[go: up one dir, main page]

RS57400B1 - Pozitivni alosterni modulatori nikotinskog acetilholinskog receptora - Google Patents

Pozitivni alosterni modulatori nikotinskog acetilholinskog receptora

Info

Publication number
RS57400B1
RS57400B1 RS20180732A RSP20180732A RS57400B1 RS 57400 B1 RS57400 B1 RS 57400B1 RS 20180732 A RS20180732 A RS 20180732A RS P20180732 A RSP20180732 A RS P20180732A RS 57400 B1 RS57400 B1 RS 57400B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
amide
ethyl
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
RS20180732A
Other languages
English (en)
Inventor
Jørgen Eskildsen
Anette Graven Sams
Ask Püschl
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47505537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57400(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS57400B1 publication Critical patent/RS57400B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja korisna u terapiji, na mešavine koje obuhvataju pomenuta jedinjenja, i na jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja bolesti koji obuhvataju davanje pomenutih jedinjenja. Jedinjenja o kojima je reč su pozitivni alosterni modulatori (PAM-i) nikotinskog acetilholinskog α7 receptora.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Nikotinski acetilholinski receptori (nAChR-i) pripadaju super porodici ligandom kontrolisanih jonskih kanala, i kontrolišu tok katjona uključujući kalcijum. nAChR-i su endogeno aktivirani od strane acetilholina (ACh) i mogu se podeliti na nikotinske receptore neuromuskularnog spoja i neuronske nikotinske receptore (NNR-i). NNR-i su veoma su izraženi centralni nervni sistem (CNS) i periferni nervni sistem (PNS). Predloženo je da NNR-i igraju značajnu ulogu u CNS funkciji modulišući oslobađanje mnogih neurotransmitera, primera radi, ACh, norepinefrin, dopamin, serotonin, i GABA, između ostalih, što rezultira u širokom spektru fizioloških efekata.
[0003] Do danas je prijavljeno sedamnaest podjedinica nAChR-a, koji su identifikovani kao α2-α10, β1-β4, γ, δ i ε. Od ovih podjedinica, devet podjedinica, α2 do α7 i β2 do β4, vidljivo postoje u mozgu sisara. Postoje mnogi funkcionalno različiti nAChR kompleksi, primera radi pet α7 podjedinica može da obrazuje receptor kao homeomerni funkcionalni pentamer ili kombinacije različitih podjedinica mogu da obrazuju heteromerne receptore kao što su α4β2 i α3β4 receptori (Gotti, C. et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396;
Gotti, C. et al., Biochemical Pharmacology, 2009, 78: 703-711)
[0004] Homomerni α7 receptor je jedan od najobilnijih NNR-a, zajedno sa α4β2 receptorima, u mozgu, pri čemu je snažno izražen u hipokampusu, koretksu, talamičkim jezgrima, ventralnom tegmentalnom području i substantia nigra (Broad, L. M. et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161-170, Poorthuis RB, Biochem Pharmacol.2009, 1;78(7):668-76).
[0005] Uloga α7 NNR u neuronskoj signalizaciji aktivno se ispituje. Pokazano je da α7 NNR-i regulišu interneuronsku ekscitabilnost i modulišu oslobađanje ekscitatornih kao i inhibitornih neurotransmitera. Pored toga, prijavljeno je da su α7 NNR-i uključeni u neuroprotektivne efekte u eksperimentalnim modelima ćelijskog oštećenja (Shimohama, S., Biol Pharm Bull.2009, 32(3):332-6).
Ispitivanja su pokazala da α7 podjedinice, kada su eksprimirane rekombinantno in-vitro, aktiviraju i desenzitivišu brzinski, i ispoljavaju relativno veću propustljivost kalcijuma u poređenju sa drugim NNR kombinacijama (Papke, R.L. et al., J Pharmacol Exp Ther.2009, 329(2):791-807).
[0006] NNR-i, generalno, uključeni su u razne kognitivne funkcije, kao što je učenje, pamćenje, pažnja, te prema tome i u CNS poremećajima, tj., Alchajmerova bolest (AD), Parkinsonova bolest (PD), hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje (ADHD), Turetov sindrom, šizofrenija, bipolarni poremećaj, bol i zavisnost od duvana (Keller, J. J. et al., Behav. Brain Res.2005, 162: 143-52; Haydar, S.N. et al., Curr Top Med Chem.2010;10(2):144-52).
[0007] α7 NNR-i određenije, takođe su povezani sa kognitivnim poremećajima koji uključuju, primera radi, ADHD, poremećaje spektra autizma, AD, blago kognitivno oštećenje (MCI), oštećenje pamćenja povezano sa starenjem (AAMI) senilna demencija, frontotemporalna lobarna degeneracija, Demencija povezana sa HIV-om (HAD), Kognitivno oštećenje povezano sa HIV-om (HIV-CI), Pikova bolest, demencija povezana sa Levijevim telima, kognitivno oštećenje povezano sa multiple sklerozom, Vaskularna demencija, kognitivno oštećenje kod epilepsije, kognitivno oštećenje povezano sa lomljivim X, kognitivno oštećenje povezano sa Fridrejhovom Ataksijom, i demencija povezana sa Daunovim sindromom, kao i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom. Dodatno, pokazano je da su α7-NNR-i uključeni u neuroprotektivne efekte nikotina i in vitro (Jonnala, R. B. et al., J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565- 572) i in vivo (Shimohama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363) kao i kod signalizacije bola.
Određenije, neurodegeneracija leži ispod nekoliko progresivnih CNS poremećaja, iuključujući, bez ograničavanja, AD, PD, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Hantingtonovu bolest, demeciju sa Levi telima, kao i smanjenu CNS funckiju koja je rezultat traumatske povrede mozga. Primera radi, oslabljena funkcija α7 NNR-i od strane beta-amiloidnih peptida povezana sa AD smatra se ključnim faktorom u razvoju kognitivnih deficita povezanih sa tom bolešću (Liu, Q.-S., et al., PNAS, 2001,98: 4734-4739). Tako, modulisanje aktivnosti α7 NNR-i pokazuje obećavajući potencijal za sprečavanje ili lečenje raznih prethodno navedenih bolesti, kao što su AD, druge demecije, druge neurodegenerative bolesti, šizofrenija i neurodegeneracija, sa izvornom patologijom koja uključuje kognitivnu funkciju koja uključuje, primera radi, aspekte učenja, pamćenja, pažnje (Thomsen, M.S. et al., Curr Pharm Des.2010 Jan;16(3):323-43; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry.2006, 63(6):630-8; Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol.2010, 33(3):114-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology.2009, 56(1): 254-63)
[0008] NNR ligandi, koji uključuju α7 ligande, takođe su implicirani u kontrolisanju težine, dijabetičnom zapaljenju, opsesivno-kompulzivnom poremećaju (OCD), angiogenezi i kao potencijalni analgezici (Marrero, M.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2010, 332(1):173-80; Vincler, M., Exp. Opin.Invest. Drugs, 2005, 14 (10): 1191-1198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med.2009265(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol.2009, 41(7):1441-51; Tizabi, Y., Biol Psychiatry.2002, 51(2):164-71).
[0009] Poznato je da nikotin pojačava pažnju i kognitivni performans, smanjuje anksioznost, pojačava kontrolu senzora, i analgeziju i neuroprotektivne efekte kada se primenjuje. Takvi efekti posredovani su ne-selektivnim efektom nikotina na više nikotinskih receptorskih podtipova. Međutim, nikotin takođe ispoljava štetne efekte, kao što su kardiovaskularni i gastrointestinalni problemi (Karaconji, I.B. et al., Arh Hig Rada Toksikol.2005, 56(4):363-71). Kao posledica, potrebno je identifikovati podtip-selektivna jedinjenja koja zadržavaju dobrobitne efekte nikotina, ili NNR ligand, eliminišući ili smanjivajući štetne efekte.
[0010] Primeri prijavljenih NNR liganada su α7 NNR agonisti, kao što je DMXB-A, SSR180711 i ABT-107, koji su pokazali neke dobrobitne efekte na kognitivnu obradu kako kod pacova tako i kod ljudi (H312: 1213-22; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry.200663(6):630-8; Pichat, P., et al., Neuropsychopharmacology.200732(1):17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Ther.20101;334(3):875-86). Dodatno, prijavljeno je da modulacija α7 NNR-a poboljšava negativne simptome kod pacijenata sa šizofrenijom (Freedman, R. et al., Am J Psychiatry.2008165(8):1040-7).
[0011] Pored dobrobitnih efekata NNR liganda, ostaje neodređeno da li hronično tretiranje agonistima koji utiču na NNR-e mogu da obezbede podoptimalnu dobrobit usled održive aktivacije i desensitizacije NNR-a, određenije α7 NNR podtipa. Za razliku od agonista, davanje pozitivnog alosternog modulatora (PAM) može da pojača endogenu holinergičnu transmisiju bez direktnog stimulisanja ciljanog receptora. Nikotinski PAM-i mogu selektivno da modulišu aktivnost ACh na NNR-a, čuvajući aktivaciju i deaktivaciju kinetika tog receptora. Shodno tome, pojavili su se α7 NNR-selektivni PAM-i (Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov.2007, 2(2):99-106).
[0012] Kao posledica, bilo bi dobro da se poveća α7 NNR funkcija pojačavanjem efekta endogenog neurotransmiterskog acetvlholina putem PAM-a. To bi pojačalo endogenu holinergičnu neurotransmisiju bez direktnog aktiviranja α7 NNR-a, poput agonista. Zaista, PAM-i za pojačavanje aktivnosti kanala pokazali su se klinički uspešni za GABAa receptore gde se benzodiazepini i barbiturati, ponašaju kao PAM-i koji deluju na distinktivnim mestima (Hevers, W. et al., Mol. Neurobiol., 1998, 18: 35-86).
[0013] Do danas, poznato je samo nekoliko NNR PAM-a, kao što je 5-hidroksiindol (5-HI), ivermektin, galantamin, i SLURP-1, peptid izveden iz acetilholinesteraze (AChE). Genistein, inhibitor kinaze takođe je prijavljen da povećava α7 odgovore. PNU-120596, derivat uree, prijavljen je da povećava potenciju ACh kao i da poboljšava auditorno kontrolisane deficite indukovane amfetaminom kod pacova. Takođe, NS1738, JNJ-1930942 i jedinjenje 6 prijavljeni su da pojačavaju odgovor ACh i ispoljavaju dobrobitan efekat u eksperimentalnim modelima senzorne i kongitivne obrade kod pacova. Drugi NNR PAM-i uključuju derivate kvinuklidina, indola, benzopirazola, tiazola, i benzoizotiazola (Hurst, R. S. et al., J. Neurosci.2005, 25: 4396-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov.2007, 2(2):99-106;
Timmermann, D.B., J. Pharmacol. Exp. Ther.2007, 323(1):294-307; Ng, H.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2007, 8;104(19):8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther.2011, 336(2):560-74.).
[0014] WO 2009/043784 navodi jedinjenja opšte strukture
za koja jedinjenja se kaže da su PAM-i za α7 NNR.
[0015] Trenutno poznati α7 NNR PAM-i koji generalno pokazuju slabu aktivnost, imaju spektar nespecifičnih efekata, ili mogu postići samo ograničen pristup centralnom nervnom sistemu gde su α7 NNR-i izraženi u izobilju. Shodno tome, bilo bi dorbo identifikovati i obezbediti nova PAM jedinjenja za α7 NNR-e i mešavine za lečenje bolesti i poremećaja u kojima su uključeni α7 NNR-i. Dalje bi bilo naročito pogodno kada bi takva jedinjenja mogla da obezbede poboljšanu efikasnost lečenja redukujući štetne efekte povezane sa jedinjenjima koja ciljaju neuronske nikotinske receptore selektivno modulišući α7 NNR-e.
[0016] WO 2010/137351 navodi jedinjenja opšte strukture
kao blokatori kalcijumovih ili natrijumovih kanala. Primeri jedinjenja opisani u WO 2010/137351 nisu namenjena da da budu uključena u ovaj pronalazak.
[0017] Posebno jedinjenja (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-2-il]-etil}-amid, (1S,2S)-2-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-etil}-amid i (1S,2S)-2-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)ciklopropankarboksilne kiseline {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-etil}-amid opisana u WO 2010/137351 iskljčeni su iz ovog pronalaska
SUŠTINA PRONALASKA
[0018] Predmet ovog pronalaska je da se obezbede jedinjenja koja su pozitivni alosterni modulatori (PAM-i) nikotinskog acetilholinskog receptora podtipa α7.
[0019] Jedinjenja ovog pronalaska su definisana formulom [I] koja sledi:
u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 izabrani nezavisno jedan od drugog od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6alkoksi, cijano i halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od hlora i fluora;
R6 je hidroksimetil;
A7 je C-R7, A8 je N, a A9 je C-R9;
R7, R9, R10 i R11 izabrani su nezavisno jedan od drugog od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-
6alkoksi, cijano, NR12R13, C1-6alkilsulfonila i halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil ili C1-6alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od hlora, fluora, C1-
6alkoksi, cijano i NR12R13;
R12 i R13 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema formuli [I], i njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu kao lek.
[0021] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema formuli [I], i njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u terapiji.
[0022] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema formuli [I], i njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog od psihoze; šizofrenije; kognitivnih poremećaja; kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom; poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD); poremećaja spektra autizma, Alchajmerove bolesti (AD); blagog kognitivnog oštećenja (MCI); oštećenja pamćenja povezanog sa starenjem (AAMI); senilne demencije; demencije izazvane SIDA-om; Pikove bolesti; demencije povezane sa Levi telima; demencije povezane sa Daunovim sindromom; Hantingtonove bolesti; Parkinsonove bolesti (PD); opsesivnokompulzivnog poremećaja (OCD); traumatske povrede mozga; epilepsije; posttraumatskog stresa;
Wernicke-Korsakoff sindroma (WKS); posttraumatske amnezije; kognitivnog deficita povezanog sa depresijom; dijabetesa, kontrole težine, zapaljenskih poremećaja, redukovane angiogeneze; amiotrofične lateralne skleroze i bola.
[0023] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku mešavinu koja obuhvata jedinjenje prema formuli [I] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
[0024] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na komplet koji obuhvata jedinjenje prema formuli [I], i njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jedinjenjem odabranim sa liste koju čine inhibitori acetilholinesteraze; antagonisti glutamatnog receptora; inhibitori transporta dopamina; inhibitori transporta noradrenalina; D2 antagonisti; D2 delimični agonisti; PDE10 antagonisti; 5-HT2A antagonisti; 5-HT6 antagonisti; KCNQ antagonisti; litijum; blokatori natrijumovih kanala i Pojačivači GABA signalizacije.
Definicije
[0025] U ovom kontekstu, "opciono supstituisan" znači da određena grupa može ili ne mora grupa supstituisana, a kada je supstituisana, onda je mono-, di-, ili tri-supstituisana, kašto je sa 1, 2 ili 3 supstituenta. U nekim slučajevima, supstituent je nezavisno odabran od grupe koju čine C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C1-6alkoksi, hidroksi i halogen. Podrazumeva se da tamo gde ni jedan od supstituenata nije indikovan za "opciono supstituisanu" grupu, tada je taj položajzauzet od strane atoma vodonika.
[0026] U ovom kontekstu, "alkil" je namenjen da označi ravni, razgranati i/ili ciklični zasićeni ugljeni hidrat. Određenije "C1-6alkil" je namenjen da označi takav ugljeni hidrat koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Primeri C1-6alkila uključuju metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metilciklopropil, 2-metilpropil i tert-butil. Primeri supstituisanog C1-6alkila uključuju npr. fluorometil i hidroksimetil.
[0027] U ovom kontekstu, "alkenil" je namenjen da označi ne-aromatični, ravni, razgranati i/ili ciklični ugljeni hidrat koji obuhvata najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Određenije "C2-6alkenil" je namenjen da označi takav ugljeni hidrat koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Primeri C2-6alkenila uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil i 3-butenil i cikloheksenil.
[0028] U ovom kontekstu, "alkinil" je namenjen da označi ne-aromatični, ravni, razgranati i/ili ciklični ugljeni hidrat koja obuhvata najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i opciono još jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza. Određenije "C2-6alkinil" je namenjen da označi takav ugljeni hidrat koji ima 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Primeri C2-6alkinil uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil i 5-but-1-en-3-inil.
[0029] U ovom kontekstu, "hidroksi" je namenjen da označi -OH.
[0030] U ovom kontekstu, "alkoksi" je namenjen da označi grupu formule -OR', u kojoj R' označava alkil kakav je prethodno definisan. Određenije "C1-6alkoksi" je namenjen da označi takvu grupu u kojoj alkilni deo ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Primeri "C1-6alkoksi" uključuju metoksi, etoksi, n-butoksi i tertbutoksi.
[0031] U ovom kontekstu, "alkilsulfonil" je namenjen da označi -S(O)2alkil određenije C1-6alkilsulfonil je namenjen da označi takvu grupu u kojoj alkilni deo ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Posebno se napominje metilsulfonil.
[0032] U ovom kontekstu, "monociklični grupa" odnosi se na cikličnu grupu koja obuhvata samo jedan prsten, pri čemu pomenuta ciklična grupa može biti zasićena ili nezasićena.
[0033] U ovom kontekstu, izrazi "halo" i "halogen" koriste se naizmenično da označe fluor, hlor, brom ili jod.
[0034] U ovom kontekstu, izraz "cijano" označava grupu -C≡N, koja se sastoji od atoma ugljenika trostruko-vezanog za atom azota.
[0035] U ovom kontekstu, "atom prstena" namenjen da označi atome koji se sastoje od prstena, a ti atomi prstena odabrani su od C, N, O i S. Primera radi, benzen i toluen oba imaju 6 ugljenika kao atome prstena dok piridin ima 5 ugljenika i 1 azot kao atome prstena.
[0036] U ovom kontekstu, "heteroatom" označava atom azota, kiseonika ili sumpora.
[0037] U ovom kontekstu, "deuterijum" označava atomiki izotop vodonika koji se sastoji od jednog protona i jednog neutrona u svom jezgru, i tako koji ima približno masu od dva (2). Deuterijum je predstavljen kao D, d ili<2>H. Primer supstituenta koji obuhvata deuterijum je (2,2,2-d3)-etoksi u kojem tri vodonika u etoksi su<2>H izotopi.
[0038] U ovom kontekstu, "enantiomerni višak" predstavlja % viška jedinjenja u mešavini enantiomera jedinjenja. Ukoliko je primera radi enantiomerni višak 90%, odnos jedinjenja prema njegovom enantiomeru iznosi 95:5, a ukoliko je enantiomerni višak 95% odnos jedinjenja prema njegovom enantiomeru iznosi 97.5:2.5. Slično tome, "diastereomerni višak" predstavlja % viška jedinjenja u mešavini diastereomera jedinjenja.
[0039] U ovom kontekstu, farmaceutski prihvatljive soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, farmaceutski prihvatljive soli metala, amonijumove i alkilovane amonijumove soli. Kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina kao i organskih kiselina.
[0040] Primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, fosforne, sumporne, sulfaminske, azotne kiseline i slično.
[0041] Primeri pogodnih organskih kiselina uključuju mravlje, sirćetne, trihlorosirćetnem trifluorosirćetne, propionske, benzojeve, cimetove, limunske, fumarne, glikolne, itakonske, mlečne, metansulfonske, maleinske, jabučne, malons, bademova, oksalna, pikrinske, piruvinske, salicilne, ćilibarne, metan sulfonske, etansulfonske, vinske, askorbinske, pamoične, bizmetilen salicilne, etandisulfonske, glukonske, citrakonične, asparaginske, stearinske, palmitinske, EDTA, glikolne, paminobenzojeve, glutaminske, benzensulfonske, p-toluensulfonske kiseline, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofilini, primera radi 8-bromoteofilin i slično. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselih adicionih soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.1977,66,2.
[0042] Primeri soli metala uključuju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i slično.
[0043] Primeri amonijumovih i alkilovanih amonijumovih soli uključuju amonijumove, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroksietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, tert-butil-, tetrametilamonijumove soli i slično.
[0044] U ovom kontekstu, farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razblaživače i punioce, sterilne vodene rastvore i razne organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, terra alba, saharoza, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina i niži alkil etri celuloze. Primeri tečnih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, fosfolipide, masne kiseline, amin masnih kiselina, polioksietilen i vodu. Slično, nosač može da uključi bilo koji poznati materijal sa održivim oslobađanjem, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili pomešan sa voskom.
[0045] U ovom kontekstu, izraz "terapeutski efektivna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da izleči, ublaži ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata davanje pomenutog jedinjenja. Količina adekvatna da se to postigne definisana je kao "terapeutski efektivna količina". Efektivne količine zasvaku svrhu zavisiće od ozbiljnosti bolesti ili povrede i težine i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje pogodne doze kože postići upotrebom rutinskog ispitivanja, kreiranjem matrice vrednosti i ispitivanjem različitih tačaka u toj matrici, što je sve u okviru uobičajenih veština obučenog lekara.
[0046] U ovom kontekstu, izraz "lečenje" i "lečiti" označava vođenje i brigu o pacijentu u cilju savladavanja stanja, kao što je bolest ili poremećaj. Izraz je namenjen da uključi čitav spektar lečenja za dato stanje od kog pacijent boluje, kao što je davanje aktivnog jedinjenja radi ublažavanja simptoma ili komplikacija, radi odlaganja progresije bolesti, poremećaja ili stanja, radi ublažavanja ili olakšavanja simptoma i komplikacija, i/ili radi lečenja ili eliminisanja bolesti, poremećaja ili stanja kao i radi sprečavanja stanja, pri čemu se sprečavanje shvata kao vođenje i briga o pacijentu u cilju savlađivanja bolesti, stanja, ili poremećaja i uključuje davanje aktivnog jedinjenja radi sprečavanja početka simptoma ili komplikacija. Z obzira na to, profilaktički (preventivni) i terapeutski (kurativni) tretmani su dva različita aspekta ovog pronalaska. Pacijent koji se leči, poželjno je sisar, određenije ljudsko biće.
[0047] U ovom kontekstu, izraz "kognitivni poremećaji" je namenjen da označi poremećaje okarakterisane abnormalnostima u aspektima percepcije, rešavanja problema, jezika, učenja, radne memorije, pamćenja, društvenog prepoznavanja, pažnje i obrađivanja koje se dešava pred pažnjom, kao što je bez ograničavanja hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje (ADHD), poremećaji spektra autizma, Alchajmerova bolest (AD), blago kognitivno oštećenje (MCI), oštećenje pamćenja povezano sa starenjem (AAMI), senilna demencija, vaskularna demencija, demencija frontotemporalnog loba, Pikova bolest, demencija povezana sa Levijevim telima, i demencija povezana sa Daunovim sindromom, kognitivno oštećenje povezano sa multiple sklerozom, kognitivno oštećenje kod epilepsije, kognitivno oštećenje
1
povezano sa lomljivim X, kognitivno oštećenje povezano sa neurofibromatozom, kognitivno oštećenje povezano sa Fridrejhovom Ataksijom, progresivna supranuklearna paraliza (PSP), Demencija povezana sa HIV-om (HAD), Kognitivno oštećenje povezano sa HIV-om (HIV-CI), Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest (PD), opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), traumatska povreda mozga, epilepsija, post-traumatski stres, Wernicke-Korsakoff sindrom (WKS), posttraumatska amnezija, kognitivni deficit povezan sa depresijom kao i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom.
[0048] Kognitivno poboljšavajuća svojstva jedinjenja mogu se odrediti npr. by the paradigma pomeranja paznje koja predstavlja životinjski model koji omogućava procenu izvršnog funkcionisanja putem intra-dimenzionalnog (ID) naspram ekstra-dimensionalnog (ED) pomerajnog diskriminacionog učenja. To ispitivanje može se izvesti ispitivanjem da li jedinjenje slabi "pogoršanje pažnje" indukovano podhroničnim PCP davanjem pacovima od strane Rodefer, J.S. et al., Eur. J. Neurosci.2005, 21:1070-1076.
[0049] U ovom kontekstu, izraz "poremećaji spektra autizma" namenjen je da označi poremećaje okarakterisane široko raspostranjenim abnormalnostima socijalnih interakcija i verbalne i ne-verbalne komunikacije, kao i ograničenoh interesovanja, repetetivnog ponašanja i pažnje, kao što je bez ograničavanja autizam, Asperger-ov sindrom, Pervazivni razvojni poremećaj koji nije drugačije naznačen (PDD-NOS), Ret sindrom, Angelmann sindrom, lomljivi X, DiGeorge sindrom i Dezintegrativni poremećaj kod dece.
[0050] U ovom kontekstu, izraz "zapaljenski poremećaj" namenjen je da označi poremećaje okarakterisane abnormalnostima u imunom sistemu kao što je ali bez ograničavanja, alergijske reakcije i mipatije koje rezultuju kao abnormalno zapaljenje kao i ne-imune bolesti sa etiološkim poreklom u zapaljenskim procesima te tako uključuju bez ograničavnja, kancer, ateroskleroza, osteoartritis, reumatoidni artritis i ishemijske bolesti srca.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0051] Pronalazači su pronašli da su određena nova jedinjenja pozitivni alosterni modulatori (PAM-i) za NNR-i, i kao takvi mogu se primeniti u lečenju raznih poremećaja.
[0052] PAM-i za NNR-i mogu se dozirati u kombinaciji sa drugim lekovima u cilju postizanja efikasnijeg lečenja u određenim populacijama pacijenta. α7 NNR PAM može da deluje sinergistički sa drugim lekom, što je opisano kod životinja za kombinaciju jedinjenja koja utiču na nikotinski receptori, koji uključuju α7 NNR-i i D2 antagonizam (Wiker, C., Int. J. Neuropsychopharmacol.2008, 11(6):845-50).
[0053] Tako, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti koristan tretman u kombinaciji sa drugim lekom npr. odabranim od inhibitora acetilholinesteraze, antagonista glutamatnog receptora, inhibitora transporta dopamina, inhibitora transporta noradrenalina, D2 antagonista, D2 delimičnih agonista, PDE10 antagonista, 5-HT2A antagonista, 5-HT6 antagonista i KCNQ antagonista, litijuma, blokatora natrijumovih kanala, pojačivača GABA signalizacije.
[0054] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska koriste se za lečenje pacijenata koji su već pod tretmanom sa drugim lekom odabranim iz gornj liste. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska prilagođena su za davanje jednovremeno sa pomenutim drugim lekom. U jednom primeru izvođenja jedinjenja ovog pronalaska prilagođena su za davanje uzastopno sa pomenutim drugim lekom. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska koriste se kao jedini lek u lečenju pacijenta. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska koriste se za lečenje pacijenata koji nisu pod tretmanom nekim drugim lekom odabranim sa gornje liste.
Primeri izvođenja prema ovom pronalasku
[0055] U nastavku, opisani su primeri izvođenja ovog pronalaska. Prvi primer izvođenja je označen kao E1, drugi primer izvođenja označen je kao E2 i tako dalje.
E1. Jedinjenje prema formuli [I]
u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 izabrani nezavisno jedan od drugog od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6alkoksi, cijano i halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od hlora i fluora;
R6 je hidroksimetil;
A7 je C-R7, A8 je N, a A9 je C-R9;
R7,R9, R10 i R11 izabrani su nezavisno jedan od drugog od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-
6alkoksi, cijano, NR12R13, C1-6alkilsulfonila i halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil ili C1-6alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od hlora, fluora, C1-
6alkoksi, cijano i NR12R13;
R12 i R13 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
E2. Jedinjenje prema primeru izvođenja 1, u kojem su R1, R2, R3, R4 i R5 izabrani nezavisno jedan od drugog od H, metila, fluora i hlora.
E3. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-2, u kojem četiri ili više od R1, R2, R3, R4 i R5 predstavlja H.
E4. Jedinjenje prema primeru izvođenja 3, u kojem svi od R1, R2, R3, R4 i R5 predstavljaju H.
E5. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-4, u kojem su R7, R9, R10 i R11 izabrani nezavisno jedan od drugog od H, C1-4alkila, C1-4alkoksi, cijano, -N(CH3)2, metilsulfonila, fluora i hlora, pri čemu su pomenuti C1-4alkil ili C1-4alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od fluora, C1-4alkoksi i cijano.
E6. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-5, u kojem su R7, R9, R10 i R11 odabrani nezavisno od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6alkoksi, cijano ili halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili C1-6alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od fluora, C1-6alkoksi i cijano.
E7. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-6, u kojem su R7, R9, R10 i R11 odabrani nezavisno od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, cijano i halogena, pri čemu su pomenuti C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil ili C1-4alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od fluora i C1-4alkoksi.
E8. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-7, u kojem su jedan ili više atoma vodonika predstavljeni deuterijumom.
E9. Jedinjenje prema primeru izvođenja 8, u kojem su jedan ili više atoma vodonika u R7, R9, R10 i R11 predstavljeni deuterijumom.
E10. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 8-9, u kojem najmanje oko 85% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je u okolini njegovog prirodnog izotopskog obilja.
E11. Jedinjenje prema primeru izvođenja 10, u kojem najmanje oko 90% jedinjenja ima atom deuterijuma na svakom položaju označenom kao deuterijum, a svaki atom koji nije označen kao deuterijum prisutan je u okolini njegovog prirodnog izotopskog obilja.
E12. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-11, u kojem R7, R10 i R11 svi predstavljaju H. E13. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-12, u kojem R9 je odabran od metila, C1-4alkoksi ili cijano, pri čemu je pomenuti metil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi ili jednim ili više fluora.
E14. Jedinjenje prema primeru izvođenja 13, u kojem R9 predstavlja C1-4alkoksi, a jedan ili više atoma vodonika u pomenutom C1-4alkoksi su predstavljeni deuterijumom.
1
E15. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-14 koje ima diastereomerni višak od najmanje 80% kao što je 85%, kao što je 90%, kao što je 95%.
E16. Jedinjenje prema primeru izvođenja 1 odabrano od
21: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 22: [(R)-2-hidroksi-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
24: [(R)-2-hidroksi-1-(6-metoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 25: [(R)-2-hidroksi-1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenii-cyciopropankarboksilne kiseline; 26: [(R)-2-hidroksi-1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline ;
27: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
28: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
29: (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksipiridin-3-il)-etil]-amid;
30: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksipiridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
31: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
32: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
33: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksieti]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
34: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksipiridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksipiridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
36: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
37: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
38: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline;
39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksipiridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
40: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 41: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
42: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline;
i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od ovih jedinjenja.
E17. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-16, za upotrebu kao lek.
E18. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-16, za upotrebu u terapiji.
E19. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-16, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog od psihoze; šizofrenije; kognitivnih poremećaja; kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom; poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD); poremećaja spektra autizma, Alchajmerove bolesti (AD); blagog kognitivnog oštećenja (MCI); oštećenja pamćenja povezanog sa starenjem (AAMI); senilne demencije; demencije izazvane SIDA-om; Pikove bolesti; demencije povezane sa Levi telima; demencije povezane sa Daunovim sindromom; Hantingtonove bolesti; Parkinsonove bolesti (PD); opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD); traumatske povrede mozga; epilepsije; posttraumatskog stresa; Wernicke-Korsakoff sindroma (WKS); posttraumatske amnezije; kognitivnog deficita povezanog sa depresijom; dijabetesa, kontrole težine, zapaljenskih poremećaja, redukovane angiogeneze; amiotrofične lateralne skleroze i bola.
E20. Jedinjenje prema primeru izvođenja 19, pri čemu su pomenuta bolest ili poremećaj odabran od šizofrenije; AD; ADHD; poremećaja spektra autizma; PD; amiotrofične lateralne skleroze; Hantingtonove bolesti; demencije povezane sa Levijevim telima i bola.
E21. Jedinjenje prema primeru izvođenja 20, pri čemu su pomenuta bolest ili poremećaj odabrani od šizofrenije; AD; ADHD i poremećaja spektra autizma.
E22. Jedinjenje prema primeru izvođenja 21, pri čemu su pomenuta bolest ili poremećaj odabrani od negativnih i/ili kognitivnih simptoma šizofrenije.
E23. Jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-16, za upotrebu istovremeno ili sekvencijalno sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja odabranog sa liste koju čine inhibitori acetilholinesteraze; antagonisti glutamatnog receptora; inhibitori transporta dopamina; inhibitori transporta noradrenalina; D2 antagonisti; D2 delimični agonisti; PDE10 antagonisti; 5-HT2A antagonisti; 5-HT6 antagonisti; KCNQ antagonisti; litijum; blokatori natrijumovih kanala i pojačivači GABA signalizacije u lečenju bolesti ili poremećaja prema bilo kom od primera izvođenja 35-38.
E24. Farmaceutska mešavina koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-16, i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
E25. Mešavina prema primeru izvođenja 24, koja mešavina dodatno obuhvata drugo jedinjenje odabrano sa liste koju čine inhibitori acetilholinesteraze; antagonisti glutamatnog receptora; inhibitori transporta dopamina; inhibitori transporta noradrenalina; D2 antagonisti; D2 delimični agonisti; PDE10
1
antagonisti; 5-HT2A antagonisti; 5-HT6 antagonisti; KCNQ antagonisti; litijum; blokatori natrijumovih kanala i pojačivači GABA signalizacije.
E26. Mešavina prema primeru izvođenja 25, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje inhibitor acetilholinesteraze.
E27. Komplet koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-16, zajedno sa drugim jedinjenjem odabranim sa liste koju čine inhibitori acetilholinesteraze; antagonisti glutamatnog receptora; inhibitori transporta dopamina; inhibitori transporta noradrenalina; D2 antagonisti; D2 delimični agonisti; PDE10 antagonisti; 5-HT2A antagonisti; 5-HT6 antagonisti; KCNQ antagonisti; litijum; blokatori natrijumovih kanala i pojačivači GABA signalizacije.
E28. Komplet prema primeru izvođenja 27, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje inhibitor acetilholinesteraze.
[0056] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima u kojima su molekuli rastvarača odabrani od farmaceutski prihvatljivih rastvarača kao što je voda, etanol i slično. Generalno, takvi solvatirani oblici smatraju se ekvivalentnim nesolvatiranim oblicima u svrsi ovog pronalaska.
[0057] U ovaj pronalazak uključena su još i izotopno obeležena jedinjenja, koja su identična onima zaštićenim formulom [I], u kojoj su jedan ili više atoma predstavljeni atomom istog elementa koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno javlja u prirodi (npr.,<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<15>N,<18>F i slično). Posebno se pominju<2>H supstituisana jedinjenja tj. jedinjenja u kojima je jedan ili više H atoma predstavljeno deuterijumom. U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska jedan ili više atoma vodonika jedinjenja formule [I] predstavljeno je deuterijumom. Podrazumeva se da su ti elementi prisutni u prirodnom izobilju kod mnogih sintetičkih jedinjenja, i rezultuju u inherentnoj inkorporaciji deuterijuma. Međutim, prirodno izotopsko obilje izotopa vodonika kao što je deuterijum je beznačajno (oko 0.015%) u odnosu na stepen stablilne izotopne supstitucije ovde naznačenih jedinjenja. Tako, kako se ovde koristi, određivanje nekog atoma kao deuterijuma na nekom položaju označava da je izobilje deuterijuma značajno veće od prirodnog izobilja deuterijuma. Bilo koji atom koji nije određen kao određeni izotop odnosi se na predstavljanje bilo kog stabilnog izotopa tog atoma, što je jasno stručnjaku iz ove oblasti.
[0058] U jednom primeru izvođenja, određivanje položaja kao “D” u jedinjenju poseduje minimum inkorporisanja deuterijuma većeg od oko 60% na tom položaju kao što je veće od oko 70% na tom položaju kao što je veće od oko 80% na tom položaju kao što je veće od oko 85% na tom položaju. U daljem primeru izvođenja, određivanje položaja kao “D” u jedinjenju poseduje minimum inkorporisanja
1
deuterijuma većeg od oko 90% na tom položaju kao što je veće od oko 95% na tom položaju kao što je veće od oko 97% na tom položaju kao što je veće od oko 99% na tom položaju.
[0059] Jedinjenja ovog pronalaska imaju tri asimetrična centra sa fiksnom stereohemijom označena strelicama u nastavku.
[0060] Jedinjenja ovog pronalaska proizvodi se Iz dva hiralna intermedijera sa jednim i dva asimetrična centra, respektivno, kako je prikazano u donjim primerima.
[0061] U ovom kontekstu podrazumeva se da kada se specificira enantiomerni oblik intermedijera, onda je taj intermedijer u enantiomernom višku, npr. suštinski u čistom, mono-enantiomernom obliku. Shodno tome, rezultujuća jedinjenja ovog pronalaska su ona koja imaju diastereomerni višak od najmanje 80%. Jedan primer izvođenja ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje ovog pronalaska koje ima diastereomerni višak od najmanje 80% kao što je 85%, kao što je 90%, poželjno najmanje 95% ili najmanje 97% u odnosu na prethodno pomenuta tri asimetrična centra.
[0062] U zavisnosti od pojedinačnih supstituenata R1-R14, jedinjenja ovog pronalaska mogu dalje da imaju jedan ili više dodatnih asimetričnih centara. Namenjeno je da bilo koji od optičkih izomera (tj. enantiomera ili diastereomera), u obliku odvojenih, čistih ili delimično prečišćenih optičkih izomera i bilo koje njihove mešavine koja uključuje racemske mešavine, tj. mešavinu stereoizomera, koji se javljaju zbog asimetričnih centarau bilo kom od supstituenata R1-R14, uključen u obim ovog pronalaska.
[0063] Racemski oblici mogu se razdvojiti na optičke antipode poznatim postupcima, primera radi odavajanjem njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama, i oslobađanjem optički aktivnih jedinjenja amina tretiranjem bazom. Još jedan postupak za razdvajanje racemata na optičke antipode baziran je na hromatografiji optički aktivne matrice. Jedinjenja ovog pronalaska još se mogu razdvojiti obrazovanjem diastereomernih derivata. Mogu se koristiti dodatni postupci za razdvajanje optičkih izomera, poznati stručnjaku iz ove oblasti. Takav postupci uključuju one opisane od strane J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Optički aktivna jedinjenja još se mogu pripremiti od optički aktivnih početnih materijala.
1
[0064] Pored toga, kada je dvostruka veza ili potpuno ili delimično zasićeni sistem prstenova prisutan u molekulu, mogu se obrazovati geometrijski izomeri. Namenjeno je da bilo koji od geometrijskih izomera, kao odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni geometrijski izomeri ili njihove mešavine budu uključeni u obim ovog pronalaska. Slično tome, molekuli koji imaju vezu sa ograničenom rotacijom mogu da obrazuju geometrijske izomere. Oni su takođe namenjeni da budu uključeni u obim ovog pronalaska.
[0065] Pored toga, neka jedinjenja ovog pronalaska mogu da se jave u različitim tautomernim oblicima te je prema tome namenjeno da su bilo koji od tautomernih oblika koja pomenuta jedinjenja mogu da obrazuju uključeni u obim ovog pronalaska.
[0066] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati sama kao čisto jedinjenje ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijensima, bilo u jednoj ili u više doza. Farmaceutske mešavine prema ovom pronalasku mogu se formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima kao i bilo kojim drugim poznatim adjuvansima i ekscipijensima u skladu sa uobičajenim tehnikama kao što su one opisane u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
[0067] Farmaceutske mešavine specifičnomogu biti formulisane za davanje bilo kojim pogodnim putem kao što je oralno, rektalno, nazalno, plućno, topikalno (koji uključuje bukalno i sublingvalno), transdermalno, intracisternalno, intraperitonealno, vaginalno i parenteralno (koji uključuje subkutano, intramuskularno, intratekalno, intravenozno i intradermalno) davanje, pri čemu je oralno davanje poželjno. Podrazumeva se da poželjan način davanja zavisi od opšten stanja i starosti subjekta koji treba da se leči, prirode stanja koje treba da se leči i odabranog aktivnog sastojka.
[0068] Farmaceutske mešavine za oralno davanje uključuju čvrste dozne oblke kao što su kapsule, tablete, dražeje, pilule, lozenge, praškovi i granule. Kada je pogodno, mogu se pripremiti sa oblogama.
[0069] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire.
[0070] Farmaceutske mešavine za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene i nevodene injektabilne rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praškove koji se rekonstruišu u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije pre upotrebe.
Drugi pogodni oblici davanja uključuju supozitorije, sprejeve, masti, kreme, gelove, inhalante, kožne flastere, implante, itd.
1
[0071] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje ovog pronalaska daje se u količini od oko 0.001 mg/kg telesne mase do oko 100 mg/kg telesne mase na dan. Određenije, dnevne doze mogu se kretati u opsegu od 0.01 mg/kg telesne mase do oko 50 mg/kg telesne mase na dan. Tačne doze zavise od učestalosti i načina davanja, pola, starosti, težine, i opšteg stanja subjekta koji treba da se tretira, prirode i ozbiljnosti stanja koje treba da se tretira, željenih efekata tretmana i drugih faktora poznatih stručnjaku iz ove oblasti.
[0072] Uobičajena oralna doza za odrasle kreće se u opsegu od 0.1-1000 mg/dan jedinjenja ovog pronalaska, kao što je 1-500 mg/dan, kao što je 1-100 mg/dan ili 1-50 mg/dan. Pogodno, jedinjenja ovog pronalaska daju se u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0.1 do 500 mg, kao što je 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg ili 250 mg jedinjenja ovog pronalaska.
[0073] Za parenteralno davanje, mogu se uposliti rastvori jedinjenja ovog pronalaska u sterilnim vodenim rastvorima, vodenom propilen glikolu, vodenom vitaminu E ili ulju susama ili kikirikija. Takav vodeni rastvori trebalo bi biti pogodno puferovan ukoliko je potrebno, a tečni razblaživač prvo pripremljen izotoničan dovoljnom količinom slanog rastvora ili glukoze. Vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenozno, intramuskularno, subkutano i intraperitonealno davanje. Uposlene sterilne podloge sve su dostupne za pripremu uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku iz ove oblasti.
[0074] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razblaživače i punioce, sterilne vodene rastvore i razne organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, terra alba, saharoza, ciklodekstrin, talk, želatine, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina i niži alkil etri celuloze. Primeri tečnih nosača su sirup, ulje kikirikija, maslinovoulje, fosfo lipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda. Farmaceutske mešavine obrazovane kombinovanjem jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosači tada se lako mogu davati u raznim doznim oblicima pogodnim za naznačene načine davanja.
[0075] Formulacije ovog pronalaska pogodne za oralno davanje mogu biti u obliku pojedinačnih jedinica kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, i koje mogu da uključe pogodni ekscipijens. Pored toga, oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku praha ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili emulziji ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
[0076] Ukoliko se čvrsti nosač koristi za oralno davanje, proizvod može biti tableta, npr. smeštena u čvrstu želatinastu kapsulu u obliku praha ili peleta ili u obliku dražeje ili lozenge. Količina čvrstog nosača
1
može da varira, ali je obično od oko 25 mg do oko 1 g. Ukoliko se koristi tečni nosač, pripremanje može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinaste kapsule ili sterilne injektabilne tečnosti kao što je vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
[0077] Tablete se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvansima i/ili razblaživačima praćeno sabijanjem mešavine u uobičajenoj mašini za tabletiranje. Primeri adjuvanasa ili razblaživača. obuhvata: kukuruzov skrob, krompirov skrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktoza, gume, i slično. Mogu se primeniti i bilo koji drugi adjuvansi ili aditivi koji se uobičajeno koriste u ovakve svrhe, a kao što su sredstva za bojenje, aromu, prezervaciju itd. pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
[0078] Upotreba izraza dređenog i neodređenog člana "a" i "an" i "the" i sličnih referenci u kontekstu opisivanja ovog pronalaska namenjeni su da pokriju i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Primera radi, podrazumeva se da se izraz "jedinjenje" odnosi na razna "jedinjenja" ovog pronalaska ili posebno opisani aspekat, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0079] Opis bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska upotrebom izraza kao što je "koji obuhvata", "koji ima," "koji uključuje," ili "koji sadrži" u odnosu na neki element ili elemente odnosi se na obezbeđivanje podrške sličnom aspektu ili aspektu ovog pronalaska koji se "sastoji od", "suštinski sastoji od", ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, ukoliko nije drugačije naznačeno ili jasno je u suprotnosti sa kontekstom (npr., ovde opisana mešavina koja obuhvata određeni element treba da se shvati i kao mešavina koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom).
[0080] Podrazumeva se da razni aspekti, primeri izvođenja, implementacije i karakteristike ovog pronalaska mogu da se posebno koriste kao i u bilo kojoj kombinaciji.
[0081] Jedinjenja formule I može se pripremiti donjim postupcima, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u oblasti organske hemije, ili modifikacijama koj su poznate stručnjacima iz ove oblasti. Ovde korišćeni početni materijali su ili komercijalno dostupni ili se mogu lako pripremiti rutinskim postupcima poznatim u ovoj oblasti, kao što su oni postupci opisani u standardnoj referenci kao štoje "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (published with Wiley-Interscience). Poželjni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u nastavku.
2
[0082] Šeme predstavljaju postupke korisne za sintetizovanje jedinjenja ovog pronalaska. One nisu namenjene da ograniče obim pronalaska ni na koji način.
Postupci pripremanja jedinjenja ovog pronalaska.
[0083] Jedinjenja ovog pronalaska formule I mogu se pripremiti iz intermedijera III i II kako je opisano u Šemi 1.
[0084] Ako je X hidroksil, karboksilne kiseline II i amin III mogu se kondenzovati radi obrazovanja amida I upotrebom standardne peptidne kuplirajuće hemije, npr. kako je opisano u priručniku Synthetic Peptides A user’s Guide (Dopunjeno od strane Gregory A. Grant, W. H. Freeman and company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) ili kako je opisano u priručniku Houben-Weyl Volume E22a Synthesis of peptides (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4. izdanje). Jedan primer ovakvog formiranja amida je upotreba kuplirajućeg reagensa HATU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat). Tipično, jedan eq. dd II reaguje se sa jednim eq. od HATU u prisustvu dva eq. tercijarnog amina npr. trietilamina u pogodnom rastvaraču npr. DMF. Nakon kratkog vremena (npr. pet minuta) ova mešavina se reaguje sa jednim eq. od III radi obrazovanja I. Još jedan primer ovakvog formiranja amida koristi 1-hidroksibenzotriazol zajedno u vodi rastvorljivim karbodiimidom EDC (CAS 25952-53-8) i trietil aminom u pogodnom rastvaraču npr. THF. Ove reakcije obično se izvode na sobnoj temperaturi ili na sobnoj temperaturi ili između 0 °C i 50 °C.
Ako je X hlorid (npr. pripremljen od karboksilnih kiselina II, X = OH, upotrebom tionil hlorida) III se može uvesti u reakciju sa II radi obrazovanja I u prisustvu tercijarnog amina u pogodnom rastvaraču.
Alternativno, hlorid karboksilne kiseline (II, X = Cl) može se uvesti u reakciju sa N-hidroksi sukcinimidom radi proizvodnje HOSU estra koji se može izolovati, a zatim uvesti u reakciju sa III radi proizvodnje I.
Postupci pripremanja intermedijera ovog pronalaska.
[0085] Intermedijeri ovog pronalaska formule II ili su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti kako je opisano u Šemi 2.
[0086] Etildiazoacetat može se uvesti u reakciju sa stirenom u Šemi II radi proizvodnje racemskog-trans II etil estra. Ovaj estar zatim može biti hidrolizovan u racemski trans II koji zatim može biti razdvojen na dva enantiomera upotrebom SFC. Alternativno, racemski trans II može biti podeljen na dva enantiomera poznatim postupcima kako je opisano u priručniku " Enantiomers, Racemates and Resolutions " (J. Jaques, et al., John Wiley and sons, New York (1981)).
[0087] Još jedno pripremanje jedinjenja formule II opisano je u Šemi 3. Ovaj postupak detaljno je opisan u WO2012/037258
[0088] Benzaldehid prikazan u Šemi 3 može se uvesti u reakciju sa anjonom tert-butil estra (Dietoksifosforil)-sirćetne kiseline radi proizvodnje prikazanog nezasićenog estra. Cilopropanacija praćena hidrolizom zatim daje Racemski trans II, koji se može razdvojiti kako je prethodno opisano.
[0089] Intermedijeri ovog pronalaska formule III ili su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti kako je opisano u Šemi 4 u kojoj R6je CH2OH.
[0090] (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid može se uvesti u reakciju sa (tertbutildimetilsililoksi)acetaldehid kako je opisano u literaturi (Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001) 2051) radi proizvodnje sulfinimina prikazanog u Šemi 4.1,2- dodavanje of an organometalnog (npr. Grinjarov reagens ili arillitijumreagens (prikazan u Šemi 4) reagensa u ove sulfinil imine zatim daje dva diastereomerno zaštićena amino alkohola prikazana u Šemi 4. Ovi izomeri mogu se odvojiti npr. hromatografijom na silika gelu, a zatim se zaštitne grupe uklanjaju pod kiselim uslovima.
[0091] Još jedan postupak upotrebom enantiočistog tert-butanesulfinamida prikazan je u Šemi 5 (Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev.2010, 110, 3600-3740 i ovde navedene reference). Zbog jednostavnosti, postupak je prikazan samo za R6= CH3, ali taj postupak nije ograničen na R6= CH3.
2
[0092] (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid može se uvesti u reakciju sa pogodnim ketonom i titanijum(IV)etoksidom u pogodnom rastvaraču npr. THF pod uslovima zagrevanja radi proizvodnje sulfinil imina prikazanog u Šemi 5. Ovaj imin može biti redukovan, nekim odvajanjem upotrebom redukujućeg agensa (npr. L-selektrid) u pogodnom rastvaraču (npr. THF) na pogodnoj temperaturi (npr. -70 °C) radi proizvodnje glavnog i nižeg izomera prikazan u Šemi 5. Glavni izomer može se izolovati npr. hromatografijom na silika gelu, a hiralni dodatak zatim može biti uklonjen kiselinom (npr. HCI u vodi radi proizvodnje III.
PRIMERI
[0093] Ovaj pronalazak biće ilustrovan sledećeim neograničavajućim primerima.
Skraćenice
[0094] AcOH = sirćetna kiselina. αD= specifična optička rotacija. Aq = Vodeni. BBr3= boron tribromid (upotrebljen kao DCM rastvor; Aldrich 17,893-4). Boc2O = Boc anhidrid/di-t-butil dikarbonat (npr.
Aldrich 19,913-3). Fiziološki rastvor = zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida. CDCl3deuterisani hloroform (npr. Aldrich 225789). Celit = pomoćni filter. CH3I = metil jodid / jodometan (npr. Aldrich 28,956-6). Cs2CO3= cezijum karbonat (Aldrich 441902). DCM = dihlorometan. DMF = dimetil formamid. DMSO = dimetil sulfoksid. d6-DMSO = deuterisani dimetil sulfoksid (npr. Aldrich 296147). ELSD = detekcija rasipanja isparivog svetla. Et3N = trietil amin. EtOAc = etil acetat.99% EtOH = apsolutni etanol. Et2O = dietil etar. h = sati. HATU = O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat. HBTU = 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksaflourofosfat. i = izo. K2CO3= kalijum karbonat (npr. Aldrich 20,961-9). LDA = litijum di-i-propilamid (upotrebljen kao THF/heptan/etilbenzen rastvor; Fluka 62491). LC/MS = tečna hromatografija visokih performasi / masena spektrometar. LAH = hidrid litijum aluminijuma (upotrebljen kao 1M THF rastvor; Aldrich 21,277-6). MeOH = metanol. min = minuti. NaCNBH3= natrijum cijanoborohidrid (Aldrich 15,615-9). NaH = natrijum hidrid (upotrebljen kao 60% disperzija; Aldrich 45,291-2). NaOH = vodeni rastvor natrijum hidroksida. Pd/C = paladijum-na-uglju (npr. Aldrich 20,569-9). PTSA = para-toluen sulfonska kiselina hidrat (npr. Aldrich 40,288-5). rt = sobna temperatura. RT = vreme zadržavanja. sat. NaHCO3= zasićeni vodeni rastvor natrijum vodonik karbonata. sat. NH4Cl = zasićeni vodeni rastvor amonijumovog hlorida. SFC = superkritična fleš hromatografija. TFA = trifluorosirćetna kiselina. THF = tetrahidrofuran (osušen preko 4Å molekulskih sita). TLC = tankoslojna hromatografija.
Hemijski nazivi dobijeni su upotrebom softvera MDL ISIS/DRAW 2.5 od MDL information systems Spektroskopski postupci.
Postupak A:
[0095] LC-MS izvođene su na Sciex API150EX opremljenim sa APPI-izvorom pozitivnog jonskog načina rada. HPLC koji se sastoji od Shimadzu LC10-ADvp LC pumpi, SPD-M20A PDA detektor (koji radi na 254 nm) i SCL-10A sistem kontroler. Autosampler je Gilson 215, Pećnica za Kolone bila je Jones Chomatography 7990R, a ELS detektor Sedere Sedex 85.
LC-uslovi: Kolona je Waters Symmetry C-18, 4.6x30 mm, 3.5 µm koja radi na 60°C sa 3.0 mL/min binarnog gradijenta koji se sastoji od voda 0.05% TFA (A) i metanol 0.05% TFA (B).
Gradijent:
Postupak B:
[0096] LC-MS izvođene su na Waters Acquity UPLC-MS koji se sastoji od Waters Acquity koji uključuju upravljač kolone, upravljač binarnog rastvarača, organizator uzoraka, PDA detektor (koji radi na 254 nM), ELS detektor, i SQD-MS opremljenim sa APPI-izvorom pozitivnog jonskog načina rada.
LC-uslovi: Kolona je Acquity UPLC BEH C181.7µm ; 2.1x50mm koja radi na 60°C sa 1.2 ml/min binarnog gradijenta koji se sastoji od voda 0.05 % trifluorosirćetna kiselina (A) i acetonitrila 5% voda 0.035 % trifluorosirćetna kiselina.(B)
Gradijent:
2
Postupak C:
[0097] Preparativna superkritična tečna hromatografija (SFC) izvedena je na Berger Multigram II koji radi na 50 mL/min na 35°C i 100 bara povratnom pritisku upotrebom složenih injekcija. Kolona je ChiralpakAD 5 u, 250x21 mm. Eluent je CO2(70%) i etanol (30%).
Postupak D:
[0098] Preparativna superkritična tečna hromatografija (SFC) izvedena je na Thar SFC-80 koji radi na 60 g/min na 35°C i 140 bara povratnom pritisku upotrebom složenih injekcija. Kolona je ChiralPakAD-H (250x30 mm). Eluent je CO2(88%) i Etanol (12%).
Postupak E:
[0099] Preparativna superkritična tečna hromatografija (SFC) izvedena je na Thar SFC-200 koji radi na 100 g/min na 35°C i 140 bara povratnom pritisku upotrebom složenih injekcija. Kolona je ChiralPakAD-H (250x30 mm). Eluent je CO2(90%) i Etanol (10%).
Postupak F:
[0100] Enantiomerni višak (ee) određen je na Aurora Fusion A5 SFC sistemu koji radi na 3 ml/min na 40 °C i 100 bara povratnom pritisku. Kolona je Chiralpak AD (150x4.6 mm). Eluent je CO2(70%) i etanol 0.1% dietil amin (30%).
<1>H NMR spektri beleženi su na 500.13 MHz na Bruker Avance DRX-500 instrumentu na T=303.3 K ili na 600 MHz na Bruker Avance AV-III-600 instrumentu. Vrednosti hemijskog pomeranja izražene su u ppmvrednostima u odnosu na tetrametilsilan ukoliko nije drugačije naznačeno. Sledeće skraćeni ili njihove kombinacije koriste se za više NMR signala: s = singlet, d = dublet, m = multiplet i br = širok.
Pripremanje intermedijera
Pripremanje bromopiridina.
2
IM1: 5-Bromo-2-izopropoksi-piridin
[0101]
[0102] 60% NaH u ulju (1.5:1, Natrijum hidrid:Mineralno ulje, 5.20 g) dodato je u dve porcije izopropil alkoholu (150 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Mešavina je mešana na 60°C tokom 30 min.5-bromo-2-hloropiridin (10.00 g, 51.96 mmol) dodat je u dve porcije, a mešavina je mešana na refluks 4h, a zatim na 80°C preko noći. Rastvor je koncentrovan u vakuumu. Voda (50 mL) i EtOAc (50 mL) dodati su, a slojevi odvojeni. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod podvrgnut je fleš hromatografiji (silicijum, 0-50% EtOAc u heptanima) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje (8.74 g, 78%).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.33 (s, 6H).
IM2: 5-Bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin
[0103]
[0104] Pripremljen analogno sa IM1 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti (2.78 g, 54%) dovoljno čista za sledeću fazu.
IM3: 5-Bromo-2-propoksi-piridin
[0105]
[0106] Kalijum tert-butoksid (1.85 g, 16.5 mmol) dodat je mešavini 5-bromo-2-hloropiridina (2.89 g, 15.0 mmol) i 1-propanola (1.230 mL, 16.5 mmol) u THF (15 mL). Reakciona mešavina zagrevana je na 120°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Mešavina je sipana u mešavinu vode (50 mL) i EtOAc (100 mL). Organski sloj opran je fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i uparen do suvoće. Fleš
2
hromatografija (silicijum, 0-20% EtOAc u heptanima) daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (3.13 g, 97%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM4: 5-Bromo-2-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin
[0107]
[0108] Pripremljen analogno sa IM3 upotrebom komercijalno dostupnog 2,2,2-d3-etanola (Sigma-Aldrich, kataloški br.329347) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (2.53 g, 82%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM5: 5-Bromo-2-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin
[0109]
[0110] Pripremljen analogno sa IM3 upotrebom komercijalno dostupnog 1,1,2,2,2-d5-etanola (Sigma-Aldrich, kataloški br.489336) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.16 g, 87%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM6: 5-Bromo-2-(1,1-d2)-etoksi-piridin
[0111]
[0112] Pripremljen analogno sa IM3 upotrebom komercijalno dostupnog 1,1-d2-etanola (Sigma-Aldrich, kataloški br.347434) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (2.61 g, 85%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM7: 5-Bromo-2-(2-metoksi-etoksi)-piridin
2
[0114] 2-Metoksietanol (5.12 mL, 65.0 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (125 mL). Kalijum tertbutoksid (7.00 g, 62.4 mmol) dodat je pod N2. Mešavina je mešana tokom 10 minuta.5-Bromo-2-hloropiridin (10.0 g, 52.0 mmol) dodat je, a dobijena mešavina refluksovana tokom 2 sata. Mešavina je sipana u fiziološki rastvor i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj opran je fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i uparen do suvoće. Prečišćavanje fleš hromatografijom (silicijum, heptani/EtOAc 4:1) daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (8.74 g, 73%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM8: 5-Bromo-2-metoksimetil-piridin
[0115]
[0116] U rastvor 5-bromopiridin-2-karbaldehida (5.00 g, 26.9 mmol) rastvorenog u mešavini etanola (75 mL) i THF (25 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.407 g, 10.8 mmol) u malim porcijama. Nakon 45 minuta 0.5 mL vode dodato je i mešavina i uparena do suvoće. Uljasti ostatak podvrgnut je fleš hromatografiji (silicijum, EtOAc/EtOH/Et3N 90:5:5) da bi dalo (5-bromo-piridin-2-il)-metanol (4.81 g, 86%) kao bledo žuto ulje.
Rastvor ovog (5-bromo-piridin-2-il)-metanola (4.80 g, 23.0 mmol) u DMF (25 mL) dodat je ukapavanjem tokom 5 minuta u gustu suspenziju natrijum hidrida (1.10 g, 27.6 mmol) u DMF (50 mL) na 0 °C pod N2. Mešavina je mešana tokom 15 minuta pre dodavanja ukapavanjem rastvora metil jodida (1.57 mL, 25.3 mmol) u DMF (25 mL). Mešavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, a zatim mešana preko noći. Mešavina je sipana u fiziološki rastvor i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi detaljno su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4i upareni do suvoće kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (4.77 g, 98%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM9: 5-Bromo-2-ciklobutoksi-piridin
[0117]
2
[0118] Pripremljen analogno sa IM3 upotrebom komercijalno dostupnog ciklobutanol kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje (2.72 g, 80%) dovoljno čista za sledeću fazu.
Acetilacija piridina.
IM15: 1-(6-Hloro-piridin-3-il)-etatnon
[0119]
[0120] U fiolu okruglog dna napunjen je 5-bromo-2-hloropiridin (5.30 g, 27.6 mmol) u THF pod N2i ohlađen na 0°C. Rastvor 1 M izo-propilmagnesiumhlorid - litijum hlorid kompleksa u THF (40 mL) dodat je ukapavanjem tokom 15 min. Nakon 70 min N-metoksi-N-metilacetamid (4.1 mL, 38 mmol) dodat je ukapavanjem. Nakon umešavanja tokom 5 min na 0 °C hladno kupatilo je uklonjeno. Mešavina je ostavljena da se umešava preko noći, a zatim ugašena dodavanjem 100 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Mešavina je ekstrahovan sa 3x100 mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su vodom praćeno filziološkim rastvorom i osušeni preko MgSO4. Uparavanje isparljivih materija na 80 °C, 10 mbar tokom 1h daje naslovljeno jedinjenje (3.596 g, 84) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM16: 1-(6-Izo-propoksi-piridin-3-il)-etatnon
[0121]
[0122] U fiolu okruglog dna napunjen je 5-bromo-2-izo-propoksipiridin (IM1) (5.00 g, 23.1 mmol) u THF (100) pod N2i ohlađen u kupatilu aceton/suvi led na -66 °C (unutrašnja temperatura). Rastvor 2.5 M nbutillitijuma u heksanu (10.1 mL, 25.3 mmol) dodat je ukapavanjem tokom 10 minuta održavajući unutrašnju temperaturu ispod -55 °C. Mešavina je mešana na -65 °C tokom 15 minuta. N-metoksi-N-metilacetamid (3.07 mL, 28.9 mmol) rastvoren u THF (10 mL) zatim je dodat ukapavanjem tokom 10 minuta održavajući unutrašnju temperaturu ispod -65 °C. Nakon umešavanja tokom 1 h mešavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Mešavina je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl rastvor i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4i upareni do suvoće. Fleš hromatografija (silicijum, heptani/EtOAc 4:1) daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (3.20 g, 77%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM17: 1-(6-Metoksimetil-piridin-3-il)-etatnon
[0123]
[0124] Pripremljen analogno sa IM16 from IM8 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti (0.379 g, 17%) dovoljno čiste za sledeću fazu.
IM18: 1-[6-(2,2,2-Trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-etatnon
[0125]
[0126] Pripremljen analogno sa IM16 from IM2 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti (1.234 g, 48%) dovoljno čiste za sledeću fazu.
IM19: 1-[6-(2-Metoksi-etoksi)-piridin-3-il]-etatnon
[0127]
[0128] Pripremljen analogno sa IM16 from IM7 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti (2.13 g, 57%) dovoljno čiste za sledeću fazu.
IM20: 1-(2-Etoksi-piridin-4-il)-etatnon
1
[0130] Pripremljen analogno sa IM16 od komercijalno dostupnog 4-bromo-2-etoksi-piridina, Synchem OHG kataloški br. CT091 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti (1.20 g, 49%) dovoljno čiste za sledeću fazu.
IM23: 1-(6-Etil-piridin-3-il)-etatnon
[0131]
[0132] U suvu fiolu sa okruglim dnom napunjen je 1-(6-hloro-3-piridinil)-1-etatnon (IM15) (3.596 g, 23.11 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) (1.694 g, 2.315 mmol) u THF (100 mL) pod N2.1 M rastvor dietil cinka u heksanu (35 mL, 35 mmol) dodat je ukapavanjem u ovu mešavinu praćeno N,N-dimetilaminoetanolom (0.50 mL, 5.0 mmol). Mešavina zagrevana je do reflukas tokom 30 minuta. Mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, a zatim ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl rastvora (100 mL). Mešavina je filtrirana preko čepa celita. Vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi oprani su vodom, fiziološkim rastvorom, a zatim osušeni preko Mg2SO4. Fleš hromatografija (120 g silicijum, 0-40% EtOAc u heptanima) daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0.699 g, 20%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
Pripremanje hiralnih amina.
[0133] Hiralni amini pripremljeni su, ukoliko nisu komercijalno dostupni, prema dobro opisanoj proceduri za ili 1,2-stereoselektivnu redukciju sulfinil imina ili 1,2-stereoselektivno dodavanje organometalnog reagensa sulfinil iminima. Ovi postupci opisani su Chellucci, G., Baldino, S., Chessa, S., Pinna, G., Soccolini, S., Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3163-3169, Evans, J., Ellman, J., J. Org. Chem.
2003, 68, 9948-9957 i Robak, M., Herbage, M., Ellman, J., Chem. Rev.2010, 110, 3600-3740 a reference ovde navedene.
IM24: (S)-1-(6-Izopropoksi-piridin-3-il)-etilamin
2
Faza 1: Obrauzovanje sulfinil imina:
[0135] 1-(6-Izo-propoksi-piridin-3-il)-etatnon IM16 (3.20 g, 17.8 mmol) rastvoren je u THF (55 mL) pod N2. R(+)-2-metil-2-propansulfinamid (2.21 g, 18.2 mmol) i titanijum(IV)etoksid (7.40 mL, 35.7 mmol) dodati su. Mešavina je refluksovana tokom 24 sata. Mešavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Mešavina je razblažena sa EtOAc (200 mL) i sipana u lede/fiziološki rastvor. Dobijena gusta suspenzija je filtrirana kroz Celit. Organski sloj opran je fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4i uparen do suvoće. Fleš hromatografija (silicijum, heptani/EtOAc 2:1) daje (R)-2-metil-propan-2-sulfinsku kiselinu [1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etiliden]-amid (4.04 g, 80%) kao žuto ulje dovoljno čisto za sledeću fazu.
Faza 2: Redukcija imina:
[0136] U fiolu okruglog dna napunjen je [1-(6-izo-propoksi-piridin-3-il)-etiliden]-amid (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline (4.00 g, 14.2 mmol) u THF (50 mL) pod N2i ohlađen do -66°C (unutrašnja temperatura). 1.00 M rastvor L-Selektrida u THF (29.0 mL, 29.0 mmol) dodat je ukapavanjem preko 15 minuta. Mešavina je mešana na -70°C tokom 1 sata. Hladna mešavina je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl rastvor. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4i upareni do suvoće. Fleš hromatografija (silicijum, EtOAc) daje [(S)-1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (R)-2-metilpropan-2-sulfinske kiseline (2.91 g, 72%) kao bezbojan prah. Diastereomerni višak >95% na osnovu<1>H NMR.
Faza 3: Uklanjanje hiralnog pomoćnog sredstva:
[0137] [(S)-1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (R)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline (2.90 g, 10.2 mmol) rastvoren je u metanolu (48 mL). Mešavina 12.0 M HCI u vodi (4.25 mL) i voda (4.25 mL) dodata je ukapavanjem tokom 3 minuta. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je uparena do suvoće. Uljasti ostatak podvrgnut je fleš hromatografiji (silicijum, EtOAc/EtOH/trietilamin 90:5:5) na kratkoj koloni da bi dalo (S)-1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etilamin IM24 (1.71 g, 93%) kao bledo žzto ulje dovoljno čisto za sledeću fazu. Ukupan prinos 1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etatnona IM16 bio je 54%.
IM25: (S)-1-(6-Etil-piridin-3-il)-etilamin
[0139] Pripremljen analogno sa IM24 from IM23 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM26: (S)-1-(6-Metoksimetil-piridin-3-il)-etilamin
[0140]
[0141] Pripremljen analogno sa IM24 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM27: (S)-1-[6-(2,2,2-Trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-etilamin
[0142]
[0143] Pripremljen analogno sa IM24 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM28: (S)-1-[6-(2-Metoksi-etoksi)-piridin-3-il]-etilamin
[0144]
[0145] Pripremljen analogno sa IM24 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM35: 2-[5-((S)-1-Amino-etil)-piridin-2-iloksi]-etanol
4
[0147] Pripremljen analogno sa IM24 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu.
IM36: (R)-2-Amino-2-(6-propoksi-piridin-3-il)-etanol
[0148]
Faza 1:
[0149] 1.7 M rastvor tert-butillitijum u pentanu (15.2 mL, 25.8 mmol) dodat je ukapavanjem u umešavajući rastvor 5-bromo-2-propoksipiridina IM3 (2.54 g, 11.8 mmol) rastvoren u suvom THF (29.4 mL) na -78°C pod Ar. Rastvor je naknadno umešavan na ovoj temperaturi tokom 30 min. Rastvor [2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-etiliden]-amida (R)-2-metil-propan-2-sulfinske kiseline IM49 (3.26 g, 11.8 mmol) u suvom THF (15 mL) zatim je dodat ukapavanjem na -78°C i rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 30 min. Hladno kupatilo je uklonjeno i mešavina je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu preko noći. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom (75 mL) i EtOAc (150 mL). Faze su odvojene, a organski sloj opran fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko MgSO4. Fleš hromatografija (silicijum, 10-100% EtOAc u heptanima) daje [(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (R)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline, najbrže nestajući izomer, kao bistro ulje (2.33 g, 48%) dovoljno čisto za sledeću fazu. Diastereomerni višak >95% na osnovu<1>H NMR.
Faza 2:
[0150] 2.00 M rastvor hlorovodonika u dietil etru (28 mL, 56 mmol) dodato je u umešani rastvor [(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amida (2.33 g, 5.62 mmol) rastvoren u MeOH (11 mL) na 0°C pod Ar. Po završenom dodavanju, hladno kupatilo je uklonjeno i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je zatim uparena do suvoće, a ostatak suspendovan u metilen hloridu i transferovan na kratkoj silicijum gel koloni. Nakon izmicanja sa EtOAc:EtOH:Et3N (90:5:5) (R)-2-Amino-2-(6-propoksi-piridin-3-il)-etanol, IM36, dobijen je kao ulje (0.813 g, 74%). Ukupan prinos od 5-bromo-2-propoksipiridina IM3 bio je 36%.
<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.02 (m, 4H).
IM37: (R)-2-Amino-2-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etanol
[0151]
[0152] Pripremljen analogno sa IM36 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu (1.07 g, 36% ukupnog prinosa od IM1).
IM38: (R)-2-Amino-2-(6-etoksi-piridin-3-il)-etanol
[0153]
[0154] Pripremljen analogno sa IM36 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu (0.360 g, 35% ukupnog prinosa od komercijalno dostupnog 5-bromo-2-etoksi-piridina, Apollo kataloški br. OR13065).
IM39: (R)-2-Amino-2-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin-3-il)-etanol
[0155]
[0156] Pripremljen analogno sa IM36 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu (0.500 g, 22% ukupnog prinosa od IM5).
IM40: (R)-2-Amino-2-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-etanol
[0158] Pripremljen analogno sa IM36 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu (0.647 g, 30% ukupnog prinosa od IM4).
IM41: (R)-2-Amino-2-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-etanol
[0159]
[0160] Pripremljen analogno sa IM36 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu (0.380 g, 18% ukupnog prinosa od IM6).
IM44: (R)-2-Amino-2-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-etanol
[0161]
[0162] Pripremljen analogno sa IM36 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu.
Pripremanje karboksilnih kiselina.
IM46: (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilna kiselina
[0163]
[0164] Komercijalno dostupnog, racemski trans 2-fenil-ciklopropankarboksilna kiselina (Sigma-Aldrich, kataloški br. P22354) podvrgnuta je hiralnom SFC odvajanju, postupak C da bi dalo IM46 u obliku ulja koje se polako steže nakon stajanja. Enantiomerna čistoća 95% ee (Postupak F). Specifična optička rotacija 300.9° [α]D<20>(C = 1% EtOH). (Lit: 389° [α]D<20>(C = 0.61, CHCl3) Kozikowski et al., J. Med. Chem.
2009, 52, 1885-1902), (Lit: 311.7° [α]D<20>(C = 1.776, EtOH) Walborsky et al., Tetrahedron 1964, 20, 1695-1699.)
IM47: (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilna kiselina
[0165]
Faza 1:
[0166] U fiolu okruglog dna napunjen je 3-fluorostiren (13.0 g, 0.107 mol) u anhidrovanom metilen hloridu (130 mL). U ovu mešavinu dodat je rodijum acetat dimer (1.30 g, kat količina). Rastvor etildiazoacetata (33.28 g, 0.291 mol) u anhidrovanom metilen hloridu (130 mL) dodat je reakciji putem špric pumpe tokom 5 h i umešavan na sobnoj temperaturi tokom 1h u tami. Reakciona mešavina je filtrirana preko čepa celita, koji je opran vodom praćeno filziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i uparen do suvoće. Fleš hromatografija (silicijum, EtOAc/petroleum etar 1:9) daje etil ester rac-trans 2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline (13.0 g, 59%) u obliku bezbojne tečnosti dovoljno čiste za sledeću fazu.
Faza 2:
[0167] U rastvor etil etsra rac-trans 2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline (13.0 g, 0.062 mol) u MeOH (310 mL) dodat je rastvor KOH (35.0 g, 0.625 mol) u MeOH (150 mL) na 0°C. Nakon dodavanja baze reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa metilen hloridom (2x50 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 10% HCl. Dobijena mešavina ekstrahovana je metilen hloridom (2x150 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4i upareni do suvoće da bi dali rac-trans-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilnu kiselinu kao bezbojan kristal (9.5 g, 85%). Odvajanem izomera hiralnom SFC (Postupak D) dobija se naslovljeno jedinjenje (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilna kiselina IM47 kaobezbojni kristali (3.27 g, 17% ukupnog prinosa 3-fluorostirena) dovoljno čisti za sledeću fazu. Specifična optička rotacija 263.4° [α]D<20>(C = 1% MeOH)
IM48: (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilna kiselina
[0168]
[0169] Pripremljen analogno sa IM48 upotrebom SFC postupka E kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljno čisto za sledeću fazu (3.1 g, 13% ukupnog prinosa od 4-fluorostirena). Specifična optička rotacija 263.2° [α]D<20>(C = 1% MeOH)
Ostali intermedijeri.
IM49: [2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-etiliden]-amid (R)-2-Metil-propan-2-sulfinske kiseline [0170]
[0171] (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (8.70 g, 71.8 mmol), piridinijum p-toluensulfonat (0.902 g, 3.59 mmol) i MgSO4(43.2 g, 359 mmol) suspendovan je u metilen hloridu (25 mL). Rastvor (tertbutildimetilsililoksi)acetaldehida (25.0 g, 144 mmol) rastvoren u metilen hloridu (10 mL) dodat je ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je uparena do suvoće. Fleš hromatografija (silicijum, EtOAc/heptani 1:4) daje naslovljeno jedinjenje u obliku ulja koje se polako steže nakon stajanja (18.3 g, 92%) dovoljno čisto za sledeću fazu.
Primer 1: Pripremanje jedinjenja ovog pronalaska:
Jedinjenje 21: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenilciklopropankarboksilna kiselina
[0173] Trietilamin (0.384 mL, 2.75 mmol) dodat je mešavini trans-2-fenil-1-ciklopropankarboksilne kiseline IM46 (223 mg, 1.38 mmol) i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (522 mg, 1.38 mmol) suspendovan u DMF (2mL) u maloj fioli. Fiola je snažno protresana tokom 30 sekundi, a zatim ostavljena 5 minuta. Ova mešavina dodata je ukapavanjem (R)-2-Amino-2-(6-propoksi-piridin-3-il)-etanolu IM36 (270 mg, 1.4 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL). Nakon 1 h mešavina je sipana u mešavinu EtOAc (40 mL) i fiziološkog rastvora (20 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen do suvoće. Fleš hromatografija (silicijum, 10-100% EtOAc u heptanima) daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu materiju (0.134 g, 29%). LC-MS (m/z) 341.0 (MH+), tR= 1.52 min (postupak A).
1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Jedinjenje 22: [(R)-2-hidroksi-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil]-amid
(1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline
[0174]
[0175] N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.39 g, 2.03 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.366 g, 2.71 mmol) dodati su umešanoj mešavini IM46 (0.22 g, 1.36 mmol) i komercijalno dostupnog (R)-2-amino-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etanol hidrohlorida (Supplier Netchem Inc., Kataloški br.517882) (0.494 g, 2.03 mmol) i N,N-diisopropiletilamina (0.472 ml, 2.71 mmol) u THF (20 ml). Rastvor je mešan na rt preko noći. Voda je dodata i mešavina ekstrahovana sa EtOAc (3x80 ml). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom na silika gelu
4
(EtOAc u heptanima 10:1). Prinos jedinjenja 22475 mg (78%).1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.04 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H). LC-MS (m/z) 351.1 (MH+), tR= 1.51 min (postupak A).
Jedinjenje 24: [(R)-2-hidroksi-1-(6-metoksipiridin-3-il)-etil]-amid
(1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline
[0176]
[0177] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 22 upotrebom IM46 i komercijalno dostupnog (R)-2-Amino-2-(6-metoksi-piridin-3-il)-etanola (Supplier Netchem Inc., Kataloški br.517926). Prinos jedinjenja 24 = 763 mg (22%).1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H). LC-MS (m/z) 313.1 (MH+), tR= 1.53 min (postupak A).
Jedinjenje 25: [(R)-2-hidroksi-1-(6-metilpiridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline
[0179] N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.316 g, 1.65 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.223 g, 1.65 mmol) dodati su umešanoj mešavini IM46 (0.18 g, 1.1 mmol) i komercijalno dostupnog (R)-2-Amino-2-(6-metil-piridin-3-il)-etanol dihidrohlorida (Supplier Netchem Inc., Kataloški br.549945) (0.128 g, 1.21 mmol) i N,N-diisopropiletilamina (0.575 ml, 3.30 mmol) u THF (10 ml). Rastvor je mešan na rt preko noći. Voda je dodata, a mešavina ekstrahovana sa EtOAc.
Organska faza rotouparena je radi proizvodnje 140 mg jedinjenja 25a. LC-MS (m/z) 441.4 (MH+), tR= 1.44 min (postupak A). Jedinjenje 25 rastvoreno je u THF i dodat LiOH (1M), a mešavina je mešana 30 min. Čvrsti materija je istaložena i izolovana filtracijom i osušena u vakuumu. Prinos jedinjenja 25 = 110 mg (34%).1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H). LC-MS (m/z) 297.3 (MH+), tR= 0.78 min (postupak A).
Jedinjenje 26: [(R)-2-hidroksi-1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline
[0180]
[0181] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM46 i IM37. Prinos jedinjenja 26 = 667 mg (77%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (d, 6H), 1.19 (m, 1H). LC-MS (m/z) 341.0 (MH+), tR= 1.45 min (postupak A).
Jedinjenje 27: [(R)-1-(6-etoksipiridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0182]
[0183] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM47 i IM38. Prinos jedinjenja 27 = 90 mg (19%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.22 (m, 1H). LC-MS (m/z) 345.0 (MH+), tR= 0.63 min (postupak B).
Jedinjenje 28: [(R)-1-(6-etoksipiridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0185] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM48 i IM38. Prinos jedinjenja 28 = 93 mg bele čvrste materije. (54%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 1.15 (m, 1H). LC-MS (m/z) 345.0 (MH+), LC-MS (m/z) 345.0 (MH+), tR= 1.36 min (postupak A).
Jedinjenje 29: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0186]
[0187] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM47 i IM36. Prinos = 150 mg (30%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.93 (t, 3H). LC-MS (m/z) 359.1 (MH+), tR= 1.57 min (postupak A).
Jedinjenje 30: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0188]
[0189] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM48 i IM36. Prinos 176 mg (36%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.92
4
(t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).
Jedinjenje 31: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline
[0190]
[0191] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM46 i IM40. Prinos = 785 mg (66%).1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (m, 1H). LC-MS (m/z) 330.3 (MH+), tR= 1.32 min (postupak A).
Jedinjenje 32: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0192]
[0193] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM47 i IM41. Prinos = 104 mg (44%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 4H). LC-MS (m/z) 347.2 (MH+), tR= 0.64 min (postupak A).
Jedinjenje 33: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline
[0195] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 22 upotrebom IM46 i IM38. Prinos = 90 mg (28%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 327.4 (MH+), tR= 0.57 min (postupak B).
Jedinjenje 34: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0196]
[0197] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM48 i IM39. Prinos = 130 mg (41%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). LC-MS (m/z) 350.2 (MH+), tR= 1.41 min (postupak A).
Jedinjenje 35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0198]
[0199] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM48 i IM40. Prinos = 144 mg (41%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H),
4
4.97 (br s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 347.9 (MH+), tR= 1.39 min (postupak A).
Jedinjenje 36: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline
[0200]
[0201] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM46 i IM41. Prinos = 148 mg (67%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 329.2 (MH+), tR= 0.61 min (postupak B).
Jedinjenje 37: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0202]
[0203] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM48 i IM41. Prinos = 123 mg (52%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18 (m, 1H). LC-MS (m/z) 347.2 (MH+), tR= 1.41 min (postupak B).
Jedinjenje 38: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline
4
[0205] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM46 i IM39. Prinos = 98 mg (32%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 332.2 (MH+), tR= 0.61 min (postupak B).
Jedinjenje 39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0206]
[0207] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM47 i IM40. Prinos = 101 mg (29%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.0-6.95 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). LC-MS (m/z) 348.0 (MH+), tR= 1.43 min (postupak A).
Jedinjenje 40: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenilciklopropankarboksilne kiseline
[0208]
[0209] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM46 i IM44. Prinos = 53 mg (30%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 (m, 2H) 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 4H),
4
1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LC-MS (m/z) 353.1 (MH+), tR= 0.70 min (postupak B).
Jedinjenje 41: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0210]
[0211] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM47 i IM44..Prinos = 38 mg (20%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). LC-MS (m/z) 371.1 (MH+), tR= 0.71 min (postupak B).
Jedinjenje 42: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
[0212]
[0213] Pripremljen analogno sa Jedinjenjem 21 upotrebom IM48 i IM44.Prinos = 84 mg (45%).1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.17 (m, 1H). LC-MS (m/z) 371.1 (MH+), tR= 0.71 min (postupak B).
In vitro ogledi
[0214] Nikotinski acetilholinski receptor α7 je kalcijum-propustljivi jonski kanal, čija se propustljivost može meriti putem ekspresije u ćelijama ili ocitima sisara. Ova dva pojedinačna ispitivanja opisana su u Primeru 2 i 3, respektivno.
Primer 2: Ispitivanje α7 NNR toka
4
[0215] Nikotinski acetilholinski receptor α7 je kalcijum-propustljivi jonski kanal, čija se propustljivost može meriti putem ekspresije u ćelijama ili ocitima sisara. U ovoj verziji ispitivanja, humani α7 receptor stabilno je eksprimiran u pacovskoj GH4C1 ćelijskoj liniji. Ispitivanje je primenjeno radi identifikovanja pozitivnih alosternih modulatora (PAM-i) α7 receptora. Aktivcija kanala izmerena je uvođenjem u ćelije kalcijum-senzitivne fluorescentne boje Kalcijum-4 (Ogledni komplet od Molecular Devices), a zatim merenjem promena u fluorescenciji u realnom vremenu nakon tretiranja test jedinjenjem.
Ćelijska linija ChanClone GH4C1-nAChRalpha7 od Genionics zasejana je iz zaleđene zalihe u ploče sa 384 bazenčića u podlozi za rast 2-3 dana pre eksperimenta kako bi se obrazovao približno 80% konfluentan sloj na dan eskperimenta.
Zasejavanje ćelija i uvođenje boje
[0216] Ćelijske kulture podeljene su u "22.5cm x 22.5cm"-ploče sa približno 100x10<3>ćelije/cm<2>. Nakon četiri dana inkubacije u vlažnom inkubatoru na 37°C i 5% CO2, porastao je do 80-90% konfluentnog sloja, a ćelije su sakupljene.
Podloga za rast:
500 mL DMEM/F12 (Gibco 31331)
50 mL FBS (Gibco 10091-155, lot 453269FD)
5 mL Natrijum Piruvat (Gibco 11360)
5 mL Pen/Strep (Gibco 15140)
0.1 mg/mL G-418 (Gibco 11811-064)
[0217] dva ili tri dana pre eksperimenta, ćelije su zasejane u ploče sa 384 bazenčića od Greiner bio-one (781946, CELLCOAT, Poli-D-Lizin, crne, µProvidne).
Podloga prosuta, a ploča oprana sa PBS i ostavljena da se ocedi. Doato je 5 mL Tripsina, ćelije su oprane i inkubisane (na sobnoj temperaturi) tokom oko 10 sekundi. Trpsin je brzo prosut, a ćelije inkubirane tokom 2 minuta na 37°C (ukoliko se želije već nisu otkačile). Ćelije su resuspendovane u 10 mL podlozi za rast i transferovane u 50 mL epruvete.
[0218] Ćelijska suspenzija su izbrojane (NucleoCounter, ukupno ćelijsko brojanje) iz prvih ploča kako bi se procenio ukupan broj ćelija celokupne serije.
Te ćelije su zasejane u ploče sa 384 bazenčića sa 30 µL/bazenčić (30000 ćelije/bazenčić) uz mešanje ćelijske suspenzije ili drugačije sprečavajući ćelije da se talože.
Ploče su inkubisane na sobnoj temperaturi tokom 30-45 minuta.
Ploče su smeštene u inkubator tokom dva dana (37°C i 5% CO2).
4
Uvođenje ćelija
[0219] Pufer za uvođenje bio je 5vol.% Kalcijum-4 Komplet i 2.5 mM Probenecid u ispitnom puferu. 190 mL ispitni pufer
10 mL komplet-rastvor
2 mL 250 mM Probenecid
Ova zapremina bila je dovoljna za 3 x 8 ploče sa ćelijama.
[0220] Podloga za rast uklonjena je iz ploča sa ćelijama i dodato je 20 µL pufera za uvođenje u svaki bazenčić. Ploče sa ćelijama smeštene su u kasete i inkubisane 90 minuta u inkubatoru (37°C). Nakon toga, ploče su inkubisane 30 minuta na sobnoj temperaturi, i dalje zaštićene od svetla.
[0221] Sada su ploče sa ćelijama spremne za korišćenje u Funkcionalnom sistemu za skrining supstanci (FDSS).
Ispitni pufer bio je HBSS sa 20 mM HEPES, pH 7.4 i 3 mM CaCl2.
FDSS Ca ispitivanje
[0222] 200 nL 10 mM rastvota jedinjenja u DMSO razblaženo je u 50 µL ispitni pufer. Konačne ispitne koncentracije u pločama sa ćelijama iznosile su 20-10-5-2.5-1.25-0.625-0.312-0.156-0.078-0.039 µM. Ispitni pufer i 3 µM PNU-120596 korišćeni su za kontrolu.
Agonist acetilholin dodat je u konačnoj koncentraciji od 20 µM (∼EC100).
U FDSS7000 izmeren je Ex480-Em540 sa 1 sekundnim intervalima. Osnovna linija izrađena od 5 okvira pre dodavanja test jedinjenja, i 95 okvira dodatno pripremljeni su pre dodavanja acetilholina. Merenje je zaustavila 30 okvira nakon 2-og dodavanja.
Sirove informacije za svaki bazenčić sakupljene su kao "brojanje maksimalne fluorescencije" u intervalu 100-131 sekundi i kao "brojanje prosečne fluorescencije" u intervalu 96-100 sekundi. Poziticna alosterična modulacija u 2-om dodavanju predstavljala je poboljšanje odgovora agonista sa test jedinjenjem u odnosu na sam agonist.
[0223] Rezultati su izračunati kao % modulacije test jedinjenja u poređenju sa referencom PNU-120596 podešena na 100%. iz ovih podataka, generisane su EC50krive dajući EC50, najviše i maksimalne stimulacije.
[0224] Jedinjenja ovog pronalaska pokazala su se kao PAM-i α7 receptora. Jedinjenja ovog pronalaska okarakterisana u ispitivanju protoka generalno su posedovala EC50vrednosti ispod 20.000 nM ili manje kao što je ispod 10.000 nM. Mnoga jedinjenja, zapravo imaju EC50vrednost ispod 5.000 nM. Tabela 1 pokazuje EC50vrednosti za primerna jedinjenja ovog pronalaska.
Tabela 1
Primer 3: ispitivanje α7NNR oocita ogled
Ekspresija α7 nACh receptora u Ksenopus oocitima.
[0225] Oociti su hirurški odstranjeni iz zrelih ženki Xenepus laevis anestezirane u 0.4% MS-222 tokom 10 - 15 min. Oociti su digestovani na sobnoj temperaturi tokom 2-3 sata sa 0.5 mg/mL kolagenazom (tip IA Sigma-Aldrich) u OR2 puferu (82.5 mM NaCl, 2.0 mM KCI, 1.0 mM MgCl2i 5.0 mM HEPES, pH 7.6). Oociti koje je zaobišao sloj folikula odabrani su i inkubisani tokom 24 sata u Modifikovanom Bartovom
1
slanom puferu (88 mM NaCl, 1 mM KCI, 15 mM HEPES, 2.4 mM NaHCO3, 0.41 mM CaCl2, 0.82 mM MgSO4, 0.3 mM Ca(NO3)2) dopunjenom sa 2 mM natrijum piruvatom, 0.1 U/l penicillin i 0.1 µg/l streptomicin. Oociti faze IV identifikovani su i u njih je injektovano 4.2 - 48 nl vode bez nukleaze koja sadrži 0.1 - 1.2 ng cRNK kodinga za humane α7 nACh receptore ili 3.0 - 32 ng cRNK kodinga za pacovske α7 nACh receptore i inkubisani na 18°C tokom 1 - 10 dana kada su upotrebljeni za elektrofiziološka snimanja.
Elektrofiziološka snimanja α7 nACh receptora eskprimiranih u oocitima.
[0226] Oociti su primenjeni za elektrofiziološka snimanja 1 - 10 dana nakon ubrizgavanja. Oociti su smešteni u 1 mL kupatilo i pefuzionisani sa Ringerovim puferom (115 mM NaCl, 2.5 mM KCI, 10 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2, 0.1 mM MgCl2, pH 7.5). Ćelije su prigušene agarom uključenim 0.2 - 1 MΩ elektrodama koje sadrže 3 M KCI i napon prikačen na -90 mV putem GeneClamp 500B pojačala.
Eksperimenti su izvedeni na sobnoj temperaturi. Oociti su kontinulano perfuzionisani Ringerovim rastvorom, a supstance su nanošene u perfuzatu. ACh (30 µM) nanet tokom 30 sec upotrebljen je kao standardni agonist za aktivciju α7 nACh receptora. U standardnom setapu skrininga, novo test jedinjenje (10 µM ili 30 µM) naneto je tokom 1 min prednanošenja što je omogućilo procenu agonističke aktivnosti praćeno sa 30 sec zajedničke primene sa ACh (30 µM) što je omogućilo evaluaciju PAM aktivnosti.
Odgovor zajedničke primene upoređen je sa agonističkim odgovorom dobijenim sa ACh samim. Efekti indukovani suspstancom i na najviši odgovor i na odgovor ukupnog uvođenja (AUC) izračunati su dajući na taj način efekat supstancom indukovane PAM aktivnosti kao modulacija umnoška kontrolnog odgovora.
[0227] Za složenija ispitivanja, mogu se izvesti krive doznih odgovora za procenu modulacije maksimalnog umnoška i EC50vrednosti i za najviši i za AUC odgovore.
2

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli [I]
    u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 izabrani nezavisno jedan od drugog od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6alkoksi, cijano i halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od hlora i fluora; R6 je hidroksimetil; A7 je C-R7, A8 je N, a A9 je C-R9; R7, R9, R10 i R11 izabrani su nezavisno jedan od drugog od H, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1- 6alkoksi, cijano, NR12R13, C1-6alkilsulfonila i halogena, pri čemu su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2- 6alkinil ili C1-6alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od hlora, fluora, C1- 6alkoksi, cijano i NR12R13; R12 i R13 nezavisno predstavljaju vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem četiri ili više od R1, R2, R3, R4 i R5 predstavljaju H.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, u kojem su R7, R9, R10 i R11 izabrani nezavisno jedan od drugog od H, C1-4alkila, C1-4alkoksi, cijano, -N(CH3)2, metilsulfonila, fluora i hlora, pri čemu su pomenuti C1-4alkil ili C1-4alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od fluora, C1-4alkoksi i cijano.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, u kojem su R7, R9, R10 i R11 odabrani nezavisno od H, C1- 4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, cijano i halogena, pri čemu su pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil ili C1-4alkoksi opciono supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od fluora i C1- 4alkoksi.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, u kojem R7, R10 i R11 svi predstavljaju H.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojem je R9 odabrano od metila, C1-4alkoksi ili cijano, pri čemu je pomenuti metil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi ili jednim ili više fluora.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od 21: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 22: [(R)-2-hidroksi-1-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 24: [(R)-2-hidroksi-1-(6-metoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 25: [(R)-2-hidroksi-1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 26: [(R)-2-hidroksi-1-(6-izopropoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 27: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 28: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 29: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 30: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 31: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 32: [(R)-1-(6-(1, 1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 33: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 34: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il) -2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 36: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 37: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 38: [(R)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 4 39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 40: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; 41: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; 42: [(R)-1-(6-ciklobutoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od ovih jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 21: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 27: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(3-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 28: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 30: [(R)-2-hidroksi-1-(6-propoksi-piridin-3-il)-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 33: [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksietil]-amid (1S,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoksi-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil]-amid (1S,2S)-2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, za upotrebu kao lek.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog od psihoze; šizofrenije; kognitivnih poremećaja; kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom; poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD); poremećaja spektra autizma, Alchajmerove bolesti (AD); blagog kognitivnog oštećenja (MCI); oštećenja pamćenja povezanog sa starenjem (AAMI); senilne demencije; demencije izazvane SIDA-om; Pikove bolesti; demencije povezane sa Levi telima; demencije povezane sa Daunovim sindromom; Hantingtonove bolesti; Parkinsonove bolesti (PD); opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD); traumatske povrede mozga; epilepsije; posttraumatskog stresa; Wernicke-Korsakoff sindroma (WKS); posttraumatske amnezije; kognitivnog deficita povezanog sa depresijom; dijabetesa, kontrole težine, zapaljenskih poremećaja, redukovane angiogeneze; amiotrofične lateralne skleroze i bola.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, za upotrebu istovremeno ili sekvencijalno sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja odabranog sa liste koju čine inhibitori acetilholinesteraze; antagonisti glutamatnog receptora; inhibitori transporta dopamina; inhibitori transporta noradrenalina; D2 antagonisti; D2 delimični agonisti; PDE10 antagonisti; 5-HT2A antagonisti; 5-HT6 antagonisti; KCNQ antagonisti; litijum; blokatori natrijumovih kanala i pojačivači GABA signalizacije u lečenju bolesti ili poremećaja prema zahtevu 12.
  17. 17. Farmaceutska mešavina koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.
  18. 18. Komplet koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, zajedno sa drugim jedinjenjem odabranim sa liste koju čine inhibitori acetilholinesteraze; antagonisti glutamatnog receptora; inhibitori transporta dopamina; inhibitori transporta noradrenalina; D2 antagonisti; D2 delimični agonisti; PDE10 antagonisti; 5-HT2A antagonisti; 5-HT6 antagonisti; KCNQ antagonisti; litijum; blokatori natrijumovih kanala i pojačivači GABA signalizacije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180732A 2011-07-08 2012-07-06 Pozitivni alosterni modulatori nikotinskog acetilholinskog receptora RS57400B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505847P 2011-07-08 2011-07-08
DKPA201100520 2011-07-08
PCT/EP2012/063219 WO2013007621A1 (en) 2011-07-08 2012-07-06 Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
EP12740520.7A EP2729447B1 (en) 2011-07-08 2012-07-06 Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57400B1 true RS57400B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=47505537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180732A RS57400B1 (sr) 2011-07-08 2012-07-06 Pozitivni alosterni modulatori nikotinskog acetilholinskog receptora

Country Status (37)

Country Link
EP (2) EP3372582A1 (sr)
JP (1) JP5706043B2 (sr)
KR (1) KR101928123B1 (sr)
CN (3) CN106966964A (sr)
AP (2) AP3793A (sr)
AR (1) AR087089A1 (sr)
AU (2) AU2012283208B2 (sr)
BR (3) BR122015016134A2 (sr)
CA (1) CA2837529C (sr)
CL (1) CL2013003744A1 (sr)
CO (1) CO6852071A2 (sr)
CR (1) CR20130583A (sr)
CY (1) CY1120406T1 (sr)
DK (1) DK2729447T3 (sr)
EA (2) EA024180B1 (sr)
EC (1) ECSP14013158A (sr)
ES (1) ES2676396T3 (sr)
GE (1) GEP201606592B (sr)
HU (1) HUE038037T2 (sr)
IL (2) IL229271A (sr)
LT (1) LT2729447T (sr)
MD (2) MD4634B1 (sr)
MX (1) MX2014000015A (sr)
MY (1) MY166463A (sr)
PE (2) PE20141184A1 (sr)
PH (1) PH12014500057A1 (sr)
PL (1) PL2729447T3 (sr)
RS (1) RS57400B1 (sr)
RU (2) RU2604737C2 (sr)
SG (1) SG194838A1 (sr)
SI (1) SI2729447T1 (sr)
SM (1) SMT201800328T1 (sr)
TR (1) TR201809061T4 (sr)
TW (3) TWI538675B (sr)
UA (1) UA111746C2 (sr)
WO (1) WO2013007621A1 (sr)
ZA (2) ZA201400110B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
GEP20207149B (en) 2016-03-22 2020-09-10 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EA202092608A1 (ru) 2018-05-01 2021-03-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Спиропиперидиновые аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
GB202014080D0 (en) * 2020-09-08 2020-10-21 Neuro Bio Ltd Down's syndrome
EP4404934A4 (en) * 2021-09-21 2025-07-16 Merck Sharp & Dohme Llc ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
EP4404935A4 (en) * 2021-09-21 2025-07-16 Merck Sharp & Dohme Llc ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1565190A4 (en) * 2002-11-22 2006-04-26 Bristol Myers Squibb Co ARYLCYCLOPROPYLCARBOXYLIC ACID AMIDE AS A KALIUM CHANNEL OPENER
CN101160285A (zh) * 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
MX2010003155A (es) * 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
JP5685203B2 (ja) * 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
US8497271B2 (en) * 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014500057A1 (en) 2016-06-17
PE20151003A1 (es) 2015-07-03
MX2014000015A (es) 2014-02-19
AU2017203014A1 (en) 2017-05-25
BR122015016134A2 (pt) 2020-01-28
CN103764629B (zh) 2016-10-12
TW201414730A (zh) 2014-04-16
RU2014104372A (ru) 2015-08-20
AU2012283208B2 (en) 2017-06-15
IL229271A (en) 2017-02-28
EP2729447A1 (en) 2014-05-14
TWI592399B (zh) 2017-07-21
ZA201502061B (en) 2016-10-26
EP3372582A1 (en) 2018-09-12
AP2016009188A0 (en) 2016-05-31
RU2016144410A (ru) 2018-12-18
EA024180B1 (ru) 2016-08-31
MY166463A (en) 2018-06-27
AU2017203014B2 (en) 2019-02-21
CN106966964A (zh) 2017-07-21
ZA201400110B (en) 2016-08-31
AP2014007403A0 (en) 2014-01-31
MD20140001A2 (ro) 2014-04-30
BR112013029146A2 (pt) 2017-02-07
SG194838A1 (en) 2013-12-30
AP3793A (en) 2016-08-31
ES2676396T3 (es) 2018-07-19
JP5706043B2 (ja) 2015-04-22
HUE038037T2 (hu) 2018-09-28
EA028832B1 (ru) 2018-01-31
TWI538675B (zh) 2016-06-21
KR101928123B1 (ko) 2018-12-11
NZ617367A (en) 2015-09-25
GEP201606592B (en) 2017-01-10
TW201315469A (zh) 2013-04-16
TR201809061T4 (tr) 2018-07-23
LT2729447T (lt) 2018-07-25
CA2837529C (en) 2019-04-02
KR20140037197A (ko) 2014-03-26
IL250286A0 (en) 2017-03-30
MD4639B1 (ro) 2019-07-31
MD20160066A2 (ro) 2016-09-30
UA111746C2 (uk) 2016-06-10
TW201414719A (zh) 2014-04-16
CY1120406T1 (el) 2019-07-10
NZ710003A (en) 2017-01-27
CL2013003744A1 (es) 2014-07-25
CR20130583A (es) 2014-03-03
EA201490231A1 (ru) 2014-04-30
EP2729447B1 (en) 2018-05-30
ECSP14013158A (es) 2014-02-28
CO6852071A2 (es) 2014-01-30
IL229271A0 (en) 2014-01-30
JP2014520785A (ja) 2014-08-25
CA2837529A1 (en) 2013-01-17
PE20141184A1 (es) 2014-09-25
MD4639C1 (ro) 2020-02-29
CN103764629A (zh) 2014-04-30
SI2729447T1 (sl) 2018-10-30
DK2729447T3 (en) 2018-07-16
AU2012283208A1 (en) 2013-11-21
SMT201800328T1 (it) 2018-07-17
AR087089A1 (es) 2014-02-12
BR122015016135A2 (pt) 2019-08-27
MD4634B1 (ro) 2019-06-30
RU2604737C2 (ru) 2016-12-10
EA201690237A1 (ru) 2016-06-30
PL2729447T3 (pl) 2018-11-30
WO2013007621A1 (en) 2013-01-17
CN107082760A (zh) 2017-08-22
RU2016144410A3 (sr) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9889122B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
AU2017203014B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
JP2016504306A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ
HK1196367B (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
HK1196367A (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
HK1259310A1 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
OA19541A (en) Positive Allosteric Modulators of Nicotinic Acetylcholine Receptor.
OA17441A (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor.