RS56004A

RS56004A - Derivati triazolo-kvinolina korisni kao veznici receptora adenozina

Info

Publication number: RS56004A
Application number: YU56004A
Authority: RS
Inventors: Peter Aranyi; Laszlo Balazs; Sandor Batori; Judit Bence; Kinga Boer; Felix Hajdu; Zoltan Kapui; Endre Mikus; Tibor Szabo; T. Lajos Nagy; Geza Timari; Katalin Urban-Szabo; Erzsebet Walcz
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-17
Publication date: 2006-10-27
Also published as: IL162444A0; HUP0402282A2; AU2002353240B2; EA200400848A1; CN1307175C; HUP0105407A2; KR20040072671A; EP1456204A1; KR100934796B1; UA79955C2; EA007066B1; CA2470064A1; HRP20040672A2; IS7318A; CA2470064C; US20050124648A1; NZ534016A; US7365089B2; US20080146604A1; MXPA04006113A

Abstract

Predmetni pronalazak odnosi se na veznike A3 receptora adenozina opšte formule (I), među njima poželjno na antagoniste, kao i na njihove soli, solvate i izomere i farmaceutske preparate koji ih sadrže, na upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kao i njihovih soli, solvata i izomera, na pripremanje jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solvata i izomera, dalje na nove intermedijere opšte formule (II) i na njihovo prirpemanje.

Description

DERIVATI TRIAZOLO-KVINOLINA KORISNI KAO VEZNICI

RECEPTORA ADENOZINA

OMast_|irQriaiaska

Predmetni pronalazak odnosi se na veznike A3receptora adenozina opšte formule (I), među njima poželjno na antagoniste, kao i na njihove soli, solvate i izomere i farmaceutske preparate koji ih sadrže, na upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kao i njihovih soli, solvata i izomera, na pripremanje jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solvata i izomera, dalje na nove intermedijere opšte formule (II) i na njihovo pripremanje.

Stanje t ehnike

Adenozin je dobro poznata komponenta nekoliko endogenih molekula (ATP, NAD<+>, nukleinskih kiselina). Sem toga on igra važnu regulatornu ulogu u mnogim fiziološkim procesima. Efekat adenozina na funkcionisanje srca je otkrivenveć1929. (Drury i Szentgyogyi, J Phvsiol 68: 213, 1929). Identifikacija rastućeg broja fizioloških funkcija posredovanih adenozinom i otkriće novih podtipova receptora adenozina dala je mogućnosti za terapeutsku primenu specifičnih veznika (Poulse, S.A. i Qinin, RJ. Bioorganic and Medicinal Chemistrv 6: 619, 1998).

Do danas su receptori za adenozin klasifikovani u tri glavne klase: A,, A2i A3. A, podtip je delimično odgovoran za inhibiranje adenilat ciklaze putem vezivanja za G, membranski protein, delimično utiče na druge sisteme poruka. A2podtip receptora može se podeliti na dva dodatna podtipa A2ai A2b- receptore koji stimuiišu aktivnost adeliat ciklaze. Sekvenca receptora adenozina A3je nedavno identifikovana iz biblioteke cDNK iz testisa pacova. Kasnije je dokazano da ona odgovara novom, funkcionalnom receptom adenozina. Aktivacija A3receptora je vezana takođe sa nekoliko drugih sistema poruka, npr., inhibiranje adenilat ciklaze i stimulisanje fosfolipaze C i D.

Receptori adenozina nađeni su u nekoliko organa i regulišu njihove funkcije. I A, i A2areceptori igraju važne uloge u centralnom nervnom sistemu i kardiovaskularnom sistemu. U CNS, adenozin inhibira oslobađanje sinaptičkih transmitera čiji je efekat posredovan sa A, receptorima. U srcu, takođe A, receptori deluju na negativne inotropne, hronotropne i dromo-tropne efekte adenozina. A2areceptori adenozina locirani u relativno visokom broju u striatumu, pokazuju funkcionalnu interakciju sa dopaminskim receptorima u regulaciji sinaptičke transmisije. A2areceptori adenozina u endotelijalnim i glatkim mišićnim ćelijama su odgovorni za vazodi-lataciju indukovanu adenozinom.

Na osnovu identifikacije mRNK, A2breceptori adenozina su široko rasprostranjeni u različitim tkivima. Oni su bili identifikovani u gotovo svakom tipu ćelija, ali je njihova ekspresija najviša u tankom crevu i bešici. Ovaj pod tip verovatno takođe ima važnu regulatronu funkciju u regulaciji vaskularnog tonusa i igra ulogu u funkcionisanju mast ćelija.

Nasuprot A, i A2areceptorima, gde je distirbucija u tkivima detektovana na nivou proteina, prisustvo A2breceptora i A3receptora je detektovano na osnovu nivoa njihovih mRNK. Eksperesioni nivoi za A3receptore adenozina su vrlo niski u poređenju sa drugim podtipovima i visoko zavisni od vrste. A3receptori adenozina su primarno eksprimirani u centralnom nervnom sistemu, testisima, imunom sistemu i izgleda da su uključeni u modulaciji oslobađanja medijatora iz mast ćelija u trenutnoj hipersenzitivnoj reakciji..

A3antagonisti koji su do sada publikovani u literaturi pripadaju grupi flavonoida, derivata 1,4-dihidropiridina, triazolokvinazolina, tiazolonaftiridina i tiazolopirimidina. Predmetni pronalazak odnosi se na novi tip efektivnih A3antagonista, koji imaju imidazokvinolin strukturu.

Za terapeutsku upotrebu neophodno je da se obezbedi da se molekul ne vezuje, ili se vezuje samo u slučaju vrlo visoke koncentracije Au A2ai A2bpod-tipova receptora adenozina. Naš predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) kao i na njihove soli, solvate i izomere koji imaju veliku selektivnost za A3pod-tip receptora adenozina.

Qpis_pro_naJaska

Naš cilj je bio da pripremimo A3veznike pre svega sa strukturom tiazolo-kvinolina i među njima poželjno antagoniste, koji imaju jak antagonistički efekat i pokazuju visoku selektivnost za A3receptor, tj., inhibiraju A3receptor u mnogo nižoj koncentraciji nego što inhibiraju Ai>A2ai A2breceptore, Dalji ciljevi bili su da se postigne stabilnost, biodostupnost, terapeutski indeks i podaci o toksičnosti koji omogućuju da se razviju nova jedinjenja u lek supstance i da zahvaljujući pogodnoj enteralnoj apsorpciji jedinjenja mogu da se primene oralno.

Našli smo da jedinjenja opšte formule (I) - gde

R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;

R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu;

R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; ili fenil grupu, tienil grupu,

ili furil grupu, po potrebi suspstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, ili atom halogena, ili 5- ili 6 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota ili 5 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom CM alkoksi grupom ili atomom halogena;

R<4>i R° zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom ili jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, hidroksi grupom ili atomom halogena;

R<6>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, C,.4alkoksikarbonil grupu ili

karboksi grupu;

R<7>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.„ alkil grupu; ili C,.4alkilen grupu, po potrebi supstitusanu sa fenil grupom, ili za fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu ili furil . grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C:. 4 alkoksi grupom, hidroksi grupom, trifluorometil grupu, cijano grupom ili atomom halogena, amino, mono- ili dialkilamino grupu, ili 5 do 6 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili 5 člani heteroaromatični prsten, koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili

jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravoih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, ili atom halogena;

X predstavlja -CH2-grupu, -NH-grupu, -NR<12->grupu, ili atom sumpora ili atom kiseonika ili sulfo grupa ili sulfoksi grupa - gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C36cikloalkil grupu-;

n predstavlja nulu, 1 ili 2 -

i njihove soli, solvate i njihove optički aktivne izomere i njihove soli, njihove solvate koji

zadovoljavaju gornje kriterijume.

Detaljna značenja gore nabrojenih supstituenata su sledeća:

Pod pravom ili razgranatom C,.4alkil grupom podrazumevamo metil-, etii-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, sekundarni-butil-, tercijarni-butil-, poželjno etil- ili metil grupu.

Pod pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom podrazumevamo metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, butoksi-, izobutoksi-, sekundarni-butoksi-, tercijarni-butoksi, poželjno etoksi- ili metoksi grupu.

Heteroaromatični prsten koji sadrži jedan ili dva ili tri atoma azota označava pirol, imi-dazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin i 1,3,4-triazin prsten. Prsten je po potrebi supstituisan sa C,.4alkil.

Heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan kiseonika ili atom sumpora označava oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazolski prsten. Prsten je po potrebi supstituisan sa C,.4alkil grupom.

Soli jedinjenja opšte formule (I) označavaju soli date sa neorganskim i organskim kiselinama i bazama. Poželjne soli su one date sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, etansumporna kiselina, tartarična kiselina, sukcinska kiselina, fumarična kiselina, maleična kiselina, limunska kiselina.

Solvati označavaju solvate date sa različitim rastvaračima, kao što je na primer sa vodom ili etanolom.

Jedinjenja opšte formule (I) pokazuju geometrijski i optički izomerizam, tako da se pronalazak takođe odnosi na mešavine geometrijskih izomera, na racemske ili optički aktivne geometrijske izomere, kao i njihove soli i solvate.

Povoljna grupa jedinjenja opšte formule (I) je formirana od jedinjenja opšte formule (IA), gde

R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;

R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu;

R<3>predstavlja fenil -, tienil- ili furil grupu;

R<8>, R<9>, R'° i R<n>predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4 alkil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena;

ili

R<a>i R<n>predstavljaju atom vodonika i R<9>i R<10>formiraju zajedno metilendioksi grupu;

R<6>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu;

R<7>predstavlja 4-metoksifenil grupu, 3-metoksifenil grupu, 3-metoksifenil grupu, 3-tienil grupu, 3-piridil grupu, 3-hidroksifenil grupu ili 3-furil grupu;

X predstavlja -NH grupu ili atom kiseonika i

n predstavlja 1 -

i njihove soli i solvate, optički aktivne izomere i njihove soli i solvate.

Posebno su povoljna sledeća jedinjenja koja ispunjavaju gornje uslove: 2-(4-metoksifenil)-9-benzilamino-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin;

2-(2furil)-9-(2-furilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin;

2-(3,4-metilendioksifenil)-9-(2-furilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin;

2-(3-piridil)-9-(2-tienilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin;

2-(3-hidroksifenil)-9-(2-tienilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin;

i njihove soli i njihove optički aktivni izomeri i njihove soli, solvati.

Prema drugim aspektima predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže aktivne principe jedinjenja opšte formule (I) i njihove izomere, soli i solvate, koji su poželjno oralni preparati, ali inhalabilne, parenteralne i transdermalne formulacije su takođe objekt predmetnog pronalaska. Gornji farmaceutski preparati mogu biti čvrste materije ili tečnosti, kao što su tablete, pilule, kapsule, umetci, rastvori, suspenzije ili emulzije. Čvrsti preparati, pre svega tablete i kapsule, su preferirani farmaceutski oblici,

Gornji farmaceutski preoarati pripremljeni su primenom uobičajenih farmaceutskih ekscipijenata koristeći standardne postupke.

Preparati opšte formule (I) mogu se upotrebiti u tretiranju patologija, u čijem razviću A3receptor igra ulogu.

Jedinjenja predmetnog pronalaska koja imaju selektivnu aktivnost na A3receptor mogu se upotrebiti u terapeutskim i/ili preventivnim tretmanima disfunkcije srca, bubrega, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema. Ona inhibiraju zaštitni efekt adenozina u rastućim tumorskim ćelijama, sprečavaju degranulaciju mast ćelija, inhibiraju produkciju citokina, smanjuju intraokularni pritisak, inhibiraju oslobađanje TNFa, inhibiraju migraciju eozinofila, neutrofila i drugih imunih ćelija, inhibiraju bronhokonstikciju i ekstravazaciju plazme.

Na osnovu tih efekata, antagonisti A3receptora predmetnog pronalaska mogu biti terapeutski korisni kao antiinflamatorni, antihistaminički, antiishemiski, antidepresivni, antiaritmički, bubrežno zaštitni, antitumorski, antiparkinsonovi i lekovi koji pojačavaju kognitivnu funkciju. Oni mogu takođe biti korisni u tretmanu ili prevenciji miokardijalnih reperfuzionih povreda, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i sindroma respiratornog bola odraslih (ARDS) uključujući hronični bronhitis, plućni enfizem ili dispneu, alergijske reakcije (npr., rinitis, odgovore na trovanje bršljanom, ortikariju, sklerodermu, artritis) druge autoimune bolesti, zapaljenje creva, Addison-ova bolest, Chron-ov sindrom, psoriaza, reumatizam, hipertenzija, poremećaji neurološke funkcije, glaukom i dijabetes (K.N. Klotz, Naunvn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362: 382, 2000; P.G. Baraldi es P.A. Borea, TiPS 21; 456, 2000).

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se preferentno koristiti za tretman bolesti kao što je astma, COPD i ARDS, glaukom, tumor, alergijske i imflamatorne bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija i bubrežne bolesti.

Prema drugom od njegovih aspekata, predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) u tretmanu gornjih patologija. Sugerisane dnevna doza je 0.1-1000 mg aktivnog sastojka u zavisnosti od prirode i jačine bolesti i od pola, težine itd. pacijenta.

Dalji predmet pronalaska je pripremanje jedinjenja opšte formule (I) i intermedijera opšte formule (II), (III) i (IV).

Intermedijeri opšte formule (II) su novi. Supstituenti opšte formule (II), (III) i (IV) imaju značenja kao što je definisano gore.

U postupku u skladu sa našim pronalaskom so 1,2-diamino-azinijum opšte formule (II) je reagovan sa jedinjenjem opšte formule (VII), gde je R<7>definisano kao i gore i Y predstavlja atom vodonika, atom halogena ili C,.4alkoksi grupu.poželjno sa pogodnim kiselim halogenidom ili estroma (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, (985)) i jedinjenjem opšte formule (I) ono što je dobijeno, ako je potrebno, transformisano je u njegove soli, solvate ili oslobođeno iz njegovih soli, solvata i izdvojeno u svoje geometrijske ili optičke izomere.

Zatvaranje prstena može se obaviti u prsisustvu trietilamina u dimetilformamidu ili iz drugih jedinjenja poznatih kao katalizatori za zatvaranje prstena sličnog tipa.

Zatvaranje prstena može se obaviti u širokom temperaturnom rasponu, poželjno između 20°C i 150°C.

Supstituenti jedinjenja opšte formule (I) mogu se transformisati jedan u drugi poznatim postupcima.

Jedinjenja opšte formule (II) - gde je značenjeR<1>,R2,R3,R4,Rs,R<6>, X i n isto kao što je definisano gore - mogu se dobiti pomoću nekoliko poznatih postupaka, među njima onaj pokazan u shemi 1., putem /V-aminacije jedinjenja formule (III), koristeći postupak /V-aminacije poznat u organskoj herniji (E.E. Glover, R.T. Rovvbotton, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I., 376,

(1976), G. Timari, Gy. Hajos, S. Batori i A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929 (1992)). Kao poželjni agens A/-aminacije može se primeniti O-tosil-hidroksilamin, ali se takođe mogu upotrebiti drugi agensi poznati kao N-aminatori.

Jedinjenja opšte formule (III) - gde je značenje R1,R2,R3,R4,R5,R<6>, X i n isto kao što je definisano gore, mogu se pripremiti iz jedinjenja formule (IV) - koristeći postupke poznate same po sebi (Nan Zhang, Bioorg and Med. Chem. Lett., 10, 2825, (2000)).

Jedinjenja opšte formule (IV) - gde je značenje R<4>, R<5>, R<6>isto kao što je definisano gore - mogu se pripremiti od jedinjenja opšte formule (V), koristeći postupke poznate same po sebi ((D.L. Levsen, J. Heterocvclic Chem., 24, 1611, (1987)).

Jedinjenja opšte formule (V) - gde je značenjeR4, R<5>,R<6>isto kao što je definisano gore - mogu se pripremiti koristeći postupke poznate same po sebi (Pfizer (ine) USP 4,175,193).

Jedinjenja pronalaska, opšte formule (I), (II), (III) i (IV) njihovo pripremanje i biološka aktivnost prikazani su u primerima koji slede, bez ograničenja obima patentnih zahteva na primere.

Slika 1. prikazuje jedinjenja formule (I),

Slika 2. prikazuje jedinjenja formule (la),

Slika 3. prikazuje jedinjenja formule (II),

Slika 4. prikazuje jedinjenja formule (III),

Slika 5. prikazuje jedinjenja formule (IV),

Slika 6. prikazuje jedinjenja formule (V),

Slika 7. prikazuje jedinjenja formule (VI),

Slika 8. prikazuje jedinjenja formule (VII).

PRIMERI

Primer 1

2-(4-metoksifenil)-9-benzilamino-1Q-cijano-s-triazolo[1,5- a] kvinolin

U generalnoj formuli (I) R<1>iR<2>predstavljaju atom vodonika, R<3>fenil grupu, R<4>i R<5>formiraju zajedno 1,3-butadienil grupu, R6 predstavlja cijano grupu, R<7>predstavlja 4-metoksifenil grupu, značenje X je -NH grupa, n je 1.

a) 2-amino-3-cijan o- 4- hlorokvinolin:

Mešavina 10 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksikvinolina i 15 ml fosforil hlorida je zagrejana uz

mešanje na 110°C. Reakciona mešavina je ohlađena, izlivena u 100 ml ledene vode i neutralizovana sa 60 ml 10% rastvora natrijum hidroksida. Nastali žuti talog je filtriran, ispran sa 50 ml vode. Nakon sušenja dobijeno je 7.5 g naslovnog jedinjenja, mp.: 210°C.

NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, 1H, 8-H)

b) 2- amino- 3-cijano-4-benzil aminokvinolin

5 g 2-amino-3-cijano-4-hlorkvinolina i 11 ml benzilamina su zagrejani uz mešanje na

130°C. Reakciona mešavina je izlivena na 50 ml vode, nastali talog je filtriran, ispran sa 50 ml vode. Bledo žuti talog je rekristalizovan iz dimetilformamida da se dobije 5.2 g naslovnog jedinjenja mp.: 206°C.

NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d5): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22, ppm (s, 2H, NH2), 7.14-7.16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26 ppm, (dd, 1H, 5-H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33 ppm (t, 1H, NH)

c) 1, 2- diamino- 3- cijano- 4- benzilamino- kvinolin- tozilat

Rastvoru 2.0 g 2-amino-3-cijano-4-benzilaminokvinolina u 30 ml dimetilformamida je

nakapan 1.78 g O-tozil-hidroksilamina u 20 ml dihlorometana na 20°C tokom 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana tokom 5 časova, zatim je talog filtriran. Nastali beli kristalni materijal je rekristalizovan iz acetonitrila da se dobije 3.1 g naslovnog jedinjenja, mp.: 207°C.

d) 2-(4-metoksifenil)- 9- benzilamino- 1 Q-cijano-imidazo-s-triazolo[ 1 f5- a] kvinolin

Mešavina 2.0 g 1,2-diamino-3-cijano-4-benzilamino-kvinolinium-tozilata i 15 ml piridina

dodano je hlorida anisne kiseline. Reakciona mešavina je mešna tokom 8 časova na 100°C. Mešavina je izlivena na 50 ml vode, istaloženi kristali su filtrirani i rekristalizovani iz acetonitrila da se dobije 1.1 g naslovnog jedinjenja mp.: 237°C.

NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d8): 8.78 ppm (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.07 (d, 2H), 5.14 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).

Primer 2

242iurjlh942iurilrmtiJainjm

U opštoj formuli (I) značenje R' i R<2>je atom vodonika, R<3>je 2-furil grupa, R<4>, R<5>formiraju zajedno 1,3-butandienil grupu, R<5>predstavlja cijano grupu, R<7>predstavla 2-furil grupu,

X je -NH grupa, n je 1.

a) 2-amino-3-cijano-4-(2-furilmetil amino)-kvinolin

5 g 2-amino-3-cijano-4-hlorokvinolina i 1 ml furilmetilamina (furilamina) je zagrevano uz

mešanje na 130°C. Reakciona mešavina je izlivena na 50 ml vode, nstali talog je izfiltriran, ispran sa 50 ml vode. Bledo žuti talog je rekristalizovan iz 20 ml etanola da se dobije 4.8 g naslovnog jedinjenja. Mp.: 208°C.

b) 1. 2-diamino-3-cijano-4-(2-furilmetilamino)- kvinolinijum-tozilat

U rastvor 2.0 g 2-amino-3-cijano-4-(2-furilmetilamino)-kvinolina u 30 ml dimetilformamida

nakapano je 1.78 g O-tozil-hidroksilamina u 20 ml dihlormetana na 20°C tokom 15 minuta. Reakciona mešavina je mešana tokom 5 časova, zatim je istaloženi beli kristalni materijal isfiltriran i rekristalizovan iz acetonitrila da se dobije 2.1 g naslovnog jedinjenja. Mp.: 211°C.

c) 2-(2-f uril)- 9-( 2- furilmetilamino)-1 Q-cijano-s-triazolo[1 r5- a] kvinolin

Mešavini 2.0 g 1,2-diamino-3-cijano-4-(2-furilmetilamino)-kvinolinijum-tozilata i 15 ml

piridina dodato je 2 g hlorida furan-2-karboksilne kiseline. Reakciona mešavina je mešna tokom 8 časova na 100°C. Mešavina je izlivena na 50 ml vode, istaloženi kristali su filtrirani i rekristalizovani iz acetonitrila da se dobije 1.1 g naslovnog jedinjenja mp.: 203°C.

NMR, 8H(400 MHz, DMSO-ds): 8.74 ppm (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.11 (d, 2H).

Primer 3

2-(3, 4- metilendioksifenil)- 9-( 2- furilmetilamino)- 10- cijano- s-triazolo[ 1, 5- a] kvinolin;

U opštoj formuli (I) značenjeR<1>i R<2>je atom vodonika, R<3>je 2-furil grupa, R<4>, R<5>formiraju zajedno 1,3-butandienil grupu, R<6>predstavlja cijano grupu, R<7>predstavlja 3,4-metilendioksifenil, X je -NH grupa, n je 1.

a) 2-(3,4-metilendioksif enil)- 9-( 2- furilmetilamino)-1 0- cijano- s-tria zolo[ 1 r5- a] kvinolin:

Mešavini 2.0 g 1,2-diamino-3-cijano-4-(2-furilmetilamino)-kvinolijum tozilata i 15 ml piridina

dodano je 2 g hlorida 3,4-metilendioksi-benzoične kiseline. Reakciona mešavina je mešna tokom 8 časova na 100°C. Mešavina je izlivena na 50 ml vode, istaloženi kristali su filtrirani i rekristalizovani iz acetonitrila da se dobije 1.4 g naslovnog jedinjenja mp.: 185°C.

NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d5): 8.55 ppm (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.57-7.70 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.44 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 5.08 (d, 2H).

Primer4

2-( 3- piridil)- 9-( 2- tienilmetilamino)- 10- cijano-s-triazolo[ 1, 5- a] kvinolin:

U opštoj formuli (I) značenje R<1>i R<2>je atom vodonika, R<3>je 2-tienil grupa, R<4>i R<s>formiraju zajedno 1,3-butandienil grupu, R<6>predstavlja cijano grupu, R<7>predstavlja 3-piridil grupu, X je -NH grupa, n je 1.

a?2?an?n?Q?3?cJiaao?4-(2??)Jimeliiam![iQ)?yLaoJin

5 g 2-amino-3-cijano-4-hlorokvinolina i 11 ml tienilmetilamina je zagrejano uz mešanje na 130°C. Reakciona mešavina je izlivena na 50 ml vode, nastali talog je izfiltriran, ispran sa 50 ml vode. Bledo žuti talog je rekristalizovani iz 25 ml etanola da se dobije 5.2 g naslovnog jedinjenja mp.: 208°C.

NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 4.98 ppm (d, 2H, furil-CH2), 6.29 ppm (s, 2H), 6.35-6.42 ppm (m, 2H), 7.10-7.18 ppm (m, 1H), 7.31-7.35 ppm (m, 1H), 7.47-.7.60 ppm (m, 2H), 8.13-8.20 ppm (m, 2H).

b_)_l_,2j!diarainc^-.c^

Rastvoru 2.0 g 2-amino-3-cijano-4-(2-tieniimetilamino)-kvinolina u 30 ml fenilformamida nakapano je 1.78 g O-tozol-hidroksilamina u 20 ml dihlormetana, na 20°C tokom 15 minuta. Reakciona mešavina je mešna tokom 5 časova, zatim je istaložen beli kristalni materijal isfiltriran i rekristalizovani iz acetonitrila da se dobije naslovno jedinjenje mp.: 198°C. c) 2-( 3- piridil)-9-(2-t ienilmetilamino)-10-cij ano- s- triazolo[1,5-a] kvinolin;

Mešavini 2.0 g 1,2-diamino-3-cijano-4-(2-tienilmetilamino)-kvinolinium-tozilata i 20 ml

dimetilformamida dodano je 4 ml trietilamina i 4 g piridin-3-karboksialdehida. Reakciona mešavina je mešna tokom 8 časova na 100°C. Mešavina je izlivena na 50 ml vode, istaloženi kristali su izfiltrirani i rekristalizovani iz acetonitrila da se dobije 0.8 g naslovnog jedinjenja mp.: 249°C.

NMR, 5H(200 MHz, DMSO-d6): 9.25 ppm (s, 1H), 8,71 (m, 2H), 8.35 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.25 (d, 2H).

Primer 5

2-( 3- hidroksif enil)- 9-( 2- tienilmetilamino)-1Q-cij ano- s- triazolo[ 1, 5- a]kvinolin

U opštoj formuli (I) značenje R' i R<2>je atom vodonika, R<3>je 2-tienil grupa, R<4>i R<5>formiraju zajedno 1,3-butandienil grupu, R<6>predstavlja cijano grupu, R<7>predstavlja 3-hidroksifeniil grupu, X je -NH grupa, n je 1.

a) 2-( 3- hidroksi fenil)- 9-( 2- tienilmetilamino)- 10- cij ano- s- triazolo[ 1, 5- a] kvinolin olin

Mešavini 2.0 1,2-diamino-3-cijano-4-(2-tienilmetilamino)-kvinolinium-tozilata i 20 ml

dimetilformamida dodani su 4 ml trietilamina i 4 g 3-hidroksi-benzaldehida. Reakciona mešavina je mešana tokom 8 časova na 100°C. Mešavina je izlivena na 50 ml vode, istaloženi krisatali su isfiltrirani i rekristalizovani acetonitrila da se dobije 0.9 g naslovnog jedinjenja. Mp.: 248°C.

NMR, 5H (400 MHz, DMSO-d6): 9.66 ppm (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.29 (d, 2H).

Struktura i fizičke karakteristike daljih jedinjenja opšte formule (I) pripremljnih postupkom opisanim u primeru 1 prikazane su u tabeli I.

Struktura i fizičke karakteristike intermedijera opšte formule (III) pripremljena postupkom opisanim u primeru 1 prikazane su u tabeli (II)

Struktura i fizičke karakteristike intermedijera opšte formule (IV) pripremljena postupkom opisanim u primeru 1 prikazane su u tabeli (III).

Primer 53.

Tablete od sledećih preparata napravljene su poznatim postupcima koji se koriste u farmaceutskoj industriji

Biologija

Postupci

Vezivanje humanog adenozin A3receptora

Pripremanje suspenzije membrane:sakupi CHO ćelije koje eksprimiraju hA3receptore putem ispiranja tri puta sa ledeno hladnim PBS, centrifugiraj na 1000 x g 10 min., homogenizuj tokom 15 sekundi u puferu (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1mM EDTA, pH 8.0), centrifugiraj na 43.000 x g tokom 10 min (Sigma 3K30), suspenduj preparat membrane u puferu spomenutom gore, čuvaj alikvote na -80°C.

Protokol vezivanja:inkubiraj CHO-hA3preparacije membrane (2 u.g sadržaja proteina) u inkubacionom puferu (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 3 U/ml adenozin diaminaze, pH 8.0) u prisustvu 0.5 nm [,<25>I]AB-MECA (p-amino-benzil-metilkarboksamido-adenozin) (100.000 cpm) i 100 uM R-PIA (N<6->[L-2fenilizopropil]adenozin) da se definiše ne specifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 50 u.L tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Filtriraj preko VVhatman GF/B filtera sa staklenim vlaknima (prethodno namočenog u 0.5% polietilamin tokom 3 časa), isperi 4 x sa 1 ml_ ledeno hladnog 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA (pH 8.0) u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: u gama brojaču (1470 VVizard, VVallac). Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.

Vezivanje humanog adenozin A, receptora

Pripremanje suspenzije membrane: sakupi CHO ćelije koje eksprimiraju hA, receptore putem ispiranja tri puta sa ledeno hladnim PBS, centrifugiraj na 1000 x g 10 min., homogenizuj tokom 15 sekundi u puferu (50 mM Tris, pH 7.4), centrifugiraj na 43.000 x g tokom 10 min (Sigma 3K30), suspenduj preparat membrane u puferu spomenutom gore, čuvaj alikvote na -80°C.

Protokol vezivanja: inkubiraj CHO-hA, preparacije membrane (50 u.g sadržaja proteina) u inkubacionom puferu (50 mM Tris, 3 U/ml adenozin diaminaze, pH 7.4)'10 nM [<3>H]CCPA (2-hloro-N<5->ciklopentil-adenozin) (80.000 dpm) i 10 uM R-PIA (N<6->[L-2fenilizopropil]adenozin) da se definiše ne specifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 100U.L tokom 3 časa na sobnoj temperaturi. Filtriraj preko VVhatman GF/B filtera sa staklenim vlaknima (prethodno namočenog u 0.5% polietilenimina tokom 3 časa), isperi 4 x sa 1 ml_ ledeno hladnog 50 mM Tris, (pH 7.4) u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: na ploči sa 96-bunarčića u prieustvu HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, VVallac). Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.

Vezivanje humanog adenozin A2areceptora

Protokol vezivanja: inkubiraj 7 u.g membrana (humani receptori A2aadenozina transfektovani u HEK-293 ćelije, izvor: Receptor Biologv, Ine), pufer (50 mM tris, 10 mM MgCI2, 1- mM EDTA, 2 U/ml adenozin diaminaze, pH 7.4) 20 nM [<3>H]CGS-21680 (2-[p-(2-karbo-niletil)fenetilamino]-5'-N-etilkarboksamido-adenozin) (200.000 dpm) i 50 uM NECA (5'-N-etilkarboksamido-adenozin) da se definiše ne specifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 100 u.L tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi. Filtriraj preko VVhatman GF/B filtera sa staklenim vlaknima (prethodno namočenog u 0.5% polietilenimin tokom 3 časa), isperi 4 x sa 1 ml_ ledeno hladnog 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 0.9% NaCI, pH 7.4) u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: na ploči sa 96-bunarčića u prieustvu HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, VVallac). Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost))<*>100.

Vezivanje humanog adenozin A! b receptora

Protokol vezivanja: inkubiraj 20.8 u.g membrana (humani receptoriA2badenozina transfektovani u HEK-293 ćelije, izvor: Receptor Biologv, Ine), pufer (50 mM tris, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 0.1 mM benzamidina, 2 U/ml adenozin diaminaze, pH 6.5) 32.4 nM [<3>H]DPCPX (8-ciklopentil-1,3-dipropilksantin) (800.000 dpm) i 100 u.M NECA (5'-N-etilkarboksamido-adenozin) da se definiše ne specifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 100 juL tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Filtriraj preko VVhatman GF/B filtera sa staklenim vlaknima (prethodno namočenog u 0.5% polietilenimin tokom 3 časa), isperi 4 x sa 1 ml_ ledeno hladnog 50 mM Tris-HCI (pH 6.5) u Brandel Cell Harvester-u sa 96 bunarčića. Detekcija aktivnosti: na ploči sa 96-bunarčića u prieustvu HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, VVallac). Inhibicija [%] = 100-((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - ne specifična aktivnost)/(ukupna aktivnost - ne specifična aktivnost)) " 100.

Rezultati

Mi smo smatrali da su jedinjenja biološki aktivna ako su inhibirala vezivanje radioveznika na humanim adenozin A3receptorima sa aktivnošću iznad 80% pri 1 uM u našim eksperi-mentalnim uslovima.

Konstanta disocijacije (Kd) [,<2S>I]AB-MECA u CHO-hA3membranskim preparacijama je određena ispitivanjim zasićenja izotopa uz pomoć Scatchard analize (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51: 660, 1949). IC50 je pretvoren u konstantu afiniteta (KJ putem primene Cheng-Prusoff jednačine (Y.J. Cheng i W.H Prusoff, Bochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973).

Nekoliko jedinjenja opšte formule (I), (II), (III) i (IV) pokazuju značajne biološke efekte. Jedinjenja opšte formule (IA), definisana u zahtevu 2, kao podrgrupa opšte formule (I), definisane u zahtevu (I), pokazuju najvažnije aktivnosti. Sem 9 jedinjenja, njihove K, vrednosti nisu više od 20 nM. Jedinjenja data kao primeri su posebno pogodna. Njihove K, vrednosti u ispitivanjima vezivanja u humanom adenozin A3receptoru su između 3.5 i 0.78 nM. K, vrednosti većine pogodnih jedinjenja su 0.82 i 0.78 nM.

Jedinjenja poseduju odgovarajuće biodostupnosti i pokazuju najmanje 1,000 puta selektivnost u odnosu na humane adenozin A,, A2ai A2bpodtipove receptora.

Dalje, trajanje njihove akcije pri intravenskom i oralnom davanju je dovoljno dugo, njihove ED50vrednosti su niže, njihovi toksikološki i profili sporednih efekata su pogodni.

Gornji podaci čine jedinjenja opšte formule (I) mogućim za terapeutske primene.

Claims

1. Jedinjenja opšte formule (I), naznačena time što R<1>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; fenil grupu, tienil grupu, ili furril grupu, po potrebi suspstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, ili atom halogena, ili 5- ili 6 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota ili 5 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C?., alkoksi grupom ili atomom halogena; R<4>i R<5>formiraju zajedno 1,3-butadienil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom ili jednom ili više pravih ili razgranatih CV4 alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, hidroksi grupom ili atomom halogena; R<6>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, C,.4alkoksikarbonil grupu ili karboksi grupu; R<7>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; ili C,.4alkilen grupu, po potrebi supstitusanu sa fenil grupom, ili za fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, hidroksi grupom, trifluorometil grupu, cijano grupom ili atomom halogena, amino, mono- ili dialkilamino grupu, ili 5 do 6 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili 5 člani heteroaromatični prsten, koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa jednom ili više pravoih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C1-4alkoksi grupom, ili atom halogena; X predstavlja -CH2-grupu, -NH-grupu, -NR,<2->grupu, ili atom sumpora ili atom kiseonika ili sulfo grupa ili sulfoksi grupa - gde R'<2>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu-; n predstavlja nulu, 1 ili 2 - i njihove soli, solvate i njihove optički aktivne izomere i njihove soli, njihove solvate.

2. Jedinjenja opšte formule (la) prema zahtevu 1, naznačena time što R' predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; ili fenil grupu, tienil grupu, ili furil grupu, po potrebi suspstituisanu sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, ili atom halogena, ili 5- ili 6 člani heteroaromatični prsten - koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota ili 5 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom ili atomom halogena; R<8>, R<9>, R<10>i R<n>predstavljaju nezavisno jedno od drugog atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, hidroksi grupu, ili atom halogena; ili R<8>i Rn predstavljaju atom vodonika i R8 i R<e>formiraju zajedno metilendioksi grupu; R<6>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu, amino karbonil grupu C,.4alkoksi grupu, ili karboksi grupu; R<7>predstavlja atom vodonika ili pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu; ili C,.4alkilen grupu po potrebi suspstituisanu sa fenil grupom, ili za fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu, ili furil grupu, po potrebi supstituisanu sa metilendioksi grupom, ili jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom, hidroksi grupom, trifluorometil grupom, cijano grupom, ili atom halogena, amino, mono- ili di- alkilamino grupom ili 5- ili 6 člani heteroaromatični prsten - koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota ili 5 člani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili jedan atom azota i jedan atom sumpora, po potrebi supstituisan sa sa jednom ili više pravih ili razgranatih C,.4alkil grupa, pravom ili razgranatom C,.4alkoksi grupom ili atomom halogena; X predstavlja -CH2-grupu, -NH-grupu, -NR,<2->grupu, ili atom sumpora ili atom kiseonika ili sulfo grupa ili sulfoksi grupa - gde R<12>predstavlja pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu ili C3.6cikloalkil grupu-; n predstavlja nulu, 1 ili 2 - i njihove soli, solvate i njihove optički aktivne izomere i njihove soli, njihove solvate.

3. Jedinjenja opšte formule (IA) prema zahtevu 2, naznačena time što R<1>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<2>predstavlja atom vodonika ili metil grupu; R<3>fenil grupu, ili tienil, ili furil grupu; R8,R9,R1<0>i Rn<p>redstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika, pravu ili razgranatu C,.4alkil grupu, pravu ili razgranatu C,.4alkoksi grupu, hidroksi grupu ili atom halogena; ili R<8>i R<11>predstavljaju atom vodonika i R<9>i R<10>formiraju zajedno metilendioksi grupu; R<6>predstavlja atom vodonika ili cijano grupu; R<7>predstavlja 4-metoksifenil grupu, 3-metoksifenil grupu, 3-metoksifenil grupu, 3-tienil grupu, 3-piridil grupu, 3-hidroksifenil grupu ili 3-furil grupu; X predstavlja -NH grupu ili atom kiseonika i n predstavlja 1 - i njihove soli i solvate, optički aktivne izomere i njihove soli i solvate.

4. Jedinjenja prema zahtevima 1-3, naznačena time što su sledeća: 2-(4-metoksifenil)-9-benzilamino-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin; 2-(2furil)-9-(2-furilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[l ,5-a]kvinolin; 2-(3,4-metilendioksifenil)-9-(2-furilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin; 2-(3-piridil)-9-(2-tienilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin; 2-(3-hidroksifenil)-9-(2-tienilmetilamino)-10-cijano-s-triazolo[1,5-a]kvinolin; i njihove soli, solvati, optički aktivni izomeri i njihove soli, solvati.

5. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (I), njegovih soli, solvata, optički aktivnih izomera i njihovih soli i solavata, koji u formuli R', R<2>, R<3>, R<4>, R5,R6,R<7>,R<8>, X i n, imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, okarakterisan zatvaranjem prstena soli 1,2-diaminopiridinijuma opšte formule (II), gde R<1>, R2,R3,R4,R5,R6,R<7>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, sa jedinjenjenjem ošte formule (VII), gde je R<7>definisano u zahtevu 1, i željenog transformisanja supstituenata jedinjenja opšte formule (I) dobijenog tako jednog u drugom postupcima poznatim samim po sebi i/ili transformisanjem jedinjenja opšte formule (I) dobijenog tako u njegovim solima, ili solvatima, ili oslobađajući ih iz njihovih soli ili solvata i/ili razdvajajući ih u njihove optički aktivne izomerne oblike ili transformišući optički aktivne oblike u racemski oblik.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time što se zatvaranje prstena obavlja u dimetilformamidu, u prisustvu trietilamina u slučaju jedinjenja formule (VII), gde Y predstavlja atom vodonika.

7. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time što se zatvaranje prstena obavlja u piridinu u slučaju jedinjenja opšte formule (VII), gde Y predstavlja atom halogena.

8. Farmaceutski preparati, naznačeni time što sadrže kao aktivni sastojak jedno ili više jedinjenja opšte formule (I) - gde R\ R2,R3,R4, R<5>,R6,R<7>, X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, - ili njihove soli, solvate ili optički aktivne izomere i njihove soli, solvate u mešavini sa jednim ili više ekscipijenata koji se koriste u farmaceutskoj industriji.

9. Farmaceutski preparati prema zahtevu 8, naznačeni time što sadrže kao aktivni sastojak jedno ili više jedinjenja opšte formule (la), gde R', R<2>, R<3>, R<4>, R5,R6,R<7>,X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 2, - iii njihove soli, solvate ili optički aktivne izomere i njihove soli, solvate u mešavini sa jednim ili više ekscipijenata koji se koriste u farmaceutskoj industriji.

10. Farmaceutski preparati prema zahtevu 9, naznačeni time što sadrže kao aktivni sastojak jedno ili više jedinjenja prema zahtevu 4.

11. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) - gde R<1>, R2,R3,R<4>,Rs,R6,R<7>, X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačena time što je za tretman bolesti u čijem razvitku igra ulogu receptor A3.

12. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) - gde R', R2,R3,R<4>, Rs,R6, R<7>, X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, - prema zahtevu 11, naznačena time što je za upotrebu kao A3veznik u slučaju bolesti srca, bubrega, respiratornih organa i centralnog nervnog sistema, za inhibiciju i zaštitu adenozina u rastućim ćelijama tumora, prevenciju degranulacije mast ćelija, inhibiciju proizvodnje citokina, redukciju intraokula-rnog pritiska, inhibiciju oslobađanja TNFa, inhibiciju eozinofilnih, neutrofilnih i drugih migracija imunih ćelija, inhibiciju bronhokonstrikcije i plazma ekstravazije.

13. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) - gde R<1>, R<2>, R3,R4,Rs,R6, R<7>, X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, - prema zahtevima 11 i 12, naznačena time što je za upotrebu antagonista A3receptora, kao aktivnog sastojka, u antiinflamatornim, antiasmatičnim, antiishemičnim, antidepresantnim, antiaritmičnim, bubrežno zaštitnim, antitumorskim, anti-parkinsonovim i kognitivno pojačavajućim farmaceutskim preparatima i u preparatima za tretman ili prevenciju referfuzije ozlede miokarda, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD) i sindroma respiratornog bola kod odraslih (ARDS) uključujući hronični bronhitis, plućni enfizem ili dispneu, alergijske reakcije (npr., rinitis, odgovore na trovanje bršljanom, ortikariju, sklerodermu, artritis) druge autoimune bolesti, upalu creva, Addison-ovu bolest, Crohn-ovu bolest, psoriazu, reumatizam, hipertenziju, funkcionalne neurološke poremećaje, glaukom i dijabetes.

14. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) - gde R\ R2,R3,R<4>, R5,R6, R<7>, X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, - prema zahtevima 11, 12 i 13, naznačena time što je za upotrebu antagonista A3receptora, kao aktivnog sastojka, za tretman bolesti kao što je astma, COPD i ARDS, glaukom, tumor, alergijske i inflamatorne bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija i bubrežne bolesti.

15. Jedinjenja opšte formule (II), naznačena time što R<1>, R2,R3,R4,R5, R<6>, X, i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1.