[go: up one dir, main page]

RS56362B1 - Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene - Google Patents

Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene

Info

Publication number
RS56362B1
RS56362B1 RS20170945A RSP20170945A RS56362B1 RS 56362 B1 RS56362 B1 RS 56362B1 RS 20170945 A RS20170945 A RS 20170945A RS P20170945 A RSP20170945 A RS P20170945A RS 56362 B1 RS56362 B1 RS 56362B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
poly
acid
weight percent
ethylene
phase
Prior art date
Application number
RS20170945A
Other languages
English (en)
Inventor
Marianne Bernice Ashford
James Martin Nolan Iii
Eyoung Shin
Young Ho Song
Greg Troiano
Hong Wang
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51619214&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56362(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS56362B1 publication Critical patent/RS56362B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

POZADINA
[0001] Sistemi koji isporučuju određene lekove pacijentu (npr., preferencijalno se distribuiraju određenom tipu tkiva ili ćelija ili specifičnom obolelom tkivu više nego normalnom tkivu) ili koji kontrolišu oslobađanje lekova, dugo su priznati kao korisni.
[0002] Na primer, terapija koja uključuje aktivni agens koji se preferencijalno distribuira na specifično obolelo tkivo više nego u normalno tkivo, može povećati izloženost leka u tom tkivu u odnosu na druga u telu. Ovo je naročito važno kada se leči stanje kao što je rak gde je poželjno da se citotoksična doza leka dostavi ćelijama karcinoma bez ubijanja okolnog nekancerogenog tkiva. Efektivna raspodela lekova može smanjiti nepoželjne i ponekad neželjene efekte opasne po život česte u terapiji protiv raka.
[0003] Nanočestice bi, zahvaljujući svojoj veličini i površinskim svojstvima, trebale da omoguće produženu cirkulaciju u vaskulaturi i preferencijalnu akumulaciju tkiva kroz defektnu arhitekturu obolelih tkiva/tumora putem efekta poboljšanog prožimanja i zadržavanja.
[0004] Terapeutici koji nude terapiju sa kontrolisanim oslobađanjem takođe moraju biti u stanju da isporuče efikasnu količinu lekova, što je poznato ograničenje u nekim sistemima za dostavu nanočestica. Na primer, može biti izazov za pripreme nanočestičnih sistema koji imaju odgovarajuću količinu leka koji je povezan sa svakom nanočesticom, pri čemu je zadržavanje veličine nanočestica dovoljno malo da ima povoljne osobine isporuke.
[0005] Shodno tome, postoji potreba za terapeutskim nanočesticama i postupcima za izradu takvih nanočestica koje su sposobni da isporučuju terapeutske nivoe terapeutskog agensa za lečenje bolesti kao što je kancer, i takođe smanjuju neželjene efekte na pacijenta.
[0006] Rak (i druge hiperproliferativne bolesti) karakteriše nekontrolisana proliferacija ćelija. Ovaj gubitak normalnog regulisanja proliferacije ćelija često se javlja kao rezultat genetskog oštećenja ćelijskih puteva koji kontrolišu napredovanje kroz ćelijski ciklus.
[0007] Kod eukariota se smatra da uređena kaskada proteinske fosforilacije kontroliše ćelijski ciklus. Nekoliko porodica protein kinaza koje igraju kritične uloge u ovoj kaskadi sada su identifikovane. Aktivnost mnogih od ovih kinaza povećana je kod tumora u odnosu na normalno tkivo. Ovo se može desiti ili povećanim nivoima eksprimiranja proteina (kao rezultat amplifikacije gena na primer), ili promenama u eksprimiranju ko-aktivatora ili inhibitornih proteina.
[0008] Aurora kinaze (Aurora-A, Aurora-B and Aurora-C) kodiraju ćelijskim ciklusom regulisane serin-treonin protein kinaze (sumirano u Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54). One pokazuju vrhunac eksprimiranja i aktivnosti kinaze kroz G2 i mitozu i uloga ljudskih Aurora kinaza u raku je dugo bila implicirana.
[0009] Inhibitor aurora kinaze poznat kao AZD11152 (2-(etil (3-((4-((5-(2-((3-fluorofenil) amino)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-il)amino)hinazolin-7-il)oksi)propil)amino)etil dihidrogen fosfat), na slici ispod, takođe poznat kao barasertib, najpre je obelodanjen u International Patent Application WO2004/058781 (Example 39) i proučavan od strane AstraZeneca kao potencijalni tretman za različite vrste raka. Međutim, postoje praktični izazovi u kliničkoj primeni AZD1152 kao intravenoznog rešenja koje se kontinuirano održava tokom nekoliko dana.
[0010] Poznato je da se AZD1152 metabolizira in vivo u jedinjenje poznato kao AZD1152 hqpa (2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroksietil)amino)propoksi)hinazolin-4-il)amino)-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamid), takođe obelodanjen u WO2004/058781. AZD1152 hqpa je zapravo u velikoj meri deo koji vrši biološki efekat kada se sam AZD11152 daje. Međutim, farmaceutski sastavi AZD1152 hqpa, posebno oni pogodne za komercijalnu primenu, prethodno nisu posebno opisani ili testirani.
[0011] Nanočestične formulacije uključujući bazne terapeutske agense sa protonatizovanom azotom opisane su u WO2014/043625. US 2008/0045481 obelodanjuje maleatni ko-kristal AZD1152.
REZIME
[0012] Ovde su opisane polimerne nanočestice koji uključuju AZD1152 hqpa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao terapeutski agens i postupke izrade i korišćenja takvih terapijskih nanočestica. Prijava se specifično odnosi na terapeutsku nanočesticu koji sadrži 55 do 85 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži 10 do 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, 5 do 20 težinskih procenata pamoinske kiseline i 10 do 25 težinskih procenata 2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroksietil)amino)propoksi)hinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida („AZD1152 hqpa“). Ovde reference na „terapeutski agens“ treba shvatiti da znače AZD1152 hqpa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, osim ako kontekst ne zahteva drugačije.
[0013] Posebno, terapeutski agens je AZD1152 hqpa.
[0014] U jednom aspektu, pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži AZD1152 hqpa, odgovarajući polimer i pamoinsku kiselinu.
[0015] U drugom aspektu, pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži AZD1152 hqpa, kopolimer diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen) glikol i pamoinsku kiselinu.
[0016] U drugom aspektu, pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer i smešu AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline.
[0017] U drugom aspektu pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer i proizvod dobijen interakcijom AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline.
[0018] U sledećem aspektu pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer i hidrofobni jonski par formiran između AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline.
[0019] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 55 do oko 80 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 10 do oko 20 težinskih procenata od pamoinske kiseline i oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 35 do oko 94,75 masenog procenta kopolimera diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata od pamoinske kiseline i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0021] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 35 do oko 94 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, od oko 1 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0022] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 55 do oko 85 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 5 do oko 20 težinskih procenata od pamoinske kiseline i oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0023] U drugom aspektu, pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži oko 55 do oko 85 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiseline-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i smeša od oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa i oko 5 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0024] U drugom aspektu pružen je terapijski nanočestica koji sadrži oko 55 do oko 85 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiseline-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i proizvod dobijen interakcijom od oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD11152 hqpa i oko 5 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0025] U daljem aspektu pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži oko 55 do oko 85 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiseline-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikol i hidrofobni jonski par formiran između oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD11152 hqpa i oko 5 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0026] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna)kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0027] U drugom aspektu pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i dobijeni proizvod interakcijom od oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0028] U sledećem aspektu pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i hidrofobni jonski par formiran između oko 15 do oko 22 težine procenata AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0029] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna)kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna)kiselina -poli(etilen)glikol kopolimera ima prosečnu molekulsku masu od približno 16kDa poli (mlečna kiselina) i prosečnu molekulsku masu od oko 5kDa poli(etilen)glikola), oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 Na oko 22 procentne težine AZD1152 hqpa.
[0030] U drugom aspektu pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima prosečnu molekulsku masu od približno 16kDa poli (mlečna kiselina) i brojčanu prosečnu molekulsku masu oko 5kDa poli(etilen)glikola) i proizvod dobijen interakcijom od oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0031] U sledećem aspektu pružen je terapijski nanočestica koji sadrži diblok poli (mlečni) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli ( Molekularna masa oko 16kDa poli (mlečna kiselina) i brojčana prosečna molekulska masa oko 5kDa poli(etilen)glikola) i hidrofobni jonski par formiran između oko 15 i oko 22 težinskih procenata AZD11152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline.
[0032] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 65 do oko 76 težinskih procenata kopolimera diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikola, pri čemu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 9 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0033] U nekim otelotvorenjima, poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima poli (mlečna)kiselina fragment prosečne molekulske mase od oko 0,7 do oko 0,9. U drugim otelotvorenjima, poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima prosečnu prosečnu molekulsku masu poli(mlečne)kiseline od oko 0,75 do oko 0,85.
[0034] U određenim otelotvorenjima, predložene nanočestice sadrže oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U drugim otelotvorenjima, posmatrani nanočestice sadrže oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0035] U nekim otelotvorenjima poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima prosečnu molekulsku masu od oko 15kDa do oko 20kDa poli(mlečna kiselina) i prosečnu molekulsku težinu od oko 4kDa do oko 6kDa poli(etilen)glikol. U drugim otelotvorenjima, poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima prosečnu molekulsku masu od oko 16kDa poli (mlečna kiselina) i prosečnu molekularnu težinu oko 5kDa poli(etilen)glikola.
[0036] U određenim otelotvorenjima, posmatrane nanočestice sadrže oko 65 težinskih procenata do oko 85 težinskih procenata kopolimera.
[0037] U nekim otelotvorenjima, posmatrane nanočestice imaju hidrodinamički prečnik od <200 nm, kao što je 70-140 nm.
[0038] U drugim otelotvorenjima molarni odnos uglavnom hidrofobne kiseline prema terapeutskom agensu je od oko 0,75:1 do oko 1,0:1, pri čemu je kiselina pamoinska kiselina.
[0039] U određenim otelotvorenjima, suštinski hidrofobna kiselina i terapeutski agens stvaraju hidrofobni jonski par u razmatranoj terapeutskoj nanočestici. U daljem otelotvorenju, hidrofobna kiselina je pamoinska kiselina.
[0040] U nekim otelotvorenjima, razmatrane nanočestice sadrže oko 5 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa. U drugim otelotvorenjima, razmatrane nanočestice sadrže oko 10 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa. U drugim otelotvorenjima, razmatrane nanočestice sadrže oko 15 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa. Podrazumeva se da sastav bilo koje poželjne formulacije može biti ravnoteža od nekoliko faktora, uključujući, ali ne ograničavajući se na:
formulaciju sa povećanim opterećenjem leka gde je to moguće kako bi se smanjila zapremina farmaceutskog sastavi koja se mora davati pacijentu;
formulacija koja se može postići reproducibilno i pouzdano pri proizvodnji velikih razmera;
formulacija koja optimizuje profil oslobađanja terapeutskog agensa tokom vremena; formulacija koja se poželjno distribuira na obolelim mestima.
[0041] Dodatni faktor može biti formulacija koja je smanjeno ili minimalno štetno dejstvo na koštanu srž pacijenta nakon doziranja, kao što je prikazano u životinjskim modelima u primerima u daljem tekstu.
[0042] U bilo kojoj posebno poželjnoj formulaciji, može se uzeti u obzir bilo koji od gore navedenih faktora.
[0043] U drugom aspektu, pruža se nanočestica koja se može dobiti bilo kojim postupkom koji je ovde opisan ili ilustrovan. U drugom aspektu, pruža se nanočestica dobijena bilo kojim postupkom koji je ovde opisan ili ilustrovan. U daljem aspektu, pruža se terapeutska nanočestica u suštini kao što je ovde opisano.
[0044] U drugom aspektu, pruža se farmaceutski prihvatljiv sastav. Farmaceutski prihvatljiv sastav sadrži mnoštvo predloženih terapeutskih nanočestica i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
[0045] U još jednom aspektu, postupak lečenja karcinoma (na primer uključujući, ali ne ograničavajući se na, hematološke kancere kao što su akutna mijeloidna leukemija (AML) i difuzni veliki B-ćelijski limfom, i kanceri čvrstog tumora, kao što je kolorektalni kancer i rak pluća) kod pacijenta kom je to potrebno. Postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine sastava koji sadrži terapeutske nanočestice koje su ovde navedene.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0046]
Slika 1 je grafik protoka za emulzioni proces za formiranje obelodanjene nanočestice. Slike 2A i 2B prikazuju dijagrame protoka za obelodanjeni emulzioni proces.
Slika 3 prikazuje in vitro profil oslobađanja za kontrolne terapeutske formulacije nanočestica.
Slika 4 prikazuje in vitro profile za oslobađanje formulacija nanočestica deoksiholne kiseline u odnosu na kontrolnu terapeutsku formulaciju nanočestica.
Slika 5 prikazuje in vitro profile za oslobađanje formulacije nanočestica dokuzatne kiseline u odnosu na kontrolnu terapeutsku formulaciju nanočestica.
Slika 6 prikazuje rezultate modela SW620 ljudskog kolorektalnog ksenografta kod ženskih pacova.
Slika 7 prikazuje rezultate studije rasporeda doziranja sa jednom AZD11152 hqpa formulacijom nanočestica.
Slika 8 prikazuje upoređivanje koncentracije AZD1152 hqpa nanočestica prema AZD1152 IV u in vivo studiji izloženosti.
Slika 9 prikazuje in vitro profile za oslobađanje formulacije nanočestica pamoinske kiseline u odnosu na kontrolnu terapeutsku formulaciju nanočestice.
Slika 10 prikazuje komparativne farmakokinetičke profile za tri formulacije nanočestica.
Slika 11 prikazuje poređenje rezultata iz SW620 studije.
Slika 12 prikazuje dalje poređenje rezultata iz SW620 studije.
Slika 13 prikazuje efekte na koštanu srž određenih nanočestičnih formulacija.
Slika 14 prikazuje efekte na koštanu srž određenih formulacija nanočestica.
Slika 15 prikazuje in vivo aktivnost AZD1152 i AZD1152 hqpa formulacija nanočestica G1 i G2.
Slika 16 prikazuje efekte formulacija G1 i G2 na integritet koštane srži.
Slika 17 prikazuje poređenje kontrole tumora od Formulacije G1 i one od AZD1152 kod miševa koji nose U2932 tumore.
Slika 18 prikazuje poređenje kontrole tumora sa Formulacije G1 i one od AZD1152 kod miševa koji nose SC-61 primarne tumore.
Slike 19 i 19a do 19e prikazuju komparativne farmakokinetičke profile za formulacije E do G.
Slika 20 prikazuje in vitro oslobađanje na 37 ° C serija Formulacije G1 prikazanih u Primeru 11.
DETALJAN OPIS
[0047] Ovde su opisane polimerne nanočestice koje uključuju AZD1152 hqpa kao terapeutski agens i postupci izrade i korišćenja takvih terapeutskih nanočestica. U nekim otelotvorenjima uključivanje (doping) u suštini hidrofobne kiseline (kao što je žučna kiselina ili druge pogodne kiseline kako je ovde obelodanjeno) u obelodanjenoj nanočestici i/ili uključivanje u proces pripreme nanočestica može rezultovati nanočesticima koje uključuju poboljšano opterećenje lekova. Osim toga, u određenim otelotvorenjima nanočestice koje uključuju i/ili se pripremaju u prisustvu hidrofobne kiseline mogu pokazati poboljšana svojstva kontrolisanog oslobađanja. Na primer, obelodanjene nanočestice mogu sporije oslobađati terapeutski agens u poređenju sa nanočesticama pripremljenim u odsustvu hidrofobne kiseline.
[0048] Bez želje da se veže za bilo koju teoriju, veruje se da obelodanjene formulacije nanočestica koje uključuju hidrofobnu kiselinu (kao što je pamoinska kiselina) značajno poboljšavaju osobine formulacije (npr. profil opterećenja i/ili otpuštanja) koji se mogu javiti kroz stvaranje hidrofobnog jonskog para (HIP), između suštinski hidrofobne kiseline i, npr., aminske grupe terapeutskog agensa. Kao što je ovde korišćeno, HIP je par suprotno naelektrisanih jona koji se drže zajedno sa kulmičkim privlačenjem. Takođe, bez želje da se veže za bilo koju teorija, u nekim otelotvorenjima, HIP se može koristiti za povećanje hidrofobnosti terapeutskog agensa. U nekim otelotvorenjima terapeutski agens sa povećanom hidrofobnošću može biti od koristi za formulacije nanočestica i rezultovati u HIP formaciji koja može obezbediti veću rastvorljivost terapeutskog agensa u organskim rastvaračima. Formacija HIP, kako je ovde predviđena, može rezultovati nanočesticima koji imaju, na primer, povećano opterećenje leka. Sporo oslobađanje terapeutskog agensa iz nanočestica može takođe nastati, na primer u nekim otelotvorenjima, usled smanjenja rastvorljivosti terapeutskog agensa u vodenom rastvoru. Pored toga, kompleksiranje terapeutskog agensa sa velikim hidrofobnim kontra-jonima može usporiti difuziju terapeutskog agensa unutar polimerne matrice. Pogodno, HIP formacija se odvija bez potrebe za kovalentnom konjugacijom hidrofobne grupe na terapeutski agens.
[0049] Bez želje da se veže za bilo koju teoriju, veruje se da jačina HIP-a može uticati na opterećenje i brzinu oslobađanja nanočestica. Na primer, jačina HIP-a može se povećati povećanjem veličine razlike između pKaterapeutskog agensa i pKahidrofobne kiseline, kao što je detaljnije razmatrano u nastavku. Takođe, bez želje da se veže za bilo koju teoriju, veruje se da uslovi za formiranje jonskih parova mogu uticati na opterećenje i brzinu oslobađanja nanočestica.
[0050] Bez obzira na tačnu prirodu interakcije (kao što je prethodno opisano) između AZD1152 hqpa i hidrofobnih kiselina u opisanim formulacijama, preferirane formulacije su one koje sadrže hidrofobnu kiselinu i koje imaju visoko opterećenje leka (na primer oko 15 do oko 25 težinskih procenata (wt%) AZD1152 hqpa, kao što je oko 15 do oko 22wt% ili oko 15 do oko 20 wt% AZD1152 hqpa) i odgovarajući profil oslobađanja, kao što je detaljnije razmatrano u nastavku. Pogodno, takve formulacije takođe imaju smanjeni uticaj na koštanu srž u poređenju sa drugim formulacijama koje sadrže AZD1152.
[0051] Nanočestice opisane ovde uključuju jedan, dva, tri ili više biokompatabilna i/ili biorazgradiva polimera. Na primer, razmatrana nanočestica može da uključi oko 35 do oko 99,75 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 99,75 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 99,5 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 99 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 98 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 97 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 96 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 95 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 94 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 93 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 92 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 91 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 90 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 85 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 50 do oko 80 težinskih procenata, i u nekim otelotvorenjima oko 65 do oko 85 težinskih procenata jednog ili više blok kopolimera koji uključuje biorazgradivi polimer i poli(etilen glikol) (PEG), i oko 0 do oko 50 težinskih procenata biorazgradivog homopolimera.
AZD1152 hqpa
[0052] Obelodanjene nanočestice uključuju AZD1152 hqpa (pKa1= 5,7; pKa2= 8,46) kao terapeutski agens. Ovu referenca za terapeutski agens treba shvatiti kao da se odnosi na AZD1152 hqpa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ali naročito AZD1152 hqpa, osim ako kontekst ne zahteva drugačije.
[0053] U prvom aspektu pronalaska pružena je nanočestica koja sadrži AZD1152 hqpa. U sledećem aspektu pronalaska pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu. U sledećem aspektu pronalaska pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži proizvod dobijen interakcijom AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline. U sledećem aspektu pronalaska pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži proizvod dobijen mešanjem AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline. U sledećem aspektu pronalaska pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži hidrofobni jonski par između AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline.
[0054] U drugom aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži AZD1152 hqpa u nanočestici. U sledećem aspektu pronalaska pružena je terapeutska nanočestica koja sadrži AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu. U daljem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži terapeutska nanočestica koji sadrži proizvod dobijen interakcijom AZD1152 hqpa i pamoikacida. U sledećem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži terapeutska nanočestica koji sadrži proizvod dobijen mešanjem AZD11152 hqpa i pamoinske kiseline. U daljem aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži terapeutska nanočestica koji sadrži hidrofobni jonski par između AZD1152 hqpa i pamoikacida.
[0055] U drugom aspektu pronalaska pružen je farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica koji sadrže AZD1152 hqpa kao aktivnog sastojka. Takve nanočestice pogodno takođe sadrže hidrofobnu kiselinu, kao što je pamoinska kiselina, pomešana sa AZD1152 hqpa u nanočesticama i dalje sadrži pogodan polimer kao što je 16/5 PLA-PEG kopolimer.
[0056] U nekim otelotvorenjima, obelodanjene nanočestice mogu da uključe oko 0,2 do oko 35 težinskih procenata, oko 0,2 do oko 20 težinskih procenata, oko 0,2 do oko 10 težinskih procenata, oko 0,2 do oko 5 težinskih procenata, oko 0,5 do oko 5 težinskih procenata, oko 0,75 do oko 5 težinskih procenata, oko 1 do oko 5 težinskih procenata, oko 2 do oko 5 težinskih procenata, oko 3 do oko 5 težinskih procenata, oko 1 do oko 20 težinskih procenata, oko 2 do oko 20 težinskih procenata, oko 5 do oko 20 težinskih procenata, oko 1 do oko 15 težinskih procenata, oko 2 do oko 15 težinskih procenata, oko 3 do oko 15 težinskih procenata, oko 4 do oko 15 težinskih procenata, oko 5 do oko 15 težinskih procenata, oko 1 do oko 10 težinskih procenata, oko 2 do oko 10 težinskih procenata, oko 3 do oko 10 težinskih procenata, oko 4 do oko 10 težinskih procenata, oko 5 do oko 10 težinskih procenata, oko 10 do oko 30 težinskih procenata, oko 15 do oko 25, or oko 15 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa.
[0057] U pojedinim aspektima, obelodanjene nanočestice mogu uključivati oko 5 do oko 20, poželjno oko 10 do oko 20, čak i još poželjnije oko 15 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa, ili oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
Hidrofobna kiselina
[0058] U određenim otelotvorenjima, obelodanjene nanočestice sadrže hidrofobnu kiselinu koja je pamoinska kiselina i/ili je pripremljena postupkom koji uključuje hidrofobnu kiselinu. Ovakve nanočestice mogu imati veće opterećenje leka od nanočestica pripremljenih postupkom bez hidrofobne kiseline. Na primer, opterećenje leka (npr., težinski) obelodanjenih nanočestica, pripremljenih postupkom koji sadrži hidrofobnu kiselinu, može biti između oko 2 puta do oko 10 puta veći ili čak više od obelodanjenih nanočestica pripremljenih postupkom bez hidrofobne kiseline. U nekim otelotvorenjima, opterećenje leka (težinski) obelodanjenih nanočestica pripremljenih prvim postupkom koji sadrži hidrofobnu kiselinu može biti najmanje oko 2 puta veće, najmanje oko 3 puta veće, najmanje oko 4 puta veće, najmanje oko 5 puta veće ili najmanje oko 10 puta veće od obelodanjenih nanočestica pripremljenih drugim postupkom, pri čemu je drugi postupak identičan prvom postupku, osim što drugi postupak ne uključuje hidrofobnu kiselinu.
[0059] U drugom aspektu, hidrofobna kiselina je pamoinska kiselina.
[0060] U jednom otelotvorenju, razlika između pKa hidrofobne kiseline i prvog pKa od AZD1152 hqpa je između 2 i 5 pKa jedinica, određeno na 25 ° C.
[0061] Za izbegavanje sumnje, pamoinska kiselina (4,4'-metilenebis[3-hidroksi-2-naftojska kiselina]) ima molekulsku težinu od 388,37 i prijavljena je (SciFinder) da ima pka<1>= 2,67 i log P = 6,169.
[0062] U nekim slučajevima, koncentracija kiseline u rastvoru leka (rastvor terapeutskog agensa) može biti između oko 1 težinskog procenta i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 2 težinska procenta i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 3 težinska procenta i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 4 težinska procenta i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 5 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 6 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 8 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 10 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 12 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 14 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 16 težinskih procenata i oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 1 težinskog procenta i oko 5 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 3 težinska procenta i oko 9 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 6 težinskih procenata i oko 12 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 9 težinskih procenata i oko 15 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 12 težinskih procenata i oko 18 težinskih procenata, i u nekim otelotvorenjima između oko 15 težinskih procenata i oko 21 težinskih procenata. U određenim otelotvorenjima, koncentracije hidrofobne kiseline u rastvoru leka može biti najmanje oko 1 težinskog procenta, u nekim otelotvorenjima najmanje oko 2 težinska procenta, u nekim otelotvorenjima najmanje oko 3 težinska procenta, u nekim otelotvorenjima najmanje oko 5 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima najmanje oko 10 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima najmanje oko 15 težinskih procenata, i u nekim otelotvorenjima najmanje oko 20 težinskih procenata.
[0063] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa (npr., inicijalno tokom formulacije nanočestica i/ili u nanočesticama) može biti između oko 0,25:1 do oko 6:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 4:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 3:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 2:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 1,5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 1:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,25:1 do oko 0,5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 6:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 4:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 3:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 2:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 1,5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 1:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5:1 do oko 0,75:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,75:1 do oko 2:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,75:1 do oko 1,5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,75:1 do oko 1,25:1, u nekim otelotvorenjima između oko 0,75:1 do oko 1:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1:1 do oko 6:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1:1 do oko 5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1:1 do oko 4:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1:1 do oko 3:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1:1 do oko 2:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1:1 do oko 1,5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1,5:1 do oko 6:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1,5:1 do oko 5:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1,5:1 do oko 4:1, u nekim otelotvorenjima između oko 1,5:1 do oko 3:1, u nekim otelotvorenjima između oko 2:1 do oko 6:1, u nekim otelotvorenjima između oko 2:1 do oko 4:1, u nekim otelotvorenjima između oko 3:1 do oko 6:1, u nekim otelotvorenjima između oko 3:1 do oko 5:1, i u nekim otelotvorenjima između oko 4:1 do oko 6:1. u nekim otelotvorenjima, odnos je oko 2:1.
[0064] U drugim otelotvorenjima molarni odnos hidrofobne kiseline sa AZD1152 hqpa tokom formiranja nanočestica (kada se prvi put mešaju zajedno) je oko 0,75:1 do oko 1:1, na primer oko 0,8:1 do oko 1:1. U jednom otelotvorenju, hidrofobna kiselina je pamoinska kiselina i molarni odnos pamoinske kiseline sa AZD1152 hqpa tokom formiranja nanočestica (kada se prvi put mešaju zajedno) je oko 0,75:1 do oko 1:1, na primer oko 0,8:1 do oko 1:1. Ovo otelotvorenje je ilustrovano u primerima 7, 7a i 7b. U jednom otelotvorenju, molarni odnos pamoinske kiseline sa AZD1152 hqpa kada se prvi put mešaju zajedno je oko 0,8:1 - to je ilustrovano u Primerima 7 i 7b. U jednom otelotvorenju, molarni odnos pamoinske kiseline na AZD1152 hqpa kada se prvi put mešaju zajedno je oko 1:1 - to je ilustrovano u Primeru 7a.
[0065] U nekim slučajevima, početni molarni odnos hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa (tokom formulacije nanočestica) može biti različit od molarnog odnosa hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa u nanočesticama (posle uklanjanja nekapsulirane hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa). U drugim slučajevima, početni molarni odnos hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa (tokom formulacije nanočestica) može biti u suštini isti kao molarni odnos hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa u nanočesticama (posle uklanjanja nekapsulirane hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa). Na primer, u formulacijama pomenutim ovde kao G1, ilustrovanim u Primerima 7 i 7b, ulazni molarni odnos pamoinske kiseline i AZD1152 hqpa je oko 0,8:1, ali konačni molarni odnos u prikazanom G1 je oko 0,76:1 i tipične serije formulacija G1 su između 0,65-0,75:1. Slično tome, odnos ulaznog odnosa za G2 u Primeru 7a je oko 1:1, a konačni molarni odnos kao što je prikazano je oko 0,87:1, pri čemu su tipične serije između oko 0,85-0,95:1.
[0066] U nekim slučajevima, rastvor koji sadrži terapeutski agens može se pripremiti odvojeno od rastvora koji sadrži polimer, a zatim se ova dva rastvora mogu kombinovati pre formulacije nanočestice. Na primer, u jednom otelotvorenju, prvi rastvor sadrži terapeutski agens i hidrofobnu kiselinu, a drugi rastvor sadrži polimer i opciono hidrofobnu kiselinu. Formulacije u kojima drugi rastvor ne sadrži hidrofobnu kiselinu mogu biti povoljne, na primer, za minimizovanje količine hidrofobne kiseline koja se koristi u procesu ili, u nekim slučajevima, za minimizovanje vremena kontakta između hidrofobne kiseline i, na primer, polimera koji mogu degradirati u prisustvu hidrofobne kiseline. U drugim slučajevima može se pripremiti jedinstveni rastvor koji sadrži terapeutski agens, polimer i hidrofobnu kiselinu.
[0067] U nekim otelotvorenjima, pre formulacije nanočestica može se formirati hidrofobni jonski par. Na primer, rastvor koji sadrži hidrofobni jonski par može se pripremiti pre nego što se formulišu pomenute nanočestice (npr., pripremanjem rastvora koji sadrži pogodne količine terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline). U drugim otelotvorenjima, tokom formulacije nanočestica može se formirati hidrofobni jonski par. Na primer, prvi rastvor koji sadrži terapeutski agens i drugi rastvor koji sadrži hidrofobnu kiselinu može se kombinovati tokom koraka postupka za pripremu nanočestica (npr., pre formiranja emulzije i/ili tokom formiranja emulzije). U određenim otelotvorenjima, hidrofobni jonski par može se formirati pre inkapsulacije terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline u predviđenom nanočesticu. U drugim otelotvorenjima, u nanočestici se može formirati hidrofobni jonski par, na primer, nakon enkapsulacije terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline.
[0068] U nekim otelotvorenjima, kiseli sadržaj u obelodanjenim nanočesticama može biti između oko 0,05 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 0,5 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 1 težinskog procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 2 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 3 težinska procenta do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 5 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 7 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 10 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 15 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 20 težinskih procenata do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 0,05 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 1 težinskog procenta do oko 5 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 3 težinska procenta do oko 10 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima između oko 5 težinskih procenata do oko 15 težinskih procenata, i u nekim otelotvorenjima između oko 10 težinskih procenata do oko 20 težinskih procenata.
Profil oslobađanja
[0069] U nekim otelotvorenjima, obelodanjene nanočestice u suštini odmah oslobađaju (npr., tokom oko 1 minuta do oko 30 minuta, oko 1 minuta do oko 25 minuta, oko 5 minuta do oko 30 minuta, oko 5 minuta do oko 1 sata, oko 1 sata, ili oko 24 sata) manje od oko 2%, manje od oko 5%, manje od oko 10%, manje od oko 15%, manje od oko 20%, manje od oko 25%, manje od oko 30%, ili manje od 40% terapeutskog agensa, na primer kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na sobnoj temperaturi (npr., 25 °C) i/ili na 37 °C. U određenim otelotvorenjima, nanočestice koje sadrže terapeutski agens mogu osloboditi terapeutski agens kada se stave u vodeni rastvor (npr.,rastvor fosfatnog pufera), npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri stopi koja suštinski odgovara do oko 0,01 do oko 50%, u nekim otelotvorenjima oko 0,01 do oko 25%, u nekim otelotvorenjima oko 0,01 do oko 15%, u nekim otelotvorenjima oko 0,01 do oko 10%, u nekim otelotvorenjima oko 1 do oko 40%, u nekim otelotvorenjima oko 5 do oko 40%, i u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 40% terapeutskog agensa oslobođenog tokom oko 1 sata. U nekim otelotvorenjima, nanočestice koje sadrže terapeutski agens mogu osloboditi terapeutski agens kada se stave u vodeni rastvor (npr.,rastvor fosfatnog pufera), npr., na 25 °C i/ili na 37 °C, pri stopi koja suštinski odgovara do oko 10 do oko 70%, u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 45%, u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 35%, ili u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 25%, terapeutskog agensa oslobođenog tokom oko 4 sata.
[0070] U nekim otelotvorenjima, obelodanjene nanočestice mogu suštinski da zadrže terapeutski agens, npr., tokom najmanje oko 1 minute, najmanje oko 1 sata, ili više, kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0071] U nekim otelotvorenjima, razmotrena terapeutska nanočestica u suštini zadržava AZD1152 hqpa tokom najmanje 1 minuta kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0072] U nekim otelotvorenjima, razmotrena terapeutska nanočestica u suštini odmah oslobađa manje od oko 30% of AZD11152 hqpa kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0073] U nekim otelotvorenjima, razmotrena terapeutska nanočestica oslobađa oko 10 do oko 45% of AZD1152 hqpa tokom oko 1 sata kada se stavi u rastvor fosfatnog pufera na 37 °C.
[0074] Profili za oslobađanje in vitro za predviđene nanočestice mogu se izmeriti na sledeći način:
Oslobađanje je izračunato deljenjem količine AZD1152 hqpa oslobođenog od nanočestice u agens za oslobađanje za količinu ukupnog AZD1152 hqpa. Da bi se dobile ove dve vrednosti, određena količina nanočestice je stavljena u zatvorenu posudu koja sadrži agens za oslobađanje (rastvor fosfatnog pufera (PBS) koji sadrži polisorbat20 kako bi se osigurali uslovi potapanja) i inkubirana u vodenoj kadi na 37 ° C. U svakoj određenoj vremenskoj tački, uzeta su dva uzorka. Prvi, korišćen za davanje ukupne vrednosti AZD1152 hqpa, uzet je iz posude i pripremljen za HPLC. Drugi uzorak, koji se koristi za dobijanje oslobođenog AZD1152 hqpa u vremenskom trenutku, uzet je i peletiran u ultracentrifugi, ostavljajući samo oslobođen AZD1152 hqpa u suspenziji (ili supernatantu) koji je zatim uzorkovan i pripremljen za HPLC. Pogodan HPLC postupak je dat u Primeru 10.
[0075] Ispitano je devet serija svake formulacije G1 i G2, sa kvantitativnim sastavima sličnim onima prikazanim u Primeru 7-7b, i posebno sa G1 formulacijama koje imaju molarni odnos pamoinske kiseline:AZD1152 hqpa u opsegu od oko 0,65-0,75:1 i G2 formulacije koje imaju molarni odnos od oko 0,85-0,95:1. Sledeći podaci pokazuju vrednosti srednjeg oslobađanja tokom 72 sata.
37°C in vitro profili oslobađanja
[0076] U jednom aspektu, razmotrena terapeutska nanočestica koja sadrži 16-5 PLA-PEG kopolimer, pamoinsku kiselinu i AZD1152 hqpa oslobađa manje od 20% AZD1152 hqpa nakon 30 sata u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. U drugom aspektu razmotrena terapeutska nanočestica koja sadrži 16-5 PLA-PEG ko-polimer, pamoinsku kiselinu i AZD1152 hqpa oslobađa manje od 20% AZD1152 hqpa nakon 40 sata u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U drugom aspektu, razmotrena terapeutska nanočestica koja sadrži 16-5 PLA-PEG ko-polimer, pamoinsku kiselinu i AZD1152 hqpa oslobađa manje od 20% AZD1152 hqpa nakon 50 sata u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U drugom aspektu, razmotrena terapeutska nanočestica koja sadrži 16-5 PLA-PEG ko-polimer, pamoinsku kiselinu i AZD11152 hqpa oslobađa oko 10% AZD11152 hqpa nakon 24 sata u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U ovim aspektima, odgovarajuće oslobađanje je mereno gore navedenim postupkom.
[0077] U jednom aspektu, terapeutske nanočestice oslobađaju AZD1152 hqpa in vivo pri stopi tako da je manje od 40% oslobođeno 24 sata nakon doziranja. U drugom aspektu, terapeutske nanočestice oslobađaju AZD1152 hqpa in vivo pri stopi tako da je manje od 30% oslobođeno 24 sata nakon doziranja. U jednom aspektu, terapeutske nanočestice oslobađaju AZD1152 hqpa in vivo pri stopi tako da je 25-35% oslobođeno 24 sata nakon doziranja. U drugom aspektu, terapeutske nanočestice oslobađaju AZD1152 hqpa in vivo pri stopi tako da je manje od 15% oslobođeno 24 sata nakon doziranja.
[0078] Generalno, „nanočestica“ se odnosi na bilo koju česticu koja ima prečnik manji od 1000 nm, npr., oko 10 nm do oko 200 nm. Obelodanjene terapeutske nanočestice mogu da uključe nanočestice koje imaju prečnik od oko 60 do oko 120 nm, ili oko 70 do oko 120 nm, ili oko 80 do oko 120 nm, ili oko 90 do oko 120 nm, ili oko 100 do oko 120 nm, ili oko 60 do oko 130 nm, ili oko 70 do oko 130 nm, ili oko 80 do oko 130 nm, ili oko 90 do oko 130 nm, ili oko 100 do oko 130 nm, ili oko 110 do oko 130 nm, ili oko 60 do oko 140 nm, ili oko 70 do oko 140 nm, ili oko 80 do oko 140 nm, ili oko 90 do oko 140 nm, ili oko 100 do oko 140 nm, ili oko 110 do oko 140 nm, ili oko 60 do oko 150 nm, ili oko 70 do oko 150 nm, ili oko 80 do oko 150 nm, ili oko 90 do oko 150 nm, ili oko 100 do oko 150 nm, ili oko 110 do oko 150 nm, ili oko 120 do oko 150 nm.
[0079] U nekim otelotvorenjima, hidrodinamički prečnik razmotrene terapeutske nanočestice je oko 60 do oko 150 nm, ili oko 90 do oko 140 nm, ili oko 90 do oko 120 nm. U daljem aspektu, hidrodinamički prečnik razmotrene terapeutske nanočestice je oko 90 do oko 110 nm, na primer kada terapeutske nanočestice sadrže suštinski hidrofobnu kiselinu izabranu od deoksiholne kiseline, holne kiseline, dioktil sulfosukcinske kiseline, pamoinske kiseline, ili njihove mešavine.
[0080] U jednom otelotvorenju, obelodanjene nanočestice su formirane sa AZD1152 hqpa i pamoinskom kiselinom, i imaju hidrodinamički prečnik od <500 nm, kao što je <200 nm, na primer 70- 140 nm.
Polimeri
[0081] U nekim otelotvorenjima nanočestici mogu sadržati matricu polimera i terapeutskog agensa. U nekim otelotvorenjima terapeutski agens može biti povezan sa najmanje jednim delom polimerne matrice. terapeutski agens može biti povezan sa površinom, zatvoren unutra, okružen i/ili dispergovan kroz polimernu matricu.
[0082] Bilo koji prikladni polimer može se koristiti u obelodanjenim nanočesticima. Polimeri mogu biti prirodni ili neprirodni (sintetički) polimeri. Polimeri mogu biti homopolimeri ili kopolimeri koji sadrže dva ili više monomera. U pogledu sekvence, kopolimeri mogu biti slučajni, blokirani ili da sadrže kombinaciju slučajnih i blok-sekvenci. Tipično, polimeri su organski polimeri.
[0083] Izraz „polimer“, kad se ovde koristi, ima uobičajeno značenje koje se koristi u struci, odnosno molekularna struktura koja sadrži jednu ili više ponovljenih jedinica (monomera), povezanih pomoću kovalentnih veza. Ponovljene jedinice mogu biti identične, ili u nekim slučajevima može biti više od jedne vrste ponovljene jedinice prisutne unutar polimera. U nekim slučajevima, polimer može biti biološki izveden (biopolimer). Neograničavajući primeri uključuju peptide ili proteine. U nekim slučajevima, u polimeru su takođe prisutne dodatne grupe, na primer biološke grupe kao što su one koje su opisane u nastavku. Ukoliko je unutar polimera prisutno više od jedne vrste ponovljene jedinice, onda se kaže da je polimer „kopolimer“. Treba se shvatiti da u bilo kojoj realizaciji upotrebe polimera, upotrebljeni polimer može u nekim slučajevima biti kopolimer. Ponovljene jedinice koje formiraju kopolimer mogu se urediti na bilo koji način. Na primer, ponovljene jedinice mogu biti raspoređene u slučajnom redosledu, u naizmeničnom redosledu ili kao blok kopolimer, tj. koji obuhvata jedan ili više oblasti koje svaka sadrži prvu jedinicu ponavljanja (npr. prvi blok) i jednu ili više regija od kojih svaka sadrži drugu ponovljenu jedinicu (npr. drugi blok), itd. Blok kopolimeri mogu imati dva (diblok kopolimer), tri (triblok kopolimer) ili više brojeva različitih blokova.
[0084] Obelodanjene čestice mogu uključivati kopolimere, koji u nekim otelotvorenjima opisuju dva ili više polimera (kao što su ovde opisani) koji su povezani jedni sa drugima, obično kovalentnim vezivanjem dva ili više polimera zajedno. Prema tome, kopolimer može da sadrži prvi polimer i drugi polimer koji je konjugovan zajedno da bi se formirao blok kopolimer gde prvi polimer može biti prvi blok blok kopolimera, a drugi polimer može biti drugi blok blok kopolimera. Naravno, stručnjaci u oblasti će razumeti da blok kopolimer može u nekim slučajevima sadržati više blokova polimera i da „blok kopolimer“, kad se ovde koristi, nije ograničen samo na blok kopolimere koji imaju samo jedan prvi blok i jedan drugi blok. Na primer, blok kopolimer može sadržati prvi blok koji sadrži prvi polimer, drugi blok sadrži drugi polimer, a treći blok sadrži treći polimer ili prvi polimer itd. U nekim slučajevima blok kopolimeri mogu sadržati bilo koji broj prvi blokova prvog polimera i drugih blokova drugog polimera (i u određenim slučajevima, trećih blokova, četvrtih blokova itd.). Pored toga, treba napomenuti da se blok kopolimeri mogu u nekim slučajevima formirati i od drugih blok kopolimera. Na primer, prvi blok kopolimer može biti konjugovan na drugi polimer (koji može biti homopolimer, biopolimer, drugi blok kopolimer, itd.), kako bi se dobio novi blok kopolimer koji sadrži više tipova blokova i/ili drugih delova (npr., nepolimernih delova).
[0085] U nekim otelotvorenjima, polimer (na primer, kopolimer ili blok kopolimer) može biti amfifilan, to jest, koji ima hidrofilni deo i hidrofobni deo ili relativno hidrofilni deo i relativno hidrofobni deo. Hidrofilni polimer može biti jedan koji generalno privlači vodu i hidrofobni polimer može biti onaj koji generalno odbija vodu. Hidrofilni ili hidrofobni polimer se može identifikovati, na primer, pripremanjem uzorka polimera i merenjem njegovog ugla kontakta sa vodom (tipično, hidrofilni polimer će imati kontaktni ugao manje od 60°, dok će hidrofobni polimer imati kontaktni ugao veći od oko 60°). U nekim slučajevima, hidrofilnost dva ili više polimera može se meriti relativno jedna prema drugoj, tj. prvi polimer može biti više hidrofilan od drugog polimera. Na primer, prvi polimer može imati manji kontaktni ugao od drugog polimera.
[0086] U jednom setu otelotvorenja, polimer (kao što kopolimer ili blok kopolimer) razmatran ovde obuhvata biokompatibilni polimer, što je polimer koji obično ne indukuje štetni odgovor kada ubaci ili ubrizga u živog pacijenta, na primer, bez značajnih upala i/ili akutnog odbacivanja polimera od strane imunog sistema, na primer putem odgovora T-ćelija. Shodno tome, terapeutske čestice koje su ovde navedene mogu biti ne-imunogene. Izraz neimunogeni, kad se ovde koristi, odnosi se na endogeni faktor rasta u svojom matičnom stanju koje normalno ne izaziva, ili izaziva samo minimalne nivoe, cirkulišućih antitela, T-ćelija ili reaktivnih imunih ćelija, i koje normalno ne izaziva kod pojedinca imuni odgovor protiv sebe.
[0087] Biokompatibilnost tipično se odnosi na akutno odbacivanja materijala bar dela imunog sistema - nebiokompatabilan materijal implantiran u pacijenta izaziva imuni odgovor kod pacijenta koji može biti dovoljno ozbiljan tako da se odbacivanje materijala od strane imunog sistema ne može adekvatno kontrolisati, i često je u određenom stepenu tako da materijal mora biti uklonjen iz pacijenta. Jedan jednostavan test za određivanje biokompatibilnosti može biti da se polimer otkrije ćelijama in vitro; biokompatibilni polimeri su polimeri koji tipično neće rezultovati značajnom ćelijskom smrti u umerenim koncentracijama, npr., u koncentracijama od 50 mikrograma/10<6>ćelija. Na primer, biokompatibilni polimer može uzrokovati manje od oko 20% ćelijske smrti kada je izložen ćelijama kao što su fibroblasti ili epitelne ćelije, čak i ako je fagocitozovan ili na neki drugi način uzet od takvih ćelija. Neograničavajući primeri biokompatibilnih polimera koji mogu biti korisni u različitim varijantama obuhvataju polidiokanon (PDO), polihidrokialkanoat, polihidrokibutirat, poli(glicerol sebakat), poliglikolid(poli(glikolnu)kiselinu) (PGA), polilaktid(poli(mlečnu)kiselinu) (PLA), poli(mlečna)kiselina-ko-poli(glikolnu)kiselinu (PLGA), polikaprolakton ili kopolimere ili derivate uključujući ove i/ili druge polimere.
[0088] U izvesnim otelotvorenjima, razmatrani biokompatibilni polimeri mogu biti biorazgradivi, tako da je polimer sposoban da se razgradi, hemijski i/ili biološki, u fiziološkom okruženju, kao što je unutar tela. Kako je ovde korišćeno, „biorazgradivi“ polimeri su oni koji, kada se uvedu u ćelije, budu razgrađeni od strane ćelijske mašinerije (biorazgradivi) i/ili hemijskim postupkom, kao što je hidroliza, (hemijski razgradljivi) u komponente koje ćelije mogu ili ponovo upotrebljavati ili odbaciti bez značajnog toksičnog dejstva na ćelije. U jednom aspektu, biorazgradivi polimer i njihovi nusprodukti razgradnje mogu biti biokompatibilni.
[0089] Pored toga, određene varijante mogu biti usmerene ka kopolimeru koji sadrži poliester(ester-etere), npr. polimeri koji imaju ponovljene jedinice spojene sa estarskim vezama (npr. R-C(O)-OR' veze) i eterske veze (npr. R-O-R'). U nekim otelotvorenjima biodegradabilni polimer, kao što je hidrolizabilni polimer, koji sadrži grupe karboksilne kiseline, može biti konjugovan sa jedinicama za ponavljanje poli(etilen glikola) da bi se dobio poli(ester-eter). Polimer (npr., kopolimer, na primer, blok kopolimer) koji sadrži poli (etilen glikol) ponovljene jedinice takođe se može nazvati „pegilovanim“ polimerom.
[0090] Na primer, razmatrani polimer može biti onaj koji hidrolizuje spontano nakon izlaganja vodi (npr, u okviru pacijenta), ili polimer može degradira tokom izlaganja toploti (npr na temperaturama od oko 37°C). Degradacija polimera može se pojaviti sa različitim brzinama, zavisno od korišćenog polimera ili kopolimera. Na primer, poluživot polimera (vreme kada se 50% polimera može degradirati u monomere i/ili druge nepolimerne grupe) može biti po redosledu dana, nedelja, meseci ili godina, u zavisnosti od polimera. Polimeri mogu biti biološki razgrađeni, npr., enzimskom aktivnošću ili ćelijskom mašinom, u nekim slučajevima, na primer, putem izloženosti lizozima (npr., sa relativno niskim pH vrednostima). U nekim slučajevima, polimeri mogu biti razloženi na monomere i/ili druge nepolimerne radikale koje ćelije mogu ili ponovno upotrebiti ili izbaciti bez značajnog toksičnog efekta na ćelije (na primer, polilaktid može da se hidrolizuje da formira mlečnu kiselinu, poliglikolid može biti hidrolizovan da formira glikolnu kiselinu, itd.).
[0091] U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti poliesteri, uključujući kopolimerie koji obuhvataju jedinice mlečne kiseline i glikolne kiseline, kao što su poli(mlečna kiselina-koglikolna kiselina) i poli(laktid-ko-glikolid), koji se ovde zajedno nazivaju „PLGA“; i homopolimeri koji obuhvataju jedinice glikolne kiseline, koji se ovde nazivaju „PGA“, i jedinice mlečne kiseline, kao što su poli-L-mlečna kiselina, poli-D-mlečna kiselina, poli-D,L-mlečna kiselina, poli-L-laktid, poli-D-laktid, i poli-D,L-laktid, koji se ovde zajedno nazivaju „PLA“. U nekim otelotvorenjima, primerni poliesteri uključuju, na primer, polihidroksi kiseline; PEGilovane polimere i kopolimeri laktida i glikolida (npr., PEGilovane PLA, PEGilovane PGA, PEGilovane PLGA, i njihove derivate). U nekim otelotvorenjima, poliesteri uključuju, na primer, polianhidride, poli(orto ester) PEGilovan poli(orto ester), poli(kaprolakton), PEGilovan poli(kaprolakton), polilizin, PEGilovan polilizin, poli(etilen imin), PEGilovan poli(etilen imin), poli(L-laktid-ko-L-lizin), poli(serine ester), poli(4-hidroksi-L-proline ester), poli[α-(4-aminobutil)-L-glikolna kiselina], i njihove derivate.
[0092] U nekim otelotvorenjima, polimer može biti PLGA. PLGA je biokompatibilan i biodegradabilan ko-polimer mlečne kiseline i glikolne kiseline, a različiti oblici PLGA mogu biti okarakterisani odnosom mlečna kiselina:glikolna kiselina. Mlečna kiselina može biti L-mlečna kiselina, D-mlečna kiselina ili D, L-mlečna kiselina. Stopa degradacije PLGA se može prilagoditi izmenom odnosa mlečne kiseline i glikolne kiseline. U nekim otelotvorenjima PLGA se može karakterizovati odnosom mlečna kiselina:glikolna kiselina od približno 85:15, približno 75:25, približno 60:40, približno 50:50, približno 40:60, približno 25:75 ili približno 15:85. U nekim otelotvorenjima, odnos monomera mlečne kiseline i glikolne kiseline u polimeru čestice (npr. PLGA blok kopolimer ili PLGA-PEG blok kopolimer), može biti odabran da optimizuje za različite parametre kao što su uzimanje vode, oslobađanje terapeutskog agensa i/ili kinetika degradacije polimera.
[0093] Smatra se da PEG može biti prekinut i uključen krajnju grupu. Na primer, PEG može biti prekinut u hidroksil, metoksi ili drugog alkoksi grupi, metil ili drugog alkil grupi, aril grupi, karboksilnoj kiselini, aminu, amidu, acetil grupi, guanidino grupi ili imidazolu. Druge razmatrane grupe završetka uključuju azid, alkin, maleimid, aldehid, hidrazid, hidroksilamin, alkoksiamin ili tiolne grupe.
[0094] Prosečni stručnjaci će znati postupke i tehnike za PEGilovanje polimera, na primer, koristeći EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid) i NHS (N-hidroksisukcinimid) da reaguju polimer u PEG grupu koja se završava u aminu, tehnikom polimerizacije otvaranja prstena (ROMP) ili slično.
[0095] U jednom otelotvorenju, molekularna težina (ili npr. odnos molekularnih težina, na primer, različitih blokova kopolimera) polimera može biti optimizovan za efikasan tretman kao što je ovde obelodanjeno. Na primer, molekularna težina polimera može da utiče na stopu degradacije čestica (kao što je kada se molekularna težina biorazgradivog polimera može podesiti), rastvorljivost, uzimanje vode i kinetiku oslobađanja leka. Na primer, molekularna težina polimera (ili npr. odnos molekulskih težina npr. Različitih blokova kopolimera) može se podesiti tako da se čestica biorazgradi u pacijentu koji se tretira u razumnom vremenskom periodu (u rasponu od nekoliko sati do 1-2 nedelje, 3-4 nedelje, 5-6 nedelja, 7-8 sedmica itd.).
[0096] Obelodanjena čestica može na primer da sadrži diblok kopolimer od PEG i PL(G)A, gde na primer, PEG deo može da ima broj prosečne molekularne težine od oko 1,000-20,000, npr., oko 2,000-20,000, npr., oko 2 do oko 10,000, i PL(G)A deo može da ima broj prosečne molekularne težine od oko 5,000 do oko 20,000, ili oko 5,000-100,000, npr., oko 20,000-70,000, npr., oko 15,000-50,000.
[0097] Na primer, obelodanjena ovde je primerna terapeutska nanočestica koja uključuje oko 10 do oko 99 težinskih procenata poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ili poli(mlečna)-ko-poli(glikolna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, ili oko 20 do oko 80 težinskih procenata, oko 40 do oko 80 težinskih procenata, ili oko 30 do oko 50 težinskih procenata, ili oko 70 do oko 90 težinskih procenata poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera.
Primerni poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimeri mogu da uključe broj prosečne molekularne težine od oko 15 do oko 20 kDa, ili oko 10 do oko 25 kDa od poli(mlečna) kiseline i broj prosečne molekularne težine od oko 4 kDa do oko 6 kDa, ili oko 2 kDa do oko 10 kDa od poli(etilen)glikola.
[0098] U nekim otelotvorenjima, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer može da ima broj prosečne molekularne težine poli(mlečna) kiselina fragmenta od oko 0,6 do oko 0,95, u nekim otelotvorenjima između oko 0,7 do oko 0,9, u nekim otelotvorenjima između oko 0,6 do oko 0,8, u nekim otelotvorenjima između oko 0,7 do oko 0,8, u nekim otelotvorenjima između oko 0,75 do oko 0,85, u nekim otelotvorenjima između oko 0,8 do oko 0,9, i u nekim otelotvorenjima između oko 0,85 do oko 0,95. Treba razumeti da broj prosečne molekularne težine poli(mlečna) kiselina fragmenta može biti izračunat deljenjem broja prosečne molekularne težine od poli(mlečna) kiselina komponente kopolimera zbirom broja prosečne molekularne težine od poli(mlečna) kiselina komponente i broja prosečne molekularne težine od poli(etilen)glikol komponente.
[0099] Terapeutska nanočestica može, u nekim otelotvorenjima, da sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 25 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 20 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 10 do oko 15 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 15 do oko 20 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 15 do oko 25 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 20 do oko 25 težinskih procenata, u nekim otelotvorenjima oko 20 do oko 30 težinskih procenata, ili u nekim otelotvorenjima oko 25 do oko 30 težinskih procenata od poli(etilen)glikola, poli(etilen)glikol može biti prisutan kao poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer, poli(mlečna)-ko-poli (glikolna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, ili poli(etilen)glikol homopolimer.
[0100] U jednom aspektu poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 15kDa do oko 20kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 4kDa do oko 6kDa poli(etilen)glikola; na primer poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola.
[0101] U jednom aspektu, poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine poli(mlečna) kiselina fragmenta od oko 0,7 do oko 0,9, kao što su oko 0,75 do oko 0,85.
[0102] U jednom aspektu terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola. U daljem aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
[0103] U daljem aspektu, terapeutska nanočestica sadrži oko 65 težinskih procenata do oko 85 težinskih procenata kopolimera, na primer oko 65 težinskih procenata do oko 80 težinskih procenata kopolimera.
[0104] U daljem aspektu, kada je hidrofobna kiselina pamoinska kiselina, terapeutska nanočestica sadrži oko 60 do oko 80 procenata kopolimera (naročito PLA-PEG kopolimer, posebno 16/5 PLA-PEG kopolimer), kao što je oko 65 do oko 75 procenata kopolimera, pri čemu je sadržaj poli (etilen) glikola oko 15 do oko 20 težinskih procenata nanočestice.
Međutim, stručnjak će razumeti da težinski procenat polimera prisutnih u nanočestici varira u određenoj meri između serija jer se količina hidrofobne kiseline (kao što je pamoinska kiselina) i AZD1152 hqpa razlikuje.
Priprema nanočestica
[0105] Drugi aspekt ovog obelodanjenja je usmeren na sisteme i postupke izrade obelodanjenih nanočestica. U nekim otelotvorenjima, koristeći dva ili više različitih polimera (npr., kopolimeri, npr. blok kopolimeri) u različitim odnosima i stvarajući čestice iz polimera (npr., kopolimeri, npr., blok kopolimeri), kontrolišu se osobine čestica. Na primer, polimer (npr, kopolimer, npr, blok kopolimer) može biti odabran zbog svoje biokompatibilnosti i/ili svoje sposobnosti da kontroliše imunogenost rezultujuće čestice.
[0106] U nekim otelotvorenjima, rastvarač koji se koristi u procesu pripreme nanočestica (npr., postupak nanoprecipitacije ili postupak nanomulzije, kao što je opisano u daljem tekstu), može obuhvatiti hidrofobnu kiselinu koja može da daje povoljna svojstva nanočesticama pripremljenim korišćenjem procesa. Kao što je gore rečeno, u nekim slučajevima hidrofobna kiselina može poboljšati opterećenje leka obelodanjenih nanočestica. Štaviše, u nekim slučajevima, osobine kontrolisanog oslobađanja obelodanjenih nanočestica mogu se poboljšati upotrebom hidrofobne kiseline. U nekim slučajevima, hidrofobna kiselina može biti uključena u, na primer, organski rastvor ili vodeni rastvor koji se koristi u procesu. U jednom otelotvorenju, hidrofobna kiselina se inkorporira u vodeni rastvor u obliku soli koja se rastvara u vodi (kao što je natrijumova so), na primer kao natrijum holat. U jednom otelotvorenju, lek se kombinuje sa organskim rastvorom i hidrofobnom kiselinom i po izboru jednim ili više polimera. Koncentracija hidrofobne kiseline u rastvoru koji se koristi za rastvaranje leka je gore opisana i može biti, na primer, između oko 1 težinskog procenta i oko 30 težinskih procenata itd.
[0107] U jednom skupu otelotvorenja, čestice se formiraju pružanjem rastvora koji sadrži jedan ili više polimera i dovođenjem u dodir rastvora sa polimernim ne-rastvaračem za stvaranje čestice. Rastvor se može mešati ili se ne sme mešati sa polimernim ne-rastvaračem. Na primer, tečnost koja se može mešati sa vodom, kao što je acetonitril, može da sadrži polimere, a čestice se formiraju pošto se acetonitril dovede u dodir sa vodom, polimernim nerastvaračem, npr., sipanje acetonitrila u vodu sa kontrolisanom brzinom. Polimer koji se nalazi unutar rastvora, nakon kontakta sa polimernim ne-rastvaračem, može onda da precipitira da formira čestice kao što su nanočestici. Za dve tečnosti se kaže da se „ne mogu mešati“ ili da se ne mešaju, jedna sa drugom, kada jedna nije rastvorljiva u drugoj do nivoa od najmanje 10% po težini na temperaturi i pritisku okoline. Tipično, organski rastvor (npr. dihlorometan, acetonitril, hloroform, tetrahidrofuran, aceton, formamid, dimetilformamid, piridini, dioksan, dimetilsulfoksid itd.) i vodene tečnosti (npr. voda ili voda koja sadrži rastvorene soli ili druge vrste, ili biološki mediji, etanol, itd.) se ne mogu mešati jedni sa drugima. Na primer, prvi rastvor se može sipati u drugi rastvor (pri odgovarajućoj brzini ili stopi). U nekim slučajevima mogu se formirati čestice kao što su nanočestice, pošto prvi rastvor stupi u dodir sa drugom tečnom materijom, npr. precipitacija polimera pri dodiru izaziva polimer da formira nanočestice dok se prvi rastvor sipa u drugu tečnost, i u nekim slučajevima, na primer, kada se stopa uvođenja pažljivo kontroliše i održava relativno spora, nanočestici se mogu formirati. Kontrola takvog formiranja čestica može lako da se optimizuje od strane stručnjaka u oblasti korišćenjem samo rutinskog eksperimenta.
[0108] Osobine kao što su površinska funkcionalnost, površinski napon, veličina, zeta ζ potencijal, hidrofobnost, sposobnost kontrole imunogenosti i slično, mogu se visoko kontrolisati korišćenjem obelodanjenog procesa. Na primer, biblioteka čestica može se sintetizovati i skenirati kako bi se identifikovale čestice koje imaju određeni odnos polimera koji dozvoljavaju česticama da imaju specifičnu gustinu delova prisutnih na površini čestice. Ovo omogućava česticama koje imaju jednu ili više specifičnih osobina koje treba pripremiti, na primer, specifičnom veličinom i specifičnom površinskom gustinom delova, bez nepotrebnog napora. Shodno tome, određena rešenja su usmerena na tehnike skrininga pomoću takvih biblioteka, kao i bilo koje čestice identifikovane pomoću takvih biblioteka. Pored toga, identifikacija može da se dogodi bilo kojim odgovarajućim postupkom. Na primer, identifikacija može biti direktna ili indirektna, ili kvantitativna ili kvalitativna.
[0109] U drugom otelotvorenju, pružen je proces nanoemulzije, kao što je postupak prikazan na Slikama 1, 2A i 2B. Na primer, terapeutski agens, hidrofobna kiselina, prvi polimer (na primer, diblok kopolimer kao što je PLA-PEG ili PLGA-PEG) i opcioni drugi polimer (npr. (PL(G)A-PEG ili PLA), može se kombinovati sa organskim rastvorom da bi se formirala prva organska faza. Takva prva faza može uključivati oko 1 do oko 50 težinskih% čvrstih materija, oko 5 do oko 50 težinskih% čvrstih materija, oko 5 do oko 40 težinskih% čvrstih materija, oko 1 do oko 15 težinskih% čvrstih materija ili oko 10 do oko 30 težinskih% čvrstih materija. Prva organska faza može se kombinovati sa prvim vodenim rastvorom da bi se formirala druga faza. Organski rastvor može uključivati, na primer, toluen, metil etil keton, acetonitril, tetrahidrofuran, etil acetat, izopropil alkohol, izopropil acetat, dimetilformamid, metilen hlorid, dihlorometan, hloroform, aceton, benzil alkohol, Tween®80, Span®80, Brij®100 ili slično i njihove kombinacije. Može takođe uključiti dimetilsulfoksid (DMSO). U jednom aspektu, organska faza uključivati benzil alkohol, etil acetat i njihove kombinacije. U drugom otelotvorenju, organska faza može uključivati benzil alkohol, etil acetat i DMSO. Druga faza može biti između oko 0,1 i 50 težinskih%, između oko 1 i 50 težinskih%, između 5 i 40 težinskih% ili između 1 i 15 težinskih% čvrstih materija. Vodeni rastvor može biti voda, opciono u kombinaciji sa jednim ili više od natrijum holata, natrijum dokuzata, etil acetata, polivinil acetata i benzil alkohola. Vodeni rastvor može takođe sadržati DMSO i/ili Brij®100 ili slično. U nekim otelotvorenjima, vodeni rastvor sadrži Brij®100, benzil alkohol i DMSO u vodi. U nekim otelotvorenjima, pH vodene faze može biti izabran na bazi pKa protoniranog terapeutskog agensa i/ili pKa hidrofobne kiseline. Na primer, u određenim otelotvorenjima, terapeutski agens, kada je protoniran, može imati prvi pKa, hidrofobna kiselina može imati drugi pKa, a vodena faza može imati pH jednak pKa jedinici između prvog pKa i drugog pKa . U konkretnom otelotvorenju, pH vodene faze može biti jednak pKa jedinici koja je približno jednaka između prve pKai druge pKa.
[0110] Na primer, ulje ili organska faza mogu da koriste rastvarač koji se samo delimično može mešati sa ne-rastvaračem (voda). Zbog toga, kada se pomeša u dovoljno malom broju i/ili kada se koristi voda pre-zasićena organskim rastvaračima, organska (ulja) faza ostaje tečnost. Organska (ulja) faza može se emulgovati u vodeni rastvor i, kao kapljice tečnosti, pocepati na nanočestice koristeći, na primer, sisteme visoke disperzije, kao što su homogenizatori ili sonikatori. Vodeni deo emulzije, inače poznat kao „vodena faza“, može biti rastvor surfaktant koji se sastoji od natrijum-holata (ili eventualno natrijum-dokuzata) i pre-zasićen je sa etilacetatom i benzil alkoholom. U nekim slučajevima, organska faza (npr., prva organska faza) može uključivati terapeutski agens. Pored toga, u određenim otelotvorenjima, vodeni rastvor (npr., prvi vodeni rastvor) može sadržati suštinski hidrofobnu kiselinu. U drugim otelotvorenjima terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se rastvoriti u organskoj fazi.
[0111] Emulgacija druge faze kako bi se formirala faza emulzije može se izvesti, na primer, u jednom ili dva stepena emulgacije. Na primer, primarna emulzija se može pripremiti, a zatim emulgirati kako bi se formirala fina emulzija. Primarna emulzija se može formirati, na primer, koristeći jednostavno mešanje, homogenizator visokog tlaka, sonikator sonde, mešavinu ili rotor stator homogenizator. Primarna emulzija se može formirati u finu emulziju primenom npr. sonikatora sonde ili homogenizatora visokog pritiska, na primer korišćenjem 1, 2, 3 ili više prolaza kroz homogenizator. Na primer, kada se koristi homogenizator visokog pritiska, pritisak koji se koristi može biti oko 30 do oko 60 psi, oko 40 do oko 50 psi, oko 1000 do oko 8000 psi, oko 2000 do oko 4000 psi, oko 4000 do oko 8000 psi , ili oko 4000 do oko 5000 psi, npr. oko 2000, 2500, 4000 ili 5000 psi. Pritisak koji se koristi može biti od 5000 do 20.000 psi, takvih 5.000 do 15.000 psi, kao što je oko 8.000 do 15.000 psi, na primer od 8.000 do oko 12.000 psi. Procesi koji su ovde prikazani koriste oko 9.000 psi (v`ideti Primere 7, 7a i 7b) i oko 11.000 psi (kao što je Primer 1).
[0112] U nekim slučajevima, uslovi fine emulzije, koji se mogu okarakterisati vrlo visokim odnosom površine i zapremine kapljica u emulziji, mogu se izabrati da maksimizuju rastvorljivost terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline i formiraju željeni HIP. U određenim otelotvorenjima, pod uslovima fine emulzije, izjednačavanje rastvorenih komponenti može se desiti vrlo brzo, i brže od učvršćivanja nanočestica. Tako odabir HIP-a baziran na, na primer, pKarazlici između terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline ili prilagođavanja drugih parametara kao što je pH fine emulzije i/ili pH rastvora za gašenje, može imati značajan uticaj na opterećenje leka i osobine oslobađanja nanočestica diktirajući, na primer, stvaranje HIP u nanočestici, nasuprot difuziji terapeutskog agensa i/ili hidrofobne kiseline iz nanočestica.
[0113] U nekim otelotvorenjima, terapeutski agens i pamoinska kiselina mogu se kombinovati u drugoj fazi pre emulgacije druge faze. U nekim slučajevima, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu da formiraju hidrofobni jonski par pre emulgacije druge faze. U drugim otelotvorenjima, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu da formiraju hidrofobni jonski par tokom emulgacije druge faze. Na primer, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se kombinovati u drugoj fazi u suštini istovremeno sa emulgacijom druge faze, npr. terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se rastvoriti u odvojenim rastvorima (npr. dva rastvora koji se suštinski ne mogu mešati), koji se zatim kombinuju tokom emulgacije. U drugom primeru, terapeutski agens i suštinski hidrofobna kiselina mogu se rastvoriti u odvojenim rastvorima koji se mogu mešati koji se zatim emituju u drugu fazu tokom emulgacije.
[0114] Moguće je ili isparavanje ili razblaženje rastvarača, kako bi se završila ekstrakcija rastvarača i očvrsnule čestice. Za bolju kontrolu nad kinetikom ekstrakcije i skalabilnim postupkom, može se koristiti razređivanje rastvarača pomoću vodenog gašenja. Na primer, emulzija se može razblažiti u hladnu vodu do koncentracije koja je dovoljna da rastvori ceo organski rastvarač kako bi se formirala ugašena faza. U nekim otelotvorenjima, kaljenje se može izvoditi barem delimično na temperaturi od oko 5 ° C ili manje. Na primer, voda (ili drugi rastvor za gašenje) koji se koristi u kaljenju može biti na temperaturi koja je manja od sobne temperature (npr. oko 0 do oko 10 ° C ili oko 0 do oko 5 ° C). Rastvori se takođe mogu hladiti tokom kaljenja. U određenim otelotvorenjima, požar se može izabrati sa pH vrednosti koja je poželjna za gašenje faze emulzije, npr. poboljšanjem svojstava nanočestica, kao što je profil oslobađanja ili poboljšanje parametra nanočestica, kao što je opterećenje leka. PH gašenja se može prilagoditi kiselom ili baznom titracijom, na primer, ili odgovarajućim odabirom pufera.
[0115] U nekim otelotvorenjima, pH gašenja se može odabrati na bazi pKa protonoiranog terapeutskog agensa i/ili pKahidrofobne kiseline. Na primer, u nekim otelotvorenjima, terapeutski agens, kada protonira, može imati prvi pKa, hidrofobna kiselina može imati drugi pKa, a faza emulzije može biti ugašena vodenim rastvorom sa pH vrednosti jednakoj pKa jedinici između prvog pKa i drugog pKa. U nekim otelotvorenjima, rezultujuća ugašena faza takođe može imati pH jednak pKajedinici između prvog pKai drugog pKa. U konkretnom otelotvorenju, pH može biti jednak pKa jedinici koja je približno jednaka između prve pKa i druge pKa.
[0116] U nekim otelotvorenjima, gašenje može imati pH između oko 2 i oko 12, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 10, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 9, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 7, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 7, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 6, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 5, U nekim otelotvorenjima između oko 4,2 i oko 4,8, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 10, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 9, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 7. U određenim otelotvorenjima, gašenje može imati pH od oko 4,5. U daljem otelotvorenju, gašenje može imati pH od oko 6,5. Trebalo bi shvatiti da pH pufernog rastvora može varirati kao funkcija temperature. Osim ako nije drugačije naznačeno, pH pufernog rastvora pomenutog u ovom tekstu je pH pri 23 ° C.
[0117] U nekim otelotvorenjima, gašenje može biti vodeni rastvor koji obuhvata puferski agens (rastvor pufera). Bilo koji odgovarajući puferski agens se može koristiti.
Neograničavajući primeri puferskih agenasa uključuju fosfat, citrat, acetat, borat, imidazol, MES (4-morfolinetansulfonska kiselina), bis-tris (Bis(2-hidroksietil)aminotris(hidroksimetil)metan), ADA (N-(2-Acetamido)iminodisirćetna kiselina), ACES (N-(2-Acetamido)-2-aminoetansulfonska kiselina), PIPES (1,4-Piperazindietansulfonska kiselina), MOPSO (3-Morfolino-2-hidroksipropansulfonska kiselina), bis-tris propan (1,3-Bis[tris(hidroksimetil)metilamino]propan), BES (N,N-Bis(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonska kiselina), MOPS (3-(N-Morfolino)propansulfonska kiselina), TES (2-[(2-hidroksi-1,1-bis(hidroksimetil)etil)amino]etansulfonska kiselina), HEPES (4-(2-hidroksietil)piperazin-1-etansulfonska kiselina), DIPSO (3-(N,N-Bis[2-hidroksietil] amino)-2-hidroksipropansulfonska kiselina), MOBS (4-(N-Morfolino)butansulfonska kiselina), TAPSO (2-hidroksi-3-[tris(hidroksimetil)metilamino]-1-propansulfonska kiselina), Trizma (2-Amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol), HEPPSO (4-(2-hidroksietil)piperazin-1-(2-hidroksipropansulfonska kiselina)), POPSO (Piperazin-N,N'-bis(2-hidroksipropansulfonska kiselina)), TEA (trietilamin), EPPS (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinpropansulfonska kiselina), tricin (N-[Tris(hidroksimetil)metil]glicin), Gly-Gly (Diglicin), bicin (N,N-Bis(2-hidroksietil)glicin), HEPBS (N-(2-hidroksietil) piperazin-N'-(4-butansulfonska kiselina)), TAPS (N-[Tris(hidroksimetil)metil]-3-aminopropansulfonska kiselina), AMPD (2-Amino-2-metil-1,3-propandiol), TABS (N-tris(hidroksimetil)metil-4-aminobutansulfonska kiselina), AMPSO (N-(1,1-Dimetil-2-hidroksietil)-3-amino-2-hidroksipropansulfonska kiselina), CHES (2-(cikloheksilamino) etansulfonska kiselina), CAPSO (3-(cikloheksilamino)-2-hidroksi-1-propansulfonska kiselina), AMP (β-Aminoisobutil alkohol), CAPS (3-(cikloheksilamino)-1-propansulfonska kiselina), CABS (4-(cikloheksilamino)-1-butansulfonska kiselina), i hjihove kombinacije. Treba razumeti da pufer sadrži kiselinu i bazu u ravnotežu (npr., kiselina i konjugat bazae i/ili baza i konjugat kiseline). Stoga, treba dalje razumeti da, zbog jasnoće, rastvor pufera ili puferski agens mogu ovde da se nazivaju kao slobodna kiselina (npr., fosforna kiselina) ili njen konjugat baze (npr., fosfat), ili kao slobodna baza (npr., imidazol) ili njen konjugat kiseline (npr., imidazolium), ali da će prosečan stručnjak u oblasti razumeti da ravnoteža postoji između dve ili više vrste protonacije puferskog agensa (npr., H3PO4, H2PO4-, HPO4<2->, i PO4<3->). U nekim otelotvorenjima, gašenje može da obuhvata dva ili više puferska agensa. Na primer, gašenje može da obuhvata dva, tri, četiri ili pet puferskih agenasa. U nekim otelotvorenjima, gašenje može da obuhvata smešu fosfata i citrata. U drugim otelotvorenjima, gašenje može da obuhvata smešu borata, fosfata, i acetata (npr., Briton-Robinson pufer, koji sadrži 0,04 M H3BO3, 0,04 M H3PO4, i 0,04 M CH3COOH titriran do ženenog pH).
[0118] U nekim otelotvorenjima, rastvor pufera (gašenje) može da ima odgovarajući kapacitet puferisanja unutar određenog pH opsega. Neograničavajući pH opsezi za primerne rastvore pufera dati su u Tabeli A ispod. U određenim otelotvorenjima, rastvor pufera može da ima koncentraciju puferskog agensa između oko 0,001M i oko 1M, u nekim otelotvorenjima između oko 0,001M i oko 0,5M, u nekim otelotvorenjima između oko 0,01M i oko 0,5M, u nekim otelotvorenjima između oko 0,05M i oko 0,5M, u nekim otelotvorenjima između oko 0,1M i oko 0,5M, u nekim otelotvorenjima između oko 0,01M i oko 0,2M, u nekim otelotvorenjima između oko 0,05M i oko 0,15M, i u nekim otelotvorenjima između oko 0,075M i oko 0,125M.
Tabela A. Neograničavajući pH opsezi za primerne pufere.
[0119] U nekim otelotvorenjima, gašenje može da ima koncentraciju puferskog agensa dovoljnu da pruži otpor značajnoj pH promeni. Na primer, faza gašenja može da ima pH koji se razlikuje od pH faze emulzije za manje od 1 pH jedinice, u nekim otelotvorenjima manje od 0,5 pH jedinica, u nekim otelotvorenjima, manje od 0,2 pH jedinica, u nekim otelotvorenjima manje od 0,1 pH jedinica, i u nekim otelotvorenjima manje od 0,05 pH jedinica. U nekim otelotvorenjima, pH od faze gašenja može biti značajno isti kao pH faze emulzije (pre gašenja).
[0120] U nekim otelotvorenjima, faze gašenja može da ima pH između oko 2 i oko 12, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 10, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 9, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 7, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 7, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 6, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 5, u nekim otelotvorenjima između oko 4,2 i oko 4,8, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 10, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 9, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 7. U određenim otelotvorenjima, faze gašenja može da ima pH od oko 4,6.
[0121] Puferski rastvor (npr., gašenje) sa željenim pH-om može lako da se pripremi od strane stručnjaka u oblasti. Na primer, razblaženi rastvor na željenoj pH vrednosti može se dobiti titriranjem rastvora koji sadrži puferski agens sa jakom kiselinom (npr. HCl) ili jakom bazom (npr., NaOH). Alternativno, puferski rastvor na željenoj pH može se dobiti kombinovanjem slabe kiseline (npr. limunske kiseline) sa svojom konjugat bazom (npr. Natrijum citratom) ili kombinovanjem slabe baze (npr. imidazola) sa svojom konjugat kiselinom (npr. imidazolijum hlorid). Stručnjak u oblasti može odrediti količine slabe kiseline ili slabe baze i odgovarajućeg konjugata koji se koristi pri pripremi puferskog rastvora pomoću Henderson-Haselbalh jednačine.
[0122] U jednom aspektu, rastvor za gašenje je puferski rastvor pri pH 6,5 (kao što je 0,17 M natrijum fosfatni pufer). Pogodno je da se rastvor za gašenje ohladi do <5 ° C pre nego što mu se dodata emulzija. Pogodno, mešavina gašenja i emulzionih rastvora se hladi dok se mešaju zajedno. U jednom otelotvorenju, odnos rastvora za gašenje i emulzije je 10:1 (težinski). U drugom otelotvorenju, odnos rastvora za gašenje i emulzije je 3:1. U ovom aspektu i otelotvorenjima, pogodna hidrofobna kiselina je pamoinska kiselina.
[0123] U određenim otelotvorenjima, HIP formacija se može pojaviti tokom ili posle emulgacije, npr., kao rezultat uslova ravnoteže u finoj emulziji. Bez želje da se veže za bilo koju teoriju, veruje se da organski rastvorljivi kontra joni (hidrofobna kiselina) mogu olakšati difuziju terapeutskog agensa u nanočesticu emulzije kao rezultat HIP formacije. Bez želje da se veže za bilo koju teoriju, HIP može ostati u nanočestice pre učvršćivanja nanočestica jer je rastvorljivost HIP-a u nanočestici veća od rastvorljivosti HIP-a u vodenoj fazi emulzije i/ili u gašenju. Na primer, odabirom pH za gašenje koji je između pKaterapijskog agensa i pKahidrofobne kiseline, može se optimizovati formiranje jonizovanog terapeutskog agensa i hidrofobne kiseline. Međutim, odabir prevelike pH vrednosti može dovesti do toga da se hidrofobna kiselina difuzira iz nanočestica, dok odabir pH koji je previše nizak može imati tendenciju da izazove diferenciranje terapeutskog agensa iz nanočestica.
[0124] U nekim otelotvorenjima, pH vodenog rastvora koji se koristi u procesu formulacije nanočestica (npr., uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodenu fazu, emulzionu fazu, gašenje, i fazu gašenja) može biti nezavisno izabran i može biti između oko 1 i oko 3, u nekim otelotvorenjima između oko 2 i oko 4, u nekim otelotvorenjima između oko 3 i oko 5, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 6, u nekim otelotvorenjima između oko 5 i oko 7, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 8, u nekim otelotvorenjima između oko 7 i oko 9, i u nekim otelotvorenjima između oko 8 i oko 10. U određenim otelotvorenjima, pH vodenog rastvora koji se koristi u procesu formulacije nanočestica može biti između oko 3 i oko 4, u nekim otelotvorenjima između oko 4 i oko 5, u nekim otelotvorenjima između oko 5 i oko 6, u nekim otelotvorenjima između oko 6 i oko 7, u nekim otelotvorenjima između oko 7 i oko 8, i u nekim otelotvorenjima između oko 8 i oko 9.
[0125] Postignuta efikasnost enkapsulacije (procenat aktivnog sastojka u nanočestici u poređenju sa ukupnim aktivnim sastojkom u procesu) će se razlikovati sa tačnim komponentama korišćene formulacije i detaljnim parametrima procesa. Visoka efikasnost enkapsulacije je ekonomičnija. U nekim otelotvorenjima, nije sav terapeutski agens enkapsuliran u česticama u ovoj fazi, i ugašenoj fazi se dodaje solubilizator za lek kako bi se formirala solubilizovana faza. Solubilizator za lekove može biti npr. Twee®80, Twee® 20, polivinil pirolidon, ciklodekstran, natrijum dodecil sulfat, natrijum holat, dietil nitrosamin, natrijum acetat, urea, glicerin, propilen glikol, glikofurol, poli (etilen) glikol, bris(polioksietilenglikol) dodecil eter, natrijum benzoat, natrijum salicilat ili njihove kombinacije. Na primer, Twee®80 se može dodati u suspendovanu suspenziju nanočestica kako bi se rastvorio slobodni lek i sprečilo stvaranje kristala leka. U nekim otelotvorenjima, odnos solubilizatora za lekove i terapeutskog agensa je oko 200:1 do oko 10:1, ili u nekim otelotvorenjima oko 100:1 do oko 10:1 (težinski).
[0126] Solubilizovana faza može biti filtrirana kako bi se obnovile nanočestice.
[0127] Na primer, ultrafiltracione membrane se mogu koristiti za koncentrisanje suspenzije nanočestica i značajno eliminisanje eksternog materijala kao što su organski rastvarač, slobodan lek (tj. Nekapsulirani terapeutski agens), solubilizator za lek i druga pomoćna sredstva za procesuiranje (surfaktanti).
[0128] Primerna filtracija se može izvesti pomoću sistema za filtriranje ukrštenog toka ili tangencijalnog toka, u kom tok prolazi kroz filter membranu (tangencijalno) pri pozitivnom pritisku u odnosu na stranu permeata. Procenat spoljnog materijala prolazi kroz membranu kao permeat ili filtrat; sve ostalo je zadržano na ulaznoj strani membrane kao retentat. Na primer, korišćenjem membrane sa veličinom pora pogodnom za zadržavanje nanočestica dok dozvoljavaju da se supstanca koja se rastvara, micele i organski rastvarač prođu, nanočestici se mogu selektivno odvojiti. Primerne membrane sa prekidima molekulske mase od oko 300-500 kDa (~5-25 nm) mogu se koristiti.
[0129] U nekim otelotvorenjima, koncentracija spoljnog materijala u retentatu može se smanjiti „pranjem“ vodom, procesom koji se naziva dijafiltracija. Količina uklonjenog stranog materijala je povezana sa generisanom zapreminom filtrata, u odnosu na zapreminu retentata. Generisana zapremina filtrata se obično naziva „zapremina dijafiltracije“ ili dijazapremina. Jedna dijazapremina je zapremina retentata kada se započne dijafiltracija.
[0130] Dijafiltracija se može izvesti primenom konstantne zapremine, što znači da se dijafiltrat (hladna deionizovana voda, npr. oko 0 do oko 5 ° C, ili 0 do oko 10 ° C) može dodati u suspenziju za hranu pri istoj brzini kojom se filtrat uklanja iz suspenzije. Kada je zapremina sakupljenog filtrata jednaka početnoj zapreminu retentata, obrađena je 1 dijazaperemina.
[0131] U nekim otelotvorenjima, filtriranje može obuhvatiti prvo filtriranje koristeći prvu temperaturu od oko 0 do oko 5 ° C ili 0 do oko 10 ° C i drugu temperaturu od oko 20 do oko 30 ° C ili od 15 do Oko 35 ° C. U nekim otelotvorenjima, filtriranje može obuhvatiti obradu od oko 1 do oko 30, u nekim slučajevima oko 1 do oko 15, ili u nekim slučajevima od 1 do oko 6 dijazapremina. Na primer, filtriranje može uključivati obradu od oko 1 do oko 30, ili u nekim slučajevima od oko 1 do oko 6 dijazapremina, na oko 0 do oko 5 ° C i obradu najmanje jedne dijazapremine (npr. oko 1 do oko 15, oko 1 do oko 3, ili oko 1 do oko 2 dijazapremina) na oko 20 do oko 30 ° C. U nekim otelotvorenjima, filtriranje obuhvata obradu različitih dijazapremina na različitim različitim temperaturama.
[0132] U jednom otelotvorenju, koristi se oko 20 dijazapremina za hladnu dejonizovanu vodu. U još jednom otelotvorenju koristi se oko 20 dijazapremina dejonizovane vode na temperaturi okoline.
[0133] Nakon prečišćavanja i koncentrisanja suspenzije nanočestica, čestice se mogu pustiti kroz jedan, dva ili više sterilizacionih i/ili dubinskih filtera, na primer, koristeći pre-filter dubine od -0,2 µm. Na primer, korak sterilne filtracije može uključivati filtriranje terapeutskih nanočestica koristeći voz za filtraciju sa kontrolisanom brzinom. U nekim otelotvorenjima voz za filtraciju može uključivati filter dubine i sterilni filter.
[0134] U još jednom otelotvorenju pripreme nanočestica formirana je organska faza sastavljena od smeše terapijskog agensa (AZD1152 hqpa) i polimera (homopolimer i kopolimer). Organska faza se pomeša sa vodenom fazom pri približno 1:5 odnosu (organska faza:vodena faza) gde je vodena faza sastavljena od surfaktanta i nekog rastvorenog rastvarača. Primarna emulzija se formira kombinacijom dve faze pod jednostavnom mešanjem ili korišćenjem rotor stator homogenizatora. Primarna emulzija se tada formira u finu emulziju pomoću homogenizatora visokog pritiska. Fina emulzija se onda ugasi dodavanjem dejonizovane vode pod mešanjem. U nekim otelotvorenjima, odnos gašenje:emulzija može biti oko 2:1 do oko 40:1, ili u nekim otelotvorenjima oko 5:1 do oko 15:1. U nekim otelotvorenjima, odnos gašenje:emulzija je približno 8,5:1. Tada se u gašenje dodaje rastvor Twee® (npr., Twee®80) kako bi se postiglo približno 2% ukupnog Twee®-a.
Ovo služi za rastvaranje slobodnog, nekapsuliranog terapeutskog agensa (tj. AZD1152 hqpa). nanočestici se onda izoluju kroz centrifugiranje ili ultrafiltraciju/dijafiltraciju.
[0135] Biće prihvaćeno da količine polimera, terapeutskog agensa (tj. AZD1152 hqpa) i hidrofobne kiseline koje se koriste u pripremi formulacije mogu da se razlikuju od konačne formulacije. Na primer, neki od AZD1152 hqpa možda neće postati potpuno inkorporirani u nanočesticu i takav slobodni AZD1152 hqpa može biti npr. filtriran. Na primer, u jednom otelotvorenju, prvi organski rastvor koji sadrži oko 11 težinskih procenata teoretskog opterećenja AZD1152 hqpa u prvom organskom rastvoru koji sadrži oko 9% prve hidrofobne kiseline (npr. masne kiseline), drugi organski rastvor koji sadrži 89 težinskih procenata polimera (npr. polimer može uključivati PLA-PEG), i vodeni rastvor koji sadrži oko 0,12% druge hidrofobne kiseline (npr. žučna kiselina) može se koristiti u pripremi formulacije koja rezultuje u, npr. , konačnoj nanočestici koja sadrži oko 2 težinska procenta AZD1152 hqpa, oko 97,5 težinskih procenata polimera i oko 0,5% ukupne hidrofobne kiseline. Ovakvi postupci mogu da obezbede konačne nanočestice pogodne za primenu pacijentu koje uključuje oko 1 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa, npr. oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 8, oko 10 ili oko 15 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0136] U nekim otelotvorenjima, gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 2 i oko 8, kao što je između oko 4 i oko 7.
[0137] U drugom aspektu, pruža se postupak za dobijanje terapeutske nanočestice. Proces sadrži kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom da bi se formirala druga faza; emulgujući drugu fazu da bi se formirala emulzija, pri čemu emulzija faza sadrži prvi polimer, bazni terapeutski agens koji je AZD1152 hqpa, i suštinski hidrofobna kiselina koja je pamoinska kiselina; gašenje emulzione faze čime se formira ugašena faza, pri čemu gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom sa pH od oko 4 do oko 7.
[0138] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata filtriranje ugašene faze kako bi se obnovile terapeutske nanočestice.
[0139] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata kombinovanje AZD1152 hqpa i pamoinske kiseline u drugoj fazi pre emulgacije druge faze. Na primer, u nekim otelotvorenjima, AZD1152 hqpa i kiselina formiraju hidrofobni jonski par pre emulgacije druge faze. U drugim otelotvorenjima, AZD1152 hqpa i kiselina formiraju hidrofobni jonski par tokom emulgacije druge faze.
[0140] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata kombinovanje AZD1152 hqpa i kiseline u drugoj fazi u suštini istovremeno sa emulgacijom druge faze. Na primer, u nekim otelotvorenjima prva organska faza sadrži AZD1152 hqpa, a prvi vodeni rastvor sadrži kiselinu.
[0141] U drugim otelotvorenjima, prva organska faza sadrži polimer, AZD1152 hqpa i suštinski hidrofobnu kiselinu.
[0142] U jednom aspektu, pružen je postupak za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom kako bi se formirala druga faza; emulgacija drugu fazu kako bi se formirala emulziona faza, pri čemu emulziona faza sadrži prvi polimer, osnovni terapeutski agens koji je AZD1152 hqpa i pamoinska kiselina; gašenje faze emulzije, čime se formira ugašena faza. U ovom aspektu, poželjno, gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7.
[0143] U sledećem aspektu, pružen je postupak za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom kako bi se formirala druga faza; emulgaciju druge fazu kako bi se formirala emulziona faza, pri čemu emulziona faza sadrži prvi polimer, bazni terapeutski agens koji je AZD1152 hqpa i suštinski hidrofobnu kiselina izabranu od deoksiholne kiseline i dioktilsulfosučinske kiseline; gašenje emulzione faze čime se formira ugašena faza, pri čemu gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7.
[0144] Poželjno, faza emulzije se drži, na primer skladištenjem u ledu, tokom perioda (kao što je 5 do 15 minuta) pre gašenja. U nekim aspektima, kako je gore navedeno, emulzija se vrši u dvostepenom postupku, sa stvaranjem sirove emulzije koja prethodi stvaranju fine emulzije. U nekim otelotvorenjima formira se sirova emulzija i ona se poželjno drži, na primer skladištenjem u ledu, tokom perioda (kao što je 5 do 15 minuta) pre nego što se formira fina emulzija. Sama fina emulzija, takođe se može čuvati, na primer pri temperaturi od 0-5 ° C, u nekim otelotvorenjima na oko 2 ° C, tokom perioda od 1-15 minuta (u nekim otelotvorenjima oko 1 minuta, u drugim otelotvorenjima oko 2 minuta, u drugim otelotvorenjima, ne više od 1 minuta, u još daljem otelotvorenju najmanje 5 minuta) pre gašenja.
[0145] Poželjno je da se gašenje izvede na smanjenoj temperaturi kao što je na <5 ° C.
[0146] Prikladno, u gore navedenim aspektima i otelotvorenju, prva vodena faza sadrži surfaktant, kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer, kao što se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu.
[0147] U sledećem aspektu, pružen je postupak za dobijanje terapeutske nanočestice koji obuhvata kombinovanje prve organske faze sa prvim vodenim rastvorom kako bi se formirala druga faza; emulgaciju druge faze u obliku emulzione faze, pri čemu emulziona faza sadrži prvi polimer, bazni terapeutski agens koji je AZD1152 hqpa i pamoinska kiselina; opciono držanje emulzione faze za vreme zadržavanja (kao što je 5 do 15 minuta, pogodno na oko 0 ° C); gašenje emulzione faze, čime se formira ugašena faza, pri čemu gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa vodenim rastvorom sa pH od oko 4 do oko 7 (npr. oko pH 6,5), poželjno na <5 ° C. Odgovarajuća prva vodena faza sadrži surfaktant, kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer, kako se prodaje pod zaštitnim imenom Brij®), u vodi i benzil alkoholu.
[0148] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u jednom ili više rastvarača) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant u vodi) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira emulzija;
3) opciono držanje emulzione faze tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C);
4) gašenje emulzione faze <5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
5) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Odgovarajuća prva vodena faza obuhvata surfaktant, kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu.
[0149] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u jednom ili više rastvarača) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant u vodi) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze <5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Odgovarajuća prva vodena faza obuhvata surfaktant, kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu.
[0150] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira emulzija;
3) opciono držanje emulzione faze tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C);
4) gašenje emulzione faze na <5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
5) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0151] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0152] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0153] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu između 1:3 i 1:4) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®S100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0154] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih procenata Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasilo pri odnosu od oko 20:1 do 100:1 Tween®80 i leka po težini;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0155] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu između 1:3 i 1:4) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kao solubilizatora da ugasi rastvor;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0156] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16/5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kao solubilizatora;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0157] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16/5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kao solubilizatora;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0158] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1; 2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kako bi se ugasilo;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0159] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih % Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0160] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) nakon oko 1 minuta, gašenje emulzione faze na oko 2 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
6) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih % Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor;
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od oko 1 mol pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0161] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata: 1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) nakon oko 1 minuta, gašenje emulzione faze na oko 2 °C, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) i gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije oko 10:1;
6) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih % Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasilo pri odnosu od oko 100:1 Tween®80 i leka po težini;
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od oko 1 mol pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0162] U daljem aspektu, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 1 mol pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) nakon oko 1 minuta, gašenje emulzione faze na oko 2 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 i gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije oko 10:1;
6) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih % Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasilo pri odnosu od oko 100:1 Tween®80 i leka po težini;
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0163] U daljim aspektima, dat je proces za pripremu terapeutske nanočestice koji obuhvata bilo koji od specifičnih postupaka navedenih ovde u Primerima.
[0164] U nekim otelotvorenjima, AZD1152 hqpa, kada se protonira, ima prvi pKa, kiselina ima drugi pKa, i emulziona faza je ugašena sa vodenim rastvorom koji ima pH jednak pKajedinici između prvog pKa i drugog pKa. Na primer, u nekim slučajevima, ugašena faza ima pH jednak pKa jedinici između prvog pKa i drugog pKa. U nekim otelotvorenjima, AZD1152 hqpa, kada se protonira, ima prvi pKa, kiselina ima drugi pKa, i prvi vodeni rastvor ima pH jednak pKajedinici između prvog pKai drugog pKa. U nekim otelotvorenjima, pH (npr., ugašene faze ili prvog vodenog rastvora) je jednak pKa jedinici koja je oko jednakog rastojanja između prvog pKa i drugog pKa.
[0165] U još jednom aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena emulgacijom smeše koja obuhvata prvi polimer, AZD1152 hqpa, i pamoinsku kiselinu, čime se formira emulziona faza; i gašenjem emulzione faze čime se formira ugašena faza koja obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica.
[0166] U nekim otelotvorenjima, gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa vodenim rastvorom koji ima pH između oko 2 i oko 8, kao što je između oko pH 4 i 7. Gašenje na smanjenoj temperaturi, kao što je <5 °C je poželjno.
[0167] U još jednom aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena emulgacijom smeše koja obuhvata prvi polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu, čime se formira emulziona faza; i gašenje emulzione faze čime se formira ugašena faza koja obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7.
[0168] U nekim otelotvorenjima, pH razmatranog vodenog rastvora (npr., prvog ili drugog vodenog rastvora je između oko 4 i oko 7, npr., između oko 4 i oko 5 ili između oko 6 i oko 7.
[0169] U nekim otelotvorenjima, razmatrani vodeni rastvor obuhvata fosfat, citrat, ili mešavinu fosfata i citrata. U nekim otelotvorenjima, drugi vodeni rastvor obuhvata mešavinu borata, fosfata, i acetata.
[0170] U nekim otelotvorenjima, razmatrani proces za pripremu terapeutske nanočestice dalje obuhvata filtriranje ugašene faze kako bi se dobile terapeutske nanočestice.
[0171] U nekim otelotvorenjima, ugašena faza ima pH značajno isti kao emulziona faza. U nekim otelotvorenjima, ugašena faza ima pH između oko 4 i oko 7, npr., između oko 4 i oko 5 ili između oko 6 i oko 7.
[0172] U drugom aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u jednom ili više rastvarača) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant u vodi) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira emulzija;
3) opciono držanje emulzione faze tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C);
4) gašenje emulzione faze na <5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
5) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Odgovarajuća prva vodena faza obuhvata surfaktant, kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu.
[0173] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u jednom ili više rastvarača) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant u vodi) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Odgovarajuća prva vodena faza obuhvata surfaktant, kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu.
[0174] U drugom aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira emulzija;
3) opciono držanje emulzione faze tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C);
4) gašenje emulzione faze na <5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
5) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0175] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0176] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0177] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etilacetat je prisutan u molarnom odnosu između 1:3 i 1:4) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH između oko 4 i oko 7 (kao što je oko pH 6,5);
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Dalji surfaktant kao što je Tween® 80 u vodi može biti dodat da ugasi rastvor pre koncentracije i filtracije.
[0178] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brij®), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35% w/w Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasilo pri odnosu od oko 20:1 do 100:1 Tween®80 i leka po težini;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0179] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata polimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu između 1:3 i 1:4) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 5 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kao solubilizatora da ugasi rastvor;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0180] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G1, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16/5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kao solubilizatora;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0181] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G1, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16/5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kao solubilizatora;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0182] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G1, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1; 2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora kako bi se ugasilo;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0183] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G1, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35% w/w Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0184] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G2, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) nakon oko 1 minuta, gašenje emulzione faze na oko 2 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5;
6) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35% w/w Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor;
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od oko 1 mol pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0185] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G2, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) nakon oko 1 minuta, gašenje emulzione faze na oko 2 °C, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) i gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije oko 10:1;
6) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35% w/w Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasilo pri odnosu od oko 100:1 Tween®80 i leka po težini;
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
Pogodno, pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od oko 1 mol pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa.
[0186] U daljem aspektu, data je terapeutska nanočestica koja je opisana ovde kao formulacija G2, gde je terapeutska nanočestica pripremljena procesom pripreme koji obuhvata:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 1 mol pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) nakon oko 1 minuta, gašenje emulzione faze na oko 2 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 i gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije oko 10:1;
6) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35% w/w Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasilo pri odnosu od oko 100:1 Tween®80 i leka po težini;
7) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0187] U jednom aspektu, konačne nanočestice uključuju oko 5 do oko 20% težine AZD1152 hqpa, kao što je oko 8 do oko 20% težine kao što je oko 10 do oko 20% težine, kao što je oko 10 do oko 15% težine, kao što je oko 10 do oko 16% težine, kao što je oko 12 do oko 16% težine, kao što je oko 15 do oko 20% težine, kao što je oko 15 do oko 18% težine. U jednom aspektu, konačne nanočestice uključuju oko 10 do oko 20% težine AZD1152 hqpa. U daljem aspektu, konačne nanočestice uključuju oko 15 do oko 20% težine AZD1152 hqpa. U daljem aspektu, konačne nanočestice uključuju oko 15 do oko 22% težine AZD1152 hqpa.
[0188] Dalja karakteristika pronalaska pruža nanočestice koje sadrže oko 10-20% težine AZD11152 hqpa, oko 50 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i pamoinsku kiselinu.
[0189] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica obuhvata oko 65 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera koji ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 5 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i oko 5 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0190] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica obuhvata oko 35 do oko 94 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera koji ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 1 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD11152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0191] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica obuhvata oko 55 do oko 80 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera koji ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 10 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 10 do oko 25 težinskih procenata od AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0192] U drugom aspektu, terapeutska nanočestica obuhvata oko 65 do oko 76 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera koji ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 9 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 do oko 20 težinskih procenata AZD11152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0193] Dalja karakteristika pronalaska pruža nanočestice koje sadrže oko 10-20 težinskih procenata AZD11152 hqpa, oko 50 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i pamoinsku kiselinu.
[0194] Dalje karakteristike pronalaska obujvataju svaku od formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije E, F1, F2, G1 i G2. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvata svaku od formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije E, F1, F2, G1 i G2, gde % težine AZD1152 hqpa i/ili % težine hidrofobne kiseline varira /-oko 1% težine (i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim). Još daljih karakteristika pronalaska obuhvata svaku od formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije E, F1, F2, G1 i G2, gde % težine AZD1152 hqpa i/ili % težine hidrofobne kiseline varira /-oko 1,5 % težine (i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim). Još daljih karakteristika pronalaska obuhvata svaku od formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije E, F1, F2, G1 i G2, gde % težine AZD1152 hqpa i/ili % težine hidrofobne kiseline varira /-oko 2% težine (i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim).
[0195] U jednom aspektu, razmatrane nanočestice imaju hidrodinamički prečnik od <200 nm, kao što je 70-140 nm.
[0196] U daljem aspektu pronalaska date su nanočestice koje sadrže oko 15-25 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0197] U daljem aspektu pronalaska date su nanočestice koje sadrže oko 15-22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0198] U daljem aspektu pronalaska date su nanočestice koje sadrže oko 15-22 težinskih procenata od AZD1152 hqpa, oko 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD11152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 40 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 50 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. Pogodno, oslobađanje AZD1152 hqpa iz nanočestice možeda semeri koristeći gore opisan postupak.
[0199] U daljem aspektu pronalaska date su nanočestice koje sadrže oko 15-22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, gde AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu form hydrophobic ion pair, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 40 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 50 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. Pogodno, oslobađanje AZD1152 hqpa iz nanočestice može da se meri koristeći gore opisan postupak.
[0200] U daljem aspektu pronalaska date su nanočestice koje sadrže oko 15-22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD11152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C, i gde su nanočestice napravljene procesom koji obuhvata korake:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih procenata Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0201] U daljem aspektu pronalaska date su nanočestice koje sadrže oko 15-22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde su nanočestice napravljene procesom koji obuhvata korake:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih procenata Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0202] U jednom aspektu, date su terapeutske nanočestice ovde opisane kao formulacija G1, koje obuhvataju oko 15-22 težinskih procenata AZD11152 hqpa, oko 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0203] U drugom aspektu date su terapeutske nanočestice opisane kao formulacija G2, koje obuhvataju oko 15-22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 9 do 13 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok ``poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
Farmaceutske formulacije
[0204] Ovde obelodanjene nanočestice mogu da se kombinuju sa farmaceutski prihvatljivim nosačima kako bi se formirao farmaceutski sastav, prema drugom aspektu. Kako će razumeti stručnjak u oblasti, nosači mogu da se izaberu na osnovu puta primene kako je opisano u nastavku, mestu cilja, leka koji se isporučuje, vremena isporuke leka, itd.
[0205] U drugom aspektu, dat je farmaceutski prihvatljiv sastav. Farmaceutski prihvatljiv sastav obuhvata mnoštvo razmatranih terapeutskih nanočestica i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljiv sastav takođe može da obuhvata jedan ili više ekscipijent i/ili rastvarač. U jednom otelotvorenju ovog aspekta, farmaceutski sastav obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica, gde nanočestice obuhvataju oko 10-20% težine AZD1152 hqpa, oko 50 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i pamoinsku kiselinu.
[0206] U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu.
[0207] U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata AZD1152 hqpa, odgovarajući polimer i pamoinsku kiselinu.
[0208] U drugom aspektu, dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde nanočestice obuhvataju AZD1152 hqpa, diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i pamoinsku kiselinu.
[0209] U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 65 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 5 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i oko 5 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0210] U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 35 do oko 94,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0211] U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 55 do oko 80 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 10 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0212] U daljem aspektu pronalaska dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 65 do oko 76 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica obuhvata oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 9 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
[0213] U farmaceutskim sastavima opisanim u gore navedenim karakteristikama, pogodni kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikol.
[0214] Dalje karakteristike pronalaska obuhvataju farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj ili više formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije G1 i G2. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj ili više formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije G1 i G2, gde % težine AZD1152 hqpa i/ili % težine hidrofobne kiseline varira /- oko 1% težine (i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim). Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj ili više formulacija iz Primera koje se ovde nazivaju kao formulacije G1 i G2, ali gde % težine AZD1152 hqpa i/ili % težine hidrofobne kiseline varira /- oko 1,5 % težine (i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim) od onih opisanih u Primerima. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica odgovara jednom od Primera na koje se poziva kao na formulacije G1 i G2, ali gde % težine AZD11152 hqpa i/ili % težine hidrofobne kiseline varira /- oko 2% težine (i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim) od onih opisanih u Primerima. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica odgovara jednom od Primera na koje se poziva kao na formulacije G1 i G2, ali gde % težine AZD1152 hqpa varira do oko /- 3% težine, količina hidrofobne kiseline varira u proporciji sa količinom AZD1152 hqpa koja odgovara proporcijama u Primernim formulacijama ovde i prema tome količina polimera varira u skladu sa tim.
[0215] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 25% težine AZD11152 hqpa, oko 7 do oko 15% težine pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0216] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22% težine AZD11152 hqpa, oko 7 do oko15% težine pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0217] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22% težine AZD11152 hqpa, oko 7 do oko 15% težine pamoinske kiseline, i oko 63 do oko 78 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0218] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i smeša od oko 15 do oko 22% težine AZD11152 hqpa i oko 7 do oko 15% težine pamoinske kiseline.
[0219] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i proizvod dobijen interakcijom od oko 15 do oko 22% težine od AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15% težine pamoinske kiseline.
[0220] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i hidrofobni jonski par formiran između oko 15 do oko 22% težine (nanočestice) AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15% težine (nanočestice) pamoinske kiseline.
[0221] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22% težine AZD11152 hqpa, oko 7 do oko 15% težine pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 40 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 50 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. Pogodno, oslobađanje AZD1152 hqpa iz nanočestice je mereno koristeći gore opisane postupke.
[0222] U daljem aspektu dat je farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22% težine AZD11152 hqpa, oko 7 do oko 15% težine pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C, i gde su nanočestice napravljene procesom koji obuhvata korake:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih procenata Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0223] Pogodno, nanočestice u gore navedenim farmaceutskim sastavima imaju hidrodinamički prečnik od <200 nm, kao što je 70-140 nm.
[0224] Farmaceutski sastavi mogu se davati pacijentu bilo kojim sredstvima poznatim u struci, uključujući oralne i parenteralne puteve. Izraz „pacijent“, kad se ovde koristi, odnosi se na ljude kao i na ne-ljude, uključujući, na primer, sisare, ptice, gmizavce, vodozemce i ribe. Na primer, ne-ljudi mogu biti sisari (npr. glodar, miš, pacov, zec, majmun, pas, mačka, primat ili svinja). U određenim varijantama, parenteralni putevi su poželjni jer izbegavaju dodir sa digestivnim enzimima koji se nalaze u alimentarnom kanalu. Prema ovakvim otelotvorenjima, sastavi pronalaska se mogu davati injektiranjem (npr. intravenoznom, subkutanom ili intramuskularnom, intraperitonealnom injekcijom), rektalno, vaginalno, lokalno (kao što je praškovima, kremovima, mastima ili kapima) ili inhalacijom (kao što je sprejevima).
[0225] U određenom otelotvorenju, nanočestici se sistemski daju pacijentu kom je to potrebno, npr., infuzijom IV (IntraVenous) ili injekcijom.
[0226] Preparati za injektiranje, na primer, sterilne injekcije vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane u skladu sa poznatom strukom upotrebom pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injekcioni rastvor, suspenzija ili emulzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonski rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili agens za suspendovanje. Za ovu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina koriste se za pripremu injekcija. U jednom aspektu, konjugat pronalaska se suspenduje u tečnom nosaču koja sadrži 1% (w/v) natrijum karboksimetil celuloze i 0,1% (w/v) Twee ™ 80. Injektibilne formulacije mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija ili inkorporiranje sterilizacionih agenasa u obliku sterilnih čvrstih sastav koji se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injekcionom medijumu pre upotrebe.
[0227] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, enkapsulirani ili nekapsulirani konjugat se pomeša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili (a) punjači ili eksternatori kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijum kiselina, (b) veziva kao što su na primer karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, (c) humektanti kao što je glicerol, (d) agensi za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselinom, određeni silikati i natrijum karbonat, (e) agensi za zadržavanje otpornosti kao što je parafin, (f) akceleratori apsorpcije kao što su kvaternerna amonijumska jedinjenja, (g) agensi za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, (h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonitna glina, i (i) lubrikatni kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe sadržati agense za puferovanje.
[0228] Biće prihvaćeno da konkretni lekar bira tačnu dozu nanočestica koji sadrži terapeutski agens s obzirom na pacijenta koji treba da se leči, uopšte, doziranje i administriranje se prilagođavaju da bi se obezbedila efikasna količina terapeutskog nanočestica pacijentu koji se leči. Kad se ovde koristi, „efikasna količina“ nanočestica koji sadrži terapeutski agens odnosi se na količinu koja je neophodna za izazivanje željenog biološkog odgovora. Kao što će razumeti oni koji su stručni u oblasti, efikasna količina nanočestica koji sadrži terapeutski agens može se razlikovati u zavisnosti od faktora kao što je željena biološka krajnja tačka, lek koji se isporučuje, ciljno tkivo, način primene, itd. Na primer, efektivna količina nanočestica koji sadrži terapeutski agens može biti količina koja rezultuje smanjenjem veličine tumora za željenu količinu tokom željenog vremenskog perioda. Dodatni faktori koji se mogu uzeti u obzir uključuju ozbiljnost stanja bolesti; starost, težina i pol pacijenta koji se leči; ishrana, vreme i učestalost administracije; kombinacije lekova; osetljivost reakcije; i tolerancija/odgovor na terapiju.
[0229] nanočestici mogu biti formulisani u obliku jedinične doze za lakšu primenu i jedinstvenost doziranja. Izraz „oblik jedinične doze“, kad se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretnu jedinicu nanočestice koja je pogodna za lečenje pacijenta. Međutim, razumeće se da će svakodnevno korišćenje sastava odlučiti lekar koji je prisutan u okviru opsega medicinskog mišljenja. Za bilo koju nanočesticu, terapeutski efektivna doza se može početno proceniti bilo ispitivanjima ćelijske kulture ili modelima na životinjama, obično miševima, zečevima, psima ili svinjama. Životinjski model se takođe koristi da bi se postigao poželjan raspon koncentracije i način primene. Takve informacije se zatim mogu koristiti za određivanje korisnih doza i načina primene kod ljudi. Terapijska efikasnost i toksičnost nanočestica mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. ED50 (doza je terapeutski efikasna kod 50% populacije) i LD50 (doza je smrtonosna za 50% populacije). Dozni odnos toksičnih prema terapeutskim efektima je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos, LD50/ED50. farmaceutski sastavi koji pokazuju velike terapeutske indekse mogu biti korisni u nekim otelotvorenjima. Podaci dobijeni iz analiza ćelijske kulture i ispitivanjima na životinjama mogu se koristiti za formulaciju palete doziranja za ljudsku upotrebu.
[0230] U jednom aspektu, farmaceutska formulacija koja sadrži AZD1152 hqpa koja sadrži nanočestice je dizajnirana tako da polako oslobodi AZD1152 hqpa tokom nekoliko dana. Na primer, farmaceutska formulacija može biti takva da se doza daje pacijentu (na primer) danima 1 i 3, danima 1 i 5 ili danima 1 i 7 ciklusa lečenja od sedam dana. Ciklus se može ponoviti svake nedelje, dve nedelje ili tri nedelje u jednomesečnom ili dvomesečnom ciklusu lečenja. Količina leka koja se primenjuje pri svakoj poseti lekaru se tako izračunava kako bi se postigla određena ukupna izloženost lekovima tokom rasporeda tretmana. Povoljno, nanočestici koje sadrže formulacije mogu smanjiti vreme potrebno za primenu leka pacijentu u svakoj dozi i mogu smanjiti broj bolničkih poseta za tretmane koje pacijent treba da uradi, u poređenju sa prethodno poznatim metodama administriranja AZD1152.
[0231] Pogodno prilikom primene čoveku doze AZD11152 hqpa koja se isporučuje nanočestičnom formulacijom pronalaska može biti u rasponu od 100 mg do 2000 mg. Tačna ukupna doza koja će se primenjivati će se odrediti optimalnim PK i sigurnosnim profilom pacijenta i tipom tumora koji se tretira, koja će se isporučiti, na primer, u gore navedenim rasporedima.
[0232] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastavi mogu uključiti manje od oko 10 ppm paladijuma, ili manje od oko 8 ppm, ili manje od oko 6 ppm paladijuma. Na primer, ovde se nalazi sastav koji uključuje nanočestice u kojima sastav ima manje od oko 10 ppm paladijuma.
[0233] U nekim otelotvorenjima je razmatran sastav pogodna za zamrzavanje, uključujući nanočestice koji su ovde prikazani i rastvor pogodan za zamrzavanje, npr. šećer kao što je mono, di ili poli saharid, npr. saharoza i/ili trehaloza, i/ili so i/ili rastvor ciklodekstrina se dodaju suspenziji nanočestica. Šećer (npr., saharoza ili trehaloza) može delovati, npr., kao krioprotektant, kako bi se sprečilo agregiranje čestica prilikom zamrzavanja. Na primer, ovde pružena formulacija nanočestica sadrži mnoštvo obelodanjenih nanočestica, saharoze, jonskog halida i vode; pri čemu su nanočestice/saharoza/voda/jonski halogen oko 3-40%/10-40%/20-95%/0,1-10% (w/w/w/w) ili oko 5-10%/10-15%/80-90%/1-10% (w/w/w/w). Na primer, takav rastvor može uključivati nanočestice kao što je ovde obelodanjeno, oko 5% do oko 20% težine saharoza i jonskog halida kao što je natrijum hlorid, u koncentraciji od oko 10 do oko 100 mM. U drugom primeru, u ovom tekstu je formulacija nanočestica koja sadrži mnoštvo obelodanjenih nanočestica, trehaloze, ciklodekstrina i vode; gde su nanočestice/trehaloza/voda/ciklodekstrin oko 3-40%/1-25%/20-95%/1-25% (w/w/w/w) ili oko 5-10%/1-25%/80-90%/10-15% (w/w/w/w).
[0234] Na primer, razmatrani rastvor može uključivati nanočestice kao što je ovde obelodanjeno, oko 1% do oko 25% težine disaharida kao što su trehaloza ili saharoza (npr. oko 5% do oko 25% trehaloze ili saharoze, npr. oko 10 % trehaloze ili saharoze ili oko 15% trehaloze ili saharoze, npr. oko 5% saharoze) i ciklodekstrinom kao što je b-ciklodekstrin, u koncentraciji od oko 1% do oko 25% težine (npr. oko 5% do oko 20%, npr.10% ili oko 20% težine, ili oko 15% do oko 20% težine ciklodekstrina). Posmatrane formulacije mogu uključivati mnoštvo obelodanjenih nanočestica (npr. Nanočestice sa PLA-PEG i aktivnim agensom) i oko 2% do oko 15 težinskih % (ili oko 4 težinskih % Do oko 6 težinskih %, npr. oko 5 težinskih %) saharoze i oko 5 težinskih % do oko 20 težinskih % (npr. oko 7 težinskih % do oko 12 težinskih %, npr. oko 10 težinskih %) ciklodekstrina, npr. HpbCD).
[0235] ovo obelodanjenje se delimično odnosi na liofilizirane farmaceutski sastavi koji, kada se rekonstituišu, imaju minimalnu količinu velikih agregata. Takvi veliki agregati mogu imati veličinu veću od oko 0,5 µm, veću od oko 1 µm ili veću od oko 10 µm i mogu biti nepoželjni u rekonstituisanom rastvoru. Veličine agregata mogu se izmeriti pomoću različitih tehnika uključujući i one navedene u U.S. Pharmacopeia na 32 <788>, koje su ovde sadržane referencom. Testovi opisani u USP 32 <788> uključuju testiranje broja čestica svetlosti, mikroskopski test broja čestica, lasersku difrakcija i optički sensing sa jednim česticom. U jednom otelotvorenju, veličina čestica u datom uzorku meri se pomoću laserske difrakcije i/ili optičkog sensinga sa jednom česticom.
[0236] USP 32 <788> testom brojanja zatamnjenja čestica svetlosti postavljaju smernice za uzorkovanje veličine čestica u suspenziji. Za rastvore sa manje ili jednakim sa 100 ml, preparat je u skladu sa testom ako prosečni broj prisutnih čestica ne prelazi 6000 po kontejneru koji je ≥10 µm i 600 po kontejneru ≥25 µm.
[0237] Kao što je navedeno u USP 32 <788>, test mikroskopskog brojanja čestica utvrđuje smernice za određivanje količine čestica korišćenjem binokularnog mikroskopa podešenog na 100 ± 10x uvećanje sa očnim mikrometrom. Okularni mikrometar je kružni prečnik koji se sastoji od kruga podeljenog u kvadrante sa crnim referentnim krugovima od 10 µm i 25 µm kada se gleda na uvećanje od 100x. Linearna skala je postavljena ispod grebena. Broj čestica u odnosu na 10 µm i 25 µm vizuelno se povećava. Za rastvore manje ili jednakim sa 100 ml, preparat je u skladu sa testom ako prosečan broj prisutnih čestica ne prelazi 3000 po kontejneru koji je ≥10 µm i 300 po kontejneru ≥25 µm.
[0238] U nekim otelotvorenjima 10 mL vodeni uzorak obelodanjenog sastava nakon rekonstitucije sadrži manje od 600 čestica po ml koje imaju veličinu veću ili jednaku 10 mikrona; i/ili manje od 60 čestica na ml koje imaju veličinu veću od ili jednaku 25 mikrona.
[0239] Dinamičko rasejavanje svetlosti (DLS) se može koristiti za merenje veličine čestica, ali se oslanja na Brovni pokret tako da tehnika možda ne detektuje neke veće čestice.
Laserska difrakcija se oslanja na razlike u indeksu refrakcije između čestice i suspenzije. Ova tehnika je sposobna da detektuje čestice na podmikronskom do milimetarskog opsega.
Relativno mala (npr., oko 1-5% težine) količina većih čestice može se odrediti u suspenzijama nanočestica. Optički senzor pojedinačnih čestica (SPOS) koristi zatamnjenje svetla razblaženih suspenzija kako bi se procenilo pojedinačne čestice od oko 0,5 µm.
Znajući koncentraciju čestica izmerenog uzorka, procenat težine agregata ili agregatne koncentracije (čestice/mL) se može izračunati.
[0240] Formiranje agregata može nastati tokom liofilizacije zbog dehidracije površine čestica. Ova dehidracija se može izbeći korišćenjem lioprotektanata, kao što su disaharidi, u suspenziji pre liofilizacije. Pogodni disaharidi obuhvataju saharozu, laktulozu, laktozu, maltozu, trehalozu ili celobiozu i/ili njihove smeše. Ostali razmatrani disaharidi obuhvataju kojibiozu, nigerozu, izomaltozu, b, b-trehalozu, a, b-trehalozu, soforozu, laminaribiozu, gentiobiozu, turanozu, maltulozu, palatinozu, gentiobiulozu, mannobiazu, melibiozu, melibiulozu, rutinozu, rutinulozu i ksilobiozu. Rekonstitucija pokazuje ekvivalentne distribucije veličine DLS u poređenju sa početnom suspenzijom. Međutim, laserska difrakcija može otkriti čestice veličine> 10 µm u nekim rekonstituiranim rastvorima. Osim toga, SPOS takođe može otkriti čestice veličine 10 µm u koncentraciji iznad onog od smernica FDA (104-105 čestica/mL za čestice> 10 µm).
[0241] U nekim otelotvorenjima, jedna ili više so jonskih halida može se koristiti kao dodatni lioprotektant za šećer, kao što su saharoza, trehaloza ili njihove mešavine. Šećeri mogu uključivati disaharide, monosaharide, trisaharide i/ili polisaharide i mogu uključivati druge ekscipijente, npr. glicerol i/ili surfaktante. Opciono, ciklodekstrin se može uključiti kao dodatni lioprotektant. Ciklodekstrin se može dodati umesto jonske halidne soli. Alternativno, ciklodekstrin se može dodati pored soli jonske halide.
[0242] Pogodne soli jonskih halogena mogu uključivati natrijum hlorid, kalcijum hlorid, cinkov hlorid ili njihove smeše. Dodatne pogodne jonske halidne soli uključuju kalijum hlorid, magnezijum hlorid, amonijum hlorid, natrijum bromid, kalcijum bromid, cink bromid, kalijum bromid, magnezijum bromid, amonijum bromid, natrijum jodid, kalcijum jodid, jod cinka, kalijum jodid, magnezijum jodid ili amonijum jodid i/ili njihove smeše. U jednom otelotvorenju, oko 1 do oko 15 težinskih procenata saharoze može se koristiti sa jonskom halidnom soli. U jednom aspektu, liofilizovani farmaceutski sastav može sadržati oko 10 do oko 100 mM natrijum hlorida. U još jednom otelotvorenju, liofilizovani farmaceutski sastav može da sadrži oko 100 do oko 500 mM dvovalentne jonske hloridne soli, kao što su kalcijum hlorid ili cink hlorid. U još jednom otelotvorenju, suspenzija koja se liofilizuje može dalje da sadrži ciklodekstrin, na primer, može se koristiti od oko 1 do oko 25 težinskih procenata ciklodekstrina.
[0243] Pogodan ciklodekstrin može uključivati α-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin, γciklodekstrin ili njihove smeše. Primerni ciklodekstrini koji su korišćeni u ovde opisanim sastavma obuhvataju hidroksipropil-(3-ciklodekstrin (HPbCD), hidroksietil-β-ciklodekstrin, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin, metil-β-ciklodekstrin, dimetil-β-ciklodekstrin, karboksimetil-βciklodekstrin , karboksimetil etil-3-ciklodekstrin, dietil-β-ciklodekstrin, tri-O-alkil-βciklodekstrin, glokozil-β-ciklodekstrin i maltozil-β-ciklodekstrin U jednom aspektu, oko 1 do oko 25 težinskih procenata trehaloza (npr. oko 10% do oko 15%, npr.5 do oko 20% težinskih) može se koristiti sa ciklodekstrinom. U jednom otelotvorenju, liofilizovani farmaceutski sastav može da sadrži oko 1 do oko 25 težinskih procenata β-ciklodekstrina. Primerni sastav može da sadrži nanočestice koje sadrže PLA-PEG, aktivni/terapeutski agens, oko 4 težinskih % do oko 6 težinskih % (npr. oko 5 težinskih %) saharoze i oko 8 do oko 12 težinskih procenata (npr. oko 10 težinskih %) HPbCD.
[0244] U jednom aspektu pružen je liofilizovani farmaceutski sastav koji obuhvata obelodanjene nanočestice, pri čemu nakon rekonstitucije liofilizovanog farmaceutskog sastava pri koncentraciji nanočestica od oko 50 mg/mL, u manje od ili oko 100 mL vodenog medija, rekonstituisan sastav pogodan za parenteralnu primenu sadrži manje od 6000, kao što je manje od 3000, mikro čestica većih od ili jednake 10 mikrona; i/ili manje od 600, kao što su manje od 300, mikro čestica većih od ili jednakih 25 mikrona.
[0245] Broj mikročestica može se odrediti pomoću sredstava kao što je USP 32 <788> pomoću testa broja čestica svetlosti, a USP 32 <788> pomoću mikroskopskog testa broja čestica, laserske difrakcije i optičkog sensinga sa jednim česticama.
[0246] U jednom aspektu, pružen je farmaceutski sastav pogodan za parenteralnu upotrebu nakon rekonstitucije koji sadrži mnoštvo terapeutskih čestica, od kojih svaka sadrži kopolimer koji ima segment hidrofobnog polimera i segment hidrofilnog polimera; aktivni agens; šećer; i ciklodekstrin.
[0247] Na primer, kopolimer može biti poli (mlečna) kiselina-blok-poli (etilen) glikol kopolimer. Nakon rekonstitucije, 100 mL vodeni uzorak može sadržati manje od 6000 čestica veličine veće od ili jednake 10 mikrona; i manje od 600 čestica veličine veće od ili jednake 25 mikrona.
[0248] Korak dodavanja disaharida i jonske halidne soli može sadržati dodavanje oko 5 do oko 15 težinskih procenata saharoze ili oko 5 do oko 20 težinskih procenata trehaloze (npr. oko 10 do oko 20 težinskih procenata trehaloze) i oko 10 do oko 500 mM jonske halidne soli. Jonska halidna so može biti izabrana od natrijum hlorida, kalcijum hlorida i cink hlorida ili njihovih smeša. U jednom aspektu, takođe je dodato oko 1 do oko 25 težinskih procenata ciklodekstrina.
[0249] U drugom otelotvorenju, korak dodavanja disaharida i ciklodekstrina može sadržati dodavanje oko 5 do oko 15 težinskih procenata saharoze ili oko 5 do oko 20 težinskih procenata trehaloze (npr. oko 10 do oko 20 težinskih procenata trehaloza) i oko 1 do oko 25 težinskih procenata ciklodekstrina. U jednom otelotvorenju se dodaje oko 10 do oko 15 težinskih procenata ciklodekstrina. Ciklodekstrin se može izabrati od α-ciklodekstrina, βciklodekstrina, γ-ciklodekstrina ili njihovih smeša.
[0250] U sledećem aspektu, pružen je postupak sprečavanja značajne agregacije čestica u farmaceutskom sastavu nanočestica, koji sadrži dodavanje šećera i soli liofilizovanoj formulaciji kako bi se sprečila agregacija nanočestica nakon rekonstitucije. U jednom aspektu, u liofilizovanu formulaciju se dodaje i ciklodekstrin. U još jednom aspektu, pružen je postupak sprečavanja značajne agregacije čestica u farmaceutskom sastavu nanočestica, koji uključuje dodavanje šećera i ciklodekstrina liofilizovanoj formulaciji da bi se sprečila agregacija nanočestica nakon rekonstitucije.
[0251] Predviđeni liofilizovani sastav može imati koncentraciju terapeutske čestice veću od oko 40 mg/mL. Formulacija pogodna za parenteralnu primenu može imati manje od oko 600 čestica koja imaju veličinu veću od 10 mikrona u dozi od 10 mL. Liofilizacija može sadržati zamrzavanje sastava na temperaturi većoj od oko -40 ° C, ili npr. manje od oko -30 ° C, formiranje zamrznutog sastava; i sušenje zamrznutog sastava kako bi se formirao liofilizovani sastav. Postupak sušenja može se desiti na oko 50 mTorr na temperaturi od oko -25 do oko -34 ° C ili oko -30 do oko -34 ° C.
[0252] Dalje karakteristike ovog pronalaska sadrže liofilizovan farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, pri čemu svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj od formulacija Primera ovde nazvanih formulacije G1 i G2. Još dodatnih karakteristika pronalaska obuhvataju liofilizovan farmaceutski sastav koja sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, pri čemu svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj od formulacija Primera ovde nazvanih formulacije G1 i G2, pri čemu težinski % AZD1152 hqpa i/ili težinski % hidrofobne kiseline varira od /oko 1 težinski % (i tako količina polimera varira u skladu s tim). Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju liofilizovan farmaceutski sastav koja sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, pri čemu svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj od formulacija Primera ovde nazvanih formulacije G1 i G2, ali pri čemu težinski % AZD1152 hqpa i/ili težinski % hidrofobne kiseline varira za /- oko 1,5 težinskih % (i tako količina polimera varira u skladu s tim) od onog šta je opisano u Primerima. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju liofilizovan farmaceutski sastav koja sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, pri čemu svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj od formulacija Primera ovde nazvanih formulacije G1 i G2, ali pri čemu težinski % AZD1152 hqpa i/ili težinski % hidrofobne kiseline varira za /- oko 2 težinska % (i tako količina polimera varira u skladu s tim) od onog opisanog u Primerima. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju liofilizovan farmaceutski sastav koja sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, pri čemu svaka terapeutska nanočestica odgovara jednoj od formulacija Primera ovde nazvanih formulacije G1 i G2, ali pri čemu težinski % AZD1152 hqpa varira za oko /- 3 težinska %, količina hidrofobne kiseline varira u srazmeri sa količinom AZD1152 hqpa koja odgovara proporcijama u primerenim formulacijama ovde i tako količina polimera varira u skladu s tim.
[0253] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 25 težinskih % AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0254] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22 težinskih % AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0255] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22 težinskih % AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline, i oko 63 do oko 78 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola).
[0256] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i smeša od oko 15 do oko 22 težinskih % AZD11152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline.
[0257] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i proizvod dobijen interakcijom od oko 15 do oko 22 težinskih % od AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline.
[0258] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i hidrofobni jonski par formiran između oko 15 do oko 22 težinskih % (nanočestice) AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih % (nanočestice) pamoinske kiseline.
[0259] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22 težinskih % AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 40 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. U drugom otelotvorenju ovog aspekta, manje od 20% AZD1152 hqpa je oslobođeno iz nanočestice nakon 50 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C. Pogodno, oslobađanje AZD1152 hqpa iz nanočestice je mereno koristeći gore opisane postupke.
[0260] U daljem aspektu dat je liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde svaka terapeutska nanočestica obuhvata oko 15 do oko 22 težinskih % AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih % pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica koja obuhvata oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37 °C, i gde su nanočestice napravljene procesom koji obuhvata korake:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih procenata Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0261] Pogodno, nanočestice u gore navedenim farmaceutskim sastavima imaju hidrodinamički prečnik od <200 nm, kao što je 70-140 nm.
[0262] U daljem aspektu, dat je komplet delova, gde komplet obuhvata:
1) liofilizovan farmaceutski sastav koji obuhvata obelodanjene nanočestice kako su opisane gore; i
2) instrukcije za primenu.
[0263] U daljem aspektu, dat je komplet delova, gde komplet obuhvata:
1) zaleđivanjem osušen farmaceutski sastav koji obuhvata obelodanjene nanočestice kako su opisane gore; i
2) instrukcije za primenu.
Postupci lečenja
[0264] U nekim otelotvorenjima, posmatrane nanočestice mogu se koristiti za lečenje, ublažavanje, olakšanje, poboljšanje, odlaganje, inhibiranje progresije, smanjenje ozbiljnosti i/ili smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma ili osobina bolesti, poremećaja, i/ili stanje. U nekim otelotvorenjima, posmatrane nanočestice mogu se koristiti za lečenje čvrstih tumora, npr. raka i/ili ćelija raka.
[0265] Izraz „rak“ obuhvata pre-maligne i maligne karcinome. Karcinomi uključuju, ali nisu ograničeni na, hematološke (krvne) (npr. hronična mijelogena leukemija, hronična mijelomonocitna leukemija, Filadelfija hromozom pozitivna akutna limfoblastna leukemija, limfom ćelija ogrtača, akutna mijeloidna leukemija, limfom difuznih velikih B ćelija, mijelom, periferni T-ćelijski limfom, mijelodisplastični sindrom), prostatu, karcinom želuca, kolorektalni karcinom, kožni karcinoma, npr. melanom ili karcinomom bazalnih ćelija, kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC), kancer malih ćelija pluća (SCLC), karcinom dojke, rak jajnika, kancer glave i vrata, kancer bronhiha, kancer pankreasa, rak urinarne bešike, rak mozga ili centralnog nervnog sistema, kancer perifernog nervnog sistem, kancera jednjaka, karcinoma testisa, kancer bilijarnog trakta, sitnog creva ili kardiovaskularni karcinom (npr. hepatocelularni karcinom), kancer bubrega (npr. karcinom bubrežnih ćelija), gastrointestinalni stromalni tumor, kancer pljuvačne žlezde, karcinom štitne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, osteosarkom, hondrosarkom, kancer hematoloških tkiva i slično. „Ćelije raka“ mogu biti u obliku tumora (čvrst tumor), postoje samo u okviru pacijenta (npr. ćelije leukemije), ili su ćelijske linije koje potiču od raka.
[0266] U jednom aspektu, kancer koji se tretira je leukemija. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je hematološki kancer. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je hematološki kancer kao što je AML. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je hematološki kancer kao što je DLBCL. U drugom aspektu kancer koji se tretira je hematološki kancer kao što je mijelodisplastični sindrom.
[0267] U drugom aspektu, kancer koji se tretira je čvrsti tumor. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je NSCLC. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je SCLC. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je jajnik. U drugom aspektu, kancer koji se tretira je kolorektalni.
[0268] U jednom aspektu, nanočestici pronalaska se koriste za tretiranje visoko proliferativnih vrsta karcinoma.
[0269] Pacijenti mogu biti izabrani koristeći biomarkere koji mogu ukazivati na veću verovatnoću da će imati koristi od ovog lečenja. Na primer, zato što njihov tumor ima ćelije sa visokom stopom proliferacije (na primer, zbog visokog c-mic eksprimiranja ili amplifikacije) ili disregulirane apoptotske funkcije (na primer zbog transplokacije gena Bcl-2).
[0270] Rak može biti povezan sa različitim fizičkim simptomima. Simptomi kancera uglavnom zavise od vrste i lokacije tumora. Na primer, rak pluća može izazvati kašalj, otežano disanje i bol u grudima, dok rak debelog creva često uzrokuje dijareju, zatvor i krv u stolici. Međutim, kako bi se dalo samo nekoliko primera, sledeći simptomi često su uglavnom povezani sa velikim brojem kancera: groznica, hladnoća, noćno znojenje, kašalj, dispneja, gubitak težine, gubitak apetita, anoreksija, mučnina, povraćanje, dijareja, anemija, hepatomegalija, hemoptiza, umor, slabost, kognitivna disfunkcija, depresija, hormonski poremećaji, neutropenija, bol, nezarastanje rana, uvećani limfni čvorovi, periferna neuropatija i seksualna disfunkcija.
[0271] U jednom aspektu, pruža se postupak za lečenje kancera. U nekim otelotvorenjima, lečenje kancera obuhvata davanje terapeutski efikasne količine čestica pronalaska pacijentu kom je to potreban, u takvim količinama i u vremenu koje je potrebno za postizanje željenog rezultata. U određenim otelotvorenjima, „terapeutski efikasna količina“ čestice pronalaska je ta količina koja je efikasna za lečenje, ublažavanje, poboljšanje, otpuštanje, odlaganje početka, inhibiranje progresije, smanjenje jačine i/ili smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma ili karakteristika raka.
[0272] U jednom aspektu, pruža se postupak za davanje sastava pronalaska pacijentu koji boluje od raka. U nekim otelotvorenjima nanočestici mogu da se primene pacijentu u takvim količinama i koliko je potrebno da se postigne željeni rezultat (tretiranje kancera). U određenim otelotvorenjima, „terapeutski efikasna količina“ posmatrane nanočestice je ta količina koja je efikasna za lečenje, ublažavanje, ublažavanje, otpuštanje, odlaganje početka, inhibiranje progresije, smanjenje jačine i/ili smanjenje učestalosti jednog ili više simptoma ili karakteristika raka.
[0273] U daljoj karakteristici pronalaska, data je terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD1152 hqpa za primenu kao lek kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0274] U daljoj karakteristici pronalaska, data je terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD1152 hqpa za primenu u proizvodnji anti-proliferativnog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0275] Prema daljoj karakteristici ovog aspekta pronalaska data je terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD1152 hqpa za primenu kod toplokrvne životinje kao što je čovek kao antiinvazivni agens pri ograničavanju i/ili tretman čvrstih tumora.
[0276] U daljoj karakteristici pronalaska, data je primena terapeutske nanočestiice koja obuhvata AZD1152 hqpa pri prevenciji ili tretmanu raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0277] U daljoj karakteristici pronalaska, data je terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD1152 hqpa za primenu pri prevenciji ili tretmanu raka kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0278] U jednom aspektu gore navedenih karakteristika, kancer je čvrsti tumor. U drugom aspektu ovih karakteristika, kancer je leukemija.
[0279] Prema daljem aspektu pronalaska, data je primena terapeutske nanočestice koja obuhvata AZD11152 hqpa za proizvodnju anti-proliferativnog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0280] Prema daljem aspektu pronalaska, data je terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD11152 hqpa za primenu pri prevenciji ili tretmanu čvrstih tumora kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0281] U gore navedenim primenama i postupcima, pogodno 100mg do 2000mg AZD11152 hqpa se daje na (na primer) dane 1 i 3, dane 1 i 5 ili dane 1 i 7 sedmodnevnog ciklusa tretmana. Ciklus može da se ponavlja svake nedelje, na dve nedelje ili tri nedelje u mesečnom ili dvomesečnom ciklusu tretmana
[0282] U gore navedenim primenama i postupcima, odgovarajuća terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD11152 hqpa se daje u obliku farmaceutskog sastava, kao što su oni navedeni u 1) do 15):
1) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu;
2) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži AZD1152 hqpa, odgovarajući polimer i pamoinsku kiselinu;
3) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži AZD1152 hqpa, diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer i dalje sadrži pamoinsku kiselinu;
4) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 35 do oko 94,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline, i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
5) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 65 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 5 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i oko 5 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
6) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 35 do oko 94 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 1 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD11152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
7) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 55 do oko 80 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 10 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
8) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 65 do oko 76 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 9 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 do oko 20 težinskih procenata AZD11152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
9) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola);
10) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola);
11) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i mixture od oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline;
12) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i proizvod dobijen interakcijom od oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD11152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline; 13) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i hidrofobni jonski par formiran između oko 15 do oko 22 težinskih procenata (nanočestice) AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata (nanočestice) pamoinske kiseline;
14) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD11152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. Pogodno, oslobađanje AZD1152 hqpa iz nanočestice se meri koristeći gore opisan postupak.
15) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD11152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C, i gde su nanočestice napravljene procesom koji obuhvata sledeće korake:
1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta; 6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1; 7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih % Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0283] U gore opisanim farmaceutskim sastavima za primenu u gore navedenim primenama i postupcima, pogodni kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola.
[0284] U gore navedenim primenama i postupcima odgovarajuća terapeutska nanočestica koja obuhvata AZD11152 hqpa se daje u obliku farmaceutskog sastava koji sadrži jednu od formulacija Primera koje se ovde nazivaju formulacije G1 i G2 i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač. Takođe odgovarajući za primenu u gore navedenim postupcima i primenama su terapeutske nanočestice koje obuhvataju AZD1152 hqpa koji se primenjuje u obliku farmaceutskog sastava koji sadrži jednu od formulacija Primera koje se ovde nazivaju formulacije G1 i G2 ali gde težinski procenat AZD1152 hqpa i/ili težinski procenat hidrofobne kiseline varira za /-oko 1 težinskog procenta (i količina polimera varira u skladu sa tim) od onoga šta je opisano u Primerima, i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač. Takođe odgovarajući za primenu u gore navedenim postupcima i primenama su terapeutske nanočestice koje obuhvataju AZD1152 hqpa koji se primenjuje u obliku farmaceutskog sastava koji sadrži jednu od formulacija Primera koje se ovde nazivaju formulacije G1 i G2 ali gde težinski procenat AZD1152 hqpa i/ili težinski procenat hidrofobne kiseline varira za /-oko 1,5 težinski procenat (i količina polimera varira u skladu sa tim) od onoga šta je opisano u Primerima i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač. Takođe odgovarajući za primenu u gore navedenim postupcima i primenama su terapeutske nanočestice koje obuhvataju AZD11152 hqpa koji se primenjuje u obliku farmaceutskog sastava koji sadrži jednu od formulacija Primera koje se ovde nazivaju formulacije G1 i G2 ali gde težinski procenat AZD1152 hqpa i/ili težinski procenat hidrofobne kiseline varira za /- oko 2 težinska procenta (i količina polimera varira u skladu sa tim) od onoga šta je opisano u Primerima i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač. Još daljih karakteristika pronalaska obuhvataju farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica odgovara jednom od Primera koji se ovde zovu formulacije G1 i G2, ali gde težinski procenat AZD11152 hqpa varira za do oko /- 3 težinska procenta, količina hidrofobne kiseline varira proporcionalno količini AZD1152 hqpa koja odgovara proporcijama u Primernim formulacijama ovde i količina polimera varira u skladu sa tim.
[0285] Terapijski protokoli pronalaska uključuju primenu terapeutski efikasne količine razmatrane nanočestica zdravom pojedincu (tj. pacijentu koji ne pokazuje simptome kancera i/ili kome nije dijagnostikovan rak). Na primer, zdravi pojedinci mogu biti „imunizovani“ sa predviđenom nanočesticom pre razvoja karcinoma i/ili početka simptoma kancera; (npr. pacijenti koji imaju porodičnu istoriju raka, pacijenti koji nose jednu ili više genetskih mutacija povezanih sa razvojem raka, pacijenti koji imaju genetski polimorfizam povezan sa razvojem raka, pacijenti zaraženi virusom koji je povezan sa razvojem kancera; pacijenti sa navikama i/ili načinom života koji su povezani sa razvojem karcinoma itd.) mogu biti tretirani suštinski istovremeno sa (npr. u roku od 48 sati, u roku od 24 sata, ili u roku od 12 sati od početka) simptoma kancera. Naravno, pojedinci za koje se zna da imaju rak mogu dobiti tretman pronalaska u bilo kom trenutku.
[0286] U drugim otelotvorenjima, obelodanjene nanočestice se mogu koristiti za inhibiranje rasta ćelija raka, npr., ćelija raka pluća. Kad se ovde koristi, izraz „inhibira rast ćelija karcinoma“ ili „inhibiranje rasta ćelija karcinoma“ odnosi se na svako usporavanje brzine proliferacije ćelija raka i/ili migracije, zaustavljanje proliferacije ćelija raka i/ili migracije ili ubijanje ćelije raka, tako da se stopa rasta ćelija raka smanjuje u poređenju sa posmatranom ili prognoziranom stopom rasta netretiranih kontrolnih ćelije raka. Izraz „inhibira rast“ takođe može da se odnosi na smanjenje veličine ili nestanak tumorskog karcinoma i smanjenje metastatskog potencijala. Poželjno, takva inhibicija na ćelijskom nivou može smanjiti veličinu, sprečiti rast, smanjiti agresivnost ili sprečiti ili inhibirati metastazu kancera kod pacijenta. Stručnjaci u oblasti mogu lako odrediti bilo koju od različitih pogodnih indikacija, bez obzira da li je rast ćelija raka inhibiran.
[0287] Inhibicija rasta ćelija raka može se dokazati, na primer, pritiskom ćelija karcinoma u određenoj fazi ćelijskog ciklusa, na primer, zaustavljanje u G2/M fazi ćelijskog ciklusa. Inhibicija raka ćelija raka takođe može biti dokazana direktnim ili indirektnim merenjem ćelija raka ili veličine tumora. Kod ljudskih pacijenata sa karcinomom, takva merenja se generalno izrađuju korišćenjem dobro poznatih postupaka za snimanje, kao što su slikanje magnetnom rezonancom, kompjuterizovana aksijalna tomografija i rentgenski snimci. Stopa rasta ćelija raka takođe se može odrediti indirektno, kao što je određivanje nivoa karcinoembrionog antigena u cirkualciji, antigena specifičnog za prostatu ili drugih antigena specifičnih za rak koji su u korelaciji sa rastom ćelija raka. Inhibicija rasta kancera je takođe generalno povezana sa produženim preživljavanjem i/ili povećanim zdravljem i blagostanjem pacijenta.
[0288] Takođe su ovde navedeni postupci za davanje pacijentu nanočestice opisane ovde, uključujući aktivni agens, pri čemu, po davanju pacijentu, takvi nanočestice u značajnoj meri smanjuju zapreminu distribucije i/ili značajno smanjuju slobodni Cmaxu odnosu na primenu samog agensa (tj. Ne kao obelodanjenu nanočesticu).
[0289] Nanočestice ovog pronalaska mogu se davati pacijentu kao jedina terapija ili se mogu davati u kombinaciji (istovremeno ili sekvencijalno) uz konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može uključivati jednu ili više od sedećih kategorija agenasa protiv tumora:
(i) drugi antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, kako se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su agensi za alkilovanje (na primer, cis-platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni mustard, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrosouree); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolati kao što su fluoropirimidi kao što su 5-fluorouracil i tafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid i hidroksiurea); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao što su adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mithramicin); antimitotici (na primer, vinca alkaloidi kao što su vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao što su taksol i taksoter i inhibitori polokinaze); inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini poput etopozida i tenipozida, amsacrina, topotekana i kamptotecina); i drugi kao što su terapijska antitela (na primer rituksimab);
(ii) antihormonski agensi kao što su antioestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, drooksifen i jodoksifen), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao anastrozol, letrozol, vorazol i ekemestan); (iii) inhibitori funkcije faktora rasta i njihovih nizvodnih signalnih puteva: uključeni su Ab modulatori bilo kog faktora rasta ili receptor meta faktora rasta, opisani od strane Stern et al. (Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, 54, pp11-29); takođe su uključeni inhibitori malih molekula takvih meta, na primer inhibitori kinaze - primeri uključuju anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], panitumumab antitela protiv EGFR, anti-EGFR antitelo cetukimab [Erbitux, C225] i inhibitori tirozin kinaze uključujući inhibitore erbB porodice receptora, kao što je inhibitori tirozin kinaze prodice receptora epitelnog faktora rasta (EGFR/erbB1) kao što su gefitinib ili erlotinib, inhibitori erbB2 tirozin kinaze kao što su lapatinib i mešani erb1/2 inhibitori kao što je afatanib; slične strategije su dostupne i za druge klase faktora rasta i njihove receptore, na primer inhibitore porodice faktora rasta hepatocita ili njihovih receptora uključujući c-met i ron; inhibitori insulina i porodice faktora rasta insulina ili njihovih inhibitora faktora rasta faktora rasta iz trombocita ili njihovih receptora (PDGFR) i inhibitora signalizacije posredovanih drugim receptorskim tirozin kinazama kao što su c-kit, AnLK , i CSF-1R;
takođe su uključeni i modulatori koji ciljaju signalne proteine u PI3-kinaza signalizacionom putu, na primer, inhibitore izoformi PI3-kinaze kao što su PI3K- α/β/γ i ser/thr kinaze kao što su AKT, mTOR, PDK, SGK, PI4K ili PIP5K; takođe uključeni su inhibitori serin/treonin kinaza koji nisu navedeni gore, na primer raf inhibitori kao što su vemurafenib, MEK inhibitori kao što su selumetinib (AZD6244), Abl inhibitori kao što su imatinib ili nilotinib, Btk inhibitori kao što su ibrutinib, Sik inhibitori kao što je fostamatinib, inhibitori drugih ser/thr kinaz kao što su JAK, STAT i IRAK4, i inhibitori kinase zavisnih od ciklina;
(iv) modulatori puteva signalizacije oštećenja DNK, na primer PARP inhibitori (npr. Olaparib), ATR inhibitori ili ATM inhibitori i modulatori ćelijskog ciklusa, na primer inhibitori CDK4 i CDK6 (npr. palbociklib);
(v) modulatori apoptotskih i ćelijskih puteva smrti kao što su Bcl modulatori porodice (npr. ABT-263/Navitoclax, ABT-199);
(vi) antiangiogeni agensi kao što su oni koji inhibiraju efekte faktora rasta vaskularnog endotelnog rasta, [na primer anti-vaskularni endotelni ćelijski faktor rasta antitelo bevacizumab (Avastin™) i na primer inhibitori VEGF receptor tirozin kinaze kao što su sorafenib, aksitinib , pazopanib, sunitinib i vandetanib (i jedinjenja koja rade sa drugim mehanizmima (na primer linomid, inhibitori integrin funkcije avb3 i angiostatin)];
(vii) vaskularni štetni agensi, kao što je kombinatastatin A4;
(viii) anti-invazivni agensi, na primer inhibitori porodice c-Src kinaze kao što su dasatinib, J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i bosutinib (SKI-606) i inhibitori metaloproteinaze kao što su marimastat, inhibitori urokinaze plazminogenom aktivator receptorske funkcije ili antitela na heparanazu];
(ix) pristupi imunoterapiji, uključujući na primer ex-vivo i in-vivo pristupe za povećanje imunogenosti pacijentovih tumorskih ćelija, kao što je transfekcija sa citokinima, kao što je interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga, pristupi za smanjenje T-ćelijske anergije, pristupi koji koriste transfektirane imune ćelije kao što su dendritične ćelije transfektovane sa citokinom, pristupi koji koriste citokin-transfektovane tumorske ćelijske linije i pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela. Specifični primeri uključuju monoklonska antitela koja ciljaju PD-1 (npr. BMS-936558), PDL-1 (npr. MEDI4736, pogledati US 8,779,108) ili CTLA4 (npr., ipilimumab i tremelimumab);
(x) antisens ili RNKi zasnovane terapije, na primer one koje su usmerene na navedene ciljeve.
(xi) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe zamene nenormalnih gene, kao što su nenormalni p53 ili nenormalni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (gensko usmerene enzimske pro-lek terapije) pristupi kao što su oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijski nitrorevodaza enzim i pristupi za povećanje tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju, kao što je genska terapija rezistentnosti na više lekova.
[0290] U jednom otelotvorenju data je kombinacija odgovarajuća za primenu u tretmanu raka koja se sastoji od nanočestica ovog pronalaska kako je definisano ovde i drugog antitumorskog agensa koji je izabran od i-a), iv-a) i ix-a) kako je definisano u nastavku, gde i-a) je podskup od i) iznad, iv-a) je podskup od iv) iznad i ix-a) je podskup od ix) iznad, i gde: i-a) obuhvata standard nege hemoterapijskih režima, uključujući ali ne ograničavajući se na zamenu ili poboljšanje anti-mitotskih hemoterapija kod čvrstih tumora i hematoloških kancera, kao što su taksani i vinca alkaloidi;
iv-a) obuhvata terapije koje ciljaju odgovor DNK oštećenja, uključujući ali ne ograničavajući se na agense koji inhibiraju popravku DNK oštećenja i ćelijski ciklus; i ix-a) obuhvata imuno-posredovane terapije, uključujući ali ne ograničavajući se na inhibitore imune čekpoint blokade kao što su CTLA4, PD-1 i PDL-1 ciljane terapije.
[0291] Prema ovom aspektu pronalaska data je kombinacija odgovarajuća za primenu u tretmanu raka koja se sastoji od nanočestica ovog pronalaska kako je definisano ovde i drugog anti-tumorskog agensa, posebno bilo koji od anti tumorskih agenasa navedenih pod (i) - (xi) iznad. Posebno, anti-tumorski agens naveden pod (i)-(xi) iznad je standard nege za specifični kancer koji se tretira; osoba vešta u struci će razumeti značenje „standarda nege“.
[0292] Stoga u daljem aspektu pronalaska date su nanočestice ovog pronalaska kako je obelodanjeno ovde u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim agensom, posebno antitumorskim agensom koji je izabran od onih naveden pod (i) - (xi), such as i-a), iv-a) ili ix-a), ovde iznad. Na primer, nanočestice pronalaska za primenu u kombinaciji sa anti-tumorski agens koji je izabran od onih navedenih pod (i) – (xi) ovde iznad, kao što su i-a), iv-a) ili ixa), mogu biti date kao farmaceutski sastav koji je izabran od 1) do 15) ispod:
1) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu;
2) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži AZD1152 hqpa, odgovarajući polimer i pamoinsku kiselinu;
3) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži AZD1152 hqpa, diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer i dalje sadrži pamoinsku kiselinu;
4) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 35 do oko 94,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline, i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
5) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 65 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 5 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i oko 5 do oko 20 težinskih procenata AZD11152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
6) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 35 do oko 94 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 1 do oko 35 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD11152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
7) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 55 do oko 80 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 10 do oko 20 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 10 do oko 25 težinskih procenata AZD11152 hqpa;
8) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 65 do oko 76 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata poli(etilen)glikola, oko 9 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline i oko 15 do oko 20 težinskih procenata AZD11152 hqpa;
9) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 25 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola);
10) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola);
11) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i mixture od oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline;
12) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i proizvod dobijen interakcijom od oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD11152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline;
13) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola) i hidrofobni jonski par formiran između oko 15 do oko 22 težinskih procenata (nanočestice) AZD1152 hqpa i oko 7 do oko 15 težinskih procenata (nanočestice) pamoinske kiseline;
14) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15težinski procenat pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD11152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C. Pogodno, oslobađanje AZD1152 hqpa iz nanočestice se meri koristeći gore opisan postupak.
15) farmaceutski sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač, gde svaka terapeutska nanočestica sadrži oko 15 do oko 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, oko 7 do oko 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer (gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola); gde je manje od 20% AZD11152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C, i gde su nanočestice napravljene procesom koji obuhata sledeće korake: 1) kombinovanje prve organske faze (koja obuhvata 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa) sa prvim vodenim rastvorom (koji obuhvata polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja (kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu);
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora (kao što je Tween®80, na primer 35 težinskih % Tween®80 rastvora u vodi) kako bi se ugasio rastvor (na primer pri odnosu od oko 20:1 Tween®80 i leka po težini);
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
[0293] Drugi odgovarajući farmaceutski sastavi koji sadrže AZD1152 hqpa u ovde opisanoj nanočestci takođe mogu da se koriste u gore navedenim kombinacijama.
dalji aspekti pronalaska su dati u narednim karakteristikama:
1. Terapeutska nanočestica koja obuhvata:
oko 50 do oko 99,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimera ili diblok poli(mlečna kiselina-co-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; i
oko 0,2 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Terapeutska nanočestica karakteristike 1, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,7 do oko 0,9.
3. Terapeutska nanočestica karakteristike 1, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,75 do oko 0,85.
4. Terapeutska nanočestica karakteristike 1, 2 ili 3, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
5. Terapeutska nanočestica karakteristike 1, 2 ili 3, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
6. Terapeutska nanočestica bilo koje prethodne karakteristike, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 15kDa do oko 20kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 4kDa do oko 6kDa poli(etilen)glikola.
7. Terapeutska nanočestica karakteristike 6, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola.
8. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-6, koja sadrži oko 65 težinskih procenata do oko 85 težinskih procenata kopolimera.
9. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-8, koja dalje sadrži suštinski hidrofobnu kiselinu.
10. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-8, koja dalje sadrži oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline.
11. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-8, koja dalje sadrži oko 5 do oko 15 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline.
12. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-8, koja dalje sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline.
13. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9 do 12, gde je hidrofobna kiselina žučna kiselina.
14. Terapeutska nanočestica karakteristike 13, gde je žučna kiselina deoksiholna kiselina, holna kiselina ili njihova smeša.
15. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9 do 12, gde je hidrofobna kiselina dioktil sulfosukcinska kiselina.
16. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9 do 12, gde je hidrofobna kiselina pamoinska kiselina.
17. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9-12, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa oko 0,5:1 do oko 1,6:1, gde je kiselina deoksiholna kiselina, holna kiselina ili mešvina holne kiseline i deoksiholne kiseline. 18. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9-12, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline i AZD1152 hqpa oko 1,3:1 do oko 1,6:1, gde je kiselina mešvina holne kiseline i deoksiholne kiseline.
19. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9-12, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline i AZD1152 hqpa oko 0,9:1 do oko 1,1:1, gde je kiselina dioktil sulfosukcinska kiselina.
20. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9-15, gde je pKaAZD1152 hqpa barem oko 1,0 pKajedinica veći od pKahidrofobne kiseline.
21. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9-19, gde suštinski hidrofobna kiselina i AZD1152 hqpa formiraju hidrofobni jonski par u terapeutskoj nanočestici. 22. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-21, koja sadrži oko 5 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
23. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1-21, koja sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
24. Terapeutska nanočestica koja obuhvata: oko 50 do oko 99,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; oko 5 do oko 30 težinskih procenata terapeutskog agensa koji je AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i ili oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline koja je izabrana iz grupe koju čine deoksiholna kiselina, holna kiselina i dioktil sulfosukcinska kiselina; ili oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata mešavine suštinski hidrofobnih kiselina koje su deoksiholna kiselina i holna kiselina.
25. Terapeutska nanočestica koja obuhvata: oko 50 do oko 99,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; oko 5 do oko 30 težinskih procenata terapeutskog agensa koji je AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i ili oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline koja je izabrana iz grupe koju čine deoksiholna kiselina, holna kiselina i dioktil sulfosukcinska kiselina; ili oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata mešavine suštinski hidrofobnih kiselina koje su deoksiholna kiselina i holna kiselina.
26. Terapeutska nanočestica koja obuhvata: oko 35 do oko 94,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline koja je izabrana iz grupe koju čine deoksiholna kiselina, holna kiselina, (ili mešvina holne i deoksiholne kiseline), dioktil sulfosukcinska kiselina i pamoinska kiselina; i oko 5 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
27. Terapeutska nanočestica koja obuhvata: oko 65 do oko 90 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; oko 5 do oko 15 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline koja je izabrana iz grupe koju čine deoksiholna kiselina, holna kiselina, (ili mešvina holne i deoksiholne kiseline), dioktil sulfosukcinska kiselina i pamoinska kiselina; i oko 5 do oko 20 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
28. Terapeutska nanočestica karakteristike 24, karakteristike 25, karakteristike 26 ili karakteristike 27 gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,7 do oko 0,9.
29. Terapeutska nanočestica karakteristike 24, karakteristike 25, karakteristike 26 ili karakteristike 27 gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,75 do oko 0,85.
30. Terapeutska nanočestica karakteristike 24, karakteristike 25, karakteristike 26 ili karakteristike 27 gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
31. Terapeutska nanočestica karakteristike 24, karakteristike 25, karakteristike 26 ili karakteristike 27 gde terapeutska nanočestica sadrži oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
32. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 24 do 31, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 15kDa do oko 20kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 4kDa do oko 6kDa poli(etilen)glikola.
33. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 24 do 31, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola.
34. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 24-33, koja sadrži oko 65 težinskih procenata do oko 85 težinskih procenata kopolimera.
35. Farmaceutski prihvatljiv sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica bilo koje od karakteristika 1-34 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
36. Postupak tretmana raka kod pacijenta kom je to potrebno, koji sadrži primenu pacijentu terapeutski efikasne količina sastava koji sadrži terapeutsku nanočesticu bilo koje od karakteristika 1-34.
37. Postupak karakteristike 36, gde je kancer rak pluća.
38. Postupak karakteristike 36, gde je kancer leukemija.
39. Postupak karakteristike 36, gde je kancer kolorektalni kancer.
[0294] Dalji aspekti pronalaska su dati u narednim karakteristikama:
1a. Terapeutska nanočestica koja obuhvata: oko 50 do oko 99,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera ili diblok poli(mlečna kiselina-co-glikolna kiselina)-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; i oko 0,2 do oko 30 težinskih procenata AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2a. Terapeutska nanočestica karakteristike 1a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,7 do oko 0,9.
3a. Terapeutska nanočestica karakteristike 1a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,75 do oko 0,85.
4a. Terapeutska nanočestica karakteristike 1a, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
5a. Terapeutska nanočestica karakteristike 1a, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
6a. Terapeutska nanočestica karakteristike 1a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 15kDa do oko 20kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 4kDa do oko 6kDa poli(etilen)glikola.
7a. Terapeutska nanočestica karakteristike 6a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola.
8a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-6a, koja sadrži oko 65 težinskih procenata do oko 85 težinskih procenata kopolimera.
9a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-8a, koja dalje sadrži suštinski hidrofobnu kiselinu.
10a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-8a, koja dalje sadrži oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline.
11a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-8a, koja dalje sadrži oko 5 do oko 15 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline.
12a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-8a, koja dalje sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline.
13a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-12a, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa oko 0,5:1 do oko 1,6:1, gde je kiselina deoksiholna kiselina, holna kiselina ili mešvina holne kiseline i deoksiholne kiseline.
14a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-12a, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa oko 1,3:1 do oko 1,6:1, gde je kiselina mešvina holne kiseline i deoksiholne kiseline.
15a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-12a, gde je molarni odnos suštinski hidrofobne kiseline i terapeutskog agensa oko 0,9:1 do oko 1,1:1, gde je kiselina dioktil sulfosukcinska kiselina.
16a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-15a, gde je pKaterapeutskog agensa barem oko 1,0 pKa jedinica veći od pKa hidrofobne kiseline. 17a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-16a, gde suštinski hidrofobna kiselina i therapeutic agent formiraju hidrofobni jonski par u terapeutskoj nanočestici.
18a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-17a, gde je hidrofobna kiselina žučna kiselina.
19a. Terapeutska nanočestica karakteristike 18a, gde žučna kiselina je deoksiholna kiselina, holna kiselina ili njihova smeša.
20a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 9a-18a, gde je hidrofobna kiselina dioktil sulfosukcinska kiselina.
21 a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-20a, koja sadrži oko 5 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa.
22a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-20a, koja sadrži oko 10 do oko 20 težinskih procenata terapeutskog agensa.
23a. Terapeutska nanočestica koja obuhvata: oko 50 do oko 99,75 težinskih procenata diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola; oko 5 do oko 30 težinskih procenata terapeutskog agensa koji je AZD1152 hqpa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i ili oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata suštinski hidrofobne kiseline koja je izabrana iz grupe koju čine deoksiholna kiselina, holna kiselina i dioktil sulfosukcinska kiselina; ili oko 0,05 do oko 35 težinskih procenata mešavine suštinski hidrofobnih kiselina koje su deoksiholna kiselina i holna kiselina.
24a. Terapeutska nanočestica karakteristike 23 a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,7 do oko 0,9.
25a. Terapeutska nanočestica karakteristike 23a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine fragmenta poli(mlečne) kiseline od oko 0,75 do oko 0,85.
26a. Terapeutska nanočestica karakteristike 23a, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 10 do oko 25 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
27a. Terapeutska nanočestica karakteristike 23a, gde terapeutska nanočestica sadrži oko 20 do oko 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola.
28a. Terapeutska nanočestica karakteristike 23a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 15kDa do oko 20kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 4kDa do oko 6kDa poli(etilen)glikola.
29a. Terapeutska nanočestica karakteristike 28a, gde poli(mlečna) kiselinapoli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od oko 16kDa poli(mlečne kiseline) i broj prosečne molekularne težine od oko 5kDa poli(etilen)glikola.
30a. Terapeutska nanočestica bilo koje od karakteristika 23a-29a, koja sadrži oko 65 težinskih procenata do oko 85 težinskih procenata kopolimera.
31 a. Farmaceutski prihvatljiv sastav koji obuhvata mnoštvo terapeutskih nanočestica bilo koje od karakteristika 1a-30a i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
32a. Postupak tretmana raka kod pacijenta kom je to potrebno, koja sadrži primenu pacijentu terapeutski efikasne količina sastava koji sadrži terapeutsku nanočesticu bilo koje od karakteristika 1a-30a.
33a. Postupak karakteristike 32a, gde je kancer rak pluća.
34a. Postupak karakteristike 32a, gde je kancer leukemija.
35a. Postupak karakteristike 32a, gde je kancer kolorektalni kancer.
PRIMERI
[0295] Pronalazak koji je ovde opisan lakše će se razumeti ako se uzmu u obzir sledeći primeri koji su uključeni samo u svrhu ilustracije određenih aspekata i otelotvorenja i nisu namijenjeni da na bilo koji način ograniče pronalazak.
[0296] Svaki od sledećih primera daje poseban nezavisni aspekt pronalaska. Konkretnije, formulacije koje su obelodanjenje u sledećim primerima i postupci koji su obelodanjeni za njihovo stvaranje sadrže odvojene nezavisne aspekte pronalaska.
[0297] AZD1152 hqpa se može napraviti kako je opisano u WO2004/058781 ili WO2007/132210.
Skraćenice:
[0298] Sledeće skraćenice mogu se koristiti.
EA etilacetat
BA benzil alkohol
DI dejonizovan
TFF filtracija tangencijalnog protoka
TFA trifluorosirćetna kiselina
Lyo/rerna rerna za liofilizaciju
DMSO dimetilsulfoksid
scid ozbiljna kompromitovana imunodeficijentnost
Brij®100 Brij®S 100 surfaktant je komercijalno dostupan polioksietilen (100) stearil eter sa prosečnom molekulskom težinom od oko 4670, hemijski abstrakt (CAS) broj 9005-00-9
Twee®80 Komercijalno dostupan polioksietilen sorbitan monooleat, poznat i kao polisorbat 80, CAS broj 9005-65-6
Span®80 Komercijalno dostupan sorbitan monooleat, CAS broj 1338-43-8
[0299] Za izbegavanje sumnje, gde se „polimer-PEG“ pominje u sledećim primerima, to znači PLA-PEG ko-polimer u kome polimer ima prosečnu molekulsku masu od oko 16 kDa poli (mlečne kiseline) i broj prosečne molekulske mase oko 5kDa poli (etilen) glikola. Takvi polimeri su komercijalno dostupni ili mogu biti izvedeni postupcima poznatim u struci. Takvi polimeri se koriste na primer u WO2010/005721.
PRIMER 1: Priprema terapeutskih nanočestica koje sadrže 2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroksietil)amino)propoksi)hinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamid koristeći proces nanoemulzije
[0300] Ovaj primer demonstrira procedure za pripremu nanočestica koje sadrže AZD1152 hqpa.
Procedura pripreme nanočestice deoksiholne kiseline
[0301]
1. Priprema polimerskog rastvora
1.1 20mL staklenoj boci dodati polimer-PEG, 350mg.
1.2 Dodati 3,15g etil acetata staklenoj boci i mešati preko noći kako bi se dobio polimer-EA rastvor.
2. Priprema rastvora leka
2.1 Kako bi se dobila 9% deoksiholna kiselina/BA, dodati 1,8g deoksiholne kiseline u 18,2g BA u 20ml scintilacijsku bočicu na osnovu tabele recepata.
2.2 Zagrejati rastvor na 80 °C tokom 30 minuta.
2.3 Izmeriti 150mg terapeutskog agensa u 20ml scintilacijsku bočicu.
2.4 Dodati preko 9% deoksiholne kiseline leku i ostaviti na 80 °C tokom 15-30minuta kako bi se dobio čist rastvor leka.
2.5 Odmah pre formulacije, kombinovati rastvor leka i polimera.
3. Priprema vodenog rastvora
0,475% natrijum holat, 4% benzil alkohol u vodi.
3.1 1L boci dodati 4,75g natrijum holat i 955,25g DI vode i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
3.2 Dodati 40g benzil alkohola natrijum holat/vodi i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
4. Formiranje emulzije. Odnos vodene faze i organske faze je 5:1
4.1 Sipati organsku fazu u vodeni rastvor i homogenizovati korišćenjem ručnog rotor/stator homogenizatora tokom 10 sekundi na sobnoj temperaturi kako bi se formirala sirova emulzija.
4.2 Pohraniti rastvor kroz homogenizator visokog pritiska (110S) sa pritiskom podešenim na ~11,000 psi tokom 1 diskretna prolaska kako bi se formirala nanoemulzija.
5. Formiranje nanočestica
Sipati emulziju u gašenje (D.I. voda) na <5 °C uz mešanje na ploči za mešanje. Odnos gašenja i emulzije je 10:1.
6. Dodati 35% (w/w) Tween® 80 u vodi gašenju pri odnosu od 100:1 Tween® 80 leku po težini.
7. Koncentrisati nanočestice kroz TFF
7.1 Koncentrisati gašenje na TFF sa 300kDa Pall kasetom (2 x 0,1 m<2>membrane) do ~200mL.
7.2 Dijafilter ~20 dijazapremine (4 litra) koristeći hladnu DI vodu.
7.3 Dovesti zapreminu do minimalne zapremine.
7.4 Dodati 100mL hladne vode posudi i pumpati kroz membranu do ispiranja.
7.5 Prikupiti materijal u staklene bočice, ~100mL.
8. Određivanje koncentracije čvrste materije u nefiltriranom finalnom mulju:
8.1 Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu finalnog mulja i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
8.2 Odrediti težinu nanočestica u zapremini osušenog mulja.
9. Određivanje koncentracije čvrste materije u 0,45 µm filtriranom finalnom mulju:
9.1 Filtrirati deo uzorka finalnog mulja pre dodavanja sukroze kroz 0,45µm filter špric.
9.2 Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu filtriranog uzorka i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
10. Dodati 1 deo sukroze do finalnih 9 delova uzorka mulja kako bi se dobila 10% sukroza.
11. Zalediti preostali uzorak u nefiltriranom finalnom mulju sa sukrozom.
Procedura pripreme dokuzat nanočestice
[0302]
1. Priprema polimerskog rastvora
1.1 20mL staklenoj boci dodati polimer-PEG, 750mg.
1.2 Dodati 2,75g etil acetata staklenoj boci i mešati preko noći kako bi se dobio polimer-EA rastvor.
2. Priprema rastvora leka
2.1 Kako bi se dobila 30% dokuzat/benzil alkohol („30% dokuzat/BA“), koristiti Tabelu 1.
2.2 Izmeriti 250mg terapeutskog agensa u 20ml scintilacijsku bočicu.
2.3 Dodati preko 690mg 30% dokuzata leku i mešati tokom više od 1 sata kako bi se dobio čist rastvor leka.
2.4 Odmah pre formulacije, dodati rastvor leka i polimera.
Tabela 1. Priprema dokuzat/BA rastvora.
3. Priprema vodenog rastvora
0,475% natrijum holat, 4% benzil alkohol u vodi.
3.1 1L boci dodati 4,75g natrijum holat i 955,25g DI vode i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
3.2 Dodati 40g benzil alkohola natrijum holat/vodi i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
4. Formiranje emulzije. Odnos vodene faze i organske faze je 5:1
4.1 Sipati organsku fazu u vodeni rastvor i homogenizovati korišćenjem ručnog rotor/stator homogenizatora tokom 10 sekundi na sobnoj temperaturi kako bi se formirala sirova emulzija.
4.2 Pohraniti rastvor kroz homogenizator visokog pritiska (110S) sa pritiskom podešenim na ~11,000 psi tokom 1 diskretna prolaska kako bi se formirala nanoemulzija.
5. Formiranje nanočestica
Sipati emulziju u gašenje (D.I. voda) na <5 °C uz mešanje na ploči za mešanje. Odnos gašenja i emulzije je 10:1.
6. Dodati 35% (w/w) Tween® 80 u vodi gašenju pri odnosu od 100:1 Tween® 80 leku po težini.
7. Koncentrisati nanočestice kroz TFF
7.1 Koncentrisati gašenje na TFF sa 300kDa Pall kasetom (2 x 0,1 m<2>membrane) do ~200mL.
7.2 Dijafilter -20 dijazapremine (4 litra) koristeći hladnu DI vodu.
7.3 Dovesti zapreminu do minimalne zapremine.
7.4 Dodati 100mL hladne vode posudi i pumpati kroz membranu do ispiranja.
7.5 Prikupiti materijal u staklene bočice, ~100mL.
8. Određivanje koncentracije čvrste materije u nefiltriranom finalnom mulju:
8.1 Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu finalnog mulja i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
8.2 Odrediti težinu nanočestica u zapremini osušenog mulja.
9. Određivanje koncentracije čvrste materije u 0,45 µm filtriranom finalnom mulju:
9,1 Filtrirati deo uzorka finalnog mulja pre dodavanja sukroze kroz 0,45µm filter špric.
9,2 Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu filtriranog uzorka i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
10. Dodati 1 deo sukroze do finalnih 9 delova uzorka mulja kako bi se dobila 10% sukroza.
11. Zalediti preostali uzorak u nefiltriranom finalnom mulju sa sukrozom.
[0303] U varijaciji gore navedene procedure, natrijum dokuzat se može koristiti umesto natrijum holata u gornjem koraku 3.1.
PRIMER 2: Karakterizacija terapeutskih nanočestica koje sadrže AZD1152 hqpa [0304] Ovaj primer demonstrira da ko-enkapsulacija sa hidrofobnim kontra jonima kao što su deoksiholna kiselina i dokuzat značajno poboljšava optrećenje leka (od ~3% do ~15% opterećenja leka). Oslobađanje terapeutskog agensa iz nanočestice bilo je značajno sporije kada je formulisana kao hidrofobni jonski par u poređenju sa kontrolnom formulacijom.
Kontrolne formulacije
[0305] Kontrolne formulacije su napravljene kao obične nanočestice („NP“) bez kontra jona. NP su pripremljene koristeći PLA-PEG polimernu matricu (16 kDa PLA/5 kDa PEG) („16/5 PLA-PEG“) bez dodatnih ekscipijenata.
[0306] Terapeutski agens je rastvoren u benzil alkoholu („BA“) ili BA/vodi kako bi se formiralo rastvor leka, i polimer rastvor u etil acetatu („EA“) je sipan u rastvor leka pre dodavanja vodi tokom homogenizacije. Ova kontrolna formulacija rezultuje u nanočesticama sa relativno niskim opterećenjem leka (~3%), visokom eksplozivnosti (~20%), i brzim oslobađanjem (>50% na 4 sata). (pogledati Tabelu 1 i Sliku 3.) Ovi rezultati nisu neuobičajeni tokom API sa relativno niskim MW (<600 kDa) i/ili manjom hidrofobnošću (log P < 3).
Tabela 2. Kontrolna formulacija nanočestica.
Formulacije deoksiholne kiseline
[0307] Formulacije deoksiholne kiseline su napravljene prema proceduri u Primeru 1 koristeći različite količine deoksiholne kiseline u organskoj fazi kako je prikazano u Tabeli 3. Nanočestice su pripremljene koristeći 16/5 PLA-PEG.
Tabela 3. Formulacije nanočestica deoksiholne kiseline
[0308] Tabela 4 ispod daje podatke karakterizacije za formulacije deoksiholne kiseline. Kako se vidi iz podataka, prisustvo deoksiholne kiseline značajno poboljšava API opterećenje u finalnim formulacijama nanočestica u poređenju sa kontrolnim nanočesticama.
Tabela 4. Karakterizacija data za formulacije koje sadrže deoksiholnu kiselinu.
[0309] DLS je dinamičko raspršivanje svetlosti.
[0310] Slika 4 pokazuje in vitro oslobađanje terapeutskog agensa koje pokazuje kontrolisano i sporo/održavano oslobađanje lekova iz NP deoksiholne kiseline u poređenju sa kontrolnim NP bez kontra jona deoksiholne kiseline.
[0311] Tabela ispod pokazuje sastav (po težinskom procentu) svakog sastojka u čestici odrđene formulacije nanočestica, koja se ovde naziva „Formulacija F1“.
Formulacije dokuzata
[0312] Dokuzat natrijum (npr. dostupan kao „Aerosol OT“ ili „AOT“) pretvoren je u kiseli oblik (tj., dioctil sulfosukcinsku kiselinu) koristeći in-situ postupak konvertovanja pre mešanja sa lekom. dokuzat natrijum je rastvoren u BA, i koncentrisani HCl rastvor je dodat pri kontrolisanim HCl/dokuzat odnosima. Smeša je mešana kako bi se omogućila razmena potrona i konverzija natrijum soli do slobodnog oblika kiseline. Zatim, zasićeni rastvor natrijum hlorida je dodat i mešan mikserom kako bi se izvukli voda i natrijum hlorid so formirani u BA smeši. Nakon mešanja, uzorak je inkubiran na sobnoj temperaturi tokom faze rastvaranja. Tokom vremena, dva sloja su postepeno razvijena sa BA na vrhu i vodenim slojem na dnu. Gornji sloj je aspiriran kao rastvarač leka koji sadrži dokuzat kontra jon. Koncentracije dokuzat kiseline u BA su prijavljene kao dokuzat natrijum koncentracija u BA. Formulacije dokuzat nanočestica su pripremljene koristeći procedure u Primeru 1 sa 16/5 PLA/PEG polimerom kao formulacijom deoksiholne kiseline. Tipične pripreme dioksat kiseline su navedene u Tabeli 5.
Tabela 5. Tipične pripreme protonovanog dokuzat natrijum rastvora (DSS) u BA (kao rastvarač leka).
[0313] Tabela 6 u nastavku pruža podatke karakterizacije za reprezentative formulacije dokuzata. Bez želje da se veže za bilo koju teoriju, veruje se da prisustvo dokuzat kontra jona služi da poboljša enkapsulaciju i opterećenje leka procesom hidrofobnog uparivanja jona (HIP).
Tabela 6. Karakterizacija data za formulacije koje sadrže dokuzat kiselinu.
[0314] Slika 5 pokazuje in vitro oslobađanje terapeutskog agensa koje pokazuje kontrolisano i sporo/održavano oslobađanje lekova iz NP dokuzat kiseline u poređenju sa kontrolnim NP bez dokuzat kontra jona.
[0315] Tabela ispod pokazuje sastav (po težinskom procentu) svakog sastojka u čestici odrđene formulacije nanočestica, koja se ovde naziva „Formulacija F2“.
Referentni Primer 3
[0316] Formulacija koja sadrži holnu kiselinu je opisana u nastavku. Ova formulacija se ovde naziva „Formulacija E“.
Procedura pripreme nanočestice holne kiseline
[0317]
1. Priprema polimerskog rastvora
1.1 20mL staklenoj boci dodati polimer-PEG, 350mg.
1.2 Dodati 8,11 g etil acetata staklenoj boci i mešati preko noći kako bi se dobio polimer-EA rastvor.
2. Priprema rastvora leka
2.1 Kako bi se dobila 3% TFA/BA, dodati 63 mg od TFA u 2,03g BA u 20ml scintilacijsku bočicu na osnovu tabele recepata.
2.2 Izmeriti 150mg terapeutskog agensa u 20ml scintilacijsku bočicu.
2.3 Dodati preko 3% TFA u BA leku i mešati tokom 15-30minuta kako bi se dobio čist rastvor leka.
2.4 Odmah pre formulacije, kombinovati rastvor leka i polimera.
3. Priprema vodenog rastvora
0,52% natrijum holat, 4% benzil alkohol u vodi.
3.1 1L boci dodati 5,2g natrijum holat i 954,8g DI vode i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
3.2 Dodati 40g benzil alkohola natrijum holat/vodi i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
4. Formiranje emulzije. Odnos vodene faze i organske faze je 5:1
4.1 Sipati organsku fazu u vodeni rastvor i homogenizovati korišćenjem ručnog rotor/stator homogenizatora tokom 10 sekundi na sobnoj temperaturi kako bi se formirala sirova emulzija.
4.2 Pohraniti rastvor kroz homogenizator visokog pritiska (110S) sa pritiskom podešenim na ~11,000 psi tokom 1 diskretna prolaska kako bi se formirala nanoemulzija.
5. Formiranje nanočestica
Sipati emulziju u gašenje (D.I. voda) na <5 °C uz mešanje na ploči za mešanje. Odnos gašenja i emulzije je 10:1.
6. Dodati 35% (w/w) Tween® 80 u vodi gašenju pri odnosu od 100:1 Tween® 80 leku po težini.
7. Koncentrisati nanočestice kroz TFF
7.1 Koncentrisati gašenje na TFF sa 300kDa Pall kasetom (2 x 0,1 m<2>membrane) do ~200mL.
7.2 Dijafilter ~20 dijazapremine (4 litra) koristeći hladnu DI vodu.
7.3 Dovesti zapreminu do minimalne zapremine.
7.4 Dodati 100mL hladne vode posudi i pumpati kroz membranu do ispiranja.
7.5 Prikupiti materijal u staklene bočice, ~100mL.
8. Određivanje koncentracije čvrste materije u nefiltriranom finalnom mulju:
8.1 Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu finalnog mulja i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
8.2 Odrediti težinu nanočestica u zapremini osušenog mulja.
9. Određivanje koncentracije čvrste materije iz 0,45µm filtriranog finalnog mulja:
9.1 Filtrirati deo uzorka finalnog mulja pre dodavanja sukroze kroz 0,45µm filter špric.
9.2 Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu filtriranog uzorka i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
10.Dodati 1 deo sukroze do finalnih 9 delova uzorka mulja kako bi se dobila 10% sukroza po težini.
11.Zalediti preostali uzorak u nefiltriranom finalnom mulju sa sukrozom.
Referentni Primer 4
[0318] Dalja formulacija je pripremljena sličnim postupkom kao za proces formulacije dioctil sulfosukcinske kiseline u Primeru 1. Ova dalja formulacija je detaljno data u tabeli ispod i ovde se naziva „Formulacija B“.
Primer 5 - Terapijski indeks
[0319] Podaci nastali u ksenografta modelu ljudskog SW620 tumora kod pacova i miša. Za ženke golih pacova koje nose SW620 je poznato su je podložno spontanim regresijama tumora koje su preovlađujuće u dugotrajnijim studijama ksenografta i nisu prikazane.
Studije terapijskih indikacija (SW620 kod ženki golih pacova)
[0320] Ženske golih pacova su uzgajane u AstraZeneca, i stavljeni u studiju sa minimalnom težinom od 150 g. Životinje su inokulirane na boku sa SW620 humanim tumorskim ćelijama, i doziranje je počelo kada su tumori dosegli 0,4 - 0,9 cm<3>. Jedinjenja su dozirana intravenozno (IV) na 5ml/kg sa bilo kojom kontrolnom, AZD1152 ili AZD1152 hqpa nanodeličnom formulacijom B ili E. AZD1152 je doziran u tris pufer nosaču (dani 1-4 IV, svaka doza na 25 mg/kg) i AZD1152 hqpa formulacija nanočestica je dozirana u fiziološkom rastvoru (dozirana 25 mg/kg na svaki dan 1 i 3 IV). Na vremenskim tačkama naznačene životinje su žrtvovane i uzeti su uzorci tumora, krvi i femura/koštane srži. Efekti lečenja na tumor i koštanu srž ocenjeni je pomoću patološke procene hematoksilina i eozina obojenih delova izvedenih iz femura.
[0321] Efekat AZD1152 i AZD1152 formulacija nanočestica B i E u tumoru karakteriše prisustvo proširenih polipoidnih jezgara. Slika 6 prikazuje reprezentativne slike tumora nakon lečenja svakom terapijom od uzoraka dobijenih na dan 5. Efekat AZD1152 i AZD1152 hqpa formulacija nanočestica B i E na koštanu srž karakteriše gubitak ćelija iz koštane srži. Slika 6 prikazuje reprezentativne slike tumora nakon lečenja sa svakom terapijom od uzoraka dobijenih na dan 5.
[0322] Slika 6 pokazuje da formulacija E, koja je isporučena na pola intenziteta doziranja AZD1152, ima veću efikasnost (A), indukuje sličan spektar promena patološke tumorske bolesti (B), dok ipak štedi koštanu srž (C).
Antitumorsko istraživanje miševa (SW620 kod muških golih miševa)
[0323] Muški golih miševi su uzgajani u AstraZeneca. Životinje su inokulisane na boku sa SW620 humanim tumorskim ćelijama, a zatim su randomizovane na studiju kada su tumori dostigli približno 0,25 cm<3>. AZD1152 je doziran u tris pufer nosaču na navedenoj koncentraciji. AZD1152 hqpa formulacija nanočestice E je dozirana u fiziološkom rastvoru. Prethodni predklinički rad i metodologije sa AZD1152 objavljeni su u Wilkinson et al, Clinical Cancer Research 2007 (13) 3682.
[0324] Podaci nastali u ksenografta modelu ljudskog SW620 tumora kod pacova i miša ukazuju da isporuka AZD1152 IV na 25 mg/kg tokom 4 dana daje maksimalnu efikasnost (100 mg/kg ukupne doze).
[0325] U SW620 modelu kod miševa, nanočestici iz Primera 3 pokazale su ekvivalentnu efikasnost AZD1152 IV na 100 mg/kg i ova efikasnost je postignuta u nižim dozama od samo 25 mg/kg kao pojedinačna doza ili čak 5 mg/kg dnevno 1 i 3 (ekvivalent od 10 mg/kg) pokazuju da se efikasnost može isporučiti korišćenjem različitih rasporeda i mnogo manjih doza koristeći formulaciju nanočestica AZD1152 hqpa pre nego IV formulaciju AZD1152.
[0326] Prema tome, zahtevana AZD1152 hqpa nanočestična formulacija pokazuje ekvivalentnu ili poboljšanu efikasnost tumora kada se isporučuje sa manjim intenzitetom doze. To može dovesti do manje neželjenih efekata, na primer manje toksičnosti koštane srži.
[0327] Maksimalna aktivnost je postignuta sa 50 mg/kg ekvivalentom AZD1152 hqpa formulacije nanočestica u odnosu na 100 mg/kg IV AZD1152. Korišćenjem formulacija iz ovog pronalaska, može biti moguće obezbediti aktivnije sastojke pacijentu za iste štetne efekte kao prethodna maksimalno tolerisana doza AZD1152 dozirana IV. Prema tome, profil rizika/koristi formulacija iz ovog pronalaska može biti poboljšan.
Na Slici 7 prikazani su podaci iz studija raspoređivanja efikasnosti/doze sa Formulacijom E u SW620 ksenograftu u golom mišu. U ovoj studiji AZD1152 je doziran na dan 0-3 na 25 mg/kg (ukupno 100 mg/kg). Formulacija E je dozirana u različitim rasporedima kao što je gore opisano.
Referentni Primer 6
[0328] In vivo izlaganje ispitano je poređenjem AZD1152 IV (doze 4x25mg/kg) na dane 1-4 IV) sa Formulacijama B (doze 2x25 mg/kg na dane 1 i 3 IV) i E (doze 2x25 mg/kg na dane 1 i 3 IV) iz studije kod golih pacova opisanih u Primeru 5. Prikazani su rezultati (prosečna vrednost od nekoliko tačaka podataka) na Slici 8. Koncentracije merene prema dozi AZD1152 IV su za lek AZD1152 hqpa.
[0329] Podaci pokazuju ukupni AZD1152 hqpa ekstrakovan iz uzorka (u okviru nanočestica i oslobođen iz njih) na tački uzimanja uzorka i na taj način pokazuju koliko dugo ili leka ili enkapsulirani lek su i dalje prisutni u telu tokom ovog vremenskog toka, tj. dugotrajnost izloženosti AZD1152 hqpa nakon doziranja. Podaci pokazuju da je niži intenzitet doziranja davao veću ukupnu koncentraciju lekova u krvi, održan u dužem periodu, ako je isporučen kao nanočestična formulacija, a ne kao intravenozni aktivni lek.
Sažetak bioanalitičkog postupka za merenje ukupnog leka iz in vivo uzoraka doziranih sa nanočesticama.
[0330] Ovaj proces iz više koraka koji moraju da se sprovedu na ledu gde god je moguće ne zaustavlja dalje oslobađanje leka iz nanočestica.
Postupak ekstrakcije ukupnog leka:
[0331]
● Rastvoriti čvrst matični lek u DMSO do 2mM koncentracije.
● Alivkot 50µl od svakog uzorka plazme, koristeći odgovarajući faktor rastvaranja, u 96-komoričnoj ploči.
● Priprema na standardnu kalibracionu krivu koristeći Hamilton Star Robot od 2mM stoka DMSO (pogledati dodatak 1 tokom detalja pripreme)
● Dodati 150µl acetonitrila sa unutrašnjim standardom.
● Mešati ploču kako bi se pomešali uzorci.
● Vrteti u centrifugi na 4500rpm tokom 10 minuta.
● Prebaciti 50µl supernantanta do čiste 96-komorične ploče.
● Dodati 300µl vode.
● Analizirati putem LC-MS/MS (tečne hromatografije - masene spektrometrije/tandem masene spektrometrije).
Dodatak 1 – detalji pripreme standardne krive
[0332] Robot će prvo dodati odgovarajući razređivač u mikroploču tokom razređivanja pre serijskog razređivač stokova sa desna na levo u mikroploči, jedan red po jedinjenju (pogledati tabelu A ispod):
Tabela A: pokazuje 11 razređivanja sa desna na levo (kolone 12-1) ploče razređivanja za 2mM početni stok u koloni 12 mikroploče za razređivanje.2,5µl iz kolona 1-11 se zatim podiže sa leva na desno u komorice 2-12 matrične ploče kako bi rezultovalo u krivi sa jedanaest tačaka (Tabela B).
Tabela B: Tabela demonstrira kalibracionu krivu stvorenu nakon podizanja robotom generisanih serija razređivanja. Kolone 1-11 Tabele A su podignute u kolonama 2-12 matrične ploče kakob bi dale kalibracionu krivu sa jedanaest tačaka, kao iznad
LC-MS/MS parameteri
Parametri optimizacije
[0333] Jedinjenje A: 2-etil-4-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]methoksi}hinolin (unutršanji standard). Pogledati na primer WO92/02508 i WO92/13853.
Primer 7 (koristeći nominalnu 1g seriju)
Procedura nanočestica pamoinske kiseline
[0334] Nanočestice od AZD1152 hqpa sa pamoinskom kiselinom su pripremljene prema dole navedenom postupku
Sastav (formulacija opisana ovde kao formulacija G1):
7.1 Priprema rastvora pamoinske kiseline.29% (w/w) rastvor pamoinske kiseline u DMSO je pripremljen mešanjem 2,9 g pamoinske kiseline sa 7,1 g od DMSO u kontejneru. Kontejner je zagrejan u rerni za grejanje na 70-80 °C dok cela pamoinska kiselina nije rastvorena.
7.2 Priprema 8% TFA/7,5% voda/84,5% benzil alkohol (težinski %) rastvora.
Trifluorosirćetina kiselina (TFA) (3,2 g), dejonizovana (DI) voda (3,0 g), i benzil alkohol (BA) (33,8 g) su kombinovani kako bi se pripremio 8% TFA/7,5% voda/84,5% benzil alkohol (težinski %) rastvor.
7.3 Priprema pufera:
Kako bi se dobilo 1000 ml 0,17 M fosfatnog (pKa2=7,2) pufera: pH= 6,5, Formulisati dva stok pufera: A. rastvoriti 13,26 g monobaznog natrijum fosfata, nevodeni NaH2PO4H2O (Mr = 119,98) u 650 ml čiste vode i B. rastvoriti 10,82 g dibaznog natrijum fosfata, nevodeni NaH2PO4 (Mr = 141,96) u 650 ml čiste vode. Dodati pufer B puferu A uz mešanje dok pH = 6,50 pri laboratorijskoj temperaturi od 25°C.
Alternativa:
[0335] Kako bi se dobilo 1000ml 0,17 M natrijum fosfat pufera na pH 6,5: u ~800ml DI vode, rastvoriti 16,26g monobaznog natrijum fosfata, dihidrat (NaH2PO4-2H20; FW=156,01) i 11,70g dibaznog natrijum fosfata, dihidrat (Na2HPO4-2H20; FW=177,99) i dodati dovoljno dodatne vode kako bi se dobilo 1000ml, pri laboratorijskoj temperaturi od 25°C.
7.4 Priprema polimer rastvora
[0336]
● 20mL staklenoj boci dodati polimer-PEG, 700mg
● Dodati 7078 mg etil acetata staklenoj boci i mešati preko noći kako bi se dobio polimer-EA rastvor.
7.5 Priprema vodenog rastvora
[0337]
● 0,12% Brij®100, 4% benzil alkohol u vodi
● 1L boci dodati 1,2g Brij®100 i 958,8g DI vode i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
● Dodati 40g benzil alkohola do Brij®/voda i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
7.6 Priprema rastvora leka
[0338]
● Izmeriti 300mg od AZD1152 hqpa u 20ml scintilacijsku bočicu
● Dodati 2399mg od preko 8% TFA/7,5% voda/BA rastvor do AZD1152
● Dodati 634mg od preko 29% pamoinski/DMSO rastvor leku rastvor i mešati kako bi se dobio čist rastvor leka
● Odmah pre formulacije, kombinovati rastvor leka i polimera.
7.7 Formiranje emulzije. Odnos vodene faze i organske faze je 5:1
[0339]
● Sipati organsku fazu u vodeni rastvor i homogenizovati korišćenjem ručnog rotor/stator homogenizatora tokom 10 sekundi na sobnoj temperaturi kako bi se formirala sirova emulzija. Čuvati na ledu tokom 10-15 minuta.
● Pohraniti rastvor kroz homogenizator visokog pritiska (110S) sa pritiskom podešenim na -9000 psi u kompresovanom ulazi za vazduh tokom 1 diskretnog prolaska kako bi se formirala nanoemulzija
Formiranje nanočestica
[0340]
● Sipati emulziju u gašenje (0,17M natrijum fosfat, pH 6,5) na <5C uz mešanje na ploči za mešanje. Obezbediti da je prošlo barem 5 minuta od početka prikupljanja, pre gašenja. Odnos gašenja i emulzije je 10:1
● Dodati 35% (w/w) Tween® 80 u vodi gašenju pri odnosu od 100:1 Tween® 80 leku po težini.
● Koncentrisati nanočestice kroz filtraciju tangentnog protoka (TFF)
● Koncentrisati gašenje na TFF sa 300kDa Pall kasetom (3x 0,1 m<2>membrane) do ~200mL.
● Dijafilter ~20 dijazapremine (4 litra) koristeći hladnu DI vodu.
● Dovesti zapreminu do minimalne zapremine
● Dodati 100mL hladne vode posudi i pumpati kroz membranu do ispiranja.
● Prikupiti materijal u staklenu bočicu, ~100mL
7.8 Određivanje koncentracije čvrste materije u nefiltriranom finalnom mulju:
[0341]
● Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu finalnog mulja i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
● Odrediti težinu nanočestica u zapremini osušenog mulja
7.9 Određivanje koncentracije čvrste materije iz 0,45µm filtriranog finalnog mulja:
[0342]
● Filtrirati deo finalnog uzorka mulja pre dodavanja sukroze kroz 0,45µm filter špric ● Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu filtriranog uzorka i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
7.10 Dodati 1 deo sukroze do finalnih 9 delova uzorka mulja kako bi se dobila 10% sukroza.
7.11 Zalediti preostali uzorak u nefiltriranom finalnom mulju sa sukrozom
[0343] Slika 9 pokazuje reprezentativno AZD1152 hqpa in vitro oslobađanje koje demonstrira kontrolisano i sporo/ održavano oslobađanje lekova nanočestica pamoinske kiseline u poređenju sa osnovicom u vidu nanočestica bez kontra jona pamoinske kiseline (napravljene kako je opisano za kontrolne formulacije u Primeru 2).
[0344] Druga formulacija pamoinske kiseline, koja se ovde naziva kao formulacija G2, pripremljena je kako sledi: (koristeći nominalnu 1g seriju)
sastav:
Primer 7a
[0345]
7a.1 Priprema rastvora pamoinske kiseline.29% (w/w) rastvor pamoinske kiseline u DMSO je pripremljen mešanjem 2,9 g pamoinske kiseline sa 7,1 g od DMSO u kontejneru. Kontejner je zagrejan u rerni za grejanje na 70-80 °C dok cela pamoinska kiselina nije rastvorena.
7a.2 Priprema 8% TFA/7,5% voda/84,5% benzil alkohol (težinski %) rastvor.
Trifluorosirćetina kiselina (TFA) (3,2 g), dejonizovana (DI) voda (3,0 g), i benzil alkohol (BA) (33,8 g) su kombinovani kako bi se pripremio 8% TFA/7,5% voda/84,5% benzil alkohol (težinski %) rastvor.
7a.3 priprema pufera:
Kako bi se dobilo 1000 ml 0,17 M fosfatnog (pKa2=7,2) pufera: pH= 6,5, Formulisati dva stok pufera: A. rastvoriti 13,26 g monobaznog natrijum fosfata, nevodeni NaH2PO4 H2O (Mr = 119,98) u 650 ml čiste vode i B. rastvoriti 10,82 g dibaznog natrijum fosfata, nevodeni NaH2PO4 (Mr = 141,96) u 650 ml čiste vode. Dodati pufer B puferu A uz mešanje dok pH = 6,50 pri laboratorijskoj temperaturi od 25°C.
Alternativa:
[0346] Kako bi se dobilo 1000ml 0,17 M natrijum fosfat pufera na pH 6,5: u ~800ml DI vode, rastvoriti 16,26g monobaznog natrijum fosfata, dihidrat (NaH2PO4-2H20; FW=156,01) i 11,70g dibaznog natrijum fosfata, dihidrat (Na2HPO4-2H20; FW=177,99) i dodati dovoljno dodatne vode kako bi se dobilo 1000ml, pri laboratorijskoj temperaturi od 25°C.
7a.4 Priprema polimerskog rastvora
● 20mL staklenoj boci dodati polimer-PEG, 700mg
● Dodati 6572 mg etil acetata staklenoj boci i mešati preko noći kako bi se dobio polimer-EA rastvor.
7a.5 Priprema vodenog rastvora
● 0,15% Brij®100, 4% benzil alkohol u vodi
● 1L boci dodati 1,5 g Brij®100 i 958,5g DI vode i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
● Dodati 40g benzil alkohola do Brij®/voda i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
7a.6 Priprema rastvora leka
● Izmeriti 300mg od AZD1152 hqpa u 20ml scintilacijsku bočicu
● Dodati 2746 mg od preko 8% TFA/7,5% voda/BA rastvor do AZD1152 ● Dodati 792mg od preko 29% pamoinski/DMSO rastvor leku rastvor i mešati kako bi se dobio čist rastvor leka
● Odmah pre formulacije, kombinovati rastvor leka i polimera.
7a.7 Formiranje emulzije. Odnos vodene faze i organske faze je 5:1
● Sipati organsku fazu u vodeni rastvor i homogenizovati korišćenjem ručnog rotor/stator homogenizatora tokom 10 sekundi na sobnoj temperaturi kako bi se formirala sirova emulzija. Čuvati na ledu tokom 10 minuta.
● Pohraniti rastvor kroz homogenizator visokog pritiska (110S) sa pritiskom podešenim na -9000 psi u kompresovanom ulazi za vazduh tokom 1 diskretnog prolaska kako bi se formirala nanoemulzija
Formiranje nanočestica
● Odmah sipati emulziju u gašenje (0,17M natrijum fosfat, pH 6,5) na <5°C uz mešanje na ploči za mešanje. Odnos gašenja i emulzije je 10:1
● Dodati 35% (w/w) Tween® 80 u vodi gašenju pri odnosu od 100:1 Tween® 80 leku po težini.
● Koncentrisati nanočestice kroz filtraciju tangentnog protoka (TFF)
● Koncentrisati gašenje na TFF sa 300kDa Pall kasetom (3x 0,1 m<2>membrane) do ~200mL.
● Dijafilter ~20 dijazapremine (4 litra) koristeći hladnu DI vodu.
● Dovesti zapreminu do minimalne zapremine
● Dodati 100mL hladne vode posudi i pumpati kroz membranu do ispiranja.
● Prikupiti materijal u staklenu bočicu, ~100mL
7a.8 Određivanje koncentracije čvrste materije u nefiltriranom finalnom mulju:
● Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu finalnog mulja i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
● Odrediti težinu nanočestica u zapremini osušenog mulja
7a.9 Određivanje koncentracije čvrste materije iz 0,45µm filtriranog finalnog mulja: ● Filtrirati deo finalnog uzorka mulja pre dodavanja sukroze kroz 0,45µm filter špric ● Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu filtriranog uzorka i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
7a.10 Dodati 1 deo sukroze do finalnih 9 delova uzorka mulja kako bi se dobila 10% sukroza po težini.
7a.11 Zalediti preostali uzorak u nefiltriranom finalnom mulju sa sukrozom
Primer 7b
[0347] Dalji proces kako bi se dobila formulacija G1 (nominalna 1g serija) je opisana u nastavku:
7b,1 Priprema rastvora pamoinske kiseline.29% (w/w) rastvor pamoinske kiseline u DMSO je pripremljen mešanjem 2,9 g pamoinske kiseline sa 7,1 g od DMSO u kontejneru. Kontejner je zagrejan u rerni za grejanje na 70-80 °C dok cela pamoinska kiselina nije rastvorena.
7b,2 Priprema 8% TFA/7,5% voda/84,5% benzil alkohol (težinski %) rastvor.
Trifluorosirćetina kiselina (TFA) (3,2 g), dejonizovana (DI) voda (3,0 g), i benzil alkohol (BA) (33,8 g) su kombinovani kako bi se pripremio 8% TFA/7,5% voda/84,5% benzil alkohol (težinski %) rastvor.
7b,3 priprema pufera:
Kako bi se dobilo 1000 ml 0,17 M fosfatnog (pKa2=7,2) pufera: pH= 6,5, Formulisati dva stok pufera: A. rastvoriti 13,26 g monobaznog natrijum fosfata, nevodeni NaH2PO4H2O (Mr = 119,98) u 650 ml čiste vode i B. rastvoriti 10,82 g dibaznog natrijum fosfata, nevodeni NaH2PO4 (Mr = 141,96) u 650 ml čiste vode. Dodati pufer B puferu A uz mešanje dok pH = 6,50 pri laboratorijskoj temperaturi od 25°C.
Alternativa:
[0348] Kako bi se dobilo 1000ml 0,17 M natrijum fosfat pufera na pH 6,5: u ~800ml DI vode, rastvoriti 16,26g monobaznog natrijum fosfata, dihidrat (NaH2PO4-2H20; FW=156,01) i 11,70g dibaznog natrijum fosfata, dihidrat (Na2HPO4-2H20; FW=177,99) i dodati dovoljno dodatne vode kako bi se dobilo 1000ml, pri laboratorijskoj temperaturi od 25°C.
7b,4 Priprema polimerskog rastvora
● 20mL staklenoj boci dodati polimer-PEG, 591,3mg
● Dodati 5978,6 mg etil acetata staklenoj boci i mešati preko noći kako bi se dobio polimer-EA rastvor.
7b,5 Priprema vodenog rastvora
● 0,12% Brij®100, 4% benzil alkohol, 5,7% DMSO u vodi
● 1L boci dodati 1,4g Brij® 100, i 901,6g DI vode i mešati na ploči za mešanje do
rastvaranja.
● Dodati 40g benzil alkohola i 57g od DMSO do Brij®/voda i mešati na ploči za mešanje do rastvaranja.
7b,6 Priprema rastvora leka
● Izmeriti 253,4mg od AZD1152 hqpa u 20ml scintilacijsku bočicu
● Dodati 2026,8mg od preko 8% TFA/7,5% voda/BA rastvor do AZD1152
● Dodati 535,5mg od preko 29% pamoinski/DMSO rastvor leku rastvor i mešati kako bi se dobio čist rastvor leka
● Odmah pre formulacije, kombinovati rastvor leka i polimera.
7b,7 Formiranje emulzije. Odnos vodene faze i organske faze je 5,5:1
● Sipati organsku fazu u vodeni rastvor i homogenizovati korišćenjem ručnog rotor/stator homogenizatora tokom 10 sekundi na sobnoj temperaturi kako bi se formirala sirova emulzija. Čuvati na ledu tokom 10-15 minuta.
● Pohraniti rastvor kroz homogenizator visokog pritiska (110S) sa pritiskom podešenim na ~9,000 psi u kompresovanom ulazi za vazduh tokom 1 diskretnog prolaska kako bi se formirala nanoemulzija
Formiranje nanočestica
● Sipati emulziju u gašenje (0,17M natrijum fosfat, pH 6,5) na <5 °C uz mešanje na ploči za mešanje. Obezbediti da je prošlo barem 5 minuta od početka prikupljanja, pre gašenja. Odnos gašenja i emulzije je 3:1 po težini.
● Dodati 35% (w/w) Tween® 80 u vodi gašenju pri odnosu od 20:1 Tween® 80 leku po težini.
● Koncentrisati nanočestice kroz filtraciju tangentnog protoka (TFF)
● Koncentrisati gašenje na TFF sa 300kDa Pall kasetom (3x 0,1 m<2>membrane) do ~200mL.
● Dijafilter ~20 dijazapremine (4 litra) koristeći ambijentalnu temperaturu DI vode. ● Dovesti zapreminu do minimalne zapremine
● Dodati 100mL DI vode posudi i pumpati kroz membranu do ispiranja.
● Prikupiti materijal u staklenu bočicu, ~100mL
7b,8 Određivanje koncentracije čvrste materije u nefiltriranom finalnom mulju:
● Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu finalnog mulja i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
● Odrediti težinu nanočestica u zapremini osušenog mulja.
7b,9 Određivanje koncentracije čvrste materije iz 0,45µm filtriranog finalnog mulja: ● Filtrirati deo finalnog uzorka mulja pre dodavanja sukroze kroz 0,45µm filter špric ● Tariranoj 20ml scintilacijskoj bočici dodati zapreminu filtriranog uzorka i osušiti pod vakuumom u lyo/rerni.
7b,10 Dodati 1 deo sukroze do finalnih 9 delova nefiltriranog uzorka mulja kako bi se dobila 10% sukroza po težini.
7b,11 Zalediti preostali uzorak u nefiltriranom finalnom mulju sa sukrozom
Referentni primer 8: Upoređivanje formulacija E, F1 i F2
[0349] Formulacija E je opisana u Primeru 3. Formulacije F1 i F2 su opisane u Primeru 2.
In-vivo izloženost
[0350] Slika 10 prikazuje poređenje in-vivo izloženosti kod pacova za formulacije E, F1 i F2. Eksperimenti su izvedeni kao pojedinačne doze od 25 mg/kg kod pacova i analizirane analognim postupkom onom opisanom u Primeru 6.
In-vivo podaci o efikasnosti
[0351] Podaci prikazani na Slici 11 pokazuju da formulacije E, F1 i F2 daju ekvivalentnu efikasnost nakon kratkotrajnog doziranja kod golih pacova sa ustanovljenim ksenograftima SW620 tumora. Eksperimenti su sprovedeni u skladu sa postupcima opisanim u Primeru 5. Pacovi sa SW620 tumorima dozirani su sa AZD1152 na 25 mg/kg dnevno tokom 4 dana, ili Formulacijama E, F1 i F2 na 25 mg/kg na dan 0 i 2. Formulacije E, F1 i F2 dale su ekvivalentnu efikasnost. Efikasnost je u ovom trenutku bila ekvivalentna AZD1152 i uporediva sa onom koja je prikazana u prethodnim studijama sa AZD1152 i Formulacijom E. Studija je završena na dan 9, kako bi se omogućila analiza tumorskih farmakodinamičkih markera i koštane srži. Ovi podaci pokazuju da formulacije E, F1 i F2 daju ekvivalentnu efikasnost.
Upoređivanje formulacija nanočestica E, F1 i F2 na tumorskim fosfo-histonskim H3 biomarkerima
[0352] Ovaj eksperiment upoređuje efekat Formulacije E, F1 i F2 na fosforilaciju fosfohistona H3 (pHH3) u SW620 tumorima. AZD1152 je uključen kao pozitivna kontrola.
Aktivnost je merena kao inhibicija fosforilacije histona H3 na Ser<10>(pHH3 kao osetljiv, visoko dinamički surogat marker aktivnosti Aurora B kinaze). Prosečan nivo pHH3 pozitivnosti [%] izračunat je za ćelije u G2/M fazi ćelijskog ciklusa za svaku grupu za tretman na 24 sata i 96 sati posle prve doze i upoređen sa nivoom pHH3 koji je primećen za ćelije u G2/M ćeliji faze ciklusa koji su izvučeni iz tumora lečenih sa BIND Placebo (ovde navedeni kao 100%). Statistička značajnost izračunata je korišćenjem studentovog t-testa uz pretpostavku nejednake varijacije (* p <0,05, ** p <0,01, *** p <001, n.s. p> 0,05).
[0353] Formulacije (Formulacija E, F1 i F2) su dozirane kao što je opisano iznad za ksenografte SW620 debelog creva kod ženskih golih pacova. Pacovi su injektirani IV sa BIND Placebo (0mg/kg), ili AZD1152 ili AZD1152 hqpa Formulacijama E/F1/F2 na 25 mg/kg na dan 1, i završeno je na dan 2 (24 sata nakon prve doze) ili na dan 5 (96 sati posle prve doze). Smrznuti tumori su razvrstani koristeći Medimachine (BD Biosystems), fiksirani sa 80% etanola u trajanju od najmanje 12 sati i pripremljeni za analizu sadržaja DNK (PI bojenje) i pHH3 analizu pomoću protočne citometrije koristeći BD FACSCanto analizator (pHH3 primarno antitelo: Millipore 06-570; sekundarno antitelo: FITC anti-zečji IgG fluorescein konjugovano sekundarno antitelo Millipore AP307F) kao što su ranije opisali Wilkinson, RW et al., Clin Cancer Res, 2007; 13(12).
[0354] Slika 12 pokazuje da je procenat pHH3-pozitivnih ćelija u G2/M fazi ćelijskog ciklusa maksimalno supresivan od strane AZD1152 u toku 24 sata. Tumori izloženi formulacijama E ili F1, F2 su pokazali manju redukciju pHH3 u toku 24 časa nakon pojedinačne doze u poređenju sa životinjama koje primaju AZD1152. Na 96 sata nivoi redukcije pHH3 bili su uporedivi u svim grupama.
[0355] Ovi podaci pokazuju da formulacije E, F1 i F2 daju ekvivalentnu supresiju pHH3, a time i aktivnost Aurora kinaze B tokom jedne doze vremena.
Efekti formulacija E, F1 i F2 na koštanu srž.
[0356] Ovaj primer pokazuje efekte Formulacija u koštanu srž procenjenu dvema nezavisnim merama.
[0357] Pacovi su injektirani IV sa BIND Placebo (0mg/kg) ili AZD1152/AZD1152 hqpa Formulacijama E/F1/F2 na 25 mg/kg u navedenim vremenima i žrtvovani u navedenim vremenima.
[0358] Uzorci koštane srži su ekstrahovani sa svake životinje. Prvo su uzorci koštane srži obrađeni za patološku procjenu. Femuro-tibialni zglobovi su stavljeni na 10% puferski formalin, dekalcifikovani koristeći standardne procedure, obloženi parafinom i obojeni hemotoksilinom i eozinom. Patološku procenu hipocelularnosti koštane srži je izvršio patolog (Slika 13). Integritet koštane srži ocenio je patolog. Hipocelularnost rezultata koštane srži je generisana na osnovu sistema bodovanja od 0-4, gde 0 predstavlja da nema efekta na koštanu srž i 4 predstavlja maksimalni efekat na koštanu srž. Podaci pokazuju medijanu, 95% interval poverenja i opseg za svaku grupu životinja na dan 5 i 9. Podaci pokazuju da, dok AZD1152 ima veliki uticaj na koštanu srž, svaka od testiranih nanočestičnih formulacija AZD1152 hqpa pokazuje ekvivalentan minimalni efekti na koštanu srž.
[0359] Drugo ispiranje kostne srži uzeto je za ispitivanje celularnosti koštane srži od strane FAC. Po završetku, koštana srž iz svakog femura uzeta je u 50% FBS i 50% PBS na ledu. Ćelije su peletirane centrifugiranjem na 4 ° C i ponovo suspendovane u PBS. Ćelije su ponovo peletirane na 4 ° C i ponovo suspendovane u PBS. Dodato je 50ml LDS-751 (0,5mg/ml u metanolu) i ćelije su vorteksovane. Konačno, ćelije su filtrirane kroz filter od 50 mikrona u FACS cev. Uzorci su analizirani na FACS Canto (Beckton Dickinson). Rezultati su prikazani na Slici 14. Hipo-ćelijska struktura koštane srži je predstavljena kao ukupno nukleovane ćelije u odnosu na netretirane kontrole. Prikazan je procenat ćelija svakog pojedinačnog uzorka koštane srži u svakoj pojedinačnoj životinji. Tačkasta linija predstavlja najmanji procenat ukupne vrednosti nukleirane ćelije kod životinja koje primaju samo nosač (prazne nanočestice). Rezultati pokazuju da, dok AZD1152 ima veliki uticaj na koštanu srž, svaka od testiranih formulacija nanočestica AZD1152 hqpa pokazuje ekvivalentne minimalne efekte na koštanu srž.
Primer 9: podaci za formulacije G
Poređenje nanočestica formulacija G1 i G2 na tumorske fosfo-histon H3 biomarkere [0360] Ovaj eksperiment upoređuje efekat formulacija G1 i G2 na fosfo-histon H3 fosforilaciju (pHH3) u SW620 tumorima. AZD1152 je uključen kao pozitivna kontrola.
[0361] Aktivnost je merena kao inhibicija histonske H3 fosforilacije na Ser10 (pHH3 kao osetljiv, visoko dinamički surogat marker aktivnosti Aurora B kinaze). Prosečan nivo pHH3 pozitivnosti [%] izračunat je za ćelije u G2/M fazi ćelijskog ciklusa za svaku terapiju za tretman u 24, 48, 72, 96 i 120 sati nakon 1 doze i upoređen sa nivoom pHH3 koji je primećen za ćelije u fazi ćelijskog ciklusa G2/M koje su izvučeni iz tumora tretiranih BIND Placebo (ovde navedene kao 100%).
[0362] Formulacije (formulacije G1 i G2) su dozirane kao što je prethodno opisano za ksenografte SW620 debelog creva kod ženki golih pacova. Pacovi su injektirani IV sa BIND Placebo (0mg/kg) ili AZD1152 ili AZD1152 hqpa formulacijom G1 ili G2 na 25mg/kg na dan 1, i završeno je na dan 2 (24 sata nakon prve doze), dan 3 (48 sati nakon prve doze), dan 4 (72 sata nakon prve doze), dan 5 (96 sati nakon prve doze) i 6 dana (120 sati nakon prve doze). Smrznuti tumori su razvrstani koristeći Medimachine (BD Biosistems), fiksirani sa 80% etanola u trajanju od najmanje 12 sati i pripremljen za analizu sadržaja DNK (PI bojenje) i pHH3 analizu pomoću protočne citometrije koristeći BD FACSCanto analizator (pHH3 primarno antitelo: Millipore 06-570 , sekundarno antitelo: FITC anti-zečje IgG fluorescein konjugovano sekundarno antitelo Millipore AP307F) kao što su ranije opisali Wilkinson, RW et al., Clin Cancer Res,2007; 13(12).
[0363] Slika 15 pokazuje da je procenat pHH3-pozitivnih ćelija u G2/M fazi ćelijskog ciklusa maksimalno supresovane od strane AZD1152 u toku 24 sata. Tumori izloženi Formulacijama G1 ili G2 pokazali su manje smanjenje pHH3 u toku 24 časa nakon pojedinačne doze u poređenju sa životinjama koje primaju AZD1152. Maksimalno smanjenje aktivnosti pHH3 se javlja između 72 i 120 sati nakon prve doze formulacija G1 ili G2. Ovi podaci pokazuju da Formulacije G1 i G2 supresiju pHH3, a time i aktivnost Aurora kinaze B tokom jedne doze.
Efekti formulacija G1 i G2 na koštanu srž.
[0364] Ovaj primer pokazuje efekte formulacija na koštanu srž.
[0365] Pacovi su injektirani IV sa BIND Placebo (0mg/kg) ili AZD1152 hqpa formulacijama G1 ili G2 na 25 mg/kg tokom dana 1 i 3 dana i žrtvovani u navedenim vremenima.
[0366] Uzorci koštane srži su ekstrahovani sa svake životinje i obrađeni za patološku procenu. Femuro-tibialni zglobovi su stavljeni na 10% puferski formalin, dekalcifikovani koristeći standardne procedure, parafinom obloženi i obojeni hemotoksilinom i eozinom. Patološku procenu hipocelularnosti koštane srži je izvršio patolog (Slika 16). Integritet koštane srži ocenio je patolog. Hipocelularnost rezultata koštane srži je generisana na osnovu sistema bodovanja od 0-4, gde 0 predstavlja da nema efekta na koštanu srž i 4 predstavlja maksimalni efekat na koštanu srž. Podaci pokazuju rezultate za pojedine životinje u svakoj grupi životinja na dan 5 i 9. Podaci pokazuju da svaka od testiranih formulacija nanočestica AZD1152 hqpa pokazuje minimalnu do blagu hipocelularnost koštane srži na dan 5 koja se vratila na slične nivoe kao BIND placebo do dana 9.
Studija efikasnosti ksenografta U2932 difuznih velikih B ćelija
[0367] Ženski scid miševi su uzgajani u Charles River. Životinje su inokulisane na boku sa humanim tumorskim ćelijama U2932, a zatim su randomizovane za studiju kada su tumori dostigli približno 0,25 cm<3>. AZD1152 je doziran u tris pufer nosaču na navedenoj koncentraciji. AZD1152 hqpa formulacija nanočestica G1 je dozirana u fiziološkom rastvoru. U modelu U2932 kod miša, formulacija nanočestica G1 je pokazala ekvivalentnu efikasnost AZD1152 IV u ukupnoj dozi od 100 mg/kg i ova efikasnost je postignuta sa nižim ukupnim dozama od samo 50 mg/kg, što pokazuje da su niže doze formulacije nanočestica AZD1152 hqpa ekvivalentne IV formulaciji AZD1152.
[0368] Slika 17 prikazuje podatke iz studije efikasnosti sa formulacijom G1 u ksenograftu U2932 u scid mišu. Miševi koji su nosili U2932 tumore su intravenozno dozirani sa AZD1152 na 25 mg/kg dnevno na dane 26-30 nakon tumorskih implantata (ukupna doza 100mg/kg) ili sa formulacijom G125mg/kg na dane 26 i 28 nakon tumorskih implantata (ukupna doza 50mg/kg ). Ovi podaci pokazuju da formulacija G1 daje jednaku efikasnost AZD1152 pri samo polovini doze.
Studija efikasnosti SC-61 SCL eksplanta izvedenog iz pacijenta
[0369] Ženski goli miševi su uzgajani u Harlan. Životinje su inokulirale na boku sa SC-61 fragmentima humanog tumora, a zatim su randomizovane za studiju kada su tumori dostigli približno 0,2 cm<3>. AZD1152 je doziran u tris pufer nosaču na navedenoj koncentraciji.
AZD1152 hqpa formulacija nanočestica G1 je dozirana u fiziološkom rastvoru. U SC-61 modelu kod miša, formulacija nanočestica G1 u ukupnoj dozi od 50 mg/kg pokazala je ekvivalentnu efikasnost AZD1152 IV u ukupnoj dozi od 100 mg/kg.
[0370] Slika 18 prikazuje podatke iz studije efikasnosti sa formulacijom G1 kod SC-61 eksplanata izvedenih iz pacijenta kod golih miševa. Miševi sa SC-61 tumorima dozirani su intravenozno sa AZD1152 na 25 mg/kg dnevno 0-3 dana nakon randomizacije (ukupna doza 100 mg/kg) ili sa formulacijom G125 mg/kg na dane 0 i 2 nakon randomizacije tumora (ukupna doza 50 mg/kg).
[0371] Ovi podaci pokazuju da formulacija G1 sa samo polovinom doze daje dužu kontrolu tumora od AZD1152 u ovom modelu.
In-vivo izloženost formulacija G1 i G2
[0372] Na Slici 19 prikazani su podaci o izloženosti in vivo za formulacije G1 i G2, koji se nadovezuju na one za Formulacije E i F sa Slike 10. Svi podaci su generisani iz jedne doze relevantne formulacije na 25mg/kg kod pacova i analizirani pomoću analognog postupka onom koji je opisana u Primeru 6. Slike 19a-19e prikazuju svaku pojedinačnu liniju podataka zasebno.
Primer 10: Odgovarajući HPLC uslovi za in vitro merenje oslobađanja
[0373]
Parametri instrumenta
Pump Gradient Program
Primer 11
[0374] Podaci o serijama za 3 serije formulacije G1 koja sadrži pamoinsku kiselinu su prikazani ispod. Veličina čestica je merena dinamičkim raspršivanjem svetla.
[0375] Profili in vitro oslobađanja na 37 °C tokom ovih serija su prikazani na Slici 20.

Claims (24)

Patentni zahtevi
1. Terapeutska nanočestica koja sadrži 55 do 85 težinskih procenata diblok poli(mlečna)kiselina-poli(etilen)glikol kopolimera, gde terapeutska nanočestica sadrži 10 do 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, 5 do 20 težinskih procenata pamoinske kiseline i 10 do 25 težinskih procenata 2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroksietil)amino)propoksi)hinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida („AZD1152 hqpa“).
2. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1, gde poli(mlečna) kiselina- poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od 15kDa do 20kDa poli(mlečna kiseline) i broj prosečne molekularne težine od 4kDa do 6kDa poli(etilen)glikola.
3. Terapeutska nanočestica patentnog zahteva 2, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od 16kDa poli(mlečna kiseline) i broj prosečne molekularne težine od 5kDa poli(etilen)glikola.
4. Terapeutska nanočestica bilo kog patentnog zahteva 1-3, koja sadrži 15 do 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa.
5. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 koja sadrži 15 do 25 težinskih procenata od AZD1152 hqpa, 7 do 15 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica sadrži 10 do 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od 16kDa poli(mlečna kiseline) i broj prosečne molekularne težine od 5kDa poli(etilen)glikola.
6. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 koja sadrži 15 do 22 težinskih procenata od AZD1152 hqpa, 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica sadrži 10 do 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola, i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od 16kDa poli(mlečna kiseline) i broj prosečne molekularne težine od 5kDa poli(etilen)glikol); gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C.
7. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 koja sadrži 15 do 22 težinskih procenata AZD1152 hqpa, 7 do 10 težinskih procenata pamoinske kiseline, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde terapeutska nanočestica sadrži 10 do 30 težinskih procenata poli(etilen)glikola i poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od 16kDa poli(mlečna kiseline) i broj prosečne molekularne težine od 5kDa poli(etilen)glikol; gde je manje od 20% AZD1152 hqpa oslobođeno iz nanočestice nakon 30 sati u PBS i polisorbatu20 na 37°C, i gde su nanočestice napravljene procesom koji sadrži naredne korake:
1) kombinovanje prve organske faze koja sadrži 16:5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6 i pamoinska kiselina i AZD11152 hqpa su dodati pri početnom odnosu od 0,8 mola pamoinska kiselina: 1 mol AZD1152 hqpa; sa prvim vodenim rastvorom (koji sadrži polioksietilen (100) stearil eter (na primer kako se prodaje pod nazivom Brim®5100), u vodi, DMSO i benzil alkoholu) da formira drugu fazu, gde je odnos vodene faze i organske faze oko 5,5:1;
2) emulgaciju druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja, kao što je 10 do 15 minuta, poželjno na oko 0 °C na primer utapanjem u ledenu kadu;
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) čekanje da prođe vreme od barem 5 minuta, na primer 10 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer na pH 6,5 (kao što je 0,17M fosfatni pufer) gde je odnos drugog vodenog rastvora i emulzije između oko 2:1 i oko 10:1, kao što je oko 3:1;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora rastvoru gašenja;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
8. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1 koja se sastoji od 15-19 težinskih % AZD1152 hqpa, pamoinske kiseline u molarnom odnosu od 0,76 relativnom za AZD1152 hqpa, i diblok poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer, gde poli(mlečna) kiselina-poli(etilen)glikol kopolimer ima broj prosečne molekularne težine od 16kDa poli(mlečna kiseline) i broj prosečne molekularne težine od 5kDa poli(etilen)glikola.
9. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u patentnom zahtevu 3, gde terapeutska nanočestica oslobađa manje od 20% AZD1152 hqpa nakon 30 sati u rastvoru fosfatnog pufera i polisorbatu 20 na 37°C.
10. Terapeutska nanočestica bilo kog patentnog zahteva 1-9 koja ima hidrodinamički prečnik od 70-140 nm.
11. Farmaceutski prihvatljiv sastav koji sadrži mnoštvo terapeutskih nanočestica bilo kog patentnog zahteva 1-10 i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, rastvarač i/ili nosač.
12. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10 za primenu kao lek.
13. Sastav kako je zahtevano u patentnom zahtevu 11 za primenu kao lek.
14. Terapeutska nanočestica kako je zahtevano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10 za primenu kao lek za tretman kancera.
15. Sastav kako je zahtevano u patentnom zahtevu 11 za primenu kao lek za tretman kancera.
16. Terapeutska nanočestica za primenu kao lek za tretman kancera kako je zahtevano u patentnom zahtevu 14, gde je kancer rak pluća, kolorektalni kancer ili hematološki kancer, kao što je akutna mijelodina leukemija (AML) ili limfom velikih B ćelija (DLBCL).
17. Sastav za primenu kao lek za tretman kancera kako je zahtevano u patentnom zahtevu 15, gde je kancer rak pluća, kolorektalni kancer ili hematološki kancer, kao što su AML ili DLBCL.
18. Kombinacija pogodna za primenu u tretmanu kancera koja sadrži farmaceutski prihvatljiv sastav kako je zahtevano u patentnom zahtevu 11 i drugi anti-tumorski agens.
19. Kombinacija kako je zahtevano u patentnom zahtevu 18 gde je drugi anti-tumorski agens izabran od:
a) hemoterapijskih režima koji su standardi nege uključujući zamenske ili dopunske anti-mijotičke hemoterapije kod čvrstih tumora i hematoloških kancera, kao što su takseni i vinca alkaloidi;
b) terapije koje ciljaju odgovor na DNK oštećenje, uključujući agense koji inhibiraju popravku DNA oštećenja i ćelijski ciklus; i
c) imuno-posredovane terapije, uključujući inhibitore blokada imunih tačaka kao što su CTLA4, PD-1 i PDL-1 ciljane terapije.
20. Komplet delova koji sadrži:
a) liofilizovan farmaceutski sastav koji sadrži nanočestice kako je zahtevano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10; i
b) instrukcije za primenu.
21. Proces za pripremu terapeutske nanočestice kako je zahtevano u patentnom zahtevu 1, gde navedeni proces sadrži:
1) kombinovanje prve organske faze koja sadrži polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO; sa prvim vodenim rastvorom koji sadrži surfaktant kao što je natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter, u vodi i benzin alkoholu, kako bi se formirala druga faza;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) gašenje emulzione faze na <5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji ima pH između oko 4 i 7;
4) dodavanje vodenog surfaktant rastvora;
5) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
22. Proces kako je zahtevano u patentnom zahtevu 21, koji sadrži
1) kombinovanje prve organske faze koja sadrži polimer u etil acetatu, AZD1152 hqpa u TFA/voda/benzil alkohol sistemu rastvarača i pamoinsku kiselinu u DMSO, sa prvim vodenim rastvorom koji sadrži surfaktant kao što su natrijum holat ili polioksietilen (100) stearil eter, u vodi, DMSO i benzil alkoholu, kako bi se formirala druga faza;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja;
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH između oko 4 i 7, kao što je pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
23. Proces kako je zahtevano u patentnom zahtevu 22 koji sadrži:
1) kombinovanje prve organske faze koja sadrži 16/5 PLA-PEG kopolimer, AZD1152 hqpa i pamoinsku kiselinu u smeši rastvarača koja obuhvata TFA, benzil alkohol, DMSO i etil acetat kao što je benzil alkohol: etil acetat je prisutan u molarnom odnosu od oko 1:3,6, sa prvim vodenim rastvorom koji sadrži surfaktant kao što je polioksietilen (100) stearil eter, u vodi, DMSO i benzil alkoholu), kako bi se formirala druga faza;
2) emulgacija druge faze da se formira sirova emulzija;
3) držanje sirove emulzije tokom vremena držanja;
4) formiranje nano-emulzije koristeći homogenizator visokog pritiska;
5) opciono čekajući vreme od barem 5 minuta;
6) gašenje emulzione faze na 0-5 °C čime se formira ugašena faza, gde gašenje emulzione faze obuhvata mešanje emulzione faze sa drugim vodenim rastvorom koji obuhvata pufer koji ima pH između oko 4 i 7, kao što je pH 6,5;
7) dodavanje vodenog surfaktant rastvora;
8) koncentrisanje i izolovanje rezultujućih nanočestica filtriranjem.
24. Proces kako je zahtevano u patentnom zahtevu 23, gde su pamoinska kiselina i AZD1152 hqpa dodati pri inicijalnom odnosu od 0,8 mola pamoinske kiseline: 1 mol AZD1152 hqpa.
RS20170945A 2013-09-16 2014-09-12 Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene RS56362B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361878227P 2013-09-16 2013-09-16
US201461939332P 2014-02-13 2014-02-13
PCT/GB2014/052787 WO2015036792A1 (en) 2013-09-16 2014-09-12 Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
EP14772420.7A EP3046584B1 (en) 2013-09-16 2014-09-12 Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56362B1 true RS56362B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=51619214

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200361A RS60093B1 (sr) 2013-09-16 2014-09-12 Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene
RS20170945A RS56362B1 (sr) 2013-09-16 2014-09-12 Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200361A RS60093B1 (sr) 2013-09-16 2014-09-12 Terapeutske polimerne nanočestice i postupci njihove pripreme i primene

Country Status (38)

Country Link
US (2) US10047072B2 (sr)
EP (2) EP3311845B1 (sr)
JP (1) JP6543258B2 (sr)
KR (1) KR102307175B1 (sr)
CN (1) CN105555315B (sr)
AP (1) AP2016009088A0 (sr)
AU (2) AU2014320088B2 (sr)
BR (1) BR112016004922B1 (sr)
CA (1) CA2922279C (sr)
CL (1) CL2016000556A1 (sr)
CR (1) CR20160130A (sr)
CY (1) CY1119398T1 (sr)
DK (2) DK3311845T3 (sr)
DO (1) DOP2016000061A (sr)
ES (2) ES2784423T3 (sr)
GT (1) GT201600050A (sr)
HR (2) HRP20171365T1 (sr)
HU (2) HUE048498T2 (sr)
IL (2) IL244174B (sr)
LT (2) LT3046584T (sr)
ME (1) ME02860B (sr)
MX (1) MX370490B (sr)
MY (1) MY191804A (sr)
NI (1) NI201600037A (sr)
PE (1) PE20160930A1 (sr)
PH (1) PH12016500499B1 (sr)
PL (2) PL3311845T3 (sr)
PT (2) PT3311845T (sr)
RS (2) RS60093B1 (sr)
RU (1) RU2682332C2 (sr)
SG (1) SG11201601218PA (sr)
SI (2) SI3046584T1 (sr)
SM (2) SMT201700442T1 (sr)
TN (1) TN2016000077A1 (sr)
TW (1) TWI644674B (sr)
UY (1) UY35738A (sr)
WO (1) WO2015036792A1 (sr)
ZA (2) ZA201602201B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
DK3104838T3 (da) * 2014-02-13 2020-02-24 Pfizer Terapeutiske nanopartikler omfattende et terapeutisk middel og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
WO2017081606A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Pfizer Inc. Methods of determining features of polymeric nanoparticles that include a therapeutic agent
WO2017089942A1 (en) * 2015-11-25 2017-06-01 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising an antibiotic and methods of making and using same
JP6579948B2 (ja) * 2015-12-24 2019-09-25 株式会社日立ハイテクノロジーズ 生体ポリマを分析するための測定試薬及び分析デバイス
ES2797302T3 (es) * 2016-03-22 2020-12-01 Pfizer Procedimiento para la preparación de nanopartículas terapéuticas
JP7082110B2 (ja) 2017-03-29 2022-06-07 テルモ株式会社 アジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物並びに薬剤キット
TW202023568A (zh) 2018-07-30 2020-07-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合療法
TW202019440A (zh) 2018-07-30 2020-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合療法
EP3860577A4 (en) * 2019-02-02 2022-08-10 Nanobrid Innovations Private Limited LIPID-POLYMER HYBRID NANOPARTICLE
US11123734B2 (en) 2019-07-31 2021-09-21 CytoVale Inc. System and method for immune activity determination
WO2021037933A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Astrazeneca Ab Combination of azd2811 nanoparticles, 5-azacitidine and venetoclax for use in the treatment of cancer
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021224381A1 (en) 2020-05-07 2021-11-11 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
WO2021260582A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and aurora b inhibitor
WO2022192139A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Astrazeneca Ab Aurora kinase b inhibitors for use for treating cancer
US11548003B1 (en) * 2022-01-13 2023-01-10 CytoVale Inc. System and method for determining an immune activation state
US11592371B1 (en) 2022-01-13 2023-02-28 CytoVale Inc. System and method for determining an immune activation state
US11964281B2 (en) 2022-02-03 2024-04-23 CytoVale Inc. System and method for correcting patient index
WO2023150246A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Virginia Commonwealth University Sustained release formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB9017479D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Process
GB9102727D0 (en) 1991-02-08 1991-03-27 Ici Plc Pharmaceutical agent
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sr) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
EP0805678B1 (en) 1995-01-05 2003-10-29 THE BOARD OF REGENTS acting for and on behalf of THE UNIVERSITY OF MICHIGAN Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
DK0752245T3 (da) 1995-07-05 2002-09-09 Europ Economic Community Biokompatible og bionedbrydelige nanopartikler udviklet til absorption og afgivelse af proteinholdige lægemidler
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
HK1039126B (en) 1998-10-08 2005-09-30 阿斯特拉曾尼卡有限公司 Quinazoline derivatives
FI982733L (fi) 1998-12-17 2000-06-18 Orion Yhtymae Oyj Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ20021009A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
IL153246A0 (en) 2000-06-28 2003-07-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1372385A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Rhodia Inc. Aqeuous suspension of nanoparticles comprising an agrochemical active ingredient
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
DE60222160T2 (de) 2001-10-12 2008-06-12 Elan Pharma International Ltd., Athlone Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
NZ533440A (en) 2001-12-24 2006-08-31 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
JP4448441B2 (ja) 2002-06-05 2010-04-07 ユニヴァーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 眼科用医薬のデリバリーシステム
EP2283864A1 (en) 2002-07-16 2011-02-16 Elan Pharma International Ltd. Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents
US8501215B2 (en) 2002-07-31 2013-08-06 Guohua Chen Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof
PT1578755E (pt) * 2002-12-24 2007-10-19 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina e sua utilização farmacêutica
CA2520475C (en) 2003-04-03 2012-10-09 Jessie L.-S. Au Tumor-targeting drug-loaded particles
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
BRPI0412211A (pt) * 2003-07-23 2006-08-22 Pr Pharmaceuticals Inc composições de liberação controlada
US9028829B2 (en) 2004-02-20 2015-05-12 The Children's Hospital Of Philadelphia Uniform field magnetization and targeting of therapeutic formulations
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
US8945629B2 (en) 2004-09-10 2015-02-03 University Of Wyoming Nanoparticles for cytoplasmic drug delivery to cancer cells
JP2008535924A (ja) 2005-04-12 2008-09-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子キナゾリン誘導体製剤
US20090022806A1 (en) 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
CA2626016A1 (en) 2005-10-21 2007-06-21 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising at least one anticancer drug and at least one polymer
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2010009146A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 University Of Kansas Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles
JP5131971B2 (ja) 2005-12-26 2013-01-30 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
GB0609617D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
US20110052697A1 (en) 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
EP2050449A4 (en) 2006-07-31 2010-10-06 Senju Pharma Co AQUEOUS LIQUID PREPARATION WITH AN AMID COMPOUND
US20100144845A1 (en) 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008091465A2 (en) 2006-12-21 2008-07-31 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
CA3201293A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
AU2008240155B2 (en) 2007-04-13 2012-09-20 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Formulation of active agent loaded activated PLGA nanoparticles for targeted cancer nano-therapeutics
US20100129456A1 (en) 2007-05-14 2010-05-27 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group
PL2200588T3 (pl) 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd. Kompozycje zawierające lipofilowe związki aktywne i sposób ich wytwarzania
US8974814B2 (en) 2007-11-12 2015-03-10 California Institute Of Technology Layered drug delivery polymer monofilament fibers
US9422234B2 (en) 2007-11-30 2016-08-23 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
US20110104052A1 (en) 2007-12-03 2011-05-05 The Johns Hopkins University Methods of synthesis and use of chemospheres
KR100961880B1 (ko) 2007-12-12 2010-06-09 중앙대학교 산학협력단 밀링에 의한 기능성 약물나노입자의 제조방법 및 상기제조방법에 의해 입자 표면이 개질된 약물나노입자 제제
US20110182946A1 (en) 2008-03-17 2011-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Formation of Nanostructured Particles of Poorly Water Soluble Drugs and Recovery by Mechanical Techniques
AU2009234127B2 (en) * 2008-04-10 2015-04-30 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
US20090312402A1 (en) 2008-05-20 2009-12-17 Contag Christopher H Encapsulated nanoparticles for drug delivery
CN102099016A (zh) * 2008-06-16 2011-06-15 佰恩德生物科学股份有限公司 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
JP2012501965A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
EP2309991B1 (en) 2008-06-16 2019-03-06 Pfizer Inc Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
WO2010005740A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Methods for the preparation of targeting agent functionalized diblock copolymers for use in fabrication of therapeutic targeted nanoparticles
US20100087337A1 (en) 2008-09-10 2010-04-08 Bind Biosciences, Inc. High Throughput Fabrication of Nanoparticles
US9333163B2 (en) 2008-10-06 2016-05-10 Massachusetts Institute Of Technology Particles with multiple functionalized surface domains
US20110125090A1 (en) 2008-11-13 2011-05-26 Peyman Gholam A Ophthalmic drug delivery system and method
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
EP2379064B1 (en) 2008-12-15 2020-02-26 Pfizer Inc. Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
CA2749945A1 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Abbott Laboratories Markers to predict and monitor response to aurora kinase b inhibitor therapy
US20120052041A1 (en) 2009-02-04 2012-03-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof
CA2768968A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Eyegate Pharmaceuticals, Inc. Positively-charged poly (d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles and fabrication methods of the same
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
ES2780156T3 (es) * 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
EA201290497A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
WO2011084521A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising epothilone and methods of making and using same
ES2384060B1 (es) 2010-03-24 2013-09-23 Lipotec S.A. Cápsulas de nanopartículas lipídicas.
WO2011119262A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for generating nanoparticles
US20110293700A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Nanocarrier compositions with uncoupled adjuvant
EP2611466B1 (en) 2010-08-30 2019-06-12 President and Fellows of Harvard College Shear controlled release of thrombolytic therapies for stenotic lesions
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
ES2386177B1 (es) 2010-09-21 2013-09-23 Lipotec, S.A. Nanocapsulas conteniendo microemulsiones
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
EP2627317A4 (en) 2010-10-15 2014-08-20 Glaxo Group Ltd MEDICINAL FORMULATIONS FROM AGGREGATED NANOPARTICLES AND THEIR PREPARATION AND USE
EA201390600A1 (ru) 2010-10-22 2013-09-30 Байнд Терапьютикс, Инк. Терапевтические наночастицы с сополимерами с большим молекулярным весом
KR101304597B1 (ko) 2010-11-02 2013-09-12 한남대학교 산학협력단 멀티-코어 구조를 갖는 생체적합성 입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 멀티-코어 구조를 갖는 생체적합성 입자
FR2967581B1 (fr) 2010-11-19 2012-12-28 Sanofi Aventis Conjugues polymeriques de principes actifs, leur procede de preparation et leurs intermediaires polymeriques
ES2712779T3 (es) 2011-01-24 2019-05-14 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Nanopartículas para la administración dérmica y sistémica de fármacos
US20140035438A1 (en) 2011-04-12 2014-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Passive, Self-Tuning Energy Harvester for Extracting Energy From Rotational Motion
JP2014531456A (ja) 2011-09-22 2014-11-27 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用ナノ粒子と癌を治療する方法
WO2013090840A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. 2 -amino- pyrido [3, 2 -d] pyrimidine derivatives as hcv inhibitors
US10561733B2 (en) 2012-02-29 2020-02-18 Merck Patent Gmbh Process for producing nanoparticles laden with active ingredient
EP2825207B1 (en) 2012-03-16 2020-08-19 The Johns Hopkins University Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents
US9877923B2 (en) 2012-09-17 2018-01-30 Pfizer Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
WO2014043625A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
CN105102442B (zh) * 2013-03-18 2018-11-09 基因科学医药公司 作为抗癌药的喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016004922A2 (sr) 2017-08-01
EP3311845B1 (en) 2020-01-15
IL244174A0 (en) 2016-04-21
HRP20200407T1 (hr) 2020-06-12
CY1119398T1 (el) 2018-03-07
CA2922279C (en) 2022-08-16
EP3046584B1 (en) 2017-07-19
KR102307175B1 (ko) 2021-10-01
CL2016000556A1 (es) 2016-09-09
LT3311845T (lt) 2020-04-10
MX370490B (es) 2019-12-16
AP2016009088A0 (en) 2016-03-31
DK3311845T3 (da) 2020-04-06
HUE034490T2 (en) 2018-02-28
BR112016004922B1 (pt) 2022-08-23
CN105555315A (zh) 2016-05-04
DOP2016000061A (es) 2016-03-31
JP6543258B2 (ja) 2019-07-10
AU2014320088B2 (en) 2017-06-01
PH12016500499A1 (en) 2016-06-13
AU2017208307B2 (en) 2018-08-09
PT3311845T (pt) 2020-04-02
CR20160130A (es) 2016-06-20
UY35738A (es) 2015-03-27
RU2682332C2 (ru) 2019-03-19
US20150140104A1 (en) 2015-05-21
IL244174B (en) 2021-01-31
US10047072B2 (en) 2018-08-14
TWI644674B (zh) 2018-12-21
PE20160930A1 (es) 2016-09-03
EP3046584A1 (en) 2016-07-27
CA2922279A1 (en) 2015-03-19
MX2016003437A (es) 2016-06-21
ES2784423T3 (es) 2020-09-25
ZA201602201B (en) 2022-05-25
SI3046584T1 (sl) 2017-10-30
AU2017208307A1 (en) 2017-08-17
KR20160054590A (ko) 2016-05-16
PL3046584T3 (pl) 2017-11-30
SMT202000162T1 (it) 2020-05-08
TN2016000077A1 (en) 2017-07-05
IL279767A (en) 2021-01-31
US20190092757A1 (en) 2019-03-28
NI201600037A (es) 2016-09-21
EP3311845A1 (en) 2018-04-25
HRP20171365T1 (hr) 2017-11-03
GT201600050A (es) 2019-08-12
ZA201706497B (en) 2019-02-27
RS60093B1 (sr) 2020-05-29
LT3046584T (lt) 2017-10-10
AU2014320088A1 (en) 2016-03-10
HK1254347A1 (en) 2019-07-19
JP2016530324A (ja) 2016-09-29
PL3311845T3 (pl) 2020-06-15
RU2016110351A (ru) 2017-10-23
ES2640648T3 (es) 2017-11-03
HUE048498T2 (hu) 2020-07-28
NZ717615A (en) 2021-08-27
DK3046584T3 (en) 2017-10-02
ME02860B (me) 2018-04-20
US10577351B2 (en) 2020-03-03
MY191804A (en) 2022-07-15
SI3311845T1 (sl) 2020-06-30
IL279767B (en) 2021-09-30
WO2015036792A1 (en) 2015-03-19
TW201605458A (zh) 2016-02-16
RU2016110351A3 (sr) 2018-06-28
PT3046584T (pt) 2017-09-18
SG11201601218PA (en) 2016-04-28
CN105555315B (zh) 2019-05-07
SMT201700442T1 (it) 2017-11-15
PH12016500499B1 (en) 2016-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10577351B2 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
ES2834927T3 (es) Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US10583092B2 (en) Therapeutic nanoparticles comprising a protonatable nitrogen therapeutic agent and methods of making and using same
JP2017513950A (ja) Ｋ−ｒａｓ変異を有するがんを処置するためのドセタキセルを含むナノ粒子
ES2872552T3 (es) Nanopartículas poliméricas y métodos de preparación y de uso de las mismas
JP2017514893A (ja) 治療用ナノ粒子でがんを処置する方法
HK1254347B (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
HK1224951B (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
HK1224951A1 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
NZ717615B2 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same