[go: up one dir, main page]

RS56292B1 - Indazolski inhibitori wnt signalnog puta i njihove terapeutske primene - Google Patents

Indazolski inhibitori wnt signalnog puta i njihove terapeutske primene

Info

Publication number
RS56292B1
RS56292B1 RS20170884A RSP20170884A RS56292B1 RS 56292 B1 RS56292 B1 RS 56292B1 RS 20170884 A RS20170884 A RS 20170884A RS P20170884 A RSP20170884 A RS P20170884A RS 56292 B1 RS56292 B1 RS 56292B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
syndrome
cancer
disease
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20170884A
Other languages
English (en)
Inventor
John Hood
David Mark Wallace
Sunil Kumar Kc
Original Assignee
Samumed Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49292798&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56292(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Samumed Llc filed Critical Samumed Llc
Publication of RS56292B1 publication Critical patent/RS56292B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Opis pronalaska
OSNOVA PRONALASKA
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na indazol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji je inhibitor jednog ili više proteina u Wnt putu, uključujući inhibitore jednog ili više Wnt proteina, i kompozicije koje ih sadrže. Preciznije, on se odnosi na indazolsko jedinjenje ili njegove soli za primenu u lečenju poremećaja karakterisanih aktivacijom Wnt puta signalizacije (npr. kod kancera, abnormalne ćelijske proliferacije, angiogeneze, Alchajmerove bolesti, plućne bolesti i osteoartritisa), modulacije ćelijskih događaja posredovanih Wnt putem signalizacije, kao i genetskih bolesti i neuroloških stanja/poremećaja/bolesti zbog mutacija ili deregulacije Wnt puta i/ili jedne ili više Wnt signalnih komponenti.
Stanje tehnike
[0002] Proces formiranja je aktivnost kojom embrionske ćelije obrazuju uređene prostorne rasporede diferenciranih tkiva. Spekulacije u vezi mehanizama na kojima su zasnovani ovi efekti formiranja obično su usmerene na izlučivanje signalnog molekula koji pobuđuje odgovarajuću reakciju tkiva koja treba da se formiraju. Nedavni rad usmeren na identifikaciju takvih signalnih molekula obuhvata izlučene proteine kodirane individualnim članovima malog broja familija gena.
[0003] U biologiji kancera već dugo postoji ideja da se kanceri pojavljuju i rastu zbog formiranja kancerskih matičnih ćelija, koje mogu obrazovati samo mali deo ćelija unutar tumora, ali koje su ipak kritične za njegovu propagaciju. Matične ćelije nalikuju na ćelije od kojih potiče kancer, zbog njihovog već postojećeg svojstva za samostalno obnavljanje i neograničenu replikaciju. Pored toga, matične ćelije su relativno dugoživuće u poređenju sa drugim ćelijama unutar tkiva, što im daje veću mogućnost da akumuliraju višestruke dodatne mutacije koje mogu biti potrebne za povećanje stepena ćelijske proliferacije i stvaranje klinički značajnih kancera. Od nedavnog posebnog interesa za poreklo kancera je zapažanje da je Wnt signalni put, koji je uključen u samostalno obnavljanje matičnih ćelija u normalnim tkivima, posle kontinualne aktivacije takođe povezan sa inicijacijom i rastom mnogih tipova kancera. Zbog toga ovaj put predstavlja potencijalnu vezu između normalnog samostalnog obnavljanja matičnih ćelija i nenormalno regulisane proliferacije kancerskih matičnih ćelija.
[0004] Familija Wnt faktora rasta obuhvata više od 10 gena koji su identifikovani kod miševa i najmanje 7 gena koji su identifikovani kod ljudi. Članovi Wnt familije signalnih molekula posreduju u mnogim važnim kratkotrajnim i dugotrajnim procesima formiranja tokom razvoja beskičmenjaka i kičmenjaka. Wnt signalni put je poznat zbog svoje važne uloge u induktivnim interakcijama koje regulišu rast i diferencijaciju, a verovatno takođe igra i važne uloge u homeostatičkom održavanju postembrionskog integriteta tkiva. Wnt stabilizuje citoplazmatični p-katenin, koji stimuliše izražavanje gena, uključujući c-myc, c jun, fra-1, i cyclin Dl. Pored toga, nepravilna regulacija Wnt signalizacije može izazvati razvojne defekte i ona je uključena u genezu nekoliko humanih kancera. Odnedavno je Wnt put uključen u održavanje matičnih ili progenitorskih ćelija u rastućoj listi zrelih tkiva koja sada obuhvata kožu, krv, creva, prostatu, mišiće i nervni sistem.
[0005] Takođe se veruje da je patološka aktivacija Wnt puta inicijalni događaj koji dovodi do kolorektalnog raka u više od 85% svih sporadičnih slučajeva u zapadnom svetu. Aktivacija Wnt puta je takođe ekstenzivno uočavana kod hepatocelularnog karcinoma, raka dojke, raka jajnika, raka pankreasa, melanoma, mezotelioma, limfoma i leukemija. Pored kancera, inhibitori Wnt puta se mogu primeniti u istraživanjima matičnih ćelija ili za lečenje bilo kojih bolesti karakterisanih nenormalnom Wnt aktivacijom, kao što su dijabetičarska retinopatija, plućna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, kao i gljivične i virusne infekcije, i bolesti kostiju i hrskavice. Kao takav, on je terapeutski cilj od velikog interesa u ovoj oblasti.
[0006] Pored kancera, postoje mnogi slučajevi genetskih bolesti usled mutacija u Wnt signalnim komponentama. Primeri nekih od mnogih bolesti su Alchajmerova bolest [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, polipoza koli [Science (1991), 253(5020), 665-669], gustina kostiju i vaskularni defekti u očima (sindrom osteoporozepseudoglioma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], familijarna eksudativna vitreoretinopatija [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], retinalna angiogeneza [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], rana koronarna bolest [Science (2007), 315(5816), 1278-82], tetraamelija sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresija i virilizacija Milerovog kanala [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], SERKAL sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], dijabetes melitus tipa 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J Med. (2006), 355(3), 241-50], Furmanov sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelov fokomelija sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], odonto-oniho-dermalna displazija [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], gojaznost [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformacija rascep šake/stopala [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], sindrom kaudalne duplikacije [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], ageneza zuba [Am. J Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], Vilmsov tumor [Science (2007), 315(5812), 642-5], skeletna displazija [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], fokalna dermalna hipoplazija [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], autozomna recesivna anonihija [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defekti neuralne cevi [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], alfa-talasemija (ATRX) sindrom [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], sindrom fragilnog X hromozoma [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], ICF sindrom, Angelmanov sindrom [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], Prader-Vilijev sindrom [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Bekvit-Videmanov sindrom [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] i Retov sindrom.
[0007] Regulacija ćelijske signalizacije Wnt signalnim putem je kritična za formiranje neuronskih kola. Wnt put moduliše u nervnom tkivu, između ostalog, pronalaženje putanja aksona, razvoj dendrita i spajanje sinapsi. Preko različitih receptora, Wnt put aktivira i/ili reguliše različite signalne puteve i druge procese koji dovode do lokalnih promena na citoskeletu ili globalnih ćelijskih promena koje obuhvataju funkcije jedra. Nedavno je bila otkrivena veza između neuronske aktivnosti, koja je esencijalna za formiranje i rafinaciju neuronskih veza i Wnt signalizacije. Zaista, neuronska aktivnost reguliše oslobađanje različitih Wnt proteina i lokalizaciju njihovih receptora. Wnt put posreduje u promenama sinaptičkih struktura indukovanim neuronskom aktivnosti ili iskustvom. Dokazi sugerišu da disfunkcija u Wnt signalizaciji doprinosi neurološkim poremećajima [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 i Cold Spring Harbor Perspectives in Biology februar (2012), 4(2)].
[0008] US 2011/0034497 i US 2011/0034441 opisuju indazolska jedinjenja i njihovu primenu u lečenju poremećaja karakterisanih aktivacijom Wnt signalnog puta.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Ovde opisano jedinjenje je Wnt inhibitor koji sadrži indazolsko jezgro. Drugi ovde opisani primeri izvođenja obuhvataju farmaceutske kompozicije koje sadrže ovo jedinjenje, kao i jedinjenje za primenu u medicini.
[0010] Jedan ovde opisani primer izvođenja obuhvata jedinjenje koje ima formulu:
kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] Neki primeri izvođenja obuhvataju stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja gornje formule.
[0012] Neki primeri izvođenja predmetnog pronalaska obuhvataju farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje gornje formule i farmaceutski prihvatljivi nosač. Ovde realizovana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti za lečenje kancera, za redukciju ili inhibiciju angiogeneze, za redukciju ili inhibiciju ćelijske proliferacije i korekciju genetskih poremećaja zbog mutacija u Wnt signalnim komponentama. Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti sa ovde realizovanim jedinjenjima i kompozicijama obuhvataju različite kancere, dijabetičarsku retinopatiju, plućnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, gljivične i virusne infekcije, osteohondrodisplaziju, Alchajmerovu bolest, plućnu bolest, osteoartritis, polipozu koli, sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, retinalnu angiogenezu, ranu koronarnu bolest, tetra-amelija sindrom, regresiju i virilizaciju Milerovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tipa 2, Furmanov sindrom, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelov fokomelija sindrom, odonto-oniho-dermalnu displaziju, gojaznost, malformaciju rascep šake/stopala, sindrom kaudalne duplikacije, agenezu zuba, Vilmsov tumor, skeletnu displaziju, fokalnu dermalnu hipoplaziju, autozomnu recesivnu anonihiju, defekte neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, sindrom fragilnog X hromozoma, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Vilijev sindrom, Bekvit-Videmanov sindrom i Retov sindrom.
[0013] Sledeći ovde opisani primer izvođenja obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja ima jedinjenje gornje formule i farmaceutski prihvatljivi nosač, razređivač, ili ekscipijens.
[0014] Ovde su opisani i postupci za dobijanje jedinjenja gornje formule.
[0015] Podrazumeva se da su i generalni opis u nastavku, kao i sledeći detaljni opis ilustrativni i da su namenjeni samo za objašnjenje i da nisu restriktivni za pronalazak za koji je zatražena zaštita.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0016] Kompozicije i metodi za inhibiciju jedne ili više komponenata Wnt puta, uključujući jedan ili više Wnt proteina bile bi izuzetno korisne. Izvesnim primerima izvođenja su realizovane takve kompozicije. Izvesna srodna jedinjenja i metodi su opisani u US prijavi red. br.12/852,706, podnetoj 9. avgusta 2010. koja se poziva na prioritet US privremenih prijava red. br.61/232,603 i 61/305,459, i objavljenoj kao US 2011/0034497.
[0017] Opisan je metod za lečenje bolesti kao što su kanceri, dijabetičarska retinopatija, plućna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, gljivične i virusne infekcije, osteohondrodisplazija, Alchajmerova bolest, plućna bolest, osteoartritis, polipoza koli, sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelija sindrom, regresija i virilizacija Milerovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tipa 2, Furmanov sindrom, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelov fokomelija sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija rascep šake/stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Vilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autozomna recesivna anonihija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, sindrom fragilnog X hromozoma, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Vilijev sindrom, Bekvit-Videmanov sindrom i Retov sindrom.
[0018] U nekim primerima izvođenja, realizovane su farmaceutske kompozicije koje su efektivne za primenu u lečenju bolesti životinje, npr. sisara, izazvane patološkom aktivacijom ili mutacijama Wnt puta. Kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i inhibitor Wnt puta koji je ovde opisan.
Definicije
[0019] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje koje bi im obično dao prosečan stručnjak iz oblasti kojoj pripada ovo otkrivanje. U slučaju da ovde postoji više definicija za neki izraz, preovladavaju one u ovoj sekciji, osim ako nije drugačije navedeno.
[0020] U ovom opisu i patentnim zahtevima, sledeći izrazi imaju značenja koja su definisana.
[0021] Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da neke ovde opisane strukture mogu biti rezonantni oblici ili tautomeri jedinjenja koji mogu biti predstavljeni sasvim drugačijim hemijskim strukturama, čak i kada su kinetičke; stručnjak shvata da su takve strukture samo veoma mali deo uzorka takvog, odnosno takvih jedinjenja. Podrazumeva se da su takva jedinjenja razmotrena u okviru ovog pronalaska, mada takvi rezonantni oblici ili tautomeri ovde nisu predstavljeni.
[0022] Ovde realizovana jedinjenja mogu obuhvatati različite stereohemijske oblike.
Jedinjenja takođe obuhvataju dijastereomere kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji se pojavljuju kao posledica strukturne asimetrije u izvesnim jedinjenjima. Izdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se ostvaruju primenom različitih metoda koji su dobro poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je opisano jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez specifikacije stereohemije i kada ima jedan ili više hiralnih centara, onda se podrazumeva da ona predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja.
[0023] Izraz "administracija" ili "davanje" se odnosi na metod davanja doze jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, pticu, ribu, ili vodozemca, pri čemu je metod npr. oralni, subkutani, intravenski, intranazalni, topički, transdermalni, intraperitonealni, intramuskularni, intrapulmonarni, vaginalni, rektalni, ontološki, neuro-otološki, intraokularni, subkonjuktivalni, putem anteriorne injekcije u očnu duplju, intravitrealni, intraperitonealni, intratekalni, intracistični, intrapleuralni, putem irigacije rana, intrabukalni, intra-abdominalni, intra-artikularni, intra-auralni, intrabronhijalni, intrakapsularni, intrameningealni, putem inhalacije, putem endotrahealnog ili endobronhijalnog usađivanja, putem direktnog usađivanja u pulmonarne duplje, intraspinalno, intrasinovijalno, intratorakalno, putem torakostomne irigacije, epiduralno, intratimpanski, intracisternalno, intravaskularno, intraventrikularno, intraoseozno, putem irigacije inficirane kosti, ili putem primene kao dela bilo koje smeše sa prostetičkim sredstvima. Poželjni metod administracije može varirati u zavisnosti od različitih faktora, npr. komponenata farmaceutske kompozicije, mesta bolesti, uključenih bolesti, i ozbiljnosti bolesti.
[0024] Kada se ovde koristi, "dijagnostika" je jedinjenje, metod, sistem, ili uređaj koji pomaže u identifikaciji i karakterizaciji zdravog ili bolesnog stanja. Dijagnostika se može primeniti u standardnim testovima, kao što je poznato iz odgovarajuće oblasti.
[0025] Izraz "sisar" se upotrebljava u svom uobičajenom biološkom značenju. Shodno tome, on specifično obuhvata ljude, stoku, konje, pse i mačke, ali takođe obuhvata i mnoge druge vrste.
[0026] Izraz "farmaceutski prihvatljivi nosač" ili "farmaceutski prihvatljivi ekscipijens" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za obrazovanje kompleksa, medijume za dispergovanje, prevlake, antibakterijska i antimikotička sredstva, izotonična sredstva i sredstva koja odlažu apsorpciju i slično što nije biološki ili na neki drugi način nepoželjno. Primena takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata iz odgovarajuće oblasti. Izuzev ako bilo koji uobičajeni medijum ili sredstvo nije kompatibilno sa aktivnim sastojkom, njegova primena u terapeutskim kompozicijama dolazi u obzir. U kompozicije takođe mogu biti uključeni dodatni aktivni sastojci. Pored toga, mogu biti uključeni različiti adjuvansi, kao što su oni koji se obično primenjuju u odgovarajućoj oblasti. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi, npr. u Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Razmatranja u cilju uključivanja različitih komponenata u farmaceutske kompozicije su opisana, npr. u Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12. izd., The McGraw-Hill Companies.
[0027] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efektivnost i svojstva ovde realizovanog jedinjenja i koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, ovde realizovano jedinjenje može da obrazuje kisele i/ili bazne soli zahvaljujući prisustvu amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa koje su im slične. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od kojih se mogu dobiti soli obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Organske kiseline od kojih se mogu dobiti soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze od kojih se mogu dobiti soli obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum, i slično; a posebno su poželjne soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze od kojih se mogu dobiti soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne, i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i slično, a specifično takve kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, i etanolamin. Mnoge takve soli su poznate iz odgovarajuće oblasti, kao što je opisano u WO 87/05297.
[0028] "Solvat" se odnosi na jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i jedinjenja gornje formule, ili njegove soli. Podesni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.
[0029] Kada se ovde upotrebljava, "pacijent" označava čoveka ili sisara koji nije čovek, npr. psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, primata koji nije čovek ili pticu, npr. pile, kao i bilo kog drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka.
[0030] Pod "terapeutski efektivnom količinom" ili "farmaceutski efektivnom količinom" ovde realizovanog jedinjenja se podrazumeva ona koja je dovoljna za ostvarivanje željenog efekta i koja može varirati u zavisnosti od prirode i ozbiljnosti bolesnog stanja i potencije jedinjenja. "Terapeutski efektivna količina" takođe treba da obuhvati jedinjenje gornje formule u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa koji su efektivni za inhibiciju bolesti i/ili stanja povezanih sa Wnt. Kombinacija jedinjenja je prvenstveno sinergijska kombinacija. Sinergija se, kao što je opisano, na primer, od strane Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, pojavljuje kada je efekat jedinjenja kada se daje u kombinaciji veća nego aditivni efekat jedinjenja kada se daje samo kao pojedinačni agens. Generalno, sinergijski efekat se najjasnije demonstrira za suboptimalne koncentracije jedinjenja. Podrazumeva se da se za profilaksu mogu primeniti različite koncentracije u odnosu na one za lečenje aktivne bolesti. Ova količina dalje može zavisiti od pacijentove visine, težine, pola, starosti i medicinske istorije.
[0031] Terapeutski efekat ublažava do izvesne mere jedan ili više simptoma bolesti, i obuhvata izlečenje bolesti. "Izlečenje" znači da su simptomi aktivne bolesti eliminisani.
Međutim, izvesni dugoročni ili trajni efekti bolesti mogu postojati čak i posle ostvarivanja izlečenja (kao što je ekstenzivno oštećenje tkiva).
[0032] "Lečiti", "lečenje" ili "leči," kada se ovde koriste se odnose na davanje ovde realizovanog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije za terapeutske svrhe. Izraz "terapeutsko lečenje" se odnosi na lečenje administracijom pacijentu koji već boluje od bolesti da bi se izazvao terapeutski koristan efekat, kao što su ublažavanje postojećih simptoma, prevencija dodatnih simptoma, ublažavanje ili prevencija metaboličkih uzroka simptoma, odlaganje ili prevencija daljeg razvoja poremećaja i/ili smanjenje ozbiljnosti simptoma koji će se razviti ili za koje se očekuje da se razviju. Zadržavanje željenog oblika ili konfiguracije u koji se mogu uključiti jedan ili više lekova i iz kojih sadržani lek, odnosno lekovi mogu da se eluiraju tokom vremena.
[0033] Kada se ovde koristi, "lek koji se može eluirati" se odnosi na bilo koji lek ili kombinaciju lekova koji imaju sposobnost da tokom vremena pređu iz materijala za eluiranje leka u kome su sadržani u okolne oblasti tela.
Jedinjenja
[0034] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti kao anti-proliferativni agensi, npr. anti-kancerski i anti-angiogenetski agensi, i/ili kao inhibitori Wnt signalnog puta, npr. za primenu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa nenormalnom Wnt signalizacijom. Pored toga, jedinjenja se mogu primeniti kao inhibitori jedne ili više kinaza, receptora kinaze, ili kompleksa kinaze. Takva jedinjenja i kompozicije su takođe korisna za kontrolu ćelijske proliferacije, diferencijacije, i/ili apoptoze.
[0035] Neki primeri izvođenja predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so formule
Administracija i farmaceutske kompozicije
[0036] Neki primeri izvođenja obuhvataju farmaceutske kompozicije koje sadrže: (a) bezbednu i terapeutski efektivnu količinu indazola, ili njegovog odgovarajućeg enantiomera, dijastereoizomera ili tautomera, ili farmaceutske prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0037] Ovde realizovana jedinjenja takođe mogu biti korisna u kombinaciji (kada se daju zajedno ili sukcesivno) sa drugim poznatim agensima.
[0038] Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti kombinacijom jedinjenja gornje formule i drugih poznatih agenasa su kolorektalni rak, rak jajnika, retinitis pigmentoza, makularna degeneracija, idiopatska plućna fibroza i osteoartritis.
[0039] U nekim primerima izvođenja, kolorektalni rak se može lečiti kombinacijom jedinjenja gornje formule i jednog ili više od sledećih lekova: 5-fluorouracil (5-FU), koji se često daje sa vitaminu sličnim lekom leukovorinom (takođe se naziva folnom kiselinom); kapecitabin (Xeloda<®>), irinotekan (Camptosar<®>), oksaliplatin (Eloxatin<®>). Primeri kombinacija ovih lekova koji bi dalje mogli biti kombinovani sa jedinjenjem Formule (I) su FOLFOX (5-FU, leukovorin, i oksaliplatin), FOLFIRI (5-FU, leukovorin, i irinotekan), FOLFOXIRI (leukovorin, 5-FU, oksaliplatin, i irinotekan) i CapeOx (kapecitabin i oksaliplatin). Za rektalni kancer, hemo sa 5-FU ili kapecitabinom kombinovanim sa zračenjem može biti dat pre hirurgije (neoadjuvansno lečenje).
[0040] U nekim primerima izvođenja, rak jajnika se može lečiti kombinacijom jedinjenja gornje formule i jednim ili više od sledećih lekova: topotekan, lipozomni doksorubicin (Doxil<®>), gemcitabin (Gemzar<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>), vinorelbin (Navelbine<®>), ifosfamid (Ifex<®>), etopozid (VP-16), altretamin (Hexalen<®>), kapecitabin (Xeloda<®>), irinotekan (CPT-11, Camptosar<®>), melfalan, pemetreksed (Alimta<®>) i albuminom vezani paklitaksel (nabpaklitaksel, Abraxane<®>). Primeri kombinacija ovih lekova koji bi dalje mogli biti kombinovani sa jedinjenjem gornje formule su TIP (paklitaksel [Taxol], ifosfamid, i cisplatin), VeIP (vinblastin, ifosfamid, i cisplatin) i VIP (etopozid [VP-16], ifosfamid, i cisplatin).
[0041] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje gornje formule se može primeniti za lečenje kancera u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih metoda: (a) Hormonska terapija, kao što su inhibitori aromataze, LHRH [hormon koji oslobađa luteinizirajući hormon, engl. luteinizing hormone-releasing hormone] analozi i inhibitori, i drugi; (b) Procedure ablacije ili embolizacije, kao što su radiofrekventna ablacija (RFA), etanolska (alkoholna) ablacija, mikrotalasna termoterapija i kriohirurgija (krioterapija); (c) Hemoterapija uz korišćenje alkilujućih agenasa, kao što su cisplatin i karboplatin, oksaliplatin, mehloretamin, ciklofosfamid, hlorambucil i ifosfamid; (d) Hemoterapija uz korišćenje anti-metabolita, kao što su azatioprin i merkaptopurin; (e) Hemoterapija uz korišćenje biljnih alkaloida i terpenoida, kao što su vinka alkaloidi (tj. vinkristin, vinblastin, vinorelbin i vindesin) i taksani; (f) Hemoterapija uz korišćenje podofilotoksina, etopozida, tenipozida i docetaksela; (g) Hemoterapija uz korišćenje inhibitora topoizomeraze, kao što su irinotekan, topotekan, amsakrin, etopozid, etopozid fosfat, i tenipozid; (h) Hemoterapija uz korišćenje citotoksičnih antibiotika, kao što su aktinomicin, antraciklini, doksorubicin, daunorubicin, valrubicin, idarubicin, epirubicin, bleomicin, plikamicin i mitomicin; (i) Hemoterapija uz korišćenje inhibitora tirozin-kinaze, kao što su imatinib mezilat (Gleevec<®>, takođe poznat kao STI-571), gefitinib (Iressa, takođe poznat kao ZD1839), erlotinib (plasira se kao Tarceva<®>), bortezomib (Velcade<®>), tamoksifen, tofacitinib, krizotinib, Bcl-2 inhibitori (npr. obatoklaks u kliničkim testiranjima, ABT-263, i gosipol), PARP inhibitori (npr. iniparib, olaparib u kliničkim testiranjima), PI3K inhibitori (npr. perifozin u fazi III testova), inhibitori VEGF receptora 2 (npr. apatinib), AN-152, (AEZS-108), Braf inhibitori (npr. vemurafenib, dabrafenib i LGX818), MEK inhibitori (npr. trametinib i MEK162), CDK inhibitori, (npr. PD-0332991), salinomicin i sorafenib; (j) Hemoterapija uz korišćenje monoklonskih antitela, kao što su rituksimab (plasira se kao MabThera<®>ili Rituxan<®>), trastuzumab (herceptin, takođe poznat kao ErbB2), Cetuximab (plasira se kao Erbitux<®>) i Bevacizumab (plasira se kao Avastin<®>); i (k) zračna terapija.
[0042] U nekim primerima izvođenja, idiopatska plućna fibroza se može lečiti kombinacijom jedinjenja gornje formule i jednog ili više od sledećih lekova: pirfenidon (pirfenidon je bio odobren za primenu u 2011. u Evropi pod komercijalnim nazivom Esbriet<®>), prednizon, azatioprin, N-acetilcistein, interferon-γ 1b, bosentan (bosentan se trenutno ispituje kod pacijenata sa IPF, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), nintedanib (BIBF 1120 i Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], i antizapaljenski agensi, kao što su kortikosteroidi.
[0043] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje gornje formule se može primeniti za lečenje idiopatske plućne fibroze u kombinaciji sa bilo kojim od sledećih metoda: terapija kiseonikom, pulmonarna rehabilitacija i hirurgija.
[0044] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje gornje formule se može primeniti za lečenje osteoartritisa u kombinaciji sa bilo kojom od sledećih metoda: (a) Nesteroidni antizapaljenski lekovi (NSAIDs), kao što su ibuprofen, naproksen, aspirin i acetaminofen; (b) fizikalna terapija; (c) injekcije kortikosteroidnih lekova; (d) injekcije derivata hijaluronske kiseline (npr. Hyalgan, Synvisc); (e) narkotici, kao što je kodein; (f) u kombinaciji sa potpornim šinama i/ili umecima za obuću ili bilo kojim sredstvom kojim se može imobilizovati ili osloniti vaš zglob da bi se mogao preuzeti pritisak sa njega (npr. udlage, potporne šine, umeci za obuću ili druga medicinska sredstva); (g) poravnanje kostiju (osteotomija); (h) zamena zglobova (artroplastika); i (i) u kombinaciji sa klasom hroničnih bolova.
[0045] U nekim primerima izvođenja, makularna degeneracija se može lečiti kombinacijom jedinjenja gornje formule i jednog ili više od sledećih lekova: bevacizumab (Avastin<®>), ranibizumab (Lucentis<®>), pegaptanib (Macugen), aflibercept (Eylea<®>), verteporfin (Visudyne<®>) u kombinaciji sa fotodinamičkom terapijom (PDT) ili sa bilo kojom od sledećih metoda: (a) u kombinaciji sa laserom da bi se uništili abnormalni krvni sudovi (fotokoagulacija); i (b) u kombinaciji sa povećanim vitaminskim unosom antioksidansnih vitamina i cinka.
[0046] U nekim primerima izvođenja, retinitis pigmentoza se može lečiti kombinacijom jedinjenja gornje formule i jednog ili više od sledećih lekova: UF-021 (Ocuseva™), vitamin A palmitat i pikahurin ili sa bilo kojom od sledećih metoda: (a) sa Argus<®>II retinalnim implantom; i (b) sa terapijom matičnim ćelijama i/ili genskom terapijom.
[0047] Administracija ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti putem bilo kog od prihvaćenih načina administracije za agense koji služe za slične primene, uključujući ali bez ograničavanja na oralni, subkutani, intravenski, intranazalni, topički, transdermalni, intraperitonealni, intramuskularni, intrapulmonarni, vaginalni, rektalni, ontološki, neuro-otološki, intraokularni, subkonjuktivalni, putem anterne injekcije u očnu duplju, intravitrealni, intraperitonealni, intratekalni, intracistični, intrapleuralni, putem irigacije rana, intrabukalni, intra-abdominalni, intra-artikularni, intra-auralni, intrabronhijalni, intrakapsularni, intrameningealni, putem inhalacije, putem endotrahealnog ili endobronhijalnog usađivanja, putem direktnog usađivanja u pulmonarne duplje, intraspinalno, intrasinovijalno, intratorakalno, putem torakostomne irigacije, epiduralno, intratimpanski, intracisternalno, intravaskularno, intraventrikularno, intraoseozno, putem irigacije inficirane kosti, ili putem primene kao dela bilo koje smeše sa prostetičkim uređajima. U lečenju indikacija su uobičajene oralna i parenteralna administracija.
[0048] Ovde realizovana jedinjenja koja su namenjena za farmaceutsku primenu se mogu davati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu obuhvatati čvrste, polučvrste, tečne, rastvore, koloide, lipozome, emulzije, suspenzije, komplekse, koacervate i aerosole. Farmaceutski oblici, kao što su, npr. tablete, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, supozitorije, aerosoli, implanti, kontrolisano oslobađanje ili slično. Oni se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, praškovi ili filmovi metodama kao što su taloženje, kristalizacija, mlevenje, usitnjavanje, prerada superkritičnim fluidom, koacervacija, koacervacija kompleksa, kapsulacija, emulgacija, kompleksiranje, liofilizacija, sušenje raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. Za ovu svrhu se mogu koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje. Jedinjenja se takođe mogu davati u farmaceutskim oblicima sa odloženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule (tablete i ili kapsule), transdermalne (uključujući elektrotransport) flastere, implante i slično, za produženo i/ili vremenski određeno, impulsno davanje unapred određenom brzinom.
[0049] Jedinjenja se mogu davati sama ili tipičnije u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačem, ekscipijensom ili sličnim. Izraz "ekscipijens" se ovde koristi za opisivanje bilo kog sastojka koji nije ovde realizovano jedinjenje, odnosno jedinjenja.
Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju, ali nisu ograničeni na jonoizmenjivače, aluminijum trioksid, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS), kao što je d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktanti koji se upotrebljavaju u farmaceutskim oblicima, kao što su Tweens, poloksamere ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance, kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, parcijalne gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum-hlorid, cinkove soli, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance bazirane na celulozi, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celulozu, poliakrilate, voskove, polietilenpolioksipropilen-blok polimere, i lanolin. Ciklodekstrini, kao što su α-, β, i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati, kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-b-ciklodekstrine, ili druge solubilizovane derivate se takođe mogu prvenstveno primeniti za poboljšanje isporuke ovde opisanog jedinjenja. Mogu se pripremiti farmaceutski oblici ili kompozicije koje sadrže ovde opisano jedinjenje u opsegu od 0.005% do 100% sa dopunom sačinjenom od netoksičnog nosača. Razmotrene kompozicije mogu sadržati od 0.001%-100% aktivnog sastojka, u jednom primeru izvođenja od 0.1-95%, u sledećem primeru izvođenja od 75-85%, u narednom primeru izvođenja od 20-80%, Aktuelne metode za pripremu takvih farmaceutskih oblika su poznate ili su očigledne stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, vidi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
[0050] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kompozicije imaju oblik farmaceutskog oblika sa pojedinačnom dozom, kao što je pilula ili tableta i shodno tome, kompozicija može sadržati, zajedno sa aktivnim sastojkom, razređivač, kao što su laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat, ili slično; lubrikant, kao što su magnezijum stearat ili slično; i vezivo, kao što su skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U sledećem čvrstom farmaceutskom obliku, prašak, marume, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG-ovima, poloksameru 124 ili trigliceridima) su kapsulirani u kapsuli (kapsuli na bazi želatina ili celuloze). Farmaceutski oblici sa pojedinačnom dozom u kojima su dva aktivna sastojka fizički razdvojena su takođe razmotreni; npr. kapsule sa granulama (ili tablete u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gel kapsule sa dva odeljka, itd. Oralni farmaceutski oblici koji su enterično obloženi ili sa odloženim oslobađanjem su takođe razmotreni.
[0051] Tečne farmaceutske kompozicije za davanje se mogu pripremiti, na primer, rastvaranjem, dispergovanjem, itd. aktivnog jedinjenja koje je gore definisano i opcionih farmaceutskih adjuvanasa u nosaču (npr. vodi, slanom rastvoru, vodenoj dekstrozi, glicerolu, glikolima, etanolu ili sličnom) da bi se formirao rastvor, koloid, lipozom, emulzija, kompleksi, koacervat ili suspenzija. Ako je poželjno, onda farmaceutska kompozicija takođe može sadržati male količine netoksičnih pomoćnih supstanci, kao što su okvašivači, emulgatori, ko-rastvarači, agensi za poboljšanje rastvaranja, pH puferi i slično (npr. natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleat, i slično).
[0052] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 0.25 mg/Kg do 50 mg/Kg.
[0053] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 0.25 mg/Kg do 20 mg/Kg.
[0054] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 0.50 mg/Kg do 19 mg/Kg.
[0055] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 0.75 mg/Kg do 18 mg/Kg.
[0056] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 1.0 mg/Kg do 17 mg/Kg.
[0057] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 1.25 mg/Kg do 16 mg/Kg.
[0058] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 1.50 mg/Kg do 15 mg/Kg.
[0059] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 1.75 mg/Kg do 14 mg/Kg.
[0060] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 2.0 mg/Kg do 13 mg/Kg.
[0061] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 3.0 mg/Kg do 12 mg/Kg.
[0062] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 4.0 mg/Kg do 11 mg/Kg.
[0063] U nekim primerima izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja gornje formule kod ljudi je od 5.0 mg/Kg do 10 mg/Kg.
[0064] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za pojedinačnu administraciju precizne doze jednom dnevno.
[0065] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za administraciju precizne doze dva puta dnevno.
[0066] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za administraciju precizne doze tri puta dnevno.
[0067] Injektabilni oblici mogu biti pripremljeni u uobičajenim oblicima, bilo kao tečni rastvori, koloid, lipozomi, kompleksi, koacervat ili suspenzije, kao emulzije, ili u čvrstim oblicima koji su podesni za rekonstituciju u tečnosti pre davanja injekcije. Procenat aktivnog jedinjenja sadržanog u takvim parenteralnim kompozicijama veoma zavisi od njegove specifične prirode, kao i aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta. Međutim, u rastvoru se mogu primeniti procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10%, a mogli bi biti veći ako je kompozicija čvrsta materija ili suspenzija, koja bi zatim mogla biti razređena do gornjih procenata.
[0068] U nekim primerima izvođenja, kompozicija će sadržati od 0.1-10% aktivnog agensa u rastvoru.
[0069] U nekim primerima izvođenja, kompozicija će sadržati od 0.1-5% aktivnog agensa u rastvoru.
[0070] U nekim primerima izvođenja, kompozicija će sadržati od 0.1-4% aktivnog agensa u rastvoru.
[0071] U nekim primerima izvođenja, kompozicija će sadržati od 0.15-3% aktivnog agensa u rastvoru.
[0072] U nekim primerima izvođenja, kompozicija će sadržati od 0.2-2% aktivnog agensa u rastvoru.
[0073] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za kontinualno doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-96 sati.
[0074] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za kontinualno doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-72 sati.
[0075] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za kontinualno doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-48 sati.
[0076] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za kontinualno doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-24 sati.
[0077] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za kontinualno doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-12 sati.
[0078] U nekim primerima izvođenja, kompozicije su realizovane u farmaceutskim oblicima koji su podesni za kontinualno doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-6 sati.
[0079] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 5 mg/m<2>do 300 mg/m<2>.
[0080] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 5 mg/m<2>do 200 mg/m<2>.
[0081] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 5 mg/m<2>do 100 mg/m<2>.
[0082] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 10 mg/m<2>do 50 mg/m<2>.
[0083] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 50 mg/m<2>do 200 mg/m<2>.
[0084] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 75 mg/m<2>do 175 mg/m<2>.
[0085] U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije se mogu davati ljudima intravenskom infuzijom u dozama od 100 mg/m<2>do 150 mg/m<2>.
[0086] Treba naglasiti da vrednosti koncentracija i doza takođe mogu varirati u zavisnosti od specifičnog jedinjenja i ozbiljnosti stanja koje treba da bude ublaženo. Dalje se podrazumeva da za bilo kog konkretnog pacijenta, specifični režimi doziranja treba da budu prilagođeni tokom vremena u zavisnosti od individualne potrebe i profesionalne procene osobe koja daje ili nadgleda administraciju kompozicija, i da su ovde navedeni opsezi koncentracija samo ilustrativni i da ne treba da ograničavaju obim ili primenu u praksi kompozicija za koje je zatražena zaštita.
[0087] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kompozicije se mogu davati u respiratorni trakt (uključujući nazalni i pulmonarni) npr. pomoću nebulizera, doziranih inhalatora aerosola, atomizera, razmagljvača, aerosola, inhalatora za suvi prašak, insuflatora, instilacije tečnosti ili drugog podesnog uređaja ili tehnike.
[0088] U nekim primerima izvođenja, aerosoli koji su namenjeni za isporuku u nazalnu mukozu su predviđeni za inhalaciju kroz nos. Za optimalnu isporuku u nosne šupljine, korisne su veličine inhaliranih čestica od oko 5 do oko 100 mikrona, pri čemu su poželjne veličine čestica od oko 10 do oko 60 mikrona. Za nazalnu isporuku je poželjna veća veličina inhaliranih čestica da bi se maksimizirao udar na nazalnu mukozu i da bi se minimiziralo ili sprečilo pulmonarno taloženje davane formulacije. U nekim primerima izvođenja, aerosoli koji su namenjeni za isporuku u pluća su predviđeni za inhalaciju kroz nos ili usta. Za optimalnu isporuku u pluća, korisne su aerodinamične veličine inhaliranih čestica manje od 10 µm, pri čemu je poželjna aerodinamična veličina čestica od oko 1 do oko 10 mikrona.
Inhalirane čestice se mogu definisati kao kapljice tečnosti koje sadrže rastvoreni lek, kapljice tečnosti koje sadrže suspendovane čestice leka (u slučajevima gde je lek nerastvorljiv u medijumu za suspendovanje), suve čestice čiste lekovite supstance, lekovita supstanca uključena u ekscipijense, lipozome, emulzije, koloidne sisteme, koacervate, agregate nanočestica leka ili suve čestice razređivača koje sadrže uključene nanočestice leka.
[0089] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje gornje formule koje je namenjeno za respiratornu isporuku (sistemsku ili lokalnu) se može davati u vidu vodenih formulacija, ne-vodenih rastvora ili suspenzija, suspenzija ili rastvora u halogenovanim ugljovodoničnim propelantima sa ili bez alkohola, kao koloidni sistem, kao emulzije, koacervati ili suvi praškovi. Vodene formulacije se mogu aerosolizovati nebulizatorima za tečnost uz primenu hidraulične ili ultrazvučne atomizacije ili pomoću modifikovanih sistema mikropumpi (kao što su inhalatori za laku maglu, Aerodose<®>ili AERx<®>sistemi). Sistemi na bazi propelanata mogu biti podesni za dozirane inhalatore aerosola pod pritiskom (pMDIs). Suvi praškovi se mogu koristiti u uređajima za inhalaciju suvog praška (DPIs), koji mogu da efektivno disperguju lekovitu supstancu. Željena veličina i raspodela čestica se može dobiti izborom odgovarajućeg uređaja.
[0090] U nekim primerima izvođenja, kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje gornje formule se može davati u uho različitim metodama. Na primer može se upotrebiti kateter za okrugli prozor (npr. US pat. br.6,440,102 i 6,648,873).
[0091] Alternativno tome, formulacije mogu biti uključene u fitilj za primenu između spoljašnjeg i srednjeg uha (npr. US pat. br.6,120,484) ili apsorbovane na kolagenskom sunđeru ili drugom čvrstom nosaču (npr. US pat. br.4,164,559).
[0092] Ako je poželjno, formulacije prema pronalasku mogu biti uključene u formulaciju gela (npr. US pat. br.4,474,752 i 6,911,211).
[0093] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje gornje formule koje je namenjeno za isporuku u uho se može davati pomoću implantirane pumpe i sistema za isporuku kroz iglu direktno u srednje ili unutrašnje uho (kohlea) ili kroz kohlearnu implantiranu sondu sa elektrodom u kanalu ili alternativnom isporukom pripremljenog leka u kanal, kao što je, ali bez ograničavanja na iglu kroz temporalnu kost u kohleu.
[0094] Druge opcije obuhvataju isporuku pomoću pumpe kroz tanki film kojim je obložena višekanalna elektroda ili elektroda sa specijalno ugrađenim kanalom za isporuku leka (putanjama) usečenim u tanki film za ovu svrhu. U drugim primerima izvođenja kiselo ili bazno čvrsto jedinjenje gornje formule se može davati iz rezervoara eksterno ili interno implantiranog sistema za pumpanje.
[0095] Formulacije prema pronalasku se takođe mogu davati u uho putem intratimpanske injekcije u srednje uho, unutrašnje uho ili kohleu (npr. US pat. br.6,377,849 i red. br.
11/337,815).
[0096] Intratimpanska injekcija terapeutskog agensa je tehnika injektiranja terapeutskog agensa iza bubne opne u srednje i/ili unutrašnje uho. U jednom primeru izvođenja, ovde opisane formulacije se daju kroz kružni prozor membrane putem transtimpanske injekcije. U sledećem primeru izvođenja, ovde opisane formulacije sa agensom za modulaciju jonskih kanala prihvatljivim za uho se daju kroz okrugli prozor membrane putem netranstimpanskog pristupa unutrašnjem uhu. Pored ovih primera izvođenja, ovde opisana formulacija se daje kroz kružni prozor membrane hirurškim pristupom kružnom prozoru membrane koji sadrži modifikaciju crista fenestrae cochleae.
[0097] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje gornje formule je formulisano u rektalne kompozicije, kao što su eneme, rektalni gelovi, rektalne pene, rektalni aerosoli, supozitorije, meke supozitorije, ili retencione eneme, koje sadrže uobičajene baze za supozitorije, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi, kao i sintetičke polimere, kao što su polivinilpirolidon, PEG (melemi nalik PEG), i slično.
[0098] Supozitorije za rektalnu administraciju leka (bilo kao rastvora, koloida, suspenzije ili kompleksa) se mogu pripremiti mešanjem leka sa podesnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrsta materija na uobičajenim temperaturama, ali je tečan na rektalnoj temperaturi i zato će se rastopiti ili erodirati/rastvoriti se u rektumu i osloboditi lek. Takvi materijali obuhvataju kakao puter, glicerinovani želatin, hidrogenovana biljna ulja, poloksamere, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i estre masnih kiselina polietilen glikola. U kompozicijama u obliku supozitorija, prvi se topi lako topivi vosak, kao što je smeša glicerida masnih kiselina, ali bez ograničavanja na nju, opciono u kombinaciji sa kakao puterom.
[0099] Čvrste kompozicije mogu biti realizovane u brojnim različitim tipovima farmaceutskih oblika, u zavisnosti od fizikohemijskih svojstava leka, željene brzine rastvaranja, razmatranja u vezi troškova i drugih kriterijuma. U jednom od primera izvođenja, čvrsta kompozicija je pojedinačna jedinica. Ovo ukazuje da je jedna pojedinačna doza leka sadržana u samo jednom fizički oblikovanom čvrstom obliku ili predmetu. Drugim rečima, čvrsta kompozicija je koherentna, što je u suprotnosti sa farmaceutskim oblikom sa više doza u kome su jedinice nekoherentne.
[0100] Primeri pojedinačnih jedinica koje se mogu primeniti kao farmaceutski oblici za čvrstu kompoziciju obuhvataju tablete, kao što su komprimovane tablete, filmu slične jedinice, foliji slične jedinice, vafle, liofilizovane matrične jedinice i slično. U poželjnom primeru izvođenja, čvrsta kompozicija je veoma porozni liofilizovani oblik. Takvi liofilizati, koji se ponekad nazivaju vaflima ili liofilizovanim tabletama, posebno su korisni zbog svoje brze dezintegracije, što takođe omogućava brzo rastvaranje aktivnog jedinjenja.
[0101] Sa druge strane, za neke primene čvrsta kompozicija takođe može biti formirana kao farmaceutski oblik sa više doza kao što je gore definisano. Primeri višestrukih jedinica su praškovi, granule, mikročestice, pelete, mini-tablete, perle, liofilizovani praškovi, i slično. U jednom primeru izvođenja, čvrsta kompozicija je liofilizovani prašak. Takav disperzni liofilizovani sistem sadrži mnoštvo čestica praška, a zbog primenjenog procesa liofilizacije u formiranju praška, svaka čestica ima nepravilnu poroznu mikrostrukturu kroz koju prašak može da veoma brzo apsorbuje vodu, što rezultuje brzim rastvaranjem. Kao pomoć brzoj disperziji i apsorpciji jedinjenja takođe su razmotrene šumeće kompozicije.
[0102] Sledeći tip sistema sa mnoštvom čestica koji takođe može da omogući ostvarivanje brzog rastvaranja leka je onaj gde su praškovi, granule, ili pelete od vodorastvornih ekscipijenasa koji su obloženi lekom, tako da je lek lociran na spoljašnjoj površini pojedinačnih čestica. U ovom tipu sistema, vodorastvorni ekscipijens male molekulske težine je koristan za pripremu jezgara takvih obloženih čestica, koje se posle toga mogu obložiti kompozicijom za oblaganje koja sadrži lek i prvenstveno jedan ili više dodatnih ekscipijenasa, kao što su vezivo, sredstvo za formiranje pora, saharid, šećerni alkohol, polimer za formiranje filma, plastikator, ili neki drugi ekscipijens koji se primenjuje za farmaceutske obložene kompozicije.
[0103] Ovde su takođe realizovani kitovi. Obično kit sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja ili kompozicija. U izvesnim primerima izvođenja, kit može sadržati jedan ili više sistema za isporuku, npr. za isporuku ili davanje ovde opisanog jedinjenja, i instrukcije za upotrebu kita (npr. instrukcije za lečenje pacijenta). U sledećem primeru izvođenja, kit može sadržati ovde opisano jedinjenje ili kompoziciju i etiketu koja ukazuje na to da sadržaj treba da se daje pacijentu sa kancerom. U sledećem primeru izvođenja, kit može sadržati ovde opisano jedinjenje ili kompoziciju i marker koji ukazuje da sadržaji treba da budu dati pacijentu sa jednim ili više od sledećih: hepatocelularni karcinom, rak debelog creva, leukemija, limfom, sarkom, rak jajnika, dijabetičarska retinopatija, plućna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, gljivične i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, Alchajmerova bolest, plućna bolest, osteoartritis, polipoza koli, gustina kostiju i vaskularni defekti u očima (sindrom osteoporoze-pseudoglioma, OPPG), familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelija, regresija i virilizacija Milerovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelov fokomelija sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija rascep šake/stopala, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Vilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autozomna recesivna anonihija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, sindrom fragilnog X hromozoma, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Vilijev sindrom, Bekvit-Videmanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom. Aktuelna doza aktivnog jedinjenja prema predmetnom pronalasku zavisi od specifičnog jedinjenja i od stanja koje treba da se leči; izbor odgovarajuće doze se nalazi duboko u okviru znanja stručnjaka iz odgovarajuće oblasti.
Medicinske primene
[0104] Ovde realizovana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti kao inhibitori i/ili modulatori jedne ili više komponenata Wnt puta, koji može sadržati jedan ili više Wnt proteina, i shodno tome se može primeniti za lečenje različitih poremećaja i bolesti u kojima je uključena nenormalna Wnt signalizacija, kao što su kancer i druge bolesti povezane sa abnormalnom angiogenezom, ćelijskom proliferacijom, i ćelijskim ciklusom. Shodno tome, ovde realizovana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti za lečenje kancera, za smanjenje ili inhibiciju angiogeneze, za smanjenje ili inhibiciju ćelijske proliferacije, za korekciju genetskog poremećaja, i/ili za lečenje neurološkog stanja/poremećaja/bolesti zbog mutacija ili deregulacije Wnt puta i/ili jedne ili više Wnt signalnih komponenata.
Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti sa ovde realizovanim jedinjenjima i kompozicijama obuhvataju različite kancere, dijabetičarsku retinopatiju, plućnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, gljivične i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, neurološka stanja/bolesti, kao što je Alchajmerova bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), motorne neuronske bolesti, multiplu sklerozu ili autizam, plućnu bolest, osteoartritis, polipozu koli, gustinu kostiju i vaskularne defekte u očima (sindrom osteoporozepseudoglioma, OPPG), familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, retinalnu angiogenezu, ranu koronarnu bolest, tetra-ameliju, regresiju i virilizaciju Milerovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelov fokomelija sindrom, odonto-oniho-dermalnu displaziju, gojaznost, malformaciju rascep šake/stopala, kaudalnu duplikaciju, agenezu zuba, Vilmsov tumor, skeletnu displaziju, fokalnu dermalnu hipoplaziju, autozomnu recesivnu anonihiju, defekte neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, sindrom fragilnog X hromozoma, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Vilijev sindrom, Bekvit-Videmanov sindrom, Norijevu bolest i Retov sindrom.
[0105] Što se tiče kancera, poznato je da je Wnt put konstitutivno aktiviran u različitim kancerima uključujući, na primer, rak debelog creva, hepatocelularni karcinom, rak pluća, rak jajnika, rak prostate, rak pankreasa i leukemije, kao što su CML, CLL i T-ALL. Konstitutivna aktivacija je zbog konstitutivno aktivnog β-katenina, možda zbog njegove stabilizacije sadejstvujućim faktorima ili inhibicije puta degradacije. Shodno tome, ovde opisana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti za lečenje onih kancera kod kojih je Wnt put konstitutivno aktiviran. U izvesnim primerima izvođenja, kancer je izabran između hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, leukemije, limfoma, sarkoma i raka jajnika.
[0106] Ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama takođe se mogu lečiti i drugi kanceri.
[0107] Preciznije, kanceri koji se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjem, kompozicijama i metodama obuhvataju, ali bez ograničavanja na sledeće:
1) Kancere dojke, uključujući, na primer, ER<+>rak dojke, ER<->rak dojke, her2<->rak dojke, her2<+>rak dojke, stromalne tumore, kao što su fibroadenomi, filodni tumori, i sarkomi, i epitelne tumore, kao što su papilomi velikog kanala; karcinomi dojke uključujući in situ (neinvazivni) karcinom koji uključuje duktalni karcinom in situ (uključujući Padžetovu bolest) i lobularni karcinom in situ, i invazivni (infiltrirajući) karcinom uključujući, ali bez ograničavanja na invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, medularni karcinom, koloidni (mukozni) karcinom, tubularni karcinom, i invazivni papilarni karcinom; i različite maligne neoplazme. Naredni primeri karcinoma dojke mogu obuhvatiti luminal A, luminal B, bazal A, bazal B, i trostruko negativni rak dojke, koji je estrogen receptorski negativan (ER-), progesteron receptorski negativan, i her2 negativan (her2-). U nekim primerima izvođenja, rak dojke može imati Oncotip skor visokog rizika.
2) Kancere srca, uključujući, na primer, sarkom, npr. angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, i liposarkom; miksom; rabdomiom; fibrom; lipom i teratom.
3) Karcinome pluća, uključujući, na primer, bronhogeni karcinom, npr. skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelija, nediferenciranih velikih ćelija, i adenokarcinom; alveolarni i bronhiolarni karcinom; bronhijalni adenom; sarkom; limfom; hondromatozni hamartom; i mezoteliom.
4) Gastrointestinalni kancer, uključujući, na primer, kancere jednjaka, npr. karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, lejomiosarkom, i limfom; kancere želuca, npr.
karcinom, limfom, i lejomiosarkom; kancere pankreasa, npr. duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidne tumore, i vipom; kancere tankog creva, npr. adenokarcinom, limfom, karcinoidne tumore, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, i fibrom; kancere debelog creva, npr. adenokarcinom, tubularni adenom, trepljasti adenom, hamartom, i lejomiom.
5) Kancere genitourinarnog trakta, uključujući, na primer, kancere bubrega, npr. adenokarcinom, Vilmsov tumor (nefroblastom), limfom, i leukemiju; kancere mokraćne bešike i uretre, npr. karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, i adenokarcinom; kancere prostate, npr. adenokarcinom, i sarkom; kancer testisa, npr. seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidne tumore, i lipom.
6) Kancere jetre, uključujući, na primer, hepatom, npr. hepatocelularni karcinom; holangiokarcinom; hepatoblastom; angiosarkom; hepatocelularni adenom; i hemangiom.
7) Kancere kostiju, uključujući, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multipli mijelom, maligni tumor džinovskih ćelija hordom, osteochrondrom (osteokartilaginozne egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumore džinovskih ćelija. 8) Kancere nervnog sistema, uključujući, na primer, kancere lobanje, npr. osteom, hemangiom, granulom, ksantom, i osteitis deformans; kancere moždanih ovojnica, npr. meningiom, meningiosarkom, i gliomatozu; kancere mozga, npr. astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiform, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, i kongenitalne tumore; i kancere kičmene moždine, npr. neurofibrom, meningiom, gliom, i sarkom.
9) Ginekološke kancere, uključujući, na primer, kancere uterusa, npr. endometrijalni karcinom; kancere grlića materice, npr. cervikalni karcinom, i pretumorsku cervikalnu displaziju; kancere jajnika, npr. karcinom jajnika, uključujući serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom, tumore granuloza teka ćelija, tumore Sertoli Lejdigovih ćelija, disgerminom, i maligni teratom; kancere vulve, npr. karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, i melanom; kancere vagine, npr. karcinom svetlih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom, i embrionalni rabdomiosarkom; i kancere falopijevih tuba, npr. karcinom.
10) Hematološke kancere, uključujući, na primer, kancere krvi, npr. akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, i mijelodisplastični sindrom, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom (maligni limfom) i Valdenstremovu makroglobulinemiju.
11) Kancere kože i poremećaje kože, uključujući, na primer, maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom, moles dysplastic nevi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloide, i sklerodermu.
12) Kancere nadbubrežnih žlezda, uključujući, na primer, neuroblastom.
[0108] Kanceri mogu biti čvrsti tumori, koji mogu ili ne moraju biti metastatički. Kanceri se takođe mogu pojaviti, kao kod leukemije, kao difuzno tkivo. Shodno tome, izraz "tumorska ćelija", kada se ovde koristi, obuhvata ćeliju pogođenu bilo kojim od gore identifikovanih poremećaja.
[0109] Metod lečenja kancera primenom ovde opisanog jedinjenja ili kompozicije može biti kombinovan sa postojećim metodama lečenja kancera, na primer, hemoterapijom, zračenjem, ili hirurgijom (npr. ooforektomijom). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija se mogu davati pre, tokom ili posle drugog antikancerskog agensa ili lečenja.
[0110] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti kao anti-angiogenezni agensi i kao agensi za modulaciju i/ili inhibiciju aktivnosti protein kinaza, čime obezbeđuju lečenja kancera i drugih bolesti povezanih sa ćelijskom proliferacijom posredovanom sa protein kinazama. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu inhibirati aktivnost jedne ili više kinaza. Shodno tome, opisan je metod lečenja kancera ili sprečavanja ili smanjenja angiogeneze putem inhibicije kinaze.
[0111] Pored toga, i uključujući lečenje kancera, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu funkcionisati kao agensi za kontrolu ćelijskog ciklusa za lečenje proliferativnih poremećaja kod pacijenta. Poremećaji povezani sa prekomernom proliferacijom obuhvataju, na primer, kancere, sklerodermu, imunološke poremećaje uključujući nepoželjnu proliferaciju leukocita, i restenozu i druge poremećaje glatkih mišića. Pored toga, takva jedinjenja se mogu primeniti za sprečavanje de-diferencijacije postmitotičkog tkiva i/ili ćelija.
[0112] Bolesti ili poremećaji koji su povezani sa nekontrolisanom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom obuhvataju, ali bez ograničavanja, sledeće:
● različite kancere, uključujući, ali bez ograničavanja na karcinom, hematopoezne tumore limfoidne loze, hematopoezne tumore mijeloidne loze, tumore mezenhimalnog porekla, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema i druge tumore uključujući melanom, seminom i Kapošijev sarkom.
bolesni proces koji karakteriše abnormalna ćelijska proliferacija, kao što su npr. benigna hiperplazija prostate, familijarna adenomatoza polipoza, neurofibromatoza, ateroskleroza, artritis, glomerulonefritis, restenoza posle angioplastike ili vaskularne hirurgije, zapaljenska bolest creva, odbacivanje transplantata, endotoksični šok, i gljivične infekcije. Fibrotični poremećaji kao što su fibroza kože; skleroderma; progresivna sistemska fibroza; plućna fibroza; mišićna fibroza; bubrežna fibroza; glomeruloskleroza; glomerulonefritis; hipertrofično formiranje ožiljaka; fibroza materice; bubrežna fibroza; ciroza jetre, fibroza jetre; adhezije, kao što su one koje se pojavljuju u abdomenu, karlici, kičmi ili tetivama; hronična opstruktivna bolest pluća; fibroza posle infarkta miokarda; plućna fibroza; fibroza i stvaranje ožiljaka povezani sa difuznom/intersticijalnom plućnom bolesti; fibroza centralnog nervnog sistema, kao što je fibroza posle moždanog udara; fibroza povezana sa neurodegenerativnim poremećajima kao što su Alchajmerova bolest ili multipla skleroza; fibroza povezana sa proliferativnom vitreoretinopatijom (PVR); restenoza; endometrioza; ishemijska bolest i radijaciona fibroza.
stanja povezana sa defektnom apoptozom, kao što su kanceri (uključujući, ali bez ograničavanja na one tipove koji su ovde pomenuti), virusne infekcije (uključujući, ali bez ograničavanja na herpes virus, virus boginja, Epštajn-Barov virus, Sindbis virus i adenovirus), prevencija razvoja AIDS kod pojedinaca inficiranih sa HIV, autoimune bolesti (uključujući, ali bez ograničavanja na sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, skleroderma, autoimuno posredovani glomerulonefritis, zapaljenska bolest creva i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativni poremećaji (uključujući, ali bez ograničavanja na Alchajmerovu bolest, plućnu bolest, amiotrofna lateralna slleroza, retinitis pigmentoza, Parkinsonovu bolest, demencija povezana sa AIDS, spinalna mišićna atrofija i degeneracija malog mozga), mijelodisplastični sindromi, aplastična anemija, ishemijska povreda povezana sa infarktima miokarda, moždanim udarom i reperfuziolom povredom, aritmija, ateroskleroza, toksinom indukovane ili sa alkoholom povezane bolesti jetre, hematološke bolesti (uključujući, ali bez ograničavanja na hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativne bolesti mišićno-skeletnog sistema (uključujući, ali bez ograničavanja na osteroporozu i artritis), rinosinusitis osetljiv na aspirin, cistična fibroza, multipla skleroza, bubrežne bolesti i kancerski bol.
● genetske bolesti zbog mutacija u Wnt signalnim komponentama, kao što su polipoza koli, sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelija sindrom, regresija i virilizacija Milerovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tipa 2, Furmanov sindrom, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelov fokomelija sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija rascep šake/stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Vilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autozomna recesivna anonihija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, sindrom fragilnog X hromozoma, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Vilijev sindrom, Bekvit-Videmanov sindrom i Retov sindrom.
[0113] Pored toga, ovde opisana jedinjenja i kompozicije se mogu primeniti za lečenje neuroloških stanja, poremećaja i/ili bolesti izazvanih disfunkcijom u Wnt signalnom putu. Neograničavajući primeri neuroloških stanja/poremećaja/bolesti koji se mogu lečiti sa ovde realizovanim jedinjenjima i kompozicijama obuhvataju sledeća: Alchajmerova bolest, afazija, apraksija, arahnoiditis, ataksija telangiektazija, poremećaj deficita pažnje - hiperaktivnost, poremećaj slušnog procesiranja, autizam, alkoholizam, Belova paraliza, bipolarni poremećaj, povreda brahijalnog pleksusa, Kanavanova bolest, sindrom karpalnog tunela, kauzalgija, sindrom centralnog bola, centralna pontina mijelinoliza, centronuklearna miopatija, cefalični poremećaj, cerebralna aneurizma, cerebralna arterioskleroza, cerebralna atrofija, cerebralni gigantizam, cerebralna paraliza, cerebralni vaskulitis, cervikalna spinalna stenoza, Šarko-Mari-Tut bolest, Kjarijeva malformacija, sindrom hroničnog zamora, hronična zapaljenska demijelinirajuća polineuropatija (CIDP), hronični bol, Kofin-Laurijev sindrom, sindrom kompleksnog regionalnog bola, kompresiona neuropatija, kongenitalna facijalna diplegija, kortikobazalna degeneracija, kranijalni arteritis, kraniosinostoza, Krojcfeld-Jakobova bolest, kumulativni traumatski poremećaj, Kušingov sindrom, bolest citomegalitične inkluzije tela (CIBD), Dendi-Vokerov sindrom, Dosonova bolest, De Morsijerov sindrom, Dejerine-Klumpkeova paraliza, Dejerine-Sottas-ova bolest, sindrom odložene faze spavanja, demencija, dermatomiozitis, razvojna dispraksija, dijabetičarska neuropatija, difuzna skleroza, Dravetov sindrom, disautonomija, diskalkulija, disgrafija, disleksija, distonija, sindrom praznog turskog sedla, encefalitis, encefalocela, encefalotrigeminusna angiomatoza, enkopreza, epilepsija, Erbova paraliza, eritromelalgija, esencijalni tremor, Fabriova bolest, Farov sindrom, familijarna spastična paraliza, febrilni napad, Fišerov sindrom, Fridrihova ataksija, fibromijalgija, Fovijeov sindrom, Gošeova bolest, Gerstmanov sindrom, arteritis džinovskih ćelija, bolest inkluzije džinovskih ćelija, leukodistrofija globoidnih ćelija, heterotopija sive mase, Žilijen-Barov sindrom, mijelopatija povezana sa HTLV-1, Hallervorden-Spatzova bolest, hemifacijalni spazam, nasledna spastična paraplegija, heredopatija ataktika polineuritiformis, herpes zoster otikus, herpes zoster, Hirajama sindrom, holoprosencefalija, Hantingtonova bolest, hidranencefalija, hidrocefalus, hiperkortizolizam, hipoksija, imuno-posredovani encefalomijelitis, miozitis sa inkluzionim telima, inkontinencija pigmenti, infantilna bolest nakupljanja ftaninske kiseline, infantilna Refsumova bolest, infantilni spazmi, zapaljenska miopatija, intrakranijalna cista, intrakranijalna hipertenzija, Žuberov sindrom, Karakov sindrom, Kearns-Sayre sindrom, Kenedijeva bolest, Kinsbornov sindrom, Klipel Fajlov sindrom, Krabeova bolest, Kugelberg-Velanderova bolest, kuru, Lafora bolest, Lambert-Itonov mijastenični sindrom, Landau-Klefnerov sindrom, lateralni medularni (Valenbergov) sindrom, Lijeva bolest, Lenoks-Gastoov sindrom, Leš-Nihanov sindrom, leukodistrofija, demencija Levijevih tela, lizencefalija, sindrom zarobljenosti u sopstvenom telu, odnosno zatvorenosti, Lu Gerigova bolest, bolest lumbalnih diskusa, lumbalna spinalna stenoza, Lajmska bolest, Mačado-Jozefova bolest (spinocerebralna ataksija tipa 3), makrencefalija, makropsija, megalencefalija, Melkerson-Rozentalov sindrom, Menijerova bolest, meningitis, Menkesova bolest, etahromatična leukodistrofija, mikrocefalija, mikropsija, Miler Fišerov sindrom, mizofonija, mitohondrijalna miopatija, Mebijusov sindrom, monomelička amiotrofija, bolest motornih neurona, poremećaj motornih veština, Mojamoja bolest, mukopolisaharidoze, multiinfarktna demencija, multifokalna motorna neuropatija, multipla skleroza, multipla sistemska atrofija, mišićna distrofija, mijalgijski encefalomijelitis, mijastenija gravis, mijelinoklastična difuzna skleroza, mioklonična encefalopatija odojčadi, mioklonus, miopatija, miotubularna miopatija, kongenitalna miotonija, narkolepsija, neurofibromatoza, neuroleptični maligni sindrom, lupus eritematozus, neuromiotonija, neuronska ceroidna lipofuscinoza, Niman-Pikova bolest, O'Saliven-Mekleod sindrom, okcipitalna neuralgija, okultna spinalna disrafizna sekvenca, Ohtahara sindrom, olivopontocerebralna atrofija, opsoklonski mioklonski sindrom, optički neuritis, ortostatička hipotenzija, palinopsija, parestezija, Parkinsonova bolest, paramiotonia congenita, paraneoplastične bolesti, paroksismalni napadi, Peri-Rombergov sindrom, Pelizaeus-Merzbacherova bolest, periodične paralize, periferna neuropatija, foto osetljivi refleks kijanja, bolest nakupljanja ftaninske kiseline, Pikova bolest, polimikrogirija (PMG), polimiozitis, porencefalija, post-polio sindrom, posterapeutska neuralgija (PHN), posturalna hipotenzija, Prader-Vilijev sindrom, primarna lateralna skleroza, prionske bolesti, progresivna hemifacijalna atrofija, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, progresivna supranuklearna paraliza, pseudotumor cerebri, Remzi Hantov sindrom tipa I, Remzi Hantov sindrom tipa II, Remzi Hantov sindrom tipa III, Rasmusenov encefalitis, refleksna neurovaskularna distrofija, Refsumova bolest, sindrom nemirnih nogu, mijelopatija povezana sa retrovirusom, Retov sindrom, Rejov sindrom, poremećaj ritmičkog kretanja, Rombergov sindrom, ples svetog Vita, Sendhofova bolest, šizofrenija, Šilderova bolest, šizencefalija, disfunkcija senzorne integracije, septo-optička displazija, Shy-Drager sindrom, Sjegrenov sindrom, zasićenost, Sotosov sindrom, spastičnost, spina bifida, tumori kičmene moždine, spinalna mišićna atrofija, spinocerebralna ataksija, Stil-Ričardson-Olževski sindrom, sindrom ukrućene osobe, moždani udar, Sturdž-Veberov sindrom, subakutni sklerotizirajući panencefalitis, subkortikalna arteriosklerozna encefalopatija, površinska sideroza, Sidenhamova horeja, sinkopa, sinestezija, siringomijelija, sindrom tarzalnog tunela, tardivna diskinezija, tardivna disfrenija, Tarlova cista, Tej-Sašova bolest, temporalni arteritis, tetanus, sindrom zategnute kičmene moždine, Tomsenova bolest, sindrom torakalnog otvora, bolni tik, Todova paraliza, Turetov sindrom, toksična encefalopatija, prolazni ishemični napad, transmisione spongiformne encefalopatije, transverzni mijelitis, tremor, trigeminalna neuralgija, tropska spastična parapareza, tripanosomijaza, tuberozna skleroza, ubisioza, Fon Hipel-Lindau bolest (VHL), Viliuiskov encefalomijelitis (VE), Valenbergov sindrom, Verdnig, Hofmanova bolest, zapadni sindrom, Vilijamsov sindrom, Vilsonova bolest i Celvegerov sindrom.
[0114] Jedinjenja i kompozicije takođe mogu biti korisni u inhibiciji razvoja invazivnog kancera, tumorske angiogeneze i metastaza.
[0115] U nekim primerima izvođenja, otkrivanjem je realizovano jedinjenje gornje formule, u kombinaciji (istovremeno ili sukcesivno) sa najmanje jednim drugim agensom, za primenu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa aberantnom ćelijskom proliferacijom.
[0116] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja gornje formule, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0117] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je kancer.
[0118] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je dijabetičarska retinopatija.
[0119] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je plućna fibroza.
[0120] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis.
[0121] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je skleroderma.
[0122] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je gljivična ili virusna infekcija.
[0123] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je bolest kostiju ili hrskavice.
[0124] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je Alchajmerova bolest.
[0125] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je osteoartritis.
[0126] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je plućna bolest
[0127] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je genetska bolest izazvana mutacijama u Wnt signalnim komponentama, pri čemu je genetska bolest izabrana između: polipoze koli, sindroma osteoporoze-pseudoglioma, familijarne eksudativne vitreoretinopatije, retinalne angiogeneze, rane koronarne bolesti, tetra-amelija sindroma, regresije i virilizacije Milerovog kanala, SERKAL sindroma, dijabetes melitusa tipa 2, Furmanovog sindroma, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelovog fokomelija sindroma, odontooniho-dermalne displazije, gojaznosti, malformacije rascep šake/stopala, sindroma kaudalne duplikacije, ageneze zuba, Vilmsovog tumora, skeletne displazije, fokalne dermalne hipoplazije, autozomne recesivne anonihije, defekata neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindroma, sindroma fragilnog X hromozoma, ICF sindroma, Angelmanovog sindroma, Prader-Vilijevog sindroma, Bekvit-Videmanovog sindroma, Norijeve bolesti i Retovog sindroma.
[0128] U nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek.
[0129] U nekim primerima izvođenja, kancer je izabran između: hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, raka dojke, raka pankreasa, hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične mijelomonocitne leukemije, hronične limfocitne leukemije (CLL), akutne mijeloidne leukemije, akutne limfocitne leukemije, Hodžkinovog limfoma, limfoma, sarkoma i raka jajnika.
[0130] U nekim primerima izvođenja, kancer je izabran između: raka pluća - ne-malih ćelija, raka pluća - malih ćelija, multiplog mijeloma, raka nazofarinksa, neuroblastoma, osteosarkoma, raka penisa, tumora hipofize, raka prostate, retinoblastoma, rabdomiosarkoma, raka pljuvačnih žlezda, raka kože - bazalnih i skvamoznih ćelija, raka kože - melanoma, raka tankog creva, rakova želuca, raka testisa, raka timusa, raka štitne žlezde, sarkoma materice, vaginalnog raka, raka vulve, raka larinksa ili hipofarinksa, raka bubrega, Kapošijevog sarkoma, gestacione trofoblastične bolesti, gastrointestinalnog stromalnog tumora, gastrointestinalnog karcinoidnog tumora, raka žučne kese, raka oka (melanoma i limfoma), Juingovog tumora, raka jednjaka, raka endometrijuma, kolorektalnog raka, raka grlića materice, tumora mozga ili kičmene moždine, metastaza na kostima, raka kostiju, raka mokraćne bešike, raka žučnih puteva, analnog raka i adrenokortikalnog kancera.
[0131] U nekim primerima izvođenja, kancer je hepatocelularni karcinom.
[0132] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak debelog creva.
[0133] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak dojke.
[0134] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak pankreasa.
[0135] U nekim primerima izvođenja, kancer je hronična mijeloidna leukemija (CML).
[0136] U nekim primerima izvođenja, kancer je hronična mijelomonocitna leukemija.
[0137] U nekim primerima izvođenja, kancer je hronična limfocitna leukemija (CLL).
[0138] U nekim primerima izvođenja, kancer je akutna mijeloidna leukemija.
[0139] U nekim primerima izvođenja, kancer je akutna limfocitna leukemija.
[0140] U nekim primerima izvođenja, kancer je Hodžkinov limfom.
[0141] U nekim primerima izvođenja, kancer je limfom.
[0142] U nekim primerima izvođenja, kancer je sarkom.
[0143] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak jajnika.
[0144] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak pluća - ne-malih ćelija.
[0145] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak pluća - malih ćelija.
[0146] U nekim primerima izvođenja, kancer je multipli mijelom.
[0147] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak nazofarinksa.
[0148] U nekim primerima izvođenja, kancer je neuroblastom.
[0149] U nekim primerima izvođenja, kancer je osteosarkom.
[0150] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak penisa.
[0151] U nekim primerima izvođenja, kancer su tumori hipofize.
[0152] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak prostate.
[0153] U nekim primerima izvođenja, kancer je retinoblastom.
[0154] U nekim primerima izvođenja, kancer je rabdomiosarkom.
[0155] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak pljuvačnih žlezda.
[0156] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak kože - bazalnih i skvamoznih ćelija.
[0157] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak kože - melanom.
[0158] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak tankog creva.
[0159] U nekim primerima izvođenja, kancer su rakovi želuca.
[0160] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak testisa.
[0161] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak timusa.
[0162] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak štitne žlezde.
[0163] U nekim primerima izvođenja, kancer je sarkom materice.
[0164] U nekim primerima izvođenja, kancer je vaginalni rak.
[0165] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak vulve.
[0166] U nekim primerima izvođenja, kancer je Vilmsov tumor.
[0167] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak larinksa ili hipofarinksa.
[0168] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak bubrega.
[0169] U nekim primerima izvođenja, kancer je Kapošijev sarkom.
[0170] U nekim primerima izvođenja, kancer je gestaciona trofoblastična bolest.
[0171] U nekim primerima izvođenja, kancer je gastrointestinalni stromalni tumor.
[0172] U nekim primerima izvođenja, kancer je gastrointestinalni karcinoidni tumor.
[0173] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak žučne kese.
[0174] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak oka (melanom i limfom).
[0175] U nekim primerima izvođenja, kancer je Juingov tumor.
[0176] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak jednjaka.
[0177] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak endometrijuma.
[0178] U nekim primerima izvođenja, kancer je kolorektalni rak.
[0179] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak grlića materice.
[0180] U nekim primerima izvođenja, kancer je tumor mozga ili kičmene moždine.
[0181] U nekim primerima izvođenja, kancer su metastaze na kostima.
[0182] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak kostiju.
[0183] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak mokraćne bešike.
[0184] U nekim primerima izvođenja, kancer je rak žučnih puteva.
[0185] U nekim primerima izvođenja, kancer je analni rak.
[0186] U nekim primerima izvođenja, kancer je adrenokortikalni kancer.
[0187] U nekim primerima izvođenja, poremećaj ili bolest je neurološko stanje, poremećaj ili bolest, pri čemu je neurološko stanje/poremećaj/bolest izabrano između: Alchajmerove bolesti, frontotemporalnih demencija, demencije sa Levijevim telima, prionskih bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, kortikobazalne degeneracije, mutiple sistemske atrofije, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), miozitisa sa inkluzionim telima, autizma, degenerativnih miopatija, dijabetičarske neuropatije, drugih metaboličkih neuropatija, endokrinih neuropatija, ortostatičke hipotenzije, multiple skleroze i Šarko-Mari-Tut bolesti.
[0188] Otkriveno je da jedinjenje gornje formule inhibira jedan ili više proteina u Wnt putu.
[0189] Otkriveno je da jedinjenje gornje formule inhibira signalizaciju indukovanu sa jednim ili više Wnt proteina.
[0190] U nekim primerima izvođenja, Wnt proteini su izabrani između: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, i WNT16.
[0191] Dalje je otkriveno da jedinjenje gornje formule inhibira kinaznu aktivnost.
[0192] Otkriveno je da jedinjenje gornje formule inhibira jedan ili više Wnt proteina.
[0193] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj posredovan kinaznom aktivnosti obuhvata rast tumora, ćelijsku proliferaciju, ili angiogenezu.
[0194] Pored toga, jedinjenja i kompozicije, na primer, kao inhibitori ciklin-zavisnih kinaza (engl. cyclin-dependent kinases, skr. CDKs), mogu modulisati nivo ćelijske RNK i DNK sinteze i zato se očekuje da budu korisni u lečenju virusnih infekcija kao što su HIV, humani papiloma virus, herpes virus, Epštajn-Barov virus, adenovirus, Sindbis virus, virus boginja i slično.
[0195] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu inhibirati kinaznu aktivnost, na primer, kompleksa CDK/ciklin, kao što su oni koji su aktivni u Go. ili G.1stadijumu ćelijskog ciklusa, npr. komplekse CDK2, CDK4, i/ili CDK6.
Evaluacija biološke aktivnosti
[0196] Biološka aktivnost ovde opisanih jedinjenja se može testirati uz korišćenje bilo kog podesnog testa koji je poznat stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, npr. iz WO 01/53268 ili WO 2005/009997. Na primer, aktivnost jedinjenja se može testirati uz korišćenje jednog ili više metoda testiranja koji su navedeni u nastavku.
[0197] U jednom primeru, tumorske ćelije se mogu proveriti u pogledu rasta nezavisnog od Wnt. U takvoj metodi se tumorske ćelije od interesa dovode u kontakt sa jedinjenjem (tj. inhibitorom) od interesa, pa se prati proliferacija ćelija, npr. resorpcijom triciranog timidina. U nekim primerima izvođenja, tumorske ćelije mogu biti izolovane iz pacijenta kandidata kod koga se ispituje prisustvo kancera koji je povezan sa mutacijom u Wnt signalnom putu. Kanceri kandidati obuhvataju, bez ograničenja, one koji su gore navedeni.
[0198] U sledećem primeru se mogu koristiti in vitro testovi za Wnt biološku aktivnost, npr. stabilizacija β-katenina i promovisanje rasta matičnih ćelija. Testovi za biološku aktivnost Wnt obuhvataju stabilizaciju β-katenina, koja se može meriti, na primer, serijskim razređivanjem kompozicije inhibitora kandidata. U primeru testa za Wnt biološku aktivnost Wnt kompozicija se dovodi u kontakt sa ćelijama u prisustvu inhibitora kandidata, npr. mišijim L ćelijama. Ćelije se kultivišu tokom vremenskog perioda koji je dovoljan za stabilizaciju β-katenina, obično najmanje oko 1 sata, i onda se liziraju. Ćelijski lizat se razlaže sa SDS PAGE, a onda se prenosi na nitrocelulozu i ispituje sa antitelima koja su specifična za β-katenin.
[0199] U sledećem primeru, aktivnost jedinjenja kandidata se može meriti u sekundarnoj osi Xenopus biotesta (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
[0200] Da bi se ovaj pronalazak dalje ilustrovao, uključeni su sledeći primeri. Naravno, primere ne bi trebalo smatrati kao specifično ograničenje pronalaska. Varijacije ovih primera u okviru obima patentnih zahteva se nalaze u opsegu stručnjaka iz odgovarajuće oblasti i smatra se da se nalaze u okviru pronalaska za koji je ovde zatražena zaštita. Čitalac će shvatiti da stručnjak iz odgovarajuće oblasti, snabdeven sa predmetnim otkrivanjem i znanjem iz odgovarajuće oblasti može da primeni i koristi pronalazak bez ograničavanja na primere.
PRIMERI
Dobijanje jedinjenja
[0201] Polazni materijali koji se upotrebljavaju u dobijanju jedinjenja prema pronalasku su poznati, dobijeni su poznatim postupcima, ili su komercijalno raspoloživi. Stručnjaku iz odgovarajuće oblasti će biti očigledno da su postupci za dobijanje prekursora i funkcionalnosti u vezi jedinjenja za koja je ovde zatražena zaštita generalno opisani u literaturi. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti kome su dati literatura i ovo otkrivanje je dobro pripremljen za dobijanje bilo kog od ovih jedinjenja.
[0202] Smatra se da stručnjak iz oblasti organske hemije može lako da izvede manipulacije bez daljeg usmeravanja, to jest da se izvođenje ovih manipulacija nalazi duboko u oblasti znanja i prakse stručnjaka iz odgovarajuće oblasti. One obuhvataju redukciju karbonil jedinjenja do njihovih odgovarajućih alkohola, oksidacije, acilovanja, aromatične supstitucije, i elektrofilne i nukleofilne, eterifikacije, esterifikaciju i saponifikaciju i slično. Ove manipulacije su razmotrene u standardnim tekstovima, kao što su March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7. izd., John Wiley & Sons (2013), Carey i Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5. izd., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2. izd., John Wiley & Sons (1999) i slično.
[0203] Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će lako uočiti da se izvesne reakcije najbolje izvode kada je druga funkcionalnost maskirana ili zaštićena u molekulu, čime se izbegava bilo koja od nepoželjnih neželjenih reakcija i/ili se povećava prinos reakcije. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti često upotrebljava zaštitne grupe da bi ostvarili tako povećani prinosi ili da bi izbegao neželjene reakcije. Ove reakcije se nalaze u literaturi i takođe se nalaze duboko u okviru znanja stručnjaka iz odgovarajuće oblasti. Primeri mnogih ovakvih manipulacija se mogu naći, na primer, u T. Greene i P. Wuts Projective Groups in Organic Synthesis, 4. izd., John Wiley & Sons (2007).
[0204] Ovde korišćeni žigovi su samo primeri i odražavaju ilustrativne materijale koji su upotrebljeni u vreme pronalaska. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će uočiti da se očekuju varijacije u mnogim proizvodnim procesima i slično. Zbog toga su primeri i žigovi koji su upotrebljeni u njima neograničavajući i oni nisu namenjeni za ograničavanje, već samo za ilustraciju kako stručnjak iz odgovarajuće oblasti može izabrati da izvede jedan ili više primera izvođenja pronalaska.
[0205]<1>H spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su bili izmereni u naznačenim rastvaračima na Bruker NMR spektrometru (Avance TM DRX300, 300 MHz za 1H). Položaji pikova su izraženi u delovima na milion (engl. parts per million, skr. ppm) u odnosu na tetrametilsilan. Višestrukosti pikova su označene kao što sledi, s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; quin, kvintet; sex, sekstet; sep, septet; non, nonet; dd, dublet dubleta; td, triplet dubleta; dt, dublet tripleta; m, multiplet.
[0206] Sledeće skraćenice imaju navedena značenja:
(Boc)2O = di-terc-butil dikarbonat
slani rastvor = zasićeni vodeni natrijum hlorid
CDCl3 = deuterizovani hloroform
CsCO3 = cezijum karbonat
DCE = dihloroetan
DCM = dihlorometan
DEAD = dietil azodikarboksilat
DHP = 3,4-dihidro-2H-piran
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO-d6 = deuterizovani dimetilsulfoksid
ESIMS = masena spektrometrija sa elektrosprej jonizacijom
EtOAc = etil acetat
Et3SiH = trietilsilan
HCl = hlorovodonična kiselina
HOAc = sirćetna kiselina
KOAc = kalijum acetat
KOH = kalijum hidroksid
K3PO4= kalijum fosfat
LAH = litijum aluminijum hidrid
MeOH = metanol
MgSO4= magnezijum sulfat
NaBH4= natrijum borohidrid
NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksi borohidrid
NaCNBH3= natrijum cijanoborohidrid
Na2CO3= natrijum karbonat
NaHCO3= natrijum bikarbonat
NaHSO3= natrijum bisulfit
NaHSO4= natrijum bisulfat
NaOAc = natrijum acetat
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
ON = preko noći
PE = petrol etar
Pd/C = paladijum na ugljeniku
Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Pd(dppf)2Cl2 = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid
Pd(PPh3)2Cl2 = dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijum (II)
Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
PPh3 = trifenilfosfin
PPTS = piridinijum p-toluensulfonat
st = sobna temperatura
SEM = 2-(trimetilsilil)etoksimetil
TEA = trietilamin
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
[0207] Sledeći primeri šema su predviđeni za upućivanje čitaoca, i zajedno predstavljaju primer postupka za dobijanje ovde realizovanih jedinjenja. Pored toga, drugi postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku za prosečnog stručnjaka iz odgovarajuće oblasti će biti lako uočljivi na osnovu sledećih reakcionih šema i primera. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti je potpuno pripremljen da dobije ova jedinjenja onim postupcima koji su dati u literaturi i u ovom otkrivanju. Numeracija jedinjenja koja se upotrebljava u šemama sinteza prikazanim u nastavku je namenjena samo za te specifične šeme i ne treba je tumačiti ili mešati sa istom numeracijom u drugim delovima prijave. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve promenljive su onakve kao što je gore definisano.
Opšte procedure
[0208] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku se može dobiti kao što je prikazano na šemi 1, u kojoj su R<1>i R<2>onakvi kao što je definisano u vezi jedinjenja gornje formule.
[0209] Šema 1 opisuje postupak za dobijanje derivata indazola (VIII) prvo reakcijom 5-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karbaldehida (II) sa bis(pinakolato)diborom da bi se formirao boratni estar (III). Suzukijevo kuplovanje sa različitim bromidima (IV) daje derivate indazola (V). Aldehid (V) reaguje sa različitim 1,2-diaminima (VI) da bi se dobilo (VII).
Finalna deprotekcija pirazolskog azota daje željene derivate indazola (VIII).
[0210] Alternativno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu dobiti kao što je prikazano na šemi 2, u kojoj su R<1>i R<2>onakvi kao što je definisano gore u vezi jedinjenja gornje formule.
[0211] Šema 2 opisuje alternativni postupak za dobijanje derivata indazola (VIII) prvo formulisanjem 5-bromo-1H-indola (IX) da bi se dobio 5-bromo-1H-indazol-3-karbaldehid (X), što je praćeno protekcijom sa SEM-Cl ili DHP da bi se dobio zaštićeni aldehid (XI). Aldehid (XI) onda reaguje sa bis(pinakolato)diborom da bi se formirao boratni estar (XII). Suzukijevo kuplovanje sa različitim bromidima (IV) daje derivate indazola (XIII). Aldehid (XIII) reaguje sa različitim 1,2-diaminima (VI) da bi se dobio (XIV). Finalna deprotekcija pirazolskog azota daje željene derivate indazola (VIII).
Ilustrativni primeri jedinjenja
[0212] Dobijanje međuproizvoda (II) je prikazano dole na šemi 3.
Korak 1
[0213] 1H-indazol-3-karboksilna kiselina (XV) (100 g, 617 mmol) u DMF je bila tretirana sa karbonildiimidazolom (110 g, 678 mmol) na sobnoj temperaturi sve dok nije prestalo razvijanje gasa (pribl.15 minuta). Reakcija je bila zagrevana na 60-65°C tokom dva sata, a onda je ostavljeno da se ohladi do sobne temperature. Bio je dodat N,O-dimetilhidroksilamin-HCl (66.2 g, 678 mmol) u vidu čvrste materije, pa je smeša bila zagrevana na 65°C tokom 3 sata. Reakcija je bila koncentrovana do paste i zatim je stavljena u DCM, te je isprana sukcesivno sa vodom i 2N HCl. Moglo se videti kako se proizvod pojavljuje iz rastvora. Čvrsta materija je bila isfiltrirana i onda je posebno isprana sa EtOAc. EtOAc i DCM slojevi su bili posebno isprani sa natrijum bikarbonatom, što je bilo praćeno slanim rastvorom, pa su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Rezultujuće čvrste materije su bile sjedinjene, pa su rastrljane sa 1:1 smešom DCM-etar, te su isfiltrirane i osušene da bi se dobio N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamid (XVI) u vidu bele čvrste materije (100 g, 487 mmol, 79% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3H), 3.69-3.85 (m, 3H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.93-8.08 (m, 1H); ESIMS određena za C10H11N3O2 m/z 206 (M+H).
Korak 2
[0214] N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamidu (XVI) (20 g, 97.4 mmol) u DCM (1 L) je bio dodat bis(trifluoroacetoksi)jodobenzen (46 g, 107 mmol), što je bilo praćeno šaržnim dodavanjem joda (14.84 g, 58.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata je bilo dodato 600 mL zasićenog NaHSO3 i onda je počela da se taloži čvrsta materija koja je bila isfiltrirana i isprana sa viškom DCM. Filtrat je bio ispran sa slanim rastvorom, pa je osušen preko MgSO4, a zatim je koncentrovan i preostala čvrsta materija je bila rastrljana sa minimalnom količinom DCM. Sjedinjene čvrste materije su bilo osušene pod vakuumom preko KOH da bi se dobio 5-jodo-N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamid (XVII) u vidu bele čvrste materije (23.2 g, 70 mmol, 72% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.81, 1.51 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.01 Hz, 1H); ESIMS određena za C10H10IN3O2 m/z 331 (M+H).
Korak 3
[0215] Smeša 5-jodo-N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamida (XVII) (16.5 g, 50 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirana (10.3 mL, 113 mmol) i PPTS (0.12 g, 0.6 mmol) u DCM je bila zagrevana da refluksuje tokom 5 sati. Rastvor je bio izliven u zasićeni rastvor NaHCO3, pa su slojevi bili razdvojeni, te je vodeni sloj bio ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su bili isprani sa 5% vodenom limunskom kiselinom i slanim rastvorom, pa su osušeni preko MgSO4, i koncentrovani. Sirovi proizvod je bio prečišćen na koloni sa silika gelom (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) da bi se dobio 5-jodo-N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid (XVIII) u vidu belog viskoznog ulja (19.1 g, 46 mmol, 92% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.84 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.60-4.04 (s, 5H), 5.86-6.08 (m, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 8.39 (s, 1H); ESIMS određena za C15H18IN3O3 m/z 416 (M+H).
Korak 4
[0216] Litijum aluminijum hidrid (160 mg, 4.21 mmol) je bio dodat u šaržama ohlađenom (0°C) rastvoru 5-jodo-N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida (XVIII) (1.46 g, 3.5 mmol) u THF. Mešanje je bilo nastavljeno na 0°C sve dok se reakcija nije okončala, približno 30 min. Reakcija je bila ugašena sporim dodavanjem EtOAc na 0°C, i cela smeša je bila izlivena u 0.4 N NaHSO4. Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom, pa je osušen preko MgSO4, te je koncentrovan, i prečišćen na koloni sa silika gelom (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) da bi se dobio 5-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran2-il)-1H-indazol-3-karbaldehid (II) u vidu bele čvrste materije (0.90 g, 3.15 mmol, 72% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.71 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.66-3.99 (m, 2H), 5.96-6.17 (m, 1H), 7.78 (d, J=6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS određena za C13H13IN2O2 m/z 357 (M+H).
[0217] Dobijanje međuproizvoda N-(5-bromopiridin-3-il)izobutiramida (XXIV) je prikazano dole u referentnoj šemi 6.
Korak 1
[0218] 3-amino-5-bromo piridin (XXII) (1 ekv) je bio rastvoren u DCM, pa je bio ohlađen na 0°C pre dodavanja piridina (2.2 ekv) i izobutiril hlorida (XXIII) (1.1 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h sve dok TLC nije pokazala da je reakcija bila okončana. Reakciona smeša je bila razređena sa DCM i isprana sa vodom. Organski ekstrakt je bio osušen, pa je koncentrovan i prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem silika gela (100-200 meša) da bi se dobio N-(5-bromopiridin-3-il)izobutiramid (XXIV) u vidu beličaste čvrste materije, (71% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 8.55-8.35 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.28-1.27 (d, 6H); ESIMS određena za C9H11BrN2O m/z 243.05(M+H).
[0219] Sledeće jedinjenje je bilo dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u gornjoj šemi 6.
[0220] N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamid (XXVIII): Beličasta čvrsta materija, (67% prinos),<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz)) δ ppm 8.55-8.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.02-1.01 (d, J = 6Hz, 6H); ESIMS određena za C10H13BrN2O m/z 258.80 (M+H).
[0221] Dobijanje međuproizvoda (LX) je prikazano dole u referentnoj šemi 12.
Korak 1
[0222] Smeša 3-nitropiridin-4-amina (LVII) (10 g, 71.94 mmol) i sirćetne kiseline (120 mL) je bila dodata u hermetički zatvorenu epruvetu, što je bilo praćeno dodavanjem NaOAc (29.50g, 93.52mmol) i ukapavanjem broma (4.7ml 359.7 mmol) uz mešanje. Hermetički zatvorena epruveta je bila zagrevana na 100°C tokom 28 h sve dok TLC nije pokazala da je polazni materijal bio potrošen. Reakciona smeša je bila koncentrovana da bi se dobila čvrsta materija koja je bila rastvorena u vodi, te je alkalizovana sa NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su bili osušeni, pa su koncentrovani da bi se dobio 3-bromo-5-nitropiridin-4-amin (LVIII) u vidu žute čvrste materije (12 g, 55 mmol, 77% prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESIMS određena za C5H4BrN3O2m/z 217, 219 (M+, M+2).
Korak 2
[0223] Rastvor 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (6 g, 26 mmol), piridin-3-ilborne kiseline (3.54 g, 29 mmol), 1 N Na2CO3 rastvora (78 ml) i 1,4-dioksana (150 mL) je bio degaziran sa argonom tri puta. Pd(PPh3)2Cl2 (927 mg, 5 mmol%) je bio dodat reakciji i rastvor je bio refluksovan tokom 15h sve dok TLC nije pokazala da je reakcija bila okončana. Reakcija je bila propuštena kroz podlogu od celita (Celite<®>), a onda je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je bila koncentrovana, a ostatak je bio stavljen u EtOAc. Organski ekstrakt je bio ispran sa vodom, pa je osušen i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je bio prečišćen na koloni sa silika gelom (100% EtOAc → 2:98 MeOH:DCM) da bi se dobio 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amin (LIX) u vidu žute čvrste materije (5 g, 23.1 mmol, 87% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H),7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS određena za C10H8N4O2 m/z 216.95 (M+H).
Korak 3
[0224] Rastvoru 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) (5 g, 23 mmol) u MeOH (20 mL) je bilo dodato 10% Pd/C. Rastvor je bio pročišćen sa vodonikom, pa je bio mešan sa vodonikom i zatim je bio mešan na sobnoj temperaturi pod vodonikom tokom 15 h. Suspenzija je bila isfiltrirana kroz celit (Celite<®>), pa je bila koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 3,3'-bipiridin-4,5-diamin (LX) u vidu beličaste čvrste materije (3.3 g, 17.7 mmol, 76% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ ppm 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS određena za C10H10N4 m/z 187.10 (M+H).
[0225] Sledeće jedinjenje je bilo dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u gornjoj šemi 12.
[0226] 5-(3-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (LXIII): Beličasta čvrsta materija, (76% prinos),<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4.72 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS određena za C11H10FN3 m/z 204.1 (M+H).
[0227] Dobijanje međuproizvoda (LXXI) je prikazano dole na šemi 13.
Korak 1
[0228] Rastvor 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (618 mg, 2.83 mmol) u 1-metilpiperazinu (1 mL, 8.51 mmol) je bio zagrevan na 140°C preko noći. Reakcija je bila izlivena u EtOAc/H2O smešu; organski sloj je bio izdvojen, pa je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je bio prečišćen na koloni sa silika gelom (100% CHCl3→ 3:97 MeOH(7N NH3):CHCl3) da bi se dobio 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amin (LXX) u vidu žute čvrste materije (382 mg, 1.61 mmol, 56.7% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 2.20 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 4H), 4.52-3.54 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.78 (s, 1H); ESIMS određena za C10H15N5O2m/z 238 (M+H).
Korak 2
[0229] Rastvoru 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) (382 mg, 1.61 mmol) u MeOH (11 mL) je bilo dodato 10% Pd/C. Rastvor je bio pročišćen sa vodonikom, pa je mešan na sobnoj temperaturi pod vodonikom tokom 4 h. Suspenzija je bila isfiltrirana kroz celit (Celite<®>) i zatim je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamin (LXXI) u vidu purpurne čvrste materije (330 mg, 1.59 mmol, 99% prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); ESIMS određena za C10H17N5 m/z 208 (M+H).
Primer 1.
[0230] Dobijanje referentnog jedinjenja (1) je prikazano dole na šemi 16.
Korak 1-2
[0231] Rastvor 5-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karbaldehida (II) (498 mg, 1.4 mmol), bis(pinakolato)dibora (426 mg, 1.6 mmol), KOAc (412 mg, 4.2 mmol) i suvog DMF (10 mL) je bio pročišćen sa azotom. Reakciji je bio dodat Pd(dppf)2Cl2 (68 mg, 0.08 mmol), pa je ponovo bila pročišćena sa azotom. Rastvor je bio zagrevan na 90°C tokom 2 h. Kada je TLC pokazala nestanak (II), rastvor je bio ohlađen do sobne temperature. Ovom rastvoru su bili dodati K3PO4 (446 mg, 2.1 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamid (XXVIII) (358 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.042 mmol) i voda (2 mL). Rastvor je bio pročišćen sa azotom, pa je zagrevan na 90°C tokom 4 h. Reakcija je bila propuštena kroz podlogu od celita (Celite<®>), a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio suspendovan u vodi, pa je tretiran ultrazvukom, te je isfiltriran i osušen. Sirovi proizvod je bio prečišćen na koloni sa silika gelom (100% DCM → 3:97 MeOH:DCM) da bi se dobio N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamid (LXXXIV) u vidu beličaste čvrste materije (239 mg, 0.59 mmol, 42% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.96 (d, 6H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 3H), 2.26 (d, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.23 (s, 1H); ESIMS određena za C23H26N4O3m/z 407.3 (M+H).
Korak 3-4
[0232] Rastvor N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) (52 mg, 0.127 mmol), 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamina (LXXI) (29 mg, 0.13 mmol) i sumpora (45 mg, 0.13 mmol) u suvom DMF (10 mL) je bio zagrevan na 140°C preko noći. Reakcija je bila ohlađena i uparena pod vakuumom. Viskozni ostatak je bio osušen preko noći pod vakuumom. Čvrsta materija je bila isprana sa hladnom vodom, pa je osušena pod vakuumom. Sirovi proizvod (LXXXV) je bio rastvoren u DCM (5 mL), što je bilo praćeno sa Et3SiH (48 µL, 0.30 mmol) i sporim dodavanjem TFA (2.5 mL). Reakcija je bila mešana sve dok TLC (10% MeOH/DCM) nije pokazala da je reakcija bila okončana. Reakcija je bila uparena pod vakuumom, a ostatak je bio tretiran sa vodom, pa sa ultrazvukom, a zatim je alkalizovan sa vod. amonijakom. Čvrste materije su bile isfiltrirane, pa su isprane sa hladnom vodom i osušene. Sirovi proizvod je bio zagrevan u EtOAc, a onda je isfiltriran na toplo da bi se odstranile nečistoće. Ostavljeno je da se vreli EtOAc rastvor polako ohladi do sobne temperature, pa je isfiltriran da bi se dobio 3-metil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamid 1 u vidu ružičaste čvrste materije (36 mg, 0.071 mmol, 59% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.97 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS određena za C28H31N9O m/z 510.5 (M+H).
[0233] Sledeće jedinjenje je bilo dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u gornjem referentnom primeru 1.
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamid 10
[0234] Bela čvrsta materija (98% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84 (dd, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.87 (d, 2H), 10.23 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS određeno za C29H24FN7O m/z 506.1 (M+H).
Primer 2.
[0235] Gore sintetizovana jedinjenja su bila proverena uz korišćenje procedure testiranja za Wnt aktivnost koja je opisana u nastavku.
[0236] Reporter ćelijske linije se mogu generisati stabilnom transdukcijom ćelija ćelijskih linija kancera (npr. raka debelog creva) sa lentivirusnim konstruktom koji sadrži promoter koji reaguje na wnt započinjanjem ekspresije gena luciferaze svitaca.
[0237] Mogu se napraviti lentivirusni konstrukti u kojima je SP5 promoter, jedan promoter koji ima osam mesta vezivanja TCF/LEF dobijenih od SP5 promotera, vezan uzvodno od gena luciferaze svitaca. Lentivirusni konstrukti takođe mogu sadržati gen rezistencije na higromicin kao selektabilni marker. Konstrukt SP5 promotera se može upotrebiti za transdukciju SW480 ćelija, ćelijske linije raka debelog creva koja ima mutirani APC gen koji generiše skraćeni APC protein, što dovodi do deregulisane akumulacije β-katenina.
Kontrolna ćelijska linija može biti generisana uz korišćenje drugog lentivirusnog konstrukta koji sadrži gen luciferaze pod kontrolom SV40 promotera koji ne zahteva β-katenin za aktivaciju.
[0238] Kultivisane SW480 ćelije koje nose reporter konstrukt se mogu distribuirati sa približno 10,000 ćelija po bunarčiću u 384 bunarčića ploča sa više bunarčića. Jedinjenja iz biblioteke jedinjenja sa malim molekulima se onda mogu dodati u bunarčiće u polu-log razređenjima uz korišćenje tri mikromolske vršne koncentracije. Niz kontrolnih bunarčića za svaki tip ćelija dobija samo pufer i rastvarač jedinjenja. Dvadeset četiri časa posle dodavanja jedinjenja, može se testirati aktivnost reportera za luciferaze, na primer, dodavanjem BrightGlo luminescence reagensa (Promega) i Victor3 čitačem ploča (Perkin Elmer).
Očitavanja se mogu normalizovati sa ćelijama tretiranim samo sa DMSO, a normalizovane aktivnosti se onda mogu upotrebiti u izračunavanjima IC50. Tabela 2 prikazuje aktivnost izabranih analoga indazola.
Tabela 2.
Primer 3.
[0239] Dobijanje parenteralne suspenzije sa jedinjenjem gornje formule za lečenje bolesti kostiju/hrskavice.
Tabela 3. Približna rastvorljivost jedinjenja gornje formule
[0240] Dinamička sorpcija pare pokazuje da je apsorbovano do 17.2% vode, što pokazuje higroskopnost jedinjenja gornje formule.
Tabela 4. Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije za jedinjenje gornje formule
[0241] Priprema 220 µg/mL suspenzije u 0.5% CMC/0.05% tween 80 počinje stavljanjem 597 g ± 1 g Gibco 1X PBS u staklenu bocu od 1 L. Korišćenjem sterilnog šprica od 1 mL se odmeri 0.3 mL Tween 80. U posudu za odmeravanje se odmeri 3 g ± 0.1 g karboksimetil celuloze 7LXF PH (CMC). Započne se mešanje Tween80/PBS rastvora i polako se poprska CMC u bocu od 1 L koja sadrži PBS/Tween smešu (poveća se brzina mešanja ako je neophodno). Kada se vizuelno disperguje i polimer hidratiše, onda započne zagrevanje posude na grejnoj ploči da bi se podstakla fazna inverzija (mutnoća). Kada rastvor bude hladan na dodir, onda se za NLT isfiltrira 120 mL u staklenu bocu od 250 mL. Odmeri se 27 mg jedinjenja gornje formule i suspenduje mešanjem uz pomoć 120 g sterilno isfiltriranog CMC/tween rastvora. Napune se Schott staklene bočice od 2 mL i stave Flurotec obloženi čepovi od 13 (West Pharma) i onda se bočice autoklaviraju na 260°F za NLT 25 minuta. Merenje veličine čestica (Tabela 4) je bilo izvršeno posle autoklaviranja uz korišćenje Horiba L-950.
Tabela 5.
Tabela 6.
Primer 4.
[0242] Priprema parenteralnog preparata sa jedinjenjem gornje formule.
[0243] Odmeri se 10 mg jedinjenja gornje formule (ili njegove soli) i onda rastvori uz pomoć 10 mL propilen glikola (USP stepena), uz korišćenje aseptičnih tehnika, pa se rastvor sterilno isfiltrira uz korišćenje Millex GP filtera sa špricem u sterilni stakleni (tip II) sud. Pre parenteralne administracije doda se 10mL gornjeg rastvora u propilen glikolu u bočicu koja sadrži 90 mL sterilne vode, pa se dobro promeša.
Primer 5.
[0244] Priprema suspenzije za intravitrealnu injekciju sa jedinjenjem gornje formule.
[0245] Odmeri se 10 mg mikronizovanog jedinjenja gornje formule (medijana veličine čestica 5 µm) dodatog polako uz mešanje u 100 mL rastvora 0.5% karboksimetil celuloze (Aqualon 7LXF) i 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda) rastvorenog u PBS (Gibco, pH 7.4). Finalna suspenzija se stavi u staklene bočice od 2 mL, pa se konačno sterilizuje autoklaviranjem.
[0246] Takođe je razmotreno da se toplotom sterilizuje mikronizovano jedinjenje gornje formule i aseptično meša sa sterilno isfiltriranim rastvorom 0.5% karboksimetil celuloze (Aqualon 7LXF) i 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda) rastvorenog u PBS (Gibco, pH 7.4).
[0247] Administracija je bila izvršena uz korišćenje igle od 30G i zapremine od približno 50 µL za intravitrealnu injekciju kod zečeva, a prisustvo leka u zadnjem delu oka (horoid/retina) je bilo potvrđeno LC/MS analizom posle ekstrakcije uz korišćenje rastvora acetonitrila/ mravlje kiseline.
Primer 6.
[0248] Kompozicija za intratimpansku injekciju sa jedinjenjem gornje formule.
[0249] Odmeri se 10 mg jedinjenja gornje formule i rastvori uz pomoć 100 mL propilen glikola (USP stepena), uz korišćenje aseptičnih tehnika, pa se rastvor sterilno isfiltrira uz korišćenje Millex GP filtera sa špricem u sterilni stakleni (tip II) sud. Pre parenteralne administracije, doda se 10 mL gornjeg rastvora u propilen glikolu u bočicu koja sadrži 90 mL sterilne vode, pa se dobro pomeša.
[0250] Administracija se vrši uz korišćenje igle od 25G i zapremine od približno 200 µL za intratimpansku injekciju ciljanjem kroz okrugli prozor membrane.
Primer 7.
[0251] Priprema kompozicije za pulmonarno davanje sa jedinjenjem gornje formule za lečenje plućne fibroze.
[0252] Odmeri se 100 mg jedinjenja gornje formule (ili njegove soli) dodatog polako uz mešanje 100 mL rastvora 1.5% dekstroze (ili laktoze) 0.05% tiloksapola. Finalni rastvor je sterilno isfiltriran rastvor uz korišćenje Millex GP filtera sa špricem.
[0253] Administracija se vrši uz korišćenje mlaznog nebulizera (Pari LC plus) ili nebulizera za aerosol.
[0254] C57/B16 miševi su dozirani tokom 30 minuta samo preko nosne komore (CH tehnologija) sa protokom od 15 LPM, raspodela veličine čestica i doza je bila merena pomoću 7 stepenog impaktora (1 LPM) postavljenog u jedan od portova. Dobijena je medijana veličine čestica aerosola od 1.2 µm sa GSD od 1.8 µm i brzina doziranja od 1.8 µM/min/mišu.
Tabela 7.
[0255] Razređena formulacija 0.5 mg/mL jedinjenja gornje formule je bila nebulizovana tokom 10 i 30 minuta C57/bl6 miševima (životinje sa bleomicinom indukovanom plućnom fibrozom administracijom bleomicina intratrahealnom administracijom), a jedinjenje gornje formule je bilo davano samo preko nosne komore (CH tehnologija) sa protokom od 20 LPM dnevno tokom 14 dana. Posle isteka 14 dana, životinje su bile testirane radi provere MMP-7 nivoa, pa su pluća bila ocenjena uz korišćenje Ashcroft sistema za ocenjivanje radi evaluacije plućne fibroze.
Tabela 8.
Primer 8.
[0256] Priprema suspenzije materijala za eluiranje leka sa jedinjenjem gornje formule.
Rastvor 1 (PLGA koji sadrži aktivno): Odmeri se 425mg PLGA 50:50 (PLGA 0.55-0.75, Lactel B6010-2P) 4.5 mg jedinjenja gornje formule 4mL dihlorometana, pa se dobro pomeša da bi se rastvorilo.
Rastvor 2 (1% PVA rastvor): Doda se 40 mL DI vode, pa se onda doda 413 mg polivinil alkohola (Sigma 87-89% hidrolizovan, PN 363170-25), pomeša se da se rastvori, pa se onda sterilno isfiltrira kroz PES filter sa špricom od 0.22 µ (Millipore Millex GP).
[0257] Formiranje PLGA mikročestica: Doda se 20 mL rastvora 2 u čisti sterilni sud, dok se uz mešanje (mešanje velikom brzinom) polako doda svih 4 mL rastvora 1 rastvoru 2.
[0258] Izraz "sadrži" kada se ovde koristi je sinomim za "uključuje," "obuhvata," ili "naznačen sa" i on je inkluzivan ili ima otvoreni kraj i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake postupka.
D

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju poremećaja ili bolesti izabranih između: dijabetičarske retinopatije, plućne fibroze, reumatoidnog artritisa, skleroderme, gljivične ili virusne infekcije, bolesti kostiju ili hrskavice, Alchajmerove bolesti, osteoartritisa i plućne bolesti.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju genetske bolesti izazvane mutacijama u Wnt signalnim komponentama, pri čemu je genetska bolest izabrana između: polipoze koli, sindroma osteoporoze-pseudoglioma, familijarne eksudativne vitreoretinopatije, retinalne angiogeneze, rane koronarne bolesti, tetra-amelija sindroma, regresije i virilizacije Milerovog kanala, SERKAL sindroma, dijabetes melitusa tipa 2, Furmanovog sindroma, Al-Avadi/Raas-Rotšild/Šincelovog fokomelija sindroma, odonto-oniho-dermalne displazije, gojaznosti, malformacije rascep šake/stopala, sindroma kaudalne duplikacije, ageneze zuba, Vilmsovog tumora, skeletne displazije, fokalne dermalne hipoplazije, autozomne recesivne anonihije, defekata neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindroma, sindroma fragilnog X hromozoma, ICF sindroma, Angelmanovog sindroma, Prader-Vilijevog sindroma, Bekvit-Videmanovog sindroma i Retovog sindroma.
  5. 5. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 3, pri čemu je poremećaj ili bolest osteoartritis.
RS20170884A 2012-04-04 2013-03-13 Indazolski inhibitori wnt signalnog puta i njihove terapeutske primene RS56292B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261620107P 2012-04-04 2012-04-04
EP13772420.9A EP2760285B1 (en) 2012-04-04 2013-03-13 Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
PCT/US2013/031055 WO2013151708A1 (en) 2012-04-04 2013-03-13 Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56292B1 true RS56292B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=49292798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170884A RS56292B1 (sr) 2012-04-04 2013-03-13 Indazolski inhibitori wnt signalnog puta i njihove terapeutske primene

Country Status (33)

Country Link
US (9) US8673936B2 (sr)
EP (3) EP3915988A1 (sr)
JP (3) JP6167169B2 (sr)
KR (1) KR102048107B1 (sr)
CN (2) CN104202984B (sr)
AU (2) AU2013243899B2 (sr)
BR (1) BR112014023639B1 (sr)
CA (1) CA2853703C (sr)
CL (1) CL2014002511A1 (sr)
CO (1) CO7230336A2 (sr)
CY (1) CY1119485T1 (sr)
DK (1) DK2760285T3 (sr)
ES (1) ES2635386T3 (sr)
HR (1) HRP20171322T1 (sr)
HU (1) HUE033829T2 (sr)
IL (2) IL234743A (sr)
LT (1) LT2760285T (sr)
MA (1) MA37450B1 (sr)
ME (1) ME02832B (sr)
MX (1) MX355435B (sr)
MY (1) MY174896A (sr)
NZ (3) NZ629323A (sr)
PE (1) PE20142216A1 (sr)
PH (3) PH12017500997A1 (sr)
PL (1) PL2760285T3 (sr)
PT (1) PT2760285T (sr)
RS (1) RS56292B1 (sr)
RU (2) RU2638932C2 (sr)
SG (2) SG10201610539RA (sr)
SI (1) SI2760285T1 (sr)
SM (1) SMT201700414T1 (sr)
WO (1) WO2013151708A1 (sr)
ZA (3) ZA201406273B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011019651A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
PH12017500997A1 (en) * 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
NZ629282A (en) 2012-05-04 2017-04-28 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CA2897400A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
GB201322333D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
CA2942687A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
ES2720324T3 (es) * 2014-03-27 2019-07-19 Merck Patent Gmbh Piridil piperidinas
KR20170029490A (ko) 2014-07-11 2017-03-15 제넨테크, 인크. 노치 경로 억제
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
EP3311841B1 (en) 2015-06-16 2021-07-28 PRISM BioLab Co., Ltd. Anticancer agent
CN107614504B (zh) 2015-06-23 2019-12-24 卫材R&D管理有限公司 甲酰胺化合物的晶体
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017062688A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
EP3359154B1 (en) 2015-10-08 2021-05-26 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
CN105254613A (zh) * 2015-10-08 2016-01-20 苏州云轩医药科技有限公司 具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用
KR20180073687A (ko) 2015-11-03 2018-07-02 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 호흡기 질환의 치료를 위한 jak 키나제 저해제 화합물
JP6982748B2 (ja) 2015-11-06 2021-12-17 バイオスプライス セラピューティクス インコーポレイテッド ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびそれらの抗炎症的使用
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
KR102593742B1 (ko) 2016-10-21 2023-10-24 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카복사마이드를 사용하는 방법 및 wnt/b-카테닌 신호전달 경로 억제제로서의 그들의 용도
JP7630905B2 (ja) * 2016-11-07 2025-02-18 バイオスプライス セラピューティクス インコーポレイテッド 単回用量の調整済み注射用製剤
RU2750539C2 (ru) 2017-02-08 2021-06-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения опухоли
EP3609498A1 (en) 2017-05-01 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Methods of treatment using a jak inhibitor compound
AU2018269996A1 (en) 2017-05-16 2019-11-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
UY37900A (es) * 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
CN108314721B (zh) * 2018-01-25 2021-06-22 首都医科大学 人Wnt5a-NL核酸重组体及其制备方法与应用
SG11202008029UA (en) 2018-02-23 2020-09-29 Samumed Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
US10759799B2 (en) 2018-06-15 2020-09-01 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
WO2021121420A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 江苏凯迪恩医药科技有限公司 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022012058A1 (zh) * 2020-07-16 2022-01-20 江苏凯迪恩医药科技有限公司 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022081502A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of lorecivivint
WO2022256419A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 University Of Maryland, Baltimore Dual wnt signaling pathway inhibitors and ampk activators for treatments of disease
JP2024524214A (ja) 2021-06-25 2024-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤としてのイミダゾロインダゾール化合物
CN114259565A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 广州市妇女儿童医疗中心 Wnt4在制备治疗纤维化药物中的应用
CN115353508B (zh) * 2022-08-24 2023-07-21 中国药科大学 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
KR20240148680A (ko) * 2023-04-04 2024-10-11 주식회사 펠레메드 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0410509A1 (en) 1989-07-25 1991-01-30 Duphar International Research B.V New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
SI1194425T1 (sl) 1999-06-23 2005-12-31 Sanofi Aventis Deutschland Substituirani benzimidazoli
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2001296871A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002050073A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
EP1435957B1 (en) 2001-04-30 2009-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3beta protein and protein complexes
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
JP2004536113A (ja) 2001-07-03 2004-12-02 カイロン コーポレイション チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物
US20030199516A1 (en) 2001-09-13 2003-10-23 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US7666867B2 (en) 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
IL161576A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1478357B1 (en) 2002-02-19 2007-01-31 Pfizer Italia S.r.l. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
MXPA04008130A (es) 2002-02-19 2004-11-26 Pharmacia Corp Derivados triciclicos de pirazol para el tratamiento de la inflamacion.
AU2003227741A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2487211C (en) 2002-06-04 2010-09-14 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo(1,5a) pyrimidine compounds as antiviral agents
US20050282733A1 (en) 2002-06-27 2005-12-22 Prins Johannes B Differentiation modulating agents and uses therefor
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
BRPI0407811A (pt) 2003-02-27 2006-02-14 Uriach Y Compania S A J composto derivados de pirazolopiridina, processo para a preparação dos mesmos, composição farmacêutica e respectivos uso
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
DE60319158T2 (de) 2003-07-03 2009-02-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisochinolinenderivaten als kinase inhibitoren
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
JP5095216B2 (ja) 2003-11-14 2012-12-12 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
CA2567977A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2008505167A (ja) 2004-07-05 2008-02-21 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組成物
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1778687A2 (en) 2004-07-27 2007-05-02 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AR050188A1 (es) 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
EP1861161A4 (en) 2005-01-24 2012-05-16 Neurosystec Corp APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
AU2006283941A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
AR055669A1 (es) 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0602178D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
AU2007228940A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP2001480A4 (en) 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
DE602007004618D1 (de) 2006-06-22 2010-03-18 Biovitrum Ab Publ Pyridin- und pyrazinderivate als mnk-kinaseinhibitoren
US20090263398A1 (en) 2006-07-14 2009-10-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7638518B2 (en) 2006-10-17 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica Substituted pyrazole kinase inhibitors
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
ATE507205T1 (de) 2006-12-11 2011-05-15 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
ES2396160T3 (es) 2006-12-14 2013-02-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de DIHIDROPIRIDINA que utiliza como inhibidores de la proteina quinasa
JP2010524858A (ja) 2007-04-10 2010-07-22 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 縮合環複素環キナーゼ調節因子
US20100137394A1 (en) 2007-04-30 2010-06-03 Grenentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
CA2871493C (en) 2007-05-10 2017-03-28 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof
US20080287452A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
US8304408B2 (en) 2007-05-24 2012-11-06 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
WO2008154241A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009016072A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. A morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors
RU2350271C1 (ru) 2007-08-20 2009-03-27 Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи", ФГУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова Росмедтехнологий" Способ лечения ранних стадий остеоартроза тазобедренного сустава
EP2185556A1 (en) 2007-08-27 2010-05-19 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
US9259399B2 (en) 2007-11-07 2016-02-16 Cornell University Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy
CA2704125A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
US8445491B2 (en) * 2008-05-27 2013-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
AU2010226829A1 (en) 2009-03-18 2011-09-15 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
AU2010229144B2 (en) 2009-03-23 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
EP3718560A3 (en) 2009-05-13 2020-12-09 The University of North Carolina at Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
EP2456310A4 (en) 2009-07-23 2013-01-23 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED BENZOIMIDAZOLSULFONAMIDES AND SUBSTITUTED INDOLSULFONAMIDES AS MGLUR4 POTENTIATORS
WO2011019651A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
BR112012002942A2 (pt) 2009-08-10 2015-10-13 Epitherix Llc indazóis como inibidores da trilha de sinalização de wnt/b-catenina e empregos terapêuticos destes.
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
UA108222C2 (xx) 2009-12-21 2015-04-10 СПОЛУКИ ЗАМІЩЕНОГО N-(1H-ІНДАЗОЛ-4-ІЛ)ІМІДАЗОЛ$1,2-а]ПІРИДИН-3-КАРБОКСАМІДУ ЯК ІНГІБІТОРИ cFMS
EP2556058B1 (en) 2010-04-06 2017-06-14 Peter MacCallum Cancer Institute Radioprotector compounds and methods
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PH12013501480A1 (en) 2011-01-13 2022-10-26 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2694060A4 (en) 2011-04-01 2014-09-10 Univ Utah Res Found SUBSTITUTED 3- (1H-BENZO- {D} -IMIDAZOL-2-YL-) 1H-INDAZOL ANALOGUE AS PDK1 KINASE INHIBITOR
US11325904B2 (en) 2011-08-02 2022-05-10 Buck Institute For Research On Aging Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of APP
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
CN103874700B (zh) 2011-08-12 2018-03-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4‑c]吡啶化合物和使用方法
CA2844730A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
US9290427B2 (en) 2012-01-30 2016-03-22 Universiteit Gent Anti-invasive compounds
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9174967B2 (en) 2012-05-04 2015-11-03 Basf Se Substituted pyrazole-containing compounds and their use as pesticides
NZ629282A (en) 2012-05-04 2017-04-28 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CA2897400A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
EP2945636B1 (en) 2013-01-16 2017-06-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9327886B2 (en) 2013-03-13 2016-05-03 Bayer Healthcare Llc Vial container with collar cap
WO2014139882A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
FR3011239A1 (fr) 2013-10-01 2015-04-03 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives comprenant un groupe pyrazole et un groupe indole, utiles en tant qu'inhibiteurs de la kinase gsk3
CA2942687A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US9538272B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Apple Inc. Acoustic mesh and methods of use for electronic devices
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023981A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180214428A1 (en) 2015-08-03 2018-08-02 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024013A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
JP6982748B2 (ja) 2015-11-06 2021-12-17 バイオスプライス セラピューティクス インコーポレイテッド ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびそれらの抗炎症的使用
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
KR102593742B1 (ko) 2016-10-21 2023-10-24 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카복사마이드를 사용하는 방법 및 wnt/b-카테닌 신호전달 경로 억제제로서의 그들의 용도
JP7630905B2 (ja) 2016-11-07 2025-02-18 バイオスプライス セラピューティクス インコーポレイテッド 単回用量の調整済み注射用製剤
US20220062240A1 (en) 2018-06-26 2022-03-03 Biosplice Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer using a clk inhibitor
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014002511A1 (es) 2015-01-09
KR20140143796A (ko) 2014-12-17
DK2760285T3 (en) 2017-09-18
CY1119485T1 (el) 2018-03-07
RU2638932C2 (ru) 2017-12-19
BR112014023639A2 (sr) 2017-06-20
PH12014502183B1 (en) 2014-12-10
SMT201700414T1 (it) 2017-11-15
US10947228B2 (en) 2021-03-16
US9994563B2 (en) 2018-06-12
PH12017501588A1 (en) 2018-07-02
SG10201610539RA (en) 2017-02-27
ZA201906378B (en) 2022-12-21
EP2760285B1 (en) 2017-06-21
AU2016203274B2 (en) 2017-09-14
SI2760285T1 (sl) 2017-11-30
SG11201406310RA (en) 2014-11-27
AU2013243899A1 (en) 2014-04-24
JP6401345B2 (ja) 2018-10-10
LT2760285T (lt) 2017-10-10
US8987298B2 (en) 2015-03-24
US8673936B2 (en) 2014-03-18
KR102048107B1 (ko) 2019-11-22
NZ629323A (en) 2016-12-23
US20190071440A1 (en) 2019-03-07
HRP20171322T1 (hr) 2017-10-20
ZA201406273B (en) 2019-12-18
EP2760285A4 (en) 2015-04-22
MX2014011996A (es) 2014-11-10
JP6167169B2 (ja) 2017-07-19
RU2014144309A (ru) 2016-05-27
PH12017500997A1 (en) 2018-02-19
PT2760285T (pt) 2017-08-16
US20200190082A1 (en) 2020-06-18
RU2682245C1 (ru) 2019-03-18
US9199991B2 (en) 2015-12-01
EP3284744A1 (en) 2018-02-21
US20240116927A1 (en) 2024-04-11
PH12014502183A1 (en) 2014-12-10
MX355435B (es) 2018-04-18
US20140005170A1 (en) 2014-01-02
US10407425B2 (en) 2019-09-10
PL2760285T3 (pl) 2017-12-29
ME02832B (me) 2018-01-20
ES2635386T3 (es) 2017-10-03
ZA201906377B (en) 2023-04-26
CN104202984A (zh) 2014-12-10
MA37450A1 (fr) 2016-07-29
BR112014023639B1 (pt) 2022-03-29
US20130267495A1 (en) 2013-10-10
CA2853703C (en) 2019-01-22
IL254935A0 (en) 2017-12-31
CN106892916A (zh) 2017-06-27
MA37450B1 (fr) 2018-03-30
NZ727358A (en) 2018-10-26
JP2017214393A (ja) 2017-12-07
US8664241B2 (en) 2014-03-04
HUE033829T2 (en) 2018-01-29
CO7230336A2 (es) 2015-03-31
IL234743A (en) 2017-10-31
EP3915988A1 (en) 2021-12-01
US20140179696A1 (en) 2014-06-26
CA2853703A1 (en) 2013-10-10
JP2018188479A (ja) 2018-11-29
CN104202984B (zh) 2017-04-05
JP2015512443A (ja) 2015-04-27
NZ740938A (en) 2019-11-29
PE20142216A1 (es) 2015-01-12
US20230013144A1 (en) 2023-01-19
MY174896A (en) 2020-05-20
AU2013243899B2 (en) 2016-02-25
AU2016203274A1 (en) 2016-06-09
US20150152105A1 (en) 2015-06-04
EP2760285A1 (en) 2014-08-06
WO2013151708A1 (en) 2013-10-10
US11697649B2 (en) 2023-07-11
US20160297812A1 (en) 2016-10-13
EP3284744B1 (en) 2021-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11697649B2 (en) Indazole inhibitors of the Wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
EP2770994B1 (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
HK1194616B (en) Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
HK1194616A (en) Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
HK1197724B (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof