslove u svakom koraku kao šta je opisano iznad. Na primer: 3 → 6 → 7 → 8
Shema 2: Ruta za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 10 i 11, u kojoj R<1>, R<3>i R<4>imaju značenja iz formule (I), supra, a R je alkil. Osim toga, supstituenti R<1>mogu da sadrže zaštitnu grupu, a inter-konverzija bilo kojeg od supstituenata R<1>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija. Ove modifikacije se odnose na uvođenje zaštitnih grupa ili na odstranjivanje zaštitnih grupa. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima.
Korak 8 → 10 (Shema 2)
Transformacija hidroksi u hloro supstituenta
[0223] U sledećem koraku, hidroksi-naftiridin sa formulom 8 je konvertovan u odgovarajući hloro-naftiridin 10. Ova reakcija se tipično provodi uz pomoć POCl3bez dodatnog rastvarača. Reakcija se tipično provodi na povećanim temperaturama.
[0224] Koraci za sintetsku sekvencu koji dovode do naftiridina sa formulom 10 mogu takođe da se izmene uz korišćenje sličnih reakcionih uslova za svaki korak kao šta je opisano iznad. Na primer: 5 → 9 → 10
Korak 8 → 11 (Shema 2)
Formiranje triflata
[0225] Hidroksi-naftiridin sa opštom formulom 8 može da bude konvertovan u odgovarajući triflat sa formulom 11. Tipično, hidroksi-naftiridin 8 je reagovana sa reagensom za trifliranje poput na primer N-fenilbi(trifluorometansulfonimid) sa ili bez baze u organskom rastvaraču poput na primer dihlorometana.
Shema 3: Ruta za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 12, 13, 18, 19 i 20 u kojoj R<1>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>i R<9>imaju značenja iz formule (I), supra, a R′′ je C1-C6-alkil ili 3- do 10-člani heterocikloalkil. Osim toga, supstituenti R<1>mogu da sadrže zaštitnu grupu, a inter-konverzija bilo kojeg od supstituenata R<1>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija.
Ove modifikacije se odnose na uvođenje zaštitnih grupa ili na odstranjivanje zaštitnih grupa. Odgovarajuće i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima.
Korak 8 → 12 (Shema 3)
Konverzija hidroksi u halogen (F, Br, Cl, I)
[0226] Transformacija hidroksi-naftiridina 8 u halogeno jedinjenje sa formulom 12 može da se provede (za halogen = Cl) na primer uz korišćenje reagenasa za hloriniranje poput trihlorofosfata sa ili bez organskog rastvarača. Tipično, reakcije se provede na povećanim temperaturama. Za halogen = Br, mogu da se koriste reagensi poput fosfor tribromida ili fosfor oksitribromida. Za halogen = F vidi na primer J. of Org. Chem., 2013, 78, 4184-4189. Za halogen = I vidi na primer Journal of Organic Chemistry, 2009, 74, 5111 - 5114 i reference koje su tamo citirane.
Korak 8 → 13 (Shema 3)
Konverzija hidroksi u odgovarajuće etare
[0227] Hidroksi-naftiridini sa formulom 8 mogu da se konvertuju u odgovarajući etar sa opštom formulom 13, u kojoj R" je C1-C6-alkil ili 3- do 10-člani heterocikloalkil. Reakcija se provodi uz korišćenje halida (preferirano, Cl, Br ili I), tosilata, mesilata ili triflata. Ova reakcija se provodi u rastvaraču poput na primer acetonitrila, DMF ili u smeši metanola i vode (1:1). Reakcija se provodi u prisutnosti baze poput na primer CsCO3ili K2CO3. Reakcija se provodi na temperaturama u rasponu od sobne temperatura pa do tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača. Dalje, reakcija može da se provede na temperaturama iznad tačke ključanja pod pritiskom. Reakcija se preferirano kompletuje nakon 1 do 16 h.
[0228] Alternativno, etar sa opštom formulom 13 može da se sintetizuje primenom Mitsunobuove reakcije iz alkohola u prisutnosti fosfina (poput na primer trifenilfosfina) i azodikarboksilata (na primer, diizopropil azodikarboksilat) u rastvaraču poput na primer THF.
Korak 8 → 15 (Shema 3)
Konverzija hidroksi u tiol
[0229] Za konverziju hidroksi-naftiridina sa formulom 8 u tiole sa formulom 15 može da se koristi na primer Lawesson-ov reagens ili difosfor pentasulfid u organskom rastvaraču. Tipično, ove reakcije se provode na povećanim temperaturama.
Korak 15 → 20 (Shema 3)
Konverzija tiola u sulfonamid
[0230] Tioli sa opštom formulom 15 mogu da se konvertuju u odgovarajuće sulfonamide 20 preko intermedijara sulfonilhlorida sa formulom 16 analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi European J. of Medicinal Chemistry 2013, 60, 42-50 i reference koje su tamo citirane.
Korak 15 → 17 (Shema 3)
Konverzija tiola u tioetar
[0231] Tioli sa formulom 15 mogu da se alkiliraju u odgovarajuće tioetare 17. Reakcija se provodi uz korišćenje alkil halida (preferirano Cl, Br ili I), tosilata, mesilata, ili triflata. Ova reakcija se prodi u rastvaraču poput na primer acetonitrila, DMF ili u smeši metanola i vode (1:1). Reakcija se provodi u prisutnosti baze poput na primer CsCO3ili K2CO3. Reakcija se provodi na temperaturama u rasponu od sobne temperatura do tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača. Dalje, reakcija može da se provede na temperaturama iznad tačke ključanja pod pritiskom. Reakcija se preferirano kompletuje nakon 1 do 16 h.
Korak 17 → 18 (Shema 3)
Konverzija tioetra u sulfoksid
[0232] Tioetari sa formulom 17 mogu da se oksidiraju u odgovarajuće sulfokside 18. Tipično se koristi reagens za oksidiranje u organskom rastvaraču (na primer, 3-hlorobenzenkarboperoksoidna kiselina u dihlorometanu).
Korak 17 → 19 (Shema 3)
Konverzija tioetra u sulfon
[0233] Tioetari sa opštom formulom 17 mogu da se oksidiraju u odgovarajuće sulfokside 19. Tipično se koristi reagens za oksidiranje u organskom rastvaraču (na primer, 3-hlorobenzenkarboperoksoidna kiselina u dihlorometanu).
Shema 4: Ruta za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 17, 19, 21, 23, 24, 26 i 27, u kojoj R<1>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>i R<9>imaju značenja iz formule (I), supra. Grupa A predstavlja C2-C6-alkenil, C5-C6-cikloalkenil ili 4- do 10-člani heterocikloalkenil, a grupa D predstavlja C2-C6-alkil, C5-C6-cikloalkil ili 4- do 10-člani heterocikloalkil. Osim toga, supstituenti R<1>mogu da sadrže zaštitnu grupu, a inter-konverzija bilo kojeg od supstituenata R<1>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija. Ove modifikacije se odnose na uvođenje zaštitnih grupa ili na odstranjivanje zaštitnih grupa. Odgovarajuće i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima.
Korak 12 → 17 (Shema 4)
Konverzija u tioetar
[0234] Halogena jedinjenja sa opštom formulom 12 mogu da budu konvertovana u odgovarajuće tioetare sa opštom formulom 17 primenom nukleofilne supstitucija sa tiolima. Tipično se koristi baza poput na primer KOtBu, NaH, cezijum karbonata, kalijum karbonata u organskom rastvaraču poput na primer tert-butanola, DMSO ili DMF. Tipično, reakcija se provodi na povećanoj temperaturi. Vidi na primer: Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 3466 - 3479 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 ili 12 → 21 (Shema 4)
Reakcija C-N unakrsnog kuplovanja ili nukleofilna supstitucija
[0235] Halogena jedinjenja sa opštom formulom 12 ili triflati sa opštom formulom 11 mogu da se konvertuju u odgovarajuće amine 21 primenom reakcije C-N unakrsnog kuplovanja. Tipično se koriste metalni katalizator, ligand i baza u organskom rastvaraču. O detaljima vidi na primer: Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 9283 ili "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2 Volume Set)", 2004 od Armin de Meijere (urednik), François Diederich (urednik) i literaturu koja je tamo navedena.
[0236] Alternativno, halogeno jedinjenje sa opštom formulom 12 može da se konvertuje u odgovarajuće amine 21 primenom reakcije nukleofilne supstitucije. Tipično se koriste nukleofilni amini u kombinaciji sa nekom bazom (na primer, trietilamin, Hünig-ova baza, kalijum karbonat) u nekom organskom rastvaraču (na primer, iPrOH, DCM, DMSO, DMF). Vidi na primer: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 5502 - 5505 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 ili 12 → 22 (Shema 4)
Hidrokarbonilacija
[0237] Halogena jedinjenja sa opštom formulom 12 ili triflati sa opštom formulom 11 mogu da se konvertuju u odgovarajuće estere 22 primenom reakcije karbonilacije uz katalizu sa metalom. Tipično se koriste ugljen-monoksid i paladijum kao katalizator sa ili bez liganda (na primer: paladijum acetat/1,3-bi-(difenilfosfino)propan; bi-trifenilfosfin-paladijum(II) hlorid/trifenilfosfin), alkohol kao nukleofil (na primer: metanol, etanol) u organskom rastvaraču (na primer: DMF, metanol, etanol). Vidi na primer: Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1649 - 1667 ili Synthesis, 2001, 7, 1098 - 1109 i reference koje su tamo citirane.
Korak 22 → 23 (Shema 4)
Formiranje amida
[0238] Esteri sa opštom formulom 22 mogu da se konvertuju u odgovarajuće amide sa opštom formulom 23. Tipično amin je reagovan u kombinaciji sa bazom (kao na primer, natrijum hidroksid ili magnezijum metanolat) u rastvaraču (kao na primer, metanol, izopropanol, voda). Alternativno, esteri 22 mogu da budu reagovani sa aminom i n-butilitijumom ili trimetilaluminijumom u organskom rastvaraču (poput na primer THF, toluena) sa ciljem da se dobiju amidi sa formulom 23. Vidi na primer, Chem. Commun., 2008, 1100-1102 i reference koje su tamo citirane.
[0239] Alternativno, ester sa opštom formulom 22 može da se hidrolizuje u odgovarajuću karboksilnu kiselinu (uz korišćenje na primer KOH, vode, metanola kao uslovi za estersku hidrolizu) koja dalje reaguje dajući odgovarajuće amide 23 u uslovima klasičnog amidnog kuplovanja. O uslovima za amidno kuplovanje uz korišćenje slobodne karboksilne kiseline i amina zajedno sa agensom za aktivisanje vidi na primer Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 ili 12 → 24 (Shema 4)
Formiranje nitrila
[0240] Halogena jedinjenja sa opštom formulom 12 ili triflati sa opštom formulom 11 mogu da se konvertuju u odgovarajuće nitrile 24. Tipično se koristi paladijum kao katalizator i neki ligand (poput na primer, 1,1'-bi-(difenilfosfino)ferocen/tris-/dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)), cink (II) cijanid u rastvaraču (poput na primer, smeše N,N-dimetil acetamid/voda). Vidi na primer Tetrahedron Letters, 2006, 47, 3303 - 3305 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 ili 12 → 25 (Shema 4)
Reakcija C-C unakrsnog kuplovanja
[0241] Halogena jedinjenja sa opštom formulom 12 ili triflati sa opštom formulom 11 mogu da budu reagovana sa derivatom boronske kiseline, A-B(OR)2, koje daje jedinjenje sa formulom 25. Grupa A predstavlja C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril. Pomenuti derivat boronske kiseline može da bude sama boronska kiselina (R = -H) ili neki ester boronske kiseline, na primer, njezin izopropilni ester (R = -CH(CH3)2), preferirano ester izveden iz pinakola u kojem intermedijar boronske kiseline formira 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-). Pomenuta grupa A u derivatima boronske kiseline može da se maskira uz pomoć neke prikladne zaštitne grupe (vidi Green, Wuts, "Protective groups in organic synthesis" 1999, John Wiley & Sons). Odgovarajuća zaštitna grupa može da se odstrani u bilo kojem prikladnom koraku sinteze.
[0242] Reakcija kuplovanja je katalizovana uz pomoć paladijumskih katalizatora, na primer Pd(0) katalizatora poput tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) [Pd(PPh3)4], tris(dibenzilidenaceton)di-paladijum(0) [Pd1(dba)3], ili uz pomoć Pd(II) katalizatora poput dihlorobi(trifenilfosfin)-paladijum(II) [Pd(PPh3)2Cl2], paladijum(II) acetata i trifenilfosfina ili uz pomoć [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]paladijum dihlorida.
[0243] Reakcija se preferirano provodi u smeši rastvarača poput 1,2-dimetoksietana, dioksana, DMF, DME, THF, ili izopropanola sa vodom i u prisutnosti baze poput kalijum karbonata, natrijum bikarbonata ili kalijum fosfata.
(vidi: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 i reference koje su tamo citirane).
[0244] Reakcija se provodi na temperaturama u rasponu od sobne temperatura pa do tačke ključanja rastvarača. Dalje, reakcija može da se provede na temperaturama iznad tačke ključanja pod pritiskom. Reakcija se preferirano kompletuje nakon 1 do 36 h.
Korak 25 → 26 (Shema 4)
Hidrogenovanje dvostruke veze
[0245] Nezasićeni derivati sa formulom 25 (gde grupa A predstavlja C2-C6-alkenil, C5-C6-cikloalkenil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil) mogu da se hidrogeniraju u odgovarajuće zasićene derivate sa opštom formulom 26 (gde grupa D predstavlja C2-C6-alkil, C5-C6-cikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkil). Tipično se koristi vodonik (pod atmosferskim ili pod povećanim pritiskom) zajedno sa heterogenim ili homogenim katalizatorom poput na primer paladijuma na harkoalu u organskom rastvaraču poput etil acetata, metanola ili sirćetne kiseline.
Korak 12 → 27 (Shema 4)
Reakcija dehalogenovanja
[0246] Halidi sa opštom formulom 12 mogu da budu dehalogenovani na primer primenom reakcije hidrogenovanja sa ciljem da se dobiju naftiridini sa opštom formulom 27. Tipično se koristi vodonik (na atmosferskom ili pod povećanim pritiskom), baza kao na primer trietilamin i heterogeni metalni katalizator poput na primer paladijuma na aktivisanim ugljenikom u organskom rastvaraču poput na primer etanola, etil acetata, sirćetne kiseline.
Korak 11 ili 12 → 19 (Shema 4)
Reakcija sulfonacije
[0247] Halid sa opštom formulom 12 ili triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u odgovarajući sulfon sa opštom formulom 19 primenom reakcije sa natrijumovom soli alkil-sulfonske kiseline ili natrijumovom soli aril-sulfonske kiseline sa bazom poput na primer 4-(N,N-dimetilamino)piridina ili piridina u organskom rastvaraču kao na primer N,N-dimetil-formamid. Tipično, reakcija se provodi na povećanoj temperaturi. Reakcija može takođe da bude posredovana sa bakrom (vidi na primer European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol.39, 735 - 744).
Shema 5: Ruta za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 38, u kojoj R<1>, R<3>, R<4>, R<9>i R<11>imaju značenja iz formule (I), supra. Osim toga, supstituenti R<1>mogu da sadrže zaštitnu grupu, a inter-konverzija bilo kojeg od supstituenata R<1>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija. Ove modifikacije se odnose na uvođenje zaštitnih grupa ili na odstranjivanje zaštitnih grupa. Odgovarajuće i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima.
Korak 18 → 31 (Shema 5)
Formiranje sulfoksimina
[0248] Sulfoksid 18 je konvertovan u odgovarajući sulfoksimin 31 u proceduri od dva koraka. Tipično, sulfoksid 18 je konvertovan u zaštićeni sulfoksiminski intermedijar primenom poznate procedure (Org. Lett., 2004, 6, 1305-1307 i reference koje su tamo citirane). Otklanjanje zaštite sa sulfoksimina koje daje 31 se provodi uz korišćenje baze poput na primer K2CO3u metanolu. Dodatne opcije za konvertovanje sulfoksida 18 u ne-zaštićeni sulfoksimin 31 su upotreba hidrazoinske kiseline koja se priprema in situ (na primer, ChemMedChem, 2013, 8, 1021) ili upotreba O-(mesitilensulfonil)hidroksilamina (MSH) (na primer, J. Org. Chem., 1973, 38, 1239.
Korak 31 → 38 (Shema 5)
Funkcionalizovanje sulfoksiminskog azota
[0249] Funkcionalizovanje azota iz sulfoksimina sa opštom formulom 31 može da se provede primenom prethodno opisanih postupaka: N-nezaštićeni sulfoksimini sa formulom 31 mogu da budu reagovani sa ciljem da se dobiju N-funkcionalizovani derivati sa formulom 38. Poznato je više postupaka za pripremu N-funkcionalizovanih sulfoksimina uz pomoć funkcionalizovanja azota iz sulfoksiminske grupe:
Alkilovanje: vidi na primer: a) U. Lücking et al, US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al, Synthesis 2009, 10, 1601.
Reakciju sa izocijanatima: vidi na primer: a) V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc.1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking et al, US2007/0191393.
Reakcija sa hloroformijatima: vidi na primer: a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc.1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber.1978, 111, 1453; d) U. Lucking et al, WO2005/37800.
Reakcija sa bromocijanom: vidi na primer: a) D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking et al, WO 2011/29537.
Shema 6: Ruta za pripremu jedinjenja sa opštom formulom 32, 33, 34, 35, 36 i 37, u kojoj R<1>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>imaju značenja iz formule (I), supra. Osim toga, supstituenti R<1>mogu da sadrže zaštitnu grupu, a inter-konverzija bilo kojeg od supstituenata R<1>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija. Ove modifikacije se odnose na uvođenje zaštitnih grupa ili na odstranjivanje zaštitnih grupa. Odgovarajuće i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima (vidi, na primer P.G.M. Wuts & T.W. Greene u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima.
Korak 11 → 32 (Shema 6)
[0250] Triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u odgovarajući sulfonamid 32 primenom katalize sa paladijumom analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 16720 - 16734 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 → 33 (Shema 6)
[0251] Triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u odgovarajuće sulfoksimine 33 primenom katalize sa paladijumom analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi US2001/144345.
Korak 11 → 34 (Shema 6)
[0252] Triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u odgovarajuće sililovano jedinjenje 34 primenom katalize sa paladijumom analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi Org. Lett.2007, 9, 3785-3788 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 → 35 (Shema 6)
[0253] Triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u fosfonat 35 primenom katalize sa paladijumom analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi dokument US2008/9465
Korak 11 → 36 (Shema 6)
[0254] Triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u fosfinat 36 primenom katalize sa paladijumom analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi Adv. Synth. Cat., 2013, 355, 1361 – 1373 i reference koje su tamo citirane.
Korak 11 → 37 (Shema 6)
[0255] Triflat sa opštom formulom 11 može da bude konvertovan u fosfinski oksid 37 primenom katalize sa paladijumom analogno procedurama iz literature. Na primer, vidi dokument US2007/4648
EKSPERIMENTALNI DEO
[0256] Sledeća tabela pokazuje skraćenice koje se koriste u ovom paragrafu, i u delu sa primerima.
Boc tert-butiloksikarbonil
BuLi butilitijum
konc. koncentrovano
DCE dihloroetan
DCM dihlorometan
DMAP N,N-dimetilaminopiridin
DME dimetoksietan
DMF dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
EA etil acetat
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
HPLC, LC tečna hromatografija visoke performanse
h čas
LiHMDS litijum bi(trimetilsilil)amid
KHMDS kalijum bi(trimetilsilil)amid
KotBU kalijum tert-butoksid
min minut
LCMS, LC-MS, LC/MS tečna hromatografija-masena spektrometrija
LDA litijum diizopropilamid
MS masena spektroskopija
NMR nuklearna magnetna rezonanca
NMO N-metilmorfolin-N-oksid
NaHMDS natrijum bi(trimetilsilil)amid
PE petrol etar
Pd(dppf)Cl2[1,1'-bi-difenilfosfino-ferocen]paladijum(II) dihlorid
Rac racemat
Rffaktor retardacije
Rtretenciono vreme
zas. zasićeno
st, ST sobna temperatura
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tanko-slojna hromatografija
[0257] Hemijske oznake su generisane primenom softvera ACD/Name Batch Version 12.01 ili Autonom 2000.
[0258] Svi reagensi, čija sinteza nije opisana u eksperimentalnom delu, su komercijalno dostupni ili su sintetizovani kao šta je opisano u literaturnim referencama.
Analitički postupci
[0259]
LC-MS Postupak 1:
kolona: Ascentis Express C18, 2.7 µm, 3 cm x 2.1
mm
temp. kolone: 30 °C
volumen injekcije: 1 µl
detektovanje: MM-ES APCI DAD (254 nm)
fragment.potencijal: 50 V
maseni raspon: 80-800 m/z
mobilna faza A: voda / 0.1% mravlja kiselina
mobilna faza B: metanol / 0.1% mravlja kiselina
sistemski vremenski 0.2 min
zaostatak
gradijent:
LC-MS postupak 2:
[0260] MS instrument tipa: Micromass Quatro Micro; HPLC instrument tipa: Agilent 1100 Series; UV DAD; kolona: Chromolith Flash RP-18E 25-2 mm; mobilna faza A: 0.0375% TFA u vodi, mobilna faza B: 0.01875% TFA u acetonitrilu; gradijent: 0.0 min 100% A → 1.0 min 95% A → 3.0 min 95% A → 3.5 min 5% A → 3.51 min 5% A → 4.0 min 95% A; stopa protoka: 0.8 ml/min; temp. kolone: 50 °C; UV detektovanje: 220 nm & 254 nm.
LC-MS postupak 3:
Sistem: MS (LBA639)
Binary Solvent Manager
Sample Manager
Organizer
Column Manger
PDA ELSD
Volumen injekcije 1 µl
volumen:
Kolona: Acquity UPLC BEH C181.750 x 2.1 mm
Eluent A1: H2O 0,1%vol. HCOOH (99%)
A2: H2O 0,2%vol. NH3 (32%)
B1: Acetonitril
Stopa protoka: 0,8 ml/min
Temperatura: 60°C
Gradijent eluenta A1 B1: 0-1.6 min 1-99% B1; 1.6-2.0 min 99%
B1
LC-MS postupak 4:
[0261] Instrument MS: Waters ZQ; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Kolona: Acquity BEH C18 (Waters), 50 mm x 2.1 mm, 1.7µm; eluent A: voda 0,1vol% mravlja kiselina, eluent B: acetonitril (Lichrosolv Merck); gradijent: 0.0 min 99% A-1.6 min 1% A-1.8 min 1%A - 1.81 min 99% A - 2.0 min 99 % A; temperatura: 60 °C; protok: 0.8 mL/min; UV-Detektovanje PDA 210-400 nm - plus fiksna talasna dužina 254 nm; MS ESI (+), skenirani region 170-800 m/z Preparativna HPLC [0262]
Autopurifier: kiseli uslovi
Autopurifier: bazno uslovi
Priprema intermedijara Intermedijar-1
Korak a:
metil-2-hloro-3-[1-morfolin-4-ileth-(E)-ilidenamino]izonikotinat
[0263]
[0264] U atmosferi argona i na temperaturi od 0 °C, 2.44 ml (25.40 mmol) fosfor oksihlorida je dodano u rastvor 2.17 ml (18.8 mmol) N-acetilmorfolina u 12 ml apsolutnog dihloroetana. Žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodano je 1.75 g (9.39 mmol) metil 3-amino-2-hloroizonikotinata. Smeša je mešana na 80 °C tokom 3 h. Dihloroetan je odstranjen destilovanjem. Bez dorade, talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije [Puriflash silica gel 60 (80 g, 30 µm); smeša etil acetat/metanol 1:1, (300 ml)]. Na taj način je dobiven metil 2-hloro-3-[1-morfolin-4-ileth-(E)-ilidenamino]izonikotinat sa prinosom od 2.5 g (teoretski: 89%) u formi žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.79-1.84 (2H), 2.14 (3H), 3.66-67 (4H), 3.88-3.91 (4H), 3.93 (3H), 7.77 (1H), 8.56 (2H).
Korak b:
8-hloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol
[0265]
[0266] U atmosferi argona i na 0 °C, 20.1 ml (20.1 mmol) litijum bi(trimetilsilil)amida je dodano kap po kap u rastvor 2.0 g (6.7 mmol) metil 2-hloro-3-[1-morfolin-4-ileth-(E)-ilidenamino]izonikotinata u 20 ml suvog N,N-dimetilformamida. Smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Za potrebe dorade je dodano 2 ml vode, a smeša je koncentrovana. Talog je hromatografisan [Puriflash- silica gel 60 (80 g, 30 µm), smeša etil acetat/metanol 1:1 (500 ml)].1.16 g (teretski: 65%) 8-hloro-2-morfolin-4-il-[1,7]naftiridin-4-ol je izolovano u formi svetlo-žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.63-3.65 (4H), 3.72-3.74 (4H), 6.62 (1H), 7.73 (1H), 7.98 (1H), 11.62 (1H).
Intermedijar-2
2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol
[0267]
[0268] U atmosferi argona, 244 mg (0.30 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) i 650 mg (2.00 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 556 mg (2.00 mmol) 1-(tetrahikapiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola i 266 mg (1.00 mmol) 8-hloro-2-morfolin-4-il-[1,7]naftiridin-4-ol u 4.0 ml apsolutnog 1,4-dioksana. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Smeđi reakcioni rastvor je prečišćen primenom kolonske hromatografije [silica gel 60 (30 g); etil acetat (200 ml)]. Na taj način je izolovano 206 mg (teoretski: 54%) 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol u formi žutog ulja. LCMS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 382.3, Rt= 3.0 min.
Intermedijar-3
2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-iltrifluorometansulfonat
[0269]
[0270] U atmosferi argona, 25 µl (0.15 mmol) diizopropiletilamina je dodano u rastvor 28 mg (0.07 mmol) 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol i 39 mg (0.11 mmol) N-fenilbi(trifluorometansulfonimid) u 3.0 ml apsolutnog dihlorometana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeđi reakcioni rastvor je prečišćen primenom kolonske hromatografije [silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)].
34 mg (teoretski: 88%) 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata je izolovano u formi žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.48-1.52 (1H), 1.63-1.71 (2H), 2.04-2.10 (2H), 2.48-2.54 (1H), 3.62-3.75 (4H), 3.80-3.83 (4H), 3.92 (1H), 6.04-6.06 (1H), 6.96 (1H), 7.10 (1H), 7.26 (1H), 7.61 (1H), 7.69 (1H), 8.53 (1H).
Intermedijar-4
4,8-dihloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin
[0271]
[0272] 3 g (11.3 mmol) 8-hloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol je suspendovano u 10 ml (107 mmol) fosfor oksihlorida, a smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Nastao je bistar smeđi rastvor. Za doradu, smeši je, uz hlađenje u ledu, pažljivo podešen pH do vrednosti 8 uz pomoć 5 N rastvora natrijum hidroksida. Ova vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 50 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Nastala smeđa čvrsta materija je smrvljena sa 10 ml metanola, odstranjena filtriranjem i osušena. To daje 2.48 g (teoretski: 77%) 4,8-dihlori-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina u formi svetlo-smeđe čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 284.2, Rt= 3.53 min.
Intermedijar-5
4-hloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0273]
[0274] U atmosferi argona, 813 mg (0.7 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i 2.92 g (21.1 mmol) kalijum karbonata je dodano u suspenziju 2 g (7.04 mmol) 4,8-dihloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina i 2.94 g (10.56 mmol) 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola u 30 ml dimetoksietana i 3 ml vode. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Za doradu, 20 ml rastvora natrijum bikarbonata je dodano u smešu. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je isprana sa 5 ml vode. To daje 2 g (teoretski: 71%) 4-hloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 400.3, Rt= 3.62 min.
Intermedijar-6
8-hloro-4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridin
[0275]
[0276] Suspenzija 8-hloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol (2.66 g, 10 mmol), 2-jodopropana (2 ml, 20 mmol) i kalijum karbonata (1.66 g, 12 mmol) u acetonitrilu (100 ml) je mešana tokom 8 h na 85 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature, rastvarač je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a talog je rastvoren u vodi (30 ml) i dihlorometanu (50 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 30 ml). Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom.
[0277] Talog je kristalizovan iz metanola (10 ml) pa je osušen. Jedinjenje iz naslova je dobiveno u formi bele čvrste materije (2 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (6H), 3.67 - 3.82 (8H), 4.99 - 5.12 (1H), 6.83 (1H), 7.68 (1H), 7.99 (1H).
Intermedijar-7
Korak a:
1-((R)-3-metilmorfolin-4-il)etanon
[0278]
[0279] 12.8 g (127 mmol) (R)-3-metilmorfolina i 52.7 g (381 mmol) kalijum karbonata je suspendovano u 300 ml dihlorometana, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, dodano je 19.9 g (254 mmol) acetil hlorida, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Konverzija je praćena uz pomoć NMR. Za doradu, precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem uz pomoć usisavanja pa je isprana sa 200 ml dihlorometana. Osnovna tečnost je koncentrovana do suvoće. 17.19 g (teoretski: 95%) 1-[(R)-3-metilmorfolin-4-il]etanona je izolovano u formi žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.23-1.35 (3H), 2.04-2.08 (3H), 2.98 (1/2H), 3.40-3.49 (2H), 3.53-3.60 (1H), 3.66-3.69 (1H), 3.79 (1/2H), 3.87 (1H), 4.24 (1/2H), 4.56 (1/2H).
Korak b:
metil 2-hloro-3-[1-((R)-3-metilmorfolin-4-il)eth-(E)-ilidenamino]izonikotinat
[0280]
[0281] U atmosferi argona na temperaturi od 0 °C, 17.1 ml (188 mmol) fosfor oksihlorida je dodano u rastvor 9.00 g (62.8 mmol) 1-[(R)-3-metilmorfolin-4-il]etanona u 78 ml apsolutnog 1,2-dihloroetana. Žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodano je 11.7 g (62.8 mmol) metil 3-amino-2-hloroizonikotinata. Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h, na sobnoj temperaturi preko noći, a sledećeg dana na 80 °C tokom dodatnih 5 h. 1,2-dihloroetan je odstranjen uz pomoć destilovanja. Za doradu, smeša je rastvorena u 200 ml dihlorometana i 100 ml vode, polako je dodan natrijum karbonata, malo po malo uz snažno mešanje (pH = 9), a smeša je ekstrahovana tri puta sa po 250 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće pod smanjenim pritiskom. Na taj način je dobiven metil 2-hloro-3-[1-((R)-3-metilmorfolin-4-il)eth-(E)-ilidenamino]izonikotinat sa prinosom od 19.5 g (teoretski: 100%) u formi smeđeg ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (3H), 1.78 (3H), 3.35 (1H); 3.58 (1H), 3.72-3.75 (3H), 3.83 (3H), 3.95 (1H), 4.28 (1H), 7.52 (1H), 8.01 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt = 0.23 min; MS (ESI/APClpos) m/z = 312.2 [M+H]+.
Korak c:
8-hloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol
[0282]
[0283] U atmosferi argona na 0 °C, rastvor 31.4 g (187 mmol) litijum bi(trimetilsilil)amida, rastvoren u 250 ml suvog tetrahidrofurana, je dodavan kap po kap tokom perioda od 15 min u rastvor 19.5 g (62.8 mmol) metil 2-hloro-3-[1-((R)-3-metilmorfolin-4-il)eth-(E)-ilidenamino]izonikotinata u 600 ml suvog tetrahidrofurana. Smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Za doradu, 50 ml vode je pažljivo dodano, a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u 600 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida, a smeša je ekstrahovana četiri puta sa po 200 ml smeše dihlorometan/izopropanol (4:1). Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom do suvoće. Talog je ponovo kristalizovan iz 250 ml acetonitrila (7.56 g). Osnovna tečnost je koncentrovana, a talog je ponovo kristalizovan iz 125 ml acetonitrila (3.65 g). Izolovano je 11.2 g (teoretski: 64%, prva frakcija, čista) i 2.63 g (teoretski: 14%, druga frakcija, čista oko 90%, koncentrovana osnovna tečnost) 8-hloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol u formi žuto-narandžaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (3H), 3.18 (1H), 3.49 (1H), 3.65 (1H), 3.77 (1H), 3.98 (1H), 4.15 (1H), 4.41 (1H), 6.59 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 11.59 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.05 min; MS (ESI/APClpos) m/z = 280.2 [M+H]<+>.
Intermedijar-8
4,8-dihloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin
[0284]
[0285] 0.50 g (1.8 mmol) 8-hloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol je suspendovano u 1.6 ml (17 mmol) fosfor oksihlorida, a smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a tada je stavljena u ledenu banju. Reakcija je pažljivo ugašena uz pomoć dodavanja (kap po kap) NaOH (3 N) do pH 9. Vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (silikonski filter) pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je tada mešana u MeOH i filtrirana. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom na 40 °C. Željeno jedinjenje je dobiveno bez daljnjeg prečišćavanja.<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 3.19 - 3.31 (1H), 3.50 (1H), 3.61 - 3.69 (1H), 3.74 - 3.81 (1H), 3.99 (1H), 4.29 (1H), 4.57 - 4.67 (1H), 7.77 - 7.81 (2H), 8.14 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 299, Rt= 1.24 min.
Intermedijar-9
2-[((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol
[0286]
[0287] U atmosferi argona, 146 mg (0.18 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) i 2.33 g (7.15 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 500 mg (1.79 mmol) 8-hloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol i 746 mg (2.68 mmol) 1-(tetrahikapiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola u 7.5 ml apsolutnog 1,4-dioksana.
Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Smeđi reakcioni rastvor je prečišćen primenom kolonske hromatografije [silica gel 60 (30 g); etil acetat (200 ml)]. Na taj način je izolovano 506 mg (teoretski: 72%) 2-[(R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol u formi žutog ulja. LCMS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 396.3, Rt= 3.11 min.
Intermedijar-10
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonat
[0288]
[0289] U atmosferi argona, rastvor 4.81 g (11.74 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol, 6.43 g (18 mmol) N-fenilbi(trifluorometansulfonimid) i 4.18 ml (24 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 100 ml apsolutnog dihlorometana je mešan tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a talog je hromatografisan dva puta [silica gel 60 (400 g); dihlormetan/metanol, 98:2/etil acetat]. Jedinjenje iz naslova je dobiveno u formi žute čvrste materije (2.6 g; teoretski: 42%). LC-MS (postupak 1): m/z:
[M+H]+ = 528.2, Rt = 4.00 min.
Intermedijar-11
Korak a:
1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)etanon
[0290]
[0291] 12.8 g (127 mmol) (S)-3-metilmorfolina i 52.7 g (381 mmol) kalijum karbonata je suspendovano u 300 ml dihlorometana, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, dodano je 19.9 g (254 mmol) acetil hlorida uz hlađenje u ledenoj banji, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Kalijum karbonat je odstranjena filtriranjem uz usisavanje pa je ispran. Uz hlađenje u ledenoj banji, 43 ml (248 mmol) N,N-diizopropiletilamina je dodano u osnovnu tečnost, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je ispran tri puta sa 200 ml vode (svaki puta), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom. Izolovano je 9.39 g (teoretski: 69%) 1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)etanona u formi smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.23-1.35 (3H), 2.04-2.08 (3H), 2.98 (1/2H), 3.40-3.49 (2H), 3.53-3.60 (1H), 3.66-3.69 (1H), 3.79 (1/2H), 3.87 (1H), 4.24 (1/2H), 4.56 (1/2H).
Korak b:
metil 2-hloro-3-[1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)eth-(E)-ilidenamino]izonikotinat
[0292]
[0293] U atmosferi argona na temperaturi od 0 °C, 18.3 ml (197 mmol) fosfor oksihlorida je dodano u rastvor 9.39 g (65.6 mmol) 1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)etanona u 83 ml apsolutnog 1,2-dihloroetana. Žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Tada je dodano 12.37 g (65.6 mmol) metil 3-amino-2-hloroizonikotinata. Smeša je mešana na 80 °C tokom 5 h. 1,2-dihloroetan je odstranjen uz pomoć destilovanja. Za doradu, smeša je rastvorena u 200 ml dihlorometana i 100 ml vode, uz snažno mešanje i pažljivo dodavanje, malo po malo, čvrstog natrijum karbonata, pH je podešen do vrednosti 9, a smeša je tada ekstrahovana tri puta sa po 250 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Na taj način je dobiven metil 2-hloro-3-[1-((S)-3-metilmorfolin-4-il)eth-(E)-ilidenamino]izonikotinat sa prinosom od 19.2 g (teoretski: 94%) u formi smeđeg ulja koje je dalje reagovano bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (3H), 1.78 (3H), 3.35 (1H); 3.58 (1H), 3.72-3.75 (3H), 3.83 (3H), 3.95 (1H), 4.28 (1H), 7.52 (1H), 8.01 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 0.23 min; MS (ESI/APClpos) m/z = 312.2 [M+H]<+>.
Korak c:
8-hloro-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol
[0294]
[0295] U atmosferi argona na 0 °C, rastvor 30.8 g (184 mmol) litijum bi(trimetilsilil)amida, rastvorenog u 250 ml suvog tetrahidrofurana, je dodavan kap po kap tokom perioda od 15 min u rastvor 19.2 g (61.5 mmol) metil 2-hloro-3-[1-(S)-3-metilmorfolin-4-il)eth-(E)-ilidenamino]izonikotinata u 600 ml suvog tetrahidrofurana. Smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Za doradu, 50 ml vode je pažljivo dodano, a smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u 600 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida pa je ekstrahovan četiri puta sa po 200 ml smeše dihlorometan/izopropanol (4:1). Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je ponovo kristalizovan iz 250 ml acetonitrila (5.7 g). Osnovna tečnost je koncentrovana, a talog je ponovo kristalizovan iz 125 ml acetonitrila (5.0 g). Izolovano je 10.7 g (teoretski: 62%, prva frakcija, čista) i 4.53 g (teoretski: 24%, druga frakcija, čista oko 90%, koncentrovana osnovna tečnost) 8-hloro-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol u formi smeđe čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (3H), 3.18 (1H), 3.49 (1H), 3.65 (1H), 3.76 (1H), 3.98 (1H), 4.15 (1H), 4.40 (1H), 6.60 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 11.6 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.05 min; MS (ESI/APClpos) m/z = 280.2 [M+H]<+>.
Korak d:
2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol
[0296]
[0297] U atmosferi argona, 583 mg (0.75 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) i 9.31 g (28.6 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 2.00 g (7.15 mmol) 8-hloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol i 2.98 g (10.7 mmol) pinakol estera 1-(tetrahikapiran-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline u 80 ml apsolutnog 1,4-dioksana. Reakciona smeša je degazirana tri puta pa je mešana na 85 °C tokom 3 h. Budući da, prema LC/MS, konverzija nije bila kompletovana, a konvertovanje je stalo (omer početni materijal:produkt = oko 40:60), dodano je još 2 g pinakol estera 1-(tetrahikapiran-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, 200 mg [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) i 3 g cezijum karbonata, a smeša je mešana na 85 °C tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen uz pomoć destilovanja, a u talog je dodano 100 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida. Vodena faza je ekstrahovana četiri puta sa po 100 ml smeše dihlorometan/izopropanol (4:1). Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (2 x 80 g, 50 µm); smeša dihlorometan/metanol = 96:4 do 90:10]. To daje 402 mg (teoretski: 13%) 2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol u formi smeđe čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (3H), 1.44-1.61 (3H), 1.91-2.00 (2H), 2.32-2.40 (1H), 3.09-3.18 (1H), 3.21-3.28 (1H), 3.45 (1H), 3.60-3.76 (3H), 3.91-4.02 (2H), 4.30 (1H), 6.09 (1H), 6.59 (1H), 6.91 (1H), 7.59 (1H), 7.77 (1H), 8.33 (1H), 11.46 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.08 min; MS (ESI/APClpos) m/z = 396.2 [M+H]<+>.
Intermedijar-12
8-hloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(propan-2-iloksi)-1,7-naftiridin
[0298]
[0299] 2.96 g (21.5 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 5 g (18 mmol) 8-hloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol i 3.57 ml (36 mmol) 2-jodopropana u 50 ml suvog acetonitrila. Suspenzija je mešana na 85 °C tokom 2 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LCMS. U smešu je dodano 100 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 50 ml etil acetata. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (80 g, 30 µm); etil acetat (500 ml)]. Dobiveno je 4 g (teoretski: 70%) 8-hloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(propan-2-iloksi)-1,7-naftiridina u formi bež čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 322.2, Rt= 3.79 min.
Intermedijar-13
Korak a:
4,8-dihloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin
[0300]
[0301] 3 g (11.3 mmol) 8-hloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol je suspendovano u 10 ml (107 mmol) fosfor oksihlorida, a smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Nastao je bistar smeđi rastvor. Za doradu, smeši je, uz hlađenje na ledu, pažljivo podešen pH do vrednosti 8 uz pomoć 5 N rastvora natrijum hidroksida. Ova vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 50 ml dihlorometana. Spojene organski faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Nastala smeđa čvrsta materija je smrvljena sa 10 ml metanola, odstranjena filtriranjem i osušena. To daje 2.48 g (teoretski: 77%) 4,8-dihlori-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina u formi svetlo-smeđe čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 284.2, Rt= 3.53 min.
Korak b:
4-hloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0302]
[0303] U atmosferi argona, 813 mg (0.7 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i 2.92 g (21.1 mmol) kalijum karbonata je dodano u suspenziju 2 g (7.04 mmol) 4,8-dihloro-2-(morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina i 2.94 g (10.56 mmol) 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola u 30 ml dimetoksietana i 3 ml vode. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Za doradu, 20 ml rastvora natrijum bikarbonata je dodano u smešu. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je isprana sa 5 ml vode. To daje 2 g (teoretski: 71%) 4-hloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>400.3, Rt= 3.62 min.
Intermedijar-14
Korak a:
1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanon
[0304]
[0305] (3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin (0.50 g, 4.3 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u piridinu (8.6 mL, 0.11 mol, 25 ekv.) pa je dodan sirćetni anhidrid (4.0 mL, 42 mmol, 10 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tada koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a željeni produkt je dobiven sa prinosom od 95% (0.64 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22 (6H), 2.00 (3H), 3.44 (2H), 3.65 (2H), 4.00 (2H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= = 158, Rt= 0.57 min.
Korak b:
metil 2-hloro-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]izonikotinat [0306]
[0307] 1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanon (0.54 g, 3.4 mmol, 2.3 ekv.) je rastvoren u DCE (2.7 mL), a reakciona smeša je ohlađena do 0 °C. Polako je dodan POCl3(0.46 mL, 4.3 mmol, 3.3 ekv.), a reakciona smeša je ugrejana do st. Nakon 30 min je dodan metil 3-amino-2-hloroizonikotinat (0.28 g, 1.5 mmol, 1 ekv.) u jednoj porciji, a smeša je mešana na 80 °C. Nakon 6 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je razređena sa CH2Cl2i isprana tri puta sa zas. NaHCO3. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć fleš-hromatografije (gradijent: 100% heksan do 100% EtOAc). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 58% (0.28 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H), 1.33 (3H), 1.77 (3H), 3.56 (2H), 3.72 (2H), 3.77 (3H), 4.06 - 4.24 (2H), 7.56 (1H), 8.01 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 326, Rt= 0.85 min.
Korak c:
8-hloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-1,7-naftiridin
[0308]
[0309] Metil 2-hloro-3-[(E)-{1-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]izonikotinat (0.28 g, 0.86 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u suvom THF (6 mL) u inertnoj atmosferi (argon). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pa je polako dodan rastvor LiHMDS (1.0 M u THF, 2.5 mL, 2.6 mmol, 3 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa H2O i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi 8-hloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.36 g) je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. U 8-hloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.20 g, 0.68 mmol, 1 ekv.) je dodan CH3CN (10 mL). U suspenziju su uzastopno dodani 2-lodopropan (0.13 mL, 1.4 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(0.14 g, 0.81 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je razređena sa EtOAc i isprana tri puta sa H2O. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt je dobiven bez daljnjeg prečišćavanja sa prinosom od 60% u postupku od dva koraka.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.31 (6H), 1.39 (6H), 3.64 (2H), 3.83 (2H), 4.54 (2H), 5.04 (1H), 6.66 (1H), 7.68 (1H), 7.97 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 336, Rt= 1.39 min.
Intermedijar-15
Korak a:
1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanon
[0310]
[0311] (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin (0.50 g, 4.3 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u piridinu (8.6 mL, 0.11 mmol, 25 ekv.) pa je dodan sirćetni anhidrid (4.0 mL, 0.42 mmol, 10 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tada koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a željeni produkt je dobiven u kvantitativnom prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.26 (6H), 2.00 (3H), 3.43 - 3.59 (2H), 3.83 - 3.97 (4H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 158, Rt= 0.56 min.
Korak b:
metil 2-hloro-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]izonikotinat [0312]
[0313] 1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etanon (0.70 g, 4.4 mmol, 2.3 ekv.) je rastvoren u DCE (10 mL), a reakciona smeša je ohlađena do 0 °C. Polako je dodan POCl3(0.59 mL, 6.4 mmol, 3.3 ekv.), a reakciona smeša je ugrejana do st. Nakon 30 min je dodan metil 3-amino-2-hloroizonikotinat (0.36 g, 1.9 mmol, 1 ekv.) u jednoj porciji, a smeša je mešana na st. Nakon 48 h, reakcija je ugašena sa zas. NaHCO3i ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć fleš-hromatografije (gradijent: 100% heksan do 100% EtOAc). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 18% (0.12 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.26 (3H), 1.33 (3H), 1.79 (3H), 3.55 (2H), 3.77 (3H), 3.89 - 4.00 (4H), 7.54 - 7.58 (1H), 8.02 - 8.06 (1H).
Korak c:
8-hloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-1,7-naftiridin
[0314]
[0315] Metil 2-hloro-3-[(E)-{1-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]etiliden}amino]izonikotinat (0.12 g, 0.36 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u suvom THF (2.5 mL) u inertnoj atmosferi (argon). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pa je polako dodan rastvor LiHMDS (1.0 M u THF, 1.1 mL, 1.1 mmol, 3 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa H2O i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi 8-hloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.36 g) je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. CH3CN (6.8 mL) je dodan u 8-hloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-1,7naftiridin-4-ol (0.14 g, 0.46 mmol, 1 ekv.). U suspenziju su uzastopno dodani 2-lodopropan (0.10 mL, 0.90 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(74 mg, 0.55 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 48 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je razređena sa H2O, ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2i isprana sa zas. NaCl. Organska faza je osušena (silikonski filter) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt je dobiven bez daljnjeg prečišćavanja sa prinosom od 52% u postupku od dva koraka (81 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (6H), 1.39 (6H), 3.58 - 3.64 (2H), 3.99 - 4.04 (2H), 4.17 - 4.25 (2H), 4.97 - 5.07 (1H), 6.85 (1H), 7.73 (1H), 8.06 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 336, Rt= 1.38 min.
Intermedijar-16
Korak a:
1-bromo-3-(metilsulfinil)benzen
[0316]
[0317] U rastvor (3-bromofenil)(metil)sulfana (50.0 g, 0.246 mol) u CH3CN (500 mL) je dodan FeCl3(1.2 g, 7.4 mmol) uz mešanje. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, a tada je ohlađena do 0 °C. Dodan je H5IO6(62.0 g, 0.272 mol) u odvojenim porcijama, a smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. TLC (PE : EA = 3 : 1, Rf= 0.4) je pokazala da je većina početnog materijala konzumirana. Reakciona smeša je ugašena uz pomoć dodavanja zasićenog vodenog NH4Cl (1.0 L) pa je ekstrahovana sa EA (300 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje l-bromo-3-(metilsulfinil)benzen (55.0 g) u formi žutog ulja, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
1-bromo-3-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)
[0318]
[0319] U suspenziju 1-bromo-3-(metilsulfinil)benzena (55.0 g, 0.251 mol), etil karbamata (45.0 g, 0.505 mol), MgO (40.3 g, 1.0 mol) i Rh2(OAc)4(2.6 g, 7.6 mmol) u DCM (600 mL) je dodan PhI(OAc)2(122.0 g, 0.378 mol), pažljivo u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf= 0.8) je pokazala da je najveći deo početnog materijala konzumiran. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje sirovo jedinjenje, koje je hromatografisano na silika-gelu (PE : EA = 20 : 1 - 5 : 1) koje daje 1-bromo-3-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benzen (55.0 g, teoretski: 81.4%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.15 - 8.14 (1H), 7.94 - 7.92 (1H), 7.81 - 7.80 (1H), 7.51 - 7.47 (1H), 4.13 - 4.08 (2H), 3.32 (3H), 1.25 (3H).
[0320] Korak c:
4,4,5,5-tetrametil-(3-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioksaborolan [0321]
[0322] U rastvor 1-bromo-4-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benzena (55.0 g, 0.18 mol) u bezvodnom dioksanu (600 mL) su dodani 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2dioksaborolan) (53.0 g, 0.209 mol), KOAc (35.3 g, 0.34 mol) i Pd(dppf)Cl2(4.0 g, 5.47 mmol) u atmosferi N2. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf= 0.6) je pokazala da je najveći deo početnog materijala konzumiran. Smeša je filtrirana, a u filtrat su dodani CH3COOH (20.0 g, 0.33 mol) i pinakol (30.0 g, 0.253 mol). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i hromatografisana na silika-gelu (PE : EA = 20 : 1 - 5 : 1) koje daje sirovu materiju, koja je isprana sa smešom PE/EA (100 mL x 2, PE : EA = 1 : 10) koje daje 4,4,5,5-tetrametil-(3-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil) fenil)-1,3,2-dioksaborolan (35.0 g, teoretski: 55.2%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 8.40 (1H), 8.09 - 8.07 (1H), 7.61 - 7.58 (1H), 4.13 - 4.07 (2H), 3.32 (3H), 1.35 (12H), 1.25 - 1.22 (3H). LC-MS postupak 2: (ES-API) m/z = 272.0 (M+H-82)<+>.
Intermedijar-17
Korak a:
1-bromo-4-(metilsulfinil)benzen
[0323]
[0324] U rastvor (3-bromofenil)(metil)sulfana (100.0 g, 0.492 mol) u CH3CN (500 mL) je dodan FeCl3(2.4 g, 14.8 mmol) uz mešanje. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, a tada je ohlađena do 0 °C. Dodan je H5IO6(124.2 g, 0.545 mol) u odvojenim porcijama, a smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. TLC (PE : EA = 5 : 1, Rf= 0.2) je pokazala da je najveći deo početnog materijala konzumiran. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja zasićenog vodenog NH4Cl (1.0 L), a smeša je ekstrahovana sa EA (300 mL x 4). Organski slojevi su isprani sa slanicom (300 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Talog je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu (PE/EA = 20 : 1 ∼ 5 : 1) koje daje 1-bromo-4-(metilsulfinil)benzen (103.0 g, teoretski: 95.5%) u formi bele čvrste materije.
Korak b
1-bromo-4-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benzen
[0325]
[0326] U suspenziju 1-bromo-4-(metilsulfinil)benzena (100.0 g, 0.456 mol), etil karbamata (77.0 g, 0.864 mol), MgO (73.4 g, 1.821 mol) i Rh2(OAc)4(4.7 g, 10.63 mmol) u DCM (1.5 L) je dodan PhI(OAc)2(221.5 g, 0.688 mol), pažljivo u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. TLC (PE : EA = 1 : 1, Rf= 0.7) je pokazala da je najveći deo početnog materijala konzumiran. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu (PE/EA = 20 : 1 ∼ 5 : 1) koje daje 1-bromo-4-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benzen (95.0 g, teoretski: 68.0%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.87 - 7.85 (2H), 7.76 -7.74 (2H), 4.13 - 4.08 (2H), 3.30 (3H), 1.28 - 1.22 (3H).
Korak c:
4,4,5,5-tetrametil-(4-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-1,3,2-dioksaborolan [0327]
[0328] U rastvor 1-bromo-4-(N-(etoksikarbonil)-S-metilsulfonimidoil)benzena (95.0 g, 0.310 mol) u bezvodnom dioksanu (1.5 L) su dodani 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (95.0 g, 0.374 mol), KOAc (61.0 g, 0.622 mol) i Pd(dppf)Cl2(7.0 g, 9.57 mmol) u atmosferi N2. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h. Smeša je filtrirana, a u filtrat su dodani CH3COOH (18.0 g, 0.30 mol) i pinakol (18.0 g, 0.152 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je koncentrovana, a talog je najpre prečišćen uz pomoć hromatografije na silika-gelu (PE/EA = 20 : 1 ∼ 5 : 1), a tada je ispran sa smešom EA/PE (100 mL x 2, EA/PE = 1 : 10) koje daje jedinjenje iz naslova (87.0 g, teoretski: 79.5%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ = 8.04 - 7.97 (4H), 4.13 - 4.06 (2H), 3.30 (3H), 1.36 (12H), 1.25 - 1.21 (3H). LC-MS postupak 2: (ES-API) m/z = 272.1 (M+H-82)<+>.
Intermedijar-18
4-hloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0329]
[0330] Intermedijar-8 (0.5 g, 1.7 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,47 g, 1.7 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.12 g, 0,17 mmol) su rastvoreni u DME (15 mL). Dodan je kalijum karbonat (2.5 mL, 5,0 mmol, 2 M vod. rastvor), a reakciona smeša je grejana tokom 10 min uz pomoć mikrotalasnog zračenja na 130 °C. Reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije kroz silikonski filter pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan\etil acetat). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 45% (0.5 g).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 (dd, 3H), 1.40 - 1.64 (m, 3H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.30 - 2.39 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.41- 3.52 (m, 1H), 3.57 - 3.78 (m, 3H), 3.92 -3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.99 - 6.09 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
Priprema jedinjenja iz ovoga pronalaska
Primer 1
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
Korak a:
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0331]
[0332] U atmosferi argona, 48 mg (0.06 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 761 mg (2.34 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 300 mg (0.58 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 413 mg (1.17 mmol) pinakol estera u 7.5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 280 mg (teoretski: 81%) 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 591.3, Rt= 3.43 min.
Korak b:
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0333]
[0334] 185 mg (0.31 mmol) 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je rastvoreno u 20 ml etanola, pa je dodano 4 ml (8 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala kompletno odstranjivanje zaštitne grupe. Etanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a talogu koji je preostao je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. To daje 158 mg (teoretski: 99%) 4-[(2-(Morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]¬naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida u formi bezbojne čvrste materije. t.t.230-232°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12-1.15 (3H), 3.56 (3H), 3.80 (8H), 3.91-4.00 (2H), 7.33-7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.88-7.90 (2H), 8.15-8.17 (2H), 8.35-8.36 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 507.3, Rt= 2.93 min.
Primer 2
4-[(2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid [0335]
[0336] 158 mg (0.312 mmol) 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je suspendovano u 10 ml natrijum metoksida (33%), a smeša je mešana na 60 °C tokom 30 min. Za doradu je dodano 20 ml vode, a smeša je tada ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane. Pojavila se čvrsta materija koja je smrvljena sa 5 ml metanola, odstranjena filtriranjem i osušena. To daje 88 mg (teoretski: 65%) 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimida u formi žute čvrste materije. t.t. 271-273°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.17 (3H), 3.80 (8H), 4.35 (1H), 7.35-7.37 (1H), 7.42 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 7.79-7.82 (2H), 8.12-8.14 (2H), 8.34-8.35 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 435.3, Rt= 2.62 min.
Primer 3
4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0337]
[0338] U atmosferi argona, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 100 mg (0.20 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 78 mg (0.39 mmol) [6-(metilsulfonil)piridin-3-il]boronske kiseline u 1.4 ml dioksana i 254 mg (0.78 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 4 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenom rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a sirovi produkt (168 mg) je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0339]
[0340] 0.37 ml (0.73 mmol) 2 N vodenog rastvora vodonik hlorida je dodano u rastvor 165 mg sirovog 4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.5 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 9 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.40 (3H), 3.82 (8H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.66 (1H), 7.70 (1H), 8.26 (1H), 8.36 (1H), 8.40 (1H), 9.01 (1H), 13.42 (1H).
Primer 4
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin Korak a:
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0341]
[0342] U atmosferi argona, 40 mg (0.05 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 635 mg (1.95 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 250 mg (0.49 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 205 mg (0.97 mmol) 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronske kiseline i pinakol estera u 5.0 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 4 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 55 mg (teoretski: 25%) 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 448.4, Rt= 3.43 min.
Korak b:
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin [0343]
[0344] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 50 mg (0.11 mmol) 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi, trifluorosirćetna kiselina je odstranjen uz pomoć destilovanja, a talogu je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 15 mg (teoretski: 37%) 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.233-235°C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.76-3.78 (10H), 3.90-3.92 (2H), 4.29-4.31 (2H), 5.99 (1H), 7.38 (2H), 7.61 (1H), 7.66-7.67 (1H), 8.35-8.36 (1H), 13.35 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 364.3, Rt= 2.71 min.
Primer 5
4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0345]
[0346] 2-[morfolin-4-il]-4-[4-(S-metilsulfonimidoil)fenil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin (83 mg, 0.16 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u THF (3 mL) i NaH (60% u mineralnom ulju, 15 mg, 0.38 mmol, 2.4 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na st pa je dodan jodometan (35 µL, 0.56 mmol, 3.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st, a tada je reakcija ugašena uz pomoć dodavanja H2O. Vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa CH2Cl2, a organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (bazno), a željeno jedinjenje je dobiveno sa prinosom od 63% (57 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.40 - 1.66 (3H), 1.92 - 2.05 (2H), 2.34 - 2.45 (1H), 2.55 (3H), 3.22 (3H), 3.24 - 3.30 (1H), 3.72 (9H), 6.06 - 6.12 (1H), 6.94 (1H), 7.43 (1H), 7.52 (1H), 7.64 (1H), 7.85 (2H), 8.03 (2H), 8.39 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 533, Rt= 0.94 min.
Korak b:
4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0347]
[0348] 4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin (57 mg, 0.11 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(1.5 mL) i H2O (1.5 mL). Dodana je mravlja kiselina (1 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h na st. Smeša je neutralizovana sa zas. NaHCO3, a vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (silikonski filter) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (gradijent od 100% heksana do 100% EtOAc). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 70% (46 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 2.55 (3H), 3.22 (3H), 3.80 (8H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.84 (2H), 8.03 (2H), 8.35 (1H), 13.42 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z:
[M+H]<+>= 449, Rt= 0.91 min.
Primer 6
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0349]
[0350] U atmosferi argona, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 100 mg (0.20 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 116 mg (0.39 mmol) 4-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina u 1.4 ml dioksana i 254 mg (0.78 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM i filtrirana kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a sirovi produkt (164 mg) je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0351]
[0352] 0.31 ml (0.61 mmol) 2 N vodenog rastvora vodonik hlorida je dodano u rastvor 164 mg sirovog 4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.0 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 31 mg (0.07 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.24 (3H), 3.37 (3H), 3.80 (8H), 7.00 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (2H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 8.69 (1H), 13.44 (1H).
Primer 7
4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0353]
[0354] U atmosferi argona, 25 mg (0.03 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 391 mg (1.2 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 154 mg (0.3 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-iltrifluorometansulfonata i 169 mg (0.6 mmol) pinakol estera 4-metilsulfonilfenilboronske kiseline u 3.0 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 110 mg (teoretski: 71%) 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute pene. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 520.3, Rt= 3.38 min.
Korak b:
4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0355]
[0356] Kap vode i 2 ml (26 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 110 mg (0.21 mmol) 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 3 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć rotacionog evaporatora, a talogu koji je preostao je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa 20 ml dihlorometana (svaki puta). Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće. U talog je dodano 5 ml metanola. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem uz pomoć frita, a tada je osušena. To daje 75 mg (teoretski: 81%) 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t. 260-262 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.33 (3H), 3.80 (8H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.86 (2H), 8.14 (2H), 8.33 (1H), 13.40 (1H).
Primer 8
4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid Korak a:
4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0357]
[0358] U atmosferi argona, 30 mg (0.04 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 482 mg (1.48 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 190 mg (0.37 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 148 mg (0.74 mmol) 2-metansulfonilfenilboronske kiseline u 2.0 ml apsolutnog dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol = 95:5 (100 ml)]. To daje 60 mg (teoretski: 31%) 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 520.3, Rt= 2.92 min.
Korak b:
4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0359]
[0360] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline su dodani u 60 mg (0.12 mmol) 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 10 min, trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć destilovanja, a talogu je podešen pH do vrednosti od 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol = 95:5 (100 ml)]. To daje 20 mg (teoretski: 40%) 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-1H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= = 436.2, Rt= 2.72 min.
Korak c:
4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid [0361]
[0362] 20 mg (0.046 mmol) 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 3 ml 2-butanola, a tada je dodano 18 µl trimetilhlorosilana. Smeša je mešana u otvorenoj posudi na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Pojavljuje se čvrsta materija koja je odstranjena filtriranjem uz usisavanje pa je osušena. To daje 15 mg (teoretski: 69%) 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorida u formi žute čvrste materije. t.t.173-175 °C.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 3.05 (3H), 3.87-3.97 (8H), 7.36 (1H), 7.56-7.58 (1H), 7.72 (1H), 7.87 (1H), 7.89-7.95 (2H), 7.99 (1H), 8.19 (1H), 8.29 (1H), 8.29-8.31 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= = 436.2, Rt= 2.72 min.
Primer 9
dimetil {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonat Korak a:
dimetil (4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)fosfonat
[0363]
[0364] U atmosferi argona, 12 mg (0.015 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 75 mg (0.15 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 91 mg (0.29 mmol) dimetil [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]fosfonata u 1.1 ml dioksana i 190 mg (0.58 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 150 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (etil acetat) koje daje 53 mg (0.10 mmol) željenog produkta.
Korak b:
dimetil {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonat [0365]
[0366] 0.11 ml (0.22 mmol) 2 N vodenog rastvora vodonik hlorida je dodano u rastvor 53 mg dimetil (4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)fosfonata u 0.4 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodan je vodeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje 38 mg (0.08 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.83 (4H), 3.87 (3H), 3.89 (3H), 3.98 (4H), 7.20 (1H), 7.39 (2H), 7.62 (2H), 7.78 (1H), 8.00 (1H), 8.04 (1H), 8.44 (1H).
Primer 10
4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0367]
[0368] U atmosferi argona, 24 mg (29 µmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 286 mg (0.88 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 483 mg (1.46 mmol) tributilizopropenilstanana u 2.0 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 16 h. U smešu je dodano 20 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); hloroform (100 ml)]. To daje 50 mg (teoretski: 42%) 4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 406.4, Rt= 3.58 min.
Korak b:
4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0369]
[0370] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline su dodani u 50 mg (0.12 mmol) 4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom jednog časa, trifluorosirćetna kiselina je tada odstranjena uz pomoć destilovanja, a talogu je podešen pH do vrednosti od 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol = 95:5 (100 ml)]. To daje 30 mg (teoretski: 76%) 4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.53-55 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 2.17 (3H), 3.70-3.73 (4H), 3.89-3.92 (4H), 5.12 (1H), 5.46 (1H), 7.02 (1H), 7.28 (1H), 7.53 (1H), 7.68 (1H), 8.39 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 322.3, Rt= 2.85 min.
Primer 11
2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0371]
[0372] U atmosferi argona, 74 mg (0.09 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 391 mg (1.2 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 154 mg (0.3 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 245 mg (1.2 mmol) pinakol estera fenilboronske kiseline u 6.0 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 47 mg (teoretski: 36%) 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 442.3, Rt= 3.81 min.
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0373]
[0374] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 47 mg (0.11 mmol) 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 10 min, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć rotacionog evaporatora, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće. U talog je dodano 5 ml metanola. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem uz pomoć frita, a tada je osušena. To daje 30 mg (teoretski: 75%) 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t. 89-91 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.74-3.76 (4H), 3.91-3.93 (4H), 7.14 (1H), 7.31 (1H), 7.41 (1H), 7.45-7.47 (2H), 7.50-7.55 (3H), 7.70 (1H), 8.35 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 358.3, Rt= 3.16 min.
Primer 12
4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[4-(etilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0375]
[0376] U atmosferi argona, 24 mg (0.029 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 106 mg (0.58 mmol) [4-(etilsulfanil)fenil]boronske kiseline u 2.1 ml dioksana i 381 mg (1.17 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 10 min.
Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su odstranjene filtriranjem uz pomoć Whatman-filtera. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (smeša DCM/etanol, 0% - 30%) koje daje 150 mg (0.03 mmol) željenog produkta, koji je sadržavao neznatne nečistoće, i koji je bio korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-[etil(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)-λ<4>-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamid
[0377]
[0378] U atmosferi argona, rastvor 49 mg (0.43 mmol) 2,2,2-trifluoroacetamida u 0.16 ml THF je dodan, kap po kap, u rastvor 27 mg (0.29 mmol) natrijum tert.-butoksida u 0.23 ml THF, ali tako da je temperatura smeše održavana ispod 10 °C. Nakon toga, sveže pripremljeni rastvor 53 mg (0.19 mmol) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina u 0.23 mL THF je dodan, kap po kap, u mešanu smešu tako da je temperatura smeše opet održavana ispod 10 °C. Tada je smeša mešana tokom 10 min na 10 °C. Konačno, rastvor 145 mg (0.29 mmol) 4-[4-(etilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 0.23 ml THF je dodan, kap po kap, u mešanu smešu tako da je temperatura smeše još uvek održavana ispod 10 °C. Smeša je mešana tokom 90 min na 10 °C, a tada na sobnoj temperaturi preko noći. Serija je razređena sa 0.6 ml toluena uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor 36 mg (0.29 mmol) natrijum sulfita u 1.1 mL vode tako da je temperatura smeše održavana ispod 15 °C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (etil acetat) koje daje 33 mg željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.42 (3H), 1.61 (5H), 2.12 (2H), 2.59 (1H), 3.39 (2H), 3.48 (1H), 3.79 (6H), 3.98 (1H), 6.10 (1H), 7.00 (1H), 7.08 (1H), 7.37 (1H), 7.75 (3H), 7.97 (2H), 8.43 (1H).
Korak c:
4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0379]
[0380] 33 mg (0.054 mmol) N-[etil(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)-λ<4>-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida je rastvoreno u 1.05 ml metanola. U ovaj rastvor je dodano 0.37 ml vode. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). Dodano je 28 mg (0.046 mmol) Oxone<®>, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dodano je dodatnih 28 mg (0.046 mmol) Oxone<®>. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). Serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), a serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Serija je filtrirana, a filtratu je podešen pH do vrednosti 6-7 uz pomoć dodavanja 1 N vodenog rastvora hlorovodonika. Smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa DCM (2x). Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum sulfita (10%), filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane koje daje 25 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak d:
4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0381]
[0382] 0.05 ml (0.11 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 25 mg sirovog 4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 0.22 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (3H), 3.22 (2H), 3.81 (8H), 4.34 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.81 (2H), 8.08 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
Primer 13
3-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
Korak a:
3-[(-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0383]
[0384] U atmosferi argona, 48 mg (0.06 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 761 mg (2.34 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 300 mg (0.58 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 413 mg (1.17 mmol) pinakol estera u 7.5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 270 mg (teoretski: 78%) 3-[(-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 591.3, Rt= 3.42 min.
Korak b:
3-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0385]
[0386] 260 mg (0.44 mmol) 3-[(-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je rastvoreno u 10 ml etanola, pa je dodano 5 ml (10 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Etanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. Ovo daje 160 mg (teoretski: 72%) 3-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida u formi žute čvrste materije. t.t.115-117 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09-1.13 (3H), 3.57 (3H), 3.81 (8H), 3.98-4.00 (2H), 7.34-7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.91-7.96 (1H), 7.98-7.99 (1H), 8.10-8.33 (2H), 8.33-8.34 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 507.3, Rt= 2.93 min.
Primer 14
4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0387]
[0388] U atmosferi argona, 12 mg (0.015 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 75 mg (0.15 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 65 mg (0.29 mmol) 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahikapiridina u 1.1 ml dioksana i 190 mg (0.58 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 150 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a sirovi produkt (142 mg) je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0389]
[0390] 0.36 ml (0.71 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 142 mg sirovog 4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.4 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 22 mg (0.06 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.51 (3H), 2.59 (2H), 2.78 (2H), 3.23 (2H), 3.76 (4H), 3.96 (4H), 5.89 (1H), 7.07 (1H), 7.31 (1H), 7.57 (1H), 7.73 (1H), 8.43 (1H), 12.99 (1H).
Primer 15
4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0391]
[0392] U atmosferi argona, 24 mg (0.03 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 381 mg (1.17 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 165 mg (0.58 mmol) 2-(3-metansulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana u 5.0 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol = 95:5 (100 ml)]. To daje 80 mg (teoretski: 53%) 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 520.3, Rt= 3.33 min.
Korak b:
4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0393]
[0394] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 80 mg (0.15 mmol) 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi, trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć destilovanja, a talogu je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol = 90:10 (100 ml)]. To daje 30 mg (teoretski: 45%) 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t. 255-257 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.30 (3H), 3.81 (8H), 7.36 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (1H), 7.64 (1H), 7.86-7.95 (2H), 8.10-8.13 (2H), 8.35 (1H), 13.41 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 436.2, Rt= 2.80 min.
Primer 16
4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0395]
[0396] U atmosferi argona, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 100 mg (0.20 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 116 mg (0.39 mmol) 3-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina u 1.4 ml dioksana i 254 mg (0.78 mmol) cezijum karbonata.
Smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM i filtrirana kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a sirovi produkt (119 mg) je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0397]
[0398] 0.22 ml (0.45 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodan u rastvor 119 mg sirovog 4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.0 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 7 mg (0.016 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.73 (3H), 3.48 (3H), 3.81 (8H), 7.41 (2H), 7.66 (2H), 8.22 (1H), 8.35 (1H), 8.73 (1H), 13.44 (1H).
Primer 17
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-1,7-naftiridin
[0399]
[0400] U atmosferu argona, 12 mg (0.015 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 75 mg (0.15 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 71 mg (0.29 mmol) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahikapiridin hidrohlorida (1:1) u 1.1 ml dioksana i 285 mg (0.88 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 4 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 16 mg (0.04 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.76 (5H), 2.09 (2H), 2.52 (3H), 3.23 (2H), 3.47 (1H), 3.69 (5H), 3.83 (4H), 3.98 (1H), 5.93 (1H), 6.03 (1H), 6.95 (1H), 6.97 (1H), 7.64 (1H), 7.72 (1H), 8.43 (1H).
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-1,7-naftiridin [0401]
[0402] 0.04 ml (0.08 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodan u rastvor 16 mg (0.036 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-1,7-naftiridina u 0.17 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane koje daje 11 mg (0.030 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (2H), 2.98 (2H), 3.42 (2H), 3.67 (1H), 3.76 (8H), 5.90 (1H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.63 (1H), 7.67 (1H), 8.35 (1H), 13.30 (1H).
Primer 18
4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0403]
[0404] U atmosferi argona, 80 mg (0.1 mmol) kompleks [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 635 mg (2.0 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 250 mg (0.49 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 84 mg (0.97 mmol) 2-ciklopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana u 5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 4 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (40 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol (1:1, 100 ml)]. To daje 150 mg (teoretski: 76%) 4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 406.3, Rt= 3.53 min.
Korak b:
4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0405]
[0406] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 150 mg (0.37 mmol) 4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen to vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. U talog je dodano 5 ml metanola, nakon čega dolazi do precipitacije čvrste materije. Pomenuta je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 30 mg (teoretski: 25%) 4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.211-214 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.92-0.96 (2H), 1.10-1.14 (2H), 2.42-2.44 (1H), 3.72-3.73 (4H), 3.77-3.78 (4H), 7.08 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.99-8.00 (1H), 8.40-8.42 (1H), 13.34 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 322.3, Rt= 2.68 min.
Primer 19
3-[(2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid [0407]
[0408] 120 mg (0.24 mmol) 3-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je suspendovano u 8 ml natrijum metoksida (33%), a smeša je mešana na 60 °C tokom 30 min. Za doradu, 20 ml vode je dodano, a smeša je tada ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. To daje 100 mg (teoretski: 97%) 3-[(2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimida u formi žute čvrste materije. t.t. 227-229 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d6): δ [ppm] = 3.22 (3H), 3.79-3.81 (4H), 3.94-3.96 (4H), 7.20 (1H), 7.30-7.32 (1H), 7.35-7.36 (1H), 7.73-7.76 (3H), 8.18-8.20 (2H), 8.40-8.41 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 435.3, Rt= 2.63 min.
Primer 20
4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid
Korak a:
4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0409]
[0410] U atmosferi argona, 91 mg (0.11 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 241 mg (0.74 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 190 mg (0.37 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 44 mg (0.74 mmol) metilboronske kiseline u 2.5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (40 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol (95:5, 100 ml)]. To daje 120 mg (teoretski: 86%) 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 380.3, Rt= 3.23 min.
Korak b:
4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0411]
[0412] Kap vode i 2 ml (26 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 120 mg (0.32 mmol) 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); hloroform (100 ml)]. To daje 45 mg (teoretski: 48%) 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. Nakon kratkog izlaganja vazduhu, čvrsta materija je postala bezbojna. Zbog toga je jedinjenje konvertovano u odgovarajući hidrohlorid. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 296.3, Rt= 2.53 min.
Korak c:
4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid
[0413]
[0414] 45 mg (0.15 mmol) 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 4.0 ml 2-butanola, pa je dodano 58 µl (0.46 mmol) trimetilhlorosilana. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 45 mg (teoretski: 89%) 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorida u formi žute čvrste materije. t.t.164-166 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 2.69 (3H), 3.81-3.86 (8H), 7.55 (1H), 7.82 (1H), 8.11-8.14 (2H), 8.38 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= = 296.3, Rt= 2.51 min.
Primer 21
4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0415]
[0416] U atmosferi argona, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 100 mg (0.20 mmol) 2(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 113 mg (0.39 mmol) 2-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-tiazola u 1.4 ml dioksana i 254 mg (0.78 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a sirova produkt (263 mg) je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0417]
[0418] 0.58 ml (1.15 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 263 mg sirovog 4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 2.3 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preperativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 3 mg (0.007 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (3H), 3.82 (8H), 7.41 (1H), 7.66 (1H), 7.82 (1H), 7.95 (1H), 8.41 (1H), 8.82 (1H), 13.42 (1H).
Primer 22
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-on
Korak a:
4-(2-metoksipiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0419]
[0420] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata (320 mg, 0.21 mmol), (2-metoksipiridin-4-il)boronske kiseline (94 mg, 0,62 mmol), Bi(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (14 mg, 0,021 mmol), cezijum karbonata (235 mg, 0,72 mmol) u dioksanu (4 ml) je grejana u zatvorenoj tubi u mikrotalasnoj peći na 100 °C tokom 30 min. Dodan je rastvor konc. HCl (10 ml), a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h pa na 50 °C tokom dodatna 2 h. Reakciona smeša je filtriranja kroz pločicu Celite (1 cm). Pločica je isprana sa etil acetatom (50 ml) i metanolom (20 ml). Filtrat je osušen preko Na2SO4, rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno u formi sirovog produkta pa je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak b:
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-on
[0421]
[0422] Sirovi 4-(2-metoksipiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (1.882 g, čistoća oko 10%) je dodan u rastvor koncentrovane HBr u sirćetnoj kiselini (2 ml) i sirćetne kiseline (15 ml), a smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperatura pa su dodani dihlorometan (30 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(50 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a sirovi produkt (188 mg) je prečišćen primenom HPLC hromatografije (kiseli uslovi). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 1% (1.6 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.80 (8H), 6.33 (1H), 6.50 (1H), 7.41-7.66 (5H), 8.36 (1H), 11.89 (1H), 13.44 (1H).
Primer 23
5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-on
Korak a:
4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0423]
[0424] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata (605 mg, 0.39 mmol), (6-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline (178 mg, 1.17 mmol), bi(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida (27 mg, 0,039 mmol), cezijum karbonata (443 mg, 1.36 mmol) u dioksanu (4 ml) je grejana u zatvorenoj tubi u mikrotalasnoj peći na 100 °C tokom 30 min. Dodan je rastvor konc. HCl (10 ml), a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h pa na 50 °C tokom dodatna 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz pločicu Celite (1 cm). Pločica je isprana sa etil acetatom (50 ml) i metanolom (20 ml). Filtrat je osušen preko Na2SO4, rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno u formi sirovog produkta pa je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak b:
5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-on
[0425]
[0426] Sirovi 4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (1.344 g, čistoća oko 10%) je dodan u rastvor koncentrovane HBr u sirćetnoj kiselini (2 ml) i sirćetne kiseline (15 ml) je mešan na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature pa su dodani dihlorometan (30 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(50 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a sirovi produkt (188 mg) je prečišćen primenom HPLC hromatografije (kiseli uslovi). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 2% (2.3 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.79 (8H), 6.51 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.51 (1H), 7.64-7.70 (3H), 8.36 (1H), 12.10 (1H), 13.40 (1H).
Primer 24
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0427]
[0428] U atmosferi argona, 24 mg (0.029 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 108 mg (0.58 mmol) [2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]boronske kiseline u 2.1 ml dioksana i 381 mg (1.17 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat, 20% - 70%) koje daje 126 mg (0.25 mmol) željenog produkta.
Korak b:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0429]
[0430] U atmosferi argona, 2 mg (0.006 mmol) tetrapropilamonijum perutenata (TPAP) i 14 mg (0.127 mmol) N-metilmorfolin-N-oksida (NMO) je dodano u rastvor 64 mg (0.127 mmol) 4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.4 mL DCM i 1.4 mL acetonitrila na 0 °C. Smeša je mešana tokom 4 h na 0 °C. Dodano je dodatnih 14 mg (0.127 mmol) N-metilmorfolin-N-oksida (NMO), smeša je mešana na 0 °C tokom 7 h, a tada na 10 °C tokom 40 min. Konačno, serija je koncentrovana koje daje 81 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak c:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0431]
[0432] 0.17 ml (0.35 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 81 mg sirovog 4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 0.7 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 čas. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preperativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 18 mg (0.04 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.40 (3H), 3.80 (8H), 7.20 (1H), 7.44 (1H), 7.70 (2H), 7.88 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.33 (1H), 13.55 (1H).
Primer 25
2-(morfolin-4-il)-4-{4-[S-(propan-2-il)sulfonimidoil]fenil}-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-(morfolin-4-il)-4-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0433]
[0434] U atmosferi argona, 16 mg (0.019 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 100 mg (0.20 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 76 mg (0.39 mmol) [4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]boronske kiseline u 1.4 ml dioksana i 253 mg (0.78 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x), a spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat, 20% - 80%) koje daje 74 mg (0.14 mmol) željenog produkta, koji je sadržavao neznatne nečistoće, i koji je bio korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2,2,2-trifluoro-N-[(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)(propan-2-il)-λ<4>-sulfaniliden]acetamid
[0435]
[0436] U atmosferi argona, rastvor 39 mg (0.35 mmol) 2,2,2-trifluoroacetamida u 0.13 ml THF je dodan, kap po kap, u rastvor 22 mg (0.23 mmol) natrijum tert.-butoksida u 0.19 ml THF, ali tako da je temperatura smeše održavana ispod 10 °C. Nakon toga, sveže pripremljeni rastvor 43 mg (0.15 mmol) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina u 0.19 ml THF je dodan u mešanu smešu (kap po kap) tako da je temperatura smeše opet održavana ispod 10 °C. Tada je smeša mešana tokom 10 min na 10 °C. Konačno, rastvor 120 mg (0.23 mmol) 2-(morfolin-4-il)-4-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 0.23 ml THF je dodano u mešanu smešu (kap po kap) tako da je temperatura smeše još uvek održavana ispod 10 °C. Smeša je mešana tokom 80 min na 10 °C, a tada na sobnoj temperaturi preko noći. Serija je razređena sa 0.5 ml toluena uz hlađenje, a tada je dodan vodeni rastvor 29 mg (0.23 mmol) natrijum sulfita u 0.9 ml tako da je temperatura smeše održavana ispod 15 °C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (etil acetat) koje daje 28 mg željenog produkta koji sadrži neznatne nečistoće.
Korak c:
4-[4-(S-izopropilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0437]
[0438] 28 mg (0.035 mmol) 2,2,2-trifluoro-N-[(4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)/propan-2-il)-λ<4>-sulfaniliden]acetamida je rastvoreno u 0.87 ml metanola. U ovaj rastvor je dodano 0.31 ml vode. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). Dodano je 23 mg (0.038 mmol) Oxone<®>, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dodano je još 23 mg (0.038 mmol) Oxone<®>. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). Serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), a serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Serija je filtrirana, a filtratu je podešen pH do vrednosti 6-7 uz pomoć dodavanja 1 N vodenog rastvora hlorovodonika. Smeša je razređena uz pomoć vodenog rastvora natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa DCM (2x). Spojene organske faze su isprane uz pomoć vodenog rastvora natrijum sulfita (10%), filtrirane kroz Whatman-filter, i koncentrovane koje daje 21 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak d:
2-(morfolin-4-il)-4-{4-[S-(propan-2-il)sulfonimidoil]fenil}-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0439]
[0440] 0.04 ml (0.11 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 21 mg sirovog 2-(morfolin-4-il)-4-{4-[S-(propan-2-il)sulfonimidoil]fenil}-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 0.18 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana uz pomoć etil acetata (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preperativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 4 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (6H), 3.35 (1H), 3.81 (8H), 4.30 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.82 (2H), 8.05 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
Primer 26
4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin Korak a:
4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0441]
[0442] U atmosferi argona, 120 mg (227 µmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 76 mg (0.38 mmol) 4-(metansulfonil)fenilboronske kiseline, 18 mg (22.7 µmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II) x dihlorometan i 296 mg (0.91 mmol) cezijum karbonata je izmereno i rastvoreno u 1.5 ml apsolutnog 1,4-dioksana. Smeša je degazirana tri puta pa je mešana na 90 °C tokom 2 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LC/MS. Budući da konverzija nije bila kompletna, u reakcioni rastvor je dodano još 52 mg 4-(metansulfonil)fenilboronske kiseline, 18 mg [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) x dihlorometan i 296 mg cezijum karbonata, a smeša je mešana na 90 °C tokom 20 h. Pod smanjenim pritiskom, smeša je koncentrovana do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (40 g, 50 µm); smeša dihlorometan/metanol, 98:2 do 95:5]. Dobiveno je 79 mg (teoretski: 65%) 4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (3H), 1.48-1.74 (3H), 2.08-2.11 (2H), 2.56 (1H), 3.19 (3H), 3.34 (1H), 3.46 (1H), 3.59 (1H), 3.71-3.84 (3H), 3.94 (1H), 4.02-4.24 (2H), 4.44 (1H), 6.08 (1H), 6.98 (1H), 7.01 (1H), 7.69-7.72 (3H), 8.14 (2H), 8.40 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.46 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 534.3 [M+H]<+>.
Korak b:
4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin [0443]
[0444] 79 mg (0.15 mmol) 4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 5 ml metanola, dodan je 1 ml 2 N hlorovodonične kiseline (2 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon 1 h, LC/MS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talogu je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana pet puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je ispran dva puta sa po 4 ml metanola, odstranjen filtriranjem i osušen. To daje 44 mg (teoretski: 66%) 4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.33 (3H), 3.32-3.40 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.24 (1H), 4.66 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.50 (1H), 7.61 (1H), 7.87 (2H), 8.13 (2H), 8.33 (1H), 13.4 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 2.88 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 450.2 [M+H]<+>.
Primer 27
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0445]
[0446] U atmosferi argona, 120 mg (227 µmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 46 mg (0.38 mmol) benzenboronske kiseline, 18 mg (0.0227 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) x dihlorometan i 296 mg (0.91 mmol) cezijum karbonata je izmereno i rastvoreno u 1.5 ml apsolutnog 1,4-dioksana. Smeša je degazirana tri puta pa je mešana na 90 °C tokom 1 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LC/MS. Smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (40 g, 50 µm); smeša dihlorometan/metanol, 98:2 do 95:5]. To daje 90 mg (teoretski: 87%) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.33 (3H), 1.48-1.51 (1H), 1.62-1.77 (2H), 2.07-2.10 (2H), 2.56 (1H), 3.32 (1H), 3.46 (1H), 3.58 (1H), 3.69-3.83 (2H), 3.94-3.98 (1H), 4.03-4.52 (3H), 6.05 (1H), 6.97 (1H), 7.02 (1H), 7.47-7.56 (6H), 7.71 (1H), 8.38 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.89 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 456.3 [M+H]<+>.
Korak b:
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0447]
[0448] 90 mg (0.20 mmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 5 ml metanola, dodan je 1 ml 2 N hlorovodonične kiseline (2 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon 1 h, LC/MS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talogu je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana pet puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su, pod smanjenim pritiskom, koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan dva puta [silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša dihlorometan/metanol, 96:4]. To daje 52 mg (teoretski: 71%) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi narandžaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.46 (3H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.84-3.94 (2H), 4.04 (1H), 4.17 (1H), 4.46 (1H), 7.14 (1H), 7.32 (1H), 7.43 (1H), 7.47-7.58 (5H), 7.72 (1H), 8.38 (1H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.6, 40.6, 48.6, 66.7, 71.1, 106.3, 113.5, 117.8, 126.9, 120.8, 129.0, 129.2, 137.2, 140.1, 140.4, 140.5, 143.0144.7, 149.9, 156.8. LC-MS (postupak 1): Rt= 3.32 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 372.2 [M+H]<+>.
Primer 28
4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin Korak a:
4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0449]
[0450] U atmosferi argona, 120 mg (227 µmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 76 mg (0.38 mmol) 3-(metansulfonil)fenilboronske kiseline, 18 mg (22.7 µmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II) x dihlorometan i 296 mg (0.91 mmol) cezijum karbonata je izmereno i rastvoreno u 1.5 ml apsolutnog 1,4-dioksana. Smeša je degazirana tri puta pa je mešana na 90 °C tokom 90 min. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LC/MS. Pod smanjenim pritiskom, smeša je koncentrovana do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša dihlorometan/metanol, 98:2]. To daje 72 mg (teoretski: 60%) 4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.32-1.37 (3H), 1.49-1.69 (1H), 1.69 (2H), 2.09 (2H), 2.55 (1H), 2.68 (3H), 3.27-3.39 (1H), 3.47 (1H), 3.59 (1H); 3.77 (2H), 3.94-4.48 (4H), 6.10 (1H), 6.93-6.95 (1H), 7.02-7.08 (1H), 7.20-7.25 (1H), 7.42 (1H), 7.71-7.79 (3H), 8.32-8.35 (2H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.43 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 534.3 [M+H]<+>.
Korak b:
4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin [0451]
[0452] 72 mg (0.13 mmol) 4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 5 ml metanola, dodan je 1 ml 2 N hlorovodonične kiseline (2 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon 1 h, LC/MS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talogu je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana pet puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organski faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su, pod smanjenim pritiskom, koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan dva puta [silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša dihlorometan/metanol, 96:4]. To daje 37 mg (teoretski: 61%) 4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi narandžaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.46 (3H), 2.66 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83-3.92 (2H), 4.04-4.20 (2H), 4.39 (1H), 6.91 (1H), 7.33-7.37 (2H), 7.42 (1H), 7.73-7.80 (3H), 8.33 (2H). LC-MS (postupak 1): Rt= 2.80 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 450.2 [M+H]<+>.
Primer 29
4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]-naftiridin
Korak a:
4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0453]
[0454] U atmosferi argona, 82 mg (0.1 mmol) kompleksa [1,1'-bi/difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 652 mg (2.0 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 264 mg (0.5 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 86 mg (1 mmol) 2-ciklopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana u 5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 4 h. Bez dorade, smeša je hromatografisana direktno [Puri-Flash, silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 100 mg (teoretski: 48%) 4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije.<13>C NMR (101 MHz, CDCl3-d6): δ [ppm] = 6.9, 7.0, 12.5, 13.5, 22.8, 25.0, 30.0, 39.4, 39.7, 47.1, 47.7, 66.9, 67.0, 67.6, 71.1, 84.8, 108.8, 110.2, 116.6, 128.0, 128.1, 138.5, 138.6, 139.0, 139.1, 140.3, 141.7, 148.2, 149.6, 156.6, 156.7.
Korak b:
4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]-naftiridin
[0455]
[0456] 100 mg (0.24 mmol) 4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 5 ml metanola, pa je dodan 1 ml (2 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [Puri-Flash, silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 70 mg (teoretski: 88%) 4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.
74-76 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.78-0.82 (2H), 1.14-1.17 (2H), 1.38-1.40 (3H), 2.24-2.28 (1H), 3.46-3.52 (1H), 3.64-3.71 (1H), 3.80-3.96 (3H), 4.11-4.15 (1H), 4.37-4.39 (1H), 6.86 (1H), 7.26-7.26 (1H), 7.68-7.69 (1H), 7.81-7.83 (1H), 8.44-8.45 (1H).
Primer 30
4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid
Korak a:
4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0457]
[0458] U atmosferi argona, 48 mg (0.06 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 761 mg (2.34 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 308 mg (0.58 mmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 413 mg (1.17 mmol) pinakol estera u 7.5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 245 mg (teoretski: 69%) 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida u formi žute pene. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 605.3, Rt= 3.52 min.
Korak b:
4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-(S)-metilsulfoksimid
[0459]
[0460] 240 mg (0.40 mmol) 4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je rastvoreno u 10 ml etanola, pa je dodano 4 ml (8 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Etanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. To daje 200 mg (teoretski: 97%) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 521.3, Rt= 3.00 min.
Korak c:
4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid
[0461]
[0462] 170 mg (0.33 mmol) 4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimida je suspendovano u 5 ml natrijum metoksida (33%), a smeša je mešana na 60 °C tokom 30 min. Za doradu je dodano 20 ml vode, a smeša je tada ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. Nastala čvrsta materija je smrvljena sa 5 ml metanola, odstranjena filtriranjem i osušena. To daje 88 mg (teoretski: 57%) 4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-5-metilsulfoksimida u formi žute čvrste materije. t.t. 233-236 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.32 (3H), 3.17 (3H), 3.54 (1H), 3.55-3.57 (1H), 3.70-3.73 (1H), 3.81-3.84 (1H), 4.22-4.25 (1H), 4.35 (1H), 7.35-7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.48 (1H), 7.65 (1H), 7.80-7.82 (2H), 8.12-8.14 (2H), 8.33-8.34 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 449.3, Rt= 2.69 min.
Primer 31
3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid
Korak a:
3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0463]
[0464] U atmosferi argona, 48 mg (0.06 mmol) kompleksa [1,1'-bi/difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 761 mg (2.34 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 308 mg (0.58 mmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 413 mg (1.17 mmol) pinakol estera u 7.5 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 289 mg (teoretski: 82%) 3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z:
[M+H]<+>= 605.3, Rt= 3.56 min.
Korak b:
4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid
[0465]
[0466] 280 mg (0.46 mmol) 3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je rastvoreno u 10 ml etanola, pa je dodano 4 ml (10 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Etanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometan. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 220 mg (teoretski: 91%) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 521.3, Rt= 3.04 min.
Korak c:
3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid
[0467]
[0468] 210 mg (0.40 mmol) 4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimida je suspendovano u 5 ml natrijum metoksida (33%), a smeša je mešana na 60 °C tokom 30 min. Za doradu je dodano 20 ml vode, a smeša je tada ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. To daje 165 mg (teoretski: 91%) 3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimida u formi žute čvrste materije. t.t.79-81 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.32 (3H), 3.18 (3H), 3.57-3.58 (1H), 3.71-3.75 (1H), 3.82-3.85 (1H), 4.03-4.06 (1H), 4.21-4.24 (1H), 4.34 (1H), 4.67-4.68 (1H), 7.35-7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.48 (1H), 7.65 (1H), 7.80-7.82 (2H), 8.12-8.14 (2H), 8.33-8.34 (1H), 13.40 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 449.3, Rt= 2.69 min.
Primer 32
4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0469]
[0470] Rastvor 500 mg (1.25 mmol) 4-hloro-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina, 140 mg (1.38 mmol) natrijum metansulfinata, 45 mg (0.13 mmol) bakar(II) trifluorometansulfonata i 29 mg (0.25 mmol) (±)-trans-1,2-diaminocikloheksana u 5 ml dimetil sulfoksida je mešan na 100 °C tokom 16 h. U reakcionu smešu je dodano 20 ml vode. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem. Čvrsta materija je prečišćena uz pomoć kolonske hromatografije [Puri-Flash, silica gel 60 (40 g, 30 µm), smeša dihlorometan/metanol, 1:1 (300 ml)]. Na taj način je dobiven 4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin u formi žute čvrste materije sa prinosom od 300 mg (teoretski: 54%). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 444.3, Rt= 3.24 min.
Korak b:
4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0471]
[0472] 300 mg (0.67 mmol) 4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 5 ml metanola, pa je dodan 1 ml (4 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Čvrsti talog je smrvljen sa 5 ml metanola, odstranjen filtriranjem i osušen. To daje 146 mg (teoretski: 60%) 4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t. 271-273 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.48 (3H), 3.80 (8H), 7.35 (1H), 7.65 (1H), 7.93 (1H), 8.14-8.16 (1H), 8.49-8.50 (1H), 13.43 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z:
[M+H]<+>= 360.2, Rt= 2.78 min.
Primer 33
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0473]
[0474] 4-hloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin (50 mg, 0.12 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (4 mL). Dodani su natrijumova so metansulfonske kiseline (25 mg, 0.24 mmol, 2 ekv.) i DMAP (1.5 mg, 0.012 mmol, 0.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 120 °C. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a sirova materija je prečišćena uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (gradijent: 100% heksan do 100% EtOAc). Željeni produkt je dobiveno sa prinosom od 74% (46 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.24 (3H), 1.39 - 1.65 (3H), 1.89 - 2.03 (2H), 2.34 - 2.43 (1H), 3.20 - 3.29 (1H), 3.41 - 3.54 (5H), 3.58 - 3.73 (2H), 3.77 (1H), 3.94 - 4.01 (1H), 4.12 (1H), 4.45 - 4.56 (1H), 5.97 - 6.08 (1H), 6.89 (1H), 7.64 (1H), 7.84 (1H), 8.19 (1H), 8.54 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 458, Rt= 1.01 min.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0475]
[0476] 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin (38 mg, 0.084 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(1.5 mL) i H2O (1 mL). Dodana je mravlja kiselina (1 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 2 h na st. Smeša je tada ugašena sa zas. NaHCO3, a vodena faza je ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (silikonski filter) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (gradijent; od 100% heks. do 100% EtOAc do smeše EtOAc/EtOH = 8/2). Željeno jedinjenje je dobiveno sa prinosom od 85%.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.32 (3H), 3.36 - 3.46 (1H), 3.49 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.17 (1H), 4.57 - 4.66 (1H), 7.37 (1H), 7.63 - 7.66 (1H), 7.88 (1H), 8.14 (1H), 8.49 (1H), 13.46 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 374, Rt= 0.81 min.
Primer 34
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karbonitril
Korak a:
2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitril [0477]
[0478] U atmosferi argona, 34 mg (0.029 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) je dodano u suspenziju 500 mg (0.97 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 43 mg (0.37 mmol) cink cijanida u 5 ml apsolutnog dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 1 h. U smešu je dodano 30 ml rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 40 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je smrvljen sa 10 ml etil acetata, odstranjena filtriranjem pa je osušen. To daje 260 mg (teoretski: 68%) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u formi bezbojne čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 391.3, Rt= 3.44 min.
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karbonitril
[0479]
[0480] Kap vode i 2 ml (26 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 100 mg (0.26 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila. Nakon 16 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je smrvljen sa 5 ml hloroforma, odstranjen filtriranjem i osušen. To daje 30 mg (teoretski: 38%) 2-morfolin-4-il-8-/1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u formi žute čvrste materije. t.t.256-258 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.79 (8H), 7.36 (1H), 7.65-7.66 (1H), 7.68-7.69 (1H), 8.28 (1H), 8.49-8.51 (1H), 13.42 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 306.1, Rt= 2.93 min.
Primer 35
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitril Korak a:
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitril
[0481]
[0482] U atmosferi argona, 4 mg (0.004 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) je dodano u suspenziju 60 mg (0.114 mmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 14 mg (0.114 mmol) cink cijanida u 2 ml apsolutnog dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 15 min. Za doradu, smeša 25 ml vode i 25 ml 50-procentnog rastvora amonijaka je dodana u smešu. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem uz usisavanje pa je isprana sa 10 ml vode. Čvrsta materija je tada osušena pod smanjenim pritiskom. Dobiveno je 35 mg (teoretski: 76%) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 405.3, Rt= 3.53 min.
Korak b:
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitril
[0483]
[0484] 1 ml (2 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline je dodano u rastvor 35 mg (0.087 mmol) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u 2 ml metanola. Rastvor je mešan na 50 °C tokom 18 h. Nakon 18 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. U ovoj tački počinje da precipitira čvrsta materija; pomenuta je razdvojena i isprana sa 10 ml vode. Pomenuta čvrsta materija je tada osušena pod smanjenim pritiskom. To daje 18 mg (teoretski: 58%) 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 321.2, Rt = 3.08 min.
Primer 36
2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karboksamid
Korak a:
2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksamid [0485]
[0486] 47 mg (0.85 mmol) kalijum hidroksida u kap vode je dodano u suspenziju 300 mg (0.77 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitrila u 15 ml izopropanola, a smeša je mešana na 70 °C tokom 6 h. Rastvarač je odstranjen uz pomoć destilovanja, talog je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja sa ciljem odstranjivanja zaštitne grupe. To daje 2-morfolin-4-il-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksamid u formi žute čvrste materije sa prinosom od 314 mg (teoretski: 100%). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 409.3, Rt= 2.62 min.
Korak b:
2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karboksamid
[0487]
[0488] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 95 mg (0.23 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksamida. Nakon 2 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je tada pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem uz usisavanje i osušena. Produkt je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); smeša hloroform/metanol (1:1, 300 ml)]. To daje 20 mg (teoretski: 25%) 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karboksamida u formi žute čvrste materije. t.t.282-285 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO, δ ppm): 3.79 (8H), 7.36 (1H), 7.61 (2H), 7.83-7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.23 (1H), 8.37-8.39 (1H), 13.36 (1H).
Primer 37
4-metansulfonilmetil-2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
kalijum 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilat
[0489]
[0490] 3.3 g (8.45 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]-naftiridin-4-karbonitrila je suspendovano u 33 ml 2-metoksietanola, dodano je 1.4 g (25.4 mmol) kalijum hidroksida u 772 µl vode, a smeša je mešana na 150 °C tokom 7 h. Budući da konverzija nije bila kompletovana, smeša je mešana na 130 °C tokom dodatnih 14 h. Za doradu je odstranjen najveći deo rastvarača. Talog je smrvljen sa 10 ml izopropanola i 50 ml dietil etra. Nastala precipitirana žuta čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena pod smanjenim pritiskom. To daje 2.74 g (teoretski: 72%) kalijum 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilata u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 410.3, Rt= 3.03 min.
Korak b:
metil 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksilat
[0491]
[0492] 630 mg (1.41 mmol) kalijum 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksilata je suspendovano u 10 ml tetrahidrofurana, dodano je 459 mg (1.41 mmol) cezijum karbonata i 102 µl (1.69 mmol) metil jodida, a smeša je mešana na 80 °C tokom 32 h. Za doradu je odstranjen najveći deo rastvarača. U talog je dodano 20 ml vode, a smeša je ekstrahovana tri puta sa po 30 ml hloroforma. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće. To daje 405 mg (teoretski: 68%) metil 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksilata u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 424.4, Rt= 3.50 min.
Korak c:
{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanol
[0493]
[0494] Na 0 °C i u atmosferi argona, 178 mg (4.68 mmol) litijum aluminijum hidrida je dodano u rastvor 660 mg (1.56 mmol) metil 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksilata u 16 ml apsolutnog tetrahidrofurana, a smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Uz hlađenje na ledu, 20 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida je dodano u reakcionu smešu, a smeša je tada ekstrahovana tri puta sa po 30 ml hloroforma. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. To daje 570 mg (teoretski: 93%) {2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanola u formi sirovog produkta. Ovaj produkt se sastojao od dva jedinjenja. Prema<1>H NMR spektru, pomenuti sirovi produkt je sadržavao 30% {2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanola i 70% jedinjenja koje je sadržavalo još 2 ekstra masene jedinice. Nije bilo moguće da se pomenuta dva produkta razdvoje uz pomoć hromatografije, pa su prema tome oba korišćena kao sirovi produkt u sledećem koraku. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 396.3, Rt= 2.95 min.
Korak d:
2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilmetil metansulfonat
[0495]
[0496] U atmosferi argona na 10 °C, 56 µl (0.72 mmol) metansulfonil hlorida je dodano, kap po kap, u rastvor 260 mg (0.66 mmol) {2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanola i 119 µl (0.86 mmol) trietilamina u 10 ml apsolutnog tetrahidrofurana, a smeša je mešana na 10 °C tokom 1 h. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. To daje 311 mg (teoretski: 100%) 2-{morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilmetil metansulfonata u formi smeđe čvrste materije. Ovaj sirovi produkt je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja u sledećoj sintezi. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 474.3, Rt= 3.24 min.
Korak e:
4-metansulfonilmetil-2-(morfolin-4-il-)8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0497]
[0498] Natrijum metilsulfinat je dodavan, malo po malo, u rastvor 311 mg (0.66 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilmetil metansulfonata u 10 ml apsolutnog dimetil sulfoksida, a smeša je tada mešana na 120 °C tokom 20 min. Smeša je razređena sa 10 ml vode pa je ekstrahovana tri puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojeni organski rastvori su osušeni preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Talog je hromatografisan [Puri-Flash, silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša dihlorometan/metanol, 95:5]. To daje 80 mg (teoretski: 27%) 4-metansulfonilmetil-2-(morfolin-4-il-)8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 458.3, Rt= 2.89 min.
Korak f:
4-metansulfonilmetil-2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0499]
[0500] 30 mg (0.07 mmol) 4-metansulfonilmetil-2-(morfolin-4-il-)8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 1 ml metanola, pa je dodano 0.5 ml (1 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena pod smanjenim pritiskom. To daje 24 mg (teoretski: 98%) 4-metansulfonilmetil-2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.272-274 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.10 (3H), 3.74-3.81 (8H), 5.00 (2H), 7.36 (1H), 7.64 (2H), 7.94 (1H), 8.40 (3H), 13.31 (1H).
Primer 38
[2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]metanol
[0501]
[0502] 50 mg (0.126 mmol) [2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metanola je rastvoreno u 1 ml metanola, pa je dodano 0.5 ml (1 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen uz pomoć Flashmaster-hromatografije [silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša dihlorometan/metanol, 95:5]. To daje 20 mg (teoretski: 51%) [2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]-naftiridin-4-il]metanola u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] =3.81 (8H), 4.95 (2H), 7.47-7.48 (1H), 7.68 (1H), 7.89-7.92 (2H), 8.35-8.36 (1H), 13.31 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= = 312.2, Rt= 2.31 min.
Primer 39
4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin Korak a:
4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0503]
[0504] 330 µl 50-procentni rastvor natrijum hidroksida je dodan u rastvor 150 mg (0.328 mmol) 4-metansulfonilmetil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina, 28 µl (0.319 mmol) 1,2-dibromoetana i 10 mg (0.032 mmol) tetrabutilamonijum bromida u 960 µl apsolutnog tetrahidrofurana, a smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Boja suspenzije se promenila od tamno-zelene u tamno-smeđu. Dodano je dodatnih 28 µl (0.319 mmol) 1,2-dibromoetana, 10 mg (0.032 mmol) tetrabutilamonijum bromida i 330 µl 50-procentnog rastvora natrijum hidroksida, a smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Smeša je razređena sa 10 ml vode pa je ekstrahovana tri puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen dva puta uz pomoć kolonske hromatografije primenom Flashmaster [silica gel 60 (2×25 g, 30 µm), smeša dihlorometan/metanol, 95:5]. To daje 23 mg (teoretski: 15%) 4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. Ova čvrsta materija, koja je bila kontaminirana, je korišćena u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 484.2, Rt= 2.75 min.
Korak b:
4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin [0505]
[0506] 0.5 ml (1 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline je dodano u rastvor 23 mg (0.048 mmol) 4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il)]-[1,7]naftiridina u 1 ml metanola. Rastvor je mešan na 50 °C tokom 18 h. Nakon 18 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz korišćenje rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. To daje 18 mg (teoretski: 85%) 4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]-naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.220-234 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] =1.39-2.09 (4H), 3.06 (3H), 3.79-3.80 (8H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.82-7.88 (2H), 8.39-8.41 (1H), 13.36 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 400.30, Rt= 2.21 min.
Primer 40
4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0507]
[0508] 44 mg (0.31 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 100 mg (0.26 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol i 45 mg (0.26 mmol) jodopropana u 6 ml suvog acetonitrila (MeCN). Suspenzija je mešana na 85 °C tokom 7 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LCMS. Rastvarač je odstranjen, a preostao talog je hromatografisana [silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 90 mg (teoretski: 81%) 4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 424.3, Rt= 3.66 min.
Korak b:
4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0509]
[0510] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline su dodani u 80 mg (0.19 mmol) 4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina. Nakon 10 min, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 40 mg (teoretski: 59%) 4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute pene. t.t. 73-74 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.48 (6H), 3.64-3.67 (4H), 3.89-3.92 (4H), 4.75-4.78 (1H), 6.37 (1H), 7.23 (1H), 7.67 (1H), 7.71 (1H), 8.38 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 340.3, Rt= 2.95 min.
Primer 41
2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-8-(1H-pirol-2-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
tert-butil 2-[2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-1,7-naftiridin-8-il]-1H-pirol-1-karboksilat
[0511]
[0512] U atmosferi argona, 20 mg (0.024 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 75 mg (0.24 mmol) 8-hloro-2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-1,7-naftiridina i 57 mg (0.27 mmol) [1-(tertbutoksikarbonil)-1H-pirol-2-il]boronske kiseline u 2 ml acetonitrila i 2 ml 2 M vodenog rastvora kalijum karbonata. Smeša je mešana u mikrotalasnoj pećnici na 130 °C tokom 10 min. Nakon hlađenja je dodan DCM, a smeša je filtrirana kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 35 mg (0.08 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (9H), 1.37 (6H), 3.52 (4H), 3.63 (4H), 5.05 (1H), 6.29 (1H), 6.39 (1H), 6.76 (1H), 7.37 (1H), 7.63 (1H), 8.20 (1H).
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-8-(1H-pirol-2-il)-1,7-naftiridin
[0513]
[0514] 7 µl (0.096 mmol) TFA je dodano u rastvor 9 mg (0.020 mmol) tert-butil 2-[2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-1,7-naftiridin-8-il]-1H-pirol-1-karboksilata u 2 ml DCM, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 150 min. Dodano je dodatnih 7 µl (0.096 mmol) TFA, a reakciona smeša je mešana preko noći. Dodano je dodatnih 23 µl (0.32 mmol) TFA, a reakciona smeša je mešana tokom 8 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa DCM (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje 9 mg (0.027 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.50 (6H), 3.70 (4H), 3.96 (4H), 4.80 (1H), 6.41 (2H), 7.03 (1H), 7.48 (1H), 7.61 (1H), 8.31 (1H), 11.53 (1H).
Primer 42
4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2,2,2-trifluoro-N-[(3-hidroksipropil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]acetamid
[0515]
[0516] Smeša 1.00 g (2.83 mmol) N-[{3-[(benziloksi)metoksi]propil}(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida i 0.75 g paladijuma na harkoalu (10%) u 100 ml etanola je mešana u atmosferi vodonika tokom 90 min na 80 °C. Dodano je 0.50 g paladijuma na harkoalu (10%), a smeša je mešana tokom dodatna 3 h u atmosferi vodonika na 80 °C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan koje daje 0.61 g željenog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.18 (2H), 3.41 (3H), 3.61 (1H), 3.72 (1H), 3.86 (2H).
Korak b:
2,2,2-trifluoro-N-{metil[3-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]oksido-λ<6>-sulfaniliden}acetamid
[0517]
[0518] Rastvor 26 µl (0.13 mmol) diizopropil azodikarboksilata u 0.1 ml THF je dodan, kap po kap, u smešu 50 mg (0.13 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol, 28 mg sirovog 2,2,2-trifluoro-N-[(3-hidroksipropil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]acetamida i 34 mg (0.13 mmol) trifenilfosfina u 0.5 ml THF, a serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Dodano je 94 mg (0.36 mmol) trifenilfosfina i 71 µl (0.36 mmol) diizopropil azodikarboksilata, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Konačno, dodano je 34 mg (0.13 mmol) trifenilfosfina i 26 µl (0.13 mmol) diizopropil azodikarboksilata, a smeša je mešana tokom 6 h pre no je koncentrovana. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM do DCM/etanol, 15%) koje daje 34 mg produkta sa čistoćom od približno 70%.
Korak c:
4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0519]
[0520] 39 mg (0.29 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 34 mg 2,2,2-trifluoro-N-{metil[3-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]oksido-λ<6>-sulfaniliden}acetamida (čistoća: približno 70%) u 1.2 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Dodan je vodeni rastvor natrijum hlorida, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje 27 mg željenog produkta sa čistoćom od približno 66%.
Korak d:
4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0521]
[0522] 0.06 ml (0.12 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 27 mg 4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (čistoća: približno 66%) u 0.25 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 3 mg (0.007 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (2H), 2.99 (3H), 3.31 (2H), 3.75 (4H), 3.80 (4H), 4.41 (2H), 6.90 (1H), 7.38 (1H), 7.62 (1H), 7.81 (1H), 8.35 (1H), 13.37 (1H).
Primer 43
4-etoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-etoksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0523]
[0524] 44 mg (0.31 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 100 mg (0.26 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol i 21 µl (0.26 mmol) jodoetana u 6 ml suvog acetonitrila (MeCN). Suspenzija je mešana na 85 °C tokom 2 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LCMS. Rastvarač je odstranjen, a preostao talog je reagovan dalje bez prečišćavanja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 410.3, Rt= 3.53 min.
Korak b:
4-etoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0525]
[0526] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline su dodani u 107 mg (0.26 mmol) 4-etoksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. U talog je dodano 5 ml metanola. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 25 mg (teoretski: 29%) 4-etoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t. 173-175 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.57-1.61 (3H), 3.70-3.72 (4H), 3.92-3.95 (4H), 4.22-4.27 (2H), 6.41 (1H), 7.25 (2H), 7.70 (1H), 7.75 (1H), 8.42 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z:
[M+H]<+>= 326.3, Rt= 2.81 min.
Primer 44
4-metoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-metoksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0527]
[0528] 44 mg (0.31 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 100 mg (0.26 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol i 32 µl (0.26 mmol) metil jodida u 6 ml suvog acetonitrila. Suspenzija je mešana na 85 °C tokom 2 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LCMS. Rastvarač je odstranjen, a preostao talog je reagovan dalje bez prečišćavanja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 396.3, Rt= 3.33 min.
Korak b:
4-metoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0529]
[0530] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline su dodani u 103 mg (0.26 mmol) 4-metoksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 10 min, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu pH je podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je smrvljen sa 5 ml metanola. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 30 mg (teoretski: 35%) 4-metoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.234-235 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.67-3.69 (4H), 3.91-3.93 (4H), 4.01 (3H), 6.36 (1H), 7.25 (1H), 7.68 (2H), 8.40 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 312.3, Rt= 2.60 min.
Primer 45
2-metil-1-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oksi}propan-2-ol Korak a:
2-metil-1-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propan-2-ol
[0531]
[0532] 87 mg (0.63 mmol) kalijum karbonata je dodano u smešu 60 mg (0.16 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol i 102 mg (0.94 mmol) 1-hloro-2-metilpropan-2-ol u 5.0 ml etanola i 0.5 ml vode, a smeša je mešana na 70 °C tokom 20 h. Dodano je 51 mg (0.47 mmol) 1-hloro-2-metilpropan-2-ol i 44 mg (0.32 mmol) kalijum karbonata, a smeša je mešana tokom dodatna 24 h na 70 °C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 17 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
Korak b:
2-metil-1-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oksi}propan-2-ol [0533]
[0534] 0.04 ml (0.08 mmol) 2 N vodenog rastvora hloro vodonika je dodano u rastvor 16 mg 2-metil-1-({2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propan-2-ol u 0.2 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.50 (6H), 3.72 (4H), 3.95 (4H), 4.02 (2H), 6.45 (1H), 7.28 (1H), 7.72 (1H), 7.73 (1H), 8.44 (1H),
Primer 46
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-1,7-naftiridin [0535]
[0536] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (259 mg, 0.43 mmol), 2-(bromometil)tetrahidrofurana (126 mg, 0.68 mmol) i cezijum karbonata (181 mg, 0.56 mmol) u DMF (1.63 ml) je grejana u zatvorenoj tubi u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature pa je dodan vodeni rastvor koncentrovane HCl (0.49 ml), a reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom dva časa. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, talog je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i vodi (10 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2x10ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć HPLC hromatografije (kiseli uslovi). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 4% (7 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.75-2.15 (4H), 3.73-3.88 (10H), 4.25-4.36 (3H), 6.94 (1H), 7.39 (1H), 7.70 (1H), 7.75 (1H), 8.36 (1H), 13.52 (1H).
Primer 47
3-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oksi}dihidrofuran-2(3H)-on [0537]
[0538] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (242 mg, 0.40 mmol), 3-bromodihidrofuran-2(3H)-on (99 mg, 0.60 mmol) i cezijum karbonata (169 mg, 0.52 mmol) u DMF (2 ml) je grejana u zatvorenoj tubi u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature pa je dodan vodeni rastvor koncentrovane HCl (0.49 ml), a reakciona smeša je mešan na istoj temperaturi tokom dva časa. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, a talog je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i vodi (10 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2x10ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć HPLC hromatografije (kiseli uslovi). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 4% (7 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.91-2.95 (1H), 3.67-3.80 (9H), 4.36 (1H), 4.55 (1H), 5.80 (1H), 7.08 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 8.34 (1H), 13.33 (1H).
Primer 48
4-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)metoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0539]
[0540] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (283 mg, 0.47 mmol), 5-(bromometil)-3-metil-1,2-oksazola (123 mg, 0.70 mmol) i cezijum karbonata (197 mg, 0.61 mmol) u DMF (1.78 ml) je grejana u zatvorenoj tubi u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature pa je dodan vodeni rastvor koncentrovane HCl (0.7 ml), a reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom dva časa. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, talog je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i vodi (10 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć HPLC hromatografije (kiseli uslovi). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 3% (6 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.27 (3H), 3.76 (8H), 5.57 (2H), 6.65 (1H), 7.06 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.69 (1H), 8.32 (1H), 13.35 (1H).
Primer 49
4-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0541]
[0542] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (264 mg, 0.35 mmol), 3-(bromometil)-5-metil-1,2-oksazola (91 mg, 0.51 mmol) i cezijum karbonata (147 mg, 0.45 mmol) u DMF (1.32 ml) je grejana u zatvorenoj tubi u mikrotalasnoj peći na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature pa je dodan vodeni rastvor koncentrovane HCl (0.51 ml), a reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom dva časa. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, talog je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i vodi (10 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć HPLC hromatografije (kiseli uslovi). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 10 mg.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.46 (3H), 3.77 (8H), 5.49 (2H), 6.52 (1H), 7.09 (1H), 7.39 (1H), 7.62 (1H), 7.72 (1H), 8.34 (1H), 13.38 (1H).
Primer 50
4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin [0543]
[0544] 44 mg (0.31 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 100 mg (0.26 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol, 31 µl (0.26 mmol) benzil bromida i 4 mg (0.024 mmol) kalijum jodida u 6 ml suvog acetonitrila (MeCN). Suspenzija je mešana na 85 °C tokom 2 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LCMS. Rastvarač je odstranjen, a preostao talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 90 mg (teoretski: 73%) 4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 472.3, Rt= 3.86 min.
Korak b:
4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0545]
[0546] Kap vode i 1 ml (13 mmol) trifluorosirćetne kiseline su dodani u 90 mg (0.19 mmol) 4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 10 min, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. U talog je dodano 5 ml metanola. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 40 mg (teoretski: 54%) 4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.217-219 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.69-3.71 (t, 4H), 3.92-3.94 (t, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H). LC-MS (postupak 1): m/z:
[M+H]<+>= 388.3, Rt= 3.23 min.
Primer 51
4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0547]
[0548] 84 mg (0.61 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 200 mg (0.51 mmol) 2-[(R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol i 101 µl (1.01 mmol) jodopropana u 4 ml suvog acetonitrila. Suspenzija je mešana na 85 °C tokom 3 h. Kurs reakcije je praćen uz pomoć LCMS. Rastvarač je odstranjen, a preostao talog je hromatografisan [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 60 mg (teoretski: 27%) 4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LCMS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 438.4, Rt= 3.73 min.
Korak b:
4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0549]
[0550] 80 mg (0.18 mmol) 4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 2 ml metanola, pa je dodano 2 ml (4 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Etanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 45 mg (teoretski: 70%) 4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. t.t.75-77 °C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38-1.41 (3H), 1.47-1.49 (6H), 3.44-3.51 (1H), 3.65-3.72 (1H), 3.81-3.91 (3H), 4.01-4.15 (1H), 4.30-4.33 (1H), 4.74-4.79 (1H), 6.37 (1H), 7.22 (1H), 7.67-7.68 (1H), 7.70-7.72 (1H), 8.36-8.37 (1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 354.4, Rt= 2.92 min.
Primer 52
tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat
Korak a:
tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat
[0551]
[0552] 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.41 g, 1.0 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (12 mL). U smešu su dodani 4-(Boc-amino)butil bromid (0.53 g, 2.1 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(0.72 g, 5.2 mmol, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Suspenzija je razređena sa EtOAc pa je filtriranja. Organska faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a sirovi materijal je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (gradijent heks./EtOAc, 9/1 do 100% EtOAc). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 87% (0.52 g).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.14 - 1.24 (3H), 1.38 (9H), 1.41 - 1.69 (5H), 1.80 - 1.90 (2H), 1.99 (2H), 2.30 - 2.42 (1H), 3.03 (2H), 3.10 - 3.29 (2H), 3.40 - 3.52 (1H), 3.73 (3H), 3.91 - 3.99 (1H), 4.12 (1H), 4.27 (2H), 4.45 - 4.58 (1H), 6.01 - 6.13 (1H), 6.75 (1H), 6.84 - 6.95 (2H), 7.60 (1H), 7.75 (1H), 8.35 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= = 567, Rt= 1.31 min.
Korak b:
tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat
[0553]
[0554] Tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat (20 mg, 0.035 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(0.5 mL) i vodi (0.5 mL). Dodana je sirćetna kiselina (0.12 mL, 1.8 mmol, 50 ekv.). Nakon 2 h je dodana mravlja kiselina (0.10 mL, 2.6 mmol, 75 ekv.), a reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h. Reakciona smeša je neutralizovana uz pomoć dodavanja zas. NaHCO3, a vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć fleškolonske hromatografije (gradijent 1/1 heks./EtOAc do 100% EtOAc do 9/1 EtOAc/MeOH). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 68% (12 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ[ppm]: 1.20 - 1.30 (4H), 1.37 (9H), 1.57 - 1.67 (2H), 1.80 - 1.89 (2H), 3.03 (2H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.15 (1H), 4.27 (2H), 4.56 - 4.65 (1H), 6.81 (1H), 6.89 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.71 (1H), 8.32 (1H), 13.37 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 483, Rt= 0.98 min.
Primer 53
4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
8-hloro-4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin
[0555]
[0556] 320 mg (2.32 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 540 mg (1.93 mmol) 8-hloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol i 144 µl (2.32 mmol) jodometana u 10 ml acetonitrila. Suspenzija je mešana na 80 °C tokom 5 h. Za doradu, u smešu je dodano 20 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 30 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Sirovi produkt je razdvojen uz pomoć kolonske hromatografije [Puri-Flash, silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (200 ml)]. To daje 270 mg (48%) 8-hloro-4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridina u formi žutog ulja. LCMS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 294.3, Rt= 3.43 min.
Korak b:
4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0557]
[0558] U atmosferi argona, 145 mg (0.18 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) i 1.15 g (3.54 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 260 mg (0.89 mmol) 8-hloro-4-metoksi-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridina i 369 mg (1.33 mmol) 1-(tetrahikapiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola u 12 ml apsolutnog 1,4-dioksana. Reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 6 h. Smeđi reakcioni rastvor je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije [silica gel 60 (30 g); etil acetat (200 ml)]. Na taj način je izolovano 360 mg (teoretski: 99%) 4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. LCMS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 410.3, Rt= 3.46 min.
Korak c:
4-metoksi-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0559]
[0560] 360 mg (0.88 mmol) 4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 10 ml metanola, pa je dodano 2 ml (4 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do vrednosti 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane do suvoće. U talog je dodano 5 ml etil acetata. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 120 mg (teoretski: 42%) 4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina i 100 mg (teoretski: 35%) neznatno kontaminiranog produkta u formi bež čvrste materije. t.t.
193-195 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.27-1.29 (3H), 3.31-3.32 (1H), 3.56-3.57 (1H), 3.70-3.73 (1H), 3.82-3.85 (1H), 3.85-4.06 (1H), 4.04 (3H), 4.15-4.17 (1H), 4.61-4.63 (1H), 6.82 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.70-7.71 (1H), 8.32-8.33 (1H), 13.36 (1H).
Primer 54
tert-butil [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]karbamat
Korak a:
tert-butil [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]karbamat
[0561]
[0562] 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.37 g, 0.93 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (6 mL). U smešu su dodani N-Boc-3-hloropropilamin (0.36 g, 1.9 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(0.64 g, 4.7 mmol, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja do st, smeša je filtrirana, čvrsta materija je isprana sa CH2Cl2, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (gradijent: 100% heksan do 100% EtOAc). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 70% (0.36 g).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.13 - 1.23 (3H), 1.36 (9H), 1.40 - 1.64 (3H), 1.89 - 2.04 (4H), 2.30 - 2.41 (1H), 3.10 -3.29 (4H), 3.40 - 3.51 (1H), 3.57 - 3.79 (3H), 3.92 - 3.99 (1H), 4.07 - 4.17 (1H), 4.27 (2H), 4.45 - 4.58 (1H), 6.01- 6.13 (1H), 6.71 - 6.77 (1H), 6.88 - 6.98 (2H), 7.60 (1H), 7.77 (1H), 8.36 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 553 Rt= 1.23 min.
Korak b:
tert-butil [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]karbamat
[0563]
[0564] Tert-butil [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]karbamat (20 mg, 0.036 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(0.5 mL) i vodi (0.5 mL). Dodana je mravlja kiselina (0.10 mL, 2.7 mmol, 75 ekv.), a reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h. Reakciona smeša je neutralizovana uz pomoć dodavanja zas. NaHCO3, a vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt je dobiven bez daljnjeg prečišćavanja sa prinosom od 86% (15 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (3H), 1.36 (9H), 1.93 - 2.02 (2H), 3.18 (2H), 3.25 - 3.30 (1H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.15 (1H), 4.27 (2H), 4.55 - 4.63 (1H), 6.80 (1H), 6.95 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.73 (1H), 8.33 (1H), 13.37 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 469, Rt= 0.96 min.
Primer 55
2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etanamin [0565]
[0566] Tert-butil [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etil]karbamat (0.36 g, 0.67 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(4.3 mL) pa je dodana trifluorosirćetna kiselina (2.6 mL, 33 mmol, 50 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st, a reakcija je ugašena sa zas. NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa EtOAc, a organska faza je isprana sa H2O i zas. NaCl. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (gradijent: heks./EtOAc, 7/3 do 100% EtOAc do EtOAc/EtOH, 9/1). Spojene frakcije su koncentrovane pa je dodan EtOH. Suspenzija je filtrirana, a čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 11% (26 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (3H), 3.24 - 3.31 (1H), 3.55 (1H), 3.67 - 3.78 (3H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.17 (1H), 4.32 - 4.41 (3H), 4.574.67 (1H), 6.85 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.75 (1H), 8.33 (1H), 9.77 (1H), 13.37 (1H).
Primer 56
tert-butil [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etil]karbamat
Korak a:
tert-butil [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etil]karbamat
[0567]
[0568] 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.40 g, 1.0 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (10 mL). Uzastopno su dodani K2CO3(0.70 g, 5.0 mmol, 2 ekv.) i tert-butil (2-bromoetil)karbamat (0.45 g, 2.0 mmol, 2 ekv.).
Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st. Reakciona smeša je tada razređena sa EtOAc, a suspenzija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom pa je prečišćen uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (gradijent: heks./EtOAc, 8/2 do heks./EtOAc, 1/9). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 84% (0.46 g).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.19 (3H), 1.32 - 1.49 (11H), 1.49 - 1.64 (1H), 1.89 - 2.04 (2H), 2.30 - 2.40 (1H), 3.10 - 3.30 (2H), 3.40 - 3.51 (3H), 3.73 (3H), 3.90 - 3.99 (1H), 4.09 - 4.18 (1H), 4.19 - 4.23 (2H), 4.47 - 4.59 (1H), 6.01 - 6.13 (1H), 6.78 (1H), 6.92 (1H), 7.21 (1H), 7.60 (1H), 7.88 (1H), 8.34 (1H). LC-MS (Postupak 3): m/z: [M+H]<+>= 539, Rt= 1.23 min.
Korak b:
tert-butil [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etil]karbamat
[0569]
[0570] Tert-butil [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etil]karbamat (0.10 g, 0.19 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(1.2 mL) pa je dodana trifluorosirćetna kiselina (0.29 mL, 3.7 mmol, 20 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na st, a reakcija je ugašena sa zas. NaHCO3. Suspenzija je filtrirana, a čvrsta materija je prečišćena uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (gradijent; od heks./EtOAc, 1/1 do 100% EtOAc do 100% EtOH). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 28% (24 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (3H), 1.39 (9H), 3.24 - 3.30 (1H), 3.46 (2H), 3.52 - 3.62 (1H), 3.70 (1H), 3.82 (1H), 3.99 - 4.09 (1H), 4.17 (1H), 4.22 (2H), 4.61 (1H), 6.84 (1H), 7.21 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.83 (1H), 8.31 (1H), 13.36 (1H).
Primer 57
4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butan-1-amin
[0571]
[0572] Tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat (0.10 g, 0.18 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(1.1 mL) pa je dodana TFA (0.27 mL, 3.5 mmol, 20 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st tokom 30 min, a reakcija je ugašena sa zas. NaHCO3. Suspenzija je filtrirana, a čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt je dobiven bez daljnjeg prečišćavanja u kvantitativnom prinosu.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]:<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.27 (3H), 1.73 - 1.84 (2H), 1.88 - 1.98 (2H), 2.86 - 2.95 (2H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.84 (1H), 4.02 - 4.10 (1H), 4.15 (1H), 4.30 (2H), 4.61 (1H), 6.82 (1H), 7.37 (1H), 7.57 (1H), 7.61 (2H), 7.71 (1H), 8.33 (1H), 13.36 (1H).
Primer 58
2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0573]
[0574] 8-hloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-1,7-naftiridin (0.10 g, 0.28 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DME (3 mL). Uzastopno su dodani pinakol ester 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (0.24 g, 0.84 mmol, 3 ekv.), K2CO3(0.11 g, 0.84 mmol, 3 ekv.), bi(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (20 mg, 0.030 mmol, 0.1 ekv.) i H2O (1.5 mL). Reakciona smeša je grejana uz pomoć mikrotalasnog zračenja na 130 °C tokom 10 min. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz silikonski filter pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (H2O(HCOOH)/CH3CN = 50:50 do 30:70). Prečišćeni produkt je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, rastvoren u CH2Cl2pa je ispran dva puta sa zas. NaHCO3. Organska faza je osušena (MgSO4) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt je dobiven u formi čvrste materije sa prinosom od 54% (56 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.37 (6H), 1.41 (6H), 3.69 (2H), 3.88 (2H), 4.50 (2H), 5.07 (1H), 6.70 (1H), 7.36 (1H), 7.60 (1H), 7.69 (1H), 8.29 (1H), 13.38 (1H).
Primer 59
2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0575]
[0576] 8-hloro-2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-1,7-naftiridin (40 mg, 0.12 mmol, 1 ekv.), pinakol ester 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (50 mg, 0.18 mmol, 1.5 ekv.), K2CO3(2 M in H2O, 0,18 mL, 0.36 mmol, 3 ekv.) i bi(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (8.5 mg, 0.011 mmol, 0.1 ekv.) su dodavani uzastopno u DME (1.1 mL). Reakciona smeša je grejana uz pomoć mikrotalasnog zračenja na 130 °C tokom 10 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz silikonski filter pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (H2O(HCOOH)/CH3CN = 48:52 do 68:32). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 20% (9.8 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (6H), 1.41 (6H), 3.67 (2H), 4.11 (2H), 4.22 - 4.31 (2H), 4.99 - 5.09 (1H), 6.83 (1H), 7.44 (1H), 7.61 (1H), 7.73 (1H), 8.36 (1H), 13.28 - 13.56 (1H).
Primer 60
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,7-naftiridin
[0578] 75 mg (0.20 mmol) 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina je rastvoreno u 50 ml metanola, dodano je 50 mg paladijum/ugljenik (10%), a smeša je hidrogenovana pod pritiskom od 2 bara na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcioni rastvor je tada filtriran kroz celit pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je smrvljen sa metanolom, čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena pod smanjenim pritiskom. To daje 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,7-naftiridin sa prinosom od 30 mg (teoretski: 40%). t.t.303-304 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76 (2H), 1.89 (2H), 3.53 (1H), 3.63 (2H), 3.77 (8H), 4.01 (2H), 7.36 (2H), 7.61 (1H), 7.88 (1H), 8.38 (1H), 13.33 (1H).
Primer 61
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid
Korak a:
2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0579]
[0580] U atmosferi argona, 40 mg (0.05 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 635 mg (1.95 mmol) cezijum karbonata je dodano u suspenziju 250 mg (0.49 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 205 mg (0.97 mmol) pinakol estera 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronske kiseline u 5.0 ml apsolutnog dioksana. Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 4 h. Smeša je hromatografisana direktno bez dorade [silica gel 60 (25 g, 30 µm); etil acetat (100 ml)]. To daje 30 mg (teoretski: 17%) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi bezbojnog ulja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>366.3, Rt= 3.09 min.
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0581]
[0582] Kap vode i 0.5 ml (6.5 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u 30 mg (0.08 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina. Nakon 1 h, LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena uz pomoć destilovanja pod smanjenim pritiskom, a preostalom talogu je pH podešen do 7 uz pomoć rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa po 20 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (12 g, 30 µm); hloroform (100 ml)]. To daje 20 mg (teoretski: 87%) 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije. Budući da je pomenuta još uvek bila kontaminirana, pripremljen je odgovarajući hidrohlorid. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 282.3, Rt= 2.42 min.
Korak c:
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid
[0583]
[0584] 20 mg (0.07 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridina je rastvoreno u 3.0 ml 2-butanola pa je dodano 28 µl (0.21 mmol) trimetilhlorosilana. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je osušena. To daje 17 mg (teoretski: 75%) 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorida u formi žute čvrste materije. t.t. 151-153 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.80-3.85 (8H), 7.61-7.62 (1H), 7.89-7.91 (1H), 8.11-8.13 (2H), 8.33-8.34 (1H), 8.41-8.43 (1H).
Primer 62
4-hloro-2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
metil 3-tert-butoksikarbonilamino-2-hloroizonikotinat
[0585]
[0586] U atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, 1.92 g (8.7 mmol) di-tert-butil dikarbonata i 244 mg (2 mmol) 4-dimetilaminopiridina je dodano u rastvor 1.49 g (8 mmol) metil 3-amino-2-hloroizonikotinata u 20 ml suvog tetrahidrofurana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Za doradu, pH reakcione smeše je podešen do vrednosti 7 uz pomoć 2 N hlorovodonične kiseline. Nastala precipitirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem uz usisavanje pa je isprana sa 10 ml vode. Na taj način je dobiven metil 3-tertbutoksikarbonilamino-2-hloroizonikotinat sa prinosom od 1.2 g (teoretski: 52%) u formi bezbojne čvrste materije. Ova čvrsta materija je smeša produkta i dvostruko Boc-zaštićenog jedinjenja. Smeša je korišćena u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
1-(3-amino-2-hloropiridin-4-il)-3-morfolin-4-il-propan-1,3-dion
[0587]
[0588] U atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, 6.76 ml (6.76 mmol) litijum bi(trimetilsilil)amida je dodano, kap po kap, u rastvor 484 µl (4.19 mmol) N-acetilmorfolina i 1.2 g (4.2 mmol) metil 3-tert-butoksikarbonilamino-2-hloroizonikotinata u 10 ml suvog tetrahidrofurana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Za doradu, pH reakcione smeše je podešen do vrednosti 1 uz pomoć 2 N hlorovodonične kiseline pa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. LC-MS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Smeša je ekstrahovana tri puta sa po 50 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata pa su koncentrovane do suvoće. Na taj način je dobiven 1-(3-amino-2-hloropiridin-4-il)-3-morfolin-4-il-propan-1,3-dion sa prinosom od 680 mg (teoretski: 57%) u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.49-3.52 (2H), 3.64-3.74 (6H), 4.08 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
Korak c:
1-{3-amino-2-[2-(4-metoksibenzil)-2H-pirazol-3-il]piridin-4-il}-3-(morfolin-4-il)propan-1,3-dion
[0589]
[0590] U atmosferi argona, 207 mg (0.66 mmol) 1-(4-metoksibenzil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 195 mg (0.6 mmol) cezijum karbonata, 95 mg (0.33 mmol) 1-(3-amino-2-hloropiridin-4-il)-3-morfolin-4-ilpropan-1,3-diona i 20 mg (0.02 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) u 2.5 ml dioksana je mešano u posudi za mikrotalasnu peć na 100 °C tokom 2 h. Bez dorade, talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije [Puriflash, silica gel 60 (25 g, 30 µm); smeša etil acetat/metanol, 1:1 (200 ml)]. Na taj način je dobiven 1-{3-amino-2-[2-(4-metoksibenzil)-2H-pirazol-3-il]piridin-4-il}-3-(morfolin-4-il)propan-1,3-dion sa prinosom od 38 mg (teoretski: 26%) u formi svetlo-žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.48-3.51 (2H), 3.64-3.68 (6H), 4.09 (2H), 5.37 (2H), 6.43 (2H), 6.55 (1H), 6.69-6.73 (2H), 6.95-6.97 (2H), 7.58-7.62 (2H), 8.09 (1H).
Korak d:
4-hloro-2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0591]
[0592] U atmosferi argona, 45 mg (0.1 mmol) 1-{3-amino-2-[2-(4-metoksibenzil)-2H-pirazol-3-il]piridin-4-il}-3-(morfolin-4-il)propan-1,3-diona i 500 µl (5.36 mmol) fosfor oksihlorida je mešano na 120 °C tokom 3 h. Bez dorade, talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije [Puriflash, silica gel 60 (12 g, 30 µm); smeša etil acetat/metanol, 1:1 (100 ml)]. Na taj način je dobiven 4-hloro-2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin sa prinosom od 25 mg (teoretski: 79%) u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm] = 3.69-3.79 (8H), 7.36 (1H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 7.85 (1H), 8.45 (1H). LCMS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 316.3, Rt= 3.0 min.
Primer 63
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfanil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0593]
[0594] 4-hloro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin (50 mg, 0.12 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (3 mL). Dodan je natrijum metantiolat (8.5 mg, 0.12 mmol, 1 ekv.), a reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2 h. U smešu je dodan zas. NH4Cl, a vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa CH2Cl2. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (H2O(HCOOH)/CH3CN = 56:44 do 36:64). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 75%.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ[ppm]: 1.28 (3H), 2.69 (3H), 3.34 (1H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.17 (1H), 4.61 - 4.68 (1H), 7.08 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.66 (1H), 8.36 (1H), 13.36 (br. s, 1H).
Primer 64
N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksid
Korak a:
N-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)-1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksid
[0595]
[0596] U atmosferi argona, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena i 7 mg (0.007 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) je dodano u smešu 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 25 mg (0.19 mmol) 1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksida i 69 mg (0.21 mmol) cezijum karbonata u 0.67 ml toluena. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa smešom etil acetat/THF pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje 113 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksid
[0597]
[0598] 0.25 ml (0.51 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 113 mg sirovog N-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)-1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksida u 1.0 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazno uslovi) koje daje 23 mg (0.05 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.43 (3H), 3.43 (2H), 3.51 (1H), 3.61 (2H), 3.70 (1H), 3.85 (1H), 3.92 (2H), 4.14 (3H), 4.30 (2H), 4.38 (1H), 6.97 (1H), 7.26 (1H), 7.72 (1H), 7.89 (1H), 8.43 (1H).
Primer 65
4-{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0599]
[0600] U atmosferi argona, 11 mg (0.019 mmol) 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena i 9 mg (0.010 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) je dodano u smešu 100 mg (0.20 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 24 mg (0.26 mmol) S,S-dimetilsulfoksimina i 95 mg (0.29 mmol) cezijum karbonata u 0.92 ml toluenu. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa smešom etil acetat/THF pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje 136 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0601]
[0602] 0.34 ml (0.68 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 135 mg sirovog 4-{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.4 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preperativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 23 mg (0.06 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.39 (6H), 3.70 (4H), 3.94 (4H), 6.93 (1H), 7.25 (1H), 7.72 (1H), 7.82 (1H), 8.43 (1H).
Primer 66
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0603]
[0604] U atmosferi argona, smeša 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 42 mg (0.48 mmol) piperazina u 0.21 ml acetonitrila je mešana na 70 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje 91 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0605]
[0606] 0.30 ml (0.60 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 120 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 1.2 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 27 mg (0.07 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.21 (8H), 3.54 (1H), 3.73 (1H), 3.87 (1H), 3.95 (2H), 4.18 (1H), 4.40 (1H), 6.56 (1H), 7.27 (1H), 7.57 (1H), 7.71 (1H), 8.40 (1H).
Primer 67
4-izopropoksi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
Korak a:
4-izopropoksi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin
[0607]
[0608] 96 mg (0.69 mmol) kalijum karbonata je dodano u rastvor 380 mg (0.58 mmol) 2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(2-tetrahikapiran-2-ilpirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-ol i 0.12 ml (1.15 mmol) 2-jodopropana u 20 ml acetonitrila. Suspenzija je mešana u posudi za mikrotalasnu peć na 70 °C tokom 16 h. Pod smanjenim pritiskom, smeša je koncentrovana do suvoće. Talog je rastvoren u 50 ml vode pa je ekstrahovana četiri puta sa po 50 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su, pod smanjenim pritiskom, koncentrovane do suvoće. Talog je hromatografisan [silica gel 60 (40 g, 50 µm); etil acetat, 100%]. Izolovano je 139 mg (teoretski: 55%) 4-izopropoksi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridina u formi bež čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.30 (3H), 1.48 (m, 1H), 1.49 (6H), 1.56-1.77 (2H), 2.02-2.10 (2H), 2.52 (1H), 3.27 (1H), 3.44 (1H), 3.57 (1H); 3.70-3.82 (2H), 3.93-4.16 (3H), 4.35 (1H), 4.78 (1H), 6.02 (1H), 6.32 (1H); 6.94 (1H), 7.67 (1H), 7.78 (1H), 6.39 (1H). LC-MS (postupak 1): Rt= 3.75 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 438.3 [M+H]<+>.
Korak b:
4-izopropoksi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin
[0609]
[0610] 127 mg (0.29 mmol) (3S)-4-[4-izopropoksi-8-(2-tetrahikapiran-2-ilpirazol-3-il)-1,7-naftiridin-2-il]-3-metilmorfolina je rastvoreno u 10 ml metanola, dodano je 1.5 ml 2 N hlorovodonične kiseline (3 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon 1 h, LC/MS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen pod smanjenim pritiskom. U talog je dodan zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (pH = 7). Vodena faza je ekstrahovana pet puta sa po 10 ml dihlorometana. Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, a tada su, pod smanjenim pritiskom, koncentrovane do suvoće. To daje 89 mg (teoretski: 87%) 4-izopropoksi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)
[1,7]naftiridina u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.41 (3H), 1.50 (6H), 3.50 (1H), 3.70 (1H), 3.85 (1H), 3.90 (1H), 3.92 (1H), 4.15 (1H), 4.34 (1H), 4.80 (1H), 6.39 (1H), 7.24 (1H), 7.69 (1H), 7.73 (1H), 8.39 (1H), 13.18 (1H).<13>C NMR (101 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.4, 21.6, 21.7, 40.8, 48.9, 66.8, 71.0, 71.7, 91.9, 105.7, 114.3, 123.4, 139.9, 140.0, 140.8, 143.2, 143.9, 158.9, 161.0. LC-MS (postupak 1): Rt= 2.90 min; MS (ESI/APCIpos) m/z = 354.3 [M+H]<+>.
Primer 68
2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-8-(1H-pirol-3-il)-1,7-naftiridin
[0611]
[0612] U atmosferi argona, 13 mg (0.016 mmol) [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) je dodano u smešu 50 mg (0.16 mmol) 8-hloro-2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-1,7-naftiridina i 34 mg (0.18 mmol) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirola u 1.5 ml acetonitrilu i 1.5 ml 2 M vodenog rastvora kalijum karbonata. Smeša je mešana na 130° C u mikrotalasnoj pećnici tokom 10 min. Nakon hlađenja je dodan DCM, a smeša je filtrirana kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen uz pomoć separacije primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (6H), 3.67 (4H), 3.78 (4H), 5.02 (1H), 6.78 (2H), 6.98 (1H), 7.44 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 10.94 (1H).
Primer 69
4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0613]
[0614] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) (1-etil-1H-pirazol-5-il)boronske kiseline, 15 mg (0.02 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2 ml MeCN i 1 ml vode je degazirano sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0615]
[0616] Rastvor 104 mg sirovog 4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz korak a u 2 ml metanola i 0.2 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 11 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (3H), 1.30 (3H), 3.35 - 3.40 (1H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 3.99 (2H), 4.03 - 4.09 (1H), 4.23 (1H), 4.64 (1H), 6.55 (1H), 7.19 (1H), 7.44 (1H), 7.58 (1H), 7.65 (1H), 7.70 (1H), 8.35 (1H), 13.45 (1H).
Primer 70
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0617]
[0618] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 79 mg (0.38 mmol) 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazola, 15 mg (0.02 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2 ml MeCN i 1 ml vode je degazirano sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0619]
[0620] Rastvor 99 mg sirovog 4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2 ml metanola i 0.2 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (3H), 3.50 - 3.65 (4H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.23 (1H), 4.54 - 4.71 (1H), 7.24 (1H), 7.43 (2H), 7.51 (1H), 7.65 (1H), 7.93 (1H), 8.36 (1H), 13.43 (1H).
Primer 71
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin
Korak a:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilin
[0621]
[0622] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 52 mg (0.38 mmol) (2-aminofenil)boronske kiseline, 15 mg (0.02 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin
[0623]
[0624] Rastvor 163 mg sirovog 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina iz koraka a u 7.8 ml metanola i 0.35 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 17 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.45 - 3.64 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 3.91-4.12 (1H), 4.21 (1H), 4.61 (1H), 4.84 (2H), 6.70 (1H), 6.82 (1H), 7.02 (1H), 7.08 - 7.27 (2H), 7.35 (1H), 7.44 (1H), 7.64 (1H), 8.28 (1H), 13.28 (1H).
Primer 72
4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0625]
[0626] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 60 mg (0.38 mmol) (2,3-difluorofenil)boronske kiseline, 15 mg (0.02 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0627]
[0628] Rastvor 133 mg sirovog 4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 6.1 ml metanola i 0.27 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 20 mg (0.05 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.39 (1H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.64 (1H), 7.22 (1H), 7.35 - 7.52 (3H), 7.52 - 7.75 (4H), 8.33 (1H), 13.09 (1H).
Primer 73
4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0629]
[0630] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 84 mg (0.28 mmol) 2-metil-6-(metilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, 12 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 185 mg (0.57 mmol) cezijum karbonata u 1.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0631]
[0632] Rastvor 152 mg sirovog 4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.3 ml metanola i 0.3 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su odstranjene filtriranjem kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 36 mg (0.08 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (3H), 2.36 (3H), 3.33 - 3.44 (4H), 3.46 - 3.63 (1H), 3.66 - 3.76 (1H), 3.76 - 3.88 (1H), 4.04 (1H), 4.21 (1H), 4.55 - 4.64 (1H), 6.99 (1H), 7.43 (1H), 7.51 - 7.61 (1H), 7.64 (1H), 7.97 - 8.15 (2H), 8.29 (1H), 13.41 (1H).
Primer 74
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0633]
[0634] Suspenzija 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 106 mg (0.57 mmol) [2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]boronske kiseline, 23 mg (0.028 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 371 mg (1.14 mmol) cezijum karbonata u 2.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 150 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom fleš-hromatografije (gradijent: heks./EtOAc, 9/1 do 100% EtOAc) koje daje 96 mg (0.18 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (3H), 1.35 - 1.56 (3H), 1.87 - 2.08 (2H), 2.29 - 2.43 (1H), 2.58 (3H), 3.08 - 3.26 (2H), 3.39 - 3.58 (1H), 3.58 - 3.66 (1H), 3.66 - 3.79 (2H), 3.95 (1H), 4.16 (1H), 4.47 4.58 (1H), 6.10 (1H), 6.94 (1H), 7.23 (1H), 7.26 - 7.32 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.62 (1H), 8.34 (1H).
Korak b:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0635]
[0636] 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP i 20.7 mg (0.18 mmol) 4-metilmorfolin N-oksida su dodani u mešani rastvor 92 mg (0.18 mmol) 4-[2-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 2 ml DCM i 2 ml MeCN na 0 °C. Nakon 4 h je dodatno 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP, a ledena banja je odstranjena. Nakon 14 h na st je dodatno 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP i 20.7 mg (0.18 mmol) 4-metilmorfolin N-oksida, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h na st je dodatno 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP i 20.7 mg (0.18 mmol) 4-metilmorfolin N-oksida, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 16 h na st je dodatno 2.7 mg (0.009 mmol) TPAP i 20.7 mg (0.18 mmol) 4-metilmorfolin N-oksida, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak c:
4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0637]
[0638] Rastvor 134 mg sirovog 4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka b u 5.4 ml metanola i 0.25 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 23 mg (0.05 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (3H), 3.333.42 (4H), 3.50 - 3.61 (1H), 3.66 -3.76 (1H), 3.81 (1H), 3.95 - 4.09 (1H), 4.21 (1H), 4.54 - 4.71 (1H), 7.15 (1H), 7.42 (1H), 7.56 - 7.70 (2H), 7.87 (1H), 7.98 (1H), 8.03 (1H), 8.31 (1H), 13.40 (1H).
Primer 75
4-fluoro-2-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin Korak a:
4-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilin
[0639]
[0640] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 58 mg (0.38 mmol) (2-amino-5-fluorofenil)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-fluoro-2-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin [0641]
[0642] Rastvor 59 mg sirovog 4-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.12 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 22 mg (0.05 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.57 (1H), 3.65 - 3.76 (1H), 3.76 - 3.88 (1H), 4.05 (1H), 4.22 (1H), 4.62 (1H), 4.74 (2H), 6.81 (1H), 6.94 (1H), 7.07 (1H), 7.14 (1H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.59 - 7.73 (m, 1H), 8.29 (1H), 13.42 (1H).
Primer 76
4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0643]
[0644] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.19 mmol) 1-benzil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0645]
[0646] Rastvor 170 mg sirovog 4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.32 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (3H), 3.22 (1H), 3.51 (1H), 3.65 (1H), 3.76 (1H), 3.90 - 4.07 (2H), 4.32 (1H), 5.24 (2H), 6.86 (2H), 7.11 - 7.24 (4H), 7.26 (1H), 7.34 (1H), 7.38 (1H), 7.63 (1H), 8.13 (1H), 8.29 (1H), 13.40 (1H).
Primer 77
4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0647]
[0648] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) (2-fluorofenil)boronske kiseline, 15 mg (0.02 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2), i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirano sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0649]
[0650] Rastvor 126 mg 4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 6 ml metanola i 0.27 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 16 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (3H), 3.39 (1H), 3.58 (1H), 3.64 - 3.77 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.65 (1H), 7.15 (1H), 7.39 - 7.69 (7H), 8.32 (1H), 13.33 (1H).
Primer 78
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0651]
[0652] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 85 mg (0.38 mmol) 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-tiazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2), i 105 mg (0.76 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-methy)-1,3-tiazol-5-il)-8-(1H-pirazo)-5-il)-1,7-naftiridin
[0653]
[0654] Rastvor 183 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.8 ml metanola i 0.44 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 14 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.79 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.21 (1H), 4.56 - 4.71 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.73 (1H), 8.07 (1H), 8.39 (1H), 13.41 (1H).
Primer 79
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0655]
[0656] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 84 mg (0.28 mmol) 4-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2), i 185 mg (0.56 mmol) cezijum karbonata u 1.0 ml dioksanu je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0657]
[0658] Rastvor 152 mg 4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.3 ml metanola i 0.32 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 33 mg (0.07 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (3H), 2.23 (3H), 3.35 (4H), 3.57 (1H), 3.65 -3.76 (1H), 3.76 - 3.89 (1H), 4.04 (1H), 4.14 - 4.32 (1H), 4.60 (1H), 6.98 (1H), 7.43 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 8.17 (1H), 8.28 (1H), 8.68 (1H), 13.41(1H).
Primer 80
4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazo)-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0659]
[0660] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 57 mg (0.38 mmol) (1-ciklopropil-1H-pirazol-5-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2), i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0661]
[0662] Rastvor 96 mg sirovog 4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.0 ml metanola i 0.20 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 6 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.740.83 (2H), 0.91 - 1.02 (2H), 1.30 (3H), 3.39 (1H), 3.523.64 (2H), 3.73 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.23 (1H), 4.60 - 4.71 (1H), 6.59 (1H), 7.28 (1H), 7.43 (1H), 7.53 - 7.79 (3H), 8.36 (1H), 13.01 (1H).
Primer 81
4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0663]
[0664] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 85 mg (0.38 mmol) [2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleks [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0665]
[0666] Rastvor 106 mg sirovog 4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.38 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 20 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 2.78 - 3.01 (m, 4H), 3.20 - 3.43 (m, 5H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.20 (1H), 4.62 (1H), 6.81 - 7.03 (2H), 7.25 (1H), 7.30 - 7.49 (3H), 7.65 (1H), 8.25 (1H), 8.32 (1H).
Primer 82
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0667]
[0668] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 159 mg (0.97 mmol) 1-(metilsulfonil)piperazina u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 8 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0669]
[0670] Rastvor 267 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2.3 ml metanola i 0.57 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa smešom etil acetat/THF (1:1) (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 55 mg (0.12 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (3H), 3.00 (3H), 3.18 - 3.31 (5H), 3.38 - 3.49 (4H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.13 (1H), 4.53 - 4.64 (1H), 6.84 (1H), 7.35 (1H), 7.53 - 7.71 (2H), 8.33 (1H), 13.21 (1H).
Primer 83
N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin
Korak a:
N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amin
[0671]
[0672] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 98 mg (0.97 mmol) N,2,2-trimetilpropan-1-amina u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 7 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin
[0673]
[0674] Rastvor 205 mg sirovog N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina iz koraka a u 2.0 ml metanola i 0.50 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa smešom etil acetat/THF (1:1) (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 47 mg (0.12 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (9H), 1.23 (3H), 3.09 (3H), 3.16 - 3.31 (2H), 3.36 - 3.42 (1H), 3.56 (1H), 3.63 - 3.78 (1H), 3.82 (1H), 3.92 - 4.18 (2H), 4.49 - 4.61 (1H), 6.99 (1H), 7.34 (1H), 7.60 (1H), 7.73 (1H), 8.30 (1H), 13.36 (1H).
Primer 84
(1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol
Korak a:
(1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol
[0675]
[0676] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 111 mg (0.97 mmol) piperidin-4-ilmetanola u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 3 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
(1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol
[0677]
[0678] Rastvor 345 mg sirovog (1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanola iz koraka a u 3.2 ml metanola i 0.81 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa smešom etil acetat/THF (1:1) (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 37 mg (0.09 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (3H), 1.38 - 1.55 (2H), 1.55 - 1.71 (1H), 1.76 - 1.96 (2H), 2.71 - 2.93 (2H), 3.22 - 3.31 (1H), 3.36 - 3.43 (2H), 3.43 - 3.61 (3H), 3.70 (1H), 3.82 (1H), 4.03 (1H), 4.11 (1H), 4.51 - 4.62 (2H), 6.74 (1H), 7.34 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H), 8.31 (1H), 13.33 (1H).
Primer 85
N-ciklopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin
Korak a:
N-ciklopropil-N-metil-2-[(R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amin
[0679]
[0680] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 69 mg (0.97 mmol) N-metilciklopropanamina u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 7 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtriranja kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-ciklopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin
[0681]
[0682] Rastvor 188 mg sirovog N-ciklopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina iz koraka a u 1.9 ml metanola i 0.48 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa smešom etil acetat/THF (1:1) (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 45 mg (0.12 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.34 - 0.56 (2H), 0.75 - 0.89 (2H), 1.27 (3H), 2.78 - 2.89 (1H), 3.08 (3H), 3.23 - 3.32 (1H), 3.56 (1H), 3.66 - 3.76 (1H), 3.83 (1H), 3.99 - 4.14 (2H), 4.46 - 4.58 (1H), 6.86 (1H), 7.33 (1H), 7.60 (1H), 7.65 (1H), 8.25 (1H), 13.36 (1H).
Primer 86
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0683]
[0684] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 119 mg (0.97 mmol) 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 48 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0685]
[0686] Rastvor 106 mg sirovog 4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.0 ml metanola i 0.21 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa smešom etil acetat/THF (1:1) (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 6 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (3H), 3.55 (1H), 3.61 - 3.75 (3H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.19 (1H), 4.25 - 4.36 (2H), 4.41 - 4.52 (2H), 4.62 (1H), 6.91 (1H), 6.96 (1H), 7.22 (1H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.68 (1H), 8.33 (1H), 13.38 (1H).
Primer 87
N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin
Korak a:
N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amin
[0687]
[0688] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 121 mg (0.97 mmol) 4-fluoro-N-metilanilina u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 3 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin
[0689]
[0690] Rastvor 273 mg sirovog N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-amina iz koraka a u 2.5 ml metanola i 0.63 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa smešom etil acetat/THF (1:1) (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 54 mg (0.13 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.45 (3H), 3.58 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.16 (1H), 4.54 - 4.66 (1H), 6.957.02 (2H), 7.03 - 7.15 (4H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 8.08 (1H), 13.26 (1H).
Primer 88
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0691]
[0692] Intermedijar-10 (0.10 g, 0.19 mmol) je rastvoren u dioksanu (1 ml). Dodana je 2-metil-5-piridinilboronska kiselina (52 mg, 0.38 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani i cezijum karbonat (0.25 g, 0.76 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (31 mg, 0.038 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je filtrirana. Čvrsta materija je isprana sa etil acetatom, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u dihlorometanu pa je dodana 3 N hlorovodonična kiselina. Smeša je mešana preko noći na st pa je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 53% (39 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 13.43 (s, 1H).
Primer 89
4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0693]
[0694] Intermedijar-10 (0.25 g, 0.47 mmol) je rastvoren u dioksanu (2.5 ml). Dodana je (2-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (0.20 g, 1.4 mmol) u jednoj porciji, nakon čega su dodani cezijum karbonat (0.62 g, 1.90 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (77 mg, 0.094 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je filtrirana. Čvrsta materija je isprana sa dihlorometanom, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleškolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat/etanol). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorena u metanolu (3 ml) pa je dodana 3 N hlorovodonična kiselina (10 ml). Smeša je mešana tokom 2 h na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom na 60 °C. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 90% (109 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.29 - 3.41 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.59 -4.68 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 3H), 8.14 - 8.22 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
Primer 90
4-(2-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0695]
[0696] Intermedijar-10 (0.10 g, 0.19 mmol) je rastvoren u dioksanu (1 ml). Dodana je (2-fluoro-4-metilpiridin-3-il)boronska kiselina (61 mg, 0.38 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani cezijum karbonat (0.25 g, 0.76 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (31 mg, 0.038 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u dihlorometanu pa su isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 47% (36 mg).
<1>H-NMR (400MHz, HLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.47 (dd, 3H), 2.16 (d, 3H), 3.58 (td, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
Primer 91
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0697]
[0698] Intermedijar-10 (0.10 g, 0.19 mmol), 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol (79 mg, 0.38 mmol), vod. kalijum karbonat (0.29 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(13 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (5 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u dihlorometanu pa su isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 53% (39 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 4.59 -4.68 (m, 1H), 6.22 - 6.28 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Primer 92
4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0699]
[0700] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol) je rastvoren u dioksanu (3.2 ml). Dodana je (6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)boronska kiselina (44 mg, 0.28 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani cezijum karbonat (0.19 g, 0.59 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (11 mg, 0.014 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (1.5 ml) pa je dodana 3 N hlorovodonična kiselina (1.6 ml). Smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je prečišćena primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 20% (11 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (dd, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.36 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.27 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
Primer 93
4-(2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0701]
[0702] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol) je rastvoren u dioksanu (3.2 ml) u atmosferi argona. Dodana je (2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)boronska kiselina (44 mg, 0.28 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani cezijum karbonat (0.19 g, 0.59 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (11 mg, 0.014 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (1 ml) pa je dodana 3 N hlorovodonična kiselina (1 ml). Smeša je mešana preko noći na st pa je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je prečišćena primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 54% (19 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Primer 94
4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0703]
[0704] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol) je rastvoren u dioksanu (3.2 ml) u atmosferi argona. Dodana je (6-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (40 mg, 0.28 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani cezijum karbonat (0.19 g, 0.59 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (11 mg, 0.014 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (1.4 ml) pa je dodana 3 N hlorovodonična kiselina (1.4 ml). Smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana i isprana sa vodom. Čvrsta materija je prečišćena primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 10% (5 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.62 -4.71 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 8.21 - 8.29 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
Primer 95
4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0705]
[0706] 4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (10 mg, 0.026 mmol) je rastvoren u metanolu (3 ml), a smeša je mešana preko noći na 50 °C. U smešu je dodan natrijum metoksid (7.1 mg, 0.13 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 18 h na 50 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 59% (6.3 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.50 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Primer 96
4-(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0707]
[0708] 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (13 mg, 0.031 mmol) je rastvoren u metanolu (3 ml), a smeša je mešana preko noći na 50 °C. Dodan je natrijum metoksid (8.3 mg, 0.16 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 18 h na 50 °C. Ponovo je dodan natrijum metoksid (8.3 mg, 0.16 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 24 h na 50 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 93% (12 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (dd, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.89 - 3.96 (m, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.64 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Primer 97
4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0709]
[0710] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol) je rastvoren u dioksanu (3.2 ml) u atmosferi argona. Dodana je (6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)boronska kiselina (44 mg, 0.28 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani cezijum karbonat (0.19 g, 0.59 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (11 mg, 0.014 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je tada ohlađena do st pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina), a tada i uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 68% (41 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 2.21 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.94 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
Primer 98
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol 5-il)-1,7-naftiridin
[0711]
[0712] Intermedijar-18 (0.060 g, 0.14 mmol) je rastvoren u dioksanu (3.3 ml) u atmosferi argona. Dodana je [1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]boronska kiselina (56 mg, 0.28 mmol) u jednoj porciji, a tada su dodani cezijum karbonat (0.19 g, 0.58 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (11 mg, 0.014 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Reakciona smeša je tada ohlađena do st pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom pa je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat), a tada uz pomoć preparativne TLC (smeša: heksan/MTBE). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (1 ml) pa je dodana 3 N hlorovodonična kiselina (2 ml). Smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom na 60 °C. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 6% (4 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.87 (m, 4H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.59 -4.68 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.45 (br. s, 1H).
Primer 99
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-2-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0713]
[0714] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (3-metiltiofen-2-il)boronska kiselina (40 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana 3 M hlorovodonična kiselina (2 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana i isprana sa vodom. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom na 60 °C. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 66% (38 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 13.35 (br. s, 1H).
Primer 100
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-2-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0715]
[0716] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (5-metiltiofen-2-il)boronska kiselina (40 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana 3 M hlorovodonična kiselina (2 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom na 60 °C. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 67% (39 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (d, 3H), 2.57 (d, 3H), 3.28 - 3.39 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
Primer 101
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-3-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0717]
[0718] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (4-metiltiofen-3-il)boronska kiselina (40 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u dihlorometanu (2 ml) pa je dodana 3 M hlorovodonična kiselina (2 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida pa je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 76% (45 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.03 (d, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
Primer 102
4-(3-hloro-2-tienil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0719]
[0720] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), (3-hlorotiofen-2-il)boronska kiselina (46 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/amonijum hidroksid). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana 3 M hlorovodonična kiselina (2 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć 3 M rastvora natrijum hidroksida. Suspenzija je filtrirana i isprana sa vodom. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom na 60 °C. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 4% (2 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.58 -4.67 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Primer 103
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-3-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0721]
[0722] Intermedijar-10 (0.10 g, 0.19 mmol), pinakol ester 2-metiltiofen-3-boronske kiseline (85 mg, 0.38 mmol), vod. kalijum karbonat (0.28 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(13 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (5 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata pa je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 48% (37 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.34 - 3.38 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.57 - 4.66 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 8.31 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).
Primer 104
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,7-naftiridin
[0723]
[0724] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1h-pirolo[2,3-b]piridin (69 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa dihlorometanom i etil acetatom. Spojene organske faze su osušene (silikonski filter) i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata pa je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 71% (43 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (d, 3H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 6.13 - 6.18 (m, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.96 (br. s, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
Primer 105
4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0725]
[0726] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), 3,5-dimetilizoksazol-4-boronska kiselina (40 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razređena sa vodom pa je filtrirana. Čvrsta materija je prečišćena primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata pa je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 42% (24 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
Primer 106
4-(3-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0727]
[0728] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol), 3-hloro-2-metoksipiridin-4-boronska kiselina (53 mg, 0.28 mmol), vod. kalijum karbonat (0.21 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (4 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razređena sa vodom pa je filtrirana. Čvrsta materija je prečišćena primenom preparativne HPLC (smeš: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.5 ml). Reakciona smeša je mešana 2 h na st, a tada je dovedena u bazno područje uz pomoć zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata pa je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 22% (14 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 - 1.33 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 4.16 - 4.24 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 13.42 (br. s, 1H).
Primer 107
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,7-naftiridin
[0729]
[0730] Intermedijar-18 (0.10 g, 0.22 mmol) i pinakol ester 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronske kiseline (95 mg, 0.43 mmol) su rastvoreni u dioksanu (5 ml). Uzastopno su dodani cezijum karbonat (0.28 g, 0.87 mmol) i PdCl2(dppf) u kompleksu sa dihlorometanom (18 mg, 0.021 mmol). Reakciona smeša je grejana tokom 4 h u zatvorenoj tubi na 110 °C. Dodan je pinakol ester 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronske kiseline (53 mg, 0.22 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 48 h na 110 °C. Reakciona smeša je tada ohlađena do st, razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je rastvorena u dihlorometanu (6 ml) pa je dodana 1 M hlorovodonična kiselina (1.2 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći pa je dovedena u bazno područje uz pomoć zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organska faza je isprana sa slanicom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal (42 mg) je rastvoren u metanolu (2 ml) pa je hidrogenovan u autoklavu (10.5 bara) na st tokom 18 h uz korišćenje 10% Pd/C (20 mg). Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-hromatografije (smeša: heksan/etil acetat), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 10% (11 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.26 (d, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 2H), 1.89 (qd, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 3.67 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.79 - 3.84 (m, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 3H), 4.19 (d, 1H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.36 (br. s., 1H).
Primer 108
4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0731]
[0732] Intermedijar-10 (0.30 g, 0.53 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.25 g, 1.1 mmol), vod. kalijum karbonat (0.85 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(40 mg, 0.056 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (12 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u dihlorometanu pa su isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 45% (100 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (d, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3.55 (td, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 6.00 - 6.04 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 8.34 (d, 1H), 13.38 (br. s., 1H).
Primer 109
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metilpiperidin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0733]
[0734] Intermedijar-10 (0.075 g, 0.14 mmol) je rastvoren u N-metil-2-pirolidonu (2 ml) pa je dodan 4-metilpiperidin (0.061, 51 mg, 0.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C preko noći. Smeša je ohlađena do st, razređena sa etil acetatom pa je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (d, 3H), 1.21 (d, 4H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.49 -1.63 (m, 1H), 1.75 (d, 2H), 2.69 - 2.82 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 13.31 (br. s., 1H).
Primer 110
4-(1-tert-butil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0735]
[0736] Intermedijar-10 (0.1 g, 0.19 mmol), pinakol ester 1-tert-butil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (95 mg, 0.0.38 mmol), vod. kalijum karbonat (0.81 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(13 mg, 0.019 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (7 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je razređena sa dihlorometanom pa je osušena uz pomoć filtracije, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: acetonitril/voda/mravlja kiselina). Spojene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom, rastvorene u metanolu (2 ml) pa je dodana koncentrovana hlorovodonična kiselina (1 ml). Smeša je mešana tokom 2 h na st, a tada je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 18% (15 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.17 -4.27 (m, 1H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.34 - 6.40 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 8.30 - 8.35 (m, 1H), 13.44 (br. s, 1H).
Primer 111
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0737]
[0738] Intermedijar-10 (0.5 g, 0.95 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (415 mg, 1.9 mmol), vod. kalijum karbonat (1.4 ml, 2 M) i PdCl2(PPh3)2(67 mg, 0.094 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (60 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 20 min na 130 °C uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađenja do st, reakciona smeša je filtrirana kroz silikonski filter pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (smeša: heksan/etil acetat/etanol). Željene frakcije su koncentrovane pod smanjenim pritiskom pa su rastvorene u konc. sumpornoj kiselini (5 ml). Smeša je mešana tokom 3 h na st. Smeša je tada izlivena u led pa je dovedena u bazno područje uz pomoć čvrstog natrijum hidrogen karbonata. Suspenzija je filtrirana, a čvrsta materija je mešana sa etanolom na 40 °C, filtrirana i osušena pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 78% (0.28 g).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (d, 3H), 3.30 - 3.40 (m, 1H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.60 -4.69 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
Primer 112
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-w1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0739]
[0740] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 79 mg (0.38 mmol) 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-oksazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0741]
[0742] Rastvor 160 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 6.7 ml metanola i 0.35 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 4 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.40 (3H), 3.37 (1H), 3.51-3.64 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.00-4.11 (1H), 4.23 (1H), 4.58-4.72 (1H), 7.22 (1H), 7.36-7.44 (1H), 7.59-7.67 (1H), 7.79 (1H), 7.92 (1H), 8.43 (1H),13.36-13.48 (1H).
Primer 113
4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0743]
[0744] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 90 mg (0.38 mmol) 1-etil-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0745]
[0746] Rastvor 127 mg sirovog 4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2.5 ml metanola i 0.26 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 18 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.20 (3H), 1.29 (3H), 2.28 (3H), 3.51 - 3.63 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 3.89 (2H), 4.05 (1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 6.33 (1H), 7.24 (1H), 7.43 (1H), 7.54 (1H), 7.64 (1H), 8.35 (1H), 13.44 (1H).
Primer 114
4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0747]
[0748] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) 1(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0749]
[0750] Rastvor 102 mg sirovog 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 4.2 ml metanola i 0.22 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim hloridnim rastvorom pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 1.88 (3H), 3.49 - 3.69 (4H), 3.69 - 3.76 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.25 (1H), 4.64 (1H), 7.05 (1H), 7.44 (1H), 7.50 (1H), 7.58 (1H), 7.65 (1H), 8.35 (1H), 13.44 (1H).
Primer 115
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0751]
[0752] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 26 mg (0.14 mmol) [2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]boronske kiseline, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 49 mg (0.36 mmol) kalijum karbonata u 3.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0753]
[0754] Rastvor 119 mg sirovog 4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.5 ml metanola i 0.23 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim hloridnim rastvorom pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 15 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.24 (3H), 2.55 - 2.63 (3H), 3.49 - 3.64 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 3.98 - 4.13 (1H), 4.22 (1H), 4.61 (1H), 7.05 (1H), 7.32 (1H), 7.37 - 7.53 (2H), 7.53 - 7.70 (2H), 8.30 (1H), 13.42 (1H).
Primer 116
4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0755]
[0756] Suspenzija 250 mg (0.47 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 87 mg (0.47 mmol) [2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]boronske kiseline, 38 mg (0.047 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 164 mg (1.19 mmol) kalijum karbonata u 10.0 ml MeCN i 3.3 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do 100% EtOAc) koje daje 170 mg (0.33 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.35 (3H), 1.46 (2H), 1.52 - 1.69 (1H), 1.88 - 2.07 (2H), 2.25 (3H), 2.30 - 2.45 (1H), 2.56 - 2.64 (3H), 3.14 - 3.29 (2H), 3.39 - 3.55 (1H), 3.58 - 3.68 (1H), 3.68 - 3.82 (2H), 3.97 (1H), 4.18 (1H), 4.52 (1H), 6.08 - 6.22 (1H), 6.93 -7.06 (1H), 7.10 (1H), 7.32 (1H), 7.37 - 7.48 (1H), 7.56 - 7.68 (2H), 8.33 (1H).
Korak b:
2,2,2-trifluoro-N-[metil(6-metil-5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-il)-λ<4>-sulfaniliden]acetamid [0757]
[0758] U atmosferi argona, rastvor 43 mg (0.38 mmol) 2,2,2-trifluoroacetamida u 0.20 ml THF je dodan kap po kap u rastvor 24 mg (0.25 mmol) natrijum tert.-butoksida u 0.25 ml THF tako da je temperatura smeše održavana ispod 10 °C. Nakon toga je dodan sveže pripremljeni rastvor 47 mg (0.16 mmol) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina u 0.25 ml THF, kap po kap, tako da je temperatura smeše održavana ispod 10°C. Tada je smeša mešana tokom 10 min na 10 °C. Konačno, dodan je rastvor 130 mg (0.25 mmol) 4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 0.8 ml THF, kap po kap, tako da je temperatura smeše održavana ispod 10 °C. Smeša je mešana tokom 3 h na 10 °C, a tada na sobnoj temperaturi preko noći. Serija je razređena sa 1.0 ml toluena uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor 32 mg (0.25 mmol) natrijum sulfita u 0.9 ml vode tako da je temperatura smeše održavana ispod 15 °C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirane kroz Whatman-filter i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (etil acetat) koje daje 28 mg željenog produkta koji je sadržavao neznatne nečistoće.
Korak c:
4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0759]
[0760] 28 mg (0.045 mmol) 2,2,2-trifluoro-N-[metil(6-metil-5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-il)-λ4-sulfaniliden]acetamida je rastvoreno u 0.87 ml metanola. U ovaj rastvor je dodano 0.31 ml vode. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). Dodano je 23 mg (0.038 mmol) Oxone<®>, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Dodana je dodatna količina 23 mg (0.038 mmol) Oxone<®>. pH je podešen do vrednosti 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). Serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Serija je filtrirana, a filtratu je pH podešen do vrednosti 6-7 uz pomoć dodavanja 1 N vodenog rastvora hlorovodonika. Smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa DCM (2x). Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum sulfita (10%), filtrirane kroz Whatman-filter, pa su koncentrovane koje daje 10 mg sirovog produkta koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak d:
4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0761]
[0762] Rastvor 10 mg sirovog 4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka c u 1.0 ml metanola i 0.02 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 2 mg (0.004 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.23 - 1.40 (3H), 2.22 - 2.41 (3H), 3.25 (3H), 3.38 (1H), 3.46 - 3.65 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.13 - 4.32 (1H), 4.53 (1H), 4.62 (1H), 6.91 - 7.11 (1H), 7.46 (1H), 7.58 (1H), 7.66 (1H), 7.99 - 8.17 (2H), 8.31 (1H).
Primer 117
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0763]
[0764] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 34 mg (0.14 mmol) 1-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 49 mg (0.36 mmol) kalijum karbonata u 3.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0765]
[0766] Rastvor 110 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.4 ml metanola i 0.23 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 11 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.64 (3H), 1.29 (3H), 1.63 (2H), 3.34 (1H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.82 (1H), 3.89 - 4.02 (2H), 4.02 - 4.12 (1H), 4.23 (1H), 4.63 (1H), 6.55 (1H), 7.21 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.60 - 7.74 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
Primer 118
4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0767]
[0768] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 57 mg (0.38 mmol) 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-ilboronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0769]
[0770] Rastvor 166 mg sirovog 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.2 ml metanola i 0.34 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim hloridnim rastvorom pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 1 mg (0.002 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 - 1.42 (3H), 2.54 - 2.71 (2H), 2.81 - 3.00 (2H), 3.58 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 3.97 - 4.15 (3H), 4.21 (1H), 4.63 (1H), 7.29 - 7.51 (3H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 8.37 (1H), 13.42 (1H).
Primer 119
4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0771]
[0772] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 30 mg (0.14 mmol) [1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]boronske kiseline, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 49 mg (0.36 mmol) kalijum karbonata u 3.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0773]
[0774] Rastvor 118 mg sirovog 4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.2 ml metanola i 0.22 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim hloridnim rastvorom pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 1 mg (0.002 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.11 - 1.38 (6H), 3.36 (1H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.07 (3H), 4.24 (1H), 4.64 (1H), 7.10 (1H), 7.17 (1H), 7.36 - 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.72 (1H), 8.36 (1H), 13.40 (1H).
Primer 120
metil 5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirol-2-karboksilat
Korak a:
1-tert-butil 2-metil 5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirol-1,2-dikarboksilat
[0775]
[0776] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 38 mg (0.14 mmol) [1-(tert-butoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-1H-pirol-2-il]boronske kiseline, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 49 mg (0.36 mmol) kalijum karbonata u 3.0 ml MeCN i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
metil 5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirol-2-karboksilat
[0777]
[0778] Rastvor 115 mg sirovog 1-tert-butil 2-metil 5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirol-1,2-dikarboksilata iz koraka a u 5.5 ml metanola i 0.23 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (3H), 3.36 - 3.44 (1H), 3.52 - 3.65 (1H), 3.72 (1H), 3.78 - 3.93 (4H), 3.99 - 4.16 (1H), 4.24 (1H), 4.66 (1H), 6.72 (1H), 7.03 (1H), 7.39 (1H), 7.49 - 7.59 (1H), 7.59 - 7.70 (1H), 7.84 (1H), 8.38 (1H), 12.60 (1H), 13.40 (1H).
Primer 121
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0779]
[0780] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 80 mg (0.38 mmol) 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-tiazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.3 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridin [0781]
[0782] Rastvor 155 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.5 ml metanola i 0.39 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.40 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.17 - 4.34 (1H), 4.59 - 4.83 (1H), 7.41 (1H), 7.57 - 7.75 (3H), 7.89 (1H), 8.40 (1H), 8.80 (1H), 13.39 (1H).
Primer 122
N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin Korak a:
N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilin
[0783]
[0784] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 63 mg (0.38 mmol) [2-(dimetilamino)fenil]boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin
[0786] Rastvor 180 mg sirovog N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina iz koraka a u 1.7 ml metanola i 0.42 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 40 mg (0.10 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (3H), 2.45 (6H), 3.60 (1H), 3.70 - 3.78 (1H), 3.78 - 3.86 (1H), 3.97 - 4.12 (1H), 4.21 (1H), 4.59 (1H), 7.03 - 7.19 (2H), 7.19 - 7.29 (2H), 7.36 - 7.54 (3H), 7.64 (1H), 8.25 (1H), 13.40 (1H).
Primer 123
4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0787]
[0788] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 60 mg (0.38 mmol) (2,4-difluorofenil)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd/dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0789]
[0790] Rastvor 126 mg sirovog 4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.7 ml metanola i 0.26 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.38 (1H), 3.57 (1H), 3.68 - 3.75 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.22 (1H), 4.64 (1H), 7.17 (1H), 7.31 - 7.38 (1H), 7.42 (1H), 7.49 - 7.58 (2H), 7.60 - 7.70 (2H), 8.32 (1H), 13.18 (1H).
Primer 124
4-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0791]
[0792] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 58 mg (0.38 mmol) (1-izopropil-1H-pirazol-5-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 2.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 60 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0793]
[0794] Rastvor 126 mg sirovog 4-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 4.0 ml metanola i 0.20 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 14 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (9H), 3.59 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.13 - 4.31 (2H), 4.52 - 4.74 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.43 (1H), 7.54 (1H), 7.66 (1H), 7.71 (1H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
Primer 125
etil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat Korak a:
etil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat
[0795]
[0796] Smeša 250 mg (0.47 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.47 mmol) etil metilfosfinata, 2 mg (0.009 mmol) paladijum(II) acetata, 6 mg (0.01 mmol) 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocena i 0.11 ml (0.62 mmol) etildiizopropilamina u 2.1 ml DMF i 0.24 ml 1,2-dimetoksietana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, a tada na 110 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Vodena faza je zasićena sa čvrstim natrijum hloridom pa je ekstrahovana sa smešom THF i etil aceteta (1:1). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
etil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat [0797]
[0798] Rastvor 310 mg sirovog etil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinata iz koraka a u 2.9 ml metanola i 0.75 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 15 mg poznate soli željenog produkta. Materijal je rastvoren u 13 ml etil acetata i 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a smeša je mešana tokom 15 min. Smeša je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje 8 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.18 - 1.28 (3H), 1.28 - 1.37 (3H), 1.81 - 1.97 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.85 (1H), 3.88 - 3.98 (1H), 4.00 - 4.12 (2H), 4.12 - 4.21 (1H), 4.60 (1H), 7.37 (1H), 7.65 (1H), 7.80 (1H), 8.11 (1H), 8.33 - 8.51 (1H), 13.45 (1H).
Primer 126
4-{[dietil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-{[dietil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0799]
[0800] U atmosferi argona, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena i 7 mg (0.007 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(O) je dodano u smešu 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 22 mg (0.19 mmol) (S-etilsulfonimidoil)etana i 69 mg (0.21 mmol) cezijum karbonata u 0.67 ml toluena. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-{[dietil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0801]
[0802] 0.14 ml (0.29 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 71 mg sirovog 4-{[dietil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 3.2 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 25 mg (0.06 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 1.29 - 1.40 (6H), 3.20 - 3.31 (1H), 3.48 - 3.67 (5H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 3.94 - 4.14 (2H), 4.39 (1H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (1H), 7.60 (1H), 7.88 (1H), 8.29 (1H), 13.35 (1H).
Primer 127
izobutil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat
Korak a:
izobutil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat
[0803]
[0804] Smeša 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 26 mg (0.19 mmol) izobutilestera metilfosfonske kiseline, 1 mg (0.004 mmol) paladijum(II) acetata, 2 mg (0.004 mmol) 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocena i 0.01 ml (0.25 mmol) etildiizopropilamina u 0.9 ml DMF i 0.1 ml 1,2-dimetoksietana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, a tada na 110 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Vodena faza je zasićena sa čvrstim natrijum hloridom pa je ekstrahovana sa smešom THF i etil acetata (1:1). Spojene organske faze su filtriranje kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
izobutil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat
[0805]
[0806] Rastvor 135 mg sirovog izobutil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinata iz koraka a u 1.2 ml metanola i 0.3 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 26 mg (0.06 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.88 (6H), 1.31 (3H), 1.90 (3H), 3.30 - 3.45 (1H), 3.52 - 3.64 (2H), 3.72 (1H), 3.76 - 3.91 (2H), 4.07 (1H), 4.11 - 4.27 (2H), 4.47 - 4.71 (1H), 7.37 (1H), 7.64 (1H), 7.79 (1H), 8.10 (1H), 8.44 (1H), 13.41 (1H).
Primer 128
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol Korak a:
metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilat
[0807]
[0808] U autoklavu, smeša 2527 mg (4.79 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 203 mg (0.48 mmol) 1,3-bi(difenilfosfino)propana, 108 mg (0.48 mmol) paladijum(II) acetata i 1.3 ml trietilamina (9.6 mmol) u 34 ml DMF i 18 ml metanola je obrađena sa ugljen-monoksidom na sobnoj temperaturi. Pritisak u autoklavu je povećan do 16.5 bara uz pomoć ugljen-monoksida, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Pritisak u autoklavu je smanjen, a tada je povećan do 20.9 bara uz pomoć ugljen-monoksida. Smeša je mešana na 80 °C tokom 20 h. Pritisak u autoklavu je smanjen, a nakon hlađenja smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do 100% EtOAc) koje daje 1537 mg (3.51 mmol) željenog produkta.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (3H), 1.35 - 1.52 (2H), 1.52 - 1.72 (1H), 1.82 - 2.05 (2H), 2.28-2.45 (1H), 3.14 - 3.31 (2H), 3.43 - 3.57 (1H), 3.57 - 3.85 (3H), 3.91 - 4.05 (4H), 4.12 (1H), 4.40 - 4.61 (1H), 5.90 - 6.18 (1H), 6.89 (1H), 7.59 - 7.68 (1H), 7.86 (1H), 8.19 (1H), 8.47 (1H).
Korak b:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol
[0809]
[0810] 0.23 ml (0.69 mmol) 3.0 M rastvora metilmagnezijum bromida u dietiletru je dodano, kap po kap, u mešani rastvor 100 mg (0.23 mmol) metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilata u 3.8 ml THF na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, ledena-banja je odstranjena, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 150 min. Smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak c:
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol [0811]
[0812] Rastvor 91 mg sirovog 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol iz koraka b u 1.8 ml metanola i 0.21 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 14 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (3H), 1.69 (6H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.09 - 4.18 (1H), 4.58 (1H), 5.59 (1H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.61 (1H), 8.26 - 8.38 (2H), 13.35 (1H).
Primer 129
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol Korak a:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazoI-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol
[0813]
[0814] 0.46 ml (1.37 mmol) 3.0 M rastvora etilmagnezijum bromida u dietiletru je dodano, kap po kap, u mešani rastvor 200 mg (0.46 mmol) metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilata u 7.7 ml THF na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, ledena-banja je odstranjena, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 150 min. Smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol [0815]
[0816] Rastvor 211 mg sirovog 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol iz koraka a u 5.0 ml metanola i 0.45 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 6 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.66 (6H), 1.26 (3H), 1.84 - 2.07 (2H), 2.17 (2H), 3.59 (1H), 3.75 (1H), 3.84 (1H), 3.99 - 4.15 (2H), 4.51 (1H), 5.17 (1H), 7.35 (1H), 7.53 (1H), 7.61 (1H), 8.11 (1H), 8.31 (1H), 13.34 (1H).
Primer 130
4-(5-hloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(5-hloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0817]
[0818] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 45 mg (0.28 mmol) (5-hloropiridin-3-il)boronske kiseline, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 185 mg (0.57 mmol) cezijum karbonata u 1.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(5-hloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0819]
[0820] Rastvor 120 mg sirovog 4-(5-hloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.0 ml metanola i 0.24 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 8 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.36 - 3.41 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.25 (1H), 4.55 - 4.77 (1H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.59 (1H), 7.66 (1H), 8.26 (1H), 8.35 (1H), 8.75 (1H), 8.83 (1H), 13.34 (1H).
Primer 131
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin Korak a:
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilin
[0821]
[0822] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 90 mg (0.38 mmol) 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirano sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin [0823]
[0824] Rastvor 147 mg sirovog 5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina iz koraka a u 5.8 ml metanola i 0.30 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 14 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.48 - 3.65 (1H), 3.66 - 3.77 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.15 - 4.30 (1H), 4.50 - 4.73 (1H), 5.20 (2H), 6.37 - 6.54 (1H), 6.58 (1H), 7.04 (1H), 7.14 (1H), 7.35 (1H), 7.44 (1H), 7.64 (1H), 8.28 (1H), 13.41 (1H).
Primer 132
4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0825]
[0826] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 57 mg (0.19 mmol) 2-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 2.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0827]
[0828] Rastvor 105 mg sirovog 4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.19 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 14 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (3H), 3.36 - 3.44 (4H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.65 (1H), 7.18 (1H), 7.44 (1H), 7.52 - 7.82 (3H), 7.90 - 8.02 (1H), 8.02 - 8.16 (1H), 8.34 (1H), 13.43 (1H).
Primer 133
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0829]
[0830] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 94 mg (0.38 mmol) 1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je bio korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0831]
[0832] Rastvor 119 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.24 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 11 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 - 1.39 (3H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.21 (1H), 4.62 (1H), 4.73 (2H), 5.00 (2H), 5.25 - 5.44 (1H), 6.65 (1H), 7.09 (1H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.58 - 7.71 (1H), 7.88 (1H), 8.26 - 8.40 (1H), 13.45 (1H).
Primer 134
4-[2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0833]
[0834] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 79 mg (0.38 mmol) [2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)fenil]boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degaziran sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0835]
[0836] Rastvor 180 mg sirovog 4-[2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.5 ml metanola i 0.38 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 44 mg (0.10 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 1.96 - 2.07 (4H), 3.27 - 3.33 (4H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.14 - 4.25 (1H), 4.56 - 4.70 (1H), 6.47 - 6.58 (2H), 7.24 - 7.48 (4H), 7.64 (1H), 8.31 (1H), 13.41 (1H).
Primer 135
4-[3-(metoksimetil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[3-(metoksimetil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0837]
[0838] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 24 mg (0.14 mmol) [3-(metoksimetil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]boronske kiseline, 11 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 49 mg (0.36 mmol) kalijum karbonata u 3.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[3-(metoksimetil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0839]
[0840] Rastvor 111 mg sirovog 4-[3-(metoksimetil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.22 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 11 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 - 1.36 (3H), 2.34 (3H), 3.09 (3H), 3.37 (1H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.83 (1H), 4.07 (1H), 4.20 (1H), 4.37 (1H), 4.50 (1H), 4.54 - 4.64 (1H), 7.29 (1H), 7.41 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 8.34 (1H), 13.14 (1H).
Primer 136
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazoI-5-il]-1,7-naftiridin-4-karbohidrazid
[0841]
[0842] 0.06 ml (1.14 mmol) hidrazin hidrata je dodano u rastvor 50 mg (0.11 mmol) metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilata u 2 ml etanola, a smeša je mešana na 100 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0843]
[0844] 0.03 ml (0.34 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodano u rastvor sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karbohidrazida iz koraka a u 1.5 ml trimetil ortoacetata. Smeša je mešana na 95 °C tokom 60 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak c:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0845]
[0846] Rastvor 47 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka b u 3.0 ml metanola i 0.10 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 2.63 - 2.82 (3H), 3.37 - 3.46 (1H), 3.59 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 4.08 (1H), 4.21 (1H), 4.65 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (1H), 7.96 (1H), 8.49 (1H), 8.62 (1H), 13.45 (1H).
Primer 137
N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-imin 1-oksid
Korak a:
N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-imin 1-oksid
[0847]
[0848] U atmosferi argona, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena i 7 mg (0.007 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) je dodano u smešu 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 22 mg (0.19 mmol) tetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-imin 1-oksida i 69 mg (0.21 mmol) cezijum karbonata u 0.67 ml toluena. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-imin 1-oksid
[0849]
[0850] 0.15 ml (0.29 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 72 mg sirovog N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-imin 1-oksida u 3.3 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 26 mg (0.06 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (3H), 2.07 - 2.24 (2H), 2.24 - 2.37 (2H), 3.18 - 3.30 (1H), 3.44 - 3.69 (5H), 3.72 (1H), 3.83 (1H), 3.95 - 4.13 (2H), 4.44 (1H), 6.67 (1H), 7.35 (1H), 7.60 (1H), 7.89 (1H), 8.29 (1H), 13.36 (1H).
Primer 138
4-{[(4-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, smeša 2 diastereoizomera
Korak a:
4-{[(4-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0851]
[0852] U atmosferi argona, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena i 7 mg (0.007 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) su dodani u smešu 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 32 mg (0.19 mmol) 1-fluoro-4-(S-metilsulfonimidoil)benzena i 69 mg (0.21 mmol) cezijum karbonata u 0.67 ml toluena. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatmanfilter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-{[(4-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, smeša 2 diastereoizomera
[0853]
[0854] 0.23 ml (0.29 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 125 mg sirovog 4-{[(4-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 5.1 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 24 mg (0.05 mmol) željenog produkta u formi smeše 2 stereoizomera.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (3H), 1.16 (3H), 3.00 - 3.17 (2H), 3.41 - 3.55 (2H), 3.55 - 3.67 (2H), 3.67 - 3.78 (8H), 3.78 - 3.92 (2H), 3.98 (3H), 4.14 (1H), 6.44 (1H), 6.56 (1H), 7.28 (2H), 7.49 (4H), 7.56 (2H), 7.92 - 8.17 (6H), 8.33 (2H), 13.29 (2H).
Primer 139
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, smeša 2 diastereoizomera
Korak a:
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0855]
[0856] U atmosferi argona, 8 mg (0.014 mmol) 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena i 7 mg (0.007 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) je dodano u smešu 75 mg (0.142 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 32 mg (0.19 mmol) 1-fluoro-2-(S-metilsulfonimidoil)benzena i 69 mg (0.21 mmol) cezijum karbonata u 0.67 ml toluena. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatmanfilter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, smeša 2 diastereoizomera
[0857]
[0858] 0.20 ml (0.29 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 110 mg sirovog 4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina u 4.5 ml metanola, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 28 mg (0.06 mmol) željenog produkta u formi smeše 2 stereoizomera.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (3H), 1.15 (3H), 2.99 - 3.17 (2H), 3.46 (2H), 3.57 (1H), 3.60 - 3.67 (1H), 3.71 (2H), 3.74 - 3.92 (8H), 3.92 - 4.06 (3H), 4.12 (1H), 6.47 (1H), 6.52 (1H), 7.27 (2H), 7.38 - 7.54 (4H), 7.56 (2H), 7.73 - 7.84 (2H), 7.91 - 7.96 (2H), 8.11 (1H), 8.11 (1H), 8.27 - 8.34 (2H), 13.28 (2H).
Primeri 140 i 141
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, diastereoizomer 1
4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, diastereoizomer 2
[0859]
[0860] Smeša 2 stereoizomera iz primera 139 je razdvojena u pojedinačne stereoizomere primenom preparativne hiralne HPLC:
Primer 142
4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0861]
[0862] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 35 mg (0.32 mmol) dimetilfosfinoksida, 33 mg (0.028 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i 0.06 ml (0.43 mmol) trietilamina u 0.9 ml acetonitrila je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim hloridnim rastvorom. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0863]
[0864] Rastvor 210 mg sirovog 4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2.1 ml metanola i 0.53 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 13 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 1.94 (3H), 1.90 (3H), 3.36 - 3.43 (1H), 3.57 (1H), 3.72 (1H), 3.85 (1H), 4.07 (1H), 4.18 (1H), 4.554.71 (1H), 7.37 (1H), 7.54- 7.74 (2H), 8.32 - 8.51 (2H), 13.40 (1H).
Primer 143
4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0865]
[0866] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 32 mg (0.28 mmol) dietilfosfan oksida, 1.3 mg (0.006 mmol) paladijum(II) acetata, 3.5 mg (0.006 mmol) 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocena i 0.06 ml (0.37 mmol) etildiizopropilamina u 1.2 ml DMF i 0.14 ml 1,2-dimetoksietana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, a tada na 110 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Vodena faza je zasićena sa čvrstim natrijum hloridom pa je ekstrahovana sa smešom THF i etil aceteta (1:1). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0867]
[0868] Rastvor 190 mg sirovog 4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.8 ml metanola i 0.45 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 25 mg (0.06 mmol) željeni produkt.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.89 - 1.12 (6H), 1.18 - 1.35 (3H), 2.09 - 2.31 (4H), 3.59 (1H), 3.74 (1H), 3.84 (1H), 4.07 (1H), 4.18 (1H), 4.62 (1H), 7.37 (1H), 7.54 - 7.81 (2H), 8.39 (1H), 8.50 (1H), 13.40 (1H).
Primer 144
etil izobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat Korak a:
etil izobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat
[0869]
[0870] Smeša 250 mg (0.47 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 71 mg (0.47 mmol) etil (2-metilpropil)fosfinata, 2.1 mg (0.009 mmol) paladijum(II) acetata, 5.8 mg (0.01 mmol) 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocena i 0.11 ml (0.62 mmol) etildiizopropilamina u 2.1 ml DMF i 0.24 ml 1,2-dimetoksietana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, a tada na 110 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Vodena faza je zasićena sa čvrstim natrijum hloridom pa je ekstrahovana sa smešom THF i etil aceteta (1:1). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
etil izobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat [0871]
[0872] Rastvor 456 mg sirovom etil izobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fosfinata iz koraka a u 3.9 ml metanola i 1.0 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 29 mg (0.07 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 - 0.96 (3H), 1.03 (3H), 1.13 - 1.42 (6H), 1.90 - 2.19 (4H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.79 - 3.93 (2H), 3.97 - 4.27 (3H), 4.42 - 4.72 (1H), 7.38 (1H), 7.64 (1H), 7.81 (1H), 8.10 (1H), 8.45 (1H), 13.42 (1H).
Primer 145
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0873]
[0874] Smeša 50 mg (0.095 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 28 mg (0.32 mmol) morfolina u 0.14 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 150 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i THF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0875]
[0876] Rastvor 45 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 0.45 ml metanola i 0.11 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 16 mg (0.04 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 3.07 - 3.23 (4H), 3.54 (1H), 3.69 (1H), 3.77 - 3.91 (5H), 3.98 - 4.07 (1H), 4.11 (1H), 4.57 (1H), 6.77 (1H), 7.33 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 8.29 (1H), 13.33 (1H).
Primer 146
4-(1-izobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-izobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0877]
[0878] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 36 mg (0.14 mmol) 1-izobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 11 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 49 mg (0.36 mmol) kalijum karbonata u 3.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-izobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0879]
[0880] Rastvor 105 mg sirovog 4-(1-izobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.21 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana so suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 8 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.64 (6H), 1.16 - 1.36 (3H), 1.82 - 2.04 (1H), 3.50 - 3.67 (1H), 3.69 - 3.96 (4H), 3.98 - 4.14 (1H), 4.23 (1H), 4.62 (1H), 6.56 (1H), 7.23 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.71 (1H), 8.36 (1H), 13.43 (1H).
Primer 147
4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0881]
[0882] Suspenzija 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 86 mg (0.28 mmol) 3-fluoro-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina, 12 mg (0.014 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 185 mg (0.57 mmol) cezijum karbonata u 1.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0883]
[0884] Rastvor 118 mg sirovog 4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.0 ml metanola i 0.25 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 1 mg (0.002 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27-1.33 (3H), 3.45 - 3.63 (5H), 3.71 (1H), 3.83 (1H), 4.05 (1H), 4.23 (1H), 4.65 (1H), 7.33 - 7.54 (2H), 7.64 (2H), 8.34 (1H), 8.43 (1H), 8.80 (1H), 13.42 (1H).
Primer 148
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0885]
[0886] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 100 mg (0.99 mmol) (3R)-3-metilmorfolina u 0.43 ml MeCN je mešana na 70 °C preko noći u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0887]
[0888] Rastvor 190 mg sirovog 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.9 ml metanola i 0.47 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 18 mg (0.05 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (3H), 2.82 (1H), 3.38 - 3.47 (1H), 3.54 (1H), 3.65 - 3.86 (10H), 3.91 (1H), 3.98 (1H), 6.96 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.71 (1H), 8.33 (1H), 13.35 (1H).
Primer 149
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0889]
[0890] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 48 mg (0.38 mmol) 1-izobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degaziran sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0891]
[0892] Rastvor 111 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.0 ml metanola i 0.24 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.07 (3H), 3.59 (1H), 3.73 (1H), 3.83 (1H), 4.06 (1H), 4.20 (1H), 4.62 (1H), 7.25 - 7.52 (2H), 7.64 (2H), 7.76 (1H), 8.34 (1H), 13.11 (1H), 13.41 (1H).
Primer 150
4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0893]
[0894] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 83 mg (0.38 mmol) [2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0895]
[0896] Rastvor 83 mg sirovog 4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.15 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 29 mg (0.06 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 (3H), 3.37 (1H), 3.35 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 4.05 (1H), 4.21 (1H), 4.65 (1H), 7.17 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (2H), 7.77 (1H), 8.07 - 8.28 (2H), 8.33 (1H), 13.45 (1H).
Primer 151
4-[4-(izopropilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0897]
[0898] 4-[4-(izopropilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin je izolovan kao nus-produkt u manjim količinama tokom pripreme primera 25.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (6H), 3.55 (1H), 3.81 (8H), 7.38 (1H), 7.44 (1H), 7.59 (1H), 7.65 (1H), 7.74 - 7.94 (2H), 7.95 - 8.15 (2H), 8.35 (1H), 13.43 (1H).
Primer 152
4-(6-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(6-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0899]
[0900] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) (6-fluoropiridin-2-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(6-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0901]
[0902] Rastvor 92 mg sirovog 4-(6-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.19 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.35 - 3.42 (1H), 3.58 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.16 - 4.29 (1H), 4.59 - 4.75 (1H), 7.37 - 7.46 (2H), 7.59 - 7.67 (2H), 7.72 (1H), 7.82 (1H), 8.26 (1H), 8.36 (1H), 13.43 (1H).
Primer 153
4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0903]
[0904] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 83 mg (0.38 mmol) 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazola, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0905]
[0906] Rastvor 130 mg sirovog 4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.28 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 1.46 (3H), 3.51 - 3.64 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 3.99 - 4.26 (4H), 4.62 (1H), 7.38 (1H), 7.51 - 7.73 (2H), 7.88 - 8.00 (1H), 8.09 (1H), 8.36 (1H), 8.61 (1H), 13.38 (1H).
Primer 154
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}prolinamid Korak a:
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}prolinamid
[0907]
[0908] Smeša 150 mg (0.28 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 110 mg (0.97 mmol) prolinamida u 0.42 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 3 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}prolinamid [0909]
[0910] Rastvor 233 mg sirovog 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}prolinamida iz koraka a u 2.2 ml metanola i 0.55 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 18 mg (0.05 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 - 1.32 (3H), 1.82 - 2.10 (3H), 2.28 - 2.36 (1H), 3.24 (1H), 3.45 - 3.61 (1H), 3.68 (2H), 3.82 (1H), 4.01 - 4.21 (3H), 4.26 - 4.52 (2H), 6.20 (1H), 7.16 (1H), 7.31 (1H), 7.58 (1H), 7.66 (1H), 7.87 (1H), 8.21 (1H), 13.36 (1H).
Primer 155
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-amin Korak a:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-amin
[0911]
[0912] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 42 mg (0.19 mmol) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.5 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-amin [0913]
[0914] Rastvor 76 mg sirovog 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-amina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.16 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 7 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.21 (1H), 4.57 - 4.67 (1H), 5.71 (2H), 6.72 (1H), 7.12 (1H), 7.29 - 7.54 (3H), 7.64 (1H), 8.11 (1H), 8.29 (1H), 13.42 (1H).
Primer 156
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0915]
[0916] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 74 mg (0.38 mmol) [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 2.0 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0917]
[0918] Rastvor 107 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.20 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 7 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.48 (3H), 3.61 (1H), 3.68 - 3.81 (1H), 3.81 - 4.00 (2H), 4.05 (1H), 4.20 (1H), 4.50 (1H), 4.89 (2H), 6.79 (1H), 7.33 (1H), 7.42 (1H), 7.67 - 7.79 (2H), 8.08 (1H), 8.47 (1H).
Primer 157
1-metil-4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on
Korak a:
1-metil-4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on
[0919]
[0920] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 150 mg (0.99 mmol) 1-metilpiperazin-2-on hidrohlorida i 0.28 ml (1.99 mmol) trietilamina u 0.43 ml MeCN je mešan na 70 °C preko noći u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
1-metil-4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on
[0921]
[0922] Rastvor 207 mg sirovog 1-metil-4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on iz koraka a u 2.0 ml metanola i 0.50 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 11 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.96 (3H), 3.49 (2H), 3.61 (2H), 3.76 (8H), 3.86 (2H), 6.84 (1H), 7.35 (1H), 7.47 - 7.75 (2H), 8.33 (1H), 13.36 (1H).
Primeri 158 i 159
4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0923]
[0924] Suspenzija 200 mg (0.38 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 136 mg (0.76 mmol) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-1H-pirazola, 31 mg (0.038 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 131 mg (0.95 mmol) kalijum karbonata u 3.9 ml acetonitrila i 2.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (heksan/etilacetat, 40% do etil acetat) koje daje 134 mg željenog produkta koji je sadržavao neznatne nečistoće.
Korak b:
4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0925]
[0926] Smeša 45 mg (0.10 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a, 35 mg (0.20 mmol) 1-fluoro-2-jodoetana i 66 mg (0.20 mmol) cezijum karbonata u 1.0 ml DMF je mešana na 50 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće koje daje smešu sirovih produkata, 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin i 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin, koji su bili korišćeni bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak c:
4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0927]
[0928] Rastvor 55 mg sirove smeše 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina i 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka b u 0.5 ml metanola i 0.13 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (primer 158) i 2 mg (0.005 mmol) 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (primer 159).
Primer 158
[0929]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.21 - 1.373H), 3.59 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 4.07 (1H), 4.22 (1H), 4.59 (1H), 4.62 - 4.72 (2H), 4.83 (1H), 4.95 (1H), 7.03 (1H), 7.40 (1H), 7.64 (2H), 7.84 - 8.13 (1H), 8.39 (1H), 8.47 - 8.58 (1H), 13.40 (1H).
Primer 159
[0930]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 3.58 (1H), 3.72 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.21 (1H), 4.25 - 4.39 (2H), 4.53 - 4.68 (2H), 4.72 (1H), 6.60 (1H), 7.23 (1H), 7.42 (1H), 7.53 (1H), 7.65 (1H), 7.77 (1H), 8.29 - 8.36 (1H), 13.32 (1H).
Primer 160
2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)etanol
Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-{1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-il}-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0931]
[0932] Smeša 45 mg (0.10 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina, 25 mg (0.12 mmol) 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana i 39 mg (0.12 mmol) cezijum karbonata u 0.2 ml DMF je mešana na 70 °C tokom 7 h. Nakon hlađenja, smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće koje daje smešu sirovih produkata koji su korišćeni bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)etanol
[0933]
[0934] Rastvor 52 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-{1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-il}-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 0.8 ml metanola i 0.21 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom i THF (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 11 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 3.35-3.41 (1H), 3.53-3.63 (1H), 3.70-3.79 (1H), 3.85 (3H), 4.00-4.10 (1H), 4.17-4.24 (1H), 4.31 (2H), 4.63-4.73 (1H), 5.00 (1H), 6.98 (1H), 7.40 (1H), 7.62 (2H),7.94 (1H), 8.38 (1H), 8.56 (1H), 13.41 (1H).
Primer 161
2-metil-1-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
Korak a:
2-metil-1-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0935]
[0936] U zatvorenoj posudi u atmosferi argona, smeša 50 mg (0.11 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-5-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina, 16 mg (0.22 mmol) 2,2-dimetiloksirana i 23 mg (0.17 mmol) kalijum karbonata u 0.5 ml DMF je mešana na 130 °C u mikrotalasnoj pećnici tokom 10 min. Nakon hlađenja je dodan 31 mg (0.29 mmol) 2,2-dimetiloksirana, a smeša je mešana na 130 °C u mikrotalasnoj pećnici tokom 10 min. Nakon hlađenja, smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodom. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće koje daje smešu sirovih produkata koja je korišćena bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-metil-1-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0937]
[0938] Rastvor 30 mg sirovog 2-metil-1-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol iz koraka a u 1.5 ml metanola i 0.06 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom i THF (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatmanfilter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 8 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (6H), 1.30 (3H), 3.50 - 3.67 (1H), 3.74 (1H), 3.85 (1H), 3.99 - 4.15 (1H), 4.15 - 4.40 (3H), 4.68 (1H), 4.81 (1H), 7.00 (1H), 7.40 (1H), 7.54-7.70 (2H), 7.89 (1H), 8.37 (1H), 8.56 (1H), 13.40 (1H).
Primer 162
4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0939]
[0940] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 103 mg (1.02 mmol) (2R)-2-metilmorfolin hidrohlorida i 0.14 ml (1.02 mmol) trimetilamina u 0.5 ml MeCN je mešana na 70 °C preko noći u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je bio korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0941]
[0942] Rastvor 178 mg sirovog 4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 8.6 ml metanola i 0.38 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 64 mg (0.17 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 (3H), 2.57 - 2.69 (1H), 2.87 (1H), 3.32 - 3.41 (2H), 3.71 (4H), 3.77 (4H), 3.81- 3.97 (3H), 6.81 (1H), 7.33 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 8.31 (1H), 13.32 (1H).
Primer 163
4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0943]
[0944] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) (5-fluoropiridin-2-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi/difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 150 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0945]
[0946] Rastvor 106 mg sirovog 4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.22 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 3 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.26 - 1.39 (3H), 3.53 - 3.65 (2H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 4.06 (1H), 4.24 (1H), 4.67 (1H), 7.42 (1H), 7.44- 7.53 (1H), 7.60 (1H), 7.62 - 7.67 (1H), 7.68 - 7.74 (1H), 7.87 - 8.13 (2H), 8.28 - 8.44 (1H), 8.84 (1H), 13.20 (1H).
Primer 164
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0947]
[0948] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 52 mg (0.38 mmol) (6-metilpiridin-2-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0949]
[0950] Rastvor 113 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 5.4 ml metanola i 0.24 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 4 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.30 (3H), 2.57 - 2.63 (3H), 3.53 - 3.64 (1H), 3.73 (1H), 3.80 - 3.89 (1H), 4.06 (1H), 4.22 (1H), 4.66 (1H), 7.44 (2H), 7.55 (1H), 7.58 - 7.68 (2H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.33 (1H), 13.42 (1H).
Primer 165
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0951]
[0952] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 52 mg (0.38 mmol) (3-metilpiridin-2-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0953]
[0954] Rastvor 113 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 4.3 ml metanola i 0.19 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 4 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.29 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.15 4.30 (m, 2H), 4.61 (1H), 6.96 (1H), 7.38 - 7.57 (3H), 7.65 (1H), 7.89 (1H), 8.27 (1H), 8.59 (1H), 13.43 (1H).
Primer 166
N-(2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fenil)acetamid Korak a:
N-(2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)acetamid
[0955]
[0956] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 68 mg (0.38 mmol) (2-acetamidofenil)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 7 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-(2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fenil)acetamid [0957]
[0958] Rastvor 164 mg sirovog N-(2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)acetamida iz koraka a u 1.5 ml metanola i 0.37 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 11 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.32 (3H), 1.71 (3H), 3.50 - 3.64 (1H), 3.64 - 3.78 (1H), 3.78 - 3.92 (1H), 4.07 (1H), 4.23 (1H), 4.59 (1H), 7.02 (1H), 7.20 - 7.47 (4H), 7.47 - 7.60 (1H), 7.65 (1H), 7.74 (1H), 8.24 (1H), 9.16 (1H), 12.82 (1H).
Primer 167
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol Korak a:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol
[0959]
[0960] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) (2-hidroksipiridin-3-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol [0961]
[0962] Rastvor 96 mg sirovog 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol iz koraka a u 5.1 ml metanola i 0.20 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 2 mg (0.005 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.18 (1H), 4.62 (1H), 6.39 (1H), 7.27 (1H), 7.40 (2H), 7.50 - 7.75 (3H), 8.28 (1H), 12.05 (1H), 13.39 (1H).
Primer 168
2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fenil)propan-2-ol
Korak a:
2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)propan-2-ol
[0963]
[0964] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 53 mg (0.38 mmol) (2-hidroksipiridin-3-il)boronske kiseline, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 247 mg (0.76 mmol) cezijum karbonata u 1.4 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fenil)propan-2-ol
[0965]
[0966] Rastvor 96 mg sirovog 2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}fenil)propan-2-ol iz koraka a u 5.1 ml metanola i 0.20 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 2 mg (0.005 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.30 (3H), 3.57 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.18 (1H), 4.62 (1H), 6.39 (1H), 7.27 (1H), 7.40 (2H), 7.50 - 7.75 (3H), 8.28 (1H), 12.05 (1H), 13.39 (1H).
Primer 169
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0967]
[0968] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 122 mg (0.99 mmol) 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 90 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatmanfilter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0969]
[0970] Rastvor 200 mg sirovog 4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.9 ml metanola i 0.47 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 5 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.66 (2H), 3.72 - 3.87 (8H), 4.27 - 4.40 (2H), 4.47 (2H), 6.85 - 7.05 (2H), 7.23 (1H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.68 (1H), 8.34 (1H), 13.37 (1H).
Primer 170
4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0971]
[0972] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 103 mg (1.02 mmol) (2S)-2-metilmorfolina u 0.5 ml MeCN je mešana na 70 °C, preko noći u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0973]
[0974] Rastvor 146 mg sirovog 4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 7.0 ml metanola i 0.31 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 62 mg (0.16 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 (3H), 2.57 - 2.69 (1H), 2.87 (1H), 3.32 - 3.41 (2H), 3.71 (4H), 3.77 (4H), 3.81 - 3.97 (3H), 6.81 (1H), 7.33 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 8.31 (1H), 13.32 (1H).
Primer 171
4-[(trans)-2-metilciklopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-[(trans)-2-metilciklopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0975]
[0976] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 69 mg (0.38 mmol) trans-1-metil-ciklopropil-2-boronskog estera, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[(trans)-2-metilciklopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[0977]
[0978] Rastvor 113 mg sirovog 4-[(trans)-2-metilciklopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 3.0 ml metanola i 0.26 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 8 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 - 0.94 (1H), 1.19 - 1.28 (5H), 1.28 - 1.34 (3H), 2.14 - 2.24 (1H), 3.22 - 3.32 (1H), 3.54 (1H), 3.69 (1H), 3.81 (1H), 4.03 (1H), 4.09 - 4.24 (1H), 4.49 - 4.77 (1H), 7.00 (1H), 7.37 (1H), 7.61 (1H), 7.93 (1H), 8.41 (1H), 13.38 (1H).
Primer 172
4-(difluorometoksi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(difluorometoksi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0979]
[0980] Smeša 100 mg (0.25 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol, 66 mg (0.51 mmol) hlorodifluorosirćetne kiseline i 42 mg (0.30 mmol) kalijum karbonata u 0.9 ml DMF i 0.9 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(difluorometoksi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0981]
[0982] Rastvor 71 mg sirovog 4-(difluorometoksi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 0.7 ml metanola i 0.18 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x).
Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 7 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (3H), 3.56 (1H), 3.66 - 3.79 (1H), 3.84 (1H), 4.05 (1H), 4.15 (d, 1H), 4.58 (1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 7.62 (1H), 7.66 - 7.74 (2H), 8.40 (1H), 13.40 (1H).
Primer 173
2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]propan-2-ol
Korak a:
2-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol
[0983]
[0984] 0.24 ml (0.71 mmol) 3.0 M rastvora metilmagnezijum bromida u dietiletru je dodano, kap po kap, u mešani rastvor 100 mg (0.24 mmol) metil 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-karboksilata u 4.0 ml THF na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, ledena-banja je odstranjena, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatmanfilter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]propan-2-ol
[0985]
[0986] Rastvor 80 mg sirovog 2-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol iz koraka a u 2.0 ml metanola i 0.19 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane do suvoće koje daje 34 mg (0.09 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.69 (6H), 3.73 (4H), 3.77 - 3.93 (4H), 5.60 (1H), 7.35 (1H), 7.46 (1H), 7.61 (1H), 8.28 - 8.45 (2H), 13.35 (1H).
Primer 174
2-(morfolin-4-il)-4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-(morfolin-4-il)-4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0987]
[0988] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 153 mg (1.02 mmol) 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1:1) i 0.14 ml (1,02 mmol) trietilamina u 0.5 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 72 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa DCM pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [0989]
[0990] Rastvor 152 mg sirovog 2-(morfolin-4-il)-4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 7.2 ml metanola i 0.32 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 12 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.92 (3H), 3.58 - 3.72 (6H), 3.72 - 3.86 (4H), 3.94 (2H), 4.15 (2H), 6.70 (1H), 7.34 (1H), 7.60 (1H), 7.71 (1H), 8.31 (1H), 13.34 (1H).
Primer 175
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(pirolidin-1-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(pirolidin-1-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0991]
[0992] Smeša 75 mg (0.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 35 mg (0.50 mmol) pirolidina u 0.21 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 90 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(pirolidin-1-il)-1,7-naftiridin [0993]
[0994] Rastvor 10 mg sirovog 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(pirolidin-1-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 0.5 ml metanola i 0.02 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 2 mg (0.005 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.47 (3H), 2.20 (4H), 3.55 (1H), 3.66 - 3.94 (7H), 4.04 (1H), 4.16 - 4.37 (2H), 5.75 (1H), 7.12 (1H), 7.77 (1H), 7.90 (1H), 8.53 (1H).
Primer 176
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperazin-2-on
Korak a:
4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on
[0995]
[0996] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 99 mg (0.99 mmol) piperazin-2-on u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 3 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperazin-2-on
[0997]
[0998] Rastvor 182 mg sirovog 4-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on iz koraka a u 1.8 ml metanola i 0.45 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 32 mg (0.08 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.39 - 3.45 (2H), 3.45 - 3.55 (2H), 3.64 - 3.88 (10H), 6.84 (1H), 7.35 (1H), 7.63 (2H), 8.11 (1H), 8.32 (1H), 13.36 (1H).
Primer 177
4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[0999]
[1000] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 36 mg (0.33 mmol) dimetilfosfinoksida, 34 mg (0.029 mmol tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i 0.06 ml (0.44 mmol) trietilamina u 0.9 ml acetonitrila je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim hloridnim rastvorom. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1001]
[1002] Rastvor 210 mg sirovog 4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2.2 ml metanola i 0.55 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 21 mg (0.06 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.88 (3H), 1.92 (3H), 3.78 (8H), 7.35 (1H), 7.55 -7.79 (2H), 8.33 - 8.51 (2H), 13.37 (1H).
Primer 178
4-[(trans)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[(trans)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1003]
[1004] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 113 mg (0.99 mmol) (trans)-2,5-dimetilpiperazina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 3 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[(trans)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [1005]
[1006] Rastvor 117 mg sirovog 4-[(trans)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.1 ml metanola i 0.28 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 3 mg (0.008 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 - 0.95 (3H), 0.95 - 1.06 (3H), 2.24 - 2.40 (1H), 2.63 - 2.75 (1H), 3.02 - 3.21 (4H), 3.67 - 3.77 (4H), 3.77 - 3.85 (4H), 7.12 (1H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.79 (1H), 8.24 (1H), 8.36 (1H).
Primer 179
4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1007]
[1008] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 113 mg (0.99 mmol) (cis)-2,6-dimetilpiperazina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 90 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [1009]
[1010] Rastvor 189 mg sirovog 4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 1.8 ml metanola i 0.46 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 51 mg (0.13 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.03 (6H), 2.30 - 2.42 (2H), 2.94 - 3.16 (2H), 3.35 (2H), 3.63 - 3.74 (4H), 3.74 - 3.87 (4H), 6.75 (1H), 7.34 (1H), 7.59 (2H), 8.28 - 8.35 (1H), 13.33 (1H).
Primer 180
1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol Korak a:
1-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol
[1011]
[1012] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 182 mg (1.02 mmol) 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol hidrohlorida (1:1) i 0.14 ml (1.02 mmol) trimetilamina u 0.5 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 90 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol [1013]
[1014] Rastvor 156 mg sirovog 1-{2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol iz koraka a u 7.0 ml metanola i 0.31 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 6 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.53 - 3.71 (4H), 3.71 - 3.84 (4H), 4.30 (2H), 4.64 (2H), 6.23 (1H), 7.30 (1H), 7.47 (1H), 7.54 - 7.68 (2H), 8.22 (1H), 13.33 (1H).
Primer 181
metil vodonik {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonat [1015]
[1016] Smeša 33 mg (0.07 mmol) dimetil {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonata i 0.14 ml (0.28 mmol) vodenog 2 N rastvora natrijum hidroksida u 0.14 ml MeOH je mešana na 70 °C tokom 4 h. pH je podešen do 6 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa THF (3x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 1 mg (0.002 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.56-3.63 (8H), 3.80 (3H), 7.40 (1H), 7.41 (1H), 7.52 (1H), 7.65 (1H), 7.69 (2H), 7.89 (3H), 8.33 (1H)
Primer 182
4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1017]
[1018] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata i 100 mg (0.99 mmol) 1-metilpiperazina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 90 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il]-1,7-naftiridin
[1019]
[1020] Rastvor 204 mg sirovog 2-(morfolin-4-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2.0 ml metanola i 0.51 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 7 mg (0.02 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.30 (3H), 2.61 (4H), 3.18 (4H), 3.62 - 3.75 (4H), 3.78 (4H), 6.81 (1H), 7.35 (1H), 7.53 - 7.69 (2H), 8.32 (1H), 13.35 (1H).
Primer 183
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il]-1,7-naftiridin
Korak a:
2-(morfolin-4-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1021]
[1022] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 153 mg (1.00 mmol) (3aR,6aS)-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol hidrohlorida i 0.14 ml (1.00 mol) trietilamina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 3 h u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1023]
[1024] Rastvor 176 mg sirovog 2-(morfolin-4-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 8.2 ml metanola i 0.37 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 13 mg (0.03 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.30 (3H), 2.61 (4H), 3.18 (4H), 3.62 - 3.75 (4H), 3.78 (4H), 6.81 (1H), 7.35 (1H), 7.53 - 7.69 (2H), 8.32 (1H), 13.35 (1H).
Primer 184
4-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
4-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1025]
[1026] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 137 mg (0.99 mmol) 3-metoksi-3-metilazetidin hidrohlorida i 0.28 ml (1.99 mmol) trimetilamina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C tokom 90 min u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
4-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [1027]
[1028] Rastvor 225 mg sirovog 4-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 2.3 ml metanola i 0.56 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 3 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.52 (3H), 3.25 (3H), 3.59 - 3.71 (4H), 3.71 - 3.85 (4H), 4.17 (2H), 4.27 (2H), 6.11 (1H), 7.31 (1H), 7.59 (1H), 7.65 (1H), 8.22 (1H), 13.36 (1H).
Primer 185
2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1029]
[1030] Smeša 150 mg (0.29 mmol) 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 139 mg (1.00 mmol) (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorida i 0.14 ml (1.02 mmol) trimetilamina u 0.4 ml MeCN je mešana na 70 °C, preko noći u atmosferi argona. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter, a tada je koncentrovana koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1031]
[1032] Rastvor 172 mg sirovog 2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina iz koraka a u 8.3 ml metanola i 0.37 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 39 mg (0.10 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.91 (1H), 2.03 (1H), 3.38 (1H), 3.56 - 3.72 (4H), 3.72 - 3.86 (5H), 3.89 - 4.14 (2H), 4.64 (1H), 4.78 (1H), 6.44 (1H), 7.29 (1H), 7.58 (1H), 7.70 (1H), 8.20 (1H), 13.32 (1H).
Primer 186
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-ol
[1033]
[1034] Suspenzija 2310 mg (8.3 mmol) 8-hloro-2-(3-metilmorfolin-4-il)-1,7-naftiridin-4-ol, 3000 mg (12.4 mmol) (1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)boronske kiseline, 1348 mg (1.7 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 4251 mg (13.0 mmol) cezijum karbonata u 69 ml dioksana je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do 100% EtOAc) koje daje 1710 mg (3.9 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.35 - -0.27 (9H), 0.47 - 0.61 (2H), 1.18 (3H), 3.06 - 3.29 (3H), 3.46 (1H), 3.63 (1H), 3.74 (1H), 3.95 (2H), 4.32 (1H), 5.81 (1H), 5.88 (1H), 6.59 (1H), 6.98 (1H), 7.63 (1H), 7.78 (1H), 8.32 (1H), 11.49 (1H).
Korak b:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonat
[1035]
[1036] Smeša 1710 mg (3.9 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-ol, 1549 mg (4.3 mmol) 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonamida i 1.35 ml (7.7 mmol) N,N-diizopropiletilamin u 22 ml DCM je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do heksan/EtOAc 50%) koje daje 1870 mg (3.3 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.37 (9H), 0.43 - 0.64 (2H), 1.23 (3H), 3.13 - 3.30 (3H), 3.49 (1H), 3.64 (1H), 3.79 (1H), 3.96 - 4.03 (1H), 4.14 (1H), 4.48 (1H), 5.82 (1H), 5.89 (1H), 7.05 (1H), 7.64 (1H), 7.68 (1H), 7.76 (1H), 8.54 (1H).
Korak c:
metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-karboksilat
[1037]
[1038] U autoklavu, smeša 1800 mg (3.14 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 133 mg (0.31 mmol) 1,3-bi(difenilfosfino)propana, 70 mg (0.31 mmol) paladijum(II) acetata i 0.9 ml trietilamina (6.3 mmol) u 22 ml DMF i 12 ml metanola je obrađena sa ugljen-monoksidom na sobnoj temperaturi. U autoklavu je uz pomoć ugljen-monoksida pritisak povećan do 13.7 bar, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Pritisak u autoklavu je smanjen pa je ponovo povećan uz pomoć ugljen-monoksida do 16.1 bar. Smeša je mešana na 80 °C tokom 24 h. Pritisak u autoklavu je smanjen, a nakon hlađenja smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do 100% EtOAc) koje daje 720 mg (1.49 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.48 - -0.30 (9H), 0.42 - 0.61 (2H), 1.22 (3H), 3.20 (3H), 3.48 (1H), 3.54 - 3.68 (1H), 3.75 (1H), 3.88 - 4.05 (4H), 4.10 (1H), 4.50 (1H), 5.78 (1H), 5.85 (1H), 6.96 (1H), 7.66 (1H), 7.87 (1H), 8.19 (1H), 8.46 (1H).
Korak d:
{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}metanol
[1039]
[1040] 3.0 ml (3.00 mmol) 1 M rastvora DIBAL u toluenu je dodano u rastvor 720 mg (1.49 mmol) metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-karboksilata u 17 ml suvog THF na sobnoj temperaturi, a smeša je mešana na 70 °C tokom 4 h. Nakon hlađenja, smeša je razređena sa 25 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida pa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razređena sa etil acetatom pa je filtrirana kroz Whatman-filter. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do 100% EtOAc) koje daje 405 mg (0.89 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.37 - -0.25 (9H), 0.39 - 0.62 (2H), 1.13 - 1.31 (3H), 3.12 - 3.28 (3H), 3.48 (1H), 3.63 (1H), 3.77 (1H), 3.98 (1H), 4.11 (1H), 4.47 (1H), 4.93 (2H), 5.65 (1H), 5.80 (1H), 5.86 (1H), 6.96 (1H), 7.45 (1H), 7.64 (1H), 7.72 (1H), 8.38 (1H).
Korak e:
4-(hlorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin i
4-(hlorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1041]
[1042] 0.05 ml (0.66 mmol) tionil hlorida je dodano u mešani rastvor {2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}metanola u 33 ml suvog DMF na 0 °C. Smeša je mešana na 5 °C tokom 1 h. Dodan je toluen, a smeša je koncentrovana koje daje sirovu smešu 4-(hlorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina i 4-(hlorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina.
Korak f:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin i
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin [1043]
[1044] 0.56 ml (1.71 mmol) vodenog rastvora natrijum metantiolata (21%) je dodano u 184 mg sirove smeše 4-(hlorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina i 4-(hlorometil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina iz koraka e u 4.3 ml acetona na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 150 min pre no je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana kroz Whatman-filter pa je koncentrovana. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 33 mg (0.07 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina i 32 mg (0.09 mmol) of 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina.
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin:
[1045]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0.14 - 0.02 (9H), 0.86 (2H), 1.24 (3H), 2.02 (3H), 3.26 (1H), 3.53 (1H), 3.60 (2H), 3.64 - 3.73 (1H), 3.77 (1H), 3.91 - 4.05 (1H), 4.10 (2H), 4.18 (1H), 4.53 (1H), 5.50 (2H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 8.35 (1H).
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin:
[1046]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.20 - 1.36 (3H), 2.02 (3H), 3.32 (1H), 3.52 - 3.67 (1H), 3.73 (1H), 3.84 (1H), 3.96 - 4.23 (4H), 4.55 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (1H), 7.62 (1H), 7.83 (1H), 8.37 (1H), 13.38 (1H).
Primer 187
N,N-dimetil-5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2-amin [1047]
[1048] Primer 187 je pripremljen primenom Automated Medicinal Chemistry (vidi primere 346-437). Međutim, početna čistoća nije bila dovoljna za testiranje pa je, prema tome, primerak prečišćen primenom dodatne preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 1 mg (0.002 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.13 (6H), 3.80 (8H), 6.83 (1H), 7.31 - 7.49 (2H), 7.53 (1H), 7.64 (1H), 7.77 (1H), 8.18 - 8.39 (2H), 13.42 (1H).
Primer 188
4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1049]
[1050] Primer 187 je pripremljen primenom Automated Medicinal Chemistry (vidi primere 346-437). Međutim, početna čistoća nije bila dovoljna za testiranje pa je, prema tome, primerak bio prečišćen primenom dodatne preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 0.7 mg (0.002 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.60 (3H), 3.80 (8H), 7.40 (2H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 8.34 (1H), 8.64 (1H), 13.44 (1H).
Primer 189
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-l,7-naftiridin-4-il}cikloheksanol Korak a:
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}cikloheksanol
[1051]
[1052] 0.23 ml (0.12 mmol) rastvora 0.5 M pentametilenbi(magnezijum bromid) u THF je dodano u rastvor 56 mg (0.12 mmol) metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-karboksilata u 3.0 ml THF na 0 °C u atmosferi argona. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, a tada 1 h na sobnoj temperaturi.
Dodano je dodatnih 0.12 ml (0.06 mmol) rastvora 0.5 M pentametilenbi(magnezijum bromid) u THF, a smeša je mešana tokom 150 min na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena sa vodenim rastvorom amonijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (gradijent: od 100% heks. do heksan/EtOAc 50%) koje daje 26 mg (0.05 mmol) željenog produkta.
Korak b:
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}cikloheksanol [1053]
[1054] 0.04 ml (0.08 mmol) 2 N vodenog rastvora hlorovodonika je dodano u rastvor 20 mg (0.038 mmol) 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}cikloheksanola iz koraka a u 0.4 ml dioksana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 h. Smeša je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x) i DCM (1x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: bazni uslovi) koje daje 4 mg (0.01 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (3H), 1.41 - 1.57 (2H), 1.57 - 1.68 (1H), 1.70 - 1.84 (1H), 1.96 - 2.11 (2H), 3.31 (1H), 3.56 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.12 (1H), 4.53 (1H), 4.89 - 5.01 (2H), 5.09 - 5.29 (1H), 5.61 (1H), 5.77 (1H), 7.36 (1H), 7.49 (1H), 7.60 (1H), 7.77 (1H), 8.34 (1H), 13.36 (1H).
Primer 190
5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin Korak a:
2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilin
[1055]
[1056] Suspenzija 100 mg (0.19 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata, 90 mg (0.38 mmol) 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina, 15 mg (0.019 mmol) kompleksa [1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1, Pd(dppf)Cl2) i 65 mg (0.47 mmol) kalijum karbonata u 2.0 ml acetonitrila i 1.0 ml vode je degazirana sa argonom. U atmosferi argona, reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter, a tada su koncentrovane koje daje sirovi produkt koji je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin [1057]
[1058] Rastvor 156 mg sirovog 2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}anilina iz koraka a u 5.8 ml metanola i 0.30 ml 2 N hlorovodonične kiseline je mešan tokom 90 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojene organske faze su filtrirane kroz Whatman-filter pa su koncentrovane do suvoće. Talog je prečišćen primenom preparativne HPLC (Autopurifier: kiseli uslovi) koje daje 2 mg (0.005 mmol) željenog produkta.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 - 1.40 (3H), 3.51 - 3.64 (1H), 3.71 (1H), 3.82 (1H), 4.05 (1H), 4.21 (1H), 4.54 - 4.70 (1H), 4.89 (2H), 6.62 - 6.76 (1H), 6.90 (1H), 6.97 - 7.26 (2H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.55 - 7.74 (1H), 8.28 (1H), 13.42 (1H).
Primer 191
(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid
Korak a:
4-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-{1-[(2)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin
[1059]
[1060] 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid (1.00 g, 1.52 mmol) je rastvoren u rastvoru NaOMe (30% rastvor u MeOH, 25 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom pa je razređena sa DCM i H2O. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM. Spojene organske faze su isprane sa slanicom, osušene (silikonski filter) i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa kvantitativnim prinosom bez daljnjeg prečišćavanja.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.40 - 1.66 (m, 3H), 1.99 (br. s., 2H), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.35 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.06 - 6.12 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.38 (d, 1H).
Korak b:
(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid
[1061]
[1062] 4-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-{1-[(2)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin (200 mg, 0.39 mmol) je rastvoren u DCM (6 mL). Uzastopno su dodani DMAP (51 mg, 0,42 mmol) i BrCN (82 mg, 0.77 mmol, 3 M rastvor). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom pa je razređena sa MeOH. Suspenzija je filtrirana, isprana sa MeOH i osušena pod smanjenim pritiskom. Sirova čvrsta materija (74 mg) je tada rastvorena u DCM (2 mL) pa je dodana 3 M HCl (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na st. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja zas. bikarbonata, a čvrsta materija je filtrirana i osušena. Jedinjenje iz naslova je dobiveno bez daljnjeg prečišćavanja (60 mg).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.76 - 3.85 (m, 11H), 7.33 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 13.42 (br. s, 1H).
Primer 192
1-etil-3-(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)urea
Korak a:
(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid
[1063]
[1064] 4-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-{1-[(2)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin (100 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u DCM (6 mL). Dodani su trietilamin (39 mg, 0.39 mmol) i etil izocijanat (27 mg, 0.39 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st pa su dodani trietilamin (195 mg, 3.89 mmol) i etil izocijanat (135 mg, 1.95 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je rastvoren u DMF (6 mL) pa su dodani trietilamin (195 mg, 3.89 mmol) i etil izocijanat (135 mg, 1.95 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 48 h na 60 °C. Reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM. Organski faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-hromatografije (100% heksan do 100% AcOEt do 20% MeOH). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 78% (93 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (t, 3H), 1.40 - 1.66 (m, 3H), 1.99 (s, 2H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.72 (s, 9H), 6.09 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.39 (d, 1H).
Korak b:
1-etil-3-(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)urea
[1065]
[1066] (metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)cijanamid (93 mg, 46 mmol) je rastvoren u DCM (3 mL) pa je dodana 3 M HCl (2 mL). Reakciona smeša je mešana 16 h na st, a tada je reakcija ugašena sa zas. NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a organski faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (100% heksan do 100% AcOEt do 20% MeOH), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 85% (68 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (t, 3H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.80 (s, 8H), 7.00 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 13.37 - 13.47 (m, 1H).
Primer 193
3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propan-1-amin
[1067]
[1068] Tert-butil [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]karbamat (80 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) pa je dodana TFA (0,22 mL, 2.9 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na st, a reakcija je ugašena sa zas. NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a organska faza je osušena (silikonski filter) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
[1069] Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (sistem: ACN/H2O/mravlja kiselina). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 18% (10 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (d, 3H), 2.11 (kvin., 2H), 2.99 (t, 2H), 3.30 (dt, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.30 - 8.41 (m, 2H).
Primer 194
4-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a:
4-(ciklopropiletinil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin
[1070]
[1071] 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonat (150 mg, 284 µmol), bakar(I) jodid (5.53 mg, čistoća: 98%, 28.4 µmol) i trietilamin (790 µl, 5.7 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (4.0 mL). Reakciona smeša je degazirana sa argonom. Uzastopno su dodani etinilciklopropan (74 µl, čistoća: 98%, 850 µmol) i bi(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (8.15 mg, čistoća: 98%, 11.4 µmol), a reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 45 °C. Reakciona smeša je tada filtrirana pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u DCM i vodi, a vodena faza je ekstrahovana 3x sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni (silikonski filter) pa su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (smeša: heks./EtOAc), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 87% (110 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 - 0.98 (m, 2H), 1.01 - 1.08 (m, 2H), 1.15 -1.22 (m, 3H), 1.39 - 1.50 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 1H), 1.72 - 1.81 (m, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 2H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 3.11 - 3.30 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.65 -3.77 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 1H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 6.07 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
Korak b:
4-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1072]
[1073] 4-(ciklopropiletinil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin (70.0 mg, 158 µmol) je rastvoren u tert.-butanolu (1.8 mL) i vodi (1.8 mL). Dodan je natrijum azid (10.3 mg, 158 µmol), a smeša je mešana tokom 5 min na st. Dodani su bakar(II) sulfat hidrat (19.7 mg, 78.9 µmol) i (+)-natrijum L-askorbat (15.6 mg, 78.9 µmol), a smeša je mešana tokom 16 h na 100 °C.
[1074] Reakciona smeša je tada ohlađena do st, razređena sa DCM i isprana sa H2O. Organska faza je osušena pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: H2O/CAN/mravlja kiselina). Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 1% (1 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 - 0.89 (m, 2H), 0.94 - 1.00 (m, 2H), 1.22 -1.29 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.44 (br. s., 1H).
[1075] Sledeća jedinjenja iz Tabele 1 su pripremljena u skladu sa Shemom 3 i analogno primeru 54.
Tabela 1
[1076] Sledeća jedinjenja iz Tabele 2 su pripremljena u skladu sa Shemom 4 i analogno primerima 63, 70, 85 i 107.
Tabela 2
[1077] Sledeća jedinjenja iz Tabele 3 su pripremljena u skladu sa Shemom 6 i analogno primeru 126.
Tabela 3
Primer 281
3-metil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}butan-2-ol Korak a:
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-karboksilna kiselina
[1078]
[1079] Metil 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-karboksilat (1.10 g, 2.51 mmol) je rastvoren u THF (11 mL) i metanolu (5 mL). Dodan je rastvor NaOH (2.8 ml, 1.0 M, 2.8 mmol), a smeša je mešana tokom 10 min na st. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a vodena faza je zakiseljena do pH 5 uz pomoć 1 M HCl. Vodeni rastvor je liofilizovan, a jedinjenje iz naslova je dobiveno bez daljnjeg prečišćavanja sa prinosom od 99% (1.10 g).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.18 (dd, 3H), 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 2H 2.29 - 2.40 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.41 -3.51 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 3.66 - 3.78 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 4.06 (t, 1H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 5.92 - 6.08 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 1H).
Korak b:
N-metoksi-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-karboksamid
[1080]
[1081] N-metoksimetanamin hidrohlorid (1:1) (861 mg, 8.83 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL). Dodani su N,N-diizopropiletilamin (3.1 ml, 18 mmol) i HATU (2.52 g, 6.62 mmol), a smeša je mešana tokom 10 min na st. Tada je dodana 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-karboksilna kiselina (1.10 g, čistoća: 85%, 2.21 mmol), a smeša je mešana 16 h na st. Ponovo su dodani N,N-diizopropiletilamin (3.1 ml, 18 mmol) i HATU (2.52 g, 6.62 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 16 h na st. Dodana je voda, a smeša je mešana tokom 10 min. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a spojeni organski slojevi su isprani sa polu-zas. rastvorom NaCl. Organski sloj je osušen preko silikonskog filtera pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-kolonske hromatografije (od heks./EtOAc: 0-100% do 100% EtOAc do EtOAc/EtOH: 0-20%), a jedinjenje iz naslova je dobiveno u kvantitativnom prinosu.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.19 - 1.25 (m, 3H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.54 -1.66 (m, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.15 - 3.32 (m, 2H), 3.42 (br. s., 3H), 3.50 (br. s., 3H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 1H), 6.04 - 6.17 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 8.41 (d, 1H).
Korak c:
1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanon
[1082]
[1083] N-metoksi-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-karboksamid (710 mg, 1.52 mmol) je rastvoren u THF pa je ohlađen do 0 °C. Dodan je metilmagnezijum bromid (1.5 ml, 3.0 M, 4.6 mmol), kap po kap, a reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i 1.5 h na st. Ponovo je dodan metilmagnezijum bromid (1.5 ml, 3.0 M, 4.6 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa zas. NH4Cl pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je filtrirana pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.23 (dd, 3H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.95 - 2.00 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.19 - 3.30 (m, 2H), 3.64 - 3.73 (m, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 4.14 - 4.21 (m, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 5.97 - 6.07 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Korak d:
3-metil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}butan-2-ol [1084]
[1085] 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanon (33.0 mg, 78.3 µmol) je rastvoren u THF (2.0 mL), a smeša je ohlađena do 0 °C. Dodan je hloro(propan-2-il)magnezijum (120 µl, 2.0 M, 230 µmol), kap po kap. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h pa 1.5 h na st. Reakciona smeša je ugašena sa vodom pa je dodana 3 M vod. HCl (0.5 mL). Smeša je mešana tokom 16 h na st. Reakcija je ugašena sa NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko silikonskog filtera pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: ACN/H2O/NH4OH), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 27% (9 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.89 (m, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.63 (d, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.71 - 3.78 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 2H), 13.34 (br. s., 1H).
Primer 282
1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol
[1086]
[1087] 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanon (33.0 mg, 78.3 µmol) je rastvoren u THF (2.0 mL), a smeša je ohlađena do 0 °C. Dodan je hloro(tetrahidro-2H-piran-4-il)magnezijum (1.4 ml, 0.50 M, 710 µmol), kap po kap. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i 1.5 h na st. Smeša je ohlađena do 0 °C pa je ponovo dodan hloro(tetrahidro-2H-piran-4-il)magnezijum (1.4 ml, 0.50 M, 710 µmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i 45 min na st. Reakcija je ugašena sa vodom pa je dodana 3 M vod. HCl (0.5 mL). Smeša je mešana tokom 72 h na st. Reakcija je ugašena sa NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko silikonskog filtera pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: ACN/H2O/NH4OH), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 23% (25 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.25 (d, 4H), 1.34 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.64 - 1.68 (m, 3H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 3.06 - 3.24 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.69 - 3.90 (m, 5H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 13.33 (br. s., 1H).
Primer 283
3,3-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}butan-2-ol
[1088]
[1089] 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanon (33.0 mg, 78.3 µmol) je rastvoren u THF (2.0 mL), a smeša je ohlađena do 0 °C. Dodan je tert-butil(hloro)magnezijum (710 µl, 1.0 M, 710 µmol), kap po kap. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i 1.5 h na st. Reakcija je ugašena sa vodom pa je dodana 3 M vod. HCl (0.5 mL). Smeša je mešana tokom 72 h na st. Reakcija je ugašena sa NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko silikonskog filtera pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: ACN/H2O/NH4OH), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 24% (25 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0.94 (s, 9H), 1.14 - 1.30 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.19 - 3.31 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 1H), 3.98 - 4.17 (m, 2H), 4.53 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 13.30 (br. s., 1H).
Primer 284
2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}heksan-2-ol [1090]
[1091] 1-(2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-{1-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]-1H-pirazol-5-il}-1,7-naftiridin-4-il)etanon (33.0 mg, 78.3 µmol) je rastvoren u THF (2.0 mL), a smeša je ohlađena do 0 °C. Dodan je butil(hloro)magnezijum (360 µl, 2.0 M, 710 µmol), kap po kap. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h i 1.5 h na st. Reakcija je ugašena sa vodom pa je dodana 3 M vod. HCl (0.5 mL). Smeša je mešana tokom 72 h na st. Reakcija je ugašena sa NaHCO3, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko silikonskog filtera pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen primenom preparativne HPLC (smeša: ACN/H2O/NH4OH), a jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 7% (7 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0.77 (td, 3H), 0.97 - 1.08 (m, 1H), 1.12 - 1.22 (m, 3H), 1.27 (d, 4H), 1.68 (d, 3H), 1.87 - 2.00 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 13.35 (br. s., 1H).
Primer 285
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-karboksamid Korak a
2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksamid
[1092]
[1093] 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-karbonitril (1.5 g, 3.882 mmol) je suspendovan u 2-metoksietanolu (15 ml). Tada je dodana KOH (0.653 g, 11.645 mmol) u vodi (367 µl), a reakciona smeša je mešana na 150 °C tokom 7 h pa na 130 °C tokom 14 h. Rastvarač je odstranjen uz pomoć destilacije pod smanjenim pritiskom, a talog je kristalizovan iz smeše izopropanola (5 ml) i dietiletra (25 ml). Jedinjenje iz naslova je dobiveno uz pomoć filtracije u formi žute čvrste materije sa prinosom od 6% (95 mg). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 423.2, Rt= 3.01 min.
Korak b
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-karboksamid [1094]
[1095] U 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksamid (95 mg, 0.22 mmol) je dodana kap vode i trifluorosirćetne kiseline (1 ml, 13 mmol). Nakon 2 h LCMS je pokazao potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Trifluorosirćetna kiselina je odstranjena pod smanjenim pritiskom, a talogu je podešen pH do vrednosti 7 uz pomoć dodavanja vod. rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa smešom dihlorometan/izopropanol (10:1, 5x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Talog je prečišćen primenom flashmaster-hromatografije (25 g silica gel 60, 30 µM) sa smešom hloroform/metanol (90:10) kao eluent. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 19% (14 mg) u formi žute čvrste materije. Tačka topljenja: 145-147 °C.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] =1.40-1.41 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 339.2, Rt= 2.23 min.
Primer 286
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(metilsulfonil)ciklopropil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
Korak a
{2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il}metanol
[1096]
[1097] U rastvor metil-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karboksilata (190.5 mg, 0.435 mmol) u apsolutnom THF (19 ml) je dodan rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M u toluenu, 871 µl, 0.871 mmol) u atmosferi argona na ambijentalnoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana tokom 1.5 h na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena sa ledom pa je dodan zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (20 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom flashmaster-hromatografije (silica gel 60, 30 µM) uz pomoć smeše hloroform/metanol (98:2) kao eluent. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 66% (118 mg). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= = 410.3, Rt=3.07 min.
Korak b
{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metil metansulfonat
[1098]
[1099] U rastvor {2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ilmetanola (118 mg, 0.288 mmol) i trimetilamina (52 µl, 0.375 mmol) u apsolutnom THF (5 ml) je dodan, kap po kap u atmosferi argona na 0 °C, metansulfonil hlorid (25 µl, 0.317 mmol), a reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 h na 0 °C. U intervalima od 2 h je dodavan metansulfonil hlorid (3 x 25 µl, 0.317 mmol), a reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom dodatnih 16 h na ambijentalnoj temperaturi. Nakon dodavanja druge porcije metansulfonil hlorida (25 µl, 0.317 mmol), reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je isparen. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa kvantitativnim prinosom (219 mg) pa je korišćeno u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]+ = 488.2, Rt = 3.32 min.
Korak c
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfonil)metil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1100]
[1101] U rastvor {2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}metil metansulfonata (219 mg, 0.45 mmol) u apsolutnom DMSO (2 ml) deo po deo je dodan natrijum metilsulfinat (161 mg, 1.572 mmol), a reakciona smeša je ostavljena da se meša na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je razređena sa vodom (10 ml) pa je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom Puri-Flash-hromatografije (25 g silica gel 60, 30 µm) uz korišćenje smeše dihlorometan/metanol (95:5) kao eluent. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 40% (84 mg) u formi žute čvrste materije. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= = 472.3, Rt= 3.06 min.
Korak d
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(metilsulfonil)ciklopropil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin
[1102]
[1103] U rastvor 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfonil)metil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (84 mg, 0.178 mmol), 1,2-dibromoetana (15 µl, 0.178 mmol) i tetrabutilamonijumbromida (6 mg, 0.018 mmol) u apsolutnom THF (1.68 ml) je dodan rastvor NaOH (50% u vodi, 185 µl), a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Suspenzija je promenila bolju u tamno-zelenu/tamno-smeđu. Dodano je još 1,2-dibromoetana (15 µl, 0.178 mmol), tetrabutilamonijumbromida (6 mg, 0.018 mmol) i rastvora NaOH (50% u vodi, 185 µl), a reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom (10 ml) pa je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom Flashmaster-hromatografije (25 g silica gel 60, 30 µm) uz korišćenje smeše dihlorometan/metanol (95:5) kao eluent. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 28% (25 mg) u formi žute čvrste materije. Produkt je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja. LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 498.3, Rt= 3.27 min.
Korak e
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(metilsulfonil)ciklopropil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin
[1104]
[1105] U rastvor 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(metilsulfonil)ciklopropil]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridina (25 mg, 0.05 mmol) u metanolu (2 ml) je dodana HCl (2 N u vodi). Reakciona smeša je mešana tokom 18 h na 50 °C. LCMS je pokazala potpuno odstranjivanje zaštitne grupe. Metanol je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a pH vrednost taloga je podešena na sedam uz pomoć dodavanja vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 73% (16 mg) u formi žute čvrste materije. Tačka topljenja: 240-248 °C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] =0.06-0.09 (m, 3H), 0.83-089 (m, 1H), 1.22-1.53 (m, 1H), 1.97-2.36 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.91-3,95 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H). LC-MS (postupak 1): m/z: [M+H]<+>= 414.2, Rt= 2.65 min.
Primer 287
2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-1,7-naftiridin [1106]
[1107] Smeša 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (75 mg, 0.1 mmol), 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirana (26.4 mg, 147.5 µmol) i cezijumkarbonata (41.6 mg, 127.8 µM) u DMF (0.6 ml) je grejana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature pa je polako dodana konc. HCl (0.13 ml) (oslobađanje gasa). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 14 h. Rastvarač je isparen, a talog je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 ml) i vodom (10 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno nakon HPLC-separacije sa prinosom od 3% (1 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CD2Cl2, izabrani šiljci): δ [ppm] = 1.86 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.07 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
Primer 288
N,N-dimetil-3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid [1108]
[1109] U rastvor [3-(dimetilkarbamoil)fenil]boronske kiseline (530 µl, 0.57 M, 300 µmol) u 0.52 mL DMF su dodani 2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il-trifluorometansulfonat (1.0 ml, 0.15 M, 150 µmol; Intermedijar-3) u 1 mL DMF, vodeni rastvor natrijum karbonata (200 µl, 2.3 M, 450 µmol) i 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum(II) (400 µl, 0.038 M in DMF, 15 µmol). Reakciona smeša je potresana na 90 °C tokom 12 h.
[1110] U pomenutu sirovu reakcionu smešu je dodana vodena hlorovodonična kiselina (240 µl, 1.9 M, 470 µmol), a odgovarajuća smeša je potresana tokom noći na sobnoj temperaturi.
[1111] Reakciona smeša je prečišćena primenom preparativne HPLC koje daje 22 mg produkta u formi čvrstog materijala.
LC-MS Postupak 4: Rt= 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 429 [M+H]<+>.
[1112] Sledeći primeri (Tabela 4) su pripremljeni analogno primeru 288:
Tabela 4
[1113] Sledeći primeri u tabeli ispod (Tabela 5) su pripremljeni analogno sledećoj proceduri:
[1114] U 2-5 ekv. derivata boronske kiseline je dodano 0.15 mmol 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata (0.25 M u NMP, 600 µL), 30 µmol 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.04 M u NMP, 750 µL) i 0.45 mmol kalijum karbonata (1 M u vodi, 450 µL), a smeša je grejana u mikrotalasnoj pećnici na 110 °C tokom 5 h. Nakon hlađenja je dodano 0.9 mmol HCl (2 M u vodi, 450 µL), a smeša je grejana u mikrotalasnoj pećnici tokom 10 h na 50 °C. Nakon hlađenja, smeša je filtrirana, isprana sa NMP pa je podvrgnuta preparativnoj HPLC koja daje ciljani produkt.
LC-MS Postupak 4
Tabela 5
[1115] Primeri u sledećoj tabeli (Tabela 6) su pripremljeni analogno sledećoj proceduri:
[1116] U 2-5 ekv. aminskog derivata je dodano 0.15 mmol 2-(morfolin-4-il)-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata (0.25 M u NMP, 600 µL), a smeša je grejana na 70 °C preko noći. Nakon hlađenja je dodano 1.5 mmol HCl (2 M u vodi, 750 µL), a smeša je grejana preko noći na 50 °C. Nakon hlađenja, smeša je podvrgnuta preparativnoj HPLC kako bi se dobio ciljani produkt.
LC-MS Postupak 4
Tabela 6
[1117] Jedinjenja iz naslova koja su opisana u delu sa primerima su testirana primenom izabranih bioloških opita, jednom ili više puta. Kada su testirana više od jednom, podaci su navedeni kao prosečne vrednosti ili kao vrednosti medijana, pri čemu
prosečna vrednost, takođe označena kao aritmetička srednja vrednost, predstavlja sumu vrednosti koje su dobivene tako da se podele sa brojem izvedenih testova, a
vrednost medijane predstavlja srednji broj grupe sa vrednostima kada su pomenute poredane tako da rastu ili opadaju. Ako je broj vrednosti grupe podataka neparan, medijana je srednja vrednost. Ako je broj vrednosti grupe podataka paran, medijana je aritmetička sredina dve srednje vrednosti.
[1118] Primeri su sintetizovani jednom ili više puta. Kada su sintetizovani više od jednom, podaci bioloških opita predstavljaju prosečne vrednosti ili vrednosti medijana izračunatih na osnovu grupe podataka koji su dobiveni tokom testiranja jedne ili više sintetičkih serija.
Ekspresija ATR/ATRIP u HEK 293-6E ćelijama:
[1119] cDNA koje kodiraju sekvence belančevina koje sadrže humanu ATR-sekvencu pune dužine (Q13535) sa N-terminalno fuzionisanim Flag-priveskom kao i humanu ATRIP pune dužine (Q8WXE1) su optimizovane za ekspresiju u eukariotskim ćelijama pa su sintetizovane primenom GeneArt Technology (Life Technologies). Obe cDNA takođe kodiraju sekvence sa att-mestom na 5'- i 3'-krajevima za potrebe sup-kloniranja u sledećim vektorima uz pomoć Gateway Technology: pD-MamA (domaći derivat vektora pEAK od EdgeBioSystems, ali sa humanim CMV-promotorom) koji omogućava N-terminalnu fuziju GST-priveska na integrisani gen od interesa; pD-MamB (domaći derivat pTT5 od NRCC, Y. Durocher) koji omogućava N-terminalnu fuziju STREP II-priveska na integrisani gen. cDNA za ATR i ATR-DN su klonirane u pD-MamA, a ATRIP-FL u pD-MamB. cDNA-sekvenca kodonoptimizovane ATR uključujući GST-privesak je opisana u SEKV ID Br. 1 iz pridodane liste sekvenca, a njena odgovarajuća belančevinska sekvenca u SEKV ID Br. 3. cDNA-sekvenca kodon-optimizovanog ATRIP uključujući STREP II-privesak je opisana u SEKV ID Br. 2, a njena odgovarajuća belančevinska sekvenca u SEKV ID Br.4.
Koekspresija ATR i ATRIP uz pomoć prolazne transfekcije u HEK293-6E ćelijama:
[1120] Za prolaznu transfekciju suspenzije HEK293-6E ćelija je korišćen Biostat Cultibag Bioreactor sa volumenom kulture od 5 L (početni volumen) u vreći za kulturu od 20 L. Ćelije su kultivirane u medijumu F17 (Gibco, Invitrogen, Kat# 05-0092DK) sa sledećim dodacima: Pluronic F68 (10 mL/L 10% rastvora, Gibco # 24040), Gluta-Max (20 ml 100x rastvora/L, L-alanil-glutamin (200 mM, Invitrogen #25030), G418 (konačna koncentracija: 25 µg/ml, PAA #P02-012). Primenjeni ulovi za kultiviranje su 37 °C, stopa okretanja: 18 rpm, pH 7.0, pO255%. Na dan transfekcije ćelijska kultura je dosegla gustinu od 1.6 x 10<6>ćelija/mL uz vijabilnost od 99%. Za pripremu transfekcijskog rastvora u 500 mL medijuma F17 (bez dodataka), naknadno je dodano 4 mg plazmida koji kodira ATR, 1 mg plazmida koji kodira ATRIP i 10 mg PEI (polietilenimin, linearan, Polisciences# 23966, kao stok-rastvor od 1 mg/mL), sve je pažljivo izmešano i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Ovaj rastvor za transfekciju je tada dodan u 5 L ćelijske kulture u vreći za kulturu. Ovakva ćelijska kultura je inkubirana tokom 5 h, nakon toga je dodano 5 L medijuma F17 sa pomenutim dodacima, a stopa okretanja je povećana na 19 rpm. 48 h nakon transfekcije, ćelije su sakupljene uz pomoć centrifugovanja (30 min., 1000 x g, 15 °C), a ćelijski talog (pelet) je uskladišten na -80 °C.
Prečišćavanje:
[1121] Prečišćavanje kompleksa ATR (Flag-privesak)/ATRIP(Strep-privesak) je ostvareno uz pomoć afinitetne hromatografije uz korišćenje anti-FLAG-punjenja (Sigma, #A220).
[1122] Ćelije su sakupljene uz pomoć centrifugovanja (4000 x g) pa su lizirane u puferu A (50 mM Tris-HCl pH 7,5; 150 mM NaCl, 5% glicerol, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 10 mM βglicerofosfat, 1% Tween 20; 0,1% NP40; kompletno sa EDTA) tokom 1 h na 4 °C. Supernatant (20000 x g) je tada vezan na Flag-Agarose i eluiran nakon nekoliko koraka ispiranja primenom Pufera B (50 mM Tris-HCl pH 7.4; 150 mM NaCl; 10% glicerin, 200 µg/ml Flag-peptidi od Sigma, #F3290). Elucijske frakcije su podeljene u alikvote i naglo smrznute uz pomoć tečnog azota. Finalna koncentracija ATR u finalnom preparatu je bila 250 µg/ml na osnovu denzitometrije primenom BSA kao standarda u gelu koji je bio obojen sa kumasijem (coomassie). Prinos koprečišćenog ATRIP je bio ispod omera 1:1 upoređeno sa ATR, ali je esencijalan za aktivnost ATR.
Tragač A:
3',6'-bi(dimetilamino)-N-(4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-1,9'-ksanten]-5-karboksamid
Korak a:
tert-butil (4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)karbamat [1123]
[1124] Početni materijal, 4-[4-hloro-6-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]-1H-indol, je sintetizovan u skladu sa literaturom (dokument WO2008/125833). Rastvor 4-[4-hloro-6-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]-1H-indola (980 mg, 3.11 mmol), diizopropiletilamina (805 mg, 1.09 ml, 6.23 mmol) i N-BOC-1,4-diaminobutana (879 mg, 4.67 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (24.5 ml) je mešan preko noći na 150 °C. Smeša je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature. Dodani su etil acetat (50 ml) i slanica (50 ml), slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran sa slanicom (3 x 50 ml). Organski sloj je osušene preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno u formi sirove smeše (čistoća: 40%, 2.37 g) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak b:
N-[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]butan-1,4-diamin
[1125]
[1126] Tert-butil (4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)karbamat (2.37 g, 2.03 mmol) je rastvoren u smeši HCl/dioksan (4 M, 20 ml), a smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 10 min. Dodani su etil acetat (50 ml) i voda (50 ml), a faze su razdvojene. Dodavanjem vodenog NaOH (2 N, 50 ml) pH vodenog sloja je doveden u bazno područje, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobiveno sa prinosom od 77% (770 mg) pa je korišćeno u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Korak c:
3',6'-bi(dimetilamino)-N-(4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-1,9'-ksanten]-6-karboksamid i
3',6'-bi(dimetilamino)-N-(4-{[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]amino}butil)-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-1,9'-ksanten]-5-karboksamid
[1127]
[1128] N-[2-(1H-indol-4-il)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]butan-1,4-diamin (70 mg, 0.14 mmol) je rastvoren u DMF (3 mL). Uzastopno su dodani su DIPEA (74 µl, 0.43 mmol, 3 ekv.) i smeša komercijalno dostupnog 5-karboksitetrametilrodamin N-sukcinimidil estera i 6-karboksitetrametilrodamin N-sukcinimidil estera (75 mg, 0.14 mmol, 1 ekv.). Smeša je mešana tokom 15 min na ambijentalnoj temperaturi pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Jedinjenja iz naslova su razdvojena primenom preparativne HPLC (H2O(NH4OH)/CH3CN = 85:15 do 45:55).
[1129] Izomer 1 je dobiven sa prinosom od 22% (25 mg).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.56 (4H), 2.92 (12H), 3.49 (4H), 3.69 (4H), 5.53 (1H), 6.48 (6H), 6.74 (1H), 7.06 (1H), 7.33 (2H), 7.43 (1H), 7.63 (1H), 8.03 (2H), 8.15 (1H), 8.71 (1H), 11.11 (1H).
[1130] Izomer 2 je dobiven sa prinosom od 34% (31 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.67 (4H), 2.93 (12H), 3.38 (4H), 3.52 (4H), 3.71 (4H), 5.58 (1H), 6.47 (6H), 6.80 (1H), 7.09 (1H), 7.28 (1H), 7.36 (2H), 7.44 (1H), 8.02 (1H), 8.22 (1H), 8.44 (1H), 8.83 (1H).
[1131] Izomer 2 je korišćen kao ligand za opit ATR-vezanja koji je opisan infra.
Tragač B:
3',6'-bi(dimetilamino)-N-[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-1,9'-ksanten]-5-karboksamid Korak a:
tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat
[1132]
[1133] 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-ol (0.41 g, 1.0 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (12 mL). U smešu su dodani 4-(Boc-amino)butil bromid (0.53 g, 2.1 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(0.72 g, 5.2 mmol, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Suspenzija je razređena sa EtOAc pa je odstranjena filtriranjem. Organska faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a sirovi materijal je prečišćen primenom fleš-hromatografije (gradijent: heks./EtOAc, 9/1 do 100% EtOAc). Željeni produkt je dobiven sa prinosom od 87% (0.52 g).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.14 - 1.24 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.41 - 1.69 (m, 5H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 3.03 (q, 2H), 3.10 - 3.29 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.73 (d, 3H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 6.01 - 6.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H). LC-MS (Postupak A): m/z: [M+H]<+>= 567, Rt= 1.31 min.
Korak b:
4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butan-1-amin
[1134]
[1135] 4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butan-1-amin (0.10 g, 0.18 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u CH2Cl2(1.1 mL) pa je dodana TFA (0.27 mL, 3.5 mmol, 20 ekv.). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcija je tada ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, a suspenzija je filtrirana. Čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom, a željeno jedinjenje je dobiveno bez daljnjeg prečišćavanja sa kvantitativnim prinosom.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.27 (d, 3H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 13.31 -13.41 (m, 1H).
Korak c:
3',6'-bi(dimetilamino)-N-[4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]-3-okso-3H-spiro[2-benzofuran-1,9'-ksanten]-5-karboksamid [1136]
[1137] 4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butan-1-amin (18 mg, 0.047 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF (1 mL). Uzastopno su dodani DIPEA (25 µL, 0.14 mmol, 3 ekv.) i smeša komercijalno dostupnog 5-karboksitetrametilrodamin N-sukcinimidil estera i 6-karboksitetrametilrodamin N-sukcinimidil estera (25 mg, 0.047 mmol, 1 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 15 min na ambijentalnoj temperaturi pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen primenom preparativne HPLC (H2O(NH4OH)/CH3CN = 85:15 do 45:55), a željeno jedinjenje je dobiveno sa prinosom od 49% (18 mg).<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 1.26 (d, 3H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.94 (s, 12H), 3.46 (q, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.56 - 4.64 (m, 1H), 6.44 - 6.53 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 13.36 (br. s., 1H).
1. Opit ATR-vezanja
[1138] Sa ciljem da se odredi vezna aktivnost testiranih jedinjenja, humana ATR belančevina pune dužine je eksprimirana i prečišćena zajedno sa ATRIP kao šta je opisano iznad. Dalje, fluorescentno-označeno jedinjenje (tragač A ili B kao šta je opisano iznad) je korišćeno kao molekul-tragač. Detektovanje vezanja tragača je ostvareno primenom TR-FRET (timeresolved fluorescence energy transfer). Mi smo koristili anti-GST-terbijum antitelo (CisBio) koje se veže na GST-privesak na N-terminusu ATR-kinaze. Eksitacija terbijuma sa svetlom od 337 nm rezultuje emisijom fluorescentnog svetla talasne dužine od 545 nm. U slučaju kada se formira tetramerni kompleks (anti-GST-Tb GST-ATR Strp2-ATRIP tragač), deo pomenute energije će se preneti sa terbijuma na fluorofor koji sa svoje strane emituje svetlo talasne dužine 570 nm. Zamena fluorescentnog tragača sa testiranim jedinjenjem dovodi do opadanja TR-FRET-signala.
[1139] Za potrebe opita, 50 nl 100-puta koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO je dodano u crne mikrotitarske pločice malog volumena sa 384 komorica (MTP, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka). Sa ciljem da se pripremi radni ATR-rastvor, osnovni rastvor ATR/ATRIP je razređen u puferu za opit [50 mM HEPES (pH 7.0), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% (w/v) Igepal, 0.01% (w/v) BSA] do koncentracije belančevine od 4.2 nM (koncentracija može da varira od serije do serije pripremljene belančevine). Anti-GST-Tb antitelo je razređeno do koncentracije 4.2 nM. Radni ATR-rastvor je inkubiran tokom 30 min na 22 °C pre dodavanja u pre-formiranog kompleksa anti-GST-Tb GST-ATR ATRIP. Tada, 3 µl radnog ATR-rastvora je dodano u testirano jedinjenje, a smeša je inkubirana tokom 10 min na 22 °C koje omogućava pre-vezanje testiranih jedinjenja na ATR/ATRIP. Tada, 2 µl 100 nM rastvora tragača A ili B u puferu za opit je dodano u radni ATR-rastvor. Nastala smeša je inkubirana tokom 30 min na 22 °C. Merenje TR-FRET-signala je obezbeđeno uz pomoć standardnog HTRF-kompatibilnog MTP čitača (na primer, BMG Pherastar) uz pomoć snimanja fluorescentnih emisija kod talasnih dužina 545 nm i 570 nm nakon eksitacije kod talasnih dužina 337-350 nm. Omer između emisija kod 570 nm podeljene sa emisijom kod 545 nm je izračunat tako da pokazuje omer između komorica. Eksperimentalni podaci (omeri između komorica) su normalizovani na sledeći način: pozitivna kontrola je sadržavala radni ATR-rastvor plus rastvor tragača A ili B (= 0% inhibicija), negativna kontrola je sadržavala sve komponente osim GST-ATR/ATRIP (= 100% inhibicija). Uobičajeno, jedinjenja su bila testirana u istoj MTP koristeći 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 µM do 0.1 nM (20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM i 0.1 nM). Serije razblaživanja su pripremljene odvojeno pre samog opita iz 100-puta koncentrovanih rastvora u DMSO primenom serijskih razblaživanja od 1:3.4 sa dupliranim vrednostima za svaku koncentraciju. Vrednosti IC50su izračunate primenom 4-parametarskog podešavanja uz pomoć standardnog softvera (GraphPad prism ili neki ekvivalent).
Tabela 7: ATR-vezanje
2. Opit ATR-aktivnosti
[1140] ATR kinaza fosforiliše biotinilovani peptid koji je izveden iz Rad17 (sekvenca: biotin-PEG2-ASELPASQPQPFS-amid, proizvedena od Biosyntan GmbH, Berlin). Opit meri količinu fosforilisanog peptida primenom TR-FRET (time-resolved fluorescence). Streptavidin-XL665 (Cisbio, referenca: #610SAXLB), anti-Rad17-fosfo-serin 645 specifično antitelo (dostupno kod Imgenex/Biomol, referenca: #IMG-6386A, ili kod Lifespan, referenca: #LS-C43028) i anti-zečji-IgG-evropijum (Perkin Elmer, referenca: #AD0083) su korišćeni za specifično detektovanje fosforilisanog biotin-peptida, ali ne i ne-fosforilisanog peptida.
Eksitacija evropijuma sa svetlom talasne dužine 337 nm rezultuje emisijom fluorescentnog svetla talasne dužine 620 nm. U slučaju formiranja tetramernog kompleksa za detektovanje, deo pomenute energije se prenosi na fluorofor streptavidin-XL665 koji sam emitira svetlo talasne dužine od 665 nm. Nefosforilisani peptid ne emitira svetlo talasne dužine od 665 nm zbog toga šta se nije formirao FRET-kompetentan kompleks za detektovanje.
[1141] Za potrebe opita, 50 nl 100-puta koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO je dodano u crne mikrotitarske pločice malog volumena sa 384-komorica (MTP, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka). Sa ciljem da se pripremi radni ATR-rastvor, osnovni rastvor ATR/ATRIP (ekspresija i prečišćavanje: vidi iznad) je razređen u puferu za opit [50 mM HEPES (pH 7.0), 10 mM MgCl2, 1 mM ditiotreitol (DTT), 0.01% (w(v) Igepal, 0.2% (w/v) goveđi gama globulin (BGG)] do koncentracije belančevine od 10 nM (koncentracija može da varira od serije do serije pripremljene belančevine). Radni rastvor supstrata je pripremljen uz pomoć razblaživanja biotinilovanog Rad17-peptida do koncentracije 0.5 µM zajedno sa ATP do koncentracije 20 µM u puferu za opit. Radni rastvor za stop/detektovanje je pripremljen tako da sadrži 50 mM Hepes pH 7.0, 0.15% (w/v) goveđi albumin iz seruma (BSA), 150 mM EDTA, 200 nM streptavidin-XL665, 2.5 nM anti-fosfo Rad17-pS645 (IMG-6386A) i 1.5 nM anti-zečji-IgG-Eu. Količina antitela zavisi o korišćenoj seriji, pri čemu je pomenuta bila optimizovana uz pomoć varijacije aktivnosti same serije. Svi rastvori su držani na 20 °C. Prvo, 2.5 µl radnog ATR-rastvora je dodano u komorice MTP koje su sadržavale testirana jedinjenja. Nakon 10 min pre-inkubacije koja omogućava vezanje jedinjenja na ATR, u komorice je dodano po 2.5 µl radnog rastvora sa supstratom. Nakon 180 min je dodano po 5 µl rastvora za stop/detektovanje. Nastala smeša je inkubirana tokom 60 min na 20 °C. Merenje TR-FRET-signala je provedeno u standardnom HTRF-kompatibilnom MTP čitaču (na primer, BMG Pherastar ili ViewLux od Perkin Elmer) uz pomoć snimanja fluorescentnih emisija kod talasnih dužina od 620 nm i 665 nm nakon eksitacije kod talasnih dužina od 337-350 nm. Omer između emisija kod 665 nm podeljenih sa emisijom kod 620 nm je izračunat tako da pokazuje omer između komorica. Eksperimentalni podaci (omeri između komorica) su normalizovani na sledeći način: pozitivna kontrola je sadržavala radni ATR-rastvor rastvor sa supstratom (= 0% inhibicija), negativna kontrola je sadržavala iste reagense, ali je radni ATR-rastvor bio zamenjen sa puferom za opit (= 100% inhibicija). Uobičajeno, jedinjenja su testirana u istoj MTP uz korišćenje 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 µM do 0.1 nM (20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM i 0.1 nM). Serije za razblaživanje su pripremljene odvojeno pre samog opita iz 100-puta koncentrovanih rastvora u DMSO primenom serijskih razblaživanja od 1:3.4 uz duplikat-vrednosti za svaku koncentraciju. Vrednosti IC50su izračunate primenom 4-parametarskog podešavanja uz pomoć standardnog softvera (GraphPad prism ili neki ekvivalent).
3. Opit proliferacije
[1142] Ljudske tumorske ćelije (Tabela 8) su originalno nabavljene iz ATCC (American Type Culture Collection), DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), ili od Epo GmbH Berlin.
[1143] Ćelije koje su rasle adherentno (HeLa, HeLa-MaTu-ADR, HT-144, Lovo, HT-29, NCI-H460, DU145, Caco2, B16F10) su uzgajane u gustini od 1500-4000 ćelija/tačci merenja, zavisno o stopi rasta same ćelijske linije, u mikrotitarskim pločicama sa 96-komorica u 200 µl medijuma za rast (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-glutamin, 10% fetalni goveđi serum). Nakon 24 h, ćelije u pločici (nulta-pločica) su obojene sa bojom kristal-violet (vidi ispod), dok je medijum ostalih pločica zamenjen sa svežim medijumom za rast (200 µl) u koji su bile dodane testirane supstancije u različitim koncentracijama (0 µM, a takođe u rasponu od 0.001-10 µM; finalna koncentracija rastvarača dimetil sulfoksida je bila 0.1 ili 0.5%). Ćelije su inkubirane tokom 4 dana u prisutnosti testiranih supstancija. Proliferacija ćelija je određena uz pomoć bojanja ćelija sa kristal-violetom: ćelije su fiksirane na sobnoj temperaturi tokom 15 min uz pomoć dodavanja 20 µl/mernoj tačci 11% rastvora glutaraldehida. Nakon ispiranja fiksiranih ćelija tri puta sa vodom, pločice su osušene na sobnoj temperaturi. Ćelije su obojene uz pomoć dodavanja 100 µl/mernoj tačci 0.1% rastvora kristal-violeta (pH je podešen do vrednosti 3 uz pomoć dodavanja sirćetne kiseline). Nakon ispiranja ćelija tri puta sa vodom, pločice su osušene na sobnoj temperaturi. Boja je rastvorena uz pomoć dodavanja 100 µl/mernoj tačci 10% rastvora sirćetne kiseline. Apsorbancija je određena fotometrički kod talasne dužine od 595 nm. Procentualna promena ćelijskog rasta je izračunata uz pomoć normalizovanja izmerenih vrednosti prema vrednostima apsorbancije izmerenih u nultoj-pločici (= 0%) i vrednostima apsorbancije netretiranih (0 µM) ćelija (= 100%). Vrednosti IC50su određene uz pomoć četiri-parametarskog podešavanja.
[1144] Ćelije koje su rasle u suspenziji (GRANTA-519, Jeko-1) su kultivirane u gustini od 2000-4000 ćelija/mernoj tačci u zavisnosti o stopi rasta same ćelijske linije, u crnim mikrotitarskim pločicama sa prozirnim dnom sa 96-komorica u 100 µl medijuma za rast (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-glutamin, 10% fetalni goveđi serum). Nakon 24 h, u jednoj pločici je određena gustina ćelija (nulta-pločica) uz pomoć dodavanja 60 µl/mernoj tačci CTG-rastvora (Cell Titer-Glo solution od Promega (kataloški brojevi: G755B i G756B)), nakon čega je usledila inkubacija tokom 2 min, a tada potresanje tokom 10 min (u tami) i merenje luminiscencije (VICTOR V, Perkin Elmer).
[1145] Za testirane pločice, testirane supstancije su pripremljene u različitim koncentracijama (0 µM, a takođe u rasponu od 0.001-10 µM; konačna koncentracija rastvarača dimetil sulfoksida je bila 0.1 ili 0.5%) u formi 3x-koncentrovanih rastvora u svežem medijumu za rast. Alikvoti od po 50 µl su dodani u ćelijske suspenzije, a ćelije su inkubirane tokom 4 dana u prisutnosti testiranih supstancija. Nakon toga, gustina ćelija je određena uz pomoć CTG-rastvora kao šta je opisano iznad, a vrednosti IC50su izračunate uz pomoć četiri-parametarskog podešavanja.
[1146] Supstancije su testirane na sledećim ćelijskim linijama, koje, za potrebe ilustrovanja opisa, predstavljaju specifične indikacije (Tabela 8).
Tabela 8: Lista ćelijskih linija koje su ispitivane u opitima proliferacije
[1147] Rezultati opita proliferacije pokazuju efikasnost testiranih jedinjenja na ispitivanim humanim tumorskim ćelijama. Ovi podaci sugerišu moguću upotrebu testiranih jedinjenja kod tretmana ispitivanih tumorskih tipova.
[1148] Tabela 9: Inhibicija proliferacije ćelija HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2 i B16F10 uz pomoć jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, koja je određena kao šta je opisano iznad. Sve vrednosti IC50(inhibitorna koncentracija kod 50% maksimalnog efekta) su označene sa M, "n.t." označava da jedinjenje nije bilo testirano u odgovarajućem opitu.
①: Primer broj
②: Inhibicija proliferacije HeLa ćelija
③: Inhibicija proliferacije HeLa-MaTu-ADR ćelija
④: Inhibicija proliferacije NCI-H460 ćelija
⑤: Inhibicija proliferacije DU145 ćelija
⑥: Inhibicija proliferacije Caco-2 ćelija
⑦: Inhibicija proliferacije B16F10 ćelija
Tabela 9: Inhibicija proliferacije
4. Opit fosfo-H2AX
[1149] Fosfo-Ser139 Histon H2AX (takođe poznat kao H2AX, UniProtKB/Swiss-Prot P16104) predstavlja ćelijski rani marker za odgovor na DNA-oštećenje. Naročito, H2AX se fosforiliše preko ATR nakon stresa tokom DNA replikacije. Humane HT-29 ćelije kolorektalnog adenoadenokarcinoma, originalno dobivene iz DSMZ, su uzgajane u gustini od 12000 ćelija/mernoj tačci u crnim mikrotitarskim pločicama sa prozirnim dnom sa 96-komorica u 100 µl medijuma za rast (DMEM/HAMS F12, 2 mM L-glutamin, 10% fetalni goveđi serum). Nakon 24 h, testirane supstancije su dodane u različitim koncentracijama (0 µM, a takođe u rasponu od 0.001-10 µM kvadriplikatima; finalna koncentracija rastvarača dimetil sulfoksida je bila 0.1%) nakon čega je dodan rastvor hidroksiuree sa ciljem da se postigne finalna koncentracija od 2.5 mM i finalni volumen za opit od 200 µL. Kontrolna pločica nije tretirana, a dalje je paralelno procesirana. Ćelije su inkubirane tokom 30 min na 37 °C. Nakon toga, medijum za rast je pažljivo isparen, a ćelije su fiksirane sa 50 µL/komorici sa ledenim metanolom tokom 15 min. Ćelije su jednom isprane sa 100 µL/komorici PBS, a tada su inkubirane sa 50 µL/komorici pufera za blokiranje (Liqor, 927-40000) tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, ćelije su inkubirane sa 50 µL/komorici anti-fosfo-H2AX (Ser 139) antitela (Merck Milipore, klon JBW301, 05-636) razređenog 1:500 u puferu za blokiranje tokom 1 h na sobnoj temperaturi (ili preko noći na 4 °C). Ćelije su isprane tri puta sa 100 µL/komorici PBS, a tada su inkubirane sa 50 µL/komorici 1:500 razređenog rastvora Alexa Fluor 488 konjugovanog sa magarećim anti-mišjim IgG antitelom (Life Technologies, A-21202) u TBST tokom 1 h na sobnoj temperaturi i zaštićene od svetla. Nakon šta su ćelije isprane tri puta sa 100 µL/komorici PBS, komorice su ispunjene sa 100 µL PBS, a fluorescencija je određena primenom Acumen laser scanning cytometer (TTP Labtech). Procentualna promena hidroksi uree koja je inducirala fosfo-H2AX sadržaj je izračunata uz pomoć normalizovanja izmerenih vrednosti prema vrednostima fluorescencije netretiranih kontrolnih komorica (=0%) i vrednosti fluorescencije kontrolnih komorica sa hidroksi ureom bez testiranih jedinjenja (0 µM, =100%). Vrednosti IC50su određene uz pomoć četiriparametarskog podešavanja.
5. Opit caco-2 permeacije
[1150] Ćelije caco-2 (nabavljene od DSMZ Braunschweig, Nemačka) su uzgajane u gustini od 4.5 x 10<4>ćelija po komorici u mikrotitarskim pločicama sa 24-komorica (veličina pora: 0.4 µm), a rasle su tokom 15 dana u medijumu DMEM obogaćenom sa 10% fetalnim goveđim serumom, 1% GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/ml penicilina, 100 µg/ml streptomicina (GIBCO) i 1% ne-esencijalnih amino-kiselina (100 x). Ćelije su održavane na 37 °C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Medijum je menjan svaka 2-3 dana. Pre izvođenja testa permeacije, medijum kulture je zamenjen sa hepes-karbonat transportnim puferom bez FCS (pH 7.2). Za procenu integriteta monosloja je izmerena transepitelijalna električna rezistencija (TEER). Testirana jedinjenja su prethodno rastvorena u DMSO i dodana u apikalni ili bazolateralni kompartiment u finalnoj koncentraciji od 2 µM. Pre i nakon inkubacije od 2 h na 37 °C uzeti su primerci iz oba kompartimenta. Analiza sadržaja jedinjenja je provedena nakon precipitacije sa metanolom uz pomoć LC/MS/MS analize. Permeabilnost (Papp) je izračunata u smeru apikalno prema bazolateralnim (A → B) i bazolateralno prema apikalnim (B → A). Očigledna permeabilnost je izračunata uz pomoć sledeće jednačine:
[1151] Pri čemu Vr je volumen medijuma u prijemnoj komori, Po je izmerena površina šiljka testiranog leka u donorskoj komori kod t=0, S je površina monosloja, P2 je izmerena površina šiljka testiranog leka u akceptorskoj komori nakon inkubacije od 2 h, a t je vreme inkubacije. Omer efluksa bazolateralno (B) prema apikalnim (A) je izračunat uz pomoć deljenja Papp B-A sa Papp A-B. Osim toga, izračunato je i obnavljanje jedinjenja. Referentna jedinjenja koja su poslužila kao kontrola su analizirana paralelno.
LISTA SEKVENCI
[1152]

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formulu (I)
    u kojoj: R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2, pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, međusobno nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom opciono supstituisanim sa hidroksilom ili fenilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>,-(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom; pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa C1-C4-alkilom; R<3>, R<4>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik ili metil; R<7>, R<8>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom; ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupu, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, svaka nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, a pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono sadrži jedan dodatan heteroatom izabran iz grupe koja obuhvata O, N i S; R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa R<13>; R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu; R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN; R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil; R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>; ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neka njegova so, ili smeša pomenutih.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2, pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, 4- do 6-članim heterocikloalkenil fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, -NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2,-(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom; pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa C1-C4-alkilom; R<3>, R<4>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik ili metil; R<7>, R<8>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik ili C1-C6-alkil; ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupu, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, svaka nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, pri čemu pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono sadrži jedan dodatan heteroatom izabran iz grupe koja obuhvata O, N i S; R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa R<13>; R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu; R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN; R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil; R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja obuhvata: 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]¬naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid 4-[(2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid 4-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-[4-(N,S-dimetilsulfonimidoil)fenil]-2-[morfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]-naftiridin 4-(2-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid dimetil {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonat 4-izopropenil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-[4-(S-etilsulfonimidoil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 3-[(2-(morfolin-4-il)-8-[2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-N-etoksikarbonil-S-metilsulfoksimid 4-(l-metil-1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-metansulfonilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-[5-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-1,7-naftiridin 4-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 3-[(2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid 4-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid 4-[2-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-on 5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2(1H)-on 4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-{4-[S-(propan-2-il)sulfonimidoil]fenil}-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-4-fenil-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-(3-metansulfonilfenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-ciklopropil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]-naftiridin 4-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid 3-[2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]fenil-S-metilsulfoksimid 4-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)-8-[2-(tetrahikapiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karbonitril 2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-karbonitril 2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-karboksamid 4-metansulfonilmetil-2-morfolin-4-il-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin [2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin-4-il]metanol 4-(1-metansulfonilciklopropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(2H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-izopropoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-8-(1H-pirol-2-il)-1,7-naftiridin 4-[3-(S-metilsulfonimidoil)propoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-etoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-metoksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 2-metil-1-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oksi}propan-2-ol 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-1,7-naftiridin 3-{[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]oksi}dihidrofuran-2(3H)-on 4-[(3-metil-1,2-oksazol-5-il)metoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-benziloksi-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 4-izopropoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin tert-butil [4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butil]karbamat 4-metoksi-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin tert-butil [3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propil]karbamat 2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etanamin tert-butil [2-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)etil]karbamat 4-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)butan-1-amin 2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-4-izopropoksi-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin hidrohlorid 4-hloro-2-morfolin-4-il-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(metilsulfanil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksid 4-{[dimetil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperazin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-izopropoksi-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-3-il)-[1,7]naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)-8-(1H-pirol-3-il)-1,7-naftiridin 4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin 4-(2,3-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-fluoro-2-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin 4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-fluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[4-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin (1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperidin-4-il)metanol N-ciklopropil-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-2-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-2-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-3-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-hloro-2-tienil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metil-3-tienil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,7-naftiridin 4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,7-naftiridin 4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metilpiperidin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-tert-butil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-metil-6-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-metil-6-(S-metilsulfonimidoil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin metil 5-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirol-2-karboksilat 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2-tiazol-5-il)-1,7-naftiridin N,N-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin 4-(2,4-difluorofenil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin etil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat 4-{[dietil(oksido)-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin izobutil metil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}propan-2-ol 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}pentan-3-ol 4-(5-hloropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 5-fluoro-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin 4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-fluoro-4-(pirolidin-1-il)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[3-(metoksimetil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}tetrahidro-1H-1λ<4>-tiofen-1-imin 1-oksid 4-{[(4-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, smeša 2 diastereoizomera 4-{[(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, smeša 2 diastereoizomera 4-{[(R)(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, diastereoizomer 4-{[(S)(2-fluorofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin, diastereoizomer 4-(dimetilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(dietilfosforil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin etil izobutil{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fosfinat 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-izobutil-1H-pirazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[5-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[4-(izopropilsulfonil)fenil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}prolinamid 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-amin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin 1-metil-4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piperazin-2-on 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)etanol 2-metil-1-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol 4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(6-metilpiridin-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metilpiridin-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-(2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fenil)acetamid 3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}piridin-2-ol 2-(3-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}fenil)propan-2-ol 4-(5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[(trans)-2-metilciklopropil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(difluorometoksi)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]propan-2-ol 2-(morfolin-4-il)-4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(pirolidin-1-il)-1,7-naftiridin 4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperazin-2-on 4-(dimetilfosforil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[(trans)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol metil vodonik {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}fosfonat 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il]-1,7-naftiridin 4-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[(metilsulfanil)metil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N,N-dimetil-5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2-amin 4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}cikloheksanol 2-fluoro-6-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}anilin (metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)cyanamid 1-etil-3-(metil{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}oksido-λ<6>-sulfaniliden)urea 3-({2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}oksi)propan-1-amin 4-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-etilsulfinil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-[propan-2-ilsulfinil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[3-(metilsulfonil)propoksi]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(fenilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-ilsulfonil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(etilsulfonil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(fenilsulfinil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(metilsulfinil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4,8-di(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N,N-dimetil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 2-(morfolin-4-il)-4-(fenilsulfanil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-N-(propan-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 4-(etilsulfanil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(propan-2-ilsulfanil)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1H-pirol-2-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1H-pirol-3-il)-1,7-naftiridin 4-[(4-metoksifenil)sulfanil]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]pirolidin-2-on 4-(1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperidin-2-on 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(2-metilpiridin-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[2-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-metoksipiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(piridin-4-il)-1,7-naftiridin 4-[(4-metoksifenil)sulfanil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[3-fluoro-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-1,3-oksazinan-2-on 3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-1,3-oksazolidin-2-on 4-(3-metoksipiridin-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,6-difluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-hloro-2-fluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(5-metiltiofen-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-metoksitiofen-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hlorotiofen-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(izohinolin-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-hlorotiofen-2-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(4-metiltiofen-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metilpiperidin-3-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-1,7-naftiridin 4-(4,6-difluoropiridin-3-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(piperidin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,7-naftiridin 4-(1-ciklobutil-1H-pirazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(4-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)etanol 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirol-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,2,5-trimetil-1H-pirol-3-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1H-pirazol-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1,3-oksazol-2-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1,7-naftiridin 4-{[(2-metoksietil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-{[(4-bromofenil)(oksido)propan-2-il-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(metil-N-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}sulfonimidoil)fenol 4-{[(4-bromofenil)(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-{[tert-butil(metil)oksido-λ<6>-sulfaniliden]amino}-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin mravlja kiselina - N-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-1,4λ<4>-okzasian-4-imin 4-oksid (1:1) N-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]heksahidro-1λ<4>-tiopiran-1-imin 1-oksid 3-metil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}butan-2-ol 1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol 3,3-dimetil-2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}butan-2-ol 2-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il}heksan-2-ol 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-(1H-pirazol-3-il)-1,7-naftiridin-4-karboksamid 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-(metilsulfonil)ciklopropil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-1,7-naftiridin N,N-dimetil-3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid {4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}(piperidin-1-il)metanon N,N-dimetil-2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid N-ciklopropil-4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid 4-(4-metilpiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1H-indol-6-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1H-indol-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid 4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid N-metil-3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid 4-(3-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-hlorotiofen-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-metoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridin 4-(3-hlorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-{3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}acetamid 4-(3-metoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3,5-dimetoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-metilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(furan-2-ilmetil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2,6-dimetil-4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenol 4-(2,3-dimetilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin {3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}metanol 4-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-hlorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-metilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,3-dimetoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N,N-dimetil-3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin N,N-dimetil-2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin N-{2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}metansulfonamid N-{4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}metansulfonamid N,N-dimetil-4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid 2-(morfolin-4-il)-4-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenol 4-(2-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin {3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenil}(piperidin-1-il)metanon 2-(morfolin-4-il)-4-[4-(propan-2-il)fenil]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-ciklopropil-3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]benzamid 4-(bifenil-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,4-dimetoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hlorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,5-dimetilfenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,7-naftiridin 3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]fenol 4-(2-fluoro-5-metoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,4-difluorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,3-difluorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,6-dimetoksifenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]anilin 4-(3,5-dihlorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(bifenil-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hloropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-benzotiofen-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(hinolin-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(piridin-3-il)-1,7-naftiridin 4-(2-metoksipiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-metilpiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-metoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(hinolin-3-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hloropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-hloropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin {5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]tiofen-2-il}metanol 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-metoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(izohinolin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-hloropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2,6-difluoropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin tert-butil 5-metoksi-2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-1H-indol-1-karboksilat 2-(morfolin-4-il)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metiltiofen-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tiofen-2-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(tiofen-3-il)-1,7-naftiridin 4-(3-metiltiofen-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hloro-5-metilpiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin tert-butil 5-metil-2-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-1H-indol-1-karboksilat 4-(5-hloro-2-fluoropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(hinolin-8-il)-1,7-naftiridin 4-(5-metiltiofen-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-etoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(2-etoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(hinolin-6-il)-1,7-naftiridin 4-(2-hlorotiofen-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2-amin 2-(morfolin-4-il)-4-(1H-pirazol-3-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(6-metilpiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-metil-1H-pirol-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2-ol 4-(5-hloropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-hlorotiofen-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-ciklopropil-5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]pirimidin-2-amin 4-(izohinolin-5-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-metil-5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2-karboksamid N-tert-butil-5-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-3-karboksamid 4-[5-(metilsulfanil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,7-naftiridin 3-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piridin-2-amin metil 4-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]tiofen-2-karboksilat 4-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-[2-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(5-hloro-6-etoksipiridin-3-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-4-(piperidin-1-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperidin-4-ol N-metil-2-(morfolin-4-il)-N-fenil-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin {1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]pirolidin-2-il}metanol N-metil-2-(morfolin-4-il)-N-propil-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 4-(azepan-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-metilpiperidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperidin-3-karboksamid 4-(2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-4-[1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il]-1,7-naftiridin tert-butil1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-prolinate N-metil-N-(2-metilpropil)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin N-(3-fluorofenil)-N-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 4-(1,1-dioksido-1-tia-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-(2-fluorofenil)-N-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin 1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-prolinamid {1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperidin-4-il}metanol 4-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-(4-fluorofenil)-N-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin N-metil-1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]-prolinamid 4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin 4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin N-ciklopropil-N-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-amin {1-[2-(morfolin-4-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-4-il]piperidin-3-il}metanol.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili 2, naznačeno time, što ima opštu formulu (Ib)
    u kojoj R<1>predstavlja:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -SiR<10>R<11>R<12>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>ili -(PO)(R<10>)2, pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa halogenom, OH, -NR<7>R<8>, C1-C6-alkilom koji je opciono supstituisan sa hidroksilom ili fenilom, C1-C6-haloalkilom, C1-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, NR<8>(CO)OR<7>, -NR<8>(CO)NR<7>R<8>, -(SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>,-(SO2)NR<7>R<8>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2ili sa heteroarilnom grupom koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, sa C1-C4-alkilom; pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa C1-C4-alkilom; R<3>, R<4>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik ili metil; R<7>, R<8>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom; ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikličku aminsku grupu, koja je opciono supstituisana, jednom ili više puta, svaka nezavisno, sa supstituentom koji je izabran iz C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, a pomenuta 4-, 5-, 6- ili 7-člana ciklička aminska grupa opciono sadrži jedan dodatan heteroatom izabran iz grupe koja obuhvata O, N i S; R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa R<13>; R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu; R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN; R<12>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil; R<13>predstavlja halogen, OH, -NR<7>R<8>, CN, NO2, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C2-C6-alkenil, C3-C6-cikloalkil, -(CO)OR<7>ili -(CO)NR<7>R<8>.
  5. 5. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formulu (Ib), u skladu sa zahtevom 4, u kojoj R<1>predstavlja:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja vodonik, halogen, -NR<7>R<8>, CN, C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi, 3- do 10-člani heterocikloalkoksi, C2-C4-alkenil, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, 4- do 10-člani heterocikloalkenil, fenil, heteroaril, -(CO)NR<7>R<8>, - (SO2)R<9>, -(SO)R<9>, -SR<9>, -N=(SO)R<9>R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, -(PO)(R<10>)2, pri čemu svaki C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksi, C3-C6-cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa halogenom, OH, amino, -NR<7>R<8>, C1-C4-alkilom opciono supstituisanim sa hidroksilom ili fenilom, C1-C2-haloalkilom, C1-C3-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, 3- do 6-članim heterocikloalkilom, fenilom, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>, -NR<7>(CO)R<10>, -NR<8>(CO)OR<7>, -(SO2)R<9>, -SR<9>, -NR<7>(SO2)R<9>, -((SO)=NR<11>)R<10>, -(PO)(OR<7>)2, -(PO)(OR<7>)R<10>, ili sa heteroarilnom grupom; pri čemu svaki 4- do 10-člani heterocikloalkenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa metilom; R<4>predstavlja vodonik ili metil; R<7>, R<8>predstavljaju, svaki nezavisno, vodonik, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu pomenuti fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, sa halogenom; R<9>predstavlja C1-C4-alkil ili fenil, pri čemu svaki C1-C4-alkil ili fenil je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa R<13>; R<10>predstavlja C1-C4-alkil; ili R<9>i R<10>zajedno, u slučaju -N=(SO)R<9>R<10>grupe, predstavljaju 5- do 8-članu heterocikloalkilnu grupu; R<11>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, -(CO)OR<7>, -(CO)NR<7>R<8>ili CN; R<13>predstavlja halogen, OH ili C1-C6-alkoksi.
  6. 6. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formulu (Ib), u skladu sa zahtevima 4 ili 5, u kojoj R<1>predstavlja:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja vodonik, hloro, -amino, propilamino, dimetilamino, metil(propil)amino, metil(2-metilpropil)amino, 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, CN, metil, etil, propan-2-il, 3-metilbutan-2-il, pentan-3-il, heksan-2-il, 3,3-dimetilbutan-2-il, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, 2-metil-propan-1-iloksi, propan-2-iloksi, (2-oksotetrahidrofuran-3-il)oksi, propenil, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil,-pirolidinil, 2-okso-1,3-oksazolidin-2-on, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepanil, 2-okso-pirolidin-1-il, 2-okso-piperidin-1-il, 3-okso-piperazin-1-il, 2-okso-1,3-oksazinan-3-il, 1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 1,1-dioksido-1,2-tiazolidin-2-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3-oksa-8azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, (3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirol-5(3H)-il, (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, 1,1-dioksido-1-tia-6-azaspiro[3.3]hept-6-il 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il, 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, 2-okso-1,2-dihikapiridin-4-il, indolil, benzotiofenil, hinolinil, izohinolinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il, -(CO)NH2, metilsulfonil, etilsulfonil, propan-2-ilsulfonil, fenilsulfonil, metilsulfinil, etilsulfinil, propan-2-ilsulfinil, fenilsulfinil, metilsulfanil, etilsulfanil, propan-2-ilsulfanil, fenilsulfanil, -N=(SO)dimetil, -N=(SO)dietil,
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula, -(PO)(O-metil)2-(PO)(O-etil)metil, -(PO)(O-2-metilpropil)metil, -(PO)(O-etil)2-metilpropil, -(PO)dimetil, -(PO)dietil, pri čemu svaki metil, etil, propan-2-il, 3-metilbutan-2-il, pentan-3-il, heksan-2-il, 3,3-dimetilbutan-2-il, metoksi, etoksi, propoksi, 2-metil-propan-1-iloksi, butoksi, ciklopropil, cikloheksil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, 3-okso-piperazin-1-il, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, indolil,
    je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa fluoro, hloro, bromo, OH, amino, -NH-ciklopropilom, dimetilamino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2il, 2-metilpropilom, tert-butilom, hidroksimetilom, 2-hidroksietilom, 2-metil-2-hidroksipropan-1-il, 2-hidroksipropan-2-il, benzilom, fluoroetilom, difluorometilom, trifluorometilom, metoksi, etoksi, izopropoksi, metoksimetilom, ciklopropilom, ciklobutilom, tetrahidrofuranilom, tetrahidropiranilom, fenilom, -(CO)O-metilom, (CO)O-tert-butilom, -(CO)NH2, -(CO)NH-metilom, -(CO)NH-tert-butilom, -(CO)dimetilamino, -(CO)piperidin-1-il, -(CO)NH-ciklopropilom, -NH(CO)metilom, -NH(CO)O-tert-butilom, metilsulfonilom, etilsulfonilom, propan-2-ilsulfonilom, fenilsulfonilom, metilsulfanilom, -(SO2)NR<7>R<8>, NH(SO2)metilom, -((SO)=NH)metilom, -((SO)=NH)etilom, -((SO)=NH)propan-2-il, -((SO)=N-metil)metilom, -((SO)=N-(CO)O-etil)metilom, -((SO)=N-(CN))metilom, -((SO)=N-(CO)NH-etil)metilom, -(PO)(O-metil)2,-(PO)(OH)(O-metil) ili sa furanilom, pirazolilom, pri čemu svaki 1,2,5,6-tetrahikapiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahikapiridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili više puta, svaki nezavisno, sa metilom; R<4>predstavlja vodonik ili metil.
  7. 7. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formu (Ib), u skladu sa bilo kojim od zahteva od 4 do 6, u kojoj R<1>predstavlja:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, piperazinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, piridinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il, pri čemu svaki 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, piperidinil, piperazinil, fenil, pirolil, pirazolil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil ili piridinil je opciono supstituisan, jedno ili dva ili tri puta, svaki nezavisno, sa fluoro, hloro, OH, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, hidroksimetilom, benzilom, fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, -(CO)O-metilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom; R<4>predstavlja metil.
  8. 8. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formulu (Ib), u skladu sa bilo kojim od zahteva od 4 do 7, u kojoj R<1>predstavlja:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidinil, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, fenil, pirolil, pirazolil, oksazolil, piridinil ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il, pri čemu svaki piperidinil, fenil, pirolil, pirazolil, oksazolil ili piridinil je opciono supstituisan, jednom ili dva puta, svaki nezavisno, sa fluoro, amino, metilom, etilom, propan-2-il, hidroksimetilom, metoksi, ciklopropilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom, -((SO)=NH)metilom; R<4>predstavlja metil.
  9. 9. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formulu (Ib), u skladu sa bilo kojim od zahteva od 4 do 7, u kojoj R<1>predstavlja:
    pri čemu * označava tačku spajanja pomenute grupe na ostatak molekula; R<2>predstavlja 2,2-dimetilpropil(metil)amino, ciklopropil(metil)amino, metil(fenil)amino, 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, 3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-imidazol-5-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol-3-il, pri čemu svaki 3-metilbutan-2-il, ciklopropil, piperidin-4-il, piperazin-1-il, fenil, pirol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-pirazol-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-imidazol-5-il, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, piridin-3-il ili piridin-4-il je opciono supstituisan, jednom ili dva ili tri puta, svaki nezavisno, sa fluoro, hloro, OH, amino, metilom, etilom, propan-1-il, propan-2-il, tert-butilom, hidroksimetilom, benzilom, 2-fluoroetilom, trifluorometilom, metoksi, ciklopropilom, -(CO)O-metilom, metilsulfonilom, metilsulfanilom ili -((SO)=NH)metilom; R<4>predstavlja metil.
  10. 10. Jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (Ib) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 9, naznačeno time, što predstavlja 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin.
  11. 11. Jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (Ib) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 10, naznačeno time, što se upotrebljava u tretmanu ili profilaksi neke bolesti.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje sa opštom formulom (I) ili (Ib) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 10 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 12, naznačena time, što se upotrebljava u tretmanu ili profilaksi neke hiperproliferativne bolesti.
  14. 14. Farmaceutska kombinacija, naznačena time, što sadrži: - jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 10, i - jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz anti-hiperproliferativnih, citostatskih ili citotoksičnih supstancija koje se koriste za tretman raka.
  15. 15. Jedinjenje, naznačeno time, što ima opštu formulu 8
    u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) ili (Ib) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 10. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180844A 2014-08-04 2015-08-03 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini RS57445B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14179692 2014-08-04
EP15159342 2015-03-17
EP15744596.6A EP3177619B1 (en) 2014-08-04 2015-08-03 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
PCT/EP2015/067804 WO2016020320A1 (en) 2014-08-04 2015-08-03 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57445B1 true RS57445B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=53762196

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180844A RS57445B1 (sr) 2014-08-04 2015-08-03 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini
RS20211453A RS62609B1 (sr) 2014-08-04 2015-08-03 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211453A RS62609B1 (sr) 2014-08-04 2015-08-03 2-(morfolin-4-il)-1,7-naftiridini

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9993484B2 (sr)
EP (2) EP3395818B1 (sr)
JP (2) JP6266839B2 (sr)
KR (2) KR102317169B1 (sr)
CN (3) CN110256427B (sr)
AP (1) AP2017009702A0 (sr)
AU (2) AU2015299173B2 (sr)
BR (1) BR112017002221B1 (sr)
CA (1) CA2956992A1 (sr)
CL (1) CL2017000287A1 (sr)
CO (1) CO2017001035A2 (sr)
CR (1) CR20170034A (sr)
CU (1) CU24419B1 (sr)
CY (2) CY1120673T1 (sr)
DK (2) DK3395818T3 (sr)
DO (1) DOP2017000038A (sr)
EA (2) EA031678B1 (sr)
EC (1) ECSP17007538A (sr)
ES (2) ES2900599T3 (sr)
HR (2) HRP20211770T1 (sr)
HU (2) HUE056676T2 (sr)
IL (2) IL250220B (sr)
JO (1) JO3447B1 (sr)
LT (2) LT3395818T (sr)
MA (1) MA40523B1 (sr)
MX (2) MX376270B (sr)
MY (1) MY192883A (sr)
NI (1) NI201700011A (sr)
PE (1) PE20170666A1 (sr)
PH (2) PH12017500204B1 (sr)
PL (2) PL3177619T3 (sr)
PT (1) PT3177619T (sr)
RS (2) RS57445B1 (sr)
SA (1) SA517380830B1 (sr)
SG (1) SG11201700750UA (sr)
SI (2) SI3395818T1 (sr)
TN (1) TN2017000027A1 (sr)
TW (2) TWI700283B (sr)
UA (2) UA121036C2 (sr)
UY (1) UY36254A (sr)
WO (1) WO2016020320A1 (sr)
ZA (1) ZA202101003B (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
EP3402795B1 (en) * 2016-01-14 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US11660301B2 (en) 2017-02-24 2023-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors with PARP inhibitors
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018153971A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors
AR110995A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223
US20200016283A1 (en) 2017-02-24 2020-01-16 Bayer As Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor
WO2018153970A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
JOP20190197A1 (ar) * 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
WO2018218197A2 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase
US10377591B2 (en) 2017-07-07 2019-08-13 Zebra Technologies Corporation Input handling for media processing devices
JP7159307B2 (ja) 2017-07-13 2022-10-24 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
JOP20200024A1 (ar) 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون
EP3661917B1 (en) 2017-08-04 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer
WO2019025440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS
US10800774B2 (en) 2017-08-17 2020-10-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
WO2019057852A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Bayer Aktiengesellschaft USE OF KAP1 AS A BIOMARKER FOR DETECTION OR MONITORING ATR INHIBITION IN A SUBJECT
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CA3084863A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-13 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors
WO2019154365A1 (zh) * 2018-02-07 2019-08-15 南京明德新药研发有限公司 一种atr抑制剂及其应用
EP3765008B1 (en) * 2018-03-16 2023-06-07 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclic inhibitors of atr kinase
US12258343B2 (en) 2018-08-24 2025-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Method for preparing 2-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
US20210369724A1 (en) * 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
WO2020087170A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Repare Therapeutics Inc. Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use as atr kinase inhibitors
CA3128293A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
JOP20210215A1 (ar) 2019-02-11 2023-01-30 Bayer Ag مثبط كيناز atr من bay1895344 للاستخدام في علاج مرض فرط التكاثر
CN112142744A (zh) 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
JP7617076B2 (ja) * 2019-07-22 2025-01-17 リペア セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤としての置換２－モルホリノピリジン誘導体
JP7781059B2 (ja) 2019-11-21 2025-12-05 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピラゾロヘテロアリール系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
KR20220128350A (ko) * 2019-12-11 2022-09-20 리페어 세라퓨틱스 인크. Parp 억제제와 조합되는 atr 억제제의 용도
EP4076661A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
BR112022024700A2 (pt) * 2020-07-03 2023-12-05 Antengene Discovery Ltd Inibidores de atr e usos dos mesmos
CN113929688B (zh) * 2020-07-13 2024-05-10 北京泰德制药股份有限公司 作为atr激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
CN112110934B (zh) * 2020-09-23 2021-12-07 上海应用技术大学 一种基于azd9291的生物标记物及其制备方法与应用
US20240043419A1 (en) * 2020-09-27 2024-02-08 Medshine Discovery Inc. Class of 1,7-naphthyridine compounds and application thereof
US20240025899A1 (en) * 2020-10-16 2024-01-25 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Triheterocyclic derivative, and pharmaceutical composition and application thereof
US20240059695A1 (en) * 2020-12-25 2024-02-22 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS AND USE THEREOF
IL308409A (en) * 2021-05-12 2024-01-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sulfoximine-containing atr inhibitor compound
CN117355524A (zh) 2021-05-21 2024-01-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐及其结晶形式
CN115677730B (zh) * 2021-07-27 2024-11-12 励缔(杭州)医药科技有限公司 8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷类化合物或其盐及其制备方法和用途
AU2022325376A1 (en) * 2021-08-11 2024-02-22 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Naphthyridine derivative as atr inhibitor and method for preparing same
CN116283960A (zh) 2021-12-21 2023-06-23 上海安诺达生物科技有限公司 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用
CN116731011A (zh) * 2022-03-01 2023-09-12 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 一种萘啶衍生物及其应用
CN116925070A (zh) * 2022-04-24 2023-10-24 扬子江药业集团有限公司 取代的氮杂稠环化合物及其医药用途
EP4539847A1 (en) 2022-06-15 2025-04-23 Astrazeneca AB Combination therapy for treating cancer
WO2024188937A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of atr kinase inhibitors and parp inhibitors to treat hyper-proliferative conditions e.g. cancer
WO2025015238A2 (en) * 2023-07-12 2025-01-16 Kansas State University Research Foundation Chiral substituted n-methylmorpholine- n-oxides and methods of making and using the same
WO2025181153A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with pi3k alpha inhibitors
WO2025229051A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with antiandrogen agent
WO2025233224A1 (en) 2024-05-09 2025-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with anti-pd(l)1 therapy

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1307271A (en) 1970-06-25 1973-02-14 Shell Int Research Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions
US4008068A (en) * 1976-03-08 1977-02-15 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiadiazolyl-5-morpholinoimidazolidinones
AU4007900A (en) 1999-03-11 2000-10-16 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: nk3 receptor ligands
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2628920C (en) * 2005-11-22 2015-12-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
ES2301380B1 (es) * 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
AU2007287430B2 (en) * 2006-08-23 2011-07-21 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
MX2011002367A (es) * 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores de cinasa biciclicos.
AU2009299894A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Merck Serono S.A. 4 -morpholino-pyrido [3, 2 -d] pyrimidines active on Pi3k
WO2010054398A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20100144345A1 (en) 2008-12-09 2010-06-10 Microsoft Corporation Using called party mobile presence and movement in communication application
AU2009327357C1 (en) 2008-12-19 2017-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase
TW201028410A (en) * 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
WO2011143422A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
US8623869B2 (en) * 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2588471A1 (en) * 2010-06-30 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9096602B2 (en) 2011-06-22 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors
US8846656B2 (en) * 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2751099B1 (en) 2011-09-30 2017-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
SG11201401095YA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Vertex Pharma Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
EP2776419B1 (en) 2011-11-09 2016-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
ES2654670T3 (es) 2012-04-05 2018-02-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos útiles como inhibidores de la cinasa ATR y terapias de combinación de los mismos
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PT4190786T (pt) 2012-12-07 2025-05-29 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da quinase atr
WO2014109414A1 (ja) * 2013-01-11 2014-07-17 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
TWI700283B (zh) * 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
EP3402795B1 (en) * 2016-01-14 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2018153970A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
AR110995A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
US20200016283A1 (en) 2017-02-24 2020-01-16 Bayer As Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor
WO2018153971A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors
US11660301B2 (en) 2017-02-24 2023-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors with PARP inhibitors
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
HRP20230221T1 (hr) 2017-06-28 2023-04-14 Corning Research & Development Corporation Kompaktni konektori optičkih vlakana, sklopovi kabela i postupci njihove izrade
WO2019025440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS
CA3084863A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors
US12258343B2 (en) 2018-08-24 2025-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Method for preparing 2-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
EP3860849A4 (en) 2018-10-05 2022-06-22 ISP Investments LLC SMOOTH HIGH SOLIDS FILM COATING COMPOSITION WITH WATER SOLUBLE CELLULOSE ETHER, PROCESS FOR ITS PRODUCTION
US20210369724A1 (en) 2018-10-16 2021-12-02 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
JOP20210215A1 (ar) 2019-02-11 2023-01-30 Bayer Ag مثبط كيناز atr من bay1895344 للاستخدام في علاج مرض فرط التكاثر

Also Published As

Publication number Publication date
MX394442B (es) 2025-03-24
TWI656121B (zh) 2019-04-11
ES2679625T3 (es) 2018-08-29
AU2019204125B2 (en) 2020-06-25
ZA202101003B (en) 2022-09-28
HRP20181143T1 (hr) 2018-09-21
UA121036C2 (uk) 2020-03-25
US20200383991A1 (en) 2020-12-10
CL2017000287A1 (es) 2017-11-10
CN110256427B (zh) 2022-02-22
BR112017002221A2 (pt) 2018-05-22
JO3447B1 (ar) 2020-07-05
CO2017001035A2 (es) 2017-05-31
JP6507216B2 (ja) 2019-04-24
PH12017500204A1 (en) 2017-07-10
US20170216304A1 (en) 2017-08-03
CN106795156B (zh) 2019-07-30
CY1120673T1 (el) 2019-12-11
DK3177619T3 (en) 2018-08-06
MA40523B1 (fr) 2018-09-28
RS62609B1 (sr) 2021-12-31
US10772893B2 (en) 2020-09-15
KR20200130755A (ko) 2020-11-19
ES2900599T3 (es) 2022-03-17
WO2016020320A8 (en) 2017-04-06
KR102180006B1 (ko) 2020-11-18
HUE038533T2 (hu) 2018-10-29
EP3177619A1 (en) 2017-06-14
US20160287604A1 (en) 2016-10-06
KR20170040300A (ko) 2017-04-12
CY1124855T1 (el) 2022-11-25
US20180256591A1 (en) 2018-09-13
BR112017002221B1 (pt) 2023-02-28
DK3395818T3 (en) 2021-12-13
DOP2017000038A (es) 2018-04-15
CN110256427A (zh) 2019-09-20
TW201922746A (zh) 2019-06-16
US11529356B2 (en) 2022-12-20
SI3395818T1 (sl) 2022-01-31
TN2017000027A1 (en) 2018-07-04
EA201891861A1 (ru) 2019-01-31
WO2016020320A1 (en) 2016-02-11
CA2956992A1 (en) 2016-02-11
MX2020010333A (es) 2022-08-03
US9549932B2 (en) 2017-01-24
MX376270B (es) 2025-03-07
MY192883A (en) 2022-09-13
TW201613920A (en) 2016-04-16
PH12017500204B1 (en) 2022-07-29
CN110204544A (zh) 2019-09-06
UY36254A (es) 2016-02-29
EA201790306A1 (ru) 2017-08-31
IL268969A (en) 2019-10-31
TWI700283B (zh) 2020-08-01
CU20170009A7 (es) 2017-07-04
JP2018062517A (ja) 2018-04-19
NZ765780A (en) 2023-11-24
HRP20211770T1 (hr) 2022-02-18
SI3177619T1 (en) 2018-08-31
CN106795156A (zh) 2017-05-31
IL268969B (en) 2020-03-31
US9993484B2 (en) 2018-06-12
PE20170666A1 (es) 2017-06-15
PL3177619T3 (pl) 2018-09-28
LT3177619T (lt) 2018-08-10
JP2017523987A (ja) 2017-08-24
HUE056676T2 (hu) 2022-02-28
KR102317169B1 (ko) 2021-10-27
EA035039B1 (ru) 2020-04-21
MA40523A (fr) 2017-06-14
EP3177619B1 (en) 2018-04-25
EP3395818B1 (en) 2021-09-22
EA031678B1 (ru) 2019-02-28
MX2017001637A (es) 2017-04-27
PL3395818T3 (pl) 2022-01-31
NI201700011A (es) 2017-04-20
CR20170034A (es) 2017-04-06
LT3395818T (lt) 2021-11-25
AU2019204125A1 (en) 2019-07-04
PH12021550792A1 (en) 2021-12-13
CU24419B1 (es) 2019-05-03
UA123928C2 (uk) 2021-06-23
CN110204544B (zh) 2022-04-12
EP3395818A1 (en) 2018-10-31
IL250220A0 (en) 2017-03-30
NZ728416A (en) 2021-11-26
PT3177619T (pt) 2018-07-24
SA517380830B1 (ar) 2021-01-18
SG11201700750UA (en) 2017-02-27
AP2017009702A0 (en) 2017-01-31
ECSP17007538A (es) 2017-03-31
AU2015299173B2 (en) 2019-03-14
IL250220B (en) 2019-09-26
JP6266839B2 (ja) 2018-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11529356B2 (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
EP3402795B1 (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
AU2015299173A1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines
HK40013793B (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
HK40013793A (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
HK40014466B (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
HK40014466A (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
HK1233262A1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
HK1233262B (zh) 2-(吗啉-4-基)-1，7-萘啶